JP7623385B2 - テトラヒドロベンゾ－キノリンスルホンアミド誘導体化合物 - Google Patents

Description

本発明は、式（Ｉ）のテトラヒドロベンゾ－イソキノリンスルホンアミド誘導体、それらを調製するための方法、それらを含有する医薬組成物、及びＩｇＥによって引き起こされる障害（例えば、アレルギー応答、非アレルギー性肥満細胞応答又は特定の自己免疫応答等）、特にＩｇＥとＦｃεＲＩ受容体との相互作用によって引き起こされる障害の処置におけるそれらの使用に関する。

ＩｇＥ（免疫グロブリンＥ）は免疫グロブリンファミリーのメンバーであり、喘息、食物アレルギー、１型過敏症及び家族性副鼻腔炎等のアレルギー反応を媒介する。

ＩｇＥはＢ細胞によって分泌され、Ｂ細胞の表面上に発現される。Ｂ細胞によって合成されたＩｇＥは、短い膜結合領域によって成熟ＩｇＥ配列に連結された膜貫通ドメインによってＢ細胞膜に固定される。ＩｇＥはまた、低親和性ＩｇＥ受容体（ＦｃεＲＩＩ）に対するそのＦｃ領域を介してＢ細胞（及び単球、好酸球及び血小板）に結合する。哺乳動物がアレルゲンに曝露されると、アレルゲンに結合するＩｇＥを合成するＢ細胞がクローン増幅される。このＩｇＥは次に、Ｂ細胞によって循環に放出され、そこでＢ細胞によって（ＦｃεＲＩＩを介して）結合され、肥満細胞及び好塩基球の表面に見られるいわゆる高親和性受容体（ＦｃεＲＩ）を介して肥満細胞及び好塩基球によって結合される。それにより、そのような肥満細胞及び好塩基球はアレルゲンに対して感作される。アレルゲンへの次の曝露は、これらの細胞上のＦｃεＲＩを架橋し、したがってヒスタミン及び臨床的過敏症及びアナフィラキシーの原因となる他の因子の放出を活性化する。

現在、アレルギー性疾患、蕁麻疹及び喘息は、通常、以下の１つ又は２つ以上の薬物：（１）炎症性メディエーターヒスタミン及びロイコトリエンに拮抗する抗ヒスタミン薬及び抗ロイコトリエン、（２）広範囲の炎症機序を抑制する局所若しくは全身（経口又は注射可能）コルチコステロイド又は免疫抑制薬、（３）喘息における狭窄気道の平滑筋を弛緩させる短時間若しくは長時間作用性気管支拡張薬、又は（４）ＦｃεＲＩでのＩｇＥ結合によって通常誘発される肥満細胞の脱顆粒を阻害する肥満細胞安定剤、（５）ＦｃεＲＩでのＩｇＥの結合を予防する生物製剤で処置される。例えば、米国特許第４，８５７，３０１号には、アレルギーの処置に有用なイソキノリンスルホンアミド化合物が記載されている。別の例として、米国特許第５，３４０，８１１号には、哺乳動物の気管支平滑筋に影響を及ぼすキノリン及びイソキノリンが記載されている。

しかしながら、ＩｇＥによって引き起こされる障害、特にＩｇＥとＦｃεＲＩ受容体との相互作用によって引き起こされる障害の処置又は予防において処置的有用性を有する化合物を同定することが依然として必要とされている。

式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩がこの目的のために使用され得ることが見出された。

本発明は、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩を提供する：

式中、
ＸはＣ又はＮであり、
Ｙは、－（Ｃ＝Ｎ）－又は－（Ｎ＝Ｎ）－又はＯ又は－（Ｏ－ＮＨ）－であり、
Ｒ１は、
水素；又は
アミノ；Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６－アルキル；Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～６－アルキル；ＮＨ－Ｃ１～６－アルキル；ＮＨ－Ｃ１～６－アルカンジイル－Ｃ３～６－シクロアルキル；ヘテロアリール；１つ又は２つ以上のＲａで任意に置換されるＮＨ－ヘテロアリールから選択される１つ又は２つ以上の基で任意に置換されるヘテロアリール；又は
１つ又は２つ以上のＲａで任意に置換されるＮＨＣ（ＮＣＮ）ＮＨ－アリール；又は
Ｃ１～６－アルキル；１つ又は２つ以上のＲａで任意に置換されるヘテロアリールから選択される１つ又は２つ以上の基で任意に置換されるＮＨ－ヘテロアリール；又は
Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～６－アルキル；又は
１つ又は２つ以上のＲａで任意に置換されるＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～６－アルカンジイル－アリール；又は
１つ又は２つ以上のＲａで任意に置換されるＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～６－アルカンジイル－ヘテロアリール；又は
１つ又は２つ以上のＲａで任意に置換されるＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール；又は
１つ又は２つ以上のＣ１～６－アルキルアミノ；オキソ；Ｒａで置換されるＮＨ－Ｃ３～８－シクロアルキル
から選択される基を表し；
Ｒ２は、
水素；又は１つ又は２つ以上のＲａで任意に置換されるアリールで任意に置換されるＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～６－アルキル；又は
１つ又は２つ以上のＲａで任意に置換されるヘテロアリール；１つ又は２つ以上のＲａで任意に置換されるヘテロアリールアミノから選択される１つ又は２つ以上の基で置換されたヘテロアリール；又は
１つ又は２つ以上のＲａで任意に置換されるヘテロアリールで置換されるＮＨ－ヘテロアリール
から選択される基を表し；又は
Ｒ３は、
Ｒ３^ａから選択される１つ又は２つ以上の基で任意に置換されるＣ１～６－アルキル；
１つ又は２つ以上のＲ３^ａで任意に置換されるＣ１～３－アルカンジイル－Ｃ３～６－シクロアルキル；
１つ又は２つ以上のＲ３^ａで任意に置換されるＣ１～３－アルカンジイル－Ｃ３～６－ヘテロシクロアルキル；
１つ又は２つ以上のＲ３^ａで任意に置換されるＣ３～６－ヘテロシクロアルキル；
１つ又は２つ以上のＲ３^ａで任意に置換されるＣ３～６－シクロアルキル
から選択される基を表し；
Ｒ３^ａは、水素；ハロゲン；Ｃ１～２－アルキル；ヒドロキシ；Ｃ１～２－アルコキシから選択される基を表し；
Ｒ４は、
１つ又は２つ以上のＲ４^ａ基で任意に置換されるＣ３～６－シクロアルキル；又は１つ又は２つ以上のＲ４^ａ基で任意に置換されるＣ１～６－アルカンジイル－Ｃ３～６－シクロアルキル；又は１つ又は２つ以上のＲ４^ａ基で任意に置換されるＣ１～６－アルカンジイル－Ｃ３～６－ヘテロシクロアルキルから選択される基を表し；
Ｒ４^ａはヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ１～２－アルキル中から選択される基を表し；
Ｒａはハロゲン；ニトリル；Ｃ１～６－アルキル；Ｃ１～６－ハロアルキル；Ｃ１～６－アルコキシ；Ｃ１～６－ハロアルコキシ；Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６－アルキル；Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択される基を表す。

一実施形態によれば、本発明の化合物は、ＸがＣであり、Ｙが－（Ｃ＝Ｎ）－である式（Ｉ）の化合物から選択される。

一実施形態によれば、本発明の化合物は、ＸがＮであり、ＹがＯである式（Ｉ）の化合物から選択される。

一実施形態によれば、本発明の化合物は、ＸがＮであり、Ｙが－（Ｏ＝Ｎ）－である式（Ｉ）の化合物から選択される。

一実施形態によれば、本発明の化合物は、Ｒ３がフッ素原子で任意に置換され得るＣ１～６－アルキルを表す式（Ｉ）の化合物から選択され、他の置換基は、本明細書の上記及び下記のように定義される。

一実施形態によれば、本発明の化合物は、Ｒ４がシクロプロピルを表す式（Ｉ）の化合物から選択され、他の置換基は、本明細書の上記及び下記のように定義される。

一実施形態によれば、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物から選択され、式中、
Ｒ１が水素と異なる場合、Ｒ２は水素であり、
Ｒ２が水素と異なる場合、Ｒ１は水素であり、
他の置換基は、本明細書の上記及び下記のように定義される。

本発明による「薬学的に許容される塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容される酸又は塩基との塩、特に酸付加塩を包含する。塩基として遊離形態で生じる式（Ｉ）の化合物の酸付加塩形態は、遊離塩基を、例えば塩酸又は臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；又は、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ－アミノサリチル酸、パモ酸等の有機酸の適切な酸で処理することによって得ることができる。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又はその混合物（ラセミ体等の立体異性体の全ての可能な混合物を含む）のエナンチオマー及びジアステレオ異性体等の全ての立体異性体にも関する。本発明に関して、化合物（複数可）への言及は、特定の異性体形態が具体的に言及されない限り、その可能な異性体形態及びそれらの混合物のそれぞれにおけるその化合物を包含することが意図される。

式（Ｉ）の化合物のいくつかは、互変異性形態で存在してもよい。そのような形態は、上記の式に明示的に示されていないが、本発明の範囲内に含まれることが意図される。

式（Ｉ）又は本明細書に示される式に存在する個々の原子は、実際には、その天然に存在する同位体のいずれかの形態で存在してもよく、最も豊富な同位体（複数可）が好ましいことを理解されたい。したがって、例として、式（Ｉ）又は本明細書に示される式に存在する個々の水素原子は、１Ｈ、２Ｈ（重水素）又は３Ｈ（トリチウム）原子、好ましくは１Ｈとして存在してもよい。同様に、例として、式（Ｉ）又は本明細書に示される式に存在する個々の炭素原子は、１２Ｃ、１３Ｃ又は１４Ｃ原子、好ましくは１２Ｃとして存在してもよい。

本発明は、その範囲内に上記式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含む。このような溶媒和物は、一般的な有機溶媒又は水を用いて形成され得る。

本発明はまた、その範囲内に上記式（Ｉ）の化合物の共結晶を含む。「共結晶」という技術用語は、中性分子成分が一定の化学量論比で結晶性化合物内に存在する状況を説明するために使用される。薬学的共結晶の調製は、薬学的活性成分の結晶形態に修飾を行うことを可能にし、これにより、意図された生物学的活性を損なうことなく、その物理化学的特性を変化させることができる（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ ａｎｄ Ｃｏ－ｃｒｙｓｔａｌｓ，ｅｄ．Ｊ．Ｗｏｕｔｅｒｓ＆Ｌ．Ｑｕｅｒｅ，ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，２０１２を参照）。

本発明による化合物は、異なる多形体で存在し得る。上記の式に明示的に示されていないが、そのような形態は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。

本発明はまた、その範囲内に上記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含む。「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ ｖｉｖｏで本発明の化合物又はその塩に代謝される化合物を意味する。プロドラッグは、ラット、マウス、サル又はヒト等の哺乳動物にプロドラッグを投与し、例えば血液又は尿中で化合物又はその塩を同定することによって同定することができる。

本発明の枠内では：
Ｃｔ～ｚは、ｔ～ｚ個の炭素原子を有し得る炭素鎖、例えば１～７個の炭素原子を有し得るＣ１～７炭素鎖を表す。
アルキルは、飽和、直鎖又は分枝鎖の脂肪族基であり、例えば、Ｃ１～６－アルキル基は、直鎖又は分枝鎖の１～６個の炭素原子の炭素鎖を表し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔブチル、ペンチル、ヘキシルである。アルキルは、１つ又は２つ以上の水素原子が重水素原子^２Ｈで置き換えられた重水素化基を包含する。

アルカンジイルは、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－等の一般式Ｃ_ｎＨ_２ｎの二価の直鎖又は分岐飽和炭化水素基であり、
アルキルアミノは、アミノラジカル上で置換された１つ又は２つ以上のアルキル基を指す。アルキルアミノのものの例としては、メチルアミノ；エチルアミノ；ｔｅｒｔブチルアミノ；ジメチルアミノが挙げられ；
ヒドロキシは－ＯＨ基であり；
ヒドロキシアルキルは、１個又は２個以上の水素原子がヒドロキシ基で置換されたアルキル基であり；
ハロアルキルは、１個又は２個以上の水素原子がハロゲン原子、アルコキシ、－Ｏ－アルキル基で置換されたアルキル基であり；
ハロアルコキシは、１個又は２個以上の水素原子がハロゲン原子で置換されたアルコキシ基であり；ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子であり；
シクロアルキルは、芳香族ではなく二重結合を含むことができ、基中に３～１４個の原子、好ましくは３～９個の原子を含む単環式又は二環式脂肪族基を指す。シクロアルキルの例として、シクロプロピル；シクロブチル；シクロブテニル；シクロペンチル；シクロヘキシル；スピロ－ウンデカニル；スピロ－［２．２］ペンタニルを挙げることができる。
ヘテロシクロアルキルは、芳香族ではなく二重結合を含むことができる基において３～１４個の原子、好ましくは３～９個の原子を含み、１個又は２個以上の炭素原子が窒素、酸素、硫黄から選択される原子で置き換えられている単環式又は二環式飽和基を指す。ヘテロシクロアルキルの例として、アジリジニル；ピロリジニル；ピペリジル；オキセタン；オキサ－スピロ－ウンデカニルを言及することができ；
ヒドロキシヘテロシクロアルキルは、１個又は２個以上の水素原子がヒドロキシ基で置換されたヘテロシクロアルキル基である。
ヘテロアリールは、５～１４個の原子、好ましくは５～９個の原子を含む単環式又は二環式基を指し、基中の少なくとも１つの環は芳香族であり、基中の少なくとも１つの原子は窒素、酸素、硫黄から選択される。ヘテロアリール基の例として、トリアゾリル、フラニル、ピロリル、クロマニル、イソキノリニルを挙げることができる。

ヘテロアリールアミノは、ヘテロアリール基で置換されたアミノ基－ＮＨ２を指す。ヘテロアリール基の例はピリジニルアミノであり得る。

本発明の別の実施形態は、検出可能な量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは共結晶を、薬学的に許容され得る希釈剤又は担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。

更に別の実施形態では、本発明は、医薬品として使用するための、特にアレルギー、１型過敏症、家族性副鼻腔炎、蕁麻疹又は関連症状、例えば喘息における気道収縮、湿疹における局所炎症、アレルギー性鼻炎における粘液分泌増加、又は血管透過性増加を含むＩｇＥによって引き起こされる障害を処置又は予防する方法に使用される式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は共結晶に関する。

更なる実施形態では、本発明は、処置有効量の式（Ｉ）の化合物の投与を含む、アレルギー、１型過敏症、家族性副鼻腔炎、蕁麻疹又は関連症状を処置又は予防する方法に関する。

一実施形態によれば、本発明の化合物は、以下から選択される：
エチル５－アミノ－１－［３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－７－イル］イミダゾール－４－カルボキシラート；
３－シクロプロピル－７－［３－［（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド；
２－シアノ－１－［３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）スルファモイル］－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－７－イル］－３－（ｐ－トリル）グアニジン；
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－７－［［６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル］アミノ］－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド；
３－シクロプロピル－Ｎ－（２，２－ジメチルプロピル）－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－７－カルボキサミド；
３－シクロプロピル－Ｎ－（２，２－ジメチルプロピル）－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－８－カルボキサミド；
Ｎ－ベンジル－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－８－カルボキサミド；
Ｎ－ベンジル－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－７－カルボキサミド；
２－シクロプロピル－６－［３－［［５－（ジフルオロメチル）－２－メチルピラゾール－３－イル］アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－５，６，７，８－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，３］ベンゾオキサゾール－４－スルホンアミド；
３－シクロプロピル－Ｎ－イソブチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｇ］［１，２，４］ベンゾオキサジアジン－５－スルホンアミド；
Ｎ－［３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－７－イル］－６－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド；
３－シクロプロピル－７－［［４－（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド；
３－シクロプロピル－７－［３－［（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド；
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７－［３－（ピリジン－３－イルアミノ）－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド；
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７－［（４－ピリジン－３－イル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ］－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド；
３－シクロプロピル－７－［３－（シクロプロピルメチルアミノ）－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド；
（７Ｒ）－３－シクロプロピル－７－［［６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル］アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド；
（７Ｓ）－３－シクロプロピル－７－［［６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル］アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド；
３－シクロプロピル－７－［［２－（エチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブテン－１－イル］アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド；
３－シクロプロピル－７－［［１－（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）イミダゾール－２－イル］アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド；
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７－（５－ピリジン－３－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド；
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８－（５－ピリジン－３－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド；
３－シクロプロピル－８－［３－［（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド；
３－シクロプロピル－８－［［４－（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］アミノ］－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミドギ酸。

以下の例は、式（Ｉによって包含される化合物がどのように合成され得るかを示す。それらは例示目的のためだけに提供されており、決して本発明を限定するものとして意図されておらず、解釈されるべきでもない。当業者であれば、以下の例について、本発明の趣旨又は範囲を超えることなくルーチンによる変形及び修正を行うことができることを理解するであろう。

例
以下の例は、式Ｉによって包含される化合物がどのように合成され得るかを示す。それらは例示目的のためだけに提供されており、決して本発明を限定するものとして意図されておらず、解釈されるべきでもない。当業者であれば、以下の例について、本発明の趣旨又は範囲を超えることなくルーチンによる変形及び修正を行うことができることを理解するであろう。

略語
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｂｒ ｓ 幅広シングレット
ｈｅｐｔ ヘプタン
Ｍ 質量又はモル
塩水 飽和塩化ナトリウム溶液
ＨＰＬＣ 高速液体ロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体ロマトグラフィー質量分析
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジ－イソ－プロピルエチルアミン
ＲＴ 保持時間
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＬｉＯＨ 水酸化リチウム
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ エタノール
ｓａｔ． 飽和
ａｑ． 水性
ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３ ［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’ビフェニル）］メタンスルホン酸パラジウム（ＩＩ）
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ｍｉｎ 分
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＥＡ トリエチルアミン
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｘａｎｔｐｈｏｓ ４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル
ＫＰ－ＮＨ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ ＫＰ－ＮＨ、フラッシュロマトグラフィーカートリッジ

方法１：
Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μｍカラム
カラム温度 ４０℃
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸
勾配プログラム：流速１ｍＬ／分
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
１．５０ ５．００ ９５．００
２．２５ ５．００ ９５．００
２．５０ ９５．００ ５．００

方法２：
カラム Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃｏｒｅ－Ｓｈｅｌｌ Ｃ１８部品番号００Ｂ－４６０１－ＡＮ ２．１×５０ｍｍ、５μｍ
カラム温度 ４０℃
移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流速 １．２ｍｌ／分
注入量 ３μｌ
検出シグナル ＵＶ２１５
ＰＤＡスペクトル 範囲：２１０～４２０ｎｍ ステップ：１ｎｍ
勾配 時間（分） ％有機
０．００ ５
１．２０ １００
１．３０ １００
１．３１ ５

方法３：
移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｋｉｎｅｔｅｘ－ＸＢ Ｃ１８、２．１ｍｍ×１００ ｍｍ、１．７μｍカラム
流速：０．６ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
注入量：１μＬ
勾配： 時間（分）： ％Ａ ％Ｂ
０．００ ９５ ５
５．３０ ０ １００
５．８０ ０ １００
５．８２ ９５ ５
７．００ ９５ ５
ＵＶ２１５ ｎＭ、ＰＤＡスペクトル２００～４００ｎｍ、工程：１ｎｍ
ＭＳＤ Ｓｃａｎ Ｐｏｓｉｔｉｖｅ １５０－８５０

方法４：
Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μｍカラム
カラム温度 ４０℃
移動相Ａ：水中１０ｎＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：流速１ｍＬ／分
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
４．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００
５．１０ ９５．００ ５．００

方法５：
Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μＭカラム
カラム温度 ４０℃
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸
グラジエントプログラム：流速１ｍＬ／分
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
４．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００
５．１０ ９５．００ ５．００

方法６：
Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ（商標）Ｃ１８、部品番号１８６００２３５２、２．１×１００ｍｍ、１．７μｍ
カラム温度 ４０℃
移動相Ａ：ｐＨ １０に緩衝した２ｍＭ重炭酸アンモニア
移動相Ｂ：アセトニトリル
勾配プログラム 流速０．６ｍＬ／分
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
５．３０ ０ １００
５．８０ ０ １００
５．８２ ９５．００ ５．００
７．００ ９５．００ ５．００

方法７：
固定相：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×２０ｍｍ、２．５μＭカラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
流速：１ｍＬ／分
勾配プログラム： 時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
１．５０ ５．００ ９５．００
２．２５ ５．００ ９５．００
２．５０ ９５．００ ５．００

中間体
中間体１

２－クロロ－５－（メトキシメトキシ）ピリジン
６－クロロピリジン－３－オール（３４ｇ、２６２ｍｍｏｌ）及びクロロメチルメチルエーテル（４２．３ｇ、５２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中溶液を氷浴中で撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＮ，Ｎジイソプロピルエチルアミン（５０ｍＬ、２８９ｍｍｏｌ）を滴加し、１５分間撹拌した。反応混合物を水で処理し、１０分間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。粗物質をヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物（４０．５ｇ、収率８９％）が油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ８．１９（ｄｄ，Ｊ＝３．１，０．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２０（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ）．

中間体２

［２－クロロ－５－（メトキシメトキシ）－４－ピリジル］－トリエチルシラン
中間体１（１７．２ｇ、９６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液を－４０℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウムのヘキサン中溶液（２．５Ｍ、６０ｍＬ、３０分かけて添加）で処理した。更に５分間撹拌した後、トリエチルクロロシラン（２５ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温した。混合物を水（２００ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、４０ｇの所望の生成物が不純油（過剰のシラン材料を含有する）として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝０．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），０．９７－０．９１（ｍ，９Ｈ），０．８７－０．７９（ｍ，６Ｈ）．

中間体３

６－クロロ－４－トリエチルシリル－ピリジン－３－オール
ジオキサン（１００ｍＬ）中の中間体２（３１ｇ、９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この時間の後、白色固体が沈殿した。混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過（エーテルで洗浄）によって除去し、真空中で乾燥させると、標題化合物が白色固体（１３．６ｇ、収率５０％）として得られ、これを特性評価せずに次の工程に使用した。

中間体４

（６－クロロ－４－トリエチルシリル－３－ピリジル）トリフルオロメタンスルホナート
中間体３（１３．６ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２１ｍＬ、１２０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中溶液を－７８℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ＤＣＭ中１Ｍ、１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、滴加）で処理した。添加が完了した後、混合物を室温まで温め、ＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液１００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物（１７．７ｇ、収率９７％）が液体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），１．０３－０．８６（ｍ，１５Ｈ）．

中間体５

（６－シクロプロピル－４－トリエチルシリル－３－ピリジル）トリフルオロメタンスルホナート
トルエン（３００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の二相溶液中の中間体４（２８．４ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１６ｇ、１８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（８５０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｔＢｕ）_３．ＨＢＦ_４（３．３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及びＫ_３ＰＯ_４（４０ｇ、１８８．４４ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、３０分間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、セライトを通して濾過し（ＥｔＯＡｃで洗浄）、減圧下で濃縮した。ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物（２６．９ｇ、収率９３％）が油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），２．０４（ｔｔ，Ｊ＝７．８，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．０６－１．０１（ｍ，４Ｈ），１．００－０．８８（ｍ，１５Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋３８３，ＲＴ ２．４３ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ １）．

中間体６及び７

メチル３－シクロプロピル－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－７－カルボキシラート（６）
メチル３－シクロプロピル－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－８－カルボキシラート（７）
フッ化セシウム（１４．０ｇ、９４．４ｍｍｏｌ）、Ｎｉ（ｃｏｄ）_２（０．８１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（３．１４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗を備えたＮ_２フラッシング丸底フラスコに添加し、アセトニトリル（１００ｍＬ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、黄色溶液から暗橙色混合物に変えた。中間体５（１２．０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）及びメチル２－プロパ－２－イニルヘキサ－５－イノアート（７．７５ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中溶液を添加した（最初に１０ｍＬを直ちに、次いで残りを１０分間にわたって滴加した）。完全な基質添加後、混合物を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。減圧下で濃縮し、ヘプタン中酢酸エチルの勾配を用いたカラムロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物（２．５３ｇ、収率２９％）が位置異性体の１：１混合物として得られた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋２８２．２，ＲＴ １．６１ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ １）．

中間体８及び９

メチル３－シクロプロピル－５－ヨード－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－７－カルボキシラート（８）
メチル３－シクロプロピル－５－ヨード－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－８－カルボキシラート（９）
中間体６及び７の混合物（１：１、２．５３ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に懸濁し、撹拌しながら０℃に冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸（２．２６ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温まで温めた後、Ｎ－ヨードスクシンイミド（３．０３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、炭酸ナトリウム（２．８６ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）でクエンチした。次いで、混合物をセライトで濾過し、アセトニトリルで洗浄し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、溶液を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中酢酸エチルの勾配を用いるカラムロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物（１．９８ｇ、収率４５％）が位置異性体の１：１混合物として得られた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４０８．０，ＲＴ ２．０８＆２．１２ ｍｉｎｓ（Ｍｅｔｈｏｄ １）．

中間体１０及び１１

５－ベンジルスルファニル－３－シクロプロピル－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－７－カルボン酸塩酸塩（１０）
５－ベンジルスルファニル－３－シクロプロピル－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－８－カルボン酸塩酸塩（１１）
ベンジルメルカプタン（０．７１ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２０ｍＬ）中の中間体８及び９（１：１、純度８３％、１．９８ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１１１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。次いで、反応物を１００℃で２時間撹拌し、室温になったら、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し（ジクロロメタンで洗浄）、減圧下で濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチルの勾配を用いたカラムロマトグラフィーによる精製により、メチル５－ベンジルスルファニル－３－シクロプロピル－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－７－カルボキシラートとメチル５－ベンジルスルファニル－３－シクロプロピル－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－８－カルボキシラートの１：１混合物を得た。

次いで、混合物（２．１ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、純度８７％）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（７．０ｍＬ）を添加し、溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＴＨＦを減圧下で除去した。残留溶液を３Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化して沈殿を得、これを真空濾過によって回収し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。固体をアセトニトリルに溶解し、減圧下で濃縮して（×２）、標題化合物（１．９４ｇ、定量的）をＨＣｌ塩位置異性体の１：１混合物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋３９０．２，ＲＴ １．８６＆１．９１ ｍｉｎｓ（Ｍｅｔｈｏｄ １）．

中間体１２及び１３

５－クロロスルホニル－３－シクロプロピル－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－７－カルボン酸塩酸塩（１２）
５－クロロスルホニル－３－シクロプロピル－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－８－カルボン酸塩酸塩（１３）
中間体１０及び１１の混合物（１：１、１．９４ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に懸濁し、氷水浴で冷却しながら撹拌した。酢酸（１．６３ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）、水（５１３μＬ、２８．５ｍｍｏｌ）、次いで１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１．９６ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿を真空濾過によって回収し、アセトニトリルで洗浄して、標題化合物（１．４３ｇ、収率７９％）をＨＣｌ塩位置異性体の１：１混合物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋３６６／３６８，ＲＴ １．９０＆１．９３ ｍｉｎｓ（Ｍｅｔｈｏｄ １）．

中間体１４及び１５

３－シクロプロピル－５－（イソブチルスルファモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－７－カルボン酸塩酸塩（１４）
３－シクロプロピル－５－（イソブチルスルファモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－８－カルボン酸塩酸塩（１５）
２－メチルプロパン－１－アミン（３．１９ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら氷水浴で冷却した後、中間体１２及び１３の混合物（１：１、２．３５ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、１０分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を添加した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨをｐＨ４に調整して、濁った混合物を得て、生成物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（２．６５ｇ、収率９２％、純度９０％）をＨＣｌ塩位置異性体の１：１混合物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４０３．０，ＲＴ １．０５ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ ２）．

中間体１６及び１７

７－アミノ－３－シクロプロピル－Ｎ－イソブチル－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド（１６）
８－アミノ－３－シクロプロピル－Ｎ－イソブチル－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド（１７）
中間体１４及び１５（１：１、１．５ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した後、ＤＩＰＥＡ（１．９５ｍＬ、１１．１８ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（０．８８ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌しながら３時間加熱還流した。室温になったら、反応混合物を冷２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）に添加し、室温で１０分間撹拌した。ｐＨをｐＨ９～１０に調整し、生成物をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中メタノールの勾配を用いたカラムロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物が得られた：
中間体１６（４６５ｍｇ、収率３２％）：δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）９．１２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．２９－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．０３－０．９８（ｍ，４Ｈ），０．７４－０．７１（ｍ，６Ｈ）．３×交換可能なプロトンが観察されない。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋３７４．２，ＲＴ １．６８ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ ３）．
中間体１７（５０５ｍｇ、収率３５％）：δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）９．０８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｄｔ，Ｊ＝１８．１，５．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．０２－０．９６（ｍ，４Ｈ），０．７０（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，６Ｈ）．３×交換可能なプロトンが観察されない。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋３７４．２，ＲＴ １．６４ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ ３）．

中間体１８及び１９

３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）スルファモイル］－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－７－カルボン酸（１８）
３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）スルファモイル］－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－８－カルボン酸（１９）
２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－アミン塩酸塩（０．４９ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に懸濁し、ＤＩＰＥＡ（１．８３ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。透明な溶液が得られるまで、溶液を室温で撹拌した。中間体１２及び１３の混合物（１：１、１．２８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を５分間かけて少しずつ添加し、得られた反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）を添加した。得られた沈殿物を真空濾過によって除去した。濾液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、３Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、続いてＩＰＡ／クロロホルムの１：１混合物（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中メタノールの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（５２０ｍｇ、収率３５％）を位置異性体の１：１混合物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４２１．２，ＲＴ １．７３＆１．７５ ｍｉｎｓ（Ｍｅｔｈｏｄ １）．

中間体２０及び２１

７－アミノ－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド（２０）
８－アミノ－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド（２１）
中間体１８及び１９（１：１、９８％、３３０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した後、ＤＩＰＥＡ（４０２μＬ、２．３１ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（１８２μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌しながら３時間還流温度まで加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を冷２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）に添加し、室温で１０分間撹拌した。ｐＨをｐＨ９～１０に調整し、生成物をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中メタノールの勾配を用いたカラムロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物が得られた：
中間体２０（１１０ｍｇ、収率３１％、純度８５％）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ_Ｈ ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．０９（ｍ，３Ｈ），３．０６－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｐ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．７１－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝２１．４ Ｈｚ，６Ｈ），１．０３－０．９７（ｍ，４Ｈ）．３×交換可能なプロトンは観察されなかった。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋３９２．２，ＲＴ ２．４５ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）．
中間体２１（９９ｍｇ、収率２５％、純度７６％）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）δ_Ｈ ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｄｔ，Ｊ＝１８．１，５．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝２１．４ Ｈｚ，６Ｈ），１．０２－０．９７（ｍ，４Ｈ）．３×交換可能なプロトンは観察されなかった。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋３９２．２，ＲＴ ２．３９ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）．

中間体２２

Ｎ’－アセチル－５－ブロモ－ピリジン－２－カルボヒドラジド
アセトヒドラジド（０．３７ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）中で撹拌した。５－ブロモピリジン－２－カルボニルクロリド（１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を小分けで添加し、反応物を１５分間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、次いで、水（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、これによりエマルジョンを得て、更に水及びＤＣＭを添加すると褐色沈殿が形成され、これを真空濾過によって回収した。濾液を分離し、ＤＣＭ層を真空下で濃縮して褐色残渣を得た。水溶液層をこの残渣に添加し、超音波処理し、得られた褐色固体を真空濾過によって回収し、最初の褐色固体と合わせて、標題化合物（６８３ｍｇ、収率５５％）を得た。δ_Ｈ（２５０ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）１０．４４（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．５ Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ－ａｃｅｔｙｌ＋Ｈ］^＋２１６．０／２１８．０，ＲＴ ０．６７ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ １）

中間体２３

２－（５－ブロモ－２－ピリジル）－５－メチル－１，３，４オキサジアゾール
中間体２２（９０％、８５６ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中で撹拌し、ＮＥｔ_３（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（７００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間撹拌し、次いで、飽和水溶液ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ヘプタン中酢酸エチルを使用するカラムロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物（５７２ｍｇ、収率８０％）が得られた。δ_Ｈ（２５０ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）８．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋２４０．０ ／２４２．０，ＲＴ １．４２ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ １）

中間体２４

３－シアノ－２－フェニル－１－（ｐ－トリル）イソウレア
４－メチルアニリン（１００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ジフェニルシアノカルボニミデート（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（３００ｍｇ、定量的、純度７８％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋２５２．０，ＲＴ １．１６ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ ２）．

中間体２５

Ｎ－（シクロプロピルメチル）－１－（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン
２，４－ジメトキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ_４（４００ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）中の１－シクロプロピルメタンアミン（０．８５ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を７８℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（０．５０ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ）を反応混合物に慎重に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液、水及びブライン（それぞれ３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。０％～２０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭで溶出するフラッシュカラムロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物（２．１ｇ、収率７２％）が無色油状物として得られた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋２２２，ＲＴ ０．８３ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ ２）．

中間体２６

Ｎ－［５－（ジフルオロメチル）－２－メチル－ピラゾール－３－イル］イミダゾール－１－カルボチオアミド
チオカルボニルジイミダゾール（１０７．３ｇ、５７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２７５ｍＬ）中懸濁液を－１０℃に冷却し、内部温度を－９℃～－１０℃に維持しながら、５－（ジフルオロメチル）－２－メチル－ピラゾール－３－アミン（４２．０ｇ、２８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２１０ｍＬ）中溶液で４０分間にわたって処理した。得られた混合物を－１０℃で１８時間撹拌し、次いで、濾過し、固体をＤＣＭ（３００ｍＬ）で洗浄して、標題化合物を淡色固体として得た（７１．４ｇ、収率４９％）。観察されたＬＣＭＳイオンは、ＭｅＯＨによる加溶媒分解の結果、Ｃ_７Ｈ_９Ｆ_２Ｎ_３ＯＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋２２２，ＲＴ ０．３４分を生じた（方法７）。

中間体２７

１－［３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）スルファモイル］－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－７－イル］－３－（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）チオウレア
室温の無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の中間体２０（４９ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、均一な溶液が得られるまで乾燥テトラヒドロフランを導入した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬの乾燥ジクロロメタン中１７ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）及び５－イソチオシアナト－１，３－ジメチル－ピラゾール（０．５ｍＬの乾燥ジクロロメタン中２１ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を導入した。２．５時間後、反応混合物を第２の部分のイソチオシアナト－１，３－ジメチル－ピラゾール（０．５ｍＬの乾燥ジクロロメタン中７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）で処理し、反応を１．５時間続けた。反応混合物を真空中でシリカ上に吸着させ、乾燥負荷物質を、ヘプタン中酢酸エチルの５０～１００％勾配を使用するフラッシュカラムロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物（４２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率５５％）が油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ｄ－ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）δ_Ｈ ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），４．６８－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，４．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，９．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，６．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．３８－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．３１８（ｄ，Ｊ＝２１．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．３１２（ｄ，Ｊ＝２１．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．１８－１．１３（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．０９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５４５，ＲＴ ２．７７ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ ５）．

中間体２８

１－［３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）スルファモイル］－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－８－イル］－３－（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）チオウレア
中間体２１（９９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、純度８０％）のＤＣＭ（４．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３３．５μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の５－イソチオシアナト－１，３－ジメチル－ピラゾール（３５．３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、ＴＢＭＥ中メタノールの勾配を使用するカラムロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物（１０５ｍｇ、収率９５％）が灰白色粉末として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ_Ｈ ９．０６－９．０１（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．１９－６．０１（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），５．２１－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．８４－４．７４（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１４－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．３９－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．２５（ｍ，６Ｈ），１．１７－１．１２（ｍ，２Ｈ），１．０９－１．０６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５４５．１，ＲＴ １．０６ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ ２）．

中間体２９

３－［３－シクロプロピル－５－（イソブチルスルファモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－７－イル］－１－（シクロプロピルメチル）－１－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］チオウレア
クロロメタンチオエートフェニル（０．０４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で、中間体１６（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液として添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、中間体２５（９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、純度５６％）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に加温した。第２の量の中間体２５（９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、純度５６％）を添加し、混合物を一晩撹拌した。次いで、溶液を４０℃で３６時間撹拌した後、中間体２５の第３の部分（１０３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、純度５６％）を添加した。混合物を４０℃で更に２時間撹拌した。次いで、混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ヘプタン中のＴＢＭＥの勾配を使用するカラムロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物（７０ｍｇ、収率３７％、純度８７％）が白色粉末として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ_Ｈ ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９６－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．７４－４．６２（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．０８－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，２Ｈ），２．２９－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｓ，１Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，５Ｈ），０．７２（ｔ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，７Ｈ），０．４４－０．３８（ｍ，２Ｈ），０．２５－０．２０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋６３７．３ ＲＴ １．４３ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ ２）．

中間体３０

３－シクロプロピル－７－［３－［シクロプロピルメチル－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－イソブチル－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体２９（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、純度８７％）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、ギ酸ヒドラジド（１７．３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、続いて二塩化水銀（７７．９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、ＴＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を９０℃で１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、珪藻土を添加した。懸濁液を１分間撹拌し、次いで濾過した。次いで、濾液を、ＤＣＭ中メタノールの勾配を用いてＫＰ－ＮＨカラムによって精製して、標題化合物（６０ｍｇ、収率６３％、純度６５％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋６４５．４，ＲＴ １．２３ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ ２）．

中間体３１

１－［３－シクロプロピル－５－（イソブチルスルファモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－７－イル］－３－（３－ピリジル）チオウレア
中間体１６（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２．６μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、引き続いて３－イソチオシアナトピリジン（１７．４μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＴＢＭＥ中メタノールの勾配を使用するカラムロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物（３７ｍｇ、収率５５％）が白色粉末として得られた。δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）９．５４（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３０－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１５－８．０８（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．０３－０．９９（ｍ，４Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，３Ｈ），０．７０（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５１０．１ ＲＴ １．０９ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ ２）．

中間体３２

１－［３－シクロプロピル－５－（イソブチルスルファモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－７－イル］－３－（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）チオウレア
中間体１６（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（４５．２μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の５－イソチオシアナト－１，３－ジメチル－ピラゾール（４７．７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、ＴＢＭＥ中メタノールの勾配を使用するカラムロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物（１２０ｍｇ、収率７５％）が黄色粉末として得られた。δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）９．１６（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０３－７．９２（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），３．９７－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５１（ｍ，３Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，９．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．１７－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０９（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．０３－０．９８（ｍ，４Ｈ），０．７４－０．７０（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５２７．１ ＲＴ １．１１ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ ２）．

中間体３３

６－ニトロテトラリン－５－アミン
温度計及び滴下漏斗を備えた２５０ｍＬの三口丸底フラスコに無水酢酸（４５ｍＬ）を加え、５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－アミン（６．９４ｇ、４７ｍｍｏｌ）を滴加した。橙色の沈殿物がすぐに砕け、撹拌を助けるために更に無水酢酸（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、混合物を氷浴（内部温度５℃）で冷却し、内部温度を１０～１２℃未満に維持するような速度で９０％硝酸（４．４ｍＬ、９４ｍｍｏＬ）を滴加した（１５分）。反応混合物を１５分間撹拌し、次いで、氷に注ぎ、室温に加温した。沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄して橙色固体を得た。これを濃縮ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で処理し、一晩還流した。混合物を氷冷水に注ぎ入れ、４Ｍ ＮａＯＨで中和し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、ヘプタン中酢酸エチルの勾配で溶出するフラッシュロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物（４．８７ｇ、収率５４％）が得られた。δ_Ｈ（２５０ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｂｓ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．９７－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．６９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋１９３，ＲＴ １．１８ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ ２）．

中間体３４

Ｎ－イソブチル－６－ニトロ－テトラリン－５－スルホンアミド
－５℃の中間体３３（１．５０ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、亜硝酸ナトリウム（５９０ｍｇ、８．６０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中溶液を添加し、得られた混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで、これを－５℃の塩化銅（ＩＩ）二水和物（４００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及び亜硫酸水素ナトリウム（３．３０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）中溶液に滴加した。得られた懸濁液を室温にゆっくり到達させ、１６時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、２－メチルプロパン－１－アミン（２．００ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温に加温し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘプタン中酢酸エチルの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１．７９ｇ、収率７３％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋３１３．２，ＲＴ １．９５ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ １）．

中間体３５

６－アミノ－Ｎ－イソブチル－テトラリン－５－スルホンアミド
酢酸エチル（５０ｍＬ）中の中間体３４（１．７９ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ担持木炭（２ｇ、５０％湿潤）を添加し、混合物を１気圧のＨ_２下、室温で４時間撹拌した。反応物をＮ_２でフラッシュし、セライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１．７ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋２８３．２，ＲＴ １．９３ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ １）．

中間体３６

６－アミノ－７－ブロモ－Ｎ－イソブチル－テトラリン－５－スルホンアミド
中間体３５（１．５３ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．０６ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。溶液を室温に加温し、３０分間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中酢酸エチルの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１．４０ｇ、収率７２％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋３６１／３６３，ＲＴ ２．１２ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ １）．

中間体３７

６－アミノ－Ｎ－イソブチル－７－メトキシ－テトラリン－５－スルホンアミド
メタノール（５ｍＬ）中の中間体３６（９７０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、ヨード銅（５１ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、１，１０－フェナントロリン（９７ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．７５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）混合物を、マイクロ波中で８時間、１２０℃に加熱した。セライトを通して反応物を濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下で濃縮した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。溶液を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中酢酸エチルの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（３００ｍｇ、収率３１％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋３１３．０，ＲＴ １．９８ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ １）．

中間体３８

Ｎ－［５－［アリル（イソブチル）スルファモイル］－７－メトキシ－テトラリン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体３７（３３０ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１８６ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）、続いて３－ブロモプロパ－１－エン（９０μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。更なる炭酸セシウム（１８６ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で２．５日間続けた。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）、続いて食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して中間体アリルスルホンアミドを得た。これをジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（０．２５ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）、続いてシクロプロパンカルボニルクロリド（１０４μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で３時間撹拌した。更なるＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（５０μＬ）及びシクロプロパンカルボニルクロリド（２０μＬ）を添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。溶液をヘプタン中酢酸エチルの勾配を用いたカラムロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物（３１２ｍｇ、収率７０％）が得られた。δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ，ｄ－ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）８．３５（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．８，１０．１，６．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．１９－５．１２（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．０７－３．０２（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．８５－２．７８（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．６６－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．００（ｍ，２Ｈ），０．８５－０．７８（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ－Ｈ］^－４１９．０，ＲＴ ２．０３ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ １）．

中間体３９

Ｎ－［５－［アリル（イソブチル）スルファモイル］－７－ヒドロキシ－テトラリン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体３８（３１２ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（１Ｍ、２．０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）中のＢＢｒ_３の溶液を添加した。反応混合物を０．５時間撹拌し、次いで、水の添加によってクエンチした。ジクロロメタン（５ｍＬ）を添加し、溶液を疎水性フリットに通した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をヘプタン中酢酸エチルの勾配を用いたカラムロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物（２５３ｍｇ、収率９３％）が得られた。δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ，ｄ－ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．６７－５．５３（ｍ，１Ｈ），５．２０－５．１４（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．８５－１．６９（ｍ，６Ｈ），１．１６－１．１２（ｍ，２Ｈ），０．９８－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ－Ｈ］^－４０５．０，ＲＴ ２．０１（Ｍｅｔｈｏｄ １）．

中間体４０

Ｎ－アリル－３－シクロプロピル－Ｎ－イソブチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｇ］［１，２，４］ベンゾオキサジアジン－５－スルホンアミド
中間体３９（２３３ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６４ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した後、メタノールを減圧下で除去した。残渣を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に懸濁し、氷冷下で２－［（アミノオキシ）スルホニル］－１，３，５－トリメチルベンゼン（２２２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中溶液を添加した。氷浴を取り除き、溶液を１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘプタン中ジクロロメタンの勾配を用いるカラムロマトグラフィー、続いて酸性逆相カラムロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物（５０ｍｇ、収率２２％）が得られた。δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ，ｄ－ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）８．８７（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０，１０．４，６．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．２４－５．１６（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．９０－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５４－１．５１（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．９２－０．８６（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４０４．０，ＲＴ ２．２２ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ １）．

中間体４１

２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［３－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］テトラリン－６－イル］アセトアミド
０℃の１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２，７－ジアミン二塩酸塩（ＣＡＳ８６１３５２－５０－３、１５ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（６７ｍＬ、３８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０分間撹拌し、次いで、トリフルオロ酢酸無水物（１９ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。反応物を０℃で１０分間、次いで室温で２時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２×９０ｍＬ）で洗浄した。この時点で、黒色沈殿物が砕けた（これは所望の生成物ではなかった）。次いで、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（６０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を除去して褐色ゴム状物を得た。ヘプタン勾配中の０から２０％のＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を褐色固体として得た（１０．５ｇ、収率４６％）。δ_Ｈ（２５０ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．１５（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．７１（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１１．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．８２－１．６６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ－Ｈ］^－３５３，ＲＴ １．７９ ｍｉｎｕｔｅｓ（Ｍｅｔｈｏｄ １）．

中間体４２

２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［５－ヨード－３－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］テトラリン－６－イル］アセトアミド
中間体４１（９．５０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解し、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１３．３ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）、続いて４－メチルベンゼンスルホン酸一水和物（５．１０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２．５日間撹拌した。次いで、溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中酢酸エチルの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１．７０ｇ、収率１３％）を得た。δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）１１．２１（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，５．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，９．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．９６－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ－Ｈ］^－４７８．８，ＲＴ ２．９９ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ １）．

中間体４３

Ｎ－（７－アミノ－８－ヨード－テトラリン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド
中間体４２（１．００ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、メタノール中７Ｍアンモニア（０．８９ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を密封バイアル内で４５℃にて１６時間、次いで５５℃で２時間加熱した後、溶媒を減圧下で除去した。ヘプタン中酢酸エチルの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（９６０ｍｇ、収率７９％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋３８５．０，ＲＴ １．８４ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ １）．

中間体４４

Ｎ－［５－ヨード－３－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］テトラリン－６－イル］シクロプロパンカルボキサミド
中間体４３（９８０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（３８２μＬ、２．１９ｍｍｏｌ）、続いてシクロプロパンカルボニルクロリド（１６８μＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１５分間撹拌した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中酢酸エチルの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（６２０ｍｇ、収率８１％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４５３．０，ＲＴ １．８４ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ １）．

中間体４５

Ｎ－（２－シクロプロピル－４－ヨード－５，６，７，８－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，３］ベンゾオキサゾール－６－イル）－２，２，２－トリフルオロ－アセトアミド
中間体４４（５３０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びジアセトキシパラジウム（２７ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を、酢酸（５．５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．７ｍＬ）の混合物中の硫酸スルホナトオキシ二カリウム（４７５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、反応混合物をトリフルオロメタンスルホン酸（１０４μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）で処理し、密閉管中空気下で２４時間１００℃に加熱した。室温になったら、混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中酢酸エチルの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１２０ｍｇ、収率１９％）を得た。δ_Ｈ（４００ ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）９．５６（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），４．１８－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，５．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．０４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４５１．０，ＲＴ ２．００ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ １）．

中間体４６

Ｎ－（４－ベンジルスルファニル－２－シクロプロピル－５，６，７，８－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，３］ベンゾオキサゾール－６－イル）－２，２，２－トリフルオロ－アセトアミド
ベンジルメルカプタン（４７μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４０μＬ、０．８００ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の中間体４５（１２０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１５ｍｇ、１６．０μｍｏｌ）及びキサントホス（１９ｍｇ、３２．０μｍｏｌ）の混合物に添加した。次いで、反応混合物を撹拌しながら密閉管内で９０℃にて２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。溶液をセライトで濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。ヘプタン中酢酸エチルの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１１０ｍｇ、収率９２％）を得た。δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）９．４６（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．１３（ｍ，５Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．９８－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，１０．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．３４－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．１３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４４７．０，ＲＴ ２．１７ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ １）．

中間体４７

Ｎ－［２－シクロプロピル－４－（イソブチルスルファモイル）－５，６，７，８－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，３］ベンゾオキサゾール－６－イル］－２，２，２－トリフルオロ－アセトアミド
中間体４６（１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）及び水（２０μＬ、１．１２ｍｍｏｌ）の混合物に溶解した。酢酸（６４μＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた後、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチル－イミダゾリジン－２，４－ジオン（８８ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、２－メチルプロパン－１－アミン（２２３μＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、溶液を減圧下で濃縮し、ヘプタン中酢酸エチルの勾配を用いるカラムロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物（６０ｍｇ、収率５８％）が得られた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４６０．０，ＲＴ ２．０９ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ １）．

中間体４８

１－［２－シクロプロピル－４－（イソブチルスルファモイル）－５，６，７，８－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，３］ベンゾオキサゾール－６－イル］－３－［５－（ジフルオロメチル）－２－メチル－ピラゾール－３－イル］チオウレア
中間体４７（５５ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合物に溶解した。Ｋ_２ＣＯ_３（８３ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を密封バイアル内で６０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加した。溶液を疎水性フリットに通し、濾液を室温で５分間撹拌しながら中間体２６（３１ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、溶液をヘプタン中酢酸エチルの勾配を用いたカラムロマトグラフィーによって直接精製すると、標題化合物（４５ｍｇ、収率６５％）が得られた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５５３．０，ＲＴ ２．０８ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ １）．

例
例１

エチル５－アミノ－１－［３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－７－イル］イミダゾール－４－カルボキシラート
エチル２－シアノ－２－（ジメトキシメチルアミノ）アセタートの原液を調製した：ＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）中のエチル２－アミノ－２－シアノ－アセタート＊（７０％、１６．３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びトリエチルオルトホルマート（０．０１ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１時間加熱した。溶液を冷却し、原液として冷蔵庫（４℃）に保った。

中間体１６（２０ｍｇ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に部分的に溶解し、新たに調製したエチル２－シアノ－２－（ジメトキシメチルアミノ）アセタートの原液（７５０μＬ）を添加した。反応物を１８時間撹拌した。原液の別の部分（２５０μＬ）を添加し、反応物を５０℃で２時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムロマトグラフィー（イソヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯＡｃ中０～１０％ＥｔＯＨで溶出）によって精製すると、標題化合物が白色固体（３．３ｍｇ、収率１０％）として得られた。δ_Ｈ（２５０ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ６）９．０７（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．６２－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，９．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．１９（ｍ，３Ｈ），１．６０（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，４Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，４Ｈ），０．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．５ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５１２，ＲＴ ３．１０ ｍｉｎｕｔｅｓ（Ｍｅｔｈｏｄ ６）．
＊以下の特許の手順に従って調製した：国際公開第２００８／５９３６８号、２００８、Ａ２。

例２

３－シクロプロピル－７－［３－［（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体２７（４２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中溶液に、ギ酸ヒドラジド（１４ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）中溶液、続いて塩化水銀（ＩＩ）（６２ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を導入した。窒素雰囲気下、室温で５分間撹拌した後、トリエチルアミン（２３ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）中溶液を導入し、反応物を１．７時間８０℃に加温した。室温に冷却した後、反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、珪藻土（１．０ｇ）を導入し、懸濁液を１０分間撹拌した。次いで、懸濁液を濾過し、濾過ケークをジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空中で蒸発させると、残渣が得られ、これを低ｐＨ分取液体ロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物（８８％純度のＬＣＭＳ－ＵＶ_２１５で２．３ｍｇ、収率５％）が無色固体として得られた。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５５３，ＲＴ ２．０７ ｍｉｎ（方法３）。［標題化合物は熱的に不安定であることが判明したことに留意されたい］。

例３

２－シアノ－１－［３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）スルファモイル］－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－７－イル］－３－（ｐ－トリル）グアニジン
中間体２０を密封可能な管内でＩＰＡ（１ｍＬ）に溶解し、中間体２４（１９．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。管を密封し、１００℃に２時間加熱した後、室温に冷却した。混合物を減圧下で濃縮し、ヘプタン中酢酸エチルの勾配を用いたカラムロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物（１０ｍｇ、２３％）が得られた。δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）９．１０（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，４Ｈ），４．１４－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１９．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．３１－２．２３（ｍ，４Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝２１．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝２１．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．０５－０．９７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５４９．３，ＲＴ ３．２７ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ ３）．

例４

３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－７－［［６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル］アミノ］－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体２０（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、中間体２３（４３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＯＮａ（３７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びｔＢｕＸＰｈｏｓＰｄＧ３（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）及びｔＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）の混合物に溶解した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムロマトグラフィー（ヘプタン中酢酸エチルの勾配で溶出）、続いて逆相ＨＰＬＣ（酸性条件）によって精製すると、標題化合物（５．５ｍｇ、収率８％）が得られた。δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）９．１３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．０９（ｍ，２Ｈ），３．００－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝２１．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝２１．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．０４－０．９６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５５１．４，ＲＴ ２．８７ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ ３）．

例５及び６

３－シクロプロピル－Ｎ－（２，２－ジメチルプロピル）－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－７－カルボキサミド（５）
３－シクロプロピル－Ｎ－（２，２－ジメチルプロピル）－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－８－カルボキサミド（６）
中間体１４及び１５（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）並びにＤＩＰＥＡ（８７μＬ、０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液をＨＡＴＵ（１０４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１０分間撹拌した。次いで、２，２－ジメチルプロパン－１－アミン（３２μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットを通して濾過し、カラムロマトグラフィー（ヘプタン中酢酸エチルの勾配で溶出）、続いて分取ＨＰＬＣ（酸性条件）によって精製すると、標題化合物が得られた：
例５（１６．７ｍｇ、収率１４％）：δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）９．１０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，５．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０９－２．９４（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．２９－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．０６－０．９６（ｍ，４Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４７２．４，ＲＴ ３．５８ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ ３）．
例６（２３．６ｍｇ、収率２０％）：δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）９．０９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｔ，Ｊ＝１７．７，５．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．９７－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．０３－０．９７（ｍ，４Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．７０（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４７２．４，ＲＴ ３．４２ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ ３）．

例７及び８

Ｎ－ベンジル－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－８－カルボキサミド
Ｎ－ベンジル－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－７－カルボキサミド
中間体１４及び１５（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）並びにＤＩＰＥＡ（８７μＬ、０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液をＨＡＴＵ（１０４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１０分間撹拌した。次いで、ベンジルアミン（３０μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットを通して濾過し、カラムロマトグラフィー（ヘプタン中酢酸エチルの勾配で溶出）、続いて分取ＨＰＬＣ（酸性条件）によって精製すると、標題化合物が得られた：
例７（２６．２ｍｇ、収率２１％）：δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）９．１０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｔ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２２（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｄｔ，Ｊ＝１７．６，５．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．０３－０．９６（ｍ，４Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４９２．３，ＲＴ ３．３０ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ ３）．
例８（２０．４ｍｇ、収率１７％）：δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）９．１０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｔ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２１（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，５．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，５．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０９－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．２８－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．０５－０．９６（ｍ，４Ｈ），０．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．４ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４９２．４，ＲＴ ３．４６ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ ３）．

例９

２－シクロプロピル－６－［３－［［５－（ジフルオロメチル）－２－メチルピラゾール－３－イル］アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－５，６，７，８－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，３］ベンゾオキサゾール－４－スルホンアミド
中間体４８（４５ｍｇ、８１．４μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３４．０μＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（６．９μＬ、８９．６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。更なるメタンスルホニルクロリド（３．２μＬ、４０．７μｍｏｌ）を添加し、溶液を１５分間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。飽和水溶液ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）を添加し、二相溶液を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。残渣を、メタノール（１ｍＬ）中のギ酸ヒドラジド（２０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、室温で３０分間撹拌した。炭酸ナトリウム（３５ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌しながら１６時間４０℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンとメタノールの９：１混合物（１０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタンとメタノールの９：１混合物（５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をメタノールのジクロロメタン中勾配でのカラムロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物（２６ｍｇ、収率５７％）が得られた。δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）１２．０３（ｓ，１Ｈ，Ｒｏｔａｍｅｒ １），８．８３（ｓ，１Ｈ，Ｒｏｔａｍｅｒ ２），８．４３－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝５５．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．５５（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．１３（ｍ，３Ｈ），１．７８－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．２０（ｍ，４Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５６１．１，ＲＴ ３．２１ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ １）．

例１０

３－シクロプロピル－Ｎ－イソブチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｇ］［１，２，４］ベンゾオキサジアジン－５－スルホンアミド
中間体４０（１５ｍｇ、３７．２μｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（４．３ｍｇ、３．７２μｍｏｌ）を添加した。淡黄色溶液を氷水浴で冷却し、水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ溶液（０．０４Ｍ、３１０μＬ、１２．４μｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。反応混合物を氷浴中で１時間撹拌した後、反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈した。溶液を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中酢酸エチルの勾配で溶出するカラムロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物（２．２ｍｇ、収率１６％）が得られた。δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ，ｄ－ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）８．７５（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．８０－１．６８（ｍ，５Ｈ），１．５４－１．５１（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．８７（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋３６４．３，ＲＴ ３．９２ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ １）．

例１１

Ｎ－［３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－７－イル］－６－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド
６－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３６．２μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液をＨＡＴＵ（１０４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５分間撹拌した。次いで、中間体１６（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を水（３ｍＬ）で希釈し、有機層を採取した。水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、相分離器を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去して黄色粉末を得た。粉末をＤＭＳＯ及びＭｅＯＨの１：１混合物（２ｍＬ）に懸濁し、濾過し、濾液をカラムロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物が淡黄色のゴム状物（１１ｍｇ、収率２０％）として得られた。δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ，ｄ４－Ｍｅｔｈａｎｏｌ）１１．０１（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，９．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．２９－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．１４（ｍ，２Ｈ），１．１１－１．０７（ｍ，２Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５３１．３ ＲＴ ３．５１ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ ３）．

例１２及び１３

３－シクロプロピル－７－［［４－（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド（１２）
３－シクロプロピル－７－［３－［（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド（１３）
中間体３２（６０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、純度８５％）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、ギ酸ヒドラジド（１７．４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、続いて二塩化水銀（７８．９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、ＴＥＡ（４０．５μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を７０℃に５時間加熱した。懸濁液を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、珪藻土を添加した。混合物を１分間撹拌し、次いで濾過した。溶媒を減圧下で除去して淡黄色のゴム状物を得、これを逆相ＨＰＬＣ（酸性条件）によって精製して２組の画分を得、これをそれぞれアンモニア水で中和し、水層をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。各セットについて、有機画分を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた２つの残基をそれぞれＭｅＣＮと水の１：１混合物に溶解し、凍結乾燥させて、標題化合物を得た：
例１２（４．２ｍｇ）：δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）９．１１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，４．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．１９－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１２－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．０３－０．９５（ｍ，４Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５３５．３ ＲＴ ２．６０ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ ３）．
例１３（５．５ｍｇ）：δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）９．１５（ｓ，１Ｈ），８．５８－８．５３（ｍ，１Ｈ），８．４４－８．３５（ｍ，１Ｈ），８．１６－７．９８（ｍ，３Ｈ），５．９３－５．６９（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４４（ｍ，５Ｈ），３．２８－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．１９（ｍ，３Ｈ），２．１０－２．０３（ｍ，３Ｈ），１．５９－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．０５－０．９８（ｍ，４Ｈ），０．７２－０．６４（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５３５．３ ＲＴ ２．３１ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ ３）．

例１４及び１５

３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７－［３－（ピリジン－３－イルアミノ）－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド（１４）
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７－［（４－ピリジン－３－イル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ］－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド（１５）
中間体３１（３５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の撹拌溶液に、ギ酸ヒドラジド（１２．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、続いて二塩化水銀（５５．９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、ＴＥＡ（２８．７μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を７０℃に１時間加熱した。懸濁液を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、珪藻土を添加した。混合物を１分間撹拌し、次いで濾過した。溶媒を減圧下で除去して、淡黄色のゴム状物を得た。ゴムを逆相ＨＰＬＣ（酸性条件）によって精製した。得られた水性画分をアンモニア水（約ｐＨ８まで）を用いて中和し、次いで、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すると、標題化合物が得られた：
例１４（２．７ｍｇ）：δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）９．０６（ｓ，１Ｈ），８．７２－８．６８（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９７（ｍ，４Ｈ），７．８７－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．６０－６．５５（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ），２．３４－２．２９（ｍ，３Ｈ），２．２５－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．０２－０．９８（ｍ，４Ｈ），０．７０（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５１８．５ ＲＴ ２．８３ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ ６）．
例１５（３ｍｇ）：δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）９．１２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２７－８．２１（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，４．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．００（ｍ，３Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．０３－０．９８（ｍ，４Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５１８．３ ＲＴ ２．３８ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ ３）．

例１６

３－シクロプロピル－７－［３－（シクロプロピルメチルアミノ）－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体３０（５５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、純度６５％）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）中で撹拌し、ＴＦＡ（３滴）を添加した。反応溶液を室温で３０分間撹拌した後、ＴＦＡ（４滴）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、有機層を採取した。水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、相分離器に通した。溶液を、酢酸エチル中メタノールの勾配を用いてＫＰ－ＮＨカラムによって精製して、標題化合物（１５ｍｇ、収率５３％）を黄色粉末として得た。δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）９．１５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．０５（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．２６－３．１７（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．０７（ｍ，１Ｈ），１．０５－０．９７（ｍ，４Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，３Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，３Ｈ），０．４５－０．４０（ｍ，２Ｈ），０．２４－０．１８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４９５．３ ＲＴ ２．３２ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ ３）．

例１７及び１８

（７Ｒ）－３－シクロプロピル－７－［［６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル］アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド
（７Ｓ）－３－シクロプロピル－７－［［６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル］アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体１６（１３８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、純度６５％）、中間体２３（８０．７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＯＮａ（８０．８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びｔＢｕＸＰｈｏｓＰｄＧ３（２８．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）及びｔＢｕＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を採取した。水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して橙色のゴム状物を得た。得られた褐色ゴム状物を、ＴＢＭＥ中メタノールの勾配を使用するカラムロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体を得た。次いで、固体をキラルロマトグラフィーによって分離して、標題化合物を得た：
例１７（２４ｍｇ）：キラルＲＴ＊＊＝１４．８分δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）９．１３（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，５Ｈ），２．２９－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．０４－０．９７（ｍ，４Ｈ），０．７３－０．６４（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５３３．３ ＲＴ ２．９８ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ ３）．
例１８（２５．５ｍｇ）：キラルＲＴ＊＊＝２４．９分δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）９．１３（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，５Ｈ），２．２８－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．０４－０．９７（ｍ，４Ｈ），０．７２－０．６４（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５３３．３ ＲＴ ２．９７ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ ３）．
＊＊キラル分析は、以下を使用して行った：ＳＦＣ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×４．６）５μｍ ６０／４０％ＣＯ_２／（ＭｅＯＨ＋０．５％イソ－プロピルアミン）２．４ｍＬ／分 １００ Ｂａｒ ４０℃ １ｍｇ／ｍＬ ＭｅＯＨで５μＬ、３５分間実行。

例１９

３－シクロプロピル－７－［［２－（エチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブテン－１－イル］アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体１６（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２１．２μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて３，４－ジエトキシシクロブタ－３－エン－１，２－ジオン（１７．８μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ中の２Ｍエタンアミン（６４．３μＬ）を添加し、溶液を室温で２０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、１：１ ＤＭＳＯ及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物に溶解し、溶液を逆相ＨＰＬＣ（酸性条件）によって精製すると、標題化合物（１５．７ｍｇ、収率３９％）が白色粉末として得られた。δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）９．１３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３８－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．０３－０．９８（ｍ，４Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，３Ｈ），０．７０（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋４９７．３ ＲＴ ３．０３ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ ６）．

例２０

３－シクロプロピル－７－［［１－（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）イミダゾール－２－イル］アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド
中間体３２（６０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、純度８５％）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、２，２－ジエトキシエタンアミン（０．０４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、続いて二塩化水銀（７８．９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、ＴＥＡ（４０．５μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を７０℃に５時間加熱した。パラトルエンスルホン酸水和物（１１０．５ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で１時間撹拌した。懸濁液を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、珪藻土を添加した。混合物を１分間撹拌し、次いで濾過した。溶媒を減圧下で除去して、淡黄色のゴム状物を得た。ゴムをＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、９０℃で２時間、次いで１１０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、メタノール（１ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を逆相ＨＰＬＣ（酸性条件）によって精製して、褐色ゴム状物を得た。ゴムをＭｅＣＮと水の１：１混合物に溶解し、凍結乾燥して褐色粉末を得た。固体をＤＣＭに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。試料を窒素下で濃縮すると、標題化合物（６．３ｍｇ、収率１２％）が褐色ゴム状物として得られた。δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）９．０２（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．１０－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．５９－４．５１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．１５－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２１（ｍ，５Ｈ），１．９１－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０７－１．００（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５３４．３ ＲＴ ２．２４ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ ３）．

例２１及び２２

３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７－（５－ピリジン－３－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド（２１）
３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８－（５－ピリジン－３－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド（２２）
ＤＩＰＥＡ（２４５μＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を、２－ブロモ－１－（ピリジン－３－イル）エタノンヒドロブロミド（１：１）（１８９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、並びに中間体１４及び１５（異性体の１：１混合物、３００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、純度９０％）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の撹拌溶液に室温で添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。更なるＤＩＰＥＡ（５８．４μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。２－ブロモ－１－（ピリジン－３－イル）エタノンヒドロブロミド（１：１）（４７．１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を乾燥トルエン（４．５ｍＬ）に溶解し、酢酸アンモニウム（２５５ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を１１０℃で１時間撹拌し、次いで、トルエン（２ｍＬ）で希釈し、酢酸アンモニウム（１２８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃で１６時間撹拌した。次いで、溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた褐色ゴム状物を、ＴＢＭＥ中メタノールの勾配を使用するカラムロマトグラフィーによって精製して、黄色固体（１８０ｍｇ）を得た。固体を逆相ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって精製すると、標題化合物が得られた。
例２１（１０ｍｇ）δ_ＨＨ（５００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）９．１２（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｄｔ，Ｊ＝１８．０，５．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．０２－０．９８（ｍ，４Ｈ），０．７１－０．６７（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５０２．４，ＲＴ ３．１１ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ ６）．
例２２（３０ｍｇ）δ_ＨＨ（５００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）９．１０（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．０３－０．９６（ｍ，４Ｈ），０．７２－０．６７（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５０２．４，ＲＴ ３．２４ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ ６）．

例２３及び２４

３－シクロプロピル－８－［３－［（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド
３－シクロプロピル－８－［［４－（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］アミノ］－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミドギ酸
中間体２８（１０５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、ギ酸ヒドラジド（３４．７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、続いて二塩化水銀（１５７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、ＴＥＡ（０．０８ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、珪藻土を添加した。混合物を１分間撹拌し、次いで濾過した。次いで、濾液を、ＴＢＭＥ中メタノールの勾配を使用するカラムロマトグラフィーによって精製して、淡黄色粉末を得た。粉末を逆相ＨＰＬＣ（酸性条件）を用いて精製して、標題化合物を得た。
例２３（１５ｍｇ）；δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）９．１３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５５－８．２６（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），６．００－５．６５（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．４９（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４３（ｍ，５Ｈ），３．０９－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．０３（ｍ，４Ｈ），１．２６－１．１３（ｍ，６Ｈ），１．０５－０．９６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５５３．３，ＲＴ ２．２１ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ ３）．
例２４（１１ｍｇ）；δ_Ｈ（５００ ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）９．０９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３６－８．２３（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），６．２７－６．２２（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．０５－２．９３（ｍ，３Ｈ），２．２９－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝２１．４ Ｈｚ，６Ｈ），１．０３－０．９７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］^＋５５３．３，ＲＴ ２．３５ ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ ３）．

Ｉｎ ｖｉｔｒｏ生化学アッセイ：
ＩｇＥ－Ｔｂ試薬の調製のためのプロトコル
１００ｍＭ ＮａＨＣＯ_３、ｐＨ９．５中の１７２μＭのＩｇＥ－Ｆｃ（Ｎ２６５Ｑ、Ｎ３７１Ｑ）（Ｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９５）８６ｎｍｏｌを１ｍｇのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）アミン反応性Ｔｂキレート（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒカタログ番号ＰＶ３５８３）に添加し、２０℃で１６時間インキュベートした。次いで、材料をリン酸緩衝生理食塩水（すなわち、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、１．８ｍＭ Ｋ_２ＨＰＯ_４、ｐＨ７．４）に緩衝液交換を行い、材料を定量し、２８０ｎｍ及び３４３ｎｍでの吸収を測定することによってＴｂコンジュゲーションの程度を決定した。

複合材料の完全性を、Ｓ２００ ＨＲ １０ｘ３００カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）での分析サイズ排除ロマトグラフィーによって決定した。典型的なコンジュゲーション比は４：１ Ｔｂ：ＩｇＥ－Ｆｃであった。
Ｙｏｕｎｇ ＲＪ．，Ｏｗｅｎｓ，ＲＪ．，ＭａｃＫａｙ ＧＡ．，Ｃｈａｎ ＣＭＷ．，Ｓｈｉ Ｊ．，Ｈｉｄｅ Ｍ．，Ｆｒａｎｃｉｓ ＤＭ．，Ｈｅｎｒｙ ＡＪ．，Ｓｕｔｔｏｎ ＢＪ．，ａｎｄ Ｇｏｕｌｄ ＨＪ（１９９５）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ８：１９３－１９９

ｓＦｃεＲ１α－Ｙ１３１Ａ－ＡＦ４８８試薬の調製プロトコル
１００ｍＭ ＮａＯＡｃ、ｐＨ５．５中の４００μＭのＦｃεＲ１α（Ｙ１３１Ａ変異体）（Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，１９９７）４００ｎｍｏｌを、１ｍＭの最終濃度の過ヨウ素酸ナトリウム（１００ｍＭ ＮａＯＡｃ、ｐＨ５．５中）と２２℃で６０分間反応させた。４０μＬのエタンジオールを添加し、２２℃で６０分間インキュベートして酸化をクエンチした。タンパク質をコンジュゲーション緩衝液（５０ｍＭ ＮａＨＣＯ_３、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ９．５）に緩衝液交換を行い、７５０μＭに濃縮した。

１７５ｎｍｏｌのタンパク質を１ｍｇのＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（商標）４８８ヒドラジド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に添加し、２２℃で１６時間インキュベートした。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（コンジュゲーション緩衝液中１００ｍＭ）を最終濃度１ｍＭまで添加し、氷上で６０分間インキュベートした。タンパク質をリン酸緩衝生理食塩水（すなわち、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、１．８ｍＭ Ｋ_２ＨＰＯ_４、ｐＨ７．４）に緩衝液交換を行い、材料を定量し、２８０ｎｍ及び４９５ｎｍでの吸収を測定することによってＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（商標）４８８コンジュゲーションの程度を決定した。

複合材料の完全性を、Ｓ２００ ＨＲ １０ｘ３００カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）での分析サイズ排除ロマトグラフィーによって決定した。典型的なコンジュゲーション比は、２：１のＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（商標）４８８：ｓＦｃεＲ１αであった。
Ｃｏｏｋ ＪＰＤ．，Ｈｅｎｒｙ ＡＪ．，ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ ＪＭ．，Ｏｗｅｎｓ ＲＪ．，Ｓｕｔｔｏｎ ＢＪ．，ａｎｄ Ｇｏｕｌｄ ＨＪ（１９９７）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３６：１５５７９－１５５８８

目的は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）アッセイを使用して、受容体へのＩｇＥ－Ｔｂの結合、及び化合物によるその阻害を測定することであった。

試薬
使用したＦＲＥＴ試薬は、テルビウム（ＦＲＥＴドナー）で標識したＩｇＥ、及びＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（商標）４８８（ＦＲＥＴアクセプター）で標識したＹ１３１Ａ変異を有する可溶性ＩｇＥ受容体ＦｃεＲＩαであった。標識されていないＦｃεＲＩαもまた、バックグラウンド対照を生成するために使用した。アッセイ緩衝液は、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．２、１５０ｍＭ ＮａＣｌ及び０．００２％Ｔｗｅｅｎ、１％ＤＭＳＯからなった。

アッセイ反応
大部分の例について、以下に従ってアッセイを行った：各アッセイ反応は、３８４ウェル半容量プレート中２５μｌの容量で行った。最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）の５０倍の濃度でＤＭＳＯ中１０点化合物段階希釈（３倍）を生成した。次いで、アッセイ緩衝液で１０倍希釈するＩｇＥ－Ｔｂによって化合物溶液を調製した。アッセイのため、５μｌの希釈化合物を１０μｌのＩｇＥ－Ｔｂに添加し、続いて１０μｌのＦｃεＲＩα－Ｙ１３１Ａ－ＡＦ４８８を添加した。ＦＲＥＴ試薬ＦＡＣは、５ｎＭのＩｇＥ－Ｔｂ、２５ｎＭのＦｃεＲＩα－Ｙ１３１Ａ－ＡＦ４８８であった。通常、アッセイにおける化合物のトップＦＡＣは１０μＭであった。最終ＤＭＳＯ濃度は２％であった。最小シグナル（ＭＩＮ）は、５μｌの１μＭの非標識ＦｃεＲＩα（ＦＡＣ＝２００ｎＭ）をＦＲＥＴ試薬に添加することによって測定した。最大ＦＲＥＴシグナル（ＭＡＸ）は、ＦＲＥＴ試薬を含むが化合物を含まないウェルで測定した。

アッセイを室温で２時間インキュベートし、光及び蒸発から保護し、穏やかに撹拌した。

ＦＲＥＴ測定
各ウェルのＦＲＥＴの測定は、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して、３３０ｎｍで励起し、４９５／５２０ｎｍで発光を測定することによって行った。ＦＲＥＴ比を以下のように計算した：
５２０での放射／４９５×１０００での放射。

データ解析にはＦＲＥＴ比を用いた。

データ解析
Ｚ’を以下のように計算した（σ＝標準偏差、μ＝平均）：
１－（（３ｘσ_ＭＡＸ）＋（３ｘσ_ＭＩＮ））／（μ_ＭＡＸ－μ_ＭＩＮ）

０．５を超えるＺ’を、良好なアッセイとみなした。

バックグラウンドシグナル（ＭＩＮ）を全てのウェルから差し引いた。バックグラウンド減算値を使用して、各試験ウェル中の化合物による阻害パーセントを以下のように計算した：
１００－試験ウェルＦＲＥＴ比／ＭＡＸ ＦＲＥＴ比×１００。

阻害パーセントを化合物濃度に対してプロットした。各化合物のＩＣ５０値を、ＸＬＦＩＴ５ソフトウェアパッケージを使用して４パラメータロジスティックフィットモデルを使用して決定した。

例９及び１０については、以下に従ってアッセイを行った：各アッセイ反応は、３８４ウェル半容量プレート中２５μｌの容量で行った。最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）の５０倍の濃度でＤＭＳＯ中１０点化合物段階希釈（３倍）を生成した。次いで、アッセイ緩衝液で１０倍希釈することによって化合物溶液を調製した。アッセイのため、５μｌの希釈化合物を１０μｌのＩｇＥ－Ｔｂに添加し、３０分間インキュベートした後、１０μｌのｓＦｃＥＲ１α－Ｙ１３１Ａ－ＡＦ４８８を添加した。ＦＲＥＴ試薬ＦＡＣは、５ｎＭのＩｇＥ－Ｔｂ、２５ｎＭのｓＦｃＥＲ１α－Ｙ１３１Ａ－ＡＦ４８８であった。通常、アッセイにおける化合物のトップＦＡＣは１０μＭであった。最終ＤＭＳＯ濃度は２％であった。最小シグナル（ＭＩＮ）は、５μｌの１μＭの非標識ｓＦｃＥＲ１ａ（ＦＡＣ＝２００ｎＭ）をＦＲＥＴ試薬に添加することによって測定した。最大ＦＲＥＴシグナル（ＭＡＸ）は、ＦＲＥＴ試薬を含むが化合物を含まないウェルで測定した。

アッセイを室温で１８時間インキュベートし、光及び蒸発から保護し、穏やかに撹拌した。

ＦＲＥＴ測定
各ウェルのＦＲＥＴの測定は、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳＸプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）を用いて、３３７ｎｍで励起し、４９０／５２０ｎｍで発光を測定することによって行った。ＦＲＥＴ比を以下のように計算した：
５２０での放射／４９０×１０００での放射。

データ解析にはＦＲＥＴ比を用いた。

データ解析
Ｚ’を以下のように計算した（σ＝標準偏差、μ＝平均）：
１－（（３ｘσ_ＭＡＸ）＋（３ｘσ_ＭＩＮ））／（μ_ＭＡＸ－μ_ＭＩＮ）

０．５を超えるＺ’を、良好なアッセイとみなした。

バックグラウンドシグナル（ＭＩＮ）を全てのウェルから差し引いた。バックグラウンド減算値を使用して、各試験ウェル中の化合物による阻害パーセントを以下のように計算した：
１００－試験ウェルＦＲＥＴ比／ＭＡＸ ＦＲＥＴ比×１００。

阻害パーセントを化合物濃度に対してプロットした。各化合物のＩＣ５０値を、ＸＬＦＩＴ５ソフトウェアパッケージを使用して４パラメータロジスティックフィットモデルを使用して決定した。

本発明の化合物は、１０ｎＭ～３１３１ｎＭの範囲のＩＣ５０値を示す。

以下の表は、各例のＩＣ５０値の範囲を示す：

Claims (17)

1. 式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩：
   
   式中、
   Ｘは、Ｃ又はＮである；
   Ｙは、－（Ｃ＝Ｎ）－又は－（Ｎ＝Ｎ）－又はＯ又は－（Ｏ－ＮＨ）－である；
   Ｒ１は、以下から選択される基を表す：
   水素；もしくは
   ヘテロアリール、ただし、アミノ；Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６－アルキル；Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～６－アルキル；ＮＨ－Ｃ１～６－アルキル；ＮＨ－Ｃ１～６－アルカンジイル－Ｃ３～６－シクロアルキル；ヘテロアリール；１つ又は２つ以上のＲａで任意に置換されているＮＨ－ヘテロアリール、から選択される１つ又は２つ以上の基で任意に置換されている；もしくは
   １つ又は２つ以上のＲａで任意に置換されているＮＨＣ（ＮＣＮ）ＮＨ－アリール；もしくは
   ＮＨ－ヘテロアリール、ただし、Ｃ１～６－アルキル；１つ又は２つ以上のＲａで任意に置換されているヘテロアリールから選択される１つ又は２つ以上の基で任意に置換されている；もしくは
   Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～６－アルキル；もしくは
   １つ又は２つ以上のＲａで任意に置換されているＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～６－アルカンジイル－アリール；もしくは
   １つ又は２つ以上のＲａで任意に置換されているＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～６－アルカンジイル－ヘテロアリール；もしくは
   １つ又は２つ以上のＲａで任意に置換されているＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール；又は
   ＮＨ－Ｃ３～８－シクロアルキル、ただし、１つ又は２つ以上のＣ１～６－アルキルアミノ；オキソ；Ｒａで置換されている；
   
   Ｒ２は、以下から選択される基を表す：
   水素；もしくは
   １つ又は２つ以上のＲａで任意に置換されているアリールで任意に置換されている、Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～６－アルキル；もしくは
   ヘテロアリール、ただし、１つ又は２つ以上のＲａで任意に置換されているヘテロアリール；１つ又は２つ以上のＲａで任意に置換されているヘテロアリールアミノから選択される１つ又は２つ以上の基、で置換されている；又は
   １つ又は２つ以上のＲａで任意に置換されているヘテロアリールで置換されているＮＨ－ヘテロアリール；
   
   Ｒ３は、以下から選択される基を表す：
   Ｒ３^ａから選択される１つ又は２つ以上の基で任意に置換されているＣ１～６－アルキル；
   １つ又は２つ以上のＲ３^ａで任意に置換されているＣ１～３－アルカンジイル－Ｃ３～６－シクロアルキル；
   １つ又は２つ以上のＲ３^ａで任意に置換されているＣ１～３－アルカンジイル－Ｃ３～６－ヘテロシクロアルキル；
   １つ又は２つ以上のＲ３^ａで任意に置換されているＣ３～６－ヘテロシクロアルキル；
   １つ又は２つ以上のＲ３^ａで任意に置換されているＣ３～６－シクロアルキル；
   
   Ｒ３^ａは、水素；ハロゲン；Ｃ１～２－アルキル；ヒドロキシ；Ｃ１～２－アルコキシから選択される基を表す；
   
   Ｒ４は、以下から選択される基を表す：
   １つ又は２つ以上のＲ４^ａ基で任意に置換されているＣ３～６－シクロアルキル；もしくは１つ又は２つ以上のＲ４^ａ基で任意に置換されているＣ１～６－アルカンジイル－Ｃ３～６－シクロアルキル；もしくは１つ又は２つ以上のＲ４^ａ基で任意に置換されているＣ１～６－アルカンジイル－Ｃ３～６－ヘテロシクロアルキル；
   
   Ｒ４^ａは、ヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ１～２－アルキルから選択される基を表す；
   
   Ｒａは、ハロゲン；ニトリル；Ｃ１～６－アルキル；Ｃ１～６－ハロアルキル；Ｃ１～６－アルコキシ；Ｃ１～６－ハロアルコキシ；Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６－アルキル；Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択される。
2. ＸがＣであり、Ｙが－（Ｃ＝Ｎ）－である、請求項１に記載の化合物。
3. ＸがＮであり、ＹがＯである、請求項１に記載の化合物。
4. ＸがＮであり、Ｙが－（Ｏ＝Ｎ）－である、請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ３が、フッ素原子で任意に置換されているＣ１～６－アルキルを表す、
   請求項１～４のいずれかに記載の化合物。
6. Ｒ４がシクロプロピルを表す、
   請求項１～５のいずれかに記載の化合物。
7. Ｒ１が水素でなく、Ｒ２は水素であり、又は
   Ｒ２が水素でなく、Ｒ１は水素である、
   請求項１～６のいずれかに記載の化合物。
8. 以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
   エチル５－アミノ－１－［３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－７－イル］イミダゾール－４－カルボキシラート；
   
   ３－シクロプロピル－７－［３－［（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド；
   
   ２－シアノ－１－［３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）スルファモイル］－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－７－イル］－３－（ｐ－トリル）グアニジン；
   
   ３－シクロプロピル－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－７－［［６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル］アミノ］－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド；
   
   ３－シクロプロピル－Ｎ－（２，２－ジメチルプロピル）－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－７－カルボキサミド；
   
   ３－シクロプロピル－Ｎ－（２，２－ジメチルプロピル）－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－８－カルボキサミド；
   
   Ｎ－ベンジル－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－８－カルボキサミド；
   
   Ｎ－ベンジル－３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－７－カルボキサミド；
   
   ２－シクロプロピル－６－［３－［［５－（ジフルオロメチル）－２－メチルピラゾール－３－イル］アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－５，６，７，８－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，３］ベンゾオキサゾール－４－スルホンアミド；
   
   ３－シクロプロピル－Ｎ－イソブチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｇ］［１，２，４］ベンゾオキサジアジン－５－スルホンアミド；
   
   Ｎ－［３－シクロプロピル－５－（２－メチルプロピルスルファモイル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－７－イル］－６－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド；
   
   ３－シクロプロピル－７－［［４－（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド；
   
   ３－シクロプロピル－７－［３－［（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド；
   
   ３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７－［３－（ピリジン－３－イルアミノ）－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド；
   
   ３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７－［（４－ピリジン－３－イル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ］－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド；
   
   ３－シクロプロピル－７－［３－（シクロプロピルメチルアミノ）－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド；
   
   （７Ｒ）－３－シクロプロピル－７－［［６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル］アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド；
   
   （７Ｓ）－３－シクロプロピル－７－［［６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－３－イル］アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド；
   
   ３－シクロプロピル－７－［［２－（エチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブテン－１－イル］アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド；
   
   ３－シクロプロピル－７－［［１－（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）イミダゾール－２－イル］アミノ］－Ｎ－（２－メチルプロピル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド；
   
   ３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－７－（５－ピリジン－３－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド；
   
   ３－シクロプロピル－Ｎ－（２－メチルプロピル）－８－（５－ピリジン－３－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド；
   
   ３－シクロプロピル－８－［３－［（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミド；
   
   ３－シクロプロピル－８－［［４－（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］アミノ］－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）－６，７，８，９－テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン－５－スルホンアミドギ酸。
9. 請求項１～８のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
10. 処置に使用するための、請求項１～８のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
11. ＩｇＥによって引き起こされる障害を処置又は予防する方法に使用される、請求項１～８のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
12. アレルギー、非アレルギー性肥満細胞応答、１型過敏症、蕁麻疹、又は家族性副鼻腔炎を処置又は予防する方法に使用される、請求項１～８のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
13. 医薬を製造するための、請求項１～８のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
14. ＩｇＥによって引き起こされる障害を処置及び／又は予防するための医薬を製造するための、請求項１～８のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
15. アレルギー、非アレルギー性肥満細胞応答、１型過敏症、蕁麻疹又は家族性副鼻腔炎を処置及び／又は予防するための医薬を製造するための、請求項１～８のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
16. 喘息における気道収縮、湿疹における局所炎症、アレルギー性鼻炎における粘液分泌増加、蕁麻疹、又は血管透過性増加の処置又は予防の方法に使用される、請求項１～８のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
17. 好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（「チャーグ・ストラウス症候群」としても知られる）、アスピリン増悪性呼吸器疾患、又は皮膚Ｔ細胞リンパ腫を処置又は予防する方法に使用される、請求項１～８のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。