[go: up one dir, main page]

JP7651785B2 - 切断型エバンスブルー修飾線維芽細胞活性化タンパク質阻害剤及びその調製方法と応用 - Google Patents

切断型エバンスブルー修飾線維芽細胞活性化タンパク質阻害剤及びその調製方法と応用 Download PDF

Info

Publication number
JP7651785B2
JP7651785B2 JP2023531665A JP2023531665A JP7651785B2 JP 7651785 B2 JP7651785 B2 JP 7651785B2 JP 2023531665 A JP2023531665 A JP 2023531665A JP 2023531665 A JP2023531665 A JP 2023531665A JP 7651785 B2 JP7651785 B2 JP 7651785B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
tert
radionuclide
evans blue
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2023531665A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2023545213A (ja
Inventor
小元 陳
鵬飛 徐
志徳 郭
暁明 呉
清宝 楊
田 何
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yantai Lannacheng Biotechnology Co Ltd
Original Assignee
Yantai Lannacheng Biotechnology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CN202110182478.0A external-priority patent/CN114369084B/zh
Priority claimed from CN202110753794.9A external-priority patent/CN113582975A/zh
Application filed by Yantai Lannacheng Biotechnology Co Ltd filed Critical Yantai Lannacheng Biotechnology Co Ltd
Publication of JP2023545213A publication Critical patent/JP2023545213A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7651785B2 publication Critical patent/JP7651785B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/547—Chelates, e.g. Gd-DOTA or Zinc-amino acid chelates; Chelate-forming compounds, e.g. DOTA or ethylenediamine being covalently linked or complexed to the pharmacologically- or therapeutically-active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

本発明は、核医学及び分子イメージングの分野に関し、具体的には、切断型エバンスブルー修飾線維芽細胞活性化タンパク質阻害剤、その調製及び標識、並びにその応用に関する。
線維芽細胞活性化タンパク質（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ、ＦＡＰ）は、腫瘍間質の活性化線維芽細胞の表面に発現する膜セリンペプチダーゼであり、腫瘍の発生と進行に重要な役割を果たす。以前の研究では、ＦＡＰは通常、正常なヒト組織では発現しないが、乳癌、卵巣癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、及び膵臓癌などを含む上皮性悪性腫瘍の９０％以上で間質線維芽細胞の表面に選択的に高度に発現することが示されている。腫瘍におけるその広範な発現及び重要な役割を考慮して、ＦＡＰは腫瘍イメージング及び治療における重要な標的となっている。
現在、キノリン酸誘導体に代表される放射性核種標識線維芽細胞活性化タンパク質阻害剤（ＦＡＰＩ）は、正確な腫瘍イメージングの分野で重要な進歩を遂げている。例えば、ＦＡＰＩ－０２やＦＡＰＩ－０４などのＰＥＴ／ＣＴ造影剤は、３０種類以上の腫瘍の特異的イメージングを実現している。ＦＤＧイメージングと比較して、ＦＡＰＩイメージングは、脳、肝臓、及び中咽頭粘膜でのバックグラウンドがより低く、腫瘍病変の検出率がより高い。現在報告されているＦＡＰＩは、血液循環から急速に除去され、同時に腫瘍部位で急速に溶出される。この代謝特性は、よりクリーンなバックグラウンドを提供するため、イメージングに有利である。しかしながら、急速な代謝と溶出により、腫瘍部位での実効線量が低くなり、保持時間が短くなり、治療のニーズを満たすために高用量又はより頻繁な投与が必要になり、副作用の可能性が高くなるため、治療には非常に不利である。
ＦＡＰＩ－０２を例にとると、これは、１時間以内に血液循環から完全に除去され、２４時間後に腫瘍部位での保持線量が約７５％低下する。最近の研究では、ＦＡＰＩ構造の非ファーマコフォア部分は最適化されているが、ＦＡＰＩの腫瘍取り込み量と保持時間の改良は非常に限られており、治療用途のニーズを満たすことはできない。当業者は、低分子薬物が血管内を循環する時間が短すぎるか、又は身体によって急速に除去される場合、標的への薬物の結合が不十分になることを知っている。したがって、ＦＡＰＩプローブを調製する際に、プローブの血液循環半減期を適切に延長できれば、標的部位でのプローブの取り込み量と保持時間を増加させることが可能になる。
したがって、放射性核種治療及びイメージングのニーズを満たすために、ＦＡＰＩプローブの血液循環半減期を延長して、適切な代謝動態、より高い腫瘍取り込み量、及びより長い腫瘍保持時間を有するようにするための新しい戦略が必要である。
上記の背景に基づいて、本発明の主な目的は、切断型エバンスブルー（ｔＥＢ）と線維芽細胞活性化タンパク質阻害剤（ＦＡＰＩ）との一種の複合体を開発することであり、その特徴は、切断型エバンスブルーと血清アルブミンとを効果的に結合することにより、アルブミンをＦＡＰＩ送達担体として使用することを実現することであり、それによって末梢血での半減期を延長し、腫瘍での取り込みと蓄積及び保持時間を増加させる。本発明によって開発されたｔＥＢ－ＦＡＰＩ複合体は、低分子ＦＡＰＩの高速代謝及び標的臓器での短い保持時間の欠点を克服し、ＦＡＰタンパク質を標的とする放射性核種治療及びイメージング効果を改良することができ、臨床応用の可能性を有する。
本発明の別の目的は、長い血液循環半減期を有する放射性標識切断型エバンスブルー修飾線維芽細胞活性化タンパク質阻害剤（ｔＥＢ－ＦＡＰＩ）を提供することである。
本発明の別の目的は、上記の放射性標識ｔＥＢ－ＦＡＰＩ複合体の調製方法を提供することである。
本発明の更に別の目的は、ＦＡＰタンパク質を標的とする腫瘍核種イメージング及び治療における上記複合体の応用を提供することである。
上述した本発明の主な目的を実現するための技術的解決策には、以下のリガンド合成と放射性標識の２つの態様がある。
第１の態様では、本発明は、切断型エバンスブルー（ｔＥＢ）修飾線維芽細胞活性化タンパク質阻害剤（ＦＡＰＩ）を提供し、この化合物の構造は以下の式（Ｉ）に示すとおりであり、「ｔＥＢ－ＦＡＰＩ」と表記され、
式（Ｉ）
ここで、Ｌ１は、リジン若しくはグルタミン酸構造、又はリジン若しくはグルタミン酸構造を含む誘導体化合物構造であり、
Ｌ２は－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは０～３０の整数であり、各ＣＨ２は独立して－Ｏ－、－ＮＨ－、－（ＣＯ）－、－ＮＨ（ＣＯ）－又は－（ＣＯ）－ＮＨ－で置換されていても置換されていなくてもよく、置換条件は、隣接する２つのＣＨ２基が置換されていないことであり、
Ｌ３は－（ＣＨ２）ｍ－であり、ｍは０～３０の整数であり、各ＣＨ２は独立して－Ｏ－又は－（ＣＯ）－で置換されていても置換されていなくてもよく、置換条件は、隣接する２つのＣＨ２基が置換されていないことであり、
Ｌ４は－（ＣＨ２）ｐ－であり、ｐは０～３０の整数であり、各ＣＨ２は独立して－Ｏ－、－ＮＨ－、－（ＣＯ）－、－ＮＨ（ＣＯ）－又は－（ＣＯ）－ＮＨ－で置換されていても置換されていなくてもよく、置換条件は、隣接する２つのＣＨ２基が置換されていないことであり、
Ｘは、Ｎ、Ｃ、Ｏ、Ｓ又は以下の構造のいずれかから選択され、
Ｒ１は、以下の線維芽細胞活性化タンパク質阻害剤の構造であり、
Ｒ２は以下の構造のいずれかから選択される核種キレート基であり、
Ｒ３～Ｒ４は同一又は異なり、いずれもＨ又はＦから独立して選択される。
本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）中のＬ２は－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは０～１６の整数であり、より好ましくは０～１２の整数であり、更に好ましくは０、３又は１０であり、ここで、各－ＣＨ２－は独立して－Ｏ－、－ＮＨ－又は－（ＣＯ）－で置換されていても置換されていなくてもよく、置換条件は、隣接する２つの－ＣＨ２－基が置換されていないことである。
本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）中のＬ３は－（ＣＨ２）ｍ－であり、ｍは０～２０の整数であり、より好ましくは１～６の整数であり、更に好ましくは２又は３であり、ここで、各－ＣＨ２－は独立して－Ｏ－で置換されていても置換されていなくてもよく、置換条件は、隣接する２つの－ＣＨ２－基が置換されていないことである。
本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）中のＬ４は－（ＣＨ２）ｐ－であり、ｐは０～２０の整数であり、より好ましくは０～１２の整数であり、更に好ましくは３、４、９又は１２であり、最も好ましくは３であり、ここで、各－ＣＨ２－は独立して－Ｏ－、－ＮＨ－、－（ＣＯ）－、－ＮＨ（ＣＯ）－又は－（ＣＯ）－ＮＨ－で置換されていても置換されていなくてもよく、置換条件は、隣接する２つの－ＣＨ２－基が置換されていないことである。
式（ＩＩ）
ここで、Ｒ３とＲ４は両方ともＨ又はＦであり、Ｌ１はグルタミン酸又はリジン構造であり、Ｌ２は－（ＣＨ２）０－、－ＮＨ－ＣＨ２－（ＣＯ）－、－ＮＨ－ＣＨ２－（ＣＨ２ＯＣＨ２）２－ＣＨ２－（ＣＯ）－、－ＮＨ－ＣＨ２－（ＣＨ２ＯＣＨ２）４－ＣＨ２（ＣＯ）－、－（ＣＯ）－ＣＨ２－（ＣＯ）－、－（ＣＯ）－（ＣＨ２）２－（ＣＯ）－、－（ＣＯ）－ＣＨ２－（ＣＨ２ＯＣＨ２）２－ＣＨ２（ＣＯ）－又は－（ＣＯ）－ＣＨ２－（ＣＨ２ＯＣＨ２）４－ＣＨ２（ＣＯ）－である。
－ＮＨ－ＣＨ２－（ＣＯ）－、－ＮＨ－ＣＨ２－（ＣＨ２ＯＣＨ２）２－ＣＨ２－（ＣＯ）－又は－ＮＨ－ＣＨ２－（ＣＨ２ＯＣＨ２）４－ＣＨ２（ＣＯ）－であり、Ｌ３は－（ＣＨ２）３－であり、Ｌ４は－（ＣＨ２）０－であり、Ｒ２はＤＯＴＡであり、Ｒ３とＲ４は両方ともＨ又はＦである。
本発明の更に好ましい実施形態では、上記化合物ｔＥＢ－ＦＡＰＩの構造は、以下の式（ＩＩ－１）～式（ＩＩ－１６）のいずれかである。
式（ＩＩ－１）
式（ＩＩ－２）
式（ＩＩ－３）
式（ＩＩ－４）
式（ＩＩ－５）
式（ＩＩ－６）
式（ＩＩ－７）
式（ＩＩ－８）
式（ＩＩ－９）
式（ＩＩ－１０）
式（ＩＩ－１１）
式（ＩＩ－１２）
式（ＩＩ－１３）
式（ＩＩ－１４）
式（ＩＩ－１５）
又は
式（ＩＩ－１６）
上記に基づいて、本発明は式（ＩＩ－１）で表される化合物ｔＥＢ－ＦＡＰＩの調製方法を更に提供し、この方法は、
（１）６－ヒドロキシ－４－キノリンカルボン酸とグリシンｔｅｒｔ－ブチルエステルをアミド縮合反応させ、１－ブロモ－３クロロプロパン及び１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジンと順次反応させ、続いてＴＦＡの作用下でＢｏｃ及びｔｅｒｔ－ブチル保護基を除去し、アミノ基にＢｏｃ保護を導入し、次に、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボニトリル塩酸塩とアミド縮合反応させ、ｐ－トルエンスルホン酸を使用してＢｏｃ保護を除去し、更に５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘプタデカン二酸－１－ｔｅｒｔ－ブチルエステルと縮合反応させ、再びｐ－トルエンスルホン酸を使用してＢｏｃ保護を除去し、中間体化合物Ａを得るステップと、
（２）４，４’－ジアミノ－３，３’－ジメチルビフェニルの一端にＢｏｃ保護を導入し、１－アミノ－８－ナフトール－２，４－ジスルホン酸一ナトリウム塩と反応させて切断型エバンスブルー誘導体を得て、続いてＢｏｃ保護を除去し、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－グルタミン酸－１－ｔｅｒｔ－ブチルエステルとアミド縮合反応させ、次にＴＦＡの作用下でＢｏｃ及びｔｅｒｔ－ブチル保護基を除去し、更に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルと反応させ、アミノ基にＢｏｃ保護を導入し、中間化合物Ｂを得るステップと、
（３）中間体化合物Ａと中間体化合物Ｂをアミド縮合反応させ、次に、ｐ－トルエンスルホン酸を使用してＢｏｃ保護を除去し、最後にＤＯＴＡ－ＮＨＳと反応させて式（ＩＩ－１）で表される化合物を得るステップとを含む。
本発明の式（ＩＩ－１）で表される化合物ｔＥＢ－ＦＡＰＩの好ましい調製方法は、具体的には以下のステップを含む。
６－ヒドロキシ－４－キノリンカルボン酸（化合物１）とグリシンｔｅｒｔ－ブチルエステルをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、ＨＡＴＵを加えて化合物２を得る。化合物２をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、１－ブロモ－３クロロプロパンと炭酸カリウムを加え、反応系を６０℃に一定時間加熱し、化合物３を得る。化合物３をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジンとヨウ化カリウムを加えて反応させ、化合物４を得る。化合物４をトリフルオロ酢酸溶液に溶解して保護基を除去し、化合物５を得る。化合物５をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルと酸結合剤を加えて化合物６を得る。ＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡの作用下で化合物６を（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボニトリル塩酸塩と縮合させて、化合物７を得る。化合物７をｐ－トルエンスルホン酸の作用下で脱保護し、化合物８を得る。ＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡの作用下で化合物８を５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘプタデカン二酸－１－ｔｅｒｔ－ブチルエステルと縮合させて、化合物９を得る。化合物９をｐ－トルエンスルホン酸の作用下で脱保護し、化合物１０（即ち、中間体化合物Ａ）を得る。
４，４’－ジアミノ－３，３’－ジメチルビフェニル（化合物１１）を二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルと反応させて化合物１２を得る。化合物１２を１－アミノ－８－ナフトール－２，４－ジスルホン酸一ナトリウム塩及び亜硝酸ナトリウムと反応させて、切断型エバンスブルー誘導体（化合物１３）を得る。化合物１３のＢｏｃ保護を除去して化合物１４を得る。ＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡの作用下で化合物１４をＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－グルタミン酸－１－ｔｅｒｔ－ブチルエステルと縮合させて化合物１５を得る。化合物１５をトリフルオロ酢酸溶液に溶解して保護基を除去し、化合物１６を得る。化合物１６をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルと酸結合剤を加えて化合物１７（即ち、中間体化合物Ｂ）を得る。
ＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡの作用下で化合物１７と化合物１０を縮合させて化合物１８を得る。化合物１８をｐ－トルエンスルホン酸の作用下で脱保護し、化合物１９を得る。化合物１９をＤＯＴＡ－ＮＨＳと反応させて、式（ＩＩ－１）で表される最終化合物２０を得る。
上記の具体的なステップの合成ルートは以下のとおりである。
本発明の解決策における他のｔＥＢ－ＦＡＰＩ化合物の調製方法は、化合物２０の調製方法と同様であり、基本的には既存の従来手段に基づいて化合物２０の合成ルートを参照して調製することができる。
別の態様では、本発明は放射性標識ｔＥＢ－ＦＡＰＩ複合体を更に提供し、この複合体は、本発明に記載の式（Ｉ）の化合物をリガンドとして放射性核種で標識することによって得られる複合体である。放射性標識複合体は、新しいタイプの腫瘍放射性診断及び治療プローブとして使用することができ、即ち、放射性核種診断プローブ又は放射性核種治療プローブとして使用することができる。放射性核種は、好ましくは、１７７Ｌｕ、９０Ｙ、１８Ｆ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、６２Ｃｕ、６７Ｃｕ、８６Ｙ、８９Ｚｒ、９９ｍＴｃ、８９Ｓｒ，１５３Ｓｍ、１４９Ｔｂ、１６１Ｔｂ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２１２Ｐｂ、２１３Ｂｉ、２２３Ｒａ、２２５Ａｃ、２２６Ｔｈ、２２７Ｔｈ、１３１Ｉ、２１１Ａｔ又は１１１Ｉｎのいずれかから選択することができ、好ましくは、６８Ｇａ、１７７Ｌｕ又は９０Ｙである。
本発明の好ましい複合体の構造は以下の式（ＩＶ）に示すとおりであり、
式（ＩＶ）
ここで、Ｌ１は、リジン若しくはグルタミン酸構造、又はリジン若しくはグルタミン酸構造を含む誘導体化合物構造であり、
Ｌ２は－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは０～３０の整数であり、各ＣＨ２は独立して－Ｏ－、－ＮＨ－、－（ＣＯ）－、－ＮＨ（ＣＯ）－又は－（ＣＯ）－ＮＨ－で置換されていても置換されていなくてもよく、置換条件は、隣接する２つのＣＨ２基が置換されていないことであり、
Ｌ３は－（ＣＨ２）ｍ－であり、ｍは０～３０の整数であり、各ＣＨ２は独立して－Ｏ－又は－（ＣＯ）－で置換されていても置換されていなくてもよく、置換条件は、隣接する２つのＣＨ２基が置換されていないことであり、
Ｘは、Ｎ、Ｃ、Ｏ、Ｓ又は以下の構造から選択され、
Ｒ３とＲ４は同一又は異なり、いずれもＨ又はＦから独立して選択され、
Ｍは、６８Ｇａ、１７７Ｌｕ又は９０Ｙのいずれか１つから選択される放射性核種である。
本発明の好ましい複合体の実施形態では、式（ＩＶ）中のＬ２は－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは０～１６の整数であり、より好ましくは０～１２の整数であり、更に好ましくは０、３又は１０であり、ここで、各－ＣＨ２－は独立して－Ｏ－、－ＮＨ－又は－（ＣＯ）－で置換されていても置換されていなくてもよく、置換条件は、隣接する２つの－ＣＨ２－基が置換されていないことである。より好ましいＬ２は－（ＣＨ２）０、－ＮＨ－ＣＨ２－（ＣＯ）－、－ＮＨ－ＣＨ２－（ＣＨ２ＯＣＨ２）２－ＣＨ２－（ＣＯ）－、－ＮＨ－ＣＨ２－（ＣＨ２ＯＣＨ２）４－ＣＨ２（ＣＯ）－、－（ＣＯ）－ＣＨ２－（ＣＯ）－、－（ＣＯ）－（ＣＨ２）２－（ＣＯ）－、－（ＣＯ）－ＣＨ２－（ＣＨ２ＯＣＨ２）２－ＣＨ２（ＣＯ）－又は－（ＣＯ）－ＣＨ２－（ＣＨ２ＯＣＨ２）４－ＣＨ２（ＣＯ）－である。
本発明の好ましい複合体の実施形態では、式（ＩＶ）中のＬ３は－（ＣＨ２）ｍ－であり、ｍは０～２０の整数であり、より好ましくは１～６の整数であり、更に好ましくは２又は３であり、ここで、各－ＣＨ２－は独立して－Ｏ－で置換されていても置換されていなくてもよく、置換条件は、隣接する２つの－ＣＨ２－基が置換されていないことである。より好ましいＬ３は－（ＣＨ２）３－である。
本発明の放射性標識複合体は、既存の様々な標識方法に従って放射性核種を含む化合物及び本発明に記載の式（Ｉ）の化合物から調製することができるが、本発明の好ましい標識方法は、以下の湿式法又は凍結乾燥法である。
湿式標識法は、本発明に記載の式（Ｉ）の化合物の適量を緩衝液又は脱イオン水に溶解するステップと、得られた溶液に放射性核種溶液を加え、密閉状態で５～４０分間反応させて、放射性核種標識複合体を生成するステップとを含む。
又は、凍結乾燥標識法は、本発明に記載の式（Ｉ）の化合物の適量を緩衝液又は脱イオン水に溶解するステップと、得られた溶液を無菌濾過した後、容器に分注し、凍結乾燥して密栓して凍結乾燥キットを得るステップと、凍結乾燥キットに適量の酢酸溶液又は緩衝液を加えて溶解し、対応する放射性核種溶液を加え、密閉状態で５～４０分間反応させて、放射性核種標識複合体を生成するステップとを含む。ここで、上記の分注用容器は、好ましくは凍結保存用チューブ又は抗生物質用チューブバイアルである。また、キット中の凍結乾燥粉末成形状態に応じてキットにマンニトール、アスコルビン酸などの賦形剤を加え、本発明に記載の式（Ｉ）の化合物及び賦形剤の投与量を調整することによって、キットの成形状態を最適にすることができる。
上記の湿式標識法及び凍結乾燥標識法によって得られた生成物は、従来の処理（例えば、クロマトグラフィーによる分離及び精製、溶媒を除去するための回転蒸発、ＰＢＳ又は水又は生理食塩水による残留物の溶解、無菌濾過など）によって更に注射液に調製することができる。
本発明の好ましい特定の実施形態では、式（ＩＩ－１）で表される化合物２０をリガンドとして使用する場合、放射性標識化合物２０の好ましい調製方法は、湿式標識法であり、この方法は、化合物２０を緩衝液又は脱イオン水に溶解するステップと、新鮮な放射性溶液を加え、密閉状態で３７～９０℃で５～４０分間反応させ、冷却するステップと、水を加えて反応液を希釈し、Ｓｅｐ－Ｐａｋ Ｃ１８クロマトグラフィーカラムで分離精製し、クロマトグラフィーカラムを緩衝液又は水で洗浄して未反応の放射性イオンを除去し、塩酸エタノール溶液又はエタノール溶液ですすぎ、生理食塩水又はＰＢＳで希釈して無菌濾過して、式（ＩＶ－１）に記載の構造を有する放射性標識複合体の注射液を得るステップとを含み、ここで放射性核種Ｍは６８Ｇａ、１７７Ｌｕ又は９０Ｙなどである。
式（ＩＶ－１）
本発明の放射性標識化合物２０の別の好ましい調製方法は、凍結乾燥標識法であり、この方法は、化合物２０及び他の必要な試薬を緩衝液に溶解し、得られた溶液を無菌濾過した後、凍結保存用チューブに分注し、凍結乾燥して密封して凍結乾燥キットを得るステップと、凍結乾燥キットに適切な量の緩衝液を加えて溶解し、次に新しく調製した放射性溶液を加え、密閉状態で３７～１２０℃で５～４０分間反応させ、冷却するステップと、水を加えて反応液を希釈し、Ｓｅｐ－Ｐａｋ Ｃ１８クロマトグラフィーカラムで分離精製し、クロマトグラフィーカラムを緩衝液又は水で洗浄して未反応の放射性イオンを除去し、塩酸エタノール溶液又はエタノール溶液ですすぎ、生理食塩水又はＰＢＳで希釈して無菌濾過して、式（ＩＶ－１）に記載の構造を有する放射性標識複合体の注射液を得るステップとを含み、ここで放射性核種Ｍは６８Ｇａ、１７７Ｌｕ又は９０Ｙなどである。
上記の合成工程で使用される他の化学物質は市販されているものである。
緩衝液は、反応液のｐＨ値を安定させるための物質であり、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、炭酸塩、リン酸塩、及びそれらの混合物などであってもよい。
別の態様では、本発明はまた、ＦＡＰタンパク質の高発現を伴う腫瘍に対する放射性核種治療又は造影剤の調製における、式（Ｉ）で表されるｔＥＢ－ＦＡＰＩ化合物又はその薬学的に許容される塩の応用を提供する。
本発明はまた、ＦＡＰタンパク質の高発現を伴う腫瘍に対する放射性核種治療又はイメージングにおける、式（ＩＶ）で表される放射性標識ｔＥＢ－ＦＡＰＩ複合体の応用を提供する。
本発明の好ましい応用では、上記複合体は注射剤として調製され、ＦＡＰタンパク質の高発現を伴う腫瘍を有する患者に対して静脈内注射により投与される。
本発明の好ましい応用では、ＦＡＰタンパク質の高発現を伴う腫瘍には、乳癌、卵巣癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌又は膵臓癌が含まれるが、これらに限定されない。
本発明は切断型エバンスブルー修飾線維芽細胞活性化タンパク質阻害剤ｔＥＢ－ＦＡＰＩ及びその放射性核種標識複合体を提供し、また、この種類の化合物の調製方法及び標識方法を提供する。生物学的試験の結果、阻害剤が血液循環半減期を有意に延長し、腫瘍での取り込みと蓄積及び保持時間を増加させるという特性を有することが示されている。この新規性は、現時点では他のＦＡＰＩ造影剤には見られず、ＦＡＰタンパク質の高発現を伴う腫瘍の放射性核種治療及びイメージングに適している。
本発明の実施例１における化合物２のマススペクトルである。 本発明の実施例１における化合物２の水素核磁気共鳴スペクトルである。 本発明の実施例１における化合物２の炭素核磁気共鳴スペクトルである。 本発明の実施例１における化合物３のマススペクトルである。 本発明の実施例１における化合物３の水素核磁気共鳴スペクトルである。 本発明の実施例１における化合物４のマススペクトルである。 本発明の実施例１における化合物４の水素核磁気共鳴スペクトルである。 本発明の実施例１における化合物４の炭素核磁気共鳴スペクトルである。 本発明の実施例１における化合物７のマススペクトルである。 本発明の実施例１における化合物７の水素核磁気共鳴スペクトルである。 本発明の実施例１における化合物７の炭素核磁気共鳴スペクトルである。 本発明の実施例１における化合物１０のマススペクトルである。 本発明の実施例１における化合物２０のマススペクトルである。 本発明の実施例１０における化合物のマススペクトルである。 本発明の実施例１１における化合物のマススペクトルである。 本発明の実施例１における化合物１０のＨＰＬＣクロマトグラムである。 本発明の実施例１における化合物１７のＨＰＬＣクロマトグラムである。 本発明の実施例１における化合物１７と化合物１０の反応系のＨＰＬＣクロマトグラムである。 本発明の実施例１における化合物１９のＨＰＬＣクロマトグラムである。 本発明の実施例１における化合物１９とＤＯＴＡ－ＮＨＳの反応系のＨＰＬＣクロマトグラムである。 正常マウスにおける本発明の６８Ｇａ標識ｔＥＢ－ＦＡＰＩ複合体及び６８Ｇａ標識ＦＡＰＩ－０２のＭｉｃｒｏＰＥＴイメージングを示す図である。 正常マウスにおける、本発明の実施例４０で調製した１７７Ｌｕ－ｔＥＢ－ＦＡＰＩの異なる時点でのＳＰＥＣＴイメージングを示す図である。 ヒト由来膵臓癌異種移植モデルマウスにおける、本発明の実施例４０で調製した１７７Ｌｕ－ｔＥＢ－ＦＡＰＩの異なる時点でのＳＰＥＣＴイメージングを示す図である。
以下、添付の図面と併せて具体的な実施形態を通じて本発明の技術的解決策を更に例示及び説明する。
実施例１：ｔＥＢ－ＦＡＰＩリンカー（化合物２０）の調製
化合物２の合成：
化合物１（６－ヒドロキシ－４－キノリンカルボン酸、１．８９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、グリシンｔｅｒｔ－ブチルエステル（１．８９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をそれぞれ順に１００ｍＬフラスコ中のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド３０ｍＬに入れた。反応混合物を一晩撹拌し、溶媒を減圧蒸留により除去して粗生成物を得た。シリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール＝３０：１）で精製して、白色固体化合物２を８７％の収率で得た。図１は化合物２のマススペクトルであり、図２は化合物２の水素核磁気共鳴スペクトルを示し、図３は、化合物２の炭素核磁気共鳴スペクトルを示す。
化合物３の合成：
化合物２（１．５１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－３－クロロプロパン（１．５５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をそれぞれ順に１００ｍＬフラスコ中のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド５０ｍＬに入れた。系の温度を６０℃に上げ、６０℃に維持して一晩撹拌し、溶媒を減圧蒸留により除去して粗生成物を得た。シリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）で精製して、白色固体化合物３を６３％の収率で得た。図４は化合物３のマススペクトルであり、図５は化合物３の水素核磁気共鳴スペクトルを示す。
化合物４の合成：
化合物３（０．７６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン（０．５５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（０．４９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をそれぞれ順に１００ｍＬフラスコ中のアセトニトリル３０ｍＬに入れた。系の温度を６０℃に上げ、６０℃に維持して一晩撹拌し、溶媒を減圧蒸留により除去して粗生成物を得た。シリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール＝３０：１）で精製して、白色固体化合物４を５８％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ ［Ｃ２８Ｈ４０Ｎ４Ｏ６］：５２８．２９；ｆｏｕｎｄ：５２９．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。図６は化合物４のマススペクトルであり、図７は化合物４の水素核磁気共鳴スペクトルを示し、図８は化合物４の炭素核磁気共鳴スペクトルを示す。
化合物５の合成：
氷浴条件下で化合物４（０．５２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタンとトリフルオロ酢酸の混合溶液１０ｍＬ（体積比９：１）に溶解し、系の温度を室温に上げて２時間反応させ、反応終了後、溶媒を減圧蒸留により除去し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解して次の反応に備えた。
化合物６の合成：
化合物５のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧蒸留により除去して粗生成物を得た。シリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で精製して、白色固体化合物６を７２％の収率で得た。
化合物７の合成：
化合物６（０．４７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボニトリル塩酸塩（０．１３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をそれぞれ順に１００ｍＬフラスコ中のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬに入れた。反応混合物を室温で反応終了まで撹拌し、溶媒を減圧蒸留により除去して粗生成物を得た。シリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）で精製して、白色固体化合物７を８５％の収率で得た。図９は化合物７のマススペクトルであり、図１０は化合物７の水素核磁気共鳴スペクトルを示し、図１１は化合物７の炭素核磁気共鳴スペクトルを示す。
化合物８の合成：
化合物７（０．５５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．２７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をそれぞれ順に１００ｍＬフラスコ中のアセトニトリル１０ｍＬに入れた。反応系の温度を６０℃に上げ、反応終了まで撹拌し、溶媒を減圧蒸留により除去して粗生成物を得た。
化合物９の合成：
５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘプタデカン二酸－１－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（０．１９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬをそれぞれ上記化合物８の反応フラスコに入れた。反応混合物を一晩撹拌し、溶媒を減圧蒸留により除去して粗生成物を得た。シリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）で精製して、白色固体化合物９を６４％の収率で得た。
化合物１０の合成：
化合物９（０．６１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．２７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をそれぞれ順に１００ｍＬフラスコ中のアセトニトリル１０ｍＬに入れた。反応系の温度を６０℃に上げ、反応終了まで撹拌し、溶媒を減圧蒸留により除去して粗生成物を得た。シリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で精製して、白色固体化合物１０を５９％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ ［Ｃ３５Ｈ５１Ｎ７Ｏ８］：６９７．３８；ｆｏｕｎｄ：６９８．４３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。図１２は化合物１０のマススペクトルである。
上記ステップの合成ルートは以下のとおりである。
化合物１２の合成：
４，４’－ジアミノ－３，３’－ジメチルビフェニル（化合物１１）（２．１２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン２０ｍＬをそれぞれ１００ｍＬフラスコに入れ、室温で一晩撹拌し、反応の終了をＨＰＬＣでモニタリングし（ｒ．ｔ．は１０．１３分）、溶媒を減圧蒸留により除去して粗生成物を得て、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）で精製して白色固体化合物１２を５９％の収率で得た。
化合物１３の合成：
化合物１２（０．３１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）とアセトニトリル４ｍＬをそれぞれ５０ｍＬフラスコに入れ、氷浴中で反応フラスコに２Ｍ塩酸１．５ｍＬを滴下し、１５分間反応させ、亜硝酸ナトリウム（０．０６８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えて水２ｍＬに溶解し、再度反応フラスコに滴下し、３０分間反応させ、Ａ液とした。もう１つの５０ｍＬ反応フラスコを用意し、１－アミノ－８－ナフトール－２，４－ジスルホン酸一ナトリウム塩（０．３３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１０５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び水５ｍＬを加え、氷浴中でＡ液をＢ液にゆっくりと滴下し、氷浴中で撹拌して２時間反応させた。逆相カラムで精製し、凍結乾燥して純粋な化合物１３を４７％の収率で得た。
化合物１４の合成：
氷浴条件下で化合物１３（０．５２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸に溶解し、系の温度を室温に上げて２時間反応させ、反応終了後、溶媒を減圧蒸留により除去して粗生成物を得た。粗生成物を逆相カラムで精製し、凍結乾燥して純粋な化合物１４を７３％の収率で得た。
化合物１５の合成：
化合物１４（０．５４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－グルタミン酸－１－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬをそれぞれ１００ｍＬフラスコに入れた。反応混合物を反応終了まで撹拌し、溶媒を減圧蒸留により除去して粗生成物を得た。粗生成物を逆相カラムで精製し、凍結乾燥して純粋な化合物１５を５２％の収率で得た。
化合物１６の合成：
チオアニソール：１，２－エタンジチオール：アニソール：ＴＦＡ（５：３：２：９０）を使用して室温でｔｅｒｔ－ブチルエステル及びＢｏｃ保護を除去した。反応終了後、ＴＦＡをアルゴン流により除去し、次にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解して次の反応に備えた。
化合物１７の合成：
化合物１６のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、室温で一晩撹拌し、反応の終了をＨＰＬＣでモニタリングした（ｒ．ｔ．は１０．８４分）。溶媒を減圧蒸留により除去して粗生成物を得た。粗生成物を逆相カラムで精製し、凍結乾燥して純粋な化合物１７を４３％の２段階収率で得た。
化合物１８の合成：
化合物１７（０．７７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、化合物１０（０．５１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬをそれぞれ５０ｍＬフラスコに入れた。反応混合物を撹拌して反応させ、反応の終了をＨＰＬＣでモニタリングした（ｒ．ｔ．は１２．１６分）。溶媒を減圧蒸留により除去して粗生成物を得た。粗生成物を逆相カラムで精製し、凍結乾燥して純粋な化合物１８を５５％の収率で得た。
化合物１９の合成：
化合物１５（０．１３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．０５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をそれぞれ順に２５ｍＬフラスコ中のアセトニトリル５ｍＬに入れた。反応系の温度を６０℃に上げ、撹拌して反応させ、反応終了まで脱保護過程をＨＰＬＣでモニタリングし（ｒ．ｔ．は１０．４７分）、溶媒を減圧蒸留により除去して粗生成物を得た。粗生成物を逆相カラムで精製し、凍結乾燥して純粋な化合物１９を６１％の収率で得た。
化合物２０の合成：
化合物１９（０．１２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＯＴＡ－ＮＨＳ（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をそれぞれ順に２５ｍＬフラスコ中のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド５ｍＬに入れた。反応系を室温で撹拌して反応させ、反応終了までＨＰＬＣでモニタリングし（ｒ．ｔ．は１１．３５分）、溶媒を減圧蒸留により除去して粗生成物を得た。粗生成物を逆相カラムで精製し、凍結乾燥して純粋な化合物２０を５３％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ ［Ｃ８０Ｈ１０４Ｎ１６Ｏ２４Ｓ２］：１７３６．６９；ｆｏｕｎｄ：１７３７．７４３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。図１３は化合物２０のマススペクトルである。
上記ステップの合成ルートは以下のとおりである。
実施例２～１６
実施例２～１６の化合物の構造は、それぞれ式（ＩＩ－２）～式（ＩＩ－１６）に示すとおりであり、それらの調製方法はすべて、実施例１を参照することができる。化合物１４と反応するグルタミン酸構造をリジン構造に置き換えるか、又は化合物８と反応する５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘプタデカン二酸－１－ｔｅｒｔ－ブチルエステルを５，８，１１－トリオキサ－２－アザトリデカン二酸－１－ｔｅｒｔ－ブチルエステル、９－アミノ－４，７－ジオキサノナン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル、グリシンｔｅｒｔ－ブチルエステル又は他の適切な化合物に置き換えるか、又は化合物６と反応する（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボニトリル塩酸塩を３，３－ジフルオロピロリジン塩酸塩に置き換えるか、又は同時に置き換えることにより、対応する以下の構造を得た。
式（ＩＩ－２）
式（ＩＩ－３）
式（ＩＩ－４）
式（ＩＩ－５）
式（ＩＩ－６）
式（ＩＩ－７）
式（ＩＩ－８）
式（ＩＩ－９）
式（ＩＩ－１０）
式（ＩＩ－１１）
式（ＩＩ－１２）
式（ＩＩ－１３）
式（ＩＩ－１４）
式（ＩＩ－１５）
又は
式（ＩＩ－１６）
ここで、実施例１０の化合物（ＩＩ－１０）のマススペクトルを図１４に、実施例１１の化合物（ＩＩ－１１）のマススペクトルを図１５に示す。
実施例１７～３８：
実施例１～１６の調製方法を参照して、以下の式（Ｉ）で表されるｔＥＢ－ＦＡＰＩ化合物を調製した。
式（Ｉ）
実施例３９：放射性Ｇａ－６８標識ｔＥＢ－ＦＡＰＩ複合体の調製
湿式法：実施例１で調製した化合物２０の酢酸－酢酸塩溶液（１．０ｇ／Ｌ）０．５ｍＬの入った遠心管に、約１８．５～１８５０メガベクレル（ＭＢｑ）の６８ＧａＣｌ３塩酸溶液（ゲルマニウムガリウム発生器から溶出）を加え、３７℃で２０分間反応させた。Ｃ１８分離カートリッジを取り、まず無水エタノール１０ｍＬでゆっくりとすすぎ、次に水１０ｍＬですすいだ。標識溶液を水１０ｍＬで希釈した後、分離カラムにロードし、まず水１０ｍＬで標識されていない６８Ｇａイオンを除去し、次に、１０ｍＭ ＨＣｌエタノール溶液０．３ｍＬですすいで６８Ｇａ標識ｔＥＢ－ＦＡＰＩ複合体を得た。溶出液を生理食塩水で希釈し、無菌濾過して６８Ｇａ標識ｔＥＢ－ＦＡＰＩ複合体の注射液を得た。
凍結乾燥法：化合物２０を含む凍結乾燥キットに、約１８．５～１８５０メガベクレル（ＭＢｑ）の６８ＧａＣｌ３塩酸溶液（ゲルマニウムガリウム発生装置から溶出）を加え、均一に混合し、３７°Ｃで２０分間反応させた。Ｃ１８分離カートリッジを取り、まず無水エタノール１０ｍＬでゆっくりとすすぎ、次に水１０ｍＬですすいだ。標識溶液を水１０ｍＬで希釈した後、分離カラムにロードし、まず水１０ｍＬで標識されていない６８Ｇａイオンを除去し、次に、１０ｍＭ ＨＣｌエタノール溶液０．３ｍＬですすいで複合体溶出液を得た。溶出液を生理食塩水で希釈し、無菌濾過して６８Ｇａ標識ｔＥＢ－ＦＡＰＩ複合体の注射液を得た。
実施例４０：Ｌｕ－１７７標識ｔＥＢ－ＦＡＰＩ複合体の調製
湿式法：約１８．５～１８５０ＭＢｑの１７７ＬｕＣｌ３酢酸ナトリウム溶液をそれぞれ、実施例１の化合物２０、実施例２の化合物（式ＩＩ－２の化合物）及び実施例３の化合物（式ＩＩ－３の化合物）の酢酸－酢酸塩溶液（１．０ｇ／Ｌ）０．５ｍＬを含む３本の遠心管に加え、９０°Ｃで２０分間反応させた。Ｃ１８分離カートリッジを取り、まず無水エタノール１０ｍＬでゆっくりとすすぎ、次に水１０ｍＬですすいだ。標識溶液を水１０ｍＬで希釈した後、分離カラムにロードし、まず水１０ｍＬで標識されていない１７７Ｌｕイオンを除去し、次に、１０ｍＭ ＨＣｌエタノール溶液０．３ｍＬですすいで３つの１７７Ｌｕ標識ｔＥＢ－ＦＡＰＩ複合体を得た。溶出液を生理食塩水で希釈し、無菌濾過して３つの１７７Ｌｕ標識ｔＥＢ－ＦＡＰＩ複合体の注射液を得た。
凍結乾燥法：約１８．５～１８５０ＭＢｑの１７７ＬｕＣｌ３酢酸ナトリウム溶液をそれぞれ、実施例１の化合物２０、実施例２の化合物（式ＩＩ－２の化合物）及び実施例３の化合物（式ＩＩ－３の化合物）を含む３つの凍結乾燥キットに加え、均一に混合し、９０℃で２０分間反応させた。Ｃ１８分離カートリッジを取り、まず無水エタノール１０ｍＬでゆっくりとすすぎ、次に水１０ｍＬですすいだ。標識溶液を水１０ｍＬで希釈した後、分離カラムにロードし、まず水１０ｍＬで標識されていない１７７Ｌｕイオンを除去し、次に、１０ｍＭ ＨＣｌエタノール溶液０．３ｍＬですすいで３つの１７７Ｌｕ標識ｔＥＢ－ＦＡＰＩ複合体溶出液を得た。溶出液を生理食塩水で希釈し、無菌濾過して３つの１７７Ｌｕ標識ｔＥＢ－ＦＡＰＩ複合体の注射液を得た。
実施例：分析及び適用効果
１、ＨＰＬＣ分析及び同定
ＨＰＬＣシステム：ＳＨＩＭＡＤＺＵＬＣ－２０Ａ、分析用のＣ１８クロマトグラフィーカラム（ＹＭＣ、３μｍ、４．６×１５０ｍｍ）。検出波長２５４ｎｍ、流速１ｍＬ／分、溶出勾配：０～３分：１０％アセトニトリル０及び９０％水（５０ｍＭ酢酸アンモニウム）を維持した。３～１６分：９０％アセトニトリル及び１０％水（５０ｍＭ酢酸アンモニウム）に増加した。１６～１８分：９０％アセトニトリル及び１０％水（５０ｍＭ酢酸アンモニウム）を維持した。１８～２０分：１０％アセトニトリル及び９０％水（５０ｍＭ酢酸アンモニウム）に減らした。２０～２２分：１０％アセトニトリル及び９０％水（５０ｍＭ酢酸アンモニウム）を維持した。
実施例１の化合物１０、化合物１７、化合物１０と化合物１７の反応系、化合物１９、及び化合物１９とＤＯＴＡ－ＮＨＳの反応系を上記のシステムに従って同定及び分析し、得られた結果を図１６～図２０に示す。
以下、実施例３９及び実施例４０で調製した２つの放射性標識プローブを実験用薬剤として使用し、それらの性能測定を以下のように説明する。
２、正常マウスにおける６８Ｇａ標識ｔＥＢ－ＦＡＰＩ複合体のＭｉｃｒｏＰＥＴイメージング
実施例３９の方法に従って純度が９５％を超える６８Ｇａ－ｔＥＢ－ＦＡＰＩを調製し、正常なＦＶＢマウスに、３．７ＭＢｑの６８Ｇａ－ｔＥＢ－ＦＡＰＩ又は６８Ｇａ－ＦＡＰＩ－０２（対照として）を尾静脈から注射し、次にイソフルラン麻酔下で、投与から０～１２０分後にそれぞれＭｉｃｒｏＰＥＴイメージングを行った。結果を図２１Ａ及び図２１Ｂに示す。結果は、実施例３９の複合体６８Ｇａ－ｔＥＢ－ＦＡＰＩがマウスの心血液プールで高い取り込みを示したのに対し（図２１Ａ）、６８Ｇａ－ＦＡＰＩ－０２が試験時間内にほぼ完全に除去された（図２１Ｂ）ことを示した。これは、切断型エバンスブルーの導入が血液循環半減期を有意に延長できることを示している。
３、ヒト由来膵臓癌異種移植モデルマウスにおける１７７Ｌｕ標識ｔＥＢ－ＦＡＰＩ複合体の腫瘍取り込み実験
実施例４０の方法に従って純度が９５％を超える１７７Ｌｕ－ｔＥＢ－ＦＡＰＩを調製し、１．３ＭＢｑの１７７Ｌｕ－ｔＥＢ－ＦＡＰＩを正常マウス及びヒト由来膵臓癌異種移植モデルマウスにそれぞれ尾静脈から注射した。注入後の異なる時点でＳＰＥＣＴイメージングを実施し、結果を図２２及び図２３に示す。結果は、１７７Ｌｕ－ｔＥＢ－ＦＡＰＩが正常マウスにおいて良好な薬物動態を有し、ヒト膵臓癌異種移植モデルマウスにおいて腫瘍組織に継続的に取り込まれ、４８時間以上維持され得ることを示した。これは、ｔＥＢ－ＦＡＰＩが、腫瘍取り込み及び保持時間が有意に増加され、腫瘍治療薬及び造影剤として使用できることを示している。
要約すると、本発明が提供する切断型エバンスブルー修飾線維芽細胞活性化タンパク質阻害剤は、その血液循環半減期を有意に延長することができ、腫瘍での取り込みと蓄積及び保持時間を増加させることができ、このような新規性は、現時点では他のＦＡＰＩ造影剤には見られない。更なる前臨床動物レベル及び臨床研究により、この阻害剤は、ＦＡＰタンパク質の高発現を伴う腫瘍の放射性核種治療及びイメージングへの応用が期待されることが確認された。
以上、本発明を一般的な説明、具体的な実施形態及び試験により詳細に説明したが、本発明に基づいていくつかの変更又は改良を行うことができることは当業者には明らかである。したがって、本発明の精神から逸脱しない範囲で行われるこれらの変更又は改良は、すべて本発明の保護範囲に属する。

Claims (8)

  1. 切断型エバンスブルー修飾線維芽細胞活性化タンパク質阻害剤化合物又はその薬学的に許容される塩であって、その分子構造は、連結基が切断型エバンスブルー、線維芽細胞活性化タンパク質阻害剤及び核種キレート基を共に連結することによって形成され、その構造は以下の式（ＩＩ）に示すとおりであり、
    式（ＩＩ）
    ここで、Ｒ３とＲ４は両方ともＨ又はＦであり、Ｌ１はグルタミン酸又はリジン構造であり、Ｌ１はグルタミン酸構造である場合、Ｌ２は－（ＣＨ２）０－、－ＮＨ－ＣＨ２－（ＣＯ）－、－ＮＨ－ＣＨ２－（ＣＨ２ＯＣＨ２）２－ＣＨ２－（ＣＯ）－、－ＮＨ－ＣＨ２－（ＣＨ２ＯＣＨ２）４－ＣＨ２（ＣＯ）－、
    Ｌ １ はリジン構造である場合、Ｌ ２ は－（ＣＯ）－ＣＨ２－（ＣＯ）－、－（ＣＯ）－（ＣＨ２）２－（ＣＯ）－、－（ＣＯ）－ＣＨ２－（ＣＨ２ＯＣＨ２）２－ＣＨ２（ＣＯ）－又は－（ＣＯ）－ＣＨ２－（ＣＨ２ＯＣＨ２）４－ＣＨ２（ＣＯ）－である、ことを特徴とする化合物。
  2. 前記化合物の構造が、以下の式（ＩＩ－１）～式（ＩＩ－１６）のいずれかである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
    式（ＩＩ－１）
    式（ＩＩ－２）
    式（ＩＩ－３）
    式（ＩＩ－４）
    式（ＩＩ－５）
    式（ＩＩ－６）
    式（ＩＩ－７）
    式（ＩＩ－８）
    式（ＩＩ－９）
    式（ＩＩ－１０）
    式（ＩＩ－１１）
    式（ＩＩ－１２）
    式（ＩＩ－１３）
    式（ＩＩ－１４）
    式（ＩＩ－１５）
    又は
    式（ＩＩ－１６）
  3. 切断型エバンスブルー修飾線維芽細胞活性化タンパク質阻害剤の調製方法であって、
    （１）６－ヒドロキシ－４－キノリンカルボン酸とグリシンｔｅｒｔ－ブチルエステルをアミド縮合反応させ、１－ブロモ－３クロロプロパン及び１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジンと順次反応させ、続いてＴＦＡの作用下でＢｏｃ及びｔｅｒｔ－ブチル保護基を除去し、アミノ基にＢｏｃ保護を導入し、次に、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボニトリル塩酸塩とアミド縮合反応させ、ｐ－トルエンスルホン酸を使用してＢｏｃ保護を除去し、更に５，８，１１，１４－テトラオキサ－２－アザヘプタデカン二酸－１－ｔｅｒｔ－ブチルエステルと縮合反応させ、再びｐ－トルエンスルホン酸を使用してＢｏｃ保護を除去し、中間体化合物Ａを得るステップと、
    （２）４，４’－ジアミノ－３，３’－ジメチルビフェニルの一端にＢｏｃ保護を導入し、１－アミノ－８－ナフトール－２，４－ジスルホン酸一ナトリウム塩と反応させて切断型エバンスブルー誘導体を得て、続いてＢｏｃ保護を除去し、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－グルタミン酸－１－ｔｅｒｔ－ブチルエステルとアミド縮合反応させ、次にＴＦＡの作用下でＢｏｃ及びｔｅｒｔ－ブチル保護基を除去し、更に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルと反応させ、アミノ基にＢｏｃ保護を導入し、中間化合物Ｂを得るステップと、
    （３）（１）で得られた中間体化合物Ａと（２）で得られた中間体化合物Ｂをアミド縮合反応させ、次に、ｐ－トルエンスルホン酸を使用してＢｏｃ保護を除去し、最後にＤＯＴＡ－ＮＨＳと反応させて以下の式（ＩＩ－１）に示す構造を有する切断型エバンスブルー修飾線維芽細胞活性化タンパク質阻害化合物を得るステップとを含む、ことを特徴とする調製方法。
    式（ＩＩ－１）
  4. 放射性標識切断型エバンスブルー修飾線維芽細胞活性化タンパク質阻害剤複合体であって、請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物をリガンドとして放射性核種で標識することによって得られる複合体であり、前記放射性核種は、１７７Ｌｕ、９０Ｙ、１８Ｆ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、６２Ｃｕ、６７Ｃｕ、８６Ｙ、８９Ｚｒ、９９ｍＴｃ、８９Ｓｒ，１５３Ｓｍ、１４９Ｔｂ、１６１Ｔｂ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２１２Ｐｂ、２１３Ｂｉ、２２３Ｒａ、２２５Ａｃ、２２６Ｔｈ、２２７Ｔｈ、１３１Ｉ、２１１Ａｔ又は１１１Ｉｎのいずれかであり、放射性核種は、６８Ｇａ、１７７Ｌｕ又は９０Ｙである、複合体。
  5. 請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物を緩衝液又は脱イオン水に溶解するステップと、得られた溶液に放射性核種溶液を加え、密閉状態で５～４０分間反応させて、放射性核種標識複合体を生成するステップとを含む、放射性標識切断型エバンスブルー修飾線維芽細胞活性化タンパク質阻害剤複合体の調製方法。
  6. 請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物を緩衝液又は脱イオン水に溶解するステップと、得られた溶液を無菌濾過した後、容器に分注し、凍結乾燥して密栓して凍結乾燥キットを得るステップと、前記凍結乾燥キットに適量の酢酸溶液又は緩衝液を加えて溶解し、対応する放射性核種溶液を加え、密閉状態で５～４０分間反応させて、放射性核種標識複合体を生成するステップとを含む、放射性標識切断型エバンスブルー修飾線維芽細胞活性化タンパク質阻害剤複合体の調製方法。
  7. ＦＡＰタンパク質の高発現を伴う腫瘍に対する放射性核種治療又は造影剤の調製における、請求項１～２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. ＦＡＰタンパク質の高発現を伴う腫瘍に対する放射性核種治療又はイメージングにおける、請求項４に記載の複合体。
JP2023531665A 2021-02-10 2021-07-11 切断型エバンスブルー修飾線維芽細胞活性化タンパク質阻害剤及びその調製方法と応用 Active JP7651785B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110182478.0 2021-02-10
CN202110182478.0A CN114369084B (zh) 2021-02-10 2021-02-10 一种截短型伊文思蓝修饰的成纤维细胞活化蛋白抑制剂及其制备方法和应用
CN202110753794.9A CN113582975A (zh) 2021-07-03 2021-07-03 一种截短型伊文思蓝修饰的成纤维细胞活化蛋白抑制剂及其制备方法和应用
CN202110753794.9 2021-07-03
PCT/CN2021/105637 WO2022170732A1 (zh) 2021-02-10 2021-07-11 一种截短型伊文思蓝修饰的成纤维细胞活化蛋白抑制剂及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2023545213A JP2023545213A (ja) 2023-10-26
JP7651785B2 true JP7651785B2 (ja) 2025-03-27

Family

ID=82837457

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023531665A Active JP7651785B2 (ja) 2021-02-10 2021-07-11 切断型エバンスブルー修飾線維芽細胞活性化タンパク質阻害剤及びその調製方法と応用

Country Status (9)

Country Link
US (2) US11975079B2 (ja)
EP (1) EP4227300A4 (ja)
JP (1) JP7651785B2 (ja)
KR (1) KR102648429B1 (ja)
CN (1) CN117120428A (ja)
AU (1) AU2021427618B2 (ja)
CA (1) CA3210863C (ja)
WO (1) WO2022170732A1 (ja)
ZA (1) ZA202308458B (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115583989B (zh) 2022-12-09 2023-02-28 烟台蓝纳成生物技术有限公司 一种靶向sstr2的化合物及其制备方法和应用
CN115838393B (zh) * 2023-02-16 2023-05-05 烟台蓝纳成生物技术有限公司 用于fapi合成的中间体及其制备方法和应用
WO2025091141A1 (zh) * 2023-10-30 2025-05-08 烟台蓝纳成生物技术有限公司 用放射性标记的截短型伊文思蓝修饰的成纤维细胞活化蛋白抑制剂治疗甲状腺癌的方法
CN119390720B (zh) * 2024-12-31 2025-04-01 杭州景嘉航生物医药科技有限公司 一种靶向结合成纤维细胞活化蛋白的双环[1.1.1]戊烷类化合物及其应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019154886A1 (en) 2018-02-06 2019-08-15 Universität Heidelberg Fap inhibitor
JP2021500373A (ja) 2017-10-23 2021-01-07 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティ 線維芽細胞活性化タンパク質α（ＦＡＰ−α）を標的とする撮像剤および放射線療法用薬剤
CN112194651A (zh) 2020-10-12 2021-01-08 南方医科大学南方医院 一种pet示踪剂的前体化合物及其应用
WO2021016392A1 (en) 2019-07-22 2021-01-28 Purdue Research Foundation Multivalent fibroblast-targeted agents and methods of use

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160287730A1 (en) * 2015-03-31 2016-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Serv Labeled evans blue dye derivative for in vivo serum albumin labeling
JP6946342B2 (ja) 2016-05-09 2021-10-06 ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ エバンスブルー誘導体の化学的コンジュゲート、ならびに放射線治療剤およびイメージング剤としてのそれらの使用
EP3692032B1 (en) * 2017-10-03 2024-06-19 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Chemical conjugates of evans blue derivatives and their use as radiotherapy and imaging agents
IL276653B2 (en) * 2018-02-22 2024-11-01 Us Health Chemical conjugates of evans blue derivatives and their use as radiotherapy and imaging agents for targeting prostate cancer
EP3918006A2 (en) * 2019-01-30 2021-12-08 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Conjugates of bivalent evans blue dye derivatives and methods of use
SI3997103T1 (sl) 2019-07-08 2025-04-30 3B Pharmaceuticals Gmbh Spojine, ki obsegajo ligand proteina za aktiviranje fibroblastov in uporaba le teh
CN114790193B (zh) * 2020-12-21 2024-05-10 苏州药明博锐生物科技有限公司 成纤维细胞活化蛋白抑制剂
CN113004371A (zh) * 2021-03-01 2021-06-22 上海蓝纳成生物技术有限公司 一种长循环半衰期的前列腺特异性膜抗原靶向化合物及其制备方法和应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021500373A (ja) 2017-10-23 2021-01-07 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティ 線維芽細胞活性化タンパク質α（ＦＡＰ−α）を標的とする撮像剤および放射線療法用薬剤
WO2019154886A1 (en) 2018-02-06 2019-08-15 Universität Heidelberg Fap inhibitor
WO2021016392A1 (en) 2019-07-22 2021-01-28 Purdue Research Foundation Multivalent fibroblast-targeted agents and methods of use
CN112194651A (zh) 2020-10-12 2021-01-08 南方医科大学南方医院 一种pet示踪剂的前体化合物及其应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bioconjugate Chemistry，2019年，Vol. 30, No. 3，p. 487-502

Also Published As

Publication number Publication date
US20240285815A1 (en) 2024-08-29
ZA202308458B (en) 2023-10-25
JP2023545213A (ja) 2023-10-26
US11975079B2 (en) 2024-05-07
KR102648429B1 (ko) 2024-03-18
AU2021427618B2 (en) 2023-08-17
CA3210863C (en) 2024-06-04
US20230390421A1 (en) 2023-12-07
WO2022170732A1 (zh) 2022-08-18
KR20230104145A (ko) 2023-07-07
CA3210863A1 (en) 2022-08-18
EP4227300A1 (en) 2023-08-16
CN117120428A (zh) 2023-11-24
EP4227300A4 (en) 2024-04-24
AU2021427618A1 (en) 2023-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7442020B2 (ja) 前立腺特異的膜抗原を標的とする化合物及びその調製方法と応用
JP7651785B2 (ja) 切断型エバンスブルー修飾線維芽細胞活性化タンパク質阻害剤及びその調製方法と応用
JP7515023B2 (ja) 二重標的化化合物及びその調製方法と応用
CN113582975A (zh) 一种截短型伊文思蓝修饰的成纤维细胞活化蛋白抑制剂及其制备方法和应用
CN114369084B (zh) 一种截短型伊文思蓝修饰的成纤维细胞活化蛋白抑制剂及其制备方法和应用
CN115974962B (zh) 一种fap靶向的探针及其制备方法和应用
MX2013001939A (es) Composiciones de radiorastreador de peptido.
JP7773679B1 (ja) Ｓｓｔｒ２を標的とする化合物、並びにその調製方法、および使用
CN105848687A (zh) 放射性示踪剂组合物和方法
TWI877884B (zh) 一種rgd二聚體化合物及其製備方法和應用
RU2841304C2 (ru) Ингибитор белка активации фибробластов, модифицированный усеченным синим эванса, способ его получения и применение
RU2832300C2 (ru) Соединение, целенаправленно воздействующее на простатспецифический мембранный антиген, способ его получения и его применение
RU2841969C2 (ru) Димерное соединение rgd, способ его получения и его применение
RU2852530C2 (ru) Соединение, нацеленное на sstr2, меченное радионуклидом соединение, нацеленное на sstr2, и их применение
US20250313579A1 (en) Ligand compounds comprising a chelating group as a bridging group
HK40090475A (en) Truncated evans blue modified fibroblast activation protein inhibitor, preparation method therefor, and application thereof
TW202543589A (zh) 丹磺醯胺修飾的psma靶向化合物及其製備方法和應用
CN119176854A (zh) 一种多肽类化合物及其配合物、应用

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230523

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230523

A871 Explanation of circumstances concerning accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871

Effective date: 20230523

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20231219

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240319

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240604

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240902

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20241203

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20241210

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20250107

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20250110

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7651785

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150