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JP7503851B2 - Ｈｐｋ１の分解剤としてのヘテロ二官能性化合物 - Google Patents

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JP7503851B2 JP2021565854A JP2021565854A JP7503851B2 JP 7503851 B2 JP7503851 B2 JP 7503851B2 JP 2021565854 A JP2021565854 A JP 2021565854A JP 2021565854 A JP2021565854 A JP 2021565854A JP 7503851 B2 JP7503851 B2 JP 7503851B2
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サワスディコソル，サンサナ
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ブロディ，ジョシュア
バルドワージ，ニナ
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Description

この開示は、造血前駆細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１）を分解および／または破壊する二価化合物（例えば、ヘテロ二官能性化合物）、二価化合物の１種または複数を含む組成物、およびそれを必要とする対象におけるＨＰＫ１媒介疾患の処置のためのその使用の方法に関する。本開示は、こうした二価化合物を設計するための方法にも関する。
標的酵素の触媒活性を阻害するだけの従来の酵素阻害剤と異なり、タンパク質分解誘導キメラ分子（ＰＲＯＴＡＣ）としても知られているヘテロ二官能性化合物は、酵素を結合し、その分解を誘発し、したがって、その酵素活性を阻害することに加えて、タンパク質の潜在的な足場機能を排除する（Buckley and Crews, 2014）。本明細書において開示されているＨＰＫ１分解剤は、ＨＰＫ１媒介疾患を処置するための新規な機序を提供する。さらに、分解のためにＨＰＫ１を標的化する分解剤の能力は、ＨＰＫ１の触媒活性を阻害するのと対照的に、前の処置で使用された薬物に起因するかどうかまたは獲得された耐性が遺伝子突然変異、増幅、もしくはその他により引き起こされたかどうかにかかわらず、耐性を克服することが期待される。
Ｌｅｗｉｓ ＴｈｏｍａｓおよびＦｒａｎｋ Ｍａｃｆａｒｌａｎｅ Ｂｕｒｎｅｔは、免疫系が初期のがん細胞の出現について宿主を常に監視し、腫瘍になる前にそれらを排除するという概念を初めて紹介している（Burnet, 1970）。我々の免疫系がこうした仕事を遂行できることを様々な証拠が示唆しているが（Corthay, 2014）、こうした概念の最も直接的な裏付けは、抗腫瘍免疫力を妨げる阻害分子を標的化し、免疫系が、以前は処置することが難しかったがんに積極的に関与し、排除することを可能にするがん免疫薬の開発から得られる。（Ribas and Wolchok, 2018）免疫チェックポイント阻害剤手法の成功は、どのようにして枯渇した免疫系が、がん細胞に再び関与するように促され得るかについてのロードマップを提供する。この理論的枠組みは、新規の免疫チェックポイント標的となり得る新規の免疫チェックポイント受容体の研究を促進させる。
Ｔ細胞抗原受容体（ＴＣＲ）シグナル伝達経路の細胞内の負の制御因子である造血前駆細胞キナーゼ１（ＭＡＰ４Ｋ１としても知られているＨＰＫ１）は、Ｓｔｅ２０セリン／スレオニンキナーゼのＫＨＳサブファミリーのメンバーである（Hu et al., 1996；Kiefer et al., 1996）。それは、そのキナーゼドメインに加えて、プロリンリッチモチーフおよびＣ末端のシトロン相同性ドメインを含む、マルチモジュールドメインタンパク質である。これらの追加のドメインは、ＨＰＫ１がそのキナーゼ機能以外の機能を果たすことができることを示唆する。ＨＰＫ１転写物は検査される全ての胚組織で検出されるが、その発現プロファイルは、新生児１日目に産後の造血細胞限定パターンにシフトし（Kiefer et al., 1996）、ＨＰＫ１が造血細胞において特別な機能を果たし得るという推測に至る。このサイトゾルＳｔｅ２０キナーゼはＴＣＲ複合体に動員され（Ling et al., 2001）、そのキナーゼ活性はＴＣＲの関与により誘発される（Liou et al., 2000）。ＨＰＫ１の過剰発現は、ＡＰ－１依存遺伝子転写のＴＣＲ誘発活性化をキナーゼ依存的に抑制し、ＨＰＫ１のキナーゼ活性がＥｒｋ ＭＡＰＫ経路を阻害するのに必要とされることを示唆している（Liou et al., 2000）。このＥｒｋ ＭＡＰＫ経路の遮断は、ＴＣＲ誘発ＩＬ－２遺伝子転写を負に調節する阻害機序であると考えられる。
本開示は、一般に、ＨＰＫ１を分解および／または破壊する二価化合物（例えば、二官能性化合物）ならびにＨＰＫ１媒介疾患（即ち、ＨＰＫ１に依存する；ＨＰＫ１を過剰発現する；ＨＰＫ１活性に依存する；または同じ種および組織型の野生型組織と比べて上昇されたＨＰＫ１活性のレベルを含む疾患）の処置のための方法に関する。ＨＰＫ１分解剤／破壊剤は二重の機能（酵素阻害に加えて、タンパク質分解／破壊）を有するので、本開示の二価化合物は、ＨＰＫ１の酵素活性を阻害するがＨＰＫ１タンパク質レベルに影響しない、現在利用可能なＨＰＫ１阻害剤よりも著しく有効な治療剤であり得ることに留意することは重要である。本開示は、本明細書に記載されている通りのＨＰＫ１分解剤／破壊剤を同定するための方法をさらに提供する。
より具体的には、本開示は、分解／破壊タグにコンジュゲートされているＨＰＫ１リガンドを含めた二価化合物を提供する。
一部の態様において、ＨＰＫ１分解剤／破壊剤は、下記に示される通りの「ＰＩ－リンカー－ＥＬ」という形態を有する：
Figure 0007503851000001
 式中、ＰＩ（興味対象のタンパク質）はＨＰＫ１リガンド（例えば、ＨＰＫ１阻害剤）を含み、ＥＬ（Ｅ３リガーゼ）は分解／破壊タグ（例えば、Ｅ３リガーゼリガンド）を含む。例証的なＨＰＫ１リガンド（ＰＩ）、例証的な分解／破壊タグ（ＥＬ）、および例証的なリンカー（リンカー）は、下記に例示されている：
ＨＰＫ１リガンド
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式１Ａに従う部分：
Figure 0007503851000002
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｚに結合しており；
Ｘは、ＯまたはＳから選択され；［式１Ａについて前に定義されていない；式１に基づいてこれが正しいと仮定する］
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８は、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１１およびＲ１３、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は、各出現で、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノ、および任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキルから独立して選択され；
ｍ、ｎは、０、１、２、３、および４から独立して選択され；
Ｗ、Ｑ、およびＺは、各出現で、不存在（ｎｕｌｌ）、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＨ２、ＮＨ、ＮＨ－ＣＯ、ＣＯ－ＮＨ、ＣＨ２－ＮＨ－ＣＯ、ＣＨ２－ＣＯ－ＮＨ、ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２、ＣＯ－ＮＨ－ＣＨ２、ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＯ－ＮＨ、ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＯ、－ＣＯ－ＮＨ、ＣＯ－ＮＨ－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２、ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２、ＣＲ２１Ｒ２２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ２１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ２１、ＮＲ２１、ＮＲ２１ＣＯ、ＮＲ１２１ＣＯＮＲ２２、ＮＲ２１Ｃ（Ｓ）、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３スピロシクロアルキル、および任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３スピロヘテロシクリルから独立して選択され；ここで、
Ｒ２１およびＲ２２は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノ、および任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキルから独立して選択される］；
およびその薬学的に許容される塩を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式３Ａに従う部分：
Figure 0007503851000003
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ１またはＲ３に独立して結合しており；
Ｘは、ＣＲ２またはＮから選択され；
Ｒ１は、不存在、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；ここで、
Ｒ６は、不存在であるか、または任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択される二価の部分であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ９、ＳＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ９およびＲ１０、Ｒ９およびＲ１１、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ａｒは、不存在、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらの各々は、Ｒ３で置換されており、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣＯＲ１２、ＯＣＯ２Ｒ１２、ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１４ＣＯＲ１２、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４ＳＯＲ１２、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１４ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されており；ここで、
Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが接続されている原子と一緒に、４～２０員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ３は、不存在、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ＯＣＯＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキレニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキレン、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリレン、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；ここで、
Ｒ１５は、不存在であるか、または任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキレニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキレン、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリレン、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択される二価の部分であり；
Ｒ１６およびＲ１７は、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１５ｂおよびＲ１７、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが接続されている原子と一緒に、３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成する］；
およびその薬学的に許容される塩を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式３Ｂに従う部分：
Figure 0007503851000004
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ１またはＲ３に独立して結合しており；
Ｘは、ＣＲ２またはＮから選択され；
Ｒ１およびＲ３は、不存在、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ６は、不存在であるか、または任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択される二価の部分であり；
Ｒ７およびＲ８は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ６およびＲ７は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ９、ＳＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ９およびＲ１０、Ｒ９およびＲ１１、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ４は、不存在、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１８、ＳＲ１８、ＮＲ１８Ｒ１９、ＯＣＯＲ１８、ＯＣＯ２Ｒ１８、ＯＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＣＯＲ１８、ＣＯ２Ｒ１８、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＳＯＲ１８、ＳＯ２Ｒ１８、ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ１８、ＮＲ２０ＣＯＲ１８、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ２０ＳＯＲ１８、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ１８、ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１８およびＲ１９、Ｒ１８およびＲ２０は、それらが接続されている原子と一緒に、４～２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｎは、０、１、２、３、４および５から独立して選択される］；
およびその薬学的に許容される塩を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式１に従う部分：
Figure 0007503851000005
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ９に結合しており；
Ｘは、ＯまたはＳから選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０から選択され；ここで、
Ｒ１０は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８は、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；ここで、
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１１およびＲ１３、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ９は、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；ここで、
Ｒ１４は、不存在であるか、または任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキレニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキレン、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリレン、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択される二価の部分であり；
Ｒ１５およびＲ１６は、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１４およびＲ１５、Ｒ１４およびＲ１６、Ｒ１５およびＲ１６は、それらが接続されている原子と一緒に、３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成する］
を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式１Ａに従う部分：
Figure 0007503851000006
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｚに結合しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の定義は、式１と同じであり；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は、各出現で、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノ、および任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキルから独立して選択され；
ｍ、ｎは、０、１、２、３、および４から独立して選択され；
Ｗ、Ｑ、およびＺは、各出現で、不存在、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＨ２、ＮＨ、ＮＨ－ＣＯ、ＣＯ－ＮＨ、ＣＨ２－ＮＨ－ＣＯ、ＣＨ２－ＣＯ－ＮＨ、ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２、ＣＯ－ＮＨ－ＣＨ２、ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＯ－ＮＨ、ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＯ、－ＣＯ－ＮＨ、ＣＯ－ＮＨ－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２、ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２、ＣＲ２１Ｒ２２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ２１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ２１、ＮＲ２１、ＮＲ２１ＣＯ、ＮＲ１２１ＣＯＮＲ２２、ＮＲ２１Ｃ（Ｓ）、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３スピロシクロアルキル、および任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３スピロヘテロシクリルから独立して選択され；ここで、
Ｒ２１およびＲ２２は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノ、および任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキルから独立して選択される］
を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式１Ｂに従う部分：
Figure 0007503851000007
 ［式中、
Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０の定義は、式１Ａと同じであり；
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｎ末端に結合しており；
ｍ、ｎは、０、１、２、３、および４から独立して選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は、各出現で、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノ、および任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキルから独立して選択される］
を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式１Ｃに従う部分：
Figure 0007503851000008
 ［式中、
Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２３の定義は、式１Ｂと同じであり；
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｚに結合しており；
ｍ、ｎは、０、１、２、３、および４から独立して選択され；
Ｚは、ＣＲ２５またはＮから独立して選択され；
Ｒ２５は、不存在、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２７、Ｓ（Ｏ）Ｒ２６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２６Ｒ２７、ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２７、ＮＲ２８Ｓ（Ｏ）Ｒ２６、ＮＲ２８Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、ＮＲ２８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２６Ｒ２７、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ２６は、不存在であるか、または任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択される二価の部分であり；
Ｒ２７およびＲ２８は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ２６およびＲ２７は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成する］；および
その薬学的に許容される塩を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式２に従う部分：
Figure 0007503851000009
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ１またはＲ４に結合しており；
Ｘは、ＣＲ５またはＮから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、不存在、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ６は、不存在であるか、または任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択される二価の部分であり；
Ｒ７およびＲ８は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ６およびＲ７は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ９、ＳＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ９およびＲ１０、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成する］
を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式２Ａまたは２Ｂに従う部分：
Figure 0007503851000010
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ１に結合しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の定義は、式２と同じであり；
Ａｒは、不存在、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらの各々は、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣＯＲ１２、ＯＣＯ２Ｒ１２、ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１４ＣＯＲ１２、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４ＳＯＲ１２、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１４ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されており；ここで、
Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが接続されている原子と一緒に、３～２０員のヘテロシクリル環を形成する］
を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式２Ｃまたは２Ｄに従う部分：
Figure 0007503851000011
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ１に結合しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の定義は、式２と同じであり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１９、ＳＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＣＯＲ１９、ＯＣＯ２Ｒ１９、ＯＣＯＮＲ２０Ｒ２１、ＣＯＲ１９、ＣＯ２Ｒ１９、ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、ＳＯＲ１９、ＳＯ２Ｒ１９、ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ１９ＣＯ２Ｒ２０、ＮＲ１９ＣＯＲ２０、ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ１９ＳＯＲ２０、ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２０、ＮＲ１９ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１９およびＲ２０、Ｒ２０およびＲ２１は、それらが接続されている原子と一緒に、３～２０員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている４～２０員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成する］
を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式２Ｅまたは２Ｆに従う部分：
Figure 0007503851000012
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ１に結合しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８の定義は、式２Ｃおよび２Ｄと同じであり；
Ｒ２２は、水素、ハロゲン、オキソ、アリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ２３、ＳＲ２３、ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）Ｒ２３、ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ２３およびＲ２４、Ｒ２３およびＲ２５は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている４～２０員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成する］
を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式２Ｇまたは２Ｈに従う部分：
Figure 0007503851000013
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ１に結合しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８の定義は、式２Ｃおよび２Ｄと同じであり；
Ｘは、ＣＯ、ＣＨ２またはＳＯ２であり；
ｎは、０から１であり；
Ｒ２６およびＲ２７は、水素、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ２６およびＲ２７は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている４～２０員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成する］
を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式２Ｋ、２Ｌ、２Ｍおよび２Ｎに従う部分：
Figure 0007503851000014
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ９に結合しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８の定義は、式２Ｃおよび２Ｄと同じであり；
ｎおよびｍは、１、２および３から独立して選択され；
Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０は、水素、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ２９およびＲ３０は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている４～２０員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成する］
を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式２Ｏまたは２Ｐに従う部分：
Figure 0007503851000015
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｚに結合しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８の定義は、式２Ｃおよび２Ｄと同じであり；
Ｗ、Ｑ、およびＺは、各出現で、不存在、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＨ２、ＮＨ、ＮＨ－ＣＯ、ＣＯ－ＮＨ、ＣＨ２－ＮＨ－ＣＯ、ＣＨ２－ＣＯ－ＮＨ、ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２、ＣＯ－ＮＨ－ＣＨ２、ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＯ－ＮＨ、ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＯ、－ＣＯ－ＮＨ、ＣＯ－ＮＨ－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２、ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２、ＣＲ３５Ｒ３６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５、Ｃ（Ｓ）ＮＲ３５、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ３５、ＮＲ３５、ＮＲ３５ＣＯ、ＮＲ３５ＣＯＮＲ３６、ＮＲ３５Ｃ（Ｓ）、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３スピロシクロアルキル、および任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３スピロヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、
Ｒ３５およびＲ３６は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノ、および任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキルから独立して選択され；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、およびＲ３４は、水素、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ３１およびＲ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている４～２０員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
ｍ、ｎは、０、１、２、３、および４から独立して選択される］；および
その薬学的に許容される塩を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式３に従う部分：
Figure 0007503851000016
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ１またはＲ３に独立して結合しており；
Ｘは、ＣＲ２またはＮから選択され；
Ｒ１およびＲ３は、不存在、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ６は、不存在であるか、または任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択される二価の部分であり；
Ｒ７およびＲ８は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ６およびＲ７は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ９、ＳＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ９およびＲ１０、Ｒ９およびＲ１１、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成する］
を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式３Ａに従う部分：
Figure 0007503851000017
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ１またはＲ３に独立して結合しており；
Ｘは、ＣＲ２またはＮから選択され；
Ｒ１およびＲ２の定義は、式３と同じであり；
Ａｒは、不存在、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらの各々は、Ｒ３で置換されており、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣＯＲ１２、ＯＣＯ２Ｒ１２、ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１４ＣＯＲ１２、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４ＳＯＲ１２、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１４ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されており；ここで、
Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが接続されている原子と一緒に、４～２０員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ３は、不存在、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ＯＣＯＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキレニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキレン、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリレン、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；ここで、
Ｒ１５は、不存在であるか、または任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキレニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキレン、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリレン、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択される二価の部分であり；
Ｒ１６およびＲ１７は、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１５ｂおよびＲ１７、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが接続されている原子と一緒に、３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成する］
を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式３Ｂに従う部分：
Figure 0007503851000018
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ１またはＲ３に独立して結合しており；
Ｘは、ＣＲ２またはＮから選択され；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の定義は、式３と同じであり；
各Ｒ４は、不存在、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１８、ＳＲ１８、ＮＲ１８Ｒ１９、ＯＣＯＲ１８、ＯＣＯ２Ｒ１８、ＯＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＣＯＲ１８、ＣＯ２Ｒ１８、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＳＯＲ１８、ＳＯ２Ｒ１８、ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ１８、ＮＲ２０ＣＯＲ１８、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ２０ＳＯＲ１８、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ１８、ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１８およびＲ１９、Ｒ１８およびＲ２０は、それらが接続されている原子と一緒に、４～２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｎは、０、１、２、３、４および５から独立して選択される］
を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式３Ｃ、３Ｄおよび３Ｅに従う部分：
Figure 0007503851000019
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ１またはＲ３に独立して結合しており；
Ｘは、ＣＲ２またはＮから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の定義は、式３Ｂと同じであり；
Ｒ５は、各出現で、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ２１およびＲ２２、Ｒ２１およびＲ２３は、それらが接続されている原子と一緒に、３～２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｎは、０、１、２、３、４および５から独立して選択される］
を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式３Ｆまたは３Ｇに従う部分：
Figure 0007503851000020
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ３に独立して結合しているか、またはＲ１の１つに独立して結合しており；
Ｘは、ＣＲ２またはＮから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の定義は、式３Ｂと同じであり；
Ａｒは、不存在、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらの各々は、Ｒ１で置換されており；
ｎおよびｍは、０、１、２、３、４および５から独立して選択される］
を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式３Ｈまたは３Ｋに従う部分：
Figure 0007503851000021
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ１またはＲ３に独立して結合しており；
Ｘは、ＣＲ２またはＮから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の定義は、式３Ｃ、３Ｄ、３Ｅと同じであり；
Ａｒは、不存在、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらの各々は、Ｒ１で置換されており；
ｎおよびｍは、０、１、２、３、４および５から独立して選択される］
を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式３Ｌに従う部分：
Figure 0007503851000022
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ１またはＲ３に独立して結合しており；
Ｘは、ＣＲ２またはＮから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の定義は、式３Ｂと同じであり；
Ａｒは、不存在、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
ｎは、０、１、２、３、４および５から独立して選択され；
Ｙ、Ｚは、各出現で、不存在、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＨ２、ＣＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４、Ｃ（Ｓ）ＮＲ２４、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ２４、ＮＲ２４、ＮＲ２４ＣＯ、ＮＲ２４ＣＯＮＲ２４、ＮＲ２４Ｃ（Ｓ）、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３スピロシクロアルキル、および任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３スピロヘテロシクリルから独立して選択され；ここで、
Ｒ２４およびＲ２５は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノ、および任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキルから独立して選択され；
Ｗは、各出現で、不存在、ＣＯ、ＣＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＲ２６Ｒ２７、（ＣＲ２６Ｒ２７）ｍ、ＳＯ、ＳＯ２から独立して選択され、
ここで、
Ｒ２６およびＲ２７は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノ、および任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキルから独立して選択され；
ｍ＝０～５］
を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式３Ｍに従う部分：
Figure 0007503851000023
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ１またはＲ３に独立して結合しており；
Ｘは、ＣＲ２またはＮから選択され；
Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の定義は、式３Ｌと同じであり；
ｎは、０、１、２、３、４および５から独立して選択される］；および
その薬学的に許容される塩を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式４に従う部分：
Figure 0007503851000024
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ３に結合しており；
Ｘは、ＣＲ２またはＮから選択され；
Ｙは、ＣＲ７またはＮから選択され；
各Ｒ１は、不存在、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＯＣＯＲ８、ＯＣＯ２Ｒ８、ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ８、ＮＲ１０ＣＯＲ８、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ＳＯＲ８、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ８およびＲ９、Ｒ８およびＲ１０は、それらが接続されている原子と一緒に、４～２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｎは、０、１、２、３、４および５から独立して選択され；
Ｒ２およびＲ７は、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ３は、不存在、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；ここで、
Ｒ１４は、不存在であるか、または任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択される二価の部分であり；
Ｒ１５およびＲ１６は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＮＲ１８Ｒ１９、ＯＣＯＲ１７、ＯＣＯ２Ｒ１７、ＯＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＳＯＲ１７、ＳＯ２Ｒ１７、ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１７ＣＯ２Ｒ１８、ＮＲ１７ＣＯＲ１８、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１７ＳＯＲ１８、ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８、ＮＲ１７ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１７およびＲ１８、Ｒ１８およびＲ１９は、それらが接続されている原子と一緒に、３～２０員のヘテロシクリル環を形成する］
を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式４Ａに従う部分：
Figure 0007503851000025
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ３に結合しており；
Ｘは、ＣＲ２またはＮから選択され；
Ｙは、ＣＲ７またはＮから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の定義は、式４と同じである］
を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式４Ｂに従う部分：
Figure 0007503851000026
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ３に結合しており；
Ｘは、ＣＲ２またはＮから選択され；
Ｙは、ＣＲ７またはＮから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７の定義は、式４と同じである］；および
その薬学的に許容される塩を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式５に従う部分：
Figure 0007503851000027
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分はＲ３またはＲ７に独立して結合しており；
Ｘは、ＣＲ２またはＮから選択され；
各Ｒ１は、不存在、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＯＣＯＲ８、ＯＣＯ２Ｒ８、ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ８、ＮＲ１０ＣＯＲ８、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ＳＯＲ８、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ８およびＲ９、Ｒ８およびＲ１０は、それらが接続されている原子と一緒に、４～２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｎは、０、１、２、３、４および５から独立して選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；ここで、
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ３およびＲ７は、不存在、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ１４は、不存在であるか、または任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択される二価の部分であり；
Ｒ１５およびＲ１６は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＮＲ１８Ｒ１９、ＯＣＯＲ１７、ＯＣＯ２Ｒ１７、ＯＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＳＯＲ１７、ＳＯ２Ｒ１７、ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１７ＣＯ２Ｒ１８、ＮＲ１７ＣＯＲ１８、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１７ＳＯＲ１８、ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８、ＮＲ１７ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１７およびＲ１８、Ｒ１８およびＲ１９は、それらが接続されている原子と一緒に、３～２０員のヘテロシクリル環を形成する］；および
その薬学的に許容される塩を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式６に従う部分：
Figure 0007503851000028
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ３またはＲ８に独立して結合しており；
Ｘは、ＣＲ２またはＮから選択され；
Ｙは、ＣＲ６またはＮから選択され；
Ｚは、ＣＲ７またはＮまたはＳから選択され；
各Ｒ１は、不存在、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ９、ＳＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＯＣＯＲ９、ＯＣＯ２Ｒ９、ＯＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ１１ＣＯＲ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１ＳＯＲ９、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ９およびＲ１０、Ｒ９およびＲ１１は、それらが接続されている原子と一緒に、４～２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｎは、０、１、２、３、４および５から独立して選択され；
Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ３およびＲ８は、不存在、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ１５は、不存在であるか、または任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択される二価の部分であり；
Ｒ１６およびＲ１７は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１８、ＳＲ１８、ＮＲ１９Ｒ２０、ＯＣＯＲ１８、ＯＣＯ２Ｒ１８、ＯＣＯＮＲ１９Ｒ２０、ＣＯＲ１８、ＣＯ２Ｒ１８、ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯＲ１８、ＳＯ２Ｒ１８、ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、ＮＲ１８ＣＯ２Ｒ１９、ＮＲ１８ＣＯＲ１９、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、ＮＲ１８ＳＯＲ１９、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、ＮＲ１９ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１８およびＲ１９、Ｒ１９およびＲ２０は、それらが接続されている原子と一緒に、３～２０員のヘテロシクリル環を形成する］；および
その薬学的に許容される塩を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式７に従う部分：
Figure 0007503851000029
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ２またはＲ５に独立して結合しており；
Ｘは、ＣＲ３またはＮから選択され；
各Ｒ１およびＲ４は、不存在、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＯＣＯＲ６、ＯＣＯ２Ｒ６、ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ８ＣＯＲ６、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＳＯＲ６、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ６およびＲ７、Ｒ６およびＲ８は、それらが接続されている原子と一緒に、４～２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｎは、０、１、２、３、４および５から独立して選択され；
Ｒ２およびＲ５は、不存在、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ１２は、不存在であるか、または任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択される二価の部分であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；ここで、
Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１４およびＲ１５、Ｒ１４およびＲ１５、Ｒ１５およびＲ１６は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成する］
を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式７Ａに従う部分：
Figure 0007503851000030
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ２またはＲ５に結合しており；
Ｘは、ＣＲ３またはＮから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の定義は、式７と同じである］；および
その薬学的に許容される塩を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式８に従う部分：
Figure 0007503851000031
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ２またはＸに結合しており；
Ｘは、Ｃ３～１２シクロアルキル、３員から１４員のヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリールまたは５員から１４員のヘテロアリールであり、ここで、ＸのＣ３～１２シクロアルキル、３員から１４員のヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリールまたは５員から１４員のヘテロアリールは各々、Ｒ５から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意選択により置換されており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、不存在、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；ここで、
Ｒ７は、不存在であるか、または任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択される二価の部分であり；
Ｒ８およびＲ９は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ７およびＲ８は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ３およびＲ４およびＲ５は、不存在、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣＯＲ１０、ＯＣＯ２Ｒ１０、ＯＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１２ＣＯＲ１０、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２ＳＯＲ１０、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１０およびＲ１１、Ｒ１０およびＲ１２は、それらが接続されている原子と一緒に、４～２０員のヘテロシクリル環を形成する］
を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式８Ａに従う部分：
Figure 0007503851000032
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ２またはＸに結合しており；
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の定義は、式８と同じであり；
Ａｒは、不存在、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらの各々は、Ｒ２で置換されており、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＯＣＯＲ１３、ＯＣＯ２Ｒ１３、ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５ＣＯ２Ｒ１３、ＮＲ１５ＣＯＲ１３、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５ＳＯＲ１３、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１５ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されており；ここで、
Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４、Ｒ１３およびＲ１５は、それらが接続されている原子と一緒に、４～２０員のヘテロシクリル環を形成する］
を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式８Ｂに従う部分：
Figure 0007503851000033
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ２またはＸに結合しており；
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の定義は、式８と同じであり；
各Ｒ６は、不存在、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＣＯＲ１６、ＯＣＯ２Ｒ１６、ＯＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＣＯＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＳＯＲ１６、ＳＯ２Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８ＣＯ２Ｒ１６、ＮＲ１８ＣＯＲ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８ＳＯＲ１６、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１６、ＮＲ１８ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１６およびＲ１７、Ｒ１６およびＲ１８は、それらが接続されている原子と一緒に、４～２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｎは、０、１、２、３、４および５から独立して選択される］；および
その薬学的に許容される塩を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式９に従う部分：
Figure 0007503851000034
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｙに独立して結合しているか、またはＲ１の１つに独立して結合しており；
Ｒ１の各々は、不存在、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキレニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキレン、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリレン、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；ここで、
Ｒ１２は、不存在であるか、または任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキレニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキレン、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリレン、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択される二価の部分であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１２およびＲ１４、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが接続されている原子と一緒に、３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
ｎおよびｍは、０、１、２、３、４および５から独立して選択され；
Ａｒは、不存在、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらの各々は、Ｒ１で任意選択により置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＳＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５ＳＯＲ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、不存在、水素、ハロゲン、ＯＲ１８、ＮＲ１９Ｒ２０、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシから独立して選択され；ここで、
Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニルから独立して選択されるか；または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１１は、各出現で、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ２１およびＲ２２、Ｒ２１およびＲ２３は、それらが接続されている原子と一緒に、３～２０員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｘ、Ｙは、各出現で、不存在、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＨ２、ＣＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４、Ｃ（Ｓ）ＮＲ２４、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ２４、ＮＲ２４、ＮＲ２４ＣＯ、ＮＲ２４ＣＯＮＲ２１、ＮＲ２４Ｃ（Ｓ）、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３スピロシクロアルキル、および任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３スピロヘテロシクリルから独立して選択され；ここで、
Ｒ２４およびＲ２５は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノ、および任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキルから独立して選択され；
ＡおよびＢは、ＣまたはＮから独立して選択される］；および
その薬学的に許容される塩を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式１０に従う部分：
Figure 0007503851000035
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ１またはＲ５に独立して結合しており；
Ｒ１およびＲ５は、不存在、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ６は、不存在であるか、または任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択される二価の部分であり；
Ｒ７およびＲ８は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ６およびＲ７は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ２およびＲ３は、各出現で、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ９およびＲ１０、Ｒ９およびＲ１１は、それらが接続されている原子と一緒に、３～２０員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ４の各々は、不存在、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキレニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキレン、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリレン、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；ここで、
Ｒ１２は、不存在であるか、または任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキレニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキレン、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリレン、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択される二価の部分であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１２およびＲ１４、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが接続されている原子と一緒に、３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
ｎは、０、１、２、３、４および５から独立して選択され；
Ａ、ＢおよびＣの１つは、Ｓであり、他の２つは、ＣＲ１５またはＮから各々独立して選択され、
ここでＲ１５は、不存在、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＣＯＲ１６、ＯＣＯ２Ｒ１６、ＯＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＣＯＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＳＯＲ１６、ＳＯ２Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８ＣＯ２Ｒ１６、ＮＲ１８ＣＯＲ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８ＳＯＲ１６、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１６、ＮＲ１８ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１６およびＲ１７、Ｒ１６およびＲ１８は、それらが接続されている原子と一緒に、４～２０員のヘテロシクリル環を形成する］；および
その薬学的に許容される塩を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式１１に従う部分：
Figure 0007503851000036
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ１またはＲ５に独立して結合しており；
Ｒ１およびＲ５は、不存在、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ６は、不存在であるか、または任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択される二価の部分であり；
Ｒ７およびＲ８は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ６およびＲ７は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各出現で、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ９およびＲ１０、Ｒ９およびＲ１１は、それらが接続されている原子と一緒に、３～２０員のヘテロシクリル環を形成し；
Ａ、ＢおよびＣは、ＮまたはＣＲ６から各々独立して選択され；
Ｒ６の各々は、不存在、水素、ハロゲン、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキレニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキレン、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリレン、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され、ここで、
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１２およびＲ１４、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが接続されている原子と一緒に、３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
ｎは、０、１、２、３、４および５から独立して選択される］；および
その薬学的に許容される塩を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、
Figure 0007503851000037
 およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
分解／破壊タグ
分解／破壊タグ（ＥＬ）は、限定されないが、以下が挙げられる：
ある実施形態において、分解／破壊タグは、式１２Ａ、１２Ｂ、１２Ｃおよび１２Ｄに従う部分：
Figure 0007503851000038
 ［式中、
Ｖ、Ｗ、およびＸは、ＣＲ２およびＮから独立して選択され；
Ｙは、ＣＯ、ＣＲ３Ｒ４、およびＮ＝Ｎから選択され；
Ｚは、不存在、ＣＯ、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５、Ｏ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ１０アルキレン、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ１０アルケニレン、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ１０アルキニレン、任意選択により置換されている３～１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４～１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；好ましくは、Ｚは、不存在、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＨおよびＯから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが接続されている原子と一緒に、３～６員のカルボシクリルもしくは４～６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５およびＲ６は、不存在、水素、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲ５およびＲ６は、それらが接続されている原子と一緒に、３～６員のカルボシクリルもしくは４～６員のヘテロシクリルを形成する］
を含む。
ある実施形態において、分解／破壊タグは、式１２Ｅ、１２Ｆ、１２Ｇ、１２Ｈ、および１２Ｉの１つに従う部分：
Figure 0007503851000039
 ［式中、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、およびＸは、ＣＲ２およびＮから独立して選択され；
Ｙは、ＣＲ３Ｒ４、ＮＲ３およびＯから選択され；好ましくは、Ｙは、ＣＨ２、ＮＨ、ＮＣＨ３およびＯから選択され；
Ｚは、不存在、ＣＯ、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５、Ｏ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ１０アルキレン、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ１０アルケニレン、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ１０アルキニレン、任意選択により置換されている３～１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４～１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；好ましくは、Ｚは、不存在、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＨおよびＯから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが接続されている原子と一緒に、３～６員のカルボシクリルもしくは４～６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５およびＲ６は、不存在、水素、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲ５およびＲ６は、それらが接続されている原子と一緒に、３～６員のカルボシクリルもしくは４～６員のヘテロシクリルを形成する］；および
その薬学的に許容される塩を含む。
ある実施形態において、分解／破壊タグは、式１３Ａに従う部分：
Figure 0007503851000040
 [式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されている３～７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、および任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニルから独立して選択され；
Ｒ３は、水素、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）（３～７員のヘテロシクリル）、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ３～Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｏ（３～７員のヘテロシクリル）、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１～Ｃ８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ３～Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｎ（３～７員のヘテロシクリル）、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、任意選択により置換されているＰ（Ｏ）（ＯＣ１～Ｃ８アルキル）２、および任意選択により置換されているＰ（Ｏ）（ＯＣ１～Ｃ８アリール）２である］
を含む。
ある実施形態において、分解／破壊タグは、式１３Ｂ、１３Ｃ、１３Ｄ、１３Ｅおよび１３Ｆに従う部分：
Figure 0007503851000041
 ［式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されている３～７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、および任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニルから独立して選択され；（好ましくは、Ｒ１は、イソ－プロピルまたはｔｅｒｔ－ブチルから選択され；Ｒ２は、水素またはメチルから選択される）；
Ｒ３は、水素、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）（３～７員のヘテロシクリル）、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ３～Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｏ（３～７員のヘテロシクリル）、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１～Ｃ８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ３～Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｎ（３～７員のヘテロシクリル）、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、任意選択により置換されているＰ（Ｏ）（ＯＣ１～Ｃ８アルキル）２、および任意選択により置換されているＰ（Ｏ）（ＯＣ１～Ｃ８アリール）２であり；
Ｒ４およびＲ５は、水素、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ６およびＲ７は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ４およびＲ５；Ｒ６およびＲ７は、それらが接続されている原子と一緒に、４～８員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらの各々は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＲ１０、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＳＯＲ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ６ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルアミノＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されている３～７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているＣ４～Ｃ５ヘテロアリールから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されており；ここで、
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、不存在、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されている３～７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ８およびＲ９；Ｒ９およびＲ１０は、それらが接続されている原子と一緒に、４～８員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成する］；および
その薬学的に許容される塩を含む。
ある実施形態において、分解／破壊タグは、式１４Ａに従う部分：
Figure 0007503851000042
 ［式中、
Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＺは、ＣＲ４およびＮから独立して選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されている３～７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、および任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニルから独立して選択される］
を含む。
ある実施形態において、分解／破壊タグは、式１４Ｂに従う部分：
Figure 0007503851000043
 ［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されている３～７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、および任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニルから独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているアリール－Ｃ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ６およびＲ７は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ６およびＲ７は、それらが接続されている原子と一緒に、４～８員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成する］；および
その薬学的に許容される塩を含む。
ある実施形態において、分解／破壊タグは、
Figure 0007503851000044
Figure 0007503851000045
 およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
リンカー
上に記載されている化合物のいずれにおいても、ＨＰＫ１リガンドは、リンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされている。リンカーは、例えば、非環式または環式の飽和または不飽和の炭素、エチレングリコール、アミド、アミノ、エーテル、尿素、カルバメート、芳香族、複素芳香族、複素環式および／またはカルボニル含有基を、異なる長さで含むことができる。
ある実施形態において、リンカーは、式１６に従う部分：
Figure 0007503851000046
 ［式中、
Ａ、Ｗ、およびＢは、各出現で、不存在、ＣＯ、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ１、ＮＲ１、ＮＲ１ＣＯ、ＮＲ１ＣＯＮＲ２、ＮＲ１Ｃ（Ｓ）、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３スピロシクロアルキル、および任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３スピロヘテロシクリルから独立して選択され；ここで、
Ｒ１およびＲ２は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノ、および任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキルから独立して選択され；
ｍは、０から１５である］
である。
ある実施形態において、リンカーは、式１６Ａに従う部分：
Figure 0007503851000047
 ［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各出現で、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノ、および任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキルから独立して選択され；
Ａ、Ｗ、およびＢは、各出現で、不存在、ＣＯ、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５、Ｃ（Ｓ）ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ５、ＮＲ５、ＮＲ５ＣＯ、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｓ）、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３スピロシクロアルキル、および任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３スピロヘテロシクリルから独立して選択され；ここで、
Ｒ５およびＲ６は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノ、および任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキルから独立して選択され；
ｍは、０から１５であり；
ｎは、各出現で、０から１５であり；
ｏは、０から１５である］
である。
ある実施形態において、リンカーは、式１６Ｂに従う部分：
Figure 0007503851000048
 ［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各出現で、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、および任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノ、またはＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキルから独立して選択され；
ＡおよびＢは、各出現で、不存在、ＣＯ、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ３、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ３、ＮＲ３、ＮＲ３ＣＯ、ＮＲ３ＣＯＮＲ４、ＮＲ３Ｃ（Ｓ）、および任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３スピロシクロアルキル、またはＣ３～Ｃ１３スピロヘテロシクリルから独立して選択され；ここで、
Ｒ３およびＲ４は、水素、および任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノ、またはＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキルから独立して選択され；
各ｍは、０から１５であり；
ｎは、０から１５である］
である。
ある実施形態において、リンカーは、式１６Ｃに従う部分：
Figure 0007503851000049
 ［式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、およびＮＲ７から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各出現で、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノ、および任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキルから独立して選択され；
ＡおよびＢは、各出現で、不存在、ＣＯ、ＮＨ、ＮＨ－ＣＯ、ＣＯ－ＮＨ、ＣＨ２－ＮＨ－ＣＯ、ＣＨ２－ＣＯ－ＮＨ、ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２、ＣＯ－ＮＨ－ＣＨ２、ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＯ－ＮＨ、ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＯ、－ＣＯ－ＮＨ、ＣＯ－ＮＨ－ ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２、ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ７、ＮＲ７、ＮＲ７ＣＯ、ＮＲ７ＣＯＮＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３スピロシクロアルキル、および任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３スピロヘテロシクリルから独立して選択され；ここで、
Ｒ７およびＲ８は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノ、および任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキルから独立して選択され；
ｍは、各出現で、０から１５であり；
ｎは、各出現で、０から１５であり；
ｏは、０から１５であり；
ｐは、０から１５である］；および
その薬学的に許容される塩である。
ある実施形態において、リンカーは、３員から１３員の環；３員から１３員の縮合環；３員から１３員の架橋環；および３員から１３員のスピロ環からなる群から選択される環；ならびにその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
ある実施形態において、リンカーは、式Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５の１つに従う部分：
Figure 0007503851000050
 ；ならびにその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態において、本発明に従う二価化合物は、ＨＣ５８－１８、ＨＣ５８－１９、ＨＣ５８－２０、ＨＣ５８－２２、ＨＣ５８－２３、ＨＣ５８－２４、ＨＣ５８－２５、ＨＣ５８－２６、ＨＣ５８－２７、ＨＣ５８－２８、ＨＣ５８－２９、ＨＣ５８－３０、ＨＣ５８－３１、ＨＣ５８－３２、ＨＣ５８－３３、ＨＣ５８－３４、ＨＣ５８－３５、ＨＣ５８－３６、ＨＣ５８－３７、ＨＣ５８－３８、ＨＣ５８－３９、ＨＣ５８－４０、ＨＣ５８－４１、ＨＣ５８－４３、ＨＣ５８－４４、ＨＣ５８－４５、ＨＣ５８－４６、ＨＣ５８－５３、ＨＣ５８－５７、ＨＣ５８－５８、ＨＣ５８－５９、ＨＣ５８－６０、ＨＣ５８－６３、ＨＣ５８－６４、ＨＣ５８－６５、ＨＣ５８－６６、ＨＣ５８－６７、ＨＣ５８－６８、ＨＣ５８－６９、ＨＣ５８－７０、ＨＣ５８－７１、ＨＣ５８－７３、ＨＣ５８－７４、ＨＣ５８－７５、ＨＣ５８－７６、ＨＣ５８－７７、ＨＣ５８－７８、ＨＣ５８－１３３、ＨＣ５８－１３４、ＨＣ５８－１３５、ＨＣ５８－１３６、ＨＣ５８－１３７、ＨＣ５８－１３８、ＨＣ５８－１３９、ＨＣ５８－１４４、ＨＣ５８－１４５、ＨＣ５８－１４６、ＨＣ５８－１４７、ＨＣ５８－１４８、ＨＣ５８－１４９、ＨＣ５８－１５０、ＨＣ５８－１５８、ＨＣ５８－１５９、ＨＣ５８－１６０、ＨＣ５８－１６１、ＨＣ５８－１６４、ＨＣ５８－１６５、ＨＣ５８－１６７、ＨＣ５８－１７８、ＨＣ５８－１７９、ＨＣ５８－１８０、ＨＣ５８－１８１、ＨＣ５８－１８２、ＨＣ５８－１８３、ＨＣ５８－１８４、ＨＣ５８－１８５、ＨＣ６５－２、ＨＣ６５－３、ＨＣ６５－４、ＨＣ６５－５、ＨＣ６５－６、ＨＣ６５－７、ＨＣ６５－８、ＨＣ６５－１３、ＨＣ６５－１４、ＨＣ６５－１５、ＨＣ６５－１６、ＨＣ６５－１７、ＨＣ６５－１８、ＨＣ６５－１９、ＨＣ６５－２４、ＨＣ６５－２５、ＨＣ６５－２６、ＨＣ６５－２７、ＨＣ６５－２８、ＨＣ６５－２９、ＨＣ６５－３０、ＨＣ６５－３３、ＨＣ６５－３４、ＨＣ６５－３５、ＨＣ６５－３７、ＨＣ６５－１７５、ＨＣ６５－１８３、ＨＣ６５－１８４、ＨＣ６５－１８５、ＨＣ６５－１８６、ＨＣ７５－１、ＨＣ７５－２、ＨＣ７５－３、ＨＣ７５－４、ＨＣ７５－５、ＨＣ７５－６、ＨＣ７５－７、ＨＣ７５－８、ＨＣ７５－９、ＨＣ７５－１０、ＨＣ７５－１１、ＨＣ７５－１２、ＨＣ７５－１３、ＨＣ７５－１４、ＨＣ７５－１５、ＨＣ７５－１６、ＨＣ７５－１７、ＨＣ７５－１８、ＨＣ７５－１８、ＨＣ７５－２０、ＨＣ７５－２１、ＨＣ７５－２２、ＨＣ７５－２３、ＨＣ７５－２４、ＨＣ７５－２９、ＨＣ７５－３１、ＨＣ７５－３４、ＨＣ７５－３５、ＨＣ７５－３６、ＨＣ７５－３７、ＨＣ７５－３８、ＨＣ７５－３９、ＨＣ７５－４０、ＨＣ７５－４１、ＨＣ７５－４２、ＨＣ７５－４３、ＨＣ７５－４４、ＨＣ７５－４５、ＨＣ７５－４６、ＨＣ７５－４７、ＨＣ７５－４８、ＨＣ７５－４９、ＨＣ７５－５０、ＨＣ７５－５２、ＨＣ７５－５３、ＨＣ７５－５４、ＨＣ７５－５５、ＨＣ７５－５６、ＨＣ７５－５７、ＨＣ７５－５８、ＨＣ７５－５９、ＨＣ７５－６０、ＨＣ７５－６１、ＨＣ７５－６２、ＨＣ９０－３３、ＨＣ９０－３４、ＨＣ９０－３５、ＨＣ９０－３６、ＨＣ９０－３７、ＨＣ９０－４１、ＨＣ９０－４２、ＨＣ９０－４３、ＨＣ９０－４４、ＨＣ９０－４５、ＨＣ９０－４６、ＨＣ９０－４７、ＨＣ９０－４９、ＨＣ９０－５０、ＨＣ９０－５１、ＨＣ９０－５２、ＨＣ９０－５３、ＨＣ９０－５４、ＨＣ９０－５５、ＨＣ９０－５６、ＨＣ９０－５７、ＨＣ９０－５８、ＨＣ９０－５９、ＨＣ９０－６１、ＨＣ９０－６６、ＨＣ９０－６９、ＨＣ９０－７０、ＨＣ９０－７１、ＨＣ９０－７２、ＨＣ９０－７３、ＨＣ９０－７４、ＨＣ９０－８４、ＨＣ９０－８５、ＨＣ９０－８６、ＨＣ９０－８７、ＨＣ９０－８８、ＨＣ９０－８９、ＨＣ９０－９０、ＨＣ９０－９１、ＨＣ９０－９２、ＨＣ９０－９３、ＨＣ９０－９４、ＨＣ９０－９５、ＨＣ９０－９６、ＨＣ９０－９７、ＨＣ９０－１０２、ＨＣ９０－１０３、ＨＣ９０－１０４、ＨＣ９０－１０５、ＨＣ９０－１０６、ＨＣ９０－１０７、ＨＣ９０－１０８、ＨＣ９０－１０９、ＨＣ９０－１１０、ＨＣ９０－１１１、ＨＣ９０－１１２、ＨＣ９０－１１３、ＨＣ９０－１１７、ＨＣ９０－１１９、ＨＣ９０－１２０、ＨＣ９０－１２１、ＨＣ９０－１２２、ＨＣ９０－１２３、ＨＣ９０－１２４、ＨＣ９０－１２５、ＨＣ９０－１２６、ＨＣ９０－１２７、ＨＣ９０－１２８、ＨＣ９０－１２９、ＨＣ９０－１３０、ＨＣ９０－１３１、ＨＣ９０－１３２、ＨＣ９０－１３３、ＨＣ９０－１３４、ＨＣ９０－１３５、ＨＣ９０－１３６、ＨＣ９０－６０、ＨＣ９０－６２、ＨＣ９０－６３、ＨＣ９０－６４、ＨＣ９０－６５、ＨＣ９０－６７およびＨＣ９０－６８またはその類似体；ならびにその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
ある実施形態において、本発明に従う二価化合物は、ＨＣ５８－１８、ＨＣ５８－１９、ＨＣ５８－２０、ＨＣ５８－２２、ＨＣ５８－２３、ＨＣ５８－２４、ＨＣ５８－２５、ＨＣ５８－２６、ＨＣ５８－２７、ＨＣ５８－２８、ＨＣ５８－２９、ＨＣ５８－３０、ＨＣ５８－３１、ＨＣ５８－３２、ＨＣ５８－３３、ＨＣ５８－３４、ＨＣ５８－３５、ＨＣ５８－３６、ＨＣ５８－３７、ＨＣ５８－３８、ＨＣ５８－３９、ＨＣ５８－４０、ＨＣ５８－４１、ＨＣ５８－４３、ＨＣ５８－４４、ＨＣ５８－４５、ＨＣ５８－４６、ＨＣ５８－５３、ＨＣ５８－５７、ＨＣ５８－５８、ＨＣ５８－５９、ＨＣ５８－６０、ＨＣ５８－６３、ＨＣ５８－６４、ＨＣ５８－６５、ＨＣ５８－６６、ＨＣ５８－６７、ＨＣ５８－６８、ＨＣ５８－６９、ＨＣ５８－７０、ＨＣ５８－７１、ＨＣ５８－７３、ＨＣ５８－７４、ＨＣ５８－７５、ＨＣ５８－７６、ＨＣ５８－７７、ＨＣ５８－７８、ＨＣ５８－１３３、ＨＣ５８－１３４、ＨＣ５８－１３５、ＨＣ５８－１３６、ＨＣ５８－１３７、ＨＣ５８－１３８、ＨＣ５８－１３９、ＨＣ５８－１４４、ＨＣ５８－１４５、ＨＣ５８－１４６、ＨＣ５８－１４７、ＨＣ５８－１４８、ＨＣ５８－１４９、ＨＣ５８－１５０、ＨＣ５８－１５８、ＨＣ５８－１５９、ＨＣ５８－１６０、ＨＣ５８－１６１、ＨＣ５８－１６４、ＨＣ５８－１６５、ＨＣ５８－１６７、ＨＣ５８－１７８、ＨＣ５８－１７９、ＨＣ５８－１８０、ＨＣ５８－１８１、ＨＣ５８－１８２、ＨＣ５８－１８３、ＨＣ５８－１８４、ＨＣ５８－１８５、ＨＣ６５－２、ＨＣ６５－３、ＨＣ６５－４、ＨＣ６５－５、ＨＣ６５－６、ＨＣ６５－７、ＨＣ６５－８、ＨＣ６５－１３、ＨＣ６５－１４、ＨＣ６５－１５、ＨＣ６５－１６、ＨＣ６５－１７、ＨＣ６５－１８、ＨＣ６５－１９、ＨＣ６５－２４、ＨＣ６５－２５、ＨＣ６５－２６、ＨＣ６５－２７、ＨＣ６５－２８、ＨＣ６５－２９、ＨＣ６５－３０、ＨＣ６５－３３、ＨＣ６５－３４、ＨＣ６５－３５およびＨＣ６５－３７；ならびにその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
ある実施形態において、本発明に従う二価化合物は、ＨＣ６５－１７５、ＨＣ６５－１８３、ＨＣ６５－１８４、ＨＣ６５－１８５、ＨＣ６５－１８６、ＨＣ７５－１、ＨＣ７５－２、ＨＣ７５－３、ＨＣ７５－４、ＨＣ７５－５、ＨＣ７５－６、ＨＣ７５－７、ＨＣ７５－８、ＨＣ７５－９、ＨＣ７５－１０、ＨＣ７５－１１、ＨＣ７５－１２、ＨＣ７５－１３、ＨＣ７５－１４、ＨＣ７５－１５、ＨＣ７５－１６、ＨＣ７５－１７、ＨＣ７５－１８、ＨＣ７５－１８、ＨＣ７５－２０、ＨＣ７５－２１、ＨＣ７５－２２、ＨＣ７５－２３、ＨＣ７５－２４、ＨＣ７５－２９、ＨＣ７５－３１、ＨＣ７５－３４、ＨＣ７５－３５、ＨＣ７５－３６、ＨＣ７５－３７、ＨＣ７５－３８、ＨＣ７５－３９、ＨＣ７５－４０、ＨＣ７５－４１、ＨＣ７５－４２、ＨＣ７５－４３、ＨＣ７５－４４、ＨＣ７５－４５、ＨＣ７５－４６、ＨＣ７５－４７、ＨＣ７５－４８、ＨＣ７５－４９、ＨＣ７５－５０、ＨＣ７５－５２、ＨＣ７５－５３、ＨＣ７５－５４、ＨＣ７５－５５、ＨＣ７５－５６、ＨＣ７５－５７、ＨＣ７５－５８、ＨＣ７５－５９、ＨＣ７５－６０、ＨＣ７５－６１およびＨＣ７５－６２；ならびにその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
ある実施形態において、本発明に従う二価化合物は、ＨＣ９０－３３、ＨＣ９０－３４、ＨＣ９０－３５、ＨＣ９０－３６、ＨＣ９０－３７、ＨＣ９０－４１、ＨＣ９０－４２、ＨＣ９０－４３、ＨＣ９０－４４、ＨＣ９０－４５、ＨＣ９０－４６、ＨＣ９０－４７、ＨＣ９０－４９、ＨＣ９０－５０、ＨＣ９０－５１、ＨＣ９０－５２、ＨＣ９０－５３、ＨＣ９０－５４、ＨＣ９０－５５、ＨＣ９０－５６、ＨＣ９０－５７、ＨＣ９０－５８、ＨＣ９０－５９、ＨＣ９０－６１、ＨＣ９０－６６、ＨＣ９０－６９、ＨＣ９０－７０、ＨＣ９０－７１、ＨＣ９０－７２、ＨＣ９０－７３、ＨＣ９０－７４、ＨＣ９０－８４、ＨＣ９０－８５、ＨＣ９０－８６、ＨＣ９０－８７、ＨＣ９０－８８、ＨＣ９０－８９、ＨＣ９０－９０、ＨＣ９０－９１、ＨＣ９０－９２、ＨＣ９０－９３、ＨＣ９０－９４、ＨＣ９０－９５、ＨＣ９０－９６、ＨＣ９０－９７、ＨＣ９０－１０２、ＨＣ９０－１０３、ＨＣ９０－１０４、ＨＣ９０－１０５、ＨＣ９０－１０６、ＨＣ９０－１０７、ＨＣ９０－１０８、ＨＣ９０－１０９、ＨＣ９０－１１０、ＨＣ９０－１１１、ＨＣ９０－１１２、ＨＣ９０－１１３、ＨＣ９０－１１７、ＨＣ９０－１１９、ＨＣ９０－１２０、ＨＣ９０－１２１、ＨＣ９０－１２２、ＨＣ９０－１２３、ＨＣ９０－１２４、ＨＣ９０－１２５、ＨＣ９０－１２６、ＨＣ９０－１２７、ＨＣ９０－１２８、ＨＣ９０－１２９、ＨＣ９０－１３０、ＨＣ９０－１３１、ＨＣ９０－１３２、ＨＣ９０－１３３、ＨＣ９０－１３４、ＨＣ９０－１３５、ＨＣ９０－１３６、ＨＣ９０－６０、ＨＣ９０－６２、ＨＣ９０－６３、ＨＣ９０－６４、ＨＣ９０－６５、ＨＣ９０－６７およびＨＣ９０－６８；ならびにその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
一実施形態において、本発明に従う好ましい化合物は、
ａ． （Ｚ）－Ｎ－（３－（４－（５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ペンタノイル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－５－（（５－フルオロ－２－オキソインドリン－３－イリデン）メチル）－２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（ＨＣ５８－３８）；
ｂ． （Ｚ）－Ｎ－（３－（４－（２－（（５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ペンチル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－５－（（５－フルオロ－２－オキソインドリン－３－イリデン）メチル）－２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（ＨＣ５８－７５）；
ｃ． （Ｚ）－Ｎ－（３－（４－（２－（（６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘキシル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－５－（（５－フルオロ－２－オキソインドリン－３－イリデン）メチル）－２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（ＨＣ５８－７６）；および
ｄ． （Ｚ）－Ｎ－（３－（４－（２－（（８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）オクチル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－５－（（５－フルオロ－２－オキソインドリン－３－イリデン）メチル）－２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（ＨＣ５８－７８）；
ｅ． ２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（３－（４－（４－（５－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－３－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＨＣ９０－５０）；および
ｆ．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（４－（４－（４－（５－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－３－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（ＨＣ９０－５１）、ならびにその薬学的に許容される塩を含む。
一部の態様において、この開示は、ＨＰＫ１媒介疾患を処置する方法を提供し、該方法は、分解／破壊タグにコンジュゲートされているＨＰＫ１リガンドを含めた１種または複数の二価化合物を、ＨＰＫ１媒介疾患を有するそれを必要とする対象に投与することを含む。ＨＰＫ１媒介疾患は、ＨＰＫ１増幅に起因する疾患であってよい。ＨＰＫ１媒介疾患は、同じ種および組織型の野生型組織と比べて、ＨＰＫ１酵素活性の上昇を有することがある。ＨＰＫ１媒介疾患またはその臨床症状がＨＰＫ１分解剤／破壊剤媒介治療によって処置され得る疾患の非限定的な例としては、全ての固形および液体がん、免疫応答の枯渇をもたらす慢性感染症、感染媒介免疫抑制、加齢による免疫応答の低下、加齢による認知機能の低下ならびに不妊症が挙げられる。
分解剤／破壊剤によるＨＰＫ１レベルの操作によって防止、または治療的に処置され得るがんの例証的な型は、以下に限定されないが、乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺のがんおよびそれらの遠隔転移を含む、全ての固形および液体がんを含むべきである。液体がんの例としては、リンパ腫、肉腫、および白血病が挙げられる。ＨＰＫ１分解剤／破壊剤を使用する免疫療法が防止または処置できるはずであるがんの型が下記にリストされている。
乳がんの例としては、以下に限定されないが、三重陰性乳がん、浸潤性乳管癌腫、浸潤性小葉癌腫、非浸潤性乳管癌腫、および非浸潤性小葉癌腫が挙げられる。
呼吸器のがんの例としては、以下に限定されないが、小細胞および非小細胞肺癌腫、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が挙げられる。
脳がんの例としては、以下に限定されないが、脳幹および視床下部神経膠腫、小脳および大脳星細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉性および松果体腫瘍が挙げられる。
男性生殖器の腫瘍としては、以下に限定されないが、前立腺および精巣がんが挙げられる。
女性生殖器の腫瘍としては、以下に限定されないが、子宮内膜、子宮頸、卵巣、膣、および外陰がん、ならびに子宮の肉腫が挙げられる。
卵巣がんの例としては、以下に限定されないが、漿液性腫瘍、子宮内膜性腫瘍、粘液性嚢胞腺癌、顆粒膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫および男性胚腫が挙げられる。
子宮頸がんの例としては、以下に限定されないが、扁平上皮細胞癌腫、腺癌、腺扁平上皮癌腫、小細胞癌腫、神経内分泌腫瘍、すりガラス細胞癌腫および絨毛腺管状腺癌が挙げられる。消化管の腫瘍としては、以下に限定されないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸、および唾液腺がんが挙げられる。
食道がんの例としては、以下に限定されないが、食道細胞癌腫および腺癌、ならびに扁平上皮細胞癌腫、平滑筋肉腫、悪性黒色腫、横紋筋肉腫およびリンパ腫が挙げられる。
胃がんの例としては、以下に限定されないが、腸型およびびまん型胃腺癌が挙げられる。
膵臓がんの例としては、以下に限定されないが、管腺癌、腺扁平上皮癌腫および膵内分泌腫瘍が挙げられる。
尿路の腫瘍の例としては、以下に限定されないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道およびヒト乳頭状腎がんが挙げられる。
腎臓がんの例としては、以下に限定されないが、腎細胞癌腫、尿路上皮細胞癌腫、傍糸球体細胞腫（腎腫）、血管筋脂肪腫、腎膨大細胞腫、ベリニ管癌腫、腎臓の明細胞肉腫、間葉芽腎腫およびウィルムス腫瘍が挙げられる。
膀胱がんの例としては、以下に限定されないが、移行細胞癌腫、扁平上皮細胞癌腫、腺癌、肉腫および小細胞癌腫が挙げられる。眼がんとしては、以下に限定されないが、眼内黒色腫および網膜芽腫が挙げられる。
肝臓がんの例としては、以下に限定されないが、肝細胞癌腫（線維層状の変化を伴うまたは伴わない肝臓細胞癌腫）、胆管癌（肝内胆管癌腫）、および混合肝細胞性胆管癌が挙げられる。
皮膚がんの例としては、以下に限定されないが、扁平上皮細胞癌腫、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がん、および非黒色腫皮膚がんが挙げられる。
頭頸部がんの例としては、以下に限定されないが、頭頸部の扁平上皮細胞がん、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭がん、唾液腺がん、口唇および口腔がんならびに扁平上皮細胞が挙げられる。
リンパ腫の例としては、以下に限定されないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系のリンパ腫が挙げられる。
肉腫の例としては、以下に限定されないが、軟部組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、および横紋筋肉腫が挙げられる。
白血病の例としては、以下に限定されないが、急性骨髄白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、および毛様細胞白血病が挙げられる。
ＨＰＫ１分解剤／破壊剤は、上記のがん型を単独剤として処置できるべきであるか、または既存の標準的な処置療法および他のＦＤＡ承認がん治療と組み合わせた薬剤として使用されるべきである。
ＨＰＫ１の治療的使用は、インフルエンザおよびＣｏｖｉｄ１９を含むコロナウイルスなどの免疫化可能な疾患のワクチン接種中の免疫応答の延長を含む、免疫応答の刺激／増加による処置に適する疾患および治療を含むように拡大する。また、ＨＰＫ１は、２つの他の解剖学的部位である脳および精巣において高レベルで発現されるので、ＨＰＫ１分解剤／破壊剤は、ＨＰＫ１によって引き起こされたか、またはＨＰＫ１分解剤／破壊剤によって処置され得る、脳および精巣に関連する疾患を処置または防止できるはずである。これらの潜在的な疾患としては、以下に限定されないが、アルツハイマー病、加齢による認知症および不妊症が挙げられ、これらの可能な疾患がＨＰＫ１によってまたは他の病因によって引き起こされたかどうかは関係ない。
ＨＰＫ１の治療的使用は、以下に限定されないが、全てのＴ細胞サブセット、遺伝工学操作Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、腫瘍浸潤リンパ球、樹状細胞、マクロファージ、肥満細胞、顆粒球（好塩基球、好酸球、および好中球を含む）、ナチュラルキラー細胞、ＮＫ Ｔ細胞およびＢ細胞を含む免疫細胞のエキソビボ処置を含む治療を含むようにさらに拡大する。こうした細胞はＨＰＫ１分解剤によって治療的に処置され、次いでＨＰＫ１発現の低減から利益を得る状態について処置されている患者に再導入して戻される。こうしたエキソビボ処置のための細胞の供給源としては、以下に限定されないが、患者自身に由来する、もしくは患者の凍結バンク臍帯血幹細胞に由来する自家骨髄細胞、末梢血、またはＭＨＣ一致もしくはＭＨＣ不一致ドナーに由来する骨髄幹細胞が挙げられる。
ＨＰＫ１分解剤で処置された特定の免疫細胞を投与することによって患者を処置することは、インビボの使用に対して多くの追加の利点を提供する。特定の免疫細胞型をＨＰＫ１分解剤によりエキソビボで処置することによって、疾患状態に関与しない他の免疫細胞型におけるＨＰＫ１発現レベルを温存しながら、ＨＰＫ１分解剤によって低減された内因性ＨＰＫ１レベルを有することの利益を受ける免疫細胞型を特異的に標的化することが可能である。
この治療手法は、インビボ環境におけるＨＰＫ１分解剤の使用では可能でない方法で、免疫細胞の細胞型特異的標的化を提供する。したがって、エキソビボ手法は、ＨＰＫ１レベルの低減から利益を得ない免疫細胞型におけるＨＰＫ１レベルの低減に起因し得る潜在的毒性を制限する可能性が高い。
さらに、ＨＰＫ１分解剤をエキソビボ細胞環境で投与することによって、ＨＰＫ１分解剤が全身投与された場合に起こり得る毒性または望ましくない転帰を経験する患者のリスクが排除される。
ＨＰＫ１は脳および精巣などの非造血由来組織においても発現されることが知られている。ＨＰＫ１のこの組織特異的発現パターンゆえに、ＨＰＫ１分解剤は、ＨＰＫ１によって引き起こされた脳および精巣に関連する疾患を処置または防止できる可能性がある。これらの潜在的処置としては、以下に限定されないが、アルツハイマー病、加齢による認知症および不妊症の処置が挙げられ、これらの可能な疾患がＨＰＫ１によってまたは他の病因によって引き起こされたかどうかは関係ない。
腫瘍のＨＰＫ１発現状態のバイオマーカーとしての使用は、腫瘍内のＨＰＫ１発現に基づいて、インビボまたはエキソビボでＨＰＫ１分解剤を受ける適切な治療群への患者の層別化を可能にする。
さらに、ＨＰＫ１分解剤をエキソビボ環境で使用することは、治療レジメンが投与レベルによりおよび投与スケジュールの変更により時間的に調整され得る非永久処置としてのＨＰＫ１分解剤の治療的使用を可能にするという点で、ＣＲＩＳＰＲなどの遺伝子編集手法に対して追加の利点を提供する。
加えて、ＨＰＫ１分解剤は、免疫応答の刺激／増加が必要とされる状況において、または免疫応答の延長が必要である場合に使用され得る。ワクチン接種に対する免疫応答を改善することは、ＨＰＫ１分解剤が治療的に使用され得る状況の１つである。ＨＰＫ１分解剤は、樹状細胞ベースがんワクチンの抗原提示能力を増強するために使用することもできる。
ＨＰＫ１分解剤の他の実用性は、成熟誘発アポトーシスに対する耐性を増加させ、したがって、樹状細胞産生の収量を増加させるための、ＨＰＫ１分解剤による樹状細胞の処置を含む。
ある実施形態において、本発明のＨＰＫ１分解剤は、以下に限定されないが、抗プログラム細胞死タンパク質（抗ＰＤ－１）および抗プログラム死リガンド－１（抗ＰＤ－Ｌ１）を含むチェックポイント阻害剤を使用する処置と組み合わせて用いられ得る。抗ＰＤ－１および抗ＰＤ－Ｌ１剤の例としては、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１のいずれかを標的化するモノクローナル抗体が挙げられる。こうした抗体としては、以下に限定されないが、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、およびセミプリマブ（Ｌｉｂｔａｙｏ）（ＰＤ－１阻害剤）；ならびにアテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ）、およびデュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ）（ＰＤ－Ｌ１阻害剤）が挙げられる。免疫療法、特にがん免疫療法におけるこうした抗ＰＤ１および／または抗ＰＤ－Ｌ１剤の使用は、本発明のＨＰＫ１分解剤との併用療法によって増強され得る。抗ＰＤ－１剤と本発明のＨＰＫ１分解剤のこうした併用療法は、黒色腫、肺がん、腎細胞癌腫、ホジキンリンパ腫、頭頸部がん、結腸がんおよび肝臓がんの処置において特に有用である。抗ＰＤ－Ｌ１剤と本発明のＨＰＫ１分解剤のこうした併用療法は、非小細胞肺癌腫、多発性骨髄腫、尿路上皮がんおよび頭頸部がんの処置において特に有用である。（Hernandez 2018）。
同様の併用療法は、本発明のＨＰＫ１分解剤とモノクローナル抗体イピリムマブ（ilimumab）などの抗ＣＴＬＡ－４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４）剤を、特に黒色腫、肺がん、腎細胞癌腫、神経膠芽腫、肝細胞癌腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、頭頸部がん、結腸がんおよび肝臓がんの処置のために用い得る。
ある実施形態において、本発明のＨＰＫ１分解剤は、シクロオキシゲナーゼ－２（ＣＯＸ－２）の発現の上昇を有する腫瘍型の処置において使用され得る。ＣＯＸ－２の上昇はプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の過剰産生に至る。これらの腫瘍によって作られたＰＧＥ２は、抗腫瘍免疫応答を阻害することが知られている。ＨＰＫ１を欠くＴ細胞は、ＰＧＥ２媒介阻害に耐性である。（Alzabin 2010）。ＣＯＸ－２の高い発現レベルを有することが知られているがん型としては、以下に限定されないが、結腸がん、肺がん、肉腫および乳がんが挙げられる。
上に記載されている方法のいずれかにおいて、二価化合物は、ＨＣ５８－１８、ＨＣ５８－１９、ＨＣ５８－２０、ＨＣ５８－２２、ＨＣ５８－２３、ＨＣ５８－２４、ＨＣ５８－２５、ＨＣ５８－２６、ＨＣ５８－２７、ＨＣ５８－２８、ＨＣ５８－２９、ＨＣ５８－３０、ＨＣ５８－３１、ＨＣ５８－３２、ＨＣ５８－３３、ＨＣ５８－３４、ＨＣ５８－３５、ＨＣ５８－３６、ＨＣ５８－３７、ＨＣ５８－３８、ＨＣ５８－３９、ＨＣ５８－４０、ＨＣ５８－４１、ＨＣ５８－４３、ＨＣ５８－４４、ＨＣ５８－４５、ＨＣ５８－４６、ＨＣ５８－５３、ＨＣ５８－５７、ＨＣ５８－５８、ＨＣ５８－５９、ＨＣ５８－６０、ＨＣ５８－６３、ＨＣ５８－６４、ＨＣ５８－６５、ＨＣ５８－６６、ＨＣ５８－６７、ＨＣ５８－６８、ＨＣ５８－６９、ＨＣ５８－７０、ＨＣ５８－７１、ＨＣ５８－７３、ＨＣ５８－７４、ＨＣ５８－７５、ＨＣ５８－７６、ＨＣ５８－７７、ＨＣ５８－７８、ＨＣ５８－１３３、ＨＣ５８－１３４、ＨＣ５８－１３５、ＨＣ５８－１３６、ＨＣ５８－１３７、ＨＣ５８－１３８、ＨＣ５８－１３９、ＨＣ５８－１４４、ＨＣ５８－１４５、ＨＣ５８－１４６、ＨＣ５８－１４７、ＨＣ５８－１４８、ＨＣ５８－１４９、ＨＣ５８－１５０、ＨＣ５８－１５８、ＨＣ５８－１５９、ＨＣ５８－１６０、ＨＣ５８－１６１、ＨＣ５８－１６４、ＨＣ５８－１６５、ＨＣ５８－１６７、ＨＣ５８－１７８、ＨＣ５８－１７９、ＨＣ５８－１８０、ＨＣ５８－１８１、ＨＣ５８－１８２、ＨＣ５８－１８３、ＨＣ５８－１８４、ＨＣ５８－１８５、ＨＣ６５－２、ＨＣ６５－３、ＨＣ６５－４、ＨＣ６５－５、ＨＣ６５－６、ＨＣ６５－７、ＨＣ６５－８、ＨＣ６５－１３、ＨＣ６５－１４、ＨＣ６５－１５、ＨＣ６５－１６、ＨＣ６５－１７、ＨＣ６５－１８、ＨＣ６５－１９、ＨＣ６５－２４、ＨＣ６５－２５、ＨＣ６５－２６、ＨＣ６５－２７、ＨＣ６５－２８、ＨＣ６５－２９、ＨＣ６５－３０、ＨＣ６５－３３、ＨＣ６５－３４、ＨＣ６５－３５、ＨＣ６５－３７、ＨＣ６５－１７５、ＨＣ６５－１８３、ＨＣ６５－１８４、ＨＣ６５－１８５、ＨＣ６５－１８６、ＨＣ７５－１、ＨＣ７５－２、ＨＣ７５－３、ＨＣ７５－４、ＨＣ７５－５、ＨＣ７５－６、ＨＣ７５－７、ＨＣ７５－８、ＨＣ７５－９、ＨＣ７５－１０、ＨＣ７５－１１、ＨＣ７５－１２、ＨＣ７５－１３、ＨＣ７５－１４、ＨＣ７５－１５、ＨＣ７５－１６、ＨＣ７５－１７、ＨＣ７５－１８、ＨＣ７５－１８、ＨＣ７５－２０、ＨＣ７５－２１、ＨＣ７５－２２、ＨＣ７５－２３、ＨＣ７５－２４、ＨＣ７５－２９、ＨＣ７５－３１、ＨＣ７５－３４、ＨＣ７５－３５、ＨＣ７５－３６、ＨＣ７５－３７、ＨＣ７５－３８、ＨＣ７５－３９、ＨＣ７５－４０、ＨＣ７５－４１、ＨＣ７５－４２、ＨＣ７５－４３、ＨＣ７５－４４、ＨＣ７５－４５、ＨＣ７５－４６、ＨＣ７５－４７、ＨＣ７５－４８、ＨＣ７５－４９、ＨＣ７５－５０、ＨＣ７５－５２、ＨＣ７５－５３、ＨＣ７５－５４、ＨＣ７５－５５、ＨＣ７５－５６、ＨＣ７５－５７、ＨＣ７５－５８、ＨＣ７５－５９、ＨＣ７５－６０、ＨＣ７５－６１、ＨＣ７５－６２、ＨＣ９０－３３、ＨＣ９０－３４、ＨＣ９０－３５、ＨＣ９０－３６、ＨＣ９０－３７、ＨＣ９０－４１、ＨＣ９０－４２、ＨＣ９０－４３、ＨＣ９０－４４、ＨＣ９０－４５、ＨＣ９０－４６、ＨＣ９０－４７、ＨＣ９０－４９、ＨＣ９０－５０、ＨＣ９０－５１、ＨＣ９０－５２、ＨＣ９０－５３、ＨＣ９０－５４、ＨＣ９０－５５、ＨＣ９０－５６、ＨＣ９０－５７、ＨＣ９０－５８、ＨＣ９０－５９、ＨＣ９０－６１、ＨＣ９０－６６、ＨＣ９０－６９、ＨＣ９０－７０、ＨＣ９０－７１、ＨＣ９０－７２、ＨＣ９０－７３、ＨＣ９０－７４、ＨＣ９０－８４、ＨＣ９０－８５、ＨＣ９０－８６、ＨＣ９０－８７、ＨＣ９０－８８、ＨＣ９０－８９、ＨＣ９０－９０、ＨＣ９０－９１、ＨＣ９０－９２、ＨＣ９０－９３、ＨＣ９０－９４、ＨＣ９０－９５、ＨＣ９０－９６、ＨＣ９０－９７、ＨＣ９０－１０２、ＨＣ９０－１０３、ＨＣ９０－１０４、ＨＣ９０－１０５、ＨＣ９０－１０６、ＨＣ９０－１０７、ＨＣ９０－１０８、ＨＣ９０－１０９、ＨＣ９０－１１０、ＨＣ９０－１１１、ＨＣ９０－１１２、ＨＣ９０－１１３、ＨＣ９０－１１７、ＨＣ９０－１１９、ＨＣ９０－１２０、ＨＣ９０－１２１、ＨＣ９０－１２２、ＨＣ９０－１２３、ＨＣ９０－１２４、ＨＣ９０－１２５、ＨＣ９０－１２６、ＨＣ９０－１２７、ＨＣ９０－１２８、ＨＣ９０－１２９、ＨＣ９０－１３０、ＨＣ９０－１３１、ＨＣ９０－１３２、ＨＣ９０－１３３、ＨＣ９０－１３４、ＨＣ９０－１３５、ＨＣ９０－１３６、ＨＣ９０－６０、ＨＣ９０－６２、ＨＣ９０－６３、ＨＣ９０－６４、ＨＣ９０－６５、ＨＣ９０－６７、ＨＣ９０－６８またはその類似体であり得る。
開示された方法の一部の態様において、二価化合物は、例えば、経口、非経口、皮内、皮下、局所、および／または直腸を含むいくつかの投与経路のいずれかによって投与され得る。
上に記載されている方法のいずれも、がんを処置するための１つまたは複数の追加の治療レジメンで対象を処置することをさらに含み得る。がんを処置するための１つまたは複数の追加の治療的レジメンは、例えば、外科手術、化学療法、放射線治療、ホルモン治療または免疫療法の１つまたは複数であってよい。
この開示は、追加的ＨＰＫ１の分解／破壊を媒介する二価化合物を同定するための方法を提供し、該方法は、リンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされているＨＰＫ１リガンドを含めたヘテロ二官能性試験化合物を提供すること、ヘテロ二官能性試験化合物を、ユビキチンリガーゼおよびＨＰＫ１を含めた細胞（例えば、ＨＰＫ１媒介がん細胞などのがん細胞）と接触させることを含む。
本明細書で使用される場合、「約」および「およそ」という用語は、所与の値または状態のプラスまたはマイナス１０％内、好ましくは前記値または状態のプラスまたはマイナス５％内であるとして定義されている。別段に定義されていない限り、本明細書において使用されている全ての技術的および化学的用語は、この発明が属する当業者によって共通して理解されるのと同じ意味を有する。方法および材料は、本明細書において、本発明における使用のために記載されており；当技術分野において知られている他の適当な方法および材料も使用することができる。該材料、方法および例は、例示のみであり、限定していると意図されない。本明細書において記述されている全ての公報、特許出願、特許、配列、データベースエントリーおよび他の参照は、参照によりそれら全体で組み込まれる。矛盾する場合には、定義を含めて本明細書が優先する。
本発明の他の特色および利点は、以下の詳細な記載および図からならびに請求項から明らかである。
ＴＣＲ誘発性ＩＬ－２産生の増強に対するＨＣ５８シリーズＨＰＫ１分解剤のスクリーニングの一連のグラフである。 ＴＣＲ誘発性ＩＬ－２産生の増強に対するＨＣ５８シリーズＨＰＫ１分解剤のスクリーニングの一連のグラフである。 ＴＣＲ誘発性ＩＬ－２産生の増強に対するＨＣ５８シリーズＨＰＫ１分解剤のスクリーニングの一連のグラフである。 ＴＣＲ誘発性ＩＬ－２産生の増強に対するＨＣ５８シリーズＨＰＫ１分解剤のスクリーニングの一連のグラフである。 ＴＣＲ誘発性ＩＬ－２産生の増強に対するＨＣ５８シリーズＨＰＫ１分解剤のスクリーニングの一連のグラフである。 ＴＣＲ誘発性ＩＬ－２産生の増強に対するＨＣ５８シリーズＨＰＫ１分解剤のスクリーニングの一連のグラフである。 ＨＣ５８シリーズ分解剤が、Ｊｕｒｋａｔ Ｔ細胞でのＨＰＫ１の内因性レベルを低減することができたことを示すウエスタンブロット解析である。 ＨＣ５８シリーズ分解剤、ＨＣ５８－７５、およびＨＣ５８－７８が、ＨＣ５８シリーズへの曝露の複数日後に、Ｊｕｒｋａｔ Ｔ細胞でのＨＰＫ１の内因性レベルを低減することができたことを示すウエスタンブロット解析である。 ＨＣ５８シリーズ分解剤が、ＤＭＳＯおよび他の対照に関して、Ｊｕｒｋａｔ Ｔ細胞でのＨＰＫ１の内因性レベルを低減することができたことを明らかにするウエスタンブロット解析である。（Ａ）ＴＣＲ係合に応答して産生されたＩＬ－２の量。（Ｂ）分解剤処置後のＩＬ－２倍数増加。 ＨＣ５８シリーズから主要なＨＰＫ１分解剤で初代Ｔ細胞を処置することで、上昇されたＩＬ－２応答ならびに抗ＣＤ２８×抗ＣＤ２８ ｍＡｂ媒介性受容体の架橋に対する増強された増殖応答を有するマウス初代Ｔ細胞がもたらされたことを示す一組のグラフである。 固定濃度のプレート結合抗ＣＤ３εおよび様々な濃度の可溶性抗ＣＤ２８ ｍＡｂにより刺激される際の、ＨＣ５８－７５処置のＣＤ４＋Ｔ細胞によるＣＤ２８に依存しないＩＬ－２産生を示すグラフである。 ＨＣ５８－７８ ＨＰＫ１分解剤で初代ＧＦＰ＋Ｔｒｅｇを処置することで、ＴＣＲ係合による刺激に応答して上昇されたＩＬ－２産生を有するＴｒｅｇがもたらされたことを示すグラフである。 主要なＨＣ５８シリーズ化合物により誘発されたレベルと比較する場合、優れたＩＬ－２産生を誘発することができた化合物に対してＨＣ９０ ＨＰＫ１分解剤シリーズをスクリーニングすることを示す一組のグラフである。 Ｊｕｒｋａｔ Ｔ細胞での様々な濃度の主要なＨＣ９０化合物により誘発されたＩＬ－２産生プロファイルを示すグラフである。 ＤＭＳＯ処置の細胞により産生されたＩＬ－２に対する分解剤処置の細胞により産生されたＩＬ－２での倍数差として示される、ＨＣ５８－７８処置またはＨＣ９０－５０処置のヒトＰＢＭＣにより産生されたＩＬ－２を示すグラフである。 どのようにＨＰＫ１分解剤が、様々な疾患状態を直接または間接的に処置する治療剤として使用され得るかの概略図である。 ＨＰＫ１分解剤が、マウスＴ細胞、マウスＴＣＲトランスジェニックＴ細胞、およびヒトＤＣ１樹状細胞において内因性ＨＰＫ１を効果的に分解することができたことを示す一連のブロットである。 ＨＰＫ１分解剤が、ヒトＣＤ１９＋Ｂ細胞急性リンパ性白血病細胞、ラジのブリナツモマブ媒介性殺滅を効果的に向上することができたことを示す一組のグラフである。 ＨＰＫ１分解剤が、ブリナツモマブ処置のＰＢＭＣ細胞により産生された炎症性サイトカインを効果的に向上することができたことを示す一組のグラフである。（Ａ）ＨＰＫ１分解剤／ブリナツモマブ処置のＰＢＭＣ細胞によるＩＦＮγおよびＴＮＦαの発現に対する代表的な細胞内サイトカイン染色パターン。（Ｂ）ＨＰＫ１分解剤／ブリナツモマブ処置のＰＢＭＣ細胞におけるＩＦＮγおよびＴＮＦαの両方に対して陽性に染色される細胞の平均化したパーセンテージ。
本開示は、ＨＰＫ１、ＨＰＫ１融合タンパク質、および／またはＨＰＫ１突然変異タンパク質を分解する新規なヘテロ二官能性分子がＨＰＫ１媒介疾患の処置において有用であるという発見に部分的に基づく。
ＨＰＫ１媒介疾患またはその臨床症状がＨＰＫ１分解剤／破壊剤媒介治療によって処置され得る疾患の非限定的な例としては、全ての固形および液体がん、免疫応答の枯渇をもたらす慢性感染症、感染媒介免疫抑制、加齢による免疫応答の低下、加齢による認知機能の低下ならびに不妊症が挙げられる。
分解剤／破壊剤によるＨＰＫ１レベルの操作によって防止、または治療的に処置され得るがんの例証的な型は、以下に限定されないが、乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺のがんおよびそれらの遠隔転移を含む、全ての固形および液体がんを含むべきである。液体がんの例としては、リンパ腫、肉腫、および白血病が挙げられる。ＨＰＫ１分解剤／破壊剤を使用する免疫療法が防止または処置できるはずであるがんの型が下記にリストされている。
乳がんの例としては、以下に限定されないが、三重陰性乳がん、浸潤性乳管癌腫、浸潤性小葉癌腫、非浸潤性乳管癌腫、および非浸潤性小葉癌腫が挙げられる。
呼吸器のがんの例としては、以下に限定されないが、小細胞および非小細胞肺癌腫、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が挙げられる。
脳がんの例としては、以下に限定されないが、脳幹および視床下部神経膠腫、小脳および大脳星細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉性および松果体腫瘍が挙げられる。
男性生殖器の腫瘍としては、以下に限定されないが、前立腺および精巣がんが挙げられる。
女性生殖器の腫瘍としては、以下に限定されないが、子宮内膜、子宮頸、卵巣、膣、および外陰がん、ならびに子宮の肉腫が挙げられる。
卵巣がんの例としては、以下に限定されないが、漿液性腫瘍、子宮内膜性腫瘍、粘液性嚢胞腺癌、顆粒膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫および男性胚腫が挙げられる。
子宮頸がんの例としては、以下に限定されないが、扁平上皮細胞癌腫、腺癌、腺扁平上皮癌腫、小細胞癌腫、神経内分泌腫瘍、すりガラス細胞癌腫および絨毛腺管状腺癌が挙げられる。消化管の腫瘍としては、以下に限定されないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸、および唾液腺がんが挙げられる。
食道がんの例としては、以下に限定されないが、食道細胞癌腫および腺癌、ならびに扁平上皮細胞癌腫、平滑筋肉腫、悪性黒色腫、横紋筋肉腫およびリンパ腫が挙げられる。
胃がんの例としては、以下に限定されないが、腸型およびびまん型胃腺癌が挙げられる。
膵臓がんの例としては、以下に限定されないが、管腺癌、腺扁平上皮癌腫および膵内分泌腫瘍が挙げられる。
尿路の腫瘍の例としては、以下に限定されないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道およびヒト乳頭状腎がんが挙げられる。
腎臓がんの例としては、以下に限定されないが、腎細胞癌腫、尿路上皮細胞癌腫、傍糸球体細胞腫（腎腫）、血管筋脂肪腫、腎膨大細胞腫、ベリニ管癌腫、腎臓の明細胞肉腫、間葉芽腎腫およびウィルムス腫瘍が挙げられる。
膀胱がんの例としては、以下に限定されないが、移行細胞癌腫、扁平上皮細胞癌腫、腺癌、肉腫および小細胞癌腫が挙げられる。眼がんとしては、以下に限定されないが、眼内黒色腫および網膜芽腫が挙げられる。
肝臓がんの例としては、以下に限定されないが、肝細胞癌腫（線維層状の変化を伴うまたは伴わない肝臓細胞癌腫）、胆管癌（肝内胆管癌腫）、および混合肝細胞性胆管癌が挙げられる。
皮膚がんの例としては、以下に限定されないが、扁平上皮細胞癌腫、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がん、および非黒色腫皮膚がんが挙げられる。
頭頸部がんの例としては、以下に限定されないが、頭頸部の扁平上皮細胞がん、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭がん、唾液腺がん、口唇および口腔がんならびに扁平上皮細胞が挙げられる。
リンパ腫の例としては、以下に限定されないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系のリンパ腫が挙げられる。
肉腫の例としては、以下に限定されないが、軟部組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、および横紋筋肉腫が挙げられる。
白血病の例としては、以下に限定されないが、急性骨髄白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、および毛様細胞白血病が挙げられる。
ＨＰＫ１分解剤／破壊剤は、上記のがん型を単独剤として処置できるべきであるか、または既存の標準的な処置療法および他のＦＤＡ承認がん治療と組み合わせた薬剤として使用されるべきである。
ＨＰＫ１の治療的使用は、免疫化可能な疾患のワクチン接種中の免疫応答の延長を含む、免疫応答の刺激／増加による処置に適する疾患および治療を含む。また、ＨＰＫ１は、２つの他の解剖学的部位である脳および精巣において高レベルで発現されるので、ＨＰＫ１分解剤／破壊剤は、ＨＰＫ１によって引き起こされたか、またはＨＰＫ１分解剤／破壊剤によって処置され得る、脳および精巣に関連する疾患を処置または防止できるはずである。これらの潜在的な疾患としては、以下に限定されないが、アルツハイマー病、加齢による認知症および不妊症が挙げられ、これらの可能な疾患がＨＰＫ１によってまたは他の病因によって引き起こされたかどうかは関係ない。
二官能性分子によって誘発された標的タンパク質の選択的分解／破壊のための功を奏する戦略は、Ｅ３ユビキチンリガーゼを動員すること、および疎水性タグを用いてタンパク質ミスフォールディングを模倣することを含む（Buckley and Crews, 2014）。ＰＲＯＴＡＣ（タンパク質分解誘導キメラ分子）は、Ｅ３ユビキチンリガーゼを結合する１つの部分および興味対象のタンパク質標的を結合する別の部分を有する二価の分子である（Buckley and Crews, 2014）。誘発された近接は、標的の選択的ユビキチン化、続いて、プロテアソームでのそれの分解に至る。高い親和性小分子Ｅ３リガーゼリガンドのいくつかの型が同定／開発された。それらは、（１）カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ（ＣＲＬ）複合体の構成成分であるセレブロン（ＣＲＢＮまたはＣＲＬ４ＣＲＢＮ）を結合するサリドマイドおよびポマリドミドなどの免疫変調薬（ＩＭｉＤ）（Bondeson et al., 2015；Chamberlain et al., 2014；Fischer et al., 2014；Ito et al., 2010；Winter et al., 2015）；（２）別のＣＲＬ複合体の構成成分であるフォン・ヒッペル－リンダウタンパク質（ＶＨＬまたはＣＲＬ２ＶＨＬ）を結合する、ヒドロキシプロリン含有リガンドであるＶＨＬ－１（Bondeson et al., 2015；Buckley et al., 2012a；Buckley et al., 2012b；Galdeano et al., 2014；Zengerle et al., 2015）；（３）ＣＲＬ３複合体の構成成分であるＫＥＡＰ１に選択的に結合する化合物７（Davies et al., 2016）；（４）ヘテロ二量体ＲＩＮＧ Ｅ３リガーゼであるＭＤＭ２を選択的に結合するＡＭＧ２３２（Sun et al., 2014）；ならびに（５）ホモ二量体ＲＩＮＧ Ｅ３リガーゼであるＩＡＰを選択的に結合するＬＣＬ１６１（Ohoka et al., 2017；Okuhira et al., 2011；Shibata et al., 2017）を含む。分解剤技術は、複数の標的の分解に首尾よく適用したが（Bondeson et al., 2015；Buckley et al., 2015；Lai et al., 2016；Lu et al., 2015；Winter et al., 2015；Zengerle et al., 2015）、ＨＰＫ１の分解には適用しなかった。加えて、嵩高いおよび疎水性のアダマンチル基を利用する疎水性タグ付け手法が、プロテアソームによる標的タンパク質の分解に至るタンパク質ミスフォールディングを模倣するために開発された（Buckley and Crews, 2014）。この手法は、偽キナーゼＨｅｒ３の選択的分解にも首尾よく適用したが（Xie et al., 2014）、ＨＰＫ１タンパク質の分解には適用しなかった。
以下の実施例において考察されている通り、この開示は、新規なＨＰＫ１分解剤／破壊剤の具体例を提供し、ＨＰＫ１タンパク質レベルを低減すること、ＨＰＫ１活性を阻害／破壊することおよびＪｕｒｋａｔ Ｔ細胞によるＴＣＲ誘発ＩＬ－２産生を増加させることにおける例証的な分解剤／破壊剤の効果を検査した。結果は、これらの新規な化合物ががんを処置することにおいて有益であり得ることを示した。分解剤／破壊剤によるＨＰＫ１レベルの操作によって防止、または治療的に処置され得るがんの例証的な型は、以下に限定されないが、乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺のがんおよびそれらの遠隔転移を含む、全ての固形および液体がんを含むべきである。液体がんの例としては、リンパ腫、肉腫、および白血病が挙げられる。ＨＰＫ１分解剤／破壊剤を使用する免疫療法が上記の通り防止または処置できるはずであるがんの型が下記にリストされている。
ＨＰＫ１を標的化する現在の化合物は一般に、それの触媒活性の阻害に焦点を合わせる。本開示において、異なる手法がとられることで：ＨＰＫ１の触媒機能だけでなく、細胞内のそれのタンパク質レベルも直接的におよび選択的に標的化する化合物を開発した。タンパク質分解を誘発するための戦略は、Ｅ３ユビキチンリガーゼを動員すること、疎水性タグを用いてタンパク質ミスフォールディングを模倣すること、およびシャペロンを阻害することを含む。例えば、サリドマイド－ＪＱ１二価化合物は、セレブロンＥ３リガーゼを奪い、高度に選択的なＢＥＴタンパク質分解をインビトロおよびインビボで誘発するとともにマウスにおいて白血病進行における遅延の実証をもたらすために使用されてきた（Winter et al., 2015）。同様に、ＢＥＴタンパク質分解は、その上、別のＥ３リガーゼ、ＶＨＬを介して誘発されている（Zengerle et al., 2015）。Ｈｅｒ３タンパク質の部分的分解は、アダマンタン修飾化合物を使用して誘発されている（Xie et al., 2014）。二価の分子の使用に基づくこうした手法は、遺伝子ノックアウトまたはＲＮＡ干渉を介したノックダウンなどの技法と比較して、インビトロおよびインビボでタンパク質レベルのより柔軟な調節を可能にする。遺伝子ノックアウトまたはノックダウンと異なり、この化学的手法は、関連化合物の投与の濃度および頻度を変動することによって疾患モデルにおける用量および時間依存性を研究するための機会を提供する。
この開示は、本明細書において図示されている構造および名付けられている化合物の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体および同位体を含む。この開示は、その上、本明細書に記載されている化合物を、それらがどのように調製されるか、例えば、合成的に、生物学的プロセス（例えば、代謝または酵素変換）を介して、またはその組合せにかかわらず含む。
この開示は、本明細書において図示されている構造および名付けられている化合物の薬学的に許容される塩を含む。
本明細書において表されている化合物の１個または複数の構成要素原子は、天然または非天然存在度にて原子の同位体で置き換えまたは置換することができる。一部の実施形態において、化合物は、少なくとも１個の重水素原子を含む。一部の実施形態において、化合物は、２個以上の重水素原子を含む。一部の実施形態において、化合物は、１～２個、１～３個、１～４個、１～５個または１～６個の重水素原子を含む。一部の実施形態において、化合物における水素原子の全ては、重水素原子によって置き換えまたは置換することができる。一部の実施形態において、化合物は、少なくとも１個のフッ素原子を含む。一部の実施形態において、化合物は、２個以上のフッ素原子を含む。一部の実施形態において、化合物は、１～２個、１～３個、１～４個、１～５個または１～６個のフッ素原子を含む。一部の実施形態において、化合物における水素原子の全ては、フッ素原子によって置き換えまたは置換することができる。
分解剤
一部の態様において、本開示は、分解タグにコンジュゲートされているＨＰＫ１リガンド（または標的化用部分）を含む、本明細書において分解剤とも称される二価化合物を提供する。分解タグへのＨＰＫ１リガンドの連結は、直接的またはリンカーを介して間接的であってよい。
本明細書で使用される場合、「タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ＨＰＫ１）リガンド」または「ＨＰＫ１リガンド」または「ＨＰＫ１標的化用部分」という用語は、広域に解釈されるべきであり、ＨＰＫ１と関連するまたはそれに結合する小分子から大きなタンパク質までを範囲とする多種多様な分子を包含する。ＨＰＫ１リガンドまたは標的化用部分は、例えば、小分子化合物（即ち、約１．５キロダルトン（ｋＤａ）未満の分子量の分子）、ペプチドもしくはポリペプチド、核酸もしくはオリゴヌクレオチド、炭水化物、例えばオリゴ糖類、またはその抗体もしくは断片であってよい。
ＨＰＫ１リガンドまたは標的化用部分は、ＨＰＫ１の酵素活性に干渉することができるＨＰＫ１阻害剤（例えば、スーテントおよびその類似体）から誘導され得る。本明細書で使用される場合、「阻害剤」は、生理的、化学的または酵素的作用または機能を抑制する、遅らせる、またはそうでなければその阻害を引き起こす薬剤を指す。本明細書で使用される場合、阻害剤は少なくとも５％の酵素活性の減少を引き起こす。阻害剤は、その上または代わりに、遺伝子またはタンパク質の発現、転写または翻訳を防止または低減する薬物、化合物または薬剤を指すことができる。阻害剤は、例えば、別のタンパク質または受容体に結合することまたはそれを活性化／不活性化することによって、タンパク質の機能を低減または防止することができる。
例証的なＨＰＫ１リガンドとしては、以下に限定されないが、下記にリストされている化合物が挙げられる：
Figure 0007503851000051
本明細書で使用される場合、「分解／破壊タグ」という用語は、対応するユビキチン化機構のＨＰＫ１への動員のためにユビキチンリガーゼと関連するもしくはそれに結合する、またはＨＰＫ１タンパク質ミスフォールディング、およびプロテアソームでの後続の分解、もしくは機能の喪失を誘発する化合物を指す。
一部の態様において、本開示の分解／破壊タグは、例えば、サリドマイド、ポマリドミド、レナリドミド、ＶＨＬ－１、アダマンチン、１－（（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノナン、ヌトリン－３ａ、ＲＧ７１１２、ＲＧ７３３８、ＡＭＧ２３２、ＡＡ－１１５、ベスタチン、ＭＶ－１、ＬＣＬ１６１、および／またはその類似体を含む。
本明細書で使用される場合、「リンカー」は、２つの別々の実体を互いに結合する結合、分子または分子の基である。リンカーは、２つの実体の最適なスペーシングを提供することができる。「リンカー」という用語は、一部の態様において、ＨＰＫ１リガンドを分解／破壊タグに架橋する任意の薬剤または分子を指す。当業者は、本開示の分解剤の機能に必要でないＨＰＫ１リガンドまたは分解／破壊タグ上の部位が、リンカーを付着させるための理想的な部位であるが、ただし、リンカーが、一旦本開示のコンジュゲートに付着されると、分解剤の機能、即ち、ＨＰＫ１を標的とするというそれの能力、および、ユビキチンリガーゼを動員するというそれの能力に干渉しないという条件であることを認識している。
二価化合物のリンカーの長さが調整されることで、破壊剤／分解剤の分子量を最小化し、ＨＰＫ１リガンドまたは標的化用部分とユビキチンリガーゼまたは同時の疎水性タグによるＨＰＫ１ミスフォールディングの誘発のいずれかとの任意の潜在的な衝突を回避することができる。
一部の態様において、本開示の分解／破壊タグは、例えば、サリドマイド、ポマリドミド、レナリドミド、ＶＨＬ－１、アダマンタン、１－（（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノナン、ヌトリン－３ａ、ＲＧ７１１２、ＲＧ７３３８、ＡＭＧ２３２、ＡＡ－１１５、ベスタチン、ＭＶ－１、ＬＣＬ１６１、およびその類似体を含む。分解／破壊タグは、有効な二価化合物を発生させるために異なる型および長さのリンカーを用いてＨＰＫ１リガンドまたは標的化用部分の構造の任意の部分に付着することができる（例えば、スーテント）。特に、分子のいずれかの部分にＶＨＬ１、ポマリドミド、またはＬＣＬ１６１を付着させることで、Ｅ３リガーゼをＨＰＫ１に動員することができる。
本明細書において開示されている二価化合物は、Ｊｕｒｋａｔ Ｔ細胞によるＴＣＲ誘発ＩＬ－２産生を増加させることができる。
追加の二価化合物（即ち、ＨＰＫ１分解剤／破壊剤）は、本明細書において開示されている原理および方法を使用して開発することができる。例えば、他のリンカー、分解タグ、およびＨＰＫ１結合／阻害部分は、合成および試験することができる。ＨＰＫ１破壊剤／分解剤（例えば、二価化合物）の非限定的な例は、表１（下記）に示されている。示されている通りの各ＨＰＫ１破壊剤／分解剤化合物の左部分は、ＨＰＫ１に結合し（スーテント（スニチニブ）がするように）、各化合物の右部分は、ＨＰＫ１にユビキチン化機序を補充し、これはプロテアソームでのＨＰＫ１のポリユビキチン化および分解を誘発する。
より具体的には、本開示は、分解／破壊タグにコンジュゲートされているＨＰＫ１リガンドを含めた二価化合物を提供する。
一部の態様において、ＨＰＫ１分解剤／破壊剤は、下記に示される通りの「ＰＩ－リンカー－ＥＬ」という形態を有する：
Figure 0007503851000052
 式中、ＰＩ（興味対象のタンパク質）はＨＰＫ１リガンド（例えば、ＨＰＫ１阻害剤）を含み、ＥＬ（Ｅ３リガーゼ）は分解／破壊タグ（例えば、Ｅ３リガーゼリガンド）を含む。例証的なＨＰＫ１リガンド（ＰＩ）、例証的な分解／破壊タグ（ＥＬ）、および例証的なリンカー（リンカー）は、下記に例示されている：
ＨＰＫ１リガンド
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式１Ａに従う部分：
Figure 0007503851000053
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｚに結合しており；
Ｘは、ＯまたはＳから選択され；［式１Ａについて前に定義されていない；式１に基づいてこれが正しいと仮定する］
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８は、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１１およびＲ１３、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は、各出現で、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノ、および任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキルから独立して選択され；
ｍ、ｎは、０、１、２、３、および４から独立して選択され；
Ｗ、Ｑ、およびＺは、各出現で、不存在、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＨ２、ＮＨ、ＮＨ－ＣＯ、ＣＯ－ＮＨ、ＣＨ２－ＮＨ－ＣＯ、ＣＨ２－ＣＯ－ＮＨ、ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２、ＣＯ－ＮＨ－ＣＨ２、ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＯ－ＮＨ、ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＯ、－ＣＯ－ＮＨ、ＣＯ－ＮＨ－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２、ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２、ＣＲ２１Ｒ２２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ２１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ２１、ＮＲ２１、ＮＲ２１ＣＯ、ＮＲ１２１ＣＯＮＲ２２、ＮＲ２１Ｃ（Ｓ）、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３スピロシクロアルキル、および任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３スピロヘテロシクリルから独立して選択され；ここで、
Ｒ２１およびＲ２２は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノ、および任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキルから独立して選択される］；
およびその薬学的に許容される塩を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式３Ａに従う部分：
Figure 0007503851000054
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ１またはＲ３に独立して結合しており；
Ｘは、ＣＲ２またはＮから選択され；
Ｒ１は、不存在、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；ここで、
Ｒ６は、不存在であるか、または任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択される二価の部分であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ９、ＳＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ９およびＲ１０、Ｒ９およびＲ１１、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ａｒは、不存在、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらの各々は、Ｒ３で置換されており、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣＯＲ１２、ＯＣＯ２Ｒ１２、ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１４ＣＯＲ１２、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４ＳＯＲ１２、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１４ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されており；ここで、
Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが接続されている原子と一緒に、４～２０員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ３は、不存在、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ＯＣＯＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキレニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキレン、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリレン、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；ここで、
Ｒ１５は、不存在であるか、または任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキレニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキレン、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリレン、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択される二価の部分であり；
Ｒ１６およびＲ１７は、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１５ｂおよびＲ１７、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが接続されている原子と一緒に、３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成する］；
およびその薬学的に許容される塩を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式３Ｂに従う部分：
Figure 0007503851000055
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ１またはＲ３に独立して結合しており；
Ｘは、ＣＲ２またはＮから選択され；
Ｒ１およびＲ３は、不存在、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ６は、不存在であるか、または任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択される二価の部分であり；
Ｒ７およびＲ８は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ６およびＲ７は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ９、ＳＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ９およびＲ１０、Ｒ９およびＲ１１、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ４は、不存在、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１８、ＳＲ１８、ＮＲ１８Ｒ１９、ＯＣＯＲ１８、ＯＣＯ２Ｒ１８、ＯＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＣＯＲ１８、ＣＯ２Ｒ１８、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＳＯＲ１８、ＳＯ２Ｒ１８、ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ１８、ＮＲ２０ＣＯＲ１８、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ２０ＳＯＲ１８、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ１８、ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１８およびＲ１９、Ｒ１８およびＲ２０は、それらが接続されている原子と一緒に、４～２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｎは、０、１、２、３、４および５から独立して選択される］；
およびその薬学的に許容される塩を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式１に従う部分：
Figure 0007503851000056
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ９に結合しており；
Ｘは、ＯまたはＳから選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０から選択され；ここで、
Ｒ１０は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８は、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；ここで、
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１１およびＲ１３、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ９は、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；ここで、
Ｒ１４は、不存在であるか、または任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキレニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキレン、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリレン、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択される二価の部分であり；
Ｒ１５およびＲ１６は、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１４およびＲ１５、Ｒ１４およびＲ１６、Ｒ１５およびＲ１６は、それらが接続されている原子と一緒に、３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成する］
を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式１Ａに従う部分：
Figure 0007503851000057
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｚに結合しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の定義は、式１と同じであり；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は、各出現で、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノ、および任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキルから独立して選択され；
ｍ、ｎは、０、１、２、３、および４から独立して選択され；
Ｗ、Ｑ、およびＺは、各出現で、不存在、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＨ２、ＮＨ、ＮＨ－ＣＯ、ＣＯ－ＮＨ、ＣＨ２－ＮＨ－ＣＯ、ＣＨ２－ＣＯ－ＮＨ、ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２、ＣＯ－ＮＨ－ＣＨ２、ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＯ－ＮＨ、ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＯ、－ＣＯ－ＮＨ、ＣＯ－ＮＨ－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２、ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２、ＣＲ２１Ｒ２２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ２１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ２１、ＮＲ２１、ＮＲ２１ＣＯ、ＮＲ１２１ＣＯＮＲ２２、ＮＲ２１Ｃ（Ｓ）、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３スピロシクロアルキル、および任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３スピロヘテロシクリルから独立して選択され；ここで、
Ｒ２１およびＲ２２は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノ、および任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキルから独立して選択される］
を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式１Ｂに従う部分：
Figure 0007503851000058
 ［式中、
Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０の定義は、式１Ａと同じであり；
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｎ末端に結合しており；
ｍ、ｎは、０、１、２、３、および４から独立して選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は、各出現で、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノ、および任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキルから独立して選択される］
を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式１Ｃに従う部分：
Figure 0007503851000059
 ［式中、
Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２３の定義は、式１Ｂと同じであり；
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｚに結合しており；
ｍ、ｎは、０、１、２、３、および４から独立して選択され；
Ｚは、ＣＲ２５またはＮから独立して選択され；
Ｒ２５は、不存在、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２７、Ｓ（Ｏ）Ｒ２６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２６Ｒ２７、ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２７、ＮＲ２８Ｓ（Ｏ）Ｒ２６、ＮＲ２８Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、ＮＲ２８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２６Ｒ２７、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ２６は、不存在であるか、または任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択される二価の部分であり；
Ｒ２７およびＲ２８は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ２６およびＲ２７は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成する］；および
その薬学的に許容される塩を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式２に従う部分：
Figure 0007503851000060
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ１またはＲ４に結合しており；
Ｘは、ＣＲ５またはＮから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、不存在、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ６は、不存在であるか、または任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択される二価の部分であり；
Ｒ７およびＲ８は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ６およびＲ７は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ９、ＳＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ９およびＲ１０、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成する］
を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式２Ａまたは２Ｂに従う部分：
Figure 0007503851000061
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ１に結合しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の定義は、式２と同じであり；
Ａｒは、不存在、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらの各々は、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣＯＲ１２、ＯＣＯ２Ｒ１２、ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１４ＣＯＲ１２、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４ＳＯＲ１２、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１４ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されており；ここで、
Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが接続されている原子と一緒に、３～２０員のヘテロシクリル環を形成する］
を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式２Ｃまたは２Ｄに従う部分：
Figure 0007503851000062
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ１に結合しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の定義は、式２と同じであり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１９、ＳＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＣＯＲ１９、ＯＣＯ２Ｒ１９、ＯＣＯＮＲ２０Ｒ２１、ＣＯＲ１９、ＣＯ２Ｒ１９、ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、ＳＯＲ１９、ＳＯ２Ｒ１９、ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ１９ＣＯ２Ｒ２０、ＮＲ１９ＣＯＲ２０、ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ１９ＳＯＲ２０、ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２０、ＮＲ１９ＳＯ２ＮＲ２０Ｒ２１、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１９およびＲ２０、Ｒ２０およびＲ２１は、それらが接続されている原子と一緒に、３～２０員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている４～２０員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成する］
を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式２Ｅまたは２Ｆに従う部分：
Figure 0007503851000063
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ１に結合しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８の定義は、式２Ｃおよび２Ｄと同じであり；
Ｒ２２は、水素、ハロゲン、オキソ、アリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ２３、ＳＲ２３、ＮＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、Ｓ（Ｏ）Ｒ２３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）Ｒ２３、ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ２３およびＲ２４、Ｒ２３およびＲ２５は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている４～２０員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成する］
を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式２Ｇまたは２Ｈに従う部分：
Figure 0007503851000064
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ１に結合しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８の定義は、式２Ｃおよび２Ｄと同じであり；
Ｘは、ＣＯ、ＣＨ２またはＳＯ２であり；
ｎは、０から１であり；
Ｒ２６およびＲ２７は、水素、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ２６およびＲ２７は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている４～２０員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成する］
を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式２Ｋ、２Ｌ、２Ｍおよび２Ｎに従う部分：
Figure 0007503851000065
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ９に結合しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８の定義は、式２Ｃおよび２Ｄと同じであり；
ｎおよびｍは、１、２および３から独立して選択され；
Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０は、水素、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ２９およびＲ３０は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている４～２０員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成する］
を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式２Ｏまたは２Ｐに従う部分：
Figure 0007503851000066
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｚに結合しており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８の定義は、式２Ｃおよび２Ｄと同じであり；
Ｗ、Ｑ、およびＺは、各出現で、不存在、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＨ２、ＮＨ、ＮＨ－ＣＯ、ＣＯ－ＮＨ、ＣＨ２－ＮＨ－ＣＯ、ＣＨ２－ＣＯ－ＮＨ、ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２、ＣＯ－ＮＨ－ＣＨ２、ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＯ－ＮＨ、ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＯ、－ＣＯ－ＮＨ、ＣＯ－ＮＨ－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２、ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２、ＣＲ３５Ｒ３６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５、Ｃ（Ｓ）ＮＲ３５、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ３５、ＮＲ３５、ＮＲ３５ＣＯ、ＮＲ３５ＣＯＮＲ３６、ＮＲ３５Ｃ（Ｓ）、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３スピロシクロアルキル、および任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３スピロヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、
Ｒ３５およびＲ３６は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノ、および任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキルから独立して選択され；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、およびＲ３４は、水素、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ３１およびＲ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている４～２０員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
ｍ、ｎは、０、１、２、３、および４から独立して選択される］；および
その薬学的に許容される塩を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式３に従う部分：
Figure 0007503851000067
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ１またはＲ３に独立して結合しており；
Ｘは、ＣＲ２またはＮから選択され；
Ｒ１およびＲ３は、不存在、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ６は、不存在であるか、または任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択される二価の部分であり；
Ｒ７およびＲ８は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ６およびＲ７は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ９、ＳＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ９およびＲ１０、Ｒ９およびＲ１１、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成する］
を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式３Ａに従う部分：
Figure 0007503851000068
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ１またはＲ３に独立して結合しており；
Ｘは、ＣＲ２またはＮから選択され；
Ｒ１およびＲ２の定義は、式３と同じであり；
Ａｒは、不存在、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらの各々は、Ｒ３で置換されており、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣＯＲ１２、ＯＣＯ２Ｒ１２、ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１４ＣＯＲ１２、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４ＳＯＲ１２、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１４ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されており；ここで、
Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが接続されている原子と一緒に、４～２０員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ３は、不存在、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ＯＣＯＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキレニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキレン、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリレン、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；ここで、
Ｒ１５は、不存在であるか、または任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキレニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキレン、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリレン、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択される二価の部分であり；
Ｒ１６およびＲ１７は、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１５ｂおよびＲ１７、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが接続されている原子と一緒に、３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成する］
を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式３Ｂに従う部分：
Figure 0007503851000069
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ１またはＲ３に独立して結合しており；
Ｘは、ＣＲ２またはＮから選択され；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の定義は、式３と同じであり；
各Ｒ４は、不存在、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１８、ＳＲ１８、ＮＲ１８Ｒ１９、ＯＣＯＲ１８、ＯＣＯ２Ｒ１８、ＯＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＣＯＲ１８、ＣＯ２Ｒ１８、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＳＯＲ１８、ＳＯ２Ｒ１８、ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ１８、ＮＲ２０ＣＯＲ１８、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ２０ＳＯＲ１８、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ１８、ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１８およびＲ１９、Ｒ１８およびＲ２０は、それらが接続されている原子と一緒に、４～２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｎは、０、１、２、３、４および５から独立して選択される］
を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式３Ｃ、３Ｄおよび３Ｅに従う部分：
Figure 0007503851000070
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ１またはＲ３に独立して結合しており；
Ｘは、ＣＲ２またはＮから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の定義は、式３Ｂと同じであり；
Ｒ５は、各出現で、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ２１およびＲ２２、Ｒ２１およびＲ２３は、それらが接続されている原子と一緒に、３～２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｎは、０、１、２、３、４および５から独立して選択される］
を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式３Ｆまたは３Ｇに従う部分：
Figure 0007503851000071
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ３に独立して結合しているか、またはＲ１の１つに独立して結合しており；
Ｘは、ＣＲ２またはＮから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の定義は、式３Ｂと同じであり；
Ａｒは、不存在、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらの各々は、Ｒ１で置換されており；
ｎおよびｍは、０、１、２、３、４および５から独立して選択される］
を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式３Ｈまたは３Ｋに従う部分：
Figure 0007503851000072
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ１またはＲ３に独立して結合しており；
Ｘは、ＣＲ２またはＮから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の定義は、式３Ｃ、３Ｄ、３Ｅと同じであり；
Ａｒは、不存在、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらの各々は、Ｒ１で置換されており；
ｎおよびｍは、０、１、２、３、４および５から独立して選択される］
を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式３Ｌに従う部分：
Figure 0007503851000073
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ１またはＲ３に独立して結合しており；
Ｘは、ＣＲ２またはＮから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の定義は、式３Ｂと同じであり；
Ａｒは、不存在、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
ｎは、０、１、２、３、４および５から独立して選択され；
Ｙ、Ｚは、各出現で、不存在、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＨ２、ＣＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４、Ｃ（Ｓ）ＮＲ２４、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ２４、ＮＲ２４、ＮＲ２４ＣＯ、ＮＲ２４ＣＯＮＲ２４、ＮＲ２４Ｃ（Ｓ）、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３スピロシクロアルキル、および任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３スピロヘテロシクリルから独立して選択され；ここで、
Ｒ２４およびＲ２５は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノ、および任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキルから独立して選択され；
Ｗは、各出現で、不存在、ＣＯ、ＣＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＲ２６Ｒ２７、（ＣＲ２６Ｒ２７）ｍ、ＳＯ、ＳＯ２から独立して選択され、
ここで、
Ｒ２６およびＲ２７は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノ、および任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキルから独立して選択され；
ｍ＝０～５］
を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式３Ｍに従う部分：
Figure 0007503851000074
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ１またはＲ３に独立して結合しており；
Ｘは、ＣＲ２またはＮから選択され；
Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の定義は、式３Ｌと同じであり；
ｎは、０、１、２、３、４および５から独立して選択される］；および
その薬学的に許容される塩を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式４に従う部分：
Figure 0007503851000075
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ３に結合しており；
Ｘは、ＣＲ２またはＮから選択され；
Ｙは、ＣＲ７またはＮから選択され；
各Ｒ１は、不存在、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＯＣＯＲ８、ＯＣＯ２Ｒ８、ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ８、ＮＲ１０ＣＯＲ８、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ＳＯＲ８、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ８およびＲ９、Ｒ８およびＲ１０は、それらが接続されている原子と一緒に、４～２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｎは、０、１、２、３、４および５から独立して選択され；
Ｒ２およびＲ７は、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ３は、不存在、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；ここで、
Ｒ１４は、不存在であるか、または任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択される二価の部分であり；
Ｒ１５およびＲ１６は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＮＲ１８Ｒ１９、ＯＣＯＲ１７、ＯＣＯ２Ｒ１７、ＯＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＳＯＲ１７、ＳＯ２Ｒ１７、ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１７ＣＯ２Ｒ１８、ＮＲ１７ＣＯＲ１８、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１７ＳＯＲ１８、ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８、ＮＲ１７ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１７およびＲ１８、Ｒ１８およびＲ１９は、それらが接続されている原子と一緒に、３～２０員のヘテロシクリル環を形成する］
を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式４Ａに従う部分：
Figure 0007503851000076
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ３に結合しており；
Ｘは、ＣＲ２またはＮから選択され；
Ｙは、ＣＲ７またはＮから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の定義は、式４と同じである］
を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式４Ｂに従う部分：
Figure 0007503851000077
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ３に結合しており；
Ｘは、ＣＲ２またはＮから選択され；
Ｙは、ＣＲ７またはＮから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７の定義は、式４と同じである］；および
その薬学的に許容される塩を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式５に従う部分：
Figure 0007503851000078
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分はＲ３またはＲ７に独立して結合しており；
Ｘは、ＣＲ２またはＮから選択され；
各Ｒ１は、不存在、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＯＣＯＲ８、ＯＣＯ２Ｒ８、ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ８、ＮＲ１０ＣＯＲ８、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ＳＯＲ８、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ８およびＲ９、Ｒ８およびＲ１０は、それらが接続されている原子と一緒に、４～２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｎは、０、１、２、３、４および５から独立して選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；ここで、
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ３およびＲ７は、不存在、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ１４は、不存在であるか、または任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択される二価の部分であり；
Ｒ１５およびＲ１６は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＮＲ１８Ｒ１９、ＯＣＯＲ１７、ＯＣＯ２Ｒ１７、ＯＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１７、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＳＯＲ１７、ＳＯ２Ｒ１７、ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１７ＣＯ２Ｒ１８、ＮＲ１７ＣＯＲ１８、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１７ＳＯＲ１８、ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８、ＮＲ１７ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１７およびＲ１８、Ｒ１８およびＲ１９は、それらが接続されている原子と一緒に、３～２０員のヘテロシクリル環を形成する］；および
その薬学的に許容される塩を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式６に従う部分：
Figure 0007503851000079
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ３またはＲ８に独立して結合しており；
Ｘは、ＣＲ２またはＮから選択され；
Ｙは、ＣＲ６またはＮから選択され；
Ｚは、ＣＲ７またはＮまたはＳから選択され；
各Ｒ１は、不存在、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ９、ＳＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＯＣＯＲ９、ＯＣＯ２Ｒ９、ＯＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ１１ＣＯＲ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１ＳＯＲ９、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ９およびＲ１０、Ｒ９およびＲ１１は、それらが接続されている原子と一緒に、４～２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｎは、０、１、２、３、４および５から独立して選択され；
Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ３およびＲ８は、不存在、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ１５は、不存在であるか、または任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択される二価の部分であり；
Ｒ１６およびＲ１７は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１８、ＳＲ１８、ＮＲ１９Ｒ２０、ＯＣＯＲ１８、ＯＣＯ２Ｒ１８、ＯＣＯＮＲ１９Ｒ２０、ＣＯＲ１８、ＣＯ２Ｒ１８、ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯＲ１８、ＳＯ２Ｒ１８、ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、ＮＲ１８ＣＯ２Ｒ１９、ＮＲ１８ＣＯＲ１９、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、ＮＲ１８ＳＯＲ１９、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、ＮＲ１９ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１８およびＲ１９、Ｒ１９およびＲ２０は、それらが接続されている原子と一緒に、３～２０員のヘテロシクリル環を形成する］；および
その薬学的に許容される塩を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式７に従う部分：
Figure 0007503851000080
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ２またはＲ５に独立して結合しており；
Ｘは、ＣＲ３またはＮから選択され；
各Ｒ１およびＲ４は、不存在、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＯＣＯＲ６、ＯＣＯ２Ｒ６、ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ８ＣＯＲ６、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＳＯＲ６、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ６およびＲ７、Ｒ６およびＲ８は、それらが接続されている原子と一緒に、４～２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｎは、０、１、２、３、４および５から独立して選択され；
Ｒ２およびＲ５は、不存在、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ１２は、不存在であるか、または任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択される二価の部分であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；ここで、
Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１４およびＲ１５、Ｒ１４およびＲ１５、Ｒ１５およびＲ１６は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成する］
を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式７Ａに従う部分：
Figure 0007503851000081
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ２またはＲ５に結合しており；
Ｘは、ＣＲ３またはＮから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の定義は、式７と同じである］；および
その薬学的に許容される塩を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式８に従う部分：
Figure 0007503851000082
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ２またはＸに結合しており；
Ｘは、Ｃ３～１２シクロアルキル、３員から１４員のヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリールまたは５員から１４員のヘテロアリールであり、ここで、ＸのＣ３～１２シクロアルキル、３員から１４員のヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリールまたは５員から１４員のヘテロアリールは各々、Ｒ５から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意選択により置換されており；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、不存在、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；ここで、
Ｒ７は、不存在であるか、または任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択される二価の部分であり；
Ｒ８およびＲ９は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ７およびＲ８は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ３およびＲ４およびＲ５は、不存在、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣＯＲ１０、ＯＣＯ２Ｒ１０、ＯＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１０、ＮＲ１２ＣＯＲ１０、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２ＳＯＲ１０、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１０およびＲ１１、Ｒ１０およびＲ１２は、それらが接続されている原子と一緒に、４～２０員のヘテロシクリル環を形成する］
を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式８Ａに従う部分：
Figure 0007503851000083
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ２またはＸに結合しており；
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の定義は、式８と同じであり；
Ａｒは、不存在、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらの各々は、Ｒ２で置換されており、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＯＣＯＲ１３、ＯＣＯ２Ｒ１３、ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５ＣＯ２Ｒ１３、ＮＲ１５ＣＯＲ１３、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５ＳＯＲ１３、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１５ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されており；ここで、
Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４、Ｒ１３およびＲ１５は、それらが接続されている原子と一緒に、４～２０員のヘテロシクリル環を形成する］
を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式８Ｂに従う部分：
Figure 0007503851000084
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ２またはＸに結合しており；
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の定義は、式８と同じであり；
各Ｒ６は、不存在、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＣＯＲ１６、ＯＣＯ２Ｒ１６、ＯＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＣＯＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＳＯＲ１６、ＳＯ２Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８ＣＯ２Ｒ１６、ＮＲ１８ＣＯＲ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８ＳＯＲ１６、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１６、ＮＲ１８ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１６およびＲ１７、Ｒ１６およびＲ１８は、それらが接続されている原子と一緒に、４～２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｎは、０、１、２、３、４および５から独立して選択される］；および
その薬学的に許容される塩を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式９に従う部分：
Figure 0007503851000085
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｙに独立して結合しているか、またはＲ１の１つに独立して結合しており；
Ｒ１の各々は、不存在、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１２Ｒ１３、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキレニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキレン、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリレン、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；ここで、
Ｒ１２は、不存在であるか、または任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキレニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキレン、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリレン、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択される二価の部分であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１２およびＲ１４、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが接続されている原子と一緒に、３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
ｎおよびｍは、０、１、２、３、４および５から独立して選択され；
Ａｒは、不存在、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらの各々は、Ｒ１で任意選択により置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＳＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１５ＳＯＲ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、不存在、水素、ハロゲン、ＯＲ１８、ＮＲ１９Ｒ２０、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシから独立して選択され；ここで、
Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニルから独立して選択されるか；または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１１は、各出現で、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ２１およびＲ２２、Ｒ２１およびＲ２３は、それらが接続されている原子と一緒に、３～２０員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｘ、Ｙは、各出現で、不存在、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＨ２、ＣＲ２４Ｒ２５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４、Ｃ（Ｓ）ＮＲ２４、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ２４、ＮＲ２４、ＮＲ２４ＣＯ、ＮＲ２４ＣＯＮＲ２１、ＮＲ２４Ｃ（Ｓ）、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３スピロシクロアルキル、および任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３スピロヘテロシクリルから独立して選択され；ここで、
Ｒ２４およびＲ２５は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノ、および任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキルから独立して選択され；
ＡおよびＢは、ＣまたはＮから独立して選択される］；および
その薬学的に許容される塩を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式１０に従う部分：
Figure 0007503851000086
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ１またはＲ５に独立して結合しており；
Ｒ１およびＲ５は、不存在、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ６は、不存在であるか、または任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択される二価の部分であり；
Ｒ７およびＲ８は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ６およびＲ７は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ２およびＲ３は、各出現で、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ９およびＲ１０、Ｒ９およびＲ１１は、それらが接続されている原子と一緒に、３～２０員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ４の各々は、不存在、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキレニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキレン、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリレン、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；ここで、
Ｒ１２は、不存在であるか、または任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキレニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキレン、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリレン、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択される二価の部分であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１２およびＲ１４、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが接続されている原子と一緒に、３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
ｎは、０、１、２、３、４および５から独立して選択され；
Ａ、ＢおよびＣの１つは、Ｓであり、他の２つは、ＣＲ１５またはＮから各々独立して選択され、
ここでＲ１５は、不存在、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１６、ＳＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＣＯＲ１６、ＯＣＯ２Ｒ１６、ＯＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＣＯＲ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＳＯＲ１６、ＳＯ２Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８ＣＯ２Ｒ１６、ＮＲ１８ＣＯＲ１６、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８ＳＯＲ１６、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１６、ＮＲ１８ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１６およびＲ１７、Ｒ１６およびＲ１８は、それらが接続されている原子と一緒に、４～２０員のヘテロシクリル環を形成する］；および
その薬学的に許容される塩を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、式１１に従う部分：
Figure 0007503851000087
 ［式中、
二価化合物の「リンカー」部分は、Ｒ１またはＲ５に独立して結合しており；
Ｒ１およびＲ５は、不存在、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ６は、不存在であるか、または任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択される二価の部分であり；
Ｒ７およびＲ８は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、任意選択により置換されている３～２０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ６およびＲ７は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により置換されている３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各出現で、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている４～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ９およびＲ１０、Ｒ９およびＲ１１は、それらが接続されている原子と一緒に、３～２０員のヘテロシクリル環を形成し；
Ａ、ＢおよびＣは、ＮまたはＣＲ６から各々独立して選択され；
Ｒ６の各々は、不存在、水素、ハロゲン、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキレニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキレン、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリレン、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され、ここで、
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ１２およびＲ１３、Ｒ１２およびＲ１４、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが接続されている原子と一緒に、３～２０員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
ｎは、０、１、２、３、４および５から独立して選択される］；および
その薬学的に許容される塩を含む。
ある実施形態において、（ＨＰＫ１）リガンドは、
Figure 0007503851000088
 およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
分解／破壊タグ
分解／破壊タグ（ＥＬ）は、限定されないが、以下が挙げられる：
ある実施形態において、分解／破壊タグは、式１２Ａ、１２Ｂ、１２Ｃおよび１２Ｄに従う部分：
Figure 0007503851000089
 ［式中、
Ｖ、Ｗ、およびＸは、ＣＲ２およびＮから独立して選択され；
Ｙは、ＣＯ、ＣＲ３Ｒ４、およびＮ＝Ｎから選択され；
Ｚは、不存在、ＣＯ、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５、Ｏ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ１０アルキレン、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ１０アルケニレン、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ１０アルキニレン、任意選択により置換されている３～１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４～１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；好ましくは、Ｚは、不存在、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＨおよびＯから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが接続されている原子と一緒に、３～６員のカルボシクリルもしくは４～６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５およびＲ６は、不存在、水素、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲ５およびＲ６は、それらが接続されている原子と一緒に、３～６員のカルボシクリルもしくは４～６員のヘテロシクリルを形成する］
を含む。
ある実施形態において、分解／破壊タグは、式１２Ｅ、１２Ｆ、１２Ｇ、１２Ｈ、および１２Ｉの１つに従う部分：
Figure 0007503851000090
 ［式中、
Ｕ、Ｖ、Ｗ、およびＸは、ＣＲ２およびＮから独立して選択され；
Ｙは、ＣＲ３Ｒ４、ＮＲ３およびＯから選択され；好ましくは、Ｙは、ＣＨ２、ＮＨ、ＮＣＨ３およびＯから選択され；
Ｚは、不存在、ＣＯ、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５、Ｏ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ１０アルキレン、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ１０アルケニレン、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ１０アルキニレン、任意選択により置換されている３～１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４～１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；好ましくは、Ｚは、不存在、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＨおよびＯから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが接続されている原子と一緒に、３～６員のカルボシクリルもしくは４～６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５およびＲ６は、不存在、水素、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲ５およびＲ６は、それらが接続されている原子と一緒に、３～６員のカルボシクリルもしくは４～６員のヘテロシクリルを形成する］；および
その薬学的に許容される塩を含む。
ある実施形態において、分解／破壊タグは、式１３Ａに従う部分：
Figure 0007503851000091
 ［式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されている３～７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、および任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニルから独立して選択され；
Ｒ３は、水素、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）（３～７員のヘテロシクリル）、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ３～Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｏ（３～７員のヘテロシクリル）、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１～Ｃ８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ３～Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｎ（３～７員のヘテロシクリル）、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、任意選択により置換されているＰ（Ｏ）（ＯＣ１～Ｃ８アルキル）２、および任意選択により置換されているＰ（Ｏ）（ＯＣ１～Ｃ８アリール）２である］
を含む。
ある実施形態において、分解／破壊タグは、式１３Ｂ、１３Ｃ、１３Ｄ、１３Ｅおよび１３Ｆに従う部分：
Figure 0007503851000092
 ［式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されている３～７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、および任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニルから独立して選択され；（好ましくは、Ｒ１は、イソ－プロピルまたはｔｅｒｔ－ブチルから選択され；Ｒ２は、水素またはメチルから選択される）；
Ｒ３は、水素、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）（３～７員のヘテロシクリル）、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ３～Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｏ（３～７員のヘテロシクリル）、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１～Ｃ８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ３～Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｎ（３～７員のヘテロシクリル）、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、任意選択により置換されているＰ（Ｏ）（ＯＣ１～Ｃ８アルキル）２、および任意選択により置換されているＰ（Ｏ）（ＯＣ１～Ｃ８アリール）２であり；
Ｒ４およびＲ５は、水素、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ６およびＲ７は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ４およびＲ５；Ｒ６およびＲ７は、それらが接続されている原子と一緒に、４～８員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらの各々は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＲ１０、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＳＯＲ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ６ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルアミノＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されている３～７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているＣ４～Ｃ５ヘテロアリールから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されており；ここで、
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、不存在、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されている３～７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ８およびＲ９；Ｒ９およびＲ１０は、それらが接続されている原子と一緒に、４～８員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成する］；および
その薬学的に許容される塩を含む。
ある実施形態において、分解／破壊タグは、式１４Ａに従う部分：
Figure 0007503851000093
 ［式中、
Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＺは、ＣＲ４およびＮから独立して選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されている３～７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、および任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニルから独立して選択される］
を含む。
ある実施形態において、分解／破壊タグは、式１４Ｂに従う部分：
Figure 0007503851000094
 ［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されている３～７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、および任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニルから独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているアリール－Ｃ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ６およびＲ７は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか；または
Ｒ６およびＲ７は、それらが接続されている原子と一緒に、４～８員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成する］；および
その薬学的に許容される塩を含む。
ある実施形態において、分解／破壊タグは、
Figure 0007503851000095
Figure 0007503851000096
 およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
リンカー
上に記載されている化合物のいずれにおいても、ＨＰＫ１リガンドは、リンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされている。リンカーは、例えば、非環式または環式の飽和または不飽和の炭素、エチレングリコール、アミド、アミノ、エーテル、尿素、カルバメート、芳香族、複素芳香族、複素環式および／またはカルボニル含有基を、異なる長さで含むことができる。
ある実施形態において、リンカーは、式１６に従う部分：
Figure 0007503851000097
 ［式中、
Ａ、Ｗ、およびＢは、各出現で、不存在、ＣＯ、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ１、ＮＲ１、ＮＲ１ＣＯ、ＮＲ１ＣＯＮＲ２、ＮＲ１Ｃ（Ｓ）、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３スピロシクロアルキル、および任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３スピロヘテロシクリルから独立して選択され；ここで、
Ｒ１およびＲ２は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノ、および任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキルから独立して選択され；
ｍは、０から１５である］
である。
ある実施形態において、リンカーは、式１６Ａに従う部分：
Figure 0007503851000098
 ［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各出現で、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノ、および任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキルから独立して選択され；
Ａ、Ｗ、およびＢは、各出現で、不存在、ＣＯ、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５、Ｃ（Ｓ）ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ５、ＮＲ５、ＮＲ５ＣＯ、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｓ）、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３スピロシクロアルキル、および任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３スピロヘテロシクリルから独立して選択され；ここで、
Ｒ５およびＲ６は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノ、および任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキルから独立して選択され；
ｍは、０から１５であり；
ｎは、各出現で、０から１５であり；
ｏは、０から１５である］
である。
ある実施形態において、リンカーは、式１６Ｂに従う部分：
Figure 0007503851000099
 ［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各出現で、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、および任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノ、またはＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキルから独立して選択され；
ＡおよびＢは、各出現で、不存在、ＣＯ、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ３、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ３、ＮＲ３、ＮＲ３ＣＯ、ＮＲ３ＣＯＮＲ４、ＮＲ３Ｃ（Ｓ）、および任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３スピロシクロアルキル、またはＣ３～Ｃ１３スピロヘテロシクリルから独立して選択され；ここで、
Ｒ３およびＲ４は、水素、および任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノ、またはＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキルから独立して選択され；
各ｍは、０から１５であり；
ｎは、０から１５である］
である。
ある実施形態において、リンカーは、式１６Ｃに従う部分：
Figure 0007503851000100
 ［式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、およびＮＲ７から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各出現で、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノ、および任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキルから独立して選択され；
ＡおよびＢは、各出現で、不存在、ＣＯ、ＮＨ、ＮＨ－ＣＯ、ＣＯ－ＮＨ、ＣＨ２－ＮＨ－ＣＯ、ＣＨ２－ＣＯ－ＮＨ、ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２、ＣＯ－ＮＨ－ＣＨ２、ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＯ－ＮＨ、ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＯ、－ＣＯ－ＮＨ、ＣＯ－ＮＨ－ ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２、ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ７、ＮＲ７、ＮＲ７ＣＯ、ＮＲ７ＣＯＮＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２～Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロアリール、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３スピロシクロアルキル、および任意選択により置換されているＣ３～Ｃ１３スピロヘテロシクリルから独立して選択され；ここで、
Ｒ７およびＲ８は、水素、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３～８員のシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３～Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されている３～８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノ、および任意選択により置換されているＣ１～Ｃ８アルキルアミノＣ１～Ｃ８アルキルから独立して選択され；
ｍは、各出現で、０から１５であり；
ｎは、各出現で、０から１５であり；
ｏは、０から１５であり；
ｐは、０から１５である］；および
その薬学的に許容される塩である。
ある実施形態において、リンカーは、３員から１３員の環；３員から１３員の縮合環；３員から１３員の架橋環；および３員から１３員のスピロ環からなる群から選択される環；ならびにその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
ある実施形態において、リンカーは、式Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５の１つに従う部分：
Figure 0007503851000101
 ；ならびにその薬学的に許容される塩である。
二価化合物の合成および試験
新規な合成二価化合物（即ち、ＨＰＫ１分解剤／破壊剤）の結合親和性は、当技術分野において知られている標準的な生物物理学的アッセイ（例えば、等温滴定熱量測定（ＩＴＣ））を使用して判定することができる。細胞アッセイは、次いで、ＨＰＫ１分解を誘発するとともにがん細胞増殖を阻害するという二価化合物の能力を判定するために使用することができる。ＨＰＫ１のタンパク質発現における二価化合物の誘発された変化を評価する以外に、酵素活性も判定することができる。これらのステップのいずれかまたは全てにおける使用に適当なアッセイは、当技術分野において知られており、例えば、ウエスタンブロッティング、定量的質量分光（ＭＳ）分析、フローサイトメトリー、酵素的阻害、ＩＴＣ、ＳＰＲ、細胞成長阻害、ならびに異種移植片およびＰＤＸモデルを含む。これらのステップのいずれかまたは全てにおける使用のための適当な細胞株は、当技術分野において知られており、例えば、Ｊｕｒｋａｔ Ｔ細胞におけるＨＰＫ１発現の喪失をもたらしたＣＲＩＳＰＲ媒介フレームシフト突然変異によって作られたＨＰＫ１欠損Ｊｕｒｋａｔクローンを含む。こうした株は、非ＨＰＫ１特異的効果について主要なＨＰＫ１分解剤／破壊剤をカウンタースクリーニングするためのプラットフォームとして機能し得る。非限定的な実施例を経て、詳述された合成プロトコールが、特定の例証的なＨＰＫ１分解剤／破壊剤のための例に記載されている。
本明細書において開示されている化合物の薬学的に許容される同位体異形が企図され、当技術分野において知られている従来の方法または実施例に記載されているものに対応する方法（適切な試薬を、それらの試薬の適切な同位体異形で置換する）を使用して合成することができる。具体的には、同位体異形は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号であるが自然界に通常見出される原子質量と異なる原子質量を有する原子によって置き換えられている化合物である。有用な同位体は、当技術分野において知られており、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。例証的な同位体としては、したがって、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。
同位体異形（例えば、２Ｈを含有する同位体異形）は、より大きな代謝安定性に起因する治療的利点、例えば、インビボ半減期の増加または投与量要求の低減を提供することができる。加えて、ある特定の同位体異形（特に、放射性同位元素を含有するもの）は、薬物または基質組織分布研究に使用することができる。放射性同位元素トリチウム（３Ｈ）および炭素１４（１４Ｃ）は、それらの組み込み簡便さおよび準備が整っている検出手段の観点からこの目的に特に有用である。
本明細書において開示されている化合物の薬学的に許容される溶媒和物が企図される。溶媒和物は、例えば、本明細書において開示されている化合物を結晶化するために使用される溶媒を同位体異形（例えば、Ｈ２Ｏの代わりにＤ２Ｏ、アセトンの代わりにｄ６－アセトン、またはＤＭＳＯの代わりにｄ６－ＤＭＳＯ）で置換することによって発生することができる。
本明細書において開示されている化合物の薬学的に許容されるフッ素化異形が企図され、当技術分野において知られている従来の方法または実施例に記載されているものに対応する方法（適切な試薬を、それらの試薬の適切なフッ素化異形で置換する）を使用して合成することができる。具体的には、フッ素化異形は、少なくとも１個の水素原子がフルオロ原子によって置き換えられる化合物である。フッ素化異形は、より大きな代謝安定性に起因する治療的利点、例えば、インビボ半減期の増加または投与量要求の低減を提供することができる。
例証的なＨＰＫ１分解剤／破壊剤の特徴付け
特定の例証的なＨＰＫ１分解剤／破壊剤を（図１～１４）を使用して特徴付けた。特にＨＣ５８－３８、ＨＣ５８－７５、ＨＣ５８－７６、ＨＣ５８－７８、ＨＣ９０－５０、およびＨＣ９０－５１は、ＨＰＫ１タンパク質レベルを低減することに特に有効であることが見出された。
用語の定義
本明細書で使用される場合、「含む（comprising）」および「含む（including）」という用語は、その開かれた非限定的な意味で使用される。
「アルキル」は、不飽和を含有する、唯一原子炭素および水素原子からなる直鎖または分岐の炭化水素鎖ラジカルを指す。アルキルは、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個または１６個の炭素原子を含むことができる。ある特定の実施形態において、アルキルは、１個から１５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～Ｃ１５アルキル）。ある特定の実施形態において、アルキルは、１個から１３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～Ｃ１３アルキル）。ある特定の実施形態において、アルキルは、１個から８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１～Ｃ８アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、５個から１５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５～Ｃ１５アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、５個から８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５～Ｃ８アルキル）。アルキルは、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（イソ－プロピル）、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）、ペンチル、３－メチルヘキシル、２－メチルヘキシルなど、単結合によって分子の残りに結合している。
「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含有する、唯一炭素原子および水素原子からなる直鎖または分岐の炭化水素鎖ラジカル基を指す。アルケニルは、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３、１４個、１５個または１６個の炭素原子を含むことができる。ある特定の実施形態において、アルケニルは、２個から１２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２～Ｃ１２アルケニル）。ある特定の実施形態において、アルケニルは、２個から８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２～Ｃ８アルケニル）。ある特定の実施形態において、アルケニルは、２個から６個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２～Ｃ６アルケニル）。他の実施形態において、アルケニルは、２個から４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２～Ｃ４アルケニル）。アルケニルは、例えば、エテニル（即ち、ビニル）、プロパ－１－エニル（即ち、アリル）、ブタ－１－エニル、ペンタ－１－エニル、ペンタ－１，４－ジエニルなど、単結合によって分子の残りに結合している。
「アリル」という用語は、本明細書で使用される場合、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２基を意味する。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の三重結合を含有する、唯一炭素原子および水素原子からなる直鎖または分岐の炭化水素鎖ラジカル基を指す。アルキニルは、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３、１４個、１５個または１６個の炭素原子を含むことができる。ある特定の実施形態において、アルキニルは、２個から１２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２～Ｃ１２アルキニル）。ある特定の実施形態において、アルキニルは、２個から８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２～Ｃ８アルキニル）。他の実施形態において、アルキニルは、２個から６個の炭素原子を有する（例えば、Ｃ２～Ｃ６アルキニル）。他の実施形態において、アルキニルは、２個から４個の炭素原子を有する（例えば、Ｃ２～Ｃ４アルキニル）。アルキニルは、単結合によって分子の残りに結合している。こうした基の例としては、以下に限定されないが、エチニル、プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニルなどが挙げられる。
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素原子を介して分子の残りに結合している、本明細書において定義されている通りのアルキル基を意味する。こうした基の例としては、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロピロキシ、イソ－プロピロキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、環炭素原子から水素原子を除去することによって芳香族単環式または多環式炭化水素環系から誘導されるラジカルを指す。芳香族単環式または多環式炭化水素環系は、水素原子および炭素原子のみを含有する。アリールは、６個から１８個の炭素原子を含むことができ、ここで、環系における環の少なくとも１個は完全不飽和であり、即ち、それは、ヒュッケル理論に従った環式の非局在化（４ｎ＋２）π－電子系を含有する。ある特定の実施形態において、アリールは、６個から１４個の炭素原子を含む（Ｃ６～Ｃ１４アリール）。ある特定の実施形態において、アリールは、６個から１０個の炭素原子を含む（Ｃ６～Ｃ１０アリール）。こうした基の例としては、以下に限定されないが、フェニル、フルオレニルおよびナフチルが挙げられる。「Ｐｈ」および「フェニル」という用語は、本明細書で使用される場合、－Ｃ６Ｈ５基を意味する。
「ヘテロアリール」という用語は、２個から１７個の炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される１個から６個のヘテロ原子を含む、３員から１８員の芳香族環ラジカルから誘導されるラジカルを指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であってよく、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全不飽和であり、即ち、それは、ヒュッケル理論に従った環式の非局在化（４ｎ＋２）π－電子系を含有する。ヘテロアリールは、縮合または架橋環系を含む。ある特定の実施形態において、ヘテロアリールは、３員から１０員の芳香族環ラジカルから誘導されるラジカルを指す（３～１０員のヘテロアリール）。ある特定の実施形態において、ヘテロアリールは、５員から７員の芳香族環から誘導されるラジカルを指す（５～７員のヘテロアリール）。ヘテロアリールは、縮合または架橋環系を含む。ヘテロアリールラジカルにおけるヘテロ原子（単数または複数）は、任意選択により酸化されている。１個または複数の窒素原子は、存在するならば、任意選択により四級化されている。ヘテロアリールは、環（単数または複数）の任意の原子を介して分子の残りに結合している。こうした基の例としては、以下に限定されないが、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル、などが挙げられる。ある特定の実施形態において、ヘテロアリールは、環炭素原子を介して分子の残りに結合している。ある特定の実施形態において、ヘテロアリールは、窒素原子（Ｎ付着）または炭素原子（Ｃ付着）を介して分子の残りに結合している。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール－１－イル（Ｎ付着）またはピロール－３－イル（Ｃ付着）であり得る。さらに、イミダゾールから誘導される基は、イミダゾール－１－イル（Ｎ付着）またはイミダゾール－３－イル（Ｃ付着）であり得る。
「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書で使用される場合、それの環系に合計４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個または１３個の原子を有するとともに３個から１２個の炭素原子ならびに各々独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１個から４個のヘテロ原子を含有するが、ただし、前記基の環は２個の隣接するＯ原子または２個の隣接するＳ原子を含有しないという条件である、非芳香族の単環式、二環式、三環式または四環式のラジカルを意味する。ヘテロシクリル基は、縮合、架橋またはスピロ環式環系を含むことができる。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、３個から１０個の環原子を含む（３～１０員のヘテロシクリル）。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、３個から８個の環原子を含む（３～８員のヘテロシクリル）。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、４個から８個の環原子を含む（４～８員のヘテロシクリル）。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、３個から６個の環原子を含む（３～６員のヘテロシクリル）。ヘテロシクリル基は、安定な化合物をもたらす任意の利用可能な原子にてオキソ置換基を含有することができる。例えば、こうした基は、利用可能な炭素または窒素原子にてオキソ原子を含有することができる。こうした基は、化学的に実現可能ならば、１個超のオキソ置換基を含有することができる。加えて、こうしたヘテロシクリル基が硫黄原子を含有する場合、前記硫黄原子は、１個または２個の酸素原子で酸化させることで、スルホキシドまたはスルホンのいずれかを得ることができると理解されるべきである。４員ヘテロシクリル基の例は、アゼチジニルである（アゼチジンから誘導される）。５員シクロヘテロアルキル基の例は、ピロリジニルである。６員シクロヘテロアルキル基の例は、ピペリジニルである。９員シクロヘテロアルキル基の例は、インドリニルである。１０員シクロヘテロアルキル基の例は、４Ｈ－キノリジニルである。こうしたヘテロシクリル基のさらなる例としては、以下に限定されないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H-インドリル、キノリジニル、3-オキソピペラジニル、4-メチルピペラジニル、4-エチルピペラジニル、および1-オキソ-2,8,ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イルが挙げられる。Ａヘテロアリール基は、炭素原子（Ｃ付着）または窒素原子（Ｎ付着）を介して分子の残りに結合していてよい。例えば、ピペラジンから誘導される基は、ピペラジン－１－イル（Ｎ付着）またはピペラジン－２－イル（Ｃ付着）であり得る。
「シクロアルキル」という用語は、それの環系に合計４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個または１３個の炭素原子を有する飽和単環式、二環式、三環式または四環式のラジカルを意味する。シクロアルキルは、縮合、架橋またはスピロ環式であってよい。ある特定の実施形態において、シクロアルキルは、３個から８個の炭素環原子を含む（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）。ある特定の実施形態において、シクロアルキルは、３個から６個の炭素環原子を含む（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）。こうした基の例としては、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルなどが挙げられる。
「シクロアルキレン」という用語は、上記で定義されている通りのシクロアルキル環から水素原子を除去することによって得られる二座ラジカルである。こうした基の例としては、以下に限定されないが、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロペンテニレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレンなどが挙げられる。
「スピロ環式」という用語は、本明細書で使用される場合、それの従来の意味を有し、つまり、環の２個が共通の１つの環炭素を有する２個以上の環を含有する任意の環系である。本明細書において定義されている通りのスピロ環式環系の各環は、独立して、３個から２０個の環原子を含む。好ましくは、それらは、３個から１０個の環原子を有する。スピロ環式系の非限定的な例としては、スピロ［３．３］ヘプタン、スピロ［３．４］オクタン、およびスピロ［４．５］デカンが挙げられる。
「シアノ」という用語は、－Ｃ≡Ｎ基を指す。
「アルデヒド」基は、－Ｃ（Ｏ）Ｈ基を指す。
「アルコキシ」基は、本明細書において定義されている通りの両方の－Ｏ－アルキルを指す。
「アルコキシカルボニル」は、本明細書において定義されている通りの－Ｃ（Ｏ）－アルコキシを指す。
「アルキルアミノアルキル」基は、本明細書において定義されている通りの－アルキル－ＮＲ－アルキル基を指す。
「アルキルスルホニル」基は、本明細書において定義されている通りの－ＳＯ２アルキルを指す。
「アミノ」基は、任意選択により置換されている－ＮＨ２を指す。
「アミノアルキル」基は、本明細書において定義されている通りの－アルキル－アミノ基を指す。
「アミノカルボニル」は、本明細書において定義されている通りの－Ｃ（Ｏ）－アミノを指す。
「アリールアルキル」基は、－アルキルアリールを指し、ここで、アルキルおよびアリールは本明細書において定義されている。
「アリールオキシ」基は、本明細書において定義されている通りの－Ｏ－アリール基および－Ｏ－ヘテロアリール基の両方を指す。
「アリールオキシカルボニル」は、本明細書において定義されている通りの－Ｃ（Ｏ）－アリールオキシを指す。
「アリールスルホニル」基は、本明細書において定義されている通りの－ＳＯ２アリールを指す。
「カルボニル」基は、本明細書において定義されている通りの－Ｃ（Ｏ）－基を指す。
「カルボン酸」基は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を指す。
「シクロアルコキシ」は、本明細書において定義されている通りの－Ｏ－シクロアルキル基を指す。
「ハロ」基または「ハロゲン」基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
「ハロアルキル」基は、１個または複数のハロゲン原子で置換されているアルキル基を指す。
「ヒドロキシ」基は、－ＯＨ基を指す。
「ニトロ」基は、－ＮＯ２基を指す。
「オキソ」基は、＝Ｏ置換基を指す。
「トリハロメチル」基は、３個のハロゲン原子で置換されているメチルを指す。
「置換されている」という用語は、特定された基または部分が、C1～C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1～C4アルキル-、ヘテロアリール-C1～C4アルキル-、C1～C4ハロアルキル、-OC1～C4アルキル、-OC1～C4アルキルフェニル、-C1～C4アルキル-OH、-OC1～C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1～C4アルキル-NH2、-N(C1～C4アルキル)(C1～C4アルキル)、-NH(C1～C4アルキル)、-N(C1～C4アルキル)(C1～C4アルキルフェニル)、-NH(C1～C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ、-CO2H、-C(O)OC1～C4アルキル、-CON(C1～C4アルキル)(C1～C4アルキル)、-CONH(C1～C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1～C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1～C4アルキル)C(O)(C1～C4アルキル)、-N(C1～C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1～C4アルキル、-C(O)C1～C4アルキルフェニル、-C(O)C1～C4ハロアルキル、-OC(O)C1～C4アルキル、-SO2(C1～C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1～C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1～C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1～C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)、および-NHSO2(C1～C4ハロアルキル)から独立して選択される１個または複数の置換基を保有することを意味する。
「任意選択により置換されている」という用語は、特定された基が、非置換であるかまたは本明細書において定義されている通りの１個または複数の置換基によって置換されているかのいずれかであってよいことを意味する。本発明の化合物において、基が「非置換」であると言われているまたは化合物における全ての原子の原子価を満たすのよりも少ない基で「置換されている」場合、こうした基上の残りの原子価は水素によって満たされていると理解されるべきである。例えば、本明細書において「フェニル」とも呼ばれるＣ６アリール基が１個の追加の置換基で置換されているならば、当業者は、こうした基が、Ｃ６アリール環の炭素原子上に残されている４つの空いている位置を有すると（６つの初期の位置から、本発明の化合物の残部が結合している位置と追加の置換基を引いて、４つの位置が空いたままである）理解されよう。こうした場合において、残りの４個の炭素原子は各々、１個の水素原子に結合されることで、それらの原子価を満たす。同様に、本化合物におけるＣ６アリール基が「二置換」であると言われているならば、当業者は、Ｃ６アリールに、非置換である３個の炭素原子が残っていることを意味することを理解するであろう。それらの３個の非置換炭素原子はそれぞれ１個の水素原子に結合されることで、それらの原子価を満たす。
「薬学的に許容される塩」は、酸および塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載されている二価化合物のいずれか１種の薬学的に許容される塩は、任意および全ての薬学的に適当な塩形態を包含すると意図される。本明細書に記載されている化合物の好ましい薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸付加塩および薬学的に許容される塩基付加塩である。
「薬学的に許容される酸付加塩」は、生物学的にまたはその他の観点で有害ではないとともに無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などで形成される遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持するような塩を指す。その上挙げられるのは、有機酸、例えば脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などで形成されるとともに、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む塩である。例証的な塩としては、したがって、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素、リン酸二水素、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。その上企図されるのは、アミノ酸の塩、例えばアルギネート（arginate）、グルコン酸塩およびガラクツロン酸塩である（例えば、本明細書によって参照によりそれ全体で組み込まれるBerge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19（1997）を参照されたい）。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者が精通している方法および技法に従って、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させることで塩を生成することによって調製することができる。
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、生物学的にまたはその他の観点で有害ではない遊離酸の生物学的有効性および特性を保持するような塩を指す。これらの塩は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加から調製される。薬学的に許容される塩基付加塩は、金属またはアミン、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属または有機アミンを用いて形成することができる。無機塩基から誘導される塩としては、以下に限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが挙げられる。有機塩基から誘導される塩は、以下に限定されないが、第１級、第２級および第３級アミン、自然置換アミンを含めた置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ－メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。上記のBerge et al.を参照されたい。
医薬組成物
一部の態様において、本明細書に記載されている組成物および方法は、本明細書において開示されている通りの１種または複数の二価化合物を含む医薬組成物および医薬の製造および使用を含む。その上含まれるのは、それらの医薬組成物である。
一部の態様において、本明細書において開示されている組成物は、がんの処置のために使用される他の化合物、薬物または薬剤を含むことができる。例えば、一部の例において、本明細書において開示されている医薬組成物は、１種または複数の（例えば、１種、２種、３種、４種、５種、または１０種未満の）化合物と組み合わせることができる。こうした追加の化合物は、例えば、当技術分野において知られている従来の化学療法剤を含むことができる。同時投与される場合、本明細書において開示されているＨＰＫ１分解剤／破壊剤は、従来の化学療法剤と併せて作動することで、機構的に相加的または相乗的な治療効果を生成することができる。
一部の態様において、本明細書において開示されている組成物のｐＨは、薬学的に許容される酸、塩基または緩衝液で調整されることで、ＨＰＫ１分解剤／破壊剤またはそれの送達形態の安定性を増強することができる。
医薬組成物は、典型的に、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という成句は、生理学的に忍容性があると一般に考えられているとともにヒトに投与された場合にアレルギー性または同様の不都合な反応、例えば胃の不調、眩暈などを典型的に生成しない分子的実体および組成物を指す。薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルは、本発明の化合物と一緒に患者に投与することができ、その薬理活性を破壊しないとともに化合物の治療量を送達するのに十分な用量で投与された場合に非毒性である組成物である。例証的な従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルとしては、薬学的投与と適合性のある生理食塩水、溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが挙げられる。
特に、この発明の医薬組成物において使用することができる薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルとしては、以下に限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化性薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、例えばコハク酸ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００、医薬剤形において使用される界面活性剤、例えばツイーンもしくは他の同様のポリマー性送達マトリクス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース－ベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。α－、β－およびγ－シクロデキストリンなどのシクロデキストリンも、本明細書に記載されている式の化合物の送達を増強するために有利に使用することができる。
本明細書で使用される場合、本明細書において開示されているＨＰＫ１分解剤／破壊剤は、薬学的に許容される誘導体またはそのプロドラッグを含むと定義されている。「薬学的に許容される誘導体」は、レシピエントへの投与で、本明細書に記載されている化合物またはその活性代謝物もしくは残渣を（直接的または間接的に）提供できる、任意の薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ、例えば、カルバミン酸塩、エステル、リン酸エステル、エステルの塩、または本明細書において開示されている化合物もしくは薬剤の他の誘導体を意味する。特に好都合な誘導体およびプロドラッグは、こうした化合物が哺乳動物に投与されると、本明細書において開示されている化合物の生物学的利用能を増加させる（例えば、経口投与される化合物が血液中により容易に吸収されるのを可能にすることによって）または親種と比べて生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を増強するものである。好ましいプロドラッグとしては、水可溶性または腸膜を介する能動的輸送を増強する基が本明細書に記載されている式の構造に付加されている誘導体が挙げられる。こうした誘導体は、過度の実験法を用いずに当業者に認識可能である。それでもなお、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5thEdition, Vol. 1: Principles and Practiceの教示が参照され、これは、こうした誘導体を教示する範囲まで参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書において開示されているＨＰＫ１分解剤／破壊剤は、純エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性ラセミ体、ジアステレオ異性ラセミ体の混合物およびメソ形態ならびに薬学的に許容される塩、溶媒複合体、形態学的形態またはその重水素化誘導体を含む。
特に、本明細書において開示されているＨＰＫ１分解剤／破壊剤の薬学的に許容される塩は、例えば、薬学的に許容される無機酸および有機酸ならびに塩基から誘導されるものを含む。適当な酸塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモ酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロメチルスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、例えば、ＨＰＫ１アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、ＨＰＫ１アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩およびＮ－（ＨＰＫ１イル）４＋塩が挙げられる。本発明は、本明細書において開示されているＨＰＫ１分解剤／破壊剤の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想起する。水または油溶性もしくは分散可能な生成物は、こうした四級化によって得ることができる。
一部の態様において、本明細書において開示されている医薬組成物は、１種または複数のＨＰＫ１分解剤／破壊剤の有効量を含むことができる。「有効量」および「処置することに有効」という用語は、本明細書で使用される場合、意図される効果または生理的結果（例えば、細胞成長、細胞増殖またはがんの処置または防止）をもたらすためのその投与の状況において有効である期間利用された（急性または慢性投与および周期的または継続的投与を含める）、本明細書に記載されている１種または複数の化合物または医薬組成物の量または濃度を指す。一部の態様において、医薬組成物は、さらに、がんの処置（例えば、従来の化学療法剤）のために使用される１種または複数の追加の化合物、薬物または薬剤を、意図される効果または生理的結果（例えば、細胞成長、細胞増殖、またはがんの処置もしくは防止）を引き起こすことに有効な量で含むことができる。
一部の態様において、本明細書において開示されている医薬組成物は、米国における販売、米国への輸入、または米国からの輸出のために製剤化することができる。
医薬組成物の投与
本明細書において開示されている医薬組成物は、任意の経路、例えば、食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認された任意の経路を介する対象への投与のために製剤化または適応させることができる。例証的な方法は、ＦＤＡデータ標準マニュアル（Data Standards Manual；ＤＳＭ）（http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/FormsSubmissionRequirements/ElectronicSubmissions/DataStandardsManualmonographsで利用可能）に記載されている。特に、医薬組成物は、経口、非経口または経皮の送達のために製剤化して、およびそれを介して投与することができる。「非経口」という用語は、本明細書で使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、腹腔内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技法を含む。
例えば、本明細書において開示されている医薬組成物は、例えば、局所的に、直腸的に、経鼻的に（例えば、吸入スプレーまたはネブライザーによる）、頬側に、経膣的に、真皮下に（例えば、注射による、または埋め込みリザーバーを介する）または眼科的に投与することができる。
例えば、この発明の医薬組成物は、以下に限定されないが、カプセル、錠剤、エマルジョンおよび水性懸濁液、分散体ならびに溶液を含めて、任意の経口的に許容される剤形で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合において、共通して使用される担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も典型的に添加される。カプセル形態における経口投与のため、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液またはエマルジョンが経口的に投与される場合、活性成分は、油性相中に懸濁または溶解させることができ、乳化剤または懸濁剤と組み合わされる。所望であれば、ある特定の甘味剤、香味剤または着色剤が添加され得る。
例えば、この発明の医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらの組成物は、この発明の化合物と、室温で固体であるが直腸温で液体であるために直腸中で溶融して活性構成成分を放出する適当な非刺激性賦形剤とを混合することによって、調製することができる。こうした材料としては、以下に限定されないが、カカオ脂、蜜ワックスおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
例えば、この発明の医薬組成物は、経鼻用のエアロゾルまたは吸入によって投与することができる。こうした組成物は、医薬製剤の技術分野においてよく知られている技法に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適当な保存料、生物学的利用能を増強する吸収促進剤、フッ化炭素、または当技術分野において知られている他の可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
例えば、この発明の医薬組成物は、注射によって（例えば、溶液または粉末として）投与することができる。こうした組成物は、適当な分散剤または湿潤剤（例えば、ツイーン８０など）および懸濁剤を使用して、当技術分野において知られている技法に従って製剤化することができる。滅菌注射可能調製物は、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈液または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液であってもよい。用いられ得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、マンニトール、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油は、従来、溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的のため、合成モノまたはジグリセリドを含めて、任意の無刺激性固定油が用いられ得る。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそれのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容される油、例えば、殊にポリオキシエチル化バージョンにおけるオリーブ油またはヒマシ油のように、注射剤の調製において有用である。これらの油の溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈液もしくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロース、あるいはエマルジョンおよび／または懸濁液などの薬学的に許容される剤形の製剤において共通して使用される同様の分散剤を含有することもできる。他の共通して使用される界面活性剤、例えばツイーン、スパン、あるいは薬学的に許容される固体、液体もしくは他の剤形の製造において共通して使用される他の同様の乳化剤または生物学的利用能エンハンサーも、製剤化の目的で使用することができる。
一部の態様において、この発明の医薬組成物の有効用量としては、以下に限定されないが、例えば、約０．００００１、０．０００１、０．００１、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２５００、５０００または１００００ｍｇ／ｋｇ／日を挙げることができる、または特別な医薬組成物の要件に従う。
本明細書において開示されている医薬組成物が、本明細書に記載されている式の化合物（例えば、ＨＰＫ１分解剤／破壊剤）および１種または複数の追加の化合物（例えば、がんと関連するまたはがんによって引き起こされることが知られている状態または疾患を含めて、がんまたは任意の他の状態もしくは疾患の処置のために使用される１種または複数の追加の化合物、薬物または薬剤）の組合せを含む場合、化合物および追加の化合物の両方は、単独治療レジメンで通常投与される投与量の約１％から１００％の間、より好ましくは約５％から９５％の間の投与量レベルで存在するべきである。追加の薬剤は、複数用量レジメンの一部として、この発明の化合物と別々に投与することができる。代替として、それらの薬剤は、この発明の化合物と一緒に単一の組成物中に混合される単一剤形の一部であってよい。
一部の態様において、本明細書において開示されている医薬組成物は、投与のための指示と一緒に、容器、パックまたはディスペンサーに含めることができる。
処置の方法
本明細書において開示されている方法は、所望のまたは明記されている効果を達成するための化合物または組成物の有効量の投与を企図する。典型的に、本発明の化合物または組成物は、１日当たり約１回から約６回、または代わりにもしくは加えて、継続的注入として投与される。こうした投与は、慢性または急性治療として使用することができる。単一剤形を生成するためのキャリア材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主および特別な投与モードに依存して変動する。典型的な調製物は、約５％から約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有する。代替として、こうした調製物は、約２０％から約８０％の活性化合物を含有することができる。
一部の態様において、本開示は、以下の方法で、本明細書において開示されている医薬組成物（「Ｘ」として下記に表示されている）を含めて、ＨＰＫ１分解剤／破壊剤を含む組成物を使用するための方法を提供する：
本明細書において開示されている１つまたは複数の疾患または状態（例えば、がん、以下の実施例において「Ｙ」と称されている）の処置における医薬としての使用のための物質Ｘ。Ｙの処置のための医薬の製造のための物質Ｘの使用；およびＹの処置における使用のための物質Ｘ。
一部の態様において、開示されている方法は、こうした処置を必要とするまたはそれを必要とすると決定された対象（例えば、哺乳動物対象、例えば、ヒト対象）への、本明細書に記載されている化合物または組成物の１つまたは複数の治療有効量の投与を含む。一部の態様において、開示されている方法は、対象を選択すること、および本明細書に記載されている化合物または組成物の１つまたは複数の有効量を対象に投与すること、ならびに任意選択により、がんの防止または処置のために必要とされる投与を反復することを含む。
一部の態様において、対象選択は、対象（例えば、候補対象）から試料を得ること、および対象が選択に適当である適応について試料を試験することを含む。一部の態様において、対象は、例えばヘルスケア専門家によって、状態または疾患を有していたまたは有していると確認または同定することができる。一部の態様において、適当な対象は、例えば、状態または疾患を有しているまたは有していたが、疾患またはその一態様を消散した、疾患の症状の低減を表す（例えば、同じ状態または疾患を用いる他の対象（例えば、大多数の対象）と比べて）、または例えば無症状状態で（例えば、同じ状態または疾患を用いる他の対象（例えば、大多数の対象）と比べて）状態もしくは疾患を有しながら長い期間生存する（例えば、同じ状態または疾患を用いる他の対象（例えば、大多数の対象）と比べて）対象を含む。一部の態様において、状態または疾患に向かう陽性免疫応答は、患者記録、家族歴、または陽性免疫応答の適応を検出することから呈示することができる。一部の態様において、複数の団体が対象選択に含まれ得る。例えば、第１の団体は候補対象から試料を得ることができ、第２の団体は試料を試験することができる。一部の態様において、対象は、医療実務者（例えば、一般の実務者）によって選択または参照することができる。一部の態様において、対象選択は、選択対象から試料を得ることおよび試料を貯蔵すること、または本明細書において開示されている方法を使用することを含むことができる。試料は、例えば、細胞または細胞集団を含むことができる。
一部の態様において、処置の方法は、対象が患っている疾患または状態（例えば、ＨＰＫ１媒介がん）の防止または処置のために必要とされる通りの、本明細書において開示されている１種または複数の化合物の単回投与、複数投与、および反復投与を含むことができる。一部の態様において、処置の方法は、処置の前、処置の最中または処置の後に対象における疾患のレベルを判定することを含むことができる。一部の態様において、処置は、対象における疾患のレベルの減少が検出されるまで継続することができる。
「対象」という用語は、本明細書で使用される場合、あらゆる動物を指す。一部の例において、対象は、哺乳動物である。一部の例において、「対象」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒト（例えば、男性、女性または小児）を指す。
「投与する」、「投与すること」または「投与」という用語は、本明細書で使用される場合、形態にかかわらず、化合物または組成物を移植、経口摂取、注射、吸入、またはそうでなければ吸収することを指す。例えば、本明細書において開示されている方法は、所望のまたは明記されている効果を達成するための化合物または組成物の有効量の投与を含む。
「処置する」、「処置すること」または「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、対象が患っている疾患または状態を部分的にまたは完全に軽減、阻害、寛解または緩和することを指す。これは、疾患または障害（例えば、がん）の症状の１つまたは複数が寛解、またはそうでなければ有益に変更される任意の方式を意味する。本明細書で使用される場合、特別な障害（例えば、がん）の症状の寛解は、本発明の組成物および方法の処置に帰するまたはそれと関連する可能性がある任意の低下、恒久的または一時的にかかわらず、持続または一過性応答を指す。一部の態様において、処置は、例えば、処置の前の腫瘍細胞の数と比べた、腫瘍細胞（例えば、対象における）の数の減少；処置の前の腫瘍細胞の生存能と比べた、腫瘍細胞（例えば、対象における）の生存能（例えば、平均（average）／平均（mean）生存能）の減少；腫瘍細胞の成長の速度の減少；局所性もしくは遠位腫瘍転移の速度の減少；または処置の前の対象の症状と比べた、対象における１種もしくは複数の腫瘍と関連する１つもしくは複数の症状の低減を促進するかまたはもたらすことができる。
本明細書で使用される場合、「がんを処置すること」という用語は、本明細書に記載されている分解剤／破壊剤（例えば、ＨＰＫ１分解剤／破壊剤）の存在下で、腫瘍の成長の速度における、ならびに／あるいは腫瘍のサイズにおける、ならびに／あるいは局所性もしくは遠位腫瘍転移の速度における、および／または対象における全体的な腫瘍負荷、および／または腫瘍生存の任意の減少における、部分的または完全な減少を引き起こすことを意味する。
「防止する」、「防止すること」および「防止」という用語は、本明細書で使用される場合、疾患の出現の減少、または対象における疾患もしくはそれの関連した症状を獲得するというリスクの減少を指す。防止は、対象における疾患または病的細胞の完全な非存在、例えば、皆無であり得る。防止は、部分的であってもよく、その場合、対象における疾患または病的細胞の出現は、本発明を用いなかった場合に出現したと予想されるものよりも少ない、それよりも後に出現する、またはそれよりもゆっくり発症する。
分解剤／破壊剤によるＨＰＫ１レベルの操作によって防止、または治療的に処置され得るがんの例証的な型は、以下に限定されないが、乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺のがんおよびそれらの遠隔転移を含む、全ての固形および液体がんを含むべきである。液体がんの例としては、リンパ腫、肉腫、および白血病が挙げられる。ＨＰＫ１分解剤／破壊剤を使用する免疫療法が防止または処置できるはずであるがんの型が下記にリストされている。
乳がんの例としては、以下に限定されないが、三重陰性乳がん、浸潤性乳管癌腫、浸潤性小葉癌腫、非浸潤性乳管癌腫、および非浸潤性小葉癌腫が挙げられる。
呼吸器のがんの例としては、以下に限定されないが、小細胞および非小細胞肺癌腫、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が挙げられる。
脳がんの例としては、以下に限定されないが、脳幹および視床下部神経膠腫、小脳および大脳星細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉性および松果体腫瘍が挙げられる。
男性生殖器の腫瘍としては、以下に限定されないが、前立腺および精巣がんが挙げられる。
女性生殖器の腫瘍としては、以下に限定されないが、子宮内膜、子宮頸、卵巣、膣、および外陰がん、ならびに子宮の肉腫が挙げられる。
卵巣がんの例としては、以下に限定されないが、漿液性腫瘍、子宮内膜性腫瘍、粘液性嚢胞腺癌、顆粒膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫および男性胚腫が挙げられる。
子宮頸がんの例としては、以下に限定されないが、扁平上皮細胞癌腫、腺癌、腺扁平上皮癌腫、小細胞癌腫、神経内分泌腫瘍、すりガラス細胞癌腫および絨毛腺管状腺癌が挙げられる。消化管の腫瘍としては、以下に限定されないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸、および唾液腺がんが挙げられる。
食道がんの例としては、以下に限定されないが、食道細胞癌腫および腺癌、ならびに扁平上皮細胞癌腫、平滑筋肉腫、悪性黒色腫、横紋筋肉腫およびリンパ腫が挙げられる。
胃がんの例としては、以下に限定されないが、腸型およびびまん型胃腺癌が挙げられる。
膵臓がんの例としては、以下に限定されないが、管腺癌、腺扁平上皮癌腫および膵内分泌腫瘍が挙げられる。
尿路の腫瘍の例としては、以下に限定されないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道およびヒト乳頭状腎がんが挙げられる。
腎臓がんの例としては、以下に限定されないが、腎細胞癌腫、尿路上皮細胞癌腫、傍糸球体細胞腫（腎腫）、血管筋脂肪腫、腎膨大細胞腫、ベリニ管癌腫、腎臓の明細胞肉腫、間葉芽腎腫およびウィルムス腫瘍が挙げられる。
膀胱がんの例としては、以下に限定されないが、移行細胞癌腫、扁平上皮細胞癌腫、腺癌、肉腫および小細胞癌腫が挙げられる。眼がんとしては、以下に限定されないが、眼内黒色腫および網膜芽腫が挙げられる。
肝臓がんの例としては、以下に限定されないが、肝細胞癌腫（線維層状の変化を伴うまたは伴わない肝臓細胞癌腫）、胆管癌（肝内胆管癌腫）、および混合肝細胞性胆管癌が挙げられる。
皮膚がんの例としては、以下に限定されないが、扁平上皮細胞癌腫、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がん、および非黒色腫皮膚がんが挙げられる。
頭頸部がんの例としては、以下に限定されないが、頭頸部の扁平上皮細胞がん、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭がん、唾液腺がん、口唇および口腔がんならびに扁平上皮細胞が挙げられる。
リンパ腫の例としては、以下に限定されないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系のリンパ腫が挙げられる。
肉腫の例としては、以下に限定されないが、軟部組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、および横紋筋肉腫が挙げられる。
白血病の例としては、以下に限定されないが、急性骨髄白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、および毛様細胞白血病が挙げられる。
ＨＰＫ１分解剤／破壊剤は、上記のがん型を単独剤として処置できるべきであるか、または既存の標準的な処置療法および他のＦＤＡ承認がん治療と組み合わせた薬剤として使用されるべきである。
ＨＰＫ１の治療的使用は、免疫化可能な疾患のワクチン接種中の免疫応答の延長を含む、免疫応答の刺激／増加による処置に適する疾患および治療を含む。また、ＨＰＫ１は、２つの他の解剖学的部位である脳および精巣において高レベルで発現されるので、ＨＰＫ１分解剤／破壊剤は、ＨＰＫ１によって引き起こされたか、またはＨＰＫ１分解剤／破壊剤によって処置され得る、脳および精巣に関連する疾患を処置または防止できるはずである。これらの潜在的疾患としては、以下に限定されないが、アルツハイマー病、加齢による認知症および不妊症が挙げられ、これらの可能な疾患がＨＰＫ１によってまたは他の病因によって引き起こされたかどうかは関係ない。
本明細書で使用される場合、対象における「疾患を防止すること」（例えば、がんを防止すること）という用語は、例えば、対象における疾患の１つまたは複数の症状の発症を、それらが出現するまたは例えば患者もしくは患者の医師によって検出可能である前に停止することを意味する。免疫細胞亜型の各々におけるＨＰＫ１のレベルを測定する血液検査は、抗ＨＰＫ１抗体による細胞内染色および臨床ＦＡＣＳ分析による分析によって達成され得る。こうした検出方法は、ＨＰＫ１の異常なレベルを有する免疫細胞型を同定することができ、こうした患者がＨＰＫ１分解剤／破壊剤に基づく治療の良好な候補であり得ることを示し得る。ＨＰＫ１の異常な発現レベルのこの検出は、ＨＰＫ１分解剤／破壊剤を単独としてまたは併用療法の一部として使用した場合に、どの患者がそれらの疾患状態に十分に応答し得るかを示し得る早期警告バイオマーカーであり得る。好ましくは、疾患（例えば、がん）は全く発症しない、即ち、疾患の症状は検出可能でない。しかしながら、それは、疾患の１つまたは複数の症状の発症の遅延または減速を意味することもできる。代替として、または加えて、それは、１つまたは複数の引き続き発症された症状の重症度の減少を意味することができる。
任意の特別な患者のための特定の投与量および処置レジメンは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食療法、投与時間、排出速度、薬物組合せ、疾患、状態または症状の重症度および過程、疾患、状態または症状に対する患者の性質、ならびに処置する医師の判断を含めて、様々な因子に依存する。
有効量は、１回または複数の投与、適用または投与量で投与することができる。治療用化合物の治療有効量（即ち、有効投与量）は、選択された治療用化合物に依存する。さらに、本明細書に記載されている化合物または組成物の治療有効量を用いる対象の処置は、単一の処置または一連の処置を含むことができる。例えば、有効量は、少なくとも１回投与することができる。組成物は、隔日毎に１回を含めて；１日当たり１回または複数回から１週当たり１回または複数回のうちの１つで投与することができる。当業者は、ある特定の因子が、以下に限定されないが、疾患または障害の重症度、前の処置、対象の全般的な健康または年齢、および存在する他の疾患を含めて、対象を有効に処置するために必要とされる投与量およびタイミングに影響を及ぼすことがあることを認められよう。
投与に続いて、対象は、彼らの疾患レベルを検出、判定または決定するために評価することができる。一部の例において、処置は、対象における疾患のレベルの変化（例えば、低減）が検出されるまで継続することができる。患者の状態の改善（例えば、対象における疾患のレベルの変化（例えば、減少））で、本明細書において開示されている化合物または組成物の維持用量が必要ならば投与され得る。引き続いて、投与の投与量もしくは頻度または両方は、例えば、症状に応じて、改善状態が保持されるレベルに低減され得る。しかしながら、患者は、少しでも疾患症状が再出現したとき、長期的に間欠的処置を必要とすることがある。
本明細書において開示されているＨＰＫ１分解剤／破壊剤は、純エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性ラセミ体、ジアステレオ異性ラセミ体の混合物およびメソ形態ならびに薬学的に許容される塩、溶媒複合体、形態学的形態またはその重水素化およびフルオロ誘導体を含む。
以下の実施例は、本発明に従う例示的なＨＰＫ１分解剤／破壊剤の化合物の合成を記載する。
[実施例１]
中間体２の合成
中間体１（９２６ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノプロピル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８９９ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（８８８ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－トリアゾール）（６３０ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（６２５ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。室温で終夜撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を溶液に加え、沈殿物を濾過した。固体を水で洗浄し、真空下で乾燥した。得られた固体をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液にＴＦＡ（５ｍｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物を逆相Ｃ１８カラム（Ｈ２Ｏ中の１０％～１００％のメタノール／０．１％のＴＦＡ）により精製して、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として中間体２（１．１１７ｇ、２ステップに対して収率５５％）を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.72 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 6.94 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 3.41 - 3.25 (m, 8H), 3.13 - 2.97 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.93 - 1.81 (m, 2H). ESI m/z =426.2 [M + H+].
[実施例２]
ＨＣ５８－１８の合成
中間体２（１３．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、２－（２－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－２－オキソエトキシ）酢酸（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－トリアゾール）（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の１０％～１００％のメタノール／０．１％のＴＦＡ）により精製して、ＴＦＡ塩の形態での白色固体としてＨＣ５８－１８（１５．０ｍｇ、７０％）を得た。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.70 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 5H), 6.94 - 6.82 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 4.55 - 4.34 (m, 5H), 4.19 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.46 (m, 6H), 3.31 - 3.01 (m, 6H), 2.51 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.26 (dd, J = 13.3, 7.7 Hz, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 3H), 1.08 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ４９Ｈ６１ＦＮ９Ｏ８Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９５４．４３４８、実測値９５４．４３６３。
[実施例３]
ＨＣ５８－１９の合成
ＨＣ５８－１９を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、３－（３－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）プロパン酸（１１．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）からＨＣ５８－１８を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－１９を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（１３．８ｍｇ、６３％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.69 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (dt, J = 11.3, 7.2 Hz, 5H), 6.97 - 6.79 (m, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.56 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.47 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 3.79 - 3.57 (m, 8H), 3.53 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 3.23 - 2.98 (m, 4H), 2.55 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.49 - 2.45 (m, 7H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 3H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５１Ｈ６５ＦＮ９Ｏ８Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９８２．４６６１、実測値９８２．４６６９。
[実施例４]
ＨＣ５８－２０の合成
ＨＣ５８－２０を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、２－（２－（２－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－２－オキソエトキシ）エトキシ）酢酸（１１．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）からＨＣ５８－１８を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－２０を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（１０．７ｍｇ、４８％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.65 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 6H), 6.95 - 6.78 (m, 2H), 4.76 - 4.70 (m, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.90 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.1, 3.6 Hz, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 6H), 3.68 - 3.45 (m, 6H), 3.31 - 3.02 (m, 6H), 2.49 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.29 - 2.22 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 3H), 1.06 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５１Ｈ６５ＦＮ９Ｏ９Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９９８．４６１０、実測値９９８．４６２５。
[実施例５]
ＨＣ５８－２２の合成
ＨＣ５８－２２を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、（Ｓ）－１３－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－１４，１４－ジメチル－１１－オキソ－３，６，９－トリオキサ－１２－アザペンタデカン酸（１２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）からＨＣ５８－１８を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－２２を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（９．９ｍｇ、４３％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.68 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 - 7.39 (m, 3H), 6.89 - 6.83 (m, 2H), 4.72 - 4.68 (m, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 3H), 4.39 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.36 - 4.21 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.90 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.0, 3.7 Hz, 1H), 3.78 - 3.45 (m, 14H), 3.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.24 - 3.03 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.29 - 2.22 (m, 1H), 2.10 (tt, J = 8.4, 4.3 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 2.1 Hz, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５３Ｈ６９ＦＮ９Ｏ１０Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値１０４２．４８７２、実測値１０４２．４８６８。
[実施例６]
ＨＣ５８－２３の合成
ＨＣ５８－２３を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、（Ｓ）－１５－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－１６，１６－ジメチル－１３－オキソ－４，７，１０－トリオキサ－１４－アザヘプタデカン酸（１３．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）からＨＣ５８－１８を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－２３を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（９．９ｍｇ、４３％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.69 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 - 7.39 (m, 3H), 6.93 - 6.83 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 4.53 - 4.49 (m, 2H), 4.37 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 4H), 3.69 - 3.57 (m, 13H), 3.53 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.28 (dd, J = 10.8, 4.6 Hz, 2H), 3.24 - 2.98 (m, 4H), 2.59 (ddd, J = 15.0, 7.1, 5.5 Hz, 1H), 2.55 - 2.45 (m, 11H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 3H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５５Ｈ７３ＦＮ９Ｏ１０Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値１０７０．５１８５、実測値１０７０．５１９７。
[実施例７]
ＨＣ５８－２４の合成
ＨＣ５８－２４を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、（Ｓ）－１８－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－１９，１９－ジメチル－１６－オキソ－４，７，１０，１３－テトラオキサ－１７－アザイコサノン酸（１４．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）からＨＣ５８－１８を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－２４を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（９．６ｍｇ、３９％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.70 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 3H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 3H), 4.37 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.55 (m, 21H), 3.53 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.23 - 2.96 (m, 4H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 2.54 - 2.45 (m, 11H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 3H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５７Ｈ７７ＦＮ９Ｏ１１Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値１１１４．５４４７、実測値１１１４．５４５６。
[実施例８]
ＨＣ５８－２５の合成
ＨＣ５８－２５を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、（Ｓ）－１９－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－２０，２０－ジメチル－１７－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザヘンイコサノン酸（１４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）からＨＣ５８－１８を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－２５を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（８．９ｍｇ、３６％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.67 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 5H), 6.91 - 6.81 (m, 2H), 4.67 - 4.50 (m, 4H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 2H), 3.89 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.84 - 3.58 (m, 23H), 3.51 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.31 - 2.98 (m, 6H), 2.50 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.26 (dd, J = 13.2, 7.4 Hz, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 3H), 1.07 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５７Ｈ７７ＦＮ９Ｏ１２Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値１１３０．５３９６、実測値１１３０．５４０１。
[実施例９]
ＨＣ５８－２６の合成
ＨＣ５８－２６を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、（Ｓ）－２１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－２２，２２－ジメチル－１９－オキソ－４，７，１０，１３，１６－ペンタオキサ－２０－アザトリコサノン酸（１５．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）からＨＣ５８－１８を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－２６を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（１２．２ｍｇ、４８％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.68 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 - 7.34 (m, 5H), 6.92 - 6.80 (m, 2H), 4.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 3H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.56 (m, 25H), 3.52 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.24 - 2.99 (m, 4H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.53 - 2.43 (m, 11H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 2.10 (ddt, J = 17.4, 9.2, 5.2 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５９Ｈ８１ＦＮ９Ｏ１２Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値１１５８．５７０９、実測値１１５８．５７０４。
[実施例１０]
ＨＣ５８－２７の合成
ＨＣ５８－２７を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、４－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－４－オキソブタン酸（１０．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）からＨＣ５８－１８を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－２７を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（１１．２ｍｇ、５３％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.68 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 5H), 6.96 - 6.79 (m, 2H), 4.63 - 4.56 (m, 2H), 4.56 - 4.47 (m, 2H), 4.36 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.73 - 3.44 (m, 6H), 3.31 - 3.00 (m, 6H), 2.75 - 2.59 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 3H), 1.06 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ４９Ｈ６１ＦＮ９Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９３８．４３９９、実測値９３８．４４０８。
[実施例１１]
ＨＣ５８－２８の合成
ＨＣ５８－２８を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、５－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－５－オキソペンタン酸（１０．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）からＨＣ５８－１８を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－２８を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（１１．９ｍｇ、５６％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.68 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 5H), 6.97 - 6.83 (m, 2H), 4.64 - 4.61 (m, 1H), 4.57 (dd, J = 9.3, 7.4 Hz, 1H), 4.53 - 4.47 (m, 2H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.9, 3.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.46 (m, 6H), 3.30 - 2.95 (m, 6H), 2.54 - 2.44 (m, 11H), 2.38 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 3H), 1.93 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.06 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５０Ｈ６３ＦＮ９Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９５２．４５５５、実測値９５２．４５６８。
[実施例１２]
ＨＣ５８－２９の合成
ＨＣ５８－２９を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、６－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－６－オキソヘキサン酸（１１．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）からＨＣ５８－１８を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－２９を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（１３．２ｍｇ、６１％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.68 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 3H), 6.95 - 6.82 (m, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.58 (dd, J = 9.1, 7.5 Hz, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 2H), 4.37 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.73 - 3.47 (m, 6H), 3.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.22 - 3.00 (m, 4H), 2.55 - 2.45 (m, 11H), 2.39 - 2.29 (m, 2H), 2.27 - 2.21 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 3H), 1.78 - 1.56 (m, 4H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５１Ｈ６５ＦＮ９Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９６６．４７１２、実測値９６６．４７２３。
[実施例１３]
ＨＣ５８－３０の合成
ＨＣ５８－３０を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、７－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－７－オキソヘプタン酸（１１．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）からＨＣ５８－１８を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－３０を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（８．３ｍｇ、３８％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.69 (s, 1H), 8.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 3H), 7.01 - 6.76 (m, 2H), 4.65 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 3H), 4.38 (dd, J = 15.4, 2.6 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.84 - 3.80 (m, 1H), 3.75 - 3.46 (m, 6H), 3.28 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.16 (d, J = 61.8 Hz, 4H), 2.58 - 2.44 (m, 11H), 2.37 - 2.27 (m, 2H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 3H), 1.72 - 1.60 (m, 4H), 1.47 - 1.36 (m, 2H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５２Ｈ６７ＦＮ９Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９８０．４８６８、実測値９８０．４８８０。
[実施例１４]
ＨＣ５８－３１の合成
ＨＣ５８－３１を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、８－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－８－オキソオクタン酸（１１．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）からＨＣ５８－１８を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－３１を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（９．６ｍｇ、４３％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.69 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 3H), 6.92 - 6.80 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.60 - 4.50 (m, 3H), 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.73 - 3.56 (m, 4H), 3.52 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.23 - 2.98 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.48 - 2.44 (m, 5H), 2.36 - 2.19 (m, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 3H), 1.69 - 1.59 (m, 4H), 1.46 - 1.33 (m, 4H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５３Ｈ６９ＦＮ９Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９９４．５０２５、実測値９９４．５０２９。
[実施例１５]
ＨＣ５８－３２の合成
ＨＣ５８－３２を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、９－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－９－オキソノナン酸（１２．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）からＨＣ５８－１８を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－３２を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（１０．８ｍｇ、４８％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 8.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 3H), 6.94 - 6.83 (m, 2H), 4.70 - 4.63 (m, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 3H), 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.74 - 3.46 (m, 6H), 3.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.23 - 2.99 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.51 - 2.44 (m, 8H), 2.37 - 2.21 (m, 3H), 2.17 - 2.07 (m, 3H), 1.69 - 1.58 (m, 4H), 1.44 - 1.33 (m, 6H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５４Ｈ７１ＦＮ９Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値１００８．５１８１、実測値１００８．５１８９。
[実施例１６]
ＨＣ５８－３３の合成
ＨＣ５８－３３を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、１０－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１０－オキソデカン酸（１２．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）からＨＣ５８－１８を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－３３を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（１３．２ｍｇ、５８％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 8.95 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 3H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 3H), 4.38 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 3.70 - 3.50 (m, 6H), 3.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.23 - 3.02 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.51 - 2.45 (m, 8H), 2.35 - 2.21 (m, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 3H), 1.67 - 1.58 (m, 4H), 1.42 - 1.32 (m, 8H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５５Ｈ７３ＦＮ９Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値１０２２．５３３８、実測値１０２２．５３４９。
[実施例１７]
ＨＣ５８－３４の合成
ＨＣ５８－３４を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、１１－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１１－オキソウンデカン酸（１２．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）からＨＣ５８－１８を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－３４を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（１０．１ｍｇ、４４％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.68 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.55 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 3H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 3H), 4.37 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.78 - 3.47 (m, 6H), 3.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.22 - 2.97 (m, 4H), 2.52 - 2.43 (m, 11H), 2.36 - 2.20 (m, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 3H), 1.67 - 1.55 (m, 4H), 1.42 - 1.28 (m, 10H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５６Ｈ７５ＦＮ９Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値１０３６．５４９４、実測値１０３６．５４９９。
[実施例１８]
ＨＣ５８－３５の合成
ＨＣ５８－３５を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）グリシン（６．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）からＨＣ５８－１８を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－３５を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（９．７ｍｇ、５７％）。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.73 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 11.13 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 7.81 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.76 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.38 - 4.06 (m, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.32 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.24 - 3.12 (m, 2H), 3.11 - 2.97 (m, 4H), 2.89 (ddd, J = 17.0, 13.9, 5.4 Hz, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ３８Ｈ４０ＦＮ８Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７３９．３００４、実測値７３９．３０１７。
[実施例１９]
ＨＣ５８－３６の合成
ＨＣ５８－３６を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）プロパン酸（６．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）からＨＣ５８－１８を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－３６を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（９．０ｍｇ、５２％）。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.72 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.9, 5.5 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.08 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.63 - 3.34 (m, 7H), 3.32 - 3.26 (m, 2H), 3.22 - 2.92 (m, 5H), 2.88 (ddd, J = 17.1, 13.9, 5.4 Hz, 1H), 2.72 (s, 2H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ３９Ｈ４２ＦＮ８Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７５３．３１６０、実測値７５３．３１７８。
[実施例２０]
ＨＣ５８－３７の合成
ＨＣ５８－３７を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ブタン酸（７．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）からＨＣ５８－１８を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－３７を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（１１．３ｍｇ、６４％）。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.73 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.43 - 3.27 (m, 7H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 3.00 - 2.84 (m, 3H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ４０Ｈ４４ＦＮ８Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７６７．３３１７、実測値７６７．３３３２。
[実施例２１]
ＨＣ５８－３８の合成
ＨＣ５８－３８を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ペンタン酸（７．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）からＨＣ５８－１８を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－３８を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（１１．５ｍｇ、６１％）。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.72 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 7.86 - 7.74 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.18 - 3.98 (m, 1H), 3.62 - 3.24 (m, 7H), 3.16 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 3.05 (s, 1H), 2.99 - 2.83 (m, 3H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.53 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 4H).ＨＲＭＳ：Ｃ４１Ｈ４６ＦＮ８Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７８１．３４７３、実測値７８１．３４７８。
[実施例２２]
ＨＣ５８－３９の合成
ＨＣ５８－３９を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘキサン酸（７．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）からＨＣ５８－１８を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－３９を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（９．８ｍｇ、５４％）。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.72 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.9, 5.5 Hz, 1H), 4.55 - 4.42 (m, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 1H), 3.57 - 3.42 (m, 2H), 3.40 - 3.26 (m, 5H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 3H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.56 - 2.50 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.40 - 2.34 (m, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.92 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.66 - 1.50 (m, 4H), 1.37 (p, J = 7.8 Hz, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ４２Ｈ４８ＦＮ８Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７９５．３６３０、実測値７９５．３６４５。
[実施例２３]
ＨＣ５８－４０の合成
ＨＣ５８－４０を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、７－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘプタン酸（８．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）からＨＣ５８－１８を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－４０を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（７．８ｍｇ、４２％）。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.73 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 9.2, 6.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.05 (dd, J = 12.9, 5.5 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.08 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.30 (p, J = 6.1 Hz, 7H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 3H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.40 - 2.31 (m, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.64 - 1.45 (m, 4H), 1.34 (d, J = 10.1 Hz, 4H).ＨＲＭＳ：Ｃ４３Ｈ５０ＦＮ８Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８０９．３７８６、実測値８０９．３７９６。
[実施例２４]
ＨＣ５８－４１の合成
ＨＣ５８－４１を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）オクタン酸（８．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）からＨＣ５８－１８を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－４１を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（８．１ｍｇ、４３％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.60 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 2H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.87 - 6.84 (m, 2H), 5.05 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.56 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.33 - 3.28 (m, 6H), 2.86 (ddd, J = 17.3, 13.9, 5.2 Hz, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 2H), 2.53 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.86 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.67 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.64 - 1.57 (m, 2H), 1.49 - 1.35 (m, 4H).ＨＲＭＳ：Ｃ４４Ｈ５２ＦＮ８Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８２３．３９４３、実測値８２３．３９５２。
[実施例２５]
ＨＣ５８－４３の合成
ＨＣ５８－４３を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、３－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（８．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）からＨＣ５８－１８を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－４３を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（６．９ｍｇ、３６％）。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.72 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.06 (dd, J = 12.9, 5.5 Hz, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 4.09 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 4H), 3.59 - 3.27 (m, 11H), 3.18 - 3.10 (m, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.96 - 2.83 (m, 3H), 2.71 - 2.47 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ４３Ｈ５０ＦＮ８Ｏ９［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８４１．３６８５、実測値８４１．３６９２。
[実施例２６]
ＨＣ５８－４４の合成
ＨＣ５８－４４を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、３－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（９．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）からＨＣ５８－１８を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－４４を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（９０ｍｇ、４５％）。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.72 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.06 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.11 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.72 - 3.26 (m, 19H), 3.19 - 3.11 (m, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 3H), 2.70 - 2.49 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ４５Ｈ５４ＦＮ８Ｏ１０［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８８５．３９４７、実測値８８５．３９５５。
[実施例２７]
ＨＣ５８－４５の合成
ＨＣ５８－４５を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－酸（１０．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）からＨＣ５８－１８を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－４５を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（６．９ｍｇ、３３％）。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.72 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.06 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.12 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.65 - 3.42 (m, 20H), 3.42 - 3.26 (m, 3H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.98 - 2.83 (m, 3H), 2.73 - 2.52 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ４７Ｈ５８ＦＮ８Ｏ１１［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９２９．４２０９、実測値９２９．４２１６。
[実施例２８]
ＨＣ５８－４６の合成
ＨＣ５８－４６を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－酸（１１．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）からＨＣ５８－１８を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－４６を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（８．９ｍｇ、４１％）。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.72 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 7.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.9, 5.5 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.12 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.62 (td, J = 6.0, 5.4, 3.9 Hz, 4H), 3.59 - 3.34 (m, 21H), 3.30 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 3H), 2.71 - 2.51 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ４９Ｈ６２ＦＮ８Ｏ１２［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９７３．４４７１、実測値９７３．４４７９。
[実施例２９]
中間体３の合成
中間体２（５４０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（２８０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、２．４当量）およびブロモ酢酸エチル（３３４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、２．４１当量）を加えた。次いで、混合物を、５０℃で終夜撹拌した。水（２０ｍＬ）を加えて、反応物をクエンチした。混合物を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。得られた残留物を、逆相Ｃ１８カラム（Ｈ２Ｏ中の１０％～１００％のメタノール／０．１％のＴＦＡ）により精製して、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体を得た。得られた黄色固体を、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：１）に溶解した。得られた溶液に、水酸化リチウム（６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物を逆相Ｃ１８カラム（Ｈ２Ｏ中の１０％～１００％のメタノール／０．１％のＴＦＡ）により精製して、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として中間体３（３９５ｍｇ、２ステップに対して収率６７％）を得た。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.73 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 3.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 3.30 - 2.80 (m, 8H), 2.53 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.11 - 2.03 (m, 2H). ESI m/z =512.3 [M + H+].
[実施例３０]
ＨＣ５８－５３の合成
中間体３（１４．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－１４－アミノ－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－オキソ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザテトラデカノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１６．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－トリアゾール）（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（１２．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の１０％～１００％のメタノール／０．１％のＴＦＡ）により精製して、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体としてＨＣ５８－５３（１１．８ｍｇ、４５％）を得た。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.68 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.69 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 5H), 6.97 - 6.79 (m, 2H), 4.74 - 4.67 (m, 1H), 4.59 (dd, J = 9.4, 7.5 Hz, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 2H), 4.38 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 2H), 3.89 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.81 (dt, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.60 (m, 10H), 3.59 - 3.39 (m, 8H), 3.31 - 3.20 (m, 4H), 3.12 - 2.86 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.09 (tdd, J = 13.2, 9.7, 4.1 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 1.7 Hz, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５５Ｈ７４ＦＮ１０Ｏ１０Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値１０８５．５２９４、実測値１０８５．５２９９。
[実施例３１]
ＨＣ５８－５７の合成
ＨＣ５８－５７を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体３（１４．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－アミノアセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１４．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（１２．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ５８－５３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－５７を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（１０．２ｍｇ、４３％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.67 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 5H), 6.96 - 6.80 (m, 2H), 4.67 - 4.63 (m, 1H), 4.57 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.54 - 4.48 (m, 2H), 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.95 (m, 1H), 3.89 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.56 - 3.38 (m, 8H), 3.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.14 - 2.90 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 3H), 1.06 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ４９Ｈ６２ＦＮ１０Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９５３．４５０８、実測値９５３．４５１６。
[実施例３２]
ＨＣ５８－５８の合成
ＨＣ５８－５８を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体３（１４．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（３－アミノプロパンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１４．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（１２．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ５８－５３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－５８を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（１２．２ｍｇ、５１％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.68 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 5H), 6.94 - 6.82 (m, 2H), 4.65 - 4.56 (m, 2H), 4.54 - 4.48 (m, 2H), 4.37 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 10.8, 3.9 Hz, 1H), 3.58 - 3.36 (m, 8H), 3.29 - 3.20 (m, 4H), 3.14 - 2.81 (m, 4H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 3H), 1.06 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５０Ｈ６４ＦＮ１０Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９６７．４６６４、実測値９６７．４６７２。
[実施例３３]
ＨＣ５８－５９の合成
ＨＣ５８－５９を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体３（１４．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－アミノブタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１４．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（１２．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ５８－５３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－５９を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（８．９ｍｇ、３７％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.68 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 3H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.59 (dd, J = 9.1, 7.6 Hz, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 2H), 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.49 - 3.39 (m, 4H), 3.31 - 3.21 (m, 6H), 3.09 - 2.90 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.41 - 2.28 (m, 2H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 3H), 1.91 - 1.78 (m, 2H), 1.06 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５１Ｈ６６ＦＮ１０Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９８１．４８２１、実測値９８１．４８３３。
[実施例３４]
ＨＣ５８－６０の合成
ＨＣ５８－６０を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体３（１４．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（５－アミノペンタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１１．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（１２．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ５８－５３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－６０を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（１１．７ｍｇ、４８％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.71 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 3H), 6.95 - 6.79 (m, 2H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 4.57 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.54 - 4.48 (m, 2H), 4.37 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.57 - 3.35 (m, 6H), 3.29 - 3.21 (m, 6H), 3.11 - 2.83 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.36 - 2.29 (m, 2H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 3H), 1.74 - 1.60 (m, 2H), 1.59 - 1.52 (m, 2H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５２Ｈ６８ＦＮ１０Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９９５．４９７７、実測値９９５．４９９０。
[実施例３５]
ＨＣ５８－６３の合成
ＨＣ５８－６３を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体３（１４．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（８－アミノオクタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１６．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（１２．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ５８－５３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－６３を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（８．３ｍｇ、３３％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.70 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 3H), 6.96 - 6.81 (m, 2H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 3H), 4.37 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.49 - 3.36 (m, 4H), 3.28 - 2.89 (m, 10H), 2.52 (s, 3H), 2.48 (s, 6H), 2.34 - 2.20 (m, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 3H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.57 - 1.50 (m, 2H), 1.42 - 1.29 (m, 6H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５５Ｈ７４ＦＮ１０Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値１０３７．５４４７、実測値１０３７．５４４９。
[実施例３６]
ＨＣ５８－６４の合成
ＨＣ５８－６４を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体３（１４．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（９－アミノノナンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１２．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（１２．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ５８－５３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－６４を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（１０．２ｍｇ、３９％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.70 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 0H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 - 7.40 (m, 3H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 4.67 - 4.63 (m, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 3H), 4.37 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.59 - 3.37 (m, 6H), 3.28 - 3.19 (m, 6H), 3.07 - 2.78 (m, 4H), 2.55 - 2.45 (m, 9H), 2.36 - 2.21 (m, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 3H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 1.34 (s, 8H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５６Ｈ７６ＦＮ１０Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値１０５１．５６０３、実測値１０５１．５６２０。
[実施例３７]
ＨＣ５８－６５の合成
ＨＣ５８－６５を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体３（１４．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１０－アミノデカンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１６．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（１２．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ５８－５３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－６５を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（１０．９ｍｇ、４２％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.71 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 3H), 6.98 - 6.83 (m, 2H), 4.67 - 4.64 (m, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 3H), 4.37 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.58 - 3.37 (m, 6H), 3.23 (dd, J = 12.7, 5.3 Hz, 6H), 3.04 - 2.76 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.48 (s, 6H), 2.35 - 2.20 (m, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 3H), 1.66 - 1.57 (m, 2H), 1.56 - 1.50 (m, 2H), 1.33 (s, 10H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５７Ｈ７８ＦＮ１０Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値１０６５．５７６０、実測値１０６５．５７６７。
[実施例３８]
ＨＣ５８－６６の合成
ＨＣ５８－６６を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体３（１４．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１１－アミノウンデカンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１４．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（１２．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ５８－５３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－６６を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（８．４ｍｇ、３２％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.73 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 5H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 3H), 4.37 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 4H), 3.51 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 6H), 3.16 - 3.05 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.36 - 2.20 (m, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 3H), 1.62 (s, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 2H), 1.37 - 1.27 (m, 12H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５８Ｈ８０ＦＮ１０Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値１０７９．５９１６、実測値１０７９．５９２８。
[実施例３９]
ＨＣ５８－６７の合成
ＨＣ５８－６７を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体３（１４．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（２－（２－アミノエトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（９．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（１２．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ５８－５３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－６７を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（１１．０ｍｇ、５２％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.68 (s, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.49 (dt, J = 13.9, 5.1 Hz, 6H), 3.41 - 3.31 (m, 4H), 3.25 (s, 2H), 3.17 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.02 - 2.80 (m, 5H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.16 - 2.10 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ４２Ｈ４９ＦＮ９Ｏ８［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８２６．３６８８、実測値８２６．３６９７。
[実施例４０]
ＨＣ５８－６８の合成
ＨＣ５８－６８を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体３（１４．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１０．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（１２．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ５８－５３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－６８を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（１０．８ｍｇ、４９％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.64 (s, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 5.07 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.69 - 3.63 (m, 4H), 3.59 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.52 - 3.39 (m, 6H), 3.39 - 3.28 (m, 4H), 3.21 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.01 - 2.81 (m, 5H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 2.04 (p, J = 6.7 Hz, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ４４Ｈ５３ＦＮ９Ｏ９［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８７０．３９５０、実測値８７０．３９５８。
[実施例４１]
ＨＣ５８－６９の合成
ＨＣ５８－６９を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体３（１４．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１１．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（１２．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ５８－５３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－６９を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（１３．２ｍｇ、５８％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.65 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.68 - 3.63 (m, 6H), 3.60 (dt, J = 6.4, 2.2 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.52 - 3.46 (m, 4H), 3.42 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 4H), 3.26 - 3.19 (m, 4H), 3.04 - 2.81 (m, 5H), 2.79 - 2.66 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 2.06 (p, J = 6.7 Hz, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ４６Ｈ５７ＦＮ９Ｏ１０［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９１４．４２１２、実測値９１４．４２２６。
[実施例４２]
ＨＣ５８－７０の合成
ＨＣ５８－７０を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体３（１４．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（１４－アミノ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１１．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（１２．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ５８－５３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－７０を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（１１．９ｍｇ、５０％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.68 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 12H), 3.56 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 6H), 3.27 - 3.19 (m, 4H), 3.05 - 2.80 (m, 5H), 2.78 - 2.67 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.17 - 2.03 (m, 3H).ＨＲＭＳ：Ｃ４８Ｈ６１ＦＮ９Ｏ１１［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９５８．４４７５、実測値９５８．４４８８。
[実施例４３]
ＨＣ５８－７１の合成
ＨＣ５８－７１を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体３（１４．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（１７－アミノ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデシル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１２．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（１２．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ５８－５３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－７１を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（１１．８ｍｇ、４８％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.65 (s, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.82 (m, 3H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.67 - 3.59 (m, 16H), 3.56 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 8H), 3.28 - 3.21 (m, 4H), 3.08 - 2.82 (m, 5H), 2.79 - 2.66 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.17 - 2.04 (m, 3H).ＨＲＭＳ：Ｃ５０Ｈ６５ＦＮ９Ｏ１２［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値１００２．４７３７、実測値１００２．４７５２。
[実施例４４]
ＨＣ５８－７３の合成
ＨＣ５８－７３を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体３（１４．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（３－アミノプロピル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（８．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（１２．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ５８－５３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－７３を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（１３．９ｍｇ、６８％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.67 (s, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 8H), 3.28 (s, 2H), 3.22 (dd, J = 8.5, 6.6 Hz, 2H), 3.05 - 2.81 (m, 5H), 2.78 - 2.67 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.16 - 2.03 (m, 3H), 1.89 (p, J = 6.6 Hz, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ４１Ｈ４７ＦＮ９Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７９６．３５８２、実測値７９６．３５９０。
[実施例４５]
ＨＣ５８－７４の合成
ＨＣ５８－７４を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体３（１４．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（４－アミノブチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（９．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（１２．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ５８－５３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－７４を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（１４．９ｍｇ、７２％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.67 (s, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 5.05 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.40 - 3.31 (m, 8H), 3.24 (s, 2H), 3.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.01 - 2.80 (m, 5H), 2.79 - 2.68 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.16 - 2.01 (m, 3H), 1.73 - 1.62 (m, 4H).ＨＲＭＳ：Ｃ４２Ｈ４９ＦＮ９Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８１０．３７３９、実測値８１０．３７４５。
[実施例４６]
ＨＣ５８－７５の合成
ＨＣ５８－７５を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体３（１４．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（５－アミノペンチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（９．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（１２．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ５８－５３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－７５を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（１２．２ｍｇ、５８％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.69 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 5.05 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.37 - 3.33 (m, 6H), 3.29 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.23 - 3.18 (m, 4H), 3.01 - 2.80 (m, 5H), 2.78 - 2.67 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.16 - 2.03 (m, 3H), 1.71 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.61 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.52 - 1.43 (m, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ４３Ｈ５１ＦＮ９Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８２４．３８９５、実測値８２４．３８９８。
[実施例４７]
ＨＣ５８－７６の合成
ＨＣ５８－７６を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体３（１４．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（６－アミノヘキシル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（８．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（１２．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ５８－５３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－７６を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（１０．０ｍｇ、４７％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.71 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.8, 4.2 Hz, 2H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 6H), 3.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.23 - 3.19 (m, 4H), 3.01 - 2.81 (m, 5H), 2.79 - 2.66 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.16 - 2.02 (m, 3H), 1.69 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.57 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.48 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ４４Ｈ５３ＦＮ９Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８３８．４０５２、実測値８３８．４０３０。
[実施例４８]
ＨＣ５８－７７の合成
ＨＣ５８－７７を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体３（１４．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（７－アミノヘプチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１０．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（１２．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ５８－５３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－７７を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（９．７ｍｇ、４５％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.70 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.8, 3.1 Hz, 2H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.33 - 3.29 (m, 6H), 3.27 - 3.19 (m, 6H), 3.02 - 2.81 (m, 5H), 2.78 - 2.66 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 3H), 1.67 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.48 - 1.33 (m, 6H).ＨＲＭＳ：Ｃ４５Ｈ５５ＦＮ９Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８５２．４２０８、実測値８５２．４２０１。
[実施例４９]
ＨＣ５８－７８の合成
ＨＣ５８－７８を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体３（１４．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（８－アミノオクチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１０．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（１２．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ５８－５３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－７８を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（１２．５ｍｇ、５７％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.69 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.33 - 3.29 (m, 6H), 3.23 (dd, J = 15.3, 8.1 Hz, 6H), 3.04 - 2.81 (m, 5H), 2.80 - 2.68 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 3H), 1.66 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.57 - 1.50 (m, 2H), 1.48 - 1.30 (m, 8H).ＨＲＭＳ：Ｃ４６Ｈ５７ＦＮ９Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８６６．４３６５、実測値８６６．４３４６。
[実施例５０]
中間体４の合成
中間体２（１９６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１２４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、３．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモエチル）カルバメート（１４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。次いで、混合物を、５０℃で終夜撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えて、反応物をクエンチした。混合物を、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させ、油状物を得た。得られた油状物を、ＤＣＭ／ＴＦＡ（２：１）で処置した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物を逆相Ｃ１８カラム（Ｈ２Ｏ中の１０％～１００％のメタノール／０．１％のＴＦＡ）により精製して、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として中間体４（１６４ｍｇ、２ステップに対して収率６７％）を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.73 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 7.81 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 8.5, 4.6 Hz, 1H), 3.54 - 3.27 (m, 10H), 3.17 - 3.11 (m, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.96 - 1.87 (m, 2H). ESI m/z =469.3 [M + H+].
[実施例５１］
ＨＣ５８－１３３の合成
中間体４（１６．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）グリシン（６．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－トリアゾール）（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（１２．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の１０％～１００％のＭｅＣＮ／０．１％のＴＦＡ）により精製して、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体としてＨＣ５８－１３３（１１．３ｍｇ、５６％）を得た。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.65 (s, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 - 6.78 (m, 2H), 5.08 (dd, J = 12.6, 5.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.54 - 3.41 (m, 6H), 3.36 - 3.22 (m, 4H), 3.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.11 - 2.92 (m, 4H), 2.87 - 2.70 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ４０Ｈ４５ＦＮ９Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７８２．３４２６、実測値７８２．３４１８。
[実施例５２]
ＨＣ５８－１３４の合成
ＨＣ５８－１３４を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体４（１６．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）プロパン酸（６．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（１２．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ５８－１３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－１３４を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（８．６ｍｇ、４２％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.64 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.85 (q, J = 5.0, 3.8 Hz, 2H), 5.06 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.52 - 3.35 (m, 8H), 3.27 - 3.12 (m, 6H), 2.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.84 (ddd, J = 17.4, 13.9, 5.3 Hz, 1H), 2.77 - 2.67 (m, 2H), 2.57 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 2.04 (p, J = 6.6 Hz, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ４１Ｈ４７ＦＮ９Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７９６．３５８２、実測値７９６．３５９８。
[実施例５３]
ＨＣ５８－１３５の合成
ＨＣ５８－１３５を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体４（１６．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ブタン酸（７．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（１２．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ５８－１３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－１３５を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（１２．９ｍｇ、６２％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.65 (s, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 5.06 (ddd, J = 12.8, 5.5, 1.9 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 4H), 3.36 - 3.28 (m, 4H), 3.18 - 3.02 (m, 6H), 2.88 - 2.82 (m, 2H), 2.79 - 2.67 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.38 - 2.32 (m, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 4H).ＨＲＭＳ：Ｃ４２Ｈ４９ＦＮ９Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８１０．３７３９、実測値８１０．３７２８。
[実施例５４]
ＨＣ５８－１３６の合成
ＨＣ５８－１３６を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体４（１６．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ペンタン酸（７．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（１２．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ５８－１３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－１３６を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（９．９ｍｇ、４７％）。1H NMR (600 MHz, アセトン-d6) δ 13.54 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 9.1, 6.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 6.68 - 6.63 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.85 (dd, J = 12.4, 5.4 Hz, 1H), 3.62 - 3.45 (m, 8H), 3.43 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.31 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.19 - 3.03 (m, 6H), 2.78 - 2.67 (m, 1H), 2.59 - 2.48 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 3H), 1.55 - 1.41 (m, 4H).ＨＲＭＳ：Ｃ４３Ｈ５１ＦＮ９Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８２４．３８９５、実測値８２４．３８８９。
[実施例５５]
ＨＣ５８－１３７の合成
ＨＣ５８－１３７を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体４（１６．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘキサン酸（７．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（１２．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ５８－１３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－１３７を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（１１．３ｍｇ、５３％）。1H NMR (600 MHz, アセトン-d6) δ 13.78 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.6, 7.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.08 (dd, J = 12.5, 5.5 Hz, 1H), 3.90 - 3.71 (m, 8H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.41 - 3.30 (m, 6H), 3.03 - 2.91 (m, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.27 - 2.13 (m, 5H), 1.74 - 1.62 (m, 4H), 1.50 - 1.40 (m, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ４４Ｈ５３ＦＮ９Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８３８．４０５２、実測値８３８．４０７０。
[実施例５６]
ＨＣ５８－１３８の合成
ＨＣ５８－１３８を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体４（１６．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、７－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘプタン酸（８．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（１２．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ５８－１３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－１３８を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（１１．７ｍｇ、５４％）。1H NMR (600 MHz, アセトン-d6) δ 13.78 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.24 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.08 (dd, J = 12.5, 5.5 Hz, 1H), 3.67 - 3.44 (m, 12H), 3.37 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.28 - 2.15 (m, 3H), 2.15 - 2.10 (m, 2H), 1.69 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.61 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.45 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 - 1.34 (m, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ４５Ｈ５５ＦＮ９Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８５２．４２０８、実測値８５２．４２２４。
[実施例５７]
ＨＣ５８－１３９の合成
ＨＣ５８－１３９を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体４（１６．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）オクタン酸（８．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（１２．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ５８－１３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－１３９を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（１１．８ｍｇ、５４％）。1H NMR (600 MHz, アセトン-d6) δ 13.79 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.15 - 4.99 (m, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 8H), 3.66 - 3.61 (m, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 4H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.26 - 2.12 (m, 5H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.55 (m, 2H), 1.49 - 1.29 (m, 6H).ＨＲＭＳ：Ｃ４６Ｈ５７ＦＮ９Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８６６．４３６５、実測値８６６．４３８０。
[実施例５８]
中間体５の合成
中間体２（１９６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１２４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、３．０当量）およびメチル４－ブロモブタノエート（１０９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。次いで、混合物を、６０℃で終夜撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えて、反応物をクエンチした。混合物を、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させ、固体を得た。得られた固体を、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１）に溶解した。溶液に、ＬｉＯＨ（２２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物を逆相Ｃ１８カラム（Ｈ２Ｏ中の１０％～１００％のメタノール／０．１％のＴＦＡ）により精製して、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として中間体５（１５４ｍｇ、２ステップに対して収率６９％）を得た。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 7.59 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 3.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.48 - 3.36 (m, 8H), 3.15 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.50 - 2.44 (m, 5H), 2.09 - 1.96 (m, 4H).
ESI m/z =512.3 [M + H+].
[実施例５９]
ＨＣ５８－１４４の合成
中間体５（１４．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、４－（（２－アミノエチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（９．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－トリアゾール）（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（１０．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の１０％～１００％のＭｅＯＨ／０．１％のＴＦＡ）により精製して、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体としてＨＣ５８－１４４（１１．６ｍｇ、５６％）を得た。1H NMR (600 MHz, アセトン-d6) δ 13.82 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 7.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.86 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 3.99 - 3.72 (m, 8H), 3.64 - 3.50 (m, 6H), 3.49 - 3.38 (m, 4H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.27 - 2.16 (m, 2H), 2.14 - 2.01 (m, 5H).ＨＲＭＳ：Ｃ４２Ｈ４９ＦＮ９Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８１０．３７３９、実測値８１０．３７４７。
[実施例６０]
ＨＣ５８－１４５の合成
ＨＣ５８－１４５を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体５（１４．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（３－アミノプロピル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（９．８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（１０．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ５８－１４４を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－１４５を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（１０．３ｍｇ、４９％）。1H NMR (600 MHz, アセトン-d6) δ 13.77 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 7.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.09 (dd, J = 12.5, 5.6 Hz, 1H), 3.65 - 3.48 (m, 10H), 3.46 - 3.40 (m, 2H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 3.23 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.96 (ddd, J = 14.8, 10.5, 7.4 Hz, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 2.12 - 2.08 (m, 4H), 1.89 - 1.77 (m, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ４３Ｈ５１ＦＮ９Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８２４．３８９５、実測値８２４．３８８９。
[実施例６１]
ＨＣ５８－１４６の合成
ＨＣ５８－１４６を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体５（１４．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（４－アミノブチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１０．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（１０．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ５８－１４４を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－１４６を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（８．３ｍｇ、３９％）。1H NMR (600 MHz, アセトン-d6) δ 13.77 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.09 (dd, J = 12.5, 5.5 Hz, 1H), 3.68 - 3.49 (m, 10H), 3.40 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 4H), 3.15 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.97 (ddd, J = 18.8, 14.7, 5.2 Hz, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.36 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.21 (dt, J = 10.8, 5.3 Hz, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 4H), 1.72 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.63 (p, J = 7.0 Hz, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ４４Ｈ５３ＦＮ９Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８３８．４０５２、実測値８３８．４０６８。
[実施例６２]
ＨＣ５８－１４７の合成
ＨＣ５８－１４７を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体５（１４．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（５－アミノペンチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１１．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（１０．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ５８－１４４を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－１４７を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（９．５ｍｇ、４４％）。1H NMR (600 MHz, アセトン-d6) δ 13.79 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.6, 7.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.09 (dd, J = 12.5, 5.4 Hz, 1H), 3.74 - 3.49 (m, 10H), 3.37 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 4H), 3.17 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.97 (ddd, J = 18.1, 14.8, 5.3 Hz, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.36 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 4H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.51 - 1.43 (m, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ４５Ｈ５５ＦＮ９Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８５２．４２０８、実測値８５２．４２０１。
[実施例６３]
ＨＣ５８－１４８の合成
ＨＣ５８－１４８を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体５（１４．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（６－アミノヘキシル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（９．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（１０．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ５８－１４４を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－１４８を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（９．２ｍｇ、４２％）。1H NMR (600 MHz, アセトン-d6) δ 13.78 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.20 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.08 (dd, J = 12.4, 5.5 Hz, 1H), 3.59 - 3.43 (m, 10H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.23 - 3.15 (m, 4H), 3.08 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.97 (ddd, J = 18.5, 15.0, 5.2 Hz, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.33 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 2.11 - 2.07 (m, 2H), 2.04 - 1.99 (m, 2H), 1.69 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.55 - 1.35 (m, 6H).ＨＲＭＳ：Ｃ４６Ｈ５７ＦＮ９Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８６６．４３６５、実測値８６６．４３８１。
[実施例６４]
ＨＣ５８－１４９の合成
ＨＣ５８－１４９を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体５（１４．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（７－アミノヘプチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１１．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（１０．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ５８－１４４を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－１４９を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（９．８ｍｇ、４４％）。1H NMR (600 MHz, アセトン-d6) δ 13.78 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.08 (dd, J = 12.4, 5.4 Hz, 1H), 3.60 - 3.43 (m, 10H), 3.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.22 - 3.16 (m, 4H), 3.09 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.97 (ddd, J = 19.7, 15.2, 5.3 Hz, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.33 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.22 (dt, J = 10.9, 5.8 Hz, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 4H), 1.69 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.53 - 1.31 (m, 8H).ＨＲＭＳ：Ｃ４７Ｈ５９ＦＮ９Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８８０．４５２１、実測値８８０．４５２９。
[実施例６５]
ＨＣ５８－１５０の合成
ＨＣ５８－１５０を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体５（１４．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（８－アミノオクチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１１．３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（１０．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ５８－１４４を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－１５０を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（８．５ｍｇ、３８％）。1H NMR (600 MHz, アセトン-d6) δ 13.78 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.6, 7.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.20 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.08 (dd, J = 12.6, 5.5 Hz, 1H), 3.56 - 3.32 (m, 12H), 3.21 - 3.13 (m, 4H), 3.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.33 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 2.01 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.69 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.53 - 1.28 (m, 10H).ＨＲＭＳ：Ｃ４８Ｈ６１ＦＮ９Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８９４．４６７８、実測値８９４．４６８９。
[実施例６６]
ＨＣ５８－１５８の合成
ＨＣ５８－１５８を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体３（１２．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（５－アミノペンチル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（９．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＥＤＣＩ（５．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（８．６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ５８－５３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－１５８を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（８．２ｍｇ、４６％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.63 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 5.10 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.44 - 3.29 (m, 8H), 3.22 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.07 - 2.91 (m, 4H), 2.87 (ddd, J = 17.3, 13.9, 5.4 Hz, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 2.06 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.87 (p, J = 6.3 Hz, 2H), 1.68 - 1.55 (m, 4H).ＨＲＭＳ：Ｃ４３Ｈ５０ＦＮ８Ｏ８［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８２５．３７３６、実測値８２５．３７４９。
[実施例６７]
ＨＣ５８－１５９の合成
ＨＣ５８－１５９を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体３（１２．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（６－アミノヘキシル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（９．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＥＤＣＩ（５．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（８．６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ５８－５３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－１５９を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（８．０ｍｇ、４４％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.63 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 6.90 - 6.81 (m, 2H), 5.10 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.58 - 3.38 (m, 6H), 3.35 - 3.33 (m, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 4H), 3.03 (s, 4H), 2.87 (ddd, J = 17.7, 14.1, 5.3 Hz, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.18 - 2.03 (m, 3H), 1.85 (p, J = 6.3 Hz, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 4H), 1.49 - 1.40 (m, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ４４Ｈ５２ＦＮ８Ｏ８［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８３９．３８９２、実測値８３９．３８８１。
[実施例６８]
ＨＣ５８－１６０の合成
ＨＣ５８－１６０を、ＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中の中間体３（５．９ｍｇ、０．００８３ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（８－アミノオクチル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（４．７ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（２．３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（４．２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ５８－５３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－１６０を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（４．５ｍｇ、４９％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.68 (s, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 3H), 6.90 - 6.84 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.47 - 3.36 (m, 4H), 3.29 - 3.21 (m, 6H), 3.08 - 2.84 (m, 5H), 2.79 - 2.66 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.16 - 2.05 (m, 3H), 1.84 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 4H), 1.46 - 1.34 (m, 6H).ＨＲＭＳ：Ｃ４６Ｈ５６ＦＮ８Ｏ８［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８６７．４２０５、実測値８６７．４２２１。
[実施例６９]
ＨＣ５８－１６１の合成
ＨＣ５８－１６１を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体３（１２．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（５－アミノペンチル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（９．４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（５．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（８．６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ５８－５３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－１６１を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（６．５ｍｇ、３５％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.66 (s, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 2H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 5.13 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 3.55 - 3.39 (m, 6H), 3.28 - 3.21 (m, 4H), 3.14 - 2.95 (m, 6H), 2.89 (ddd, J = 17.3, 13.8, 5.3 Hz, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.19 - 2.04 (m, 3H), 1.65 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.43 - 1.27 (m, 12H).ＨＲＭＳ：Ｃ４７Ｈ５８ＦＮ８Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８６５．４４１２、実測値８６５．４４３０。
[実施例７０]
ＨＣ５８－１６４の合成
ＨＣ５８－１６４を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体３（１４．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－（４－（（５－アミノペンチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１０．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（１０．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ５８－５３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－１６４を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（８．９ｍｇ、３５％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.70 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 5.17 (dd, J = 13.5, 5.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 3.40 - 3.21 (m, 8H), 3.15 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.06 - 2.88 (m, 7H), 2.51 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.02 (p, J = 6.4 Hz, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 4H), 1.39 - 1.27 (m, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ４３Ｈ５３ＦＮ９Ｏ６［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８１０．４１０３、実測値８１０．４１１９。
[実施例７１]
ＨＣ５８－１６５の合成
ＨＣ５８－１６５を、ＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中の中間体３（５．７ｍｇ、０．００８５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－（４－（（６－アミノヘキシル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４．０ｍｇ、０．００８５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（２．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（４．３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ５８－５３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－１６５を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（３．４ｍｇ、３８％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.73 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 5.15 (dd, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.50 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 4H), 3.26 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.22 - 3.16 (m, 4H), 3.03 - 2.79 (m, 7H), 2.53 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.24 - 2.17 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 4H), 1.45 - 1.28 (m, 4H).ＨＲＭＳ：Ｃ４４Ｈ５５ＦＮ９Ｏ６［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８２４．４２５９、実測値８２４．４２６７。
[実施例７２]
ＨＣ５８－１６７の合成
ＨＣ５８－１６７を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体３（１１．４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－（４－（（８－アミノオクチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（９．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（４．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（８．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ５８－５３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－１６７を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（９．３ｍｇ、５４％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.69 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 2H), 5.15 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 2H), 3.56 - 3.28 (m, 8H), 3.27 - 3.20 (m, 4H), 3.10 - 2.87 (m, 7H), 2.51 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.53 (s, 4H), 1.45 - 1.26 (m, 8H).ＨＲＭＳ：Ｃ４６Ｈ５９ＦＮ９Ｏ６［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８５２．４５７２、実測値８５２．４５６１。
[実施例７３]
ＨＣ５８－１７８の合成
ＨＣ５８－１７８を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体３（１２．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（７－アミノヘプチル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（９．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＥＤＣＩ（５．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（８．６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ５８－５３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－１７８を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（６．８ｍｇ、３８％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.65 (s, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 2H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 5.13 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.47 - 3.37 (m, 4H), 3.27 - 3.21 (m, 4H), 3.12 - 2.94 (m, 6H), 2.88 (ddd, J = 17.4, 13.9, 5.3 Hz, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.18 - 2.04 (m, 3H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.52 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.44 - 1.30 (m, 8H).ＨＲＭＳ：Ｃ４５Ｈ５４ＦＮ８Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８３７．４０９９、実測値８３７．４１１２。
[実施例７４]
中間体７の合成
中間体１（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（２－アミノエチル）（エチル）カルバメート（１４１．２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（１４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－トリアゾール）（１０２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（１５２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の１０％～１００％のメタノール／０．１％のＴＦＡ）により精製して、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体を得た。得られた固体をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した。得られた溶液にＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の１０％～１００％のメタノール／０．１％のＴＦＡ）により精製して、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として中間体６（１３８ｍｇ、２ステップに対して収率５７％）を得た。ＥＳＩ ｍ／ｚ＝３７１．２［Ｍ＋Ｈ＋］。中間体６（７０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、２．０当量）およびブロモ酢酸エチル（４８．３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。次いで、混合物を、７０℃で３時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加えて、反応物をクエンチした。混合物を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて、黄色固体を得た。得られた黄色固体を、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ／０．５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、水酸化リチウム（１１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の１０％～１００％のメタノール／０．１％のＴＦＡ）により精製して、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として中間体７（５８．７ｍｇ、２ステップに対して収率７５％）を得た。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.51 - 3.43 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI m/z =429.2 [M + H+].
[実施例７５]
ＨＣ５８－１７９の合成
中間体７（７．０ｍｇ、０．０１２９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、４－（（２－アミノエチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（６．２ｍｇ、０．０１４３ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（４．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－トリアゾール）（３．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（５．３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の１０％～１００％のＭｅＯＨ／０．１％のＴＦＡ）により精製して、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体としてＨＣ５８－１７９（４．７ｍｇ、４３％）を得た。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.63 (s, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 5.04 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.16 - 3.94 (m, 2H), 3.93 - 3.75 (m, 1H), 3.73 - 3.34 (m, 9H), 2.84 (ddd, J = 18.4, 13.7, 5.3 Hz, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H).ＨＲＭＳ：Ｃ３７Ｈ４０ＦＮ８Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７２７．３００４、実測値７２７．３０１３。
[実施例７６]
ＨＣ５８－１８０の合成
ＨＣ５８－１８０を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体７（７．０ｍｇ、０．０１２９ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（３－アミノプロピル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（６．４ｍｇ、０．０１４３ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（４．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－トリアゾール）（３．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（５．３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ５８－１７９を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－１８０を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（６．０ｍｇ、５４％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.64 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 3H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.18 - 3.98 (m, 2H), 3.91 - 3.77 (m, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.58 - 3.40 (m, 8H), 2.86 (ddd, J = 19.1, 14.0, 5.3 Hz, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H).ＨＲＭＳ：Ｃ３８Ｈ４２ＦＮ８Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７４１．３１６０、実測値７４１．３１５２。
[実施例７７]
ＨＣ５８－１８１の合成
ＨＣ５８－１８１を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体７（７．０ｍｇ、０．０１２９ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（４－アミノブチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（６．６ｍｇ、０．０１４３ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（４．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－トリアゾール）（３．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（５．３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ５８－１７９を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－１８１を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（３．６ｍｇ、３２％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.64 (s, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 2H), 6.89 - 6.76 (m, 2H), 5.12 - 5.00 (m, 1H), 4.17 - 3.96 (m, 2H), 3.92 - 3.58 (m, 2H), 3.43 (s, 4H), 3.33 - 3.25 (m, 4H), 2.84 (ddd, J = 18.0, 13.9, 5.3 Hz, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.66 (s, 4H), 1.46 - 1.39 (m, 3H).ＨＲＭＳ：Ｃ３９Ｈ４４ＦＮ８Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７５５．３３１７、実測値７５５．３３３２。
[実施例７８]
ＨＣ５８－１８２の合成
ＨＣ５８－１８２を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体７（７．０ｍｇ、０．０１２９ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（５－アミノペンチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（６．８ｍｇ、０．０１４３ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（４．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－トリアゾール）（３．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（５．３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ５８－１７９を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－１８２を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（４．５ｍｇ、４０％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.62 (s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.96 - 6.92 (m, 2H), 6.89 - 6.79 (m, 2H), 5.04 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 4.17 - 3.97 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.57 - 3.37 (m, 4H), 3.25 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 2.85 (ddd, J = 17.0, 13.7, 5.2 Hz, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.71 - 1.56 (m, 4H), 1.49 - 1.38 (m, 5H).ＨＲＭＳ：Ｃ４０Ｈ４６ＦＮ８Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７６９．３４７３、実測値７６９．３４８９。
[実施例７９]
ＨＣ５８－１８３の合成
ＨＣ５８－１８３を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体７（７．０ｍｇ、０．０１２９ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（６－アミノヘキシル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５．９ｍｇ、０．０１４３ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（４．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－トリアゾール）（３．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（５．３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ５８－１７９を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－１８３を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（５．９ｍｇ、５１％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.66 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 5.04 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.17 - 3.95 (m, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.57 - 3.37 (m, 4H), 3.27 - 3.17 (m, 4H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.67 - 1.51 (m, 4H), 1.48 - 1.36 (m, 7H).ＨＲＭＳ：Ｃ４１Ｈ４８ＦＮ８Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７８３．３６３０、実測値７８３．３６３９。
[実施例８０]
ＨＣ５８－１８４の合成
ＨＣ５８－１８４を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体７（７．０ｍｇ、０．０１２９ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（７－アミノヘプチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（７．２ｍｇ、０．０１４３ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（４．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－トリアゾール）（３．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（５．３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ５８－１７９を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－１８４を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（４．８ｍｇ、４１％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.64 (s, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 7.3, 2.9 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 6.87 - 6.77 (m, 2H), 5.08 - 5.02 (m, 1H), 4.13 - 3.96 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.56 - 3.36 (m, 4H), 3.30 - 3.15 (m, 4H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.78 - 2.65 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.56 (d, J = 30.8 Hz, 4H), 1.49 - 1.30 (m, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ４２Ｈ５０ＦＮ８Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７９７．３７８６、実測値７９７．３７７４。
[実施例８１]
ＨＣ５８－１８５の合成
ＨＣ５８－１８５を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体７（７．０ｍｇ、０．０１２９ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（８－アミノオクチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（７．４ｍｇ、０．０１４３ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（４．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－トリアゾール）（３．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（５．３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ５８－１７９を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ５８－１８５を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（５．６ｍｇ、４７％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.67 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 5.04 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.14 - 3.98 (m, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.56 - 3.37 (m, 4H), 3.29 - 3.17 (m, 4H), 2.85 (ddd, J = 17.6, 14.0, 5.3 Hz, 1H), 2.78 - 2.65 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 4H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.41 - 1.26 (m, 8H).ＨＲＭＳ：Ｃ４３Ｈ５２ＦＮ８Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８１１．３９４３、実測値８１１．３９５９。
[実施例８２]
中間体８の合成
中間体１（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（１４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－トリアゾール）（１０２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（１５２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の１０％～１００％のメタノール／０．１％のＴＦＡ）により精製して、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体を得た。得られた固体をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した。得られた溶液にＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の１０％～１００％のメタノール／０．１％のＴＦＡ）により精製して、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として中間体８（１７０ｍｇ、２ステップに対して収率５３％）を得た。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 7.60 (s, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 3.62 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.39 - 3.34 (m, 4H), 3.05 (s, 4H), 2.94 - 2.87 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.49 (s, 3H). ESI m/z =412.2 [M + H+].
[実施例８３]
ＨＣ６５－２の合成
中間体８（１０ｍｇ、０．０１５６ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）グリシン（４．９ｍｇ、０．０１４９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（４．３ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－トリアゾール）（３．１ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の１０％～１００％のＭｅＯＨ／０．１％のＴＦＡ）により精製して、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体としてＨＣ６５－２（７．０ｍｇ、５６％）を得た。1H NMR (600 MHz, アセトン-d6) δ 13.84 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.97 - 6.89 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.52 - 4.21 (m, 6H), 4.01 - 3.68 (m, 6H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 2.99 (ddd, J = 17.4, 14.4, 5.8 Hz, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.27 - 2.22 (m, 1H).ＨＲＭＳ：Ｃ３７Ｈ３８ＦＮ８Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７２５．２８４７、実測値７２５．２８４２。
[実施例８４]
ＨＣ６５－３の合成
ＨＣ６５－３を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体８（１０ｍｇ、０．０１５６ｍｍｏｌ、１．１当量）、３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）プロパン酸（５．１ｍｇ、０．０１４９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（４．３ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－トリアゾール）（３．１ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ６５－２を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ６５－３を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（７．４ｍｇ、５８％）。1H NMR (600 MHz, アセトン-d6) δ 13.83 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.09 (dd, J = 12.5, 5.4 Hz, 1H), 4.50 - 4.02 (m, 8H), 4.00 - 3.81 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.97 (ddd, J = 18.1, 14.8, 5.0 Hz, 1H), 2.86 (s, 2H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.28 - 2.17 (m, 1H).ＨＲＭＳ：Ｃ３８Ｈ４０ＦＮ８Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７３９．３００４、実測値７３９．３０２１。
[実施例８５]
ＨＣ６５－４の合成
ＨＣ６５－４を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体８（１０ｍｇ、０．０１５６ｍｍｏｌ、１．１当量）、４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ブタン酸（５．４ｍｇ、０．０１４９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（４．３ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－トリアゾール）（３．１ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ６５－２を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ６５－４を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（６．５ｍｇ、５０％）。1H NMR (600 MHz, アセトン-d6) δ 13.84 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.09 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 4.02 - 3.72 (m, 10H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 3.45 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 2.02 - 1.98 (m, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ３９Ｈ４２ＦＮ８Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７５３．３１６０、実測値７５３．３１６７。
[実施例８６]
ＨＣ６５－５の合成
ＨＣ６５－５を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体８（１０ｍｇ、０．０１５６ｍｍｏｌ、１．１当量）、５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ペンタン酸（５．６ｍｇ、０．０１４９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（４．３ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－トリアゾール）（３．１ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ６５－２を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ６５－５を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（５．０ｍｇ、３８％）。1H NMR (600 MHz, アセトン-d6) δ 13.85 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 5.10 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.08 - 3.64 (m, 6H), 3.61 - 3.51 (m, 2H), 3.47 - 3.08 (m, 6H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 4H).ＨＲＭＳ：Ｃ４０Ｈ４４ＦＮ８Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７６７．３３１７、実測値７６７．３３３１。
[実施例８７]
ＨＣ６５－６の合成
ＨＣ６５－６を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体８（１０ｍｇ、０．０１５６ｍｍｏｌ、１．１当量）、６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘキサン酸（５．８ｍｇ、０．０１４９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（４．３ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－トリアゾール）（３．１ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ６５－２を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ６５－６を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（５．７ｍｇ、４３％）。1H NMR (600 MHz, アセトン-d6) δ 13.85 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 5.09 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 3.99 - 3.66 (m, 6H), 3.56 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.34 - 3.10 (m, 4H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.48 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 1.79 - 1.63 (m, 4H), 1.49 (p, J = 7.7 Hz, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ４１Ｈ４６ＦＮ８Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７８１．３４７３、実測値７８１．３４６５。
[実施例８８]
ＨＣ６５－７の合成
ＨＣ６５－７を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体８（１０ｍｇ、０．０１５６ｍｍｏｌ、１．１当量）、７－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘプタン酸（６．０ｍｇ、０．０１４９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（４．３ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－トリアゾール）（３．１ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ６５－２を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ６５－７を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（６．６ｍｇ、４９％）。1H NMR (600 MHz, アセトン-d6) δ 13.86 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 5.09 (dd, J = 12.6, 5.5 Hz, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 2H), 3.83 - 3.61 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.38 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.32 - 3.07 (m, 4H), 2.97 (ddd, J = 17.9, 14.8, 5.3 Hz, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.45 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 1.70 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.63 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.52 - 1.37 (m, 4H).ＨＲＭＳ：Ｃ４２Ｈ４８ＦＮ８Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７９５．３６３０、実測値７９５．３６４２。
[実施例８９]
ＨＣ６５－８の合成
ＨＣ６５－８を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体８（１０ｍｇ、０．０１５６ｍｍｏｌ、１．１当量）、８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）オクタン酸（６．２ｍｇ、０．０１４９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（４．３ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－トリアゾール）（３．１ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ６５－２を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ６５－８を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（７．３ｍｇ、５３％）。1H NMR (600 MHz, アセトン-d6) δ 13.86 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 5.09 (dd, J = 12.6, 5.5 Hz, 1H), 3.92 (q, J = 5.5 Hz, 6H), 3.58 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.34 - 3.15 (m, 4H), 2.97 (ddd, J = 18.0, 14.7, 5.2 Hz, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.70 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.61 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 6H).ＨＲＭＳ：Ｃ４３Ｈ５０ＦＮ８Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８０９．３７８６、実測値８０９．３７９９。
[実施例９０]
中間体９の合成
中間体８（８０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（５２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびブロモ酢酸エチル（４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。次いで、混合物を、６０℃で３時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えて、反応物をクエンチした。混合物を、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて、黄色固体を得た。得られた黄色固体を、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ／０．５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、水酸化リチウム（９ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の１０％～１００％のメタノール／０．１％のＴＦＡ）により精製して、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として中間体９（５４．２ｍｇ、２ステップに対して収率６２％）を得た。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 7.61 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 3.73 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.36 (s, 4H), 3.26 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.12 (s, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.50 (s, 3H). ESI m/z =470.2 [M + H+].
[実施例９１]
ＨＣ６５－１３の合成
中間体９（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、４－（（２－アミノエチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（４．８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（２．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－トリアゾール）（２．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の１０％～１００％のＭｅＯＨ／０．１％のＴＦＡ）により精製して、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体としてＨＣ６５－１３（５．８ｍｇ、５８％）を得た。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.70 (s, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.7, 3.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.1, 3.1 Hz, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 5.17 - 5.06 (m, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.46 - 3.28 (m, 10H), 3.02 - 2.80 (m, 5H), 2.79 - 2.61 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.21 - 2.08 (m, 1H).ＨＲＭＳ：Ｃ３９Ｈ４３ＦＮ９Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７６８．３２６９、実測値７６８．３２８２。
[実施例９２]
ＨＣ６５－１４の合成
ＨＣ６５－１４を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体９（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．１当量）、４－（（３－アミノプロピル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（４．９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（２．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－トリアゾール）（２．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ６５－１３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ６５－１４を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（５．１ｍｇ、５１％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.70 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 5.09 - 5.04 (m, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 2H), 3.50 - 3.27 (m, 12H), 3.02 (s, 4H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.47 (s, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ４０Ｈ４５ＦＮ９Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７８２．３４２６、実測値７８２．３４２１。
[実施例９３]
ＨＣ６５－１５の合成
ＨＣ６５－１５を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体９（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．１当量）、４－（（４－アミノブチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５．１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（２．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－トリアゾール）（２．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ６５－１３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ６５－１５を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（４．６ｍｇ、４５％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.73 (s, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 5.07 (dd, J = 12.7, 5.7 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.48 - 3.33 (m, 12H), 3.08 - 2.81 (m, 5H), 2.78 - 2.66 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.79 - 1.62 (m, 4H).ＨＲＭＳ：Ｃ４１Ｈ４７ＦＮ９Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７９６．３５８２、実測値７９６．３５９５。
[実施例９４]
ＨＣ６５－１６の合成
ＨＣ６５－１６を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体９（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．１当量）、４－（（５－アミノペンチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（２．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－トリアゾール）（２．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ６５－１３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ６５－１６を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（５．１ｍｇ、４９％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.72 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.48 - 3.34 (m, 8H), 3.32 - 3.26 (m, 4H), 3.01 (s, 4H), 2.85 (ddd, J = 17.6, 14.0, 5.3 Hz, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.70 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.61 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ４２Ｈ４９ＦＮ９Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８１０．３７３９、実測値８１０．３７４７。
[実施例９５]
ＨＣ６５－１７の合成
ＨＣ６５－１７を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体９（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．１当量）、４－（（６－アミノヘキシル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（４．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（２．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－トリアゾール）（２．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ６５－１３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ６５－１７を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（４．７ｍｇ、４５％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.74 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 2H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 5.12 - 5.03 (m, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 3.52 - 3.24 (m, 12H), 3.00 (s, 4H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.49 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.19 - 2.04 (m, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.62 - 1.53 (m, 2H), 1.53 - 1.38 (m, 4H).ＨＲＭＳ：Ｃ４３Ｈ５１ＦＮ９Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８２４．３８９５、実測値８２４．３８８８。
[実施例９６]
ＨＣ６５－１８の合成
ＨＣ６５－１８を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体９（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．１当量）、４－（（７－アミノヘプチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（２．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－トリアゾール）（２．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ６５－１３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ６５－１８を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（４．２ｍｇ、３９％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.71 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.43 (s, 4H), 3.39 - 3.28 (m, 6H), 3.25 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.02 (s, 4H), 2.86 (ddd, J = 17.5, 13.9, 5.3 Hz, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.67 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.55 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 6H).ＨＲＭＳ：Ｃ４４Ｈ５３ＦＮ９Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８３８．４０５２、実測値８３８．４０６９。
[実施例９７]
ＨＣ６５－１９の合成
ＨＣ６５－１９を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体９（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．１当量）、４－（（８－アミノオクチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５．７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（２．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－トリアゾール）（２．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ６５－１３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ６５－１９を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（５．９ｍｇ、４６％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.74 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 5.07 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.51 - 3.27 (m, 10H), 3.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.01 (s, 4H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.48 - 1.31 (m, 8H).ＨＲＭＳ：Ｃ４５Ｈ５５ＦＮ９Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８５２．４２０８、実測値８５２．４２１６。
[実施例９８]
中間体１０の合成
中間体６（６０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１９ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－オキソエチル）カルバメート（３０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＮａＨ（ＯＡｃ）３（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（１４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－トリアゾール）（１０２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（５２ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。室温で３時間、終夜撹拌した後、反応物を、水（１ｍＬ）でクエンチし、真空下で濃縮した。得られた混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の１０％～１００％のメタノール／０．１％のＴＦＡ）により精製して、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体を得た。得られた固体をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した。得られた溶液にＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の１０％～１００％のメタノール／０．１％のＴＦＡ）により精製して、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として中間体１０（５１ｍｇ、２ステップに対して収率６４％）を得た。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 7.61 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 2H), 3.76 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.50 - 3.35 (m, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI m/z =414.2 [M + H+].
[実施例９９]
ＨＣ６５－２４の合成
中間体１０（９．５ｍｇ、０．０１４８ｍｍｏｌ、１．０６当量）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）グリシン（４．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（４．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－トリアゾール）（２．９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（５．７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の１０％～１００％のＭｅＯＨ／０．１％のＴＦＡ）により精製して、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体としてＨＣ６５－２４（７．４ｍｇ、６３％）を得た。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.47 (s, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 6.87 (dtd, J = 19.1, 8.6, 3.3 Hz, 2H), 6.73 - 6.66 (m, 2H), 5.04 - 4.99 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.79 - 3.61 (m, 4H), 3.59 - 3.38 (m, 6H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H).ＨＲＭＳ：Ｃ３７Ｈ４０ＦＮ８Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７２７．３００４、実測値７２７．３０１３。
[実施例１００]
ＨＣ６５－２５の合成
ＨＣ６５－２５を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１０（９．５ｍｇ、０．０１４８ｍｍｏｌ、１．０６当量）、３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）プロパン酸（４．９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（４．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－トリアゾール）（２．９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（５．７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ６５－２４を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ６５－２５を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（８．０ｍｇ、６７％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.62 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 6.92 - 6.81 (m, 3H), 6.77 - 6.72 (m, 1H), 5.03 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 2H), 3.67 - 3.55 (m, 2H), 3.52 - 3.35 (m, 8H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.79 - 2.64 (m, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H).ＨＲＭＳ：Ｃ３８Ｈ４２ＦＮ８Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７４１．３１６０、実測値７４１．３１６８。
[実施例１０１]
ＨＣ６５－２６の合成
ＨＣ６５－２６を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１０（１１．０ｍｇ、０．０１７２ｍｍｏｌ、１．０６当量）、４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ブタン酸（５．８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（４．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－トリアゾール）（３．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（８．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ６５－２４を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ６５－２６を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（７．９ｍｇ、５７％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.65 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 6.90 - 6.78 (m, 4H), 5.03 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.52 - 3.32 (m, 6H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 2.86 (ddd, J = 18.5, 13.8, 5.3 Hz, 1H), 2.79 - 2.64 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.36 - 2.30 (m, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.88 - 1.69 (m, 2H), 1.47 - 1.36 (m, 3H).ＨＲＭＳ：Ｃ３９Ｈ４４ＦＮ８Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７５５．３３１７、実測値７５５．３３１２。
[実施例１０２]
ＨＣ６５－２７の合成
ＨＣ６５－２７を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１０（１１．０ｍｇ、０．０１７２ｍｍｏｌ、１．０６当量）、５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ペンタン酸（６．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（４．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－トリアゾール）（３．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（８．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ６５－２４を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ６５－２７を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（５．４ｍｇ、３８％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.70 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 6.82 (td, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.80 - 6.74 (m, 4H), 5.05 (dd, J = 12.7, 5.6 Hz, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 3.49 - 3.34 (m, 6H), 3.08 - 3.00 (m, 2H), 2.88 (ddd, J = 17.0, 13.8, 5.2 Hz, 1H), 2.81 - 2.68 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.27 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.64 - 1.46 (m, 4H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H).ＨＲＭＳ：Ｃ４０Ｈ４６ＦＮ８Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７６９．３４７３、実測値７６９．３４８９。
[実施例１０３]
ＨＣ６５－２８の合成
ＨＣ６５－２８を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１０（１１．０ｍｇ、０．０１７２ｍｍｏｌ、１．０６当量）、６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘキサン酸（６．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（４．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－トリアゾール）（３．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（８．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ６５－２４を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ６５－２８を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（６．９ｍｇ、４８％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.72 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.83 - 6.72 (m, 3H), 5.05 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.66 - 3.53 (m, 3H), 3.52 - 3.30 (m, 5H), 3.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.87 (ddd, J = 17.2, 13.8, 5.3 Hz, 1H), 2.80 - 2.66 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.60 - 1.43 (m, 4H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34 - 1.25 (m, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ４１Ｈ４８ＦＮ８Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７８３．３６３０、実測値７８３．３６３９。
[実施例１０４]
ＨＣ６５－２９の合成
ＨＣ６５－２９を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１０（１１．０ｍｇ、０．０１７２ｍｍｏｌ、１．０６当量）、７－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘプタン酸（６．４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（４．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－トリアゾール）（３．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（８．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ６５－２４を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ６５－２９を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（７．７ｍｇ、５３％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.75 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 6.82 - 6.73 (m, 3H), 5.06 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 3.67 - 3.52 (m, 1H), 3.52 - 3.32 (m, 7H), 3.05 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.88 (ddd, J = 17.5, 14.0, 5.3 Hz, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.21 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.16 - 2.10 (m, 1H), 1.56 - 1.43 (m, 4H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 - 1.20 (m, 4H).ＨＲＭＳ：Ｃ４２Ｈ５０ＦＮ８Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７９７．３７８６、実測値７９７．３７９８。
[実施例１０５]
ＨＣ６５－３０の合成
ＨＣ６５－３０を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１０（１１．０ｍｇ、０．０１７２ｍｍｏｌ、１．０６当量）、８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）オクタン酸（６．７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（４．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－トリアゾール）（３．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（８．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ６５－２４を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ６５－３０を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（６．２ｍｇ、４２％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.75 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.60 (dd, J = 13.9, 9.0 Hz, 1H), 3.52 - 3.30 (m, 7H), 3.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.88 (ddd, J = 17.6, 13.9, 5.3 Hz, 1H), 2.81 - 2.66 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.20 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.16 - 2.10 (m, 1H), 1.55 - 1.42 (m, 4H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 - 1.17 (m, 6H).ＨＲＭＳ：Ｃ４３Ｈ５２ＦＮ８Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８１１．３９４３、実測値８１１．３９３９。
[実施例１０６]
ＨＣ６５－３３の合成
ＨＣ６５－３３を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体３（１０．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（（５－アミノペンチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（７．１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（４．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（７．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ５８－５３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ６５－３３を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（８．７ｍｇ、５９％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.67 (s, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.90 - 6.79 (m, 4H), 5.04 (dd, J = 12.8, 6.3 Hz, 1H), 3.62 - 3.35 (m, 6H), 3.31 - 3.17 (m, 8H), 2.99 (s, 4H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.79 - 2.65 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.15 - 2.03 (m, 3H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 2H), 1.52 - 1.39 (m, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ４３Ｈ５１ＦＮ９Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８２４．３８９５、実測値８２４．３８８９。
[実施例１０７]
ＨＣ６５－３４の合成
ＨＣ６５－３４を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体３（１０．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（（６－アミノヘキシル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（７．３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（４．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（７．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ５８－５３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ６５－３４を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（７．４ｍｇ、５０％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.65 (s, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 6.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 3.59 - 3.37 (m, 8H), 3.29 - 3.22 (m, 4H), 3.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.03 (s, 4H), 2.85 (ddd, J = 18.6, 14.1, 5.3 Hz, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.15 - 2.04 (m, 3H), 1.66 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.57 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.51 - 1.34 (m, 4H).ＨＲＭＳ：Ｃ４４Ｈ５３ＦＮ９Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８３８．４０５２、実測値８３８．４０６４。
[実施例１０８]
ＨＣ６５－３５の合成
ＨＣ６５－３５を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体３（１０．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（（８－アミノオクチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（７．７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（４．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（７．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ５８－５３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ６５－３５を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（６．６ｍｇ、４３％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.66 (s, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 3.57 - 3.37 (m, 8H), 3.29 - 3.21 (m, 4H), 3.18 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.85 (ddd, J = 17.6, 14.0, 5.3 Hz, 1H), 2.79 - 2.64 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 3H), 1.64 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.54 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 39.7 Hz, 8H).ＨＲＭＳ：Ｃ４６Ｈ５７ＦＮ９Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８６６．４３６５、実測値８６６．４３７９。
[実施例１０９]
ＨＣ６５－３７の合成
ＨＣ６５－３７を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体３（１２．０ｍｇ、０．０１６９ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（６－アミノヘキシル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（８．９ｍｇ、０．０１８５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（４．９ｍｇ、０．０２５５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．５ｍｇ、０．０２５５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（８．６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ５８－５３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ６５－３７を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（９．３ｍｇ、５２％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 13.64 (s, 1H), 7.70 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.91 - 6.81 (m, 2H), 5.13 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 3.55 - 3.37 (m, 6H), 3.24 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 3.13 - 2.97 (m, 6H), 2.88 (ddd, J = 18.7, 13.9, 5.3 Hz, 1H), 2.81 - 2.67 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.19 - 2.00 (m, 3H), 1.67 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.54 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (dt, J = 9.8, 5.7 Hz, 6H).ＨＲＭＳ：Ｃ４４Ｈ５２ＦＮ８Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８２３．３９４３、実測値８２３．３９５４。
[実施例１１０]
ＨＣ６５－７４の合成
ＨＣ６５－７４を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体３（１２．０ｍｇ、０．０１６９ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（５－アミノペンチル）アミノ）－２－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（９．０ｍｇ、０．０１８５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（４．９ｍｇ、０．０２５５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．５ｍｇ、０．０２５５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（８．５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ５８－５３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ６５－７４を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（１４．８ｍｇ、８２％）。1H NMR (600 MHz, アセトン-d6) δ 13.57 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.67 - 6.59 (m, 2H), 4.79 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 3.45 - 3.23 (m, 8H), 3.16 - 3.04 (m, 8H), 2.98 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.69 (ddd, J = 18.6, 13.8, 5.3 Hz, 1H), 2.58 (dt, J = 17.3, 3.6 Hz, 1H), 2.43 (qd, J = 13.1, 4.5 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 3H), 1.42 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.29 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.17 (p, J = 7.7 Hz, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ４４Ｈ５３ＦＮ９Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８３８．４０５２、実測値８３８．４０５９。
[実施例１１１]
ＨＣ６５－７５の合成
ＨＣ６５－７５を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体３（１２．０ｍｇ、０．０１６９ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（８－アミノオクチル）アミノ）－２－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（９．９ｍｇ、０．０１８５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（４．９ｍｇ、０．０２５５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．５ｍｇ、０．０２５５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（８．６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ５８－５３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ６５－７５を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（１３．０ｍｇ、６９％）。1H NMR (600 MHz, アセトン-d6) δ 13.86 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 2H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 5.15 - 5.05 (m, 1H), 3.81 - 3.49 (m, 8H), 3.47 - 3.30 (m, 8H), 3.27 - 3.19 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.28 - 2.14 (m, 3H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.55 - 1.26 (m, 10H).ＨＲＭＳ：Ｃ４７Ｈ５９ＦＮ９Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８８０．４５２１、実測値８８０．４５３３。
[実施例１１２]
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－ピリジル］カルバメートの合成
ステップ１：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（４－メチル－５－ブロモ－３－ピリジル）カルバメート
５－ブロモ－４－メチルピリジン－３－アミン（１．８８ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（１２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、０．１当量）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（６．５５ｇ、３０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を、６０℃まで加熱し、終夜撹拌した。反応物を、水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。得られた残留物を、シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）により精製して、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（４－メチル－５－ブロモ－３－ピリジル）カルバメート（２．３８３ｇ、６２％）を得た。ＥＳＩ ｍ／ｚ＝３８７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－ピリジル］カルバメート
得られたＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（４－メチル－５－ブロモ－３－ピリジル）カルバメート（２．３８３ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、１当量）を、ジメチルアセトアミド（２４ｍＬ）に溶解した。溶液に、ビス（ピナコラト）ジボラン（７．８２３ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、５当量）、ＫＯＡｃ（１．８１３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、３当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で加えた。混合物を、９０℃まで加熱し、２時間撹拌した。室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。得られた残留物を、シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝１：２）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－ピリジル］カルバメート（２．０７７ｇ、７８％）を得た。ＥＳＩ ｍ／ｚ＝３５３．２［Ｍ（対応するホウ酸）＋Ｈ＋］。
[実施例１１３]
中間体１１の合成
ステップ１：２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードベンゾニトリル
ＣｕＩ（９．２４ｇ、４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中懸濁液に、９０％の亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．９５ｍｇ、６０ｍｍｏｌ）を６５℃で滴下添加した。混合物を、６５℃で１０分間撹拌した。次いで、４－アミノ－２－クロロ－３－フルオロベンゾニトリル（６．９ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を、反応混合物に１時間加えた。混合物を、６５℃で２時間撹拌した。混合物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ４水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝９：１）により精製して、黄色固体として２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨード－ベンゾニトリル（６．６６ｇ、５９％）を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 (dd, J = 8.3, 5.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H).
ステップ２：（２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードフェニル）メタンアミン
２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードベンゾニトリル（２ｇ、７ｍｍｏｌ）を、ボラン－ＴＨＦ（３５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。次いで、混合物を、室温まで加温し、終夜撹拌した。反応溶液を、ＨＣｌ（３Ｍ、８ｍＬ）の溶液に滴下添加することによりクエンチした。混合物を、ＮａＨＣＯ３の水溶液でｐＨ＝８まで中和し、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、（２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードフェニル）メタンアミン（１．２８７ｇ、粗収率６５％）を得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ ｍ／ｚ＝２８５．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
ステップ３：Ｎ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードベンジル）－２，２－ジエトキシアセチミドアミド（ｄｉｅｔｈｏｘｙａｃｅｔｉｍｉｄａｍｉｄｅ）
メチル２，２－ジエトキシアセトイミデート（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液に、（２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードフェニル）メタンアミン（１．２８７ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮して乾固させた。残留物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色固体としてＮ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードベンジル）－２，２－ジエトキシアセチミドアミドを得た。これを、精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ ｍ／ｚ＝４１５．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
ステップ４：８－クロロ－７－フルオロ－６－ヨードイソキノリン－３－アミン
Ｎ－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードベンジル）－２，２－ジエトキシアセチミドアミド（ステップ３由来）および濃Ｈ２ＳＯ４（８ｍＬ）の溶液を、６０℃で終夜撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＯＨを加えて、ｐＨ＝９に調節した。残留物を、ジクロロメタン（４×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色固体として８－クロロ－７－フルオロ－６－ヨードイソキノリン－３－アミン（１．０１ｇ、２ステップに対して７０％）を得、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ ｍ／ｚ＝３２２．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－４－メチル－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート
８－クロロ－７－フルオロ－６－ヨード－イソキノリン－３－アミン（６３６ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－ピリジル］カルバメート（１．０４ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２９ｇ、０．４ｍｍｏｌ、０．２当量）、炭酸カリウム（８３０ｍｇ、６ｍｍｏｌ、３当量）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中混合液を、８０℃（マイクロ波）で３０分間撹拌した。反応物を濾過した。生成物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を合わせ、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝１：４）により精製して、黄色固体としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－４－メチル－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（６９０ｍｇ、６２％）を得た。ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５０３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（３－（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－８－クロロ－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－４－メチルピリジン－３－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－４－メチル－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（２０１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＡＴＵ（３４２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（２３２．２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）中混合液を、５０℃で終夜撹拌した。冷却し、混合液を、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の１０％～１００％のメタノール／０．１％のＴＦＡ）により精製して、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体としてｔｅｒｔ－ブチル（５－（３－（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－８－クロロ－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－４－メチルピリジン－３－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート（３４６ｍｇ、６２％）を得た。ＥＳＩ ｍ／ｚ＝７０８．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（３－（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－４－メチルピリジン－３－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（５－（３－（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－８－クロロ－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－４－メチルピリジン－３－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート（２７６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（５１８ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、１５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）２（６１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（６４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．４当量）、炭酸セシウム（４８２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、５当量）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中混合液を、１２０℃（マイクロ波）で１時間撹拌した。室温まで冷却し、水を加えた。生成物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を合わせ、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝１：４）により精製して、黄色固体としてｔｅｒｔ－ブチル（５－（３－（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－４－メチルピリジン－３－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート（１１４ｍｇ、４８％）を得た。ＥＳＩ ｍ／ｚ＝７８９．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
ステップ８および９：中間体１１
Ｈ２下でのｔｅｒｔ－ブチル（５－（３－（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－６－イル）－４－メチルピリジン－３－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート（５５３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｄ／Ｃ（５５ｍｇ、０．１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合液を、室温で終夜撹拌した。濾過し、真空下で濃縮して、黄色固体を得た。ＥＳＩ ｍ／ｚ＝６５５．３［Ｍ＋Ｈ＋］。得られた固体をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した。溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の１０％～１００％のメタノール／０．１％のＴＦＡ）により精製して、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として中間体１１（３９５ｍｇ、２ステップに対して８１％）を得た。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.41 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.10 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.37 - 3.34 (m, 2H), 2.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H). ESI m/z =355.2 [M + H+].
[実施例１１４]
中間体１２の合成
ステップ１：メチル５－（（６－（５－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピリジン－３－イル）－８－クロロ－７－フルオロイソキノリン－３－イル）アミノ）－５－オキソペンタノエート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（３－アミノ－８－クロロ－７－フルオロ－６－イソキノリル）－４－メチル－３－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（８００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－メトキシ－５－オキソペンタン酸（７０１ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、３当量）、ＨＡＴＵ（１．８２ｇ、４．８ｍｍｏｌ、３当量）、およびＤＩＰＥＡ（１．０３ｇ、８．０ｍｍｏｌ、５当量）のＤＭＦ（８ｍＬ）中混合液を、室温で終夜撹拌した。冷却し、混合液を、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の１０％～１００％のメタノール／０．１％のＴＦＡ）により精製して、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体としてメチル５－（（６－（５－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピリジン－３－イル）－８－クロロ－７－フルオロイソキノリン－３－イル）アミノ）－５－オキソペンタノエート（８６４ｍｇ、６３％）を得た。ＥＳＩ ｍ／ｚ＝６３１．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
ステップ２：メチル５－（（６－（５－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピリジン－３－イル）－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－３－イル）アミノ）－５－オキソペンタノエート
メチル５－（（６－（５－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピリジン－３－イル）－８－クロロ－７－フルオロイソキノリン－３－イル）アミノ）－５－オキソペンタノエート（８６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１．７６ｍｇ、１５ｍｍｏｌ、１５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）２・クロロホルム（２０７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（２１５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、０．４当量）、炭酸セシウム（１．６３ｍｇ、５ｍｍｏｌ、５当量）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中混合液を、１２０℃（マイクロ波）で１時間撹拌した。室温まで冷却し、水を加えた。生成物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を合わせ、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝１：３）により精製して、黄色固体としてメチル５－（（６－（５－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピリジン－３－イル）－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－３－イル）アミノ）－５－オキソペンタノエート（４４２ｍｇ、６２％）を得た。ＥＳＩ ｍ／ｚ＝７１２．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
ステップ３および４：中間体１２の合成
メチル５－（（６－（５－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピリジン－３－イル）－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロイソキノリン－３－イル）アミノ）－５－オキソペンタノエート（４４２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。真空下で濃縮して、溶媒の全ての除去し、黄色油状物を得た。ＥＳＩ ｍ／ｚ＝４１２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。得られた固体をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：２ｍＬ）に溶解した。溶液に、ＮａＯＨ（１２４ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の１０％～１００％のＭｅＣＮ／０．１％のＴＦＡ）により精製して、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として中間体１２（３０２ｍｇ、２ステップに対して７８％）を得た。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.39 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.11 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.04 (p, J = 7.4 Hz, 2H). ESI m/z =398.2 [M + H+].
[実施例１１５]
ＨＣ６５－１７５の合成
中間体１１（１１ｍｇ、０．０１５８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）オクタン酸（６．５ｍｇ、０．０１５８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（４．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－トリアゾール）（３．２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（８．０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の１０％～１００％のＭｅＯＨ／０．１％のＴＦＡ）により精製して、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体としてＨＣ６５－１７５（７．６ｍｇ、４９％）を得た。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.35 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 2H), 3.14 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.81 - 2.64 (m, 4H), 2.20 (s, 5H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.61 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.53 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.34 - 1.27 (m, 6H).ＨＲＭＳ：Ｃ３９Ｈ４３ＦＮ９Ｏ６［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７５２．３３２０、実測値７５２．３３２８。
[実施例１１６]
ＨＣ６５－１８３の合成
ＨＣ６５－１８３を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１１（９．１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）グリシン（４．３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ６５－１７５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ６５－１８３を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（５．８ｍｇ、５０％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.34 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 1H), 6.99 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 19.9 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.71 - 3.56 (m, 2H), 2.85 (ddd, J = 18.4, 13.9, 5.3 Hz, 1H), 2.79 - 2.63 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.12 - 2.04 (m, 1H).ＨＲＭＳ：Ｃ３３Ｈ３１ＦＮ９Ｏ６［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値６６８．２３８１、実測値６６８．２３８８。
[実施例１１７]
ＨＣ６５－１８４の合成
ＨＣ６５－１８４を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１１（９．１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）プロパン酸（４．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ６５－１７５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ６５－１８４を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（２．２ｍｇ、１９％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.30 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.09 (s, 0H), 8.04 (s, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 3.67 - 3.64 (m, 3H), 3.52 - 3.47 (m, 1H), 2.87 (ddd, J = 18.4, 13.8, 5.3 Hz, 1H), 2.80 - 2.67 (m, 1H), 2.71 - 2.68 (m, 3H), 2.62 - 2.49 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.13 - 2.07 (m, 1H).ＨＲＭＳ：Ｃ３４Ｈ３３ＦＮ９Ｏ６［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値６８２．２５３８、実測値６８２．２５５１。
[実施例１１８]
ＨＣ６５－１８５の合成
ＨＣ６５－１８５を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１１（９．１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ブタン酸（４．７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ６５－１７５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ６５－１８５を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（４．１ｍｇ、３４％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.30 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 3.64 - 3.56 (m, 2H), 3.30 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.85 (ddd, J = 17.2, 13.8, 5.2 Hz, 1H), 2.79 - 2.65 (m, 4H), 2.33 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.95 (p, J = 7.0 Hz, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ３５Ｈ３５ＦＮ９Ｏ６［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値６９６．２６９４、実測値６９６．２６８８。
[実施例１１９]
ＨＣ６５－１８６の合成
ＨＣ６５－１８６を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１１（９．１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ペンタン酸（４．９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ６５－１７５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ６５－１８６を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（５．５ｍｇ、４５％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.31 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.86 (ddd, J = 18.3, 13.7, 5.3 Hz, 1H), 2.80 - 2.63 (m, 4H), 2.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.74 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.66 (p, J = 7.1 Hz, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ３６Ｈ３７ＦＮ９Ｏ６［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７１０．２８５１、実測値７１０．２８６７。
[実施例１２０]
ＨＣ７５－１の合成
ＨＣ７５－１を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１１（９．１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘキサン酸（５．１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ６５－１７５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－１を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（７．１ｍｇ、５１％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.33 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.85 (ddd, J = 18.6, 14.0, 5.3 Hz, 1H), 2.72 (ddt, J = 37.1, 13.5, 6.4 Hz, 4H), 2.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.68 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.61 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ３７Ｈ３９ＦＮ９Ｏ６［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７２４．３００７、実測値７２４．３０１６。
[実施例１２１]
ＨＣ７５－２の合成
ＨＣ７５－２を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１１（９．１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、７－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘプタン酸（５．２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ６５－１７５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－２を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（４．５ｍｇ、３６％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.32 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.87 (ddd, J = 17.0, 13.8, 5.2 Hz, 1H), 2.80 - 2.66 (m, 4H), 2.25 - 2.18 (m, 5H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 1.59 - 1.52 (m, 2H), 1.38 (h, J = 5.4, 4.5 Hz, 4H).ＨＲＭＳ：Ｃ３８Ｈ４１ＦＮ９Ｏ６［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７３８．３１６４、実測値７３８．３１７２。
[実施例１２２]
ＨＣ７５－３の合成
ＨＣ７５－３を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１１（１１．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）プロパン酸（６．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（４．３ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．１ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（７．６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ６５－１７５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－３を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（３．６ｍｇ、２５％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.24 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.07 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 2H), 3.74 - 3.56 (m, 4H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 2.86 (ddd, J = 17.5, 14.0, 5.4 Hz, 1H), 2.80 - 2.63 (m, 4H), 2.49 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.19 - 2.05 (m, 1H).ＨＲＭＳ：Ｃ３６Ｈ３７ＦＮ９Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７２６．２８００、実測値７２６．２８１０。
[実施例１２３]
ＨＣ７５－４の合成
ＨＣ７５－４を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１１（１１．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（６．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（４．３ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．１ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（７．６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ６５－１７５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－４を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（１０．１ｍｇ、６７％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.31 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.88 - 6.75 (m, 1H), 5.05 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 4H), 3.68 - 3.57 (m, 6H), 3.42 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.87 (ddd, J = 17.5, 13.8, 5.3 Hz, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 4H), 2.54 - 2.41 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 1H).ＨＲＭＳ：Ｃ３８Ｈ４１ＦＮ９Ｏ８［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７７０．３０６２、実測値７７０．３０７３。
[実施例１２４]
ＨＣ７５－５の合成
ＨＣ７５－５を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１１（１１．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（７．２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（４．３ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．１ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（７．６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ６５－１７５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－５を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（１０．５ｍｇ、６７％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.34 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 8H), 3.64 - 3.55 (m, 6H), 3.45 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 2.87 (ddd, J = 17.5, 13.8, 5.4 Hz, 1H), 2.80 - 2.66 (m, 4H), 2.44 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 1H).ＨＲＭＳ：Ｃ４０Ｈ４５ＦＮ９Ｏ９［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８１４．３３２４、実測値８１４．３３１８。
[実施例１２５]
ＨＣ７５－６の合成
ＨＣ７５－６を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１１（１１．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－酸（７．８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（４．３ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．１ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（７．６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ６５－１７５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－６を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（９．３ｍｇ、５７％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.35 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 3.71 (q, J = 5.7 Hz, 4H), 3.67 (s, 4H), 3.65 - 3.57 (m, 6H), 3.55 (s, 4H), 3.49 - 3.40 (m, 2H), 2.87 (ddd, J = 18.4, 13.8, 5.3 Hz, 1H), 2.80 - 2.65 (m, 4H), 2.45 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.16 - 2.07 (m, 1H).ＨＲＭＳ：Ｃ４２Ｈ４９ＦＮ９Ｏ１０［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８５８．３５８６、実測値８５８．３５９７。
[実施例１２６]
ＨＣ７５－７の合成
ＨＣ７５－７を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１１（１１．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－酸（８．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（４．３ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．１ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（７．６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ６５－１７５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－７を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（１１．０ｍｇ、６５％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.35 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 3.71 (td, J = 6.6, 5.3, 2.8 Hz, 4H), 3.68 - 3.59 (m, 9H), 3.56 (ddt, J = 9.9, 6.2, 3.6 Hz, 9H), 3.44 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.87 (ddd, J = 18.3, 13.9, 5.3 Hz, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 4H), 2.51 - 2.41 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.15 - 2.09 (m, 1H).ＨＲＭＳ：Ｃ４４Ｈ５３ＦＮ９Ｏ１１［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９０２．３８４９、実測値９０２．３８６０。
[実施例１２７]
ＨＣ７５－８の合成
ＨＣ７５－８を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１１（１１．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－（２－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－２－オキソエトキシ）酢酸（８．２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（４．３ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．１ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（７．６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ６５－１７５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－８を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（１１．２ｍｇ、６７％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.37 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.66 - 4.56 (m, 2H), 4.53 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 2.84 - 2.74 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.33 - 2.26 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.11 (ddd, J = 13.4, 9.5, 4.4 Hz, 1H), 1.03 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ４４Ｈ５２ＦＮ１０Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８８３．３７２５、実測値８８３．３７３３。
[実施例１２８]
ＨＣ７５－９の合成
ＨＣ７５－９を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１１（１１．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－（３－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）プロパン酸（８．６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（４．３ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．１ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（７．６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ６５－１７５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－９を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（８．９ｍｇ、５２％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.46 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.34 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 5H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.56 - 2.41 (m, 7H), 2.33 - 2.22 (m, 4H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ４６Ｈ５６ＦＮ１０Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９１１．４０３８、実測値９１１．４０４９。
[実施例１２９]
ＨＣ７５－１０の合成
ＨＣ７５－１０を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１１（１１．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－（２－（２－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－２－オキソエトキシ）エトキシ）酢酸（８．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（４．３ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．１ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（７．６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ６５－１７５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－１０を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（１０．８ｍｇ、６２％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.44 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.58 (d, J = 22.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 2H), 4.00 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 3.79 - 3.60 (m, 7H), 2.84 - 2.70 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 4H), 2.11 (ddd, J = 13.3, 9.2, 4.5 Hz, 1H), 1.04 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ４６Ｈ５６ＦＮ１０Ｏ８Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９２７．３９８７、実測値９２７．３９７８。
[実施例１３０]
ＨＣ７５－１１の合成
ＨＣ７５－１１を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１１（１１．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－（２－（３－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）エトキシ）プロパン酸（９．３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（４．３ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．１ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（７．６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ６５－１７５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－１１を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（９．９ｍｇ、５６％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.42 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.63 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.55 - 4.51 (m, 1H), 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 4H), 3.62 - 3.52 (m, 6H), 2.79 (dt, J = 15.6, 6.7 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.56 - 2.38 (m, 7H), 2.30 - 2.22 (m, 4H), 2.11 (ddd, J = 13.3, 9.2, 4.5 Hz, 1H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ４８Ｈ６０ＦＮ１０Ｏ８Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９５５．４３００、実測値９５５．４３１３。
[実施例１３１]
ＨＣ７５－１２の合成
ＨＣ７５－１２を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１１（１１．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｓ）－１３－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－１４，１４－ジメチル－１１－オキソ－３，６，９－トリオキサ－１２－アザペンタデカン酸（９．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（４．３ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．１ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（７．６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ６５－１７５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－１２を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（１０．５ｍｇ、５８％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.40 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.65 - 4.60 (m, 1H), 4.58 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.35 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.62 (m, 12H), 2.82 - 2.72 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.29 - 2.21 (m, 4H), 2.12 (ddd, J = 13.4, 9.4, 4.3 Hz, 1H), 1.04 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ４８Ｈ６０ＦＮ１０Ｏ９Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９７１．４２４９、実測値９７１．４２６２。
[実施例１３２]
ＨＣ７５－１３の合成
ＨＣ７５－１３を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１１（１１．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｓ）－１５－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－１６，１６－ジメチル－１３－オキソ－４，７，１０－トリオキサ－１４－アザヘプタデカン酸（９．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（４．３ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．１ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（７．６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ６５－１７５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－１３を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（８．４ｍｇ、４６％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.44 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.63 - 4.60 (m, 1H), 4.58 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.54 - 4.50 (m, 1H), 4.37 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 4H), 3.62 - 3.54 (m, 10H), 2.75 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 6H), 2.30 - 2.22 (m, 4H), 2.10 (ddd, J = 13.3, 9.3, 4.4 Hz, 1H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５０Ｈ６４ＦＮ１０Ｏ９Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９９９．４５６２、実測値９９９．４５６９。
[実施例１３３]
ＨＣ７５－１４の合成
ＨＣ７５－１４を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１１（１１．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｓ）－１８－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－１９，１９－ジメチル－１６－オキソ－４，７，１０，１３－テトラオキサ－１７－アザイコサノン酸（１１．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（４．３ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．１ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（７．６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ６５－１７５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－１４を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（６．４ｍｇ、３４％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.41 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.51 (m, 1H), 4.37 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.71 (td, J = 5.9, 3.2 Hz, 4H), 3.63 - 3.55 (m, 14H), 2.74 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.57 (ddd, J = 14.9, 7.2, 5.4 Hz, 1H), 2.51 - 2.43 (m, 6H), 2.30 - 2.22 (m, 4H), 2.10 (ddd, J = 13.4, 9.2, 4.5 Hz, 1H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５２Ｈ６８ＦＮ１０Ｏ１０Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値１０４３．４８２５、実測値１０４３．４８３９。
[実施例１３４]
ＨＣ７５－１５の合成
ＨＣ７５－１５を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１１（１１．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｓ）－１９－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－２０，２０－ジメチル－１７－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザヘンイコサノン酸（１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（４．３ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．１ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（７．６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ６５－１７５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－１５を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（９．８ｍｇ、５１％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.46 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.61 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.54 - 4.51 (m, 1H), 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 20H), 2.79 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.29 - 2.21 (m, 4H), 2.11 (ddd, J = 13.4, 9.4, 4.4 Hz, 1H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５２Ｈ６８ＦＮ１０Ｏ１１Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値１０５９．４７７４、実測値１０５９．４７８８。
[実施例１３５]
ＨＣ７５－１６の合成
ＨＣ７５－１６を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１１（１１．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｓ）－２１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－２２，２２－ジメチル－１９－オキソ－４，７，１０，１３，１６－ペンタオキサ－２０－アザトリコサノン酸（１１．３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（４．３ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．１ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（７．６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ６５－１７５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－１６を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（８．９ｍｇ、４５％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.44 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.60 (dd, J = 9.4, 7.7 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.54 - 4.50 (m, 1H), 4.38 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 4H), 3.62 - 3.55 (m, 18H), 2.75 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.57 (ddd, J = 15.0, 7.6, 5.2 Hz, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 6H), 2.25 (s, 4H), 2.10 (ddd, J = 13.4, 9.3, 4.5 Hz, 1H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５４Ｈ７２ＦＮ１０Ｏ１１Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値１０８７．５０８７、実測値１０８７．５０９６。
[実施例１３６]
ＨＣ７５－１７の合成
ＨＣ７５－１７を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１１（１１．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－４－オキソブタン酸（８．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（４．３ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．１ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（７．６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ６５－１７５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－１７を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（９．６ｍｇ、５８％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.42 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.65 - 4.54 (m, 3H), 4.53 - 4.49 (m, 1H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 3.61 (dt, J = 13.5, 6.5 Hz, 1H), 3.54 (dt, J = 13.4, 6.5 Hz, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 2H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 2.52 - 2.46 (m, 5H), 2.24 (d, J = 5.1 Hz, 4H), 2.10 (ddd, J = 13.4, 9.3, 4.4 Hz, 1H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ４４Ｈ５２ＦＮ１０Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８６７．３７７６、実測値８６７．３７８９。
[実施例１３７]
ＨＣ７５－１８の合成
ＨＣ７５－１８を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１１（１１．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－５－オキソペンタン酸（８．２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（４．３ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．１ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（７．６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ６５－１７５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－１８を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（９．１ｍｇ、５５％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.45 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (s, 0H), 8.01 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.64 - 4.56 (m, 2H), 4.55 - 4.51 (m, 1H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.37 - 2.20 (m, 8H), 2.11 (ddd, J = 13.4, 9.4, 4.4 Hz, 1H), 1.91 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ４５Ｈ５４ＦＮ１０Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８８１．３９３３、実測値８８１．３９４９。
[実施例１３８]
ＨＣ７５－１９の合成
ＨＣ７５－１９を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１１（１１．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、６－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－６－オキソヘキサン酸（８．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（４．３ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．１ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（７．６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ６５－１７５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－１９を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（８．１ｍｇ、４８％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.43 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.71 - 4.62 (m, 2H), 4.59 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.54 - 4.50 (m, 1H), 4.34 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 2H), 2.82 (dt, J = 14.3, 6.9 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.36 - 2.16 (m, 8H), 2.11 (ddd, J = 13.3, 9.3, 4.5 Hz, 1H), 1.69 - 1.54 (m, 4H), 1.06 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ４６Ｈ５６ＦＮ１０Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８９５．４０８９、実測値８９５．４０９６。
[実施例１３９]
ＨＣ７５－２０の合成
ＨＣ７５－２０を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１１（１１．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、７－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－７－オキソヘプタン酸（８．６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（４．３ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．１ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（７．６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ６５－１７５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－２０を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（９．５ｍｇ、５６％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.47 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.62 (dd, J = 9.3, 7.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.54 - 4.50 (m, 1H), 4.37 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.34 - 2.16 (m, 8H), 2.11 (ddd, J = 13.3, 9.2, 4.5 Hz, 1H), 1.66 - 1.57 (m, 4H), 1.32 (p, J = 7.8 Hz, 2H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ４７Ｈ５８ＦＮ１０Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９０９．４２４６、実測値９０９．４２５８。
[実施例１４０]
ＨＣ７５－２１の合成
ＨＣ７５－２１を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１１（１１．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、８－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－８－オキソオクタン酸（８．８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（４．３ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．１ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（７．６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ６５－１７５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－２１を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（９．４ｍｇ、５４％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.43 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.65 - 4.61 (m, 1H), 4.57 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.39 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.79 (dt, J = 14.1, 6.7 Hz, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.33 - 2.15 (m, 8H), 2.10 (ddd, J = 13.4, 9.2, 4.5 Hz, 1H), 1.70 - 1.51 (m, 4H), 1.33 - 1.23 (m, 4H), 1.06 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ４８Ｈ６０ＦＮ１０Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９２３．４４０２、実測値９２３．４４１５。
[実施例１４１]
ＨＣ７５－２２の合成
ＨＣ７５－２２を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１１（１１．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、９－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－９－オキソノナン酸（９．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（４．３ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．１ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（７．６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ６５－１７５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－２２を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（７．８ｍｇ、４５％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.45 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45 - 7.42 (m, 2H), 7.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.62 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.41 - 4.37 (m, 1H), 3.95 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 11.0, 3.6 Hz, 1H), 3.56 (q, J = 9.5, 6.9 Hz, 2H), 2.80 (dt, J = 14.6, 6.9 Hz, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.49 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 2.30 - 2.15 (m, 8H), 2.10 (ddt, J = 13.1, 8.3, 3.8 Hz, 1H), 1.64 - 1.48 (m, 4H), 1.34 - 1.19 (m, 6H), 1.06 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ４９Ｈ６２ＦＮ１０Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９３７．４５５９、実測値９３７．４５６７。
[実施例１４２]
ＨＣ７５－２３の合成
ＨＣ７５－２３を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１１（１１．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、１０－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１０－オキソデカン酸（９．２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（４．３ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．１ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（７．６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ６５－１７５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－２３を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（８．０ｍｇ、４５％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.43 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 2H), 4.56 - 4.52 (m, 1H), 4.39 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.84 (dt, J = 15.6, 6.8 Hz, 1H), 2.58 - 2.51 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.32 - 2.15 (m, 8H), 2.12 (ddd, J = 13.3, 9.0, 4.5 Hz, 1H), 1.71 - 1.44 (m, 4H), 1.31 - 1.15 (m, 8H), 1.08 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５０Ｈ６４ＦＮ１０Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９５１．４７１５、実測値９５１．４７３０。
[実施例１４３]
ＨＣ７５－２４の合成
ＨＣ７５－２４を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１１（１１．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、１１－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１１－オキソウンデカン酸（９．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（４．３ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．１ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（７．６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ６５－１７５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－２４を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（９．１ｍｇ、５１％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.42 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 2H), 4.54 - 4.51 (m, 1H), 4.37 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.81 - 2.69 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.33 - 2.15 (m, 8H), 2.11 (ddd, J = 13.4, 9.2, 4.5 Hz, 1H), 1.63 - 1.50 (m, 4H), 1.33 - 1.16 (m, 10H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５１Ｈ６６ＦＮ１０Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９６５．４８７２、実測値９６５．４８８１。
[実施例１４４]
ＨＣ７５－２９の合成
中間体１２（１２ｍｇ、０．０１９２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、４－（（２－アミノエチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（９．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－トリアゾール）（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（１０．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の１０％～１００％のＭｅＯＨ／０．１％のＴＦＡ）により精製して、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体としてＨＣ７５－２９（８．１ｍｇ、５８％）を得た。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.37 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.96 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.3, 5.4 Hz, 1H), 3.48 (s, 4H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.74 - 2.64 (m, 2H), 2.55 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.13 - 2.00 (m, 3H).ＨＲＭＳ：Ｃ３５Ｈ３５ＦＮ９Ｏ６［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値６９６．２６９４、実測値６９６．２６８７。
[実施例１４５]
ＨＣ７５－３１の合成
ＨＣ７５－３１を、ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中の中間体１２（６．６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（３－アミノプロピル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５．２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．２ｍｇ、０．０１６５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．２ｍｇ、０．０１６５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（５．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ７５－２９を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－３１を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（６．９ｍｇ、６７％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.38 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 7.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.86 (ddd, J = 17.5, 13.9, 5.4 Hz, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 2H), 2.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.16 - 2.02 (m, 3H), 1.85 (p, J = 6.6 Hz, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ３６Ｈ３７ＦＮ９Ｏ６［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７１０．２８５１、実測値７１０．２８５９。
[実施例１４６]
ＨＣ７５－３４の合成
ＨＣ７５－３４を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１２（９．０ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（２－（２－アミノエトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（７．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（４．２ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．０ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（９．０ｍｇ、０．０８６４ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ７５－２９を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－３４を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（７．７ｍｇ、５５％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.21 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 - 6.89 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.05 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 3.66 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.35 - 3.60 (m, 4H), 2.89 (ddd, J = 17.5, 13.9, 5.4 Hz, 1H), 2.82 - 2.66 (m, 2H), 2.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.12 - 1.99 (m, 3H).ＨＲＭＳ：Ｃ３７Ｈ３９ＦＮ９Ｏ７［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７４０．２９５６、実測値７４０．２９６５。
[実施例１４７]
ＨＣ７５－３５の合成
ＨＣ７５－３５を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１２（９．０ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（８．３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（４．２ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．０ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（９．０ｍｇ、０．０８６４ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ７５－２９を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－３５を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（９．７ｍｇ、６７％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.29 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 4H), 3.59 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.88 (ddd, J = 18.6, 13.8, 5.4 Hz, 1H), 2.81 - 2.66 (m, 2H), 2.55 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 2.05 (p, J = 7.3 Hz, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ３９Ｈ４３ＦＮ９Ｏ８［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７８４．３２１９、実測値７８４．３２１１。
[実施例１４８]
ＨＣ７５－３６の合成
ＨＣ７５－３６を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１２（９．０ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（９．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（４．２ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．０ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（９．０ｍｇ、０．０８６４ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ７５－２９を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－３６を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（９．６ｍｇ、６３％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.36 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.06 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.69 - 3.64 (m, 6H), 3.64 - 3.60 (m, 2H), 3.55 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.40 - 3.36 (m, 2H), 2.88 (ddd, J = 18.5, 13.9, 5.4 Hz, 1H), 2.80 - 2.65 (m, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.16 - 2.10 (m, 1H), 2.06 (t, J = 7.3 Hz, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ４１Ｈ４７ＦＮ９Ｏ９［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８２８．３４８１、実測値８２８．３４８８。
[実施例１４９]
ＨＣ７５－３７の合成
ＨＣ７５－３７を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１２（９．０ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（１４－アミノ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（９．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（４．２ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．０ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（９．０ｍｇ、０．０８６４ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ７５－２９を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－３７を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（５．６ｍｇ、３５％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.34 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 12H), 3.55 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.87 (ddd, J = 18.3, 13.9, 5.3 Hz, 1H), 2.80 - 2.66 (m, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.36 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ４３Ｈ５１ＦＮ９Ｏ１０［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８７２．３７４３、実測値８７２．３７４９。
[実施例１５０]
ＨＣ７５－３８の合成
ＨＣ７５－３８を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１２（９．０ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（４－アミノブチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（７．４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（４．２ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．０ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（９．０ｍｇ、０．０８６４ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ７５－２９を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－３８を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（８．１ｍｇ、５９％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.37 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 3.35 - 3.31 (m, 2H), 3.26 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.85 (ddd, J = 17.4, 13.9, 5.3 Hz, 1H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.55 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.14 - 2.00 (m, 3H), 1.74 - 1.59 (m, 4H).ＨＲＭＳ：Ｃ３７Ｈ３９ＦＮ９Ｏ６［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７２４．３００７、実測値７２４．３０１４。
[実施例１５１]
ＨＣ７５－３９の合成
ＨＣ７５－３９を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１２（９．０ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（５－アミノペンチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（７．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（４．２ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．０ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（９．０ｍｇ、０．０８６４ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ７５－２９を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－３９を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（９．６ｍｇ、６９％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.36 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.07 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.86 (ddd, J = 17.7, 14.0, 5.4 Hz, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 2.55 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 2.05 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.68 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.58 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.52 - 1.40 (m, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ３８Ｈ４１ＦＮ９Ｏ６［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７３８．３１６４、実測値７３８．３１６９。
[実施例１５２]
ＨＣ７５－４０の合成
ＨＣ７５－４０を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１２（９．０ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（６－アミノヘキシル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（６．５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（４．２ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．０ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（９．０ｍｇ、０．０８６４ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ７５－２９を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－４０を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（９．８ｍｇ、６９％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.40 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.09 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.6, 5.5 Hz, 1H), 3.29 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.87 (ddd, J = 18.2, 13.8, 5.4 Hz, 1H), 2.80 - 2.66 (m, 2H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 2.06 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.66 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.49 - 1.33 (m, 4H).ＨＲＭＳ：Ｃ３９Ｈ４３ＦＮ９Ｏ６［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７５２．３３２０、実測値７５２．３３２９。
[実施例１５３]
ＨＣ７５－４１の合成
ＨＣ７５－４１を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１２（９．０ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（７－アミノヘプチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（８．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（４．２ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．０ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（９．０ｍｇ、０．０８６４ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ７５－２９を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－４１を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（５．３ｍｇ、３７％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.36 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.07 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.87 (ddd, J = 17.4, 13.9, 5.3 Hz, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 2H), 2.56 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 2.05 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.66 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.52 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.47 - 1.32 (m, 6H).ＨＲＭＳ：Ｃ４０Ｈ４５ＦＮ９Ｏ６［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７６６．３４７７、実測値７６６．３４８９。
[実施例１５４]
ＨＣ７５－４２の合成
ＨＣ７５－４２を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１２（９．０ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（８－アミノオクチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（８．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（４．２ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．０ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（９．０ｍｇ、０．０８６４ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ７５－２９を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－４２を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（９．９ｍｇ、６８％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.40 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.87 (ddd, J = 18.2, 13.7, 5.5 Hz, 1H), 2.80 - 2.65 (m, 2H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 2.06 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.63 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 2H), 1.46 - 1.30 (m, 8H).ＨＲＭＳ：Ｃ４１Ｈ４７ＦＮ９Ｏ６［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７８０．３６３３、実測値７８０．３６３９。
[実施例１５５]
ＨＣ７５－４３の合成
ＨＣ７５－４３を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１２（９．０ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（２－アミノエトキシ）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（８．１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（４．２ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．０ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（９．０ｍｇ、０．０８６４ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ７５－２９を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－４３を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（４．９ｍｇ、３０％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.36 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.62 (dd, J = 9.3, 7.6 Hz, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 2H), 4.35 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.71 - 3.57 (m, 2H), 3.54 - 3.39 (m, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.38 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 4H), 2.11 (ddd, J = 13.4, 9.4, 4.4 Hz, 1H), 2.07 - 2.01 (m, 2H), 1.04 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ４６Ｈ５６ＦＮ１０Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９１１．４０３８、実測値９１１．４０４７。
[実施例１５６]
ＨＣ７５－４４の合成
ＨＣ７５－４４を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１２（９．０ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（３－（２－アミノエトキシ）プロパンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１２．４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（４．２ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．０ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（９．０ｍｇ、０．０８６４ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ７５－２９を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－４４を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（１１ｍｇ、７３％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.41 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.63 (dd, J = 9.2, 7.6 Hz, 1H), 4.57 - 4.49 (m, 2H), 4.40 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 2.62 - 2.51 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 4H), 2.09 (ddd, J = 13.3, 9.3, 4.4 Hz, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ４７Ｈ５８ＦＮ１０Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９２５．４１９５、実測値９２５．４１９１。
[実施例１５７]
ＨＣ７５－４５の合成
ＨＣ７５－４５を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１２（９．０ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（９．８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（４．２ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．０ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（９．０ｍｇ、０．０８６４ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ７５－２９を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－４５を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（１０．７ｍｇ、６３％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.43 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.65 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 2H), 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 2H), 3.88 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.52 (m, 8H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 2.55 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.43 - 2.21 (m, 6H), 2.14 - 1.97 (m, 3H), 1.07 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ４８Ｈ６０ＦＮ１０Ｏ８Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９５５．４３００、実測値９５５．４３０８。
[実施例１５８]
ＨＣ７５－４６の合成
ＨＣ７５－４６を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１２（９．０ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（３－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）プロパンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１３．１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（４．２ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．０ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（９．０ｍｇ、０．０８６４ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ７５－２９を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－４６を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（７．１ｍｇ、４１％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.42 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.61 (dd, J = 9.2, 7.5 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.62 (s, 4H), 3.56 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 2.63 - 2.46 (m, 7H), 2.39 - 2.31 (m, 2H), 2.29 - 2.22 (m, 4H), 2.10 (ddd, J = 13.4, 9.2, 4.5 Hz, 1H), 2.03 (p, J = 7.9, 7.4 Hz, 2H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ４９Ｈ６２ＦＮ１０Ｏ８Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９６９．４４５７、実測値９６９．４４５１。
[実施例１５９]
ＨＣ７５－４７の合成
ＨＣ７５－４７を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１２（９．０ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－１４－アミノ－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－オキソ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザテトラデカノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１３．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（４．２ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．０ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（９．０ｍｇ、０．０８６４ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ７５－２９を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－４７を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（９．８ｍｇ、５５％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.42 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.64 - 4.59 (m, 1H), 4.57 - 4.50 (m, 2H), 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 2H), 3.90 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.61 (m, 8H), 3.54 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 2.56 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 4H), 2.11 (ddd, J = 13.4, 9.3, 4.4 Hz, 1H), 2.04 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５０Ｈ６４ＦＮ１０Ｏ９Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９９９．４５６２、実測値９９９．４５７５。
[実施例１６０]
ＨＣ７５－４８の合成
ＨＣ７５－４８を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１２（９．０ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－アミノ－１４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１２－オキソ－３，６，９－トリオキサ－１３－アザペンタデカン－１５－オイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１３．８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（４．２ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．０ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（９．０ｍｇ、０．０８６４ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ７５－２９を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－４８を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（６．５ｍｇ、３６％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.42 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.60 (dd, J = 9.3, 7.5 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.37 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 3.75 - 3.70 (m, 2H), 3.68 - 3.59 (m, 8H), 3.56 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.40 - 3.36 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 3H), 2.54 - 2.44 (m, 4H), 2.35 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.25 (s, 4H), 2.10 (ddd, J = 13.3, 9.2, 4.4 Hz, 1H), 2.07 - 2.00 (m, 2H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５１Ｈ６６ＦＮ１０Ｏ９Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値１０１３．４７１９、実測値１０１３．４７２７。
[実施例１６１]
ＨＣ７５－４９の合成
ＨＣ７５－４９を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１２（９．０ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－アミノ－１７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１５－オキソ－３，６，９，１２－テトラオキサ－１６－アザオクタデカン－１８－オイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１１．５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（４．２ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．０ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（９．０ｍｇ、０．０８６４ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ７５－２９を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－４９を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（９．３ｍｇ、５０％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.43 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.63 - 4.50 (m, 3H), 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 12H), 3.56 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 3H), 2.53 - 2.45 (m, 4H), 2.35 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.25 (s, 4H), 2.16 - 2.00 (m, 3H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５３Ｈ７０ＦＮ１０Ｏ１０Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値１０５７．４９８１、実測値１０５７．４９８７。
[実施例１６２]
ＨＣ７５－５０の合成
ＨＣ７５－５０を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１２（９．０ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－アミノ－２０－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１８－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９－アザヘンイコサン－２１－オイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１５．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（４．２ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．０ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（９．０ｍｇ、０．０８６４ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ７５－２９を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－５０を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（６．８ｍｇ、３６％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.45 (s, 1H), 9.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 3H), 4.38 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 3.74 (ddq, J = 19.4, 10.1, 4.7 Hz, 2H), 3.62 (dd, J = 9.5, 6.3 Hz, 16H), 3.56 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 3H), 2.54 - 2.43 (m, 4H), 2.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 4H), 2.15 - 2.01 (m, 3H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５５Ｈ７４ＦＮ１０Ｏ１１Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値１１０１．５２４３、実測値１１０１．５２５２。
[実施例１６３]
ＨＣ７５－５２の合成
ＨＣ７５－５２を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１２（９．０ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－アミノアセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１０．３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（４．２ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．０ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（９．０ｍｇ、０．０８６４ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ７５－２９を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－５２を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（４．３ｍｇ、２７％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.40 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.72 - 4.64 (m, 2H), 4.60 - 4.50 (m, 2H), 4.34 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 2H), 2.49 - 2.37 (m, 5H), 2.30 - 2.21 (m, 4H), 2.19 - 2.06 (m, 3H), 1.07 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ４４Ｈ５２ＦＮ１０Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８６７．３７７６、実測値８６７．３７８８。
[実施例１６４]
ＨＣ７５－５３の合成
ＨＣ７５－５３を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１２（９．０ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（３－アミノプロパンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１０．５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（４．２ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．０ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（９．０ｍｇ、０．０８６４ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ７５－２９を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－５３を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（４．９ｍｇ、３１％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.38 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.69 - 4.51 (m, 4H), 4.35 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 2.57 - 2.43 (m, 7H), 2.33 - 2.29 (m, 2H), 2.28 - 2.21 (m, 4H), 2.16 - 1.98 (m, 3H), 1.06 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ４５Ｈ５４ＦＮ１０Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８８１．３９３３、実測値８８１．３９３９。
[実施例１６５]
ＨＣ７５－５４の合成
ＨＣ７５－５４を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１２（９．０ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－アミノブタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１０．７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（４．２ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．０ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（９．０ｍｇ、０．０８６４ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ７５－２９を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－５４を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（５．６ｍｇ、３５％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.40 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.61 (dd, J = 9.3, 7.5 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.54 - 4.50 (m, 1H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.39 - 2.30 (m, 4H), 2.26 - 2.21 (m, 4H), 2.15 - 2.02 (m, 3H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.06 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ４６Ｈ５６ＦＮ１０Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８９５．４０８９、実測値８９５．４０９８。
[実施例１６６]
ＨＣ７５－５５の合成
ＨＣ７５－５５を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１２（９．０ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（５－アミノペンタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（８．５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（４．２ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．０ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（９．０ｍｇ、０．０８６４ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ７５－２９を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－５５を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（３．７ｍｇ、２３％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.41 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 3H), 4.37 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.35 - 2.28 (m, 4H), 2.25 (d, J = 1.5 Hz, 4H), 2.14 - 1.99 (m, 3H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.53 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ４７Ｈ５８ＦＮ１０Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９０９．４２４６、実測値９０９．４２５７。
[実施例１６７]
ＨＣ７５－５６の合成
ＨＣ７５－５６を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１２（９．０ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（６－アミノヘキサンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（８．７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（４．２ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．０ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（９．０ｍｇ、０．０８６４ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ７５－２９を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－５６を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（４．７ｍｇ、２８％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.43 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.66 - 4.61 (m, 1H), 4.56 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.39 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.49 (s, 4H), 2.38 - 2.22 (m, 8H), 2.10 (ddd, J = 13.3, 9.2, 4.4 Hz, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.56 - 1.47 (m, 2H), 1.41 - 1.29 (m, 2H), 1.06 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ４８Ｈ６０ＦＮ１０Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９２３．４４０２、実測値９２３．４４１０。
[実施例１６８]
ＨＣ７５－５７の合成
ＨＣ７５－５７を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１２（９．０ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（７－アミノヘプタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（９．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（４．２ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．０ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（９．０ｍｇ、０．０８６４ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ７５－２９を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－５７を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（３．１ｍｇ、１８％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.38 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.61 (dd, J = 9.1, 7.5 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.37 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.24 - 3.13 (m, 2H), 2.59 - 2.49 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.35 - 2.21 (m, 8H), 2.10 (ddd, J = 13.3, 9.1, 4.4 Hz, 1H), 2.03 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 2H), 1.40 - 1.30 (m, 4H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ４９Ｈ６２ＦＮ１０Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９３７．４５５９、実測値９３７．４５６８。
[実施例１６９]
ＨＣ７５－５８の合成
ＨＣ７５－５８を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１２（９．０ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（８－アミノオクタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１１．５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（４．２ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．０ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（９．０ｍｇ、０．０８６４ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ７５－２９を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－５８を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（４．２ｍｇ、２５％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.42 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.65 (dd, J = 9.1, 7.5 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 3.10 (dt, J = 13.4, 6.9 Hz, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.52 - 2.42 (m, 4H), 2.40 - 2.22 (m, 8H), 2.10 (ddd, J = 13.3, 9.2, 4.4 Hz, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 2H), 1.37 - 1.26 (m, 6H), 1.06 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５０Ｈ６４ＦＮ１０Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９５１．４７１５、実測値９５１．４７１９。
[実施例１７０]
ＨＣ７５－５９の合成
ＨＣ７５－５９を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１２（９．０ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（９－アミノノナンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（９．３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（４．２ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．０ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（９．０ｍｇ、０．０８６４ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ７５－２９を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－５９を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（５．９ｍｇ、３４％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.41 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.08 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 2H), 4.54 - 4.51 (m, 1H), 4.37 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.37 - 2.20 (m, 8H), 2.10 (ddd, J = 13.3, 9.2, 4.5 Hz, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.54 - 1.47 (m, 2H), 1.38 - 1.28 (m, 8H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５１Ｈ６６ＦＮ１０Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９６５．４８７２、実測値９６５．４８８４。
[実施例１７１]
ＨＣ７５－６０の合成
ＨＣ７５－６０を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１２（９．０ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１０－アミノデカンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１１．９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（４．２ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．０ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（９．０ｍｇ、０．０８６４ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ７５－２９を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－６０を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（４．３ｍｇ、２５％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.43 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.37 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 2H), 2.55 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.38 - 2.20 (m, 8H), 2.10 (ddd, J = 13.2, 9.1, 4.5 Hz, 1H), 2.03 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.38 - 1.25 (m, 10H), 1.06 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５２Ｈ６８ＦＮ１０Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９７９．５０２８、実測値９７９．５０４２。
[実施例１７２]
ＨＣ７５－６１の合成
ＨＣ７５－６１を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１２（９．０ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１１－アミノウンデカンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（９．８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（４．２ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．０ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（９．０ｍｇ、０．０８６４ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ７５－２９を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－６１を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（６．３ｍｇ、３６％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.42 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.37 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 3.22 - 3.13 (m, 2H), 2.56 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.35 - 2.21 (m, 8H), 2.10 (ddd, J = 13.3, 9.2, 4.5 Hz, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.54 - 1.47 (m, 2H), 1.37 - 1.26 (m, 12H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５３Ｈ７０ＦＮ１０Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９９３．５１８５、実測値９９３．５１８９。
[実施例１７３]
ＨＣ７５－６２の合成
ＨＣ７５－６２を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１２（９．０ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（１７－アミノ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデシル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１０．４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（４．２ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．０ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（９．０ｍｇ、０．０８６４ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ７５－２９を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ７５－６２を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（８．２ｍｇ、４８％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 9.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.65 (s, 4H), 3.64 - 3.58 (m, 12H), 3.55 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.88 (ddd, J = 17.1, 13.8, 5.3 Hz, 1H), 2.81 - 2.65 (m, 2H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.23 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 2.05 (p, J = 7.3 Hz, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ４５Ｈ５５ＦＮ９Ｏ１１［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９１６．４００５、実測値９１６．４０１６。
[実施例１７４]
中間体１３の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（５－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－３－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
５－クロロ－３－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（４１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０当量）、（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸（３０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１５当量）、Ｋ３ＰＯ４（４２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）および水（１．３ｍＬ）中混合液を、９０℃で５時間撹拌した。反応物を濾過し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を合わせ、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝３：２）により精製して、黄色固体としてｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（５－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－３－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３４５ｍｇ、６３％）を得た。ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５４５．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
ステップ２および３：中間体１３
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（５－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－３－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３４５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）ボロン酸（３０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＸｐｈｏｓＰｄ Ｇ２（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｋ３ＰＯ４（４００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、３．０当量）の１，４－ジオキサン（６．４ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）中混合液を、９０℃で１．５時間撹拌した。反応物を濾過し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した。溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の１０％～１００％のメタノール／０．１％のＴＦＡ）により精製して、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として中間体１３（２８０ｍｇ、２ステップに対して８６％）を得た。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.32 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.53 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.41 (t, J = 5.2 Hz, 4H). ESI m/z =405.3 [M + H+].
[実施例１７５]
ＨＣ９０－３３の合成
中間体１３（７．８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、３－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エトキシ）プロパン酸（７．６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（４．２ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－トリアゾール）（３．１ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の１０％～１００％のメタノール／０．１％のＴＦＡ）により精製して、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体としてＨＣ９０－３３（８．２ｍｇ、６１％）を得た。1H NMR (600 MHz, アセトン-d6) δ 9.88 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 8.5, 6.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.90 - 3.71 (m, 11H), 3.45 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.33 (dd, J = 6.4, 4.0 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.82 - 2.69 (m, 4H), 2.20 - 2.13 (m, 1H).ＨＲＭＳ：Ｃ４０Ｈ３９ＦＮ９Ｏ７ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７７６．２９５１、実測値７７６．２９４０。
[実施例１７６]
ＨＣ９０－３４の合成
ＨＣ９０－３４を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１３（７．８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（８．２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（４．２ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．１ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ９０－３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－３４を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（８．４ｍｇ、６０％）。1H NMR (600 MHz, アセトン-d6) δ 9.89 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 8.5, 6.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 9H), 3.72 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 4H), 3.44 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.68 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.19 - 2.14 (m, 1H).ＨＲＭＳ：Ｃ４２Ｈ４３ＦＮ９Ｏ８ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８２０．３２１３、実測値８２０．３２０１。
[実施例１７７]
ＨＣ９０－３５の合成
ＨＣ９０－３５を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１３（７．８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（８．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（４．２ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．１ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ９０－３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－３５を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（９．６ｍｇ、７４％）。1H NMR (600 MHz, アセトン-d6) δ 9.89 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 8.4, 6.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 9H), 3.70 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.60 (s, 8H), 3.44 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 2H), 2.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.25 - 2.13 (m, 1H).ＨＲＭＳ：Ｃ４４Ｈ４７ＦＮ９Ｏ９ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８６４．３４７５、実測値８６４．３４５８。
[実施例１７８]
ＨＣ９０－３６の合成
ＨＣ９０－３６を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１３（７．８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－酸（９．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（４．２ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．１ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ９０－３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－３６を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（９．５ｍｇ、６２％）。1H NMR (600 MHz, アセトン-d6) δ 9.89 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 8.5, 6.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.93 - 6.89 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 - 3.70 (m, 8H), 3.62 - 3.57 (m, 12H), 3.46 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 2H), 2.67 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.20 - 2.14 (m, 1H).ＨＲＭＳ：Ｃ４６Ｈ５１ＦＮ９Ｏ１０ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９０８．３７３７、実測値９０８．３７２１。
[実施例１７９]
ＨＣ９０－３７の合成
ＨＣ９０－３７を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１３（７．８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－酸（１０．２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（４．２ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．１ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ９０－３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－３７を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（８．９ｍｇ、５６％）。1H NMR (600 MHz, アセトン-d6) δ 9.90 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.46 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 8.5, 6.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.6, 5.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 - 3.71 (m, 8H), 3.63 - 3.56 (m, 16H), 3.46 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 2H), 2.68 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.23 - 2.14 (m, 1H).ＨＲＭＳ：Ｃ４８Ｈ５５ＦＮ９Ｏ１１ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９５２．４０００、実測値９５２．３９８８。
[実施例１８０]
ＨＣ９０－４１の合成
ＨＣ９０－４１を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１３（６．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）グリシン（５．６ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ９０－３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－４１を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（４．８ｍｇ、４６％）。1H NMR (800 MHz, アセトン-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 3H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 12.9, 5.8 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.91 - 3.76 (m, 6H), 3.43 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.39 - 3.31 (m, 2H), 3.05 - 2.92 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 2H), 2.27 - 2.18 (m, 1H).ＨＲＭＳ：Ｃ３７Ｈ３３ＦＮ９Ｏ６ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７１８．２５３２、実測値７１８．２５１４。
[実施例１８１]
ＨＣ９０－４２の合成
ＨＣ９０－４２を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１３（６．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）プロパン酸（５．７ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ９０－３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－４２を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（３．３ｍｇ、２８％）。1H NMR (800 MHz, アセトン-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.7, 5.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.78 - 3.71 (m, 4H), 3.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.35 - 3.29 (m, 2H), 3.27 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.98 - 2.74 (m, 5H), 2.20 - 2.14 (m, 1H).ＨＲＭＳ：Ｃ３８Ｈ３５ＦＮ９Ｏ６ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７３２．２６８９、実測値７３２．２６７２。
[実施例１８２]
ＨＣ９０－４３の合成
ＨＣ９０－４３を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１３（６．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ブタン酸（５．９ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ９０－３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－４３を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（３．６ｍｇ、３３％）。1H NMR (600 MHz, アセトン-d6) δ 9.87 (s, 1H), 9.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 6.91 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.04 (dd, J = 12.7, 5.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 - 3.72 (m, 4H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 4H), 2.81 - 2.71 (m, 3H), 2.62 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 2.04 - 1.99 (m, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ３９Ｈ３７ＦＮ９Ｏ６ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７４６．２８４５、実測値７４６．２８３２。
[実施例１８３]
ＨＣ９０－４４の合成
ＨＣ９０－４４を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１３（６．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ペンタン酸（６．１ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ９０－３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－４４を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（５．２ｍｇ、４６％）。1H NMR (800 MHz, アセトン-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.06 - 7.01 (m, 3H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.6, 5.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 - 3.69 (m, 4H), 3.40 - 3.30 (m, 4H), 3.26 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 2H), 2.53 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.21 - 2.15 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 4H).ＨＲＭＳ：Ｃ４０Ｈ３９ＦＮ９Ｏ６ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７６０．３００２、実測値７６０．２９８８。
[実施例１８４]
ＨＣ９０－４５の合成
ＨＣ９０－４５を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１３（６．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ヘキサン酸（６．３ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ９０－３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－４５を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（５．８ｍｇ、５２％）。1H NMR (800 MHz, アセトン-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 - 3.71 (m, 4H), 3.36 - 3.29 (m, 4H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 2H), 2.46 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 1.72 (dq, J = 28.5, 7.3 Hz, 4H), 1.52 (t, J = 7.7 Hz, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ４１Ｈ４１ＦＮ９Ｏ６ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７７４．３１５８、実測値７７４．３１４４。
[実施例１８５]
ＨＣ９０－４６の合成
ＨＣ９０－４６を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１３（６．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、７－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ヘプタン酸（６．４ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ９０－３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－４６を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（４．７ｍｇ、４２％）。1H NMR (600 MHz, アセトン-d6) δ 9.87 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 8.5, 6.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 5.3, 3.2 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75 - 3.69 (m, 4H), 3.34 - 3.22 (m, 6H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 2H), 2.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 1.72 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.66 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.51 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 - 1.41 (m, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ４２Ｈ４３ＦＮ９Ｏ６ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７８８．３３１５、実測値７８８．３３０２。
[実施例１８６]
ＨＣ９０－４７の合成
ＨＣ９０－４７を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１３（６．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）オクタン酸（６．６ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ９０－３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－４７を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（４．２ｍｇ、３７％）。1H NMR (800 MHz, アセトン-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 12.8, 5.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 - 3.70 (m, 4H), 3.36 - 3.24 (m, 6H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 2H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 1.71 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.64 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.45 - 1.39 (m, 4H).ＨＲＭＳ：Ｃ４３Ｈ４５ＦＮ９Ｏ６ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８０２．３４７１、実測値８０２．３４５７。
[実施例１８７]
ＨＣ９０－４９の合成
ＨＣ９０－４９を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１３（６．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）グリシン（４．２ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ９０－３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－４９を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（５．３ｍｇ、５１％）。1H NMR (800 MHz, アセトン-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 7.09 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 12.6, 5.7 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 7H), 3.43 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.03 - 2.96 (m, 1H), 2.88 - 2.76 (m, 2H), 2.31 - 2.20 (m, 1H).ＨＲＭＳ：Ｃ３７Ｈ３３ＦＮ９Ｏ６ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７１８．２５３２、実測値７１８．２５２０。
[実施例１８８]
ＨＣ９０－５０の合成
ＨＣ９０－５０を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１３（６．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）プロパン酸（４．４ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ９０－３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－５０を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（６．４ｍｇ、６１％）。1H NMR (800 MHz, アセトン-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 6.91 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.9, 5.7 Hz, 1H), 3.84 - 3.69 (m, 9H), 3.31 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.85 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.81 - 2.72 (m, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 1H).ＨＲＭＳ：Ｃ３８Ｈ３５ＦＮ９Ｏ６ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７３２．２６８９、実測値７３２．２６７１。
[実施例１８９]
ＨＣ９０－５１の合成
ＨＣ９０－５１を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１３（６．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ブタン酸（４．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ９０－３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－５１を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（６．８ｍｇ、６３％）。1H NMR (800 MHz, アセトン-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 6.91 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 12.8, 5.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.78 - 3.71 (m, 4H), 3.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.34 - 3.23 (m, 4H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.84 - 2.77 (m, 2H), 2.59 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.24 - 2.19 (m, 1H), 2.02 (t, J = 7.0 Hz, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ３９Ｈ３７ＦＮ９Ｏ６ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７４６．２８４５、実測値７４６．２８２８。
[実施例１９０]
ＨＣ９０－５２の合成
ＨＣ９０－５２を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１３（６．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ペンタン酸（４．７ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ９０－３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－５２を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（６．２ｍｇ、５７％）。1H NMR (800 MHz, アセトン-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 3H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 12.7, 5.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 - 3.70 (m, 4H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 3.35 - 3.29 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.81 - 2.74 (m, 2H), 2.57 - 2.50 (m, 2H), 2.24 - 2.19 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 4H).ＨＲＭＳ：Ｃ４０Ｈ３９ＦＮ９Ｏ６ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７６０．３００２、実測値７６０．２９８８。
[実施例１９１]
ＨＣ９０－５３の合成
ＨＣ９０－５３を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１３（６．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘキサン酸（４．９ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ９０－３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－５３を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（４．９ｍｇ、４４％）。1H NMR (800 MHz, アセトン-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 3H), 7.03 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 12.8, 5.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75 - 3.70 (m, 4H), 3.41 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.35 - 3.29 (m, 2H), 3.28 - 3.23 (m, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 2H), 2.47 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 4H), 1.57 - 1.50 (m, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ４１Ｈ４１ＦＮ９Ｏ６ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７７４．３１５８、実測値７７４．３１４１。
[実施例１９２]
ＨＣ９０－５４の合成
ＨＣ９０－５４を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１３（６．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、７－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘプタン酸（５．１ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ９０－３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－５４を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（５．５ｍｇ、４９％）。1H NMR (800 MHz, アセトン-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 3H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 6.91 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 12.8, 5.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75 - 3.70 (m, 4H), 3.40 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.34 - 3.29 (m, 2H), 3.28 - 3.23 (m, 2H), 3.00 - 2.94 (m, 1H), 2.81 - 2.76 (m, 2H), 2.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.23 - 2.20 (m, 1H), 1.77 - 1.71 (m, 2H), 1.67 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.54 - 1.45 (m, 4H).ＨＲＭＳ：Ｃ４２Ｈ４３ＦＮ９Ｏ６ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７８８．３３１５、実測値７８８．３３０１。
[実施例１９３]
ＨＣ９０－５５の合成
ＨＣ９０－５５を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１３（６．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）プロパン酸（４．９ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ９０－３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－５５を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（５．４ｍｇ、４９％）。1H NMR (800 MHz, アセトン-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 7.9, 4.3 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 12.9, 5.7 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.77 - 3.72 (m, 6H), 3.59 - 3.54 (m, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 4H), 2.96 - 2.90 (m, 1H), 2.82 - 2.69 (m, 4H), 2.23 - 2.18 (m, 1H).ＨＲＭＳ：Ｃ４０Ｈ３９ＦＮ９Ｏ７ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７７６．２９５１、実測値７７６．２９３５。
[実施例１９４]
ＨＣ９０－５６の合成
ＨＣ９０－５６を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１３（６．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（５．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ９０－３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－５６を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（６．７ｍｇ、５７％）。1H NMR (600 MHz, アセトン-d6) δ 9.94 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.47 - 8.41 (m, 2H), 7.61 - 7.52 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 7.8, 4.3 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.19 - 5.05 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 - 3.69 (m, 8H), 3.68 - 3.59 (m, 4H), 3.54 - 3.47 (m, 2H), 3.38 - 3.19 (m, 4H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.28 - 2.17 (m, 1H).ＨＲＭＳ：Ｃ４２Ｈ４３ＦＮ９Ｏ８ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８２０．３２１３、実測値８２０．３２０１。
[実施例１９５]
ＨＣ９０－５７の合成
ＨＣ９０－５７を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１３（６．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（６．０ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ９０－３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－５７を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（６．１ｍｇ、５７％）。1H NMR (800 MHz, アセトン-d6) δ 9.39 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 3H), 7.03 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 13.0, 5.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.78 - 3.70 (m, 8H), 3.65 - 3.57 (m, 8H), 3.50 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.37 - 3.30 (m, 2H), 3.25 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.01 - 2.94 (m, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 2H), 2.66 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.26 - 2.20 (m, 1H).ＨＲＭＳ：Ｃ４４Ｈ４７ＦＮ９Ｏ９ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８６４．３４７５、実測値８６４．３４５９。
[実施例１９６]
ＨＣ９０－５８の合成
ＨＣ９０－５８を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１３（６．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－酸（６．６ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ９０－３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－５８を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（６．５ｍｇ、５１％）。1H NMR (600 MHz, アセトン-d6) δ 9.95 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.08 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 - 3.48 (m, 22H), 3.33 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 2H), 2.68 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.29 - 2.19 (m, 1H).ＨＲＭＳ：Ｃ４６Ｈ５１ＦＮ９Ｏ１０ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９０８．３７３７、実測値９０８．３７２１。
[実施例１９７]
ＨＣ９０－５９の合成
ＨＣ９０－５９を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１３（６．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－酸（６．６ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ９０－３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－５９を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（５．９ｍｇ、４４％）。1H NMR (800 MHz, アセトン-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.12 (t, J = 9.7 Hz, 3H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 6.91 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 12.6, 5.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.78 - 3.72 (m, 8H), 3.69 - 3.52 (m, 18H), 3.37 - 3.31 (m, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.27 - 2.20 (m, 1H).ＨＲＭＳ：Ｃ４８Ｈ５５ＦＮ９Ｏ１１ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９５２．４０００、実測値９５２．３９８３。
[実施例１９８]
ＨＣ９０－６１の合成
ＨＣ９０－６１を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１３（６．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－（３－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）プロパン酸（７．２ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ９０－３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－６１を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（７．１ｍｇ、５３％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.29 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.57 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.48 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 10H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 2.74 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.59 - 2.50 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.26 - 2.19 (m, 1H), 2.08 (ddd, J = 13.2, 9.1, 4.6 Hz, 1H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５０Ｈ５８ＦＮ１０Ｏ７Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９６１．４１８９、実測値９６１．４１７２。
[実施例１９９]
ＨＣ９０－６６の合成
ＨＣ９０－６６を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１３（６．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｓ）－１８－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－１９，１９－ジメチル－１６－オキソ－４，７，１０，１３－テトラオキサ－１７－アザイコサノン酸（８．９ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ９０－３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－６６を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（７．５ｍｇ、５０％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.29 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.60 - 4.57 (m, 1H), 4.55 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.35 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 6H), 3.72 - 3.52 (m, 21H), 2.72 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.55 (ddd, J = 13.7, 7.8, 4.7 Hz, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 4H), 2.23 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.09 (ddd, J = 13.2, 8.8, 4.4 Hz, 1H), 1.04 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５６Ｈ７０ＦＮ１０Ｏ１０Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値１０９３．４９７６、実測値１０９３．４９６０。
[実施例２００]
ＨＣ９０－６９の合成
ＨＣ９０－６９を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１３（６．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－４－オキソブタン酸（６．７ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ９０－３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－６９を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（６．８ｍｇ、５３％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.29 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.59 - 4.49 (m, 3H), 4.36 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 4H), 3.75 - 3.71 (m, 4H), 3.33 - 3.26 (m, 4H), 2.79 - 2.70 (m, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.06 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ４８Ｈ５４ＦＮ１０Ｏ６Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９１７．３９２７、実測値９１７．３９１１。
[実施例２０１]
ＨＣ９０－７０の合成
ＨＣ９０－７０を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１３（６．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－５－オキソペンタン酸（６．８ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ９０－３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－７０を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（６．８ｍｇ、５２％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.29 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.57 - 4.49 (m, 3H), 4.33 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 4H), 3.76 - 3.68 (m, 4H), 3.32 - 3.26 (m, 4H), 2.53 - 2.47 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.38 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.24 (dd, J = 12.2, 7.6 Hz, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.07 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ４９Ｈ５６ＦＮ１０Ｏ６Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９３１．４０８４、実測値９３１．４０７１。
[実施例２０２]
ＨＣ９０－７１の合成
ＨＣ９０－７１を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１３（６．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、６－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－６－オキソヘキサン酸（７．０ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ９０－３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－７１を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（９．２ｍｇ、６９％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.29 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.57 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.54 - 4.50 (m, 2H), 4.35 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.78 (m, 4H), 3.78 - 3.69 (m, 4H), 3.32 - 3.25 (m, 4H), 2.50 - 2.44 (m, 5H), 2.38 - 2.30 (m, 2H), 2.23 (dd, J = 13.3, 7.3 Hz, 1H), 2.08 (ddd, J = 13.7, 9.3, 4.9 Hz, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 4H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５０Ｈ５８ＦＮ１０Ｏ６Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９４５．４２４０、実測値９４５．４２２２。
[実施例２０３]
ＨＣ９０－７２の合成
ＨＣ９０－７２を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１３（６．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、７－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－７－オキソヘプタン酸（７．２ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ９０－３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－７２を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（７．２ｍｇ、５４％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.30 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 3H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.58 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.52 - 4.50 (m, 1H), 4.36 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 4H), 3.78 - 3.71 (m, 4H), 3.32 - 3.23 (m, 4H), 2.49 - 2.44 (m, 5H), 2.36 - 2.28 (m, 2H), 2.23 (dd, J = 13.4, 7.4 Hz, 1H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 1.67 (七重線, J = 7.1 Hz, 4H), 1.41 (p, J = 7.8 Hz, 2H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５１Ｈ６０ＦＮ１０Ｏ６Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９５９．４３９７、実測値９５９．４３８１。
[実施例２０４]
ＨＣ９０－７３の合成
ＨＣ９０－７３を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１３（６．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、８－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－８－オキソオクタン酸（７．４ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ９０－３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－７３を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（７．４ｍｇ、５４％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.30 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 3H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.59 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.36 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 4H), 3.77 - 3.71 (m, 4H), 3.31 - 3.24 (m, 4H), 2.49 - 2.43 (m, 5H), 2.34 - 2.26 (m, 2H), 2.24 - 2.21 (m, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 1.68 - 1.61 (m, 4H), 1.45 - 1.34 (m, 4H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５２Ｈ６２ＦＮ１０Ｏ６Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９７３．４５５３、実測値９７３．４５３８。
[実施例２０５]
ＨＣ９０－７４の合成
ＨＣ９０－７４を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１３（６．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、１０－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１０－オキソデカン酸（７．７ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ９０－３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－７４を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（５．５ｍｇ、３９％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.30 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 3H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.59 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.37 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 4H), 3.78 - 3.71 (m, 4H), 3.32 - 3.22 (m, 4H), 2.52 - 2.43 (m, 5H), 2.34 - 2.21 (m, 3H), 2.10 (ddd, J = 13.1, 8.7, 4.4 Hz, 1H), 1.68 - 1.60 (m, 4H), 1.44 - 1.32 (m, 8H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５４Ｈ６６ＦＮ１０Ｏ６Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値１００１．４８６６、実測値１００１．４８５０。
[実施例２０６]
ＨＣ９０－８４の合成
ＨＣ９０－８４を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１３（６．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、９－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－９－オキソノナン酸（７．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ９０－３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－８４を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（７．２ｍｇ、５０％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.30 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 - 7.47 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.37 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 4H), 3.78 - 3.70 (m, 4H), 3.32 - 3.21 (m, 4H), 2.54 - 2.40 (m, 5H), 2.37 - 2.21 (m, 3H), 2.10 (ddd, J = 13.3, 9.2, 4.7 Hz, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 4H), 1.42 - 1.33 (m, 6H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５３Ｈ６４ＦＮ１０Ｏ６Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９８７．４７１０、実測値９８７．４６９３。
[実施例２０７]
ＨＣ９０－８５の合成
ＨＣ９０－８５を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１３（６．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、１１－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１１－オキソウンデカン酸（７．８ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ９０－３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－８５を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（４．３ｍｇ、３０％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.30 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 3H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.37 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 4H), 3.78 - 3.73 (m, 4H), 3.33 - 3.23 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.31 (dt, J = 14.9, 7.5 Hz, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.10 (ddd, J = 13.2, 8.9, 4.6 Hz, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 4H), 1.43 - 1.29 (m, 10H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５５Ｈ６８ＦＮ１０Ｏ６Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値１０１５．５０２３、実測値１０１５．５００９。
[実施例２０８]
中間体１４の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－ブロモフェニル）ピペラジン－１－イル）アセテート
１－（４－ブロモフェニル）ピペラジン塩酸塩（８１３ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（８ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（１．７ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ、４．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテート（６８６ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。次いで、混合物を、４０℃で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加えて、反応物をクエンチした。混合物を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて、油状物を得た。ＥＳＩ ｍ／ｚ＝３５５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。油状物を、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）アセテート
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－ブロモフェニル）ピペラジン－１－イル）アセテート（３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（４．６ｇ、１８ｍｍｏｌ、６．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、０．１５当量）、ＫＯＡｃ（１．２ｍｇ、１２ｍｍｏｌ、４．０当量）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中混合液を、９０℃で１８時間撹拌した。混合液を、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の１０％～１００％のメタノール／０．１％のＴＦＡ）により精製して、ＴＦＡ塩の形態での白色固体としてｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）アセテート（１．４３ｇ、２ステップに対して９１％）を得た。ＥＳＩ ｍ／ｚ＝４０３．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－（５－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－３－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）アセテート
５－クロロ－３－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（４１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）アセテート（５１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１５当量）、Ｋ３ＰＯ４（５３０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）および水（１．３ｍＬ）中混合液を、９０℃で１８時間撹拌した。反応物を濾過し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を合わせ、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝３：２）により精製して、黄色固体としてｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－（５－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－３－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）アセテート（３０６ｍｇ、５５％）を得た。ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５５９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
ステップ４および５：中間体１４
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－（５－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－３－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）アセテート（２０７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）ボロン酸（１０５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＸｐｈｏｓＰｄ Ｇ２（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１５当量）、Ｋ３ＰＯ４（２５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、４．０当量）の１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中混合液を、９０℃で１．５時間撹拌した。反応物を濾過し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した。溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。室温で３時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の１０％～１００％のアセトニトリル／０．１％のＴＦＡ）により精製して、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として中間体１４（１５４ｍｇ、２ステップに対して８６％）を得た。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.32 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.74 - 3.49 (m, 8H). ESI m/z =463.3 [M + H+].
[実施例２０９]
ＨＣ９０－８６の合成
中間体１４（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、５－（（２－アミノエチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（４．８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－トリアゾール）（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の１０％～１００％のメタノール／０．１％のＴＦＡ）により精製して、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体としてＨＣ９０－８６（５．３ｍｇ、６１％）を得た。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.32 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.5, 5.3 Hz, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 10H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 1H).ＨＲＭＳ：Ｃ３９Ｈ３８ＦＮ１０Ｏ６ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７６１．２９５４、実測値７６１．２９４０。
[実施例２１０]
ＨＣ９０－８７の合成
ＨＣ９０－８７を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１４（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（（３－アミノプロピル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（４．９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ９０－８６を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－８７を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（５．９ｍｇ、６６％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.32 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 - 7.00 (m, 2H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.57 - 3.38 (m, 10H), 3.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 1.92 (p, J = 7.2 Hz, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ４０Ｈ４０ＦＮ１０Ｏ６ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７７５．３１１１、実測値７７５．３０９６。
[実施例２１１]
ＨＣ９０－８８の合成
ＨＣ９０－８８を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１４（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（（４－アミノブチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５．１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ９０－８６を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－８８を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（５．９ｍｇ、６５％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.32 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 - 6.99 (m, 2H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.4, 5.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.56 - 3.43 (m, 8H), 3.37 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 2H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 4H).ＨＲＭＳ：Ｃ４１Ｈ４２ＦＮ１０Ｏ６ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７８９．３２６７、実測値７８９．３２５１。
[実施例２１２]
ＨＣ９０－８９の合成
ＨＣ９０－８９を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１４（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（（５－アミノペンチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ９０－８６を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－８９を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（４．２ｍｇ、４６％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.32 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.67 - 3.33 (m, 10H), 3.26 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 1.73 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.64 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.52 (q, J = 7.9 Hz, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ４２Ｈ４４ＦＮ１０Ｏ６ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８０３．３４２４、実測値８０３．３４１０。
[実施例２１３]
ＨＣ９０－９０の合成
ＨＣ９０－９０を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１４（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（（６－アミノヘキシル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５．４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ９０－８６を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－９０を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（７．１ｍｇ、７６％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.32 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.62 - 3.45 (m, 8H), 3.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 2H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 1.70 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.60 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 4H).ＨＲＭＳ：Ｃ４３Ｈ４６ＦＮ１０Ｏ６ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８１７．３５８０、実測値８１７．３５６６。
[実施例２１４]
ＨＣ９０－９１の合成
ＨＣ９０－９１を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１４（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（（７－アミノヘプチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ９０－８６を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－９１を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（６．４ｍｇ、６８％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.32 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.63 - 3.39 (m, 8H), 3.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.69 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.59 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.52 - 1.38 (m, 6H).ＨＲＭＳ：Ｃ４４Ｈ４８ＦＮ１０Ｏ６ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８３１．３７３７、実測値８３１．３７２１。
[実施例２１５]
ＨＣ９０－９２の合成
ＨＣ９０－９２を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１４（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（（８－アミノオクチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５．７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ９０－８６を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－９２を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（５．３ｍｇ、５５％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.31 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.60 - 3.40 (m, 8H), 3.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 2H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 1.69 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.41 (q, J = 7.3, 5.1 Hz, 6H).ＨＲＭＳ：Ｃ４５Ｈ５０ＦＮ１０Ｏ６ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８４５．３８９３、実測値８４５．３８７９。
[実施例２１６]
ＨＣ９０－９３の合成
ＨＣ９０－９３を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１４（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（（２－（２－アミノエトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ９０－８６を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－９３を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（７．４ｍｇ、８１％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.32 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.56 - 3.42 (m, 12H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.14 - 2.00 (m, 1H).ＨＲＭＳ：Ｃ４１Ｈ４２ＦＮ１０Ｏ７ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８０５．３２１６、実測値８０５．３２０２。
[実施例２１７]
ＨＣ９０－９４の合成
ＨＣ９０－９４を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１４（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５．７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ９０－８６を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－９４を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（７．１ｍｇ、７４％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.32 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 2H), 5.03 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.70 - 3.66 (m, 4H), 3.61 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.53 - 3.41 (m, 12H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 2.20 - 1.92 (m, 1H).ＨＲＭＳ：Ｃ４３Ｈ４６ＦＮ１０Ｏ８ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８４９．３４７９、実測値８４９．３４６３。
[実施例２１８]
ＨＣ９０－９５の合成
ＨＣ９０－９５を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１４（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（（２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（６．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ９０－８６を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－９５を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（６．５ｍｇ、６５％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.31 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.69 - 3.63 (m, 8H), 3.60 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.46 - 3.43 (m, 8H), 3.41 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.82 (ddd, J = 18.5, 13.8, 5.3 Hz, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 1H).ＨＲＭＳ：Ｃ４５Ｈ５０ＦＮ１０Ｏ９ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８９３．３７４１、実測値８９３．３７３０。
[実施例２１９]
ＨＣ９０－９６の合成
ＨＣ９０－９６を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１４（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（（１４－アミノ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（６．７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ９０－８６を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－９６を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（６．７ｍｇ、６４％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.31 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.67 - 3.63 (m, 12H), 3.59 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.53 - 3.44 (m, 10H), 3.39 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.83 (ddd, J = 18.5, 13.9, 5.4 Hz, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 2.18 - 1.99 (m, 1H).ＨＲＭＳ：Ｃ４７Ｈ５４ＦＮ１０Ｏ１０ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９３７．４００３、実測値９３７．３９８７。
[実施例２２０]
ＨＣ９０－９７の合成
ＨＣ９０－９７を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１４（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（（１７－アミノ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデシル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（７．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ９０－８６を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－９７を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（６．８ｍｇ、６２％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.31 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 13.0, 5.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 6.4 Hz, 16H), 3.60 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.52 - 3.44 (m, 10H), 3.38 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.84 (ddd, J = 18.6, 14.0, 5.3 Hz, 1H), 2.78 - 2.60 (m, 2H), 2.18 - 1.95 (m, 1H).ＨＲＭＳ：Ｃ４９Ｈ５８ＦＮ１０Ｏ１１ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９８１．４２６５、実測値９８１．４２５０。
[実施例２２１]
ＨＣ９０－１０２の合成
ＨＣ９０－１０２を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１４（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（２－アミノエチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（４．８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ９０－８６を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－１０２を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（５．７ｍｇ、６５％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.32 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.62 - 3.58 (m, 2H), 3.57 - 3.54 (m, 2H), 3.52 - 3.42 (m, 8H), 2.86 (ddd, J = 18.4, 13.8, 5.4 Hz, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 2H), 2.18 - 2.04 (m, 1H).ＨＲＭＳ：Ｃ３９Ｈ３８ＦＮ１０Ｏ６ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７６１．２９５４、実測値７６１．２９３９。
[実施例２２２]
ＨＣ９０－１０３の合成
ＨＣ９０－１０３を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１４（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（３－アミノプロピル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（４．９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ９０－８６を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－１０３を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（４．４ｍｇ、５０％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.32 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 12.9, 5.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.56 - 3.39 (m, 12H), 2.86 (ddd, J = 18.5, 13.9, 5.4 Hz, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ４０Ｈ４０ＦＮ１０Ｏ６ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７７５．３１１１、実測値７７５．３０９４。
[実施例２２３]
ＨＣ９０－１０４の合成
ＨＣ９０－１０４を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１４（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（４－アミノブチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５．１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ９０－８６を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－１０４を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（６．１ｍｇ、６８％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.32 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.58 - 3.44 (m, 8H), 3.40 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.85 (ddd, J = 18.3, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 2H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 4H).ＨＲＭＳ：Ｃ４１Ｈ４２ＦＮ１０Ｏ６ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７８９．３２６７、実測値７８９．３２５１。
[実施例２２４]
ＨＣ９０－１０５の合成
ＨＣ９０－１０５を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１４（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（５－アミノペンチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ９０－８６を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－１０５を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（６．９ｍｇ、７５％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.32 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 - 7.05 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.18 - 4.97 (m, 1H), 3.98 (q, J = 15.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.61 - 3.45 (m, 8H), 3.42 - 3.32 (m, 4H), 2.79 - 2.65 (m, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.57 - 1.45 (m, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ４２Ｈ４４ＦＮ１０Ｏ６ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８０３．３４２４、実測値８０３．３４１１。
[実施例２２５]
ＨＣ９０－１０６の合成
ＨＣ９０－１０６を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１４（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（６－アミノヘキシル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５．４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ９０－８６を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－１０６を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（６．２ｍｇ、６７％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.32 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.56 - 3.45 (m, 8H), 3.36 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.86 (ddd, J = 18.4, 13.8, 5.4 Hz, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.64 - 1.57 (m, 2H), 1.54 - 1.43 (m, 4H).ＨＲＭＳ：Ｃ４３Ｈ４６ＦＮ１０Ｏ６ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８１７．３５８０、実測値８１７．３５６７。
[実施例２２６]
ＨＣ９０－１０７の合成
ＨＣ９０－１０７を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１４（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（７－アミノヘプチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ９０－８６を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－１０７を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（６．６ｍｇ、７０％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.32 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.2, 5.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.63 - 3.43 (m, 8H), 3.35 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.83 (ddd, J = 18.8, 13.9, 5.3 Hz, 1H), 2.77 - 2.67 (m, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.61 - 1.55 (m, 2H), 1.52 - 1.37 (m, 6H).ＨＲＭＳ：Ｃ４４Ｈ４８ＦＮ１０Ｏ６ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８３１．３７３７、実測値８３１．３７２５。
[実施例２２７]
ＨＣ９０－１０８の合成
ＨＣ９０－１０８を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１４（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（８－アミノオクチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５．７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ９０－８６を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－１０８を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（５．９ｍｇ、６２％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.31 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.60 - 3.42 (m, 8H), 3.36 - 3.33 (m, 2H), 3.29 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.86 (ddd, J = 18.5, 13.8, 5.4 Hz, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 2H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.69 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.44 - 1.36 (m, 6H).ＨＲＭＳ：Ｃ４５Ｈ５０ＦＮ１０Ｏ６ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８４５．３８９３、実測値８４５．３８８１。
[実施例２２８]
ＨＣ９０－１０９の合成
ＨＣ９０－１０９を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１４（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（２－（２－アミノエトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ９０－８６を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－１０９を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（５．５ｍｇ、６０％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.32 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.5, 5.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.58 - 3.40 (m, 12H), 2.78 (ddd, J = 18.7, 14.8, 6.0 Hz, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 2.12 - 2.07 (m, 1H).ＨＲＭＳ：Ｃ４１Ｈ４２ＦＮ１０Ｏ７ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８０５．３２１６、実測値８０５．３２０１。
[実施例２２９]
ＨＣ９０－１１０の合成
ＨＣ９０－１１０を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１４（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５．７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ９０－８６を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－１１０を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（６．８ｍｇ、７１％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.32 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.71 - 3.67 (m, 4H), 3.63 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.54 - 3.42 (m, 12H), 2.85 (ddd, J = 18.7, 13.9, 5.4 Hz, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 1H).ＨＲＭＳ：Ｃ４３Ｈ４６ＦＮ１０Ｏ８ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８４９．３４７９、実測値８４９．３４６５。
[実施例２３０]
ＨＣ９０－１１１の合成
ＨＣ９０－１１１を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１４（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（６．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ９０－８６を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－１１１を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（８．６ｍｇ、８５％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.32 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 - 7.02 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 7.9 Hz, 6H), 3.65 - 3.63 (m, 2H), 3.59 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.53 - 3.41 (m, 12H), 2.86 (ddd, J = 18.1, 13.7, 5.3 Hz, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 2H), 2.15 - 2.09 (m, 1H).ＨＲＭＳ：Ｃ４５Ｈ５０ＦＮ１０Ｏ９ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８９３．３７４１、実測値８９３．３７２４。
[実施例２３１]
ＨＣ９０－１１２の合成
ＨＣ９０－１１２を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１４（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（１４－アミノ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（６．７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ９０－８６を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－１１２を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（４．８ｍｇ、４６％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.32 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 - 7.00 (m, 3H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.72 - 3.62 (m, 14H), 3.60 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 12H), 2.85 (ddd, J = 18.1, 13.7, 5.3 Hz, 1H), 2.80 - 2.66 (m, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 1H).ＨＲＭＳ：Ｃ４７Ｈ５４ＦＮ１０Ｏ１０ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９３７．４００３、実測値９３７．３９９１。
[実施例２３２]
ＨＣ９０－１１３の合成
ＨＣ９０－１１３を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１４（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（１７－アミノ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデシル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（７．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ９０－８６を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－１１３を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（５．７ｍｇ、５２％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.31 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 - 6.99 (m, 3H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 7.9 Hz, 16H), 3.61 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.51 - 3.43 (m, 12H), 2.85 (ddd, J = 18.1, 13.7, 5.3 Hz, 1H), 2.79 - 2.64 (m, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 1H).ＨＲＭＳ：Ｃ４９Ｈ５８ＦＮ１０Ｏ１１ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９８１．４２６５、実測値９８１．４２５１。
[実施例２３３]
ＨＣ９０－１１７の合成
ＨＣ９０－１１７を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１３（６．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）オクタン酸（６．６ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ９０－３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－１１７を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（４．２ｍｇ、３７％）。1H NMR (800 MHz, アセトン-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.9 Hz, 3H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 12.8, 5.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 - 3.64 (m, 4H), 3.40 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 3H), 2.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 1.73 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.54 - 1.37 (m, 6H).ＨＲＭＳ：Ｃ４３Ｈ４５ＦＮ９Ｏ６ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８０２．３４７１、実測値８０２．３４５６。
[実施例２３４]
ＨＣ９０－１１９の合成
ＨＣ９０－１１９を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１４（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（２－アミノエトキシ）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（７．１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ９０－８６を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－１１９を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（５．８ｍｇ、５３％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.31 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.32 (s, 4H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.58 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 3H), 4.01 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 11.2, 3.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (dd, J = 10.3, 3.9 Hz, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 10H), 3.48 (dd, J = 11.7, 5.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (dd, J = 12.8, 8.0 Hz, 1H), 2.08 (ddd, J = 13.3, 9.0, 4.4 Hz, 1H), 1.10 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５０Ｈ５９ＦＮ１１Ｏ７Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９７６．４２９８、実測値９７６．４２７３。
[実施例２３５]
ＨＣ９０－１２０の合成
ＨＣ９０－１２０を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１４（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（３－（２－アミノエトキシ）プロパンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（８．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ９０－８６を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－１２０を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（８．２ｍｇ、７４％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.31 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.59 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.46 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.94 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.77 - 3.74 (m, 2H), 3.66 - 3.46 (m, 12H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.27 (dd, J = 13.2, 7.6 Hz, 1H), 2.10 (ddd, J = 13.4, 9.2, 4.5 Hz, 1H), 1.07 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５１Ｈ６１ＦＮ１１Ｏ７Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９９０．４４５５、実測値９９０．４４４１。
[実施例２３６]
ＨＣ９０－１２１の合成
ＨＣ９０－１２１を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１４（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（６．７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ９０－８６を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－１２１を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（７．５ｍｇ、６６％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.31 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (q, J = 7.9, 7.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.56 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 4H), 3.92 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 11.1, 3.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 - 3.38 (m, 16H), 2.47 (s, 3H), 2.30 (dd, J = 13.4, 7.5 Hz, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.07 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５２Ｈ６３ＦＮ１１Ｏ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値１０２０．４５６０、実測値１０２０．４５４９。
[実施例２３７]
ＨＣ９０－１２２の合成
ＨＣ９０－１２２を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１４（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（３－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）プロパンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（９．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ９０－８６を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－１２２を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（８．９ｍｇ、７８％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.32 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.57 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.40 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.92 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 6H), 3.70 - 3.46 (m, 18H), 2.63 - 2.58 (m, 1H), 2.55 - 2.50 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.25 (dd, J = 13.1, 7.6 Hz, 1H), 2.09 (ddd, J = 13.3, 9.0, 4.5 Hz, 1H), 1.06 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５３Ｈ６５ＦＮ１１Ｏ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値１０３４．４７１７、実測値１０３４．４７０７。
[実施例２３８]
ＨＣ９０－１２３の合成
ＨＣ９０－１２３を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１４（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－１４－アミノ－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－オキソ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザテトラデカノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（９．３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ９０－８６を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－１２３を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（７．３ｍｇ、６２％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.31 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.61 - 4.56 (m, 1H), 4.54 - 4.48 (m, 2H), 4.40 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.89 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.83 - 3.79 (m, 4H), 3.75 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.74 - 3.71 (m, 2H), 3.70 - 3.68 (m, 2H), 3.67 - 3.64 (m, 2H), 3.63 - 3.44 (m, 12H), 2.48 (s, 3H), 2.26 (dd, J = 13.4, 7.6 Hz, 1H), 2.09 (ddd, J = 13.4, 9.3, 4.5 Hz, 1H), 1.06 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５４Ｈ６７ＦＮ１１Ｏ９Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値１０６４．４８２２、実測値１０６４．４８０８。
[実施例２３９]
ＨＣ９０－１２４の合成
ＨＣ９０－１２４を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１４（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－アミノ－１４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１２－オキソ－３，６，９－トリオキサ－１３－アザペンタデカン－１５－オイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（９．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ９０－８６を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－１２４を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（７．４ｍｇ、６２％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.31 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.58 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.54 - 4.48 (m, 2H), 4.38 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.91 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 6H), 3.70 - 3.46 (m, 20H), 2.64 - 2.59 (m, 1H), 2.53 - 2.45 (m, 4H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 2.09 (ddd, J = 13.3, 9.1, 4.6 Hz, 1H), 1.06 (s, 10H).ＨＲＭＳ：Ｃ５５Ｈ６９ＦＮ１１Ｏ９Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値１０７８．４９７９、実測値１０７８．４９６６。
[実施例２４０]
ＨＣ９０－１２５の合成
ＨＣ９０－１２５を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１４（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－アミノ－１７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１５－オキソ－３，６，９，１２－テトラオキサ－１６－アザオクタデカン－１８－オイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（８．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ９０－８６を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－１２５を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（９．８ｍｇ、７９％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.31 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.58 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.54 - 4.50 (m, 2H), 4.38 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.91 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.83 - 3.78 (m, 4H), 3.74 (ddd, J = 16.0, 8.7, 4.6 Hz, 2H), 3.69 - 3.56 (m, 22H), 3.49 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.51 - 2.46 (m, 4H), 2.24 (dd, J = 13.3, 7.6 Hz, 1H), 2.09 (ddd, J = 13.3, 9.0, 4.5 Hz, 1H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５７Ｈ７３ＦＮ１１Ｏ１０Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値１１２２．５２４１、実測値１１２２．５２３０。
[実施例２４１]
ＨＣ９０－１２６の合成
ＨＣ９０－１２６を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１４（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－アミノ－２０－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１８－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１９－アザヘンイコサン－２１－オイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１０．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ９０－８６を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－１２６を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（６．３ｍｇ、４９％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.31 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.58 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.52 - 4.50 (m, 1H), 4.38 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.91 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.78 (m, 4H), 3.74 (ddt, J = 19.3, 9.9, 4.1 Hz, 2H), 3.69 - 3.54 (m, 26H), 3.49 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.59 (dt, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H), 2.52 - 2.46 (m, 4H), 2.24 (dd, J = 13.2, 7.7 Hz, 1H), 2.09 (ddd, J = 13.2, 8.8, 4.5 Hz, 1H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５９Ｈ７７ＦＮ１１Ｏ１１Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値１１６６．５５０３、実測値１１６６．５４９１。
[実施例２４２]
ＨＣ９０－１２７の合成
ＨＣ９０－１２７を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１４（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－アミノアセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（７．９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ９０－８６を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－１２７を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（６．１ｍｇ、５８％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.32 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 21.6, 7.6 Hz, 3H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 2H), 4.54 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 4H), 3.90 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 11.1, 3.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.67 - 3.49 (m, 8H), 2.46 (s, 3H), 2.25 (dd, J = 13.2, 7.8 Hz, 1H), 2.12 (ddd, J = 13.2, 8.9, 4.5 Hz, 1H), 1.08 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ４８Ｈ５５ＦＮ１１Ｏ６Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９３２．４０３６、実測値９３２．４０２６。
[実施例２４３]
ＨＣ９０－１２８の合成
ＨＣ９０－１２８を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１４（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（３－アミノプロパンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（８．１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ９０－８６を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－１２８を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（７．２ｍｇ、６８％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.31 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.60 - 4.53 (m, 2H), 4.48 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 3H), 3.84 - 3.78 (m, 4H), 3.68 - 3.41 (m, 10H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.53 - 2.48 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.31 - 2.24 (m, 1H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 1.08 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ４９Ｈ５７ＦＮ１１Ｏ６Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９４６．４１９３、実測値９４６．４１８２。
[実施例２４４]
ＨＣ９０－１２９の合成
ＨＣ９０－１２９を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１４（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－アミノブタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（８．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ９０－８６を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－１２９を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（５．８ｍｇ、５４％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.32 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.61 - 4.57 (m, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 2H), 4.37 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.95 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 10.9, 3.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.70 - 3.42 (m, 10H), 2.47 (s, 3H), 2.41 - 2.32 (m, 2H), 2.29 - 2.22 (m, 1H), 2.11 (ddd, J = 13.3, 8.9, 4.5 Hz, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.08 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５０Ｈ５９ＦＮ１１Ｏ６Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９６０．４３４９、実測値９６０．４３３６。
[実施例２４５]
ＨＣ９０－１３０の合成
ＨＣ９０－１３０を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１４（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（５－アミノペンタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（７．１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ９０－８６を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－１３０を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（６．０ｍｇ、５５％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.31 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 8.4, 3.8 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 1H), 4.54 - 4.52 (m, 1H), 4.49 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.93 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 11.2, 3.9 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 3.62 - 3.44 (m, 8H), 3.33 - 3.28 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.39 - 2.31 (m, 2H), 2.26 (dd, J = 12.7, 7.5 Hz, 1H), 2.10 (ddd, J = 13.2, 8.8, 4.4 Hz, 1H), 1.74 - 1.55 (m, 4H), 1.07 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５１Ｈ６１ＦＮ１１Ｏ６Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９７４．４５０６、実測値９７４．４４９８。
[実施例２４６]
ＨＣ９０－１３１の合成
ＨＣ９０－１３１を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１４（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（６－アミノヘキサンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（７．３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ９０－８６を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－１３１を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（７．７ｍｇ、７０％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.31 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.59 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.55 - 4.50 (m, 2H), 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.93 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 4H), 3.64 - 3.45 (m, 8H), 3.32 - 3.28 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.37 - 2.28 (m, 2H), 2.25 (dd, J = 13.4, 7.7 Hz, 1H), 2.11 (ddd, J = 13.3, 9.0, 4.6 Hz, 1H), 1.67 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.59 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (p, J = 7.7 Hz, 2H), 1.06 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５２Ｈ６３ＦＮ１１Ｏ６Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９８８．４６６２、実測値９８８．４６４９。
[実施例２４７]
ＨＣ９０－１３２の合成
ＨＣ９０－１３２を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１４（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（７－アミノヘプタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（７．４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ９０－８６を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－１３２を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（４．３ｍｇ、３９％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.31 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.59 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.55 - 4.51 (m, 2H), 4.39 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.93 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 10.9, 3.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.62 - 3.42 (m, 8H), 3.31 - 3.28 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.36 - 2.27 (m, 2H), 2.27 - 2.21 (m, 1H), 2.11 (ddd, J = 13.2, 8.9, 4.4 Hz, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.58 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 5.8 Hz, 4H), 1.06 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５３Ｈ６５ＦＮ１１Ｏ６Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値１００２．４８１９、実測値１００２．４８０８。
[実施例２４８]
ＨＣ９０－１３３の合成
ＨＣ９０－１３３を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１４（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（８－アミノオクタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（７．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ９０－８６を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－１３３を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（４．７ｍｇ、４２％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.31 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.58 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 2H), 4.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.92 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 4H), 3.65 - 3.43 (m, 8H), 3.30 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.36 - 2.21 (m, 3H), 2.10 (ddd, J = 13.4, 9.1, 4.5 Hz, 1H), 1.69 - 1.61 (m, 2H), 1.61 - 1.54 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.05 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５４Ｈ６７ＦＮ１１Ｏ６Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値１０１６．４９７５、実測値１０１６．４９６１。
[実施例２４９]
ＨＣ９０－１３４の合成
ＨＣ９０－１３４を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１４（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（９－アミノノナンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（７．７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ９０－８６を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－１３４を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（９．５ｍｇ、８３％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.31 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.59 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 2H), 4.38 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 11.5, 3.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.63 - 3.48 (m, 8H), 3.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 2H), 2.10 (ddd, J = 13.4, 9.1, 4.6 Hz, 1H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.59 - 1.54 (m, 2H), 1.37 (s, 8H), 1.06 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５５Ｈ６９ＦＮ１１Ｏ６Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値１０３０．５１３２、実測値１０３０．５１１９。
[実施例２５０]
ＨＣ９０－１３５の合成
ＨＣ９０－１３５を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１４（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１０－アミノデカンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（７．８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ９０－８６を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－１３５を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（８．１ｍｇ、７０％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.31 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.59 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.38 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 4H), 3.67 - 3.42 (m, 8H), 3.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 2.10 (ddd, J = 13.2, 8.9, 4.5 Hz, 1H), 1.68 - 1.53 (m, 4H), 1.41 - 1.32 (m, 10H), 1.06 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５６Ｈ７１ＦＮ１１Ｏ６Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値１０４４．５２８８、実測値１０４４．５２７９。
[実施例２５１]
ＨＣ９０－１３６の合成
ＨＣ９０－１３６を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１４（５．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１１－アミノウンデカンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（８．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）からＨＣ９０－８６を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－１３６を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（９．１ｍｇ、７８％）。1H NMR (800 MHz, メタノール-d4) δ 9.31 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 3H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.59 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.38 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.92 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 11.2, 4.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.66 - 3.44 (m, 8H), 3.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.36 - 2.29 (m, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.11 (ddd, J = 13.3, 9.1, 4.6 Hz, 1H), 1.59 (dtd, J = 52.8, 15.7, 8.2 Hz, 4H), 1.41 - 1.29 (m, 12H), 1.06 (s, 9H).ＨＲＭＳ：Ｃ５７Ｈ７３ＦＮ１１Ｏ６Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値１０５８．５４４５、実測値１０５８．５４３４。
[実施例２５２]
ＨＣ９０－６０の合成
ＨＣ９０－６０を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１３（６．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－（２－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－２－オキソエトキシ）酢酸（６．９ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ９０－３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－６０を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（７．４ｍｇ、５７％）。ＨＲＭＳ：Ｃ４８Ｈ５４ＦＮ１０Ｏ７Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９３３．３８７６、実測値９３３．３８６５。
[実施例２５３]
ＨＣ９０－６２の合成
ＨＣ９０－６２を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１３（６．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－（２－（２－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－２－オキソエトキシ）エトキシ）酢酸（７．４ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ９０－３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－６２を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（８．０ｍｇ、５９％）。ＨＲＭＳ：Ｃ５０Ｈ５８ＦＮ１０Ｏ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値９７７．４１３８、実測値９７７．４１２９。
[実施例２５４]
ＨＣ９０－６３の合成
ＨＣ９０－６３を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１３（６．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－（２－（３－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）エトキシ）プロパン酸（７．８ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ９０－３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－６３を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（６．６ｍｇ、４７％）。ＨＲＭＳ：Ｃ５２Ｈ６２ＦＮ１０Ｏ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値１００５．４４５１、実測値１００５．４４４０。
[実施例２５５]
ＨＣ９０－６４の合成
ＨＣ９０－６４を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１３（６．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｓ）－１３－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－１４，１４－ジメチル－１１－オキソ－３，６，９－トリオキサ－１２－アザペンタデカン酸（８．０ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ９０－３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－６４を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（８．８ｍｇ、６２％）。ＨＲＭＳ：Ｃ５２Ｈ６２ＦＮ１０Ｏ９Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値１０２１．４４００、実測値１０２１．４３８８。
[実施例２５６]
ＨＣ９０－６５の合成
ＨＣ９０－６５を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１３（６．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｓ）－１５－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－１６，１６－ジメチル－１３－オキソ－４，７，１０－トリオキサ－１４－アザヘプタデカン酸（８．３ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ９０－３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－６５を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（７．２ｍｇ、５０％）。ＨＲＭＳ：Ｃ５４Ｈ６６ＦＮ１０Ｏ９Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値１０４９．４７１３、実測値１０４９．４７０３。
[実施例２５７]
ＨＣ９０－６７の合成
ＨＣ９０－６７を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１３（６．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｓ）－１９－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－２０，２０－ジメチル－１７－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサ－１８－アザヘンイコサノン酸（９．１ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ９０－３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－６７を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（９．４ｍｇ、６１％）。ＨＲＭＳ：Ｃ５６Ｈ７０ＦＮ１０Ｏ１１Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値１１０９．４９２５、実測値１１０９．４９１８。
[実施例２５８]
ＨＣ９０－６８の合成
ＨＣ９０－６８を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１３（６．５ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｓ）－２１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－２２，２２－ジメチル－１９－オキソ－４，７，１０，１３，１６－ペンタオキサ－２０－アザトリコサノン酸（９．４ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ９０－３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－６８を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（８．８ｍｇ、５６％）。ＨＲＭＳ：Ｃ５８Ｈ７４ＦＮ１０Ｏ１１Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値１１３７．５２３８、実測値１１３７．５２２９。
[実施例２５９]
中間体１５の合成
ステップ１：（Ｚ）－５－（（５－フルオロ－１－メチル－２－オキソインドリン－３－イリデン）メチル）－２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸
５－フルオロ－１－メチルインドリン－２－オン（８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－ホルミル－２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（８４ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびピロリジン（７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）のエタノール（２ｍＬ）中溶液を、８０℃まで３時間加熱した。室温まで冷却すると、ＨＣｌ（１Ｍ、１．５ｍＬ）を懸濁液に加え、得られた粗沈殿物を、吸引濾過により回収し、エタノール（２ｍＬ）および石油エーテル（１０ｍＬ）で洗浄して、黄色粉末として（Ｚ）－５－（（５－フルオロ－１－メチル－２－オキソインドリン－３－イリデン）メチル）－２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（１５５ｍｇ、収率９９％）を得た。ＥＳＩ ｍ／ｚ＝３１５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
ステップ２：（Ｚ）－５－（（５－フルオロ－１－メチル－２－オキソインドリン－３－イリデン）メチル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（３－（ピペラジン－１－イル）プロピル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
（Ｚ）－５－（（５－フルオロ－１－メチル－２－オキソインドリン－３－イリデン）メチル）－２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（７９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノプロピル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（９６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－トリアゾール）（６８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（１０１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。室温で終夜撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を溶液に加え、沈殿物を濾過した。固体を水で洗浄し、真空下で乾燥した。得られた固体をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した。得られた溶液にＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物を逆相Ｃ１８カラム（Ｈ２Ｏ中の１０％～１００％のメタノール／０．１％のＴＦＡ）により精製して、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として（Ｚ）－５－（（５－フルオロ－１－メチル－２－オキソインドリン－３－イリデン）メチル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（３－（ピペラジン－１－イル）プロピル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（１２７ｍｇ、２ステップに対して収率７６％）を得た。ＥＳＩ ｍ／ｚ＝４４０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
ステップ３：中間体１５
（Ｚ）－５－（（５－フルオロ－１－メチル－２－オキソインドリン－３－イリデン）メチル）－２，４－ジメチル－Ｎ－（３－（ピペラジン－１－イル）プロピル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（１２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１３１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、５．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテート（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。次いで、混合物を、４０℃で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えて、反応物をクエンチした。混合物を、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて、油状物を得た。得られた残留物をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した。溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の１０％～１００％のアセトニトリル／０．１％のＴＦＡ）により精製して、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として中間体１５（８２ｍｇ、２ステップに対して５９％）を得た。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 7.64 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 3.51 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.35 - 3.26 (m, 8H), 3.22 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.12 - 2.04 (m, 2H). ESI m/z =498.3 [M + H+].
[実施例２６０]
ＨＣ９０－１１４の合成
ＨＣ９０－１１４を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１５（９．４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（５－アミノオクチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（６．８ｍｇ、０．０１４３ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（５．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（３．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（８．０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ５８－５３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－１１４を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（８．９ｍｇ、６４％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.98 - 6.92 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.39 - 3.31 (m, 13H), 3.29 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.24 - 3.19 (m, 4H), 2.85 (ddd, J = 17.5, 13.9, 5.3 Hz, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 3H), 1.71 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.62 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.52 - 1.43 (m, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ４４Ｈ５３ＦＮ９Ｏ７ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８３８．４０４６、実測値８３８．４０３７。
[実施例２６１]
ＨＣ９０－１１５の合成
ＨＣ９０－１１５を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１５（９．４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（８－アミノオクチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（７．４ｍｇ、０．０１４３ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（５．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（３．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（８．０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、６．０当量）からＨＣ５８－５３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－１１５を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（９．３ｍｇ、６５％）。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 2H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.34 - 3.28 (m, 10H), 3.26 - 3.19 (m, 6H), 2.87 (ddd, J = 17.5, 13.9, 5.3 Hz, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 3H), 1.66 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.54 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.47 - 1.29 (m, 8H).ＨＲＭＳ：Ｃ４７Ｈ５９ＦＮ９Ｏ７ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値８８０．４５１６、実測値８８０．４５１５。
[実施例２６２]
ＨＣ９０－１１８の合成
（Ｚ）－５－（（５－フルオロ－１－メチル－２－オキソインドリン－３－イリデン）メチル）－２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（９．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ１，Ｎ１－ジエチルエタン－１，２－ジアミン（７．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（１１．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾ－トリアゾール）（８．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（Ｎ－メチルモルホリン）（９．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の１０％～１００％のメタノール／０．１％のＴＦＡ）により精製して、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体としてＨＣ９０－１１８（１２．０ｍｇ、７６％）を得た。1H NMR (600 MHz, アセトン-d6) δ 10.67 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.67 - 7.54 (m, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 3.90 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 3.61 - 3.54 (m, 2H), 3.52 - 3.44 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 6H). ESI m/z =413.2 [M + H+].
[実施例２６３]
ＨＣ９０－１６８の合成
ＨＣ９０－１６８を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１３（５．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－（（２－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）プロパン酸（３．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（４．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ９０－３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－１６８を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（４．８ｍｇ、６４％）。1H NMR (600 MHz, アセトン-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 8.5, 6.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.1, 5.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 - 3.68 (m, 6H), 3.31 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.97 (ddd, J = 17.3, 14.0, 5.3 Hz, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 3H), 2.73 (qd, J = 13.2, 4.6 Hz, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H).ＨＲＭＳ：Ｃ３９Ｈ３７ＦＮ９Ｏ６ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７４６．２８４５、実測値７４６．２８３４。
[実施例２６４]
ＨＣ９０－１６９の合成
ＨＣ９０－１６９を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体１３（５．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（（２－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ブタン酸（３．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＮＭＭ（４．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、４．０当量）からＨＣ９０－３３を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＨＣ９０－１６９を、ＴＦＡ塩の形態での黄色固体として得た（４．７ｍｇ、５４％）。1H NMR (600 MHz, アセトン-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.48 - 8.44 (m, 2H), 7.61 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (dt, J = 9.4, 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 - 3.72 (m, 4H), 3.49 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.34 - 3.25 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.99 (ddd, J = 18.6, 13.9, 5.3 Hz, 1H), 2.89 (dt, J = 17.4, 3.5 Hz, 1H), 2.75 (qd, J = 13.3, 4.5 Hz, 1H), 2.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.02 (p, J = 7.0 Hz, 2H).ＨＲＭＳ：Ｃ４０Ｈ３９ＦＮ９Ｏ６ ＋［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７６０．３００２、実測値７６０．２９９１。
本明細書において開示されているある特定の化合物は、表１に示されている構造を有する。
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表１および表２において、ＨＰＫ１破壊剤／分解剤の構造の左部分がＨＰＫ１に結合し、構造の右部分がＨＰＫ１にユビキチン化機構を補充し、これはプロテアソームでのＨＰＫ１のポリユビキチン化および分解を誘発する。
実施例１～２６４に対応する化合物は合成し、最終化合物は表１に化合物コードを付与している。実施例２６５～３４７に対応する表２中の化合物は合成しておらず、化合物コードを付与していない。これらの化合物は上記のスキームに従って合成され得る。
本明細書で使用される場合、特定の化合物に関して提供された構造と化学名との間に不一致がある場合、所与の構造が優勢とする。
[実施例３４８]
インドリン－２－オンＨＰＫ１結合塩基を利用する本発明に従ういくつかの化合物（ここでは、ＨＣ５８シリーズ、ＨＣ６５シリーズ、およびＨＣ７５シリーズと称される）は、抗ＣＤ３および抗ＣＤ２８－ｍＡｂ媒介性（ＣＤ３×ＣＤ２８）刺激による刺激の際に、ＨＰＫ１を分解し、上昇されたＩＬ－２応答プロファイルを生成するそれらの能力が評価された（図１～４）。ＨＰＫ１分解剤のＨＣ５８シリーズへの曝露後のＴＣＲ係合により誘発されている上昇されたＩＬ－２応答プロファイルは、図１に示されている。ウエスタンブロット解析により、一部の分解剤が、Ｊｕｒｋａｔ Ｔ細胞においてＨＰＫ１タンパク質の発現レベルをおよそ７５％低減することができたことが明らかになった（図２および３）。さらに、これらのＨＰＫ１分解剤で処置されているＪｕｒｋａｔ細胞はまた、ＨＰＫ１－／－Ｔ細胞において観察されるプロファイルと同様である、ＤＭＳＯ処置の対照よりほぼ１０倍高い、上昇されたＴＣＲ誘発性ＩＬ－２応答プロファイルを呈した（図４）。ＨＣ５８シリーズからの主要なＨＰＫ１分解剤の選択サブセットは、これらが初代マウスＴ細胞を分解することができたかどうかを判定するためにさらに特徴付けられた。証拠により、３００ｎＭのＨＣ５８－７６または３００ｎＭのＨＣ５８－７８のＨＰＫ１分解剤のいずれかが、Ｊｕｒｋａｔ Ｔ細胞より初代Ｔ細胞においてより多くＨＰＫ１タンパク質を分解することができたことを示唆することが分かった（図５Ａ）。ＨＣ５８－７５およびＨＣ５８－７８の両方で処置されているＴ細胞は、ＤＭＳＯ処置の対応物より多くＩＬ－２を生成した（図５Ｂ）。最終的に、ＨＣ５８－７８は、初代マウスＴ細胞を誘発して、ＤＭＳＯ処置の対応物よりさらに迅速に増殖することができた（図５Ｃ）。同様の結果は、ＨＣ５８－７５処置のＴ細胞において見出された（データは示さず）。
[実施例３４９]
本発明者は、ＨＰＫ１－／－Ｔ細胞が、これらの野生型の対応物と異なり、ＣＤ３ε架橋のみに応答してＩＬ－２を容易に産生することができたことを観察した（データは示さず）。ＨＰＫ１分解剤が、ＣＤ２８に依存しない方式でＩＬ－２を産生する同じ能力を付与することができたかどうかを評価するために、図５に記載されている通りに調製されたＣＤ４＋初代マウスＴ細胞は、５００ｎＭのＨＣ５８－７５ ＨＰＫ１分解剤または対照としてＤＭＳＯもしくはポマリドミドで処置した。次いで、様々な可溶性濃度の抗ＣＤ２８ ｍＡｂと併せて固定濃度のプレート結合抗ＣＤ３ε ｍＡｂ（５μｇ／ｍＬ）に応答してＩＬ－２を産生するこれらの能力を評価した。定量的ＩＬ－２ ＥＬＩＳＡ解析により、ＨＣ５８－７５処置のＴ細胞が、ＣＤ２８補助受容体の係合の助けなしにＩＬ－２を産生することができたことが明らかになったが、これは、ＨＰＫ１－／－Ｔ細胞により産生されたＩＬ－２応答に同様である（図６、データは示さず）。
[実施例３５０]
ＨＰＫ１－／－調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）が、これらの野生型の対応物と異なり、ＣＤ３×ＣＤ２８刺激に応答してＩＬ－２を容易に産生することができたことを観察された。ＦｏｘＰ３＋調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）においてのみｅＧＦＰを発現するＦｏｘＰ３により駆動されているｅＧＦＰ受容体マウスを利用して、真正のＴｒｅｇを、ＣＤ４＋ｅＧＦＰ＋ＴｒｅｇのＦＡＣＳ支援選別により脾臓およびリンパ節から精製し、エキソビボでの機能性研究の源として使用した。野生型Ｔｒｅｇ、ＨＰＫ１－／－Ｔｒｅｇ、およびＨＣ５８－７８処置の野生型ＴｒｅｇのＣＤ３×ＣＤ２８刺激に応答してＩＬ－２を産生する能力を比較した。定量的ＩＬ－２ ＥＬＩＳＡの解析により、ＨＣ５８－７８処置のＴｒｅｇが、ＨＰＫ１－／－Ｔｒｅｇにより産生されるものと同等のレベルでＩＬ－２を産生したことが明らかになった（図７、黒色および灰色のヒストグラムバー、データは示さず）。野生型調節性Ｔ細胞は、ＦｏｘＰ３転写因子によるＩＬ－２遺伝子座の転写抑制により同じ刺激に応答してＩＬ－２を産生することはできなかった（図７、白色のヒストグラムバー）。
[実施例３５１]
ＨＰＫ１分解剤の効能を改善するための努力において、ＨＰＫ１が結合する異なる骨格（ピラゾロ－ピリミジン）を利用する追加のＨＰＫ１分解剤を設計し、合成した（ＨＣ９０シリーズと称される）。ＨＣ９０ ＨＰＫ１分解剤シリーズ（５００ｎＭ）の各メンバーで予備処置されたＪｕｒｋａｔ細胞を、ＣＤ３×ＣＤ２８刺激に応答して産生されたＩＬ－２の量に対してスクリーニングした。産生されたＩＬ－２のレベルを、ＨＣ５８シリーズから選択された化合物により処置されたＴ細胞により産生されたレベルと比較した（図８）。主要なＨＣ５８化合物（図８、赤色のヒストグラムバー）と比較した場合にＪｕｒｋａｔ細胞に同等のまたは優れたＩＬ－２応答プロファイルを付与させた化合物を、より広範な化合物濃度の存在下で確認評価用に選択した（図９）。ＨＣ９０シリーズから上部の２つの化合物、ＨＣ９０－５０およびＨＣ９０－５１（図９、黒色三角および黒色四角）を、ＨＣ９０シリーズのための主要な化合物として選択し、追加の解析を行った。さらに、化合物ＨＣ５８－７８およびＨＣ９０－５０はまた、主要なヒトＰＢＭＣによりＣＤ３×ＣＤ２８誘発性ＩＬ－２応答を向上させるそれらの能力についても評価した（図１０）。
[実施例３５２]
ある態様において、この開示は、ＨＰＫ１媒介性疾患、または本明細書に記載されている化合物（ＨＰＫ１分解剤）の投与を通してＨＰＫ１発現レベルの低減により制御することができる疾患を処置するいくつかの方法を提供する。ＨＰＫ１の発現レベルを変更することができる化合物を、疾患状態に直接または間接的に対処するために単独で、または他の薬物と併せてインビボで全身投与することができた。代替として、ＨＰＫ１分解剤は、治療用途に調製され、次いで、インビボで疾患状態に対処するために患者に戻したエキソビボ細胞に外部から投与することができた。これらの治療概念は、図１１に概説的に図示する。
[実施例３５３]
ＨＰＫ１は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、および好中球を含む、これまで試験された全ての造血細胞で発現される。治療的手法の呼気が、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、樹状細胞、ＴＣＲトランスジェニックＴ細胞、および腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の使用を含み得るので、選択されたＨＰＫ１分解剤を評価して、これらの細胞型の一部において効果的にＨＰＫ１を分解することができたかどうかを判定した。図１２により、ＨＰＫ１分解剤が、マウス初代Ｔ細胞およびＪＥＤＩ ＴＣＲトランスジェニックＴ細胞においても同様にＨＰＫ１を分解することができたことが明らかになった。ＨＰＫ１分解剤によるＨＰＫ１の強力な分解はまた、ヒトＤＣ１樹状細胞においても観察された。
[実施例３５４]
図１１に概略的に図示されている手法の１つは、他の薬物と併せてＨＰＫ１分解剤の使用である。ブリナツモマブで処置されているＣＤ１９＋Ｂ細胞急性リンパ性白血病のＴ細胞媒介された殺滅を向上させるＨＰＫ１分解剤の能力を評価した。ＨＰＫ１分解剤で処置されたヒトＰＢＭＣが、ブリナツモマブがより多くのヒトＣＤ１９＋Ｂ細胞急性リンパ性白血病細胞、ラジを殺滅するのを助けることができたことを実証した（図１３）。
[実施例３５５]
これらの標的細胞を殺滅させるＰＢＭＣにより利用される機構の１つは、ＩＦＮγおよびＴＮＦα産生を放出するものである。これらの炎症性サイトカインは、がん細胞での強力な細胞毒性作用を有することが知られている。抗ＩＦＮγおよびＴＮＦαの細胞内染色のＦＡＣＳ解析により、ＨＣ５８－７８またはＨＣ９０－５０のいずれかとブリナツモマブを合わせることが、高レベルのＩＦＮγおよびＴＮＦαを発現するヒトＰＢＭＣのパーセンテージを著しく上昇させたことが明らかになった（図１４Ａおよび１４Ｂ）。これらのデータは、ブリナツモマブ処置のＰＢＭＣにより産生されている上昇されたレベルのＩＦＮγおよびＴＮＦαが、ＣＤ１９＋Ｂ細胞急性リンパ性白血病細胞のより効果的な殺滅に関与し得る。ラジ細胞の媒介されたＰＢＭＣ殺滅は、５：１のＰＢＭＣ：ラジの比で最も明白である（図１３）。
材料および方法：
一般の化学方法
下記の中間体および実施例（１～８９）の合成のために、ＤＡＤ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズシステムを使用して、全ての化合物についてＨＰＬＣスペクトルを獲得した。２．１×１５０ｍｍのＺｏｒｂａｘ ３００ＳＢ－Ｃ１８ ５μｍカラム上で、０．１％ギ酸を含有する水を溶媒Ａとしておよび０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルを溶媒Ｂとして用いて、０．４ｍｌ／分の流量で、クロマトグラフィーを行った。勾配プログラムは以下の通りであった：１％Ｂ（０～１分）、１～９９％Ｂ（１～４分）、および９９％Ｂ（４～８分）。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）データを、陽イオンモードで、エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）供給源を有するＡｇｉｌｅｎｔ Ｇ１９６９Ａ ＡＰＩ－ＴＯＦを使用して獲得した。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルをＢｒｕｋｅｒ ＤＲＸ－６００分光計上で、プロトン（１Ｈ ＮＭＲ）について６００ＭＨｚで、炭素（１３Ｃ ＮＭＲ）について１５０ＭＨｚで獲得し；化学シフトは（δ）で報告する。２５４ｎｍに設定されたＵＶ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ １２００シリーズ上で、分取ＨＰＬＣを行った。試料をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ２５０×３０ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム上へ室温で注射した。流量は４０ｍｌ／分であった。Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを有する）（Ｂ）中１０％（または５０％）のＭｅＯＨ（Ａ）から１００％のＭｅＯＨ（Ａ）を用いる直線勾配を使用した。ＨＰＬＣを使用することで、標的化合物の純度を確立した。全ての最終化合物は、上に記載されているＨＰＬＣ方法を使用して＞９５％の純度を有した。
細胞株および組織培養
Ｊｕｒｋａｔ（サブクローンＥ６－１［ＡＴＣＣ（登録商標）ＴＩＢ－１５２（商標）］）は、１４歳の少年の末梢血から確立されたヒト急性Ｔ細胞白血病細胞株である。（Weiss 1984）（Gillis 1980）。Schneider U, et al. Characterization of EBV-genome negative "null" and "T" cell lines derived from children with acute lymphoblastic leukemia and leukemic transformed non-Hodgkin lymphoma. Int. J. Cancer 19:621-626, 1977. PubMed: 68013。クローンＥ６－１細胞は、サイトカインＩＬ－２を産生し、これがＴ細胞活性化のレベルの代理表示値として使用され得るので、Ｔ細胞受容体関与に応答するＴ細胞活性化を研究するための好ましい細胞プラットフォームである。Ｊｕｒｋａｔ細胞は、ホルボールエステル、およびレクチンまたはモノクローナル抗体ＣＤ３ε自体のいずれかで刺激された場合にＩＬ－２を産生するが、インビボでのＴ細胞活性化を最も模倣する刺激は、抗ＣＤ３εモノクローナル抗体を抗ＣＤ２８モノクローナル抗体と組み合わせて使用することである。興味対象の分解剤で処置されたＪｕｒｋａｔ Ｔ細胞を刺激するために使用されたのがこの活性化方法である。具体的には、抗ＣＤ３εモノクローナル抗体（ＯＫＴ３クローン、１ｍＬ当たり５μｇ）を９６ウェルポリスチレン組織培養プレートに吸収させ、抗原提示細胞の表面を模倣する平らな表面を形成する。余分な吸収されなかった抗体をリン酸緩衝生理食塩水で３回洗い流し、表示濃度の分解剤で前処置されたＪｕｒｋａｔ Ｔ細胞の刺激を開始するために使用する。Ｊｕｒｋａｔ細胞を培養培地（ＲＰＭＩ－１６４０、１０％ＦＣＳ、１×Ｌ－グルタミンおよび１×ペニシリンおよびストレプトマイシン）に再懸濁した。５万個のＪｕｒｋａｔ細胞を、（１ｍＬの抗ＣＤ２８モノクローナル抗体当たり５μｇ）の存在下で各ウェルに二連で添加した。次いでプレートを湿度制御された５％ＣＯ２インキュベーター内に２４時間入れる。表示濃度の分解剤を２４時間の刺激期間を通して維持する。Ｊｕｋａｔ細胞の上澄みを回収し、上澄みに存在するＩＬ－２の量を標準抗ヒトＩＬ－２ ＥＬＩＳＡによって判定した。
処置されたＪｕｋａｔ細胞におけるＨＰＫタンパク質レベルを下げる分解剤の能力は、プローブとして抗ヒトＨＰＫ１ポリクローナル抗体（ＣＳＬ）を使用して、ウエスタンブロットによって決定した。分解剤で処置されたＪｕｒｋａｔ細胞は、標準ＮＰ－４０溶解緩衝液中に溶解し、１×１０６個のＪｕｒｋａｔ細胞に相当する溶解物を１０％ポリ－アクリルアミドゲルの各ウェルにロードし、ＳＤＳ－ＰＡＧＥによる電気泳動分離に供した。ＳＤＳ－ＰＡＧＥによって分解された、溶解物中のタンパク質は、ＰＶＤＦ支持マトリックスに転写し、４％ＢＳＡ含有溶液によってブロッキングし、標準的なウエスタンブロッティング手順を使用して抗ヒトＨＰＫ１抗体でプローブした。
ブリナツモマブ媒介活性化によって活性化されたヒトＰＢＭＣによって死滅したＣＤ１９＋Ｒａｊｉ細胞の数を決定するために、本発明者らはＣｏｕｎｔＢｒｉｇｈｔ細胞計数ビーズを使用してＰＢＭＣおよびＲａｊｉの７２時間の共培養後に残っている細胞の数を推定した。ＴＮＦαおよびＩＦＮγの細胞内染色について、標準的なパラホルムアルデヒドベース「固定および透過」手順を使用し、ブレフェルジンＡによって細胞内に閉じ込められた細胞内サイトカインの量を定量化した。染色された細胞のＦＡＣＳ分析は、ＢＤのＬＳＲ ＩＩ ＦＡＣＳによって行う。
他の態様
本発明は、その詳細な記載と併せて記載されているが、前述の説明は、添付の請求項の範疇によって定義されている本発明の範疇を例示し、限定しないと意図されると理解されるべきである。他の態様、利点および改変は、以下の請求項の範疇内である。
参考文献
Figure 0007503851000444
Figure 0007503851000445
Figure 0007503851000446
Figure 0007503851000447

Claims (1)

  1. ｇ． （Ｚ）－Ｎ－（３－（４－（５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ペンタノイル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－５－（（５－フルオロ－２－オキソインドリン－３－イリデン）メチル）－２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（ＨＣ５８－３８）；
    ｈ． （Ｚ）－Ｎ－（３－（４－（２－（（５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ペンチル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－５－（（５－フルオロ－２－オキソインドリン－３－イリデン）メチル）－２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（ＨＣ５８－７５）；
    ｉ． （Ｚ）－Ｎ－（３－（４－（２－（（６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘキシル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－５－（（５－フルオロ－２－オキソインドリン－３－イリデン）メチル）－２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（ＨＣ５８－７６）；および
    ｊ． （Ｚ）－Ｎ－（３－（４－（２－（（８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）オクチル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－５－（（５－フルオロ－２－オキソインドリン－３－イリデン）メチル）－２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（ＨＣ５８－７８）、
    ならびにその薬学的に許容される塩、からなる群から選択される化合物。
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