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JP7531595B2 - ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体およびこれを含む治療用薬学組成物 - Google Patents

ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体およびこれを含む治療用薬学組成物 Download PDF

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Description

本発明は、タンパク質キナ－ゼ阻害活性を有する新規なピリド［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、その水和物またはその立体異性体から選択された化合物、および前記化合物の製造方法、前記化合物を含む癌の予防、軽減または治療用薬学組成物に関する。
タンパク質キナ－ゼは、ＡＴＰのガンマ－リン酸基をタンパク質のチロシン、セリンおよびスレオニンのヒドロキシグル－プに伝達するリン酸化反応を触媒する酵素であって、細胞の代謝、遺伝子発現、細胞成長、分化および細胞分裂作用を担い、細胞シグナル伝達に重要な役割を果たしている。
タンパク質キナ－ゼは、真核生物の遺伝体の約２％程度になり、人間の遺伝体には約５１８種が存在する。タンパク質キナ－ゼは、チロシンをリン酸化するチロシンタンパク質キナ－ゼとセリン、スレオニンをリン酸化するセリン／スレオニンキナ－ゼに分類される。その約９０種以上はチロシンキナ－ゼであり、受容体チロシンキナ－ゼ（ＲＴＫ）と、非受容体チロシンキナ－ゼ（ＮＲＴＫ）とに分けられる。受容体チロシンキナ－ゼは、細胞表面に成長因子を収容できるドメインを有しており、細胞質にチロシン残基をリン酸化できる活性部位を有している膜タンパク質である。非受容体チロシンキナ－ゼは、核と細胞質に存在する単一チロシンキナ－ゼドメインで、受容体の形状ではないが、シグナルを受けてチロシン残基をリン酸化させる。
タンパク質キナ－ゼは、分子スイッチで細胞内で活性と非活性状態との間の転移が円滑に調節されなければならない。異常に調節されると、細胞内シグナル伝達を過度に活性化させて、統制不能の細胞分裂および増殖を誘導する。また、タンパク質キナ－ゼの遺伝子変異、増幅および過発現による異常な活性化は、多様な腫瘍の発生および進行に関連があり、癌細胞の成長と転移に決定的な役割をする。異常に調節される代表的なタンパク質キナ－ゼとしては、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲＢ、ｃ－ＫＩＴ、ＡＢＬ１、ＳＲＣ、ＢＲＡＦ、ＦＧＦＲ、ＢＴＫ、ＳＹＫ、ＡＬＫ、ＭＥＴ、ＣＤＫ、ＭＥＫ、ｍＴＯＲ、ＪＡＫ、ＬＣＫ、ＰＬＫ、ＲＳＫ、ＬＹＮ、ＦＭＳ、ＴＩＥ２、ＲＥＴ、ＡＫＴ、ＭＡＰ、ＦＡＫ、ＤＤＲ、ＦＬＴ３、そしてＦＥＳなどがある。特に、受容体チロシンキナ－ゼは、細胞成長に対する外部シグナルと内部反応に対するシグナル伝達経路に主に関与するので、これを抑制して癌細胞成長の抑制および死滅も起こすことができる。
このような特徴により、キナ－ゼの活性抑制は抗癌剤開発のための主要タ－ゲットとして注目されており、多様なキナ－ゼを標的として低分子有機化合物の開発研究が活発に進められている。
キナ－ゼ抑制剤としては、Ｂｃｒ－ＡｂｌおよびＰＤＧＦＲチロシンキナ－ゼ阻害剤であるグリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ(登録商標)：ｉｍａｔｉｎｉｂ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｈｅｒ－２抗体であるハ－セプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ(登録商標)：ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＥＧＦＲ阻害剤であるイレッサ（Ｉｒｅｓｓａ(登録商標)：ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｒａｆ、ＶＥＧＦＲ、ＫＩＴ、ＲＥＴ、ＰＤＧＦＲ－ＢおよびＦＬＴ－３阻害剤であるネクサ－バル（Ｎｅｘａｖａｒ(登録商標)：ｓｏｒａｆｅｎｉｂ、ｂａｙｅｒ）、ＢＲＡＦ阻害剤であるゼルボラフ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ(登録商標)：ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ、Ｒｏｃｈｅ）、ＥＧＦＲ抗体であるア－ビタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ(登録商標)：ｃｅｔｕｘｉｍａｂ、Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ＥＧＦＲ阻害剤であるタルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ(登録商標)：ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、そしてＫＤＲ阻害剤であるス－テント（Ｓｕｔｅｎｔ(登録商標)：ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ、Ｐｆｉｚｅｒ）などがあり、これらは、白血病、乳癌、非小細胞性肺癌、肝臓癌、悪性黒色腫、大膓癌などの抗癌治療剤としてＦＤＡの承認を受けて、卓越した治療効能により１次標準療法として広く使用されている。その他にも、様々な化合物が臨床実験中にある。
一方、急性骨髄性白血病（Ａｃｕｔｅ Ｍｙｅｌｏｉｄ Ｌｅｕｋｅｍｉａ、ＡＭＬ）は致命的な血液疾患の一つであって、血液細胞が異常に分化しながら絶えず増殖する疾病である。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）患者の１６％以上が点突然変異したＲＡＳ（ｓｍａｌｌ Ｇタンパク質）タンパク質を有しており、ＲＡＳ同酵素の中でＮＲＡＳ突然変異が大部分（１０％以上）を占める。このような理由から、ＮＲＡＳ Ｇタンパク質は、ＡＭＬを治療するための有望な薬物標的として見なされてきた。原癌遺伝子であるＲＡＳが突然変異すると、持続的にＲＡＳが活性化（ｇａｉｎ－ｏｆ－ｆｕｎｃｔｉｏｎ）し、ＲＡＳ下位の多様なシグナル体系が活性化して癌細胞の成長が加速化される。
ここ４０年間、ＲＡＳ点突然変異種またはＲＡＳ下位の主要シグナル分子が標的として提案されたが、突然変異ＲＡＳシグナル体系の複雑性と補償効果によってｉｎ ｖｉｖｏ実験と臨床実験までつながることはできなかった。例えば、ＲＡＳ下位の主要分子であるＭＥＫを阻害するｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ（ＡＺＤ６２４４）は、臨床２床でＮＲＡＳ突然変異遺伝子を有するＡＭＬ患者３名全員において治療効果を見せなかった。この他、標的を見つけるための試みとして、ＲＮＡ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅスクリ－ニングによりＫＲＡＳ突然変異と遺伝的に合成致死の関係にあるタンパク質（ＴＢＫ１、ＳＴＫ３３、そしてＧＡＴＡ２）を究明した。しかし、これも臨床的な治療効果を得ることができなかった。特に、ＳＴＫ３３の場合、前臨床段階で細胞ベ－スの薬理学的スクリ－ニング（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ）によりＫＲＡＳ突然変異と合成致死の原理を利用した治療戦略が成立できないことが裏付けられた。また、最近、細胞ベ－スの薬理学的スクリ－ニングによりＲＡＳ突然変異のシグナル伝達体系を選択的に阻害する化合物（ＧＮＦ７）を確保し、前臨床白血病モデルにおける阻害効果を確認した。前記ＧＮＦ７化合物の作用機序は、ＲＡＳ突然変異の下位で特異的に細胞成長に寄与するＧＣＫとＡＣＫ１の両キナ－ゼを同時に阻害することである。これは、実際にＮＲＡＳ突然変異を有するＡＭＬ患者の細胞サンプルにおいてもその効能を示した。ＧＣＫとＡＣＫ１の両キナ－ゼに対する阻害剤は、ＮＲＡＳ突然変異で誘発される癌疾患、例えば、黒色腫、大膓癌、甲状腺癌、多様な血液癌の治療に有効であると知られている。
一方、国際公開特許ＷＯ２００５－０１１５９７号（特許文献１）には、３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを母核構造として有するアミド化合物が開示されており、前記化合物がＡｂｌ、ＢＣＲ－Ａｂｌなどのキナ－ゼ活性でもたらされる疾患または症状の治療に有効であることが開示されている。しかし、前記特許文献１では、ＢＣＲ－Ａｂｌ阻害活性に基づき、アミド化合物を慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ Ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ Ｌｅｕｋｅｍｉａ、ＣＭＬ）治療剤として有用であることが開示されているに過ぎない。
国際特許出願ＷＯ２０１５－０１１５９７
Choi HG, Ren P, Adrian F, et al. A type－II kinase inhibitor capable of inhibiting the T315I "gatekeeper" mutant of Bcr－Abl. J. Med. Chem., 2010; 53(15): 5439－5448． Nonami, A.; Sattler, M.; Weisberg, E.; Liu, Q.; Zhang, J.; Patricelli, M. P.; Christie, A. L.; Saur, A. M.; Kohl, N. E.; Kung, A. L.; Yoon, H.; Sim, T.; Gray, N. S.; Griffin, J. D., Identification of novel therapeutic targets in acute leukemias with NRAS mutations using a pharmacologic approach. Blood 2015, 125 (20), 3133－43． Luo T, Masson K, Jaffe JD, et al. STK33 kinase inhibitor BRD－8899 has no effect on KRASdependent cancer cell viability. Proc Natl Acad Sci USA. 2012; 109(8): 2860－2865. Jain N, Curran E, Iyengar NM, et al. Phase II study of the oral MEK inhibitor selumetinib in advanced acute myelogenous leukemia:a University of Chicago phase II consortium trial. Clin Cancer Res. 2014; 20(2): 490－498. Johnson, D. B.; Smalley, K. S.; Sosman, J. A., Molecular pathways: targeting NRAS in melanoma and acute myelogenous leukemia. Clin Cancer Res 2014, 20(16), 4186－92. H Cho, I Shin, E Ju, et al. First SAR Study for Overriding NRAS Mutant Driven Acute Myeloid Leukemia. J. Med. Chem. 2018, 61 (18), 8353－8373.
そこで、本発明の目的は、タンパク質キナ－ゼの阻害活性を有する新規なピリド［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体化合物を提供することである。
また、本発明の他の目的は、新規なピリド［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体化合物、薬学的に許容可能なその塩、その水和物、その溶媒和物またはその立体異性体が有効成分として含有される癌疾患の治療、予防および軽減に有用な薬学組成物を提供することである。
さらに、本発明の他の目的は、新規なピリド［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物またはその異性体が有効成分として含有するＮＲＡＳ突然変異で誘発される癌疾患の治療剤を提供することである。
上記の課題を解決するために、本発明は、下記化学式１で表されるピリド［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物およびその立体異性体から選択された化合物を提供する。
Figure 0007531595000001
 前記化学式１において、
Ｂは、水素；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基；または－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１３アルキル）であり；
Ａは、水素；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基；－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１３アルキル）；またはＡは、Ｒ１に連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２の少なくとも１種を任意に含むことができ、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）の飽和、不飽和または芳香族環を形成し；
Ｒ１は、水素；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基であるか；またはＲ１は、Ａに連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２の少なくとも１種を任意に含むことができ、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）の飽和、不飽和または芳香族環を形成し；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；Ｃ１－Ｃ６アルキル基；Ｃ１－Ｃ６アルケニル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；またはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基であり；
Ｙは、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；または窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）および硫黄（Ｓ）原子から選択されたヘテロ原子が１～４個含まれた５員～９員のヘテロアリ－ル基であり；
Ｌは、－ＮＲ４－；－ＮＲ４ＣＨ２－；－ＮＨＲ４－；－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）－；－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４－；－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４－；－Ｓ（Ｏ）２－；－ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２－；および－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４－；からなる群より選択され；
Ｒ４は、水素；Ｃ１－Ｃ６アルキル基；およびオキサゾ－ル基；からなる群より選択され；
前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基またはＣ３－Ｃ１０シクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６）；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
前記Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基またはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；カルボニル基（－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５Ｒ６）；ハロゲンまたはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ３アルキル基；ハロゲンまたはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ３アルコキシ基；Ｃ６－Ｃ１０フェノキシ；アミノ基（－ＮＲ５Ｒ６）；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６）；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
前記Ｒ５およびＲ６は、水素；Ｃ１－Ｃ６アルキル基；Ｃ１－Ｃ６アルケニル基；Ｃ１－Ｃ６アルキニル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上を含み、
前記Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択された１種以上のヘテロ原子を含む。
本発明による化合物は、ＡＢＬ１、ＡＢＬ２／ＡＲＧ、ＡＣＫ１、ＡＲＡＦ、ＢＬＫ、ＢＭＸ／ＥＴＫ、ＢＲＡＦ、ＢＲＫ、ＢＴＫ、ｃ－Ｋｉｔ、ｃ－Ｓｒｃ、ＣＳＫ、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＨＢ４、ＥＲＢＢ２／ＨＥＲ２、ＥＲＢＢ４／ＨＥＲ４、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＲ、ＦＬＴ１／ＶＥＧＦＲ１、ＦＬＴ４／ＶＥＧＦＲ３、ＦＭＳ、ＦＲＫ／ＰＴＫ５、ＦＹＮ、ＧＣＫ／ＭＡＰ４Ｋ２、ＨＣＫ、ＨＧＫ／ＭＡＰ４Ｋ４、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ２、ＫＨＳ／ＭＡＰ４Ｋ５、ＬＣＫ、ＬＹＮ、ＬＹＮ Ｂ、ＭＥＫＫ１、ＭＬＫ４、ＭＹＬＫ３、ＮＥＫ５、Ｐ３８ａ／ＭＡＰＫ１４、Ｐ３８ｂ／ＭＡＰＫ１１、ＰＤＧＦＲａ、ＰＤＧＦＲｂ、ＰＥＡＫ１、ＲＥＴ、ＲＩＰＫ２、ＲＩＰＫ４、ＳＩＫ２、ＳＲＰＫ１、ＴＡＯＫ３／ＪＩＫ、ＴＬＫ１、ＴＮＫ１、ＴＸＫ、ＴＹＫ２、ＹＥＳ／ＹＥＳ１、ＹＳＫ４／ＭＡＰ３Ｋ１９、ＺＡＫ／ＭＬＴＫなど、タンパク質キナ－ゼの活性を阻害する能力に優れている。したがって、異常な細胞成長で誘発される癌疾患の治療、予防および軽減を目的として使用できる。
本発明による化合物、その薬学的に許容可能な塩、または水和物およびこれを有効成分として含む癌の予防または治療用薬学組成物は、低い細胞毒性を示しかつ、癌細胞に対して選択的に高い抑制活性および抗増殖効果を示すので、癌の予防または治療に有用に使用できる。
本発明による化合物の処置によって治療、予防および軽減できる癌疾患は、胃癌、肺癌、肝臓癌、大膓癌、小腸癌、膵臓癌、脳癌、骨癌、黒色腫、乳癌、硬化性腺症、子宮癌、子宮頸癌、頭頸部癌、食道癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、腎臓癌、肉腫、前立腺癌、尿道癌、膀胱癌、血液癌（白血病、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群を含む）、リンパ腫（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫を含む）、乾癬、または線維腺腫などが含まれる。
特に、本発明による化合物は、ＧＣＫとＡＣＫ１の両キナ－ゼに対する抑制活性に優れているので、ＮＲＡＳ突然変異で誘発される癌疾患、例えば、黒色腫、大膓癌、甲状腺癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療に有効である。
他に明示されない限り、本明細書で使用された成分、反応条件、成分の含有量を表現するすべての数字、値および／または表現は、かかる数字が本質的に異なるものの中でかかる値を得るのに発生する測定の多様な不確実性が反映された近似値であるので、すべての場合、「約」という用語によって修飾されることが理解されなければならない。また、本記載において、数値範囲が開示される場合、このような範囲は連続的であり、他に指摘されない限り、かかる範囲の最小値から最大値が含まれた前記最大値までのすべての値を含む。さらに、このような範囲が整数を指す場合、他に指摘されない限り、最小値から最大値が含まれた前記最大値までを含むすべての整数が含まれる。
本明細書において、範囲が変数に対して記載される場合、前記変数は、前記範囲の記載された終了点を含む記載範囲内のすべての値を含むことが理解されるであろう。例えば、「５～１０」の範囲は、５、６、７、８、９、および１０の値だけでなく、６～１０、７～１０、６～９、７～９などの任意の下位範囲を含み、５．５、６．５、７．５、５．５～８．５および６．５～９などといった記載範囲の範疇に妥当な整数間の任意の値も含むことが理解されるであろう。また、例えば、「１０％～３０％」の範囲は、１０％、１１％、１２％、１３％などの値と３０％までを含むすべての整数だけでなく、１０％～１５％、１２％～１８％、２０％～３０％などの任意の下位範囲を含み、１０．５％、１５．５％、２５．５％などのような記載範囲の範疇内の妥当な整数間の任意の値も含むことが理解されるであろう。
以下、本発明について詳しく説明する。
本発明者らは、上記の問題点を解決するために研究を継続した結果、癌細胞に対する優れた阻害活性を示す抗癌化合物、特に、選択的なキナ－ゼ活性抑制剤として癌の予防または治療に有用なピリド［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物およびその立体異性体、またはその製造方法およびこれを有効成分として含む癌の予防または治療用薬学組成物を開発した。
本発明の一側面は、下記化学式１で表されるピリド［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物およびその立体異性体から選択された化合物を提供する：
Figure 0007531595000002
 前記化学式１において、
Ｂは、水素；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基；または－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１３アルキル）であり；
Ａは、水素；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基；－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１３アルキル）；またはＡは、Ｒ１に連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２の少なくとも１種を任意に含むことができ、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）の飽和、不飽和または芳香族環を形成し；
Ｒ１は、水素；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基であるか；またはＲ１は、Ａに連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２の少なくとも１種を任意に含むことができ、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）の飽和、不飽和または芳香族環を形成し；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；Ｃ１－Ｃ６アルキル基；Ｃ１－Ｃ６アルケニル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；またはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基であり；
Ｙは、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；または窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）および硫黄（Ｓ）原子から選択されたヘテロ原子が１～４個含まれた５員～９員のヘテロアリ－ル基であり；
Ｌは、－ＮＲ４－；－ＮＲ４ＣＨ２－；－ＮＨＲ４－；－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）－；－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４－；－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４－；－Ｓ（Ｏ）２－；－ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２－；および－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４－；からなる群より選択され；
Ｒ４は、水素；Ｃ１－Ｃ６アルキル基；およびオキサゾ－ル基；からなる群より選択され；
前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基またはＣ３－Ｃ１０シクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６）；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
前記Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基またはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；カルボニル基（－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５Ｒ６）；ハロゲンまたはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ３アルキル基；ハロゲンまたはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ３アルコキシ基；Ｃ６－Ｃ１０フェノキシ；アミノ基（－ＮＲ５Ｒ６）；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６）；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
前記Ｒ５およびＲ６は、水素；Ｃ１－Ｃ６アルキル基；Ｃ１－Ｃ６アルケニル基；Ｃ１－Ｃ６アルキニル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上を含み、
前記Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択された１種以上のヘテロ原子を含む。
本発明の一側面において、Ｂは、水素；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；またはＣ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基であり；
Ａは、水素；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基であり；またはＡは、Ｒ１に連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２の少なくとも１種を含み、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）の飽和または不飽和環を形成し；
Ｒ１は、水素；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；またはＲ１は、Ａに連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２の少なくとも１種を含み、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）の飽和または不飽和環を形成し、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ水素；ハロゲン基；Ｃ１－Ｃ６アルキル基；またはＣ１－Ｃ６アルケニル基であり；
前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基またはＣ３－Ｃ１０シクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５）；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
前記Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基またはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；カルボニル基（－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４Ｒ５）；ハロゲンまたはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ３アルキル基；ハロゲンまたはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ３アルコキシ基；Ｃ６－Ｃ１０フェノキシ；アミノ基（－ＮＲ４Ｒ５）；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５）；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
前記Ｒ４およびＲ５は、水素；Ｃ１－Ｃ６アルキル基；Ｃ１－Ｃ６アルケニル基；Ｃ１－Ｃ６アルキニル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上を含み、
前記Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択された１種以上のヘテロ原子を含む、
化学式１で表されるピリド［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物およびその立体異性体から選択された化合物を提供する。
本発明の一側面において、前記化学式１で表されるピリド［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体化合物は、下記化学式２～９で表される化合物のいずれか１つの化合物である、化学式１で表されるピリド［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物およびその立体異性体から選択された化合物を提供する：
Figure 0007531595000003
Figure 0007531595000004
Figure 0007531595000005
Figure 0007531595000006
Figure 0007531595000007
Figure 0007531595000008
Figure 0007531595000009
Figure 0007531595000010
 前記化学式２～９において、
Ｂは、水素；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基；または－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１３アルキル）であり；
Ａは、水素；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基；－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１３アルキル）；またはＡは、Ｒ１に連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２の少なくとも１種を任意に含むことができ、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）の飽和、不飽和または芳香族環を形成し；
Ｒ１は、水素；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基であるか；またはＲ１は、Ａに連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２の少なくとも１種を任意に含むことができ、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）の飽和、不飽和または芳香族環を形成し；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；Ｃ１－Ｃ６アルキル基；Ｃ１－Ｃ６アルケニル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；またはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基であり；
Ｒ４は、水素；またはＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基またはＣ３－Ｃ１０シクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６）；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
前記Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基またはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；カルボニル基（－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５Ｒ６）；ハロゲンまたはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ３アルキル基；ハロゲンまたはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ３アルコキシ基；Ｃ６－Ｃ１０フェノキシ；アミノ基（－ＮＲ５Ｒ６）；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６）；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
前記Ｒ５およびＲ６は、水素；Ｃ１－Ｃ６アルキル基；Ｃ１－Ｃ６アルケニル基；Ｃ１－Ｃ６アルキニル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上を含み、
前記Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択された１種以上のヘテロ原子を含む。
本発明の一側面において、Ｂは、水素；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；またはＣ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基であり；
Ａは、水素；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基であり；またはＡは、Ｒ１に連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２の少なくとも１種を含み、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）の飽和または不飽和環を形成し；
Ｒ１は、水素；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；またはＲ１は、Ａに連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２の少なくとも１種を含み、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）の飽和または不飽和環を形成し、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ水素；ハロゲン基；Ｃ１－Ｃ６アルキル基；またはＣ１－Ｃ６アルケニル基であり；
前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基またはＣ３－Ｃ１０シクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５）；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
前記Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基またはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；カルボニル基（－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５Ｒ６）；ハロゲンまたはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ３アルキル基；ハロゲンまたはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ３アルコキシ基；Ｃ６－Ｃ１０フェノキシ；アミノ基（－ＮＲ５Ｒ６）；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６）；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
前記Ｒ５およびＲ６は、水素；Ｃ１－Ｃ６アルキル基；Ｃ１－Ｃ６アルケニル基；Ｃ１－Ｃ６アルキニル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上を含み、
前記Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択された１種以上のヘテロ原子を含む、
化学式１で表されるピリド［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物およびその立体異性体から選択された化合物を提供する。
本発明の一側面において、Ｂは、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；またはＣ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基であり；
Ａは、水素；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；またはＡは、Ｒ１に連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２の少なくとも１種を含む４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）の飽和または不飽和環を形成し；
Ｒ１は、水素；またはＲ１は、Ａに連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２の少なくとも１種を含む４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）の飽和または不飽和環を形成し；
Ｒ２は、水素；ハロゲン基；Ｃ１－Ｃ６アルキル基；またはＣ１－Ｃ６アルケニル基であり；
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基であり；
前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基またはＣ３－Ｃ１０シクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５）；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
前記Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基またはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；カルボニル基（－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５Ｒ６）；ハロゲンまたはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ３アルキル基；ハロゲンまたはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ３アルコキシ基；Ｃ６－Ｃ１０フェノキシ；アミノ基（－ＮＲ５Ｒ６）；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６）；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
前記Ｒ５およびＲ６は、水素；Ｃ１－Ｃ６アルキル基；Ｃ１－Ｃ６アルケニル基；Ｃ１－Ｃ６アルキニル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上を含み、
前記Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択された１種以上のヘテロ原子を含む、
化学式１で表されるピリド［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物およびその立体異性体から選択された化合物を提供する。
本発明の一側面において、Ｂは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基；置換もしくは非置換のベンゼン；置換もしくは非置換のヘキサン；置換もしくは非置換のフラン；置換もしくは非置換のチオフェン；置換もしくは非置換のピリジン；置換もしくは非置換のベンゾフラン；置換もしくは非置換のナフタレン；置換もしくは非置換のアントラセン；または置換もしくは非置換のフェナントレンであり；
Ａは、水素；置換もしくは非置換のピリダジン；置換もしくは非置換のピラジン；置換もしくは非置換のイミダゾ－ル；置換もしくは非置換のピラゾ－ル；置換もしくは非置換のフラン；置換もしくは非置換のピリミジン；置換もしくは非置換のピロ－ル；置換もしくは非置換のピリジン；置換もしくは非置換のシクロプロパン；置換もしくは非置換のシクロブタンであり；置換もしくは非置換のエタン；置換もしくは非置換のブタン；置換もしくは非置換のペンタンであり；またはＡは、Ｒ１に連結された窒素原子と共に連結されたモルホリノ基であり；
Ｒ１は、水素；またはＲ１は、Ａに連結された窒素原子と共に連結されたモルホリノ基であり；
Ｒ２は、水素；塩素；フッ素；臭素；置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ３アルキル基；または置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ４アルケニル基であり；
Ｒ３は、水素；またはＣ１－Ｃ３アルキル基；である、
化学式１で表されるピリド［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物およびその立体異性体から選択された化合物を提供する。
本発明の一側面において、前記化合物は、下記の化合物番号１～２６からなる群より選択されることを特徴とする、化学式１で表されるピリド［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物およびその立体異性体から選択された化合物を提供する：
（化合物番号１）Ｎ－（３－（８－クロロ－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（化合物番号２）Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－ビニルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（化合物番号３）Ｎ－（３－（８－エチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（化合物番号４）Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（化合物番号５）Ｎ－（３－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－８－メトキシピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（化合物番号６）Ｎ－（３－（２－（サイクリックプロピルアミノ）－８－メトキシピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（化合物番号７）Ｎ－（３－（８－メトキシ－２－モルホリノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（化合物番号８）Ｎ－（３－（８－メトキシ－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（化合物番号９）Ｎ－（３－（８－メトキシ－２－（（６－モルホリノピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（化合物番号１０）Ｎ－（３－（８－メトキシ－２－（（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（化合物番号１１）Ｎ－（３－（２－（（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－８－メトキシピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（化合物番号１２）Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－４－（モルホリンメチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（化合物番号１３）３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾ－ル－１－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（化合物番号１４）Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－モルホリノ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（化合物番号１５）４－（２，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾ－１－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（化合物番号１６）４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（化合物番号１７）Ｎ－（３－（２－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（化合物番号１８）Ｎ－（３－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（化合物番号１９）Ｎ－（３－（２－（サイクリックプロピルアミノ）－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（化合物番号２０）Ｎ－（４－メチル－３－（２－（フェニルアミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（化合物番号２１）Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾ－４－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（化合物番号２２）Ｎ－（３－（２－（（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾ－ル－５－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（化合物番号２３）Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（４－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（化合物番号２４）Ｎ－（３－（２－（（２，６－ジメチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（化合物番号２５）Ｎ－（３－（２－（（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；および
（化合物番号２６）Ｎ－（３－（２－（（３－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド。
本発明において、置換基に関する定義において、用語「アルキル」は、脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。アルキルは、アルケニルやアルキニル部位を含まない「飽和アルキル（ｓａｔｕｒａｔｅｄ ａｌｋｙｌ）」であるか、少なくとも１つのアルケニルまたはアルキニル部位を含む「不飽和アルキル（ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ａｌｋｙｌ）」であってもよい。「アルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含むグル－プを意味し、「アルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含むグル－プを意味する。アルキルは、単独でまたは組み合わせて使用される場合に、それぞれ環状、分枝状または直鎖状であってもよい。
用語「アリ－ル」は、単独でまたは他のラジカルと組み合わせて、芳香族、飽和または不飽和であり得る第２の５または６員性カルボサイクリック基と追加的に融合してもよい、炭素原子６個を含むカルボサイクリック芳香族単環式基を意味する。アリ－ルの例としては、フェニル、インダニル、１－ナフチル、２－ナフチル、テトラヒドロナフチルなどを含むことができるが、これらに限定されない。アリ－ルは、芳香族環上の適正位置において他の基に連結可能である。
用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して他の基に連結されたアルキル基（すなわち、－Ｏ－アルキル）を意味する。アルコキシ基は、置換されないか、１つ以上の適切な置換基で置換されていてもよい。アルコキシ基の例としては、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基、例えば、－Ｏ－メチル、－Ｏ－エチル、－Ｏ－プロピル、－Ｏ－イソプロピル、－Ｏ－２－メチル－１－プロピル、－Ｏ－２－メチル－２－プロピル、－Ｏ－２－メチル－１－ブチル、－Ｏ－３－メチル－１－ブチル、－Ｏ－２－メチル－３－ブチル、－Ｏ－２，２－ジメチル－１－プロピル、－Ｏ－２－メチル－１－ペンチル、３－Ｏ－メチル－１－ペンチル、－Ｏ－４－メチル－１－ペンチル、－Ｏ－２－メチル－２－ペンチル、－Ｏ－３－メチル－２－ペンチル、－Ｏ－４－メチル－２－ペンチル、－Ｏ－２，２－ジメチル－１－ブチル、－Ｏ－３，３－ジメチル－ブチル、－Ｏ－２－エチル－１－ブチル、－Ｏ－ブチル、－Ｏ－イソブチル、－Ｏ－ｔ－ブチル、－Ｏ－ペンチル、－Ｏ－イソペンチル、－Ｏ－ネオペンチルおよび－Ｏ－ヘキシルを含むが、これに限定されない。
用語「フェノキシ」は、酸素原子を介して他の基に連結されたフェニル基（すなわち、－Ｏ－アリ－ル）を意味する。フェノキシ基は、置換されないか、１つ以上のハロゲン；アルキル基；アリ－ル基およびヘテロアリ－ル基で置換されていてもよいが、これに限定されない。
用語「アミノ基」は、窒素原子を介して他の基に連結されたアルキル基（すなわち、－ＮＨ－または－Ｎ－アルキル）を意味する。アミン基は、置換されないか、１つ以上の適切な置換基で置換されていてもよい。アルコキシ基の例としては、アミン基の例としては、（Ｃ１－Ｃ６）アミノ基、例えば、－ＮＨ－メチル、－ＮＨ－エチル、－ＮＨ－プロピル、－ＮＨ－イソプロピル、－ＮＨ－２－メチル－１－プロピル、－ＮＨ－２－メチル－２－プロピル、－ＮＨ－２－メチル－１－ブチル、－ＮＨ－３－メチル－１－ブチル、－ＮＨ－２－メチル－３－ブチル、－ＮＨ－２，２－ジメチル－１－プロピル、－ＮＨ－２－メチル－１－ペンチル、３－ＮＨ－メチル－１－ペンチル、－ＮＨ－４－メチル－１－ペンチル、－ＮＨ－２－メチル－２－ペンチル、－ＮＨ－３－メチル－２－ペンチル、－ＮＨ－４－メチル－２－ペンチル、－ＮＨ－２，２－ジメチル－１－ブチル、－ＮＨ－３，３－ジメチル－ブチル、－ＮＨ－２－エチル－１－ブチル、－ＮＨ－ブチル、－ＮＨ－イソブチル、－ＮＨ－ｔ－ブチル、－ＮＨ－ペンチル、－ＮＨ－イソペンチル、－ＮＨ－ネオペンチル、－ＮＨ－ヘキシル、－Ｎ，Ｎ－ジメチル、－Ｎ－メチル－Ｎ－エチル、－Ｎ－メチル－Ｎ－プロピル、－Ｎ－メチル－イソプロピル、－Ｎ－メチル－Ｎ－ブチル、－Ｎ－メチル－Ｎ－イソブチル、－Ｎ－メチル－Ｎ－ペンチル、－Ｎ－メチル－Ｎ－イソペンチル、Ｎ－メチル－Ｎ－ヘキシル、Ｎ－メチル－Ｎ－イソヘキシル、－Ｎ，Ｎ－ジエチル、－Ｎ－エチル－Ｎ－プロピル、－Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル、－Ｎ－エチル－Ｎ－ブチル、－Ｎ－エチル－Ｎ－イソブチル、－Ｎ－エチル－Ｎ－ペンチル、－Ｎ－エチル－Ｎ－イソペンチル、－Ｎ－エチル－Ｎ－ヘキシル、－Ｎ－エチル－Ｎ－イソヘキシル、－Ｎ，Ｎ－ジプロピル、－Ｎ－プロピル－Ｎ－イソプロピル、－Ｎ－プロピル－Ｎ－ブチル、－Ｎ－プロピル－Ｎ－イソブチル、－Ｎ－プロピル－Ｎ－ペンチル、－Ｎ－プロピル－Ｎ－イソペンチル、－Ｎ－プロピル－Ｎ－ヘキシル、－Ｎ－プロピル－Ｎ－イソヘキシル、－Ｎ，Ｎ－ジブチル、－Ｎ－ブチル－Ｎ－イソブチル、－Ｎ－ブチル－Ｎ－ペンチル、－Ｎ－ブチル－Ｎ－イソペンチル、－Ｎ－ブチル－Ｎ－ヘキシル、－Ｎ－ブチル－Ｎ－イソヘキシル、－Ｎ，Ｎ－ジペンチル、－Ｎ－ペンチル－Ｎ－ヘキシル、－Ｎ－ペンチル－Ｎ－イソヘキシル、－Ｎ，Ｎ－ジヘキシルを含むが、これに限定されない。
用語「ハロゲン基」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
用語「ヘテロシクリル基」は、他に言及がなければ、Ｎ、Ｏ、およびＳから構成された群より選択された１種以上のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族化合物を意味する。好ましくは、前記ヘテロシクリル基は、ピロリジン、フラン基、モルホリン基、ピペラジンおよびピペリジン基を含むことができ、さらに好ましくは、ピロリジン基、ピペリジン基、ピペラジン基、およびモルホリン基を含むことができるが、これに限定されない。
用語「ヘテロアリ－ル基」は、他に言及がなければ、Ｎ、Ｏ、およびＳから構成された群より選択された１種以上のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族化合物を意味する。好ましくは、前記ヘテロアリ－ル基は、ピリジン基、ピラジン基、ピリミジン基、ピリダジン基、ピラゾ－ル基、イミダゾ－ル基、トリアゾ－ル基、インド－ル基、オキサジアゾ－ル基、チアジアゾ－ル基、キノリン、イソキノリン基、イソキサゾ－ル基、オキサゾ－ル基、チアゾ－ル基、ピロ－ル基を含むことができるが、これに限定されない。
本発明による化合物として好ましい化合物の具体例は次の通りである：
（化合物番号１）Ｎ－（３－（８－クロロ－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000011
 （化合物番号２）Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－ビニルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000012
 （化合物番号３）Ｎ－（３－（８－エチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000013
 （化合物番号４）Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000014
 （化合物番号５）Ｎ－（３－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－８－メトキシピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000015
 （化合物番号６）Ｎ－（３－（２－（サイクリックプロピルアミノ）－８－メトキシピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000016
 （化合物番号７）Ｎ－（３－（８－メトキシ－２－モルホリノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000017
 （化合物番号８）Ｎ－（３－（８－メトキシ－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000018
 （化合物番号９）Ｎ－（３－（８－メトキシ－２－（（６－モルホリノピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000019
 （化合物番号１０）Ｎ－（３－（８－メトキシ－２－（（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000020
 （化合物番号１１）Ｎ－（３－（２－（（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－８－メトキシピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000021
 （化合物番号１２）Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－４－（モルホリンメチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000022
 （化合物番号１３）３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾ－ル－１－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000023
 （化合物番号１４）Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－モルホリノ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000024
 （化合物番号１５）４－（２，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾ－１－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000025
 （化合物番号１６）４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000026
 （化合物番号１７）Ｎ－（３－（２－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000027
 （化合物番号１８）Ｎ－（３－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000028
 （化合物番号１９）Ｎ－（３－（２－（サイクリックプロピルアミノ）－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000029
 （化合物番号２０）Ｎ－（４－メチル－３－（２－（フェニルアミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000030
 （化合物番号２１）Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾ－４－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000031
 （化合物番号２２）Ｎ－（３－（２－（（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾ－ル－５－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000032
 （化合物番号２３）Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（４－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000033
 （化合物番号２４）Ｎ－（３－（２－（（２，６－ジメチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000034
 （化合物番号２５）Ｎ－（３－（２－（（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000035
 （化合物番号２６）Ｎ－（３－（２－（（３－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000036
本発明による化学式１の化合物は、無機酸または有機酸から誘導された薬学的に許容可能な塩の形態で使用可能であり、好ましい塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、グリコ－ル酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸から構成された群より選択される１つ以上であってもよい。
本発明による化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、水和物および溶媒和物を含むことができる。前記水和物は、化学式１の化合物が水分子と結合して形成されたものを意味することができる。
本発明の他の側面は、活性成分として、本発明による化学式１の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物またはその立体異性体から選択された化合物を含む、癌の予防、軽減または治療用薬学組成物を提供する。
本発明による薬学組成物は、タンパク質キナ－ゼの活性を阻害する能力に優れている。前記タンパク質キナ－ゼは、具体的には、ＡＢＬ１、ＡＢＬ２／ＡＲＧ、ＡＣＫ１、ＡＲＡＦ、ＢＬＫ、ＢＭＸ／ＥＴＫ、ＢＲＡＦ、ＢＲＫ、ＢＴＫ、ｃ－Ｋｉｔ、ｃ－Ｓｒｃ、ＣＳＫ、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＨＢ４、ＥＲＢＢ２／ＨＥＲ２、ＥＲＢＢ４／ＨＥＲ４、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＲ、ＦＬＴ１／ＶＥＧＦＲ１、ＦＬＴ４／ＶＥＧＦＲ３、ＦＭＳ、ＦＲＫ／ＰＴＫ５、ＦＹＮ、ＧＣＫ／ＭＡＰ４Ｋ２、ＨＣＫ、ＨＧＫ／ＭＡＰ４Ｋ４、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ２、ＫＨＳ／ＭＡＰ４Ｋ５、ＬＣＫ、ＬＹＮ、ＬＹＮ Ｂ、ＭＥＫＫ１、ＭＬＫ４、ＭＹＬＫ３、ＮＥＫ５、Ｐ３８ａ／ＭＡＰＫ１４、Ｐ３８ｂ／ＭＡＰＫ１１、ＰＤＧＦＲａ、ＰＤＧＦＲｂ、ＰＥＡＫ１、ＲＥＴ、ＲＩＰＫ２、ＲＩＰＫ４、ＳＩＫ２、ＳＲＰＫ１、ＴＡＯＫ３／ＪＩＫ、ＴＬＫ１、ＴＮＫ１、ＴＸＫ、ＴＹＫ２、ＹＥＳ／ＹＥＳ１、ＹＳＫ４／ＭＡＰ３Ｋ１９、ＺＡＫ／ＭＬＴＫなどが含まれる。
したがって、本発明の薬学組成物は、異常な細胞成長で誘発される癌疾患の治療、予防および軽減を目的として使用できる。本発明の薬学組成物の処置によって予防、治療または軽減できる癌疾患は、胃癌、肺癌、肝臓癌、大膓癌、小腸癌、膵臓癌、脳癌、骨癌、黒色腫、乳癌、硬化性腺症、子宮癌、子宮頸癌、頭頸部癌、食道癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、腎臓癌、肉腫、前立腺癌、尿道癌、膀胱癌、血液癌（白血病、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群を含む）、リンパ腫（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫を含む）、乾癬、または線維腺腫などが含まれる。
特に、本発明の薬学組成物は、ＧＣＫとＡＣＫ１の両キナ－ゼに対する阻害活性を有しているので、ＮＲＡＳ突然変異で誘発される癌疾患、例えば、黒色腫、大膓癌、甲状腺癌、多様な血液癌の治療に有効であることが知られている。また、前記化学式１で表される化合物は、ＮＲＡＳ突然変異細胞株（ＯＣＩ－ＡＭＬ３）の増殖抑制活性を示しかつ、Ｂａ／Ｆ３（Ｐａｒｅｎｔａｌ）細胞株に対しては抑制活性を示さないので、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療剤として特に有効である。
好ましくは、前記癌は、タンパク質キナ－ゼによって媒介されて誘発されることを特徴とし、さらに好ましくは、前記タンパク質キナ－ゼは、ＧＣＫおよびＡＣＫ１から１以上選択されるものであってもよい。
本発明の他の側面は、前記のいずれか１つの化合物が有効成分として含まれている、癌の予防、軽減または治療用薬学組成物を提供する。
本発明の他の側面において、前記癌がＮＲＡＳ突然変異で誘発されることを特徴とする、癌の予防、軽減または治療用薬学組成物を提供する。
本発明の他の側面において、前記薬学組成物は、ＮＲＡＳ突然変異を有する患者に適用される、癌の予防、軽減または治療用薬学組成物を提供する。
本発明の他の側面において、前記癌は、黒色腫、大膓癌、甲状腺癌、および血液癌からなる群より選択される１以上である、癌の予防、軽減または治療用薬学組成物を提供する。
本発明の他の側面において、前記癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、癌の予防、軽減または治療用薬学組成物を提供する。
本発明の他の側面において、前記薬学組成物は、ＮＲＡＳ Ｇ１２Ｄを保有した患者に投与されることを特徴とする、癌の予防、軽減または治療用薬学組成物を提供する。
前記薬学組成物は、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、またはハムスタ－のような実験動物またはヒトを含む霊長類などに適用可能であるが、これに限定されず、好ましくは、ヒトを含む霊長類、さらに好ましくは、ヒトに適用可能である。
本明細書において、「治療」は、症状の軽減または改善、疾患の範囲の減少、疾患進行の遅延または緩和、疾患状態の改善、軽減または安定化、部分的または完全な回復、生存の延長その他の有利な治療結果などをすべて含む意味で使われる。
また、本明細書において、癌の治療は、すべての癌細胞に対する治療を意味し、癌とは、内皮細胞の血管新生およびその有糸分裂（固形腫瘍、腫瘍転移および陽性腫瘍）も含む。例えば、癌とは、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器官癌、食道癌、喉頭癌、膠芽腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、扁平上皮癌、大細胞癌腫、小細胞癌腫、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌腫、甲状腺癌、濾胞状腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆汁管癌、腎臓癌、骨髄性疾患、リンパ性疾患、ホジキン病、毛細胞癌、口腔癌、咽頭（喉頭）癌、口唇癌、舌癌、小腸癌、結腸－直膓癌、大膓癌、直膓癌、脳癌、中枢神経系癌、白血病、血管腫、トラコ－マまたは化膿性肉芽腫を含むことができるが、これに限定されない。
本発明の薬学組成物の使用態様および使用方法により、有効成分である前記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、または水和物の含有量は、当業者の選択によって適宜調節して使用可能である。
一例として、前記薬学組成物は、前記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、または水和物を、全体組成物の総重量に対して０．１～１０重量％、さらに好ましくは０．５～５重量％の量で含むことができる。
前記化学式１で表される化合物その薬学的に許容可能な塩、または水和物は、前記薬学組成物内に単独で含まれてもよいし、またはその他薬理学的に許容可能な担体、賦形剤、希釈剤または副成分と共に含まれてもよい。
前記薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤の例としては、ラクト－ス、デキストロ－ス、スクロ－ス、ソルビト－ル、マンニト－ル、キシリト－ル、エリスリト－ル、マルチト－ル、デンプン、アカシアガム、アルギネ－ト、ゼラチン、カルシウムホスフェ－ト、カルシウムシリケ－ト、セルロ－ス、メチルセルロ－ス、微晶質セルロ－ス、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエ－ト、プロピルヒドロキシベンゾエ－ト、タルク、マグネシウムステアレ－トおよび鉱物油、プロピルヒドロキシベンゾエ－ト、タルク、マグネシウムステアレ－トおよび鉱物油、デキストリン、カルシウムカ－ボネ－ト、プロピレングリコ－ル、リキッドパラフィンおよび生理食塩水からなる群より選択された１種以上が挙げられるが、これに限定されるものではなく、通常の担体、賦形剤または希釈剤とも使用可能である。また、前記薬学組成物は、通常の充填剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、ｐＨ調整剤、営養剤、ビタミン、電解質、アルギン酸およびその塩、ペクチン酸およびその塩、保護性コロイド、グリセリン、香料、乳化剤または防腐剤などを追加的に含むことができる。
本発明による化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、癌または腫瘍を治療するための他の抗癌剤と共に併用投与することにより、抗癌剤の治療効果を強化させることができる。
具体的には、前記薬学組成物は、前記有効成分以外にも、癌の治療または予防に有効なものとして公知の１種以上の他の抗癌剤またはその他の治療剤をさらに含んで同時または異時に適用される併用療法で使用することができる。前記併用療法に適用可能な他の抗癌剤またはその他の治療剤は、例えば、グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ(登録商標)、ｉｍａｔｉｎｉｂ）、ス－テント（Ｓｕｔｅｎｔ(登録商標)、ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、ハ－セプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ(登録商標)、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、ベルケ－ド（Ｖｅｌｃａｄｅ(登録商標)、Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、デキサメタソン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ネクサバ－ル（Ｎｅｘａｖａｒ(登録商標)、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、アロマタ－ゼ阻害剤またはキナ－ゼ阻害剤からなる群より選択される１種以上の化合物を含むことができるが、これに限定されない。
前記薬学組成物の投与方法は、経口または非経口とも可能であり、一例としては、経口、経皮、皮下、静脈または筋肉を含んだ多様な経路を通して投与可能である。また、前記組成物の剤形は、使用方法により異なり、哺乳動物に投与された後、活性成分の迅速、遅速または遅延された放出を提供できるように、本発明の属する技術分野にてよく知られた方法を用いて剤形化される。一般的には、経口投与のための固形製剤には、錠剤（ＴＡＢＬＥＴＳ）、丸薬、軟質または硬質カプセル剤（ＣＡＰＳＵＬＥＳ）、丸剤（ＰＩＬＬＳ）、散剤（ＰＯＷＤＥＲＳ）および顆粒剤（ＧＲＡＮＵＬＥＳ）などが含まれ、このような製剤は、１つ以上の賦形剤、例えば、デンプン、カルシウムカ－ボネ－ト（ｃａｌｃｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、スクロ－ス（ｓｕｃｒｏｓｅ）またはラクト－ス（ｌａｃｔｏｓｅ）、ゼラチンなどを混合して調剤可能である。また、単純な賦形剤のほか、マグネシウムステアレ－ト、タルクのような潤滑剤も使用可能である。経口のための液状製剤としては、懸濁剤（ＳＵＳＴＥＳＩＯＮＳ）、内用液剤、乳剤（ＥＭＵＬＳＩＯＮＳ）およびシロップ剤（ＳＹＲＵＰＳ）などが該当するが、よく使用される単純希釈剤である水、リキッドパラフィンのほか、様々な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれる。非経口投与のための形態は、クリ－ム（ＣＲＥＡＭ）、ロ－ション剤（ＬＯＴＩＯＮＳ）、軟膏剤（ＯＮＩＴＭＥＮＴＳ）、硬膏剤（ＰＬＡＳＴＥＲＳ）、液剤（ＬＩＱＵＩＤＳ ＡＮＤ ＳＯＵＬＴＩＯＮＳ）、エアロゾル剤（ＡＥＲＯＳＯＬＳ）、流動エキス剤（ＦＲＵＩＤＥＸＴＲＡＣＴＳ）、エリキシル（ＥＬＩＸＩＲ）、浸剤（ＩＮＦＵＳＩＯＮＳ）、香り袋（ＳＡＣＨＥＴ）、パッチ剤（ＰＡＴＣＨ）または注射剤（ＩＮＪＥＣＴＩＯＮＳ）などの形態であってもよいし、注射用剤形になる場合、好ましくは、等張性水溶液または懸濁液の形態になってもよい。
前記薬学組成物は、滅菌剤、防腐剤、安定化剤、水和剤または乳化促進剤、浸透圧調節のための塩および／または緩衝剤などの補助剤と、その他治療学的に有用な物質をさらに含有してもよいし、通常の混合、顆粒化またはコ－ティング方法によって製剤化することができ、その他にも当該技術分野における公知の適切な方法を用いて剤形化することができる。
また、前記薬学組成物の投与量は、投与方法、服用者の年齢、性別、患者の重症度、状態、体内での活性成分の吸収度、不活性率および併用される薬物を考慮して決定可能であり、１回または数回に分けて投与することができる。薬学組成物の有効成分として、好ましくは、ヒトを含めた哺乳類に１日ベ－スで０．００１～１００ｍｇ／ｋｇの体重、好ましくは０．０１～３５ｍｇ／ｋｇの体重の量で、１日１回または分割して経口または非経口経路で投与可能である。
本発明のさらに他の実施形態は、下記化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、または水和物を治療学的有効量で投与するステップを含む、癌の治療方法を提供する。
好ましくは、前記治療方法は、前記投与ステップの前に、前記癌の予防または治療を要する患者を確認するステップを追加的に含むことができる。
本発明の「治療学的有効量」は、癌の予防または治療に効果的な、哺乳類に対する有効成分の量を意味し、前記治療学的有効量は、疾患の種類、疾患の重症度、組成物に含有された有効成分および他の成分の種類および含有量、剤形の種類および患者の年齢、体重、一般の健康状態、性別および食事、投与時間、投与経路および組成物の血中清掃率、治療期間、同時使用される薬物を含めた多様な因子によって調節可能であるが、好ましくは、上述のように、１日ベ－スで０．００１～１００ｍｇ／ｋｇの体重、好ましくは０．０１～３５ｍｇ／ｋｇの体重の量で、１日１回または分割して経口または非経口経路で投与可能である。
また、本発明は、前記化学式１で表される化学式１で表されるピリド［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩または水和物の製造方法に関する。
合成例：化学式１のピリド［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体化合物の製造
合成例１．（化合物番号１）Ｎ－（３－（８－クロロ－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Figure 0007531595000037
ステップ１：メチル５－ブロモ－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－カルボキシレ－ト
Figure 0007531595000038
 アセチルクロライド（１．１ｅｑ、１０．５ｍＬ）を０℃でメタノ－ル（２００ｍｌ）に溶かした。０℃で１０分間撹拌した後に、５－ブロモ－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－カルボキシリックアシッド（２５ｇ、１ｅｑ．）を１５分かけてゆっくり入れた。４時間還流、冷却する。反応終結後には加圧下に濃縮した。ジクロロメタンで希釈した後、ソジウムバイカ－ボネ－ト飽和水溶液で洗い、その後、塩水で拭き取った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。エチルアセテ－トとヘキサンを用いて固体化した後、フィルタして、黄色の目的化合物（２０ｇ、７６％）を得た。1H－NMR: (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 8.68 (1H, s), 3.98 (3H, s), 2.54 (3H, s). LCMS (ESI): 263 (M + H)+．
ステップ２：トリメチル（（２－メチル－５－ニトロフェニル）エチニル）シラン
Figure 0007531595000039
 丸底フラスコに、２－ブロモ－１－メチル－４－ニトロベンゼン（１５ｇ、１ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（２４ｍＬ、２ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４ｇ、０．０５ｅｑ）、ヨウ化第一銅（１．３ｇ、０．１ｅｑ）とトリメチルシリアセチレン（１２ｍＬ、１．２ｅｑ）を、ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を用いて溶かした。８０℃で４時間撹拌した後、セライトで濾過した。この濾過液をエチルアセテ－トで希釈した後に塩水で拭き取った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。クロマトグラフィ－方法（２％エチルアセテ－ト／ヘキサン）で精製して、褐色の目標化合物（１０．５ｇ、６５％）を得た。1H－NMR: (400 MHz, CD6CO): δ (ppm): 8.18 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.5 Hz), 2.54 (3H, s), 0.28 (9H, s).
ステップ３：２－エチニル－１－メチル－４－ニトロベンゼン
Figure 0007531595000040
 丸底フラスコに、炭酸カリウム（１５ｇ、２．５ｅｑ）とメタノ－ル（１００ｍＬ）を入れて、トリメチル（（２－メチル－５－ニトロフェニル）エチニル）シラン（１０．０ｇ、１ｅｑ）をゆっくり滴加した。反応終結後にセライトで濾過した。濾過液をエチルアセテ－トで希釈した後、アンモニウムクロライド飽和水溶液で洗い、その後、塩水で拭き取った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。クロマトグラフィ－方法（２％エチルアセテ－ト／ヘキサン）で精製して、黒色の目標化合物（５．５ｇ、８０％）を得た。1H－NMR (400 MHz, CD6CO): δ (ppm):8.23 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.13 (1H, s), 2.55 (3H, s).
ステップ４：メチル５－（（２－メチル－５－ニトロフェニル）エチニル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－カルボキシレ－ト
Figure 0007531595000041
 丸底フラスコに、メチル５－ブロモ－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－カルボキシレ－ト（５ｇ、１ｅｑ．）、２－エチニル－１－メチル－４－ニトロベンゼン（４．５ｇ、１．２ｅｑ．）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６７０ｍｇ、０．０５ｅｑ．）とヨウ化第一銅（３６２ｍｇ、０．１ｅｑ）を入れた。トリエチルアミンを溶媒として添加した後、８０℃で２５時間撹拌した。反応が終結すると、セライトで濾過した。この濾過液をジクロロメタンで希釈した後に塩水で拭き取った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。クロマトグラフィ－方法（５％エチルアセテ－ト／ヘキサン）で精製して、白色の目標化合物（５ｇ、７７％）を得た。1H－NMR: (400 MHz, CD6CO): δ (ppm): 9.06 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.5 Hz),4.02 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.63 (3H, s). LCMS (ESI): 344 (M + H)+.
ステップ５：５－（（２－メチル－５－ニトロフェニル）エチニル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－カルボキシリックアシッド
Figure 0007531595000042
 丸底フラスコに、メチル５－（（２－メチル－５－ニトロフェニル）エチニル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－カルボキシレ－ト（５ｇ、１ｅｑ．）を入れて、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を入れて溶かした。０℃で２Ｎ水酸化ナトリウム飽和水溶液（４０ｍＬ）をゆっくり滴加した。２４時間撹拌した後、加圧下にテトラヒドロフランを除去した。塩化水素を用いてｐＨを３－４とし、この時生じた固体をフィルタし、水（２×５０ｍＬ）で洗った。乾燥して、黄色の目標化合物（３．４ｇ、９７％）を得た。1H－NMR: (400 MHz, DMSO－d6): δ(ppm): 9.08 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.50 (1H, brs), 2.59 (3H, s), 2.57 (3H, s). LCMS (ESI): 330 (M + H)+.
ステップ６：６－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－２－（メチルチオ）－８Ｈ－ピラノ［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン
Figure 0007531595000043
 丸底フラスコに、５－（（２－メチル－５－ニトロフェニル）エチニル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－カルボキシリックアシッド（３．４ｇ、１ｅｑ）を入れて、トルエン（２５ｍＬ）を入れて溶かした。ｐ－トルエンスルホニックアシッド１水和物（５００ｍｇ、０．８ｅｑ）を入れて、１１０℃で７時間撹拌した。反応が終結すると、１０％メタノ－ル／ジクロロメタンで希釈した後、ソジウムバイカ－ボネ－ト飽和水溶液で洗い、その後、塩水で拭き取った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。クロマトグラフィ－方法（５０％エチルアセテ－ト／ヘキサン）で精製して、黄色の目標化合物（２．４ｇ、７１％）を得た。1H－NMR: (400 MHz, CD6CO): δ (ppm): 9.20 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.18 (1H, s),2.70 (3H, s), 2.68 (3H, s). LCMS (ESI): 330 (M + H)+.
ステップ７：６－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－２－（メチルチオ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－オン
Figure 0007531595000044
 丸底フラスコに、６－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－２－（メチルチオ）－８Ｈ－ピラノ［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン（２．４ｇ、１ｅｑ．）、酢酸（２５ｍＬ）、酢酸アンモニウム（５．６ｇ、１０ｅｑ）を入れて、９０℃、１２時間撹拌した。加圧下に酢酸を除去した後、２０％イソプロパノ－ル／クロロホルムで希釈した。ソジウムバイカ－ボネ－ト飽和水溶液で洗い、その後、塩水で拭き取った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮して、褐色の目標化合物（２．２ｇ、９２％）を得た。1H－NMR: (400 MHz, DMSO－d6): δ (ppm): 12.34 (1H, brs), 9.22 (1H,s), 8.72 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.67 (1H, s), 2.63 (3H, s), 2.44 (3H, s). LCMS (ESI): 329 (M + H)+. LCMS (ESI): 329 (M + H)+.
ステップ８：６－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－２－（メチルスルホニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－オン
Figure 0007531595000045
 丸底フラスコに、６－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－２－（メチルチオ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－オン（２．２ｇ、１ｅｑ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶かした。０℃で３－クロロパ－ベンゾイックアシッド（３．５ｇ、３ｅｑ．）を入れて、常温で２４時間撹拌した。反応が終結すると、１０％メタノ－ル／ジクロロメタンで希釈した後、ソジウムバイカ－ボネ－ト飽和水溶液で洗い、その後、塩水で拭き取った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。クロマトグラフィ－方法（０－１０％メタノ－ル／ジクロロメタン）で精製して、黄色の目標化合物（１．２ｇ、５０％）を得た。1H－NMR: (400 MHz, CD6CO): δ (ppm): 11.30 (1H, brs), 9.58 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.5Hz), 6.92 (1H, s), 3.44 (3H, s), 2.60 (3H, s). LCMS (ESI): 361 (M + H)+.
ステップ９：６－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－オン
Figure 0007531595000046
 丸底フラスコに、６－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－２－（メチルスルホニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－オン（１．２ｇ、１ｅｑ．）、Ｎ－（６－メチルピリミジン－３－イル）ホルムアミド（６８５ｍｇ、１．５ｅｑ．）、セシウムカ－ボネ－ト（５．５ｇ、５ｅｑ．）とジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を入れた。９０℃で２時間撹拌した。反応が終結すると、セライトで濾過した。この濾過液をエチルアセテ－トで希釈した後に塩水で拭き取った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。クロマトグラフィ－方法（０－１０％メタノ－ル／ジクロロメタン）で精製して、黄色の目標化合物（４００ｍｇ、３１％）を得た。1H－NMR: (400 MHz, DMSO－d6): δ (ppm): 11.99 (1H, brs), 10.23 (1H, s), 9.14 (1H, s), 8.97 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.23(1H, d, J = 8.5 Hz), 8.21 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.62 (1H, s), 2.45 (3H, s), 2.43 (3H, s). LCMS (ESI): 389 (M + H)+.
ステップ１０：８－クロロ－６－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－アミン
Figure 0007531595000047
 丸底フラスコに、６－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－オン（４００ｍｇ、１ｅｑ）を入れて、塩化ホスホリル（４０ｅｑ）を入れた。７０℃で１時間撹拌した。反応が終結すると、１０％メタノ－ル／ジクロロメタンで希釈した後、ソジウムバイカ－ボネ－ト飽和水溶液で洗い、その後、塩水で拭き取った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。クロマトグラフィ－方法（０－１０％メタノ－ル／ジクロロメタン）で精製して、黄色の目標化合物（２５０ｍｇ、６０％）を得た。1H－NMR: (400 MHz, DMSO－d6): δ (ppm): 10.71 (1H, s), 9.57 (1H, s), 9.19 (1H, brs), 8.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.40 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.35 (1H, s), 7.65 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 2.56 (3H, s), 2.48 (3H, s). LCMS (ESI): 407 (M + H)+.
ステップ１１：６－（５－アミノ－２－メチルフェニル）－８－クロロ－Ｎ－（６－メチルピリミジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－アミン
Figure 0007531595000048
 丸底フラスコに、８－クロロ－６－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－アミン（２４０ｍｇ、１ｅｑ）、鉄（３３０ｍｇ、１０ｅｑ．）、塩化アンモニウム（３１３ｍｇ、１０ｅｑ．）とテトラヒドロフラン：メタノ－ル：水（２：１：１、６ｍＬ）を入れた。８０℃で１時間撹拌した。反応が終結すると、セライトで濾過した。２０％メタノ－ル／ジクロロメタンで洗い、この濾過液をソジウムバイカ－ボネ－ト飽和水溶液で洗い、その後、塩水で拭き取った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。クロマトグラフィ－方法（０－１０％メタノ－ル／ジクロロメタン）で精製して、黄色の目標化合物（１６０ｍｇ、７２％）を得た。1H－NMR: (400 MHz, DMSO－d6): δ (ppm): 10.55 (1H, s), 9.54 (1H,s), 9.13 (1H, brs), 8.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.94 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.76 (1H, s), 6.56 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.03 (2H, brs), 2.45 (3H, s), 2.23(3H, s). LCMS (ESI): 377 (M + H)+.
ステップ１２：Ｎ－（３－（８－クロロ－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000049
 丸底フラスコに、６－（５－アミノ－２－メチルフェニル）－８－クロロ－Ｎ－（６－メチルピリミジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－アミン（１６０ｍｇ、１ｅｑ．）を入れて、テトラヒドロフラン：ジクロロメタン（４：１、５ｍＬ）を入れて溶かした。０℃でジイソプロピルエチルアミンを入れて、１０分間撹拌した。その後、３－トリフルオロメチルベンゾイッククロライド（１３２ｍｇ、１．５ｅｑ．）をゆっくり滴加した。常温で３時間撹拌した。反応が終結すると、エチルアセテ－トで希釈した後にソジウムバイカ－ボネ－ト飽和水溶液で洗い、その後、塩水で拭き取った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。クロマトグラフィ－方法（０－１０％メタノ－ル／ジクロロメタン）で精製して、黄色の目標化合物（１１０ｍｇ）を得た。
1H－NMR: (400 MHz, CD3OD): δ (ppm): 9.54 (1H, s), 9.16 (1H, s), 9.14 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.04 (3H, m), 7.99 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.35(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 2.50 (3H, s), 2.45 (3H, s). LCMS (ESI): 549 (M + H)+.
合成例２．（化合物番号２）Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－ビニルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Figure 0007531595000050
 丸底フラスコに、化合物番号１のＮ－（３－（８－クロロ－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４０ｍｇ、１ｅｑ）、トリブチル（ビニル）チン（３２ｍｇ、１．３ｅｑ．）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．８ｍｇ、０．０３ｅｑ．）と１，４－ジオキサン（６ｍＬ）を入れた。２時間還流、冷却した。反応が終結すると、エチルアセテ－トで希釈した後に塩水で拭き取った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。クロマトグラフィ－方法（０－１０％メタノ－ル／ジクロロメタン）で精製して、黄色の目標化合物（１２ｍｇ）を得た。
1H－NMR: (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 9.18 (1H, s), 9.56 (1H, s), 8.21 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.0 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.99 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (3H,m), 7.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.74 (1H, m), 2.59 (3H, s), 2.48 (3H, s). LCMS (ESI): 541 (M + H)+.
合成例３．（化合物番号３）Ｎ－（３－（８－エチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Figure 0007531595000051
 丸底フラスコに、化合物番号２のＮ－（４－メチル－３－（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－ビニルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１０ｍｇ、１ｅｑ．）を入れて、メタノ－ル（２ｍＬ）を入れて溶かした。Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ、３０ｗｔ．％）を入れて、水素風船を用いて水素気体を加圧した。反応が終結すると、セライトで濾過した。この濾過液を加圧下に濃縮した。エチルエ－テルとヘキサンを用いて固体化し、フィルタし、乾燥して、黄色の目標化合物（２．５ｍｇ）を得た。
1H－NMR: (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 9.18 (1H, s), 8.96 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.26 (1H, s), 8.15 (1H, d), 7.90 (1H, s), 7.83 (2H, m), 7.66 (3H, m), 7.44 (1H, s), 7.35 (1H, d), 7.33(1H, d), 3.46 (2H, q), 2.59 (3H, s), 2.44 (3H, s), 1.5 (3H, t). LCMS (ESI): 543 (M + H)+.
合成例４．（化合物番号４）Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Figure 0007531595000052
 丸底フラスコに、化合物番号１のＮ－（３－（８－クロロ－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（６０ｍｇ、１ｅｑ）とテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を入れて、１５分間窒素風船を用いて溶媒中の気体を除去した。その後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８ｍｇ、０．１ｅｑ．）、テトラメチルエチレンジアミン（４４ｍｇ、３．４ｅｑ．）と水素化ホウ素ナトリウム（１４ｍｇ、３．４ｅｑ．）を２０分かけて常温で滴加した。反応を終結すると、セライトで濾過した。この濾過液をエチルアセテ－トで希釈した後に塩水で拭き取った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。クロマトグラフィ－方法（０－１０％メタノ－ル／ジクロロメタン）で精製して、淡黄色の目標化合物（１０ｍｇ、１７％）を得た。
1H－NMR: (400 MHz, DMSO－d6): δ (ppm): 10.54 (1H, s), 10.30 (1H, s), 9.54 (1H, s), 9.21(1H, s), 8.99 (1H, brs), 8.31 (3H, m), 7.98 (3H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (1H,d, J = 8.5 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.5 Hz), 2.45 (3H, s), 2.38 (3H, s). LCMS (ESI): 515 (M + H)+.
合成例５．（化合物番号５）Ｎ－（３－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－８－メトキシピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Figure 0007531595000053
ステップ１：８－メトキシ－６－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－２－（メチルチオ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
Figure 0007531595000054
 丸底フラスコに、化合物番号１のステップ７の６－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－２－（メチルチオ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－オン（３．３ｇ、１ｅｑ）、ヨウ化メチル（２ｍＬ、３ｅｑ）、炭酸カリウム（５．５ｇ、４ｅｑ）とアセトニトリル（５０ｍＬ）を入れた。８０℃で２時間撹拌した。反応が終結すると、セライトで濾過し、２０％イソプロパノ－ル／クロロホルムで洗った。減圧下に濃縮し、クロマトグラフィ－方法（０－５％メタノ－ル／ジクロロメタン）で精製して、黄色の目標化合物（０．５４ｇ、２５％）を得た。LCMS (ESI): 343 (M +H)+.
ステップ２：３－（８－メトキシ－２－（メチルチオ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルアニリン
Figure 0007531595000055
 丸底フラスコに、８－メトキシ－６－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－２－（メチルチオ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、１ｅｑ）、鉄（５００ｍｇ、１０ｅｑ）、テトラヒドロフラン：メタノ－ル（２：１、１５ｍＬ）と塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を入れた。８０℃で１時間撹拌した。反応が終結すると、セライトで濾過し、２０％イソプロパノ－ル／クロロホルムで洗った。ソジウムバイカ－ボネ－ト飽和水溶液で洗い、その後、塩水で拭き取った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。エチルエ－テルを用いて固体化し、フィルタし、乾燥して、黄色の目標化合物（１６４ｍｇ、６０％）を得た。LCMS (ESI): 313 (M + H)+.
ステップ３：Ｎ－（３－（８－メトキシ－２－（メチルチオ）ピリミド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000056
 丸底フラスコに、３－（８－メトキシ－２－（メチルチオ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルアニリン（１００ｍｇ、１ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、３ｅｑ）とテトラヒドロフラン：ジクロロメタン（４：１、１５ｍＬ）を入れた。０℃で３－トリフルオロメチルベンゾイッククロライド（０．０６ｍｌ、１．５ｅｑ）を入れて、常温で２時間撹拌した。反応が終結すると、ジクロロメタンで希釈した後、ソジウムバイカ－ボネ－ト飽和水溶液で洗い、その後、塩水で拭き取った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。エチルエ－テルを用いて固体化し、フィルタし、乾燥して、黄色の目標化合物（１１０ｍｇ、７６％）を得た。LCMS (ESI): 485 (M + H)+.
ステップ４：Ｎ－（３－（８－メトキシ－２－（メチルスルホニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000057
 丸底フラスコに、Ｎ－（３－（８－メトキシ－２－（メチルチオ）ピリミド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１００ｍｇ、１ｅｑ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れた。０℃で３－クロロパ－ベンゾイックアシッド（７０ｍｇ、２．５ｅｑ）を入れて、常温で１時間撹拌した。反応が終結すると、２０％イソプロパノ－ル／クロロホルムで希釈した後、ソジウムバイカ－ボネ－ト飽和水溶液で洗い、その後、塩水で拭き取った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。エチルエ－テルを用いて固体化し、フィルタし、乾燥して、黄色の目標化合物（５２ｍｇ、４９％）を得た。LCMS (ESI): 517 (M + H)+.
ステップ５：Ｎ－（３－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－８－メトキシピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000058
 丸底フラスコに、Ｎ－（３－（８－メトキシ－２－（メチルスルホニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５０ｍｇ、１ｅｑ）、２－アミノエタノ－ル（２ｅｑ）とジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を入れた。８０℃で２時間撹拌した。反応が終結すると、加圧下に濃縮し、クロマトグラフィ－方法で精製して、黄色の目標化合物を得た。
LCMS (ESI): 498 (M + H)+.
合成例６．（化合物番号６）Ｎ－（３－（２－（サイクリックプロピルアミノ）－８－メトキシピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Figure 0007531595000059
 化合物番号５のステップ５において、２－アミノエタノ－ルの代わりにシクロプロピルアミンを用いたことを除き、実験方法は同様である。
LCMS (ESI): 494 (M + H)+.
合成例７．（化合物番号７）Ｎ－（３－（８－メトキシ－２－モルホリノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Figure 0007531595000060
 化合物番号５のステップ５において、２－アミノエタノ－ルの代わりにモルホリンを用いたことを除き、実験方法は同様である。
LCMS (ESI): 524 (M + H)+.
合成例８．（化合物番号８）Ｎ－（３－（８－メトキシ－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Figure 0007531595000061
 丸底フラスコに、化合物番号５のステップ４のＮ－（３－（８－メトキシ－２－（メチルスルホニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５０ｍｇ、１ｅｑ）、Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ホルムアミド（２ｅｑ）、セシウムカ－ボネ－ト（３ｅｑ）とジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を入れた。８０℃で２時間撹拌した。反応が終結すると、加圧下に濃縮し、クロマトグラフィ－方法で精製して、黄色の目標化合物を得た。
LCMS (ESI): 545 (M + H)+.
合成例９．（化合物番号９）Ｎ－（３－（８－メトキシ－２－（（６－モルホリノピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Figure 0007531595000062
 化合物番号８において、Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ホルムアミドの代わりにＮ－（６－モルホリノピリジン－３－イル）ホルムアミドを用いたことを除き、実験方法は同様である。
LCMS (ESI): 616 (M + H)+.
合成例１０．（化合物番号１０）Ｎ－（３－（８－メトキシ－２－（（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Figure 0007531595000063
 化合物番号８において、Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ホルムアミドの代わりにＮ－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）ホルムアミドを用いたことを除き、実験方法は同様である。
LCMS (ESI): 645 (M + H)+.
合成例１１．（化合物番号１１）Ｎ－（３－（２－（（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－８－メトキシピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Figure 0007531595000064
 化合物番号８において、Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ホルムアミドの代わりにＮ－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）ホルムアミドを用いたことを除けば、実験方法は同様である。
LCMS (ESI): 642 (M + H)+.
合成例１２．（化合物番号１２）Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－４－（モルホリンメチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Figure 0007531595000065
ステップ１：エチル－５－アミノ－２－クロロイソニコチネ－ト
丸底フラスコに、エチル－２－クロロ－５－クロロイソニコチネ－ト（３０ｇ、１２９ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（７２ｇ、１２９０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（６６ｇ、１２９０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン：メタノ－ル：水（２：１：１）（４５０ｍｌ）を入れて、８０℃で１時間撹拌した。反応後、セライトで濾過した。この濾過液をエチルアセテ－トで希釈した後に塩水で拭き取った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。ヘキサンを添加して、褐色の目標化合物（２４．５ｇ）を得た。1H－NMR: (400 MHz, DMSO－d6): δ (ppm): 8.06 (1H, s), 7.49 (1H, s), 6.78(2H, brs), 4.30 (2H, q), 1.31 (3H, t). LCMS (ESI): 201 (M + H)+.
Figure 0007531595000066
ステップ２：エチル－５－アミノ－２－（４－メチル－３－ニトロフェニル）イソニコチネ－ト
丸底フラスコに、５－アミノ－２－クロロイソニコチネ－ト（２４．５ｇ、１２２．２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－１，３，２－ジオキサボラン（３８．６ｇ、１４６．６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２５．８ｇ、２４４．３ｍｍｏｌ）ジオキサン／水（４：１）（６１１ｍＬ）を入れて、２０分間ｄｅｇａｓｓを進行させた。その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７．０５ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で１２時間撹拌した。反応後、セライトで濾過した。この濾過液をエチルアセテ－トで希釈した後に塩水で拭き取った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。エ－テルを添加して、黄色の目標化合物（１５ｇ）を得た。1H－NMR: (400 MHz, DMSO－d6): δ (ppm): 8.38 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.12 (1H, d), 7.70 (1H, s), 7.56 (1H, d), 6.91(2H, brs), 4.32 (2H, q), 2.44 (3H, s), 1.32 (3H, t). LCMS (ESI): 302 (M + H)+.
Figure 0007531595000067
ステップ３：６－（２－メチル－５－ニトロフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
丸底フラスコに、５－アミノ－２－（４－メチル－３－ニトロフェニル）イソニコチネ－ト（１５ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）、ウレア（６０ｇ、９９６ｍｍｏｌ）を入れて、１８０℃で加熱した。反応が終結すると、水を添加し、３０分間冷却還流した、生成された固体を水を用いてフィルタし、乾燥して、白色の目標化合物（１３．２ｇ）を得た。1H－NMR: (400 MHz, DMSO－d6): δ(ppm): 11.66 (2H, brs), 8.69 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.18 (1H, d), 7.96 (1H, s), 7.62 (1H, d), 6.91 (2H, brs), 2.47 (3H, s). LCMS (ESI): 299 (M + H)+.
Figure 0007531595000068
ステップ４：２，４－ジクロロ－６－（２－メチル－５－ニトロフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
丸底フラスコに、６－（２－メチル－５－ニトロフェニル）ピリド［３，４－０］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１３ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）、ジエチルアニリン（２６ｇ、１７４．５ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３を入れて冷却還流した。反応が終結すると、ＰＯＣｌ３を減圧下に乾燥した後、氷水に反応物を添加した。生じた固体を濾過してエチルアセテ－トとエ－テルで洗った。固体を乾燥して、明るい赤色の目標化合物（６．５ｇ）を得た。1H－NMR: (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 9.58 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.25 (1H, d), 8.15 (1H, s), 7.53 (1H, d), 2.54 (3H, s). LCMS (ESI): 335(M + H)+.
Figure 0007531595000069
ステップ５：丸底フラスコに、２，４－ジクロロ－６－（２－メチル－５－ニトロフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（６．５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン／エタノ－ル（２：１）（４５０ｍｌ）を入れた。０℃でＮａＢＨ４（７．４ｇ、１９５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した後、常温で３０分間撹拌した。反応が終結すると、氷水とエチルアセテ－トを添加した。ＮＨ４Ｃｌを用いて中和した。有機層を塩水で洗った後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。エ－テルを添加して、黄色の目標化合物（４．５ｇ）を得た。1H－NMR: (400 MHz, CDCl3): δ(ppm): 8.15 (3H, m), 7.59 (1H, d), 7.34 (1H, s), 4.74 (2H, s), 2.46 (3H, s). LCMS (ESI): 303 (M + H)+.
Figure 0007531595000070
ステップ６：２－クロロ－６－（２－メチル－５－ニトロフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン
丸底フラスコに、２－クロロ－６－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－３，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（４．５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１００ｍｌ）を入れた。０℃でＤＤＱ（１０ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した後、常温で２４時間撹拌した。反応が終結すると、ジクロロメタンを用いてフィルタした後、減圧下に乾燥した。メタノ－ルを添加して生成された固体をフィルタして、白色の目標化合物（２．４ｇ）を得た。1H－NMR: (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 9.84 (1H, s), 9.59 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.26 (1H, d),8.70 (1H, d), 2.54 (3H, s). LCMS (ESI): 301 (M + H)+.
Figure 0007531595000071
ステップ７：６－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－アミン
丸底フラスコに、２－クロロ－６－（２－メチル－５－ニトロフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２．４ｇ、８ｍｍｏｌ）、６－メチルピリジン－３－アミン（１．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（０．９５ｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）を入れて、２０分間ｄｅｇａｓｓした。その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．８ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間冷却還流した。反応が終結すると、水とエチルアセテ－トを添加し、有機層を塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。クロマトグラフィ－方法（メタノ－ル／ジクロロメタン）で精製して、黄色の目標化合物（６３０ｍｇ）を得た。1H－NMR: (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 10.35 (1H, s), 9.53 (1H, s), 9.22 (1H, s), 8.98 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.34 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.14 (1H, s),7.66 (1H, d), 7.26 (1H, d), 2.54 (3H, s), 2.45 (3H, s). LCMS (ESI): 373 (M + H)+.
Figure 0007531595000072
ステップ８：６－（５－アミノ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－アミン
丸底フラスコに、６－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－アミン（６３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、エタノ－ル、ＳｎＣｌ２（１．９８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を入れた。３時間冷却還流後、反応が終結すると、クロロホルム／イソプロピルアルコ－ルとソジウムバイカ－ボネ－ト水溶液を添付した。有機層を塩水で洗った後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。クロマトグラフィ－方法（メタノ－ル／ジクロロメタン）で精製して、黄色の目標化合物（４１０ｍｇ）を得た。1H－NMR: (400 MHz, DMSO－d6): δ(ppm): 10.26 (1H, s), 9.51 (1H, s), 9.16 (1H, s), 8.98 (1H, s), 8.31 (1H, d), 7.87 (1H, s), 7.25 (1H, d), 6.96 (1H, d), 6.80 (1H, s), 6.55 (1H, d), 4.97 (2H, brs), 2.54 (3H, s), 2.45(3H, s). LCMS (ESI): 343 (M + H)+.
Figure 0007531595000073
ステップ９：Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－４－（モルホリンメチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
丸底フラスコに、６－（５－アミノ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－アミン（４１０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン、ＤＩＰＥＡ（１．１ｍｌ、６．９ｍｍｏｌ）を入れた。０℃で４－（モルホリノメチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（７０３ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で１時間撹拌した。反応が終結すると、エチルアセテ－トと水を添加した。有機層を塩水で洗った後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。濃縮後にエチルアセテ－トを添加して固体を作り、フィルタして、黄色の目標化合物（２９０ｍｇ）を得た。
1H－NMR: (400 MHz, DMSO－d6): δ (ppm): 9.82 (1H, s), 9.48 (1H, s), 9.29 (1H, s), 9.24 (1H, s), 9.07 (1H, s), 8.48 (1H, d), 8.34 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.05 (2H, m), 7.96 (1H, s),7.85 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.28 (1H, d), 3.75 (2H, s), 3.67 (4H, m), 2.54 (4H, m), 2.51 (3H, s), 2.44 (3H, s). LCMS (ESI): 614 (M + H)+.
合成例１３．（化合物番号１３）３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾ－ル－１－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Figure 0007531595000074
 化合物番号１２において、４－（モルホリノメチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライドの代わりに３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾ－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライドを用いたことを除けば、実験方法は同様である。
LCMS (ESI): 595 (M + H)+.
合成例１４．（化合物番号１４）Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－モルホリノ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Figure 0007531595000075
 化合物番号１２において、４－（モルホリノメチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライドの代わりに４－モルホリノ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライドを用いたことを除けば、実験方法は同様である。
1H－NMR: (400 MHz, DMSO－d6): δ (ppm): 9.77 (1H, s), 9.46 (1H, s), 9.29 (1H, s), 9.23 (1H, s), 9.07 (1H, s), 8.47 (1H, d), 8.00 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.82 (2H, m), 7.73 (1H, s),7.40 (1H, s), 7.32 (1H, d), 7.27 (1H, d), 3.83 (4H, m), 3.45 (4H, m), 2.50 (3H, s), 2.43 (3H, s). LCMS (ESI): 600 (M + H)+.
合成例１５．（化合物番号１５）４－（２，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾ－１－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Figure 0007531595000076
 化合物番号１２において、４－（モルホリノメチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライドの代わりに３－（２，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾ－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライドを用いたことを除けば、実験方法は同様である。
1H－NMR: (400 MHz, DMSO－d6): δ (ppm): 9.99 (1H, s), 9.48 (1H, s), 9.30 (1H, s), 9.24 (1H, s), 9.07 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.47 (2H, m), 8.05 (1H, s), 7.96 (1H, s), 7.86 (1H, d),7.69 (1H, d), 7.36 (1H, d), 7.27 (1H, d), 6.86 (1H, s), 2.50 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.08 (3H, s). LCMS (ESI): 609 (M + H)+.
合成例１６．（化合物番号１６）３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Figure 0007531595000077
 化合物番号１２において、４－（モルホリノメチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライドの代わりに４－（４－ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅを用いたことを除けば、実験方法は同様である。
LCMS (ESI): 614 (M + H)+.
合成例１７．（化合物番号１７）Ｎ－（３－（２－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Figure 0007531595000078
ステップ１：エチル－５－アミノ－２－クロロイソニコチネ－ト
合成例１のステップ７の８－クロロ－６－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－２－（メチルチオ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２ｇ）、ＰＯＣｌ３（４０ｍＬ）を入れて、７０℃で撹拌した。反応が終結すると、減圧下にＰＯＣｌ３を乾燥し、氷水に反応物を添加した。生じた固体をエ－テルを用いてフィルタして、褐色の目標化合物（１．４ｇ）を得た。1H－NMR: (400 MHz, Acetone－d6): δ(ppm): 9.59 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.5 Hz), 2.76 (3H, s), 2.62 (3H, s). LCMS (ESI): 347 (M + H)+.
Figure 0007531595000079
ステップ２：３－（８－クロロ－２－（メチルチオ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルアニリン
丸底フラスコに、８－クロロ－６－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－２－（メチルチオ－ル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１．４ｇ、１ｅｑ）、テトラヒドロフラン：メタノ－ル：水（２：１：１、２０ｍＬ）、Ｆｅ（２．２ｇ、１０ｅｑ）、ＮＨ４Ｃｌ（２．０ｇ、１０ｅｑ．）を入れた。８０℃で１時間撹拌した。反応が終結すると、セライトで濾過した。この濾過液をエチルアセテ－トで希釈した後に塩水で拭き取った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮して、黄色の目標化合物（８００ｍｇ）を得た。1H－NMR: (400 MHz, DMSO－d6): δ (ppm): 9.61 (1H, s), 8.07 (1H, s), 6.99(1H, d, J = 8.5 Hz), 6.78 (1H, s), 6.59 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.06 (2H, brs) 2.70 (3H, s), 2.22 (3H, s). LCMS (ESI): 317 (M + H)+.
Figure 0007531595000080
ステップ３：Ｎ－（３－（８－クロロ－２－（メチルチオ－ル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
丸底フラスコに、３－（８－クロロ－２－（メチルチオ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルアニリン（８００ｍｇ、１ｅｑ）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、３ｅｑ）を入れた。０℃で３－トリフルオロメチルベンゾイルクロライド（１．０５ｇ、２ｅｑ）をゆっくり添加した。常温で２時間撹拌した後、反応が終結すると、ジクロロメタンとソジウムバイカ－ボネ－トソリュ－ションを添加した。有機層を塩水で洗った後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。濃縮後にエ－テルを添加して固体を作り、フィルタして、黄色の目標化合物（７５０ｍｇ）を得た。1H－NMR: (400 MHz, DMSO－d6): δ (ppm): 10.58 (1H, s), 9.64 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.19 (1H, s), 7.98 (2H, m),7.81 (3H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.5 Hz), 2.701 (3H, s), 2.40 (3H, s). LCMS (ESI): 489 (M + H)+.
Figure 0007531595000081
ステップ４：Ｎ－（４－メチル－３－（２－（メチルチオ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
丸底フラスコに、Ｎ－（３－（８－クロロ－２－（メチルチオ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（７５０ｍｇ、１ｅｑ）、Ｅｔ３Ｎ（１．２５ｍＬ、５．６ｅｑ）、ＨＣＯＯＨ（０．１７ｍＬ、３．５ｅｑ．）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６５ｍｇ、０．１ｅｑ）、ジメチルスルホキシドを入れた。８０℃で２時間撹拌した。反応が終結すると、エチルアセテ－トと水を添加した。有機層を塩水で洗った後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。濃縮後にエ－テルを添加して固体を作り、フィルタして、黄色の目標化合物（４００ｍｇ）を得た。1H－NMR: (400 MHz, DMSO－d6): δ (ppm): 10.55 (1H, s), 9.61 (1H, s), 9.40 (1H, s), 8.30 (2H, m), 8.15 (1H, s), 7.89 (2H, m), 7.79 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.5Hz), 2.71 (3H, s), 2.38 (3H, s). LCMS (ESI): 455 (M + H)+.
Figure 0007531595000082
ステップ５：Ｎ－（４－メチル－３－（２－（メチルスルホニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
丸底フラスコに、Ｎ－（４－メチル－３－（２－（メチルチオ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４００ｍｇ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした。０℃で３－クロロパ－ベンゾイックアシッド（３７９ｍｇ、２．５ｅｑ．）を入れて、常温で２４時間撹拌した。反応が終結すると、１０％メタノ－ル／ジクロロメタンで希釈した後、ソジウムバイカ－ボネ－ト飽和水溶液で洗い、その後、塩水で拭き取った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。濃縮後にエ－テルを添加して固体を作り、フィルタして、黄色の目標化合物（３００ｍｇ）を得た。LCMS (ESI): 487 (M + H)+.
Figure 0007531595000083
ステップ６：Ｎ－（３－（２－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
合成例５のステップ５において、アミノエタノ－ルの代わりにアンモニア水を用いたことを除き、実験方法は同様である。
1H－NMR: (400 MHz, DMSO－d6): δ (ppm): 9.83 (1H, brs), 9.33 (1H, s), 9.01 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.00 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.82 (3H, m),7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.59 (2H, brs), 2.42 (3H, s). LCMS (ESI): 424 (M + H)+.
合成例１８．（化合物番号１８）Ｎ－（３－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000084
 合成例５のステップ５の実験方法と同様である。
1H－NMR: (400 MHz, DMSO－d6): δ (ppm): 10.51 (1H, s), 9.32 (1H, brs), 9.00 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.94 (2H, m), 7.86 (1H, s), 7.77 (3H, m), 7.33 (1H, d,J = 8.4 Hz), 4.76 (1H, brs), 3.57 (2H, m), 3.50 (2H, m), 2.90 (1H, m), 2.37 (3H, s). LCMS (ESI): 468 (M + H)+.
合成例１９．（化合物番号１９）Ｎ－（３－（２－（サイクリックプロピルアミノ）－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000085
 化合物番号５のステップ５において、２－アミノエタノ－ルの代わりにシクロプロピルアミンを用いたことを除き、実験方法は同様である。
1H－NMR: (400 MHz, DMSO－d6): δ (ppm): 10.52 (1H, s), 9.32 (1H, brs), 9.06 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.04 (1H, s), 7.96 (2H, m), 7.94 (1H, s), 7.82 (2H, m),7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 2.90 (1H, m), 2.37 (3H, s), 0.77 (2H, m), 0.58 (2H, m). LCMS (ESI): 464 (M + H)+.
合成例２０．（化合物番号２０）Ｎ－（４－メチル－３－（２－（フェニルアミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Figure 0007531595000086
 合成例８において、Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ホルムアミドの代わりにＮ－フェニルホルムアミドを用いたことを除き、実験方法は合成例８の通りである。
LCMS (ESI): 500 (M + H)+.
合成例２１．（化合物番号２１）Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾ－４－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Figure 0007531595000087
 合成例８において、Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ホルムアミドの代わりにＮ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル）ホルムアミドを用いたことを除き、実験方法は合成例８の通りである。
1H－NMR: (400 MHz, Acetone－d6): δ (ppm): 9.83 (1H, s), 9.37 (1H, s), 9.22 (1H, s), 8.35 (3H, m), 8.02 (1H, s), 8.01 (1H, d), 7.93 (1H, s), 7.87 (2H, m), 7.76 (1H, s), 7.34 (1H,d), 3.93 (3H, s), 2.43 (3H, s). LCMS (ESI): 504 (M + H)+.
合成例２２．（化合物番号２２）Ｎ－（３－（２－（（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾ－ル－５－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Figure 0007531595000088
 合成例８において、Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ホルムアミドの代わりにＮ－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾ－ル－５－イル）ホルムアミドを用いたことを除き、実験方法は合成例８の通りである。
LCMS (ESI): 518 (M + H)+.
合成例２３．（化合物番号２３）Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（４－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Figure 0007531595000089
 合成例８において、Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ホルムアミドの代わりにＮ－（４－メチルピリジン－３－イル）ホルムアミドを用いたことを除き、実験方法は合成例８の通りである。
LCMS (ESI): 515 (M + H)+.
合成例２４．（化合物番号２４）Ｎ－（３－（２－（（２，６－ジメチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Figure 0007531595000090
 合成例８において、Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ホルムアミドの代わりにＮ－（２，６－ジメチルピリジン－３－イル）ホルムアミドを用いたことを除き、実験方法は合成例８の通りである。
1H－NMR: (400 MHz, Acetone－d6): δ (ppm): 9.84 (1H, s), 9.46 (1H, s), 9.08 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.36 (2H, m), 8.17 (1H, d), 8.03 (1H, s), 7.94 (2H, s), 7.82 (2H, m), 7.34 (1H,d), 7.16 (1H, d), 2.57 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.43 (3H, s). LCMS (ESI): 529 (M + H)+.
合成例２５．（化合物番号２５）Ｎ－（３－（２－（（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Figure 0007531595000091
 合成例８において、Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ホルムアミドの代わりにＮ－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）ホルムアミドを用いたことを除き、実験方法は合成例８の通りである。
LCMS (ESI): 612 (M + H)+.
合成例２６．（化合物番号２６）Ｎ－（３－（２－（（３－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Figure 0007531595000092
 合成例８において、Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）ホルムアミドの代わりにＮ－（３－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）ホルムアミドを用いたことを除き、実験方法は合成例８の通りである。
LCMS (ESI): 612 (M + H)+.
前記合成例の方法に基づいて化合物番号１～２６の化合物を合成した。
以下、本発明を実施例により詳しく説明する。ただし、下記の実施例は本発明を例示するものに過ぎず、本発明の内容が下記の実施例によって限定されるものではない。
前記合成例１－２６に基づいて実施例１－２６を製造した。実施例１－２６は下記の通りである。
実施例１．（化合物番号１）Ｎ－（３－（８－クロロ－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000093
 1H－NMR: (400 MHz, CD3OD): δ (ppm): 9.54 (1H, s), 9.16 (1H, s), 9.14 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.04 (3H, m), 7.99 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.35(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 2.50 (3H, s), 2.45 (3H, s). LCMS (ESI): 549 (M + H)+.
実施例２．（化合物番号２）Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－ビニルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000094
 1H－NMR: (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 9.18 (1H, s), 9.56 (1H, s), 8.21 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.0 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.99 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (3H,m), 7.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.74 (1H, m), 2.59 (3H, s), 2.48 (3H, s). LCMS (ESI): 541 (M + H)+.
実施例３．（化合物番号３）Ｎ－（３－（８－エチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000095
 1H－NMR: (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 9.18 (1H, s), 8.96 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.26 (1H, s), 8.15 (1H, d), 7.90 (1H, s), 7.83 (2H, m), 7.66 (3H, m), 7.44 (1H, s), 7.35 (1H, d), 7.33(1H, d), 3.46 (2H, q), 2.59 (3H, s), 2.44 (3H, s), 1.5 (3H, t). LCMS (ESI): 543 (M + H)+.
実施例４．（化合物番号４）Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000096
 1H－NMR: (400 MHz, DMSO－d6): δ (ppm): 10.54 (1H, s), 10.30 (1H, s), 9.54 (1H, s), 9.21(1H, s), 8.99 (1H, brs), 8.31 (3H, m), 7.98 (3H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (1H,d, J = 8.5 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.5 Hz), 2.45 (3H, s), 2.38 (3H, s). LCMS (ESI): 515 (M + H)+.
実施例５．（化合物番号５）Ｎ－（３－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－８－メトキシピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000097
 LCMS (ESI): 498 (M + H)+.
実施例６．（化合物番号６）Ｎ－（３－（２－（サイクリックプロピルアミノ）－８－メトキシピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000098
 LCMS (ESI): 494 (M + H)+.
実施例７．（化合物番号７）Ｎ－（３－（８－メトキシ－２－モルホリノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000099
 LCMS (ESI): 524 (M + H)+.
実施例８．（化合物番号８）Ｎ－（３－（８－メトキシ－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000100
 LCMS (ESI): 545 (M + H)+.
実施例９．（化合物番号９）Ｎ－（３－（８－メトキシ－２－（（６－モルホリノピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000101
 LCMS (ESI): 616 (M + H)+.
実施例１０．（化合物番号１０）Ｎ－（３－（８－メトキシ－２－（（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000102
 LCMS (ESI): 645 (M + H)+.
実施例１１．（化合物番号１１）Ｎ－（３－（２－（（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－８－メトキシピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000103
 LCMS (ESI): 642 (M + H)+.
実施例１２．（化合物番号１２）Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－４－（モルホリンメチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000104
 1H－NMR: (400 MHz, DMSO－d6): δ (ppm): 9.82 (1H, s), 9.48 (1H, s), 9.29 (1H, s), 9.24 (1H, s), 9.07 (1H, s), 8.48 (1H, d), 8.34 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.05 (2H, m), 7.96 (1H, s),7.85 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.28 (1H, d), 3.75 (2H, s), 3.67 (4H, m), 2.54 (4H, m), 2.51 (3H, s), 2.44 (3H, s). LCMS (ESI): 614 (M + H)+.
実施例１３．（化合物番号１３）３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾ－ル－１－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000105
 LCMS (ESI): 595 (M + H)+.
実施例１４．（化合物番号１４）Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－モルホリノ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000106
 1H－NMR: (400 MHz, DMSO－d6): δ (ppm): 9.77 (1H, s), 9.46 (1H, s), 9.29 (1H, s), 9.23 (1H, s), 9.07 (1H, s), 8.47 (1H, d), 8.00 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.82 (2H, m), 7.73 (1H, s),7.40 (1H, s), 7.32 (1H, d), 7.27 (1H, d), 3.83 (4H, m), 3.45 (4H, m), 2.50 (3H, s), 2.43 (3H, s). LCMS (ESI): 600 (M + H)+.
実施例１５．（化合物番号１５）４－（２，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾ－１－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000107
 LCMS (ESI): 609 (M + H)+.
実施例１６．（化合物番号１６）４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000108
 LCMS (ESI): 614 (M + H)+.
実施例１７．（化合物番号１７）Ｎ－（３－（２－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000109
 1H－NMR: (400 MHz, DMSO－d6): δ (ppm): 9.83 (1H, brs), 9.33 (1H, s), 9.01 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.00 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.82 (3H, m),7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.59 (2H, brs), 2.42 (3H, s). LCMS (ESI): 424 (M + H)+.
実施例１８．（化合物番号１８）Ｎ－（３－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000110
 1H－NMR: (400 MHz, DMSO－d6): δ (ppm): 10.51 (1H, s), 9.32 (1H, brs), 9.00 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.94 (2H, m), 7.86 (1H, s), 7.77 (3H, m), 7.33 (1H, d,J = 8.4 Hz), 4.76 (1H, brs), 3.57 (2H, m), 3.50 (2H, m), 2.90 (1H, m), 2.37 (3H, s). LCMS (ESI): 468 (M + H)+.
実施例１９．（化合物番号１９）Ｎ－（３－（２－（サイクリックプロピルアミノ）－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000111
 1H－NMR: (400 MHz, DMSO－d6): δ (ppm): 10.52 (1H, s), 9.32 (1H, brs), 9.06 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.04 (1H, s), 7.96 (2H, m), 7.94 (1H, s), 7.82 (2H, m),7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 2.90 (1H, m), 2.37 (3H, s), 0.77 (2H, m), 0.58 (2H, m). LCMS (ESI): 464 (M + H)+.
実施例２０．（化合物番号２０）Ｎ－（４－メチル－３－（２－（フェニルアミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000112
 LCMS (ESI): 500 (M + H)+.
実施例２１．（化合物番号２１）Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾ－４－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000113
 1H－NMR: (400 MHz, Acetone－d6): δ (ppm): 9.83 (1H, s), 9.37 (1H, s), 9.22 (1H, s), 8.35 (3H, m), 8.02 (1H, s), 8.01 (1H, d), 7.93 (1H, s), 7.87 (2H, m), 7.76 (1H, s), 7.34 (1H,d), 3.93 (3H, s), 2.43 (3H, s). LCMS (ESI): 504 (M + H)+.
実施例２２．（化合物番号２２）Ｎ－（３－（２－（（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾ－ル－５－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000114
 LCMS (ESI): 518 (M + H)+.
実施例２３．（化合物番号２３）Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（４－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000115
 LCMS (ESI): 515 (M + H)+.
実施例２４．（化合物番号２４）Ｎ－（３－（２－（（２，６－ジメチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000116
 1H－NMR: (400 MHz, Acetone－d6): δ (ppm): 9.84 (1H, s), 9.46 (1H, s), 9.08 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.36 (2H, m), 8.17 (1H, d), 8.03 (1H, s), 7.94 (2H, s), 7.82 (2H, m), 7.34 (1H,d), 7.16 (1H, d), 2.57 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.43 (3H, s). LCMS (ESI): 529 (M + H)+.
実施例２５．（化合物番号２５）Ｎ－（３－（２－（（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000117
 LCMS (ESI): 612 (M + H)+.
実施例２６．（化合物番号２６）Ｎ－（３－（２－（（３－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007531595000118
 LCMS (ESI): 612 (M + H)+.
［実験例］
実験例１．キナ－ゼ阻害活性の測定
本発明の化合物に対するタンパク質キナ－ゼの阻害活性（％阻害能）を測定するために、キナ－ゼパネル（ｆｕｌｌ ｋｉｎａｓｅ ｐａｎｅｌ）で生化学的アッセイを行った。
実験化合物４を１μＭの単一濃度処理時にキナ－ゼの阻害効能を測定して、残留％酵素活性値を算出した。算出された残留％酵素活性値が３０％以下（すなわち７０％以上阻害された場合）のキナ－ゼを確認した。
＜７０％以上の阻害能を有するキナ－ゼ＞
ＡＢＬ１、ＡＢＬ２／ＡＲＧ、ＡＣＫ１、ＡＲＡＦ、ＢＬＫ、ＢＭＸ／ＥＴＫ、ＢＲＡＦ、ＢＲＫ、ＢＴＫ、ｃ－Ｋｉｔ、ｃ－Ｓｒｃ、ＣＳＫ、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＨＢ４、ＥＲＢＢ２／ＨＥＲ２、ＥＲＢＢ４／ＨＥＲ４、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＲ、ＦＬＴ１／ＶＥＧＦＲ１、ＦＬＴ４／ＶＥＧＦＲ３、ＦＭＳ、ＦＲＫ／ＰＴＫ５、ＦＹＮ、ＧＣＫ／ＭＡＰ４Ｋ２、ＨＣＫ、ＨＧＫ／ＭＡＰ４Ｋ４、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ２、ＫＨＳ／ＭＡＰ４Ｋ５、ＬＣＫ、ＬＹＮ、ＬＹＮ Ｂ、ＭＥＫＫ１、ＭＬＫ４、ＭＹＬＫ３、ＮＥＫ５、Ｐ３８ａ／ＭＡＰＫ１４、Ｐ３８ｂ／ＭＡＰＫ１１、ＰＤＧＦＲａ、ＰＤＧＦＲｂ、ＰＥＡＫ１、ＲＥＴ、ＲＩＰＫ２、ＲＩＰＫ４、ＳＩＫ２、ＳＲＰＫ１、ＴＡＯＫ３／ＪＩＫ、ＴＬＫ１、ＴＮＫ１、ＴＸＫ、ＴＹＫ２、ＹＥＳ／ＹＥＳ１、ＹＳＫ４／ＭＡＰ３Ｋ１９、ＺＡＫ／ＭＬＴＫ
実験例２．ＧＣＫおよびＡＣＫ１キナ－ゼ抑制活性
本発明の化合物に対して、ＧＣＫおよびＡＣＫ１の両キナ－ゼに対する阻害能を測定してＩＣ５０値を算出した。算出したＩＣ５０値は下記表１に示した。対照群として下記の化合物ＧＮＦ７を対照群として使用した。
［対照群：ＧＮＦ７］
Figure 0007531595000119
 算出したＩＣ５０値は下記表１に示した。
Figure 0007531595000120
実験例３．ＯＣＩ－ＡＭＬ３（Ｎ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｌ）およびＢａ／Ｆ３（Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ）増殖抑制活性
本発明の化合物に対して、ｍｔ－ＮＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）Ｂａ／Ｆ３、ＯＣＩ－ＡＭＬ３（ｍｔ－ＮＲＡＳ）細胞株で増殖抑制能を測定してＧＩ５０値を算出した。算出したＧＩ５０値は下記表２に示した。
Figure 0007531595000121
 前記表２の結果によれば、本発明の化合物は、ＮＲＡＳ突然変異遺伝子を有するヒト急性骨髄性白血病細胞株（ＯＣＩ－ＡＭＬ３）に対する増殖抑制活性を有し、その効果が著しいことが分かる。したがって、本発明の化合物は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療剤として特に有効であることが分かる。
実験例４．Ｂａ／Ｆ３（Ｐａｒｅｎｔａｌ）増殖抑制活性
本発明の化合物に対して、Ｂａ／Ｆ３（Ｐａｒｅｎｔａｌ）細胞株で増殖抑制能を測定してＧＩ５０値を算出した。算出したＧＩ５０値は下記表２に示した。
Figure 0007531595000122
 本発明の化合物は、Ｂａ／Ｆ３（Ｐａｒｅｎｔａｌ）に対して、対照群に比べて阻害活性が低いため、細胞毒性が少ないことが分かる。
［製剤例］
一方、本発明による前記化学式１で表される新規化合物は、目的によって多様な形態に製剤化可能である。以下、本発明による前記化学式１で表される化合物を活性成分として含有させたいくつかの製剤化方法を例示したもので、本発明がこれに限定されるものではない。
製剤例１：錠剤（直接加圧）
活性成分５．０ｍｇを篩にかけた後、ラクト－ス１４．１ｍｇ、クロスポビドンＵＳＮＦ０．８ｍｇおよびマグネシウムステアレ－ト０．１ｍｇを混合し、加圧して錠剤にした。
製剤例２：錠剤（湿式造粒）
活性成分５．０ｍｇを篩にかけた後、ラクト－ス１６．０ｍｇとデンプン４．０ｍｇを混合した。ポリソルベ－ト８０ ０．３ｍｇを純粋な水に溶かした後、この溶液の適量を添加した後、微粒化した。乾燥後に微粒を篩にかけた後、コロイダルシリコンジオキシド２．７ｍｇおよびマグネシウムステアレ－ト２．０ｍｇと混合した。微粒を加圧して錠剤にした。
製剤例３：粉末とカプセル剤
活性成分５．０ｍｇを篩にかけた後に、ラクト－ス１４．８ｍｇ、ポリビニルピロリドン１０．０ｍｇ、マグネシウムステアレ－ト０．２ｍｇと共に混合した。混合物を適当な装置を用いて硬いＮｏ．５のゼラチンカプセルに満たした。
製剤例４：注射剤
活性成分として１００ｍｇを含有させ、その他にも、マンニト－ル１８０ｍｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ２６ｍｇおよび蒸留水２９７４ｍｇを含有させて注射剤を製造した。
以上、本発明の実施例を説明したが、本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者は、本発明がその技術的思想や必須の特徴を変更することなく他の具体的な形態で実施できることを理解するであろう。そのため、以上に述べた実施例はあらゆる面で例示的であり、限定的ではないと理解しなければならない。

Claims (14)

  1. 下記化学式１で表されるピリド［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物およびその立体異性体から選択された化合物：
    前記化学式１において、
    Ｂは、水素；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基；または－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１３アルキル）であり；
    Ａは、水素；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基；－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１３アルキル）；またはＡは、Ｒ１に連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２の少なくとも１種を任意に含むことができ、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）の飽和、不飽和または芳香族環を形成し；
    Ｒ１は、水素；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基であるか；またはＲ１は、Ａに連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２の少なくとも１種を任意に含むことができ、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）の飽和、不飽和または芳香族環を形成し；
    Ｒ ２ は、水素；ハロゲン基；Ｃ１－Ｃ６アルキル基；Ｃ１－Ｃ６アルケニル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；またはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基であり；
    Ｒ ３ は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル基；Ｃ １ －Ｃ ６ アルケニル基；Ｃ ６ －Ｃ １０ アリ－ル基；Ｃ ３ －Ｃ １０ ヘテロアリ－ル基；またはＣ ３ －Ｃ １０ ヘテロシクリル基であり；
    Ｙは、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；または窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）および硫黄（Ｓ）原子から選択されたヘテロ原子が１～４個含まれた５員～９員のヘテロアリ－ル基であり；
    Ｌは、－ＮＲ４－；－ＮＲ４ＣＨ２－；－ＮＨＲ４－；－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）－；－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４－；－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４－；－Ｓ（Ｏ）２－；－ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２－；および－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４－；からなる群より選択され；
    Ｒ４は、水素；Ｃ１－Ｃ６アルキル基；およびオキサゾ－ル基；からなる群より選択され；
    前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基またはＣ３－Ｃ１０シクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６）；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
    前記Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基またはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；カルボニル基（－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５Ｒ６）；ハロゲンまたはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ３アルキル基；ハロゲンまたはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ３アルコキシ基；Ｃ６－Ｃ１０フェノキシ；アミノ基（－ＮＲ５Ｒ６）；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６）；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
    前記Ｒ５およびＲ６は、水素；Ｃ１－Ｃ６アルキル基；Ｃ１－Ｃ６アルケニル基；Ｃ１－Ｃ６アルキニル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上を含み、
    前記Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択された１種以上のヘテロ原子を含む。
  2. 前記化学式１で表されるピリド［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体化合物は、下記化学式２～９で表される化合物のいずれか１つの化合物である、
    請求項１に記載の化学式１で表されるピリド［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物およびその立体異性体から選択された化合物：
    前記化学式２～９において、
    Ｂは、水素；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基；または－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１３アルキル）であり；
    Ａは、水素；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基；－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１３アルキル）；またはＡは、Ｒ１に連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２の少なくとも１種を任意に含むことができ、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）の飽和、不飽和または芳香族環を形成し；
    Ｒ１は、水素；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基であるか；またはＲ１は、Ａに連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２の少なくとも１種を任意に含むことができ、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）の飽和、不飽和または芳香族環を形成し；
    Ｒ ２ は、水素；ハロゲン基；Ｃ１－Ｃ６アルキル基；Ｃ１－Ｃ６アルケニル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；またはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基であり；
    Ｒ ３ は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル基；Ｃ １ －Ｃ ６ アルケニル基；Ｃ ６ －Ｃ １０ アリ－ル基；Ｃ ３ －Ｃ １０ ヘテロアリ－ル基；またはＣ ３ －Ｃ １０ ヘテロシクリル基であり；
    Ｒ４は、水素；またはＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
    前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基またはＣ３－Ｃ１０シクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６）；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
    前記Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基またはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；カルボニル基（－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５Ｒ６）；ハロゲンまたはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ３アルキル基；ハロゲンまたはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ３アルコキシ基；Ｃ６－Ｃ１０フェノキシ；アミノ基（－ＮＲ５Ｒ６）；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６）；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
    前記Ｒ５およびＲ６は、水素；Ｃ１－Ｃ６アルキル基；Ｃ１－Ｃ６アルケニル基；Ｃ１－Ｃ６アルキニル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上を含み、
    前記Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択された１種以上のヘテロ原子を含む。
  3. Ｂは、水素；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；またはＣ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基であり；
    Ａは、水素；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基であり；またはＡは、Ｒ１に連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２の少なくとも１種を含み、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）の飽和または不飽和環を形成し；
    Ｒ１は、水素；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；またはＲ１は、Ａに連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２の少なくとも１種を含み、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基、ヒドロキシル基、ハライド基およびシアノ基の少なくとも１種で任意に置換されていてもよい４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）の飽和または不飽和環を形成し、
    Ｒ２およびＲ３は、それぞれ水素；ハロゲン基；Ｃ１－Ｃ６アルキル基；またはＣ１－Ｃ６アルケニル基であり；
    前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基またはＣ３－Ｃ１０シクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５）；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
    前記Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基またはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；カルボニル基（－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５Ｒ６）；ハロゲンまたはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ３アルキル基；ハロゲンまたはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ３アルコキシ基；Ｃ６－Ｃ１０フェノキシ；アミノ基（－ＮＲ５Ｒ６）；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６）；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
    前記Ｒ５およびＲ６は、水素；Ｃ１－Ｃ６アルキル基；Ｃ１－Ｃ６アルケニル基；Ｃ１－Ｃ６アルキニル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上を含み、
    前記Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択された１種以上のヘテロ原子を含む、
    請求項２に記載の化学式１で表されるピリド［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物およびその立体異性体から選択された化合物。
  4. Ｂは、Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；またはＣ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基であり；
    Ａは、水素；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０シクリル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；またはＡは、Ｒ１に連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２の少なくとも１種を含む４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）の飽和または不飽和環を形成し；
    Ｒ１は、水素；またはＲ１は、Ａに連結された窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、ＮＨ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２の少なくとも１種を含む４～７員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）の飽和または不飽和環を形成し；
    Ｒ２は、水素；ハロゲン基；Ｃ１－Ｃ６アルキル基；またはＣ１－Ｃ６アルケニル基であり；
    Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基であり；
    前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ１３アルキル基またはＣ３－Ｃ１０シクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；Ｃ１－Ｃ１３アルキル基；Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５）；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
    前記Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基またはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基は、水素；ヒドロキシ基；ハロゲン基；カルボニル基（－（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５Ｒ６）；ハロゲンまたはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ３アルキル基；ハロゲンまたはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基で置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ３アルコキシ基；Ｃ６－Ｃ１０フェノキシ；アミノ基（－ＮＲ５Ｒ６）；アミド基（－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６）；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上の置換基を含み、
    前記Ｒ５およびＲ６は、水素；Ｃ１－Ｃ６アルキル基；Ｃ１－Ｃ６アルケニル基；Ｃ１－Ｃ６アルキニル基；Ｃ６－Ｃ１０アリ－ル基；Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基；およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基からなる群より選択される１以上を含み、
    前記Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリ－ル基およびＣ３－Ｃ１０ヘテロシクリル基は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択された１種以上のヘテロ原子を含む、
    請求項２に記載の化学式１で表されるピリド［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物およびその立体異性体から選択された化合物。
  5. Ｂは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基；置換もしくは非置換のベンゼン；置換もしくは非置換のヘキサン；置換もしくは非置換のフラン；置換もしくは非置換のチオフェン；置換もしくは非置換のピリジン；置換もしくは非置換のベンゾフラン；置換もしくは非置換のナフタレン；置換もしくは非置換のアントラセン；または置換もしくは非置換のフェナントレンであり；
    Ａは、水素；置換もしくは非置換のピリダジン；置換もしくは非置換のピラジン；置換もしくは非置換のイミダゾ－ル；置換もしくは非置換のピラゾ－ル；置換もしくは非置換のフラン；置換もしくは非置換のピリミジン；置換もしくは非置換のピロ－ル；置換もしくは非置換のピリジン；置換もしくは非置換のシクロプロパン；置換もしくは非置換のシクロブタンであり；置換もしくは非置換のエタン；置換もしくは非置換のブタン；置換もしくは非置換のペンタンであり；またはＡは、Ｒ１に連結された窒素原子と共に連結されたモルホリノ基であり；
    Ｒ１は、水素；またはＲ１は、Ａに連結された窒素原子と共に連結されたモルホリノ基であり；
    Ｒ２は、水素；塩素；フッ素；臭素；置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ３アルキル基；または置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ４アルケニル基であり；
    Ｒ３は、水素；またはＣ１－Ｃ３アルキル基；である、
    請求項２に記載の化学式１で表されるピリド［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物およびその立体異性体から選択された化合物。
  6. 前記化合物は、下記の化合物番号１～２６からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化学式１で表されるピリド［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物およびその立体異性体から選択された化合物：
    （化合物番号１）Ｎ－（３－（８－クロロ－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （化合物番号２）Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）－８－ビニルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （化合物番号３）Ｎ－（３－（８－エチル－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （化合物番号４）Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （化合物番号５）Ｎ－（３－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－８－メトキシピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （化合物番号６）Ｎ－（３－（２－（サイクリックプロピルアミノ）－８－メトキシピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （化合物番号７）Ｎ－（３－（８－メトキシ－２－モルホリノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （化合物番号８）Ｎ－（３－（８－メトキシ－２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （化合物番号９）Ｎ－（３－（８－メトキシ－２－（（６－モルホリノピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （化合物番号１０）Ｎ－（３－（８－メトキシ－２－（（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （化合物番号１１）Ｎ－（３－（２－（（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－８－メトキシピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （化合物番号１２）Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－４－（モルホリンメチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （化合物番号１３）３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾ－ル－１－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （化合物番号１４）Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－モルホリノ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （化合物番号１５）４－（２，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾ－１－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （化合物番号１６）４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （化合物番号１７）Ｎ－（３－（２－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （化合物番号１８）Ｎ－（３－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （化合物番号１９）Ｎ－（３－（２－（サイクリックプロピルアミノ）－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （化合物番号２０）Ｎ－（４－メチル－３－（２－（フェニルアミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （化合物番号２１）Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾ－４－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （化合物番号２２）Ｎ－（３－（２－（（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾ－ル－５－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （化合物番号２３）Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（４－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （化合物番号２４）Ｎ－（３－（２－（（２，６－ジメチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    （化合物番号２５）Ｎ－（３－（２－（（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；および
    （化合物番号２６）Ｎ－（３－（２－（（３－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド。
  7. 前記薬学的に許容可能な塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、グリコ－ル酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸から構成された群より選択される無機酸または有機酸の塩である、
    請求項１に記載の化学式１で表されるピリド［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物およびその立体異性体から選択された化合物。
  8. 請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物が有効成分として含まれている、癌の予防、軽減または治療用薬学組成物。
  9. 前記癌がＮＲＡＳ突然変異で誘発されることを特徴とする、請求項８に記載の癌の予防、軽減または治療用薬学組成物。
  10. 前記薬学組成物は、ＮＲＡＳ突然変異を有する患者に適用される、請求項８に記載の癌の予防、軽減または治療用薬学組成物。
  11. 前記癌は、黒色腫、大膓癌、肺癌、甲状腺癌、多発性骨髄腫および血液癌からなる群より選択される１以上である、請求項８に記載の癌の予防、軽減または治療用薬学組成物。
  12. 前記癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項８に記載の癌の予防、軽減または治療用薬学組成物。
  13. 前記薬学組成物は、ＮＲＡＳ Ｇ１２Ｄを保有した患者に投与されることを特徴とする、請求項８に記載の癌の予防、軽減または治療用薬学組成物。
  14. 前記有効成分は、ＡＢＬ１、ＡＢＬ２／ＡＲＧ、ＡＣＫ１、ＡＲＡＦ、ＢＬＫ、ＢＭＸ／ＥＴＫ、ＢＲＡＦ、ＢＲＫ、ＢＴＫ、ｃ－Ｋｉｔ、ｃ－Ｓｒｃ、ＣＳＫ、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＨＢ４、ＥＲＢＢ２／ＨＥＲ２、ＥＲＢＢ４／ＨＥＲ４、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＲ、ＦＬＴ１／ＶＥＧＦＲ１、ＦＬＴ４／ＶＥＧＦＲ３、ＦＭＳ、ＦＲＫ／ＰＴＫ５、ＦＹＮ、ＧＣＫ／ＭＡＰ４Ｋ２、ＨＣＫ、ＨＧＫ／ＭＡＰ４Ｋ４、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ２、ＫＨＳ／ＭＡＰ４Ｋ５、ＬＣＫ、ＬＹＮ、ＬＹＮ Ｂ、ＭＥＫＫ１、ＭＬＫ４、ＭＹＬＫ３、ＮＥＫ５、Ｐ３８ａ／ＭＡＰＫ１４、Ｐ３８ｂ／ＭＡＰＫ１１、ＰＤＧＦＲａ、ＰＤＧＦＲｂ、ＰＥＡＫ１、ＲＥＴ、ＲＩＰＫ２、ＲＩＰＫ４、ＳＩＫ２、ＳＲＰＫ１、ＴＡＯＫ３／ＪＩＫ、ＴＬＫ１、ＴＮＫ１、ＴＸＫ、ＴＹＫ２、ＹＥＳ／ＹＥＳ１、ＹＳＫ４／ＭＡＰ３Ｋ１９およびＺＡＫ／ＭＬＴＫのいずれか１つ以上のタンパク質キナ－ゼ阻害する、請求項８に記載の癌の予防、軽減または治療用薬学組成物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2024110965A (ja) * 2020-01-15 2024-08-16 コリア・インスティテュート・オブ・サイエンス・アンド・テクノロジー ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体およびこれを含む治療用薬学組成物

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11932633B2 (en) 2018-05-07 2024-03-19 Mirati Therapeutics, Inc. KRas G12C inhibitors
HRP20250059T1 (hr) 2018-09-10 2025-03-28 Mirati Therapeutics, Inc. Kombinirane terapije
WO2020055760A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
US12336995B2 (en) 2018-09-10 2025-06-24 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
TWI831829B (zh) 2018-09-12 2024-02-11 美商建南德克公司 苯氧基-吡啶基-嘧啶化合物及使用方法
JP2022509724A (ja) 2018-12-05 2022-01-24 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド 組み合わせ療法
JP7539892B2 (ja) 2019-01-03 2024-08-26 ジェネンテック， インコーポレイテッド 癌疾患の処置のためのエンドリボヌクレアーゼのイノシトール要求酵素ｉ（ｉｒｅｉアルファ）の阻害剤としてのピリド－ピリミジノン化合物及びプテリジノン化合物
JP7592601B2 (ja) 2019-01-10 2024-12-02 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
TWI756636B (zh) * 2019-02-18 2022-03-01 美商建南德克公司 嘧啶并嘧啶化合物及使用方法
JP7622043B2 (ja) 2019-08-29 2025-01-27 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｋｒａｓ ｇ１２ｄ阻害剤
AU2020356455A1 (en) 2019-09-24 2022-04-14 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
CN115135315B (zh) 2019-12-20 2024-11-26 米拉蒂治疗股份有限公司 Sos1抑制剂
JP2023540809A (ja) 2020-09-11 2023-09-26 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤の結晶形態
EP4247795A1 (en) 2020-11-18 2023-09-27 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Gcn2 and perk kinase inhibitors and methods of use thereof
KR20230142465A (ko) 2020-12-15 2023-10-11 미라티 테라퓨틱스, 인크. 아자퀴나졸린 범-KRas 저해제
WO2022133038A1 (en) 2020-12-16 2022-06-23 Mirati Therapeutics, Inc. Tetrahydropyridopyrimidine pan-kras inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20180065970A1 (en) 2016-08-10 2018-03-08 Korea Institute Of Science And Technology Urea compounds containing 3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1h)-one skeleton as protein kinase inhibitors
US20180065969A1 (en) 2016-08-09 2018-03-08 Korea Institute Of Science And Technology Therapeutic agent of acute myeloid leukemia containing 1,3,7-trisubstituted 3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-2(1h)-one derivatives
JP7262599B2 (ja) 2019-02-18 2023-04-21 コリア・インスティテュート・オブ・サイエンス・アンド・テクノロジー タンパク質キナーゼ阻害活性を有する新規なピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン誘導体およびこれを含む癌の予防、改善または治療用薬学組成物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1860118A (zh) 2003-07-29 2006-11-08 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
GB201216017D0 (en) 2012-09-07 2012-10-24 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
ITBO20130393A1 (it) 2013-07-23 2015-01-24 Ima Ind Srl Dispositivo di saldatura ad ultrasuoni
US10934275B2 (en) 2016-12-02 2021-03-02 Cornell University IRE1 small molecule inhibitors
CN109745325B (zh) * 2017-11-08 2022-02-15 上海翰森生物医药科技有限公司 Fgfr4抑制剂、其制备方法和用途
CN111868058B (zh) * 2018-05-25 2023-06-13 上海和誉生物医药科技有限公司 一种fgfr抑制剂、其制备方法和在药学上的应用
WO2019242587A1 (zh) * 2018-06-19 2019-12-26 上海和誉生物医药科技有限公司 一种高选择性FGFR i抑制剂及其制备方法和应用
TWI756636B (zh) * 2019-02-18 2022-03-01 美商建南德克公司 嘧啶并嘧啶化合物及使用方法
KR102396930B1 (ko) * 2020-01-15 2022-05-12 한국과학기술연구원 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20180065969A1 (en) 2016-08-09 2018-03-08 Korea Institute Of Science And Technology Therapeutic agent of acute myeloid leukemia containing 1,3,7-trisubstituted 3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine-2(1h)-one derivatives
US20180065970A1 (en) 2016-08-10 2018-03-08 Korea Institute Of Science And Technology Urea compounds containing 3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1h)-one skeleton as protein kinase inhibitors
JP7262599B2 (ja) 2019-02-18 2023-04-21 コリア・インスティテュート・オブ・サイエンス・アンド・テクノロジー タンパク質キナーゼ阻害活性を有する新規なピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン誘導体およびこれを含む癌の予防、改善または治療用薬学組成物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2024110965A (ja) * 2020-01-15 2024-08-16 コリア・インスティテュート・オブ・サイエンス・アンド・テクノロジー ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体およびこれを含む治療用薬学組成物

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