JP7506475B2

JP7506475B2 - フェブキソスタット製剤

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Publication number: JP7506475B2
Application number: JP2019237007A
Authority: JP
Inventors: 壽文吉田; 一希林田; 広子樺島
Original assignee: Towa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Towa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2019-12-26
Filing date: 2019-12-26
Publication date: 2024-06-26
Anticipated expiration: 2039-12-26
Also published as: JP2021104974A; JP2024107445A

Description

本発明は、フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む顆粒に関する。また、本発明は、前記顆粒を含む錠剤に関する。さらに、本発明は、前記顆粒の製造方法、ならびに前記顆粒を適用した製剤の溶出性および崩壊性の改善方法に関する。

フェブキソスタットは、生体において尿酸の生合成を調節する作用を有しているため、痛風、高尿酸血症等の治療において有用である。

フェブキソスタットに関する文献として、特許文献１が知られている。

特許文献１には、２－（３－シアノ－４－イソブチルオキシフェニル）－４－メチル－５－チアゾールカルボン酸の結晶多形体およびその製造方法が開示されている。また、上記化合物を有効成分として含むフェブキソスタット製剤が、現在市販されている。

特許３５４７７０７号公報特許４９３４１４４号公報

本発明者らが検討した結果、フェブキソスタットには苦み、咽頭刺激があることがわかった。

ここで、特許文献２に記載されるような従来のフェブキソスタットの錠剤の製法では、苦み、咽頭刺激を抑えることができないと考えられ、フェブキソスタットの苦み、咽頭刺激をマスキングする技術が必要であった。しかし、ポリマーによりコーティングを施す（マスキングする）と、溶出性が低下するという問題があった。また、フェブキソスタットを口腔内崩壊錠へ適用するためには、錠剤の崩壊性の改善も望まれていた。

そこで、本発明の一態様は、フェブキソスタットの苦み、咽頭刺激をマスキングしつつ、溶出性を確保し、さらに崩壊性が改善された新規の製剤を実現することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、フェブキソスタットを含む顆粒において、フェブキソスタットを含む造粒物を、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆することにより、前記顆粒を含む製剤の崩壊性が改善されること、および、他のコーティング剤に比べて前記顆粒を含む製剤からのフェブキソスタットの溶出性が顕著に高いことを初めて見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明の一態様は、以下の構成を包含する。
＜１＞フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む造粒物が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆されていることを特徴とする、顆粒。
＜２＞前記造粒物が、結合剤をさらに含む、＜１＞に記載の顆粒。
＜３＞前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースである、＜２＞に記載の顆粒。
＜４＞前記フェブキソスタットが、Ｇ型結晶である、＜１＞～＜３＞のいずれかに記載の顆粒。
＜５＞フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む顆粒の製造方法であり、
前記フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む造粒物を、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆する工程を含むことを特徴とする、製造方法。
＜６＞前記造粒物を造粒する造粒工程を含み、
前記造粒工程は、フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩と、結合剤とを、溶媒に溶解または懸濁させることなく混合し、前記混合によって得られた混合物を造粒する工程である、＜５＞に記載の製造方法。
＜７＞フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む顆粒を含む製剤からのフェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩の溶出性を改善する方法であり、
フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む造粒物を、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆することを特徴とする、方法。
＜８＞フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む顆粒を含む製剤の崩壊性を改善する方法であり、
フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む造粒物を、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆することを特徴とする、方法。
＜９＞＜１＞～＜４＞のいずれかに記載の顆粒を含む錠剤であり、
前記フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩をフェブキソスタットとして１０ｍｇ含み、かつ、錠剤の直径が５．５ｍｍ以下であることを特徴とする、錠剤。
＜１０＞＜１＞～＜４＞のいずれかに記載の顆粒を含む錠剤であり、
前記フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩をフェブキソスタットとして２０ｍｇ含み、かつ、錠剤の直径が７．０ｍｍ以下であることを特徴とする、錠剤。
＜１１＞＜１＞～＜４＞のいずれかに記載の顆粒を含む錠剤であり、
前記フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩をフェブキソスタットとして４０ｍｇ含み、かつ、錠剤の直径が８．５ｍｍ以下であることを特徴とする、錠剤。

本発明の一態様によれば、フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩の苦み、咽頭刺激をマスキングしつつ、溶出性を確保し、さらに崩壊性が改善された新規の製剤を提供することができる。また本発明の一態様によれば、フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩の苦み、咽頭刺激をマスキングしつつ、他のコーティング剤に比べて製剤からの溶出性を改善する方法、および当該製剤の崩壊性を改善する方法を提供することができる。

本発明の一実施形態に係る実施例および比較例における、溶出試験の結果を示す図である。本発明の一実施形態に係る実施例および比較例における、溶出試験の結果を示す図である。

以下、本発明の一実施形態について、詳細に説明する。

なお、本明細書において特記しない限り、数値範囲を示す「Ａ～Ｂ」は、「Ａ以上、Ｂ以下」を意味する。

〔１．概要〕
本発明の一実施形態に係る顆粒（以下、「本発明の顆粒」と称する。）は、フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩（以下、単に「フェブキソスタット」と称する場合がある。）を含む造粒物が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆されていることを特徴とする顆粒である。また、本発明の顆粒は、フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む造粒物を含む顆粒であり、アミノアルキルメタクリレートコポリマーが、前記フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む造粒物の表面に偏在することを特徴とする、顆粒ということもできる。

本発明者らが検討した結果、フェブキソスタットには苦み、咽頭刺激があることがわかった。フェブキソスタットの苦み、咽頭刺激をマスキングするためにはポリマーによるコーティングが必要であるが、ポリマーによりコーティングを施すと、溶出性が低下するという問題があった。そこで本発明者らが鋭意検討した結果、以下の知見を得ることに成功した。
・フェブキソスタットを含む顆粒において、フェブキソスタットを含む造粒物を、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆することにより、前記顆粒を含む製剤の崩壊性が改善される。
・フェブキソスタットを含む顆粒において、フェブキソスタットを含む造粒物を、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆することにより、他のコーティング剤に比べて前記顆粒を含む製剤からのフェブキソスタットの溶出性が著しく向上する。

本発明の顆粒を含む製剤は、マスキングを行っているにもかかわらず、溶出性が確保され、さらに当該製剤の崩壊性が良好となる。また顆粒にマスキングを行っていることから、フィルムコーティングのように錠剤全体にマスキングを行うこととは異なり、分割の影響が小さいというメリットがある。したがって、本発明の顆粒は、崩壊性が要求される口腔内崩壊錠（以下、「ＯＤ錠」と称する。）のみならず、溶出性が要求される通常の錠剤（普通錠）等においても有用である。

このように、本発明の顆粒は、上記の知見に基づく有利な効果を奏することから、有用な新規のフェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む製剤を提供することができる。

〔２．本発明の顆粒〕
本発明の顆粒は、フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む造粒物を含む。また、本発明の顆粒において、上記造粒物は、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆されている。

（フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩）
本発明の顆粒は、有効成分として、フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む。フェブキソスタットは、下記の式（１）で表される化合物であり、一般に、２－（３－シアノ－４－イソブチルオキシフェニル）－４－メチル－５－チアゾールカルボン酸と呼ばれる。

本明細書において、「薬学的に許容される塩」とは、医学的に、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、ヒトまたはその他の哺乳動物の組織と接触させて使用するのに適した塩を意味する。

フェブキソスタットの薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知であり、任意のものが使用可能である。フェブキソスタットの薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、２－ヒドロキシ酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、酪酸、安息香酸、ジヒドロキシ安息香酸、パラヒドロキシ安息香酸メチル、ジヒドロキシ安息香酸メチル、ジヒドロキシ安息香酸エチル、トリヒドロキシ安息香酸、４－ヒドロキシ３－メトキシ安息香酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ドデシルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ－トルエンスルホン酸との塩、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、アルミニウム等の金属との塩、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、イソブチルアミン、ターシャリーブチルアミン、ベンジルアミン、ピリジン、ピロリジン、２，６－ルチジン等のアミンとの塩等が挙げられる。

本明細書において、フェブキソスタットは、無水物の形態であってもよいし、水和物の形態であってもよいし、異性体の形態であってもよい。フェブキソスタットの水和物としては、例えば、Ａ型結晶、Ｇ型結晶等が挙げられる。

Ａ型結晶は、特許３５４７７０７号公報に記載されたＡ晶であり、以下の物性を示す結晶である。
・反射角度２θで表わしてほぼ６．６２°、７．１８°、１２．８０°、１３．２６°、１６．４８°、１９．５８°、２１．９２°、２２．６８°、２５．８４°、２６．７０°、２９．１６°および３６．７０°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。
・赤外分光分析において、１６７８ｃｍ^－１付近に他の結晶多形体と識別できる特徴的吸収を有する。

Ｇ型結晶は、特許３５４７７０７号公報に記載されたＧ晶であり、以下の物性を示す結晶である。
・反射角度２θで表わしてほぼ６．８６°、８．３６°、９．６０°、１１．７６°、１３．７４°、１４．６０°、１５．９４°、１６．７４°、１７．５６°、２０．００°、２１．２６°、２３．７２°、２４．７８°、２５．１４°、２５．７４°、２６．０６°、２６．６４°、２７．９２°、２８．６０°、２９．６６°および２９．９８°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。
・赤外分光分析において、１７０３ｃｍ^－１および１６８４ｃｍ^－１付近に他の結晶多形体と識別できる特徴的吸収を有する。

本発明の一実施形態において、フェブキソスタットは、好ましくは、水和物の形態であり、より好ましくは、水和物のＧ型結晶である。

（造粒物）
本明細書において「造粒物」とは、当該技術分野で通常使用される意味であり、粉末状の成分を混合して粒状にしたものをいう。本発明の顆粒における造粒物は、フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含有する。

本発明の一実施形態において、本発明の顆粒における造粒物は、結合剤をさらに含んでいてもよい。

結合剤としては、特に限定されないが、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、Ｎ－ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体、またはこれらの重合体の組み合わせ、アルファー化デンプン、ゼラチン、カンテン、アラビアゴム等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。

本発明の一実施形態において、造粒物に含まれる結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）の量は、造粒物の質量を基準として、例えば、０．０１～３０．０質量％であり、好ましくは、０．１０～２０．０質量％であり、より好ましくは、１．０～１０．０質量％である。

本発明の一実施形態において、本発明の顆粒における造粒物は、上記以外の成分として、賦形剤、崩壊剤等を含んでいてもよい。

賦形剤としては、特に限定されないが、例えば、Ｄ－マンニトール、乳糖、白糖、コーンスターチ（トウモロコシデンプン）、リン酸カルシウム、ソルビット、結晶セルロース等が挙げられる。好ましくは、Ｄ－マンニトールが用いられる。

崩壊剤としては、特に限定されないが、例えば、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、バレイショデンプン等が挙げられる。好ましくは、クロスカルメロースナトリウムが用いられる。

造粒物中の前記各添加剤の含有率は、特に限定されることなく、従来公知の技術に基づいて、適宜設定され得る。

（コーティング層）
本発明の顆粒におけるコーティング層は、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含む。本発明の顆粒のコーティング層にアミノアルキルメタクリレートコポリマーを含めることにより、前記顆粒が適用された製剤の崩壊時間が短縮され、他のコーティング剤に比べてフェブキソスタットの溶出性が改善されるという効果を有する。

本発明の顆粒に含まれるアミノアルキルメタクリレートコポリマーは、医薬において使用可能なグレードであれば、特に限定されないが、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（エボニック・ジャパン株式会社製の「オイドラギット（登録商標）Ｅ１００」）が好ましい。

本発明の一実施形態において、コーティング層に含まれるアミノアルキルメタクリレートコポリマーの量は、顆粒の質量を基準として、例えば、０．０１～３０．０質量％であり、好ましくは、０．５～１５．０質量％であり、より好ましくは、１．０～１０．０質量％である。

本発明の一実施形態において、本発明の顆粒におけるコーティング層は、上記以外の成分を含んでいてもよい。そのような成分としては、特に限定されないが、例えば、酸化チタン、タルク、珪酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールとアクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体等を含むものが挙げられる。好ましくは、タルクが用いられる。

コーティング層中の前記成分の含有率は、特に限定されることなく、従来公知の技術に基づいて、適宜設定され得る。

〔３．本発明の製剤〕
本発明の一実施形態において、〔２．本発明の顆粒〕に記載の顆粒を含むことを特徴とする製剤（以下、「本発明の製剤」と称する。）を提供する。

本発明の製剤は、フェブキソスタットを含む顆粒を含み、前記顆粒がアミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆されていることを特徴とする。したがって、他のコーティング剤に比べて製剤からのフェブキソスタットの溶出性が改善され、さらに製剤の崩壊性が改善されるという効果を奏する。

本明細書において、製剤は、経口で投与されるように成形された薬剤であれば特に限定されないが、例えば、錠剤（ＯＤ錠を含む）、カプセル剤、顆粒剤、散剤、ドライシロップ等が挙げられる。本発明の製剤は、好ましくは、錠剤である。

本発明の一実施形態において、本発明の製剤に含まれるフェブキソスタットの量は、特に限定されることなく、従来公知の技術に基づいて、適宜設定され得る。本発明の顆粒に含まれるフェブキソスタットの量は、好ましくは、４０ｍｇ、２０ｍｇ、１０ｍｇであり得る。

本発明の製剤は、上記顆粒の他に、製剤の種類や形態に合わせて種々の成分を含んでいてもよい。そのような成分としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤等が挙げられる。

賦形剤、結合剤および崩壊剤としては、例えば、〔２．本発明の顆粒〕に記載したものが用いられる。

着色剤としては、特に限定されないが、例えば、黄色を呈する着色剤（例えば、黄色三二酸化鉄、黄酸化鉄、食用黄色４号アルミニウムレーキ、ベンガラ等）、赤色を呈する着色剤（例えば、三二酸化鉄、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号等）、黒色を呈する着色剤（例えば、黒酸化鉄、カーボンブラック、薬用炭等）、カラメル等が挙げられる。好ましくは、酸化鉄、カラメルが用いられ、より好ましくは、黄色三二酸化鉄が用いられる。

滑沢剤としては、特に限定されないが、例えば、カルナウバロウ、含水二酸化ケイ素、含水無晶形酸化ケイ素、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、酸化マグネシウム、重質無水ケイ酸、ショ糖脂肪酸エステル、水酸化アルミニウムゲル、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、セタノール、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、無水ケイ酸水加物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。好ましくは、ステアリン酸マグネシウムが用いられる。

前記添加剤の含有率は、特に限定されることなく、従来公知の技術に基づいて、適宜設定され得る。

本発明の一実施形態において、本発明の製剤が錠剤、顆粒剤等である場合、当該錠剤、顆粒剤等の外側にさらにフィルムコーティングを設けてもよい。フィルムコーティングに用いられるコーティング剤としては、特に限定されないが、例えば、タルク、珪酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールとアクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体等が挙げられる。好ましくは、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、タルク等が用いられる。

本発明の一実施形態において、本発明の製剤は、フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む造粒物が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆されている顆粒を含む製剤であり、前記フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩をフェブキソスタットとして１０ｍｇ含み、かつ、錠剤の直径が５．５ｍｍ以下であることを特徴とする錠剤である。

また、本発明の一実施形態において、本発明の製剤は、フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む造粒物が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆されている顆粒を含む製剤であり、前記フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩をフェブキソスタットとして２０ｍｇ含み、かつ、錠剤の直径が７．０ｍｍ以下であることを特徴とする錠剤である。

さらに、本発明の一実施形態において、本発明の製剤は、フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む造粒物が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆されている顆粒を含む製剤であり、前記フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩をフェブキソスタットとして４０ｍｇ含み、かつ、錠剤の直径が８．５ｍｍ以下であることを特徴とする錠剤である。

本発明の製剤の成形は、特に限定されることなく、どのような形状も採用することができる。本発明の製剤が錠剤である場合、例えば、円形、楕円形、球形、棒状型、ドーナツ型の形状等であり得る。また、本発明の製剤が錠剤である場合、単層錠、積層錠、有核錠等であってもよい。

本発明の製剤における水分含量（乾燥減量）は、特に限定されないが、１０％以下であることが好ましく、５％以下であることがより好ましく、３％以下であることがさらに好ましい。

また、本発明の製剤が錠剤である場合、その硬度は、特に限定されないが、例えば、２０～２００Ｎ程度であることが好ましく、５０～１５０Ｎ程度あることがより好ましい。

〔４．その他〕
本発明の一実施形態において、フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む顆粒の製造方法であり、前記フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む造粒物を、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆する工程を含むことを特徴とする、製造方法（以下、「本発明の製造方法」と称する。）を提供する。

本発明の製造方法は、例えば、造粒物の製造工程、コーティング層での被覆工程および混合打錠工程を含み得る。例えば、実施例に記載の方法により、フェブキソスタットを含む造粒物を製造する。次いで、得られた造粒物をコーティング層で被覆する（Ａ粒）。また、別途、フェブキソスタットを含まないＢ粒を製造する。その後、得られたＡ粒およびＢ粒を混合し、滑沢剤等を添加して打錠することにより、本発明の製剤（錠剤）を得ることができる。

また、本発明の製造方法は、フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩と、結合剤とを、溶媒に溶解または懸濁させることなく混合し、前記混合によって得られた混合物を造粒する工程を含んでいてもよい。造粒工程において、フェブキソスタットと、結合剤とを、溶媒に溶解または懸濁させることなく混合すると（換言すれば、フェブキソスタットと、結合剤とを、粉末状態で混合すると）、結合剤が造粒物全体に均一に分布しないと考えられる。その結果、粉体間の結合力が落ち、錠剤内部の顆粒間結合に弱い部分を生み出し、その結果、崩壊性の改善が期待できる。

すなわち、本発明の一実施形態において、フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む顆粒の製造方法であり、フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩と、結合剤とを、溶媒に溶解または懸濁させることなく混合し、前記混合によって得られた混合物を造粒する工程（造粒工程）、および前記フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む造粒物を、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆する工程を含むことを特徴とする、製造方法を提供する。

また、本発明の一実施形態において、フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む顆粒を含む製剤からのフェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩の溶出性を他のコーティング剤に比べて改善する方法であり、前記顆粒において、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆することを特徴とする方法（以下、「本発明の溶出性改善方法」と称する。）を提供する。

本発明の溶出性改善方法は、上述の通り、フェブキソスタットの苦み、咽頭刺激をマスキングしつつ、他のコーティング剤に比べてフェブキソスタット製剤の溶出性を改善することができる。したがって、本発明の溶出性改善方法は、安定なフェブキソスタット製剤を設計するうえで、極めて有用である。

さらに、本発明の一実施形態において、フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む顆粒を含む製剤の崩壊性を改善する方法であり、前記顆粒において、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆することを特徴とする方法（以下、「本発明の崩壊性改善方法」と称する。）を提供する。

本発明の崩壊性改善方法は、上述の通り、フェブキソスタット製剤の崩壊性を改善することができる。したがって、本発明の崩壊性改善方法は、例えば、ＯＤ錠等のフェブキソスタット製剤を設計するうえで、極めて有用である。

上記本発明の製造方法、本発明の溶出性改善方法および本発明の崩壊性改善方法において、各構成要素（例えば、「フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩」、「造粒物」、「コーティング層」等）の説明は、〔２．本発明の顆粒〕および〔３．本発明の製剤〕に記載したものが援用される。

本発明は上述した各実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。

本発明の一実施例について以下に説明する。

〔測定および評価方法〕
実施例および比較例における評価を、以下の方法で行った。

（１．溶出試験）
第１７改正日本薬局方の溶出試験法（パドル法／即放性製剤）に準じ、試験液としてｐＨ１．２(ポリソルベート０．５％、図１)およびｐＨ６．８(ポリソルベート１％、図２)９００ｍＬを用いて溶出試験を実施した。詳細は以下の通りである。

溶出試験装置に上記試験液を入れた容器をセットした後、試料を投入して、５０ｒｐｍの回転速度で装置を作動させ、規定された時間（５分、１５分、３０分、６０分、１２０分）毎に試験液を採取した。

採取した試験液中のフェブキソスタット量を、紫外・可視吸光光度法（ＵＶ）により測定し、フェブキソスタット４０ｍｇに対する百分率を溶出率（％）として求めた。

（２．崩壊試験）
第１７改正日本薬局方の崩壊試験法（即崩性製剤）に準じて、補助盤なしで崩壊性試験を実施し、錠剤が崩壊したときの崩壊時間を測定した。

（３．錠厚の測定）
錠剤の厚さ（錠厚）を、シックネスゲージを用いて測定した。なお、錠径については、例えば、シックネスゲージまたはノギスを用いて測定することができる。

（４．硬度の測定）
硬度計（ＥＲＷＥＫＡ製）を用いて、錠剤の硬度を測定した。

（５．錠剤水分値の測定）
錠剤水分値は、カールフィッシャー水分計により測定される。

〔実施例１〕
（Ａ粒の製造）
フェブキソスタット水和物Ｇ型結晶、Ｄ－マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製の「ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ５０Ｃ」）、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製の「ＨＰＣ－Ｌ微粉」）、およびクロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣヘルスアンドニュートリション社製の「アクジゾル（登録商標）」）を精製水と共に混合して造粒した。得られた造粒物を湿式整粒し、乾燥した後、整粒し、造粒末を得た。別に、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（エボニック・ジャパン株式会社製の「オイドラギット（登録商標）Ｅ１００」）を無水エタノールに加えて溶解した後、精製水とタルクを分散させてコーティング液とした。前記造粒末をコーティング液でコーティングして、乾燥した後、整粒し、Ａ粒とした。

（Ｂ粒の製造）
Ｄ－マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製の「ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ５０Ｃ」）、トウモロコシデンプン（日本食品化工社製の「コーンスターチ（Ｗ）」）、エチルセルロース（ＴＨＥＤＯＷＣＨＥＭＩＣＡＬ社製の「エトセルスタンダード７ＦＰプレミアム」）、軽質無水ケイ酸（富士シリシア化学社製の「アドソリダー－１０１」）およびクロスポビドン（Ｉ．Ｓ．Ｐ社製の「ポリプラスドンＩＮＦ－１０」）を精製水と共に混合して造粒し、乾燥した後、整粒し、Ｂ粒とした。

（混合・打錠）
上記Ａ粒、上記Ｂ粒、Ｄ－マンニトール（Ｍｅｒｃｋ社製の「ＰａｒｔｅｃｋＭ１００」）、アスパルテーム（味の素社製）、軽質無水ケイ酸（富士シリシア化学社製の「アドソリダー－１０１」）およびペパーミントミクロン（高砂香料社製の「ペパーミントミクロンＨ－８１５５０」）を混合した。得られた混合物にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）を加えて混合し、打錠末とした。前記打錠末をロータリー式打錠機を用いて打錠し、錠剤を得た。

〔比較例１〕
（Ａ粒の製造）
フェブキソスタット水和物Ｇ型結晶、Ｄ－マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製の「ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ５０Ｃ」）、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製の「ＨＰＣ－Ｌ微粉」）、およびクロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣヘルスアンドニュートリション社製の「アクジゾル（登録商標）」）を精製水と共に混合して造粒した。得られた造粒物を湿式整粒し、乾燥した後、整粒し、Ａ粒とした。

（混合・打錠）
上記Ａ粒、上記Ｂ粒、アスパルテーム（味の素社製）、軽質無水ケイ酸（富士シリシア化学社製の「アドソリダー－１０１」）およびペパーミントミクロン（高砂香料社製の「ペパーミントミクロンＨ－８１５５０」）を混合した。得られた混合物にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）を加えて混合し、打錠末とした。前記打錠末をロータリー式打錠機を用いて打錠し、錠剤を得た。

〔比較例２〕
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥをエチルセルロース（ＴＨＥＤＯＷＣＨＥＭＩＣＡＬ社製の「エトセルスタンダード７プレミアム」）に変更した以外は、実施例１と同様の方法により、錠剤を得た。

なお、上記実施例１および比較例１～２の各成分量については、表１を参照のこと。表１中、フェブキソスタット水和物Ｇ型結晶４１．１４ｍｇは、フェブキソスタット４０ｍｇに相当する。

〔結果-１〕
上記実施例１および比較例１～２で製造した錠剤の硬度および崩壊時間を、上記〔測定および評価方法〕に記載の方法により、測定および評価した。結果を表２に示す。

表２より、実施例１では、比較例１～２に比して、崩壊時間が早まる結果となった。また、実施例１と比較例１～２とは、錠剤の硬度において、有意な差はなかった。

このことから、フェブキソスタットを、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆した顆粒を含む錠剤とすることにより、当該錠剤の崩壊性が改善されることが分かった。

〔結果-２〕
上記実施例１および比較例２で製造した錠剤の溶出試験を、上記〔測定および評価方法〕に記載の方法により、測定および評価した。結果を図１～２に示す。

図１～２より、実施例１では、比較例２に比して、強酸性の溶媒および中性付近の溶媒中で、溶出率が高い結果となった。

このことから、フェブキソスタットを、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆した顆粒を含む錠剤とすることにより、当該錠剤からのフェブキソスタットの溶出性が改善されることが分かった。

［処方例１］
フェブキソスタット水和物Ｇ型結晶、Ｄ－マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製の「ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ５０Ｃ」）、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製の「ＨＰＣ－Ｌ」）、クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣヘルスアンドニュートリション社製の「アクジゾル（登録商標）」）を精製水と共に混合して造粒する。得られた造粒物を湿式整粒し、乾燥した後、乾式整粒し、造粒末を得る。得られた造粒末を予熱する。別に、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（エボニック・ジャパン株式会社製の「オイドラギット（登録商標）Ｅ１００」）を無水エタノールに加えて溶解した後、精製水とタルク（林化成社製の「タルカンハヤシ」）を分散させてコーティング液とする。前記造粒末をコーティング液でコーティングして、乾燥した後、整粒し、Ａ粒とする。

（混合・打錠）
上記Ａ粒、Ｄ－マンニトール（Ｍｅｒｃｋ社製の「ＰａｒｔｅｃｋＭ１００」）、クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣヘルスアンドニュートリション社製の「アクジゾル（登録商標）」）を混合する。得られた混合物にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）を加え混合し、打錠末とする。前記打錠末をロータリー式打錠機を用いて打錠し、錠径８．５ｍｍ、錠厚３．９ｍｍの錠剤を得る。

［処方例２］
各成分量を表３に記載の量に変更した以外は、処方例１と同様の方法により、錠径７．０ｍｍ、錠厚３．４ｍｍの錠剤を得る。

［処方例３］
各成分量を表３に記載の量に変更した以外は、処方例１と同様の方法により、錠径５．５ｍｍ、錠厚２．９ｍｍの錠剤を得る。

なお、各成分の分量については、表３を参照のこと。表３中、フェブキソスタット水和物Ｇ型結晶４１．１４ｍｇは、フェブキソスタット４０ｍｇに相当し、フェブキソスタット水和物Ｇ型結晶２０．５７ｍｇは、フェブキソスタット２０ｍｇに相当し、フェブキソスタット水和物Ｇ型結晶１０．２８ｍｇは、フェブキソスタット１０ｍｇに相当する。また、各処方例の錠剤水分値を表４に示す。

本発明によれば、フェブキソスタットの溶出性および崩壊性が改善された新規の製剤を実現することができる。よって、本発明は、フェブキソスタットを含む医薬品の製造にかかる分野、および、痛風、高尿酸血症等の治療にかかる分野において好適に利用することができる。

Claims

フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む造粒物が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆されていることを特徴とする、顆粒。
前記造粒物が、結合剤をさらに含む、請求項１に記載の顆粒。
前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項２に記載の顆粒。
前記フェブキソスタットが、Ｇ型結晶である、請求項１～３のいずれか１項に記載の顆粒。
前記コーティング層が、セルロース誘導体を含んでいない、請求項１～４のいずれか１項に記載の顆粒。
前記コーティング層が、一層構造のコーティング層である、請求項１～５のいずれか１項に記載の顆粒。
フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む顆粒の製造方法であり、
前記フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む造粒物を、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆する工程を含むことを特徴とする、製造方法。
前記造粒物を造粒する造粒工程を含み、
前記造粒工程は、フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩と、結合剤とを、溶媒に溶解または懸濁させることなく混合し、前記混合によって得られた混合物を造粒する工程である、請求項７に記載の製造方法。
フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む顆粒を含む製剤からのフェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩の溶出性を改善する方法であり、
フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む造粒物を、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆することを特徴とする、方法。
フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む顆粒を含む製剤の崩壊性を改善する方法であり、
フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩を含む造粒物を、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含むコーティング層で被覆することを特徴とする、方法。
請求項１～６のいずれか１項に記載の顆粒を含む、錠剤。
請求項１～６のいずれか１項に記載の顆粒を含む錠剤であり、
前記フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩をフェブキソスタットとして１０ｍｇ含み、かつ、錠剤の直径が５．５ｍｍ以下であることを特徴とする、錠剤。
請求項１～６のいずれか１項に記載の顆粒を含む錠剤であり、
前記フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩をフェブキソスタットとして２０ｍｇ含み、かつ、錠剤の直径が７．０ｍｍ以下であることを特徴とする、錠剤。
請求項１～６のいずれか１項に記載の顆粒を含む錠剤であり、
前記フェブキソスタットまたはその薬学的に許容される塩をフェブキソスタットとして４０ｍｇ含み、かつ、錠剤の直径が８．５ｍｍ以下であることを特徴とする、錠剤。