JP7668032B2

JP7668032B2 - 先端巨大症を処置するためのコンジュゲート及び方法

Info

Publication number: JP7668032B2
Application number: JP2022523585A
Authority: JP
Inventors: コンドラトヴィチ，ドリュー; ヘイズ，ジェイムズ; ジェイホーランド，リチャード; エサウ，クリスティーン; マクリントック，ケヴィン; ジャスティンパステカ，クリストファー; ウッド，マーク; ディーマーティン，アラン; シュヴァルツ，マルグリット; クロウ，デイヴィッド; タイラー，スティーヴン
Original assignee: Genevant Sciences GmbH
Current assignee: Genevant Sciences GmbH
Priority date: 2019-10-24
Filing date: 2020-10-23
Publication date: 2025-04-24
Anticipated expiration: 2040-10-23
Also published as: WO2021081420A3; US20220288214A1; IL292391A; WO2021081420A2; EP4048801A2; EP4048801A4; BR112022007725A2; AU2020371736A1; CA3158917A1; CN114616339A; JP2022553056A

Description

関連出願の相互参照

本特許出願は、２０１９年１０月２４日に出願された米国出願通し番号第６２／９２５，６５９号の優先権の利益を主張し、この出願は、参照により本明細書に組み込まれる。

先端巨大症は、成長ホルモン（ＧＨ）の分泌過多により引き起こされた状態であり、これにより、異常な骨格、組織、及び臓器の成長が生じる。未処置の先端巨大症は、平均余命の低減につながり、３６００万～６０００万の症例の大部分が、心血管疾患で死亡している。薬理学的介入から疾患を引き起こす下垂体腫瘍の外科的除去に及ぶ、先端巨大症に利用可能ないくつかの治療法の選択肢がある。しかし、奏効率は、変動し、通常は、複数の治療薬及び負の副作用が必要とされる。従って、新しい治療的処置の選択肢が必要である。

核酸（例えば、ｓｉＲＮＡ）療法は、肝臓の成長ホルモン受容体（ＧＨＲ）の低減を介したＧＨ分泌過多の処置のための１つのアプローチであり、従って、疾患につながる下流のシグナル伝達カスケードを阻止する。有用な処置の選択肢であるＧＨＲ転写物を標的とするｓｉＲＮＡの肝細胞特異的送達が本明細書に記載される。転写物及びタンパク質のこの低減は、成長ホルモン由来のシグナル伝達を阻止し、それによって、疾患の主な病因であるインスリン様成長因子１（ＩＧＦ－１）を低減させる。本解決法は、投与の容易さにより、他の処置の選択肢と比較して有利さを与え、これは、効果の持続期間及び期待された安全性プロファイルを含む。

特定の実施形態では、核酸分子（例えば、治療用二本鎖ｓｉＲＮＡ分子）、ならびにそのような核酸を送達するために使用することができるコンジュゲート、組成物、及び方法が本明細書で提供される。

従って、一態様は、ｓｉＲＮＡ１～ｓｉＲＮＡ２８からなる群より選択される二本鎖ｓｉＲＮＡ分子を提供する。

別の態様は、以下のものを提供する、式Ｉの化合物

（式中、
Ｒ^１は、標的化リガンドであり、
Ｌ^１は、存在しないか、もしくは連結基であり、
Ｌ^２は、存在しないか、もしくは連結基であり、
Ｒ^２は、表１及び表２の二本鎖ｓｉＲＮＡから選択された二本鎖ｓｉＲＮＡ分子であり、
環Ａは、存在しないか、３～２０員シクロアルキルであるか、５～２０員アリールであるか、５～２０員ヘテロアリールであるか、もしくは３～２０員ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ^Ａは、独立して、水素、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｃ_１－２アルキル－ＯＲ^Ｂ、Ｃ_１－１０アルキルＣ_２－１０アルケニル、及びＣ_２－１０アルキニルからなる群より選択され；Ｃ_１－１０アルキルＣ_２－１０アルケニル、及びＣ_２－１０アルキニルは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、及びＣ_１－３アルコキシから選択される１つ以上の基で任意に置換されており、
Ｒ^Ｂは、水素、保護基、固体支持体への共有結合、もしくは固体支持体に結合している連結基への結合であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）
またはその塩。

別の態様は、本明細書に記載のｓｉＲＮＡのうちの１つを含むＧａｌＮＡｃコンジュゲートを提供し、このコンジュゲートは、本明細書に開示のリガンドリンカーを含むコンジュゲートに限定されない。例えば、態様は、式ＸのＧａｌＮＡｃコンジュゲートを提供する：
Ａ－Ｂ－Ｃ
（Ｘ）
（式中、Ａは、標的化リガンドであり、
Ｂは、任意のリンカーであり、
Ｃは、本明細書に記載のｓｉＲＮＡ分子である）。

本明細書に記載のｓｉＲＮＡ分子と共に有用なさらなるコンジュゲートは、ＷＯ２０１７／１７７３２６（ＰＣＴ／ＣＡ２０１７／０５０４４７）及びＷＯ２０１８／１９１２７８（ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０２６９１８）に記載され、これらの開示は、それぞれ、参照により組み込まれる。

本明細書に記載の治療用二本鎖ｓｉＲＮＡ、ならびにそのようなｓｉＲＮＡを含む化合物及び組成物は、Ｂ型肝炎ウイルス及びＢ型肝炎ウイルス／Ｄ型肝炎ウイルスを処置するために使用されてもよい。

式Ｉの化合物を調製するのに有用な、本明細書に開示の合成中間体及び方法も本明細書で提供される。

他の目的、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明及び図から当業者に明らかになるであろう。

ＰＨＨにおける２４のＧａｌＮＡｃコンジュゲートヒトＧＨＲ標的化候補の用量応答を示す。漸増濃度の各候補を初代ヒト肝細胞と共に４８時間インキュベートし、送達は、ＧａｌＮＡｃ依存性である。ＧＨＲｍＲＮＡをｑＰＣＲで分析した。ＧＨＲ標的化候補の単回投与後の肝損傷マーカーを示す。雄ラットは、２０または６０ｍｇ／ｋｇの示された候補の単回皮下注射を受けた。肝損傷の血清マーカーを投与の１４日後に分析した。生理食塩水は、各グラフの左端に表される。ｓｉＲＮＡ２５のコンジュゲートは、各用量の左のデータセットとして表される。ｓｉＲＮＡ２７のコンジュゲートは、各用量の右のデータセットとして表される。候補の単回投与後のＮＨＰにおけるＧＨＲｍＲＮＡの低減を示す。カニクイザルに、各臨床候補の示された投薬量を皮下投与した。投与の１４日後、肝生検を行い、ＧＨＲｍＲＮＡレベルをｑＰＣＲでアッセイした。生理食塩水は、グラフの左端に表される。ｓｉＲＮＡ２５のコンジュゲートは、左のデータセットとして表される。ｓｉＲＮＡ２７のコンジュゲートは、右のデータセットとして表される。ＩｏｎｉｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．製のＧａｌＮＡｃ－ＡＳＯ（トリアンテナリーＮ－アセチルガラクトサミン－アンチセンスオリゴヌクレオチドコンジュゲート）（上のトレース）と本出願に記載のｓｉＲＮＡ２５のコンジュゲート（下のトレース）間の比較データを示す。図に示されるように、ｓｉＲＮＡ２５のコンジュゲートは、特性の改善を示した。ＩｏｎｉｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．製のＧａｌＮＡｃ－ＡＳＯ（トリアンテナリーＮ－アセチルガラクトサミン－アンチセンスオリゴヌクレオチドコンジュゲート）（上のトレース；ＰＨＨ：上の丸のトレース；ＰＭＨ）と本出願に記載のｓｉＲＮＡ２７のコンジュゲート（下の四角のトレース；ＰＨＨ：下の丸のトレース；ＰＭＨ）の比較データを示す。図に示されるように、ｓｉＲＮＡ２７のコンジュゲートは、特性の改善を示した。ＩｏｎｉｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．製のＧａｌＮＡｃ－ＡＳＯ（トリアンテナリーＮ－アセチルガラクトサミン－アンチセンスオリゴヌクレオチドコンジュゲート）（上のトレース）と本出願に記載のｓｉＲＮＡ２５（下のトレース）及びｓｉＲＮＡ２７（中のトレース）間の比較データを示す。図に示されるように、ｓｉＲＮＡ２５及び２７のコンジュゲートは、特性の改善を示した。

図、実施例、及びスキームを含む出願では、オリゴヌクレオチドは、表１または表２に記載の二本鎖ｓｉＲＮＡ分子であり得ることが理解されるべきである。

従って、以下のものが本明細書で提供される、式（Ｉ）の化合物：

（式中、
Ｒ^１は、標的化リガンドであり、
Ｌ^１は、存在しないか、もしくは連結基であり、
Ｌ^２は、存在しないか、もしくは連結基であり、
Ｒ^２は、ｓｉＲＮＡ１～ｓｉＲＮＡ２８のいずれか１つから選択されるｓｉＲＮＡ分子であり、
環Ａは、存在しないか、３～２０員シクロアルキルであるか、５～２０員アリールであるか、５～２０員ヘテロアリールであるか、もしくは３～２０員ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ^Ａは、独立して、水素、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｃ_１－２アルキル－ＯＲ^Ｂ、Ｃ_１－１０アルキルＣ_２－１０アルケニル、及びＣ_２－１０アルキニルからなる群より選択され；Ｃ_１－１０アルキルＣ_２－１０アルケニル、及びＣ_２－１０アルキニルは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、及びＣ_１－３アルコキシから選択される１つ以上の基で任意に置換されており、
Ｒ^Ｂは、水素もしくは保護基であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）
またはその塩。

特定の実施形態では、Ｒ^１は、以下のものである、－Ｃ（Ｈ）_{（３－ｐ）}（Ｌ^３－糖類）_ｐ
（式中、各Ｌ^３は、独立して、連結基であり、
ｐは、１、２、もしくは３であり、
糖類は、単糖もしくは二糖である）
またはその塩。

特定の実施形態では、糖類は、以下のものである：

（式中、
Ｘは、ＮＲ^３であり、且つ、Ｙは、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^４、－ＳＯ_２Ｒ^５、及び－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７から選択されるか；もしくはＸは、－（Ｃ＝Ｏ）－であり、且つ、Ｙは、ＮＲ^８Ｒ^９であり、
Ｒ^３は、水素もしくは（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９は、それぞれ独立して、独立してハロ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルコキシ、及び（Ｃ_１－Ｃ_４）ハロアルコキシからなる群より選択される１つ以上の基で任意に置換されている、水素、（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_８）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_８）アルコキシ、及び（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ^１０は、－ＯＨ、－ＮＲ^８Ｒ^９、もしくは－Ｆであり、
Ｒ^１１は、－ＯＨ、－ＮＲ^８Ｒ^９、－Ｆ、もしくは、独立して、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルコキシ、及び（Ｃ_１－Ｃ_４）ハロアルコキシからなる群より選択される１つ以上の基で任意に置換されている５員複素環である）
またはその塩。

特定の実施形態では、糖類は、以下のものからなる群より選択される：

またはその塩。

特定の実施形態では、糖類は、以下のものである：

またはその塩。

特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、以下のものからなる群より選択される：

ならびにその薬学的に許容される塩。

特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、

またはその薬学的に許容される塩であり、図示されたｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡ１～ｓｉＲＮＡ２８のいずれか１つから選択される。

特定の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡ１～ｓｉＲＮＡ２４のうちのいずれか１つから選択される。

特定の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡ２５～ｓｉＲＮＡ２８のうちのいずれか１つから選択される。

特定の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡ２５である。

特定の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡ２６である。

特定の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡ２７である。

特定の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡ２８である。

特定の実施形態は、先端巨大症を処置するための方法を提供し、方法は、それを必要とする患者に、有効量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む。

特定の実施形態は、患者のインスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）を低減させるための方法を提供し、方法は、それを必要とする患者に、有効量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む。

特定の実施形態は、患者の成長ホルモンを低減させるための方法を提供し、それを必要とする患者に、本明細書に記載の有効量の化合物を投与することを含む。

特定の実施形態は、患者の肝臓における成長ホルモン受容体（ＧＨＲ）を低減させるための方法を提供し、方法は、それを必要とする患者に、有効量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む。

特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、皮下投与される。

特定の実施形態は、ｓｉＲＮＡ１～ｓｉＲＮＡ２８からなる群より選択される二本鎖ｓｉＲＮＡ分子を提供する。

特定の実施形態は、請求項１９に記載の二本鎖ｓｉＲＮＡ分子を含む組成物を提供する。

本明細書で使用される場合、以下の用語は、別途明記のない限り、それらに起因する意味を有する。

先端巨大症
先端巨大症は、下垂体が過剰な成長ホルモンを産生する場合に発症するホルモン障害である。これが生じる場合、手、足、及び顔などのものを含む骨のサイズが増加する。先端巨大症は、通常、中年成人に影響を及ぼすが、あらゆる年齢で発症し得る。まだ成長している子供では、成長ホルモンの過多は、巨人症と呼ばれる状態を引き起こし得る。これらの小児は、骨の成長を肥大化させており、身長が異常に増加する。

先端巨大症は、珍しく、身体的変化が徐々に生じるので、状態は、場合によっては、認識するのに長い時間がかかる。直ちに処置しなければ、先端巨大症は、深刻な病気につながる可能性があり、生命さえ脅かすようになり得る。

先端巨大症の一般的な徴候は、手及び足の肥大である。この障害を有する患者は、多くの場合、一度フィットした指輪をつけることができず、靴のサイズが徐々に増加していることに気付く。先端巨大症は、下顎及び額の突出、鼻の肥大、唇の肥厚、ならびに歯間の拡大などの顔の形も徐々に引き起こし得る。先端巨大症は、徐々に進行する傾向があるので、初期の徴候は、数年間明らかではないことがある。場合によっては、患者は、古い写真を新しい写真と比較するだけで状態に気付く。

先端巨大症は、患者により異なる可能性がある以下の徴候及び症状をもたらし得る：手及び足の肥大、あれて肥大した顔の特徴、肌理の細かい油っぽい肥厚した皮膚、多汗及び体臭、皮膚組織の小さな増生（スキンタッグ）、疲労及び筋肉の衰弱、声帯肥大及び副鼻腔による低くハスキーな声、上気道の閉塞による重度のいびき、視覚障害、頭痛、舌の肥大、疼痛及び関節可動性の制限、女性の月経周期の不規則性、男性の勃起不全、心臓などの臓器の肥大、ならびに性行動への無関心。

先端巨大症は、下垂体が成長ホルモン（ＧＨ）を過剰産生することにより引き起こされる。ＧＨが血流に分泌される場合、それにより、肝臓がインスリン様成長因子Ｉ（ＩＧＦ－Ｉ）と呼ばれるホルモンを産生するようになる。それにより、ＩＧＦ－Ｉは、骨及び他の組織の成長を刺激する。下垂体が過度のＧＨを生成する場合、過剰量のＩＧＦ－Ｉがもたらされ得る。過度のＩＧＦ－Ｉは、軟部組織及び骨格の異常な成長ならびに先端巨大症及び巨人症に特有の他の徴候や症状を引き起こし得る。

成人では、腫瘍（例えば、下垂体または非下垂体性腫瘍）が過度のＧＨ産生の最も一般的な原因である。先端巨大症のほとんどの症例は、下垂体の非癌性良性腫瘍（腺腫）により引き起こされる。腫瘍は、過剰量の成長ホルモンを分泌して、先端巨大症の徴候及び症状の多くを引き起こす。頭痛及び視覚障害などの先端巨大症の症状のいくつかは、近くの脳組織を圧迫する腫瘍塊によるものである。ごく少ない先端巨大症患者では、肺または膵臓などの体の他の部分の腫瘍が障害を引き起こす。場合により、これらの腫瘍は、ＧＨを分泌する。他の場合では、腫瘍は、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨ－ＲＨ）と呼ばれるホルモンを産生し、これは、下垂体を刺激して、より多くのＧＨを生成する。

先端巨大症の進行は、主要な健康問題を引き起こし得る。合併症は、高血圧（高血圧）、心血管疾患、特に、心臓の肥大（心筋症）、変形性関節症、真性糖尿病、甲状腺腫、結腸の内壁の前癌性成長（ポリープ）、睡眠時無呼吸、手根管症候群、脊髄圧迫、及び失明を含み得る。先端巨大症の早期処置は、これらの合併症が発症または悪化するのを阻止し得る。未処置の先端巨大症及びその合併症は、早期死亡につながり得る。

現在の処置は、腫瘍の除去を試みる手術、放射線処置（例えば、従来の放射線療法、陽子線治療、または定位放射線手術）、及び薬物療法を含む。ＧＨの産生を低下させるか、または作用を遮断するために使用される治療薬は、過剰な成長ホルモン分泌を低減させる薬物（例えば、ソマトスタチンアナログ）を含む。先端巨大症の古典的な標準治療は、下垂体からのＧＨの放出を阻止するソマトスタチンアナログ（ＳＳＡ）であるオクトレオチド（Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ）である。パシレオチド（Ｓｉｇｎｉｆｏｒ）及びランレオチド（Ｓｏｍａｔｕｌｉｎｅ）などのいくつかの他のＳＳＡも市販されている。これらのＳＳＡは全て、定期的な投与を必要とし、処置不応性である集団の大部分がある。さらに、これらのＳＳＡは、注射部位反応、下痢、及び徐脈などの、様々で重大な忍容性の懸念がある。オクトレオチド及びランレオチドという薬物は、脳ホルモンソマトスタチンの合成バージョンである。それらは、下垂体によるＧＨの過剰な分泌を妨げて、ＧＨレベルの急速な低下を引き起こし得る。これらの薬物は、健康管理の専門家が月に一度、臀部の筋肉（臀筋）に注射することで投与される。ホルモンレベルを低下させる薬物（例えば、ドーパミンアゴニスト）も使用することができる。経口治療薬のカベルゴリン及びブロモクリプチンは、一部の患者のＧＨ及びＩＧＦ－Ｉのレベルを低下させる。ドーパミンアゴニストを服用している数人の患者において、腫瘍のサイズが減少し得る。数人の患者は、これらの治療薬を服用する間、ギャンブルなどの強迫行動を引き起こし得る。ＧＨの作用を遮断する薬剤（例えば、成長ホルモンアンタゴニスト）も使用することができる。治療薬のペグビソマントは、体組織に対するＧＨの影響を遮断する。ペグビソマントは、特に、他の形態の処置で十分な成功していない患者に有用であり得る。毎日の注射として投与されると、この治療薬は、ＩＧＦ－Ｉレベルを正常化し、先端巨大症のほとんどの患者の症状を緩和し得るが、ＧＨレベルを低下させないか、または腫瘍サイズを低減させない。

以下の表１及び２は、本明細書に記載のコンジュゲート及び方法に有用な特定のｓｉＲＮＡ分子を提供する。コンジュゲートのＧａｌＮＡＣ部分は、表１及び２の（ＧａｌＮＡｃ）としての注記である。使用された例示的なＧａｌＮＡｃは、実施例のセクションに示される。

特定の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡ１である。特定の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡ２である。特定の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡ３である。特定の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡ４である。特定の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡ５である。特定の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡ６である。特定の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡ７である。特定の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡ８である。特定の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡ９である。特定の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡ１０である。特定の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡ１１である。特定の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡ１２である。特定の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡ１３である。特定の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡ１４である。特定の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡ１５である。特定の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡ１６である。特定の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡ１７である。特定の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡ１８である。特定の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡ１９である。特定の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡ２０である。特定の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡ２１である。特定の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡ２２である。特定の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡ２３である。特定の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡ２４である。特定の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡ２５である。特定の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡ２６である。特定の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡ２７である。特定の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡ２８である。

本明細書に記載のｓｉＲＮＡ分子及びコンジュゲートは、特定の実施形態では、外科的処置、放射線処置（例えば、従来の放射線療法、陽子線治療、もしくは定位放射線手術）、及び／または他の薬物療法と組み合わせて使用することができる。

本明細書で使用される「コンジュゲート」という用語は、標的化リガンドに連結されたオリゴヌクレオチド（例えば、ｓｉＲＮＡ分子）を含む式（Ｉ）の化合物を含む。従って、化合物及びコンジュゲートという用語は、本明細書では互換的に使用されてもよい。

本明細書で使用される「低分子干渉ＲＮＡ」または「ｓｉＲＮＡ」という用語は、ｓｉＲＮＡが標的遺伝子または配列と同じ細胞内にある場合、（例えば、ｓｉＲＮＡ配列と相補的なｍＲＮＡの分解の媒介または翻訳の阻害により）標的遺伝子または配列の発現を低減または阻害することができる二本鎖ＲＮＡ（すなわち、二本鎖ＲＮＡ）を指す。ｓｉＲＮＡは、標的遺伝子または配列と実質的または完全な同一性を有しても、ミスマッチの領域（すなわち、ミスマッチモチーフ）を含んでもよい。特定の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、約１９～２５（二重）ヌクレオチド長であってよく、好ましくは、約２０～２４、２１～２２、または２１～２３（二重）ヌクレオチド長である。ｓｉＲＮＡ二本鎖は、約１～約４ヌクレオチドまたは約２～約３ヌクレオチドの３’オーバーハング及び５’リン酸末端を含んでもよい。ｓｉＲＮＡの例としては、２つの別々の鎖分子から組み立てられた二本鎖ポリヌクレオチド分子が挙げられるが、これらに限定されず、一方の鎖は、センス鎖であり、他方は、相補的なアンチセンス鎖である。

特定の実施形態では、ｓｉＲＮＡの一方または両方の鎖上の５’及び／または３’オーバーハングは、１～４（例えば、１、２、３、もしくは４）修飾及び／または未修飾デオキシチミジン（ｔまたはｄＴ）ヌクレオチド、１～４（例えば、１、２、３、もしくは４）修飾（例えば、２’ＯＭｅ）及び／または未修飾ウリジン（Ｕ）リボヌクレオチド、ならびに／あるいは標的配列（例えば、アンチセンス鎖の３’オーバーハング）またはその相補鎖（例えば、センス鎖の３’オーバーハング）と相補性を有する、１～４（例えば、１、２、３、もしくは４）修飾（例えば、２’ＯＭｅ）及び／または未修飾リボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドを含む。

好ましくは、ｓｉＲＮＡは、化学的に合成される。ｓｉＲＮＡは、Ｅ．ｃｏｌｉＲＮａｓｅＩＩＩまたはＤｉｃｅｒで、より長いｄｓＲＮＡ（例えば、約２５ヌクレオチド長を超えるｄｓＲＮＡ）を切断することにより生成することもできる。これらの酵素は、生物学的に活性なｓｉＲＮＡにｄｓＲＮＡを処理する（例えば、Ｙａｎｇｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９９：９９４２－９９４７（２００２）；Ｃａｌｅｇａｒｉｅｔａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９９：１４２３６（２００２）；Ｂｙｒｏｍｅｔａｌ．，ＡｍｂｉｏｎＴｅｃｈＮｏｔｅｓ，１０（１）：４－６（２００３）；Ｋａｗａｓａｋｉｅｔａｌ．，ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．，３１：９８１－９８７（２００３）；Ｋｎｉｇｈｔｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９３：２２６９－２２７１（２００１）；及びＲｏｂｅｒｔｓｏｎｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２４３：８２（１９６８）を参照）。好ましくは、ｄｓＲＮＡは、少なくとも５０ヌクレオチド長～約１００、２００、３００、４００または５００ヌクレオチド長である。ｄｓＲＮＡは、１０００、１５００、２０００、５０００ヌクレオチド長またはそれ以上の長さであり得る。ｄｓＲＮＡは、遺伝子転写物全体または遺伝子転写物の一部をコードし得る。特定の場合では、ｓｉＲＮＡは、プラスミドがコードされてもよい（例えば、ヘアピンループを有する二本鎖に自動的に折りたたまれる配列として転写）。

「標的遺伝子の発現を阻害すること」という表現は、ｓｉＲＮＡが、標的遺伝子の発現をサイレンシング、低減、または阻害する能力を指す。遺伝子サイレンシングの程度を検討するために、試験試料（例えば、標的遺伝子を発現する目的の生物由来の生物学的試料または標的遺伝子を発現する培養中の細胞の試料）は、標的遺伝子の発現をサイレンシング、低減、または阻害するｓｉＲＮＡと接触させる。試験試料における標的遺伝子の発現は、ｓｉＲＮＡと接触させない対照試料（例えば、標的遺伝子を発現する目的の生物由来の生物学的試料または標的遺伝子を発現する培養中の細胞の試料）における標的遺伝子の発現と比較させる。対照試料（例えば、標的遺伝子を発現する試料）は、１００％の値を割り当てられてもよい。特定の実施形態では、標的遺伝子の発現のサイレンシング、阻害、または低減は、対照試料（例えば、緩衝液のみ、種々の遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ配列、スクランブルされたｓｉＲＮＡ配列など）と比較した試験試料の値が約１００％、９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、９０％、８９％、８８％、８７％、８６％、８５％、８４％、８３％、８２％、８１％、８０％、７９％、７８％、７７％、７６％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、または０％である場合に達成される。好適なアッセイとしては、例えば、ドットブロット、ノーザンブロット、ｉｎｓｉｔｕハイブリダイゼーション、ＥＬＩＳＡ、免疫沈降、酵素機能、及び当業者らに既知の表現型アッセイなどの、当業者らに既知の手法を使用したタンパク質またはｍＲＮＡレベルの試験が挙げられるが、これらに限定されない。

「合成活性化基」という用語は、原子に結合して、その原子を活性化することができ、それが別の反応性基と共有結合を形成することが可能になる基を指す。合成活性化基の性質は、活性化する原子に依存し得ることが理解される。例えば、合成活性化基が酸素原子に結合している場合、合成活性化基は、その酸素原子を活性化して、別の反応性基との結合（例えば、エステル、カルバマート、またはエーテル結合）を形成する基である。そのような合成活性化基は既知である。酸素原子に結合することができる合成活性化基の例としては、アセタート、スクシナート、トリフラート、及びメシラートが挙げられるが、これらに限定されない。合成活性化基が、カルボン酸の酸素原子に結合している場合、合成活性化基は、既知のカップリング試薬（例えば、既知のアミドカップリング試薬）から誘導可能な基であり得る。そのようなカップリング試薬は既知である。そのようなカップリング試薬の例としては、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカーボナート（ＥＤＣ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）またはＯ－ベンゾトリアゾール－１－イル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）が挙げられるが、これらに限定されない。

ｓｉＲＮＡなどの治療用核酸の「有効量」または「治療的有効量」は、所望の効果、例えば、ｓｉＲＮＡの不存在下で検出された正常な発現レベルと比較した標的配列の発現の阻害、を生じるのに十分な量である。特定の実施形態では、標的遺伝子または標的配列の発現の阻害は、対照（例えば、緩衝液のみ、異なる遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ配列、スクランブルされたｓｉＲＮＡ配列など）と比較してｓｉＲＮＡで得られた値が約１００％、９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、９０％、８９％、８８％、８７％、８６％、８５％、８４％、８３％、８２％、８１％、８０％、７９％、７８％、７７％、７６％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、または０％である場合に達成される。標的遺伝子または標的配列の発現を測定するための好適なアッセイとしては、例えば、ドットブロット、ノーザンブロット、ｉｎｓｉｔｕハイブリダイゼーション、ＥＬＩＳＡ、免疫沈降、酵素機能、及び当業者らに既知の表現型アッセイなどの、当業者らに既知の手法を使用したタンパク質またはｍＲＮＡレベルの試験が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「核酸」という用語は、一本鎖または二本鎖のいずれかの形態の少なくとも２つのヌクレオチド（すなわち、デオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチド）を含有するポリマーを指し、ＤＮＡ及びＲＮＡを含む。「ヌクレオチド」は、糖デオキシリボース（ＤＮＡ）またはリボース（ＲＮＡ）、塩基、及びリン酸基を含有する。ヌクレオチドは、リン酸基を介して互いに連結している。「塩基」は、プリン及びピリミジン（さらに天然化合物であるアデニン、チミン、グアニン、シトシン、ウラシル、イノシン、及び天然アナログを含む）、ならびに、プリン及びピリミジンの合成誘導体（限定されないが、新しい反応性基（限定されないが、アミン、アルコール、チオール、カルボキシラート、及びアルキルハライドなど）を配置する修飾を含む）を含む。核酸は、合成の、天然に存在する、及び天然に存在しない既知のヌクレオチドアナログまたは修飾骨格残基または結合を含有する核酸を含み、これは、参照核酸と類似の結合特性を有する。そのようなアナログ及び／または修飾残基の例としては、ホスホロチオアート、ホスホルアミダート、メチルホスホナート、キラルメチルホスホナート、２’－Ｏ－メチルリボヌクレオチド、及びペプチド－核酸（ＰＮＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、核酸は、１つ以上のＵＮＡ部分を含み得る。

「核酸」という用語は、一般にオリゴヌクレオチドと呼ばれる最大６０ヌクレオチドを含有するフラグメント、及びポリヌクレオチドと呼ばれるより長いフラグメントを含む任意のオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドを含む。デオキシリボオリゴヌクレオチドは、交互の非分岐ポリマーを形成するように、この糖の５’及び３’炭素でホスファートに共有結合している、デオキシリボースと呼ばれる５炭糖からなる。ＤＮＡは、例えば、アンチセンス分子、プラスミドＤＮＡ、予め凝縮されたＤＮＡ、ＰＣＲ産物、ベクター、発現カセット、キメラ配列、染色体ＤＮＡ、またはこれらの基の誘導体及び組み合わせの形態をとり得る。リボオリゴヌクレオチドは、同様の繰り返し構造からなり、５炭糖は、リボースである。ＲＮＡは、例えば、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、Ｄｉｃｅｒ基質ｄｓＲＮＡ、低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、非対称干渉ＲＮＡ（ａｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ｍＲＮＡ、ｔＲＮＡ、ｒＲＮＡ、ｔＲＮＡ、ウイルスＲＮＡ（ｖＲＮＡ）、及びそれらの組み合わせの形態をとってもよい。従って、「ポリヌクレオチド」及び「オリゴヌクレオチド」という用語は、天然に存在する塩基、糖、及び糖間（骨格）結合からなるヌクレオチドまたはヌクレオシドモノマーのポリマーまたはオリゴマーを指す。「ポリヌクレオチド」及び「オリゴヌクレオチド」という用語は、同様に機能する、天然に存在しないモノマーまたはその一部を含むポリマーまたはオリゴマーも含む。例えば、ヌクレアーゼの存在下での、細胞取り込みの増強、免疫原性の低減、及び安定性の増加などの特性のために、そのような修飾または置換オリゴヌクレオチドは、多くの場合、天然型を超えることが好ましい。

別途指示のない限り、特定の核酸配列は、その保存的に修飾されたバリアント（例えば、縮重コドン置換）、対立遺伝子、オルソログ、ＳＮＰ、及び相補的配列、ならびに明示的に示された配列も暗黙裡に包含する。特に、縮重コドン置換は、１つ以上の選択された（または全ての）コドンのうちの３番目の位置が混合塩基及び／またはデオキシイノシン残基で置換されている配列を生成することにより達成され得る（Ｂａｔｚｅｒｅｔａｌ．，ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄＲｅｓ．，１９：５０８１（１９９１）；Ｏｈｔｓｕｋａｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６０：６０５－２６０８（１９８５）；Ｒｏｓｓｏｌｉｎｉｅｔａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｐｒｏｂｅｓ，８：９１－９８（１９９４））。

「遺伝子」という用語は、ポリペプチドまたは前駆体ポリペプチドの産生に必要な部分長または全長のコード配列を含む核酸（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）配列を指す。

本明細書で使用される「遺伝子産物」は、ＲＮＡ転写物またはポリペプチドなどの遺伝子の産物を指す。

本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別途記載のない限り、所定の炭素原子数を有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する（すなわち、Ｃ_１－８は、１～８つの炭素を意味する）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどが挙げられる。「アルケニル」という用語は、１つ以上の二重結合を有する不飽和アルキルラジカルを指す。同様に、「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重結合を有する不飽和アルキルラジカルを指す。そのような不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２－プロペニル、クロチル、２－イソペンテニル、２－（ブタジエニル）、２，４－ペンタジエニル、３－（１，４－ペンタジエニル）、エチニル、１－プロピニル及び３－プロピニル、３－ブチニル、及びより高い同族体及び異性体が挙げられる。

「アルキレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－及び－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２－に例示されるようなアルカン（直鎖及び分枝鎖アルカンを含む）に由来する二価ラジカルを意味する。

「シクロアルキル」、「炭素環式」、または「炭素環」という用語は、全体として３～２０の環原子数を有する炭化水素環系を指し（例えば、３～２０員シクロアルキルは、３～２０の環原子を有するシクロアルキルであり、またはＣ_３－２０シクロアルキルは、３～２０の炭素環原子を有するシクロアルキルである）、３～５員シクロアルキルは、完全に飽和しているか、または環頂点間に１つ以下の二重結合を有し、６員以上のシクロアルキルは、完全に飽和しているか、または環頂点間に２つ以下の二重結合を有する。本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」、「炭素環式」、または「炭素環」は、二環式、多環式、及びスピロ環式炭化水素環系、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アダマンタン、ノルボレン、スピロ環Ｃ_５－１２アルカンなどを指すことも意味する。本明細書で使用される場合、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「炭素環」、及び「炭素環式」という用語は、それらのモノハロゲン化及びポリハロゲン化バリアントを含むことを意味する。

「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」、または「複素環」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～１０のヘテロ原子を含有する、全体として３～２０の環原子を有する飽和または部分的不飽和環系ラジカル（例えば、３～２０員ヘテロシクロアルキルは、３～１０の環原子を有するヘテロシクロアルキルラジカルであり、Ｃ_２－１９ヘテロシクロアルキルは、３～１０の環原子を有し、２～１９の環原子が炭素であるヘテロシクロアルキルである）を指し、環原子としての、窒素及び硫黄原子は、任意に酸化され、窒素原子（複数可）は、任意に４級化される。別途記載のない限り、「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」、または「複素環」環は、単環式、二環式、スピロ環式、または多環式環系であり得る。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」、または「複素環」環の非限定例としては、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、１，４－ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－Ｓ－オキシド、チオモルホリン－Ｓ，Ｓ－オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３－ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタンなどが挙げられる。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」、または「複素環」基は、１つ以上の環炭素またはヘテロ原子を介して分子の残部に結合させることができる。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」、または「複素環」は、それらのモノハロゲン化及びポリハロゲン化バリアントを含み得る。

「アルコキシ」及び「アルキルチオ」という用語は、それらの従来の意味で使用され、酸素原子（「オキシ」）またはチオ基を介して分子の残部に結合したアルキル基を指し、さらに、そのモノハロゲン化及びポリハロゲン化バリアントを含む。

「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別途記載のない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。「（ハロ）アルキル」という用語は、「アルキル」及び「ハロアルキル」置換基の両方を含むことを意味する。さらに、「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「Ｃ_１－４ハロアルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピル、ジフルオロメチルなどを含むことを意味する。

「アリール」という用語は、１つ以上の基に縮合しているかどうかにかかわらず、６～１４の炭素原子を有する炭素環式芳香族基を意味する。アリール基の例としては、別途記載のない限り、フェニル、ナフチル、ビフェニルなどが挙げられる。

「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～５つのヘテロ原子を含有するアリール環（複数可）を指し、窒素及び硫黄原子は、任意に酸化され、窒素原子（複数可）は、任意に４級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残部に結合させることができる。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミンジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、フタラジニイル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどが挙げられる。

糖類という用語としては、単糖、二糖、及び三糖が挙げられる。この用語は、グルコース、スクロース、フルクトース、ガラクトース、及びリボース、ならびにデオキシリボースなどのデオキシ糖及びガラクトサミンなどのアミノ糖を含む。糖類誘導体は、国際特許出願公開第ＷＯ９６／３４００５号及び同第９７／０３９９５号に記載されるように、都合よく調製することができる。糖類は、エーテル結合、チオエーテル結合（例えば、Ｓ－グリコシド）、アミン窒素（例えば、Ｎ－グリコシド）、または炭素－炭素結合（例えば、Ｃ－グリコシド）を介して、式Ｉの化合物の残部に都合よく連結することができる。一実施形態では、糖類は、エーテル結合を介して、式Ｉの化合物の残部に都合よく連結することができる。一実施形態では、糖類という用語は、以下の式の基を含む：

（式中、
Ｘは、ＮＲ^３であり、且つ、Ｙは、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^４、－ＳＯ_２Ｒ^５、及び－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７から選択されるか；もしくはＸは、－（Ｃ＝Ｏ）－であり、且つ、Ｙは、ＮＲ^８Ｒ^９であり、
Ｒ^３は、水素もしくは（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９は、それぞれ独立して、独立してハロ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルコキシ、及び（Ｃ_１－Ｃ_４）ハロアルコキシからなる群より選択される１つ以上の基で任意に置換されている、水素、（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_８）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_８）アルコキシ、及び（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ^１０は、－ＯＨ、－ＮＲ^８Ｒ^９、もしくは－Ｆであり、
Ｒ^１１は、－ＯＨ、－ＮＲ^８Ｒ^９、－Ｆ、または独立して、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルコキシ、及び（Ｃ_１－Ｃ_４）ハロアルコキシからなる群より選択される１つ以上の基で任意に置換されている５員複素環である）。別の実施形態では、糖類は、以下のものからなる群より選択することができる：

別の実施形態では、糖類は、以下のものであり得る：

「動物」という用語は、哺乳動物種、例えば、ヒト、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ハムスター、モルモット、ウサギ、家畜など、を含む。

「脂質」という用語は、限定されないが、脂肪酸のエステルを含む有機化合物の基を指し、水に不溶性であるが、多くの有機溶媒に可溶性であることを特徴とする。それらは通常、少なくとも３つのクラスに分類される：（１）「単純脂質」（油脂及びワックスを含む）；（２）「複合脂質」（リン脂質及び糖脂質を含む）；ならびに、（３）「誘導脂質」（例えば、ステロイド）。

「塩」という用語は、任意のアニオン性及びカチオン性複合体、例えば、カチオン性脂質及び１つ以上のアニオン間に形成された複合体、を含む。アニオンの非限定例としては、無機及び有機アニオン、例えば、水素化物、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、蓚酸塩（例えば、ヘミオキサラート）、リン酸塩、ホスホン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、窒化物、亜硫酸水素塩、硫化物、亜硫酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、アクリル酸塩、ポリアクリル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、イタコン酸、グリコール酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、チグリン酸、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、ポリメタクリル酸塩、過塩素酸塩、塩素酸塩、亜塩素酸塩、次亜塩素酸塩、臭素酸塩、次亜臭素酸塩、ヨウ素酸塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、ヒ酸塩、亜ヒ酸塩、クロム酸塩、二クロム酸塩、シアン化物、シアン酸塩、チオシアン酸塩、水酸化物、過酸化物、過マンガン酸塩、及びそれらの混合物が挙げられる。特定の実施形態では、本明細書に開示のカチオン性脂質の塩は、結晶性塩である。

「アシル」という用語は、任意のアルキル、アルケニル、またはアルキニルを含み、結合点での炭素は、以下に定義されるように、オキソ基で置換されている。以下は、アシル基の非限定例である：－Ｃ（＝Ｏ）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）アルケニル、及び－Ｃ（＝Ｏ）アルキニル。

「融合性」という用語は、ＳＮＡＬＰなどの脂質粒子が細胞の膜と融合する能力を指す。膜は、原形質膜または細胞小器官、例えば、エンドソーム、核など、を取り囲む膜のいずれかであり得る。

本明細書で使用される場合、「水溶液」という用語は、水を全体的または部分的に含む組成物を指す。

本明細書で使用される場合、「有機脂質溶液」という用語は、脂質を有する有機溶媒を全体的または部分的に含む組成物を指す。

本明細書で使用される「遠位部位」は、隣接する毛細血管床に限定されないが、生物全体に広く分布する部位を含む、物理的に分離された部位を指す。

ＳＮＡＬＰなどの核酸－脂質粒子に関する「血清安定性」は、遊離ＤＮＡまたはＲＮＡを大幅に分解する血清またはヌクレアーゼアッセイに曝露された後、粒子が大幅に分解されないことを意味する。好適なアッセイとしては、例えば、標準的な血清アッセイ、ＤＮＡｓｅアッセイ、またはＲＮＡｓｅアッセイが挙げられる。

本明細書で使用される「全身送達」は、生物内でのｓｉＲＮＡなどの活性薬の広範な生体内分布をもたらす脂質粒子の送達を指す。投与のいくつかの手法は、特定の薬剤の全身送達につながり得るが、他のものは、つながり得ない。全身送達とは、有用な量、好ましくは治療量の薬剤が身体の大部分に曝露されることを意味する。広範な生体内分布を得ることは、一般に、投与部位の遠位にある疾患部位に到達する前に、薬剤が（例えば、初回通過臓器（肝臓、肺など）により、または急速な非特異的細胞結合により）急速に分解または除去されないような血中寿命を必要とする。脂質粒子の全身送達は、例えば、静脈内、皮下、及び腹腔内を含む、当該技術分野で既知の任意の手段によるものであり得る。好ましい実施形態では、脂質粒子の全身送達は、静脈内送達によるものである。

本明細書で使用される「局所送達」は、直接生物内の標的部位に、ｓｉＲＮＡなどの活性薬を送達することを指す。例えば、薬剤は、疾患部位、他の標的部位、または肝臓、心臓、膵臓、腎臓などの標的器官への直接注射で、局所的に送達することができる。

当業者らには、キラル中心を有する化合物が、光学活性及びラセミ形態で存在し、単離され得ることが理解されるであろう。一部の化合物は、多型を示し得る。本発明は、本明細書に記載の有用な特性を有する、本発明の化合物の、任意のラセミ、光学活性、多形、または立体異性体、またはそれらの混合物を包含することを理解すべきであり、光学活性形態を調製する方法（例えば、再結晶手法によるラセミ形態の分割によるか、光学活性出発物質からの合成によるか、キラル合成によるか、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離による）は、当該技術分野で周知である。

本明細書の化合物式の結合が、非立体化学的方法（例えば、平坦）で引かれる場合、結合が結合している原子は、全ての立体化学的可能性を含む。別途具体的な記載のない限り、本明細書の化合物式の結合が定義された立体化学的方法（例えば、太字、太字ウェッジ、破線、または破線ウェッジ）で描かれる場合、立体化学結合が結合している原子が、示された絶対立体異性体が豊富であると理解すべきである。一実施形態では、化合物は、少なくとも５１％の示された絶対立体異性体であってよい。別の実施形態では、化合物は、少なくとも６０％の示された絶対立体異性体であってよい。別の実施形態では、化合物は、少なくとも８０％の示された絶対立体異性体であってよい。別の実施形態では、化合物は、少なくとも９０％の示された絶対立体異性体であってよい。別の実施形態では、化合物は、少なくとも９５の示された絶対立体異性体であってよい。別の実施形態では、化合物は、少なくとも９９％の示された絶対立体異性体であってよい。

本明細書では別途記載のない限り、「約」という用語は、値または値の範囲に関連して使用される場合、記載の値または値の範囲の±５％を意味する。

ｓｉＲＮＡ分子の生成
ｓｉＲＮＡは、いくつかの形態で、例えば、１つ以上の単離低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）二本鎖として、より長い二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）として、またはＤＮＡプラスミドの転写カセットから転写されたｓｉＲＮＡもしくはｄｓＲＮＡとして、提供することができる。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、酵素的にまたは部分的／完全な有機合成により生成され得、修飾リボヌクレオチドは、ｉｎｖｉｔｒｏの酵素的または有機合成により導入することができる。特定の場合では、各鎖は、化学的に調製される。ＲＮＡ分子を合成する方法、例えば、ＶｅｒｍａａｎｄＥｃｋｓｔｅｉｎ（１９９８）に記載されるか、または本明細書に記載される化学合成方法は、当該技術分野で既知である。

ＲＮＡの単離、ＲＮＡの合成、核酸のハイブリダイズ、ｃＤＮＡライブラリーの作成及びスクリーニング、ならびにＰＣＲの実施の方法は、当該技術分野で周知である（例えば、ＧｕｂｌｅｒａｎｄＨｏｆｆｍａｎ，Ｇｅｎｅ，２５：２６３－２６９（１９８３）；上掲のＳａｍｂｒｏｏｋｅｔａｌ．；上掲のＡｕｓｕｂｅｌｅｔａｌを参照）、ＰＣＲ法も同様である（米国特許第４，６８３，１９５号及び同第４，６８３，２０２号；ＰＣＲＰｒｏｔｏｃｏｌｓ：ＡＧｕｉｄｅｔｏＭｅｔｈｏｄｓａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｉｎｎｉｓｅｔａｌ．，ｅｄｓ，１９９０）を参照）。発現ライブラリーはまた、当業者らに周知である。一般的な使用方法を開示する追加の基本的なテキストとしては、Ｓａｍｂｒｏｏｋｅｔａｌ．，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ，ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ（２ｎｄｅｄ．１９８９）；Ｋｒｉｅｇｌｅｒ，ＧｅｎｅＴｒａｎｓｆｅｒａｎｄＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ（１９９０）；及びＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ（Ａｕｓｕｂｅｌｅｔａｌ．，ｅｄｓ．，１９９４）が挙げられる。これらの参考文献の開示は、あらゆる目的のために全体が参照により本明細書に組み込まれる。

通常、ｓｉＲＮＡは、化学的に合成される。ｓｉＲＮＡ分子を含むオリゴヌクレオチドは、Ｕｓｍａｎｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０９：７８４５（１９８７）；Ｓｃａｒｉｎｇｅｅｔａｌ．，Ｎｕｃｌ．ＡｃｉｄｓＲｅｓ．，１８：５４３３（１９９０）；Ｗｉｎｃｏｔｔｅｔａｌ．，Ｎｕｃｌ．ＡｃｉｄｓＲｅｓ．，２３：２６７７－２６８４（１９９５）；及びＷｉｎｃｏｔｔｅｔａｌ．，ＭｅｔｈｏｄｓＭｏｌ．Ｂｉｏ．，７４：５９（１９９７）に記載されているような当該技術分野で既知の様々な手法のいずれかを使用して合成することができる。オリゴヌクレオチドの合成は、一般的な核酸保護基及びカップリング基、例えば、５’末端のジメトキシトリチル及び３’末端のホスホルアミダイト、を利用する。非限定例として、小規模な合成は、０．２μｍｏｌのスケールプロトコールを使用したＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ合成装置で実施することができる。あるいは、０．２μｍｏｌスケールでの合成は、Ｐｒｏｔｏｇｅｎｅ（カリフォルニア州パロアルト）の９６ウェルプレート合成装置で実行することができる。しかし、より大規模または小規模の合成も範囲内にある。オリゴヌクレオチド合成のための好適な試薬、ＲＮＡ脱保護のための方法、及びＲＮＡ精製のための方法は、当業者らに既知である。

ｓｉＲＮＡ分子は、２つの別個のオリゴヌクレオチドから組み立てることができ、一方のオリゴヌクレオチドは、センス鎖を含み、他方は、ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖を含む。例えば、各鎖は、別々に合成し、合成及び／または脱保護後にハイブリダイゼーションまたはライゲーションにより一緒に結合することができる。

実施形態
別の態様は、本明細書に記載の二本鎖ｓｉＲＮＡ分子を含む組成物を提供する。

一実施形態では、組成物は、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。

一態様は、本明細書に記載の式Ｉの化合物またはその塩である。

式Ｉの化合物の一実施形態では、Ｒ^１は、標的化リガンドであり、
Ｌ^１は、存在しないか、もしくは連結基であり、
Ｌ^２は、存在しないか、もしくは連結基であり、
Ｒ^２は、表１及び表２の二本鎖ｓｉＲＮＡから選択された二本鎖ｓｉＲＮＡ分子であり、
環Ａは、存在しないか、３～２０員シクロアルキルであるか、５～２０員アリールであるか、５～２０員ヘテロアリールであるか、もしくは３～２０員ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ^Ａは、独立して、水素、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｃ_１－２アルキル－ＯＲ^Ｂ、及び独立してハロ、ヒドロキシ、及びＣ_１－３アルコキシから選択される１つ以上の基で任意に置換されているＣ_１－８アルキルからなる群より選択され、
Ｒ^Ｂは、水素、保護基、固体支持体への共有結合、もしくは固体支持体に結合している連結基への結合であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。

一実施形態では、Ｒ^１は、－Ｃ（Ｈ）_{（３－ｐ）}（Ｌ^３－糖類）_ｐであり、各Ｌ^３は、独立して連結基であり；ｐは、１、２、または３であり；糖質は、単糖または二糖である。

一実施形態では、糖類は、以下のものである：

一実施形態では、糖類は、以下のものからなる群より選択される：

ならびにその塩。

一実施形態では、糖類は、以下のものである：

一実施形態では、各Ｌ^３は、独立して、０～５０の炭素原子を有する二価、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭化水素鎖の炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、－Ｏ－、－ＮＲ^Ｘ－、－ＮＲ^Ｘ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^Ｘ－、または－Ｓ－で任意に置き換えられ、Ｒ^Ｘは、水素または（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり、炭化水素鎖は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルカノイル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルカノイルオキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の置換基で任意に置換されている。

一実施形態では、各Ｌ^３は、独立して、１～２０の炭素原子を有する二価、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭化水素鎖の炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、－Ｏ－、－ＮＲ^Ｘ－、－ＮＲ^Ｘ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^Ｘ－、または－Ｓ－で任意に置き換えられ、Ｒ^Ｘは、水素または（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり、炭化水素鎖は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルカノイル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルカノイルオキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の置換基で任意に置換されている。

一実施形態では、Ｌ^３は、以下のものである：

またはその塩。

一実施形態では、Ｒ^１は、以下のものである：

またはその塩。

一実施形態では、Ｒ^１は、以下のものである：

（式中、Ｇは、－ＮＨ－もしくは－Ｏ－であり、
Ｒ^Ｃは、水素、（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_８）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_８）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルカノイル、（Ｃ_３－Ｃ_２０）シクロアルキル、（Ｃ_３－Ｃ_２０）複素環、アリール、ヘテロアリール、単糖、二糖、もしくは三糖であり；シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、及び糖類は、独立してハロ、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルコキシ、及び（Ｃ_１－Ｃ_４）ハロアルコキシからなる群より選択される１つ以上の基で任意に置換されている）
またはその塩。

一実施形態では、Ｒ^Ｃは、以下のものである：

一実施形態では、Ｒ^１は、以下のものである：

一実施形態では、Ｒ^Ｃは、以下のものである：

一実施形態では、Ｇは、－ＮＨ－である。

一実施形態では、Ｒ^１は、以下のものである：

一実施形態では、Ｒ^１は、以下のものである：

（式中、各Ｒ^Ｄは、独立して、水素、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_９－Ｃ_２０）アルキルシリル、（Ｒ^Ｗ）_３Ｓｉ－、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニル、テトラヒドロピラニル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルカノイル、ベンゾイル、アリール（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル、ＴＭＴｒ（トリメトキシトリチル）、ＤＭＴｒ（ジメトキシトリチル）、ＭＭＴｒ（モノメトキシトリチル）、及びＴｒ（トリチル）からなる群より選択され、
各Ｒ^Ｗは、独立して、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル及びアリールからなる群より選択される）。

一実施形態では、連結基Ｌ^１及びＬ^２は、独立して、１～５０の炭素原子を有する二価、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭化水素鎖の炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、－Ｏ－、－ＮＲ^Ｘ－、－ＮＲ^Ｘ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^Ｘ－、または－Ｓ－で任意に置き換えられ、Ｒ^Ｘは、水素または（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり、炭化水素鎖は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルカノイル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルカノイルオキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の置換基で任意に置換されている。

一実施形態では、Ｌ^１及びＬ^２は、独立して、１～２０の炭素原子を有する二価、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭化水素鎖の炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、－Ｏ－、－ＮＲ^Ｘ－、－ＮＲ^Ｘ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^Ｘ－、または－Ｓ－で任意に置き換えられ、Ｒ^Ｘは、水素または（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり、炭化水素鎖は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルカノイル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルカノイルオキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の置換基で任意に置換されている。

一実施形態では、Ｌ^１及びＬ^２は、独立して、１～１４の炭素原子を有する二価、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭化水素鎖の炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、－Ｏ－、－ＮＲ^Ｘ－、－ＮＲ^Ｘ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^Ｘ－、または－Ｓ－で任意に置き換えられ、Ｒ^Ｘは、水素または（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり、炭化水素鎖は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルカノイル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルカノイルオキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の置換基で任意に置換されている。

一実施形態では、Ｌ^１は、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－、－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－、または－ＮＨ－（ＳＯ_２）－を介してＲ^１に連結されている。

一実施形態では、Ｌ^２は、－Ｏ－を介してＲ^２に連結されている。

一実施形態では、Ｌ^１は、以下のものからなる群より選択される：

ならびにその塩。

一実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２－Ｏ－または－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－である。

一実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の式Ｉａを有する：

（式中、
各Ｄは、独立して、以下のものからなる群より選択される：

及び－Ｎ＝、
またはその塩。

一実施形態では、式Ｉａの化合物は、以下のものからなる群より選択される：

（式中、
Ｑ^１は水素であり且つＱ^２はＲ^２であるか；またはＱ^１はＲ^２であり且つＱ^２は水素であり、
Ｚは、－Ｌ^１－Ｒ^１である）
ならびにその塩。

一実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の式Ｉｂを有する：

（Ｉｂ）
（式中、
各Ｄは、独立して、以下のものからなる群より選択される：

及び－Ｎ＝、
各ｍは、独立して、１もしくは２である）またはその塩。

一実施形態では、式Ｉｂの化合物は、以下のものからなる群より選択される：

一実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の式（Ｉｃ）を有する：

（式中、Ｅは、－Ｏ－もしくは－ＣＨ_２－であり、
ｎは、０、１、２、３、及び４からなる群より選択され、
ｎ１及びｎ２は、それぞれ独立して、０、１、２、及び３からなる群より選択される）
またはその塩。

特定の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物は、以下のものからなる群より選択される：

（式中、Ｚは、－Ｌ^１－Ｒ^１である）
ならびにその塩。

一実施形態では、－Ａ－Ｌ^２－Ｒ^２部分は、以下のものである：

（式中、
Ｑ^１は水素であり且つＱ^２はＲ^２であるか、もしくはＱ^１はＲ^２であり且つＱ^２は水素であり、
各ｑは、独立して、０、１、２、３、４、もしくは５である）
またはその塩。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下のものからなる群より選択される：

ならびにその塩。

一実施形態では、Ｒ^１は、以下のものからなる群より選択される：

（式中、Ｒ^Ｓは、

であり、
ｎは、２、３、または４であり、
ｘは、１または２である）。

一実施形態では、Ａは、存在せず、フェニル、ピロリジニル、またはシクロペンチルである。

一実施形態では、Ｌ^２は、ヒドロキシで任意に置換されているＣ_１－４アルキレン－Ｏ－である。

一実施形態では、Ｌ^２は、－ＣＨ_２Ｏ－、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－、または－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２Ｏ－である。

一実施形態では、各Ｒ^Ａは、独立して、ヒドロキシルで任意に置換されているヒドロキシまたはＣ_１－８アルキルである。

一実施形態では、各Ｒ^Ａは、独立して、ヒドロキシ、メチル、及び－ＣＨ_２ＯＨからなる群より選択される。

一実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の式（Ｉｇ）を有する：

（式中、Ｂは、－Ｎ－もしくは－ＣＨ－であり、
Ｌ^１は、存在しないか、もしくは－ＮＨ－であり、
Ｌ^２は、ヒドロキシルもしくはハロで任意に置換されているＣ_１－４アルキレン－Ｏ－であり、
ｎは、０、１、もしくは２である）
またはその塩。

（式中、Ｂは、－Ｎ－もしくは－ＣＨ－であり、
Ｌ^１は、存在しないか、もしくは－ＮＨ－であり、
Ｌ^２は、ヒドロキシルもしくはハロで任意に置換されているＣ_１－４アルキレン－Ｏ－であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、もしくは７である）
またはその塩。

（式中、Ｂは、－Ｎ－もしくは－ＣＨ－であり、
Ｌ^１は、存在しないか、もしくは－ＮＨ－であり、
Ｌ^２は、ヒドロキシルもしくはハロで任意に置換されているＣ_１－４アルキレン－Ｏ－であり、
ｎは、０、１、２、３、もしくは４であり）
またはその塩。

一実施形態では、式Ｉｇの化合物は、以下のものからなる群より選択される：

（式中、Ｒ’は、Ｃ_１－９アルキル、Ｃ_２－９アルケニル、またはＣ_２－９アルキニルであり；Ｃ_１－９アルキル、Ｃ_２－９アルケニル、またはＣ_２－９アルキニルは、ハロまたはヒドロキシルで任意に置換されている）
ならびにその塩。

一実施形態では、式Ｉの化合物は、以下のものからなる群より選択される：

ならびにその塩。

一実施形態では、式Ｉの化合物またはその塩は、以下のものからなる群より選択される：

またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ^２は、表１及び表２の二本鎖ｓｉＲＮＡ分子から選択される二本鎖ｓｉＲＮＡ分子である）。

一実施形態では、式Ｉの化合物は、以下のものである：

またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ^２は、二本鎖ｓｉＲＮＡ分子（例えば、表１及び表２の二本鎖ｓｉＲＮＡ分子から選択される二本鎖ｓｉＲＮＡ分子）である。

一実施形態では、式Ｉの化合物は、以下のものである：

一実施形態では、式Ｉの化合物は、以下のものである：

一実施形態では、式Ｉの化合物は、以下のものである：

一実施形態では、式Ｉの化合物は、以下のものである：

一実施形態では、式Ｉの化合物は、以下のものである：

一実施形態では、式Ｉの化合物は、以下のものである：

一実施形態では、式Ｉの化合物は、以下のものである：

一実施形態では、式Ｉの化合物は、以下のものである：

一実施形態では、式Ｉの化合物は、以下のものである：

一実施形態では、式Ｉの化合物は、以下のものである：

一実施形態では、式Ｉの化合物は、以下のものである：

一実施形態では、式Ｉの化合物は、以下のものである：

一実施形態では、式Ｉの化合物は、以下のものである：

（式中、ｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡ１～ｓｉＲＮＡ２８、またはその薬学的に許容される塩から選択される）。

一実施形態では、式Ｉの化合物は、以下のものである：

一実施形態では、式Ｉの化合物は、以下のものである：

一実施形態では、式Ｉの化合物は、以下のものである：

一実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供する：

（式中、
Ｌ^１は、存在しないか、もしくは連結基であり、
Ｌ^２は、存在しないか、もしくは連結基であり、
Ｒ^２は、核酸であり、
環Ａは、存在しないか、３～２０員シクロアルキルであるか、５～２０員アリールであるか、５～２０員ヘテロアリールであるか、もしくは３～２０員ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ^Ａは、独立して、水素、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｃ_１－２アルキル－ＯＲ^Ｂ、Ｃ_１－１０アルキルＣ_２－１０アルケニル、及びＣ_２－１０アルキニルからなる群より選択され；Ｃ_１－１０アルキルＣ_２－１０アルケニル、及びＣ_２－１０アルキニルは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、及びＣ_１－３アルコキシから選択される１つ以上の基で任意に置換されており、
Ｒ^Ｂは、水素、保護基、固体支持体への共有結合、もしくは固体支持体に結合している連結基への結合であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）
またはその塩。

一実施形態は、式の化合物を提供する：

（式中、
Ｌ^２は、存在しないか、もしくは連結基であり、
Ｒ^２は、核酸であり、
環Ａは、存在しないか、３～２０員シクロアルキルであるか、５～２０員アリールであるか、５～２０員ヘテロアリールであるか、もしくは３～２０員ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ^Ａは、独立して、水素、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｃ_１－２アルキル－ＯＲ^Ｂ、Ｃ_１－１０アルキルＣ_２－１０アルケニル、及びＣ_２－１０アルキニルからなる群より選択され；Ｃ_１－１０アルキルＣ_２－１０アルケニル、及びＣ_２－１０アルキニルは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、及びＣ_１－３アルコキシから選択される１つ以上の基で任意に置換されており、
Ｒ^Ｂは、水素、保護基、固体支持体への共有結合、もしくは固体支持体に結合している連結基への結合であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）
またはその塩。

一実施形態は、式の化合物を提供する：

（式中、
Ｌ^１は、存在しないか、もしくは連結基であり、
Ｌ^２は、存在しないか、もしくは連結基であり、
Ｒ^２は、核酸であり、
Ｂは、二価であり、以下のものからなる群より選択される：

（式中、
各Ｒ’は、独立して、Ｃ_１－９アルキル、Ｃ_２－９アルケニル、もしくはＣ_２－９アルキニルであり；Ｃ_１－９アルキル、Ｃ_２－９アルケニル、もしくはＣ_２－９アルキニルは、ハロもしくはヒドロキシルで任意に置換されており、
＊が付された原子価は、Ｌ^１に結合しているか、もしくはＬ^１が存在しない場合にＲ^１と結合しており、
＊＊が付された原子価は、Ｌ^２に結合しているか、もしくはＬ^２が存在しない場合にＲ^２に結合している）
またはその塩。

一実施形態では、Ｌ^１及びＬ^２は、独立して、１～５０の炭素原子を有する二価、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭化水素鎖の炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、－Ｏ－、－ＮＲ^Ｘ－、－ＮＲ^Ｘ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^Ｘ－、または－Ｓ－で任意に置き換えられ、Ｒ^Ｘは、水素または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、炭化水素鎖は、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている。

またはその塩。

一実施形態では、Ｌ^１は、－Ｏ－、－Ｓ－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－、－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－、または－ＮＨ－（ＳＯ_２）－からなる群から選択される連結を介してＢ^１に連結されている。
一実施形態では、Ｌ^１は、以下のものからなる群より選択される：

一実施形態では、Ｌ^２は、存在しない。

一実施形態は、以下のものを提供する：化合物

またはその塩（Ｒ^２は、核酸である）。

一態様は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。

別の態様は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を動物に投与することを含む、動物の肝臓に二本鎖ｓｉＲＮＡを送達する方法である。

別の態様は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を動物に投与することを含む、動物の疾患または障害（例えば、肝疾患またはウイルス感染症、例えば、Ｂ型肝炎ウイルス感染症）を処置する方法である。

特定の実施形態は、内科治療で使用される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

特定の実施形態は、動物の疾患または障害（例えば、肝疾患またはウイルス感染症、例えば、Ｂ型肝炎ウイルス感染症）の予防的または治療的処置のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

特定の実施形態は、動物の疾患または障害（例えば、肝疾患またはウイルス感染症、例えば、Ｂ型肝炎ウイルス感染症）を処置するための薬剤を調製するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

特定の実施形態では、動物は、ヒトなどの哺乳動物である。

一実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の式（Ｉｄ）を有する：

（式中、
Ｒ^１ｄは、以下のものから選択され：

Ｘ^ｄは、Ｃ_２－_１０アルキレンであり、
ｎ^ｄは、０または１であり、
Ｒ^２ｄは、表１及び表２の二本鎖ｓｉＲＮＡから選択される二本鎖ｓｉＲＮＡ分子であり、
Ｒ^３ｄは、Ｈ、保護基、固体支持体への共有結合、または固体支持体に結合している連結基への結合である）。

一実施形態では、Ｒ^３ｄは、固体支持体に式Ｉｄの化合物の残部を結合する連結基を含む。連結基の性質は重要ではない。但し、化合物は、式Ｉｄの化合物を調製するための好適な中間体であり、Ｒ^２ｄは、表１及び表２の二本鎖ｓｉＲＮＡから選択される二本鎖ｓｉＲＮＡ分子である。

一実施形態では、Ｒ^３ｄのリンカーは、約２０ダルトン～約１，０００ダルトンの分子量を有する。

一実施形態では、Ｒ^３ｄのリンカーは、約２０ダルトン～約５００ダルトンの分子量を有する。

一実施形態では、Ｒ^３ｄのリンカーは、式Ｉの化合物の残部の部分から固体支持体を、約５オングストローム～約４０オングストロームの長さで分離する。

一実施形態では、Ｒ^３ｄのリンカーは、２～１５の炭素原子を有する二価、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、（－Ｏ－）または（－Ｎ（Ｈ）－）で任意に置き換えられ、鎖は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルカノイル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルカノイルオキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の置換基で、炭素上で任意に置換されている。

一実施形態では、Ｒ^３ｄのリンカーは、２～１０の炭素原子を有する二価、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、（－Ｏ－）または（－Ｎ（Ｈ）－）で任意に置き換えられ、鎖は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルカノイル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルカノイルオキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の置換基で、炭素上で任意に置換されている。

一実施形態では、Ｒ^３ｄのリンカーは、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－である。

一実施形態では、Ｒ^１ｄは、以下のものである：

一実施形態では、Ｒ^１ｄは、以下のものである：

一実施形態では、Ｘ^ｄは、Ｃ_８アルキレンである。

一実施形態では、ｎ^ｄは、０である。

一実施形態では、Ｒ^２ｄは、ｓｉＲＮＡである。

一実施形態では、Ｒ^３ｄは、Ｈである。

別の実施形態では、（Ｉｄ）の化合物またはその塩は、以下のものからなる群より選択される：

ならびにその塩。

一態様は、式（Ｉｄ）の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。

一態様は、式（Ｉｄ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を動物に投与することを含む、動物の肝臓に二本鎖ｓｉＲＮＡを送達する方法である。

別の態様は、式（Ｉｄ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を動物に投与することを含む、動物の疾患または障害（例えば、ウイルス感染症、例えば、Ｂ型肝炎ウイルス感染症）を処置する方法である。

特定の実施形態は、内科治療で使用される式（Ｉｄ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

特定の実施形態は、動物の疾患または障害（例えば、ウイルス感染症、例えば、Ｂ型肝炎ウイルス感染症）の予防的または治療的処置のための式（Ｉｄ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

特定の実施形態は、動物の疾患または障害（例えば、ウイルス感染症、例えば、Ｂ型肝炎ウイルス感染症）を処置するための薬剤を調製するための、式（Ｉｄ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

本明細書に記載の式（Ｉｄ）の化合物を調製する方法も提供され、方法は、式（Ｉｅ）の対応する化合物を供することを含む：

（式中、
Ｘ^ｄは、Ｃ_２－_８アルキレンであり、
ｎ^ｄは、０または１であり、
Ｐｇ^１は、Ｈであり、
Ｒ^３ｄは、式Ｉｄの対応する化合物を提供する固相核酸合成条件に対する、固体支持体への共有結合、または固体支持体に結合している連結基への結合であり、Ｒ^２ｄは、表１及び表２の二本鎖ｓｉＲＮＡ分子から選択される二本鎖ｓｉＲＮＡ分子である。

一実施形態では、方法は、さらに、式Ｉｄの対応する化合物を提供するための、固体支持体から化合物を除去することを含み、Ｒ^３ｄは、Ｈである。

一実施形態では、化合物は、式Ｉｅの化合物ではない：

またはその塩（式中、
Ｒ^１ｄは、以下のものから選択され：

Ｘ^ｄは、Ｃ_２－_８アルキレンであり、
ｎ^ｄは、０または１であり、
Ｐｇ^１は、Ｈまたは好適な保護基であり、
Ｒ^３ｄは、Ｈ、保護基、固体支持体への共有結合、または固体支持体に結合している連結基への結合である）。

一実施形態では、Ｒ^３ｄは、Ｈである。

一実施形態では、Ｒ^３ｄは、固体支持体への共有結合である。

一実施形態では、Ｒ^３ｄは、固体支持体に結合している連結基に結合しており、連結基は、２～１５の炭素原子を有する二価、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、（－Ｏ－）または（－Ｎ（Ｈ）－）で任意に置き換えられ、鎖は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルカノイル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルカノイルオキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の置換基で、炭素上で任意に置換されている。

一実施形態では、Ｒ^３ｄは、固体支持体に結合している連結基に結合しており、連結基は、２～１０の炭素原子を有する二価、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、（－Ｏ－）または（－Ｎ（Ｈ）－）で任意に置き換えられ、鎖は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルカノイル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルカノイルオキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の置換基で、炭素上で任意に置換されている。

一実施形態では、Ｒ^３ｄは、固体支持体に結合している結合基への結合であり、連結基は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－である。

一実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供する：

（式中、
Ｒ^１は、Ｈまたは合成活性化基であり、
Ｌ^１は、存在しないか、もしくは連結基であり、
Ｌ^２は、存在しないか、もしくは連結基であり、
Ｒ^２は、表１及び表２の二本鎖ｓｉＲＮＡ分子から選択される二本鎖ｓｉＲＮＡ分子であり、
環Ａは、存在しないか、３～２０員シクロアルキルであるか、５～２０員アリールであるか、５～２０員ヘテロアリールであるか、もしくは３～２０員ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ^Ａは、独立して、水素、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｃ_１－２アルキル－ＯＲ^Ｂ、Ｃ_１－１０アルキルＣ_２－１０アルケニル、及びＣ_２－１０アルキニルからなる群より選択され；Ｃ_１－１０アルキルＣ_２－１０アルケニル、及びＣ_２－１０アルキニルは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、及びＣ_１－３アルコキシから選択される１つ以上の基で任意に置換されており、
Ｒ^Ｂは、水素、保護基、固体支持体への共有結合、もしくは固体支持体に結合している連結基への結合であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）
またはその塩。

一実施形態は、式（Ｉｇ）の化合物を提供する：

（式中、
Ｂは、－Ｎ－もしくは－ＣＨ－であり、
Ｌ^２は、ヒドロキシルもしくはハロで任意に置換されているＣ_１－４アルキレン－Ｏ－であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、もしくは７である）
またはその塩。

一実施形態は、以下のものからなる群より選択される化合物を提供する：

（式中、
Ｑは、－Ｌ^１－Ｒ^１であり、
Ｒ’は、Ｃ_１－９アルキル、Ｃ_２－９アルケニル、またはＣ_２－９アルキニルであり；Ｃ_１－９アルキル、Ｃ_２－９アルケニル、またはＣ_２－９アルキニルは、ハロまたはヒドロキシルで任意に置換されている）
ならびにその塩。

（式中、Ｑは、－Ｌ^１－Ｒ^１である）
ならびにその塩。

一実施形態では、Ｌ^１は、５～２０の炭素原子を有する二価、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭化水素中の炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－または－Ｓ－で任意に置き換えられる。

一実施形態は、式（ＸＸ）の化合物を提供する：

（式中、
Ｒ^１は、標的化リガンドであり、
Ｌ^１は、存在しないか、もしくは連結基であり、
Ｌ^２は、存在しないか、もしくは連結基であり、
Ｒ^２は、表１及び表２の二本鎖ｓｉＲＮＡ分子から選択される二本鎖ｓｉＲＮＡ分子であり、
Ｂは、二価であり、以下のものからなる群より選択される：

一実施形態では、Ｒ^１は、２～８つの糖類を含む。

一実施形態では、Ｒ^１は、２～６つの糖類を含む。

一実施形態では、Ｒ^１は、２～４つの糖類を含む。

一実施形態では、Ｒ^１は、３～８つの糖類を含む。

一実施形態では、Ｒ^１は、３～６つの糖類を含む。

一実施形態では、Ｒ^１は、３～４つの糖類を含む。

一実施形態では、Ｒ^１は、３つの糖類を含む。

一実施形態では、Ｒ^１は、４つの糖類を含む。

一実施形態では、Ｒ^１は、以下の式を有する：

（式中、
Ｂ^１は、約１～約２０の原子を含む３価の基であり、Ｌ^１、Ｔ^１、及びＴ^２に共有結合しており、
Ｂ^２は、約１～約２０の原子を含む３価の基であり、Ｔ^１、Ｔ^３、及びＴ^４に共有結合しており、
Ｂ^３は、約１～約２０の原子を含む３価の基であり、Ｔ^２、Ｔ^５、及びＴ^６に共有結合しており、
Ｔ^１は、存在しないか、または連結基であり、
Ｔ^２は、存在しないか、または連結基であり、
Ｔ^３は、存在しないか、または連結基であり、
Ｔ^４は、存在しないか、または連結基であり、
Ｔ^５は、存在しないか、または連結基であり、
Ｔ^６は、存在しないか、または連結基である）。

一実施形態では、各糖類は、独立して、以下のものから選択される：

（式中、
Ｘは、ＮＲ^３であり、且つ、Ｙは、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^４、－ＳＯ_２Ｒ^５、及び－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７から選択されるか；もしくはＸは、－（Ｃ＝Ｏ）－であり、且つ、Ｙは、ＮＲ^８Ｒ^９であり、
Ｒ^３は、水素もしくは（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９は、それぞれ独立して、独立してハロ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルコキシ、及び（Ｃ_１－Ｃ_４）ハロアルコキシからなる群より選択される１つ以上の基で任意に置換されている、水素、（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_８）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_８）アルコキシ、及び（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ^１０は、－ＯＨ、－ＮＲ^８Ｒ^９、もしくは－Ｆであり、
Ｒ^１１は、－ＯＨ、－ＮＲ^８Ｒ^９、－Ｆ、または独立して、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルコキシ、及び（Ｃ_１－Ｃ_４）ハロアルコキシからなる群より選択される１つ以上の基で任意に置換されている５員複素環である）。

一実施形態では、各糖類は、独立して、以下のものからなる群より選択される：

一実施形態では、各糖類は、独立して、以下のものである：

一実施形態では、Ｔ^１及びＴ^２のうちの１つは、存在しない。

一実施形態では、Ｔ^１及びＴ^２はともに、存在しない。

一実施形態ではＴ^１、Ｔ^２、Ｔ^３、Ｔ^４、Ｔ^５、及びＴ^６のそれぞれは、独立して、存在しないか、または１～５０の炭素原子を有する分岐もしくは非分岐、飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、炭化水素鎖の炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、－Ｏ－、－ＮＲ^Ｘ－、－ＮＲ^Ｘ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^Ｘ－、または－Ｓ－で任意に置き換えられ、Ｒ^Ｘは、水素または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、炭化水素鎖は、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の置換基で任意に置換されている。

一実施形態ではＴ^１、Ｔ^２、Ｔ^３、Ｔ^４、Ｔ^５、及びＴ^６のそれぞれは、独立して、存在しないか、または１～２０の炭素原子を有する分岐もしくは非分岐、飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、炭化水素鎖の炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、－Ｏ－、－ＮＲ^Ｘ－、－ＮＲ^Ｘ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^Ｘ－、または－Ｓ－で任意に置き換えられ、Ｒ^Ｘは、水素または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、炭化水素鎖は、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の置換基で任意に置換されている。

一実施形態では、Ｔ^１、Ｔ^２、Ｔ^３、Ｔ^４、Ｔ^５、及びＴ^６のそれぞれは、独立して、存在しないか、または１～５０の炭素原子を有する分岐もしくは非分岐、飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖、またはその塩であり、炭化水素鎖の炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、－Ｏ－または－ＮＲ^Ｘ－で任意に置き換えられ、Ｒ^Ｘは、水素または（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり、炭化水素鎖は、ハロ、ヒドロキシ、及びオキソ（＝Ｏ）から選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の置換基で任意に置換されている。

一実施形態では、Ｔ^１、Ｔ^２、Ｔ^３、Ｔ^４、Ｔ^５、及びＴ^６のそれぞれは、独立して、存在しないか、または１～２０の炭素原子を有する分岐もしくは非分岐、飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、炭化水素鎖の炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、－Ｏ－で任意に置き換えられ、炭化水素鎖は、ハロ、ヒドロキシ、及びオキソ（＝Ｏ）から選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の置換基で任意に置換されている。

一実施形態では、Ｔ^３、Ｔ^４、Ｔ^５、及びＴ^６のうちの少なくとも１つは、以下のものである：

（式中、
ｎ＝１、２、３）。

一実施形態では、Ｔ^３、Ｔ^４、Ｔ^５、及びＴ^６のそれぞれは、独立して、以下のものからなる群より選択される：

（式中、
ｎ＝１、２、３）。

一実施形態では、Ｔ^１及びＴ^２の少なくとも１つは、グリシンである。

一実施形態では、Ｔ^１及びＴ^２のそれぞれは、グリシンである。

一実施形態では、Ｂ^１は、１～１５の原子を含む３価の基であり、Ｌ^１、Ｔ^１、及びＴ^２に共有結合している。

一実施形態では、Ｂ^１は、１～１０の原子を含む３価の基であり、Ｌ^１、Ｔ^１、及びＴ^２に共有結合している。

一実施形態では、Ｂ^１は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルを含む。

一実施形態では、Ｂ^１は、Ｃ_３－８シクロアルキルを含む。

一実施形態では、Ｂ^１は、シリル基を含む。

一実施形態では、Ｂ^１は、Ｄ－またはＬ－アミノ酸を含む。

一実施形態では、Ｂ^１は、糖類を含む。

一実施形態では、Ｂ^１は、リン酸基を含む。

一実施形態では、Ｂ^１は、ホスホナート基を含む。

一実施形態では、Ｂ^１は、アリールを含む。

一実施形態では、Ｂ^１は、フェニル環を含む。

一実施形態では、Ｂ^１は、フェニル環である。

一実施形態では、Ｂ^１は、ＣＨである。

一実施形態では、Ｂ^１は、ヘテロアリールを含む。

一実施形態では、Ｂ^１は、以下のものからなる群より選択される：

一実施形態では、Ｂ^２は、１～１５の原子を含む３価の基であり、Ｌ^１、Ｔ^１、及びＴ^２に共有結合している。

一実施形態では、Ｂ^２は、１～１０の原子を含む３価の基であり、Ｌ^１、Ｔ^１、及びＴ^２に共有結合している。

一実施形態では、Ｂ^２は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルを含む。

一実施形態では、Ｂ^２は、Ｃ_３－８シクロアルキルを含む。

一実施形態では、Ｂ^２は、シリル基を含む。

一実施形態では、Ｂ^２は、Ｄ－またはＬ－アミノ酸を含む。

一実施形態では、Ｂ^２は、糖類を含む。

一実施形態では、Ｂ^２は、リン酸基を含む。

一実施形態では、Ｂ^２は、ホスホナート基を含む。

一実施形態では、Ｂ^２は、アリールを含む。

一実施形態では、Ｂ^２は、フェニル環を含む。

一実施形態では、Ｂ^２は、フェニル環である。

一実施形態では、Ｂ^２は、ＣＨである。

一実施形態では、Ｂ^２は、ヘテロアリールを含む。

一実施形態では、Ｂ^２は、以下のものからなる群より選択される：

またはその塩。

一実施形態では、Ｂ^３は、１～１５の原子を含む３価の基であり、Ｌ^１、Ｔ^１、及びＴ^２に共有結合している。

一実施形態では、Ｂ^３は、１～１０の原子を含む３価の基であり、Ｌ^１、Ｔ^１、及びＴ^２に共有結合している。

一実施形態では、Ｂ^３は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルを含む。

一実施形態では、Ｂ^３は、Ｃ_３－８シクロアルキルを含む。

一実施形態では、Ｂ^３は、シリル基を含む。

一実施形態では、Ｂ^３は、Ｄ－またはＬ－アミノ酸を含む。

一実施形態では、Ｂ^３は、糖類を含む。

一実施形態では、Ｂ^３は、リン酸基を含む。

一実施形態では、Ｂ^３は、ホスホナート基を含む。

一実施形態では、Ｂ^３は、アリールを含む。

一実施形態では、Ｂ^３は、フェニル環を含む。

一実施形態では、Ｂ^３は、フェニル環である。

一実施形態では、Ｂ^３は、ＣＨである。

一実施形態では、Ｂ^３は、ヘテロアリールを含む。

一実施形態では、Ｂ^３は、以下のものからなる群より選択される：

またはその塩。

一実施形態では、Ｌ^１及びＬ^２は、独立して、１～５０の炭素原子を有する二価、分岐または非分岐、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭化水素鎖の炭素原子の１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）は、－Ｏ－、－ＮＲ^Ｘ－、－ＮＲ^Ｘ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^Ｘ－、または－Ｓ－で任意に置き換えられ、Ｒ^Ｘは、水素または（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、炭化水素鎖は、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の置換基で任意に置換される。

またはその塩。

一実施形態では、Ｌ^１は、－Ｏ－、－Ｓ－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－、－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－、または－ＮＨ－（ＳＯ_２）－からなる群から選択される連結を介してＢ^１に連結されている。

一実施形態では、Ｌ^２は、存在しない。

一実施形態は、以下のものからなる群より選択される化合物または塩を提供する：

ならびに、その薬学的に許容される塩（式中、Ｒ^２は、表１及び表２の二本鎖ｓｉＲＮＡ分子から選択される二本鎖ｓｉＲＮＡ分子である）。

一実施形態は、式の化合物を提供する：

またはその塩（Ｒ^２は、核酸である）。

一実施形態は、式の化合物を提供する：

またはその塩（Ｒ^２は、核酸である）。

一実施形態では、核酸分子（例えば、ｓｉＲＮＡ）は、センス鎖の３’末端のリン酸の酸素を介して化合物の残部に結合している。

一実施形態では、化合物または塩は、皮下投与される。

化合物が、以下の式の基を含む場合：

環に、考えられる４つの立体異性体、２つのシス及び２つのトランスがある。別途記載のない限り、化合物は、そのような環についての４つの立体異性体全てを含む。一実施形態では、２つのＲ’基は、シス立体配座である。一実施形態では、２つのＲ’基は、トランス立体配座である。

一態様は、以下のものを含む核酸－脂質粒子である：
（ａ）表１及び表２の二本鎖ｓｉＲＮＡ分子から選択される１つ以上の二本鎖ｓｉＲＮＡ分子、
（ｂ）カチオン性脂質、及び
（ｃ）非カチオン性脂質。

本発明は、特定の例として、より詳細に記載されるであろう。以下の実施例は、例示の目的のために提供され、いかなる方法でも本発明を限定することを意図するものではない。当業者らは、本質的に同じ結果を得るように変更または修正することができる様々な重要ではないパラメータを容易に認識するであろう。一実施形態では、オリゴヌクレオチドは、表１または表２に記載される二本鎖ｓｉＲＮＡ分子であることが理解される。

細胞培養及び直接インキュベーション：
製造者の使用説明書に従って、Ｐｒｉｍａｃｙｔ（独国シュヴェリーン）から入手された初代ヒト肝細胞を解凍、プレーティング、培養した。細胞を、加湿インキュベーター内、５％のＣＯ２の雰囲気下、３７℃で成長させた。

ＧａｌＮＡｃ－ｓｉＲＮＡコンジュゲートと直接インキュベートするために、９６ウェルプレートの総量９０μｌのプレーティング培地に、初代ヒト肝細胞を９０，０００細胞／ウェルの密度で一般的に播種した。例えば、ＧａｌＮＡｃ－ｈｓＧＨＲｓｉＲＮＡの標準的な用量応答スクリーニング実験を、５、２．５、１．２５、０．６２５、０．３１２５、０．１５６２５、０．０７８１２５、０．０３９０６２５、０．０１９５３１２５、及び０．００９７６５６５２５μＭの最終ｓｉＲＮＡ濃度で行った。対照ウェルを、培地のみで処置するか、または、直接、ｓｉＲＮＡを標的とするＧａｌＮＡｃ－ｈｓＡＰＯＣ３と共にインキュベートした。オリゴヌクレオチドストックをプレーティング培地で希釈し、１０μｌの量の希釈オリゴヌクレオチドを、９０μｌの細胞懸濁液に添加した。処置の５時間後、細胞培養上清を、注意深く除去し、続いて、５０μｌの完全成長培地を添加した。培地を処置の２４時間後に再度交換し、続いて、細胞を、加湿インキュベーター内、３７℃／５％のＣＯ２で、さらに２４時間インキュベートした。

分岐ＤＮＡアッセイＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ２．０
合計４８時間のインキュベーション後、培地を除去し、細胞を１５０μｌのＬｙｓｉｓＭｉｘｔｕｒｅ（ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅで提供される１容量の溶解混合物、２容量のヌクレアーゼフリー水）に溶解させ、次に、５３℃で６０分間インキュベートした。次に、９０μｌのワーキングプローブセットｈｓＧＨＲ（遺伝子標的）、８０μｌのワーキングプローブセットｈｓＡＰＯＣ３（アジアロ糖タンパク質受容体を介した取り込みの陽性対照）及び９０μｌのワーキングプローブセットＧＡＰＤＨ（内因性対照）及び２０μｌまたは１０μｌの細胞溶解物をキャプチャープレートに添加して、１ウェル当たりの総量が１００μｌである。密閉したキャプチャープレートを、全ての試料について５３℃でインキュベートした（約１６～２０時間）。翌日、キャプチャープレートを少なくとも３００μｌの１Ｘの洗浄緩衝液（ヌクレアーゼフリー水、緩衝液の構成成分１、及び洗浄緩衝液の構成成分２）で３回洗浄した。最後の洗浄後、プレートを逆さにし、清浄なペーパータオルで吸い取った。１００μｌの増幅ワーキング試薬を、ｈｓＧＨＲ及びｈｓＡＰＯＣ３キャプチャープレートに添加し、これを、アルミホイルで密封し、５３℃で１時間インキュベートした。１時間のインキュベーション後、洗浄ステップを繰り返し、次に、１００μｌの増幅前ワーキング試薬を、ｈｓＧＨＲ、ｈｓＡＰＯＣ３、及びｈｓＧＡＰＤＨキャプチャープレートに添加した。５３℃で１時間インキュベートした後、洗浄及び乾燥ステップを繰り返し、１００μｌの標識プローブを添加した。キャプチャープレートを、５３℃で１時間インキュベートした。次に、プレートを１Ｘの洗浄緩衝液で洗浄して、乾燥させ、その後、１００μｌの基質をキャプチャープレートに添加した。暗所で３０分間インキュベートした後、１４２０発光カウンター（ＷＡＬＬＡＣＶＩＣＴＯＲＬｉｇｈｔ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、独国ユゲスハイムロートガウ）を使用して発光を読み取った。

ｂＤＮＡデータ分析
各ｈｓＧＨＲｓｉＲＮＡまたはｈｓＡＰＯＣ３対照ｓｉＲＮＡまたは培地のみの処置について、４つのウェルを並行してインキュベートし、個々のデータ点を各ウェルから収集した。各ウェルについて、ｈｓＧＨＲ（またはｈｓＡＰＯＣ３）ｍＲＮＡレベルを、ｈｓＧＡＰＤＨｍＲＮＡレベルに正規化した。対照ウェル全体で平均されたｈｓＧＨＲ（またはｈｓＡＰＯＣ３）ｍＲＮＡ濃度（ｈｓＧＡＰＤＨｍＲＮＡに正規化）と比較して、所与のｈｓＧＨＲ（またはｈｓＡＰＯＣ３）ｓｉＲＮＡの活性を、処置細胞におけるパーセントｈｓＧＨＲ（またはｈｓＡＰＯＣ３）ｍＲＮＡ濃度（ｈｓＧＡＰＤＨｍＲＮＡに正規化）として表した。

コンジュゲート
本明細書に記載されるように、本発明の実施に際し、様々なコンジュゲートを使用することができる。本明細書の実施例１～３の場合、以下のコンジュゲートを使用した。本明細書に記載のｓｉＲＮＡ分子と共に有用なさらなるコンジュゲートは、ＷＯ２０１７／１７７３２６（ＰＣＴ／ＣＡ２０１７／０５０４４７）及びＷＯ２０１８／１９１２７８（ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０２６９１８）に記載され、これらの開示は、それぞれ、参照により組み込まれる。

ｓｉＲＮＡ配列
本実施例で使用されるｓｉＲＮＡ配列は、表１及び２に示される。

実施例１．
図１に示されているように、ＰＨＨにおける２４のＧａｌＮＡｃコンジュゲートｓｉＲＮＡの用量応答を評価した（ｓｉＲＮＡ１～ｓｉＲＮＡ２４）。漸増濃度の各ｓｉＲＮＡを、初代ヒト肝細胞と共に４８時間インキュベートし、送達は、ＧａｌＮＡｃ依存性であった。ＧＨＲｍＲＮＡをｑＰＣＲで分析した。

実施例２．
図２に示されるように、ＧＨＲ標的化候補の単回投与後の肝損傷マーカーを測定した。雄ラットは、２０または６０ｍｇ／ｋｇで示されたｓｉＲＮＡの単回皮下注射を受けた。肝損傷の血清マーカーを投与の１４日後に分析した。

実施例３．
図３に示されるように、ｓｉＲＮＡの単回投与後のＮＨＰにおけるＧＨＲｍＲＮＡの低減を測定した。カニクイザルに、各臨床候補の示された投薬量を皮下投与した。投与の１４日後、肝生検を行い、ＧＨＲｍＲＮＡレベルをｑＰＣＲでアッセイした。
最後に、本発明の好ましい実施態様を項分け記載する。
［実施態様１］
式（Ｉ）の化合物：

（式中、
Ｒ ^１は、標的化リガンドであり、
Ｌ ^１は、存在しないか、もしくは連結基であり、
Ｌ ^２は、存在しないか、もしくは連結基であり、
Ｒ ^２は、ｓｉＲＮＡ１～ｓｉＲＮＡ２８のいずれかから選択されるｓｉＲＮＡ分子であり、
前記環Ａは、存在しないか、３～２０員シクロアルキル、５～２０員アリール、５～２０員ヘテロアリール、もしくは３～２０員ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ ^Ａは、独立して、水素、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｃ _１－２アルキル－ＯＲ ^Ｂ、Ｃ _１－１０アルキルＣ _２－１０アルケニル、及びＣ _２－１０アルキニルからなる群より選択され；前記Ｃ _１－１０アルキルＣ _２－１０アルケニル、及びＣ _２－１０アルキニルは、独立してハロ、ヒドロキシ、及びＣ _１－３アルコキシから選択される１つ以上の基で任意に置換されており、
Ｒ ^Ｂは、水素もしくは保護基であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である）
またはその塩。
［実施態様２］
Ｒ ^１が、－Ｃ（Ｈ） _{（３－ｐ）} （Ｌ ^３－糖類） _ｐ
（式中、各Ｌ ^３は、独立して、連結基であり、
ｐは、１、２、もしくは３であり、
糖類は、単糖もしくは二糖である）
またはその塩
である、実施態様１に記載の化合物。
［実施態様３］
前記糖類が、

（式中、
Ｘは、ＮＲ ^３であり、且つ、Ｙは、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ ^４、－ＳＯ _２Ｒ ^５、及び－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ ^６Ｒ ^７から選択されるか；もしくはＸは、－（Ｃ＝Ｏ）－であり、且つ、Ｙは、ＮＲ ^８Ｒ ^９であり、
Ｒ ^３は、水素もしくは（Ｃ _１－Ｃ _４）アルキルであり、
Ｒ ^４、Ｒ ^５、Ｒ ^６、Ｒ ^７、Ｒ ^８、及びＲ ^９は、それぞれ独立して、独立してハロ、（Ｃ _１－Ｃ _４）アルキル、（Ｃ _１－Ｃ _４）ハロアルキル、（Ｃ _１－Ｃ _４）アルコキシ、及び（Ｃ _１－Ｃ _４）ハロアルコキシからなる群より選択される１つ以上の基で任意に置換されている、水素、（Ｃ _１－Ｃ _８）アルキル、（Ｃ _１－Ｃ _８）ハロアルキル、（Ｃ _１－Ｃ _８）アルコキシ、及び（Ｃ _３－Ｃ _６）シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ ^１０は、－ＯＨ、－ＮＲ ^８Ｒ ^９、もしくは－Ｆであり、
Ｒ ^１１は、－ＯＨ、－ＮＲ ^８Ｒ ^９、－Ｆ、もしくは、独立して、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、（Ｃ _１－Ｃ _４）アルキル、（Ｃ _１－Ｃ _４）ハロアルキル、（Ｃ _１－Ｃ _４）アルコキシ、及び（Ｃ _１－Ｃ _４）ハロアルコキシからなる群より選択される１つ以上の基で任意に置換されている５員複素環である）
またはその塩
である、実施態様２に記載の化合物。
［実施態様４］
前記糖類が、

またはその塩
からなる群より選択される、実施態様２または３に記載の化合物。
［実施態様５］
前記糖類が、

またはその塩
である、実施態様２～４のいずれかに記載の化合物。
［実施態様６］
前記式Ｉの化合物が、

ならびにその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される、実施態様１に記載の化合物。
［実施態様７］
前記式（Ｉ）の化合物が、

またはその薬学的に許容される塩（式中、図示されたｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡ１～ｓｉＲＮＡ２８のいずれか１つから選択される）
である、実施態様１に記載の化合物。
［実施態様８］
前記ｓｉＲＮＡが、ｓｉＲＮＡ１～ｓｉＲＮＡ２４のいずれか１つから選択される、実施態様１～７のいずれかに記載の化合物。
［実施態様９］
前記ｓｉＲＮＡが、ｓｉＲＮＡ２５～ｓｉＲＮＡ２８のいずれか１つから選択される、実施態様１～７のいずれかに記載の化合物。
［実施態様１０］
前記ｓｉＲＮＡが、ｓｉＲＮＡ２５である、実施態様９に記載の化合物。
［実施態様１１］
前記ｓｉＲＮＡが、ｓｉＲＮＡ２６である、実施態様９に記載の化合物。
［実施態様１２］
前記ｓｉＲＮＡが、ｓｉＲＮＡ２７である、実施態様９に記載の化合物。
［実施態様１３］
前記ｓｉＲＮＡが、ｓｉＲＮＡ２８である、実施態様９に記載の化合物。
［実施態様１４］
先端巨大症を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、有効量の実施態様１～１３のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
［実施態様１５］
患者のインスリン様成長因子１（ＩＧＦ－１）を低減するための方法であって、それを必要とする患者に、有効量の実施態様１～１３のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
［実施態様１６］
患者の成長ホルモンを低減させるための方法であって、それを必要とする患者に、有効量の実施態様１～１３のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
［実施態様１７］
患者の肝臓における成長ホルモン受容体（ＧＨＲ）を低減するための方法であって、それを必要とする患者に、有効量の実施態様１～１３のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
［実施態様１８］
前記式（Ｉ）の化合物が、皮下投与される、実施態様１４～１７のいずれかに記載の方法。
［実施態様１９］
ｓｉＲＮＡ１～ｓｉＲＮＡ２８からなる群より選択される、二本鎖ｓｉＲＮＡ分子。
［実施態様２０］
実施態様１９に記載の二本鎖ｓｉＲＮＡ分子を含む、組成物。

Claims

式（Ｉ）の化合物、またはその塩：

［式中、
Ｒ^１は、標的化リガンドであり、
Ｌ^１は、存在しないか、もしくは連結基であり、
Ｌ^２は、存在しないか、もしくは連結基であり、
Ｒ^２は、以下の表に示されるセンス鎖およびアンチセンス鎖を有するｓｉＲＮＡ１～ｓｉＲＮＡ２８から選択される二本鎖ｓｉＲＮＡ分子であり、

前記環Ａは、存在しないか、３～２０員シクロアルキル、５～２０員アリール、５～２０員ヘテロアリール、もしくは３～２０員ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ^Ａは、独立して、水素、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｃ_１－２アルキル－ＯＲ^Ｂ、Ｃ_１－１０アルキルＣ_２－１０アルケニル、及びＣ_２－１０アルキニルからなる群より選択され；前記Ｃ_１－１０アルキルＣ_２－１０アルケニル、及びＣ_２－１０アルキニルは、独立してハロ、ヒドロキシ、及びＣ_１－３アルコキシから選択される１つ以上の基で任意に置換されており、
Ｒ^Ｂは、水素もしくは保護基であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０である］。
Ｒ^１が２～８つの糖類を含む、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
前記糖類が、

［式中、
Ｘは、ＮＲ^３であり、且つ、Ｙは、－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^４、－ＳＯ_２Ｒ^５、及び－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７から選択されるか；もしくはＸは、－（Ｃ＝Ｏ）－であり、且つ、Ｙは、ＮＲ^８Ｒ^９であり、
Ｒ^３は、水素もしくは（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９は、それぞれ独立して、独立してハロ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルコキシ、及び（Ｃ_１－Ｃ_４）ハロアルコキシからなる群より選択される１つ以上の基で任意に置換されている、水素、（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_８）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_８）アルコキシ、及び（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ^１０は、－ＯＨ、－ＮＲ^８Ｒ^９、もしくは－Ｆであり、
Ｒ^１１は、－ＯＨ、－ＮＲ^８Ｒ^９、－Ｆ、もしくは、独立して、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルコキシ、及び（Ｃ_１－Ｃ_４）ハロアルコキシからなる群より選択される１つ以上の基で任意に置換されている５員複素環である］
である、請求項２に記載の化合物、またはその塩。
前記糖類が、

からなる群より選択される、請求項２または３に記載の化合物、またはその塩。
前記糖類が、

である、請求項２～４のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩。
前記式（Ｉ）の化合物が、

ならびにそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
前記式（Ｉ）の化合物が、

（式中、図示されたｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡ１～ｓｉＲＮＡ２８のいずれか１つから選択される）
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
前記二本鎖ｓｉＲＮＡ分子が、ｓｉＲＮＡ１～ｓｉＲＮＡ２４のいずれか１つから選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
前記二本鎖ｓｉＲＮＡ分子が、ｓｉＲＮＡ２５～ｓｉＲＮＡ２８のいずれか１つから選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
前記二本鎖ｓｉＲＮＡ分子がｓｉＲＮＡ２５である、請求項９に記載の化合物。
前記二本鎖ｓｉＲＮＡ分子がｓｉＲＮＡ２６である、請求項９に記載の化合物。
前記二本鎖ｓｉＲＮＡ分子がｓｉＲＮＡ２７である、請求項９に記載の化合物。
前記二本鎖ｓｉＲＮＡ分子がｓｉＲＮＡ２８である、請求項９に記載の化合物。
先端巨大症を処置するための組成物であって、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物を含む、前記組成物。
患者のインスリン様成長因子１（ＩＧＦ－１）を低減するための組成物であって、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物を含む、前記組成物。
患者の成長ホルモンを低減させるための組成物であって、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物を含む、前記組成物。
患者の肝臓における成長ホルモン受容体（ＧＨＲ）を低減するための組成物であって、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物を含む、前記組成物。
皮下投与される、請求項１４～１７のいずれか一項に記載の組成物。
以下の表に示されるセンス鎖およびアンチセンス鎖を有するｓｉＲＮＡ１～ｓｉＲＮＡ２８からなる群より選択される、二本鎖ｓｉＲＮＡ分子。
請求項１９に記載の二本鎖ｓｉＲＮＡ分子を含む、組成物。