JP7671265B2 - 製造性及び溶出性に優れた小型錠剤 - Google Patents
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Description
本発明は、イメグリミンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬品組成物であって、製造性及び溶出性に優れた小型錠剤に関する。
糖尿病は世界中で多くの患者が存在し、２０１７年のＩＤＦ（International Diabetes Federation／国際糖尿病連合）の発表では、現在、世界の成人の１１人に１人が糖尿病患者で、２０１５年の総患者数より１０００万人増加して４億２５００万人となり、２０４５年までに約７億人に増加するとの予測を示した。日本では、特に、糖尿病患者はほとんど２型糖尿病患者であり、３１６万６０００人の糖尿病患者がいるとされている。
イメグリミンは糖尿病治療薬として広く知られており、２型糖尿病の治療に使用されているが、１日２００～４０００ｍｇと多量経口投与する必要があり（特許文献１）、その経口投与の方法に課題があった。
特許文献１にはイメグリミンの経口投与製剤として、イメグリミン含有割合が８３．４％のフィルムコーティング錠が開示されているが、その具体的な製造方法は開示されていない。また、特許文献２にはイメグリミンの経口投与製剤として、処方成分を混合・打錠する直接打錠法を用い、１ｋｇスケールで製造された、イメグリミン含有割合が８７.０％の錠剤が開示されている。しかし、直接打錠法は小スケールでの製造は容易であるが、製造スケールが上がると打錠時の粉体圧縮時間が減少し、薬物の圧縮成形性が悪い場合は、打錠障害などが発生し、打錠が困難になることがある。したがって、イメグリミンの経口錠剤を大スケールで安定的に製造できる方法は実質的に知られていなかった。
本発明の課題は、１日当たりの用量が非常に多いイメグリミンの投与にあたり、１錠あたりに高含量のイメグリミンを含有し、且つ溶出性に優れた小型化された錠剤、およびその安定供給可能な製造方法を提供することにある。
本発明者らは、鋭意検討を行った結果、崩壊剤を用い、更に水溶性結合剤として高割合のヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコールまたは／およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いることにより、優れた溶出性を示し、かつ非常に小型化されたイメグリミンの錠剤が安定的に生産できることを見出した。また、その製造方法として流動層造粒法を用いることを見出した。
すなわち、本発明は以下の通りである。
［項１］
（１）イメグリミンまたはその薬学的に許容される塩を８４～９５ｗｔ％、(２）ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１種または２種以上の結合剤、及び(３）崩壊剤を含有する錠剤。
（１）イメグリミンまたはその薬学的に許容される塩を８４～９５ｗｔ％、(２）ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１種または２種以上の結合剤、及び(３）崩壊剤を含有する錠剤。
［項２］
（１）イメグリミンまたはその薬学的に許容される塩を８８～９５ｗｔ％含有する、項１に記載の錠剤。
または
［項２’］
（１）イメグリミンまたはその薬学的に許容される塩を８８～９５ｗｔ％、(２）ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１種または２種以上の結合剤、及び(３）崩壊剤を含有する錠剤。
（１）イメグリミンまたはその薬学的に許容される塩を８８～９５ｗｔ％含有する、項１に記載の錠剤。
または
［項２’］
（１）イメグリミンまたはその薬学的に許容される塩を８８～９５ｗｔ％、(２）ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１種または２種以上の結合剤、及び(３）崩壊剤を含有する錠剤。
［項３］
（１）イメグリミンまたはその薬学的に許容される塩を９０～９５ｗｔ％含有する、項１に記載の錠剤。
（１）イメグリミンまたはその薬学的に許容される塩を９０～９５ｗｔ％含有する、項１に記載の錠剤。
［項４］
（１）イメグリミンまたはその薬学的に許容される塩を９０～９２ｗｔ％含有する、項１または２に記載の錠剤。
（１）イメグリミンまたはその薬学的に許容される塩を９０～９２ｗｔ％含有する、項１または２に記載の錠剤。
［項５］
（３）崩壊剤を０．２～７．５ｗｔ％含有する、項１又は２に記載の錠剤。
（３）崩壊剤を０．２～７．５ｗｔ％含有する、項１又は２に記載の錠剤。
［項６］
（３）崩壊剤を０．２～５．０ｗｔ％含有する、項１～５のいずれか一項に記載の錠剤。
（３）崩壊剤を０．２～５．０ｗｔ％含有する、項１～５のいずれか一項に記載の錠剤。
［項７］
（３）崩壊剤を０．２～４．０ｗｔ％含有する、項１～６のいずれか一項に記載の錠剤。
（３）崩壊剤を０．２～４．０ｗｔ％含有する、項１～６のいずれか一項に記載の錠剤。
［項８］
（３）崩壊剤を０．２～３．０ｗｔ％含有する、項１～７のいずれか一項に記載の錠剤。
（３）崩壊剤を０．２～３．０ｗｔ％含有する、項１～７のいずれか一項に記載の錠剤。
［項９］
（３）崩壊剤を０．２～２．０ｗｔ％含有する、項１～８のいずれか一項に記載の錠剤。
（３）崩壊剤を０．２～２．０ｗｔ％含有する、項１～８のいずれか一項に記載の錠剤。
［項１０］
（３）崩壊剤を０．５～７．５ｗｔ％含有する、項１又は２に記載の錠剤。
（３）崩壊剤を０．５～７．５ｗｔ％含有する、項１又は２に記載の錠剤。
［項１１］
（３）崩壊剤を０．５～５．０ｗｔ％含有する、項１～４、１０のいずれか一項に記載の錠剤。
（３）崩壊剤を０．５～５．０ｗｔ％含有する、項１～４、１０のいずれか一項に記載の錠剤。
［項１２］
（３）崩壊剤を０．５～４．０ｗｔ％含有する、項１～４、１０、１１のいずれか一項に記載の錠剤。
（３）崩壊剤を０．５～４．０ｗｔ％含有する、項１～４、１０、１１のいずれか一項に記載の錠剤。
［項１３］
（３）崩壊剤を０．５～３．０ｗｔ％含有する、項１～４、１０～１２のいずれか一項に記載の錠剤。
（３）崩壊剤を０．５～３．０ｗｔ％含有する、項１～４、１０～１２のいずれか一項に記載の錠剤。
［項１４］
（３）崩壊剤を０．５～２．０ｗｔ％含有する、項１～４、１０～１３のいずれか一項に記載の錠剤。
（３）崩壊剤を０．５～２．０ｗｔ％含有する、項１～４、１０～１３のいずれか一項に記載の錠剤。
［項１５］
（２）ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１種または２種以上の結合剤を４．５～７．０ｗｔ％を含有する項１～１４のいずれか一項に記載の錠剤。
（２）ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１種または２種以上の結合剤を４．５～７．０ｗｔ％を含有する項１～１４のいずれか一項に記載の錠剤。
［項１６］
（２）ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１種または２種以上の結合剤を４．５～６．０ｗｔ％を含有する項１～１５のいずれか一項に記載の錠剤。
（２）ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１種または２種以上の結合剤を４．５～６．０ｗｔ％を含有する項１～１５のいずれか一項に記載の錠剤。
［項１７］
（２）ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１種または２種以上の結合剤を４．５～５．５ｗｔ％を含有する項１～１６のいずれか一項に記載の錠剤。
（２）ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１種または２種以上の結合剤を４．５～５．５ｗｔ％を含有する項１～１６のいずれか一項に記載の錠剤。
［項１８］
（２）ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１種または２種以上の結合剤を４．８～５．５ｗｔ％を含有する項１～１７のいずれか一項に記載の錠剤。
（２）ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１種または２種以上の結合剤を４．８～５．５ｗｔ％を含有する項１～１７のいずれか一項に記載の錠剤。
［項１９］
ヒドロキシプロピルセルロースの粘度が２．０～４００ｍＰａ・ｓである項１～１８のいずれか一項に記載の錠剤。
ヒドロキシプロピルセルロースの粘度が２．０～４００ｍＰａ・ｓである項１～１８のいずれか一項に記載の錠剤。
［項２０］
ヒドロキシプロピルセルロースの粘度が６．０～４００ｍＰａ・ｓである項１～１９のいずれか一項に記載の錠剤。
ヒドロキシプロピルセルロースの粘度が６．０～４００ｍＰａ・ｓである項１～１９のいずれか一項に記載の錠剤。
［項２１］
ポリビニルアルコールの粘度が３．４～９．２ｍＰａ・ｓである項１～２０のいずれか一項に記載の錠剤。
ポリビニルアルコールの粘度が３．４～９．２ｍＰａ・ｓである項１～２０のいずれか一項に記載の錠剤。
［項２２］
ポリビニルアルコールの粘度が４．３～５．８ｍＰａ・ｓである項１～２１のいずれか一項に記載の錠剤。
ポリビニルアルコールの粘度が４．３～５．８ｍＰａ・ｓである項１～２１のいずれか一項に記載の錠剤。
［項２３］
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が４．０～１２．０ｍＰａ・ｓである項１～２２のいずれか一項に記載の錠剤。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が４．０～１２．０ｍＰａ・ｓである項１～２２のいずれか一項に記載の錠剤。
［項２４］
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が４．０～６．０ｍＰａ・ｓである項１～２３のいずれか一項に記載の錠剤。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が４．０～６．０ｍＰａ・ｓである項１～２３のいずれか一項に記載の錠剤。
［項２５］
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が４．５～６．０ｍＰａ・ｓである項１～２４のいずれか一項に記載の錠剤。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が４．５～６．０ｍＰａ・ｓである項１～２４のいずれか一項に記載の錠剤。
［項２６］
２．０～２．９ｍＰａ・ｓの粘度を示すヒドロキシプロピルセルロースが３．５ｗｔ％以下、および１５０～４００ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロースが１．５ｗｔ％以下の範囲で含まれる、項１～１９、２１～２５のいずれか一項に記載の錠剤。
２．０～２．９ｍＰａ・ｓの粘度を示すヒドロキシプロピルセルロースが３．５ｗｔ％以下、および１５０～４００ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロースが１．５ｗｔ％以下の範囲で含まれる、項１～１９、２１～２５のいずれか一項に記載の錠剤。
［項２７］
（２）結合剤がヒドロキシプロピルセルロース及びポリビニルアルコールからなる群から選択される１種または２種である、項１～２２、２６のいずれか一項に記載の錠剤。
（２）結合剤がヒドロキシプロピルセルロース及びポリビニルアルコールからなる群から選択される１種または２種である、項１～２２、２６のいずれか一項に記載の錠剤。
［項２８］
（２）結合剤がヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１種または２種である、項１～２０、２３～２６のいずれかの一項に記載の錠剤。
（２）結合剤がヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１種または２種である、項１～２０、２３～２６のいずれかの一項に記載の錠剤。
［項２９］
（２）結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである、項１～２０、２６～２８のいずれかの一項に記載の錠剤。
（２）結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである、項１～２０、２６～２８のいずれかの一項に記載の錠剤。
［項３０］
（３）崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスポピドンからなる群から選択される１種または２種以上である、項１～２９のいずれか一項に記載の錠剤。
（３）崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスポピドンからなる群から選択される１種または２種以上である、項１～２９のいずれか一項に記載の錠剤。
［項３１］
（３）崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、項１～３０のいずれか一項に記載の錠剤。
（３）崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、項１～３０のいずれか一項に記載の錠剤。
［項３２］
流動層造粒法を用いて製造される、項１～３１のいずれか一項に記載の錠剤。
流動層造粒法を用いて製造される、項１～３１のいずれか一項に記載の錠剤。
［項３３］
流動層造粒法を用いて製造される、項１～３１のいずれか一項に記載の錠剤の製造方法。
流動層造粒法を用いて製造される、項１～３１のいずれか一項に記載の錠剤の製造方法。
［項３４］
流動層造粒法を用いて製造される、項１～１８のいずれか一項に記載の錠剤。
流動層造粒法を用いて製造される、項１～１８のいずれか一項に記載の錠剤。
［項３５］
流動層造粒法を用いて製造される、項１～１８のいずれか一項に記載の錠剤の製造方法。
流動層造粒法を用いて製造される、項１～１８のいずれか一項に記載の錠剤の製造方法。
［項３６］
（１）イメグリミンまたはその薬学的に許容される塩、(２）ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１種または２種以上の結合剤、及び(３）崩壊剤を含有する造粒顆粒を、流動層造粒法を用いて製造する工程を含む、項３５に記載の、錠剤の製造方法。
（１）イメグリミンまたはその薬学的に許容される塩、(２）ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１種または２種以上の結合剤、及び(３）崩壊剤を含有する造粒顆粒を、流動層造粒法を用いて製造する工程を含む、項３５に記載の、錠剤の製造方法。
［項３７］
（１）イメグリミンまたはその薬学的に許容される塩及び(３)崩壊剤を含有する粉末に、(２）ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１種または２種以上の結合剤を添加し、流動層造粒法を用いて、製造する工程を含む、項３６に記載の、錠剤の製造方法。
（１）イメグリミンまたはその薬学的に許容される塩及び(３)崩壊剤を含有する粉末に、(２）ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１種または２種以上の結合剤を添加し、流動層造粒法を用いて、製造する工程を含む、項３６に記載の、錠剤の製造方法。
［項３８］
さらに打錠工程またはフィルムコーティング工程を含む、項３６または３７に記載の製造方法。
さらに打錠工程またはフィルムコーティング工程を含む、項３６または３７に記載の製造方法。
［項３９］
流動層造粒工程、打錠工程またはフィルムコーティング工程のいずれかの工程を１０ｋｇ以上の製造量で製造する、項３８に記載の製造方法。
流動層造粒工程、打錠工程またはフィルムコーティング工程のいずれかの工程を１０ｋｇ以上の製造量で製造する、項３８に記載の製造方法。
［項４０］
流動層造粒工程、打錠工程またはフィルムコーティング工程のいずれかの工程を３０ｋｇ以上の製造量で製造する、項３８に記載の製造方法。
流動層造粒工程、打錠工程またはフィルムコーティング工程のいずれかの工程を３０ｋｇ以上の製造量で製造する、項３８に記載の製造方法。
［項４１］
流動層造粒工程、打錠工程またはフィルムコーティング工程のいずれかの工程を５０ｋｇ以上の製造量で製造する、項３８に記載の製造方法。
流動層造粒工程、打錠工程またはフィルムコーティング工程のいずれかの工程を５０ｋｇ以上の製造量で製造する、項３８に記載の製造方法。
本発明におけるイメグリミン組成物は、崩壊剤を用い、更に結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコールまたは／およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを多く用いて、流動層造粒法で製造することにより、圧縮成形性が悪いイメグリミンの含有割合が非常に高いにもかかわらず、生産スケールでの安定供給可能な製造性を有する。また、本発明におけるイメグリミン組成物は溶出性が良好であり、生物学的利用能（Bioavailability）に優れた経口製剤を提供することが可能となる。さらに、本発明におけるイメグリミン組成物は、イメグリミンの含有割合が非常に高いことで、服薬が継続しやすい小型化された錠剤を提供することができる。
以下、本発明につき、さらに詳しく説明する。
（ａ）錠剤
本発明の錠剤は、素錠、素錠の表面にフィルムコートを施したフィルムコート錠（本明細書において、ＦＣ錠と記載することもある）、素錠の表面に糖衣を施した糖衣錠のような形態を含み、好ましくは素錠またはフィルムコート錠である。当該素錠は、イメグリミン含有組成物を含み、さらには本発明の機能を失わない程度に、他の添加剤を任意に含んでもよい。当該イメグリミン含有組成物は、（１）イメグリミンまたはその薬学的に許容される塩、（２）水溶性高分子結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１種または２種以上、（３）崩壊剤を含み、また、賦形剤および滑沢剤を任意に含んでいてもよく、さらには本発明の機能を失わない程度に他の添加剤を任意に含んでいてもよい。当該フィルムコートはフィルムコート剤を含み、さらには本発明の機能を失わない程度に他の添加剤を任意に含んでもよい。
本発明の錠剤は、素錠、素錠の表面にフィルムコートを施したフィルムコート錠（本明細書において、ＦＣ錠と記載することもある）、素錠の表面に糖衣を施した糖衣錠のような形態を含み、好ましくは素錠またはフィルムコート錠である。当該素錠は、イメグリミン含有組成物を含み、さらには本発明の機能を失わない程度に、他の添加剤を任意に含んでもよい。当該イメグリミン含有組成物は、（１）イメグリミンまたはその薬学的に許容される塩、（２）水溶性高分子結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１種または２種以上、（３）崩壊剤を含み、また、賦形剤および滑沢剤を任意に含んでいてもよく、さらには本発明の機能を失わない程度に他の添加剤を任意に含んでいてもよい。当該フィルムコートはフィルムコート剤を含み、さらには本発明の機能を失わない程度に他の添加剤を任意に含んでもよい。
（ｂ）イメグリミン
本発明における「イメグリミン」とは、糖尿病治療薬として知られている化合物であって、化学名は（６Ｒ）－Ｎ２，Ｎ２，６－トリメチル－３，６－ジヒドロ－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（ＣＡＳ登録番号：７７５３５１－６５－０）であり、以下の化学構造を有する。また、「イメグリミン」は（６Ｓ）－Ｎ２，Ｎ２，６－トリメチル－３，６－ジヒドロ－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（ＣＡＳ登録番号：１２５１４６８―０４―８）も含む。
本発明における「イメグリミン」とは、糖尿病治療薬として知られている化合物であって、化学名は（６Ｒ）－Ｎ２，Ｎ２，６－トリメチル－３，６－ジヒドロ－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（ＣＡＳ登録番号：７７５３５１－６５－０）であり、以下の化学構造を有する。また、「イメグリミン」は（６Ｓ）－Ｎ２，Ｎ２，６－トリメチル－３，６－ジヒドロ－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（ＣＡＳ登録番号：１２５１４６８―０４―８）も含む。
本発明においては、イメグリミンの全ての形態（例えば、互変異性体、非晶質、結晶性、様々な結晶多形など）を包含し、その光学異性体またはその混合物を包含する。当該混合物のＲ体は、好ましくは、９０ｗｔ％以上、９５ｗｔ％以上、９７ｗｔ％以上、９９ｗｔ％以上含まれる。
本発明に用いられるイメグリミンは、必要に応じ、所望の粒子径に粉砕してもよい。体積比による平均粒子径（５０％粒子径，Ｄ５０）としては、例えば１１～２７４μｍ、好ましくは１１μｍ～１６９μｍの範囲が挙げられる。
本発明に用いられるイメグリミンは、必要に応じ、所望の粒子径に粉砕してもよい。体積比による平均粒子径（５０％粒子径，Ｄ５０）としては、例えば１１～２７４μｍ、好ましくは１１μｍ～１６９μｍの範囲が挙げられる。
本発明の錠剤におけるイメグリミンの構成比としては、８４ｗｔ％以上、好ましくは８８ｗｔ％以上、９０ｗｔ％以上である。本発明におけるイメグリミンの構成比としては、好ましくは９０ｗｔ％以下、９２ｗｔ％以下、９５ｗｔ％以下である。また、本発明の錠剤における、１錠中に含まれるイメグリミンまたはその薬学的に許容される塩の含量としては、５００ｍｇが好ましい。
イメグリミンの薬学的に許容される塩として、酸付加塩が挙げられるがこれに限られない。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、又はクエン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐａｒａ－トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、さらには酸性アミノ酸とのアミノ酸塩も挙げられる。イメグリミンの薬学的に許容される塩として、好ましくは、塩酸塩である。
（ｃ）ヒドロキシプロピルセルロース
本発明におけるヒドロキシプロピルセルロースの粘度は、特に限定されないが、２．０～４００ｍＰａ・ｓを有し、好ましくは６．０～４００ｍＰａ・ｓを有する。
また、本発明の錠剤におけるヒドロキシプロピルセルロースの構成比は、特に限定されないが、２．０～２．９ｍＰａ・ｓの粘度を示すヒドロキシプロピルセルロースを３．５ｗｔ％以下及び、１５０～４００ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロースを１．５ｗｔ％以下の範囲で含むことが好ましい。
ヒドロキシプロピルセルロースは、好ましくは４．５ｗｔ％以上、４．６ｗｔ％以上、４．７ｗｔ％以上、４．８ｗｔ％以上、４．９ｗｔ％以上、５．０ｗｔ％以上含まれる。ヒドロキシプロピルセルロースは、好ましくは５．０ｗｔ％以下、５．１ｗｔ％以下、５．２ｗｔ％以下、５．３ｗｔ％以下、５．４ｗｔ％以下、５．５ｗｔ％以下、５．６ｗｔ以下％、５．７ｗｔ％以下、５．８ｗｔ％以下、５．９ｗｔ％以下、６．０ｗｔ％以下、６．１ｗｔ％以下、６．２ｗｔ％以下、６．３ｗｔ％以下、６．４ｗｔ％以下、６．５ｗｔ％以下、６．６ｗｔ％以下、６．７ｗｔ％以下、６．８ｗｔ％以下、６．９ｗｔ％以下、７．０ｗｔ％以下含まれる。
ヒドロキシプロピルセルロースは、さらに好ましくは４．６ｗｔ％以上、４．７ｗｔ％以上、４．８ｗｔ％以上、４．９ｗｔ％以上、５．０ｗｔ％以上含まれる。ヒドロキシプロピルセルロースは、さらに好ましくは５．０ｗｔ％以下、５．１ｗｔ％以下、５．２ｗｔ％以下、５．３ｗｔ％以下、５．４ｗｔ％以下、５．５ｗｔ％以下、５．６ｗｔ以下％、５．７ｗｔ％以下、５．８ｗｔ％以下、５．９ｗｔ％以下、６．０ｗｔ％以下含まれる。
ヒドロキシプロピルセルロースは、最も好ましくは４．８ｗｔ％以上、４．９ｗｔ％以上、５．０ｗｔ％以上含まれる。ヒドロキシプロピルセルロースは、最も好ましくは５．０ｗｔ％以下、５．１ｗｔ％以下、５．２ｗｔ％以下、５．３ｗｔ％以下、５．４ｗｔ％以下、５．５ｗｔ％以下含まれる。
本発明におけるヒドロキシプロピルセルロースの粘度は、特に限定されないが、２．０～４００ｍＰａ・ｓを有し、好ましくは６．０～４００ｍＰａ・ｓを有する。
また、本発明の錠剤におけるヒドロキシプロピルセルロースの構成比は、特に限定されないが、２．０～２．９ｍＰａ・ｓの粘度を示すヒドロキシプロピルセルロースを３．５ｗｔ％以下及び、１５０～４００ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロースを１．５ｗｔ％以下の範囲で含むことが好ましい。
ヒドロキシプロピルセルロースは、好ましくは４．５ｗｔ％以上、４．６ｗｔ％以上、４．７ｗｔ％以上、４．８ｗｔ％以上、４．９ｗｔ％以上、５．０ｗｔ％以上含まれる。ヒドロキシプロピルセルロースは、好ましくは５．０ｗｔ％以下、５．１ｗｔ％以下、５．２ｗｔ％以下、５．３ｗｔ％以下、５．４ｗｔ％以下、５．５ｗｔ％以下、５．６ｗｔ以下％、５．７ｗｔ％以下、５．８ｗｔ％以下、５．９ｗｔ％以下、６．０ｗｔ％以下、６．１ｗｔ％以下、６．２ｗｔ％以下、６．３ｗｔ％以下、６．４ｗｔ％以下、６．５ｗｔ％以下、６．６ｗｔ％以下、６．７ｗｔ％以下、６．８ｗｔ％以下、６．９ｗｔ％以下、７．０ｗｔ％以下含まれる。
ヒドロキシプロピルセルロースは、さらに好ましくは４．６ｗｔ％以上、４．７ｗｔ％以上、４．８ｗｔ％以上、４．９ｗｔ％以上、５．０ｗｔ％以上含まれる。ヒドロキシプロピルセルロースは、さらに好ましくは５．０ｗｔ％以下、５．１ｗｔ％以下、５．２ｗｔ％以下、５．３ｗｔ％以下、５．４ｗｔ％以下、５．５ｗｔ％以下、５．６ｗｔ以下％、５．７ｗｔ％以下、５．８ｗｔ％以下、５．９ｗｔ％以下、６．０ｗｔ％以下含まれる。
ヒドロキシプロピルセルロースは、最も好ましくは４．８ｗｔ％以上、４．９ｗｔ％以上、５．０ｗｔ％以上含まれる。ヒドロキシプロピルセルロースは、最も好ましくは５．０ｗｔ％以下、５．１ｗｔ％以下、５．２ｗｔ％以下、５．３ｗｔ％以下、５．４ｗｔ％以下、５．５ｗｔ％以下含まれる。
（ｄ）ポリビニルアルコール（ポリビニルアルコール系樹脂）
本発明におけるポリビニルアルコールはポリビニルアルコール系樹脂であり、ポリビニルアルコール誘導体を含む。好ましくはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）である。特に限定されるものではないが、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は部分けん化物を用いることが好ましい。なお。けん化度が９７ｍｏｌ％以上を完全けん化物、けん化度が７９から９６ｍｏl％は部分けん化物と呼ばれる。
本発明におけるポリビニルアルコールは、特に限定されないが、３．４～９．２ｍＰａ・ｓを有し、好ましくは４．３～５．８ｍＰａ・ｓ、より好ましくは４．８～５．８ｍＰａ・ｓを有する。
本発明の錠剤におけるポリビニルアルコールは、例えば、好ましくは４．５ｗｔ％以上、４．６ｗｔ％以上、４．７ｗｔ％以上、４．８ｗｔ％以上、４．９ｗｔ％以上、５．０ｗｔ％以上含まれる。ポリビニルアルコールは、好ましくは５．０ｗｔ％以下、５．１ｗｔ％以下、５．２ｗｔ％以下、５．３ｗｔ％以下、５．４ｗｔ％以下、５．５ｗｔ％、５．６ｗｔ％以下、５．７ｗｔ％以下、５．８ｗｔ％以下、５．９ｗｔ％以下、６．０ｗｔ％以下、６．１ｗｔ％以下、６．２ｗｔ％以下、６．３ｗｔ％以下、６．４ｗｔ％以下、６．５ｗｔ％以下、６．６ｗｔ％以下、６．７ｗｔ％以下、６．８ｗｔ％以下、６．９ｗｔ％以下、７．０ｗｔ％以下含まれる。
ポリビニルアルコールは、さらに好ましくは４．６ｗｔ％以上、４．７ｗｔ％以上、４．８ｗｔ％以上、４．９ｗｔ％以上、５．０ｗｔ％以上含まれる。ポリビニルアルコールは、さらに好ましくは５．０ｗｔ％以下、５．１ｗｔ％以下、５．２ｗｔ％以下、５．３ｗｔ％以下、５．４ｗｔ％以下、５．５ｗｔ％以下、５．６ｗｔ以下％、５．７ｗｔ％以下、５．８ｗｔ％以下、５．９ｗｔ％以下、６．０ｗｔ％以下含まれる。
ポリビニルアルコールは、最も好ましくは４．８ｗｔ％以上、４．９ｗｔ％以上、５．０ｗｔ％以上含まれる。ポリビニルアルコールは、最も好ましくは５．０ｗｔ％以下、５．１ｗｔ％以下、５．２ｗｔ％以下、５．３ｗｔ％以下、５．４ｗｔ％以下、５．５ｗｔ％以下含まれる。
本発明におけるポリビニルアルコール系樹脂は、例えば、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコールグラフトコポリマー等も含む。
本発明におけるポリビニルアルコールはポリビニルアルコール系樹脂であり、ポリビニルアルコール誘導体を含む。好ましくはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）である。特に限定されるものではないが、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は部分けん化物を用いることが好ましい。なお。けん化度が９７ｍｏｌ％以上を完全けん化物、けん化度が７９から９６ｍｏl％は部分けん化物と呼ばれる。
本発明におけるポリビニルアルコールは、特に限定されないが、３．４～９．２ｍＰａ・ｓを有し、好ましくは４．３～５．８ｍＰａ・ｓ、より好ましくは４．８～５．８ｍＰａ・ｓを有する。
本発明の錠剤におけるポリビニルアルコールは、例えば、好ましくは４．５ｗｔ％以上、４．６ｗｔ％以上、４．７ｗｔ％以上、４．８ｗｔ％以上、４．９ｗｔ％以上、５．０ｗｔ％以上含まれる。ポリビニルアルコールは、好ましくは５．０ｗｔ％以下、５．１ｗｔ％以下、５．２ｗｔ％以下、５．３ｗｔ％以下、５．４ｗｔ％以下、５．５ｗｔ％、５．６ｗｔ％以下、５．７ｗｔ％以下、５．８ｗｔ％以下、５．９ｗｔ％以下、６．０ｗｔ％以下、６．１ｗｔ％以下、６．２ｗｔ％以下、６．３ｗｔ％以下、６．４ｗｔ％以下、６．５ｗｔ％以下、６．６ｗｔ％以下、６．７ｗｔ％以下、６．８ｗｔ％以下、６．９ｗｔ％以下、７．０ｗｔ％以下含まれる。
ポリビニルアルコールは、さらに好ましくは４．６ｗｔ％以上、４．７ｗｔ％以上、４．８ｗｔ％以上、４．９ｗｔ％以上、５．０ｗｔ％以上含まれる。ポリビニルアルコールは、さらに好ましくは５．０ｗｔ％以下、５．１ｗｔ％以下、５．２ｗｔ％以下、５．３ｗｔ％以下、５．４ｗｔ％以下、５．５ｗｔ％以下、５．６ｗｔ以下％、５．７ｗｔ％以下、５．８ｗｔ％以下、５．９ｗｔ％以下、６．０ｗｔ％以下含まれる。
ポリビニルアルコールは、最も好ましくは４．８ｗｔ％以上、４．９ｗｔ％以上、５．０ｗｔ％以上含まれる。ポリビニルアルコールは、最も好ましくは５．０ｗｔ％以下、５．１ｗｔ％以下、５．２ｗｔ％以下、５．３ｗｔ％以下、５．４ｗｔ％以下、５．５ｗｔ％以下含まれる。
本発明におけるポリビニルアルコール系樹脂は、例えば、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコールグラフトコポリマー等も含む。
（ｅ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース
本発明におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度は、特に限定されないが、４．０～１２．０ｍＰａ・ｓを有し、好ましくは４．０～６．０ｍＰａ・ｓより好ましくは４．５～６．０ｍＰａ・ｓを有する。
本発明の錠剤におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースは、好ましくは４．５ｗｔ％以上、４．６ｗｔ％以上、４．７ｗｔ％以上、４．８ｗｔ％以上、４．９ｗｔ％以上、５．０ｗｔ％以上含まれる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、好ましくは５．０ｗｔ％以下、５．１ｗｔ％以下、５．２ｗｔ％以下、５．３ｗｔ％以下、５．４ｗｔ％以下、５．５ｗｔ％以下、５．６ｗｔ％以下、５．７ｗｔ％以下、５．８ｗｔ％以下、５．９ｗｔ％以下、６．０ｗｔ％以下、６．１ｗｔ％以下、６．２ｗｔ％以下、６．３ｗｔ％以下、６．４ｗｔ％以下、６．５ｗｔ％以下、６．６ｗｔ％以下、６．７ｗｔ％以下、６．８ｗｔ％以下、６．９ｗｔ％以下、７．０ｗｔ％以下含まれる。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、さらに好ましくは４．６ｗｔ％以上、４．７ｗｔ％以上、４．８ｗｔ％以上、４．９ｗｔ％以上、５．０ｗｔ％以上含まれる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、さらに好ましくは５．０ｗｔ％以下、５．１ｗｔ％以下、５．２ｗｔ％以下、５．３ｗｔ％以下、５．４ｗｔ％以下、５．５ｗｔ％以下、５．６ｗｔ以下％、５．７ｗｔ％以下、５．８ｗｔ％以下、５．９ｗｔ％以下、６．０ｗｔ％以下含まれる。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、最も好ましくは４．８ｗｔ％以上、４．９ｗｔ％以上、５．０ｗｔ％以上含まれる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、最も好ましくは５．０ｗｔ％以下、５．１ｗｔ％以下、５．２ｗｔ％以下、５．３ｗｔ％以下、５．４ｗｔ％以下、５．５ｗｔ％以下含まれる。
本発明におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度は、特に限定されないが、４．０～１２．０ｍＰａ・ｓを有し、好ましくは４．０～６．０ｍＰａ・ｓより好ましくは４．５～６．０ｍＰａ・ｓを有する。
本発明の錠剤におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースは、好ましくは４．５ｗｔ％以上、４．６ｗｔ％以上、４．７ｗｔ％以上、４．８ｗｔ％以上、４．９ｗｔ％以上、５．０ｗｔ％以上含まれる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、好ましくは５．０ｗｔ％以下、５．１ｗｔ％以下、５．２ｗｔ％以下、５．３ｗｔ％以下、５．４ｗｔ％以下、５．５ｗｔ％以下、５．６ｗｔ％以下、５．７ｗｔ％以下、５．８ｗｔ％以下、５．９ｗｔ％以下、６．０ｗｔ％以下、６．１ｗｔ％以下、６．２ｗｔ％以下、６．３ｗｔ％以下、６．４ｗｔ％以下、６．５ｗｔ％以下、６．６ｗｔ％以下、６．７ｗｔ％以下、６．８ｗｔ％以下、６．９ｗｔ％以下、７．０ｗｔ％以下含まれる。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、さらに好ましくは４．６ｗｔ％以上、４．７ｗｔ％以上、４．８ｗｔ％以上、４．９ｗｔ％以上、５．０ｗｔ％以上含まれる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、さらに好ましくは５．０ｗｔ％以下、５．１ｗｔ％以下、５．２ｗｔ％以下、５．３ｗｔ％以下、５．４ｗｔ％以下、５．５ｗｔ％以下、５．６ｗｔ以下％、５．７ｗｔ％以下、５．８ｗｔ％以下、５．９ｗｔ％以下、６．０ｗｔ％以下含まれる。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、最も好ましくは４．８ｗｔ％以上、４．９ｗｔ％以上、５．０ｗｔ％以上含まれる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、最も好ましくは５．０ｗｔ％以下、５．１ｗｔ％以下、５．２ｗｔ％以下、５．３ｗｔ％以下、５．４ｗｔ％以下、５．５ｗｔ％以下含まれる。
（ｆ）崩壊剤
本発明に用いられる崩壊剤は、湿式造粒時に薬物が水分吸収し溶解または固結することを防ぎ、造粒時に製造装置内で良好な流動性を示すために必要である。錠剤の小型化を達成する為には、錠剤中の含有量が低い場合でも良好な水分吸収性、錠剤化後の崩壊性を示すことが望ましい。
本発明に用いられる崩壊剤としては、特に限定されないが、通常製剤化において用いられる崩壊剤を用いることができる。例えば、デンプン類、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウムとも称される）等が挙げられる。また、崩壊剤は２種以上を用いてもよい。
好ましくはクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムであり、より好ましくはクロスカルメロースナトリウムである。本発明の錠剤における崩壊剤は、好ましくは０．１ｗｔ％以上、０．２ｗｔ％以上、０．５ｗｔ％以上、１．０ｗｔ％以上、１．５ｗｔ％以上含まれる。崩壊剤は、好ましくは７．５ｗｔ％以下、７．４ｗｔ％以下、７．３ｗｔ％以下、７．２ｗｔ％以下、７．１ｗｔ％以下、７．０ｗｔ％以下、６．９ｗｔ％以下、６．８ｗｔ％以下、６．７ｗｔ％以下、６．６ｗｔ％以下、６．５ｗｔ％以下、６．４ｗｔ％以下、６．３ｗｔ％以下、６．２ｗｔ％以下、６．１ｗｔ％以下、６．０ｗｔ％以下、５．９ｗｔ％以下、５．８ｗｔ％以下、５．７ｗｔ％以下、５．６ｗｔ％以下、５．５ｗｔ％以下、５．０ｗｔ％以下、４．５ｗｔ％以下、４．０ｗｔ％以下、３．５ｗｔ％以下、３．０ｗｔ％以下、２．５ｗｔ％以下、２．０ｗｔ％以下含まれる。
本発明に用いられる崩壊剤は、湿式造粒時に薬物が水分吸収し溶解または固結することを防ぎ、造粒時に製造装置内で良好な流動性を示すために必要である。錠剤の小型化を達成する為には、錠剤中の含有量が低い場合でも良好な水分吸収性、錠剤化後の崩壊性を示すことが望ましい。
本発明に用いられる崩壊剤としては、特に限定されないが、通常製剤化において用いられる崩壊剤を用いることができる。例えば、デンプン類、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウムとも称される）等が挙げられる。また、崩壊剤は２種以上を用いてもよい。
好ましくはクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムであり、より好ましくはクロスカルメロースナトリウムである。本発明の錠剤における崩壊剤は、好ましくは０．１ｗｔ％以上、０．２ｗｔ％以上、０．５ｗｔ％以上、１．０ｗｔ％以上、１．５ｗｔ％以上含まれる。崩壊剤は、好ましくは７．５ｗｔ％以下、７．４ｗｔ％以下、７．３ｗｔ％以下、７．２ｗｔ％以下、７．１ｗｔ％以下、７．０ｗｔ％以下、６．９ｗｔ％以下、６．８ｗｔ％以下、６．７ｗｔ％以下、６．６ｗｔ％以下、６．５ｗｔ％以下、６．４ｗｔ％以下、６．３ｗｔ％以下、６．２ｗｔ％以下、６．１ｗｔ％以下、６．０ｗｔ％以下、５．９ｗｔ％以下、５．８ｗｔ％以下、５．７ｗｔ％以下、５．６ｗｔ％以下、５．５ｗｔ％以下、５．０ｗｔ％以下、４．５ｗｔ％以下、４．０ｗｔ％以下、３．５ｗｔ％以下、３．０ｗｔ％以下、２．５ｗｔ％以下、２．０ｗｔ％以下含まれる。
（ｇ）賦形剤
本発明に用いられる賦形剤としては、特に限定されないが、通常製剤化において用いられる賦形剤を用いることができる。例えば、結晶セルロース、糖または糖アルコール等が挙げられる。糖または糖アルコールとしては、例えば、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトール、乳糖、白糖、トレハロース等が挙げられる。また、賦形剤は１種または２種以上を組み合わせて使用することができる。
賦形剤の含有量としては、好ましくは０．１ｗｔ％以上、０．５ｗｔ％以上、１．０ｗｔ％以上、２．０ｗｔ％以上である。賦形剤の含有量としては、好ましくは７．５ｗｔ％以下、７．４ｗｔ％以下、７．３ｗｔ％以下、７．２ｗｔ％以下、７．１ｗｔ％以下、７．０ｗｔ％以下、６．９ｗｔ％以下、６．８ｗｔ％以下、６．７ｗｔ％以下、６．６ｗｔ％以下、６．５ｗｔ％以下、６．４ｗｔ％以下、６．３ｗｔ％以下、６．２ｗｔ％以下、６．１ｗｔ％以下、６．０ｗｔ％以下、５．９ｗｔ％以下、５．８ｗｔ％以下、５．７ｗｔ％以下、５．６ｗｔ％以下、５．５ｗｔ％以下、５．０ｗｔ％以下、４．５ｗｔ％以下、４．０ｗｔ％以下、３．５ｗｔ％以下、３．０ｗｔ％以下、２．５ｗｔ％以下、２．０ｗｔ％以下である。
本発明に用いられる賦形剤としては、特に限定されないが、通常製剤化において用いられる賦形剤を用いることができる。例えば、結晶セルロース、糖または糖アルコール等が挙げられる。糖または糖アルコールとしては、例えば、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトール、乳糖、白糖、トレハロース等が挙げられる。また、賦形剤は１種または２種以上を組み合わせて使用することができる。
賦形剤の含有量としては、好ましくは０．１ｗｔ％以上、０．５ｗｔ％以上、１．０ｗｔ％以上、２．０ｗｔ％以上である。賦形剤の含有量としては、好ましくは７．５ｗｔ％以下、７．４ｗｔ％以下、７．３ｗｔ％以下、７．２ｗｔ％以下、７．１ｗｔ％以下、７．０ｗｔ％以下、６．９ｗｔ％以下、６．８ｗｔ％以下、６．７ｗｔ％以下、６．６ｗｔ％以下、６．５ｗｔ％以下、６．４ｗｔ％以下、６．３ｗｔ％以下、６．２ｗｔ％以下、６．１ｗｔ％以下、６．０ｗｔ％以下、５．９ｗｔ％以下、５．８ｗｔ％以下、５．７ｗｔ％以下、５．６ｗｔ％以下、５．５ｗｔ％以下、５．０ｗｔ％以下、４．５ｗｔ％以下、４．０ｗｔ％以下、３．５ｗｔ％以下、３．０ｗｔ％以下、２．５ｗｔ％以下、２．０ｗｔ％以下である。
（ｈ）滑沢剤
本発明においては、滑沢剤を添加することができる。滑沢剤は、原薬や顆粒の種類により打錠時に杵臼に原薬や顆粒が付着することを防止し、錠剤の効率的な製造が期待される。滑沢剤は、打錠前にその他の成分と混合してもよいし、打錠時に杵臼に噴霧してもよい。本発明に用いられる滑沢剤としては、特に限定されないが、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、カルナウバロウ、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。これらの滑沢剤は１種または２種以上を組み合わせて使用することができる。本発明に用いられる滑沢剤としては、好ましくは、ステアリン酸マグネシウムである。
滑沢剤の含有量としては、好ましくは０．１ｗｔ％以上、０．２ｗｔ％以上、０．４ｗｔ％以上、０．６ｗｔ％、０．８ｗｔ％以上、１．０ｗｔ％以上である。滑沢剤の含有量としては、好ましくは４．０ｗｔ％以下、３．５ｗｔ％以下、３．０ｗｔ％以下、２．５ｗｔ％以下、２．０ｗｔ％以下、１．８ｗｔ％以下、１．６ｗｔ％以下、１．４ｗｔ％以下、１．２ｗｔ％以下、１．０ｗｔ％以下である。
滑沢剤の含有量としては、さらに好ましくは、０．４ｗｔ％以上、０．６ｗｔ％、０．８ｗｔ％以上、１．０ｗｔ％以上である。滑沢剤の含有量としては、さらに好ましくは２．０ｗｔ％以下、１．８ｗｔ％以下、１．６ｗｔ％以下、１．４ｗｔ％以下、１．２ｗｔ％以下、１．０ｗｔ％以下である。
本発明においては、滑沢剤を添加することができる。滑沢剤は、原薬や顆粒の種類により打錠時に杵臼に原薬や顆粒が付着することを防止し、錠剤の効率的な製造が期待される。滑沢剤は、打錠前にその他の成分と混合してもよいし、打錠時に杵臼に噴霧してもよい。本発明に用いられる滑沢剤としては、特に限定されないが、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、カルナウバロウ、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。これらの滑沢剤は１種または２種以上を組み合わせて使用することができる。本発明に用いられる滑沢剤としては、好ましくは、ステアリン酸マグネシウムである。
滑沢剤の含有量としては、好ましくは０．１ｗｔ％以上、０．２ｗｔ％以上、０．４ｗｔ％以上、０．６ｗｔ％、０．８ｗｔ％以上、１．０ｗｔ％以上である。滑沢剤の含有量としては、好ましくは４．０ｗｔ％以下、３．５ｗｔ％以下、３．０ｗｔ％以下、２．５ｗｔ％以下、２．０ｗｔ％以下、１．８ｗｔ％以下、１．６ｗｔ％以下、１．４ｗｔ％以下、１．２ｗｔ％以下、１．０ｗｔ％以下である。
滑沢剤の含有量としては、さらに好ましくは、０．４ｗｔ％以上、０．６ｗｔ％、０．８ｗｔ％以上、１．０ｗｔ％以上である。滑沢剤の含有量としては、さらに好ましくは２．０ｗｔ％以下、１．８ｗｔ％以下、１．６ｗｔ％以下、１．４ｗｔ％以下、１．２ｗｔ％以下、１．０ｗｔ％以下である。
（ｉ）他の添加剤
本発明の錠剤には、上記以外にも本発明の機能を失わない程度に他の添加剤を加えることができる。他の添加剤としては、例えば、甘味剤、矯味剤、矯臭剤、香料、流動化剤（例、アエロジル）、帯電防止剤、着色剤、可塑剤、凝集防止剤、光沢化剤（例、カルナウバロウ、タルク）等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明の錠剤には、上記以外にも本発明の機能を失わない程度に他の添加剤を加えることができる。他の添加剤としては、例えば、甘味剤、矯味剤、矯臭剤、香料、流動化剤（例、アエロジル）、帯電防止剤、着色剤、可塑剤、凝集防止剤、光沢化剤（例、カルナウバロウ、タルク）等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
（ｊ）フィルムコート剤
フィルムコートに用いるフィルムコート剤としては、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー等の基材と、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル等の可塑剤を組み合わせたものが挙げられるが、これに限定されるものではない。また、酸化チタン、酸化鉄、タルク、着色剤等の添加剤を加えることもできる。好ましくは、基材としてはヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコール、可塑剤としてはポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびクエン酸トリエチルである。
フィルムコートに用いるフィルムコート剤としては、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー等の基材と、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル等の可塑剤を組み合わせたものが挙げられるが、これに限定されるものではない。また、酸化チタン、酸化鉄、タルク、着色剤等の添加剤を加えることもできる。好ましくは、基材としてはヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコール、可塑剤としてはポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびクエン酸トリエチルである。
「優れた溶出性」
優れた溶出性とは、日本薬局方溶出試験第２法に従い以下の溶出試験条件で、試作した製剤の溶出試験を実施した際に、３０分時点で好ましくは８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上の溶出率を示し、６０分時点で好ましくは９７％以上、９８％以上、９９％以上の溶出率を示す。また６０分時点で好ましくは、１０３％以下、１０２％以下、１００％以下の溶出率を示す。
試験溶液：日本薬局方溶出試験第２液
パドル回転数：５０ｒｐｍ
試験液：９００ｍＬ
優れた溶出性とは、日本薬局方溶出試験第２法に従い以下の溶出試験条件で、試作した製剤の溶出試験を実施した際に、３０分時点で好ましくは８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上の溶出率を示し、６０分時点で好ましくは９７％以上、９８％以上、９９％以上の溶出率を示す。また６０分時点で好ましくは、１０３％以下、１０２％以下、１００％以下の溶出率を示す。
試験溶液：日本薬局方溶出試験第２液
パドル回転数：５０ｒｐｍ
試験液：９００ｍＬ
「大スケールでの製造」
本発明における大スケールでの製造とは、造粒工程、打錠工程、フィルムコーティング工程のいずれかの工程を、好ましくは１０ｋｇ以上、１５ｋｇ以上、２０ｋｇ以上、２５ｋｇ以上、３０ｋｇ以上、３５ｋｇ以上、４０ｋｇ以上、４５ｋｇ以上、５０ｋｇ以上の製造量（仕込み量）で製造することである。
本発明における大スケールでの製造とは、造粒工程、打錠工程、フィルムコーティング工程のいずれかの工程を、好ましくは１０ｋｇ以上、１５ｋｇ以上、２０ｋｇ以上、２５ｋｇ以上、３０ｋｇ以上、３５ｋｇ以上、４０ｋｇ以上、４５ｋｇ以上、５０ｋｇ以上の製造量（仕込み量）で製造することである。
「粘度」
本発明における高分子の粘度は、Ｂ型粘度計を用いて、２０℃の２ｗｔ％高分子水溶液を測定する場合の粘度を指す。
本発明の錠剤に含まれるイメグリミン含有組成物の製造法としては、打錠障害を防止し、適切な硬度の錠剤を得るために、圧縮成形性に優れた顆粒を製造することが出来る造粒法が望ましい。例えば、流動層造粒法が挙げられ、好ましくは、結合剤溶液を噴霧する流動層造粒法が望ましいが、結合剤を一部粉末で加える流動層造粒法を用いても良い。
本発明はこれらに限定されるわけではないが、以下に、例えば流動層造粒法で、フィルムコート錠を製造する工程例を挙げる。
本発明における高分子の粘度は、Ｂ型粘度計を用いて、２０℃の２ｗｔ％高分子水溶液を測定する場合の粘度を指す。
本発明の錠剤に含まれるイメグリミン含有組成物の製造法としては、打錠障害を防止し、適切な硬度の錠剤を得るために、圧縮成形性に優れた顆粒を製造することが出来る造粒法が望ましい。例えば、流動層造粒法が挙げられ、好ましくは、結合剤溶液を噴霧する流動層造粒法が望ましいが、結合剤を一部粉末で加える流動層造粒法を用いても良い。
本発明はこれらに限定されるわけではないが、以下に、例えば流動層造粒法で、フィルムコート錠を製造する工程例を挙げる。
（１）ヒドロキシプロピルセルロース水溶液の調製
ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解する。ヒドロキシプロピルセルロースの量としては、精製水の量に対し、例えば、１～２０ｗｔ％の範囲、好ましくは２～６．５ｗｔ％の範囲から選択される。
ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解する。ヒドロキシプロピルセルロースの量としては、精製水の量に対し、例えば、１～２０ｗｔ％の範囲、好ましくは２～６．５ｗｔ％の範囲から選択される。
（２）イメグリミン含有組成物の製造（流動層造粒工程）
イメグリミン、アエロジルおよび崩壊剤を流動層造粒機に仕込み、上記(１)の工程で調製された水溶性高分子水溶液を散布しながら造粒する。
イメグリミン、アエロジルおよび崩壊剤を流動層造粒機に仕込み、上記(１)の工程で調製された水溶性高分子水溶液を散布しながら造粒する。
（３）イメグリミン含有組成物の乾燥
上記造粒物を、減圧または常圧にて乾燥する。この乾燥は、赤外線水分計やハロゲン式水分計にて８０℃で測定される乾燥減量値が、例えば、３ｗｔ％以内、好ましくは２ｗｔ％以内になるように行う。
上記造粒物を、減圧または常圧にて乾燥する。この乾燥は、赤外線水分計やハロゲン式水分計にて８０℃で測定される乾燥減量値が、例えば、３ｗｔ％以内、好ましくは２ｗｔ％以内になるように行う。
（４）滑沢剤の配合（混合工程）
上記(３)で乾燥したイメグリミン含有組成物に流動化剤、滑沢剤を加えて混合する。混合は、例えば、攪拌ミキサーに分類される混合機が用いられる。具体的には、タンブラーブレンダー、Ｖブレンダー、ダブルコーン、ビンタンブラー等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。
上記(３)で乾燥したイメグリミン含有組成物に流動化剤、滑沢剤を加えて混合する。混合は、例えば、攪拌ミキサーに分類される混合機が用いられる。具体的には、タンブラーブレンダー、Ｖブレンダー、ダブルコーン、ビンタンブラー等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。
（５）打錠（打錠工程）
上記混合物を打錠して素錠を調製する。打錠装置としては、例えば、ロータリー式に分類される打錠機等が挙げられる。
上記混合物を打錠して素錠を調製する。打錠装置としては、例えば、ロータリー式に分類される打錠機等が挙げられる。
（６）フィルムコート（フィルムコーティング工程）
上記素錠にフィルムコートを施す。コーティング装置としては、例えばコーティングパンに分類される装置が挙げられる。好ましくは通気式コーティングシステムに分類される装置が挙げられる。
上記素錠にフィルムコートを施す。コーティング装置としては、例えばコーティングパンに分類される装置が挙げられる。好ましくは通気式コーティングシステムに分類される装置が挙げられる。
（７）フィルムコート錠の乾燥
上記フィルムコート錠を乾燥する。乾燥は減圧または常圧で行い、赤外線水分計やハロゲン式水分計にて８０℃で測定される乾燥減量値が、例えば、３ｗｔ％以下、好ましくは２ｗｔ％以下になるように行う。
上記フィルムコート錠を乾燥する。乾燥は減圧または常圧で行い、赤外線水分計やハロゲン式水分計にて８０℃で測定される乾燥減量値が、例えば、３ｗｔ％以下、好ましくは２ｗｔ％以下になるように行う。
以下、実施例および試験例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
本実施例および試験例に使用した薬剤および添加剤は、特に断りがない限り、以下のものを使用した。
イメグリミン塩酸塩：大日本住友製薬株式会社
結晶セルロース（セオラスＴＭＰＨ－１０１）：旭化成株式会社
軽質無水ケイ酸（ＡＥＲＯＳＩＬＴＭ２００）：日本アエロジル株式会社
クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－ＳｏｌＴＭＳＤ－７１１）：ＦＭＣ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－ＳＳＬ／２．０～２．９ｍＰａ・ｓ注１））：日本曹達株式会社
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ／６．０～１０．０ｍＰａ・ｓ注１））：日本曹達株式会社
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｍ／１５０～４００ｍＰａ・ｓ注１））：日本曹達株式会社
ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）（ＴＣ－５ＲＴＭ／６ｍＰａ・ｓ注２））：信越化学工業株式会社
ポビドン（ＫｏｌｌｉｄｏｎＴＭＫ３０／５．５～８．５ｍＰａ・ｓ注３））：ＢＡＳＦ
ポリビニルアルコール（ＧｏｈｓｅｎｏｌＴＭ ＥＧ－０５Ｐ／４．８～５．８ｍＰａ・ｓ注４））：三菱化学株式会社
ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム（植物性））：太平化学産業株式会社
ＯＰＡＤＲＹＴＭｔｍ ０７Ｆ２８５８８ ＷＨＩＴＥ：日本カラコン合同会社
タルク（高級タルクＭＳＰ）：日本タルク株式会社
クロスポビドン（ＫｏｌｌｉｄｏｎＴＭＣＬ）：ＢＡＳＦ
デンプングリコール酸ナトリウム（ＰｒｉｍｏｊｅｌＴＭ）：ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ
注１）２０℃、２％溶液におけるメーカーカタログ値。
注２）２０℃、２％溶液におけるメーカーカタログ値。
注３）２０℃、１０％溶液におけるメーカーカタログ値。
注４）２０℃、４％溶液におけるメーカーカタログ値。
イメグリミン塩酸塩：大日本住友製薬株式会社
結晶セルロース（セオラスＴＭＰＨ－１０１）：旭化成株式会社
軽質無水ケイ酸（ＡＥＲＯＳＩＬＴＭ２００）：日本アエロジル株式会社
クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－ＳｏｌＴＭＳＤ－７１１）：ＦＭＣ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－ＳＳＬ／２．０～２．９ｍＰａ・ｓ注１））：日本曹達株式会社
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ／６．０～１０．０ｍＰａ・ｓ注１））：日本曹達株式会社
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｍ／１５０～４００ｍＰａ・ｓ注１））：日本曹達株式会社
ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）（ＴＣ－５ＲＴＭ／６ｍＰａ・ｓ注２））：信越化学工業株式会社
ポビドン（ＫｏｌｌｉｄｏｎＴＭＫ３０／５．５～８．５ｍＰａ・ｓ注３））：ＢＡＳＦ
ポリビニルアルコール（ＧｏｈｓｅｎｏｌＴＭ ＥＧ－０５Ｐ／４．８～５．８ｍＰａ・ｓ注４））：三菱化学株式会社
ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム（植物性））：太平化学産業株式会社
ＯＰＡＤＲＹＴＭｔｍ ０７Ｆ２８５８８ ＷＨＩＴＥ：日本カラコン合同会社
タルク（高級タルクＭＳＰ）：日本タルク株式会社
クロスポビドン（ＫｏｌｌｉｄｏｎＴＭＣＬ）：ＢＡＳＦ
デンプングリコール酸ナトリウム（ＰｒｉｍｏｊｅｌＴＭ）：ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ
注１）２０℃、２％溶液におけるメーカーカタログ値。
注２）２０℃、２％溶液におけるメーカーカタログ値。
注３）２０℃、１０％溶液におけるメーカーカタログ値。
注４）２０℃、４％溶液におけるメーカーカタログ値。
実施例１：イメグリミン塩酸塩を５００ｍｇ含有する錠剤（１）
Ａ．イメグリミン塩酸塩５００ｍｇを含有する素錠の処方
表１－１の組成からなる造粒顆粒、混合末および素錠を製造した。
Ａ．イメグリミン塩酸塩５００ｍｇを含有する素錠の処方
表１－１の組成からなる造粒顆粒、混合末および素錠を製造した。
Ｂ．製造方法
（１）５ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（１）の調製
１９００ｇの精製水をＳＵＳ製のビーカーにとり、撹拌しながら１００ｇのＨＰＣ－Ｌを徐々に投入し、溶解させた。一昼夜静置した後、再度撹拌し、５ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（１）を調製した。
（１）５ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（１）の調製
１９００ｇの精製水をＳＵＳ製のビーカーにとり、撹拌しながら１００ｇのＨＰＣ－Ｌを徐々に投入し、溶解させた。一昼夜静置した後、再度撹拌し、５ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（１）を調製した。
（２）イメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒の製造
表１－２に記載の仕込量と表１－３に記載の製造条件でイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を製造した。まず、表１－２に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウムを流動層造粒乾燥機（株式会社パウレック製、マルチプレックスＭＰ－０１型）に投入し、排気温度が３５℃になるまで流動させながら混合した。続いて、流動させながら表１－２記載の仕込量の５ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（１）をスプレーした。その後、流動させながら排気温度が４５℃になるまで乾燥した後、容器から取り出した。さらに取り出した顆粒を目開き１．４ｍｍ、回転数１４００ｒｐｍに設定した整粒機（パウレック製、コーミル１９４Ｓ型）を通してイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒とした。
表１－２に記載の仕込量と表１－３に記載の製造条件でイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を製造した。まず、表１－２に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウムを流動層造粒乾燥機（株式会社パウレック製、マルチプレックスＭＰ－０１型）に投入し、排気温度が３５℃になるまで流動させながら混合した。続いて、流動させながら表１－２記載の仕込量の５ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（１）をスプレーした。その後、流動させながら排気温度が４５℃になるまで乾燥した後、容器から取り出した。さらに取り出した顆粒を目開き１．４ｍｍ、回転数１４００ｒｐｍに設定した整粒機（パウレック製、コーミル１９４Ｓ型）を通してイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒とした。
（３）イメグリミン塩酸塩を含有する混合末の製造
表１－４に記載の仕込量でイメグリミン塩酸塩を含有する混合末を製造した。Ｖ１０型コンテナに、表１－４に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を投入し、続いて表１－４に記載の仕込量の軽質無水ケイ酸を加え、混合機（筒井理化学器械株式会社製、Ｓ－５型）を用いて４０ｒｐｍで１０分間混合した。続いて、Ｖ１０型コンテナにステアリン酸マグネシウムを投入し、さらに混合機（筒井理化学器械株式会社製、Ｓ－５型）を用いて４０ｒｐｍで５分間混合した。
表１－４に記載の仕込量でイメグリミン塩酸塩を含有する混合末を製造した。Ｖ１０型コンテナに、表１－４に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を投入し、続いて表１－４に記載の仕込量の軽質無水ケイ酸を加え、混合機（筒井理化学器械株式会社製、Ｓ－５型）を用いて４０ｒｐｍで１０分間混合した。続いて、Ｖ１０型コンテナにステアリン酸マグネシウムを投入し、さらに混合機（筒井理化学器械株式会社製、Ｓ－５型）を用いて４０ｒｐｍで５分間混合した。
（４）イメグリミン塩酸塩を５００ｍｇ含有する素錠の製造
イメグリミン塩酸塩が１錠中に５００ｍｇ含有するようにロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＡＱＵＡＲＩＵＳ３型）を用いて表１－５の条件で打錠し、素錠を製造した。
イメグリミン塩酸塩が１錠中に５００ｍｇ含有するようにロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＡＱＵＡＲＩＵＳ３型）を用いて表１－５の条件で打錠し、素錠を製造した。
実施例２：イメグリミン塩酸塩を５００ｍｇ含有する錠剤（２）
Ａ．イメグリミン塩酸塩５００ｍｇを含有する素錠の処方
表２－１の組成からなる造粒顆粒、混合末および素錠を製造した。
Ａ．イメグリミン塩酸塩５００ｍｇを含有する素錠の処方
表２－１の組成からなる造粒顆粒、混合末および素錠を製造した。
Ｂ．製造方法
（１）５ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（２）の調製
１９００ｇの精製水をＳＵＳ製のビーカーにとり、撹拌しながら１００ｇのＨＰＣ－Ｌを徐々に投入し、溶解させた。一昼夜静置した後、再度撹拌し、５ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（２）を調製した。
（１）５ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（２）の調製
１９００ｇの精製水をＳＵＳ製のビーカーにとり、撹拌しながら１００ｇのＨＰＣ－Ｌを徐々に投入し、溶解させた。一昼夜静置した後、再度撹拌し、５ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（２）を調製した。
（２）イメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒の製造
表２－２に記載の仕込量と表２－３に記載の製造条件でイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を製造した。まず、表２－２に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウムを流動層造粒乾燥機（株式会社パウレック製、マルチプレックスＭＰ－０１型）に投入し、排気温度が３５℃になるまで流動させながら混合した。続いて、流動させながら表２－２記載の仕込量の５ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（２）をスプレーした。その後、流動させながら排気温度が４５℃になるまで乾燥した後、容器から取り出した。さらに取り出した顆粒を目開き１．９ｍｍ、回転数９００ｒｐｍに設定した整粒機（パウレック製、コーミル１９４Ｓ型）を通してイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒とした。
表２－２に記載の仕込量と表２－３に記載の製造条件でイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を製造した。まず、表２－２に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウムを流動層造粒乾燥機（株式会社パウレック製、マルチプレックスＭＰ－０１型）に投入し、排気温度が３５℃になるまで流動させながら混合した。続いて、流動させながら表２－２記載の仕込量の５ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（２）をスプレーした。その後、流動させながら排気温度が４５℃になるまで乾燥した後、容器から取り出した。さらに取り出した顆粒を目開き１．９ｍｍ、回転数９００ｒｐｍに設定した整粒機（パウレック製、コーミル１９４Ｓ型）を通してイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒とした。
（３）イメグリミン塩酸塩を含有する混合末の製造
表２－４に記載の仕込量でイメグリミン塩酸塩を含有する混合末を製造した。Ｖ２型コンテナに、表２－４に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を投入し、続いて表２－４に記載の仕込量の軽質無水ケイ酸を加え、混合機（筒井理化学器械株式会社製、Ｓ－３型）を用いて４０ｒｐｍで１０分間混合した。続いて、Ｖ２型コンテナにステアリン酸マグネシウムを投入し、さらに混合機（筒井理化学器械株式会社製、Ｓ－３型）を用いて４０ｒｐｍで５分間混合した。
表２－４に記載の仕込量でイメグリミン塩酸塩を含有する混合末を製造した。Ｖ２型コンテナに、表２－４に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を投入し、続いて表２－４に記載の仕込量の軽質無水ケイ酸を加え、混合機（筒井理化学器械株式会社製、Ｓ－３型）を用いて４０ｒｐｍで１０分間混合した。続いて、Ｖ２型コンテナにステアリン酸マグネシウムを投入し、さらに混合機（筒井理化学器械株式会社製、Ｓ－３型）を用いて４０ｒｐｍで５分間混合した。
（４）イメグリミン塩酸塩を５００ｍｇ含有する素錠の製造
イメグリミン塩酸塩が１錠中に５００ｍｇ含有するようにロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＡＱＵＡＲＩＵＳ３型）を用いて表２－５の条件で打錠し、素錠を製造した。
イメグリミン塩酸塩が１錠中に５００ｍｇ含有するようにロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＡＱＵＡＲＩＵＳ３型）を用いて表２－５の条件で打錠し、素錠を製造した。
実施例３：イメグリミン塩酸塩を５００ｍｇ含有する錠剤（３）
Ａ．イメグリミン塩酸塩５００ｍｇを含有する素錠の処方
表３－１の組成からなる造粒顆粒、混合末および素錠を製造した。
Ａ．イメグリミン塩酸塩５００ｍｇを含有する素錠の処方
表３－１の組成からなる造粒顆粒、混合末および素錠を製造した。
Ｂ．製造方法
（１）４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（１）の調製
１９２０ｇの精製水をＳＵＳ製のビーカーにとり、撹拌しながら５６ｇのＨＰＣ－ＳＳＬを徐々に投入し、続いて２４ｇのＨＰＣ－Ｍを投入して溶解させた。一昼夜静置した後、再度撹拌し、４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（１）を調製した。
（１）４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（１）の調製
１９２０ｇの精製水をＳＵＳ製のビーカーにとり、撹拌しながら５６ｇのＨＰＣ－ＳＳＬを徐々に投入し、続いて２４ｇのＨＰＣ－Ｍを投入して溶解させた。一昼夜静置した後、再度撹拌し、４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（１）を調製した。
（２）イメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒の製造
表３－２に記載の仕込量と表３－３に記載の製造条件でイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を製造した。まず、表３－２に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウムを流動層造粒乾燥機（株式会社パウレック製、マルチプレックスＭＰ－０１型）に投入し、排気温度が３５℃になるまで流動させながら混合した。続いて、流動させながら表３－２記載の仕込量の４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（１）をスプレーした。その後、流動させながら排気温度が４５℃になるまで乾燥した後、容器から取り出した。さらに取り出した顆粒を目開き１．４ｍｍ、回転数１４００ｒｐｍに設定した整粒機（パウレック製、コーミル１９４Ｓ型）を通してイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒とした。
表３－２に記載の仕込量と表３－３に記載の製造条件でイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を製造した。まず、表３－２に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウムを流動層造粒乾燥機（株式会社パウレック製、マルチプレックスＭＰ－０１型）に投入し、排気温度が３５℃になるまで流動させながら混合した。続いて、流動させながら表３－２記載の仕込量の４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（１）をスプレーした。その後、流動させながら排気温度が４５℃になるまで乾燥した後、容器から取り出した。さらに取り出した顆粒を目開き１．４ｍｍ、回転数１４００ｒｐｍに設定した整粒機（パウレック製、コーミル１９４Ｓ型）を通してイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒とした。
（３）イメグリミン塩酸塩を含有する混合末の製造
表３－４に記載の仕込量でイメグリミン塩酸塩を含有する混合末を製造した。Ｖ１０型コンテナに、表３－４に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を投入し、続いて表３－４に記載の仕込量の軽質無水ケイ酸を加え、混合機（筒井理化学器械株式会社製、Ｓ－５型）を用いて４０ｒｐｍで１０分間混合した。続いて、Ｖ１０型コンテナにステアリン酸マグネシウムを投入し、さらに混合機（筒井理化学器械株式会社製、Ｓ－５型）を用いて４０ｒｐｍで５分間混合した。
表３－４に記載の仕込量でイメグリミン塩酸塩を含有する混合末を製造した。Ｖ１０型コンテナに、表３－４に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を投入し、続いて表３－４に記載の仕込量の軽質無水ケイ酸を加え、混合機（筒井理化学器械株式会社製、Ｓ－５型）を用いて４０ｒｐｍで１０分間混合した。続いて、Ｖ１０型コンテナにステアリン酸マグネシウムを投入し、さらに混合機（筒井理化学器械株式会社製、Ｓ－５型）を用いて４０ｒｐｍで５分間混合した。
（４）イメグリミン塩酸塩を５００ｍｇ含有する素錠の製造
イメグリミン塩酸塩が１錠中に５００ｍｇ含有するようにロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＡＱＵＡＲＩＵＳ３型）を用いて表３－５の条件で打錠し、素錠を製造した。
イメグリミン塩酸塩が１錠中に５００ｍｇ含有するようにロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＡＱＵＡＲＩＵＳ３型）を用いて表３－５の条件で打錠し、素錠を製造した。
実施例４：イメグリミン塩酸塩を５００ｍｇ含有する錠剤（４）
Ａ．イメグリミン塩酸塩５００ｍｇを含有する素錠の処方
表４－１の組成からなる造粒顆粒、混合末および素錠を製造した。
Ａ．イメグリミン塩酸塩５００ｍｇを含有する素錠の処方
表４－１の組成からなる造粒顆粒、混合末および素錠を製造した。
Ｂ．製造方法
（１）６．５ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（１）の調製
１８７０ｇの精製水をＳＵＳ製のビーカーにとり、撹拌しながら１３０ｇのＨＰＣ－Ｌを徐々に投入して溶解させた。一昼夜静置した後、再度撹拌し、６，５ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（１）を調製した。
（１）６．５ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（１）の調製
１８７０ｇの精製水をＳＵＳ製のビーカーにとり、撹拌しながら１３０ｇのＨＰＣ－Ｌを徐々に投入して溶解させた。一昼夜静置した後、再度撹拌し、６，５ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（１）を調製した。
（２）イメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒の製造
表４－２に記載の仕込量と表４－３に記載の製造条件でイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を製造した。まず、表４－２に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウムを流動層造粒乾燥機（株式会社パウレック製、マルチプレックスＭＰ－０１型）に投入し、排気温度が３５℃になるまで流動させながら混合した。続いて、流動させながら表４－２記載の仕込量の６．５ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（１）をスプレーした。その後、流動させながら排気温度が４５℃になるまで乾燥した後、容器から取り出した。さらに取り出した顆粒を目開き１．４ｍｍ、回転数１４００ｒｐｍに設定した整粒機（パウレック製、コーミル１９４Ｓ型）を通してイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒とした。
表４－２に記載の仕込量と表４－３に記載の製造条件でイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を製造した。まず、表４－２に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウムを流動層造粒乾燥機（株式会社パウレック製、マルチプレックスＭＰ－０１型）に投入し、排気温度が３５℃になるまで流動させながら混合した。続いて、流動させながら表４－２記載の仕込量の６．５ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（１）をスプレーした。その後、流動させながら排気温度が４５℃になるまで乾燥した後、容器から取り出した。さらに取り出した顆粒を目開き１．４ｍｍ、回転数１４００ｒｐｍに設定した整粒機（パウレック製、コーミル１９４Ｓ型）を通してイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒とした。
（３）イメグリミン塩酸塩を含有する混合末の製造
表４－４に記載の仕込量でイメグリミン塩酸塩を含有する混合末を製造した。Ｖ１０型コンテナに、表４－４に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を投入し、続いて表４－４に記載の仕込量の軽質無水ケイ酸を加え、混合機（筒井理化学器械株式会社製、Ｓ－５型）を用いて４０ｒｐｍで１０分間混合した。続いて、Ｖ１０型コンテナにステアリン酸マグネシウムを投入し、さらに混合機（筒井理化学器械株式会社製、Ｓ－５型）を用いて４０ｒｐｍで５分間混合した。
表４－４に記載の仕込量でイメグリミン塩酸塩を含有する混合末を製造した。Ｖ１０型コンテナに、表４－４に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を投入し、続いて表４－４に記載の仕込量の軽質無水ケイ酸を加え、混合機（筒井理化学器械株式会社製、Ｓ－５型）を用いて４０ｒｐｍで１０分間混合した。続いて、Ｖ１０型コンテナにステアリン酸マグネシウムを投入し、さらに混合機（筒井理化学器械株式会社製、Ｓ－５型）を用いて４０ｒｐｍで５分間混合した。
（４）イメグリミン塩酸塩を５００ｍｇ含有する素錠の製造
イメグリミン塩酸塩が１錠中に５００ｍｇ含有するようにロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＡＱＵＡＲＩＵＳ３型）を用いて表４－５の条件で打錠し、素錠を製造した。
イメグリミン塩酸塩が１錠中に５００ｍｇ含有するようにロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＡＱＵＡＲＩＵＳ３型）を用いて表４－５の条件で打錠し、素錠を製造した。
実施例５：イメグリミン塩酸塩を５００ｍｇ含有する錠剤（５）
Ａ．イメグリミン塩酸塩５００ｍｇを含有する素錠の処方
表５－１の組成からなる造粒顆粒、混合末および素錠を製造した。
Ａ．イメグリミン塩酸塩５００ｍｇを含有する素錠の処方
表５－１の組成からなる造粒顆粒、混合末および素錠を製造した。
Ｂ．製造方法
（１）４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（２）の調製
６４．８ｋｇの精製水をＳＵＳ製のビーカーにとり、撹拌しながら２．４３ｋｇのＨＰＣ－Ｌを徐々に投入し、続いて０．２７ｋｇのＨＰＣ－Ｍを徐々に投入して溶解させた。この液を２つ調製し、一昼夜静置した後、再度撹拌し、４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（２）を合計１３５ｋｇ調製した。
（１）４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（２）の調製
６４．８ｋｇの精製水をＳＵＳ製のビーカーにとり、撹拌しながら２．４３ｋｇのＨＰＣ－Ｌを徐々に投入し、続いて０．２７ｋｇのＨＰＣ－Ｍを徐々に投入して溶解させた。この液を２つ調製し、一昼夜静置した後、再度撹拌し、４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（２）を合計１３５ｋｇ調製した。
（２）イメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒の製造
表５－２に記載の仕込量と表５－３に記載の製造条件でイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を製造した。まず、表５－２に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウムを流動層造粒乾燥機（フロイント産業株式会社製、ＮＦＬＯ－１２０ＳＪＣ型）に投入し、排気温度が６０℃になるまで流動させながら混合した。続いて、流動させながら表５－２記載の仕込量の４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（２）をスプレーした。その後、流動させながら排気温度が４５℃になるまで乾燥した後、容器から取り出した。さらに取り出した顆粒を目開き１．４ｍｍ、回転数１４００ｒｐｍに設定した整粒機（パウレック製、コーミル１９４Ｓ型）を通してイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒とした。
表５－２に記載の仕込量と表５－３に記載の製造条件でイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を製造した。まず、表５－２に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウムを流動層造粒乾燥機（フロイント産業株式会社製、ＮＦＬＯ－１２０ＳＪＣ型）に投入し、排気温度が６０℃になるまで流動させながら混合した。続いて、流動させながら表５－２記載の仕込量の４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（２）をスプレーした。その後、流動させながら排気温度が４５℃になるまで乾燥した後、容器から取り出した。さらに取り出した顆粒を目開き１．４ｍｍ、回転数１４００ｒｐｍに設定した整粒機（パウレック製、コーミル１９４Ｓ型）を通してイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒とした。
（３）イメグリミン塩酸塩を含有する混合末の製造
表５－４に記載の仕込量でイメグリミン塩酸塩を含有する混合末を製造した。８００Ｌのコンテナに、表５－４に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を投入し、続いて表５－４に記載の仕込量の軽質無水ケイ酸を加え、コンテナ混合機（山崎金属機械製、タンブラーブレンダー）を用いて１２ｒｐｍで５分間混合した。続いて、８００Ｌのコンテナにステアリン酸マグネシウムを投入し、さらにコンテナ混合機（山崎金属機械製、タンブラーブレンダー）を用いて１２ｒｐｍで５分間混合した。
表５－４に記載の仕込量でイメグリミン塩酸塩を含有する混合末を製造した。８００Ｌのコンテナに、表５－４に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を投入し、続いて表５－４に記載の仕込量の軽質無水ケイ酸を加え、コンテナ混合機（山崎金属機械製、タンブラーブレンダー）を用いて１２ｒｐｍで５分間混合した。続いて、８００Ｌのコンテナにステアリン酸マグネシウムを投入し、さらにコンテナ混合機（山崎金属機械製、タンブラーブレンダー）を用いて１２ｒｐｍで５分間混合した。
（４）イメグリミン塩酸塩を５００ｍｇ含有する素錠の製造
イメグリミン塩酸塩が１錠中に５００ｍｇ含有するようにロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＡＱＵＡＲＩＵＳ３型）を用いて表５－５の条件で打錠し、素錠を製造した。
イメグリミン塩酸塩が１錠中に５００ｍｇ含有するようにロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＡＱＵＡＲＩＵＳ３型）を用いて表５－５の条件で打錠し、素錠を製造した。
実施例６：イメグリミン塩酸塩を５００ｍｇ含有する錠剤（６）
Ａ．イメグリミン塩酸塩５００ｍｇを含有する素錠の処方
表６－１の組成からなる造粒顆粒、混合末および素錠を製造した。
Ａ．イメグリミン塩酸塩５００ｍｇを含有する素錠の処方
表６－１の組成からなる造粒顆粒、混合末および素錠を製造した。
Ｂ．製造方法
（１）４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（３）の調製
６４．８ｋｇの精製水をＳＵＳ製のビーカーにとり、撹拌しながら２．１６ｋｇのＨＰＣ－Ｌを徐々に投入し、続いて０．５４ｋｇのＨＰＣ－Ｍを徐々に投入して溶解させた。この液を２つ調製し、一昼夜静置した後、再度撹拌し、４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（３）を合計１３５ｋｇ調製した。
（１）４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（３）の調製
６４．８ｋｇの精製水をＳＵＳ製のビーカーにとり、撹拌しながら２．１６ｋｇのＨＰＣ－Ｌを徐々に投入し、続いて０．５４ｋｇのＨＰＣ－Ｍを徐々に投入して溶解させた。この液を２つ調製し、一昼夜静置した後、再度撹拌し、４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（３）を合計１３５ｋｇ調製した。
（２）イメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒の製造
表６－２に記載の仕込量と表６－３に記載の製造条件でイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を製造した。まず、表６－２に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウムを流動層造粒乾燥機（フロイント産業株式会社製、ＮＦＬＯ－１２０ＳＪＣ型）に投入し、排気温度が５５℃になるまで流動させながら混合した。続いて、流動させながら表６－２記載の仕込量の４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（３）をスプレーした。その後、流動させながら排気温度が４５℃になるまで乾燥した後、容器から取り出した。さらに取り出した顆粒を目開き１．４ｍｍ、回転数１４００ｒｐｍに設定した整粒機（パウレック製、コーミル１９４Ｓ型）を通してイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒とした。
表６－２に記載の仕込量と表６－３に記載の製造条件でイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を製造した。まず、表６－２に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウムを流動層造粒乾燥機（フロイント産業株式会社製、ＮＦＬＯ－１２０ＳＪＣ型）に投入し、排気温度が５５℃になるまで流動させながら混合した。続いて、流動させながら表６－２記載の仕込量の４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（３）をスプレーした。その後、流動させながら排気温度が４５℃になるまで乾燥した後、容器から取り出した。さらに取り出した顆粒を目開き１．４ｍｍ、回転数１４００ｒｐｍに設定した整粒機（パウレック製、コーミル１９４Ｓ型）を通してイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒とした。
（３）イメグリミン塩酸塩を含有する混合末の製造
表６－４に記載の仕込量でイメグリミン塩酸塩を含有する混合末の製造をした。８００Ｌのコンテナに、表６－４に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を投入し、続いて表６－４に記載の仕込量の軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを軽く混合して加え、コンテナ混合機（山崎金属機械製、タンブラーブレンダー）を用いて１２ｒｐｍで５分間混合した。
表６－４に記載の仕込量でイメグリミン塩酸塩を含有する混合末の製造をした。８００Ｌのコンテナに、表６－４に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を投入し、続いて表６－４に記載の仕込量の軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを軽く混合して加え、コンテナ混合機（山崎金属機械製、タンブラーブレンダー）を用いて１２ｒｐｍで５分間混合した。
（４）イメグリミン塩酸塩を５００ｍｇ含有する素錠の製造
イメグリミン塩酸塩が１錠中に５００ｍｇ含有するようにロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＡＱＵＡＲＩＵＳ３型）を用いて表６－５の条件で打錠し、素錠を製造した。
イメグリミン塩酸塩が１錠中に５００ｍｇ含有するようにロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＡＱＵＡＲＩＵＳ３型）を用いて表６－５の条件で打錠し、素錠を製造した。
（５）フィルムコーティング液（１）の調製
５５．２ｋｇの精製水をＳＵＳ製のタンクにとり、撹拌しながら４．８ｋｇのＯＰＡＤＲＹＴＭ ｔｍ ０７Ｆ２８５８８ ＷＨＩＴＥを徐々に投入し、分散・溶解させた。この液を目開き１０６μｍのスクリーンを通して、フィルムコーティング液（１）とした。
５５．２ｋｇの精製水をＳＵＳ製のタンクにとり、撹拌しながら４．８ｋｇのＯＰＡＤＲＹＴＭ ｔｍ ０７Ｆ２８５８８ ＷＨＩＴＥを徐々に投入し、分散・溶解させた。この液を目開き１０６μｍのスクリーンを通して、フィルムコーティング液（１）とした。
（６）イメグリミン塩酸塩を５００ｍｇ含有するフィルムコーティング錠の製造
表６－６に記載の条件でイメグリミン塩酸塩５００ｍｇを含有するフィルムコーティング錠を製造した。まず、８２．５ｋｇの素錠をコーティング機（フロイント産業株式会社製、ＡＱＣ－１７０ＦＳ型）に投入し、コーティングパンを寸動回転させながら、表６－６の条件で排気温度が５０℃になるまで加温した。続いて、コーティングパンを４ｒｐｍで回転させながら、表６－６の条件でフィルムコーティング液（１）をスプレーし、被膜量が約１４ｍｇになるまでフィルムコーティングした。その後、コーティングパンを２ｒｐｍで回転させながら排気温度が５５℃になるまで乾燥し、２１．３８ｇのタルクを散布した。
表６－６に記載の条件でイメグリミン塩酸塩５００ｍｇを含有するフィルムコーティング錠を製造した。まず、８２．５ｋｇの素錠をコーティング機（フロイント産業株式会社製、ＡＱＣ－１７０ＦＳ型）に投入し、コーティングパンを寸動回転させながら、表６－６の条件で排気温度が５０℃になるまで加温した。続いて、コーティングパンを４ｒｐｍで回転させながら、表６－６の条件でフィルムコーティング液（１）をスプレーし、被膜量が約１４ｍｇになるまでフィルムコーティングした。その後、コーティングパンを２ｒｐｍで回転させながら排気温度が５５℃になるまで乾燥し、２１．３８ｇのタルクを散布した。
実施例７：イメグリミン塩酸塩を５００ｍｇ含有する錠剤（７）
Ａ．イメグリミン塩酸塩５００ｍｇを含有する素錠の処方
表７－１の組成からなる造粒顆粒、混合末および素錠を製造した。
Ａ．イメグリミン塩酸塩５００ｍｇを含有する素錠の処方
表７－１の組成からなる造粒顆粒、混合末および素錠を製造した。
Ｂ．製造方法
（１）４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（４）の調製
２３２８４．９ｇの精製水をＳＵＳ製のビーカーにとり、撹拌しながら６７９．０ｇのＨＰＣ－Ｌを徐々に投入し、続いて２９１．２ｇのＨＰＣ－Ｍを徐々に投入して溶解させた。一昼夜静置した後、再度撹拌し、４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（４）を調製した。
（１）４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（４）の調製
２３２８４．９ｇの精製水をＳＵＳ製のビーカーにとり、撹拌しながら６７９．０ｇのＨＰＣ－Ｌを徐々に投入し、続いて２９１．２ｇのＨＰＣ－Ｍを徐々に投入して溶解させた。一昼夜静置した後、再度撹拌し、４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（４）を調製した。
（２）イメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒の製造
表７－２に記載の仕込量と表７－３に記載の製造条件でイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を製造した。まず、表７－２に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウムを流動層造粒乾燥機（フロイント産業株式会社製、ＮＦＬＦ－３０型）に投入し、排気温度が３５℃になるまで流動させながら混合した。続いて、流動させながら表７－２記載の仕込量の４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（４）をスプレーした。その後、流動させながら排気温度が４５℃になるまで乾燥した後、容器から取り出した。さらに取り出した顆粒を目開き１．４ｍｍ、回転数１４００ｒｐｍに設定した整粒機（パウレック製、コーミル１９４Ｓ型）を通してイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒とした。
表７－２に記載の仕込量と表７－３に記載の製造条件でイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を製造した。まず、表７－２に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウムを流動層造粒乾燥機（フロイント産業株式会社製、ＮＦＬＦ－３０型）に投入し、排気温度が３５℃になるまで流動させながら混合した。続いて、流動させながら表７－２記載の仕込量の４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（４）をスプレーした。その後、流動させながら排気温度が４５℃になるまで乾燥した後、容器から取り出した。さらに取り出した顆粒を目開き１．４ｍｍ、回転数１４００ｒｐｍに設定した整粒機（パウレック製、コーミル１９４Ｓ型）を通してイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒とした。
（３）イメグリミン塩酸塩を含有する混合末の製造
表７－４に記載の仕込量でイメグリミン塩酸塩を含有する混合末の製造をした。１１０Ｌのコンテナに、表７－４に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を投入し、続いて表７－４に記載の仕込量の軽質無水ケイ酸を加え、コンテナ混合機（ピックステクニカ製、ピックスブレンダー）を用いて２０ｒｐｍで１０分間混合した。続いて、１１０Ｌのコンテナにステアリン酸マグネシウムを投入し、さらにコンテナ混合機（ピックステクニカ製、ピックスブレンダー）を用いて２０ｒｐｍで５分間混合した。
表７－４に記載の仕込量でイメグリミン塩酸塩を含有する混合末の製造をした。１１０Ｌのコンテナに、表７－４に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を投入し、続いて表７－４に記載の仕込量の軽質無水ケイ酸を加え、コンテナ混合機（ピックステクニカ製、ピックスブレンダー）を用いて２０ｒｐｍで１０分間混合した。続いて、１１０Ｌのコンテナにステアリン酸マグネシウムを投入し、さらにコンテナ混合機（ピックステクニカ製、ピックスブレンダー）を用いて２０ｒｐｍで５分間混合した。
（４）イメグリミン塩酸塩を５００ｍｇ含有する素錠の製造
イメグリミン塩酸塩が１錠中に５００ｍｇ含有するようにロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＡＱＵＡＲＩＵＳ３型）を用いて表７－５の条件で打錠し、素錠を製造した。
イメグリミン塩酸塩が１錠中に５００ｍｇ含有するようにロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＡＱＵＡＲＩＵＳ３型）を用いて表７－５の条件で打錠し、素錠を製造した。
実施例８：イメグリミン塩酸塩を５００ｍｇ含有する錠剤（８）
Ａ．イメグリミン塩酸塩５００ｍｇを含有する素錠の処方
表８－１の組成からなる造粒顆粒、混合末および素錠を製造した。
Ａ．イメグリミン塩酸塩５００ｍｇを含有する素錠の処方
表８－１の組成からなる造粒顆粒、混合末および素錠を製造した。
Ｂ．製造方法
（１）６．５ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（２）の調製
１８７０ｇの精製水をＳＵＳ製のビーカーにとり、撹拌しながら１３０ｇのＨＰＣ－Ｌを徐々に投入し、溶解させた。一昼夜静置した後、再度撹拌し、６．５ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（２）を調製した。
（１）６．５ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（２）の調製
１８７０ｇの精製水をＳＵＳ製のビーカーにとり、撹拌しながら１３０ｇのＨＰＣ－Ｌを徐々に投入し、溶解させた。一昼夜静置した後、再度撹拌し、６．５ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（２）を調製した。
（２）イメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒の製造
表８－２に記載の仕込量と表８－３に記載の製造条件でイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を製造した。まず、表８－２に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウムを流動層造粒乾燥機（株式会社パウレック製、マルチプレックスＭＰ－０１型）に投入し、排気温度が３６℃になるまで流動させながら混合した。続いて、流動させながら表８－２記載の仕込量の６．５ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（２）をスプレーした。その後、流動させながら排気温度が４５℃になるまで乾燥した後、容器から取り出した。さらに取り出した顆粒を目開き１．４ｍｍ、回転数１４００ｒｐｍに設定した整粒機（パウレック製、コーミル１９４Ｓ型）を通してイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒とした。
表８－２に記載の仕込量と表８－３に記載の製造条件でイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を製造した。まず、表８－２に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウムを流動層造粒乾燥機（株式会社パウレック製、マルチプレックスＭＰ－０１型）に投入し、排気温度が３６℃になるまで流動させながら混合した。続いて、流動させながら表８－２記載の仕込量の６．５ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（２）をスプレーした。その後、流動させながら排気温度が４５℃になるまで乾燥した後、容器から取り出した。さらに取り出した顆粒を目開き１．４ｍｍ、回転数１４００ｒｐｍに設定した整粒機（パウレック製、コーミル１９４Ｓ型）を通してイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒とした。
（３）イメグリミン塩酸塩を含有する混合末の製造
表８－４に記載の仕込量でイメグリミン塩酸塩を含有する混合末を製造した。Ｖ１０型コンテナに、表８－４に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を投入し、続いて表８－４に記載の仕込量の軽質無水ケイ酸を加え、混合機（筒井理化学器械株式会社製、Ｓ－５型）を用いて４０ｒｐｍで１０分間混合した。続いて、Ｖ１０型コンテナにステアリン酸マグネシウムを投入し、さらに混合機（筒井理化学器械株式会社製、Ｓ－５型）を用いて４０ｒｐｍで５分間混合した。
表８－４に記載の仕込量でイメグリミン塩酸塩を含有する混合末を製造した。Ｖ１０型コンテナに、表８－４に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を投入し、続いて表８－４に記載の仕込量の軽質無水ケイ酸を加え、混合機（筒井理化学器械株式会社製、Ｓ－５型）を用いて４０ｒｐｍで１０分間混合した。続いて、Ｖ１０型コンテナにステアリン酸マグネシウムを投入し、さらに混合機（筒井理化学器械株式会社製、Ｓ－５型）を用いて４０ｒｐｍで５分間混合した。
（４）イメグリミン塩酸塩を５００ｍｇ含有する素錠の製造
イメグリミン塩酸塩が１錠中に５００ｍｇ含有するようにロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＡＱＵＡＲＩＵＳ３型）を用いて表８－５の条件で打錠し、素錠を製造した。
イメグリミン塩酸塩が１錠中に５００ｍｇ含有するようにロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＡＱＵＡＲＩＵＳ３型）を用いて表８－５の条件で打錠し、素錠を製造した。
実施例９：イメグリミン塩酸塩を５００ｍｇ含有する錠剤（９）
Ａ．イメグリミン塩酸塩５００ｍｇを含有する素錠の処方
表９－１の組成からなる造粒顆粒、混合末および素錠を製造した。
Ａ．イメグリミン塩酸塩５００ｍｇを含有する素錠の処方
表９－１の組成からなる造粒顆粒、混合末および素錠を製造した。
Ｂ．製造方法
（１）４ｗｔ％ヒプロメロース溶液（１）の調製
１９２０ｇの精製水をＳＵＳ製のビーカーにとり、撹拌しながら８０ｇのＴＣ－５ＲＴＭを徐々に投入して溶解させた。一昼夜静置した後、再度撹拌し、４ｗｔ％ヒプロメロース溶液（２）を調製した。
（１）４ｗｔ％ヒプロメロース溶液（１）の調製
１９２０ｇの精製水をＳＵＳ製のビーカーにとり、撹拌しながら８０ｇのＴＣ－５ＲＴＭを徐々に投入して溶解させた。一昼夜静置した後、再度撹拌し、４ｗｔ％ヒプロメロース溶液（２）を調製した。
（２）イメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒の製造
表９－２に記載の仕込量と表９－３に記載の製造条件でイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を製造した。まず、表９－２に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウムを流動層造粒乾燥機（マルチプレックスＭＰ－０１型）に投入し、２分間流動させながら混合した。続いて、混合しながら表９－２記載の仕込量の４ｗｔ％ヒプロメロース溶液（１）をスプレーした。さらに、乾燥した後、目開き１．４ｍｍ、回転数１４００ｒｐｍに設定した整粒機（パウレック製、コーミル１９４Ｓ型）を通してイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒とした。
表９－２に記載の仕込量と表９－３に記載の製造条件でイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を製造した。まず、表９－２に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウムを流動層造粒乾燥機（マルチプレックスＭＰ－０１型）に投入し、２分間流動させながら混合した。続いて、混合しながら表９－２記載の仕込量の４ｗｔ％ヒプロメロース溶液（１）をスプレーした。さらに、乾燥した後、目開き１．４ｍｍ、回転数１４００ｒｐｍに設定した整粒機（パウレック製、コーミル１９４Ｓ型）を通してイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒とした。
（３）イメグリミン塩酸塩を含有する混合末の製造
表９－４に記載の仕込量でイメグリミン塩酸塩を含有する混合末を製造した。表９－４に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒が入ったポリ袋に、表９－４に記載の仕込量の軽質無水ケイ酸を投入し、２分間振り混ぜた。その後、表９－４に記載の仕込量のステアリン酸マグネシウムを投入し、さらに１分間振り混ぜて混合した。
表９－４に記載の仕込量でイメグリミン塩酸塩を含有する混合末を製造した。表９－４に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒が入ったポリ袋に、表９－４に記載の仕込量の軽質無水ケイ酸を投入し、２分間振り混ぜた。その後、表９－４に記載の仕込量のステアリン酸マグネシウムを投入し、さらに１分間振り混ぜて混合した。
（４）イメグリミン塩酸塩を５００ｍｇ含有する素錠の製造
イメグリミン塩酸塩が１錠中に５００ｍｇ含有するようにロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＶＥＬＡ２型）を用いて表９－５の条件で打錠し、素錠を製造した。
イメグリミン塩酸塩が１錠中に５００ｍｇ含有するようにロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＶＥＬＡ２型）を用いて表９－５の条件で打錠し、素錠を製造した。
実施例１０：イメグリミン塩酸塩を５００ｍｇ含有する錠剤（１０）
Ａ．イメグリミン塩酸塩５００ｍｇを含有する素錠の処方
表１０－１の組成からなる造粒顆粒、混合末および素錠を製造した。
Ａ．イメグリミン塩酸塩５００ｍｇを含有する素錠の処方
表１０－１の組成からなる造粒顆粒、混合末および素錠を製造した。
Ｂ．製造方法
（１）４ｗｔ％ポリビニルアルコール溶液（１）の調製
１９２０ｇの精製水をＳＵＳ製のビーカーにとり、加熱し沸騰させた。加熱した精製水を撹拌しながら８０ｇのＧｏｈｓｅｎｏｌＴＭ ＥＧ－０５Ｐを徐々に投入して溶解させた。一昼夜静置した後、再度撹拌し、精製水を加えて溶液が２０００ｇになるよう補正し、４ｗｔ％ポリビニルアルコール溶液（１）を調製した。
（１）４ｗｔ％ポリビニルアルコール溶液（１）の調製
１９２０ｇの精製水をＳＵＳ製のビーカーにとり、加熱し沸騰させた。加熱した精製水を撹拌しながら８０ｇのＧｏｈｓｅｎｏｌＴＭ ＥＧ－０５Ｐを徐々に投入して溶解させた。一昼夜静置した後、再度撹拌し、精製水を加えて溶液が２０００ｇになるよう補正し、４ｗｔ％ポリビニルアルコール溶液（１）を調製した。
（２）イメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒の製造
表１０－２に記載の仕込量と表１０－３に記載の製造条件でイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を製造した。まず、表１０－２に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウムを流動層造粒乾燥機（マルチプレックスＭＰ－０１型）に投入し、３分間流動させながら混合した。続いて、混合しながら表１０－２記載の仕込量の４ｗｔ％ポリビニルアルコール溶液（１）をスプレーした。さらに、乾燥した後、目開き１．４ｍｍ、回転数１４００ｒｐｍに設定した整粒機（パウレック製、コーミル１９４Ｓ型）を通してイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒とした。
表１０－２に記載の仕込量と表１０－３に記載の製造条件でイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を製造した。まず、表１０－２に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウムを流動層造粒乾燥機（マルチプレックスＭＰ－０１型）に投入し、３分間流動させながら混合した。続いて、混合しながら表１０－２記載の仕込量の４ｗｔ％ポリビニルアルコール溶液（１）をスプレーした。さらに、乾燥した後、目開き１．４ｍｍ、回転数１４００ｒｐｍに設定した整粒機（パウレック製、コーミル１９４Ｓ型）を通してイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒とした。
（３）イメグリミン塩酸塩を含有する混合末の製造
表１０－４に記載の仕込量でイメグリミン塩酸塩を含有する混合末の製造をした。表１０－４に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒が入ったポリ袋に、表１０－４に記載の仕込量の軽質無水ケイ酸を投入し、２分間振り混ぜた。その後、表１０－４に記載の仕込量のステアリン酸マグネシウムを投入し、さらに１分間振り混ぜて混合した
表１０－４に記載の仕込量でイメグリミン塩酸塩を含有する混合末の製造をした。表１０－４に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒が入ったポリ袋に、表１０－４に記載の仕込量の軽質無水ケイ酸を投入し、２分間振り混ぜた。その後、表１０－４に記載の仕込量のステアリン酸マグネシウムを投入し、さらに１分間振り混ぜて混合した
（４）イメグリミン塩酸塩を５００ｍｇ含有する素錠の製造
イメグリミン塩酸塩が１錠中に５００ｍｇ含有するようにロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＶＥＬＡ２型）を用いて表１０－５の条件で打錠し、素錠を製造した。
イメグリミン塩酸塩が１錠中に５００ｍｇ含有するようにロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＶＥＬＡ２型）を用いて表１０－５の条件で打錠し、素錠を製造した。
実施例１１：イメグリミン塩酸塩を５００ｍｇ含有する錠剤（１１）
Ａ．イメグリミン塩酸塩５００ｍｇを含有する素錠の処方
表１１－１の組成からなる造粒顆粒、混合末および素錠を製造した。
Ａ．イメグリミン塩酸塩５００ｍｇを含有する素錠の処方
表１１－１の組成からなる造粒顆粒、混合末および素錠を製造した。
Ｂ．製造方法
（１）４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（５）の調製
２８８０ｇの精製水をＳＵＳ製のビーカーにとり、撹拌しながら９５．９９ｇのＨＰＣ－Ｌを徐々に投入し、続いて２４ｇのＨＰＣ－Ｍを徐々に投入して溶解させた。一昼夜静置した後、再度撹拌し、４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（５）を調製した。
（１）４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（５）の調製
２８８０ｇの精製水をＳＵＳ製のビーカーにとり、撹拌しながら９５．９９ｇのＨＰＣ－Ｌを徐々に投入し、続いて２４ｇのＨＰＣ－Ｍを徐々に投入して溶解させた。一昼夜静置した後、再度撹拌し、４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（５）を調製した。
（２）イメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒の製造
表１１－２に記載の仕込量と表１１－３に記載の製造条件でイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を製造した。まず、表１１－２に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩、軽質無水ケイ酸、クロスポビドンを流動層造粒乾燥機（株式会社パウレック製、マルチプレックスＭＰ－０１型）に投入し、排気温度が３８℃になるまで流動させながら混合した。続いて、流動させながら表１１－２記載の仕込量の４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（５）をスプレーした。その後、流動させながら排気温度が４５℃になるまで乾燥した後、容器から取り出した。さらに取り出した顆粒を目開き１．４ｍｍ、回転数１４００ｒｐｍに設定した整粒機（パウレック製、コーミル１９４Ｓ型）を通してイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒とした。
表１１－２に記載の仕込量と表１１－３に記載の製造条件でイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を製造した。まず、表１１－２に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩、軽質無水ケイ酸、クロスポビドンを流動層造粒乾燥機（株式会社パウレック製、マルチプレックスＭＰ－０１型）に投入し、排気温度が３８℃になるまで流動させながら混合した。続いて、流動させながら表１１－２記載の仕込量の４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（５）をスプレーした。その後、流動させながら排気温度が４５℃になるまで乾燥した後、容器から取り出した。さらに取り出した顆粒を目開き１．４ｍｍ、回転数１４００ｒｐｍに設定した整粒機（パウレック製、コーミル１９４Ｓ型）を通してイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒とした。
（３）イメグリミン塩酸塩を含有する混合末の製造
表１１－４に記載の仕込量でイメグリミン塩酸塩を含有する混合末を製造した。ポリエチレン製袋に、表１１－４に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を投入し、続いて表１１－４に記載の仕込量の軽質無水ケイ酸を加え、２分間手混合した。続いて、ステアリン酸マグネシウムを投入し１分間手混合した。
表１１－４に記載の仕込量でイメグリミン塩酸塩を含有する混合末を製造した。ポリエチレン製袋に、表１１－４に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を投入し、続いて表１１－４に記載の仕込量の軽質無水ケイ酸を加え、２分間手混合した。続いて、ステアリン酸マグネシウムを投入し１分間手混合した。
（４）イメグリミン塩酸塩を５００ｍｇ含有する素錠の製造
イメグリミン塩酸塩が１錠中に５００ｍｇ含有するようにロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＶＥＬＡ２型）を用いて表１１－５の条件で打錠し、素錠を製造した。
イメグリミン塩酸塩が１錠中に５００ｍｇ含有するようにロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＶＥＬＡ２型）を用いて表１１－５の条件で打錠し、素錠を製造した。
実施例１２：イメグリミン塩酸塩を５００ｍｇ含有する錠剤（１２）
Ａ．イメグリミン塩酸塩５００ｍｇを含有する素錠の処方
表１２－１の組成からなる造粒顆粒、混合末および素錠を製造した。
Ａ．イメグリミン塩酸塩５００ｍｇを含有する素錠の処方
表１２－１の組成からなる造粒顆粒、混合末および素錠を製造した。
Ｂ．製造方法
（１）４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（６）の調製
２８８０ｇの精製水をＳＵＳ製のビーカーにとり、撹拌しながら９５．９９ｇのＨＰＣ－Ｌを徐々に投入し、続いて２４ｇのＨＰＣ－Ｍを徐々に投入して溶解させた。一昼夜静置した後、再度撹拌し、４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（６）を調製した。
（１）４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（６）の調製
２８８０ｇの精製水をＳＵＳ製のビーカーにとり、撹拌しながら９５．９９ｇのＨＰＣ－Ｌを徐々に投入し、続いて２４ｇのＨＰＣ－Ｍを徐々に投入して溶解させた。一昼夜静置した後、再度撹拌し、４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（６）を調製した。
（２）イメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒の製造
表１２－２に記載の仕込量と表１２－３に記載の製造条件でイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を製造した。まず、表１２－２に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩、軽質無水ケイ酸、デンプングリコール酸ナトリウムを流動層造粒乾燥機（株式会社パウレック製、マルチプレックスＭＰ－０１型）に投入し、排気温度が３９℃になるまで流動させながら混合した。続いて、流動させながら表１２－２記載の仕込量の４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（６）をスプレーした。その後、流動させながら排気温度が４５℃になるまで乾燥した後、容器から取り出した。さらに取り出した顆粒を目開き１．４ｍｍ、回転数１４００ｒｐｍに設定した整粒機（パウレック製、コーミル１９４Ｓ型）を通してイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒とした。
表１２－２に記載の仕込量と表１２－３に記載の製造条件でイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を製造した。まず、表１２－２に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩、軽質無水ケイ酸、デンプングリコール酸ナトリウムを流動層造粒乾燥機（株式会社パウレック製、マルチプレックスＭＰ－０１型）に投入し、排気温度が３９℃になるまで流動させながら混合した。続いて、流動させながら表１２－２記載の仕込量の４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（６）をスプレーした。その後、流動させながら排気温度が４５℃になるまで乾燥した後、容器から取り出した。さらに取り出した顆粒を目開き１．４ｍｍ、回転数１４００ｒｐｍに設定した整粒機（パウレック製、コーミル１９４Ｓ型）を通してイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒とした。
（３）イメグリミン塩酸塩を含有する混合末の製造
表１２－４に記載の仕込量でイメグリミン塩酸塩を含有する混合末を製造した。ポリエチレン製袋に、表１２－４に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を投入し、続いて表１２－４に記載の仕込量の軽質無水ケイ酸を加え、２分間手混合した。続いて、ステアリン酸マグネシウムを投入し１分間手混合した。
表１２－４に記載の仕込量でイメグリミン塩酸塩を含有する混合末を製造した。ポリエチレン製袋に、表１２－４に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を投入し、続いて表１２－４に記載の仕込量の軽質無水ケイ酸を加え、２分間手混合した。続いて、ステアリン酸マグネシウムを投入し１分間手混合した。
（４）イメグリミン塩酸塩を５００ｍｇ含有する素錠の製造
イメグリミン塩酸塩が１錠中に５００ｍｇ含有するようにロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＶＥＬＡ２型）を用いて表１２－５の条件で打錠し、素錠を製造した。
イメグリミン塩酸塩が１錠中に５００ｍｇ含有するようにロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＶＥＬＡ２型）を用いて表１２－５の条件で打錠し、素錠を製造した。
実施例１３：イメグリミン塩酸塩を５００ｍｇ含有する錠剤（１３）
Ａ．イメグリミン塩酸塩５００ｍｇを含有する素錠の処方
表１３－１の組成からなる造粒顆粒、混合末および素錠を製造した。
Ａ．イメグリミン塩酸塩５００ｍｇを含有する素錠の処方
表１３－１の組成からなる造粒顆粒、混合末および素錠を製造した。
Ｂ．製造方法
（１）４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（７）の調製
２８８０ｇの精製水をＳＵＳ製のビーカーにとり、撹拌しながら９５．９９ｇのＨＰＣ－Ｌを徐々に投入し、続いて２４ｇのＨＰＣ－Ｍを徐々に投入して溶解させた。一昼夜静置した後、再度撹拌し、４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（７）を調製した。
（１）４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（７）の調製
２８８０ｇの精製水をＳＵＳ製のビーカーにとり、撹拌しながら９５．９９ｇのＨＰＣ－Ｌを徐々に投入し、続いて２４ｇのＨＰＣ－Ｍを徐々に投入して溶解させた。一昼夜静置した後、再度撹拌し、４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（７）を調製した。
（２）イメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒の製造
表１３－２に記載の仕込量と表１３－３に記載の製造条件でイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を製造した。まず、表１３－２に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウムを流動層造粒乾燥機（株式会社パウレック製、マルチプレックスＭＰ－０１型）に投入し、排気温度が３５℃になるまで流動させながら混合した。続いて、流動させながら表１３－２記載の仕込量の４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（７）をスプレーした。その後、流動させながら排気温度が４５℃になるまで乾燥した後、容器から取り出した。さらに取り出した顆粒を目開き１．４ｍｍ、回転数１４００ｒｐｍに設定した整粒機（パウレック製、コーミル１９４Ｓ型）を通してイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒とした。
表１３－２に記載の仕込量と表１３－３に記載の製造条件でイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を製造した。まず、表１３－２に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウムを流動層造粒乾燥機（株式会社パウレック製、マルチプレックスＭＰ－０１型）に投入し、排気温度が３５℃になるまで流動させながら混合した。続いて、流動させながら表１３－２記載の仕込量の４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（７）をスプレーした。その後、流動させながら排気温度が４５℃になるまで乾燥した後、容器から取り出した。さらに取り出した顆粒を目開き１．４ｍｍ、回転数１４００ｒｐｍに設定した整粒機（パウレック製、コーミル１９４Ｓ型）を通してイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒とした。
（３）イメグリミン塩酸塩を含有する混合末の製造
表１３－４に記載の仕込量でイメグリミン塩酸塩を含有する混合末を製造した。ポリエチレン製袋に、表１３－４に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を投入し、続いて表１３－４に記載の仕込量の軽質無水ケイ酸を加え、２分間手混合した。続いて、ステアリン酸マグネシウムを投入し１分間手混合した。
表１３－４に記載の仕込量でイメグリミン塩酸塩を含有する混合末を製造した。ポリエチレン製袋に、表１３－４に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を投入し、続いて表１３－４に記載の仕込量の軽質無水ケイ酸を加え、２分間手混合した。続いて、ステアリン酸マグネシウムを投入し１分間手混合した。
（４）イメグリミン塩酸塩を５００ｍｇ含有する素錠の製造
イメグリミン塩酸塩が１錠中に５００ｍｇ含有するようにロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＶＥＬＡ２型）を用いて表１３－５の条件で打錠し、素錠を製造した。
イメグリミン塩酸塩が１錠中に５００ｍｇ含有するようにロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＶＥＬＡ２型）を用いて表１３－５の条件で打錠し、素錠を製造した。
比較例１：イメグリミン塩酸塩を１６７ｍｇ含有する錠剤（１４）
Ａ．イメグリミン塩酸塩１６７ｍｇを含有する素錠の処方
表１４－１の組成からなる造粒顆粒、混合末および素錠を製造した。
Ａ．イメグリミン塩酸塩１６７ｍｇを含有する素錠の処方
表１４－１の組成からなる造粒顆粒、混合末および素錠を製造した。
Ｂ．製造方法
（１）４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（８）の調製
１９２０ｇの精製水をＳＵＳ製のビーカーにとり、撹拌しながら６４ｇのＨＰＣ－Ｌを徐々に投入し、続いて１６ｇのＨＰＣ－Ｍを徐々に投入して溶解させた。一昼夜静置した後、再度撹拌し、４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（８）を調製した。
（１）４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（８）の調製
１９２０ｇの精製水をＳＵＳ製のビーカーにとり、撹拌しながら６４ｇのＨＰＣ－Ｌを徐々に投入し、続いて１６ｇのＨＰＣ－Ｍを徐々に投入して溶解させた。一昼夜静置した後、再度撹拌し、４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（８）を調製した。
（２）イメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒の製造
表１４－２に記載の仕込量と表１４－３に記載の製造条件でイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を製造した。まず、表１４－２に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウムを流動層造粒乾燥機（マルチプレックスＭＰ－０１型）に投入し、３分間流動させながら混合した。続いて、混合しながら表１４－２記載の仕込量の４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（８）をスプレーした。さらに、乾燥した後、目開き１．４ｍｍ、回転数１４００ｒｐｍに設定した整粒機（パウレック製、コーミル１９４Ｓ型）を通してイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒とした。
表１４－２に記載の仕込量と表１４－３に記載の製造条件でイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を製造した。まず、表１４－２に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウムを流動層造粒乾燥機（マルチプレックスＭＰ－０１型）に投入し、３分間流動させながら混合した。続いて、混合しながら表１４－２記載の仕込量の４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（８）をスプレーした。さらに、乾燥した後、目開き１．４ｍｍ、回転数１４００ｒｐｍに設定した整粒機（パウレック製、コーミル１９４Ｓ型）を通してイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒とした。
（３）イメグリミン塩酸塩を含有する混合末の製造
表１４－４に記載の仕込量でイメグリミン塩酸塩を含有する混合末の製造をした。表１４－４に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒が入ったポリ袋に、表１４－４に記載の仕込量の軽質無水ケイ酸を投入し、２分間振り混ぜた。その後、表１４－４に記載の仕込量のステアリン酸マグネシウムを投入し、さらに１分間振り混ぜて混合した。
表１４－４に記載の仕込量でイメグリミン塩酸塩を含有する混合末の製造をした。表１４－４に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒が入ったポリ袋に、表１４－４に記載の仕込量の軽質無水ケイ酸を投入し、２分間振り混ぜた。その後、表１４－４に記載の仕込量のステアリン酸マグネシウムを投入し、さらに１分間振り混ぜて混合した。
（４）イメグリミン塩酸塩を１６７ｍｇ含有する素錠の製造
イメグリミン塩酸塩が１錠中に１６７ｍｇ含有するようにロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＶＥＬＡ２型）を用いて表１４－５の条件で打錠し、素錠を製造した。
イメグリミン塩酸塩が１錠中に１６７ｍｇ含有するようにロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＶＥＬＡ２型）を用いて表１４－５の条件で打錠し、素錠を製造した。
比較例２：イメグリミン塩酸塩を５００ｍｇ含有する錠剤（１５）
Ａ．イメグリミン塩酸塩５００ｍｇを含有する素錠の処方
表１５－１の組成からなる造粒顆粒、混合末および素錠を製造した。
Ａ．イメグリミン塩酸塩５００ｍｇを含有する素錠の処方
表１５－１の組成からなる造粒顆粒、混合末および素錠を製造した。
Ｂ．製造方法
（１）４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（９）の調製
１１５２ｇの精製水をＳＵＳ製のビーカーにとり、撹拌しながら３６ｇのＨＰＣ－Ｌを徐々に投入し、続いて１２ｇのＨＰＣ－Ｍを徐々に投入して溶解させた。一昼夜静置した後、再度撹拌し、４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（９）を調製した。
（１）４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（９）の調製
１１５２ｇの精製水をＳＵＳ製のビーカーにとり、撹拌しながら３６ｇのＨＰＣ－Ｌを徐々に投入し、続いて１２ｇのＨＰＣ－Ｍを徐々に投入して溶解させた。一昼夜静置した後、再度撹拌し、４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（９）を調製した。
（２）イメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒の製造
表１５－２に記載の仕込量と表１５－３に記載の製造条件でイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を製造した。まず、表１５－２に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウムを流動層造粒乾燥機（マルチプレックスＭＰ－０１型）に投入し、３分間流動させながら混合した。続いて、混合しながら表１５－２記載の仕込量の４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（９）をスプレーした。さらに、乾燥した後目開き１．４ｍｍ、回転数１４００ｒｐｍに設定した整粒機（パウレック製、コーミル１９４Ｓ型）を通してイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒とした。
表１５－２に記載の仕込量と表１５－３に記載の製造条件でイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を製造した。まず、表１５－２に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウムを流動層造粒乾燥機（マルチプレックスＭＰ－０１型）に投入し、３分間流動させながら混合した。続いて、混合しながら表１５－２記載の仕込量の４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（９）をスプレーした。さらに、乾燥した後目開き１．４ｍｍ、回転数１４００ｒｐｍに設定した整粒機（パウレック製、コーミル１９４Ｓ型）を通してイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒とした。
（３）イメグリミン塩酸塩を含有する混合末の製造
表１５－４に記載の仕込量でイメグリミン塩酸塩を含有する混合末の製造をした。Ｖ１０型コンテナに、表１５－４に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を投入し、続いて表１５－４に記載の仕込量の軽質無水ケイ酸を加え、混合機（筒井理化学器械株式会社製、Ｓ－５型）を用いて４０ｒｐｍで１０分間混合した。続いて、Ｖ１０型コンテナにステアリン酸マグネシウムを投入し、さらに混合機（筒井理化学器械株式会社製、Ｓ－５型）を用いて４０ｒｐｍで５分間混合した。
表１５－４に記載の仕込量でイメグリミン塩酸塩を含有する混合末の製造をした。Ｖ１０型コンテナに、表１５－４に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を投入し、続いて表１５－４に記載の仕込量の軽質無水ケイ酸を加え、混合機（筒井理化学器械株式会社製、Ｓ－５型）を用いて４０ｒｐｍで１０分間混合した。続いて、Ｖ１０型コンテナにステアリン酸マグネシウムを投入し、さらに混合機（筒井理化学器械株式会社製、Ｓ－５型）を用いて４０ｒｐｍで５分間混合した。
（４）イメグリミン塩酸塩を５００ｍｇ含有する素錠の製造
イメグリミン塩酸塩が１錠中に５００ｍｇ含有するようにロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＡＱＵＡＲＩＵＳ３型）を用いて表１５－５の条件で打錠し、素錠を製造した。
イメグリミン塩酸塩が１錠中に５００ｍｇ含有するようにロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＡＱＵＡＲＩＵＳ３型）を用いて表１５－５の条件で打錠し、素錠を製造した。
比較例３：イメグリミン塩酸塩を５００ｍｇ含有する錠剤（１６）
Ａ．イメグリミン塩酸塩５００ｍｇを含有する素錠の処方
表１６－１の組成からなる造粒顆粒、混合末および素錠を製造した。
Ａ．イメグリミン塩酸塩５００ｍｇを含有する素錠の処方
表１６－１の組成からなる造粒顆粒、混合末および素錠を製造した。
Ｂ．製造方法
（１）５ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（３）の調製
１９００ｇの精製水をＳＵＳ製のビーカーにとり、撹拌しながら１００ｇのＨＰＣ－Ｌを徐々に投入して溶解させた。一昼夜静置した後、再度撹拌し、５ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（３）を調製した。
（１）５ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（３）の調製
１９００ｇの精製水をＳＵＳ製のビーカーにとり、撹拌しながら１００ｇのＨＰＣ－Ｌを徐々に投入して溶解させた。一昼夜静置した後、再度撹拌し、５ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（３）を調製した。
（２）イメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒の製造
表１６－２に記載の仕込量と表１６－３に記載の製造条件でイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を製造した。まず、表１６－２に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウムを流動層造粒乾燥機（マルチプレックスＭＰ－０１型）に投入し、排気温度が３１℃になるまで混合した。続いて、混合しながら表１６－２記載の仕込量の５ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（３）をスプレーした。さらに、乾燥した後、目開き１．４ｍｍ、回転数１４００ｒｐｍに設定した整粒機（パウレック製、コーミル１９４Ｓ型）で整粒してイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒とした。この造粒顆粒を２つ製造した。
表１６－２に記載の仕込量と表１６－３に記載の製造条件でイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を製造した。まず、表１６－２に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウムを流動層造粒乾燥機（マルチプレックスＭＰ－０１型）に投入し、排気温度が３１℃になるまで混合した。続いて、混合しながら表１６－２記載の仕込量の５ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（３）をスプレーした。さらに、乾燥した後、目開き１．４ｍｍ、回転数１４００ｒｐｍに設定した整粒機（パウレック製、コーミル１９４Ｓ型）で整粒してイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒とした。この造粒顆粒を２つ製造した。
（３）イメグリミン塩酸塩を含有する混合末の製造
表１６－４に記載の仕込量でイメグリミン塩酸塩を含有する混合末を製造した。Ｖ１０型コンテナに、表１６－４に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を投入し、続いて表１６－４に記載の仕込量の軽質無水ケイ酸を加え、混合機（筒井理化学器械株式会社製、Ｓ－５型）を用いて４０ｒｐｍで１０分間混合した。続いて、Ｖ１０型コンテナにステアリン酸マグネシウムを投入し、さらに混合機（筒井理化学器械株式会社製、Ｓ－５型）を用いて４０ｒｐｍで５分間混合した。
表１６－４に記載の仕込量でイメグリミン塩酸塩を含有する混合末を製造した。Ｖ１０型コンテナに、表１６－４に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を投入し、続いて表１６－４に記載の仕込量の軽質無水ケイ酸を加え、混合機（筒井理化学器械株式会社製、Ｓ－５型）を用いて４０ｒｐｍで１０分間混合した。続いて、Ｖ１０型コンテナにステアリン酸マグネシウムを投入し、さらに混合機（筒井理化学器械株式会社製、Ｓ－５型）を用いて４０ｒｐｍで５分間混合した。
（４）イメグリミン塩酸塩を５００ｍｇ含有する素錠の製造
イメグリミン塩酸塩が１錠中に５００ｍｇ含有するようにロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＡＱＵＡＲＩＵＳ３型）を用いて表１６－５の条件で打錠し、素錠を製造した。
イメグリミン塩酸塩が１錠中に５００ｍｇ含有するようにロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＡＱＵＡＲＩＵＳ３型）を用いて表１６－５の条件で打錠し、素錠を製造した。
比較例４：イメグリミン塩酸塩を５００ｍｇ含有する錠剤（１７）
Ａ．イメグリミン塩酸塩５００ｍｇを含有する素錠の処方
表１７－１の組成からなる造粒顆粒、混合末および素錠を製造した。
Ａ．イメグリミン塩酸塩５００ｍｇを含有する素錠の処方
表１７－１の組成からなる造粒顆粒、混合末および素錠を製造した。
Ｂ．製造方法
（１）４ｗｔ％ポビドン溶液（１）の調製
１９２０ｇの精製水をＳＵＳ製のビーカーにとり、撹拌しながら８０ｇのＫｏｌｌｉｄｏｎＴＭ Ｋ３０を徐々に投入して溶解させた。一昼夜静置した後、再度撹拌し、４ｗｔ％ポビドン溶液（１）を調製した。
（１）４ｗｔ％ポビドン溶液（１）の調製
１９２０ｇの精製水をＳＵＳ製のビーカーにとり、撹拌しながら８０ｇのＫｏｌｌｉｄｏｎＴＭ Ｋ３０を徐々に投入して溶解させた。一昼夜静置した後、再度撹拌し、４ｗｔ％ポビドン溶液（１）を調製した。
（２）イメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒の製造
表１７－２に記載の仕込量と表１７－３に記載の製造条件でイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を製造した。まず、表１７－２に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウムを流動層造粒乾燥機（マルチプレックスＭＰ－０１型）に投入し、３分間流動させながら混合した。続いて、混合しながら表１７－２記載の仕込量の４ｗｔ％ポビドン溶液（１）をスプレーした。さらに、乾燥した後、目開きが１０００μｍの篩を通した後、目開き１．４ｍｍ、回転数１４００ｒｐｍに設定した整粒機（パウレック製、コーミル１９４Ｓ型）を通してイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒とした。
表１７－２に記載の仕込量と表１７－３に記載の製造条件でイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を製造した。まず、表１７－２に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウムを流動層造粒乾燥機（マルチプレックスＭＰ－０１型）に投入し、３分間流動させながら混合した。続いて、混合しながら表１７－２記載の仕込量の４ｗｔ％ポビドン溶液（１）をスプレーした。さらに、乾燥した後、目開きが１０００μｍの篩を通した後、目開き１．４ｍｍ、回転数１４００ｒｐｍに設定した整粒機（パウレック製、コーミル１９４Ｓ型）を通してイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒とした。
（３）イメグリミン塩酸塩を含有する混合末の製造
表１７－４に記載の仕込量でイメグリミン塩酸塩を含有する混合末を製造した。表１７－４に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒が入ったポリ袋に、表１７－４に記載の仕込量の軽質無水ケイ酸を投入し、２分間振り混ぜた。その後、表１７－４に記載の仕込量のステアリン酸マグネシウムを投入し、さらに１分間振り混ぜて混合した。
表１７－４に記載の仕込量でイメグリミン塩酸塩を含有する混合末を製造した。表１７－４に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒が入ったポリ袋に、表１７－４に記載の仕込量の軽質無水ケイ酸を投入し、２分間振り混ぜた。その後、表１７－４に記載の仕込量のステアリン酸マグネシウムを投入し、さらに１分間振り混ぜて混合した。
（４）イメグリミン塩酸塩を５００ｍｇ含有する素錠の製造
イメグリミン塩酸塩が１錠中に５００ｍｇ含有するようにロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＶＥＬＡ２型）を用いて表１７－５の条件で打錠し、素錠を製造した。
イメグリミン塩酸塩が１錠中に５００ｍｇ含有するようにロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＶＥＬＡ２型）を用いて表１７－５の条件で打錠し、素錠を製造した。
比較例５：イメグリミン塩酸塩を５００ｍｇ含有する錠剤（１８）
Ａ．イメグリミン塩酸塩５００ｍｇを含有する素錠の処方
表１８－１の組成からなる造粒顆粒、混合末および素錠を製造した。
Ａ．イメグリミン塩酸塩５００ｍｇを含有する素錠の処方
表１８－１の組成からなる造粒顆粒、混合末および素錠を製造した。
Ｂ．製造方法
（１）イメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒の製造
表１８－１に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩、軽質無水ケイ酸、ヒドロキシプロピルセルロース（３．３２ｇのＨＰＣ－Ｍと１３．３ｇのＨＰＣ－Ｌ）を高速撹拌造粒機（株式会社パウレック製、ＦＭ－ＶＧ－０５型）に投入し、表１８－３に記載の条件で２分間混合した。続いて、混合しながら表１８－２に記載の仕込量の精製水をパウレック標準スプレーガンを用いてスプレーした後、２分間混合した。撹拌造粒機（株式会社パウレック製、ＦＭ－ＶＧ－０５型）から取り出し、目開きが１０００μｍの篩を通した後、流動層造粒乾燥機（株式会社パウレック製、マルチプレックスＭＰ－０１型）へ投入した。表１８－２に記載の条件で流動させながら乾燥を行い、目開き７１０μの篩を通してイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒とした。
（１）イメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒の製造
表１８－１に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩、軽質無水ケイ酸、ヒドロキシプロピルセルロース（３．３２ｇのＨＰＣ－Ｍと１３．３ｇのＨＰＣ－Ｌ）を高速撹拌造粒機（株式会社パウレック製、ＦＭ－ＶＧ－０５型）に投入し、表１８－３に記載の条件で２分間混合した。続いて、混合しながら表１８－２に記載の仕込量の精製水をパウレック標準スプレーガンを用いてスプレーした後、２分間混合した。撹拌造粒機（株式会社パウレック製、ＦＭ－ＶＧ－０５型）から取り出し、目開きが１０００μｍの篩を通した後、流動層造粒乾燥機（株式会社パウレック製、マルチプレックスＭＰ－０１型）へ投入した。表１８－２に記載の条件で流動させながら乾燥を行い、目開き７１０μの篩を通してイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒とした。
（２）イメグリミン塩酸塩を含有する混合末の製造
表１８－４に記載の仕込量でイメグリミン塩酸塩を含有する混合末を製造した。表１８－４に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒が入ったポリ袋に、表１８－４に記載の仕込量の軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウムを投入し、２分間振り混ぜた。その後、表１８－４に記載の仕込量のステアリン酸マグネシウムを投入し、さらに１分間振り混ぜて混合した。
表１８－４に記載の仕込量でイメグリミン塩酸塩を含有する混合末を製造した。表１８－４に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒が入ったポリ袋に、表１８－４に記載の仕込量の軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウムを投入し、２分間振り混ぜた。その後、表１８－４に記載の仕込量のステアリン酸マグネシウムを投入し、さらに１分間振り混ぜて混合した。
（３）イメグリミン塩酸塩を５００ｍｇ含有する素錠の製造
イメグリミン塩酸塩が１錠中に５００ｍｇ含有するようにロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＶＥＬＡ２型）を用いて表１８－５の条件で打錠し、素錠を製造した。
イメグリミン塩酸塩が１錠中に５００ｍｇ含有するようにロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＶＥＬＡ２型）を用いて表１８－５の条件で打錠し、素錠を製造した。
比較例６：イメグリミン塩酸塩を５００ｍｇ含有する錠剤（１９）
Ａ．イメグリミン塩酸塩５００ｍｇを含有する素錠の処方
表１９－１の組成からなる混合末および素錠を製造した。
Ａ．イメグリミン塩酸塩５００ｍｇを含有する素錠の処方
表１９－１の組成からなる混合末および素錠を製造した。
Ｂ．製造方法
（１）イメグリミン塩酸塩を含有する混合末の製造
表１９－２に記載の仕込量でイメグリミン塩酸塩を含有する混合末を製造した。表１９－２に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩、軽質無水ケイ酸、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムをポリ袋に投入し、２分間振り混ぜた。その後、表１９－２に記載の仕込量のステアリン酸マグネシウムを投入し、さらに１分間振り混ぜて混合した。
（１）イメグリミン塩酸塩を含有する混合末の製造
表１９－２に記載の仕込量でイメグリミン塩酸塩を含有する混合末を製造した。表１９－２に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩、軽質無水ケイ酸、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムをポリ袋に投入し、２分間振り混ぜた。その後、表１９－２に記載の仕込量のステアリン酸マグネシウムを投入し、さらに１分間振り混ぜて混合した。
（２）イメグリミン塩酸塩を５００ｍｇ含有する素錠の製造
イメグリミン塩酸塩が１錠中に５００ｍｇ含有するようにロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＶＥＬＡ２型）を用いて表１９－３の条件で打錠し、素錠を製造した。
イメグリミン塩酸塩が１錠中に５００ｍｇ含有するようにロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＶＥＬＡ２型）を用いて表１９－３の条件で打錠し、素錠を製造した。
比較例７：イメグリミン塩酸塩を３８８ｍｇ含有する錠剤（２０）
Ａ．イメグリミン塩酸塩３８８ｍｇを含有する素錠の処方
表２０－１の組成からなる造粒顆粒、混合末および素錠を製造した。
Ａ．イメグリミン塩酸塩３８８ｍｇを含有する素錠の処方
表２０－１の組成からなる造粒顆粒、混合末および素錠を製造した。
Ｂ．製造方法
（１）４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（１０）の調製
１９２０ｇの精製水をＳＵＳ製のビーカーにとり、撹拌しながら６４ｇのＨＰＣ－Ｌを徐々に投入し、続いて１６ｇのＨＰＣ－Ｍを徐々に投入して溶解させた。一昼夜静置した後、再度撹拌し、４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（１０）を調製した。
（１）４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（１０）の調製
１９２０ｇの精製水をＳＵＳ製のビーカーにとり、撹拌しながら６４ｇのＨＰＣ－Ｌを徐々に投入し、続いて１６ｇのＨＰＣ－Ｍを徐々に投入して溶解させた。一昼夜静置した後、再度撹拌し、４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（１０）を調製した。
（２）イメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒の製造
表２０－２に記載の仕込量と表２０－３に記載の製造条件でイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を製造した。まず、表２０－２に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウムを流動層造粒乾燥機（マルチプレックスＭＰ－０１型）に投入し、３分間流動させながら混合した。続いて、混合しながら表２０－２記載の仕込量の４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（１０）をスプレーした。さらに、乾燥した後、目開き１．４ｍｍ、回転数１４００ｒｐｍに設定した整粒機（パウレック製、コーミル１９４Ｓ型）を通してイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒とした。
表２０－２に記載の仕込量と表２０－３に記載の製造条件でイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒を製造した。まず、表２０－２に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウムを流動層造粒乾燥機（マルチプレックスＭＰ－０１型）に投入し、３分間流動させながら混合した。続いて、混合しながら表２０－２記載の仕込量の４ｗｔ％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（１０）をスプレーした。さらに、乾燥した後、目開き１．４ｍｍ、回転数１４００ｒｐｍに設定した整粒機（パウレック製、コーミル１９４Ｓ型）を通してイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒とした。
（３）イメグリミン塩酸塩を含有する混合末の製造
表２０－４に記載の仕込量でイメグリミン塩酸塩を含有する混合末の製造をした。表２０－４に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒が入ったポリ袋に、表２０－４に記載の仕込量の軽質無水ケイ酸を投入し、２分間振り混ぜた。その後、表２０－４に記載の仕込量のステアリン酸マグネシウムを投入し、さらに１分間振り混ぜて混合した。
表２０－４に記載の仕込量でイメグリミン塩酸塩を含有する混合末の製造をした。表２０－４に記載の仕込量のイメグリミン塩酸塩を含有する造粒顆粒が入ったポリ袋に、表２０－４に記載の仕込量の軽質無水ケイ酸を投入し、２分間振り混ぜた。その後、表２０－４に記載の仕込量のステアリン酸マグネシウムを投入し、さらに１分間振り混ぜて混合した。
（４）イメグリミン塩酸塩を３８８ｍｇ含有する素錠の製造
イメグリミン塩酸塩が１錠中に３８８ｍｇ含有するようにロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＶＥＬＡ２型）を用いて表２０－５の条件で打錠し、素錠を製造した。
イメグリミン塩酸塩が１錠中に３８８ｍｇ含有するようにロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＶＥＬＡ２型）を用いて表２０－５の条件で打錠し、素錠を製造した。
試験例１：混合末のかさ密度
実施例１～１３及び比較例１、２、４～７について混合末のかさ密度を測定した。かさ密度は２５ｍLメスシリンダーまたは５０ｍＬメスシリンダーに約１０ｇの混合末を緩やかに流入させ、粉面高さの目盛りを読み取り、下記式より算出した。その結果を表２１に示す。
＜かさ密度の計算式＞
かさ密度（ｇ／ｍＬ）＝試料採取量（ｇ）／粉面の高さの目盛り（ｍＬ）
実施例１～１３及び比較例１、２、４～７について混合末のかさ密度を測定した。かさ密度は２５ｍLメスシリンダーまたは５０ｍＬメスシリンダーに約１０ｇの混合末を緩やかに流入させ、粉面高さの目盛りを読み取り、下記式より算出した。その結果を表２１に示す。
＜かさ密度の計算式＞
かさ密度（ｇ／ｍＬ）＝試料採取量（ｇ）／粉面の高さの目盛り（ｍＬ）
試験例２：打錠性の評価と素錠の形状、硬度、摩損度の測定
実施例１～１３および比較例１～７について、打錠性を評価し、素錠の厚み、硬度及び摩損度を測定した。素錠の厚みおよび硬度はＥＲＷＥＫＡ製のＭｕｌｔｉＣｈｅｃｋ ５を使用し、５錠または１０錠の平均値を記載した。また、錠剤の摩損度試験は日本薬局方に記載の試験法に従い、富山産業製のＦＲＩＡＢＩＬＡＴＯＲ ＴＦＴ－１２００を使用して測定した。測定結果を表２２に示す。
表２２より、実施例１～１３は良好な強度を示しており、医薬品として流通させるに十分にたる強度を有していることが明らかとなった。一方で、比較例２及び比較例３はキャッピング錠が発生しており、日本薬局方の錠剤の摩損度試験法の判定基準における物理的強度の指標である１．０％以下を満たすことができず、錠剤として市場に提供することが困難であることが明らかとなった。なお、比較例４～６についてはキャッピングにより打錠することができなかった。この結果から、イメグリミンは圧縮成形性が悪く、錠剤中の薬物含有割合が高くなると打錠障害（キャッピング）が発生しやすいことが分かった。また、錠剤の高薬物含量化させる際に通常選択される攪拌造粒法を用いて製造すると、キャッピングが発生しやすいことが分かった。通常、流動層造粒法は薬物含有割合が高くなると、流動層造粒機内で流動不良が起こり、造粒が難しくなるため、薬物高含有化させる際には用いられない。一方で、イメグリミンでは、処方中に崩壊剤を添加することで、高薬物含有量処方でも流動層造粒機内で流動させることが出来た。また、水溶性高分子結合剤は多量に使用すると、粗大粒が発生し、打錠性や錠剤の溶出性が悪化することが知られているが、あえて水溶性高分子結合剤であるヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコールまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースを比較的多量用いることにより、打錠障害が起きない小型化錠剤を製造することが出来た。
実施例１～１３および比較例１～７について、打錠性を評価し、素錠の厚み、硬度及び摩損度を測定した。素錠の厚みおよび硬度はＥＲＷＥＫＡ製のＭｕｌｔｉＣｈｅｃｋ ５を使用し、５錠または１０錠の平均値を記載した。また、錠剤の摩損度試験は日本薬局方に記載の試験法に従い、富山産業製のＦＲＩＡＢＩＬＡＴＯＲ ＴＦＴ－１２００を使用して測定した。測定結果を表２２に示す。
表２２より、実施例１～１３は良好な強度を示しており、医薬品として流通させるに十分にたる強度を有していることが明らかとなった。一方で、比較例２及び比較例３はキャッピング錠が発生しており、日本薬局方の錠剤の摩損度試験法の判定基準における物理的強度の指標である１．０％以下を満たすことができず、錠剤として市場に提供することが困難であることが明らかとなった。なお、比較例４～６についてはキャッピングにより打錠することができなかった。この結果から、イメグリミンは圧縮成形性が悪く、錠剤中の薬物含有割合が高くなると打錠障害（キャッピング）が発生しやすいことが分かった。また、錠剤の高薬物含量化させる際に通常選択される攪拌造粒法を用いて製造すると、キャッピングが発生しやすいことが分かった。通常、流動層造粒法は薬物含有割合が高くなると、流動層造粒機内で流動不良が起こり、造粒が難しくなるため、薬物高含有化させる際には用いられない。一方で、イメグリミンでは、処方中に崩壊剤を添加することで、高薬物含有量処方でも流動層造粒機内で流動させることが出来た。また、水溶性高分子結合剤は多量に使用すると、粗大粒が発生し、打錠性や錠剤の溶出性が悪化することが知られているが、あえて水溶性高分子結合剤であるヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコールまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースを比較的多量用いることにより、打錠障害が起きない小型化錠剤を製造することが出来た。
試験例３：想定される一日当たりの投与製剤数
想定される一日当たりの投与製剤数を表２３に示す。比較例についてはキャッピングにより安定して打錠できなかったため、混合末をカプセルに充填すると仮定して以下の式から算出した。なお、算出した投与製剤数は小数点第１位を切り上げて整数で算出した。
＜カプセル剤の投与製剤数の計算式＞
投与製剤数 ＝ 2000 mgに相当する混合末の質量（g）／かさ密度（ｇ／ｍＬ）／カプセルボディの容量（ｍＬ）
＜カプセルの大きさ＞
１号カプセル
ボディの容積（ｍＬ）：約０．５０
結合時の全長（ｍｍ）：約１９．４
ボディの外径（ｍｍ）：約６．６３
２号カプセル
ボディの容積（ｍＬ）：約０．３７
結合時の全長（ｍｍ）：約１８．０
ボディの外径（ｍｍ）：約６．０７
表２３に示されるように、本願により、明らかに一日当たりの投与製剤数を減らすことができ、これにより、生産性の向上及び服薬アドヒアランスの向上が見込まれる。
想定される一日当たりの投与製剤数を表２３に示す。比較例についてはキャッピングにより安定して打錠できなかったため、混合末をカプセルに充填すると仮定して以下の式から算出した。なお、算出した投与製剤数は小数点第１位を切り上げて整数で算出した。
＜カプセル剤の投与製剤数の計算式＞
投与製剤数 ＝ 2000 mgに相当する混合末の質量（g）／かさ密度（ｇ／ｍＬ）／カプセルボディの容量（ｍＬ）
＜カプセルの大きさ＞
１号カプセル
ボディの容積（ｍＬ）：約０．５０
結合時の全長（ｍｍ）：約１９．４
ボディの外径（ｍｍ）：約６．６３
２号カプセル
ボディの容積（ｍＬ）：約０．３７
結合時の全長（ｍｍ）：約１８．０
ボディの外径（ｍｍ）：約６．０７
表２３に示されるように、本願により、明らかに一日当たりの投与製剤数を減らすことができ、これにより、生産性の向上及び服薬アドヒアランスの向上が見込まれる。
試験例４：溶出試験
実施例１～実施例１３および比較例７で製造した錠剤について、日本薬局方 一般試験法 溶出試験法に従い、以下の条件で溶出試験を実施した。
＜溶出試験条件＞
方法：日本薬局方一般試験法の溶出試験法（回転バスケット法）
回転数：１００ｒｐｍ
試験液量：９００ｍＬ
試験液温度：３７℃±０．５℃
試験液：溶出試験第２液
試験数：Ｎ＝３ 以上
＜試料溶液の調製＞
試験液９００ｍLを入れた試験器に錠剤を入れ、試験開始３０分後に１０ｍＬのシリンジ用いて試験液を５ｍＬ採取し、ミリポア社メンブレンフィルター（Ｍｉｌｌｅｘ ＬＧ ０．２μｍ×２５ｍｍ）用いてゆっくりとろ過する。初めのろ液１ｍＬ以上を除き、これを試料溶液の検体とした。
＜標準溶液の調製＞
イメグリミン塩酸塩を５０ｍＬ容メスフラスコに２７．７８ｍｇ秤量し、溶出試験第２液を用いて溶解させた。これを標準溶液の検体とした。
＜高速液体クロマトグラフィー分析条件＞
高速液体クロマトグラフィー 装置：島津製作所製 UFLC-XR
検出波長：２４０ｎｍ
カラム：Phenomenex製、Luna PFP (2) 150 mm × 4.6 mm I.D. 粒子径 3μm
移動相：水／メタノール／トリフルオロ酢酸混液（１０００／２５０／１）
分析時間：６分
流量：１．２ｍＬ/ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
注入量:２μL
サンプルクーラー温度：２５℃
シリンジ洗浄液：メタノール／水混液（１／４）
実施例１～実施例１３および比較例７で製造した錠剤について、日本薬局方 一般試験法 溶出試験法に従い、以下の条件で溶出試験を実施した。
＜溶出試験条件＞
方法：日本薬局方一般試験法の溶出試験法（回転バスケット法）
回転数：１００ｒｐｍ
試験液量：９００ｍＬ
試験液温度：３７℃±０．５℃
試験液：溶出試験第２液
試験数：Ｎ＝３ 以上
＜試料溶液の調製＞
試験液９００ｍLを入れた試験器に錠剤を入れ、試験開始３０分後に１０ｍＬのシリンジ用いて試験液を５ｍＬ採取し、ミリポア社メンブレンフィルター（Ｍｉｌｌｅｘ ＬＧ ０．２μｍ×２５ｍｍ）用いてゆっくりとろ過する。初めのろ液１ｍＬ以上を除き、これを試料溶液の検体とした。
＜標準溶液の調製＞
イメグリミン塩酸塩を５０ｍＬ容メスフラスコに２７．７８ｍｇ秤量し、溶出試験第２液を用いて溶解させた。これを標準溶液の検体とした。
＜高速液体クロマトグラフィー分析条件＞
高速液体クロマトグラフィー 装置：島津製作所製 UFLC-XR
検出波長：２４０ｎｍ
カラム：Phenomenex製、Luna PFP (2) 150 mm × 4.6 mm I.D. 粒子径 3μm
移動相：水／メタノール／トリフルオロ酢酸混液（１０００／２５０／１）
分析時間：６分
流量：１．２ｍＬ/ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
注入量:２μL
サンプルクーラー温度：２５℃
シリンジ洗浄液：メタノール／水混液（１／４）
溶出試験結果を表２４に示す。
表２４に示したとおり、本発明の素錠またはＦＣ錠の溶出は速やかであり、生体内での高い吸収性が見込まれる。また、フィルムコーティングの有無は溶出性に影響しなかった。水溶性高分子結合剤は多量に使用すると、粗大粒が発生し、打錠性や錠剤の溶出性が悪化することが知られているが、本発明ではあえて水溶性高分子結合剤であるヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコールまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースを比較的多量に用いることにより、打錠障害が起きない良好な溶出性を示す小型化錠剤を製造することが出来た。
表２４に示したとおり、本発明の素錠またはＦＣ錠の溶出は速やかであり、生体内での高い吸収性が見込まれる。また、フィルムコーティングの有無は溶出性に影響しなかった。水溶性高分子結合剤は多量に使用すると、粗大粒が発生し、打錠性や錠剤の溶出性が悪化することが知られているが、本発明ではあえて水溶性高分子結合剤であるヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコールまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースを比較的多量に用いることにより、打錠障害が起きない良好な溶出性を示す小型化錠剤を製造することが出来た。
流動層造粒法を用いて製造し、崩壊剤と、水溶性結合剤として高割合のヒドロキシプロセルロース、ポリビニルアルコール及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１種または２種以上を含有することを特徴とする本願発明により、小型かつ溶出性に優れたイメグリミンの錠剤を、安定生産することが可能となることを見出した。これにより、より効果的かつ、より高い服薬継続率をもたらす錠剤を安定的に提供することが可能になり、より優れた糖尿病治療が可能となる。
Claims (31)
- （１）イメグリミンまたはその薬学的に許容される塩、(２）ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１種または２種以上の結合剤、及び(３）崩壊剤を含有し、流動層造粒法を用いて製造される造粒顆粒であって、（４）流動化剤及び（５）滑沢剤を含有する混合成分と当該造粒顆粒から製造される錠剤において、該錠剤に対する（１）の構成比が８４～９５ｗｔ％であり、(２）の構成比が４．５～６．０ｗｔ％である、造粒顆粒。
- 該錠剤が（１）イメグリミンまたはその薬学的に許容される塩を８８～９５ｗｔ％含有する、請求項１に記載の造粒顆粒。
- 該錠剤が（１）イメグリミンまたはその薬学的に許容される塩を９０～９５ｗｔ％含有する、請求項１に記載の造粒顆粒。
- 該錠剤が（１）イメグリミンまたはその薬学的に許容される塩を９０～９２ｗｔ％含有する、請求項１に記載の造粒顆粒。
- 該錠剤が（３）崩壊剤を０．２～７．５ｗｔ％含有する、請求項１又は２に記載の造粒顆粒。
- 該錠剤が（３）崩壊剤を０．２～５．０ｗｔ％含有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の造粒顆粒。
- 該錠剤が（３）崩壊剤を０．２～４．０ｗｔ％含有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の造粒顆粒。
- 該錠剤が（３）崩壊剤を０．２～３．０ｗｔ％含有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の造粒顆粒。
- 該錠剤が（３）崩壊剤を０．２～２．０ｗｔ％含有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の造粒顆粒。
- 該錠剤が（３）崩壊剤を０．５～７．５ｗｔ％含有する、請求項１又は２に記載の造粒顆粒。
- 該錠剤が（３）崩壊剤を０．５～５．０ｗｔ％含有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の造粒顆粒。
- 該錠剤が（３）崩壊剤を０．５～４．０ｗｔ％含有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の造粒顆粒。
- 該錠剤が（３）崩壊剤を０．５～３．０ｗｔ％含有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の造粒顆粒。
- 該錠剤が（３）崩壊剤を０．５～２．０ｗｔ％含有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の造粒顆粒。
- 該錠剤が（２）ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１種または２種以上の結合剤を４．５～５．５ｗｔ％含有する請求項１～１４のいずれか一項に記載の造粒顆粒。
- 該錠剤が（２）ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１種または２種以上の結合剤を４．８～５．５ｗｔ％含有する請求項１～１４のいずれか一項に記載の造粒顆粒。
- ヒドロキシプロピルセルロースの粘度が２．０～４００ｍＰａ・ｓである請求項１～１６のいずれか一項に記載の造粒顆粒。
- ヒドロキシプロピルセルロースの粘度が６．０～４００ｍＰａ・ｓである請求項１～１６のいずれか一項に記載の造粒顆粒。
- ポリビニルアルコールの粘度が３．４～９．２ｍＰａ・ｓである請求項１～１８のいずれか一項に記載の造粒顆粒。
- ポリビニルアルコールの粘度が４．３～５．８ｍＰａ・ｓである請求項１～１８のいずれか一項に記載の造粒顆粒。
- ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が４．０～１２．０ｍＰａ・ｓである請求項１～２０のいずれか一項に記載の造粒顆粒。
- ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が４．０～６．０ｍＰａ・ｓである請求項１～２０のいずれか一項に記載の造粒顆粒。
- ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が４．５～６．０ｍＰａ・ｓである請求項１～２０のいずれか一項に記載の造粒顆粒。
- 該錠剤において、２．０～２．９ｍＰａ・ｓの粘度を示すヒドロキシプロピルセルロースが３．５ｗｔ％以下、および１５０～４００ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロースが１．５ｗｔ％以下の範囲で含まれる、請求項１～１７、１９～２３のいずれか一項に記載の造粒顆粒。
- （２）結合剤がヒドロキシプロピルセルロース及びポリビニルアルコールからなる群から選択される１種または２種である、請求項１～２０、２４のいずれか一項に記載の造粒顆粒。
- （２）結合剤がヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１種または２種である、請求項１～１８、２１～２４のいずれかの一項に記載の造粒顆粒。
- （２）結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１～１８、２４～２６のいずれかの一項に記載の造粒顆粒。
- （３）崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスポピドンからなる群から選択される１種または２種以上である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の造粒顆粒。
- （３）崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、請求項１～２８のいずれか一項に記載の造粒顆粒。
- （１）イメグリミンまたはその薬学的に許容される塩、(２）ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１種または２種以上の結合剤、及び(３）崩壊剤を含有する造粒顆粒を、流動層造粒法を用いて製造する工程を含む、請求項１に記載の造粒顆粒の製造方法。
- （１）イメグリミンまたはその薬学的に許容される塩及び(３)崩壊剤を含有する粉末に、(２）ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１種または２種以上の結合剤を添加し、流動層造粒法を用いて、製造する工程を含む、請求項３０に記載の製造方法。
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