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JP7538153B2 - Ｐ２ｘ３及び／又はｐ２ｘ２／３受容体アンタゴニスト、それを含む医薬組成物及びその使用 - Google Patents

Ｐ２ｘ３及び／又はｐ２ｘ２／３受容体アンタゴニスト、それを含む医薬組成物及びその使用 Download PDF

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Description

発明の分野
本発明は、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストにより介在される疾患の予防又は治療のための、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニスト、それを含む医薬組成物及びその使用に関する。
発明の背景
細胞表面プリン受容体を介して作用するプリン化合物は、様々な生理学的及び病理学的役割を有するものとして関係している。ＡＴＰ、及びより低い程度においてアデノシンは、感覚神経終末を刺激して、激しい疼痛及び感覚神経放電の顕著な増大をもたらし得る。ＡＴＰ受容体は、分子構造、伝達機構及び薬理学的特性に基づき、Ｐ２Ｙ－及びＰ２Ｘ－プリン受容体という２種の主なファミリーに分類されている。Ｐ２Ｙ－プリン受容体は、Ｇ－タンパク質共役受容体である一方、Ｐ２Ｘ－プリン受容体は、ＡＴＰ－依存性陽イオンチャネルのファミリーである。プリン受容体、特にＰ２Ｘ受容体は、ホモ多量体又はヘテロ多量体を形成できる。今日まで、６種のホモマー受容体、Ｐ２Ｘ１；Ｐ２Ｘ２；Ｐ２Ｘ３；Ｐ２Ｘ４；Ｐ２Ｘ５及びＰ２Ｘ７；並びに３種のヘテロマー受容体Ｐ２Ｘ２／３、Ｐ２Ｘ４／６及びＰ２Ｘ１／５を含む、数種のＰ２Ｘ受容体サブタイプのｃＤＮＡがクローン化されている。マウスゲノムＰ２Ｘ３受容体サブユニットの構造及び染色体マッピングも報告されている。
研究により、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストは疼痛等の疾患を治療するために使用できることが示された。本願発明は、Ｐ２Ｘ受容体モジュレータ、特にＰ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストとしての化合物を提供する。
本願発明は、Ｐ２Ｘ受容体モジュレータ（特にＰ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニスト）として使用するための化合物を提供し、化合物はＰ２Ｘ受容体（特にＰ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体）を効率的にアンタゴナイズし、より良好な物理化学的性質（例えば、溶解性、物理的及び／又は化学的安定性）、改善された薬物動態特性（例えば、改善された生物学的利用能、有効半減期及び作用持続時間）、向上した安全性（低毒性及び／又は少ない副作用、広い治療濃度域）等を有する。
本発明の態様によれば、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグであって、化合物が下記式（Ｉ）の構造：
Figure 0007538153000001
（式中、
Ｌは、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲＲ’、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択され、好ましくはＣＨ２、ＮＨ、Ｏ又はＳであり、より好ましくはＯであり；
Ｖ１はＣＲ３’、Ｎ及びＮＲ（好ましくはＮＨ）からなる群から選択され；
Ｖ２はＣＲ６及びＣ（＝Ｏ）からなる群から選択され；
Figure 0007538153000002
は単結合又は二重結合のいずれかを表し、
Figure 0007538153000003
が単結合の場合、Ｖ１はＮＲであり、Ｖ２はＣ（＝Ｏ）であることを提供し；
Ｒ１及びＲ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、（ＣＲＲ’）ｍ、（ＣＲ＝ＣＲ’）ｎ、（Ｃ＝Ｏ）ｎ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＲＲ’、ＣＲＲ’Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｎ＝ＣＲ及びＣＲ＝Ｎからなる群からそれぞれ独立に選択され、
ｍは、それぞれの存在において、それぞれ独立に１、２、３、４又は５であり；
ｎは、それぞれの存在において、それぞれ独立に１、２、３又は４であり；
Ｒ及びＲ’は、それぞれの存在において、Ｈ、ＳＥＭ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３～１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール及びＣ６～１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、環式ヒドロカルビル及びヘテロシクリル中の多くとも２個の環員がＣ（＝Ｏ）であり；
Ｒ３、Ｒ３’及びＲ６は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｓｅ－Ｒ、－Ｓｉ（Ｒ）３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３～１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ６～１２アラルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）Ｒａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～６アルキレン－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～６アルキレン－ＯＲａ、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ１～６アルケニレン－ＯＲａ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－ＮＲａＲｂ及び－Ｐ（＝Ｏ）ＲａＲｂからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ１～６アルキレン－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～６アルキレン－ＯＲａ、－Ｃ１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－ＯＲａ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３～１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール及びＣ６～１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、環式ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、それぞれの存在において、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、－Ｓｉ（Ｒ）３、Ｃ１～６アルキル、飽和又は部分不飽和のＣ３～６環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ６～１２アラルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～６アルキレン－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～６アルキレン－ＯＲａ、－Ｃ１～６アルケニレン－ＯＲａ及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－ＮＲａＲｂからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、当該アルキル、環式ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、飽和又は部分不飽和のＣ３～６環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール及びＣ６～１２アラルキルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択で置換され；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれの存在において、Ｈ、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３～１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール及びＣ６～１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；代替として、Ｒａ及びＲｂは、これらが結合した原子と一緒になって３～１２員ヘテロシクリル若しくはヘテロ芳香族環を形成し、上記基はハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、飽和又は部分不飽和のＣ３～６環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール及びＣ６～１２アラルキルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択で置換されている。）
を有する、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグを提供する。
本発明の他の態様は、予防又は治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ及び１つ又は複数の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物であって、固形製剤、半固形製剤、液状製剤又はガス製剤の形状であることが好ましい、医薬組成物を提供する。
本発明の他の態様は、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストにより介在される疾患の治療のための薬物の製造における、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ又は本発明の医薬組成物の使用を提供する。
本発明の他の態様は、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストにより介在される疾患の治療に使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ又は本発明の医薬組成物を提供する。
本発明の他の態様は、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストにより介在される疾患の予防又は治療のための方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ又は本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
発明の詳細な説明
定義
本明細書で用いられるすべての科学技術用語は、以下で他に定義されない限り、当業者により一般的に理解される意味と同様の意味を有するように意図されている。本明細書で使用した技術への参照は、当業者にとって明らかであろうこれらの技術の変形又は均等技術への置き換えを含み、本分野で一般的に理解されるような技術を指すように意図される。以下の用語は、当業者によってよく理解されると考えられるが、それでもやはり以下の定義を、本発明をより良く説明するために明記する。
本明細書において使用される用語「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む、備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「有する（ｈａｖｅ）」又は「に関する」及び他の変形は、包括的又はオープンエンドなものであり、その他の引用されていない要素又は方法ステップを排除するものではない。
本明細書において使用される用語「アルキレン」は、二価の飽和ヒドロカルビルを指し、好ましくは例えばメチレン、エチレン、プロピレン又はブチレン等の１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する二価の飽和ヒドロカルビルを指す。
本明細書において使用される用語「アルキル」は、直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素として定義される。いくつかの実施形態では、アルキルは、１～１２個、例えば１～６個の炭素原子を有する。例えば、本明細書において使用される用語「Ｃ１～６アルキル」は、１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖基（メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル又はｎ－ヘキシル等）を指し、これは１つ又は複数（例えば、１～３個）のハロゲン等の適切な置換基で任意選択で置換されている（この場合、基は「ハロアルキル」と言うことができる）（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＣｌ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ２Ｃｌ５、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３等）。用語「Ｃ１～４アルキル」は、１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の脂肪族炭化水素鎖（すなわち、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチル）を指す。
本明細書において使用される用語「アルケニル」は、二重結合及び２～６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の一価のヒドロカルビル（「Ｃ２～６アルケニル」）を指す。アルケニルは、例えばビニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、２－メチル－２－プロペニル及び４－メチル－３－ペンテニルである。本発明の化合物がアルケニル基を含有する場合、化合物は、純粋なＥ（反対側）型、純粋なＺ（同じ側）型又はそれらの任意の混合物として存在し得る。
本明細書において使用される用語「アルキニル」は、１つ又は複数の三重結合を含有し、好ましくは２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する、一価のヒドロカルビルを指し、例えば、エチニル又はプロピニルである。
本明細書において使用される用語「シクロアルキル」は、飽和単環式又は多環式（例えば、二環式）炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル若しくはシクロノニル等の単環式又はスピロ、縮合若しくは架橋環状系を含む二環式（ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル若しくはビシクロ［５．２．０］ノニル又はデカヒドロナフタレン等））を指し、これは１つ又は複数（例えば、１～３個）の適切な置換基で任意選択で置換されている。シクロアルキルは３～１５個の炭素原子を有する。例えば、用語「Ｃ３～６シクロアルキル」は、３～６個の環形成炭素原子を有する飽和単環式又は多環式（例えば、二環式）炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル）を指し、これは１つ又は複数（例えば、１～３個）の適切な置換基で任意選択で置換されており、例えば、メチル置換されたシクロプロピルである。
本明細書において使用される用語「環式ヒドロカルビレン」、「環式ヒドロカルビル」及び「炭化水素環」は、例えば３～１０個（適切には３～８個を有し、より適切には３～６個を有する）の環炭素原子を有する飽和（すなわち、「シクロアルキレン」及び「シクロアルキル」）又は不飽和（すなわち、環内に１つ若しくは複数の二重結合及び／又は三重結合を有する）の単環式又は多環式炭化水素環を指し、これはシクロプロピル（エン）（環）、シクロブチル（エン）（環）、シクロペンチル（エン）（環）、シクロヘキシル（エン）（環）、シクロヘプチル（エン）（環）、シクロオクチル（エン）（環）、シクロノニル（エン）（環）、シクロヘキセニル（エン）（環）等を含むが、これらに限定されるものではない。
本明細書において使用される用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリレン」及び「複素環」は、例えば３～１０個（適切には３～８個を有し、より適切には３～６個を有する）の環原子を有する飽和（すなわち、ヘテロシクリロアルキル）又は部分不飽和（すなわち、環内に１つ若しくは複数の二重結合及び／又は三重結合を有する）の環式基を指し、ここで少なくとも１つの環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣである。例えば、「３～１０員ヘテロシクリル（エン）」又は「３～１０員複素環」は、２～９個（例えば、２、３、４、５、６、７、８若しくは９個）の環炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される１つ又は複数（例えば、１、２、３若しくは４個）のヘテロ原子を有する、飽和又は部分不飽和のヘテロシクリル（エン）又は複素環を指す。ヘテロシクリレン、ヘテロシクリル及び複素環の例としては、オキシラニル（エン）、アジリジニル（エン）、アゼチジニル（エン）、オキセタニル（エン）、テトラヒドロフラニル（エン）、ジオキソリニル（エン）、ピロリジニル（エン）、ピロリドニル（エン）、イミダゾリジニル（エン）、ピラゾリジニル（エン）、ピロリニル（エン）、テトラヒドロピラニル（エン）、ピペリジニル（エン）、モルホリニル（エン）、ジチアニル（エン）、チオモルホリニル（エン）、ピペラジニル（エン）又はトリチアニル（エン）を含むが、これらに限定されるものではない。当該基は、スピロ、縮合又は架橋系を含む二環式系（例えば、８－アザスピロ［４．５］デカン、３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン等）も包含する。ヘテロシクリレン、ヘテロシクリル及び複素環は、１つ又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の適切な置換基で任意選択で置換されていてもよい。
本明細書において使用される用語「アリール（エン）」及び「芳香族環」は、共役π電子系を有するすべての炭素単環式又は縮合環多環式芳香族基を指す。例えば、本明細書において使用される用語「Ｃ６～１０アリール（エン）」及び「Ｃ６～１０芳香族環」は、フェニル（エン）（ベンゼン環）又はナフチル（エン）（ナフタレン環）等の６～１０個の炭素原子を含有する芳香族基を指す。アリール（エン）又は芳香族環は、１つ又は複数（１～３個等）の適切な置換基（例えば、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２及びＣ１～６アルキル等）で任意選択で置換されている。
本明細書において使用される用語「ヘテロアリール（エン）」及び「ヘテロ芳香族環」は、５、６、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４個の環原子、特に１又は２又は３又は４又は５又は６又は９又は１０個の炭素原子を有し、同じであっても異なっていても良い、少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ又はＳ等）を含有する単環式、二環式又は三環式芳香族環系を指す。なおその上、各場合において、ベンゾ縮合体であってよい。特に、「ヘテロアリール（エン）」又は「ヘテロ芳香族環」は、チエニル（エン）、フリル（エン）、ピロリル（エン）、オキサゾリル（エン）、チアゾリル（エン）、イミダゾリル（エン）、ピラゾリル（エン）、イソオキサゾリル（エン）、イソチアゾリル（エン）、オキサジアゾリル（エン）、トリアゾリル（エン）、チアジアゾリル（エン）等及びそれらのベンゾ誘導体、又はピリジニル（エン）、ピリダジニル（エン）、ピリミジニル（エン）、ピラジニル（エン）、トリアジニル（エン）等及びそれらのベンゾ誘導体からなる群から選択される。
本明細書において使用される用語「アラルキル」は、好ましくはアリール又はヘテロアリールで置換されたアルキルを意味し、ここでアリール、ヘテロアリール及びアルキルは本明細書で定義されている通りである。通常、アリール基は６～１４個の炭素原子を有し、ヘテロアリール基は５～１４の環原子を有し、アルキル基は１～６個の炭素原子を有することができる。模範的なアラルキル基はベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチルを含むが、これらに限定されるものではない。
本明細書において使用される用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを含むと定義される。
本明細書において使用される用語「窒素含有複素環」は、環内に２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又は１３個の炭素原子及び少なくとも１つの窒素原子を有する飽和又は不飽和の単環式又は二環式基を指し、これはＮ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される１つ又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の環員を任意選択でさらに含んでいても良い。窒素含有複素環は、前記窒素含有複素環中の窒素原子及び任意の他の環原子を通して残りの分子に結合する。窒素含有複素環は、任意選択ではベンゾ縮合体であり、好ましくは前記窒素含有複素環中の窒素原子及び縮合ベンゼン環中の任意の炭素原子を通して残りの分子に結合する。
用語「置換」は、指定された原子上の１つ又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の水素が、示された基から選択されたもので置き換わっていることを意味するが、現在の環境下での指定原子の通常の価数を超えるものではなく、その置換によって安定な化合物が得られるものである。置換基及び／又は可変物の組合せは、そのような組合せが安定な化合物が得られる場合にのみ許容され得る。
ある置換基が、「任意選択で置換されている」と記載されている場合、その置換基は、（１）置換されていないか、又は（２）置換されているかのいずれでもよい。置換基のある炭素が、置換基のリストから１個又は複数で任意選択で置換されていると記載されている場合、その炭素上の水素の１個又は複数は（存在する程度まで）、独立して選択される任意選択の置換基で別個に及び／又は一緒に置き換えられていてよい。置換基のある窒素が、置換基のリストのうちの１個又は複数で任意選択で置換されていると記載されている場合、その窒素上の水素のうちの１個又は複数は（存在する程度まで）、独立して選択される任意選択の置換基で各々置き換えられていてよい。
置換基が、ある群から「独立して選択される」と記載されている場合、各置換基は、他のもの（複数可）と無関係に選択される。それゆえ、各置換基は、他の置換基（複数可）と同一か異なっていてよい。
本明細書において使用される用語「１つ又は複数」は、合理的として１つ又は１つ以上（例えば、２、３、４、５又は１０）を意味する。
本明細書において使用される場合、指定のない限り、置換基の結合点は置換基の任意の好適な位置からであり得る。
置換基との結合が、環中の２個の原子を接続している結合と交差していることが示されている場合、そのような置換基は、置換可能であるその環中の環形成原子のいずれかと結合していてよい。
本発明は、１個又は複数の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量又は質量数が自然界で優勢な原子質量又は質量数とは異なる原子によって置き換えられていることを除き、本発明ものと同一である、すべての薬学的に許容できる同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物への包含に適している同位体の例は、２Ｈ、３Ｈなどの水素；１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの炭素；３６Ｃｌなどの塩素；１８Ｆなどのフッ素；１２３Ｉ及び１２５Ｉなどのヨウ素；１３Ｎ及び１５Ｎなどの窒素；１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏなどの酸素；３２Ｐなどのリン；並びに３５Ｓなどの硫黄の同位体を含むが、それらに限定されるものではない。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物及び／又は基質組織分布研究（例えば、アッセイ）において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、及び炭素－１４、すなわち１４Ｃは、それらの組み込みの容易性及び即時の検出手段を考慮すると、この目的のために特に有用である。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎなどの陽電子放射同位体を用いる置換は、基質受容体占有率を調査するための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。本発明の同位体標識化合物は、一般的に、先に使用した非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用することによって、添付のスキームにおいて並びに／又は実施例及び調製において記載されているプロセスに類似するプロセスにより調製できる。本発明に従う薬学的に許容できる溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体で置換されていてもよいもの、例えば、Ｄ２Ｏ、アセトン－ｄ６又はＤＭＳＯ－ｄ６を含む。
用語「立体異性体」は、少なくとも１つの不斉中心を有する異性体を指す。１つ又は複数（例えば、１、２、３又は４個）の不斉中心を有する化合物は、ラセミ体混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーを生じさせることができる。ある種の個々の分子は、幾何異性体（シス／トランス）として存在できる。同様に、本発明の化合物は、迅速に平衡となる２つ又はそれ以上の構造的に異なる形態の混合物（一般に互変異性体と呼ばれている）として存在できる。互変異性体の典型的な例としては、ケト－エノール互変異性体、フェノール－ケト互変異性体、ニトロソ－オキシム互変異性体、イミン－エナミン互変異性体等が含まれる。すべてのこの種の異性体及び任意の比率（６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％等）でのそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることは理解されるべきである。
本発明の化合物の化学結合は、本明細書において、実線、
Figure 0007538153000004
中実楔
Figure 0007538153000005
又は破線楔
Figure 0007538153000006
を用いて示されることができる。不斉炭素原子との結合を示すための実線の使用は、その炭素原子におけるすべての可能な立体異性体（例えば、特有のエナンチオマー、ラセミ体混合物等）が含まれることを示すことを意味する。不斉炭素原子との結合を示すための中実楔又は破線楔のいずれかの使用は、示されている立体異性体が存在することを示すことを意味する。ラセミ体化合物中に存在する場合、中実楔及び破線楔は、絶対立体化学よりもむしろ相対立体化学を定義するために使用される。特に明記しない限り、本発明の化合物は、シス及びトランス異性体、Ｒ及びＳエナンチオマーなどの光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、アトロプ異性体並びにそれらの混合物を包含する、立体異性体として存在できることが意図されている。本発明の化合物は、１種又はそれ以上のタイプの異性を示し、それらの混合物（ラセミ体及びジアステレオマー対等）からなり得る。
本発明は、本発明の化合物のすべての可能な結晶形態又は多形体を、単一の多形体又は２種以上の多形体の混合物として、任意の比で含む。
本発明のある種の化合物は、遊離形態にて、適切な場合には薬学的に許容できる誘導体の形態にて治療に使用できることも理解すべきである。本発明において、薬学的に許容できる誘導体は、薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物、Ｎ－オキシド、代謝物又はプロドラッグを含むがこれらに限定されるものではなく、これらを本発明の化合物又はこれらを必要とする患者に投与した後でのこれらの代謝物若しくは残留物を直接的に若しくは間接的に提供できる。それゆえ、本明細書にて述べる「本発明の化合物」は、上記したような化合物の種々の誘導体形態を包含することも意味する。
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩及び塩基付加塩を含む。
適切な酸付加塩は、薬学的に許容できる塩を形成する酸から形成される。具体的な例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２－ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びキシナホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が含まれる。
適切な塩基付加塩は、薬学的に許容できる塩を形成する塩基から形成される。具体的な例として、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩及び亜鉛塩が含まれる。
適切な塩類についての総説に関して、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００２）を参照のこと。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を調製する方法は、当業者に知られている。
本明細書において使用される用語「エステル」は、本出願における種々の化学式の化合物から誘導されるエステルを指し、これは生理学的に加水分解し得るエステル（生理学的条件下で加水分解して本発明の化合物を遊離酸又はアルコールの形態で遊離することができるエステル）を含む。本発明の化合物自体が、同様にエステルであってもよい。
本発明の化合物は、本発明の化合物が、例えば該化合物の結晶格子の構造要素として、極性溶媒、特に水、メタノール又はエタノールを含有している、溶媒和物（水和物が好ましい）として存在できる。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比又は非化学量論比で存在し得る。
当業者が認識できるように、窒素はオキシドへの酸化のために利用可能な孤立電子対を必要とするので、すべての窒素含有複素環がＮ－オキシドを形成できるわけではなく、当業者はＮ－オキシドを形成できる窒素含有複素環を認識するであろう。当業者は、第３級アミンがＮ－オキシドを形成できることもまた認識するであろう。複素環及び第３級アミンのＮ－オキシドの調製のための合成方法は当業者には非常によく知られており、過酢酸及びｍ－クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）などのペルオキシ酸、過酸化水素、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドなどのアルキルヒドロペルオキシド、過ホウ酸ナトリウム及びジメチルジオキシランなどのジオキシランを用いる複素環及び第３級アミンの酸化が含まれる。Ｎ－オキシドの調製のためのこれらの方法は、文献に広く記載及び概説されており、例えば、Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第７巻、７４８～７５０頁；Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ及びＡ．Ｊ．Ｂｏｕｌｔｏｎ、Ｅｄｓ．、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；並びにＧ．Ｗ．Ｈ．Ｃｈｅｅｓｅｍａｎ及びＥ．Ｓ．Ｇ．Ｗｅｒｓｔｉｕｋ、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２２巻、３９０～３９２頁、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ及びＡ．Ｊ．Ｂｏｕｌｔｏｎ、Ｅｄｓ．、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ等が参照される。
本発明の化合物の代謝物、主に本発明の化合物を投与した際に生体内で形成される基質も、本発明の範囲内に含まれる。このような生成物は、投与した化合物の例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、酵素分解等から得ることができる。従って、本発明は本発明の化合物の代謝物を包含し、本発明の化合物をその代謝物生成物が得られるに十分な時間哺乳類と接触させることを含む方法により産生される化合物を含む。
本発明の化合物のプロドラッグも本発明の範囲内であり、これはそれ自体は薬理活性をほとんど又は全く有し得ない本発明の化合物のある特定の誘導体であるが、体内又は体表面に投与されると、例えば加水分解開裂によって、所望の活性を有する本発明の化合物に変換され得るものである。一般的に、そのようなプロドラッグは化合物の官能基誘導体であり、これは生体内で所望の治療活性を有する化合物に容易に転換される。プロドラッグの使用についての更なる情報は、「Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ）において見ることができる。本発明に従うプロドラッグは、例えば、本発明の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）において記載されているような、「プロ部分」として当業者に知られているある特定の部分に置き換えることによって生成することができる。
本発明は、保護基を有する本発明の化合物もさらに包含する。本発明の化合物の調製のプロセスのいずれかの間、関連するいずれかの分子上での敏感な若しくは反応性の基を保護することが必要であるか及び／又は望ましいかもしれず、これは本発明の化合物の化学的に保護化された形態である。これは従来の保護基、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９９１）にて記載されている保護基であり、参照により本明細書に組み入れられる保護基により、成し遂げることができる。保護基は、引き続く簡便な段階にて、当該技術分野から既知の方法を用いて除去され得る。
用語「約」は、所定値の±１０％内、好ましくは±５％内、より好ましくは±２％内の範囲を指す。
具体的な実施形態
化合物
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグであって、化合物が式（Ｉ）の構造：
Figure 0007538153000007
（式中、
Ｌは、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲＲ’、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択され、好ましくはＣＨ２、ＮＨ、Ｏ又はＳであり、より好ましくはＯであり；
Ｖ１はＣＲ３’、Ｎ及びＮＲ（好ましくはＮＨ）からなる群から選択され；
Ｖ２はＣＲ６及びＣ（＝Ｏ）からなる群から選択され；
Figure 0007538153000008
は単結合又は二重結合のいずれかを表し、
Figure 0007538153000009
が単結合の場合、Ｖ１はＮＲであり、Ｖ２はＣ（＝Ｏ）であり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、（ＣＲＲ’）ｍ、（ＣＲ＝ＣＲ’）ｎ、（Ｃ＝Ｏ）ｎ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＲＲ’、ＣＲＲ’Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｎ＝ＣＲ及びＣＲ＝Ｎからなる群からそれぞれ独立に選択され、
ｍは、それぞれの存在において、それぞれ独立に１、２、３、４又は５であり；
ｎは、それぞれの存在において、それぞれ独立に１、２、３又は４であり；
Ｒ及びＲ’は、それぞれの存在において、Ｈ、ＳＥＭ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３～１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール及びＣ６～１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、環式ヒドロカルビル及びヘテロシクリル中の多くとも２個の環員がＣ（＝Ｏ）であり；
Ｒ３、Ｒ３’及びＲ６は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｓｅ－Ｒ、－Ｓｉ（Ｒ）３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３～１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ６～１２アラルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）Ｒａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～６アルキレン－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～６アルキレン－ＯＲａ、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ１～６アルケニレン－ＯＲａ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－ＮＲａＲｂ及び－Ｐ（＝Ｏ）ＲａＲｂからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ１～６アルキレン－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～６アルキレン－ＯＲａ、－Ｃ１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－ＯＲａ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３～１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール及びＣ６～１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、環式ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、それぞれの存在において、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、－Ｓｉ（Ｒ）３、Ｃ１～６アルキル、飽和又は部分不飽和のＣ３～６環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ６～１２アラルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～６アルキレン－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～６アルキレン－ＯＲａ、－Ｃ１～６アルケニレン－ＯＲａ及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－ＮＲａＲｂからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、当該アルキル、環式ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、飽和又は部分不飽和のＣ３～６環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール及びＣ６～１２アラルキルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択で置換され；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれの存在において、Ｈ、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３～１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール及びＣ６～１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；代替として、Ｒａ及びＲｂは、これらが結合した原子と一緒になって３～１２員ヘテロシクリル若しくはヘテロ芳香族環を形成し、上記基はハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、飽和又は部分不飽和のＣ３～６環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール及びＣ６～１２アラルキルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択で置換されている。）
を有する、化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグを提供する。
いくつかの実施形態では、Ｒ及びＲ’は、それぞれの存在において、Ｈ、ＳＥＭ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ－ブチルからなる群からそれぞれ独立に選択され、好ましくはＲ及びＲ’は、それぞれの存在において、Ｈ、ＳＥＭ、Ｃｌ及びメチルからなる群からそれぞれ独立に選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、（ＣＲＲ’）ｍ、（ＣＲ＝ＣＲ’）ｎ、Ｎ＝ＣＲ及びＣＲ＝Ｎからなる群から選択される。
好ましい実施形態では、Ｒ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、（ＣＲ＝ＣＲ’）ｎ、Ｎ＝ＣＲ及びＣＲ＝Ｎからなる群から選択される。
より好ましい実施形態では、Ｒ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｎ－ＳＥＭ、Ｎ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ又はＣＨ＝ＣＨである。
最も好ましい実施形態では、Ｒ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＮＲ、（ＣＲＲ’）ｍ、（ＣＲ＝ＣＲ’）ｎ、（Ｃ＝Ｏ）ｎ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＲＲ’、ＣＲＲ’Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｎ＝ＣＲ及びＣＲ＝Ｎからなる群から選択され、好ましくはＲ２は、（ＣＲＲ’）ｍ、（ＣＲ＝ＣＲ’）ｎ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＲＲ’、Ｎ＝ＣＲ及びＣＲ＝Ｎからなる群から選択される。
好ましい実施形態では、Ｒ２は、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｎ－ＳＥＭ、（ＣＨ２）２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＣｌ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＣｌ、Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）、（Ｃ＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｎ＝ＣＨ又はＣＨ＝Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｒａ及びＲｂは、それぞれの存在において、Ｈ、－ＯＨ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、フェニル、ベンジル、メトキシ及びエトキシからなる群からそれぞれ独立に選択され；代替として、Ｒａ及びＲｂは、これらが結合した原子と一緒になって５～８員ヘテロシクリル若しくはヘテロ芳香族環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ３’及びＲ６がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｓｅ－ＣＨ３、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビニル、プロペニル、アリル、エチニル、プロピニル、トリフルオロメチル、アセチル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＦ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）、－Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェニル、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣ（ＣＨ３）３、－ＳＢｎ、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）Ｂｎ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｂｎ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ３、－Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ２Ｈ５）２、
Figure 0007538153000010
からなる群からそれぞれ独立に選択される。
好ましい実施形態では、Ｒ３はイソプロピルである。
好ましい実施形態では、Ｒ３’及びＲ６はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５がＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＰｈ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＢｏｃ、メチル、エチル、－ＣＨ２ＣＦ３、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、
Figure 0007538153000011
からなる群からそれぞれ独立に選択される。
好ましい実施形態では、Ｒ４及びＲ５はＨである。
いくつかの実施形態では、化合物は以下の式：
Figure 0007538153000012
のいずれかの構造を有し、好ましくは式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）はそれぞれ以下の式：
Figure 0007538153000013
Figure 0007538153000014

Figure 0007538153000015

のいずれかの構造を有する。
好ましい実施形態では、化合物は式（Ｖ）：
Figure 0007538153000016
の構造を有し、式中
Figure 0007538153000017
は、単結合又は二重結合のいずれかを表し、隣接した結合は同時に二重結合ではなく；
Ｌは、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲＲ’、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択され、好ましくはＣＨ２、ＮＨ、Ｏ又はＳであり、より好ましくはＯであり；
Ｘ、Ｙ及びＺは、ＣＲＲ’、ＣＲ、ＣＲ’、Ｎ、ＮＲ、Ｏ、Ｓ及びＣ（＝Ｏ）からなる群からそれぞれ独立に選択され、ＣＲＲ’、ＮＲ、Ｏ、Ｓ及びＣ（＝Ｏ）は２つの単結合に結合し、ＣＲ、ＣＲ’及びＮは１つの単結合及び１つの二重結合に結合し、
好ましくはＸ、Ｙ及びＺは、ＣＨ２、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）、ＣＣｌ、Ｎ、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｎ－ＳＥＭ、Ｏ、Ｓ及びＣ（＝Ｏ）からなる群からそれぞれ独立に選択され、ＣＨ２、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｎ－ＳＥＭ、Ｏ、Ｓ及びＣ（＝Ｏ）は２つの単結合に結合し、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）、ＣＣｌ及びＮは１つの単結合及び１つの二重結合に結合し、
好ましくは式（Ｖ）は、以下の式：
Figure 0007538153000018
のいずれかの構造を有する。
様々な実施形態の任意の組合せにより得られた化合物は、本発明により包含される。
好ましい実施形態では、化合物は以下の構造：
Figure 0007538153000019
を有する。
医薬組成物及び治療方法
いくつかの実施形態では、本発明は、予防若しくは治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ及び１つ又は複数の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供し、医薬組成物は固形製剤、半固形製剤、液状製剤又はガス製剤の形状であることが好ましい。いくつかの実施形態では、医薬組成物は１つ又は複数の付加的な治療薬をさらに含むことができる。
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストにより介在される疾患の治療のための薬物の製造における、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ又は本発明の医薬組成物の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストにより介在される疾患の治療に使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ又は本発明の医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストにより介在される疾患の予防又は治療のための方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体で標識された化合物、代謝物若しくはプロドラッグ又は本発明の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストにより介在される疾患は、低膀胱容量、頻尿、切迫性失禁、ストレス性失禁、膀胱過敏症、良性前立腺肥大、前立腺炎、排尿筋過反射、夜間多尿、尿意切迫、骨盤過感受症、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎及び特発性膀胱過感受症から選択される尿路疾患；炎症性疼痛、手術痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢性疼痛、熱傷による疼痛、偏頭痛及び群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性損傷、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス感染、寄生虫感染若しくは細菌感染、外傷後損傷及び過敏性腸症候群に伴う疼痛から選択される疼痛疾患；心血管系疾患、好ましくは高血圧；慢性閉塞性肺疾患、喘息、及び気管支痙攣から選択される呼吸器疾患；過敏性腸症候群（好ましくは下痢型過敏性腸症候群）、炎症性腸疾患、胆嚢疝痛、腎疝痛及び胃腸膨満に伴う疼痛から選択される胃腸疾患からなる群から選択される。
本発明における用語「薬学的に許容できる担体」は、それを用いて治療が施される希釈剤、補助材料、賦形剤、又はビヒクルを指し、正常な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は合理的ベネフィット／リスク比に見合った他の問題若しくは合併症を有さずに、ヒト及び動物の組織に接触するのに適している。
本発明の医薬組成物において使用できる薬学的に許容できる担体として、例えばピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等の石油、動物、植物又は合成起源のものを含む、水及び油などの無菌液が挙げられるが、これらに限定されるものではない。水は、医薬組成物が静脈内に投与される場合に代表的な担体である。生理食塩水と共に水性デキストロース及びグリセリン溶液も、特に注射可能溶液用の、液体担体として使用できる。適切な医薬賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、ショ糖、ゼラチン、マルトース、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノール等が挙げられる。所望される場合、医薬組成物は少量の湿潤剤若しくは乳化剤、又はｐＨ緩衝剤を含有してもよい。経口製剤は、標準的な担体、例えば医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどを含むことができる。適切な医薬担体の例は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）に記載されている。
本発明の医薬組成物は、全身的及び／又は局所的に作用できる。この目標を達成するために、製剤は、注射（静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内注射であり、点滴を含む）若しくは経皮の投与を介するなど、適切な経路を介して投与され得るか、又は経口、バッカル、経鼻、経粘膜、局所を介し、眼科用の製剤として、若しくは吸入を介して投与され得る。
これらの投与経路に対して、本発明の医薬組成物は適切な剤形で投与され得る。
このような剤形として、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、ハードキャンディー剤、粉末剤、スプレー剤、クリーム剤、膏剤、坐剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション製剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射用溶液剤、エリキシル剤及びシロップ剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書において使用される用語「有効量」は、処置される障害の症状のうちの１つ又は複数をある程度まで軽減する、投与される化合物の量を指す。
投与計画は至適の所望の応答を提供するように調節し得る。例えば、単一ボーラスを投与することができるか、数回の分割用量を長時間に投与し得るか、又は用量は治療状況の要件により示される通り比例して減少若しくは増大し得る。投与量の値は、緩和されるべき状態の種類及び重症度により異なることがあり、単一又は複数用量を含み得ることは注意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投与計画を経時的に、個人の必要、及び組成物を投与する者又はそれを監督する者の専門的判断に従って調節すべきであることをさらに理解すべきである。
投与される本発明の化合物の量は、治療される対象、障害又は状態の重症度、投与速度、化合物の性質及び処方医の裁量に依存する。一般的に、有効な投与量は単一又は分割用量で１日体重１ｋｇ当たり約０．０００１～約５０ｍｇ、例えば約０．０１～約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトでは、これは約０．００７ｍｇ～約３５００ｍｇ／日、例えば約０．７ｍｇ～約７００ｍｇ／日に相当するであろう。ある場合では、前述した範囲の下限を下回る用量レベルでも十分過ぎることもあり、一方、別の場合では、さらに多い用量を、そのような多い用量を最初にいくつかの少ない用量に分けて１日分の投与に使うという条件で、いかなる副作用も引き起こさずに使用することができる。
医薬組成物において本発明の化合物の含有量又は用量は、約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇであり、０．１～５００ｍｇであることが好適であり、０．５～３００ｍｇであることが好ましく、１～１５０ｍｇであることがより好ましく、１～５０ｍｇであることが特に好ましく、例えば１．５ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ等である。
別段の指示がない限り、本明細書において使用される用語「治療する」又は「治療」は、このような用語が適用される障害若しくは状態、又はこのような障害若しくは状態のうちの１つ若しくは複数の症状の進行を逆転させること、緩和させること、阻害すること、又は予防することを意味する。
本明細書において使用される用語「対象」は、ヒト又はヒト以外の動物を含む。典型的なヒト対象は、疾患（本明細書に記載したもの等）を有するヒト対象（患者と称される）、又は正常な対象を含む。本明細書において使用される用語「ヒト以外の動物」は、哺乳類以外（例えば鳥、両生類、爬虫類）等のすべての脊椎動物及びヒト以外の霊長類、家畜、及び／又は飼育動物（例えばヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなど）等の哺乳類を含む。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は１つ又は複数の付加的な治療薬又は予防薬をさらに含むことができる。
本発明を以下の実施例を参照してさらに記載するが、これらは本発明の範囲を制限するために提供するものではない。
本化合物の構造は、核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ ＮＭＲ）及び／又は質量スペクトル（ＭＳ）により確認した。
化学シフト（δ）は、百万分率（ｐｐｍ）で表した。１Ｈ ＮＭＲはＢｒｕｋｅｒ ４００又はＶａｒｉａｎ ３００分光計で記録し、試験溶媒は重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）又は六重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）であった。
ＬＣ－ＭＳアッセイは、Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ－ＭＳ－１１１０液体クロマトグラフィー－質量分析計、Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ－ＭＳ－６１１０液体クロマトグラフィー－質量分析計、Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ－ＭＳ－６１２０液体クロマトグラフィー－質量分析計（製造業者：Ａｇｉｌｅｎｔ）又は島津ＬＣ－ＭＳ－２０２０で行った。
分取高速液体クロマトグラフィーは、ＭＳ誘導ＡｕｔｏＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステム（Ｗａｔｅｒｓ）、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１（Ｇｉｌｓｏｎ）、又は半分取液体クロマトグラフ（Ｔｏｎｇ Ｈｅｎｇ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、ＬＣ３０００（Ｄｄｌｓｏｇｅｌ、Ｃ１８、３０ｍｍ×２５０ｍｍ １０μｍ））で行った。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＨｕａｎｇｈａｉ ＨＳＧＦ２５４（５×２０ｃｍ）シリカゲルプレートで実行し、分取薄層クロマトグラフィーはＹａｎｔａｉで生産されたＧＦ２５４（０．４～０．５ｎｍ）シリカゲルプレートで実行した。
反応を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又はＬＣ－ＭＳによりモニターし、展開溶媒系はジクロロメタン及びメタノール系、ｎ－ヘキサン及び酢酸エチル系と共に石油エーテル及び酢酸エチル系を含み、分離すべき化合物の極性に従って調節した（溶媒の容量比を調節することにより、又はトリエチルアミン等を加えることにより）。
マイクロ波反応は、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｐ（４００Ｗ、室温～３００℃）マイクロ波反応器により行った。
Ｙｕｃｈｅｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社により生産されたシリカゲル（２００～３００メッシュ）を通常カラムクロマトグラフィーにおいて固定相として使用した。溶出系は、ジクロロメタン及びメタノール系と共にｎ－ヘキサン及び酢酸エチル系を含み、分離すべき化合物の極性に従って調節した（溶媒の容量比を調節することにより、又はトリエチルアミン等を加えることにより）。
以下の実施例において、他に特に規定しない限り、反応温度は室温（２０℃～３０℃）であった。
実施例にて使用した試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ社、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｇｒｅｅｎｃｈｅｍ社、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｈａｏｙｕａｎ社又はＡｂｌｅｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社等の会社から購入した。
本出願にて使用した略語は以下の意味を有する：
Figure 0007538153000020
実施例１：５－（（５－イソプロピル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ピリミジン－２，４－ジアミン（Ｃ１）の調製
Figure 0007538153000021
ステップ１：
Ｃ１－１（２ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（２．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応溶液を室温で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応が完結していることを示した後、反応物を水を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を乾燥し、濃縮し、残留物を分離し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、化合物Ｃ１－２（１．５ｇ、収率５４．３％）を得た。MS m/z (ESI): 365.0 [M+H]+.
ステップ２：
Ｃ１－２（１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、含水のＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）を反応溶液に加え、水素でのパージを３回行い、反応を室温で２時間行った。ＬＣ－ＭＳにより反応が完結していることを示した後、パラジウム／炭素を濾別し、濾液を濃縮乾固して、Ｃ１－３（１．０ｇ、収率８７．７％）を得、これを次のステップに直接使用した。MS m/z (ESI): 278.9 [M+H]+.
ステップ３：
Ｃ１－３（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ブロモアセトニトリル（０．４７ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を室温で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応が完結していることを示した後、反応物を水を加えることによりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、残留物を分離し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、Ｃ１－４（６００ｍｇ、収率５２．６％）を得た。MS m/z (ESI): 318.0 [M+H]+.
ステップ４：
Ｃ１－４（６００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（０．９９ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を１００℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応が完結していることを示した後、反応物を水を加えることによりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮して、Ｃ１－５（７００ｍｇ、油状物、収率８８．７％）を得た。MS m/z (ESI): 373.0 [M-45+H]+.
ステップ５：
Ｃ１－５（７００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、アニリン臭化水素酸塩（３９０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を還流下終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応が完結していることを示した後、反応物を水を加えることによりクエンチした。反応溶液を濃縮し、残留物を分離し、分取ＴＬＣ方法（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、Ｃ１－６（３００ｍｇ、黄色固体、収率５５．８％）を得た。MS m/z (ESI): 321.0 [M+H]+.
ステップ６：
Ｃ１－６（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、グアニジン塩酸塩（１３４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（７６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を還流下終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応が完結していることを示した後、反応溶液を回転蒸発により濃縮し、残留物を分離し、分取ＨＰＬＣ方法により精製して、Ｃ１（３１．５ｍｇ、白色固体、収率２３．５％）を得た。
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.76 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.86-3.82(m, 2H), 3.19-3.16 (m, 1H), 2.98-2.94 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z(ESI): 286.9 [M+H]+.
実施例２：５－（（５－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ピリミジン－２，４－ジアミン（Ｃ４）及び５－（（５－イソプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ピリミジン－２，４－ジアミン（Ｃ９）の調製
Figure 0007538153000022
ステップ１：
Ｃ４－１（７．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を０℃で反応溶液に加え、反応物を１０分間撹拌した。次いでＳＥＭ－Ｃｌ（６．１ｇ、３６ｍｍｏｌ）を反応溶液に滴下添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応が完結していることを示した後、反応物を水（５ｍＬ）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を濃縮し、残留物を分離し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、Ｃ４－２（３．５ｇ、油状物、収率３２．２％）を得た。MS m/z (ESI): 360.8 [M+H]+.
ステップ２：
Ｃ４－２（３．５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ベンジルアルコール（１．６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（０．４６５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を０℃で反応溶液に加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応が完結していることを示した後、反応物を水（２０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を濃縮し、残留物を分離し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、Ｃ４－３（１ｇ、油状物、収率２４．４％）を得た。MS m/z (ESI): 432.8 [M+H]+.
ステップ３：
Ｃ４－３（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、イソプロペニルピナコールボレート（７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７７．４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｇ）を反応溶液に加え、窒素でのパージを３回行い、反応物を９０℃で終夜行った。ＬＣ－ＭＳにより反応が完結していることを示した後、反応物を水（１ｍＬ）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を濃縮し、残留物を分離し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、Ｃ４－４（０．１ｇ、油状物、収率１００％）を得た。MS m/z (ESI): 394.9 [M+H]+.
ステップ４：
Ｃ４－４（１００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を反応溶液に加え、水素でのパージを３回行い、反応物を室温で２時間行った。ＬＣ－ＭＳにより反応が完結していることを示した後、パラジウム／炭素を濾別し、濾液を濃縮乾固して、Ｃ４－５（粗生成物０．１ｇ、１００％）を得、これを次のステップに直接使用した。MS m/z (ESI): 307.0 [M+H]+.
ステップ５：
Ｃ４－５（粗生成物０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ブロモアセトニトリル（４７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を室温で終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応が完結していることを示した後、反応物を水（１ｍＬ）を加えることによりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、残留物を分離し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、Ｃ４－６（６０ｍｇ、収率５３．１％）を得た。MS m/z (ESI): 345.9 [M+H]+.
ステップ６：
Ｃ４－６（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（０．１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を１００℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応が完結していることを示した後、反応物を水（１ｍＬ）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を濃縮し、残留物を分離し、分取ＴＬＣ方法（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、Ｃ４－７（３０ｍｇ、収率３８．７％）を得た。MS m/z (ESI): 400.9 [M-45+H]+.
ステップ７：
Ｃ４－７（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、アニリン臭化水素酸塩（１６．２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を還流下終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応が完結していることを示した後、反応物を水（１ｍＬ）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を濃縮し、残留物を分離し、分取ＴＬＣ方法（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）により精製して、化合物Ｃ４－８（２０ｍｇ、収率９１．８％）を得た。MS m/z (ESI): 448.8 [M+H]+.
ステップ８：
Ｃ４－８（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、グアニジン塩酸塩（１３．６ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（７．７ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を還流下終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応が完結していることを示した後、反応物を回転蒸発により濃縮し、残留物を分離し、分取ＴＬＣ方法（酢酸エチル）により精製して、Ｃ９（８ｍｇ、収率４３．３％）を得た。
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 8.21 (s, 1H), 7.32 (d, J = 3.6 Hz,1H), 7.27 (s, 1H), 5.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.56-3.48 (m, 3H),1.41 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 0.88-0.84 (m, 2H), 0.06 (s, 9H). MS m/z (ESI): 414.8[M+H]+.
ステップ９：
Ｃ９（６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．１ｍＬ）及びエチレンジアミン（０．１ｍＬ）を反応溶液に加えた。反応溶液を８０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応が完結していることを示した後、反応溶液を回転蒸発により濃縮し、残留物を分離し、分取ＨＰＬＣ方法により精製して、Ｃ４（２ｍｇ、収率５０．３％）を得た。
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 8.17 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.19 (s,1H), 5.96 (s, 1H), 3.48-3.45 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI):285.1 [M+H]+.
以下の化合物を、上記実施例に記載した方法と同様の方法に従って調製した。
Figure 0007538153000023
Figure 0007538153000024
生物学的アッセイ：ヒトＰ２Ｘ３及びＰ２Ｘ２／３受容体に対する化合物の抑制活性の測定
細胞をポリ－Ｄ－リジンで被覆した３８４ウェルの細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中に細胞接種培地の濃度１１，０００細胞／ウェル／２５μＬで播種し、細胞インキュベーター中で終夜培養した。試験当日、カルシウム６色素をアッセイバッファーで２倍濃度に希釈し、２倍のカルシウム６色素２５μＬを３８４ウェルの細胞培養プレートに加え、これを３７℃で２時間インキュベートし、次いでさらに使用するために室温に置いた。試験化合物及びアゴニスト、α，β－ＭｅＡＴＰをアッセイバッファーで７倍濃度に希釈し、７倍の試験化合物１０μＬを３８４ウェルの細胞培養プレートに加え、これを室温で１５分間インキュベートし、７倍のα，β－ＭｅＡＴＰ（１０μＬ）を３８４ウェルの細胞培養プレート中に移した。ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａを使用してデータを測定して解析し、Ｐ２Ｘ３及びＰ２Ｘ２／３受容体に対する試験化合物の半数阻害濃度（ＩＣ５０）を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ４パラメータ方程式で算出した。
細胞株：ヒト胎児腎細胞ＨＥＫ２９３－Ｐ２Ｘ３及びＨＥＫ２９３－Ｐ２Ｘ２／３安定発現細胞株；
完全な細胞培養媒体：ＤＭＥＭ Ｈｉｇｈ Ｇｌｕｃｏｓｅ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）であり、これは１０％ウシ胎児血清、４ｍＭのＧｌｕｔａＭＡＸ、１％ペニシリン－ストレプトマイシン及び３５０μｇ／ｍＬのＧ４１８を含有していた；
細胞接種媒体：ＤＭＥＭ Ｈｉｇｈ Ｇｌｕｃｏｓｅ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）であり、これは２％ウシ胎児血清及び４ｍＭのＧｌｕｔａＭＡＸを含有していた；
細胞培養条件：３７℃、５％ＣＯ２；
アッセイバッファー：ＨＢＳＳ（カルシウム及びマグネシウムイオンを含む）であり、これは２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有していた；
検出装置：ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）；
検出パラメータ：励起波長４７０～４９５ｎｍ、発光波長５１５～５７５ｎｍ；蛍光シグナルを１秒毎に一回合計２６０秒間測定した。
上記生物学的アッセイから得られた実験データを以下の表に示す。
Figure 0007538153000025
上述の記載から、本明細書に記載したものに加えて本発明の様々な変更が当業者にとって明確になるであろう。このような変更は特許請求の範囲内であるものとする。特許、出願、学術誌、書籍及び他の開示物を含め、ここで言及された各参考文献の内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (9)

  1. 化合物又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物、Ｎ－オキシド若しくは同位体で標識された化合物であって、化合物が式（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）又は（ＩＩ－９）の構造：
    Figure 0007538153000026
    （式中、
    Ｌは、Ｏであり；
    Ｒ及びＲ’は、それぞれの存在において、Ｈ、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３～１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール及びＣ６～１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、環式ヒドロカルビル及びヘテロシクリル中の多くとも２個の環員がＣ（＝Ｏ）であり；
    Ｒ ３ は、ｎ－プロピル及びイソプロピルからなる群から選択され；
    Ｒ４ 、Ｒ５ 及びＲ ６ は、Ｈである。）
    を有する、化合物又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物、Ｎ－オキシド若しくは同位体で標識された化合物。
  2. Ｒ ３ が、イソプロピルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物、Ｎ－オキシド若しくは同位体で標識された化合物。
  3. 化合物が、式（Ｖ－１）、（Ｖ－２）又は（Ｖ－６）：
    Figure 0007538153000027
    のいずれかの構造を有する、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物、Ｎ－オキシド若しくは同位体で標識された化合物。
  4. 化合物が、以下の構造：
    Figure 0007538153000028
    を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物、Ｎ－オキシド若しくは同位体で標識された化合物。
  5. 予防又は治療有効量の請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物、Ｎ－オキシド若しくは同位体で標識された化合物、並びに薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
  6. 固形製剤、半固形製剤、液状製剤又はガス製剤の形状である、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストにより介在される疾患を治療するための薬物の製造における、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物、Ｎ－オキシド若しくは同位体で標識された化合物或いは請求項５又は６に記載の医薬組成物の使用。
  8. 疾患が、低膀胱容量、頻尿、切迫性失禁、ストレス性失禁、膀胱過敏症、良性前立腺肥大、前立腺炎、排尿筋過反射、夜間多尿、尿意切迫、骨盤過感受症、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎及び特発性膀胱過感受症から選択される尿路疾患；炎症性疼痛、手術痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢性疼痛、熱傷による疼痛、偏頭痛及び群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性損傷、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス感染、寄生虫感染若しくは細菌感染、外傷後損傷及び過敏性腸症候群に伴う疼痛から選択される疼痛疾患；心血管系疾患；慢性閉塞性肺疾患、喘息、及び気管支痙攣から選択される呼吸器疾患；過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胆嚢疝痛、腎疝痛及び胃腸膨満に伴う疼痛から選択される胃腸疾患からなる群から選択される、請求項７に記載の使用。
  9. 心血管系疾患が高血圧であり、過敏性腸症候群が下痢型過敏性腸症候群である、請求項８に記載の使用。
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