JP7506371B2

JP7506371B2 - ドーパミン減少抑制剤

Info

Publication number: JP7506371B2
Application number: JP2020007002A
Authority: JP
Inventors: 育子矢尾; 朝子斎木
Original assignee: Pokka Sapporo Food and Beverage Ltd; Hamamatsu University School of Medicine NUC
Current assignee: Pokka Sapporo Food and Beverage Ltd; Hamamatsu University School of Medicine NUC
Priority date: 2020-01-20
Filing date: 2020-01-20
Publication date: 2024-06-26
Anticipated expiration: 2040-01-20
Also published as: JP2021112162A

Description

本発明は、ドーパミン減少抑制剤に関する。

ドーパミンは、中枢神経系に存在する神経伝達物質である。ドーパミン量の増加又は減少は、無気力、疲労感、認知症、統合失調症、うつ病等の症状に関与することから、このような症状の改善にはドーパミン量の調節が有効である。

ドーパミン量を調節する組成物として、例えば特許文献１には、クエン酸類を有効成分として含有することを特徴とするドーパミン抑制剤が記載されている。

特開第２００９－０２３９４８号公報

特許文献１には、被験者にクエン酸又はプラセボを摂取させることにより、クエン酸のドーパミン抑制効果を評価した実施例が記載されている。特許文献１の実施例では、プラセボを１週間摂取した被験者はドーパミン量が増加したのに対し、クエン酸を１週間摂取した被験者はドーパミン量の増加が抑制されたことが示されている。

ここで、ストレスへの抵抗力は、ストレスが負荷されている期間やストレスの大きさによって異なると考えられている。ストレスが負荷されている期間とストレスへの抵抗力との関係を示したものとして、ハンス・セリエによるストレス反応の３初期の変化（図１、現代社会とストレス法政大学出版局１９８８）がよく知られている。このストレス反応の３初期の変化によれば、ストレスへの抵抗力は、警告反応期前期に一時的に減少するものの、抵抗期にかけて上昇し、疲弊期に入ると下降する。この抵抗力は、エネルギーを消費して身体を警戒態勢（興奮・緊張状態）に置き、外部からのストレスに対抗するものである。したがって、興奮性の神経伝達物質であるドーパミンの量はストレスへの抵抗力と同様の推移をたどり、ストレスへの抵抗力はドーパミン量と相関すると考えられる。なお、この相関関係は、単回ストレスに対しては脳ドーパミン系が活性化される一方で、反復ストレスに対しては脳ドーパミン系が抑制されるという結果が示された、非特許文献（古屋敷「ストレスやレジリエンスを司る分子・神経回路基盤と創薬の可能性」第１３７回日本薬理学会関東部会、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｊｓｔａｇｅ．ｊｓｔ．ｇｏ．ｊｐ／ａｒｔｉｃｌｅ／ｆｐｊ／１５１／Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ／１５１＿Ｓ６０／＿ｐｄｆ／－ｃｈａｒ／ｊａ）によっても裏付けられる。このように、ストレスへの抵抗力はドーパミン量と相関することを考えると、特許文献１における実施例の被験者は、ドーパミン量が正常時よりも増加した状態、すなわち警告反応期～抵抗期～疲弊期前期のフェーズにあったといえる。

一方、本発明者らは、後述する実施例に示すとおり、ドーパミン量が正常時よりも減少した状態、すなわち疲弊期後期に相当するフェーズの被験者において、クエン酸がドーパミン減少抑制作用を有することを見出した。本発明は、この新規な知見に基づくものであり、新規なドーパミン減少抑制剤を提供することを目的とする。

本発明は、クエン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有する、ドーパミン減少抑制剤に関する。

上記ドーパミン減少抑制剤は、クエン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有するため、ドーパミン減少抑制作用を示す。

一態様において、上記ドーパミン減少抑制剤は、慢性ストレス緩和剤、睡眠改善剤、概日リズム調節剤、記憶保持能力強化剤、食欲調節剤及び抑うつ状態改善剤からなる群から選択される少なくとも１種であってよい。

本発明はまた、クエン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有する、ドーパミン減少抑制用飲食品組成物に関する。

本発明によれば、新規なドーパミン減少抑制剤を提供することができる。

ストレスにより抵抗力が落ちた状態では、感染症等に罹患するリスクが高まる。また、ストレスが継続すると、抑うつ状態等の症状へ進展するおそれもある。したがって、本発明によれば、感染症等に罹患するリスクを抑えることができ、また、抑うつ状態等の症状への進展を妨げることができる。すなわち、本発明に係るドーパミン減少抑制剤は、従来のドーパミン量調節剤（例えば、ドーパミン量の増加を抑制することでストレスを緩和するストレス緩和剤）にはない効果が期待される。

ハンス・セリエによるストレス反応の３初期の変化を示すグラフである。ドーパミン由来のシグナル強度をマッピングした結果を示す画像である。ドーパミン由来のシグナル強度を示す箱ひげ図である。

以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。なお、本発明は、以下の実施形態に限定されるものではない。

本実施形態に係るドーパミン減少抑制剤は、クエン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有する。

（有効成分）
本実施形態に係るドーパミン減少抑制剤の有効成分は、クエン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種である。

クエン酸は、ヒドロキシ酸の一種であり、２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボン酸とも称される。クエン酸は、クエン酸無水物又はクエン酸水和物であってもよい。

クエン酸の塩としては、飲食品、医薬部外品又は医薬品として許容可能なものであれば特に制限されない。クエン酸の塩の具体例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。クエン酸の塩は、水和物であってもよい。

本実施形態に係るドーパミン減少抑制剤は、有効成分として、クエン酸又はその塩を１種単独で含有していてもよく、２種以上を含有していてもよい。

本実施形態に係るドーパミン減少抑制剤は、ドーパミン減少抑制作用を有する。ドーパミンは、種々のドーパミン受容体（例えば、Ｄ１～Ｄ５）に結合し、標的細胞の生理機能を調節する。

ドーパミン量は、ストレス負荷により、正常時よりも減少することがある（例えば、ストレス反応の３初期の変化における疲弊期後期）。そのため、ドーパミン量の減少を抑制することで、ストレスへの抵抗力を増加させることができる。この場合、本実施形態に係るドーパミン減少抑制剤は、慢性ストレス緩和剤ということもできる。

また、睡眠障害、概日リズム障害、記憶保持能力の低下、摂食障害及び抑うつ状態の症状においても、正常時よりもドーパミン量が減少することがある。そのため、ドーパミン量の減少を抑制することで、これらの症状を改善することができる。この場合、本実施形態に係るドーパミン減少抑制剤は、睡眠改善剤、概日リズム調節剤、記憶保持能力強化剤、食欲調節剤又は抑うつ状態改善剤ということもできる。

本実施形態に係るドーパミン減少抑制剤における有効成分の含有量は、ドーパミン減少抑制剤の具体的態様（例えば、形態、用法及び用量等）に応じて、適宜設定することができる。

例えば、本実施形態に係るドーパミン減少抑制剤が経口投与（経口摂取）される場合、有効成分が１日あたり６００ｍｇ以上経口投与（経口摂取）されるように用いられるものであってよい。有効成分が１日あたり６００ｍｇ以上経口投与（経口摂取）されることによって、充分なドーパミン減少抑制作用が得られる。例えば、本実施形態に係るドーパミン減少抑制剤が、１日あたり３回経口投与（経口摂取）されるように用いられるものである場合、ドーパミン減少抑制剤が２００ｍｇ以上の有効成分を含有することで、１日あたりの経口投与（経口摂取）量が６００ｍｇ以上となる。

上記の１日あたりの経口投与（経口摂取）量は、例えば、６５０ｍｇ以上、７００ｍｇ以上、７５０ｍｇ以上、８００ｍｇ以上、８５０ｍｇ以上、９００ｍｇ以上、９５０ｍｇ以上又は１０００ｍｇ以上であってよい。また、ドーパミン減少抑制作用の観点からは、上述の１日あたりの経口投与（経口摂取）量の上限に特に制限はないが、製造原価を下げるという観点から、例えば、２００００ｍｇ以下、１５０００ｍｇ以下、１００００ｍｇ以下、８０００ｍｇ以下又は６０００ｍｇ以下であってよい。また、上記の１日あたりの経口投与（経口摂取）量は、６０ｋｇ－体重あたりの量とするのが好ましい。

本実施形態に係るドーパミン減少抑制剤における有効成分の含有量は、ドーパミン減少抑制剤の具体的態様（例えば、形態、用法及び用量等）に応じて、適宜設定されるものであるが、一態様において、本実施形態に係るドーパミン減少抑制剤における有効成分の含有量は、ドーパミン減少抑制剤全量を基準として、例えば、６００ｍｇ以上、６５０ｍｇ以上、７００ｍｇ以上、７５０ｍｇ以上、８００ｍｇ以上、８５０ｍｇ以上、９００ｍｇ以上、９５０ｍｇ以上又は１０００ｍｇ以上であってよい。これにより、上述した１日あたりの経口投与（経口摂取）量を簡便に達成することができる。本実施形態に係るドーパミン減少抑制剤における有効成分の含有量の上限は、例えば、２００００ｍｇ以下、１５０００ｍｇ以下、１００００ｍｇ以下、８０００ｍｇ以下又は６０００ｍｇ以下であってよい。

本実施形態に係るドーパミン減少抑制剤は、経口投与（経口摂取）されてもよく、非経口投与されてもよいが、経口投与（経口摂取）されることが好ましい。ドーパミン減少抑制剤は、１日１回投与（摂取）されてもよく、１日複数回に分けて投与（摂取）されてもよい。

本実施形態に係るドーパミン減少抑制剤は、ヒトに投与（摂取）されても、非ヒト哺乳動物に投与されてもよい。

（その他成分）
本実施形態に係るドーパミン減少抑制剤は、上記有効成分のみからなるものであってもよく、またドーパミン減少抑制剤の具体的態様に応じて、上記有効成分の他、飲食品、医薬部外品又は医薬品に許容されるその他成分を含有するものであってもよい。

（ドーパミン減少抑制剤の形状）
本実施形態に係るドーパミン減少抑制剤は、固体、液体（溶液及び懸濁液を含む。）、ペースト等のいずれの形状であってもよい。また、本実施形態に係るドーパミン減少抑制剤は、例えば、錠剤（口腔内崩壊錠、チュアブル錠、フィルムコーティング錠等）、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤（シロップ剤、ゼリー剤等）、軟膏剤、硬膏剤等のいずれの剤形であってもよい。

（ドーパミン減少抑制剤の具体的態様）
本実施形態に係るドーパミン減少抑制剤は、例えば、飲食品組成物（飲料及び食品）、医薬部外品又は医薬品として調製することができる。飲料としては、例えば、水、清涼飲料水、果汁飲料、炭酸飲料、乳飲料、アルコール飲料、スポーツドリンク、栄養ドリンク等が挙げられる。食品としては、パン類、麺類、米類、豆腐、乳製品、醤油、味噌、菓子類等が挙げられる。また、飲食品組成物には、例えば、健康食品、機能性表示食品、特別用途食品、栄養補助食品、サプリメント及び特定保健用食品等が含まれる。

本実施形態に係るドーパミン減少抑制剤は、日常的に手軽に摂取できることから、飲食品組成物（ドーパミン減少抑制用飲食品組成物）であることが好ましい。本実施形態に係るドーパミン減少抑制用飲食品組成物の形態としては、上述したものが挙げられ、日常的に手軽に摂取できるという観点から、飲料（ドーパミン減少抑制用飲料）であることが好ましい。

本実施形態のドーパミン減少抑制からなる、又はドーパミン減少抑制剤を含む上記製品は、慢性ストレス緩和用、睡眠改善用、概日リズム調節用、記憶保持能力強化用、食欲調節用又は抑うつ状態改善用であってよい。上記製品には、精神的ストレスを緩和する旨、仕事の疲労感を緩和する旨、起床時の疲労感や眠気を軽減する旨、物事をやり遂げるのに必要な意欲を維持させる旨、認知機能や記憶力（日常生活で見聞きした情報を覚え、思い出す力）の精度や判断の正確さを向上させる旨、認知機能の改善に伴い運動機能を改善させる旨等の表示が付されていてもよい。

（ドーパミン減少抑制剤の製法）
本実施形態に係るドーパミン減少抑制剤は、その具体的態様に応じて、例えば上述の有効成分を配合することで得ることができ、好ましくは上述の有効成分の有効量を含有するように調製することで得ることができる。このとき、有効成分であるクエン酸及びその塩として、クエン酸又はその塩そのものを使用してもよいし、クエン酸又はその塩を含有する組成物（例えば、レモン果汁、グレープフルーツ果汁、オレンジ果汁、みかん果汁及び梅果汁等の果汁）を使用してもよい。

（作用効果）
本実施形態に係るドーパミン減少抑制剤は、クエン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有するものであることから、当該ドーパミン減少抑制剤を投与（摂取）することにより、ドーパミン減少を抑制することができる。また、ドーパミン減少を抑制する結果、慢性ストレスを緩和し、睡眠を改善し、概日リズムを調節し、記憶保持能力を強化し、食欲を調節し、又は抑うつ状態を改善することができる。

以下、実施例に基づいて本発明をより具体的に説明する。ただし、本発明は、以下の実施例により限定されるものではない。

＜試験例１：ドーパミン減少抑制作用の評価＞
（ストレス負荷試験）
７週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊ雄性マウス（計２０匹、日本エスエルシー社製）を５匹ずつの４群に分けた。群１及び３のマウスについては、通常食を自由摂取させて飼育した。通常食摂取から５日間経過後、群３のマウスには１２日間ストレス負荷を与えた。群２及び４のマウスについては、クエン酸食（食品添加物クエン酸を０．３重量％含有する粉末飼料、ＡＩＮ－９３Ｇ、日本クレア社製）を自由摂取させて飼育した。クエン酸食摂取から５日間経過後、群４のマウスには１２日間ストレス負荷を与えた。ストレス負荷の有無及びクエン酸摂取の有無は、表１のとおりである。なお、ストレス負荷は、空気穴を開けた５０ｍｌプラスチックチューブに1日２時間マウスを拘束することにより、与えられた。ストレス負荷は、負荷開始から１～５日目、７～１２日目及び１４日目に与えられた。

（組織採取）
ストレス負荷試験終了後、脳組織を採取した。脳組織は、採取後直ちに左右の半球に切り分け、脳組織右半球を－８０℃ディープフリーザーで凍結保管した。

（イメージング質量分析）
採取した脳組織右半球から、－２０℃雰囲気下で、線条体部が見えやすい位置で１０μｍ厚のスライスを採取し、導電性スライドガラスに貼り付けて分析サンプルとした。

分析サンプルに２，４－ジフェニルピラニリウム-テトラフルオロホウ酸（ＤＰＰ－ＴＦＢ）溶液をスプレーして誘導体化を行った後、マトリクスである２，５－ジヒドロキシ安息香酸（ＤＨＢ）溶液をスプレーした。ギ酸ナトリウム溶液を使ってキャリブレーションを行い、イメージング質量分析装置（ｓｏｌａｒｉｘＸＲ、島津製作所製）を用いて、組織上の化合物を分析した。分析条件は、モード：ｐｏｓｉｔｉｖｅｉｏｎｍｏｄｅ、レーザー照射間隔：１５０μｍ、及び分析範囲：ｍ／ｚ２００～５００とした。

ドーパミンのＤＰＰ誘導体の理論ｍ／ｚ値３６８．１６４５に基づき、ｍ／ｚ３６８．１６４５±０．００３０の範囲内をドーパミンとしてデータ解析に供した。ｆｌｅｘＩｍａｇｉｎｇＴＭを用いてデータ解析を行い、組織全体のドーパミン由来のシグナル強度を測定した。結果を図２及び３に示す。図２は、ドーパミン由来のシグナル強度をマッピングした結果を示す画像である。図３は、ドーパミン由来のシグナル強度を示す箱ひげ図である。

図２及び３に示すとおり、クエン酸を摂取することで、ストレス負荷によるドーパミン量の減少を抑制できた。

Claims

クエン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有し、前記クエン酸の塩が、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩である、ドーパミン減少抑制剤。
慢性ストレス緩和剤、睡眠改善剤、概日リズム調節剤、記憶保持能力強化剤、食欲調節剤及び抑うつ状態改善剤からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１に記載のドーパミン減少抑制剤。
クエン酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有し、前記クエン酸の塩が、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩である、ドーパミン減少抑制用飲食品組成物。