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JP7650821B2 - ジアミノピリミジン化合物又はその水和物の固体形態、その調製方法及びその適用 - Google Patents

ジアミノピリミジン化合物又はその水和物の固体形態、その調製方法及びその適用 Download PDF

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Description

本発明は、５－（（２－エチニル－５－イソプロピルピリジン－４－イル）オキシ）ピリミジン－２，４－ジアミン（以降「化合物Ａ」と称する）の固体形態又はその水和物、固体形態を調製するための方法、固体形態を含む医薬組成物、並びにＰ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストにより媒介されている疾患の予防又は処置のための固体形態の使用に関する。
プリン化合物は、細胞表面のプリン受容体を介して作用し、様々な生理学的及び病理学的役割を有するものとして考えられている。ＡＴＰ及び比較的程度は低いがアデノシンは、感覚神経終末を刺激することがあり、結果として激しい痛み及び感覚神経放電の著しい増大が生じる。ＡＴＰ受容体は、分子構造、伝達機構及び薬理学的特徴に基づき、２つの主なファミリーであるＰ２Ｙ－及びＰ２Ｘ－プリン受容体に分類されている。Ｐ２Ｙ－プリン受容体はＧタンパク質共役型受容体であり、一方でＰ２Ｘ－プリン受容体はＡＴＰゲートカチオンチャネル（ＡＴＰ－ｇａｔｅｄ ｃａｔｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌ）のファミリーである。プリン受容体、特にＰ２Ｘ受容体は、ホモ多量体又はヘテロ多量体を形成することができる。今日では、複数のＰ２Ｘ受容体サブタイプについてのｃＤＮＡ（６種の相同性の受容体：Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ４、Ｐ２Ｘ５及びＰ２Ｘ７；並びに３種の異種性の受容体：Ｐ２Ｘ２／３、Ｐ２Ｘ４／６及びＰ２Ｘ１／５）がクローン化されている。マウスゲノムＰ２Ｘ３受容体サブユニットの構造及び染色体マッピングも報告されている。
研究では、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストを、疾患、例えば疼痛等を処置するために使用することができることが示されている。出願人は、有効なＰ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニスト（その全体が本明細書において参照により組み込まれる国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／１１２８２９を参照）として使用することのできるジアミノピリミジン化合物、詳細には５－（（２－エチニル－５－イソプロピルピリジン－４－イル）オキシ）ピリミジン－２，４－ジアミンを特定した。
一態様では、本発明は以下に示すような化合物Ａ ５－（（２－エチニル－５－イソプロピルピリジン－４－イル）オキシ）ピリミジン－２，４－ジアミンの結晶形態又はその水和物を提供する。
Figure 0007650821000001
本発明の好ましい結晶形態は、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストにより媒介されている疾患の予防又は処置における優秀な効果だけでなく、他の利点も有する。例えば、本発明の好ましい結晶形態は、優秀な物理的特性（溶解度、溶解速度、耐光性、低吸湿性、高温耐性、高湿耐性、流動性等を含む）を有し、本発明の好ましい結晶形態は、バイオアベイラビリティー、物理的及び／又は化学的安定性並びに調製の容易性に関してより優れた特性を有することができる。本発明の好ましい結晶形態は、良好な粉末特性を有し、大量生産及び製剤の形成により好適及び簡便であり、刺激を低減し吸収を強化することができ、代謝速度における課題を解決し、薬物の蓄積に起因する毒性を有意に低減し、安全性を改善し、医薬製品の質及び有効性を効果的に保証する。
別の態様では、本発明は、本発明の結晶形態を調製するための方法を提供する。
別の態様では、本発明は、本発明の結晶形態のいずれか１つ又は複数及び１つ又は複数の薬学的に許容できる担体を含む、医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストにより媒介されている疾患の処置のための医薬の製造における、本発明の結晶形態の使用を提供する。
化合物Ａ無水物の結晶形態Ｉの粉末Ｘ線回折パターンである。 化合物Ａ無水物の結晶形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフ及び熱重量分析（ＴＧＡ）グラフである。 化合物Ａ無水物の結晶形態Ｉの走査型電子顕微鏡画像である。 化合物Ａ一水和物の結晶形態ＩＩの粉末Ｘ線回折パターンである。 化合物Ａ一水和物の結晶形態ＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフ及び熱重量分析（ＴＧＡ）グラフである。 化合物Ａ半水和物の結晶形態ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンである。 化合物Ａ半水和物の結晶形態ＩＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフである。 化合物Ａセスキ水和物の結晶形態ＩＶの粉末Ｘ線回折パターンである。 化合物Ａセスキ水和物の結晶形態ＩＶの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフ及び熱重量分析（ＴＧＡ）グラフである。 化合物Ａ一水和物の結晶形態Ｖの粉末Ｘ線回折パターンである。 化合物Ａ一水和物の結晶形態Ｖの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフである。 化合物Ａ一水和物の結晶形態ＶＩの粉末Ｘ線回折パターンである。 化合物Ａ一水和物の結晶形態ＶＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフである。 化合物Ａセスキ水和物の結晶形態ＶＩＩの粉末Ｘ線回折パターンである。 化合物Ａセスキ水和物の結晶形態ＶＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフ及び熱重量分析（ＴＧＡ）グラフである。 化合物Ａ半水和物の結晶形態ＶＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンである。 化合物Ａ半水和物の結晶形態ＶＩＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフ及び熱重量分析（ＴＧＡ）グラフである。 室温安定性試験の前後の、化合物Ａ無水物の結晶形態ＩのＸＲＰＤパターンの比較の図である。 高温安定性試験の前後の、化合物Ａ無水物の結晶形態ＩのＸＲＰＤパターンの比較の図である。 高湿安定性試験の前後の、化合物Ａ無水物の結晶形態ＩのＸＲＰＤパターンの比較の図である。 物理的研磨安定性試験（ｐｈｙｓｉｃａｌｇｒｉｎｄｉｎｇ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔ）の前後の、化合物Ａ無水物の結晶形態ＩのＸＲＰＤパターンの比較の図である。
定義
文脈で他に定義されない限り、本明細書において使用されているすべての技術的及び化学的用語は、当業者により一般的に理解されているものと同一の意味を有することを意図している。本明細書において利用されている技術への言及は、当業者に明白であろうこれらの技術に対する変形又は等価の技術の代替を含む、当該技術分野において一般的に理解されているような技術への言及を意図している。以下の用語の大半は当業者により容易に理解されるであろうと考えられるが、それでもなお、本発明をより良好に説明するために以下の定義を述べる。
本明細書において使用されている「を含有する」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「を有する」又は「に関する」という用語、並びに他の変形は、包括的又は制限のないものであり、追加の列挙されていない要素又は方法ステップを除外しない。
「約」という語は、本明細書において使用される場合、当業者により諒解されるように、値の許容される標準誤差内の範囲、例えば±０．０５、±０．１、±０．２、±０．３、±１、±２又は±３等を指す。
「固体形態」という用語は、本明細書において使用される場合、化合物Ａのすべての固体形態又はその任意の水和物、例えば結晶形態又はアモルファス形態を含む。
「アモルファス」という用語は、本明細書において使用される場合、三次元の秩序を失った任意の固体の物質を指す。一部の事例では、アモルファス固体は、ＸＲＰＤ結晶解析法、固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）分光法、ＤＳＣ又はこれらの技術のいくつかの組合せを含む、公知の技術により特徴付けることができる。以下に説明するように、アモルファス固体は、典型的に１つ又は２つの幅広いピーク（すなわち、約５° ２θ又はそれより大きいベース幅（ｂａｓｅ ｗｉｄｔｈ））から構成されている、散在性のＸＲＰＤパターンを示す。
「結晶形態」又は「結晶」という用語は、本明細書において使用される場合、アモルファス固体物質とは対照的にはっきりと確定されているピークを有する特有のＸＲＰＤパターンを示す、三次元の秩序を示す任意の固体物質を指す。
「粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤパターン）」という用語は、本明細書において使用される場合、実験的に観察されたディフラクトグラム又はそれらに由来するパラメーターを指す。ＸＲＰＤパターンは、通常、ピーク位置（横座標）及びピーク強度（縦座標）を特徴とする。
「２θ」という用語は、本明細書において使用される場合、Ｘ線回折実験の実験準備に基づく度単位のピーク位置を指し、回折パターンにおける一般的な横座標単位である。実験準備は、入射光がある特定の格子面でシータ（θ）度を形成するときに反射が回折する場合、反射光が２シータ（２θ）度で記録されていることを必要とする。本明細書における特定の固体形態についての特定の２θ値への参照は、本明細書において記載されているようなＸ線回折実験条件を使用して測定されている場合の２θ値（度単位）を意味することが意図されていることを理解すべきである。例えば、本明細書において記載されているように、Ｃｕ－Ｋα（Ｋα１（Å）：１．５４０５９８及びＫα２（Å）：１．５４４４２６Å）が、放射線源として使用された。
本明細書において使用される場合、「Ｉ％」は、ピーク強度のパーセンテージを指す。
「示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフ」という用語は、本明細書において使用される場合、示差走査熱量計で記録された曲線を指す。特に指定のない限り、ＤＳＣグラフにおける特徴的なピークを説明する場合に言及される温度は、ピークの開始温度を指す。
「熱重量分析（ＴＧＡ）グラフ」という用語は、本明細書において使用される場合、熱重量分析計で記録された曲線を指す。
本明細書において使用される場合、Ｘ線回折ピーク位置に関する「本質的に同じ」という用語は、典型的なピーク位置及び強度の変動性が考慮に入れられていることを意味する。例えば、当業者は、ピーク位置（２θ）が、回折の測定に使用されている装置と同様に、典型的には０．１～０．２度程度の幾分の変動性を示すことを諒解するであろう。さらに、当業者は、相対的なピーク強度が、装置内変動性、並びに、結晶化度、好ましい配向、調製された試料表面及び当業者に公知の他の要因の程度による変動性を示すことを諒解するであろう。同様に、本明細書において使用される場合、ＤＳＣグラフに関する「本質的に同じ」も、当業者に公知のこれらの分析技術に伴う変動性を包含することを意図する。例えば、示差走査熱量測定グラフは、典型的に、十分に確定されたピークについて最大±０．２℃の変動性、幅広線についてはより大きな変動性（例えば最大±１℃）を有するであろう。
本出願における液体核磁気共鳴スペクトルは、特に指示のない限り、好ましくはＢｒｕｋｅｒ ４００Ｍ核磁気共鳴分光計で、ＤＭＳＯ－ｄ６を溶媒として用いて収集される。
本出願における偏光顕微鏡法データは、好ましくは偏光顕微鏡ＥＣＬＩＰＳＥ ＬＶ１００ＰＯＬ（Ｎｉｋｏｎ、ＪＰＮ）で収集される。
数値範囲（例えば「１～１０」、「１～６」、「２～１０」、「２～６」、「３～１０」、「５～１０」、「３～６」）等は、本明細書において使用される場合、数値範囲内の任意の点（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）を包含する。
調製された塩又はその結晶形態は、デカンテーション、遠心分離、蒸発、重力濾過、吸引濾過、又は圧力下若しくは減圧下での固体の回収のための任意の他の技術を含む方法により、回収することができる。回収された固体は、任意選択で乾燥することができる。本発明における「乾燥」は、減圧下（好ましくは真空）で、残りの溶媒量が、医薬品規制調和国際会議（「ＩＣＨ」）ガイドラインに示されている限度内に低下するまで行われる。残りの溶媒量は溶媒の種類に依存するが、約５０００ｐｐｍ、又は好ましくは約４０００ｐｐｍ、又はより好ましくは約３０００ｐｐｍを超えない。乾燥は、箱形乾燥器、真空オーブン、エアーオーブン、コーン真空乾燥器（ｃｏｎｅ ｖａｃｕｕｍ ｄｒｙｅｒ）、ロータリー真空乾燥器、流動層乾燥器、回転式フラッシュ乾燥器（ｓｐｉｎ ｆｌａｓｈ ｄｒｙｅｒ）、フラッシュ乾燥器等で実行することができる。乾燥は、約１００℃未満、約８０℃未満、約６０℃未満、約５０℃未満、約３０℃未満又は任意の他の好適な温度で、大気圧又は減圧下で（好ましくは真空中で）、任意の所望の期間（例えば約１、２、３、５、１０、１５、２０、２４時間又は終夜）、塩の質が劣化しない限り、所望の結果が達成されるまで実行することができる。乾燥は、任意の所望の時間、所望の生成物の質が達成されるまで実行することができる。乾燥した製品は、任意選択でサイズ減少手順に供され、所望の粒子サイズを生成することができる。摩砕又は微粒子化は、乾燥の前又は生成物の乾燥の完了後に行うことができる。粒子サイズ減少のために使用することができる技術には、制限されることなく、ボール、ローラー及びハンマー摩砕、並びにジェット摩砕が挙げられる。
「無水物」という用語は、本明細書において使用される場合、好ましくは水分子が構造要素として含まれない結晶形態を意味する。
［結晶形態及びその調製方法］
一実施形態では、本発明は、化合物Ａ無水物
Figure 0007650821000002
の結晶形態Ｉであって：
約１１．９±０．２°、１２．３±０．２°、１３．９±０．２°、１９．８±０．２°及び２０．３±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａ無水物の結晶形態Ｉを提供する。
好ましい一実施形態では、結晶形態Ｉは、約１０．１±０．２°、１１．９±０．２°、１２．３±０．２°、１３．９±０．２°、１７．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°及び２０．３±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態Ｉは、約６．２±０．２°、１０．１±０．２°、１１．９±０．２°、１２．３±０．２°、１３．９±０．２°、１６．９±０．２°、１７．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、２０．３±０．２°、２１．８±０．２°、２３．０±０．２°、２３．６±０．２°、２４．１±０．２°、２６．２±０．２°、２６．５±０．２°、２７．８±０．２°、２８．５±０．２°、２９．３±０．２°及び３０．６±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態Ｉは、以下の回折角度（２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：
Figure 0007650821000003
より好ましい一実施形態では、結晶形態Ｉは、図１に示すものと本質的に同じ回折角度（２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩのＸＲＰＤピーク位置は、図１に示すものと本質的に同じである。
より好ましい一実施形態では、結晶形態Ｉは、約２４５／２５５℃での吸熱／発熱ピークを含むＤＳＣグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、熱重量分析では、結晶形態Ｉは約１００～１５０℃に加熱した場合に約０．１％の重量減少を有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態Ｉは、図２に示すものと本質的に同じ特徴的なピークを含むＤＳＣ－ＴＧＡグラフを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態Ｉは、図２に示すものと本質的に同じＤＳＣ－ＴＧＡグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態Ｉは、図３に示すものと本質的に同じ走査型電子顕微鏡画像を有する。
一部の好ましい実施形態では、本発明は、結晶形態Ｉを調製するための方法であって、以下のステップ：
１）化合物Ａを水に添加し、続けて酸（例えば有機酸（例えば酢酸又はトリフルオロ酢酸）又は無機酸（例えば塩酸又は硫酸、好ましくは塩酸）を添加し、化合物Ａを撹拌して溶解し、溶液を得て、任意選択で濾過して濾液を得るステップ；
２）塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はアンモニア）をステップ１）で得られた溶液又は濾液に添加し、沈殿した固体を濾過により収集するステップ；並びに
３）得られた固体を水に添加し、撹拌し（例えば０．５～５時間、好ましくは１～３時間）、濾過して固体を収集し、任意選択で乾燥して結晶形態Ｉを得るステップを含む、方法を提供する。
一部の好ましい実施形態では、本発明は、結晶形態Ｉを調製するための方法であって、化合物Ａを良溶媒に溶解し（室温で又は加熱下で（例えば３０～６０℃、好ましくは５０℃に加熱））、溶液を形成するステップ（混合物は、溶液を用意するのに必要な場合には濾過することができる）、次にそれに逆溶媒を添加し、撹拌し（逆溶媒の添加及び撹拌は、室温で又は冷却下で（例えば０～１０℃、好ましくは５℃に冷却）実行することができる）、固体を沈殿させ、それを濾過して結晶形態を得るステップを含む、方法を提供する。
一部の好ましい実施形態では、良溶媒は、３～１０個の炭素原子を有するエーテル、好ましくは環状エーテル、例えばフラン（テトラヒドロフランを含む）及びジオキサンであり、好ましくはテトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン又はジオキサンであり；逆溶媒は、５～１０個の炭素原子を有する炭化水素（アルカン、ハロゲン化アルカン、アルケン、アルキン及び限定されるものではないがジクロロメタン、トリクロロメタン（クロロホルム）、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン及びトルエンを含む芳香族炭化水素）、又は２～６個の炭素原子を有するエーテル（好ましくは直鎖エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル又はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル）である。
一部の好ましい実施形態では、化合物Ａと良溶媒との重量／容積比（ｇ／ｍＬ）は、約１：（３０～１２０）、好ましくは約１：４０又は１：１００である。
一部の好ましい実施形態では、良溶媒と逆溶媒との容積比は、約１：１～１：５である。
別の実施形態では、本発明は、化合物Ａ一水和物
Figure 0007650821000004
の結晶形態ＩＩであって：
約１３．０±０．２°、１９．５±０．２°及び１９．９±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａ一水和物の結晶形態ＩＩを提供する。
好ましい一実施形態では、結晶形態ＩＩは、約９．６±０．２°、１３．０±０．２°、１９．５±０．２°、１９．９±０．２°及び２２．７±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＩＩは、約９．６±０．２°、１０．９±０．２°、１３．０±０．２°、１４．９±０．２°、１５．８±０．２°、１６．８±０．２°、１９．５±０．２°、１９．９±０．２°、２２．７±０．２°、２３．７±０．２°、２５．２±０．２°、２６．０±０．２°、２８．５±０．２°、２９．０±０．２°、３０．０±０．２°及び３２．５±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＩＩは、以下の回折角度（２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：
Figure 0007650821000005
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＩＩは、図４に示すものと本質的に同じ回折角度（２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩＩのＸＲＰＤピーク位置は、図４に示すものと本質的に同じである。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＩＩは、約７３．９℃での吸熱ピーク及び約２４５／２５５℃での吸熱／発熱ピークを含むＤＳＣグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、熱重量分析では、結晶形態ＩＩは約１００℃に加熱した場合に約６．２％の重量減少を有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＩＩは、図５に示すものと本質的に同じ特徴的なピークを含むＤＳＣ－ＴＧＡグラフを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩＩは、図５に示すものと本質的に同じＤＳＣ－ＴＧＡグラフを有する。
一部の好ましい実施形態では、本発明は、結晶形態ＩＩを調製するための方法であって、化合物Ａを水性アルコール溶媒（好ましくは、限定されるものではないがメタノール、エタノール、１－プロパノール（ｎ－プロパノール）、２－プロパノール（イソプロパノール）、１－ブタノール、２－ブタノール及びｔｅｒｔ－ブタノールを含む、１～６個の炭素原子を有するアルコール）中に懸濁するステップ、及び撹拌し（例えば室温で）（例えば１～５日、例えば３日）、濾過して結晶形態を得るステップを含む、方法を提供する。
一部の好ましい実施形態では、化合物Ａと水性アルコール溶媒との重量／容積比（ｇ／ｍＬ）は、約１：（３０～１００）、好ましくは約１：５０である。
別の実施形態では、本発明は、化合物Ａ半水和物
Figure 0007650821000006
の結晶形態ＩＩＩであって：
約１０．８±０．２°及び２０．５±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａ半水和物の結晶形態ＩＩＩを提供する。
好ましい一実施形態では、結晶形態ＩＩＩは、約１０．８±０．２°、１９．３±０．２°、２０．５±０．２°、２１．７±０．２°及び２６．９±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＩＩＩは約１０．８±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１５．４±０．２°、１６．５±０．２°、１７．３±０．２°、１９．３±０．２°、１９．９±０．２°、２０．５±０．２°、２１．７±０．２°、２３．３±０．２°、２５．１±０．２°、２６．５±０．２°、２６．９±０．２°、２８．７±０．２°及び３２．２±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＩＩＩは、以下の回折角度（２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：
Figure 0007650821000007
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＩＩＩは、図６に示すものと本質的に同じ回折角度（２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩＩＩのＸＲＰＤピーク位置は、図６に示すものと本質的に同じである。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＩＩＩは、約６２．２℃での吸熱ピーク及び約２４５／２５５℃での吸熱／発熱ピークを含むＤＳＣグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、熱重量分析では、結晶形態ＩＩＩは約８０℃に加熱した場合に約３．６％の重量減少を有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＩＩＩは、図７に示すものと本質的に同じ特徴的なピークを含むＤＳＣグラフを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩＩＩは、図７に示すものと本質的に同じＤＳＣグラフを有する。
一部の好ましい実施形態では、本発明は、結晶形態ＩＩＩを調製するための方法であって、化合物Ａを良溶媒に溶解し（例えば室温で）、溶液を形成するステップ（混合物は、溶液を用意するのに必要な場合には濾過することができる）、次にそれに逆溶媒を添加し、撹拌し（逆溶媒の添加及び撹拌は、例えば室温で実行される）、固体を沈殿させ、それを濾過して結晶形態を得るステップを含む、方法を提供する。
一部の好ましい実施形態では、良溶媒は、限定されるものではないがジメチルスルホキシドを含む２～１０個の炭素原子を有するスルホン又はスルホキシドであり；逆溶媒は、好ましくは水である。
一部の好ましい実施形態では、化合物Ａと良溶媒との重量／容積比（ｇ／ｍＬ）は、約１：（１～２０）、好ましくは約１：１２．５である。
一部の好ましい実施形態では、良溶媒と逆溶媒との容積比は、約１：１～１：３である。
別の実施形態では、本発明は、化合物Ａセスキ水和物
Figure 0007650821000008
の結晶形態ＩＶであって：
約１２．３±０．２°、２１．３±０．２°及び２４．１±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａセスキ水和物の結晶形態ＩＶを提供する。
好ましい一実施形態では、結晶形態ＩＶは、約１２．３±０．２°、１２．６±０．２°、１７．２±０．２°、２０．０±０．２°、２０．６±０．２°、２１．３±０．２°、２３．８±０．２°、２４．１±０．２°、２５．０±０．２°及び２７．９±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＩＶは、約１２．３±０．２°、１２．６±０．２°、１４．３±０．２°、１７．２±０．２°、２０．０±０．２°、２０．６±０．２°、２１．３±０．２°、２３．２±０．２°、２３．８±０．２°、２４．１±０．２°、２５．０±０．２°、２５．７±０．２°、２７．９±０．２°、３１．２±０．２°及び３１．７±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＩＶは、以下の回折角度（２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：
Figure 0007650821000009
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＩＶは、図８に示すものと本質的に同じ回折角度（２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩＶのＸＲＰＤピーク位置は、図８に示すものと本質的に同じである。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＩＶは、約４２．６℃での吸熱ピーク、約６６．９℃での吸熱ピーク及び約２４５／２５５℃での吸熱／発熱ピークを含むＤＳＣグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、熱重量分析では、結晶形態ＩＶは約１００℃に加熱した場合に約９．４％の重量減少を有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＩＶは、図９に示すものと本質的に同じ特徴的なピークを含むＤＳＣ－ＴＧＡグラフを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＩＶは、図９に示すものと本質的に同じＤＳＣ－ＴＧＡグラフを有する。
一部の好ましい実施形態では、本発明は、結晶形態ＩＶを調製するための方法であって、化合物Ａを水中で撹拌し（例えば室温で、例えば１～５日、好ましくは２～４日）、濾過して結晶形態を得るステップを含む、方法を提供する。
一部の好ましい実施形態では、化合物Ａと水との重量／容積比（ｇ／ｍＬ）は、約１：（３０～１００）、好ましくは約１：５０である。
一部の好ましい実施形態では、本発明は、結晶形態ＩＶを調製するための方法であって、化合物Ａを良溶媒に溶解し（例えば室温で）、溶液を形成するステップ（混合物は、溶液を用意するのに必要な場合には濾過することができる）、次にそれに逆溶媒を添加し、撹拌し（逆溶媒の添加及び撹拌は、例えば室温で実行される）、固体を沈殿させ、それを濾過して結晶形態を得るステップを含む、方法を提供する。
一部の好ましい実施形態では、良溶媒は、３～１０個の炭素原子を有するエーテル、好ましくは環状エーテル、例えばフラン（テトラヒドロフランを含む）及びジオキサンであり、好ましくはテトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン又はジオキサンであり；逆溶媒は、好ましくは水である。
一部の好ましい実施形態では、化合物Ａと良溶媒との重量／容積比（ｇ／ｍＬ）は、約１：（５０～１２０）、好ましくは約１：１００である。
一部の好ましい実施形態では、良溶媒と逆溶媒との容積比は、約１：１～１：５である。
別の実施形態では、本発明は、化合物Ａ一水和物
Figure 0007650821000010
の結晶形態Ｖであって：
約１４．１±０．２°、２１．０±０．２°及び２９．６±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａ一水和物の結晶形態Ｖを提供する。
好ましい一実施形態では、結晶形態Ｖは、約８．７±０．２°、９．４±０．２°、１１．９±０．２°、１４．１±０．２°、１５．８±０．２°、１６．８±０．２°、１８．９±０．２°、１９．９±０．２°、２０．６±０．２°、２１．０±０．２°、２２．５±０．２°及び２９．６±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態Ｖは、約８．７±０．２°、９．４±０．２°、１１．６±０．２°、１１．９±０．２°、１２．４±０．２°、１４．１±０．２°、１４．５±０．２°、１５．８±０．２°、１６．２±０．２°、１６．８±０．２°、１７．６±０．２°、１８．２±０．２°、１８．９±０．２°、１９．９±０．２°、２０．６±０．２°、２１．０±０．２°、２２．５±０．２°、２３．０±０．２°、２３．６±０．２°、２４．４±０．２°、２５．２±０．２°、２７．０±０．２°及び２９．６±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態Ｖは、以下の回折角度（２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：
Figure 0007650821000011
より好ましい一実施形態では、結晶形態Ｖは、図１０に示すものと本質的に同じ回折角度（２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＶのＸＲＰＤピーク位置は、図１０に示すものと本質的に同じである。
より好ましい一実施形態では、結晶形態Ｖは、約５２．６℃での吸熱ピーク及び約２４５／２５５℃での吸熱／発熱ピークを含むＤＳＣグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、熱重量分析では、結晶形態Ｖは約８０℃に加熱した場合に約６．８％の重量減少を有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態Ｖは、図１１に示すものと本質的に同じ特徴的なピークを含むＤＳＣグラフを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態Ｖは、図１１に示すものと本質的に同じＤＳＣグラフを有する。
一部の好ましい実施形態では、本発明は、結晶形態Ｖを調製するための方法であって、化合物Ａを良溶媒に溶解し（例えば室温で）、溶液を形成するステップ（混合物は、溶液を用意するのに必要な場合には濾過することができる）、次にそれに逆溶媒を添加し、撹拌し（逆溶媒の添加及び撹拌は、例えば室温で実行される）、固体を沈殿させ、それを濾過して結晶形態を得るステップを含む、方法を提供する。
一部の好ましい実施形態では、良溶媒は、限定されるものではないがジメチルスルホキシドを含む２～１０個の炭素原子を有するスルホン又はスルホキシドであり；逆溶媒は、好ましくは水性アルコール溶媒である（好ましくは、限定されるものではないがメタノール、エタノール、１－プロパノール（ｎ－プロパノール）、２－プロパノール（イソプロパノール）、１－ブタノール、２－ブタノール及びｔｅｒｔ－ブタノールを含む、１～６個の炭素原子を有するアルコールである）。
一部の好ましい実施形態では、化合物Ａと良溶媒との重量／容積比（ｇ／ｍＬ）は、約１：（１～２０）、好ましくは約１：１２．５である。
一部の好ましい実施形態では、良溶媒と逆溶媒との容積比は、約１：１～１：３である。
別の実施形態では、本発明は、化合物Ａ一水和物
Figure 0007650821000012
の結晶形態ＶＩであって：
約１０．４±０．２°、１２．１±０．２°、１６．６±０．２°、２０．７±０．２°、２２．８±０．２°及び２７．３±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａ一水和物の結晶形態ＶＩを提供する。
好ましい一実施形態では、結晶形態ＶＩは、約８．７±０．２°、１０．４±０．２°、１２．１±０．２°、１５．４±０．２°、１６．６±０．２°、１９．５±０．２°、２０．７±０．２°、２１．２±０．２°、２２．８±０．２°及び２７．３±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＶＩは、約８．７±０．２°、１０．４±０．２°、１２．１±０．２°、１３．４±０．２°、１４．７±０．２°、１５．４±０．２°、１６．６±０．２°、１７．４±０．２°、１９．５±０．２°、２０．７±０．２°、２１．２±０．２°、２２．１±０．２°、２２．８±０．２°、２３．６±０．２°、２６．０±０．２°、２７．３±０．２°、２８．０±０．２°及び３０．４±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＶＩは、以下の回折角度（２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：
Figure 0007650821000013
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＶＩは、図１２に示すものと本質的に同じ回折角度（２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＶＩのＸＲＰＤピーク位置は、図１２に示すものと本質的に同じである。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＶＩは、約５１．６℃での吸熱ピークを含むＤＳＣグラフを有する。約７７．５℃での吸熱ピーク及び約２４５／２５５℃での吸熱／発熱ピーク。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＶＩは、図１３に示すものと本質的に同じ特徴的なピークを含むＤＳＣグラフを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＶＩは、図１３に示すものと本質的に同じＤＳＣグラフを有する。
一部の好ましい実施形態では、本発明は、結晶形態ＶＩを調製するための方法であって、化合物Ａをケトン溶媒（例えば、限定されるものではないがアセトン、ブタノン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン及びジエチルケトンを含む、３～６個の炭素原子を有するケトン）と水との混合溶媒中で撹拌し（例えば室温で）（例えば１～５日）、濾過して結晶形態を得るステップを含む、方法を提供する。
一部の好ましい実施形態では、ケトン溶媒と水との容積比は、約１０：１～１：１、好ましくは約５：１～２：１である。
一部の好ましい実施形態では、化合物Ａと混合溶媒との重量／容積比（ｇ／ｍＬ）は、約１：（１～３０）、好ましくは約１：２０である。
別の実施形態では、本発明は、化合物Ａセスキ水和物
Figure 0007650821000014
の結晶形態ＶＩＩであって：
約１３．１±０．２°、１９．９±０．２°及び２０．２±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａセスキ水和物の結晶形態ＶＩＩを提供する。
好ましい一実施形態では、結晶形成ＶＩＩは、約１３．１±０．２°、１６．９±０．２°、１９．９±０．２°、２０．２±０．２°、２４．９±０．２°及び２８．８±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＶＩＩは、約９．４±０．２°、１０．８±０．２°、１３．１±０．２°、１５．４±０．２°、１６．９±０．２°、１８．８±０．２°、１９．９±０．２°、２０．２±０．２°、２２．２±０．２°、２３．２±０．２°、２４．９±０．２°、２６．４±０．２°及び２８．８±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＶＩＩは、以下の回折角度（２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：
Figure 0007650821000015
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＶＩＩは、図１４に示すものと本質的に同じ回折角度（２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＶＩＩのＸＲＰＤピーク位置は、図１４に示すものと本質的に同じである。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＶＩＩは、約５４．８℃での吸熱ピーク及び約２４５／２５５℃での吸熱／発熱ピークを含むＤＳＣグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、熱重量分析では、結晶形態ＶＩＩは約７５℃に加熱した場合に約９．５％の重量減少を有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＶＩＩは、図１５に示すものと本質的に同じ特徴的なピークを含むＤＳＣ－ＴＧＡグラフを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＶＩＩは、図１５に示すものと本質的に同じＤＳＣ－ＴＧＡグラフを有する。
一部の好ましい実施形態では、本発明は、結晶形態ＶＩＩを調製するための方法であって、化合物Ａをアルコール溶媒（例えば、限定されるものではないがメタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール（イソプロパノール）、１－ブタノール、２－ブタノール及びｔｅｒｔ－ブタノールを含む、１～６個の炭素原子を有するアルコール）と水との混合溶媒中、加熱下で（例えば３０～６０℃、好ましくは５０℃に加熱）撹拌し、溶液を得るステップ（混合物は、溶液を用意するのに必要な場合には濾過することができる）、溶液を冷却し（例えば０～１０℃、好ましくは５℃に冷却）、固体を沈殿させ、それを濾過して結晶形態を得るステップを含む、方法を提供する。
一部の好ましい実施形態では、アルコール溶媒と水との容積比は、約５：１～０．５：１、好ましくは約３：１～１：１である。
一部の好ましい実施形態では、化合物Ａと混合溶媒との重量／容積比（ｇ／ｍＬ）は、約１：（２０～８０）、好ましくは約１：５０である。
別の実施形態では、本発明は、化合物Ａ半水和物
Figure 0007650821000016
の結晶形態ＶＩＩＩであって：
約１３．０±０．２°、１６．８±０．２°、１９．４±０．２°、２１．７±０．２°、２２．９±０．２°及び２７．４±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａ半水和物の結晶形態ＶＩＩＩを提供する。
好ましい一実施形態では、結晶形態ＶＩＩＩは、約１０．３±０．２°、１３．０±０．２°、１６．８±０．２°、１９．１±０．２°、１９．４±０．２°、２１．１±０．２°、２１．７±０．２°、２２．９±０．２°、２５．８±０．２°及び２７．４±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＶＩＩＩは、約８．７±０．２°、１０．３±０．２°、１０．８±０．２°、１３．０±０．２°、１４．１±０．２°、１４．８±０．２°、１６．８±０．２°、１７．５±０．２°、１９．１±０．２°、１９．４±０．２°、２１．１±０．２°、２１．７±０．２°、２２．３±０．２°、２２．９±０．２°、２５．８±０．２°、２７．４±０．２°、２７．８±０．２°、３０．４±０．２°及び３１．６±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＶＩＩＩは、以下の回折角度（２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：
Figure 0007650821000017
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＶＩＩＩは、図１６に示すものと本質的に同じ回折角度（２θ）でのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＶＩＩＩのＸＲＰＤピーク位置は、図１６に示すものと本質的に同じである。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＶＩＩＩは、約５０．９℃での吸熱ピーク、約７９．１℃での吸熱ピーク、約１２４．９℃での吸熱ピーク、及び約２４５／２５５℃での吸熱／発熱ピークを含むＤＳＣグラフを有する。
より好ましい一実施形態では、熱重量分析では、結晶形態ＶＩＩＩは約１０５℃に加熱した場合に約３．６％の重量減少を有する。
より好ましい一実施形態では、結晶形態ＶＩＩＩは、図１７に示すものと本質的に同じ特徴的なピークを含むＤＳＣ－ＴＧＡグラフを有する。最も好ましい実施形態では、結晶形態ＶＩＩＩは、図１７に示すものと本質的に同じＤＳＣ－ＴＧＡグラフを有する。
一部の好ましい実施形態では、本発明は、結晶形態ＶＩＩＩを調製するための方法であって、化合物Ａをケトン溶媒（例えば、限定されるものではないがアセトン、ブタノン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン及びジエチルケトンを含む、３～６個の炭素原子を有するケトン）と水との混合溶媒中、加熱下で（例えば３０～６０℃、好ましくは５０℃に加熱）撹拌し、溶液を得るステップ（混合物は、溶液を用意するのに必要な場合には濾過することができる）、溶液を冷却し（例えば０～１０℃、好ましくは５℃に冷却）、固体を沈殿させ、それを濾過して結晶形態を得るステップを含む、方法を提供する。
一部の好ましい実施形態では、アルコール溶媒と水との容積比は、約５：１～０．５：１、好ましくは約３：１～１：１である。
一部の好ましい実施形態では、化合物Ａと混合溶媒との重量／容積比（ｇ／ｍＬ）は、約１：（２０～８０）、好ましくは約１：５０である。
医薬組成物、治療方法及びその使用
別の実施形態では、本発明は、本発明の結晶形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ又はＶＩＩＩのうちのいずれか１つ又は複数及び１つ又は複数の薬学的に許容できる担体を含む、医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストにより媒介されている疾患の予防又は処置のための医薬の製造における、本発明の結晶形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ又はＶＩＩＩの使用を提供する。
別の実施形態では、本発明は、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストにより媒介されている疾患の予防又は処置における使用のための、本発明の結晶形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ又はＶＩＩＩを提供する。
別の実施形態では、本発明は、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストにより媒介されている疾患の予防又は処置のための方法であって、それを必要とする対象、好ましくは哺乳動物に、本発明の結晶形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ又はＶＩＩＩのうちのいずれか１つ又は複数の予防的又は治療有効量を投与するステップを含む、方法を提供する。
好ましい一実施形態では、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストにより媒介されている疾患は、膀胱容量減少、頻尿、切迫尿失禁、緊張性尿失禁、過活動膀胱、前立腺肥大症、前立腺炎、排尿筋反射亢進、夜間頻尿、尿意逼迫、骨盤内過敏症（ｐｅｌｖｉｃ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎及び特発性膀胱知覚過敏（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｂｌａｄｄｅｒ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）から選択される尿路系疾患；炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経痛、中枢痛、火傷による疼痛、片頭痛及び群発頭痛、神経傷害、神経炎、神経痛、中毒、虚血性障害、間質性膀胱炎、がん疼痛、ウイルス、寄生虫又は細菌感染、外傷後障害（ｐｏｓｔ－ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｉｎｊｕｒｙ）並びに過敏性腸症候群に伴う疼痛から選択される疼痛疾患；心血管系疾患、好ましくは高血圧；慢性閉塞性肺疾患、喘息及び気管支痙攣から選択される呼吸器疾患；過敏性腸症候群（好ましくは下痢型過敏性腸症候群）、炎症性腸疾患、胆仙痛、腎疝痛及び胃腸膨満に伴う疼痛から選択される胃腸疾患からなる群から選択される。
本明細書において使用される場合、本発明における「薬学的に許容できる担体」という用語は、治療剤と共に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤又はビヒクルを指し、公正な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症を伴うことなくヒト及び動物の組織と接触するのに好適であり、合理的なベネフィット／リスク比に見合うものである。
本発明の医薬組成物において利用することのできる薬学的に許容できる担体には、限定されるものではないが、滅菌液、例えば水、及び石油、動物、植物又は合成起源のものを含む油、例えば落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油等が挙げられる。水は、医薬組成物が静脈内投与される場合の代表的な担体である。生理食塩水並びに水性デキストロース及びグリセロール溶液も、液体担体として、特に注射液に利用することができる。好適な医薬品賦形剤には、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、マルトース、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、滑石、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール等が挙げられる。組成物は、所望される場合、少量の湿潤剤若しくは乳化剤、又はｐＨ緩衝剤も含有することができる。経口製剤には、標準担体、例えば医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等を挙げることができる。好適な医薬担体の例は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０年）に記載されている。
本発明の組成物は、全身及び／又は局所的に作用することができる。この目標を達成するために、本発明の組成物は好適な経路、例えば注射、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、若しくは経皮投与を通して投与することができ、又は経口、口腔内、鼻腔内、経粘膜、眼科用製剤としての局所により、若しくは吸入により投与することができる。
これらの投与経路のために、本発明の組成物は、好適な剤形で投与することができる。
剤形は、限定されるものではないが、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、硬質キャンディ、散剤、噴霧剤、クリーム剤、膏薬、坐剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射液、懸濁剤、エリキシル剤及びシロップ剤を特に含む、固体、半固体、液体又はガス製剤であることができる。
本発明の医薬組成物は、当該技術分野において周知の任意の方法により、例えば混合、溶解、造粒、糖剤作製（ｄｒａｇｅｅ－ｍａｋｉｎｇ）、湿式粉砕、乳化、凍結乾燥方法等の手段により、製造することができる。
本明細書において使用される場合、「治療有効量」という用語は、処置されている障害の症状のうち１つ又は複数をある程度緩和するであろう、投与されている化合物の量を指す。
投与レジメンは、最適な所望の反応をもたらすために調整することができる。例えば、単回ボーラスを投与するか、いくつかの分割用量を時間と共に投与するか、又は治療状況の必要性により示されるように用量を比例的に減少若しくは増大することができる。投与量を緩和すべき状態の種類及び重症度に応じて変動させることができ、単回投与又は複数回投与を含むことができるという事実に留意すべきである。任意の特定の個体について、個体のニーズ及び組成物を投与するか又は組成物の投与を監督する者の専門的判断に従い、特定の投与レジメンを時間と共に調整すべきことがさらに理解されるべきである。
投与される本発明の化合物の量は、処置されている対象、障害又は状態の重症度、投与速度、化合物の性質及び処方医師の判断に依存するであろう。一般的に、有効な投薬量は、単回用量又は分割用量で、１日あたり体重ｋｇあたり約０．０００１～約５０ｍｇの範囲、例えば約０．０１～約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。７０ｋｇのヒトについては、有効な投薬量は約０．００７ｍｇ～約３５００ｍｇ／日、例えば約０．７ｍｇ～約７００ｍｇ／日となるであろう。一部の事例では、前述の範囲の下限を下回る投薬量レベルが十二分に適切なことがあり、他の場合では、なおより多い用量がいずれの有害な副作用も引き起こすことなく利用されることがあり、但しそのようなより多い用量が、１日にわたる投与のために最初にいくつかの小用量に分けられることを条件とする。
医薬組成物中の本発明の化合物の含有量又は投薬量は、約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ、好適には０．１～５００ｍｇ、好ましくは０．５～３００ｍｇ、より好ましくは１～１５０ｍｇ、特に好ましくは１～５０ｍｇ、例えば１．５ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、１０ｍｇ及び２５ｍｇ等である。
別段の定めがない限り、「処置する」又は「処置」という用語は、本明細書において使用される場合、そのような用語が適用される障害、状態若しくは疾患、又はそのような障害、状態若しくは疾患のうちの１つ若しくは複数の症状を回復するか、緩和するか、進行を防止するか、又は予防することを意味する。
本明細書において使用される場合、「対象」という用語は、ヒト又は非ヒト動物を含む。代表的なヒト対象には、疾患（例えば本明細書において記載されているもの）を有するヒト対象（患者と称される）又は健常な対象が挙げられる。「非ヒト動物」という用語は、本明細書において使用される場合、すべての脊椎動物、例えば非哺乳動物（例えば、鳥類、両生類及び爬虫類）、並びに哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、家畜及び／又は飼育動物（例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ等）を含む。
［本発明の結晶形態の有利な効果］
１）好ましい本発明の結晶形態は良好な安定性を有し、結晶形態の色及び特性は、周囲温度で長期保存した後（例えば１８０日の保存）に未変化のままである。加えて、好ましい本発明の結晶形態は、高温又は高湿条件下でも良好な安定性を有する。例えば、結晶形態Ｉが高温条件下（例えば６０℃）で３０日保存された後、その結晶形態は変化しなかった。
２）好ましい本発明の結晶形態は、良好な流動性を有し、粉砕が容易であり、医薬組成物の調製に適している。
３）好ましい本発明の結晶形態の調製方法は、簡素で実施が容易であり、反応条件が緩い。加えて、複数回の精製は必要でなく、手順は安全で環境に優しく、結晶形態の工業生産を促進するであろう。
本発明は実施例を参照して以下により詳細に説明され、実施例は本発明の技術的解決を例示するためのみに使用され、その範囲を限定することは意図されない。当業者は、本発明の範囲内に依然として入る、いくつかの非本質的な改善及び調節を行うことができる。
特に指定のない限り、以下の実施例において利用される出発材料及び試薬はすべて、市販の製品であるか、又は公知の方法を通して調製することができる。
以下の実施例において使用される検出機器及び条件は、以下のとおりである：
（１）粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
機器モデル：ＬｙｎｘＥｙｅ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ
試験条件：アノードの標的材料は銅であり、ライトパイプを（４０ＫＶ ４０ｍＡ）に設定し、試料に対する２θ走査角度を３°～４０°とし、走査ステップを０．０２°とした。
（２）示差走査熱量測定分析（ＤＳＣ）
機器モデル：ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ ２５０（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳ）
試験条件：加熱速度を１０℃／分として、乾燥窒素をパージガスとして使用した。
（３）熱重量分析（ＴＧＡ）
機器モデル：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ ５５（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳ）
試験条件：加熱炉中の自動秤量、加熱速度を１０℃／分として、乾燥窒素をパージガスとして使用した。
（４）偏光顕微鏡分析（ＰＬＭ）
機器モデル：偏光顕微鏡ＥＣＬＩＰＳＥ ＬＶ１００ＰＯＬ（Ｎｉｋｏｎ、ＪＰＮ）
実施例１：５－（（２－エチニル－５－イソプロピルピリジン－４－イル）オキシ）ピリミジン－２，４－ジアミン（化合物Ａ）の調製（その全体が本明細書において参照により組み込まれる、国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／１１２８２９を参照されたい）
ステップ１：
化合物Ａ－１（１００ｇ、０．５４ｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（７００ｍＬ）に溶解し、出発材料ＳＭ１（１３６ｇ、０．８１ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４９ｇ、１．０８ｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（６．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を順次添加し、続けて精製水（３５ｍＬ）を添加し、窒素でのパージを３回行った。窒素の保護下で、反応を１００℃で１８時間行った。ＬＣ－ＭＳは、出発材料の反応が実質的に完了したことを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキを１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して１，４－ジオキサンを除去し、続けて精製水（２００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（４００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム（１００ｇ）で３０分乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１０：１）、化合物Ａ－２を得た（７９ｇ、黄色の油状物、収率：９９．７５％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １５０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：
化合物Ａ－２（７９ｇ、０．５３ｍｏｌ）を無水メタノール（７００ｍＬ）に溶解し、１０％ パラジウム／炭素（１６ｇ）を添加し、反応を水素下で（０．４ＭＰａ）室温で１８時間行った。ＬＣ－ＭＳは、少量の出発材料が残存していることを示した。パラジウム／炭素（４ｇ）を補充し、反応を水素下で（０．４ＭＰａ）室温で１８時間続けた。ＬＣ－ＭＳは、出発材料の反応が完了したことを示した。反応溶液を濾過し、濾過ケーキをメタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物である化合物Ａ－３を得た（８０ｇ、橙色の油性液体、収率：９９．９６％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ － ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １５２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：
化合物Ｎ，Ｎ－ジメチルエタノールアミン（４６．３ｇ、０．５２ｍｏｌ）を、ｎ－ヘキサン（４００ｍＬ）に溶解した。窒素の保護下で、反応物を－１５℃～－２０℃に冷却し、２．４Ｍ／Ｌ ｎ－ブチルリチウム（４３４ｍＬ、１．０４ｍｏｌ）をゆっくりと滴下添加した。滴下添加の完了後、反応を該温度で３０分保持し、次にトルエン（２００ｍＬ）中の化合物Ａ－３の溶液（４０ｇ、０．２６ｍｏｌ）を－１５℃～－２０℃でゆっくりと滴下添加した。滴下添加の完了後、反応を該温度で３０分保持した。反応溶液を－７０℃に冷却し、トルエン（５００ｍＬ）中の四臭化炭素の溶液（１７２．４ｇ、０．５２ｍｏｌ）をゆっくりと滴下添加し、温度を－７０℃～－７５℃で調節した。滴下添加の完了後、反応を該温度で１時間保持した。ＬＣ－ＭＳは、出発材料の反応が完了したことを示した。反応を、水（５００ｍＬ）を添加することによりクエンチし、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム（４００ｇ）で半時間乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で単離し（石油エーテル：酢酸エチル＝２００：１～５０：１）、化合物Ａ－４を得た（２５ｇ、淡黄色の油性液体、収率：４１．８１％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３－３．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２２９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：
化合物Ａ－４（２５ｇ、０．１１ｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解した。窒素の保護下で、反応物を０℃～５℃に冷却し、三臭化ホウ素の溶液（１４０．３ｇ、０．５５ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。添加の完了後、反応溶液を加温還流し、反応を１８時間行った。ＬＣ－ＭＳは、出発材料の反応が完了したことを示した。反応溶液を室温に冷却し、５００ｇの氷にゆっくりと滴下添加した。滴下添加の完了後、重炭酸ナトリウムの飽和溶液を滴下添加してｐＨを７～８に調節した。反応物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（４００ｍＬ）で３回洗浄し、濾液を分離し、水性相を再度酢酸エチル（４００ｍＬ×３）で抽出した。すべての有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム（５００ｇ）で半時間乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物Ａ－５を得た（２０ｇ、淡黄色の固体、収率：８４．１７％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ３．１０ － ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２１５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：
化合物Ａ－５（１０ｇ、０．０４７ｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した。窒素の保護下で、炭酸カリウム（１２．８ｇ、０．０９３ｍｏｌ）及びブロモアセトニトリル（８．４ｇ、０．０７ｍｏｌ）を順次添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発材料の反応が完了したことを示した。反応を、水（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを添加し、半時間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で単離し（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１）化合物Ａ－６を得た（４ｇ、淡黄色の固体、収率：３３．３８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１４ － ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２５４．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：
化合物Ａ－６（４ｇ、０．０１６ｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した。窒素の保護下で、ｔｅｒｔ－ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（８．２ｇ、０．０４８ｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発材料の反応が完了したことを示した。反応溶液を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、次に酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を次に飽和ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを添加し、半時間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で単離し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～５：１）化合物Ａ－７を得た（３．８ｇ、淡黄色の固体、収率：６６．９０％）。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３０９．７ ［Ｍ－４５＋Ｈ］＋．
ステップ７：
化合物Ａ－７（３．５４ｇ、０．０１ｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解した。窒素の保護下で、アニリン臭化水素酸塩（２．０８ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発材料の反応が完了したことを示した。反応溶液を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を次に飽和ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを添加し、半時間乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で単離し（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１）化合物Ａ－８を得た（３．１ｇ、淡黄色の固体、収率：８６．５９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３５７．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：
グアニジン塩酸塩（２．４ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５０ｍＬ）に添加した。窒素の保護下で、ナトリウムメトキシド（２．４ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で半時間撹拌し、続けて化合物Ａ－８（３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を添加した。添加の完了後、反応溶液を加熱還流し、反応を１８時間行った。ＬＣ－ＭＳは、出発材料の反応が完了したことを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で単離し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１～２０：１）化合物Ａ－９を得た（９００ｍｇ、淡黄色の固体、収率：３３．１７％、化合物２）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３２３．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：
化合物Ａ－９（３ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルアセチレン（９ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１２ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．６ｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．６ｇ）を順次添加し、窒素でのパージを３回行った。窒素の保護下で、反応を５０℃で２時間行った。ＬＣ－ＭＳは、出発材料の反応が実質的に完了したことを示した。反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキを１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮してジオキサンを除去し、続けて精製水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム（２０ｇ）を添加し、３０分乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１）化合物Ａ－１０を得た（２ｇ、収率６３．１％）。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１０：
化合物Ａ－１０（２ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（１．５３ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で１０分行った。ＬＣ－ＭＳは、出発材料の反応が完了したことを示した。反応溶液を回転蒸発乾固し、油性の残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１：３）、化合物Ａを得た（０．７ｇ、黄色の固体、収率４４．６％）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｓ， １Ｈ）， ３．３７ － ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２６９．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２：化合物Ａ無水物の結晶形態Ｉの調製（方法１）
１０．０ｇの化合物Ａを１００ｍＬの水に添加し、６Ｍ塩酸を０℃で固体が完全に溶解するまで滴下添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を濾過した後、濾液を収集し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を０℃でｐＨが１２になるまで滴下添加し、白色の固体を沈殿させた。固体を濾過後に収集した。得られた固体を１００ｍＬの水中で２時間撹拌し、固体を濾取した。固体を５０℃で６時間真空乾燥し、得られた固体は標的の結晶形態であった。粉末Ｘ線回折検出により得られたＸＲＰＤパターンを図１に示し；ＤＳＣ及びＴＧＡ分析により得られたＤＳＣ及びＴＧＡグラフを図２に示し；試料を走査型電子顕微鏡下で観察し、結晶形態学を図３に示す。
熱重量分析（ＴＧＡ）は、結晶形態試料が２５～１５０℃の間で０．１％の重量減少を有し、結晶形態Ｉが結晶水を含有しないことを示した。
実施例３：化合物Ａ無水物の結晶形態Ｉの調製（方法２）
１．３ｇの化合物Ａを１００ｍＬのテトラヒドロフランに添加し、溶解が完了するまで室温で撹拌し、結果として生じた溶液を濾過し、濾液を収集した。３００ｍｌのｎ－ヘプタンを濾液にゆっくりと滴下添加し、混合物を終夜室温で撹拌して固体を沈殿させ、懸濁液を濾過して結晶形態を得た。粉末Ｘ線回折検出により得られたＸＲＰＤパターンは、図１におけるものと同じである。
実施例４：化合物Ａ無水物の結晶形態Ｉの調製（方法３）
２．０ｇの化合物Ａを８０ｍＬのテトラヒドロフランに添加し、溶解が完了するまで５０℃で撹拌し、熱いうちに濾過した。濾液を５℃に冷却し、１００ｍｌのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを濾液にゆっくりと滴下添加し、混合物を５℃で３０分撹拌した。固体を沈殿させ、懸濁液を濾過して結晶形態を得た。粉末Ｘ線回折検出により得られたＸＲＰＤパターンは、図１におけるものと同じである。
実施例５：化合物Ａ一水和物の結晶形態ＩＩの調製
２．０ｇの化合物Ａを１００ｍＬのメタノール（１ｗｔ％の水を含有する）中に懸濁し、室温で３日撹拌し、固体を濾取した。粉末Ｘ線回折検出により得られたＸＲＰＤパターンを図４に示し；ＤＳＣ及びＴＧＡ分析により得られたＤＳＣ及びＴＧＡグラフを図５に示す。熱重量分析（ＴＧＡ）は、結晶形態試料が２５～１００℃の間で６．２％の重量減少を有し、１分子の結晶水を含有する試料の理論的な水含有量が６．２７％であるため、結晶形態ＩＩが１分子の結晶水を含有することを示した。
実施例６：化合物Ａ半水和物の結晶形態ＩＩＩの調製
４．０ｇの化合物Ａを５０ｍＬのジメチルスルホキシドに添加し、溶解が完了するまで室温で撹拌した。結果として生じた溶液を濾過し、濾液を収集した。１００ｍｌの水を濾液にゆっくりと滴下添加し、結果として生じた混合物を室温で終夜撹拌し、固体を沈殿させた。懸濁液を濾過して結晶形態を得た。粉末Ｘ線回折検出により得られたＸＲＰＤパターンを図６に示し；ＤＳＣ及びＴＧＡ分析により得られたＤＳＣ及びＴＧＡグラフを図７に示す。熱重量分析（ＴＧＡ）は、結晶形態試料が２５～８０℃の間で３．６％の重量減少を有し、０．５分子の結晶水を含有する試料の理論的な水含有量が３．２４％であるため、結晶形態ＩＩＩが０．５分子の結晶水を含有することを示した。
実施例７：化合物Ａセスキ水和物の結晶形態ＩＶの調製（方法１）
２．０ｇの化合物Ａを１００ｍＬ水中に懸濁し、室温で３日撹拌し、固体を濾取した。粉末Ｘ線回折検出により得られたＸＲＰＤパターンを図８に示し；ＤＳＣ及びＴＧＡ分析により得られたＤＳＣ及びＴＧＡグラフを図９に示す。熱重量分析（ＴＧＡ）は、結晶形態試料が２５～１００℃の間で９．４％の重量減少を有し、１．５分子の結晶水を含有する試料の理論的な水含有量が９．１２％であるため、結晶形態ＩＶが１．５分子の結晶水を含有することを示した。
実施例８：化合物Ａセスキ水和物の結晶形態ＩＶの調製（方法２）
１．３ｇの化合物Ａを１００ｍＬのテトラヒドロフランに添加し、溶解が完了するまで室温で撹拌した。結果として生じた溶液を濾過し、濾液を収集した。３００ｍｌの水を濾液にゆっくりと滴下添加し、混合物を終夜室温で撹拌して固体を沈殿させた。懸濁液を濾過して結晶形態を得た。粉末Ｘ線回折検出により得られたＸＲＰＤパターンは、図８におけるものと同じである。
実施例９：化合物Ａ一水和物の結晶形態Ｖの調製
４．０ｇの化合物Ａを５０ｍＬのジメチルスルホキシドに添加し、溶解が完了するまで室温で撹拌し、濾過後に濾液を収集した。濾液に１００ｍｌのメタノール（１ｗｔ％の水を含有する）をゆっくりと滴下添加し、終夜室温で撹拌して固体を沈殿させた。懸濁液を濾過して結晶形態を得た。粉末Ｘ線回折検出により得られたＸＲＰＤパターンを図１０に示し；ＤＳＣ及びＴＧＡ分析により得られたＤＳＣ及びＴＧＡグラフを図１１に示す。熱重量分析（ＴＧＡ）は、結晶形態試料が２５～８０℃の間で６．８％の重量減少を有し、１分子の結晶水を含有する試料の理論的な水含有量が６．２７％であるため、結晶形態Ｖが１分子の結晶水を含有することを示した。
実施例１０：化合物Ａ一水和物の結晶形態ＶＩの調製
５．０ｇの化合物Ａをアセトンと水との１００ｍＬの混合溶媒（４／１）に添加して懸濁液を形成し、室温で３日撹拌し、固体を濾取した。粉末Ｘ線回折検出により得られたＸＲＰＤパターンを図１２に示し；ＤＳＣ及びＴＧＡ分析により得られたＤＳＣ及びＴＧＡグラフを図１３に示す。
Ｖ２０ Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ水分計を利用することにより決定された水含有量は６．３％であり、１分子の結晶水を含有する試料の理論的な水含有量が６．２７％であるため、結晶形態ＶＩが１分子の結晶水を含有することを示した。
実施例１１：化合物Ａセスキ水和物の結晶形態ＶＩＩの調製
２．０ｇの化合物Ａを１００ｍＬのエタノールと水との混合溶媒（１／１）に添加し、溶解が完了するまで５０℃で撹拌し、熱いうちに濾過した。濾液をゆっくりと５℃に冷却し、固体を濾取した。粉末Ｘ線回折検出により得られたＸＲＰＤパターンを図１４に示し；ＤＳＣ及びＴＧＡ分析により得られたＤＳＣ及びＴＧＡグラフを図１５に示す。熱重量分析（ＴＧＡ）は、結晶形態試料が２５～７５℃の間で９．５％の重量減少を有し、１．５分子の結晶水を含有する試料の理論的な水含有量が９．１２％であるため、結晶形態ＶＩＩが１．５分子の結晶水を含有することを示した。
実施例１２：化合物Ａ半水和物の結晶形態ＶＩＩＩの調製
２．０ｇの化合物Ａを１００ｍＬのアセトンと水との混合溶媒（１／１）に添加し、溶解が完了するまで５０℃で撹拌し、熱いうちに濾過した。濾液をゆっくりと５℃に冷却し、固体を濾取した。粉末Ｘ線回折検出により得られたＸＲＰＤパターンを図１６に示し；ＤＳＣ及びＴＧＡ分析により得られたＤＳＣ及びＴＧＡグラフを図１７に示す。熱重量分析（ＴＧＡ）は、結晶形態試料が２５～１０５℃の間で３．６％の重量減少を有し、０．５分子の結晶水を含有する試料の理論的な水含有量が３．２４％であるため、結晶形態ＶＩＩＩが０．５分子の結晶水を含有することを示した。
実験例
実験例１：室温安定性試験
実施例２において調製した結晶形態Ｉ、実施例５において調製した結晶形態ＩＩ、実施例６において調製した結晶形態ＩＩＩ、実施例７において調製した結晶形態ＩＶ、実施例９において調製した結晶形態Ｖ、実施例１０において調製した結晶形態ＶＩ、実施例１１において調製した結晶形態ＶＩＩ、及び実施例１２において調製した結晶形態ＶＩＩＩを、それぞれ薬用の低密度ポリエチレンバッグに入れ、封をして、１８０日室温に置いた。ＸＲＰＤを、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ粉末Ｘ線回折装置で測定した。結果は、結晶形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ及びＶＩＩＩの試料が１８０日後に結晶形態の変化を有さず、安定性が良好であることを示した。図１８は、１８０日室温に置いた前後の結晶形態ＩのＸＲＰＤパターンの比較を示す。
実験例２：高温安定性試験
実施例２において調製した結晶形態Ｉの安定性を６０℃で調査し、ＸＲＰＤパターンを、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ粉末Ｘ線回折装置で測定した（図１９を参照されたい）。結果は、結晶形態Ｉの試料が５、１０及び３０日後に結晶形態の変化を有さず、結晶形態Ｉの安定性が優秀であることを示した。
実験例３：高湿安定性試験
実施例２において調製した結晶形態Ｉの安定性を９２．５％ＲＨ／２５℃の条件下で調査し、ＸＲＰＤパターンを、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ粉末Ｘ線回折装置で測定した（図２０を参照されたい）。結果は、結晶形態Ｉの試料が５、１０及び３０日後に結晶形態の変化を有さず、結晶形態Ｉの安定性が優秀であることを示した。
実験例４：物理的研磨安定性試験
実施例２において調製した結晶形態Ｉを２分物理的に研磨し、次に、ＸＲＰＤパターンを、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ粉末Ｘ線回折装置で測定した（図２１を参照されたい）。結果は、結晶形態Ｉの試料が結晶形態の変化を有さず、結晶形態Ｉの安定性が優秀であることを示した。
本明細書において記載されているものに加えて、本発明に対する多様な変形が、先行する記述から当業者に明らかとなる。そのような修正は、添付の特許請求の範囲に入るように意図される。本明細書において参照されるすべての特許、出願、雑誌論文、本及び任意の他の開示を含む各参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
さらなる実施形態は以下のとおりである。
［実施形態１］
化合物Ａ無水物
Figure 0007650821000019
の結晶形態Ｉであって：
約１１．９±０．２°、１２．３±０．２°、１３．９±０．２°、１９．８±０．２°及び２０．３±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み、好ましくは約１０．１±０．２°、１１．９±０．２°、１２．３±０．２°、１３．９±０．２°、１７．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°及び２０．３±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み、最も好ましくは約６．２±０．２°、１０．１±０．２°、１１．９±０．２°、１２．３±０．２°、１３．９±０．２°、１６．９±０．２°、１７．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、２０．３±０．２°、２１．８±０．２°、２３．０±０．２°、２３．６±０．２°、２４．１±０．２°、２６．２±０．２°、２６．５±０．２°、２７．８±０．２°、２８．５±０．２°、２９．３±０．２°及び３０．６±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａ無水物の結晶形態Ｉ。
［実施形態２］
実施形態１に記載の化合物Ａ無水物の結晶形態Ｉを調製するための方法であって、以下のステップ：
１）化合物Ａを水に添加し、続けて酸を添加し、化合物Ａを撹拌して溶解し、溶液を得て、任意選択で濾過して濾液を得るステップ；
２）塩基をステップ１）で得られた溶液又は濾液に添加し、沈殿した固体を濾過により収集するステップ；並びに
３）前記得られた固体を水に添加し、撹拌し、濾過して前記固体を収集し、任意選択で乾燥して結晶形態Ｉを得るステップを含むか；
或いは、化合物Ａを良溶媒に溶解して溶液を形成するステップ、次に逆溶媒を溶液に添加し、撹拌し、固体を沈殿させ、濾過して結晶形態を得るステップを含む、方法。
［実施形態３］
化合物Ａ一水和物
Figure 0007650821000020
の結晶形態ＩＩであって：
約１３．０±０．２°、１９．５±０．２°及び１９．９±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み、好ましくは約９．６±０．２°、１３．０±０．２°、１９．５±０．２°、１９．９±０．２°及び２２．７±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み、最も好ましくは約９．６±０．２°、１０．９±０．２°、１３．０±０．２°、１４．９±０．２°、１５．８±０．２°、１６．８±０．２°、１９．５±０．２°、１９．９±０．２°、２２．７±０．２°、２３．７±０．２°、２５．２±０．２°、２６．０±０．２°、２８．５±０．２°、２９．０±０．２°、３０．０±０．２°及び３２．５±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａ一水和物の結晶形態ＩＩ。
［実施形態４］
化合物Ａ半水和物
Figure 0007650821000021
の結晶形態ＩＩＩであって：
約１０．８±０．２°及び２０．５±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み、好ましくは約１０．８±０．２°、１９．３±０．２°、２０．５±０．２°、２１．７±０．２°及び２６．９±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み、最も好ましくは約１０．８±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１５．４±０．２°、１６．５±０．２°、１７．３±０．２°、１９．３±０．２°、１９．９±０．２°、２０．５±０．２°、２１．７±０．２°、２３．３±０．２°、２５．１±０．２°、２６．５±０．２°、２６．９±０．２°、２８．７±０．２°及び３２．２±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａ半水和物の結晶形態ＩＩＩ。
［実施形態５］
化合物Ａセスキ水和物
Figure 0007650821000022
の結晶形態ＩＶであって：
約１２．３±０．２°、２１．３±０．２°及び２４．１±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み、好ましくは約１２．３±０．２°、１２．６±０．２°、１７．２±０．２°、２０．０±０．２°、２０．６±０．２°、２１．３±０．２°、２３．８±０．２°、２４．１±０．２°、２５．０±０．２°及び２７．９±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み、最も好ましくは約１２．３±０．２°、１２．６±０．２°、１４．３±０．２°、１７．２±０．２°、２０．０±０．２°、２０．６±０．２°、２１．３±０．２°、２３．２±０．２°、２３．８±０．２°、２４．１±０．２°、２５．０±０．２°、２５．７±０．２°、２７．９±０．２°、３１．２±０．２°及び３１．７±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａセスキ水和物の結晶形態ＩＶ。
［実施形態６］
化合物Ａ一水和物
Figure 0007650821000023
の結晶形態Ｖであって：
約１４．１±０．２°、２１．０±０．２°及び２９．６±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み、好ましくは約８．７±０．２°、９．４±０．２°、１１．９±０．２°、１４．１±０．２°、１５．８±０．２°、１６．８±０．２°、１８．９±０．２°、１９．９±０．２°、２０．６±０．２°、２１．０±０．２°、２２．５±０．２°及び２９．６±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み、最も好ましくは約８．７±０．２°、９．４±０．２°、１１．６±０．２°、１１．９±０．２°、１２．４±０．２°、１４．１±０．２°、１４．５±０．２°、１５．８±０．２°、１６．２±０．２°、１６．８±０．２°、１７．６±０．２°、１８．２±０．２°、１８．９±０．２°、１９．９±０．２°、２０．６±０．２°、２１．０±０．２°、２２．５±０．２°、２３．０±０．２°、２３．６±０．２°、２４．４±０．２°、２５．２±０．２°、２７．０±０．２°及び２９．６±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａ一水和物の結晶形態Ｖ。
［実施形態７］
化合物Ａ一水和物
Figure 0007650821000024
の結晶形態ＶＩであって：
約１０．４±０．２°、１２．１±０．２°、１６．６±０．２°、２０．７±０．２°、２２．８±０．２°及び２７．３±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み、好ましくは約８．７±０．２°、１０．４±０．２°、１２．１±０．２°、１５．４±０．２°、１６．６±０．２°、１９．５±０．２°、２０．７±０．２°、２１．２±０．２°、２２．８±０．２°及び２７．３±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み、最も好ましくは約８．７±０．２°、１０．４±０．２°、１２．１±０．２°、１３．４±０．２°、１４．７±０．２°、１５．４±０．２°、１６．６±０．２°、１７．４±０．２°、１９．５±０．２°、２０．７±０．２°、２１．２±０．２°、２２．１±０．２°、２２．８±０．２°、２３．６±０．２°、２６．０±０．２°、２７．３±０．２°、２８．０±０．２°及び３０．４±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａ一水和物の結晶形態ＶＩ。
［実施形態８］
化合物Ａセスキ水和物
Figure 0007650821000025
の結晶形態ＶＩＩであって：
約１３．１±０．２°、１９．９±０．２°及び２０．２±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み、好ましくは約１３．１±０．２°、１６．９±０．２°、１９．９±０．２°、２０．２±０．２°、２４．９±０．２°及び２８．８±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み、最も好ましくは約９．４±０．２°、１０．８±０．２°、１３．１±０．２°、１５．４±０．２°、１６．９±０．２°、１８．８±０．２°、１９．９±０．２°、２０．２±０．２°、２２．２±０．２°、２３．２±０．２°、２４．９±０．２°、２６．４±０．２°及び２８．８±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａセスキ水和物の結晶形態ＶＩＩ。
［実施形態９］
化合物Ａ半水和物
Figure 0007650821000026
の結晶形態ＶＩＩＩであって：
約１３．０±０．２°、１６．８±０．２°、１９．４±０．２°、２１．７±０．２°、２２．９±０．２°及び２７．４±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み、好ましくは約１０．３±０．２°、１３．０±０．２°、１６．８±０．２°、１９．１±０．２°、１９．４±０．２°、２１．１±０．２°、２１．７±０．２°、２２．９±０．２°、２５．８±０．２°及び２７．４±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含み、最も好ましくは約８．７±０．２°、１０．３±０．２°、１０．８±０．２°、１３．０±０．２°、１４．１±０．２°、１４．８±０．２°、１６．８±０．２°、１７．５±０．２°、１９．１±０．２°、１９．４±０．２°、２１．１±０．２°、２１．７±０．２°、２２．３±０．２°、２２．９±０．２°、２５．８±０．２°、２７．４±０．２°、２７．８±０．２°、３０．４±０．２°及び３１．６±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａ半水和物の結晶形態ＶＩＩＩ。
［実施形態１０］
実施形態１に記載の結晶形態Ｉ、実施形態３に記載の結晶形態ＩＩ、実施形態４に記載の結晶形態ＩＩＩ、実施形態５に記載の結晶形態ＩＶ、実施形態６に記載の結晶形態Ｖ、実施形態７に記載の結晶形態ＶＩ、実施形態８に記載の結晶形態ＶＩＩ又は実施形態９に記載の結晶形態ＶＩＩＩ、及び１つ又は複数の薬学的に許容できる担体を含む、医薬組成物。
［実施形態１１］
Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストにより媒介されている疾患の予防又は処置のための医薬の製造における、実施形態１に記載の結晶形態Ｉ、実施形態３に記載の結晶形態ＩＩ、実施形態４に記載の結晶形態ＩＩＩ、実施形態５に記載の結晶形態ＩＶ、実施形態６に記載の結晶形態Ｖ、実施形態７に記載の結晶形態ＶＩ、実施形態８に記載の結晶形態ＶＩＩ又は実施形態９に記載の結晶形態ＶＩＩＩの使用であって；好ましくは、前記疾患が、膀胱容量減少、頻尿、切迫尿失禁、緊張性尿失禁、過活動膀胱、前立腺肥大症、前立腺炎、排尿筋反射亢進、夜間頻尿、尿意逼迫、骨盤内過敏症、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎及び特発性膀胱知覚過敏から選択される尿路系疾患；炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経痛、中枢痛、火傷による疼痛、片頭痛及び群発頭痛、神経傷害、神経炎、神経痛、中毒、虚血性障害、間質性膀胱炎、がん疼痛、ウイルス、寄生虫又は細菌感染、外傷後障害並びに過敏性腸症候群に伴う疼痛から選択される疼痛疾患；心血管系疾患、好ましくは高血圧；慢性閉塞性肺疾患、喘息及び気管支痙攣から選択される呼吸器疾患；過敏性腸症候群（好ましくは下痢型過敏性腸症候群）、炎症性腸疾患、胆仙痛、腎疝痛及び胃腸膨満に伴う疼痛から選択される胃腸疾患からなる群から選択される、使用。

Claims (39)

  1. 化合物Ａ無水物
    Figure 0007650821000027
    の結晶形態Ｉであって、
    １１．９±０．２°、１２．３±０．２°、１３．９±０．２°、１９．８±０．２°及び２０．３±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａ無水物の結晶形態Ｉ。
  2. １０．１±０．２°、１１．９±０．２°、１２．３±０．２°、１３．９±０．２°、１７．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°及び２０．３±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の化合物Ａ無水物の結晶形態Ｉ。
  3. ６．２±０．２°、１０．１±０．２°、１１．９±０．２°、１２．３±０．２°、１３．９±０．２°、１６．９±０．２°、１７．８±０．２°、１８．６±０．２°、１９．８±０．２°、２０．３±０．２°、２１．８±０．２°、２３．０±０．２°、２３．６±０．２°、２４．１±０．２°、２６．２±０．２°、２６．５±０．２°、２７．８±０．２°、２８．５±０．２°、２９．３±０．２°及び３０．６±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項１又は２に記載の化合物Ａ無水物の結晶形態Ｉ。
  4. ２４５／２５５℃での吸熱／発熱ピークを含むＤＳＣグラフを有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物Ａ無水物の結晶形態Ｉ。
  5. 熱重量分析では、１００～１５０℃に加熱した場合に０．１％の重量減少を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物Ａ無水物の結晶形態Ｉ。
  6. 請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物Ａ無水物の結晶形態Ｉを調製するための方法であって、以下のステップ：
    １）化合物Ａを水に添加し、続けて酸を添加し、化合物Ａを撹拌して溶解し、溶液を得て、任意選択で濾過して濾液を得るステップ；
    ２）塩基をステップ１）で得られた溶液又は濾液に添加し、沈殿した固体を濾過により収集するステップ；並びに
    ３）前記得られた固体を水に添加し、撹拌し、濾過して前記固体を収集し、任意選択で乾燥して結晶形態Ｉを得るステップを含むか；
    或いは、化合物Ａを良溶媒に溶解して溶液を形成するステップ、次に逆溶媒を溶液に添加し、撹拌し、固体を沈殿させ、濾過して結晶形態を得るステップを含む、方法。
  7. 前記酸が、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸である、請求項６に記載の方法。
  8. 前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はアンモニアである、請求項６に記載の方法。
  9. 前記良溶媒は、３～１０個の炭素原子を有する環状エーテルであり、及び／又は
    前記逆溶媒は、５～１０個の炭素原子を有する炭水化物、又は２～６個の炭素原子を有する直鎖エーテルである、請求項６に記載の方法。
  10. 前記良溶媒は、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン又はジオキサンである、及び／又は
    前記逆溶媒は、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル又はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルである、請求項６に記載の方法。
  11. 前記良溶媒は、テトラヒドロフランであり、
    前記逆溶媒は、ｎ－ヘプタン又はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルである、請求項１０に記載の方法。
  12. 化合物Ａと前記良溶媒との重量／容積比（ｇ／ｍＬ）は、１：（３０～１２０）である、請求項６に記載の方法。
  13. 化合物Ａと前記良溶媒との重量／容積比（ｇ／ｍＬ）は、１：４０又は１：１００である、請求項６に記載の方法。
  14. 前記良溶媒と前記逆溶媒との容積比は、１：１～１：５である、請求項６に記載の方法。
  15. 化合物Ａ一水和物
    Figure 0007650821000028
    の結晶形態ＩＩであって、
    １３．０±０．２°、１９．５±０．２°及び１９．９±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａ一水和物の結晶形態ＩＩ。
  16. ９．６±０．２°、１３．０±０．２°、１９．５±０．２°、１９．９±０．２°及び２２．７±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項１５に記載の化合物Ａ一水和物の結晶形態ＩＩ。
  17. ９．６±０．２°、１０．９±０．２°、１３．０±０．２°、１４．９±０．２°、１５．８±０．２°、１６．８±０．２°、１９．５±０．２°、１９．９±０．２°、２２．７±０．２°、２３．７±０．２°、２５．２±０．２°、２６．０±０．２°、２８．５±０．２°、２９．０±０．２°、３０．０±０．２°及び３２．５±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項１５又は１６に記載の化合物Ａ一水和物の結晶形態ＩＩ。
  18. 化合物Ａ半水和物
    Figure 0007650821000029
    の結晶形態ＩＩＩであって、
    １０．８±０．２°及び２０．５±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａ半水和物の結晶形態ＩＩＩ。
  19. １０．８±０．２°、１９．３±０．２°、２０．５±０．２°、２１．７±０．２°及び２６．９±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項１８に記載の化合物Ａ半水和物の結晶形態ＩＩＩ。
  20. １０．８±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１５．４±０．２°、１６．５±０．２°、１７．３±０．２°、１９．３±０．２°、１９．９±０．２°、２０．５±０．２°、２１．７±０．２°、２３．３±０．２°、２５．１±０．２°、２６．５±０．２°、２６．９±０．２°、２８．７±０．２°及び３２．２±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項１８又は１９に記載の化合物Ａ半水和物の結晶形態ＩＩＩ。
  21. 化合物Ａセスキ水和物
    Figure 0007650821000030
    の結晶形態ＩＶであって、
    １２．３±０．２°、２１．３±０．２°及び２４．１±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａセスキ水和物の結晶形態ＩＶ。
  22. １２．３±０．２°、１２．６±０．２°、１７．２±０．２°、２０．０±０．２°、２０．６±０．２°、２１．３±０．２°、２３．８±０．２°、２４．１±０．２°、２５．０±０．２°及び２７．９±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項２１に記載の化合物Ａセスキ水和物の結晶形態ＩＶ。
  23. １２．３±０．２°、１２．６±０．２°、１４．３±０．２°、１７．２±０．２°、２０．０±０．２°、２０．６±０．２°、２１．３±０．２°、２３．２±０．２°、２３．８±０．２°、２４．１±０．２°、２５．０±０．２°、２５．７±０．２°、２７．９±０．２°、３１．２±０．２°及び３１．７±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項２１又は２２に記載の化合物Ａセスキ水和物の結晶形態ＩＶ。
  24. 化合物Ａ一水和物
    Figure 0007650821000031
    の結晶形態Ｖであって、
    １４．１±０．２°、２１．０±０．２°及び２９．６±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａ一水和物の結晶形態Ｖ。
  25. ８．７±０．２°、９．４±０．２°、１１．９±０．２°、１４．１±０．２°、１５．８±０．２°、１６．８±０．２°、１８．９±０．２°、１９．９±０．２°、２０．６±０．２°、２１．０±０．２°、２２．５±０．２°及び２９．６±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項２４に記載の化合物Ａ一水和物の結晶形態Ｖ。
  26. ８．７±０．２°、９．４±０．２°、１１．６±０．２°、１１．９±０．２°、１２．４±０．２°、１４．１±０．２°、１４．５±０．２°、１５．８±０．２°、１６．２±０．２°、１６．８±０．２°、１７．６±０．２°、１８．２±０．２°、１８．９±０．２°、１９．９±０．２°、２０．６±０．２°、２１．０±０．２°、２２．５±０．２°、２３．０±０．２°、２３．６±０．２°、２４．４±０．２°、２５．２±０．２°、２７．０±０．２°及び２９．６±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項２４又は２５に記載の化合物Ａ一水和物の結晶形態Ｖ。
  27. 化合物Ａ一水和物
    Figure 0007650821000032
    の結晶形態ＶＩであって、
    １０．４±０．２°、１２．１±０．２°、１６．６±０．２°、２０．７±０．２°、２２．８±０．２°及び２７．３±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａ一水和物の結晶形態ＶＩ。
  28. ８．７±０．２°、１０．４±０．２°、１２．１±０．２°、１５．４±０．２°、１６．６±０．２°、１９．５±０．２°、２０．７±０．２°、２１．２±０．２°、２２．８±０．２°及び２７．３±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項２７に記載の化合物Ａ一水和物の結晶形態ＶＩ。
  29. ８．７±０．２°、１０．４±０．２°、１２．１±０．２°、１３．４±０．２°、１４．７±０．２°、１５．４±０．２°、１６．６±０．２°、１７．４±０．２°、１９．５±０．２°、２０．７±０．２°、２１．２±０．２°、２２．１±０．２°、２２．８±０．２°、２３．６±０．２°、２６．０±０．２°、２７．３±０．２°、２８．０±０．２°及び３０．４±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項２７又は２８に記載の化合物Ａ一水和物の結晶形態ＶＩ。
  30. 化合物Ａセスキ水和物
    Figure 0007650821000033
    の結晶形態ＶＩＩであって、
    １３．１±０．２°、１９．９±０．２°及び２０．２±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａセスキ水和物の結晶形態ＶＩＩ。
  31. １３．１±０．２°、１６．９±０．２°、１９．９±０．２°、２０．２±０．２°、２４．９±０．２°及び２８．８±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項３０に記載の化合物Ａセスキ水和物の結晶形態ＶＩＩ。
  32. ９．４±０．２°、１０．８±０．２°、１３．１±０．２°、１５．４±０．２°、１６．９±０．２°、１８．８±０．２°、１９．９±０．２°、２０．２±０．２°、２２．２±０．２°、２３．２±０．２°、２４．９±０．２°、２６．４±０．２°及び２８．８±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項３０又は３１に記載の化合物Ａセスキ水和物の結晶形態ＶＩＩ。
  33. 化合物Ａ半水和物
    Figure 0007650821000034
    の結晶形態ＶＩＩＩであって、
    １３．０±０．２°、１６．８±０．２°、１９．４±０．２°、２１．７±０．２°、２２．９±０．２°及び２７．４±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、化合物Ａ半水和物の結晶形態ＶＩＩＩ。
  34. １０．３±０．２°、１３．０±０．２°、１６．８±０．２°、１９．１±０．２°、１９．４±０．２°、２１．１±０．２°、２１．７±０．２°、２２．９±０．２°、２５．８±０．２°及び２７．４±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項３３に記載の化合物Ａ半水和物の結晶形態ＶＩＩＩ。
  35. ８．７±０．２°、１０．３±０．２°、１０．８±０．２°、１３．０±０．２°、１４．１±０．２°、１４．８±０．２°、１６．８±０．２°、１７．５±０．２°、１９．１±０．２°、１９．４±０．２°、２１．１±０．２°、２１．７±０．２°、２２．３±０．２°、２２．９±０．２°、２５．８±０．２°、２７．４±０．２°、２７．８±０．２°、３０．４±０．２°及び３１．６±０．２°の回折角度（２θ）での特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項３３又は３４に記載の化合物Ａ半水和物の結晶形態ＶＩＩＩ。
  36. 請求項１～５のいずれか一項に記載の結晶形態Ｉ、請求項１５～１７のいずれか一項に記載の結晶形態ＩＩ、請求項１８～２０のいずれか一項に記載の結晶形態ＩＩＩ、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の結晶形態ＩＶ、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の結晶形態Ｖ、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の結晶形態ＶＩ、請求項３０～３２のいずれか一項に記載の結晶形態ＶＩＩ又は請求項３３～３５のいずれか一項に記載の結晶形態ＶＩＩＩ、及び１つ又は複数の薬学的に許容できる担体を含む、医薬組成物。
  37. Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストにより媒介されている疾患の予防又は処置のための医薬の製造における、請求項１～５のいずれか一項に記載の結晶形態Ｉ、請求項１５～１７のいずれか一項に記載の結晶形態ＩＩ、請求項１８～２０のいずれか一項に記載の結晶形態ＩＩＩ、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の結晶形態ＩＶ、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の結晶形態Ｖ、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の結晶形態ＶＩ、請求項３０～３２のいずれか一項に記載の結晶形態ＶＩＩ又は請求項３３～３５のいずれか一項に記載の結晶形態ＶＩＩＩの使用。
  38. 前記疾患が、膀胱容量減少、頻尿、切迫尿失禁、緊張性尿失禁、過活動膀胱、前立腺肥大症、前立腺炎、排尿筋反射亢進、夜間頻尿、尿意逼迫、骨盤内過敏症、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎及び特発性膀胱知覚過敏から選択される尿路系疾患；炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経痛、中枢痛、火傷による疼痛、片頭痛及び群発頭痛、神経傷害、神経炎、神経痛、中毒、虚血性障害、間質性膀胱炎、がん疼痛、ウイルス、寄生虫又は細菌感染、外傷後障害並びに過敏性腸症候群に伴う疼痛から選択される疼痛疾患；心血管系疾患；慢性閉塞性肺疾患、喘息及び気管支痙攣から選択される呼吸器疾患；過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胆仙痛、腎疝痛及び胃腸膨満に伴う疼痛から選択される胃腸疾患からなる群から選択される、請求項３７に記載の使用。
  39. 前記心血管系疾患が高血圧であり、前記過敏性腸症候群が下痢型過敏性腸症候群である、請求項３８に記載の使用。
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