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JP7598875B2 - エクトヌクレオチドピロホスファターゼホスホジエステラーゼ１阻害剤としての二環式ヘテロアリール誘導体 - Google Patents

エクトヌクレオチドピロホスファターゼホスホジエステラーゼ１阻害剤としての二環式ヘテロアリール誘導体 Download PDF

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JP7598875B2
JP7598875B2 JP2021559932A JP2021559932A JP7598875B2 JP 7598875 B2 JP7598875 B2 JP 7598875B2 JP 2021559932 A JP2021559932 A JP 2021559932A JP 2021559932 A JP2021559932 A JP 2021559932A JP 7598875 B2 JP7598875 B2 JP 7598875B2
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phenylboronic acid
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pyridin
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ホーリー ロナルド
クランプ クラウス
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リボサイエンス リミティド ライアビリティ カンパニー
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Description

関連出願の相互参照
本出願は、各々の内容が全ての目的のために全体として参照により本明細書に組み込まれる２０１９年４月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／８３３，４５５号及び２０１９年７月３１日に出願された米国仮特許出願第６２／８８１，１１１号に対する米国特許法第１１９条（ｅ）の下での優先権の利益を主張する。
連邦政府に後援された研究開発の下でなされた発明の権利に関する声明
該当なし
「配列表」、表、又はコンパクトディスクで提出されたコンピュータープログラムリストの付録への参照
該当なし
本開示は、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ１（ＥＮＰＰ１）酵素活性を阻害し、したがって、ＥＮＰＰ１の阻害によって治療可能な疾患の治療に有用なある種の二環式ヘテロアリールホスホナート及びボロナート化合物を提供する。また、そのような化合物を含有する医薬組成物及びそのような化合物を調製するためのプロセスが提供される。
ＥＮＰＰ１酵素は、リンパ球、マクロファージ、肝臓、脳、心臓、腎臓、血管平滑筋細胞、及び軟骨細胞などの広範な組織及び細胞型中に存在する。ＥＮＰＰ１は、ＡＴＰ及び他のヌクレオシド三リン酸を加水分解し、ＡＭＰ又は他のヌクレオシド一リン酸及びピロリン酸（ＰＰｉ）を放出する（Ｋａｔｏ Ｋ ｅｔ ａｌ．２０１２ ＰＮＡＳ １０９：１６８７６－１６８８１；Ｈｅｓｓｌｅ Ｌ ｅｔ ａｌ．２００２ ＰＮＡＳ ９９：９４４５－９４４９）。酵素はまた、他のヌクレオシド一リン酸エステルを加水分解し得る（Ｋａｔｏ Ｋ ｅｔ ａｌ．２０１２ ＰＮＡＳ １０９：１６８７６－１６８８１）。ＥＮＰＰ１は、培養細胞、組織抽出物及び血液において支配的な２’－３’－ｃＧＡＭＰヒドロラーゼとして同定された（Ｌｉ Ｌ ｅｔ ａｌ．２０１４ Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ １０：１０４３－１０４８）。ＥＮＰＰ１ノックアウトマウスに由来する組織及び血液は、２’－３’－ｃＧＡＭＰヒドロラーゼ活性を欠く。ＥＮＰＰ１のレベルの上昇は、大動脈弁石灰化疾患（ＣＡＶＤ）及びピロリン酸カルシウム二水和物（ＣＰＰＤ）疾患、関節及び周囲の組織におけるＣＰＰＤ結晶沈着物に起因する炎症性疾患と関連している（Ｃｏｔｅ Ｎ ｅｔ ａｌ．２０１２ Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ６８９：１３９－１４６；Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｋ ｅｔ ａｌ．２００１ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ４４：１０７１）。ＥＮＰＰ１発現は、ある種の肝細胞癌、神経膠芽腫、黒色腫、精巣、膵臓及び甲状腺及び乳癌において上方制御され、化学療法に対する抵抗性と関連している（Ｌａｕ ＷＭ ｅｔ ａｌ．２０１３ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ８：５；Ｂａｇｅｒｉｔｚ Ｊ ｅｔ ａｌ．２０１４ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ １：３；Ｂａｇｅｒｉｔｚ Ｊ ｅｔ ａｌ．２０１４ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ，Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ２１：９２９－９４０；Ｕｍａｒ Ａ ｅｔ ａｌ．２００９ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ ８：１２７８－１２９４を参照のこと）。ＥＮＰＰ１上方制御及びＥＮＰＰ１のバリアントもまた、インスリン抵抗性糖尿病及び２型糖尿病に関連し（Ｍｅｙｒｅ Ｄ ｅｔ ａｌ．２００５ Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ３７：８６３－８６７；Ｍａｄｄｕｘ ＢＡ ｅｔ ａｌ．１９９５ Ｎａｔｕｒｅ ３７３：４４８－４５１；Ｒｅｙ Ｄ ｅｔ ａｌ．２０１２ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｒｅｐ ３９：７６８７－７６９３）、ＥＮＰＰ１の酵素活性は、インスリン受容体シグナル伝達の阻害に必要であることが報告された（Ｃｈｉｎ ＣＮ ｅｔ ａｌ．２００９ Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ６０６：１７－２４）。
環状ＧＭＰ－ＡＭＰシンターゼ（ｃＧＡＳ）は、ウイルス、細菌、損傷したミトコンドリア又は癌細胞に由来するＤＮＡの存在に応答してＡＴＰ及びＧＴＰから内在性のメッセンジャー分子ｃＧＡＭＰを合成するパターン認識受容体である。次に、ｃＧＡＭＰ分子は、自然免疫を活性化するシグナル伝達応答を開始し、且つＩ型インターフェロン、抗ウイルス及び免疫刺激サイトカインの産生をもたらすインターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）タンパク質に結合する（Ｓｕｎ Ｌ ｅｔ ａｌ．２０１３ Ｓｃｉｅｎｃｅ ３３９：７８６－７９１；Ｗｕ Ｊ ｅｔ ａｌ．２０１３ Ｓｃｉｅｎｃｅ ３３９：８２６－８３０；Ｇａｏ Ｄ ｅｔ ａｌ．２０１３ Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４１：９０３－９０６；Ｌｉ Ｘ ｅｔ ａｌ．２０１３ Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４１：１３９０－１３９４；Ｓｃｈｏｇｇｉｎｓ ＪＷ ｅｔ ａｌ．２０１４ Ｎａｔｕｒｅ ５０５：６９１－６９５；Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ Ｒ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｃｅｌｌ Ｈｏｓｔ Ｍｉｃｒｏｂｅ １７：７９９－８１０；Ｗａｔｓｏｎ ＲＯ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｃｅｌｌ Ｈｏｓｔ Ｍｉｃｒｏｂｅ １７：８１１－８１９；Ｃｏｌｌｉｎｓ Ａ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｃｅｌｌ Ｈｏｓｔ Ｍｉｃｒｏｂｅ １７：８２０－８２８；Ｗｅｓｔ Ａ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｎａｔｕｒｅ ５２０：５３３－５５７；Ｗｏｏ ＳＲ ｅｔ ａｌ．２０１４ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４１：８３０－８４２；Ｄｅｎｇ Ｌ ｅｔ ａｌ．２０１４ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４１：８４３－８５２；Ｃｈｅｎ Ｑ ｅｔ ａｌ．２０１６ Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７：１１４２－１１４８）。ｃＧＡＳ酵素、ｃＧＡＭＰメッセンジャー及びＳＴＩＮＧはまた、ＲＮＡウイルスに対する宿主防御及び腫瘍発達の免疫制御に関与する（Ａｇｕｉｒｒｅ Ｓ ｅｔ ａｌ．２０１２ ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ ８：ｅ１００２９３４；Ｂａｒｂｅｒ ＧＮ ２０１５ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ １５：７６０－７７０）。ＥＮＰＰ１は、ｃＧＡＭＰを自然に加水分解し、したがって、感染病原体、損傷細胞及び癌細胞に対する自然免疫応答に対抗する酵素として同定されている（Ｌｉ Ｌ ｅｔ ａｌ．２０１４ Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ １０：１０４３－１０４８）。機能的免疫応答を誘導する際の非加水分解性ｃＧＡＭＰアナログの有効性は、天然の加水分解性ｃＧＡＭＰのものより高い（Ｌｉ Ｌ ｅｔ ａｌ．２０１４ Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ １０：１０４３－１０４８；Ｃｏｒｒａｌｅｓ Ｌ ｅｔ ａｌ．２０１５ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ １１：１０１８－１０３０）。ウイルス感染は、ＥＮＰＰ１過剰発現によって促進されることが実証されており、ＥＮＰＰ１のサイレンシングによって減弱される（Ｗａｎｇ Ｊ ｅｔ ａｌ．２０１８ Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ９５：５６－６３）。
したがって、ｃＧＡＭＰ加水分解の阻害剤は、癌細胞及び腫瘍並びにＲＮＡ若しくはＤＮＡウイルス又は細菌による感染症に対する免疫応答の有効性を増大させるために使用され得る。ＥＮＰＰ１及びｃＧＡＭＰ又はヌクレオシド三リン酸加水分解の阻害剤はまた、ヌクレオチダーゼレベルの上昇、ヌクレオシド三リン酸の減少、ｃＧＡＭＰの低減若しくはヌクレオシド一リン酸エステルレベルの低減に関連する炎症性疾患、又はヌクレオシド若しくはヌクレオシド一リン酸レベルの上昇に関連する疾患の治療のために使用され得る。これらの理由により、ＥＮＰＰ１は、疾患の治療のための魅力的な治療標的である。
本開示は、これらの必要性に対処し、関連する利点も提供する。
第１の態様では、式（Ｉ）の化合物：
Figure 0007598875000001
 （式中、
ａ、ｂ、ｄ、及びｅはＣＨであるか；又はａ、ｂ、ｄ、及びｅの１つ又は２つはＮであり、且つ残りのａ、ｂ、ｄ、及びｅはＣＨであり；
ｙ及びｚの１つはＮであり、且つ他のｙ及びｚはＣＲ7であるか；又はｙ及びｚの両方はＣＲ7であり、各Ｒ7は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、又はハロであり；
ａｌｋは、１、２、又は３個のハロで任意選択により置換されたアルキレンであり；
ａｌｋ1はアルキレンであり、アルキレン鎖中の１つの炭素原子は、酸素によって置き換えられてもよく、且つアルキレン鎖は、任意選択により、１、２、又は３個のハロで置換され；
ｍ及びｎは、独立して、０又は１であり；ｍ及びｎの少なくとも１つが１であることを条件とし；
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｑは、－Ｐ（Ｏ）（Ｒa）（Ｒb）又は－Ｂ（Ｒw）（Ｒx）であり、Ｒa及びＲbは、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、－Ｏアリール（アリールは、任意選択により、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、又はニトロから独立して選択される１～３個の置換基で置換される）、－Ｏ－（ＣＨ2）ＯＣＯＲc（Ｒcはアルキルである）、－Ｏ－（ＣＨ2）ＯＣＯＯＲc（Ｒcはアルキルである）、－Ｏ－（ａｌｋ2）ＯＲd（ａｌｋ2はアルキレンであり、且つＲdはアルキルである）、－Ｓ－（ＣＨ2）2ＳＣＯＲe（Ｒeはアルキルである）、又は－ＮＲg－（ＣＨＲ）ＯＣＯＲf（Ｒは、水素、アルキル、ヒドロキシメチル、チオメチル、メチルチオメチル、アミジノプロピル、インドール－３－イルメチル、インドール－４－イルメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、アミノカルボニルメチル、アミノカルボニルエチル、フェニル又はフェニルアルキル（式中、フェニル単独又はフェニルアルキルの一部としてのフェニルは、任意選択により、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ又はニトロから独立して選択される１～３個の置換基で置換される）であり、Ｒfは、アルキル又はベンジルであり、且つＲgは、水素であるか又はＲと合わせて－（ＣＨ2）3－を形成する）から選択されるか；又はＲa及びＲbを、それらが結合されるリン原子と合わせて、式（ａ）の環：
Figure 0007598875000002
 （式中、Ａｒ2は、１～３個のハロで任意選択により置換されたフェニル又は６員ヘテロアリールである）を形成し；且つ
Ｒw及びＲxは、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、－Ｏアリール（アリールは、任意選択により、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、又はニトロから独立して選択される１～３個の置換基で置換される）、－Ｏ－（ＣＨ2）ＯＣＯＲc（Ｒcはアルキルである）、－Ｏ－（ａｌｋ2）ＯＲd（ａｌｋ2はアルキレンであり、且つＲdはアルキルである）、－Ｓ－（ＣＨ2）2ＳＣＯＲe（Ｒeはアルキルである）、又は－ＮＲg－（ＣＨＲ）ＯＣＯＲf（Ｒは、水素、アルキル、ヒドロキシメチル、チオメチル、メチルチオメチル、アミジノプロピル、インドール－３－イルメチル、インドール－４－イルメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、アミノカルボニルメチル、アミノカルボニルエチル、フェニル又はフェニルアルキル（フェニル単独又はフェニルアルキルの一部としてのフェニルは、任意選択により、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ又はニトロから独立して選択される１～３個の置換基で置換される）であり、Ｒfは、アルキル又はベンジルであり、且つＲgは、水素であるか又はＲと合わせて－（ＣＨ2）3－を形成する）から選択されるか；又は
Ｒw及びＲxを、それらが結合されるホウ素原子と合わせて、－Ｏ（ＣＲＲ’）2Ｏ－又は－Ｏ（ＣＲＲ’）3Ｏ－（各Ｒ及びＲ’は、独立して、水素又はメチルである）を形成でき；
Ｒ2及びＲ3は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、又はシアノであり；
Ｒ4は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、又はジアルキルアミノスルホニルであり；且つ
Ｒ5及びＲ6は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ（式中、ヘテロシクリル単独又はヘテロシクリルオキシ及びヘテロシクリルアミノの一部のいずれかは、任意選択により、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、及びアミノアルキルから独立して選択されるＲh、Ｒj、又はＲkで置換される）、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアルキルアミノ（式中、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルオキシ、及びヘテロシクリルアルキルアミノ中のヘテロシクリル環は、任意選択により、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、及びアミノアルキルから独立して選択される１、２、又は３個の置換基で置換される）、シクロアルキルオキシ、フェニルオキシ、又はヘテロアリールオキシ（式中、フェニルオキシ中のフェニル及びヘテロアリールオキシ中のヘテロアリールは、任意選択により、１、２、又は３個の置換基で置換され、任意選択の置換基のうちの２個は、独立してアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから選択される）である）；又は
その薬学的に許容される塩であって；
以下を条件とし：
１．式（Ｉ）が構造
Figure 0007598875000003
 を有し且つ：
（ｉ）Ｒw及びＲxがそれぞれ－ＯＨであるとき、
Figure 0007598875000004
 は、４－（（６－アミノ－２－ブトキシ－８－メトキシ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）フェニル；４－（（５，６－ジクロロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）メチル）フェニル；４－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）メチル）フェニル；５－フルオロ－２－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）メチル）フェニル；３－フルオロ－４－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）メチル）フェニル；３－（（５，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）メチル）フェニル；４－（（５，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）メチル）フェニル；２－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）メチル）フェニル；２－（（５，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）メチル）フェニル；２－フルオロ－５－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）メチル）フェニル；
３－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）メチル）フェニル；３－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）フェニル；３－（１Ｈ－インダゾール－１－イルメチル）フェニル；２－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）フェニル；４－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）フェニル；４－（１Ｈ－インドール－１－イルメチル）フェニル；４－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）フェニル；３－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）フェニル；２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）フェニル；４－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）－３－フルオロフェニル；４－（（２－エチル－５，７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－３－フルオロフェニル；５－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）－２－フルオロフェニル；４－（（２－エチル－５，７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－３－フルオロフェニル；２－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）－５－フルオロフェニル；５－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）－２－メトキシフェニル；３－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）－４－メトキシフェニル；２－（（２－エチル－５，７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－ピリミジニル、６－（（２－エチル－５，７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－３－ピリジニル、又は４－（２－エトキシ－７－カルボキシ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）フェニルではなく；
（ｉｉ）－Ｂ（Ｒw）（Ｒx）が、
Figure 0007598875000005
 であるとき、
Figure 0007598875000006
 は、２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イルメチル）フェニル、２－（１Ｈ－インドール－１－イルメチル）フェニル、３－（１Ｈ－インダゾール－１－イルメチル）フェニル－、４－（２－エチル－５，７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチルフェニル、４－（２－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）フェニル；４－（６－アミノ－８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ－９Ｈ－プリン－９－イルメチル）フェニル、３－フルオロ－４－（６－アミノ－８－メトキシ－２－（２－メトキシエトキシ）－９Ｈ－プリン－９－イルメチル）フェニル、４－（６－アミノ－８－メトキシ－２－（２－メトキシエトキシ）－９Ｈ－プリン－９－イルメチル）フェニル、４－（６－アミノ－２－ブトキシ－８－メトキシ－９Ｈ－プリン－９－イルメチル）フェニル、４－（１Ｈ－インドール－１－イルメチル）フェニル、４－（１Ｈ－ベンイミダゾール－１－イルメチル）フェニル、３－（７－メトキシカルボニル－１Ｈ－インドール－１－イルメチル）フェニル、４－（７－メトキシカルボニル－１Ｈ－インドール－１－イルメチル）フェニル、４－（２－エトキシ－７－メトキシカルボニル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）フェニル、又は４－（２－エトキシ－７－エトキシカルボニル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）フェニルではなく；且つ
（ｉｉｉ）－Ｂ（Ｒw）（Ｒx）が、
Figure 0007598875000007
 であるとき、
Figure 0007598875000008
 は、４－（２－エトキシ－７－エトキシカルボニル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）フェニルではない；及び
２．Ｑが、－Ｐ（Ｏ）（Ｒa）（Ｒb）であるとき、ｍ及びｎの一方は１であり、且つｍ及びｎの他方は０である；
又はその薬学的に許容される塩が提供される。
第２の態様では、式（ＩＡ）の化合物：
Figure 0007598875000009
 （式中、
ａ、ｂ、ｄ、及びｅはＣＨであるか；又はａ、ｂ、ｄ、及びｅの１つ又は２つはＮであり、且つ残りのａ、ｂ、ｄ、及びｅはＣＨであり；
ｙ及びｚの１つはＮであり、且つ他のｙ及びｚはＣＲ7であるか；又はｙ及びｚの両方はＣＲ7であり、各Ｒ7は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、又はハロであり；
ａｌｋは、１、２、又は３個のハロで任意選択により置換されたアルキレンであり；
ａｌｋ1はアルキレンであり、アルキレン鎖中の１つの炭素原子は、酸素によって置き換えられてもよく、且つアルキレン鎖は、任意選択により、１、２、又は３個のハロで置換され；
ｍ及びｎは、独立して、０又は１であり；ｍ及びｎの少なくとも１つが１であることを条件とし；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり；
Ｑは、－Ｐ（Ｏ）（Ｒa）（Ｒb）又は－Ｂ（Ｒw）（Ｒx）であり、Ｒa、Ｒb、Ｒw及びＲxは、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、－Ｏアリール（アリールは、任意選択により、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、又はニトロから独立して選択される１～３個の置換基で置換される）、－Ｏ－（ＣＨ2）ＯＣＯＲc（Ｒcはアルキルである）、－Ｏ－（ａｌｋ2）ＯＲd（ａｌｋ2はアルキレンであり、且つＲdはアルキルである）、－Ｓ－（ＣＨ2）2ＳＣＯＲe（Ｒeはアルキルである）、又は－ＮＲg－（ＣＨＲ）ＯＣＯＲf（Ｒは、水素、アルキル、ヒドロキシメチル、チオメチル、メチルチオメチル、アミジノプロピル、インドール－３－イルメチル、インドール－４－イルメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、アミノカルボニルメチル、アミノカルボニルエチル、フェニル又はフェニルアルキル（フェニル単独又はフェニルアルキルの一部としてのフェニルは、任意選択により、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ又はニトロから独立して選択される１～３個の置換基で置換される）であり、Ｒfは、アルキル又はベンジルであり、且つＲgは、水素であるか又はＲと合わせて－（ＣＨ2）3－を形成する）から選択されるか；又はＲa及びＲbを、それらが結合されるリン原子と合わせて、式（ａ）の環：
Figure 0007598875000010
 （式中、Ａｒ2は、１～３個のハロで任意選択により置換されたフェニル又は６員ヘテロアリールである）を形成するか；又は
Ｒw及びＲxを、それらが結合されるホウ素原子と合わせて、－Ｏ（ＣＲＲ’）2Ｏ－又は－Ｏ（ＣＲＲ’）3Ｏ－（各Ｒ及びＲ’は、独立して、水素又はメチルである）を形成でき；
Ｒ2及びＲ3は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、又はシアノであり；
Ｒ4は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、又はジアルキルアミノスルホニルであり；且つ
Ｒ5及びＲ6は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ（式中、ヘテロシクリル単独又はヘテロシクリルオキシ及びヘテロシクリルアミノの一部のいずれかは、任意選択により、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、及びアミノアルキルから独立して選択されるＲh、Ｒj、又はＲkで置換される）、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアルキルアミノ（式中、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルオキシ、及びヘテロシクリルアルキルアミノ中のヘテロシクリル環は、任意選択により、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、及びアミノアルキルから独立して選択される１、２、又は３個の置換基で置換される）、シクロアルキルオキシ、フェニルオキシ、又はヘテロアリールオキシ（式中、フェニルオキシ中のフェニル及びヘテロアリールオキシ中のヘテロアリールは、任意選択により、１、２、又は３個の置換基で置換され、任意選択の置換基のうちの２個は、独立してアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから選択される）である）；又は
その薬学的に許容される塩であって；
以下を条件とし：
１．式（ＩＡ）の化合物が、構造
Figure 0007598875000011
 （式中、Ａｒはアリール又はヘテロアリールである）を有し、且つ：
（ｉ）Ｒw及びＲxがそれぞれ－ＯＨであるとき、
Figure 0007598875000012
 は、４－（（６－アミノ－２－ブトキシ－８－メトキシ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）フェニル；４－（（５，６－ジクロロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）メチル）フェニル；４－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）メチル）フェニル；５－フルオロ－２－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）メチル）フェニル；３－フルオロ－４－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）メチル）フェニル；３－（（５，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）メチル）フェニル；４－（（５，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）メチル）フェニル；２－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）メチル）フェニル；２－（（５，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）メチル）フェニル；２－フルオロ－５－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）メチル）フェニル；
３－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）メチル）フェニル；３－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）フェニル；３－（１Ｈ－インダゾール－１－イルメチル）フェニル；２－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）フェニル；４－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）フェニル；４－（１Ｈ－インドール－１－イルメチル）フェニル；４－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）フェニル；３－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）フェニル；２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）フェニル；４－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）－３－フルオロフェニル；４－（（２－エチル－５，７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－３－フルオロフェニル；５－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）－２－フルオロフェニル；４－（（２－エチル－５，７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－３－フルオロフェニル；２－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）－５－フルオロフェニル；５－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）－２－メトキシフェニル；３－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）－４－メトキシフェニル；２－（（２－エチル－５，７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－ピリミジニル、６－（（２－エチル－５，７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－３－ピリジニル、又は４－（２－エトキシ－７－カルボキシ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）フェニルではなく；
（ｉｉ）－Ｂ（Ｒw）（Ｒx）が、
Figure 0007598875000013
 であるとき、
Figure 0007598875000014
 は、２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イルメチル）フェニル、２－（１Ｈ－インドール－１－イルメチル）フェニル、３－（１Ｈ－インダゾール－１－イルメチル）フェニル－、４－（２－エチル－５，７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチルフェニル、４－（２－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）フェニル；４－（６－アミノ－８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ－９Ｈ－プリン－９－イルメチル）フェニル、３－フルオロ－４－（６－アミノ－８－メトキシ－２－（２－メトキシエトキシ）－９Ｈ－プリン－９－イルメチル）フェニル、４－（６－アミノ－８－メトキシ－２－（２－メトキシエトキシ）－９Ｈ－プリン－９－イルメチル）フェニル、４－（６－アミノ－２－ブトキシ－８－メトキシ－９Ｈ－プリン－９－イルメチル）フェニル、４－（１Ｈ－インドール－１－イルメチル）フェニル、４－（１Ｈ－ベンイミダゾール－１－イルメチル）フェニル、３－（７－メトキシカルボニル－１Ｈ－インドール－１－イルメチル）フェニル、４－（７－メトキシカルボニル－１Ｈ－インドール－１－イルメチル）フェニル、４－（２－エトキシ－７－メトキシカルボニル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）フェニル、又は４－（２－エトキシ－７－エトキシカルボニル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）フェニルではなく；且つ
（ｉｉｉ）－Ｂ（Ｒw）（Ｒx）が、
Figure 0007598875000015
 であるとき、
Figure 0007598875000016
 は、４－（２－エトキシ－７－エトキシカルボニル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）フェニルではない；及び
２．Ｑが、－Ｐ（Ｏ）（Ｒa）（Ｒb）であるとき、ｍ及びｎの一方は１であり、且つｍ及びｎの他方は０である；
又はその薬学的に許容される塩が提供される。
第２の態様では、本開示の化合物、例えば、式（Ｉ）若しくは（ＩＡ）（又は本明細書に記載されるその実施形態のいずれか）又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
第３の態様では、患者において、好ましくは、そのような治療が必要であると認識された患者において疾患又はＥＮＰＰ１によって媒介される疾患を治療する方法であって、患者に治療有効量の式（Ｉ）若しくは（ＩＡ）の化合物（又は本明細書に記載されるその実施形態のいずれか）又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、疾患は、肝細胞癌、神経膠芽腫、黒色腫、精巣、膵臓、甲状腺及び乳癌などの癌である。別の実施形態では、疾患は、炎症性疾患、例えば、大動脈弁石灰化疾患及びピロリン酸カルシウム二水和物である。さらに別の実施形態では、疾患は、代謝性疾患、例えば、２型糖尿病又はウイルス感染症である。
第４の態様では、医薬としての使用のための式（Ｉ）若しくは（ＩＡ）の化合物（又は本明細書に記載されるその実施形態のいずれか）又はその薬学的に許容される塩が提供される。一実施形態では、医薬は、肝細胞癌、神経膠芽腫、黒色腫、精巣、膵臓、甲状腺及び乳癌などの癌の治療における使用のためのものである。別の実施形態では、医薬は、炎症性疾患、例えば、大動脈弁石灰化疾患及びピロリン酸カルシウム二水和物の治療における使用のためのものである。さらに別の実施形態では、医薬は、代謝性疾患、例えば、２型糖尿病又はウイルス感染症の治療における使用のためのものである。
第５の態様では、ＥＮＰＰ１の活性が、疾患の病理及び／又は症状に寄与する患者における疾患を治療するための医薬の製造における式（Ｉ）若しくは（ＩＡ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（及び本明細書に開示されるその任意の実施形態）の使用が提供される。一実施形態では、疾患は、肝細胞癌、神経膠芽腫、黒色腫、精巣、膵臓、甲状腺及び乳癌などの癌である。別の実施形態では、疾患は、炎症性疾患、例えば、大動脈弁石灰化疾患及びピロリン酸カルシウム二水和物である。さらに別の実施形態では、疾患は、代謝性疾患、例えば、２型糖尿病又はウイルス性疾患である。
癌の治療を含む前述の態様のいずれかにおいて、少なくとも１つの追加の抗癌と組み合わせて式（Ｉ）若しくは（ＩＡ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（又は本明細書に開示されるそのいずれかの実施形態）を投与することを含むさらなる実施形態がある。併用療法が使用されるとき、薬剤は、同時に又は逐次的に投与され得る。
定義：
特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される以下の用語は、本出願の目的のために定義され、以下の意味を有する。
「アルキル」は、１～６個の炭素原子の直鎖状飽和一価炭化水素基又は３～６個の炭素原子の分岐状飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、２－プロピル、ブチル、ペンチルなどを意味する。
「アルキレン」は、特に明記しない限り、１～６個の炭素原子の直鎖状飽和二価炭化水素基又は３～６個の炭素原子の分岐状飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、１－メチルプロピレン、２－メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
「アルケニル」は、二重結合を含有する２～６個の炭素原子の直鎖状又は分岐状一価炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニル、２－プロペニルなどを意味する。
「アルキルチオ」は、Ｒが上で定義されるとおりのアルキルである－ＳＲ基、例えば、メチルチオ、エチルチオなどを意味する。
「アルキルスルホニル」は、Ｒが上で定義されるとおりのアルキルである－ＳＯ2Ｒ基、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどを意味する。
「アミノ」は、－ＮＨ2を意味する。
「アミノカルボニル」は、－ＣＯＮＨ2を意味する。
「アルキルアミノカルボニル」は、Ｒが上で定義されるとおりのアルキルである－ＣＯＮＨＲ基、例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニルなどを意味する。
「アミノスルホニル」は、－ＳＯ2ＮＨ2を意味する。
「アルキルアミノスルホニル」は、Ｒが上で定義されるとおりのアルキルである－ＳＯ2ＮＨＲ基、例えば、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニルなどを意味する。
「アルキルアミノ」は、Ｒが上で定義されるとおりのアルキルである－ＮＨＲ基、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、又は２－プロピルアミノなどを意味する。
「アミノアルキル」は、Ｒ’及びＲ’’が独立して水素又は上で定義されるとおりのアルキルである－ＮＲ’Ｒ’’で置換された１～６個の炭素原子の直鎖状一価炭化水素基又は３～６個の炭素の分岐状一価炭化水素基、例えば、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノメチルなどを意味する。
「アミノアルキルアミノ」は、Ｒaが水素又はアルキルであり、且つＲbが上で定義されるとおりのアミノアルキルである－ＮＲaＲb基、例えば、アミノエチルアミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、ジエチルアミノエチルアミノ、ジメチルアミノプロピルアミノ、ジエチルアミノプロピルアミノなどを意味する。
「アミノアルキルオキシ」は、Ｒaが上で定義されるとおりのアミノアルキルである－ＯＲa基、例えば、アミノエチルオキシ、ジメチルアミノエチルオキシ、ジエチルアミノエチルオキシ、ジメチルアミノプロピルオキシ、ジエチルアミノプロピルオキシなどを意味する。
「アルコキシ」は、Ｒが上で定義されるとおりのアルキルである－ＯＲ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、又は２－プロポキシ、ｎ－、イソ－、又はｔｅｒｔ－ブトキシなどを意味する。
「アルコキシアルキル」は、上で定義されるとおりの１又は２個のアルコキシ基などの少なくとも１個のアルコキシ基で置換された１～６個の炭素原子の直鎖状一価炭化水素基又は３～６個の炭素の分岐状一価炭化水素基、例えば、２－メトキシエトキシ、１－、２－、又は３－メトキシプロピル、２－エトキシエチルなどを意味する。
「アルコキシアルキルアミノ」は、Ｒが水素又はアルキルであり、且つＲ’が上で定義されるとおりのアルコキシアルキルである－ＮＲＲ’基、例えば、メトキシエチルアミノ、エトキシエチルアミノ、プロポキシプロピルアミノ、エトキシプロピルアミノなどを意味する。
「アルコキシアルキルオキシ」又は「アルコキシアルコキシ」は、Ｒが上で定義されるとおりのアルコキシアルキルである－（Ｏ）Ｒ基、例えば、メトキシエトキシ、エトキシエトキシなどを意味する。
「アリール」は、６～１０個の環原子の一価単環式又は二環式芳香族炭化水素基、例えば、フェニル又はナフチルを意味する。
「フェニルオキシ」は、Ｒがフェニルである－ＯＲ基を意味する。
「シクロアルキル」は、３～１０個の炭素原子の環状飽和一価炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルなどを意味する。
「シクロアルキルオキシ」は、Ｒが上で定義されるとおりのシクロアルキル（特定のヘテロシクリル環を含む）である－ＯＲ基、例えば、シクロプロピルオキシなどを意味する。
「カルボキシ」は、－ＣＯＯＨを意味する。
「ジアルキルアミノカルボニル」は、Ｒ及びＲ’が独立して、上で定義されるとおりのアルキルである－ＣＯＮＨＲＲ’、例えば、ジメチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニルなどを意味する。
「ジアルキルアミノスルホニル」は、Ｒ及びＲ’が独立して、上で定義されるとおりのアルキルである－ＳＯ2ＮＨＲＲ’、例えば、ジメチルアミノスルホニル、メチルエチルアミノスルホニルなどを意味する。
「ジアルキルアミノ」は、Ｒ及びＲ’が上で定義されるとおりのアルキルである－ＮＲＲ’基、例えば、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノなどを意味する。
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード、好ましくは、フルオロ又はクロロを意味する。
「ハロアルキル」は、異なるハロゲンで置換されたものを含む、フッ素又は塩素などの１～５個のハロゲン原子などの１個以上のハロゲン原子で置換されている上で定義されるとおりのアルキル基、例えば、－ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＦ3、－ＣＨＦ2、－ＣＨ2ＣＦ3、－ＣＦ2ＣＦ3、－ＣＦ（ＣＨ3）2などを意味する。アルキルがフルオロのみで置換されるとき、それは本明細書でフルオロアルキルと称され得る。
「ハロアルコキシ」は、Ｒが上で定義されるとおりのハロアルキルである－ＯＲ基、例えば、－ＯＣＦ3、－ＯＣＨＦ2などを意味する。Ｒが、アルキルがフルオロのみで置換されているハロアルキルであるとき、それは、本明細書でフルオロアルコキシと称される。
「ヒドロキシアルキル」は、１又は２個のヒドロキシ基で置換された１～６個の炭素原子の直鎖状一価炭化水素基又は３～６個の炭素の分岐上一価炭化水素基を意味し、２個のヒドロキシ基が存在する場合、それらは両方ともに同じ炭素原子上にないことを条件とする。代表的な例としては、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシ－エチル、２－ヒドロキシプロピル、３－ヒドロキシプロピル、１－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロピル、２－ヒドロキシブチル、３－ヒドロキシブチル、４－ヒドロキシブチル、２，３－ジヒドロキシプロピル、１－（ヒドロキシメチル）－２－ヒドロキシエチル、２，３－ジヒドロキシブチル、３，４－ジヒドロキシブチル及び２－（ヒドロキシメチル）－３－ヒドロキシプロピル、好ましくは、２－ヒドロキシエチル、２，３－ジヒドロキシプロピル，及び１－（ヒドロキシメチル）－２－ヒドロキシエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、Ｒaが水素又はアルキルであり、且つＲbが上で定義されるとおりのヒドロキシアルキルである－ＮＲaＲb基、例えば、ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロキシプロピルアミノなどを意味する。
「ヒドロキシアルキルオキシ」は、Ｒaが上で定義されるとおりのアミノヒドロキシアルキル（ａｍｉｎｈｙｄｒｏｘｙｏａｌｋｙｌ）である－ＯＲa基、例えば、ヒドロキシエチルオキシ、ヒドロキシプロピルオキシなどを意味する。
「ヘテロシクリル」は、１又は２個の環原子がＮ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）nから選択されるヘテロ原子であり、ｎが０～２の整数であり、残りの環原子がＣである４～８個の環原子の飽和又は不飽和一価単環式基を意味する。さらに、ヘテロシクリル環中の１又は２個の環炭素原子は、任意選択により、－ＣＯ－基によって置き換えられ得る。より具体的には、ヘテロシクリルという用語は、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２－オキソピロリジニル、２－オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロ－ピラニル、チオモルホリノなどを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクリル環が不飽和であるとき、それは、１又は２つの二重結合を含有し得るが、環が芳香族ではないことを条件とする。ヘテロシクリル基が少なくとも１個の窒素原子を含有するとき、それはまた、本明細書でヘテロシクロアミノとも称され、ヘテロシクリル基のサブセットである。
「ヘテロシクリルアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル」は、Ｒが上で定義されるとおりのヘテロシクリル環（特定のヘテロシクリル環を含む）である－（アルキレン）－Ｒ基、例えば、テトラヒドロフラニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルエチルなどを意味する。
「ヘテロシクリルアミノ」は、Ｒが水素又はアルキルであり、且つＲ’が上で定義されるとおりのヘテロシクリル（特定のヘテロシクリル環を含む）である－ＮＲＲ’基を意味する。
「ヘテロシクリルアルキルアミノ」又は「ヘテロシクロアルキルアミノ」は、Ｒが水素又はアルキルであり、且つＲ’が上で定義されるとおりのヘテロシクリルアルキル環（特定のヘテロシクリル環を含む）である－ＮＲＲ’基、例えば、テトラヒドロフラニルメチルアミノ（ｔｅｔｒａｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）、ピペラジニルエチルアミノ、モルホリニルエチルアミノ、ピペリジニルメチルアミノなどを意味する。
「ヘテロシクリルオキシ」は、Ｒが上で定義されるとおりのヘテロシクリル（特定のヘテロシクリル環を含む）である－ＯＲ基を意味する。
「ヘテロシクリルアルキルオキシ」又は「ヘテロシクロアルキルオキシ」は、Ｒが上で定義されるとおりのヘテロシクリルアルキル環（特定のヘテロシクリル環を含む）である－ＯＲ基、例えば、テトラヒドロフラニルメチルオキシ、ピペラジニルエチルオキシ、モルホリニルエチルオキシ、ピペリジニルメチルオキシなどを意味する。
「ヘテロアリール」は、特に明記しない限り、１個以上（一実施形態では、１、２、又は３個）の環原子が、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である５～１０個の環原子の一価単環式又は二環式芳香族基を意味する。代表的な例としては、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で定義されるとおり、用語「ヘテロアリール」及び「アリール」は、相互排他的である。ヘテロアリール環が５又は６個の環原子を含有するとき、それはまた、本明細書で５又は６員ヘテロアリールとも称される。
「ヘテロアリールオキシ」は、Ｒが上で定義されるとおりのヘテロアリール（特定のヘテロアリール環を含む）である－ＯＲ基を意味する。
本開示はまた、本開示の（Ｉ）の化合物の保護された誘導体を含む。例えば、本開示の化合物が、ヒドロキシ、カルボキシ、チオール又は窒素原子を含有する任意の基などの基を含有するとき、これらの基は、好適な保護基で保護され得る。好適な保護基の包括的なリストは、開示が全体として参照により本明細書に組み込まれるＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）において見出され得る。本開示の化合物の保護された誘導体は、当該技術分野でよく知られる方法によって調製され得る。
本開示はまた、本開示の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩の多形形態及び重水素化形態を含む。
化合物の「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、且つ親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される酸付加塩；又はギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’－メチレンビス－（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成される酸付加塩；又は親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンによって置き換えられるか；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどの有機塩基と配位させられるときに形成される塩が挙げられる。薬学的に許容される塩は非毒性であることが理解される。好適な薬学的に許容される塩に対する追加の情報は、全体として参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５において見出され得る。
本開示の化合物は、不斉中心を有し得る。非対称に置換された原子を含有する本開示の化合物は、光学活性体又はラセミ体で単離され得る。材料の分割によってなど、光学活性体を調製する方法は当該技術分野でよく知られる。全てのキラル、ジアステレオマー、キラル又はジアステロマー形態の全ての混合物、及びラセミ体は、特定の立体化学又は異性体が具体的に示されない限り、本開示の範囲内である。また、化合物が（Ｒ）立体異性体として示されるとき、それは、不純物として対応する（Ｓ）立体異性体を、すなわち、重量で約５％未満、好ましくは２％の（Ｓ）立体異性体を含有する場合があり、それがＲ及びＳ異性体の混合物として示されるとき、混合物中のＲ又はＳ異性体の量は、約５％超、好ましくは２％ｗ／ｗであることが当業者によって理解されることになる。
本開示のある種の化合物は、互変異性体及び／又は幾何異性体として存在し得る。個別の形態及びその混合物としての全ての可能な互変異性体並びにｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体が、本開示の範囲内である。例えば、ヒドロキシで置換された式（Ｉ）の化合物は、下に示されるとおり、互変異性体として存在し得る。
Figure 0007598875000017
さらに、本明細書で使用する場合、アルキルという用語は、前記アルキル基の全ての可能な異性体を含む。さらに、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルなどの環状基が置換されるとき、それらは、全ての可能な異性体を含む。さらに、本開示の化合物の全ての水和物が、本開示の範囲内である。
本明細書で提供されるある種の構造は、１つ以上の変動的な置換基とともに描かれる。別段の指定がない限り又は文脈から明らかでない限り、置換基は、化学的に実現可能であり且つ原子価規則が許容される限り、置換基が描かれる環の任意の原子上に存在し得る。例えば、構造：
Figure 0007598875000018
 において、Ｒ4置換基は、ａがＣＨであるときのＣＨの水素を含む、二環式環系の６員芳香環部分上の任意の水素を置き換えてもよい。
本開示の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１つ以上で不自然な量の同位体を含有し得る。不自然な量の同位体は、天然で見出される量から当該原子の１００％の量までの範囲と定義されてもよく、１つ以上の同位体的に濃縮された原子の存在のみで異なる。式（Ｉ）の化合物などの本発明の化合物（及び特定の化合物を含む本明細書で開示されるそのいずれかの実施形態）に組み込まれ得る例示的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、32Ｐ、33Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、123Ｉ、及び125１が挙げられる。同位体標識された化合物（例えば、3Ｈ及び14Ｃで標識されたもの）は、化合物又は基質組織分布アッセイにおいて有用であり得る。トリチウム標識（すなわち、3Ｈ）及び炭素－１４（すなわち、14Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さ及び検出性のために有用であり得る。さらに、重水素（すなわち、2Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増大又は投薬必要量の減少）をもたらすある種の治療上の利点を提供し得る。いくつかの実施形態では、下の表１を含む本明細書で開示される化合物において、１つ以上の水素原子が、2Ｈ又は3Ｈによって置き換えられるか、又は１つ以上の炭素原子が、13Ｃ－又は14Ｃ－濃縮炭素によって置き換えられる。15Ｏ、13Ｎ、11Ｃ、及び15Ｆなどの陽電子放射性同位体は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）の研究に有用である。同位体標識された化合物は一般に、本明細書のスキーム又は実施例において開示されるものと類似する手順に従うことによって、同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬と置換することによって調製され得る。
「オキソ」又は「カルボニル」は、＝（Ｏ）基を意味する。
「任意選択の」又は「任意選択により」は、その後に記載される事象又は状況が、生じる可能性があるがその必要性はなく、且つその記載が、事象又は状況が生じる場合及びそれが生じない場合を含むことを意味する。例えば、「アルキル基で任意選択により置換されたヘテロシクリル基」は、アルキルが存在してもよいが、存在する必要はなく、且つその記載は、ヘテロシクリル基がアルキル基で置換されている状況及びヘテロシクリル基がアルキルで置換されていない状況を含む。
「薬学的に許容される担体又は賦形剤」は、概して安全な、非毒性の、生物学的にも、それ以外においても不所望でない医薬組成物を調製するのに有用な担体又は賦形剤を意味し、獣医学的用途及びヒト医薬用途について許容される担体又は賦形剤が挙げられる。本明細書及び特許請求の範囲で使用する場合、「薬学的に許容される担体／賦形剤」は、１つ及び２つ以上のそのような賦形剤の両方を含む。
用語「約」は、本明細書で使用する場合、それが修飾する数値を限定することを意図しており、そのような値が誤差範囲内で可変であることを示している。データのチャート又は表に記載された平均値に対する標準偏差など、特定の誤差範囲が記載されていない場合、用語「約」は、記載された値の±１０％、好ましくは±５％を包含することになり、その範囲が含まれることを意味することが理解されるべきである。
本明細書で使用する場合、用語「疾患」は、正常な機能を損ない、特徴的な徴候及び症状によって典型的には顕在化され、且つヒト又は動物の生活の期間又は質を低下させる、ヒト若しくは動物の身体又はその一部の異常な状態を全てが反映するという点で、一般的に「障害」、「症候群」、及び「状態」（医学的状態）という用語と同義であり、互換的に使用されることが意図される。
用語「患者」は一般に、用語「対象」と同義であり、ヒトを含む全ての哺乳動物を含む。患者の例としては、ヒト、雌ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、及びウサギなどの家畜、並びにイヌ、ネコ、及びウマなどのコンパニオン動物が挙げられる。好ましくは、患者はヒトである。
用語「阻害する」及び「減少させる」、又はＥＰＰＩと関連するこれらの用語のいずれかの変種は、所望の結果を達成する任意の測定可能な減少又は完全な阻害を含む。例えば、正常と比較して、約、最大で約、又は少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、若しくはそれ以上の減少、又はその中から導かれる任意の範囲のＥＰＰＩ活性の低減があり得る。
「治療する」又は疾患の「治療」は、
（１）疾患を予防すること、すなわち、疾患の臨床症状を、疾患に曝されるか又はなりやすい可能性があるが、疾患の症状をまだ経験していないか又は示さない哺乳動物において発達させないこと；
（２）疾患を阻害すること、すなわち、疾患又はその臨床症状の発達を止めるか又は減少させること；又は
（３）疾患を軽減すること、すなわち、疾患又はその臨床症状の退行をもたらすことを含む。
「治療有効量」は、疾患を治療するために患者に投与されるとき、疾患のためにそのような治療をもたらすのに十分である本開示の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、治療されることになる哺乳動物の疾患及びその重症度並びに年齢、体重などに応じて変動することになる。
代表的な式（Ｉ）の化合物は、下の表１において開示される。
Figure 0007598875000019
Figure 0007598875000020
Figure 0007598875000021
Figure 0007598875000022
Figure 0007598875000023
Figure 0007598875000024
Figure 0007598875000025
Figure 0007598875000026
Figure 0007598875000027
Figure 0007598875000028
Figure 0007598875000029
Figure 0007598875000030
Figure 0007598875000031
Figure 0007598875000032
Figure 0007598875000033
Figure 0007598875000034
Figure 0007598875000035
Figure 0007598875000036
Figure 0007598875000037
実施形態：
実施形態Ａ
実施形態Ａにおいて、上の概要において定義されるとおりの式（Ｉ）若しくは（ＩＡ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
第１の下位実施形態Ａにおいて、化合物は、上の概要において定義されるとおりの式（Ｉ）のもの又はその薬学的に許容される塩である。第１の下位実施形態Ａ内で、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｑが、－Ｐ（Ｏ）（Ｒa）（Ｒb）又は－Ｂ（Ｒw）（Ｒx）であり、Ｒa、Ｒb、Ｒw及びＲxが、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、－Ｏアリール（アリールは、任意選択により、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、又はニトロから独立して選択される１～３個の置換基で置換される）、－Ｏ－（ＣＨ2）ＯＣＯＲc（Ｒcはアルキルである）、－Ｏ－（ａｌｋ2）ＯＲd（ａｌｋ2はアルキレンであり、且つＲdはアルキルである）、－Ｓ－（ＣＨ2）2ＳＣＯＲe（Ｒeはアルキルである）、又は－ＮＲg－（ＣＨＲ）ＯＣＯＲf（Ｒは、水素、アルキル、ヒドロキシメチル、チオメチル、メチルチオメチル、アミジノプロピル、インドール－３－イルメチル、インドール－４－イルメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、アミノカルボニルメチル、アミノカルボニルエチル、フェニル又はフェニルアルキル（フェニル単独又はフェニルアルキルの一部としてのフェニルは、任意選択により、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ又はニトロから独立して選択される１～３個の置換基で置換される）であり、Ｒfは、アルキル又はベンジルであり、且つＲgは、水素であるか又はＲと合わせて－（ＣＨ2）3－を形成する）から選択されるか；又はＲa及びＲbを、それらが結合されるリン原子と合わせて、式（ａ）の環：
Figure 0007598875000038
 （式中、Ａｒ2は、１～３個のハロで任意選択により置換されたフェニル又は６員ヘテロアリールである）を形成し；且つ
Ｒw及びＲxを、それらが結合されるホウ素原子と合わせて、－Ｏ（ＣＲＲ’）2Ｏ－又は－Ｏ（ＣＲＲ’）3Ｏ－（各Ｒ及びＲ’は、独立して、水素又はメチルである）を形成できるものである。
第２の下位実施形態Ａにおいて、化合物は、上の概要において定義されるとおりの式（ＩＡ）のもの又はその薬学的に許容される塩である。
実施形態Ｂ
実施形態Ｂにおいて、実施形態Ａ及びそれらに含有される下位実施形態のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の構造：
Figure 0007598875000039
 を有する。
（Ｂｉ）実施形態Ｂの下位実施形態（Ｂｉ）において、化合物又はその薬学的に許容される塩は、構造（Ｉａ）を有する。
（Ｂｉｉ）実施形態Ｂの下位実施形態（Ｂｉｉ）において、化合物又はその薬学的に許容される塩は、構造（Ｉｂ）を有する。
（Ｂｉｉｉ）実施形態Ｂの下位実施形態（Ｂｉｉｉ）において、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ｙがＮであり且つｚがＣＲ7であるものである。
実施形態Ｃ
実施形態Ｃにおいて、実施形態Ａ及びそれらに含有される下位実施形態のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の構造：
Figure 0007598875000040
 を有する。
（Ｃｉ）実施形態Ｃの下位実施形態（Ｃｉ）において、化合物又はその薬学的に許容される塩は、構造（Ｉｃ）を有する。
（Ｃｉｉ）実施形態Ｃの下位実施形態（Ｃｉｉ）において、化合物又はその薬学的に許容される塩は、構造（Ｉｄ）を有する。
実施形態Ｄ
実施形態Ｄにおいて、実施形態Ａ及びそれらに含有される下位実施形態のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉｅ）又は（Ｉｆ）の構造：
Figure 0007598875000041
 を有する。
（Ｄｉ）実施形態Ｄの下位実施形態（Ｄｉ）において、化合物又はその薬学的に許容される塩は、構造（Ｉｅ）を有する。
（Ｄｉｉ）実施形態Ｄの下位実施形態（Ｄｉｉ）において、化合物又はその薬学的に許容される塩は、構造（Ｉｆ）を有する。
実施形態Ｄ１
実施形態Ｄにおいて、実施形態Ａ及びそれらに含有される下位実施形態のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉｇ）又は（Ｉｈ）の構造：
Figure 0007598875000042
 （式中、Ｒ7は、アルキル、ハロ、又はヒドロキシである）を有する。
（Ｄ１ｉ）実施形態Ｄの下位実施形態（Ｄ１ｉ）において、化合物又はその薬学的に許容される塩は、構造（Ｉｇ）を有する。
（Ｄ１ｉｉ）実施形態Ｄの下位実施形態（Ｄｉｉ）において、化合物又はその薬学的に許容される塩は、構造（Ｉｈ）を有する。
（Ｄ１ｉｉｉ）実施形態Ｄの下位実施形態（Ｄｉｉ）において、構造（Ｉｇ）及び（Ｉｈ）の化合物又は薬学的に許容される塩は、Ｒ7がアルキルであるものである。
実施形態Ｅ
実施形態Ｅにおいて、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＤ１並びにそれらに含有される下位実施形態のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のいずれか１つに結合されるとき、ａ、ｂ、ｄ、及びｅがＣＨ又はＣであるものである。
実施形態Ｆ
実施形態Ｆにおいて、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＤ１並びにそれらに含有される下位実施形態のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のいずれか１つに結合されるとき、ａがＮであり、且つｂ、ｄ、及びｅがＣＨ又はＣであるものである。
実施形態Ｇ
実施形態Ｇにおいて、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＤ１並びにそれらに含有される下位実施形態のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のいずれか１つに結合されるとき、ａ及びｄがＮであり、且つｂ、及びｅがＣＨ又はＣであるものである。
実施形態Ｈ
実施形態Ｈにおいて、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＤ１並びにそれらに含有される下位実施形態のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のいずれか１つに結合されるとき、ｂがＮであり、且つａ、ｃ、及びｅがＣＨ又はＣであるものである。
実施形態Ｉ
実施形態Ｉにおいて、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＤ１並びにそれらに含有される下位実施形態のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のいずれか１つに結合されるとき、ａ及びｅがＮであり、且つａ及びｄがＣＨ又はＣであるものである。
下位実施形態Ｉｉにおいて、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＤ１並びにそれらに含有される下位実施形態のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩は、ｂ及びｅがＮであり、ａがＣ－Ｒ5であり、且つｄがＣ－Ｒ6であり、且つＲ5がヒドロキシルであるものである。上記のとおり、Ｒ5がヒドロキシルである下位実施形態Ｉｉは、下に示される互変異性形態：
Figure 0007598875000043
 において存在し得る。
実施形態Ｊ
実施形態Ｊにおいて、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＤ１並びにそれらに含有される下位実施形態のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のいずれか１つに結合されるとき、ｂ及びｅがＮであり、且つａ及びｄがＣＨ又はＣであるものである。
実施形態Ｋ
実施形態Ｋにおいて、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＤ１並びにそれらに含有される下位実施形態のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のいずれか１つに結合されるとき、ｄがＮであり、且つａ、ｂ及びｅがＣＨ又はＣであるものである。
実施形態Ｌ
（Ｌｉ）．下位実施形態Ｌｉにおいて、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｄ１、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、及びＫ、並びにそれらに含有される下位実施形態のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｑが－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2であるものである。
（Ｌｉｉ）．下位実施形態Ｌｉｉ内で、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｄ１、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、及びＫ、並びにそれらに含有される下位実施形態のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｑが－Ｂ（ＯＨ）2であるものである。
（Ｌｉｉｉ）．下位実施形態Ｌｉｉｉにおいて、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｄ１、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、及びＫ、並びにそれらに含有される下位実施形態のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｑが－Ｐ（Ｏ）（Ｒa）（Ｒb）であるものである。下位実施形態（Ｌｉｉｉ）内で、化合物の第１の基において、Ｑは、Ｒa及びＲbが、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、－Ｏアリール（アリールは、任意選択により、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、又はニトロから独立して選択される１～３個の置換基で置換される）、－Ｏ－（ＣＨ2）ＯＣＯＲc（Ｒcはアルキルである）、－Ｏ－（ＣＨ2）ＯＣＯＯＲc（Ｒcはアルキルである）、－Ｏ－（ａｌｋ2）ＯＲd（ａｌｋ2はアルキレンであり、且つＲdはアルキルである）、及び－Ｓ－（ＣＨ2）2ＳＣＯＲe（Ｒeはアルキルである）から選択される。好ましくは、Ｒa及びＲbは、独立して、アルコキシ、－Ｏアリール（アリールは、任意選択により、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、又はニトロから独立して選択される１～３個の置換基で置換される）、－Ｏ－（ＣＨ2）ＯＣＯＲc（Ｒcはアルキルである）、及び－Ｏ－（ａｌｋ2）ＯＲd（ａｌｋ2はアルキレンであり、且つＲdは、メチル、イソプロピル、ｎ－プロピル、イソブチル、又はｎ－ブチルなどのアルキルである）から選択される。好ましくは、Ｒa及びＲbは、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、－Ｏフェニル（フェニルは、任意選択により、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、又はニトロから独立して選択される１～３個の置換基で置換される）、－Ｏ－（ＣＨ2）ＯＣＯＲc（Ｒcはアルキルである）、又は－ＮＨ－（ＣＨＲ）ＯＣＯＲf（Ｒはアルキルであり、Ｒfは、メチル、イソプロピル、ｎ－プロピル、イソブチル、ｎ－ブチル又はベンジルなどのアルキルである）、好ましくは、ヒドロキシ又はアルコキシである。
下位実施形態（Ｌｉｉｉ）内で、化合物の第２の基において、Ｑは、Ｒaが、ヒドロキシ、アルコキシ、－Ｏアリール（アリールは、任意選択により、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、又はニトロから独立して選択される１～３個の置換基で置換される）、－Ｏ－（ＣＨ2）ＯＣＯＲc（Ｒcはアルキルである）、－Ｏ－（ａｌｋ2）ＯＲd（ａｌｋ2はアルキレンであり、且つＲdはアルキルである）、及び－Ｓ－（ＣＨ2）2ＳＣＯＲe（Ｒeはアルキルである）から選択され、且つＲbが、－ＮＲg－（ＣＨＲ）ＯＣＯＲf（Ｒは、水素、アルキル、ヒドロキシメチル、チオメチル、メチルチオメチル、アミジノプロピル、インドール－３－イルメチル、インドール－４－イルメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、アミノカルボニルメチル、アミノカルボニルエチル、フェニル又はフェニルアルキル（フェニル単独又はフェニルアルキルの一部としてのフェニルは、任意選択により、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ又はニトロから独立して選択される１～３個の置換基で置換される）であり、Ｒfは、アルキル又はベンジルであり、且つＲgは、水素であるか又はＲと合わせて－（ＣＨ2）3－を形成する）から選択される。好ましくは、Ｒaは、アルコキシ及び－Ｏアリール（アリールは、任意選択により、ハロ、シアノ、又はニトロから独立して選択される１～３個の置換基で置換される）から選択され、Ｒbは、－ＮＲg－（ＣＨＲ）ＯＣＯＲf（Ｒは、メチル、イソプロピル、ｎ－プロピル、イソブチル、ｎ－ブチルなどのアルキルである）から選択される。
下位実施形態（Ｌｉｉｉ）内で、化合物の第３の基において、Ｑは、Ｒa及びＲbを、それらが結合されるリン原子と合わせて、式（ａ）の環：
Figure 0007598875000044
 （式中、Ａｒ1は、１～３個のハロで任意選択により置換されたフェニル又は６員ヘテロアリールである）を形成するものである。好ましくは、Ａｒ1は、１～３個のハロ又はピリジニルで置換されたフェニルである。
（Ｌｉｖ）．下位実施形態Ｌｉｖにおいて、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｄ１、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、及びＫ、並びにそれらに含有される下位実施形態のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｑが－Ｂ（Ｒw）（Ｒx）であるものである。下位実施形態（Ｌｉｖ）内で、化合物の第１の基において、Ｒw及びＲxは、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、－Ｏアリール（アリールは、任意選択により、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、又はニトロから独立して選択される１～３個の置換基で置換される）、－Ｏ－（ＣＨ2）ＯＣＯＲc（Ｒcはアルキルである）、又は－Ｏ－（ａｌｋ2）ＯＲd（ａｌｋ2はアルキレンであり、Ｒdはアルキルである）から選択される。好ましくは、Ｒw及びＲxは、独立して、アルコキシ、－Ｏアリール（アリールは、任意選択により、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、又はニトロから独立して選択される１～３個の置換基で置換される）、－Ｏ－（ＣＨ2）ＯＣＯＲc（Ｒcはアルキルである）、及び－Ｏ－（ａｌｋ2）ＯＲd（ａｌｋ2はアルキレンであり、且つＲdは、メチル、イソプロピル、ｎ－プロピル、イソブチル、又はｎ－ブチルなどのアルキルである）から選択される。好ましくは、Ｒw及びＲxは、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、又は－Ｏフェニル（フェニルは、任意選択により、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、又はニトロから独立して選択される１～３個の置換基で置換される）である。
下位実施形態（Ｌｉｖ）内で、化合物の第２の基において、Ｒw及びＲｘは、独立して、ヒドロキシ及びアルコキシから選択される。
下位実施形態（Ｌｉｉｉ）内で、化合物の第３の基において、Ｒw及びＲxを、それらが結合されるホウ素原子と合わせて、式（ｂ）又は（ｃ）の環：
Figure 0007598875000045
 を形成する。
実施形態Ｍ
実施形態Ｍにおいて、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｄ１、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、及びＬ、並びにそれらに含有される下位実施形態のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ａｒがアリール又はヘテロアリールであるものである。
（Ｍｉ）．実施形態Ｍの下位実施形態Ｍｉにおいて、実施形態Ｍの化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ａｒがフェニルであるものである。下位実施形態Ｍｉの１つの下位実施形態において、下位実施形態Ｍｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｑが、式（Ｉ）の残りの化合物にフェニル環を結合する炭素に対してメタであるフェニル環の炭素に結合される。下位実施形態Ｍｉの別の下位実施形態において、下位実施形態Ｍｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ｑが、それぞれ式（Ｉ）及び（Ｉａ）～（Ｉｈ）の残りの化合物にフェニル環を結合する炭素に対してパラであるフェニル環上の炭素に結合される。
（Ｍｉｉ）．実施形態Ｍの下位実施形態Ｍｉｉにおいて、実施形態Ｍの化合物は、Ａｒがヘテロアリールであるものである。下位実施形態Ｍｉｉの１つの下位実施形態において、下位実施形態Ｍｉｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ａｒが、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、又はイミダゾリルであるものである。実施形態Ｍｉｉの別の下位実施形態において、下位実施形態Ｍｉｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ａｒが、ピリジニル、ピリミジニル、又はピリダジニルなどの６員環であり、Ｑが、それぞれ式（Ｉ）及び（Ｉａ）～（Ｉｈ）の残りの化合物にピリジニル、ピリミジニル、又はピリダジニル環を結合する炭素に対してメタであるピリジニル、ピリミジニル、又はピリダジニル環上の炭素に結合されるものである。
下位実施形態Ｍｉｉにより、化合物のさらに別の基において、Ａｒは、ベンゾフラニル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、又はベンゾオキサゾリルである。
実施形態Ｎ
実施形態Ｎにおいて、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｄ１、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、及びＬ、並びにそれらに含有される下位実施形態のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ａｒがヘテロシクリルであるものである。
（Ｎｉ）．実施形態Ｎの下位実施形態Ｎｉにおいて、下位実施形態Ｎｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ａｒがピロリジニル、ピペリジニル、又はホモピペリジニルであり、好ましくは、Ａｒが、ピペリジン－４－イルであり、Ｑが、ａｌｋ1を介してピペリジニル環の窒素原子に結合されるものである。
実施形態Ｏ
実施形態Ｏにおいて、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｄ１、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ及びＮ、並びにそれらに含有される下位実施形態のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩は、ａｌｋ及びａｌｋ1が、独立して、メチレン、エチレン、又はプロピレンであるものである。第１の下位実施形態において、ａｌｋ及びａｌｋ1はメチレンであり、好ましくは、Ａｒが６員環であるとき、ａｌｋ及びａｌｋ1はメチレンである。第２の下位実施形態において、ａｌｋはメチレンであり、且つａｌｋ1は存在しない（すなわち、ｍは０である）。
実施形態Ｐ
実施形態Ｐにおいて、実施形態Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｄ１、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、及びＯ、並びにそれらに含有される下位実施形態のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容されるものは、Ｒ7が、水素、メチル、イソプロピル、又はフルオロであるものである。実施形態Ｐの第１の下位実施形態において、化合物は、Ｒ7が、水素、メチル、又はフルオロであるものである。実施形態Ｐの第２の下位実施形態において、化合物は、Ｒ7が水素であるものである。実施形態Ｐの第２の下位実施形態において、化合物は、Ｒ7が、メチル又はイソプロピルであるものである。
実施形態Ｑ
実施形態Ｑにおいて、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｄ１、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、及びＰ、並びにそれらに含有される下位実施形態のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容されるものは、Ｒ2及びＲ3が、独立して、水素、メチル、エチル、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はシアノであるものである。実施形態Ｑの第１の下位実施形態において、化合物は、Ｒ2及びＲ3が水素であるものである。
実施形態Ｒ
実施形態Ｒにおいて、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｄ１、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、及びＱ、並びにそれらに含有される下位実施形態のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容されるものは、Ｒ4が、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、又はジアルキルアミノスルホニルであるものである。
（Ｒｉ）実施形態Ｒの下位実施形態（Ｒｉ）において、化合物は、Ｒ4が、水素、メチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、又はトリフルオロメチルオキシであるものである。（Ｒｉ）の第１の下位実施形態において、化合物は、Ｒ4が、水素、メトキシ又はエトキシであるものである。（Ｒｉ）の第２の下位実施形態において、化合物は、Ｒ4が水素であるものである。
（Ｒｉｉ）実施形態Ｒの下位実施形態（Ｒｉｉ）において、Ｒ4は、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、又はジアルキルアミノスルホニルであるものである。（Ｒｉｉ）内で、化合物の１つの基において、Ｒ4は、シアノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、メチルスルホニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、又はジメチルアミノスルホニルである。（Ｒｉｉ）内で、化合物の別の基において、Ｒ4は、シアノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルスルホニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、又はジメチルアミノスルホニルである。（Ｒｉｉ）内で、化合物のさらに別の基において、Ｒ4は、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、又はジメチルアミノカルボニルである。Ｒ（ｉｉ）及びそれらに含有される基内で、化合物の別の基において、Ｒ4は、下に示されるとおりの式（Ｉ）のａ、ｂ、ｄ、及びｅを含む６員環
Figure 0007598875000046
 （式中、波線は、分子の残部への結合点を示す（明確さのために、式（Ｉ）のａ、ｂ、ｄ、及びｅを含む６員環は、例として示されている。式（Ｉａ）～（Ｉｈ）の化合物の１つ以上を包含する実施形態において、Ｒ4は、上に示されるとおりのａ、ｂ、ｄ、及びｅを含む６員環の同じ炭素に結合されることになることは当業者に明らかであろう））に結合される。
（Ｒｉｉｉ）実施形態Ｒの下位実施形態（Ｒｉｉｉ）において、化合物は、Ｒ4がアルキルスルホニル、好ましくは、メチルスルホニルであり、且つＲ4が、下に示されるとおりの式Ｉのａ、ｂ、ｄ、及びｅを含む６員環
Figure 0007598875000047
 （式中、波線は、分子の残部に対する結合点を示す）に結合されるものである。
実施形態Ｓ
（Ｓｉ）実施形態Ｓｉにおいて、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｄ１、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ及びＲ、並びにそれらに含有される下位実施形態（又は基）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容されるものは、Ｒ5及びＲ6が、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、又はハロアルコキシであるものである。実施形態（Ｓｉ）の第１の下位実施形態において、化合物は、Ｒ5及びＲ6が、独立して、水素、アルコキシ、アミノ、又はヒドロキシであるものである。実施形態（Ｓｉ）の第２の下位実施形態において、化合物は、Ｒ5及びＲ6が、独立して、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシなどのアルコキシであり、且つ下に示される式Ｉのａ、ｂ、ｄ、及びｅを含む６員環
Figure 0007598875000048
 （式中、波線は、分子の残部に対する結合点を示す）に結合されるものである。実施形態（Ｓｉ）の第３の下位実施形態において、化合物は、Ｒ5及びＲ6が、独立して、水素であるものである。式（Ｓｉ）の第４の下位実施形態において、化合物は、Ｒ5が、下に示されるとおりの式Ｉのａ、ｂ、ｄ、及びｅを含む６員環
Figure 0007598875000049
 （式中、波線は、分子の残部に対する結合点を示す）に結合されるものである。第４の下位実施形態内で、化合物の１つの基において、Ｒ5はヒドロキシであり、且つＲ4及びＲ6は水素である。
（Ｍｉｉ）実施形態Ｍｉｉにおいて、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｄ１、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ及びＲ、並びにそれらに含有される下位実施形態のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容されるものは、
Ｒ5が、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり；且つ
Ｒ6が、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ（式中、ヘテロシクリル単独又はヘテロシクリルオキシ及びヘテロシクリルアミノの一部のいずれかは、任意選択により、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、及びアミノアルキルから独立して選択される１、２、又は３個の置換基で置換される）、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアルキルアミノ（式中、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルオキシ、及びヘテロシクリルアルキルアミノ中のヘテロシクリル環は、任意選択により、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、及びアミノアルキルから独立して選択される１、２、又は３個の置換基で置換される）、シクロアルキルオキシ、フェニルオキシ、又はヘテロアリールオキシ（式中、フェニルオキシ中のフェニル及びヘテロアリールオキシ中のヘテロアリールは、任意選択により、１、２、又は３個の置換基で置換され、任意選択の置換基のうちの２個は、独立してアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから選択される）であるものである。
実施形態Ｍｉｉの第１の下位実施形態において、Ｒ5は、水素、メトキシ、エトキシ、又はヒドロキシであり、好ましくは、Ｒ5は、メトキシ又はエトキシであり；且つＲ6は、２－ヒドロキシエチルオキシ、３－ヒドロキシプロピルオキシ、２－メトキシエチルオキシ、２－エトキシエチルオキシ、３－メトキシプロピルオキシ、３－エトキシプロピルオキシ、２－アミノエチルオキシ、２－メチルアミノエチルオキシ、２－ジメチルアミノエチルオキシ、２－ジエチルアミノエチルオキシ、３－アミノプロピルオキシ、３－メチルアミノプロピルオキシ、３－ジメチルアミノプロピルオキシ、３－ジエチルアミノプロピルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、ピロリジニルメチルオキシ、ピペリジニルメチルオキシ、ピロリジニルエチルオキシ、ピペリジニルエチルオキシ、２－ヒドロキシエチルアミノ、３－ヒドロキシプロピルアミノ、２－メトキシエチルアミノ、２－エトキシエチルアミノ、３－メトキシプロピルアミノ、３－エトキシプロピルアミノ、２－アミノエチルアミノ、２－メチルアミノエチルアミノ、２－ジメチルアミノエチルアミノ、２－ジエチルアミノエチルアミノ、３－アミノプロピルアミノ、３－メチルアミノプロピルアミノ、３－ジメチルアミノプロピルアミノ、３－ジエチルアミノプロピルアミノ、ピロリジニルアミノ、ピペリジニルアミノ、ピロリジニルメチルアミノ、ピペリジニルメチルアミノ、ピロリジニルエチルアミノ、又はピペリジニルエチルアミノ（式中、前述の基の各々における単独又は別の基の一部のピロリジニル及びピペリジニルは、任意選択により、メチル、フルオロ、ヒドロキシ、又はメトキシから独立して選択される１又は２個の置換基で置換される）である。好ましくは、Ｒ5及びＲ6は、下に示されるとおりの式Ｉのａ、ｂ、ｄ、及びｅを含む６員環
Figure 0007598875000050
 （式中、波線は、分子の残部に対する結合点を示す）に結合されるものである。
（Ｍｉｉｉ）実施形態Ｍｉにおいて、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｄ１、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ及びＲ、並びにそれらに含有される下位実施形態のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容されるものは、Ｒ5及びＲ6が、独立して、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ（式中、ヘテロシクリル単独又はヘテロシクリルオキシ及びヘテロシクリルアミノの一部のいずれかは、任意選択により、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、及びアミノアルキルから独立して選択される１、２、又は３個の置換基で置換される）、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアルキルアミノ（式中、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルオキシ、及びヘテロシクリルアルキルアミノ中のヘテロシクリル環は、任意選択により、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、及びアミノアルキルから独立して選択される１、２、又は３個の置換基で置換される）、シクロアルキルオキシ、フェニルオキシ、又はヘテロアリールオキシ（式中、フェニルオキシのフェニル及びヘテロアリールオキシのヘテロアリールは、任意選択により、１、２、又は３個の置換基で置換され、任意選択の置換基のうちの２個は、独立して、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから選択される）であるものである。
実施形態Ｍｉｉｉの第１の下位実施形態において、Ｒ5及びＲ6は、独立して、２－ヒドロキシエチルオキシ、３－ヒドロキシプロピルオキシ、２－メトキシエチルオキシ、２－エトキシエチルオキシ、３－メトキシプロピルオキシ、３－エトキシプロピルオキシ、２－アミノエチルオキシ、２－メチルアミノエチルオキシ、２－ジメチルアミノエチルオキシ、２－ジエチルアミノエチルオキシ、３－アミノプロピルオキシ、３－メチルアミノプロピルオキシ、３－ジメチルアミノプロピルオキシ、３－ジエチルアミノプロピルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、ピロリジニルメチルオキシ、ピペリジニルメチルオキシ、ピロリジニルエチルオキシ、ピペリジニルエチルオキシ、２－ヒドロキシエチルアミノ、３－ヒドロキシプロピルアミノ、２－メトキシエチルアミノ、２－エトキシエチルアミノ、３－メトキシプロピルアミノ、３－エトキシプロピルアミノ、２－アミノエチルアミノ、２－メチルアミノエチルアミノ、２－ジメチルアミノエチルアミノ、２－ジエチルアミノエチルアミノ、３－アミノプロピルアミノ、３－メチルアミノプロピルアミノ、３－ジメチルアミノプロピルアミノ、３－ジエチルアミノプロピルアミノ、ピロリジニルアミノ、ピペリジニルアミノ、ピロリジニルメチルアミノ、ピペリジニルメチルアミノ、ピロリジニルエチルアミノ、又はピペリジニルエチルアミノ（式中、前述の基の各々における単独又は別の基の一部のピロリジニル及びピペリジニルは、任意選択により、メチル、フルオロ、ヒドロキシ、又はメトキシから独立して選択される１又は２個の置換基で置換される）である。好ましくは、Ｒ5及びＲ6は、下に示されるとおりの式Ｉのａ、ｂ、ｄ、及びｅを含む６員環
Figure 0007598875000051
 （式中、波線は、分子の残部に対する結合点を示す）に結合されるものである。
本開示の追加の実施形態は、下の実施形態１～５８を含む。
１．実施形態１において、式（Ｉ）の化合物：
Figure 0007598875000052
 （式中、
ａ、ｂ、ｄ、及びｅはＣＨであるか；又はａ、ｂ、ｄ、及びｅの１つ又は２つはＮであり、且つ残りのａ、ｂ、ｄ、及びｅはＣＨであり；
ｙ及びｚの１つはＮであり、且つ他のｙ及びｚはＣＲ7であるか；又はｙ及びｚの両方はＣＲ7であり、各Ｒ7は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、又はハロであり；
ａｌｋは、１、２、又は３個のハロで任意選択により置換されたアルキレンであり；
ａｌｋ1はアルキレンであり、アルキレン鎖中の１つの炭素原子は、酸素によって置き換えられてもよく、且つアルキレン鎖は、任意選択により、１、２、又は３個のハロで置換され；
ｍ及びｎは、独立して、０又は１であり；ｍ及びｎの少なくとも１つが１であることを条件とし；
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｑは、－Ｂ（Ｒw）（Ｒx）であり、Ｒw及びＲxは、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、－Ｏアリール（アリールは、任意選択により、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、又はニトロから独立して選択される１～３個の置換基で置換される）、－Ｏ－（ＣＨ2）ＯＣＯＲc（Ｒcはアルキルである）、－Ｏ－（ａｌｋ2）ＯＲd（ａｌｋ2はアルキレンであり、且つＲdはアルキルである）から選択されるか；又は
Ｒw及びＲxを、それらが結合されるホウ素原子と合わせて、－Ｏ（ＣＲＲ’）2Ｏ－又は－Ｏ（ＣＲＲ’）3Ｏ－（各Ｒ及びＲ’は、独立して、水素又はメチルである）を形成でき；
Ｒ2及びＲ3は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、又はシアノであり；
Ｒ4は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、又はジアルキルアミノスルホニルであり；且つ
Ｒ5及びＲ6は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ（式中、ヘテロシクリル単独又はヘテロシクリルオキシ及びヘテロシクリルアミノの一部のいずれかは、任意選択により、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、及びアミノアルキルから独立して選択されるＲh、Ｒj、又はＲkで置換される）、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアルキルアミノ（式中、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルオキシ、及びヘテロシクリルアルキルアミノ中のヘテロシクリル環は、任意選択により、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、及びアミノアルキルから独立して選択される１、２、又は３個の置換基で置換される）、シクロアルキルオキシ、フェニルオキシ、又はヘテロアリールオキシ（式中、フェニルオキシ中のフェニル及びヘテロアリールオキシ中のヘテロアリールは、任意選択により、１、２、又は３個の置換基で置換され、任意選択の置換基のうちの２個は、独立してアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから選択される）である）；又は
その薬学的に許容される塩が提供され；
式（Ｉ）が構造
Figure 0007598875000053
 を有し、且つ：
（ｉ）Ｑが－Ｂ（ＯＨ）2であるとき、
Figure 0007598875000054
 は、４－（（６－アミノ－２－ブトキシ－８－メトキシ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）フェニル；４－（（５，６－ジクロロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）メチル）フェニル；４－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）メチル）フェニル；５－フルオロ－２－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）メチル）フェニル；３－フルオロ－４－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）メチル）フェニル；３－（（５，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）メチル）フェニル；４－（（５，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）メチル）フェニル；２－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）メチル）フェニル；２－（（５，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）メチル）フェニル；２－フルオロ－５－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）メチル）フェニル；
３－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）メチル）フェニル；３－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）フェニル；３－（１Ｈ－インダゾール－１－イルメチル）フェニル；２－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）フェニル；４－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）フェニル；４－（１Ｈ－インドール－１－イルメチル）フェニル；４－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）フェニル；３－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）フェニル；２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）フェニル；４－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）－３－フルオロフェニル；４－（（２－エチル－５，７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－３－フルオロフェニル；５－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）－２－フルオロフェニル；４－（（２－エチル－５，７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－３－フルオロフェニル；２－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）－５－フルオロフェニル；５－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）－２－メトキシフェニル；３－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）－４－メトキシフェニル；２－（（２－エチル－５，７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－ピリミジニル、６－（（２－エチル－５，７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－３－ピリジニル、又は４－（２－エトキシ－７－カルボキシ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）フェニルではなく；
（ｉｉ）Ｑが、
Figure 0007598875000055
 であるとき、
Figure 0007598875000056
 は、２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イルメチル）フェニル、２－（１Ｈ－インドール－１－イルメチル）フェニル、３－（１Ｈ－インダゾール－１－イルメチル）フェニル－、４－（２－エチル－５，７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチルフェニル、４－（２－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）フェニル；４－（６－アミノ－８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ－９Ｈ－プリン－９－イルメチル）フェニル、３－フルオロ－４－（６－アミノ－８－メトキシ－２－（２－メトキシエトキシ）－９Ｈ－プリン－９－イルメチル）フェニル、４－（６－アミノ－８－メトキシ－２－（２－メトキシエトキシ）－９Ｈ－プリン－９－イルメチル）フェニル、４－（６－アミノ－２－ブトキシ－８－メトキシ－９Ｈ－プリン－９－イルメチル）フェニル、４－（１Ｈ－インドール－１－イルメチル）フェニル、４－（１Ｈ－ベンイミダゾール－１－イルメチル）フェニル、３－（７－メトキシカルボニル－１Ｈ－インドール－１－イルメチル）フェニル、４－（７－メトキシカルボニル－１Ｈ－インドール－１－イルメチル）フェニル、４－（２－エトキシ－７－メトキシカルボニル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）フェニル、又は４－（２－エトキシ－７－エトキシカルボニル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）フェニルではなく；且つ
（ｉｉｉ）Ｑが
Figure 0007598875000057
 であるとき、
Figure 0007598875000058
 は、４－（２－エトキシ－７－エトキシカルボニル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）フェニルではないことを条件とする。
２．実施形態２において、実施形態１の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の構造：
Figure 0007598875000059
 を有する。
３．実施形態３において、実施形態２の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉａ）の構造を有する。
４．実施形態４において、実施形態２の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉｂ）の構造を有する。
５．実施形態５において、実施形態１の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の構造：
Figure 0007598875000060
 を有する。
６．実施形態６において、実施形態５の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉｃ）の構造を有する。
７．実施形態７において、実施形態５の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉｄ）の構造を有する。
８．実施形態８において、実施形態１の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉｅ）又は（Ｉｆ）の構造：
Figure 0007598875000061
 を有する。
９．実施形態９において、実施形態８の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉｅ）の構造を有する。
１０．実施形態１８において、実施形態８の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉｆ）の構造を有する。
１１．実施形態１１において、実施形態１の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉｇ）又は（Ｉｈ）の構造：
Figure 0007598875000062
 （式中、Ｒ7は、アルキル、ハロ、又はヒドロキシである）を有する。
１２．実施形態１２において、実施形態１１の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉｇ）の構造を有する。
１３．実施形態１３において、実施形態１１の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉｈ）の構造を有する。
１４．実施形態１４において、実施形態１２若しくは１３の化合物、その薬学的に許容される塩は、Ｒ7がアルキルであるものである。
１５．実施形態１５において、実施形態１～１４のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ａ、ｂ、ｄ、及びｅがＣＨであるものである。
１６．実施形態１６において、実施形態１～１４のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ａがＮであり、且つｂ、ｄ、及びｅがＣＨであるものである。
１７．実施形態１７において、実施形態１～１４のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ａ及びｄがＮであり、且つｂ及びｅがＣＨであるものである。
１８．実施形態１８において、実施形態１～１４のいずれか１つの化合物、又はその薬学的許容される塩は、ｂがＮであり、且つａ、ｃ、及びｅがＣＨであるものである。
１９．実施形態１９において、実施形態１～１４のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ｂ及びｅがＮであり、且つａ及びｄがＣＨであるものである。
２０．実施形態２０において、実施形態１～１４のいずれか１つの化合物、又はその薬学的許容される塩は、ｄがＮであり、且つａ、ｂ、及びｅがＣＨであるものである。
２１．実施形態２１において、実施形態１～１４のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩が、ｄ及びｅの１つがＮであり、且つａ、ｂ、ｄ及びｅの残りがＣＨであるものである。
２１ａ．実施形態２１ａにおいて、実施形態１～１４のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ａ及びｅがＮであり、且つｂ及びｄがＣＨであるものである。
２１ｂ．実施形態２１ｂにおいて、実施形態２１の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉｉ）の構造：
Figure 0007598875000063
 を有する。
２１ｃ．実施形態２１ｃにおいて、実施形態２１の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉｊ）の構造：
Figure 0007598875000064
 （式中、Ｒ7は、アルキル、ハロ、又はヒドロキシである）を有する。
２１ｄ．実施形態２１ｄにおいて、実施形態２１ｂ及び２１ｃの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ7がアルキルであるものである。
２１ｅ．実施形態２１ｄにおいて、実施形態２１ｂ及び２１ｃの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ7がメチル又はイソプロピルであるものである。
２２．実施形態２２において、実施形態１～２１ｅのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、Ｑが－Ｂ（ＯＨ）2であるものである。
２３．実施形態２３において、実施形態１～２１ｅのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、Ｑが－Ｂ（Ｒw）（Ｒx）であり、Ｒw及びＲxが、独立して、ヒドロキシ及びアルコキシから選択されるものである。
２４．実施形態２４において、実施形態１～２１ｅのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、Ｑが－Ｂ（Ｒw）（Ｒx）であり、Ｒw及びＲxを、それらが結合されるホウ素原子と合わせて、式（ｂ）又は（ｃ）の環：
Figure 0007598875000065
 を形成するものである。
２５．実施形態２５において、実施形態１～２４のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、Ａｒがフェニルであるものである。
２６．実施形態２６において、実施形態２５の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、Ｑが、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｆ）、及び（Ｉｇ）の化合物の残部にフェニル環を結合する炭素に対してパラであるフェニル環上の炭素に結合されるものである。
２７．実施形態２７において、実施形態１～２４のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、Ａｒがヘテロアリールであるものである。
２８．実施形態２８において、実施形態２７の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、Ａｒが、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、又はイミダゾリルであるものである。
２９．実施形態２９において、実施形態１～２８のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ａｌｋ及びａｌｋ1が、独立して、メチレン、エチレン、又はプロピレンであるものである。
３０．実施形態３０において、実施形態１～２８のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ａｌｋ及びａｌｋ1がメチレンであるものである。
３１．実施形態３１において、実施形態１～４及び８～２０、２１ａ、並びに２２～３０のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ7が、水素、メチル、イソプロピル、又はフルオロであるものである。
３２．実施形態３２において、実施形態１～４及び８～２０、２１ａ、並びに２２～３０のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ7が、水素、メチル、又はフルオロであるものである。
３３．実施形態３３において、実施形態１～３２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ2及びＲ3が、独立して、水素、メチル、エチル、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はシアノであるものである。
３４．実施形態３４において、実施形態１～３２のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ2及びＲ3が水素であるものである。
３５．実施形態３５において、実施形態１～３４のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ4が、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、又はジアルキルアミノスルホニルであるものである。
３６．実施形態３６において、実施形態３５の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ4が、水素、メチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、又はトリフルオロメチルオキシであるものである。
３７．実施形態２７において、実施形態１～３５のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ4が、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、又はジアルキルアミノスルホニルであるものである。
３８．実施形態３８において、実施形態３７の化合物、又はその薬学的に許容されるものは、Ｒ4が、シアノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルスルホニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、又はジメチルアミノスルホニルであるものである。
３９．実施形態３９において、実施形態３７の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ4が、下に示されるとおりの式Ｉのａ、ｂ、ｄ、及びｅを含む６員環
Figure 0007598875000066
 （式中、波線は、分子の残部に対する結合点を示す）に結合されるものである。
４０．実施形態４０において、実施形態１～３９のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ5及びＲ6が水素であるものである。
４１．実施形態４１において、実施形態１～３６のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ5及びＲ6が、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、又はハロアルコキシであるものである。
４２．実施形態４２において、実施形態４１の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ5が、下に示されるとおりの式Ｉのａ、ｂ、ｄ、及びｅを含む６員環
Figure 0007598875000067
 （式中、波線は、分子の残部に対する結合点を示す）に結合されるものである。
４３．実施形態４３において、実施形態４２の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ5がヒドロキシであり、且つＲ4及びＲ6が水素であるものである。
４４．実施形態４４において、実施形態４１の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ5及びＲ6が、下に示されるとおりの式Ｉのａ、ｂ、ｄ、及びｅを含む６員環
Figure 0007598875000068
 （式中、波線は、分子の残部に対する結合点を示す）に結合されるものである。
４５．実施形態４５において、実施形態１～３６のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ5が、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり；且つ
Ｒ6が、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ（式中、ヘテロシクリル単独又はヘテロシクリルオキシ及びヘテロシクリルアミノの一部のいずれかは、任意選択により、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、及びアミノアルキルから独立して選択される１、２、又は３個の置換基で置換される）、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアルキルアミノ（式中、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルオキシ、及びヘテロシクリルアルキルアミノ中のヘテロシクリル環は、任意選択により、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、及びアミノアルキルから独立して選択される１、２、又は３個の置換基で置換される）、シクロアルキルオキシ、フェニルオキシ、又はヘテロアリールオキシ（式中、フェニルオキシ中のフェニル及びヘテロアリールオキシ中のヘテロアリールは、任意選択により、１、２、又は３個の置換基で置換され、任意選択の置換基のうちの２個は、独立してアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから選択される）であるものである。
４６．実施形態４６において、実施形態４５の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ5が、水素、メトキシ、エトキシ、又はヒドロキシであり、且つＲ6が、２－ヒドロキシエチルオキシ、３－ヒドロキシプロピルオキシ、２－メトキシエチルオキシ、２－エトキシエチルオキシ、３－メトキシプロピルオキシ、３－エトキシプロピルオキシ、２－アミノエチルオキシ、２－メチルアミノエチルオキシ、２－ジメチルアミノエチルオキシ、２－ジエチルアミノエチルオキシ、３－アミノプロピルオキシ、３－メチルアミノプロピルオキシ、３－ジメチルアミノプロピルオキシ、３－ジエチルアミノプロピルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、ピロリジニルメチルオキシ、ピペリジニルメチルオキシ、ピロリジニルエチルオキシ、ピペリジニルエチルオキシ、２－ヒドロキシエチルアミノ、３－ヒドロキシプロピルアミノ、２－メトキシエチルアミノ、２－エトキシエチルアミノ、３－メトキシプロピルアミノ、３－エトキシプロピルアミノ、２－アミノエチルアミノ、２－メチルアミノエチルアミノ、２－ジメチルアミノエチルアミノ、２－ジエチルアミノエチルアミノ、３－アミノプロピルアミノ、３－メチルアミノプロピルアミノ、３－ジメチルアミノプロピルアミノ、３－ジエチルアミノプロピルアミノ、ピロリジニルアミノ、ピペリジニルアミノ、ピロリジニルメチルアミノ、ピペリジニルメチルアミノ、ピロリジニルエチルアミノ、又はピペリジニルエチルアミノ（式中、前述の基の各々における単独又は別の基の一部のピロリジニル及びピペリジニルは、任意選択により、メチル、フルオロ、ヒドロキシ、又はメトキシから独立して選択される１又は２個の置換基で置換される）であるものである。
４７．実施形態４７において、実施形態４５若しくは４６の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ5及びＲ6が、下に示されるとおりの式Ｉのａ、ｂ、ｄ、及びｅを含む６員環
Figure 0007598875000069
 （式中、波線は、分子の残部に対する結合点を示す）に結合されるものである。
４８．実施形態４８において、実施形態１～３６のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ5及びＲ6が、独立して、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ（式中、ヘテロシクリル単独又はヘテロシクリルオキシ及びヘテロシクリルアミノの一部のいずれかは、任意選択により、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、及びアミノアルキルから独立して選択される１、２、又は３個の置換基で置換される）、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアルキルアミノ（式中、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルオキシ、及びヘテロシクリルアルキルアミノ中のヘテロシクリル環は、任意選択により、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、及びアミノアルキルから独立して選択される１、２、又は３個の置換基で置換される）、シクロアルキルオキシ、フェニルオキシ、又はヘテロアリールオキシ（式中、フェニルオキシのフェニル及びヘテロアリールオキシのヘテロアリールは、任意選択により、１、２、又は３個の置換基で置換され、任意選択の置換基のうちの２個は、独立して、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから選択される）であるものである。
４９．実施形態４９において、実施形態４８の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ5及びＲ6が、独立して、２－ヒドロキシエチルオキシ、３－ヒドロキシプロピルオキシ、２－メトキシエチルオキシ、２－エトキシエチルオキシ、３－メトキシプロピルオキシ、３－エトキシプロピルオキシ、２－アミノエチルオキシ、２－メチルアミノエチルオキシ、２－ジメチルアミノエチルオキシ、２－ジエチルアミノエチルオキシ、３－アミノプロピルオキシ、３－メチルアミノプロピルオキシ、３－ジメチルアミノプロピルオキシ、３－ジエチルアミノプロピルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、ピロリジニルメチルオキシ、ピペリジニルメチルオキシ、ピロリジニルエチルオキシ、ピペリジニルエチルオキシ、２－ヒドロキシエチルアミノ、３－ヒドロキシプロピルアミノ、２－メトキシエチルアミノ、２－エトキシエチルアミノ、３－メトキシプロピルアミノ、３－エトキシプロピルアミノ、２－アミノエチルアミノ、２－メチルアミノエチルアミノ、２－ジメチルアミノエチルアミノ、２－ジエチルアミノエチルアミノ、３－アミノプロピルアミノ、３－メチルアミノプロピルアミノ、３－ジメチルアミノプロピルアミノ、３－ジエチルアミノプロピルアミノ、ピロリジニルアミノ、ピペリジニルアミノ、ピロリジニルメチルアミノ、ピペリジニルメチルアミノ、ピロリジニルエチルアミノ、又はピペリジニルエチルアミノ（式中、前述の基の各々における単独又は別の基の一部のピロリジニル及びピペリジニルは、任意選択により、メチル、フルオロ、ヒドロキシ、又はメトキシから独立して選択される１又は２個の置換基で置換される）であるものである。
５０．実施形態５０において、実施形態４８若しくは４９の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、Ｒ5及びＲ6が、下に示されるとおりの式Ｉのａ、ｂ、ｄ、及びｅを含む６員環
Figure 0007598875000070
 （式中、波線は、分子の残部に対する結合点を示す）に結合されるものである。
５１．実施形態５１において、請求項１～５０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
５２．実施形態５２において、患者においてＥＮＰＰ１によって媒介される疾患又は状態を治療する方法であって、請求項１～５０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む方法が提供される。
５３．実施形態５３において、実施形態５２の方法は、疾患又は状態が、癌、炎症性疾患、代謝性疾患、又はウイルス性疾患であるものである。
５４．実施形態５４において、実施形態５２の方法は、疾患又は状態が癌であるものである。
５５．実施形態５５において、実施形態５２の方法は、疾患又は状態が癌であって、癌が、肝細胞癌、神経膠芽腫、黒色腫、精巣、膵臓、甲状腺又は乳癌であるものである。
５６．実施形態５６において、請求項５４又は５５の方法は、請求項１～５０のいずれか一項の化合物が、抗癌剤とともに投与されるものである。
一般的な合成スキーム
本開示の化合物は、下に示される反応スキームにおいて示される方法によって作製され得る。
これらの化合物を調製する際に使用される出発材料及び試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ．）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、Ｃａｌｉｆ．）、又はＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．）などの民間の製造業者から入手可能であるか、又はＦｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－１７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）、並びにＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）などの参考文献において記載される手順に従って当業者に知られる方法によって調製される。これらのスキームは、本開示の化合物が合成され得るいくつかの方法の単なる例示であり、これらのスキームに対する様々な変更がなされてもよく、本開示を読む当業者に示唆されることになる。出発材料及び中間体、並びに反応の最終生成物は、必要があれば、濾過、透析、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むがこれらに限定されない従来の手法を使用して単離され、精製され得る。そのような材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けられ得る。
特に指定されない限り、本明細書に記載される反応は、大気圧で、約－７８℃～約１５０℃の温度範囲、例えば約０℃～約１２５℃の温度範囲、さらにはほぼ室温（又は周囲）温度、例えば、約２０℃で行われる。
Ａｒがアリール又はヘテロアリールであり、ｎが１であり、ｍが０であり、且つ他の基が概要において定義されるとおりである式（Ｉ）の化合物は、下のスキーム１において図示され、記載されるとおりに調製され得る。
Figure 0007598875000071
ａ、ｂ、ｄ、ｅ、ｙ及びｚが概要において定義されるとおりであり、且つＲ4、Ｒ5、及びＲ6が概要において定義されるとおりである式１の化合物又はその前駆体基（例えば、ヒドロキシは、アルコキシなどの前駆体基である）、Ａｒがアリール又はヘテロアリールである式２のボロン酸のアリール化は、鈴木反応（Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．５７６：１４７－１６８、及びそれに引用される参考文献）条件下で、式３のアルコール化合物をもたらす。反応は、室温又は加熱のいずれかで、水及び１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、トルエン、エタノール又はメタノール、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの有機溶媒の混合物で構成される溶媒中の炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムなどの塩基；リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド若しくはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム；リン酸三カリウムなどのリン酸塩基；又は任意の他の有機塩基若しくは無機塩基を使用して、パラジウム又はニッケル触媒条件下で実行される。５，６－ジメトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール、６－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール、６－クロロ－９Ｈ－プリン－２－アミン、６－クロロ－９Ｈ－プリン、５－メトキシ－１Ｈ－インドール、５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インドール、９Ｈ－プリン－６－アミン、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボニトリル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸メチル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オール、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジンなどの式１の化合物は、市販されている。
式３の化合物におけるヒドロキシルのハロゲン化物である式４の化合物における脱離基への変換は、トリフェニルホスフィンの存在下でＮ－ブロモスクシンイミド、四塩化炭素、四臭化炭素、臭素、ヨウ化メチル又はヨウ素などのハロゲン化剤による化合物３の処理による、アッペル反応（Ａｐｐｅｌ，Ｒ Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ｉｎ Ｅｎｇｌｉｓｈ．１４：８０１－８１１）によって達成され得る。式４の化合物におけるハロ基を、様々なボロナート又はホスフィナート求核剤によって置き換えて、式（Ｉ）の化合物をもたらすことができる。例えば、ＤＭＦ又はＴＨＦなどの非プロトン性有機溶媒の非存在下又は存在下で加熱を介する亜リン酸トリエチルによる化合物４の処理の後の得られたホスホン酸トリエチルの加水分解によって、Ｑが－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2である式（Ｉ）の化合物をもたらす。ホスホン酸トリエチルは、室温又は加熱のいずれかにて、ジクロロメタン中のブロモ－若しくはクロロ－トリメチルシラン、又は水中の塩化水素、又はジクロロメタン中のヨウ化トリメチルシリルの存在下で加水分解され得る。Ｑが－Ｂ（ＯＨ）2である式（Ｉ）の化合物は、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロランによる化合物４の処理の後の当該技術分野においてよく知られる方法による得られた４－（４－（（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラニル基の加水分解によって調製され得る。式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野においてよく知られる方法によって式（Ｉ）の他の化合物に変換され得る。例えば、（４－（（５－シアノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）ホスホン酸ジエチルは、室温でのジクロロメタン中のブロモトリメチルシランによる処理によって、（４－（（５－シアノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）ホスホン酸に変換される。
Ａｒがアリール又はヘテロアリールであり、ｎが１であり、ｍが０であり、且つ他の基が概要において定義されるとおりである式（Ｉ）の化合物は、下のスキーム２において図示され、記載されるとおりに調製され得る。
Figure 0007598875000072
炭酸塩、水酸化物、又はアルコキシド（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシド）塩基の存在下で、加熱しながら又は室温のいずれかで、Ａｒ、ａｌｋが概要において定義されるとおりであり、且つＲ2及びＲ3が、概要において定義されるとおりであるか又はその前駆体基であり、且つＬＧがハロなどの好適な脱離基である式５又は５’の化合物による式１の化合物の処理は、それぞれ式６又は７の化合物をもたらす。式６の化合物は、当該技術分野においてよく知られる方法によって、ＬＧがハロである化合物７に変換され得る。式５の化合物は、市販されているか又は当該技術分野においてよく知られる方法によって調製され得る。次に、式７の化合物は、上のスキーム１において記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物に変換され得る。
或いは、Ｑがボロン酸である式（Ｉ）の化合物は、式１の化合物による式８の化合物中の脱離基の置換によって調製され得る。反応は、室温で又は加熱しながら、アセトニトリル、ＤＭＦ、又はＴＨＦなどの溶媒中の炭酸塩、水酸化物、又はアルコキシド（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシド）塩基、又は他の有機若しくは無機塩基により式１及び８の化合物の混合物を処理することによって実行される。式８の化合物は、市販されているか又は当該技術分野においてよく知られる方法によって容易に調製され得る。５，６－ジメトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール、６－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール、６－クロロ－９Ｈ－プリン－２－アミン、６－クロロ－９Ｈ－プリン、５－メトキシ－１Ｈ－インドール、５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インドール、９Ｈ－プリン－６－アミン、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボニトリル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸メチル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オール、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、５－メタンスルホニル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾールなどの式１の化合物が市販されている。（４－（ブロモメチル）フェニル）ボロン酸などの式８の化合物は、市販されている。１－ブロモ－４－（ブロモメチル）ベンゼン、５－ブロモ－２－（ブロモメチル）ピリジンなどの式５の化合物は、市販されている。
試験
本開示の化合物のＥＮＰＰ１阻害活性は、下の生物学的実施例１及び２に記載されるインビトロアッセイを使用して試験され得る。
投与及び医薬組成物
一般に、本開示の化合物は、同様の有用性を果たす薬剤のための許容される投与様式のいずれかによって治療有効量で投与されることになる。本開示の化合物の治療有効量は、１日当たりのｋｇ患者体重で約０．０１～約５００ｍｇの範囲であり得るが、これは単回又は複数回用量において投与され得る。好適な投与量レベルは、１日当たり約０．１～２５０ｍｇ／ｋｇ；１日当たり約０．５～約１００ｍｇ／ｋｇであり得る。好適な投与量レベルは、１日当たり約０．０１～約２５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５～約１００ｍｇ／ｋｇ、又は１日当たり約０．１～約５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、投与量は、１日当たり約０．０５～約０．５、約０．５～約５又は約５～約５０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与に関して、組成物は、約１．０～約１０００ミリグラムの活性成分、特に、約１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、及び１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供され得る。本開示の化合物、すなわち、活性成分の実際の量は、治療されることになる疾患の重症度、患者の年齢及び相対的な健康、利用されている化合物の効力、投与の経路及び形態、並びに他の要因などの多数の要因に依存することになる。
一般に、本開示の化合物は、以下の経路のいずれか１つによって医薬組成物として投与されることになる：経口、全身性（例えば、経皮的、鼻腔内、又は坐剤）、又は非経口的（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下）投与。投与の好ましい様式は、従来の１日投与レジメンを使用する経口であり、苦痛の程度に従って調整され得る。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、半固体、粉末、持続放出製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾル剤、又は任意の他の適切な組成物の形態をとり得る。
製剤の選択は、薬物投与の様式（例えば、経口投与のために、腸溶性コーティング若しくは遅延放出錠剤、丸剤又はカプセルを含む錠剤、丸剤又はカプセルの形態における製剤が好ましい）及び原薬のバイオアベイラビリティーなどの様々な要因に依存する。最近では、医薬製剤は、バイオアベイラビリティーが、表面積を増加させる、すなわち、粒径を減少させることによって増加され得る原理に基づいて、低いバイオアベイラビリティーを示す薬物のために特別に開発されている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号明細書は、活性材料が巨大分子の架橋マトリックス上に支持される１０～１，０００ｎｍの範囲のサイズの粒子を有する医薬製剤を記載する。米国特許第５，１４５，６８４号明細書は、原薬が表面修飾剤の存在下でナノ粒子（４００ｎｍの平均粒径）まで微粉砕され、続いて液体媒体中で分散されて、著しく高いバイオアベイラビリティーを示す医薬製剤をもたらす、医薬製剤の生成を記載する。
組成物は、一般に、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた本開示の化合物で構成される。許容される賦形剤は、非毒性であり、投与を助け、且つ本開示の化合物の治療効果に有害に影響しない。そのような賦形剤は、一般に当業者に入手可能な任意の固体、液体、半固体又は、エアロゾルの場合、組成物、ガス状賦形剤であり得る。
固体医薬賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、胡粉、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどが挙げられる。液体及び半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール及び石油、動物、野菜又は合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱物油、ゴマ油などを含む様々な油から選択され得る。特に、注射可能な溶液のための好ましい液体担体は、水、生理食塩水、水性デキストロース、及びグリコールを含む。
圧縮されたガスは、エアロゾル形態の本開示の化合物を分散するために使用され得る。この目的に好適な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
他の好適な医薬賦形剤及びそれらの製剤は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，２０ｔｈ ｅｄ．，２０００）によって編集されたＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて記載される。
製剤中の化合物のレベルは、当業者によって利用される全範囲内で変動してもよい。通常、製剤は、重量パーセント（ｗｔ．％）基準で、製剤全体に基づいて本開示の化合物の約０．０１～９９．９９ｗｔ．％を含有することになり、残りは１つ以上の好適な医薬賦形剤である。例えば、化合物は、約１～８０ｗｔ．％のレベルで存在する。
本開示の化合物は、本開示の化合物又は他の薬物が有用性を有し得る疾患又は状態の治療における１つ以上の他の薬物と組み合わせて使用され得る。そのような他の薬物は、一般的に使用される経路及び量で投与されてもよく、したがって、本開示の化合物と同時に又は逐次的に投与されてもよい。本開示の化合物が１つ以上の他の薬物と同時に使用されるとき、そのような他の薬物及び本開示の化合物を含有する単位剤形中の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用療法はまた、本開示の化合物及び１つ以上の他の薬物が、異なる重複しているスケジュールで投与される療法を含み得る。また、１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用されるとき、本開示の化合物及び他の活性成分は、各々が単独で使用されるときより低い用量で使用され得ると考えられる。したがって、本開示の医薬組成物はまた、本開示の化合物に加えて、１つ以上の他の薬物を含有するものを含む。
上の組合せは、本開示の化合物と他の１つの薬物との組合せだけでなく、２つ以上の他の活性薬物との組合せも含む。同様に、本開示の化合物は、本開示の化合物が有用である疾患又は状態の予防、治療、制御、寛解、又はリスクの低減において使用される他の薬物と組み合わせて使用され得る。そのような他の薬物は、一般的に使用される経路及び量で投与されてもよく、したがって、本開示の化合物と同時に又は逐次的に投与されてもよい。本開示の化合物が、１つ以上の他の薬物と同時に使用されるとき、本開示の化合物に加えてそのような他の薬物を含有する医薬組成物が使用され得る。したがって、本開示の医薬組成物はまた、本開示の化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分も含有し得るものを含む。本開示の化合物と第２の活性成分の重量比は、変動してもよく、各成分の有効用量に依存することになる。一般に、各々の有効用量が使用されることになる。
必要とする対象が、癌に罹患しているか又は癌に罹患するリスクがある場合、対象は、１つ以上の他の抗癌剤とのいずれかの組合せにおいて本開示の化合物で治療され得る。いくつかの実施形態では、抗癌剤のうちの１つ以上は、アポトーシス促進性薬剤である。抗癌剤の例としては、以下の：ゴシポール（ｇｏｓｓｙｐｈｏｌ）、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導性リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５－アザ－２’－デオキシシチジン、全トランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、ゲルダナマイシン、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７－ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ １１－７０８２、ＰＫＣ４１２、又はＰＤ１８４３５２、微小管形成を促進し、且つ安定化することによって作用するよく知られる抗癌薬物である「パクリタキセル」とも称されるＴａｘｏｌ（商標）、及びＴａｘｏｔｅｒｅ（商標）などのＴａｘｏｌ（商標）の類似体のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。共通の構造特徴として基本的なタキサン骨格を有する化合物はまた、微小管の安定化によりＧ２－Ｍ期において細胞を停止する能力を有することが示されており、本明細書に記載される化合物と組み合わせて癌を治療するのに有用であり得る。
本開示の化合物と組み合わせる使用のための抗癌剤のさらなる例としては、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ－１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ ４３－９００６、ワートマニン、又はＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；抗体（例えば、リツキサン）；フォレチニブ、カルボザンチニブ、又はクリゾチニブなどのＭＥＴ阻害剤；スニチニブ、ソラフェニブ、レゴラフィニブ、レンバチニブ、バンデタニブ、カルボザンチニブ、アキシチニブなどのＶＥＧＦＲ阻害剤；アファチニブ、ブリバニブ、カルボザンチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネラチニブ、ラパチニブなどのＥＧＦＲ阻害剤；ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、ＢＫＭ１２０（ブパリシブ）、ＧＤＣ－０９４１、ＢＹＬ７１９、ＩＰＩ１４５、ＢＡＹ８０－６９４６などのＰＩ３Ｋ阻害剤を含む。ＢＥＸ２３５（ダクトリシブ）、ＣＡＬ１０１（イデラリシブ）、ＧＳＫ２６３６７７１、ＴＧ１００－１１５；ラパマイシン（シロリムス）、テムシロリムス、エベロリムス、ＸＬ３８８、ＸＬ７６５、ＡＺＤ２０１３、ＰＦ０４６９１５０２、ＰＫＩ－５８７、ＢＥＺ２３５、ＧＤＣ０３４９などのＭＴＯＲ阻害剤；ＡＺＤ６２４４、トラメチニブ、ＰＤ１８４３５２、ピマセチニブ、ＧＤＣ－０９７３、ＡＺＤ８３３０などのＭＥＫ阻害剤；及びカルフィルゾミブ、ＭＬＮ９７０８、デランゾミブ、又はボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害剤。
本開示の化合物と組み合わせて利用され得る他の抗癌剤としては、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アクチビン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；メシル酸ビスナフィド；ビセレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジコン；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ズアゾマイシン；エダトレキサート；エフロルニチン塩酸塩；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸エステルナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒドロキシウレア；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イルモホシン；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩ、又はＲｉｌ２を含む）、インターフェロンアルファ－２ａ；インターフェロンアルファ－２ｂ；インターフェロンアルファ－ｎ１；インターフェロンアルファ－ｎ３；インターフェロンベータ－１ａ；インターフェロンガンマ－１ｂ；イプロプラチン；イリノテカン塩酸塩；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸リュープロリド；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ノコダゾ－ル；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピューロマイシン；ピューロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセート二ナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾルビシン塩酸塩が挙げられる。
ＨＧＳ及びＲＴ４腫瘍モデル（下の実施例４：ＨＧＳモデルにおいて、溶媒投与群は、接種の４２日後に腫瘍サイズが６４５に達したが、２０／ｋｇの化合物で治療された動物に関して、腫瘍サイズは、５５ｍｍ３であり、著しい抗腫瘍活性及び腫瘍退縮の誘導を示した）において抗腫瘍活性を決定するために使用される８－（３－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）プロピル）－６－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）－２－（メチルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンなどの本開示の化合物と組み合わせて利用され得る他の抗癌剤としては、２０－ｅｐｉ－１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５－エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ－ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背側化形態形成タンパク質－１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；抗ネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィジコリン；アポトーシス遺伝子調節剤；アポトーシス調節剤；アプリン酸；ａｒａ－ＣＤＰ－ＤＬ－ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ－アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；Ｂｆｇｆ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビセレシン；ブレフラート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリアポックス（ｃａｎａｒｙｐｏｘ）ＩＬ－２；カペシタビン；カルボキサミド－アミノ－トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス－ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ－５－アザシチジン；９－ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロールニチン（ｅｆｌｏｍｉｔｈｉｎｅ）；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロドーノルニシン；ホルフェニメックス；ホルメスタン；フォストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン様成長因子－１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；４－イポメアノール；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン－Ｎトリアセタート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖類ペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロキソリビン；ルートテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；ミトトキシン線維芽細胞増殖因子－サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン；モノホスホリルリピドＡ＋－７２イエチルスチルベ細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍抑制因子１に基づく療法；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ－アセチルジナリン；Ｎ－置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節剤；ニトロキシド酸化防止剤；ニトルリン；Ｏ６－ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導因子；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノゲンアクチベーター阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金－トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡに基づく免疫調節剤；微細藻類のプロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン複合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ－ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；エチドロン酸レニウムＲｅ １８６；リゾキシン；リボザイム；Ｒ．ｓｕｂ．１１レチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフイトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣体；セムスチン；老化由来１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達調節剤；一本鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプタート；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルフォシン酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スウェインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣体；サイマルファシン；サイモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チロホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来増殖抑制因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；バイタクシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマーが挙げられる。
本開示の化合物と組み合わせて利用され得るさらに他の抗癌剤としては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然物、又はホルモン、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルなど）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチンなど）、又はトリアゼン（例えば、デカルバジンなど）が挙げられる。代謝拮抗剤の例としては、葉酸類似体（例えば、メトトレキセート）、又はピリミジン類似体（例えば、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メトトレキセート、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の化合物と組み合わせて有用な天然物の例としては、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ－アスパラギナーゼ）、又は生物学的応答調節剤（例えば、インターフェロンアルファ）が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の化合物と組み合わせて利用され得るアルキル化剤の例としては、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファランなど）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、又はトリアゼン（デカルバジンなど）が挙げられるが、これらに限定されない。代謝拮抗剤の例としては、葉酸類似体（例えば、メトトレキセート）、又はピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メトトレキセート、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられるがこれらに限定されない。
本開示の化合物と組み合わせて有用なホルモン及びアンタゴニストの例としては、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体（例えば、リュープロリド）が挙げられるが、これらに限定されない。癌の治療又は予防のための本明細書に記載される方法及び組成物において使用され得る他の薬剤としては、白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カーボブラチン）、アントラキノン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制薬（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）が挙げられる。
微小管の安定化によりＧ２－Ｍ期において細胞を停止することによって作用し、且つ不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて使用され得る抗癌剤の例としては、以下の市販の薬物及び開発中の薬物が挙げられるが、これらに限定されない：エルブロゾール（Ｒ－５５１０４としても知られる）、ドラスタチン１０（ＤＬＳ－１０及びＮＳＣ－３７６１２８としても知られる）、イセチオン酸ミボブリン（ＣＩ－９８０としても知られる）、ビンクリスチン、ＮＳＣ－６３９８２９、ディスコデルモリド（ＮＶＰ－ＸＸ－Ａ－２９６としても知られる）、ＡＢＴ－７５１（Ａｂｂｏｔｔ、Ｅ－７０１０としても知られる）、アルトリルチン（アルトリルチンＡ及びアルトリルチンＣなど）、スポンジスタチン（スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８、及びスポンジスタチン９など）、セマドチン塩酸塩（ＬＵ－１０３７９３及びＮＳＣ－Ｄ－６６９３５６としても知られる）、エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デオキシエポチロンＡ又はｄＥｐｏＡとしても知られる）、エポチロンＤ（ＫＯＳ－８６２、ｄＥｐｏＢ、及びデオキシエポチロンＢとしても称される）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ Ｎ－オキシド、エポチロンＡ Ｎ－オキシド、１６－アザ－エポチロンＢ、２１－アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ－３１０７０５としても知られる）、２１－ヒドロキシエポチロンＤ（デオキシエポチロンＦ及びｄＥｐｏＦとしても知られる）、２６－フルオロエポチロンなど）、オーリスタチンＰＥ（ＮＳＣ－６５４６６３としても知られる）、ソブリドチン（ＴＺＴ－１０２７としても知られる）、ＬＳ－４５５９－Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ－４５７７としても知られる）、ＬＳ－４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ－４７７－Ｐとしても知られる）、ＬＳ－４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ－４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ－１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ－３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ－１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、ＷＳ－９８８５Ｂとしても知られる）、ＧＳ－１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ－１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ－２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ－２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ－６５１及びＬＵ－２２３６５１としても知られる）、ＳＡＨ－４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ－２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ－９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ－１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ－１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ－５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（ＬＹ－３５５７０３としても知られる）、ＡＣ－７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ－８０６３Ａ及びＣＳ－３９．ＨＣｌとしても知られる）、ＡＣ－７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ－８０６２、ＡＶＥ－８０６２Ａ、ＣＳ－３９－Ｌ－Ｓｅｒ．ＨＣｌ、及びＲＰＲ－２５８０６２Ａとしても知られる）、ビチレブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（ＮＳＣ－１０６９６９としても知られる）、Ｔ－１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ－６７、ＴＬ－１３８０６７及びＴＩ－１３８０６７としても知られる）、ＣＯＢＲＡ－１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＤＤＥ－２６１及びＷＨＩ－２６１としても知られる）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジンＡ１（ＢＴＯ－９５６及びＤＩＭＥとしても知られる）、ＤＤＥ－３１３（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリドＢ．ラウリマライド、ＳＰＡ－２（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ－１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＳＰＩＫＥＴ－Ｐとしても知られる）、３－ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ－５６９としても知られる）、Ｎａｒｃｏｓｉｎｅ（ＮＳＣ－５３６６としても知られる）、Ｎａｓｃａｐｉｎｅ、Ｄ－２４８５１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ－１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステリン、３－ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ－１９１としても知られる）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトネート、Ｔ－１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール（Ｍｏｎｓａｔｒｏｌ）、イナノシン（Ｉｎａｎｏｃｉｎｅ）（ＮＳＣ－６９８６６６としても知られる）、３－１ＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ－２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ－６０７（Ｔｕｉａｒｉｋ、Ｔ－９００６０７としても知られる）、ＲＰＲ－１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エリュテロビン（デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン、イソエロイテロビンＡ、及びＺ－エロイテロビンなど）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ－６４１３１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ－６８１４４（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ－２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ－２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ－２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ－２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン（Ｄｉｏｚｏｓｔａｔｉｎ）、（－）－フェニルアヒスチン（ＮＳＣＬ－９６Ｆ０３７としても知られる）、Ｄ－６８８３８（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ－６８８３６（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ－４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、Ｄ－８１８６２としても知られる）、Ａ－２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ－３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ－２８６（ＳＰＡ－１１０としても知られる、トリフルオロ酢酸塩）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ－８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ－８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ－１２９８３（ＮＣＩ）、レスベラスタチン（Ｒｅｓｖｅｒａｓｔａｔｉｎ）リン酸ナトリウム、ＢＰＲ－ＯＹ－００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、及びＳＳＲ－２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）。
本開示の化合物と組み合わせた使用のための抗癌剤のさらなる例としては、免疫チェックポイント阻害剤を含む。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ３９、ＣＤ４７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ、ＴＡＭキナーゼ、アルギナーゼ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢとしても知られる）、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ａ２ＢＲ、ＨＩＦ－２α、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２などの免疫チェックポイント分子に対する阻害剤（香味分子又は生物製剤）が挙げられる。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７及びＳＴＩＮＧから選択される刺激性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＩＤＯ、ＴＤＯ、アルギナーゼ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ－１、ＴＩＭ３、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ及びＶＩＳＴＡから選択される阻害性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＫＩＲ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤及びＴＧＦＲベータ阻害剤から選択される１つ以上の薬剤と組み合わせて使用され得る。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５としても知られる）、ピディリズマブ、ＳＨＲ－１２１０、ＰＤＲ００１、又はＡＭＰ－２２４である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、又はペムブロリズマブ若しくはＰＤＲ００１である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ペムブロリズマブである。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＢＭＳ－９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６としても知られる）、又はＭＳＢ００１０７１８Ｃである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）又はＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＴＬＡ－４の阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ又はトレメリムマブである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ３抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６又はＬＡＧ５２５である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＧＩＴＲの阻害剤、例えば、抗ＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８又は、ＭＫ－４１６６、ＩＮＣＡＧＮ０１８７６又はＭＫ－１２４８である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＯＸ４０の阻害剤、例えば、抗ＯＸ４０抗体又はＯＸ４０Ｌ融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ０５６２又は、ＩＮＣＡＧＮ０１９４９、ＧＳＫ２８３１７８１、ＧＳＫ－３１７４９９８、ＭＯＸＲ－０９１６、ＰＦ－０４５１８６００又はＬＡＧ５２５である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質は、ＭＥＤＩ６３８３である。
式（Ｉ）の化合物の以下の調製は、当業者が本開示をより明確に理解し、実践することができるように提供される。それらは、本開示の範囲を限定するものではなく、単にその例示及び代表例であるとみなされるべきである。
使用される全ての溶媒は、市販されており、さらに精製することなく使用された。反応は通常、無水溶媒を使用して窒素の不活性雰囲気下で実行された。
1Ｈスペクトルは、それぞれＢｒｕｋｅｒ ４００ ＢＢＯプローブ又はＢｒｕｋｅｒ ＢＢＦＯ ＵＬＴＲＡＳＨＩＥＬＤ（商標）３００ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩを備えたＢｒｕｋｅｒ ４００ ＮＭＲ分光計上でプロトンについて４００ＭＨｚ又は３００ＭＨｚで記録された。全ての重水素化溶媒は通常、０．０３％～０．０５％ｖ／ｖテトラメチルシランを含有し、これは参照シグナルとして使用された（1Ｈ及び13Ｃの両方についてδ ０．００で設定された）。
ＬＣＭＳ分析は、ＵＦＬＣ ２０－ＡＤ及びＬＣＭＳ ２０２０ ＭＳ検出器からなるＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ上で実施された。ダイオードアレイ検出器は、１９０～４００ｎｍでスキャンされた。質量分析計は、ポジティブ又はネガティブモードにおいて操作されたエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を備えた。質量分析計は、０．５～３．０秒のスキャン時間でｍ／ｚ ９０～９００の間でスキャンされた。
ＨＰＬＣ分析は、２つのＬＣ２０ ＡＤポンプ及びＳＰＤ－Ｍ２０Ａフォトダイオードアレイ検出器を有するＳＨＩＭＡＤＺＵ ＵＦＬＣ上で実施された。使用されるカラムは、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×１００ｍｍであった。１５分の総実行時間で１０分間かけて９０％ Ａ（Ａ：０．０５％ 水中のＴＦＡ）で開始し、９５％ Ｂ（Ｂ：０．０５％ ＭｅＣＮ中のＴＦＡ）で終わる直線勾配が適用された。カラム温度は、１．５ｍＬ／分の流速を伴って４０℃であった。ダイオードアレイ検出器は、２００～４００ｎｍでスキャンされた。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍａｎｃｈｅｒｅｙ－ＮａｇｅｌからのＡｌｕｇｒａｍ（登録商標）（シリカゲル６０ Ｆ２５４）上で実施され、ＵＶが通常、斑点を可視化するために使用された。追加の可視化方法もまた、いくつかの場合において利用された。これらの場合において、ＴＬＣプレートは、ヨウ素（およそ１ｇのＩ2を１０ｇのシリカゲルに加え、十分に混合することによって作製される）、ニンヒドリン（Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）、又はＭａｇｉｃ Ｓｔａｉｎ（４５０ｍＬの水及び５０ｍＬの濃Ｈ2ＳＯ4中で２５ｇ（ＮＨ4）6Ｍｏ7Ｏ24．４Ｈ2Ｏ、５ｇ（ＮＨ4）2Ｃｅ（ＩＶ）（ＮＯ3）6を十分に混合することによって作製される）で展開された。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．；Ｋａｈｎ，Ｍ．；及びＭｉｔｒａ，Ｍ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７８，４３，２９２３において開示されるものと同様の手法に従って、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅからの４０～６３μｍ（２３０～４００メッシュ）シリカゲルを使用して実施された。フラッシュクロマトグラフィー又は薄層クロマトグラフィーのために使用される典型的な溶媒は、クロロホルム／メタノール、ジクロロメタン／メタノール、酢酸エチル／メタノール及びヘキサン／酢酸エチルの混合物であった。
合成実施例
実施例１
４－（（５，６－ジメトキシ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸の合成
Figure 0007598875000073
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．００ｍＬ）中の５，６－ジメトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（５０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（１８３ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。室温で１時間撹拌した後、４－（ブロモメチル）フェニルボロン酸（９１ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、固体を濾別し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件、カラムで分取ＨＰＬＣにより精製した：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム １９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で１０％ Ｂ～２５％ Ｂ、２２０及び２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、灰白色固体として４８．４ｍｇ（５４％）の標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１３．２（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．１８－８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，２Ｈ），７．７５－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）．
実施例２
４－（（６－オキソ－１Ｈ－プリン－７－イル）メチル）フェニルボロン酸（２ａ）及び４－（（６－オキソ－１Ｈ－プリン－９－イル）メチル）フェニルボロン酸（２ｂ）の合成
Figure 0007598875000074
 工程１：４－（（６－クロロ－７Ｈ－プリン－７－イル）メチル）フェニルボロン酸及び４－（（６－クロロプリン－９－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000075
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の６－クロロ－９Ｈ－プリン（３００ｍｇ、１．９４１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、４－（ブロモメチル）フェニルボロン酸（６２５ｍｇ、２．９０９ｍｍｏｌ、１．５０当量）及び炭酸カリウム（５３７ｍｇ、３．８８２ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール中で溶解し、固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンで処理した。沈殿物を濾過により回収し、ジクロロメタンで洗浄し、真空中で乾燥させて、黄色固体として４５０ｍｇ（８０％）の４－（（６－クロロ－７Ｈ－プリン－７－イル）メチル）フェニルボロン酸及び４－（（６－クロロプリン－９－イル）メチル）フェニルボロン酸の混合物を得た。
工程２：４－（（６－オキソ－１Ｈ－プリン－７－イル）メチル）フェニルボロン酸及び４－（（６－オキソ－１Ｈ－プリン－９－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000076
 テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４－（（６－クロロ－７Ｈ－プリン－７－イル）メチル）フェニルボロン酸及び４－（（６－クロロプリン－９－イル）メチル）フェニルボロン酸（２００ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、６Ｎ塩酸（４ｍＬ）を室温で滴下して加えた。２時間の還流の後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中で溶解し、濾過した。濾液を、以下の条件、カラムで分取ＨＰＬＣにより精製した：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ フェニル ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で８％ Ｂ～１５％ Ｂ、２２０及び２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、２つの画分を得た。
画分１：Ｒｔ：８．０２分。白色固体としての８．２ｍｇ（収率４％）の４－（（６－オキソ－１Ｈ－プリン－７－イル）メチル）フェニルボロン酸（２ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７１．２（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ １２．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ）．
画分２：Ｒｔ：９．３５分。白色固体としての１１．２ｍｇ（収率６％）の４－（（６－オキソ－１Ｈ－プリン－９－イル）メチル）フェニルボロン酸（２ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７１．２（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ １１．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２５－８．０２（ｍ，４Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ）．
実施例３
４－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－７－イル）メチル）フェニルボロン酸（３ａ）及び４－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９－イル）メチル）フェニルボロン酸（３ｂ）の合成
Figure 0007598875000077
 工程１：４－（（２－アミノ－６－クロロプリン－７－イル）メチル）フェニルボロン酸及び４－（（２－アミノ－６－クロロプリン－９－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000078
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の６－クロロ－９Ｈ－プリン－２－アミン（１００ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、４－（ブロモメチル）フェニルボロン酸（１２７ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び炭酸カリウム（２０４ｍｇ、１．４７４ｍｍｏｌ、２．５０当量）を室温で加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール中で溶解し、固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンで処理した。沈殿物を濾過により回収し、ジクロロメタンで洗浄し、真空中で乾燥させて、黄色固体として２００ｍｇ（収率８６％、純度７７％）の４－（（２－アミノ－６－クロロプリン－７－イル）メチル）フェニルボロン酸及び４－（（２－アミノ－６－クロロプリン－９－イル）メチル）フェニルボロン酸の混合物を得た。
工程２：４－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－７－イル）メチル）フェニルボロン酸及び４－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000079
 テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の４－（（６－クロロ－７Ｈ－プリン－７－イル）メチル）フェニルボロン酸及び４－（（６－クロロプリン－９－イル）メチル）フェニルボロン酸（２００ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ、１．００当量、純度７７％）の混合物に、６Ｎ塩酸（４ｍＬ）を室温で滴下して加えた。２時間の還流の後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中で溶解し、濾過して、３．７ｍＬの透明の溶液を得て、これを、以下の条件、カラムで分取ＨＰＬＣにより精製した：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：２５ｍＬ／分；勾配：７分で１０％ Ｂ～２０％ Ｂ、２２０及び２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、２つの画分を得た。
画分１：Ｒｔ：５．１７分。灰白色固体としての１７．５ｍｇ（収率１２％）の４－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－７－イル）メチル）フェニルボロン酸（３ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８６．２（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ １０．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１５－８．０４（ｍ，３Ｈ），７．７８－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ）．
画分２：Ｒｔ：６．４５分。白色固体としての１３．０ｍｇ（収率９％）の４－（（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９－イル）メチル）フェニルボロン酸（３ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８６．２（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ １０．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），７．７６－７．７２（ｍ，３Ｈ），７．１７－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ）．
実施例４
４－（（６－メトキシ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（４ａ）及び４－（（５－メトキシ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（４ｂ）の合成
Figure 0007598875000080
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の５－メトキシベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び炭酸セシウム（４４９ｍｇ、１．３５０ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。４－（ブロモメチル）フェニルボロン酸（１７４ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。２時間撹拌した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ フェニル ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で３０％ Ｂ～３５％ Ｂ、２２０及び２５４ｎｍ。２つの画分が得られた。
画分１：ＲＴ：８．０２分。白色固体（４ａ）としての４７．８ｍｇ（２５％）の４－（（６－メトキシ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８３．２（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ6， ｐｐｍ）： δ ９．３１－９．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ７．８７－７．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５４－７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８－７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．６６－５．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０－３．６２ （ｍ， ３Ｈ）．
画分２：ＲＴ：９．３５分。白色固体としての３６．３ｍｇ（１７％）の４－（（５－メトキシ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（４ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８３．２（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）：δ ９．４４－９．３１（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．８８－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．３９－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１７－７．０５（ｍ，１Ｈ），５．６８－５．６０（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７６（ｍ，３Ｈ）．
実施例５
４－（（５，６－ジメトキシインドール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸の合成
Figure 0007598875000081
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インドール（１５０ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（５１ｍｇ、１．２７１ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％、１．５０当量）を０℃で加えた。３０分間撹拌した後、４－（ブロモメチル）フェニルボロン酸（２１８ｍｇ、１．０１６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、濾過した。濾液を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９×２５０ｕｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：２５ｍＬ／分；勾配：７分で４５％ Ｂ～４５％ Ｂ、２２０及び２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて６３．７ｍｇ（２４％）の４－（（５，６－ジメトキシインドール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１２．０（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）：δ ７．９９（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４２－７．０３（ｍ，５Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ）．
実施例６
４－（（６－アミノプリン－７－イル）メチル）フェニルボロン酸（６ａ）及び４－（（６－アミノプリン－９－イル）メチル）フェニルボロン酸（６ｂ）の合成
Figure 0007598875000082
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の９Ｈ－プリン－６－アミン（１５０ｍｇ、１．１１０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び炭酸セシウム（７２４ｍｇ、２．２２２ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物に、４－（ブロモメチル）フェニルボロン酸（２８６ｍｇ、１．３３３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で加えた。８０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、濾過した。濾液を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：メタノール：流速：２５ｍＬ／分；勾配：７分で１９％ Ｂ～２７％ Ｂ、２２０及び２５４ｎｍ。２つの画分が得られた。
画分１：Ｒｔ＝４．２２分。白色固体としての７９．６ｍｇ（２３％）の４－（（６－アミノプリン－７－イル）メチル）フェニルボロン酸塩酸塩（６ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７０．３（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）：δ １４．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ）．
画分２：Ｒｔ＝５．５３分。白色固体としての３４．８ｍｇ（１１％）の４－（（６－アミノプリン－９－イル）メチル）フェニルボロン酸（７６ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７０．２（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）：δ ８．７１（ｂｒｓ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ）．
実施例７
４－（（６－シアノ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（７ａ）及び４－（（５－シアノ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（７ｂ）の合成
Figure 0007598875000083
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１１２ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％、２．００当量）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボニトリル（２００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．００当量．）の溶液を０℃にて窒素雰囲気下で加えた。この温度で３０分間撹拌した後、４－（ブロモメチル）フェニルボロン酸（３６０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．２０当量．）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、１Ｎ塩酸（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件、カラムで分取ＨＰＬＣにより精製した：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で２１％Ｂ～２１％Ｂ；２２０及び２５４ｎｍ。２つの画分が得られた。
画分１：Ｒｔ＝８．７７分。白色固体としての４２．４ｍｇ（収率１１％）の４－（（６－シアノ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（７ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７８．３（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）：δ ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，２Ｈ），７．８５－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６０－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ）．
画分２：Ｒｔ＝１０．１８分。白色固体としての７９．１ｍｇ（収率２０％）の４－（（５－シアノ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（７ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７８．３（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）：δ ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，２Ｈ），７．８０－７．７１（ｍ，３Ｈ），７．６３－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ）．
実施例８
（４－（（５－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）フェニル）ボロン酸の合成
Figure 0007598875000084
 工程１：４－（（４－クロロ－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）フェニル－ボロン酸
Figure 0007598875000085
 標題の化合物は、４－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．００当量．）が１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボニトリルの代わりに使用されたことを除いて、実施例７に記載される同じ方法によって合成された。収量：０．４５ｇ（６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３０６．２（Ｍ＋１）。
工程２：（４－（（５－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）フェニル）ボロン酸
Figure 0007598875000086
 ４－（（４－クロロ－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）フェニルボロン酸（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、純度８２％、１．００当量．）を、塩酸（４ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合溶媒中において室温で溶解し、８０℃で４８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件、カラムで分取ＨＰＬＣにより精製した：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：２５ｍＬ／分；勾配：６分で２３％ Ｂ～２３％ Ｂ；２２０及び２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、白色固体として６．１ｍｇ（４％）の（４－（（５－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）フェニル）ボロン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８８．２（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ １２．０３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，３Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ）．19Ｆ－ＮＭＲ：（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ －１６６．３（１Ｆ）．
実施例９
（４－（（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）フェニル）ボロン酸の合成
Figure 0007598875000087
 密封チューブに、それぞれ４－（（４－クロロ－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－メチル）フェニルボロン酸（実施例８ 工程１の生成物）１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量．）、エタノール（１０ｍＬ）及びアンモニア（４ｍＬ）を室温で加えた。９０℃で４８時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件、カラムで分取ＨＰＬＣにより精製した：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：２５ｍＬ／分；勾配：７分で１６％ Ｂ～１６％ Ｂ；２２０及び２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、白色固体として４１ｍｇ（２９％）の（４－（（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）フェニル）ボロン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８７．３（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ）．19Ｆ－ＮＭＲ：（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ －１６８．２（１Ｆ）．
実施例１０
４－（（５－メトキシインドール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸の合成
Figure 0007598875000088
 標題の化合物は、５－メトキシインドール（１００ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ、１．００当量）が、１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボニトリルの代わりに使用されたことを除いて、実施例７に記載されるとおりに合成された。収量：６１．８ｍｇ（３２％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８２．３（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）：δ ８．００（ｓ，２Ｈ），７．７５－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．７４－６．７０（ｍ，１Ｈ），６．４０－６．３７（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）．
実施例１１
（４－（（４－ヒドロキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニル）ボロン酸の合成
Figure 0007598875000089
 工程１：４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン
Figure 0007598875000090
 メタノール中のＮａＯＭｅ（２０ｍＬ、３０％）の溶液に、４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（１．００ｇ、６．５５４ｍｍｏｌ、１．００当量．）を加えた。得られた混合物を、密封チューブ中において１２０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固させて、淡黄色固体として０．７ｇ（５８％）の４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジンを得た。1Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ １１．４８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８－６．４４（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）
工程２：４－（（４－メトキシピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）－フェニルボロン酸
Figure 0007598875000091
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（４００．０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、純度８０％、１．００当量．）の溶液に、ＮａＨ（２０７．３ｍｇ、８．６４ｍｏｌ、４．００当量）をアルゴン雰囲気下にて０℃で加えた。この温度で３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－（ブロモメチル）フェニルボロン酸（６４０．４ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１．３８当量．）の溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、２Ｎ塩酸でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ中で懸濁させ、３０分間撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固させて、淡黄色固体として０．４５ｇ（６３％）の４－（（４－メトキシピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸を得た。０．２５ｇのこの材料をさらに、以下の条件、カラムで分取ＨＰＬＣにより精製した：Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、３０×１５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で７％ Ｂ～２５％ Ｂ；２２０及び２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、白色固体として８８．７ｍｇの４－（（４－メトキシピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８３．３（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．００（ｓ，２Ｈ），７．７７－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．０４（ｍ，３Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）．
工程３：（４－（（４－ヒドロキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニル）ボロン酸
Figure 0007598875000092
 ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の４－（（４－メトキシピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（０．２０ｇ、０．７０９ｍｍｏｌ、１．００当量）の懸濁液に、ＢＢｒ3（３．５５ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ、２０．００当量）を室温で加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を－２０℃にてメタノール（１０ｍＬ）でクエンチし、室温まで温め、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件、カラムで分取ＨＰＬＣにより精製した：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で１０ Ｂ～３０ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、白色固体として５９．８ｍｇ（３１％）の４－（（４－ヒドロキシピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）－フェニルボロン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２６９．２（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ １０．７８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，２Ｈ），７．８０－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ）．
実施例１２
（４－（（４－ヒドロキシ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニル）ボロン酸（１２ａ）及び４－（（４－ヒドロキシイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（１２ｂ）の合成
Figure 0007598875000093
 工程１：４－（（４－クロロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸及び４－（（４－クロロイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000094
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の４－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、４－（ブロモメチル）フェニルボロン酸（２５２ｍｇ、１．１７２ｍｍｏｌ、１．２０当量）及び炭酸セシウム（６３６ｍｇ、１．９５４ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）中で溶解し、固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）で処理した。沈殿物を濾過により回収し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、真空中で乾燥させて、黄色固体として２００ｍｇ（７１％）の４－（（４－クロロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸及び４－（（４－クロロイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８８．２（Ｍ＋１）。
工程２：４－（（４－ヒドロキシイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸及び４－（（４－ヒドロキシイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000095
 テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４－（（４－クロロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸及び４－（（４－クロロイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（１８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、６Ｎ塩酸（５ｍＬ）を室温で滴下して加えた。一晩還流した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中で溶解し、濾過した。濾液を、以下の条件、カラムで分取ＨＰＬＣにより精製した：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ フェニル ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で８％ Ｂ～１５％ Ｂ、２２０及び２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、２つの画分を得た。
画分１：Ｒｔ：８．０２分。白色固体としての８０．２ｍｇ（収率４４％）の４－（（４－ヒドロキシイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸（１３ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７０．３（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ １１．２６－１１．２４（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１０－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ）．
画分２：Ｒｔ：９．３５分。白色固体としての１７．２ｍｇ（収率１０％）の４－（（４－ヒドロキシイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（１３ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７０．３（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ １１．９０（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．１０（ｍ，５Ｈ），６．７８－６．６６（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ）．
実施例１３
４－（（４－クロロピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸の合成
Figure 0007598875000096
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水素化ナトリウム（４７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、２．００当量、純度６０％）を０℃で加えた。０℃で３０分間撹拌した後、４－（ブロモメチル）フェニルボロン酸（２５３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、混合物を２Ｎ塩化水素でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール中で溶解し、固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで処理した。沈殿物を濾過により回収し、ジクロロメタンで洗浄し、真空中で乾燥させて、黄色固体として２５０ｍｇ（純度８５％）の４－（（４－クロロピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）－フェニルボロン酸を得た。粗生成物（５０ｍｇ）を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：２５ｍＬ／分；勾配：５分で４６％ Ｂ～４６％ Ｂ、２２０及び２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、白色固体として３．６ｍｇ（６％）の４－（（４－クロロピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８７．２（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．７１（ｍ，３Ｈ），７．６０－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６４－６．６３（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ）．
実施例１４
４－（（６－（メトキシカルボニル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸トリフルオロ酢酸塩（１４ａ）、４－（（５－（メトキシカルボニル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）－フェニルボロン酸トリフルオロ酢酸塩（１４ｂ）、３－（（４－（ジヒドロキシボラニル）フェニル）メチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（１４ｃ）、１－（（４－（ジヒドロキシ－ボラニル）フェニル）メチル）－１，３－ベンゾジアゾール－６－カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（１４ｄ）、４－（（５－カルバモイル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸トリフルオロ酢酸塩（１４ｅ）、及び４－（（６－カルバモイル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0007598875000097
 工程１：４－（（６－（メトキシカルボニル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸トリフルオロ酢酸塩（１４ａ）及び４－（（５－（メトキシカルボニル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸トリフルオロ酢酸塩（１４ｂ）
Figure 0007598875000098
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．８３８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水素化ナトリウム（１７０ｍｇ、４．２５７ｍｍｏｌ、１．５０当量、純度６０％）を０℃で加えた。２０分間撹拌した後、４－（ブロモメチル）フェニルボロン酸（７３２ｍｇ、３．４０６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、５００ｍｇの４－（（６－（メトキシカルボニル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸トリフルオロ酢酸塩（１４ａ）及び４－（（５－（メトキシカルボニル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）－フェニルボロン酸トリフルオロ酢酸塩（１４ｂ）の混合物を得た。２５０ｍｇの混合物を、以下の条件、カラムで分取ＨＰＬＣにより精製した：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：２５ｍＬ／分；勾配：１７分で１２％ Ｂ～１８％ Ｂ、２２０及び２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、２つの画分を得た。
画分１：Ｒｔ：１２．７７分。白色固体としての７０．３ｍｇ（収率６％）の４－（（６－（メトキシカルボニル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸トリフルオロ酢酸塩（１４ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１１．２（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ９．０５－９．０１（ｍ，１Ｈ），８．４３－８．１０（ｍ，３Ｈ），７．９４－７．７６（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７１－５．６９（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．８２（ｍ，３Ｈ）．
画分２：Ｒｔ：１４．７分。白色固体としての８０．８ｍｇ（収率６％）の４－（（５－（メトキシカルボニル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸トリフルオロ酢酸塩（１４ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１１．２（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ９．０５－９．０１（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９６－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７７－７．５０（ｍ，５Ｈ），７．３６－７．３２（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．
工程２：３－（（４－（ジヒドロキシボラニル）フェニル）メチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（１４ｃ）、１－（（４－（ジヒドロキシ－ボラニル）フェニル）メチル）－１，３－ベンゾジアゾール－６－カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（１４ｄ）、４－（（５－カルバモイル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸トリフルオロ酢酸塩（１４ｅ）及び４－（（６－カルバモイル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸トリフルオロ酢酸塩（１４ｆ）。
Figure 0007598875000099
 ４－（（６－（メトキシカルボニル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸）及び４－（（５－（メトキシカルボニル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸トリフルオロ酢酸塩（１４ａ及び１４ｂ）（２５０ｍｇ、１当量）の混合物を、水性アンモニア（１０ｍＬ）中で溶解した。密封チューブ中において８０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件、カラムで分取ＨＰＬＣにより精製した：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：２５ｍＬ／分；勾配：１４分で５％ Ｂ～１５％ Ｂ、２２０及び２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、４つの画分を得た。
画分１：Ｒｔ：７．２５分。白色固体としての１６．８ｍｇ（収率５％）の３－（（４－（ジヒドロキシｂｏｒａｎイル）フェニル）メチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（１４ｃ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９７．２（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．７５（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ）．
画分２：Ｒｔ：８．９２分。白色固体としての２０．６ｍｇ（収率６％）の１－（（４－（ジヒドロキシ－ボラニル）フェニル）メチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（１４ｄ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９７．３（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ １２．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２６－７．８５（ｍ，４Ｈ），７．７６－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ）．
画分３：Ｒｔ：１０．２２分。白色固体としての４２．８ｍｇ（収率１３％）の４－（（６－カルバモイル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸トリフルオロ酢酸塩（１４ｅ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９６．２（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．７３（ｍ，５Ｈ），７．５０－７．２０（ｍ，５Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ）．
画分４：Ｒｔ：１１．８４分。白色固体としての５３．０ｍｇ（収率１６％）の４－（（５－カルバモイル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸トリフルオロ酢酸塩（１４ｆ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９６．２（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．７３（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．２９（ｍ，３Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ）．
実施例１５
４－（（５－シアノ－３－オキソ－２Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸の合成
Figure 0007598875000100
 工程１：３－オキソ－１，２－ジヒドロインダゾール－５－カルボニトリル
Figure 0007598875000101
 ５－シアノ－２－フルオロ安息香酸メチル（５００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）を、ヒドラジン一水和物（５０ｍＬ）中で溶解し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、及び塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）により精製して、淡黄色固体として３１０ｍｇ（収率６８％）の３－オキソ－１，２－ジヒドロインダゾール－５－カルボニトリルを得た。
工程２：４－（（５－シアノ－３－オキソ－２Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000102
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３－オキソ－１，２－ジヒドロインダゾール－５－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．００当量．）の溶液に、炭酸カリウム（１２７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、２．００当量．）及び４－（ブロモメチル）フェニルボロン酸（１６２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．２０当量．）を加えた。８０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件、カラムで分取ＨＰＬＣにより精製した：Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で７％ Ｂ～５２％ Ｂ；２２０及び２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、白色固体として５０ｍｇ（２７％）の４－（（５－シアノ－３－オキソ－２Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９４．３（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ １１．３２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，２Ｈ），７．７７－７．６２（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ）．
実施例１６
４－（（５－カルバモイル－３－オキソ－２Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸の合成
Figure 0007598875000103
 工程１：３－オキソ－１，２－ジヒドロインダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007598875000104
 ３－オキソ－１，２－ジヒドロインダゾール－５－カルボニトリル（４００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１．００当量．）を、水（０．４ｍＬ、２２．２０ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（２．４ｍＬ、４５．０３ｍｍｏｌ、１７．９１当量）中において室温で溶解した。１００℃で１時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル １：２）により精製して、淡黄色固体として１２０ｍｇ（２２％）の３－オキソ－１，２－ジヒドロインダゾール－５－カルボキサミドを得た。
工程２：４－（（５－カルバモイル－３－オキソ－２Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000105
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３－オキソ－１，２－ジヒドロインダゾール－５－カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、８０％、１．００当量．）の溶液に、水素化ナトリウム（２４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃にてアルゴン雰囲気下で加えた。この温度で３０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の４－（ブロモメチル）フェニルボロン酸（１７５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．２０当量．）の溶液を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を、２Ｎ塩酸（５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件、カラムで分取ＨＰＬＣにより精製した：Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で５％ Ｂ～３５％ Ｂ；２２０及び２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、白色固体として３３．５ｍｇ（１６％）の４－（（５－カルバモイルノ－３－オキソ－２Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１２．３（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，２Ｈ），７．９６－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１１（ｍ，３Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ）．
実施例１７
１－（４－ボロノベンジル）－３－クロロ－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸（１７ａ） ４－（（５－カルバモイル－３－クロロインドール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（１７ｂ）の合成
Figure 0007598875000106
 工程１：３－クロロ－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸メチル
Figure 0007598875000107
 １Ｈ－インドール－５－カルボン酸メチル（２４０ｍｇ、１．３７０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮ－クロロスクシンイミド（３６６ｍｇ、２．７４０ｍｍｏｌ、２．００当量）を、メタノール（５ｍＬ）中で溶解した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール ９９：１）により精製して、黄色固体として１７０ｍｇ（５７％）の３－クロロ－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸メチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２１０．１（Ｍ＋１）。
工程２：４－（（３－クロロ－５－（メトキシカルボニル）インドール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000108
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３－クロロ－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸メチル（１６０ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ、１．００当量、純度９７％）及び炭酸カリウム（２０５ｍｇ、１．４８１ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌混合物に、４－（ブロモメチル）フェニルボロン酸（１７５ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ、１．１０当量）を室温で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色固体として２１０ｍｇ（８１％）の４－（（３－クロロ－５－（メトキシカルボニル）インドール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３４４．２（Ｍ＋１）。
工程３：１－（４－ボロノベンジル）－３－クロロ－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸（１７ａ）及び４－（（５－カルバモイル－３－クロロインドール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（１７ｂ）
Figure 0007598875000109
 ４－（（３－クロロ－５－（メトキシカルボニル）インドール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（２１０ｍｇ、１．００当量、純度９８％）を、ジオキサン（３ｍＬ）及び水性アンモニア（１２ｍＬ）中で溶解した。８０℃で４８時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件、カラムで分取ＨＰＬＣにより精製した：Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：６０ｍＬ／分；勾配：８分で３１％ Ｂ～４８％ Ｂ；２２０及び２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、２つの画分を得た。
画分１：Ｒｔ：４．５分。灰白色固体としての５５．１ｍｇ（収率２７％）の１－（４－ボロノベンジル）－３－クロロ－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸（１７ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３３０．２（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ １２．７０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８１－７．６１（ｍ，４Ｈ），７．２１－７．１８（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ）．
画分２：Ｒｔ：６．６２分。淡黄色固体としての５８．４ｍｇ（収率２９％）の４－（（５－カルバモイル－３－クロロインドール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（１７ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３２９．３（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．９０（ｍ，３Ｈ），７．８１－７．７１（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１８（ｍ，３Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ）．
実施例１８
４－（（５－カルバモイル－３－メチルインドール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（１８ａ）、４－（（５－（エトキシカルボニル）－３－メチルインドール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（１８ｂ）、及び１－（（４－（ジヒドロキシボラニル）フェニル）メチル）－３－メチルインドール－５－カルボン酸（１８ｃ）の合成
Figure 0007598875000110
 工程１：４－（（５－（エトキシカルボニル）－３－メチルインドール－１－イル）メチル）－フェニルボロン酸（１８ｂ）及び１－（（４－（ジヒドロキシボラニル）フェニル）メチル）－３－メチルインドール－５－カルボン酸（１８ｃ）
Figure 0007598875000111
 標題の化合物は、３－メチル－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）が、１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボニトリルの代わりに使用されたことを除いて、実施例７に記載される方法によって合成された。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（２０：１））により精製して、２つの画分を得た。
画分１：灰白色固体としての５０ｍｇ（２６％）の４－（（５－（エトキシカルボニル）－３－メチルインドール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（１８ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３３８．３（Ｍ＋１）。
画分２：灰白色固体としての１００ｍｇ（純度８５％）の１－（（４－（ジヒドロキシボラニル）フェニル）メチル）－３－メチルインドール－５－カルボン酸（１８ｃ）をさらに、以下の条件、カラムで分取ＨＰＬＣにより精製した：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：２５ｍＬ／分；勾配：７分で２８％ Ｂ～６４％ Ｂ；２２０及び２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、白色固体として４３．２ｍｇ（２７％）の１－（（４－（ジヒドロキシボラニル）フェニル）メチル）－３－メチルインドール－５－カルボン酸（１８ｃ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１０．３（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ １２．４２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，２Ｈ），７．７１－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．
工程２：４－（（５－カルバモイル－３－メチルインドール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（１８ａ）
Figure 0007598875000112
 ジオキサン（３ｍＬ）中の４－（（５－（エトキシカルボニル）－３－メチルインドール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（１８ｂ）（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量、純度８７％）の混合物に、水性アンモニア（３ｍＬ）を加えた。８０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件、カラムで分取ＨＰＬＣにより精製した：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：２５ｍＬ／分；勾配：７分で２８％ Ｂ～６４％ Ｂ；２２０及び２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、白色固体として４．９ｍｇ（１２％）の４－（（５－カルバモイル－３－メチルインドール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（１８ａ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３０９．２（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．４３－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１０（ｍ，３Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
実施例１９
４－（（６－メトキシ－５－（メトキシカルボニル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニル－ボロン酸（１９ａ）、４－（（５－メトキシ－６－（メトキシカルボニル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）－フェニル－ボロン酸（１９ｂ）、４－（（６－カルバモイル－５－メトキシ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）－フェニルボロン酸（１９ｃ）、及び４－（（５－カルバモイル－６－メトキシ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（１９ｄ）の合成
Figure 0007598875000113
 工程１：４，５－ジアミノ－２－メトキシ安息香酸メチル
Figure 0007598875000114
 メタノール（１０ｍＬ）中の４－アミノ－２－メトキシ－５－ニトロ安息香酸メチル（１．００ｇ、４．４２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、０．２０当量）を加えた。得られた混合物を、水素雰囲気下（２～３ａｔｍ）にて室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色油として７６０ｍｇ（８５％）の４，５－ジアミノ－２－メトキシ安息香酸メチルを得た。
工程２：６－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸メチル
Figure 0007598875000115
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４，５－ジアミノ－２－メトキシ安息香酸メチル（７１０ｍｇ、３．５３５ｍｍｏｌ、１．００当量、９７％）の溶液に、イミダゾール塩酸塩（３７ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ、０．１０当量）を溶解させた。得られた混合物を、１５０℃で２４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色油として６－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸メチル（５１０ｍｇ、５９％）を得た。
工程３：４－（（６－メトキシ－５－（メトキシカルボニル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニル－ボロン酸（１９ａ） ４－（（５－メトキシ－６－（メトキシカルボニル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）－フェニル－ボロン酸（１９ｂ）の混合物
Figure 0007598875000116
 標題の化合物は、６－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸メチル（４８０ｍｇ、１．９７９ｍｍｏｌ、１．００当量、純度８５％）が、１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボニトリルの代わりに使用されたことを除いて、実施例７に記載される方法によって合成された。収量：６００ｍｇ（純度８６％）の４－（（６－メトキシ－５－（メトキシカルボニル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニル－ボロン酸（１９ａ）及び４－（（５－メトキシ－６－（メトキシカルボニル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）－フェニル－ボロン酸（１９ｂ）の混合物。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３４１．３（Ｍ＋１）。
工程４：４－（（６－カルバモイル－５－メトキシ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（１９ｃ）及び４－（（５－カルバモイル－６－メトキシ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（１９ｄ）
Figure 0007598875000117
 標題の化合物は、４－（（６－メトキシ－５－（メトキシカルボニル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸及び４－（（５－メトキシ－６－（メトキシカルボニル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（２５０ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ、１．００当量、純度９７％）の混合物が出発材料として使用されたことを除いて、実施例１４の工程２で記載される方法によって合成された。粗生成物を、以下の条件、カラムで分取ＨＰＬＣにより精製した：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ 炭酸アンモニウム＋０．１％水性アンモニア）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１０分で１０％ Ｂ～１５％ Ｂ、２２０及び２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、２つの画分を得た。
画分１：Ｒｔ：７．３８分。白色固体としての２４．４ｍｇ（１０％）の４－（（６－カルバモイル－５－メトキシ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（１９ｃ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３２６．３（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５０－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１８（ｍ，２Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．
画分２：Ｒｔ：８．８８分。灰白色固体としての２３．９ｍｇ（収率９％）の４－（（５－カルバモイル－６－メトキシ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（１９ｄ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３２６．３（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１５－８．０６（ｍ，３Ｈ），７．７７－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２６（ｍ，３Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）．
実施例２０
（４－（（６－カルバモイル－２－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）ボロン酸（２０ａ） ４－（（５－カルバモイル－２－エチル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（２０ｂ）の合成
Figure 0007598875000118
 工程１：２－エチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸メチル
Figure 0007598875000119
 Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロペンアミド（５ｍＬ）中の３，４－ジアミノ安息香酸メチル（５００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１．００当量．）の溶液に、１Ｈ－イミダゾール塩酸塩（６３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、０．２０当量．）を室温で加えた。１４０℃で２４時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝７：３）により精製して、褐色固体として０．３６ｇ（５１％）の２－エチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸メチルを得た。1Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ １２．７９－１２．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：２－エチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸
Figure 0007598875000120
 メタノール（５ｍＬ）中の２－エチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．００当量．）の溶液に、水酸化ナトリウム（１７６ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ、３．００当量．）及び水（２ｍＬ）を室温で加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を、２Ｎ塩化水素（３ｍＬ）でｐＨ＝３まで調整し、白色沈殿が形成された。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、灰白色固体として０．２５ｇ（８９％）の２－エチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸を得た。
工程３：２－エチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007598875000121
 ２－エチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．００当量．）を、塩化チオニル（１５ｍＬ）に加え、懸濁液を得て、これを８０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、褐色固体として中間体の酸塩化物を得て、これをジクロロメタン中で懸濁させ、メタノール中のアンモニアの撹拌溶液（１０ｍＬ、７Ｍ、７０ｍｍｏｌ、５３．２６当量）に室温でゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色固体として０．２３ｇ（９２％）の２－エチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボキサミドを得た。
工程４：（４－（（６－カルバモイル－２－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）ボロン酸（２０ａ）及び４－（（５－カルバモイル－２－エチル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（２０ｂ）
Figure 0007598875000122
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．５０当量）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２－エチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボキサミド（２３０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．００当量．）の溶液を０℃で加えた。０℃で３０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の４－（ブロモメチル）フェニルボロン酸（３１３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．２０当量．）の溶液を、同じ温度で加えた。得られた混合物をさらに、室温で２時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ塩化水素（５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件、カラムで分取ＨＰＬＣにより精製した：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１００Å、１９×２５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：２５ｍＬ／分；勾配：７分で７％ Ｂ～１４％ Ｂ；２２０及び２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、２つの画分を得た。
画分１：Ｒｔ＝５．３５分。白色固体としての２３．４ｍｇ（収率５％）の（４－（（６－カルバモイル－２－エチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）ボロン酸（２０ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３２３．８（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．７０（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
画分２：Ｒｔ＝７．１３分。白色固体としての１７．５ｍｇ（収率４％）の４－（（５－カルバモイル－２－エチル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（２０ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３２４．４（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ １２．６９（ｓ，０．７ＨＣＯＯＨ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，０．７ＨＣＯＯＨ），８．０２（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．７０（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２１
４－（（５－（メトキシカルボニル）インダゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（２１ａ）、１－（４－ボロノベンジル）－１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸（２１ｂ）及び４－（（５－カルバモイルインダゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（２１ｃ）の合成
Figure 0007598875000123
 工程１：４－（（５－（メトキシカルボニル）インダゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（２１ａ）
Figure 0007598875000124
 メタノール（１５ｍＬ）中の１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、４－（ブロモメチル）フェニルボロン酸（４３９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．２０当量）及び炭酸カリウム（４７１ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で加えた。８０℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を濾過した。濾塊を、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件、カラムで分取ＨＰＬＣにより精製した：Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１１分で２８％ Ｂ～３６％ Ｂ；２２０及び２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、標題の化合物分を得た。画分１：Ｒｔ：７．８分。白色固体としての２２０ｍｇ（収率３７％）の４－（（５－（メトキシカルボニル）インダゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（２１ａ）。1Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，２Ｈ），７．９７－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：１－（（４－（ジヒドロキシボラニル）フェニル）メチル）インダゾール－５－カルボン酸及び４－（（５－カルバモイルインダゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000125
 水性アンモニア（１０ｍＬ）中の４－（（５－（メトキシカルボニル）インダゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（２１ａ）（２２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．００当量、純度９０％）の溶液を、室温で１．５時間撹拌した。次に、反応混合物を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件、カラムで分取ＨＰＬＣにより精製した：Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で５％ Ｂ～５０％ Ｂ；２２０及び２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、２つの画分を得た。
画分１：Ｒｔ：５．４２分。白色固体としての３２．８ｍｇ（１７％）の１－（（４－（ジヒドロキシボラニル）フェニル）メチル）インダゾール－５－カルボン酸（２２ｃ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９７．２（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ １２．７９（ｓ，１Ｈ），８．５０－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．３３－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．０４－７．８７（ｍ，３Ｈ），７．８２－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ）．
画分２：Ｒｔ：６．５０分。白色固体としての５０．９ｍｇ（収率２７％）の４－（（５－カルバモイルインダゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（２２ｄ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９５．９（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，３Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１３（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ）．
実施例２２
（４－（（６－カルバモイル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）ボロン酸（２２ａ）及び（４－（（５－カルバモイル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）ボロン酸（２２ｂ）の合成
Figure 0007598875000126
 工程１：２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸メチル
Figure 0007598875000127
 ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）中の３，４－ジアミノ安息香酸メチル（１．００ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、イミダゾール塩酸塩（３０７ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、０．５０当量）を室温で加えた。１５０℃で８時間撹拌した後、混合物を水に注いだ。水層を、塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ＰＥ／ＥＡ ４：１）により精製して、褐色固体として０．９５ｇ（収率７１％）の２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸メチルを得た。
工程２：２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸
Figure 0007598875000128
 ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）及びＨ2Ｏ（５．００ｍＬ）中の２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．００当量、８６％）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（２１０ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ、２当量）を室温で加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を、濃塩酸でｐＨ４～５まで０℃で酸性化した。沈殿した固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、３００ｍｇ（収率７４％）の２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸を得た。
工程３：２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007598875000129
 塩化チオニル（１０ｍＬ）中の２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸（３００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）の懸濁液を、８０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で蒸発乾固させた。残渣を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中で懸濁させ、メタノール中のアンモニアの撹拌溶液（１０ｍＬ、７Ｍ、７０ｍｍｏｌ、４１．１１当量）に室温でゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、灰白色固体として１８０ｍｇ（収率６０％）の２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１７６．２５（Ｍ＋１）。
工程４：（４－（（６－カルバモイル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－ボロン酸（２２ａ）及び（４－（（５－カルバモイル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）－フェニル）ボロン酸（２２ｂ）
Figure 0007598875000130
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、２．０当量）の懸濁液に、１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．００当量、８０％）を０℃で加えた。０℃で３０分間撹拌した後、４－（ブロモメチル）フェニルボロン酸（２３０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で加え、混合物をさらに、室温で２時間撹拌した。混合物を２Ｎ塩化水素でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、３０＊１５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１０分で２ Ｂ～９ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：７．６２；９．３２；ＲＴ２：；注入体積：ｍｌ；実行の番号：；で分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、２つの画分を得た。
画分１：Ｒｔ：７．６２分。白色固体としての８４ｍｇ（収率２９％）の４－（（６－カルバモイル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（２２ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１０．３（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ １２．９５－１２．６３（ｓ，０．３ＨＣＯＯＨ），δ ８．２０－７．９１（ｍ，４Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）．
画分２：Ｒｔ：９．３２分。白色固体としての１１０ｍｇ（収率３７％）の４－（（５－カルバモイル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（２２ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１０．３（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２３
４－（（６－カルバモイル－２－イソプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（２３ａ）及び４－（（５－カルバモイル－２－イソプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（２３ｂ）の合成
Figure 0007598875000131
 工程１：２－イソプロピル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸メチル
Figure 0007598875000132
 標題の化合物は、Ｎ，Ｎ－ジメチルイソブチルアミド（５ｍＬ）がジメチルアセトアミドの代わりに使用されたことを除いて、実施例２２の工程１において記載される方法によって合成された。
工程２：２－イソプロピル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸
Figure 0007598875000133
 標題の化合物は、２－イソプロピル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸メチル（２２０ｍｇ）及び水酸化ナトリウム（１２１ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、３．００当量．）が使用されたことを除いて、実施例２２の工程２において記載される方法によって合成された。
工程３：２－イソプロピル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007598875000134
 標題の化合物は、２－イソプロピル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸（１８０ｍｇ）が使用されたことを除いて、実施例２２の工程３において記載される方法によって合成された。
工程４：４－（（６－カルバモイル－２－イソプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（２３ａ）及び４－（（５－カルバモイル－２－イソプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（２３ｂ）
Figure 0007598875000135
 標題の化合物は、２－イソプロピル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボキサミド（１６０ｍｇ）が使用されたことを除いて、実施例２２の工程４において記載される方法によって合成された。粗生成物を、以下の条件、カラム ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１００Å、１９×２５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：２５ｍＬ／分；勾配：７分で７％ Ｂ～１５％ Ｂ；２２０及び２５４ｎｍで分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、２つの画分を得た。
画分１：Ｒｔ＝５．５５分。白色固体としての４３．４ｍｇ（収率１６％）の４－（（６－カルバモイル－２－イソプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（２３ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３３８．３（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．０６－８．０１（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），３．３１－３．２２（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
画分２：Ｒｔ＝７．２２分。白色固体としての３７．６ｍｇ（収率１３％）の４－（（５－カルバモイル－２－イソプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（２３ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３３８．４（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．７０（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．３１－３．２２（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）
実施例２４
４－（（５－カルバモイル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸の合成
Figure 0007598875000136
 工程１：３－（（４－ブロモフェニル）メチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸メチル及び１－（（４－ブロモフェニル）メチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸メチル
Figure 0007598875000137
 １Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸メチル（１．５０ｇ、８．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）を、ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中で溶解した。次に、１－ブロモ－４－（ブロモメチル）ベンゼン（２．５６ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＣｓ2ＣＯ3（３．６１ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ、１．３０当量）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ＤＣＭ／ＭＥＯＨ ９８：２）により精製して、黄色固体として２．３ｇ（収率７７％）の３－（（４－ブロモフェニル）メチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸メチル及び１－（（４－ブロモフェニル）メチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸メチルの混合物を得た。
工程２：３－（（４－（ジエトキシホスホリル）フェニル）メチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボキシラート及び１－（（４－（ジエトキシシホスホリル）フェニル）メチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸メチル
Figure 0007598875000138
 ＴＨＦ（１５．００ｍＬ）中の３－（（４－ブロモフェニル）メチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸メチル及び１－（（４－ブロモフェニル）メチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸メチル（１．２０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１．００当量、９９％）の混合物に、亜リン酸ジエチル（０．６２ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、１．３０当量）、Ｃｓ2ＣＯ3（１．６８ｇ、５．１６ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（３９８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．１０当量）を室温で加えた。得られた混合物を、マイクロ波反応器中において１００℃で３時間照射した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９６：４）により精製して、黄色固体として０．８ｇ（収率５６％）の３－（（４－（ジエトキシホスホリル）フェニル）メチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸メチル及び１－（（４－（ジエトキシホスホリル）フェニル）メチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸メチル（比＝１：１）の混合物を得た。
工程３：４－（（５－カルバモイル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニル－ホスホン酸ジエチル
Figure 0007598875000139
 ３－（（４－（ジエトキシホスホリル）フェニル）メチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸メチル及び１－（（４－（ジエトキシホスホリル）フェニル）メチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸メチル（７００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、ＮＨ3ーＨ2Ｏ（１５．００ｍＬ）に加えた。８０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ3Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で１３ Ｂ～１６ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ ５．４８：；注入体積：ｍｌ；実行の番号によって精製して、白色固体として８０ｍｇ（収率１２％）の４－（（５－カルバモイル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニル－ホスホン酸ジエチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３８８．００（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ4）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．６９（ｍ，３Ｈ），７．５６－７．３５（ｍ，３Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｍ，６Ｈ）．
工程４：４－（（５－カルバモイル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸
Figure 0007598875000140
 ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の４－（（５－カルバモイル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（７５．００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ブロモトリメチルシラン（２９６．４０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１０．００当量）を室温で滴下して加えた。得られた混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。減圧下での濃縮の後、粗生成物を、ヘキサン（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１（５ｍＬ×２）で洗浄して、白色固体として２５．３ｍｇ（収率３９％）の４－（（５－カルバモイル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３３２．２５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ ９．４０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．２Ｈｚ，３Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ）．
実施例２５
（４－（（４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニル）ホスホン酸ジエチル（２５ａ）及び４－（（４－ヒドロキシピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸（２５ｂ）の合成
Figure 0007598875000141
 工程１：４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン
Figure 0007598875000142
 ４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（１．００ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）に、ＮａＯＭｅ（１７．００ｍＬ、ＭｅＯＨ中の３０％）を室温で加えた。得られた混合物を、油浴中において１２０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮して、白色固体として４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（５２０ｍｇ、収率５２．２９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１４９．９５（Ｍ＋１）。
工程２：４－（（４－メトキシピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（９６ａ）
Figure 0007598875000143
 標題の化合物は、４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（２５０．００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及び４－（ブロモメチル）フェニルホスホン酸ジエチル（７７２ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例５５の工程２において記載される方法によって合成された。粗生成物を、以下の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ：ＭＥＯＨ＝４：１；流速：４５ｍＬ／分；勾配：１０分で２５ Ｂ～４０ Ｂ；２５４、２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．４８分；ＲＴ２：７．７５分）で分取ＨＰＬＣにより精製して、標題の化合物を得た。
画分１：Ｒｔ：６．４８分。白色固体としての１００ｍｇ（収率１５．９％）の４－（（４－メトキシピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（２５ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３７６．１０（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），４．０５－３．９１（ｍ，７Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
工程３：４－（（４－ヒドロキシピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸（２５ｂ）
Figure 0007598875000144
 標題の化合物を、４－（（４－メトキシピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）－フェニルホスホン酸ジエチル（１００．００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて実施例３５の工程２によって合成して、４－（（４－ヒドロキシピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸（２５ｂ、１６．２ｍｇ、１９．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３０６．２０（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ／Ｄ2Ｏ）δ １１．９０（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３７（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ）．
実施例２６
（４－（（５－カルバモイル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル）フェニル）ホスホン酸ジエチル（２６ａ）及び４－（（５－カルバモイルインダゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸（２６ｂ）の合成
Figure 0007598875000145
 工程１：１Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007598875000146
 ＮＨ3．Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）中の１Ｈ－インダゾール－５－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）を、油浴中において８０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ジクロロメタン／メチルアルコール ９３：７）により精製して、灰白色固体として１Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド（１２２ｍｇ、収率２３．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１６２．２０（Ｍ＋１）。
工程２：４－（（５－カルバモイルインダゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（２６ａ）
Figure 0007598875000147
 標題の化合物は、１Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド（１２２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び４－（ブロモメチル）フェニルホスホナート（３４８．７４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例５５の工程２によって合成された。粗生成物を、以下の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：４５ｍＬ／分；勾配：７分で２５ Ｂ～３０ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．１７分；ＲＴ２：８．２０分）で分取ＨＰＬＣによって合成した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、標題の化合物分を得た。
画分１：Ｒｔ：６．１７分。白色固体としての８９ｍｇ（収率４４．９％）の４－（（５－カルバモイルインダゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（２６ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３８８．２５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３１－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．９Ｈｚ，３Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
工程３：４－（（５－カルバモイルインダゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸（２６ｂ）
Figure 0007598875000148
 標題の化合物は、４－（（５－カルバモイルインダゾール－１－イル）メチル）フェニル－ホスホン酸ジエチル（８９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例８５の工程２によって合成された。（２６ｂ、２７．４ｍｇ、３５．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３３０．１５（Ｍ－１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４９－６．８９（ｍ，３Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ）．
実施例２８
（４－（（５－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－ボロン酸（２８ａ）及び４－（（６－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）ボロン酸（２８ｂ）の混合物の合成
Figure 0007598875000149
 工程１：５－メタンスルホニル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール
Figure 0007598875000150
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の４－メタンスルホニルベンゼン－１，２－ジアミン（１５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＨＭＤＳ（１３０ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。１２０℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）中で溶解し、沈殿した固体を濾過により回収し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、灰色固体として１５０ｍｇ（８４％）の５－メタンスルホニル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾールを得た。
工程２：４－（（５－メタンスルホニル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸及び４－（（６－メタンスルホニル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸の混合物
Figure 0007598875000151
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の５－メタンスルホニル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．００当量、８９％）の撹拌溶液に、４－（ブロモメチル）フェニルボロン酸（１７５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．２０当量）及び炭酸カリウム（１８８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加えた。室温で一晩撹拌した後、得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（２０ｍＬ）中で溶解し、固体を濾別した。濾液を濃縮し、以下の条件、カラムで分取ＨＰＬＣにより精製した：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ 炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：２５ｍＬ／分；勾配：７分で２０％ Ｂ～２５％ Ｂ、２２０及び２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、白色固体として４４．５ｍｇ（１８％）の４－（（５－メタンスルホニル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（９７ａ）及び４－（（６－メタンスルホニル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（９７ｂ）（比１：１）の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３３１．２（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．７１－８．６７（ｍ，１Ｈ），８．２２－８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｓ，２Ｈ），７．９２－７．７３（ｍ，４Ｈ），７．２８－７．２５（ｍ，２Ｈ），５．６４－５．５９（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１８（ｍ，３Ｈ）．
実施例２９
（４－（（５－シアノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）ホスホン酸（２９ａ）及び（４－（（６－シアノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）ホスホン酸（２９ｂ）の混合物の合成
Figure 0007598875000152
 工程１：１－（（４－ブロモフェニル）メチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボニトリル及び３－（（４－ブロモフェニル）メチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボニトリル
Figure 0007598875000153
 エタノール（１０ｍＬ）中の１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボニトリル（４００ｍｇ、２．７９４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水酸化カリウム粉末（２０４ｍｇ、３．６３３ｍｍｏｌ、１．３０当量）及び１－ブロモ－４－（ブロモメチル）ベンゼン（８３８ｍｇ、３．３５３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール ９７：３）により精製して、灰白色固体として５１０ｍｇの１－（（４－ブロモフェニル）メチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボニトリル及び３－（（４－ブロモフェニル）メチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボニトリルの混合物を得た。
工程２：４－（（５－シアノ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル及び４－（（６－シアノ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル
Figure 0007598875000154
 テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の１－（（４－ブロモフェニル）メチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボニトリル及び３－（（４－ブロモフェニル）メチル）－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボニトリル（２１０ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ、１．００当量、純度９９％）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、０．１０当量）、炭酸セシウム（２８２ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ、１．３０当量）及びジエチルホスホナート（１１０ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で加えた。得られた混合物を、マイクロ波反応器中において１００℃で１０分間照射した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール ９５：５）により精製して、黄色固体として２２５ｍｇ（９０％）の４－（（５－シアノ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル及び４－（（６－シアノ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチルの混合物を得た（比＝１：１）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３７０．３５（Ｍ＋１）。
工程３：（４－（（５－シアノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）ホスホン酸（２９ａ）及び（４－（（６－シアノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）ホスホン酸（２９ｂ）
Figure 0007598875000155
 ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４－（（５－シアノ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル及び４－（（６－シアノ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（２１０ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ、１．００当量、純度９９％）の混合物に、ブロモトリメチルシラン（１．７２ｇ、１１．２５７ｍｍｏｌ、２０当量）を室温で加えた。溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ 炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：２５ｍＬ／分；勾配：７分で４％ Ｂ～１８％ Ｂ、２２０及び２５４ｎｍ。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、白色固体として１１９．５ｍｇ（６６％）の（４－（（５－シアノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－ホスホン酸（２９ａ）及び（４－（（６－シアノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）ホスホン酸（２９ｂ）の混合物を得た（比＝１：１）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１４．２（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．６９（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．５３（ｍ，３Ｈ），７．３６－６．８０（ｍ，４Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ）．
実施例３０
４－（（５－カルバモイル－４－メトキシインドール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸の合成
Figure 0007598875000156
 工程１：４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンゾアート
Figure 0007598875000157
 ＤＭＦ（５０．００ｍＬ）中の４－アミノ－２－メトキシ安息香酸メチル（５．００ｇ、２７．５９５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮＣＳ（３．７０ｇ、２７．７０９ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を、油浴中において７０℃で１２時間撹拌し、続いて室温で水によりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３０：７０）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄緑色固体として４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ安息香酸メチル（４．９ｇ、収率８２．４％）を得た。
工程２：４－アミノ－５－クロロ－３－ヨード－２－メトキシベンゾアート
Figure 0007598875000158
 ＡｃＯＨ（２０．００ｍＬ）中の４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ安息香酸メチル（０．８０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮＩＳ（０．８３ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝６：１）により精製して、白色固体として１．０ｇ（収率７９％）の４－アミノ－５－クロロ－３－ヨード－２－メトキシ安息香酸メチルを得た。
工程３：７－クロロ－４－メトキシ－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸メチル
Figure 0007598875000159
 ＴＨＦ（３０．００ｍＬ）中の４－アミノ－５－クロロ－３－ヨード－２－メトキシ安息香酸メチル（１．００ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、エチニルトリメチルシラン（０．４８ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｋ2ＣＯ3（０．８１ｇ、５．８６ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（０．２８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4、（０．３４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。アルゴン雰囲気下にて８０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル１２０ｇ上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル－酢酸エチル １００％、８：１）により精製して、褐色固体として７－クロロ－４－メトキシ－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸メチル（３５０ｍｇ、収率３１％）を得た。
工程４：７－クロロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸メチル
Figure 0007598875000160
 ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の７－クロロ－４－メトキシ－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸メチル（３５０．００ｍｇ、１．１２２ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を水に注いだ。水層をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル－酢酸エチル １００％、８：１）により精製して、褐色固体として７－クロロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、収率８７％）を得た。
工程５：４－メトキシ－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸メチル
Figure 0007598875000161
 ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の７－クロロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸メチル（２６５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加えた。２４時間撹拌した後、得られた混合物を、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾塊をＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル４０ｇ上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル－酢酸エチル １００％、５：１）により精製して、淡褐色固体として４－メトキシ－１Ｈ－インドール－５－カルボキサミド（２１０ｍｇ、収率９４．９％）を得た。
工程６：４－メトキシ－１Ｈ－インドール－５－カルボキサミド
Figure 0007598875000162
 水性アンモニア（１０ｍＬ）中の４－メトキシ－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸メチル（２１０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル１００ｇ上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ １００％、５：９５）により精製して、淡褐色固体として４－メトキシ－１Ｈ－インドール－５－カルボキサミド（１５０ｍｇ、収率７７％）を得た。
工程７：４－（（５－カルバモイル－４－メトキシインドール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000163
 標題の化合物は、４－メトキシ－１Ｈ－インドール－５－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例２２の工程４によって合成された。粗生成物を、以下の条件（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、３０＊１５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で９ Ｂ～３５ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ：２．９５分）で分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として８．８ｍｇ（収率３．３％）の４－（（５－カルバモイル－４－メトキシインドール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３２５．３０（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．０１（ｓ，２Ｈ），７．７９－７．４６（ｍ，５Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，８．１Ｈｚ，３Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３１
４－（（４－カルバモイルインドール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸の合成
Figure 0007598875000164
 工程１：インドール－４－カルボキサミド
Figure 0007598875000165
 ＥｔＯＨ（４．００ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１．００ｍＬ）の混合物中の１Ｈ－インドール－４－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐａｒｋｉｎｓ触媒（３０．０５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を室温で加え、１００℃で３時間撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、淡黄色固体としてインドール－４－カルボキサミド（８５ｍｇ、７５％）を得た。
工程２：４－（（４－カルバモイルインドール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000166
 標題の化合物は、インドール－４－カルボキサミド（８５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例２２の工程４によって合成された。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、３０＊１５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で１８ Ｂ～３０ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ：６．９３分）により精製して、白色固体として５３．４ｍｇ（収率３３．１％）の４－（（４－カルバモイルインドール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９５．２５（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．００（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．０８（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ）．
実施例３２
４－（イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イルメチル）フェニルボロン酸（３２ａ）及び４－（イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イルメチル）フェニルボロン酸（３２ｂ）の合成
Figure 0007598875000167
 標題の化合物の混合物は、３，５－ジアザインドール（２３８ｍｇ、１．９９８ｍｍｏｌ、１．００当量）が使用されたことを除いて、実施例１３によって合成された。収量：１１２．１ｍｇ（純度２１％）の４－（イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イルメチル）フェニルボロン酸（３２ａ）及び４－（イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イルメチル）フェニルボロン酸（３２ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２５４．３（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ９．２７－９．２１（ｍ，１Ｈ），８．４９－８．４０（ｍ，１Ｈ），８．２３－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．７８（ｍ，３Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，２Ｈ），５．６８－５．６２（ｍ，２Ｈ）．
実施例３３
４－（（６－シアノイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸（３３ａ）及び４－（（６－シアノイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（３３ｂ）の合成
Figure 0007598875000168
 工程１：３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－カルボニトリル
Figure 0007598875000169
 ＰＯＣｌ3（８．００ｍＬ）中の３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、油浴中において１１０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ＥＡ／ＭＥＯＨ ８５：１５）により精製して、白色固体として８８ｍｇ（収率５５％）の３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－カルボニトリルを得た。
工程２：４－（（６－シアノイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸（３３ａ）及び４－（（６－シアノイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（３３ｂ）の混合物
Figure 0007598875000170
 標題の化合物は、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－カルボニトリル（７８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例２２の工程４によって合成された。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、３０＊１５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１０分で５ Ｂ～３０ Ｂ；２５４：２２０ｎｍ）によって、白色固体として２６．２ｍｇ（収率３４％）の４－（（６－シアノイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸（３３ａ）及び４－（（６－シアノイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（３３ｂ）の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７９．２０（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ９．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５６－８．４４（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝２３．７Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例３４
４－（（５－シアノイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（３４ａ）及び４－（（５－シアノイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸（３４ｂ）の合成
Figure 0007598875000171
 工程１：１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル
Figure 0007598875000172
 標題の化合物は、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例３３の工程１によって合成された。収量：灰白色固体としての１３０ｍｇ（９１．０％）。
工程２：４－（（５－シアノイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（３４ａ）及び４－（（５－シアノイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸（３４ｂ）
Figure 0007598875000173
 標題の化合物は、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル（１５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例２２の工程４において記載される方法によって合成された。粗生成物を、以下の条件（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、３０＊１５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１０分で５ Ｂ～３０ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：８．８２分；ＲＴ２：９．１２分）で分取ＨＰＬＣにより精製して、２つの画分を得た。
画分１：Ｒｔ：８．８２分、白色固体としての２０．７ｍｇ（収率７．０７％）の４－（（５－シアノイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸（３４ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７８．８５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ）．
画分２：Ｒｔ：９．１２分。白色固体としての１６．４ｍｇ（収率５．４２％）の４－（（５－シアノイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（３４ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７９．２０（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ）．
実施例３５
４－（（４－ヒドロキシインドール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸の合成
Figure 0007598875000174
 工程１：４－（（４－メトキシインドール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000175
 標題の化合物は、４－メトキシ－１Ｈ－インドール（２００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例２２の工程４において記載される方法によって合成された。収量：淡褐色固体として２００ｍｇ（５２．０％）。
工程２：４－（（４－ヒドロキシインドール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000176
 ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の４－（（４－メトキシインドール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（１８０ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＢＢｒ3（１．００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で４１ Ｂ～４２ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ：６．３分）下で分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として１７．８ｍｇ（収率９．３％）の４－（（４－ヒドロキシインドール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２６８．１０（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，２Ｈ），７．７４－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９２－６．７８（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝３．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ）．
実施例３６
４－（（４－ヒドロキシ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（３６ａ）及び４－（（７－ヒドロキシ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（３６ｂ）の合成
Figure 0007598875000177
 工程１：４－（（４－メトキシインドール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸及び４－（（７－メトキシ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000178
 標題の化合物は、４－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（２００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例２２の工程４において記載される方法によって合成された。収量：淡褐色固体としての２２０ｍｇ（５７．２％）の４－（（４－メトキシインドール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸及び４－（（７－メトキシ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（比＝１：１）の混合物。
工程２：４－（（４－ヒドロキシ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（３６ａ）及び４－（（７－ヒドロキシ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（３６ｂ）
Figure 0007598875000179
 標題の化合物は、４－（（４－メトキシ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（１５０ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例３５の工程２において記載される方法によって合成された。粗生成物を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１９ｍｍ×２５０ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ、ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ3．Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：７分で１０ Ｂ～３０ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．６７分；ＲＴ２：６．９９分）で分取ＨＰＬＣにより精製して、２つの画分を得た。
画分１：Ｒｔ：６．６７分。白色固体としての４１．２ｍｇ（収率２８．０％）の４－（（７－ヒドロキシ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（３６ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２６９．２５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ９．９７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，２Ｈ），７．８５－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ）．
画分２：Ｒｔ：６．９９分。白色固体としての１１．９ｍｇ（収率８．１％）の４－（（４－ヒドロキシ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（３６ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２６９．３０（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，２Ｈ），７．７７－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ）．
実施例３７
４－（（４－ヒドロキシ－２－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（３７ａ）及び４－（（４－ヒドロキシ－２－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸（３７ｂ）の合成
Figure 0007598875000180
 工程１：４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン
Figure 0007598875000181
 ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の２－メトキシピリジン－３，４－ジアミン（３００ｍｇ、２．１５６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２１０ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ、０．５当量）及びアセトアルデヒド（９５ｍｇ、１．６１７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。油浴中において１２０℃で１２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。２４時間撹拌した後、得られた混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：酢酸エチル／石油エーテル ３：２）により精製して、白色固体として４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（３００ｍｇ、収率５６．３％）を得た。
工程２：４－（（４－ヒドロキシ－２－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（３７ａ）及び４－（（４－ヒドロキシ－２－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸（３７ｂ）
Figure 0007598875000182
 ＮａＨ（１０１ｍｇ、４．２０４ｍｍｏｌ、２当量）を、室温で窒素によりパージされた三口フラスコに入れた。ＤＭＦ（６．００ｍＬ）中の４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（３４３ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、０℃で加えた。３０分間撹拌した後、４－（ブロモメチル）フェニルボロン酸（５４２ｍｇ、２．５２２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で加えた。混合物を室温でさらに１時間撹拌し、続いて塩酸（３Ｎ、５．０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：７分で５ Ｂ～１２ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：７．１３分；ＲＴ２：８．４２分）で分取ＨＰＬＣにより精製して、２つの画分を得た。
画分１：Ｒｔ：７．１３分。３２．７ｍｇ（収率５．３％）の４－（（４－ヒドロキシ－２－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸（３７ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８４．２５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ １１．２７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．１Ｈｚ，３Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．
画分２：Ｒｔ：８．４２分。白色固体としての３．７ｍｇ（収率０．６％）の４－（（４－ヒドロキシ－２－メチルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（３７ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８４．２５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ １１．１２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．
実施例３８
４－（（２－エチル－４－ヒドロキシイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（３８ａ）及び４－（（２－エチル－４－ヒドロキシイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸（３８ｂ）の合成
Figure 0007598875000183
 工程１：２－エチル－４－メトキシ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン
Figure 0007598875000184
 化合物は、２－メトキシピリジン－３，４－ジアミン（５００ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）及びプロピオンアルデヒド（２０８ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例３７の工程１によって合成された。収量：２００ｍｇ（３０．８％）。
工程２：４－（（２－エチル－４－ヒドロキシイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（３８ａ）及び４－（（２－エチル－４－ヒドロキシイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸（３８ｂ）
Figure 0007598875000185
 標題の化合物は、２－エチル－４－メトキシ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（３５０ｍｇ、１．９７５ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例３７の工程２によって合成された。粗生成物を、以下の条件（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、３０＊１５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１０分で８ Ｂ～２５ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：５．０８分；ＲＴ２：６．１０分）で分取ＨＰＬＣにより精製して、２つの画分を得た。
画分１：Ｒｔ：５．０８分。１２．７ｍｇ（収率２．１％）の４－（（２－エチル－４－ヒドロキシイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸（３８ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９８．２５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ １１．２７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝３９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１３－７．０３（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
画分２：Ｒｔ：６．１０分。白色固体としての１３．８ｍｇ（収率２．３％）の４－（（２－エチル－４－ヒドロキシイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（３８ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９８．２０（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ １１．１１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝２９．５，７．０Ｈｚ，３Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３９
４－（（４－ヒドロキシ－２－イソプロピルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（３９ａ）及びギ酸を伴う４－（（４－ヒドロキシ－２－イソプロピルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸（３９ａ）の合成
Figure 0007598875000186
 工程１：２－イソプロピル－４－メトキシ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン
Figure 0007598875000187
 標題の化合物は、２－メトキシピリジン－３，４－ジアミン（５００ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）及びイソブチルアルデヒド（２８５ｍｇ、３．９５２ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例３７の工程１において記載される方法によって合成された。収量：３７０ｍｇ（４６．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１９２．２５（Ｍ＋１）。
工程２：４－（（２－イソプロピル－４－メトキシイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（３９ａ）及び４－（（２－イソプロピル－４－メトキシイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸（３９ｂ）
Figure 0007598875000188
 化合物は、２－イソプロピル－４－メトキシ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（３７０ｍｇ、１．９３５ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例２２における工程４によって合成され、残渣をメタノール（５ｍＬ）中で溶解し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、褐色固体として４２０ｍｇ（収率５８．６％）の４－（（２－イソプロピル－４－メトキシイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸及び４－（（２－イソプロピル－４－メトキシイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸（比＝１：１）の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３２５．９０（Ｍ＋１）。
工程３：４－（（４－ヒドロキシ－２－イソプロピルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（３９ａ）及び４－（（４－ヒドロキシ－２－イソプロピルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸ギ酸塩（３９ａ）
Figure 0007598875000189
 ＡＣＮ（１０．００ｍＬ）中の４－（（２－イソプロピル－４－メトキシイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸及び４－（（２－イソプロピル－４－メトキシイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸）（４２０ｍｇ、１．０３３ｍｍｏｌ、１．００当量、８０％）の混合物の溶液に、ＴＭＳＩ（１．２９ｇ、６．４５８ｍｍｏｌ、５当量）を室温で加えた。得られた混合物を、９０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、３０＊１５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１０分で９ Ｂ～２０ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：８．１２分；ＲＴ２：８．９０分）により精製して、２つの画分を得た。
画分１：Ｒｔ：８．１２分。ギ酸塩（淡黄色固体）としての７４．２ｍｇ（収率１９．５％）の４－（（４－ヒドロキシ－２－イソプロピルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸（３９ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１２．２５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ１１．２７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，７．１Ｈｚ，３Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
画分２：Ｒｔ：８．９０分。灰白色固体としての１０８．３ｍｇ（収率３３．０％）の４－（（４－ヒドロキシ－２－イソプロピルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（３９ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１２．３０（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ１１．１１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５７－６．４４（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．１９－３．０９（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例４０
４－（（４－ヒドロキシ－２－メチルピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸の合成
Figure 0007598875000190
 工程１：４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン
Figure 0007598875000191
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－ヨード－２－メトキシピリジン－４－アミン（５００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3（５５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２３１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＸＰｈｏｓ（１９１ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びプロピン（ＴＨＦ中の１Ｍ）（６．００ｍＬ、６．０００ｍｍｏｌ、３．００当量）をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を８時間還流した。減圧下で蒸発させてＴＨＦを除去した後、残渣を、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、勾配 １００：０～８５：１５）により精製して、褐色固体として４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（１５０ｍｇ、３５．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１６３．２５（Ｍ＋１）。
工程２：４－（（４－メトキシ－２－メチルピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000192
 この化合物は、４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例２２における工程４と同じように合成された。収量：淡褐色固体として１５０ｍｇ（６６．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９７．３０（Ｍ＋１）。
工程３：４－（（４－ヒドロキシ－２－メチルピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000193
 ＡＣＮ（５ｍＬ）中の４－（（４－メトキシ－２－メチルピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＭＳＩ（０．５ｍＬ）を加えた。９０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９＊２５０ｕｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で１５ Ｂ～７０ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ：６．３分）で分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として４－（（４－ヒドロキシ－２－メチルピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（２５．８ｍｇ、収率１７．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８３．２５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6,ｐｐｍ）δ １０．６３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，２Ｈ），７．７７－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４１
４－（（５－カルバモイル－２－メチルピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸の合成
Figure 0007598875000194
 工程１：２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド
Figure 0007598875000195
 ＭｅＯＨ（１５．００ｍＬ）中の７Ｍ ＮＨ3（ｇ）中の５－クロロ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（５００．００ｍｇ、３．００１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2ＣＨ2Ｃｌ2（１２２．５４ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。得られた混合物を、一酸化炭素で５分間パージし、一酸化炭素（２０ａｔｍ．）雰囲気下にて１２０℃で６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：石油エーテル／酢酸エチル １：１）により精製して、淡黄色固体として４００ｍｇ（収率７２．２％）の２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミドを得た。
工程２：４－（（５－カルバモイル－２－メチルピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000196
 標題の化合物は、２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例２２の工程４によって合成された。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００ｍｍ×５ｕｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：７分で２０ Ｂ～３０ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）により精製して、白色固体として６７．３ｍｇ（収率２５．１％）の４－（（５－カルバモイル－２－メチルピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１０．２５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．００（ｓ，３Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．
実施例４２
４－（（５－シアノ－２－メチルピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸の合成
Figure 0007598875000197
 工程１：２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル
Figure 0007598875000198
 標題の化合物は、２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（２５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例３３の工程１によって合成された。収量：褐色固体としての７５ｍｇ（７８．０％）。
工程２：４－（（５－シアノ－２－メチルピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000199
 標題の化合物は、２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル（１７５ｍｇ、１．１１３ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例２２の工程４によって合成され、残渣を、分取ＨＰＬＣ 分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００ｍｍ×５ｕｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：７分で３０ Ｂ～４０ Ｂ；２５４、２２０ｎｍ）により精製して、白色固体として４－（（５－シアノ－２－メチルピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（７４．５ｍｇ、収率２２．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９２．２５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．０７－７．９９（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．
実施例４３
４－（（５－カルバモイル－２－イソプロピルピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸の合成
Figure 0007598875000200
 工程１：６－クロロ－２－（３－メチルブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－アミン
Figure 0007598875000201
 ＡＣＮ（１０．００ｍＬ）中の６－クロロ－２－ヨードピリジン－３－アミン（９００ｍｇ、３．５３７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＥＡ（８ｍＬ）、ＣｕＩ（３３．６８ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（４０８．７１ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ、０．１０当量）及び１－ブチン，３－メチル－（２６５ｍｇ、３．８９１ｍｍｏｌ、１．１当量）をアルゴン雰囲気下にて室温で加えた。室温で２０時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：石油エーテル／酢酸エチル ２：３）により精製して、淡褐色固体として６－クロロ－２－（３－メチルブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－アミン（６２０ｍｇ、収率９０％）を得た。
工程２：５－クロロ－２－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン
Figure 0007598875000202
 乾燥ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の６－クロロ－２－（３－メチルブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－アミン（５８０ｍｇ、２．９８０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（６６９ｍｇ、５．９５９ｍｍｏｌ、２当量）を室温で加えた。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を冷水に注ぎ、褐色の沈殿物が形成された。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、空気中で乾燥させて、褐色固体として５－クロロ－２－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（４４０ｍｇ、収率７５．９％）を得た。
工程３：２－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド
Figure 0007598875000203
 標題の化合物は、５－クロロ－２－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、２．５６９ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例４１の工程１によって合成された。収量：黄色固体としての３９０ｍｇ（６３．７％）。
工程４：４－（（５－カルバモイル－２－イソプロピルピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000204
 標題の化合物は、２－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例２２の工程４によって合成された。粗生成物を、以下の条件（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、３０＊１５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で２０ Ｂ～３８ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）で分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色固体として４－（（５－カルバモイル－２－イソプロピルピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（７６．１ｍｇ、収率２９．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３３８．３０（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，３Ｈ），７．８９－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例４４
４－（（５－シアノ－２－イソプロピルピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸の合成
Figure 0007598875000205
 工程１：２－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル
Figure 0007598875000206
 標題の化合物は、２－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）が使用されたとこを除いて、実施例３３における工程１によって合成された。収量：３５ｍｇ、（１５．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１８６．２０（Ｍ＋１）。
工程２：４－（（５－シアノ－２－イソプロピルピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000207
 標題の化合物は、２－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル（３５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例２２の工程４によって合成された。粗生成物を、以下の条件（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、３０＊１５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で１５ Ｂ～６５ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）で分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として４－（（５－シアノ－２－イソプロピルピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（３８．６ｍｇ、収率６３．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３２０．３０（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．０６－７．８７（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例４５
４－（（４－クロロ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（４５ａ）及び４－（（７－クロロ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（４５ｂ）の合成
Figure 0007598875000208
 工程１：４－クロロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール
Figure 0007598875000209
 Ｈ2Ｏ（５．００ｍＬ）中の３－クロロベンゼン－１，２－ジアミン（２００ｍｇ、１．４０３ｍｍｏｌ、１．００当量）の懸濁液に、ＨＣＯＯＨ（１２９ｍｇ、２．８０５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を、１００℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、２Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ＝９まで調整し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発乾固させて、黄褐色固体として４－クロロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（１８０ｍｇ、収率８４．１％）を得た。
工程２：４－（（４－クロロ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（４５ａ）及び４－（（７－クロロ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（４５ｂ）
Figure 0007598875000210
 標題の化合物は、４－クロロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（１８０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例２２の工程４によって合成された。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：４５ｍＬ／分；勾配：７分で２０ Ｂ～３０ Ｂ；２５４、２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．４５分；ＲＴ２：７．５８分）により精製して、２つの画分を得た。
画分１：Ｒｔ：６．４５分。灰白色固体としての３０．０ｍｇ（収率７．６％）の４－（（４－クロロ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（４５ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８７．１５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，２Ｈ），７．７５－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．１２（ｍ，４Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ）．
画分２：Ｒｔ：７．５８分。灰白色固体としての３３．３ｍｇ（収率８．４％）の４－（（７－クロロ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（４５ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８７．１０（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），７．７５－７．６３（ｍ，３Ｈ），７．２９－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ）．
実施例４６
４－（（４，６－ジクロロ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（４６ａ）及び４－（（５，７－ジクロロ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（４６ａ）の合成
Figure 0007598875000211
 工程１：４，６－ジクロロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール
Figure 0007598875000212
 標題の化合物は、３，５－ジクロロベンゼン－１，２－ジアミン（３００．００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例４５の工程１によって合成された。収量：淡黄色固体としての２８０ｍｇ（８８．４％）。
工程２：４－（（４，６－ジクロロ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸及び４－（（５，７－ジクロロ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000213
 標題の化合物は、４，６－ジクロロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（１５０ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例２２の工程４において記載される方法によって合成された。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、３０＊１５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１０分で３５ Ｂ～４０ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：７．０３分；ＲＴ２：８．４７分）により精製して、２つの画分を得た。
画分１：Ｒｔ：７．０３分。白色固体としての２７．９ｍｇ（収率１０．３％）の４－（（５，７－ジクロロ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（４６ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３２１．２０（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ）．
画分２：Ｒｔ：８．４７分。白色固体としての１７．４ｍｇ（収率６．８％）の４－（（４，６－ジクロロ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（４６ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３２１．１５（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，２Ｈ），７．７６－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ）．
実施例４７
４－（（４－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（４７ａ）及び４－（（７－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（４７ｂ）の合成
Figure 0007598875000214
 標題の化合物は、４－フルオロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（１５０ｍｇ、１．１０２ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例２２の工程４において記載される方法によって合成された。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、３０＊１５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１０分で１０ Ｂ～３５ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：８．３分；ＲＴ２：８．９８分）により精製して、２つの画分を得た。
画分１：Ｒｔ：８．３０分。白色固体としての５７．７ｍｇ（収率１８．８％）の４－（（４－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（４７ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７１．２０（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，２Ｈ），７．７５－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ）．
画分２：Ｒｔ：８．９８分。白色固体としての９０．４ｍｇ（収率２９．５％）の４－（（７－フルオロ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（４７ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７１．２５（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，２Ｈ），７．７４－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ）．
実施例４８
４－（イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イルメチル）フェニルボロン酸（４８ａ）及び４－（イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルメチル）フェニルボロン酸（４８ｂ）の合成
Figure 0007598875000215
 標題の化合物は、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（１５０．００ｍｇ、１．２５９ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例２２の工程４において記載される方法によって合成された。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：７分で７ Ｂ～１７ Ｂ；２５４、２２０ｎｍ；ＲＴ１：７．７０分；ＲＴ２：９．８８分）により精製して、２つの画分を得た。
画分１：Ｒｔ：７．７０分。白色固体としての５５．９ｍｇ（収率１６．３％）の４－（イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イルメチル）フェニルボロン酸（４８ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２５４．２５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，２Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．１０（ｍ，３Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ）．
画分２：Ｒｔ：９．８８分。白色固体としての７３．３ｍｇ（収率２２．７％）の４－（イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルメチル）フェニルボロン酸（４８ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２５４．２０（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７４－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，３Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ）．
実施例４９
４－（（２－イソプロピルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（４９ａ）及び４－（（２－イソプロピルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸（４９ｂ）の合成
Figure 0007598875000216
 工程１：２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン
Figure 0007598875000217
 標題の化合物は、ピリジン－２，３－ジアミン（３００ｍｇ、２．７４９ｍｍｏｌ）及びイソブチルアルデヒド（１９８ｍｇ、２．７４９）が使用されたことを除いて、実施例３７の工程１において記載される方法によって合成された。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：酢酸エチル／石油エーテル ３：２）により精製して、黄色固体として２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（２１０ｍｇ、収率２６．１％）を得た。
工程２：４－（（２－イソプロピルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸及び４－（（２－イソプロピルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000218
 標題の化合物は、２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（２１０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例２２の工程４において記載される方法によって合成された。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製した（残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：８分で１０ Ｂ～３５ Ｂ；２５４、２２０ｎｍ；ＲＴ１：３．６０分；ＲＴ２：６．７２分）により精製して、２つの画分を得た）。
画分１：Ｒｔ：３．６０分。白色固体としての８．０ｍｇ（収率２．０％）の４－（（２－イソプロピルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（４９ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９６．３０（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．２８－７．９３（ｍ，４Ｈ），７．７５－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），３．２０－３．０８（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
画分２：Ｒｔ：６．７２分。褐色固体として１４．６ｍｇ（収率３．６％）の４－（（２－イソプロピルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸（４９ｂ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９６．２５（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４－７．８６（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例５０
４－（（７－クロロイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸（５０ａ）及び４－（（７－クロロイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（５０ｂ）の合成
Figure 0007598875000219
 標題の化合物は、７－クロロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例２２の工程４において記載される方法によって合成された。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して（残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3＋０．１％ＮＨ3．Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：７分で２０ Ｂ～３０ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．５８分；ＲＴ２：６．７２分）、２つの画分を得た。
画分１：Ｒｔ：６．５８分。白色固体としての１２．６ｍｇ（収率４．５％）の４－（（７－クロロイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸（５０ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８７．８５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ９．２５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ）．
画分２：Ｒｔ：６．７２分。白色固体としての２９．６ｍｇ（収率１０．５％）の４－（（７－クロロイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（５０ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８８．２０（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，２Ｈ），），７．７４－７．７２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０８－７．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ）．
実施例５１
４－（（７－クロロ－２－イソプロピルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸の合成
Figure 0007598875000220
 工程１：７－クロロ－２－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン
Figure 0007598875000221
 Ｎ，Ｎ－ジメチルイソブチルアミド（６．００ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ、０．０２当量）中の５－クロロピリジン－３，４－ジアミン（３００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、イミダゾール塩酸塩（３２８ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で加えた。１４０℃で２４時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：酢酸エチル／石油エーテル ９：１１）により精製して、黄色固体として７－クロロ－２－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（１５０ｍｇ、収率３４．９％）を得た。
工程２：４－（（７－クロロ－２－イソプロピルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000222
 標題の化合物は、７－クロロ－２－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例２２の工程４において記載される方法によって合成された。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：４５ｍＬ／分；勾配：７分で５ Ｂ～２２ Ｂ；２５４、２２０ｎｍ）により精製して、白色固体として４－（（７－クロロ－２－イソプロピルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸（３０．７ｍｇ、収率１１．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３３０．２０（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），３．１９－３．１１（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．１８（ｍ，６Ｈ）．
実施例５２
２．０ギ酸を伴う４－（（４－ヒドロキシ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（５２ａ）、４－（（７－メトキシ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（５２ｂ）及び４－（（４－メトキシ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（５２ｃ）の合成
Figure 0007598875000223
 工程１：４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール
Figure 0007598875000224
 標題の化合物は、３－メトキシベンゼン－１，２－ジアミン（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例３７の工程４において記載される方法によって合成された。収量：白色固体としての２５０ｍｇ（２７．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１６３．２５（Ｍ＋１）。
工程２：４－（（７－メトキシ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（５２ｂ）及び４－（（４－メトキシ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（５２ｃ）
Figure 0007598875000225
 標題の化合物は、４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（０．２５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例２２の工程４において記載される方法によって合成された。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ3．Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：４５ｍＬ／分；勾配：７分で２０ Ｂ～３０ Ｂ；２５４、２２０ｎｍ；ＲＴ１：９．０５分；ＲＴ２：１１．０２分）により精製して、２つの画分を得た。
画分１：Ｒｔ：９．０５分。白色固体としての２２．２ｍｇ（収率４．８％）の４－（（７－メトキシ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（５２ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９６．９０（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ７．９９（ｓ，２Ｈ），７．７５－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．１３ －６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．
画分２：Ｒｔ：１１．０２分。白色固体としての１１０ｍｇ（収率２３．７％）の４－（（４－メトキシ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（５２ｃ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９６．９０（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．０１（ｓ，２Ｈ），７．７３－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．０８－６．９６（ｍ，４Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．
工程３：２．０ギ酸を伴う４－（（４－ヒドロキシ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（５２ａ）
Figure 0007598875000226
 標題の化合物は、４－（（４－メトキシ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニル－ボロン酸（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例３５の工程２において記載される方法によって合成された。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：４５ｍＬ／分；勾配：７分で５ Ｂ～３０ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：５．７８分）により精製して、白色固体として４－（（４－ヒドロキシ－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸：ギ酸（５２ａ、１６．３ｍｇ、収率２１．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８２．９０（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６－６．７８（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）
実施例５３
４－（（４－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸の合成
Figure 0007598875000227
 工程１：１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007598875000228
 標題の化合物は、４－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（２２０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例４１の工程１において記載される方法によって合成された。収量：紫色固体としての１６０ｍｇ（５０．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１６２．９９（Ｍ＋１）。
工程２：４－（（４－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000229
 標題の化合物は、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－カルボキサミド（８２．００ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例２２の工程４において記載される方法によって合成された。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：４５ｍＬ／分；勾配：７分で２０ Ｂ～３０ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ：９．０５分）カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、３０＊１５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７．５分で４ Ｂ～１２ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）により精製して、白色固体として４－（（４－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（１９．２ｍｇ、収率１２．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９７．２５（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，２Ｈ），７．８０－７．６７（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．２０（ｍ，２Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ）．
実施例５４
４－（（４－フルオロピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸の合成
Figure 0007598875000230
 標題の化合物は、４－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１５０ｍｇ、１．１０２ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例２２の工程４において記載される方法によって合成された。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ：ＭＥＯＨ＝４：１；流速：４５ｍＬ／分；勾配：７分で３５ Ｂ～５５ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ：７．２７分）により精製して、白色固体として４－（（４－フルオロピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（１５７．９ｍｇ、収率５０．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７１．１０（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．３３－８．２２（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ）．
実施例５５
４－（（４－メトキシピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（５５ａ）、及び４－（（４－ヒドロキシピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（５５ｂ）の合成
Figure 0007598875000231
 工程１：４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン
Figure 0007598875000232
 ＭｅＯＨ中の３０％ ＮａＯＭｅ（１０．００ｍＬ）の溶液に、４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（５００．００ｍｇ、１当量）を加えた。得られた混合物を、１４０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却し、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色固体として４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（３００ｍｇ、収率６０．５４％）を得た。
工程２：４－（（４－メトキシピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（５５ａ）
Figure 0007598875000233
 ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（２８０ｍｇ、１．８４０ｍｍｏｌ、１．００当量、９８％）の溶液に、４－（ブロモメチル）フェニルボロン酸（４７４ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）及び炭酸セシウム（１．２０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、３０＊１５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１０分で２０ Ｂ～３０ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：５．０２分；ＲＴ２：９．１７分）により精製して、白色固体として１００ｍｇ（収率１８．４％）の４－（（４－メトキシピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（５５ａ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８４．２５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）．
工程３：４－（（４－ヒドロキシピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000234
 ＡＣＮ（５ｍＬ）中の４－（（４－メトキシピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（５５ａ、８５．００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＭＳＩ（１．０ｍＬ）を加えた。９０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で１０ Ｂ～７１ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ：５．８３分）で分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として４－（（４－ヒドロキシピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（５５ｃ、５７．０ｍｇ、収率６７．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７０．２０（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ １１．０５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８２－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．７０－６．６１（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ）．
実施例５６
４－（（５－（メチルカルバモイル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（５６ａ）及び４－（（６－（メチルカルバモイル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（５６ｂ）の合成
Figure 0007598875000235
 工程１：Ｎ－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007598875000236
 １Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、１．００当量）を、ＣＨ3ＮＨ2（１０．００ｍＬ、ＭｅＯＨ中の３０％）の溶液中で溶解した。８０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル１００ｇ上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル－酢酸エチル １００％、１：３）により精製して、灰白色固体としてＮ－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボキサミド（３００ｍｇ、収率６０．３％）を得た。
工程２：４－（（５－（メチルカルバモイル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（５６ａ）及び４－（（６－（メチルカルバモイル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（５６ｂ）
Figure 0007598875000237
 標題の化合物は、Ｎ－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボキサミド（２００ｍｇ、１．１４２ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例５５の工程２において記載される方法によって合成された。２つの画分が得られた。
画分１：Ｒｔ：５．０２分。白色固体としての７７．７ｍｇ（収率２１．８％）の４－（（６－（メチルカルバモイル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（５６ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１０．３０（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４３－８．３４（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，３Ｈ），７．７９－７．６８（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．２０（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）．
画分２：Ｒｔ：６．６５分。白色固体としての４１．３ｍｇ（収率１１．５％）の４－（（５－（メチルカルバモイル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（５６ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１０．３０（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，３Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，２Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５７
４－（（４－メトキシインドール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（５７ａ）、４－（（４－メトキシインドール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸（５７ｂ）及び４－（（４－ヒドロキシインドール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸（５７ｃ）の合成
Figure 0007598875000238
 工程１：４－（（４－メトキシインドール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（５７ａ）
Figure 0007598875000239
 標題の化合物を、４－メトキシ－１Ｈ－インドール（２５０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）及び４－（ブロモメチル）フェニルホスホン酸ジエチル（７８２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて実施例５５の工程２において記載される方法によって合成して、黄色固体として４－（（４－メトキシインドール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（５７ａ、３５５ｍｇ、５５．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３７４．２５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ７．７１－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０９－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．６０－６．４８（ｍ，２Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｄｑｄ，Ｊ＝８．３，７．０，２．７Ｈｚ，４Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
工程２：４－（（４－メトキシインドール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸（５７ｂ）
Figure 0007598875000240
 標題の化合物を、４－（（４－メトキシインドール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（１７０．００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例８５の工程２において記載される方法によって合成して、灰白色固体として４－（（４－メトキシインドール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸（５７ｂ、８５ｍｇ、５０．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１８．０５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．
工程３：４－（（４－ヒドロキシインドール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸（５７ｃ）
Figure 0007598875000241
 標題の化合物を、４－（（４－メトキシインドール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸（７０．００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例３５の工程２において記載される方法によって合成して、４－（（４－メトキシインドール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸（５７ｃ、２０．３ｍｇ、５０．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３０４．０５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6／Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）δ ７．６３－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９８－６．７０（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ）．
実施例５８
４－（（６－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸（５８ａ）及び４－（（６－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（５８ｂ）の合成
Figure 0007598875000242
 工程１：３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 0007598875000243
 ３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、密封チューブにおいてＮＨ3－Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）中で溶解した。得られた混合物を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、蒸発乾固させて、淡黄色固体として３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（１８０ｍｇ、収率９８．３％）を得た。
工程２：４－（（６－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸（５８ａ）及び４－（（６－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（５８ｂ）
Figure 0007598875000244
 標題の化合物は、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を除いて、実施例５５の工程２において記載される方法によって合成された。２つの画分が得られた。
画分１：Ｒｔ：１３．０５分。白色固体としての２８．９ｍｇ（収率１８．９％）の４－（（６－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（５８ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９７．３０（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．９８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ）．
画分２：Ｒｔ：１４．０分。白色固体としての２１．２ｍｇ（収率１３．９％）の４－（（６－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸（５８ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９７．３０（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１１－８．０３（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ）．
実施例５９
４－（（６－（メチルカルバモイル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸（５９ａ）及び４－（（６－（メチルカルバモイル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（５９ｂ）の合成
Figure 0007598875000245
 工程１：Ｎ－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 0007598875000246
 ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸（２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（６４１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＴＥＡ（４６５ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ、３当量）及びメチルアミン（７１ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で加えた。得られた混合物を、室温で１．０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：酢酸エチル／メタノール １９：１）により精製して、褐色固体としてＮ－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（１２０ｍｇ、収率４４．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１７７．２０（Ｍ＋１）。
工程２：４－（（６－（メチルカルバモイル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸（５９ａ）及び４－（（６－（メチルカルバモイル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（５９ｂ）
Figure 0007598875000247
 標題の化合物は、Ｎ－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例５５の工程２において記載される方法によって合成された。２つの画分が得られた。
画分１：Ｒｔ：１３．０５分。白色固体としての２７．９ｍｇ（収率１３．２％）の４－（（６－（メチルカルバモイル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（５９ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１１．０５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ）．
画分２：Ｒｔ：１４．０分。白色固体としての３２．６ｍｇ（収率１５．０％）の４－（（６－（メチルカルバモイル）イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸（５９ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１１．０５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）．
実施例６０
４－（（４－アミノ－５－カルバモイル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸の合成
Figure 0007598875000248
 工程１：５－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール及び５－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール
Figure 0007598875000249
 ５－メチルベンゾイミダゾール（６．０ｇ、４５．４０ｍｍｏｌ）を、濃Ｈ2ＳＯ4（２０ｍＬ）中で溶解し、０℃まで冷却した。ＫＮＯ3（１．６８ｇ、１６．６４６ｍｍｏｌ、１．１０当量）を滴下して加えた。２時間撹拌した後、反応混合物を氷上に注ぎ、Ｎａ2ＣＯ3を加えて、ｐＨ＞８に調整した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた黄色固体を、５０％ ＭｅＯＨ／水（８０ｍＬ）から再結晶させて、黄色固体として５－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール及び５－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾールの混合物（収率２．０ｇ、７４．６％）を得た。
工程２：４－ニトロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸及び６－ニトロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸
Figure 0007598875000250
 ５－メチル－４－ニトロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール及び５－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（２．００ｇ、１１．２８９ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、水（３０．００ｍＬ）及びｔ－ＢｕＯＨ（３０．００ｍＬ）中で溶解した。ＫＭｎＯ4（７．１４ｇ、４５．１５６ｍｍｏｌ、４当量）を加え、９０℃で２４時間撹拌した後、得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。混合物を水中に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ＤＣＭ／ＭＥＯＨ ９０：１０）により精製して、４－ニトロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸及び６－ニトロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸の混合物（５００ｍｇ、収率２１．４％）を得た。
工程３：４－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド及び６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007598875000251
 標題の化合物を、４－ニトロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸及び６－ニトロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸（５００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の混合物が使用されたことを除いて、実施例２３の工程３で記載される方法によって合成して、４－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド及び６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミドの混合物１５０ｍｇ（収率３２．１％）を得た。
工程４：（４－（（５－カルバモイル－４－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）ボロン酸及び（４－（（５－カルバモイル－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）ボロン酸
Figure 0007598875000252
 標題の化合物を、４－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド及び６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（１５０ｍｇ ０．７３ｍｍｏｌ）の混合物が使用されたことを除いて、実施例５５の工程２において記載される方法により合成して、（４－（（５－カルバモイル－４－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）ボロン酸及び（４－（（５－カルバモイル－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）ボロン酸の混合物（１５０ｍｇ、収率３２．１％）を得た。
工程５：４－（（４－アミノ－５－カルバモイル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000253
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（４－（（５－カルバモイル－４－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）ボロン酸及び（４－（（５－カルバモイル－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）ボロン酸（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。室温で６０時間撹拌した後、得られた混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９＊２５０ｕｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１２分で８ Ｂ～１５ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ：７．８分）で分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として４－（（４－アミノ－５－カルバモイル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（３．２ｍｇ、収率３．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１１．３０（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７９－７．６９（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ）．
実施例６１
４－（（５－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（６１ａ）及び４－（（５－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸（６１ｂ）の合成
Figure 0007598875000254
 工程１：１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド
Figure 0007598875000255
 標題の化合物は、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（４００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例５８の工程１において記載される方法によって合成された。収量：淡黄色固体としての３５０ｍｇ（８３．１％）。
工程２：４－（（５－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（６１ａ）及び４－（（５－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸（６１ｂ）
Figure 0007598875000256
 標題の化合物は、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例５５の工程２において記載される方法によって合成された。２つの画分が得られた。
画分１：Ｒｔ：１３．０５分。白色固体としての４０．４ｍｇ（収率２１．３％）の４－（（５－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（６１ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９７．２５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ））δ ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．１７－８．０５（ｍ，４Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５６－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ）．
画分２：Ｒｔ：１４．０分。白色固体としての４４．８ｍｇ（収率２３．６％）の４－（（５－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸（６１ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９７．３０（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２６－８．１８（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ）．
実施例６２
４－（（２－エチル－４－ヒドロキシピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸の合成
Figure 0007598875000257
 工程１：２－エチル－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン
Figure 0007598875000258
 ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の３－ヨード－２－メトキシピリジン－４－アミン（２．００ｇ、７．９９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、１－ブチン（３．００当量）雰囲気下でＫ2ＣＯ3（２．２１ｇ、１５．９９８ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．９２ｇ、０．８００ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＸＰｈｏｓ（０．７６ｇ、１．６００ｍｍｏｌ、０．２０当量）を加えた。反応混合物を２４時間還流させた。減圧下での濃縮後、残渣を、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０～８５：１５）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体として２－エチル－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（３５０ｍｇ、収率２３．１％）を得た。
工程２：４－（（２－エチル－４－メトキシピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000259
 標題の化合物は、２－エチル－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（２５０．００ｍｇ、１．４１９ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例５５の工程２において記載される方法によって合成された。収量：白色固体としての２６８ｍｇ（収率５８．２％）。
工程３：４－（（２－エチル－４－ヒドロキシピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000260
 標題の化合物は、４－（（２－エチル－４－メトキシピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（２６８ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例５５の工程３において記載される方法によって合成された。収量：白色固体としての７５．９ｍｇ（２９．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９７．１０（Ｍ＋１）；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6,ｐｐｍ）δ １０．６２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６３
４－（（４－ヒドロキシ－２－イソプロピルピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸の合成
Figure 0007598875000261
 工程１：２－イソプロピル－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン
Figure 0007598875000262
 標題の化合物は、３－ヨード－２－メトキシピリジン－４－アミン（０．６０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及び３－メチル－１－ブチン（０．３３ｇ、４．７９９ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例３７の工程１において記載される方法によって合成された。収量：褐色固体としての０．２５ｇ（５４．８％）。
工程２：４－（（２－イソプロピル－４－メトキシピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000263
 標題の化合物は、２－イソプロピル－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（２５０ｍｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例５５の工程２において記載される方法によって合成された。収量：淡褐色固体としての２３０ｍｇ（５４．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３２５．３５（Ｍ＋１）。
工程３：４－（（４－ヒドロキシ－２－イソプロピルピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000264
 標題の化合物は、４－（（２－イソプロピル－４－メトキシピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（１３０．００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例５５の工程３において記載される方法によって合成された。収量：白色固体としての７５．９ｍｇ（２９．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１１．２５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6,ｐｐｍ）δ １０．７５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，７．１Ｈｚ，３Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例６４
４－（（５－カルバモイル－４－メトキシ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（６４ａ）及び０．５パラ－トルエンスルホン酸を伴う４－（（５－カルバモイル－４－ヒドロキシ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（６４ｂ）の合成
Figure 0007598875000265
 工程１：４－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸メチル
Figure 0007598875000266
 ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の３，４－ジアミノ－２－メトキシ安息香酸メチル（０．５０ｇ、２．５４８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１Ｈ－イミダゾール塩酸塩（０．３５ｇ、１当量）を加えた。１４０℃で２４時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥＡ：ＰＥ １：３）により精製して、４－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸メチル（０．４ｇ、収率７６．１％）を得た。
工程２：４－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007598875000267
 ＮＨ3Ｈ2Ｏ（１０．００ｍＬ）中の４－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸メチル（０．４０ｇ、１当量）の混合物を、８０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル４０ｇ上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル－酢酸エチル １００％、２：１）により精製して、淡褐色固体として４－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボキサミド（０．２５ｇ、収率３６．２％）を得た。
工程３：４－（（５－カルバモイル－４－メトキシ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000268
 標題の化合物を、４－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボキサミド（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて実施例５５の工程２において記載される方法によって合成して、白色固体として（１２０ｍｇ、収率２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３２６．３０（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6,ｐｐｍ）δ ８．４５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７８－７．６４（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．２Ｈｚ，３Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）．
工程４：４－（（５－カルバモイル－４－ヒドロキシ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸；パラ－トルエンスルホン酸（６４ｂ）
Figure 0007598875000269
 アセトニトリル（５ｍＬ）中の４－（（５－カルバモイル－４－メトキシ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（８５ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＬｉＩ（７０．０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ、２．００当量）及びｐ－トルエンスルホン酸（９０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。８５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、３０＊１５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で５ Ｂ～３６ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：６分）下で分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として０．５ パラ－トルエンスルホン酸を伴う４－（（５－カルバモイル－４－ヒドロキシ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（６４ｂ、２１．１ｍｇ、収率１６．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１２．２５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6／Ｄ2Ｏ,ｐｐｍ）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，２Ｈ）．
実施例６５
４－（イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－１－イルメチル）フェニルボロン酸の合成
Figure 0007598875000270
 標題の化合物は、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン（１５０ｍｇ、１．２４９ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例５５の工程２において記載される方法によって合成された。収量：灰白色固体としての１７２．４ｍｇ（４２．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２５５．２０（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6,ｐｐｍ）δ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，２Ｈ），７．７９－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ）．
実施例６６
４－（ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－５－イルメチル）フェニルボロン酸の合成
Figure 0007598875000271
 標題の化合物は、５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（２００．００ｍｇ、１．６７９ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例５５の工程２において記載される方法によって合成された。収量：白色固体としての１９０ｍｇ（４４．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２５３．９０（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6,ｐｐｍ）δ ８．４２（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），８．０５－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７７－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例６７
４－（（２－カルバモイルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－５－イル）メチル）フェニルボロン酸の合成
Figure 0007598875000272
 工程１：５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 0007598875000273
 標題の化合物は、２－ブロモ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（５００ｍｇ、２．５２５ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例４１の工程１において記載される方法によって合成された。収量：褐色固体としての５００ｍｇ（９０．０％）。
工程２：４－（（２－カルバモイルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－５－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000274
 標題の化合物は、５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキサミド（３００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例５５の工程２において記載される方法によって合成された。収量：橙色固体としての１３１．３ｍｇ（２３．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９７．２５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6,ｐｐｍ）δ ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２３－８．１３（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ）．
実施例６８
４－（（６－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸（６８ａ）及び４－（（６－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（６８ｂ）の合成
Figure 0007598875000275
 工程１：３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 0007598875000276
 標題の化合物は、６－ブロモ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（５００．００ｍｇ、２．５２５ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例４１の工程１において記載される方法によって合成された。収量：褐色固体としての４８０ｍｇ（９０．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１６３．１０（Ｍ＋１）。
工程２：４－（（６－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸（６８ａ）及び４－（（６－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（６８ｂ）
Figure 0007598875000277
 標題の化合物は、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド（４９０ｍｇ、３．０２２ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例５５の工程２において記載される方法によって合成された。２つの画分が得られた。
画分１：Ｒｔ：３．５３分。白色固体としての３４．７ｍｇ（収率３．９％）の４－（（６－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸（６８ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９７．１０（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ）．
画分２：Ｒｔ：４．００分。白色固体としての４．２ｍｇ（収率０．５％）の４－（（６－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（６８ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９７．１０（Ｍ＋１）1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，３Ｈ），７．７９－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ）．
実施例６９
（４－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）ボロン酸の合成
Figure 0007598875000278
 標題の化合物は、ベンゾイミダゾール（２３４．００ｍｇ、１．９８１ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例５５の工程２において記載される方法によって合成された。収量：白色固体としての２２１．４ｍｇ（４４．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２５３．２５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6,ｐｐｍ）δ ８．５３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．１５（ｍ，４Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例７０
４－（（６－メトキシプリン－９－イル）メチル）フェニルボロン酸（７０ａ）及び４－（（６－メトキシプリン－７－イル）メチル）フェニルボロン酸（７０ｂ）の合成
Figure 0007598875000279
 工程１：４－（（６－メトキシプリン－９－イル）メチル）フェニルボロン酸（７０ａ）及び４－（（６－メトキシプリン－７－イル）メチル）フェニルボロン酸（７０ｂ）
Figure 0007598875000280
 標題の化合物は、６ーメトキシ－９Ｈ－プリン（２００ｍｇ、１．３３２ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例５５の工程２において記載される方法によって合成された。２つの画分が得られた。
画分１：Ｒｔ：８．５分。白色固体としての１４０ｍｇ（収率３５．９％）の４－（（６－メトキシプリン－９－イル）メチル）フェニルボロン酸（７０ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８５．２５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｓ，２Ｈ），７．７６－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２０（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ）．
画分２：Ｒｔ：８．９分。白色固体としての７２．２ｍｇ（収率１８．８％）の４－（（６－メトキシプリン－７－イル）メチル）フェニルボロン酸（７０ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８５．２５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，２Ｈ），７．７６－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）．
実施例７１
（４－（（４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）フェニル）ボロン酸の合成
Figure 0007598875000281
 工程１：４－（（４－メトキシピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000282
 標題の化合物は、４－メトキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、１．３４１ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例５５の工程２において記載される方法によって合成された。収量：２７０ｍｇ（７１．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８４．１５（Ｍ＋１）。
工程２：（４－（（４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）フェニル）ボロン酸
Figure 0007598875000283
 標題の化合物は、４－（（４－メトキシピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）フェニルボロン酸（２７０．００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例３５の工程２において記載される方法によって合成された。収量：白色固体としての１２９．９ｍｇ（５０．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７０．３０（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ １１．９０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ）．
実施例７２
４－（（４－ヒドロキシピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸の合成
Figure 0007598875000284
 工程１：４－（（４－メトキシピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000285
 標題の化合物は、４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例５５の工程２において記載される方法によって合成された。収量：白色固体としての２７０ｍｇ（７０．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８３．１０（Ｍ＋１）。
工程２：４－（（４－ヒドロキシピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000286
 標題の化合物は、４－（（４－メトキシピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（２３０．００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例３５の工程２において記載される方法によって合成された。収量：白色固体としての４７．８ｍｇ（２１．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２６７．０５（Ｍ－１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6／Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ）．
実施例７３
４－（（２－カルバモイルピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－５－イル）メチル）フェニルボロン酸の合成
Figure 0007598875000287
 工程１：５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－カルボキサミド
Figure 0007598875000288
 標題の化合物は、２－クロロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例４１の工程１に記載される方法によって合成された。収量：褐色固体としての２２７ｍｇ（６３．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１６２．９（Ｍ＋１）。
工程２：４－（（２－カルバモイルピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－５－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000289
 標題の化合物は、５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－カルボキサミド（１００．００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例５５の工程２に記載される方法によって合成された。収量：白色固体として４．２ｍｇ（２．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９７．３０（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．３８－７．９９（ｍ，４Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ）．
実施例７４
４－（（７－クロロイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸（７４ａ）及び４－（（７－クロロイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（７４ｂ）の合成
Figure 0007598875000290
 標題の化合物は、７－クロロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（３００．００ｍｇ、１．９５４ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例５５の工程２において記載される方法によって合成された。２つの画分が得られた。
画分１：Ｒｔ：４．９２分。白色固体としての３６．２ｍｇ（収率６．１％）の４－（（７－クロロイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸（７４ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８８．２０（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７８－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２３（ｍ，２Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ）．
画分２：Ｒｔ：５．０８分。白色固体としての２３．３ｍｇ（収率４．０％）の４－（（７－クロロイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（７４）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８８．２０（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ）．
実施例７５
４－（（５－クロロ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（７５ａ）及び４－（（６－クロロ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（７５ｂ）の合成
Figure 0007598875000291
 標題の化合物は、５－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例５５の工程２において記載される方法によって合成された。収率：白色固体としての９２．３ｍｇ（３２．０％）の４－（（５－クロロ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸及び４－（（６－クロロ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（比＝１：１）の混合物。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８７．２０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８１－７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．１８（ｍ，３Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ）．
実施例７６
４－（（４－シアノ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（７６ａ）及び４－（（７－シアノ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（７６ｂ）の合成
Figure 0007598875000292
 標題の化合物は、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボニトリル（１２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例５５の工程２に記載される方法によって合成された。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８カラム、１９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏＬ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3＋０．１％ＮＨ3．Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１２分で１４ Ｂ～２０ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：７．３２分；ＲＴ２：８．００分）により精製して、２つの画分を得た。
画分１：Ｒｔ：７．３２分。灰白色固体としての４８．６ｍｇ（収率１４．５％）の４－（（４－シアノ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７８．２０（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6／Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝４２．８，７．６Ｈｚ，４Ｈ），７．５０－６．９２（ｍ，３Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ）．
画分２：Ｒｔ：８．００分。灰白色固体としての７．６ｍｇ（収率２．３％）の４－（（７－シアノ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（７．６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７８．２０（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）８．１４－８．０４（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｓ，３Ｈ），７．７９－７．７０（ｍ，３Ｈ），７．４５－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ）．
実施例７７
４－（（４－アミノイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸の合成
Figure 0007598875000293
 標題の化合物は、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミン（３００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例５５の工程２において記載される方法によって合成された。粗生成物を、以下の条件（カラム：Ｃ１８カラム、３０＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：８分で１ Ｂ～１５ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；）で分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として４－（（４－アミノイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（１６０．９ｍｇ、収率２６．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２６９．２０（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6／Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ）．
実施例７８
４－（（４－アミノ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸の合成
Figure 0007598875000294
 標題の化合物は、１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－アミン（１００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例５５の工程２において記載される方法によって合成された。粗生成物を、以下の条件（カラム：Ｃ１８カラム、３０＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏＬ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3＋０．１％ＮＨ3．Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：４５ｍＬ／分；勾配：７分で１５ Ｂ～３５ Ｂ；２５４、２２０ｎｍ）で分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として４－（（４－アミノ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（３７．２ｍｇ、収率１９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２６８．２５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ）．
実施例７９
４－（（５－メトキシイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（７９ａ）、４－（（５－メトキシイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸（７９ｂ）、及び（４－（（５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニル）ボロン酸（７９ｃ）の合成
Figure 0007598875000295
 工程１：６－メトキシピリジン－２，３－ジアミン
Figure 0007598875000296
 標題の化合物は、６－メトキシ－２－ニトロピリジン－３－アミン（２．００ｇ、１１．８３ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例３０の工程５において記載される方法によって合成された。収量：９１０ｍｇ（４５．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１３９．９０（Ｍ＋１）。
工程２：５－メトキシ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン
Figure 0007598875000297
 ギ酸（３０ｍＬ）中の６－メトキシピリジン－２，３－ジアミン（９１０ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、油浴中において１０５℃で８時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：酢酸エチル／石油エーテル １００：０）により精製して、桃色固体として５－メトキシ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（８１０ｍｇ、収率７８．６％）を得た。
工程３：４－（（５－メトキシイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（７９ａ）及び４－（（５－メトキシイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸（７９ｂ）
Figure 0007598875000298
 標題の化合物は、５－メトキシ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（８１０ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例５５の工程２において記載される方法によって合成された。粗生成物を、以下の条件（カラム：Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１０分で１６ Ｂ～２０ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：７．８分；ＲＴ２：９．０分）で分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、２つの画分を得た。
画分１：Ｒｔ：７．８分。白色固体としての３１０ｍｇ（収率１７．２％）の４－（（５－メトキシイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（７９ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８４．２５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．
画分２：Ｒｔ：９．０分。白色固体としての２５４．２ｍｇ（収率１５．９％）の４－（（５－メトキシイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸（７９ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８４．２０（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０７－７．９５（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）．
工程４：（４－（（５－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニル）ボロン酸（７９ｃ）
Figure 0007598875000299
 ＤＣＭ（４．００ｍＬ）中の４－（（５－メトキシイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＢＢｒ3（３．００ｍＬ）を室温で加えた。室温で３日間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で３ Ｂ～３０ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）下で分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として４－（（５－ヒドロキシイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（６５．４ｍｇ、収率６６．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７０．２０（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ １１．６３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ）．
実施例８０
（４－（（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）－３－メチルフェニル）ボロン酸（８０ａ）及び（４－（（６－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）－３－メチルフェニル）ボロン酸（８０ｂ）の合成
Figure 0007598875000300
 工程１：１－（４－ブロモ－２－メチルベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸メチル及び１－（４－ブロモ－２－メチルベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸メチル
Figure 0007598875000301
 １Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸メチル（１．６０ｇ、９．０８２ｍｍｏｌ、１．００当量）を、ＭｅＯＨ（３０．００ｍＬ）中で溶解した。４－ブロモ－１－（ブロモメチル）－２－メチルベンゼン（２．８８ｇ、１０．８９８ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＣｓ2ＣＯ3（３．８５ｇ、１１．８０６ｍｍｏｌ、１．３０当量）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ＤＣＭ／ＭＥＯＨ ９７：３）により精製して、黄色固体として２．７ｇ（収率８１．９％）の１－（４－ブロモ－２－メチルベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシラート及び１－（４－ブロモ－２－メチルベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸メチルの混合物を得た。
工程２：１－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸メチル及び１－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸メチル
Figure 0007598875000302
 ジオキサン（２０．００ｍＬ）中の１－（４－ブロモ－２－メチルベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシラート及び１－（４－ブロモ－２－メチルベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸メチル（１．５０ｇ、４．１３４ｍｍｏｌ、１．００当量、９９％）の混合物に、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．１４ｇ、８．２６８ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＫＯＡｃ（１．０１ｇ、１０．３３５ｍｍｏｌ、２．５０当量）及び、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2．ＣＨ2Ｃｌ2（３３８ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ、０．１０当量）を室温で加えた。９０℃で６．５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＥＡ：ＰＥ １：２）により精製して、黄色油として１－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸メチル及び１－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸メチルの混合物１．４ｇ（収率７９％）を得た。
工程３：（４－（（５－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）－３－メチルフェニル）ボロン酸及び（４－（（６－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）－３－メチルフェニル）ボロン酸
Figure 0007598875000303
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（５ｍＬ）中の１－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシラート及び１－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸メチル（１．４０ｇ、３．４４６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＩＯ4（２．２１ｇ、１０．３３７ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を、室温で３０分間撹拌し、続いて３Ｎ ＨＣｌ（１０．００ｍＬ）を加えた。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：酢酸エチル／メタノール １９：１）により精製して、淡黄色固体として（４－（（５－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）－３－メチルフェニル）ボロン酸及び（４－（（６－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）－３－メチルフェニル）ボロン酸０．８ｇ（収率７１％）の混合物を得た。
工程４：（４－（（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）－３－メチルフェニル）ボロン酸（８０ａ）及び（４－（（６－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）－３－メチルフェニル）ボロン酸８０ｂ）
Figure 0007598875000304
 ４－（（５－（メトキシカルボニル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）－３－メチル－フェニルボロン酸及び４－（（６－（メトキシカルボニル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）－３－メチルフェニルボロン酸）（１２０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、水性アンモニア（１０ｍＬ）中で溶解した。８０℃で２４時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、３０＊１５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏＬ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3＋０．１％ＮＨ3．Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：７分で１５ Ｂ～２５ Ｂ；２５４、２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．６８分；ＲＴ２：７．２２分）で分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、２つの画分を得た。
画分１：Ｒｔ：６．６８分。白色固体としての９．４ｍｇ（収率７．８％）の（４－（（５－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）－３－メチルフェニル）ボロン酸（８０ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１０．３（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．４２－８．２５（ｍ，２Ｈ），８．０９－７．９４（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ）．
画分２：Ｒｔ：７．２２分。白色固体としての５．８ｍｇ（収率５．１％）の（４－（（６－カルバモイル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）－３－メチルフェニル）ボロン酸（８０ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１０．３（Ｍ＋１）。1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０９－７．９４（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８１
４－（（４－（ジフルオロメチル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸の合成
Figure 0007598875000305
 工程１：１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イルメタノール
Figure 0007598875000306
 ＴＨＦ（３０．００ｍＬ）中の１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－カルボン酸（２．００ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ4（９ｍＬ、ＴＨＦ中の２．５Ｍ）をアルゴンガス雰囲気下にて－７０℃で少量ずつ加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を室温でメタノールによりクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：酢酸エチル／石油エーテル ３：７）により精製して、橙色固体として１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イルメタノール（１．２０ｇ、収率６６．０％）を得た。
工程２：１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－カルバルデヒド
Figure 0007598875000307
 ＤＣＭ（２５．００ｍＬ）中の１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イルメタノール（１．２０ｇ、８．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、デス－マーチン（６８７０．３２ｍｇ、１６．２０ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で加えた。室温で１２時間撹拌した後、チオ硫酸ナトリウム飽和溶液（１００ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：石油エーテル／酢酸エチル ４２：５８）により精製して、白色固体として１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－カルバルデヒド（４００ｍｇ、３３．８％）を得た。
工程３：１－（（４－ブロモフェニル）メチル）－１，３－ベンゾジアゾール－４－カルバルデヒド
Figure 0007598875000308
 標題の化合物は、１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－カルバルデヒド（４００．００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－４－（ブロモメチル）ベンゼン（１．０３ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例５５の工程２において記載される方法によって合成された。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：石油エーテル／酢酸エチル ４：６）により精製して、白色固体として１－（（４－ブロモフェニル）メチル）－１，３－ベンゾジアゾール－４－カルバルデヒド（４００ｍｇ、収率４３．１％）を得た。
工程４：１－（（４－ブロモフェニル）メチル）－４－（ジフルオロメチル）－１，３－ベンゾジアゾール
Figure 0007598875000309
 ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の１－（（４－ブロモフェニル）メチル）－１，３－ベンゾジアゾール－４－カルバルデヒド（４２０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＢＡＳＴ（ビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド、０．５ｍＬ）を室温で加えた。室温で１２時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：石油エーテル／酢酸エチル ３２：６８）により精製して粗生成物を得て、これをさらに、以下の条件（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８、３０＊２５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌＬ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3＋０．１％ＮＨ3．Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：４５ｍＬ／分；勾配：８分で５４ Ｂ～９５ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：７．３分）で分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として１－（（４－ブロモフェニル）メチル）－４－（ジフルオロメチル）－１，３－ベンゾジアゾール（１２０ｍｇ、収率２５．３％）を得た。
工程５：４－（ジフルオロメチル）－１－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－メチル）－１，３－ベンゾジアゾール
Figure 0007598875000310
 ジオキサン（１０ｍＬ）中の１－（（４－ブロモフェニル）メチル）－４－（ジフルオロメチル）－１，３－ベンゾジアゾール（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＫＯＡｃ（７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、２．００当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１８０ｍｇ、０．１当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．１０当量）をアルゴン雰囲気下にて室温で加えた。油浴中において１００℃で１２時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：石油エーテル／酢酸エチル ３：７）により精製して、白色固体として４－（ジフルオロメチル）－１－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メチル）－１，３－ベンゾジアゾール（１３０ｍｇ、収率８６．４１％）を得た。
工程６：４－（（４－（ジフルオロメチル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000311
 標題の化合物は、４－（ジフルオロメチル）－１－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メチル）－１，３－ベンゾジアゾール（１１０．００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例８０の工程３において記載される方法によって合成された。粗生成物を、以下の条件（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、３０＊１５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で１０ Ｂ～５０ Ｂ；２５４、２２０ｎｍ）で分取ＨＰＬＣにより精製して、灰白色固体として４－（（４－（ジフルオロメチル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（１０．８ｍｇ、収率１２．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３０３．０５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｍ，５Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ）．
実施例８２
３，５－ジフルオロ－４－（（４－ヒドロキシイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸の合成
Figure 0007598875000312
 工程１：４－メトキシ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン
Figure 0007598875000313
 ナトリウムメタノラート（１７ｍＬ、ＭｅＯＨ中の３０％）中の４－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（１．００ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、１２０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体として４－メトキシ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（５２０ｍｇ、５０％）を得た。
工程２：１－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）メチル）－４－メトキシイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン
Figure 0007598875000314
 標題の化合物は、４－メトキシ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（５２０ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－１，３－ジフルオロベンゼン（１．２０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例８０の工程１において記載される方法によって合成された。粗生成物を、以下の条件（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、３０＊１５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で１０ Ｂ～５０ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；）で分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として１－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）メチル）－４－メトキシイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（４２０ｍｇ、収率３３．４％）を得た。
工程３：１－（（２，６－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メチル）－４－メトキシイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン
Figure 0007598875000315
 標題の化合物は、１－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）メチル）－４－メトキシイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（３７０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例８０の工程２において記載される方法によって合成された。収量：４００ｍｇ（８１．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４０１．９０（Ｍ＋１）。
工程４：３，５－ジフルオロ－４－（（４－ヒドロキシイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000316
 標題の化合物は、１－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）メチル）－４－メトキシイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（３７０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例８０の工程３において記載される方法によって合成された。収量：２３．２ｍｇ（１６．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３０６．００（Ｍ＋１）。Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ １１．２２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ）．
実施例８３
３，５－ジフルオロ－４－（（４－ヒドロキシピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸の合成
Figure 0007598875000317
 工程１：４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン
Figure 0007598875000318
 標題の化合物は、４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（２．００ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例８２の工程１において記載される方法によって合成された。収量：８４０ｍｇ（３８．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１４９．１５（Ｍ＋１）。
工程２：１－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）メチル）－４－メトキシピロロ［３，２－ｃ］ピリジン
Figure 0007598875000319
 標題の化合物は、４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（０．８０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－１，３－ジフルオロベンゼン（１．７０ｇ、５．９３９ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例８０の工程１において記載される方法によって合成された。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ＤＣＭ／ＭＥＯＨ ９８：２）により精製して、灰白色固体として１－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）メチル）－４－メトキシピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（１．１ｇ、収率５７．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３５３．１７（Ｍ＋１）。
工程３：１－（（２，６－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メチル）－４－メトキシピロロ［３，２－ｃ］ピリジン
Figure 0007598875000320
 標題の化合物は、１－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）メチル）－４－メトキシピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例８０の工程２において記載される方法によって合成された。収量：３１０ｍｇ（５４．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４０１．１０（Ｍ＋１）。
工程４：３，５－ジフルオロ－４－（（４－ヒドロキシピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000321
 標題の化合物は、１－（（２，６－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メチル）－４－メトキシピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（１５０．００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例８０の工程３において記載される方法によって合成された。収量：２３．８ｍｇ（２０．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３０５．０５（Ｍ＋１）。Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ １０．８１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ）．
実施例８４
４－（（４－（フルオロメチル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸の合成
Figure 0007598875000322
 工程１：１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イルメタノール
Figure 0007598875000323
 ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－カルボン酸（１．８３ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ4（９ｍＬ、２．５ｍｏｌ／Ｌ）をアルゴンガス雰囲気にて－７０℃で少量ずつ加えた。室温で一晩撹拌した後、反応を室温でメタノールによりクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：酢酸エチル／石油エーテル ３：７）により精製して、橙色固体として１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イルメタノール（１．１ｇ、収率４８．０％）を得た。
工程２：（１－（（４－ブロモフェニル）メチル）－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル）メタノール
Figure 0007598875000324
 標題の化合物は、１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イルメタノール（３００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－４－（ブロモメチル）ベンゼン（５５７ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例５５の工程２において記載される方法によって合成された。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ＤＣＥ／ＭＥＯＨ ９５：５）により精製して、褐色油として（１－（（４－ブロモフェニル）メチル）－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル）メタノール（３５０ｍｇ、収率５２．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１７．１０（Ｍ＋１）。
工程３：１－（（４－ブロモフェニル）メチル）－４－（フルオロメチル）－１，３－ベンゾジアゾール
Figure 0007598875000325
 ＤＣＥ（８．００ｍＬ）中の（１－（（４－ブロモフェニル）メチル）－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル）メタノール（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＢＡＳＴ（０．７０ｍＬ）を室温で加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：酢酸エチル／石油エーテル ５０：５０）により精製して、褐色固体として１－（（４－ブロモフェニル）メチル）－４－（フルオロメチル）－１，３－ベンゾジアゾール（１６０ｍｇ、収率７０．８％）を得た。
工程４：４－（フルオロメチル）－１－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メチル）－１，３－ベンゾジアゾール
Figure 0007598875000326
 標題の化合物は、１－（（４－ブロモフェニル）メチル）－４－（フルオロメチル）－１，３－ベンゾジアゾール（１６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例８０の工程２において記載される方法によって合成された。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：酢酸エチル／石油エーテル ４０：６０）により精製して、灰白色固体として４－（フルオロメチル）－１－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メチル）－１，３－ベンゾジアゾール（１４６ｍｇ、収率７４．０％）を得た。
工程５：４－（（４－（フルオロメチル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000327
 標題の化合物は、４－（フルオロメチル）－１－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メチル）－１，３－ベンゾジアゾール（１２６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例８０の工程３において記載される方法によって合成された。収量：２４．６ｍｇ（２４．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８５．２５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，２Ｈ），７．７７－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．１９（ｍ，４Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ）．
実施例８５
４－（（４－ブロモ－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）フェニルホスホン酸（８５ａ）及び４－（（５－フルオロ－４－オキソ－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）フェニルホスホン酸（８５ｂ）の合成
Figure 0007598875000328
 工程１：４－（（４－クロロ－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）フェニル－ホスホン酸ジエチル
Figure 0007598875000329
 標題の化合物は、４－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（０．５５ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）及び４－（ブロモメチル）フェニルホスホン酸ジエチル（１．１８ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例２２の工程４において記載される方法によって合成された。収量：６００ｍｇ（４７．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３９８．１０（Ｍ＋１）。
工程２：４－（（４－ブロモ－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）フェニルホスホン酸（８５ａ）
Figure 0007598875000330
 ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の４－（（４－クロロ－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（５４０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ブロモトリメチルシラン（２ｍＬ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９＊２５０ｕｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏＬ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3＋０．１％ＮＨ3．Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で８ Ｂ～６４ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）下で分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として４００ｍｇの４－（（４－ブロモ－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）フェニルホスホン酸（８５ａ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３８６．１５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｍ，７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ）．
工程３：４－（（５－フルオロ－４－オキソ－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）フェニルホスホン酸（８５ｂ）
Figure 0007598875000331
 ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の４－（（４－ブロモ－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）フェニル－ホスホン酸（１００．００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（５．００ｍＬ、１Ｍ）を加えた。８０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９＊２５０ｕｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏＬ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3＋０．１％ＮＨ3．Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で８ Ｂ～６４ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）下で分取ＨＰＬＣにより精製して、４－（（５－フルオロ－４－オキソ－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）フェニルホスホン酸（８５ｂ、５．５ｍｇ、収率６．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３２４．２５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２０－７．０９（ｍ，３Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ）．
実施例８６
４－（（４－アミノ－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）フェニルホスホン酸の合成
Figure 0007598875000332
 ４－（（４－ブロモ－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）フェニルホスホン酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及び水性アンモニア（１０ｍＬ）中で溶解した。８０℃で５時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９＊２５０ｕｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏＬ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3＋０．１％ＮＨ3．Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：７分で５ Ｂ～１８ Ｂ；２５４、２２０ｎｍ）下で分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として４－（（４－アミノ－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）フェニルホスホン酸（５６．４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３２３．２５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ）．
実施例８７
４－（（５－カルバモイル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（８７ａ）、４－（（６－カルバモイル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（８７ｂ）及び４－（（５－カルバモイル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸（８７ｃ）の合成
Figure 0007598875000333
 工程１：２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸メチル
Figure 0007598875000334
 ジメチルアセトアミド（２５ｍＬ）中の３，４－ジアミノ安息香酸メチル（２．００ｇ、１２．００ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、イミダゾール塩酸塩（１．００ｇ、９．５７ｍｍｏｌ、０．７９当量）を室温で加えた。油浴中において１２０℃で１２時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：石油エーテル／酢酸エチル １０：１）により精製して、白色固体として２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸メチル（１．７１ｇ、７３．１％）を得た。
工程２：２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007598875000335
 ＮＨ3．Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ）中の２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸メチル（５００．００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、油浴中において８０℃で２４時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ジクロロメタン／メタノール ９２：８）により精製して、黄色固体として２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボキサミド（２００ｍｇ、収率４２．６％）を得た。
工程３：４－（（５－カルバモイル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（８７ａ）及び４－（（６－カルバモイル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（８７ｂ）
Figure 0007598875000336
 標題の化合物は、（２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボキサミド（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び４－（ブロモメチル）フェニルホスホン酸ジエチル（４２１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例５５の工程２において記載される方法によって合成された。粗生成物を、以下の条件（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、３０＊１５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏＬ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3＋０．１％ＮＨ3．Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：４５ｍＬ／分；勾配：７分で１８ Ｂ～２３ Ｂ；２５４、２２０ｎｍ；ＲＴ１＝６．８３分；ＲＴ２＝７．５０分）で分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、２つの画分を得た。
画分１：Ｒｔ：６．８３分。白色固体としての１００ｍｇ（収率１２．５％）の４－（（５－カルバモイル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（８７ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４０２．２５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２０（ｍ，３Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
画分２：Ｒｔ：７．５０分。白色固体としての６３．４ｍｇ（収率９．１４％）の４－（（６－カルバモイル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（８７ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４０２．２５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．６３（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｓ，３Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），４．０９－３．８６（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
工程３：４－（（５－カルバモイル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸（８７ｃ）
Figure 0007598875000337
 標題の化合物は、４－（（５－カルバモイル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例８５の工程２において記載される方法によって合成された。粗生成物を、以下の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ：ＭＥＯＨ＝４：１；流速：４５ｍＬ／分；勾配：７分で２ Ｂ～２０ Ｂ；２５４、２２０ｎｍ；）で分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として４－（（５－カルバモイル－２－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸（２３．６ｍｇ、収率２７．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３４６．１０（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．４４（ｍ，３Ｈ），７．２（ｓ，２Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）．
実施例８８
４－（（５－カルバモイル－６－メトキシ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸の合成
Figure 0007598875000338
 工程１：４，５－ジアミノ－２－メトキシ安息香酸メチル
Figure 0007598875000339
 標題の化合物は、４－アミノ－２－メトキシ－５－ニトロ安息香酸メチル（１．００ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例３０の工程５において記載される方法によって合成された。収量：７６０ｍｇ（８５．６％）。
工程２：６－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸メチル
Figure 0007598875000340
 ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の４，５－ジアミノ－２－メトキシ安息香酸メチル（７００ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、イミダゾール塩酸塩（３６８ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。１５０℃で２４時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色油として６－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、収率６８．０％）を得た。
工程３：６－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007598875000341
 標題の化合物は、６－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例８７の工程２において記載される方法によって合成された。収量：２８０ｍｇ（７０．２％）。
工程４：４－（（５－カルバモイル－６－メトキシ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル
Figure 0007598875000342
 標題の化合物は、６－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボキサミド（２３０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び４－（ブロモメチル）フェニルホスホン酸ジエチル（３６９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例５５の工程２において記載される方法によって合成された。粗生成物を、以下の条件（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、３０＊１５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：４５ｍＬ／分；勾配：１０分で１７ Ｂ～２７ Ｂ；２５４、２２０ｎｍ；）下で分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として５０ｍｇ（収率１０％）の４－（（５－カルバモイル－６－メトキシ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４１８．３０（Ｍ＋１）。
工程５：４－（（５－カルバモイル－６－メトキシ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸
Figure 0007598875000343
 標題の化合物は、４－（（５－カルバモイル－６－メトキシ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（５０ｍｇ ０．１２ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例８５の工程２において記載される方法によって合成された。粗生成物を、以下の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ：ＭＥＯＨ＝４：１；流速：４５ｍＬ／分；勾配：７分で２ Ｂ～２０ Ｂ；２５４、２２０ｎｍ；）下で分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として４－（（５－カルバモイル－６－メトキシ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸（２１．２ｍｇ、収率４６．５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３６２．２（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），（ｓ，３Ｈ）．
実施例８９
４－（（５－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（８９ａ）、４－（（５－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（８９ｂ）及び４－（（５－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸（８９ｃ）の合成
Figure 0007598875000344
 工程１：１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド
Figure 0007598875000345
 標題の化合物は、５－ブロモ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例４１の工程１において記載される方法によって合成された。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ジクロロメタン／メチルアルコール ９：１）により精製して、褐色固体として１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（４００ｍｇ、収率８４．９％）を得た。
工程２：４－（（５－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（８９ａ）及び４－（（５－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（８９ｂ）
Figure 0007598875000346
 標題の化合物は、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（４００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）及び４－（ブロモメチル）フェニルホスホン酸ジエチル（１．１４ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例５５の工程２において記載される方法によって合成された。粗生成物を、以下の条件（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、３０＊１５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ：ＭＥＯＨ＝４：１；流速：４５ｍＬ／分；勾配：７分で２５ Ｂ～３０ Ｂ；２５４、２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．１７分；ＲＴ２：８．２０分）下で分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、２つの画分を得た。
画分１：Ｒｔ：６．１７分。白色固体としての１６０ｍｇ（収率１８．２％）の４－（（５－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（８９Ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３８９．１０（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５７－７．３６（ｍ，３Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｍ，６Ｈ）．
画分２：Ｒｔ：８．２０分。白色油としての８１．６ｍｇ（収率８．４７％）の４－（（５－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（８９ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３８８．８０（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．８１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．５５（ｍ，５Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．３０－１．１８（ｍ，６Ｈ）．
工程３：４－（（５－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸（８９ｃ）
Figure 0007598875000347
 標題の化合物は、４－（（５－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例８５の工程２において記載される方法によって合成された。粗生成物を、以下の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０、５ｕｍ；移動 水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：４５ｍＬ／分；勾配：７分で５ Ｂ～１４ Ｂ；２５４、２２０ｎｍ）で分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として４－（（５－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸（８９ｃ、２７．１ｍｇ、収率２７．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３３３．０５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）δ ９．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１－８．１１（ｍ，２Ｈ），８．０８－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ）．
実施例９０
４－（（５－（メチルカルバモイル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（９０ａ）、４－（（６－（メチルカルバモイル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（９０ｂ）、４－（（５－（メチルカルバモイル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸（９０ｃ）及びエトキシ（４－（（５－（メチルカルバモイル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニル）ホスフィン酸（９０ｄ）の合成
Figure 0007598875000348
 工程１：Ｎ－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007598875000349
 標題の化合物は、１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ中の３０％メチルアミン（１０．００ｍＬ）が使用されたことを除いて、実施例１４の工程２において記載される方法によって合成された。収量：５００ｍｇ（９０．７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１７６．２５（Ｍ＋１）。
工程２：４－（（５－（メチルカルバモイル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（９０ａ）及び４－（（６－（メチルカルバモイル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（９０ｂ）
Figure 0007598875000350
 標題の化合物は、Ｎ－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボキサミド（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び４－（ブロモメチル）フェニルホスホン酸ジエチル（５２６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例５５の工程２において記載される方法によって合成された。粗生成物を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏＬ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3＋０．１％ＮＨ3．Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１５分で１８ Ｂ～１９ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１：１０．０８分；ＲＴ２：１２．３分）下で分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、２つの画分を得た。
画分１：Ｒｔ：１０．０８分。白色固体としての１５０ｍｇ（収率３１．８％）の４－（（５－（メチルカルバモイル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（９０ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４０２．３０（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３６（ｍ，２Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｍ，４Ｈ），２．８０－２．７４（ｍ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
画分２：Ｒｔ：１２．３分。白色固体としての１２０ｍｇ（収率２５．９％）の４－（（６－（メチルカルバモイル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（９０ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４０２．３（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．６３（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．７Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）．
工程３：４－（（５－（メチルカルバモイル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸（９０ｃ）及びエトキシ（４－（（５－（メチルカルバモイル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニル）ホスフィン酸（９０ｄ）
Figure 0007598875000351
 標題の化合物は、４－（（５－（メチルカルバモイル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例８５の工程２において記載される方法によって合成された。粗生成物を、以下の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：４５ｍＬ／分；勾配：５分で５ Ｂ～１７ Ｂ；２５４、２２０ｎｍ；ＲＴ１：４．９２分、ＲＴ２：５．０５分）下で分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、２つの画分を得た。
画分１：Ｒｔ：４．９２分。灰白色固体としての７．２ｍｇ（収率５．６％）の４－（（５－（メチルカルバモイル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸（９０ｃ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３４４．０５（Ｍ－１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．３Ｈｚ，２Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），２．８４－２．７７（ｍ，３Ｈ）．
画分２：Ｒｔ：５．０５分。白色固体としての３．３ｍｇ（収率２．２％）のエトキシ（４－（（５－（メチルカルバモイル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニル）ホスフィン酸（９０ｄ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３７４．２５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７９－７．５１（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１５－１．１１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例９１
４－（（６－（メチルカルバモイル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸（９１ａ）及びエトキシ（４－（（６－（メチルカルバモイル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニル）ホスフィン酸（９１ｂ）の合成
Figure 0007598875000352
 標題の化合物は、４－（（６－（メチルカルバモイル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例８５の工程２において記載される方法によって合成された。粗生成物を、条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：４５ｍＬ／分；勾配：５分で５ Ｂ～１７ Ｂ；２５４、２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．１３分、ＲＴ２：７．２５分）下で分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、２つの画分を得た。
画分１：Ｒｔ：６．１３分。２８．８ｍｇ（収率２７．５％）の４－（（６－（メチルカルバモイル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸（９１ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３４６．２０（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ）．
画分２：Ｒｔ：７．２５分。２４．５ｍｇ（収率２１．４％）のエトキシ（４－（（６－（メチルカルバモイル）－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニル）ホスフィン酸（９１ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３７４．２５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例９２
４－（（４－メトキシ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（９２ａ）、（４－（（７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）ホスホン酸ジエチル（９２ｂ）、（４－（（４－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）ホスホン酸ジエチル（９２ｃ）、及び（４－（（４－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）ホスホン酸（９２ｄ）の合成
Figure 0007598875000353
 工程１：４－（（４－メトキシ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（９２ａ）及び４－（（４－メトキシ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（９２ｂ）
Figure 0007598875000354
 標題の化合物は、４－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（２００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及び４－（ブロモメチル）フェニルホスホン酸（６２２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例５５の工程２において記載される方法によって合成された。粗生成物を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏＬ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3＋０．１％ＮＨ3．Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１５分で１８ Ｂ～１９ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１：６．５０分；ＲＴ２：７．２２分）下で分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、２つの画分を得た。
画分１：Ｒｔ：６．５０分。白色固体としての１００ｍｇ（収率１９．８％）の４－（（４－メトキシ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（９２ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３７５．１０（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｍ，７Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）．
画分２：Ｒｔ：７．２２分。白色固体としての１２０．９ｍｇ（収率２３．６％）の４－（（７－メトキシ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（９２ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３７５．３０（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．７８－６．７１（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
工程２：４－（（４－ヒドロキシ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（９２ｃ）
Figure 0007598875000355
 ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の４－（（４－メトキシ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニル－ホスホン酸ジエチル（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＢＢｒ3（０．５０ｍＬ、５．２８９ｍｍｏｌ、１９．８０当量）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９＊２５０ｕｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏＬ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3＋０．１％ＮＨ3．Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で８ Ｂ～６４ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；）下で分取ＨＰＬＣにより精製して、４－（（４－ヒドロキシ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（９２ｃ、５２ｍｇ、５４．０２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３６１．１０（Ｍ＋１）。
工程３：（４－（（４－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）ホスホン酸（９２ｄ）
Figure 0007598875000356
 標題の化合物は、４－（（４－ヒドロキシ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（５２．００ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例８５の工程２において記載される方法によって合成された。粗生成物を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏＬ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3＋０．１％ＮＨ3．Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１５分中の１８ Ｂ～１９ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）下で分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として（４－（（４－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）ホスホン酸（９２ｄ、１７．９ｍｇ、３８．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３０５．０５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ １０．００（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１４－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ）．
実施例９３
４－（（５－カルバモイルインドール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸の合成
Figure 0007598875000357
 工程１：インドール－５－カルボキサミド
Figure 0007598875000358
 標題の化合物は、１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボン酸メチル（２．００ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例１４の工程２において記載される方法によって合成された。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ／ＰＥ ７：１）により精製して、灰色固体としてインドール－５－カルボキサミド（０．６ｇ、収率３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１６１．２５（Ｍ＋１）。
工程２：４－（（５－カルバモイルインドール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル
Figure 0007598875000359
 標題の化合物は、インドール－５－カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及び４－（ブロモメチル）フェニルホスホン酸ジエチル（３７４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例５５の工程２において記載される方法によって合成された。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：酢酸エチル／石油エーテル ８９：１１）により精製して、黄色固体として４－（（５－カルバモイルインドール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（１６２ｍｇ、収率３３．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３８７．２５（Ｍ＋１）。
工程３：４－（（５－カルバモイルインドール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸
Figure 0007598875000360
 標題の化合物は、４－（（５－カルバモイルインドール－１－イル）メチル）－フェニルホスホン酸ジエチル（１６２．００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例８５の工程２において記載される方法によって合成された。収量：桃色固体としての１８．０ｍｇ（１２．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３３１．２５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．１７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．５２（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ）．
実施例９４
４－（（５－カルバモイル－３－クロロインドール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸の合成
Figure 0007598875000361
 工程１：３－クロロ－１Ｈ－インドール－５－カルボキサミド
Figure 0007598875000362
 ＭｅＯＨ（１２．００ｍＬ）中のインドール－５－カルボキサミド（０．３０ｇ、１．８７３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮＣＳ（０．３０ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で加えた。室温で１２時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：酢酸エチル／石油エーテル ４４：５６）により精製して、黄色固体として３－クロロ－１Ｈ－インドール－５－カルボキサミド（０．３８ｇ、収率９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１９５．０２（Ｍ＋１）。
工程２：４－（（５－カルバモイル－３－クロロインドール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル
Figure 0007598875000363
 標題の化合物は、３－クロロ－１Ｈ－インドール－５－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び４－（ブロモメチル）フェニルホスホン酸ジエチル（２９１ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例５５の工程２において記載される方法によって合成された。収量：黄色固体としての３００ｍｇ（９１．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４２１．２５（Ｍ＋１）。
工程３：４－（（５－カルバモイル－３－クロロインドール－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸
Figure 0007598875000364
 標題の化合物は、４－（（５－カルバモイル－３－クロロインドール－１－イル）メチル）－フェニルホスホン酸ジエチル（１５０ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例８５の工程２において記載される方法によって合成された。収量：３３．１ｍｇ（２３．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３６５．０４（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５２（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ）．
実施例９５
４－（（５－ヒドロキシピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸の合成
Figure 0007598875000365
 工程１：４－（（５－メトキシピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000366
 ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の５－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（１５０ｍｇ、１．０１２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、４－（ブロモメチル）フェニルボロン酸（２６１ｍｇ、１．２１５ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＣｓ2ＣＯ3（６６０ｍｇ、２．０２５ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。室温で２時間撹拌した後、得られた混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：４５ｍＬ／分；勾配：７分で１６ Ｂ～４６ Ｂ；２５４、２２０ｎｍ；）下で分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として４－（（５－メトキシピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（９５ｍｇ、収率３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８３．２５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．
工程２：４－（（５－ヒドロキシピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸
Figure 0007598875000367
 標題の化合物は、４－（（５－メトキシイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（６６ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例７９の工程４において記載される方法によって合成された。粗生成物を、以下の条件（カラム：Ｃ１８カラム、３０＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：８分で１ Ｂ～１５ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；）下で分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として４－（（５－ヒドロキシピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（２５．７ｍｇ、収率４０．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２６９．２５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6／Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）δ １１．４５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０２－５．９３（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ）．
実施例９６
４－（（５－カルバモイル－２－イソプロピルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸（９６ａ）及び４－（（５－カルバモイル－２－イソプロピルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（９６ｂ）の合成
Figure 0007598875000368
 工程１：５－クロロ－２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン
Figure 0007598875000369
 酢酸（２０ｍＬ）中の６－クロロピリジン－２，３－ジアミン（１．０ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、油浴中において１３５℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、沈殿物を濾過により回収し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空中で乾燥させて、褐色固体として５－クロロ－２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（１．１ｇ、７７％）を得た。
工程２：２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド
Figure 0007598875000370
 ＭｅＯＨ中のＮＨ3（ｇ）（８０．００ｍＬ、７Ｍ）の撹拌溶液に、５－クロロ－２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（１．１０ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（５２３ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ、０．１０当量）を室温で加えた。一酸化炭素で充填された２０ａｔｍ高圧反応器中において１２０℃で１２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ＤＣＭ／ＭＥＯＨ ９５：５）により精製して、褐色固体として２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（７６９ｍｇ、収率５５％）を得た。
工程３：４－（（５－カルバモイル－２－イソプロピルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸（９６ａ）及び４－（（５－カルバモイル－２－イソプロピルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（９６ｂ）
Figure 0007598875000371
 標題の化合物は、２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例５５の工程２において記載される方法によって合成された。粗生成物を、以下の条件（カラム：Ｃ１８カラム、３０＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏＬ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3＋０．１％ＮＨ3．Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：４５ｍＬ／分；勾配：７分で１５ Ｂ～３５ Ｂ；２５４、２２０ｎｍ；ＲＴ１：３．２分；ＲＴ２：４．５分）下で分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、２つの画分を得た。
画分１：Ｒｔ：３．２分。白色固体としての８７．２ｍｇ（収率３４．８％）の４－（（５－カルバモイル－２－イソプロピルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルボロン酸（９６ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３３９．２５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）δ ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
画分２：Ｒｔ：４．５分。白色固体としての７８．１ｍｇ（収率３１．４％）の４－（（５－カルバモイル－２－イソプロピルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸（９６ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３３９．２５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ ７．９５（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例９７
４－（（５－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジイソプロピル（９７ａ）及び４－（（５－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジイソプロピル（９７ｂ）の合成
Figure 0007598875000372
 工程１：４－メチルフェニルホスホン酸ジイソプロピル
Figure 0007598875000373
 ＡＣＮ（６０ｍＬ）中の１－ヨード－４－メチルベンゼン（２．００ｇ、９．１７３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、亜リン酸ジイソプロピル（２．８８ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ、１．８９当量）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．７６ｇ、１８．３５ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で加えた。ＵＶ光下にて室温で２日間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：酢酸エチル／石油エーテル ６４：３６）により精製して、無色油として４－メチルフェニルホスホン酸ジイソプロピル（１．７ｇ、収率７２．３％）を得た。
工程２：４－（ブロモメチル）フェニルホスホン酸ジイソプロピル
Figure 0007598875000374
 ＣＣｌ4（５０．００ｍＬ）中の４－メチルフェニルホスホン酸ジイソプロピル（２．００ｇ、７．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（１．３９ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＢＰＯ（０．２０ｇ、０．７８０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を室温で加えた。７０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ＥＡ／ＰＥ ７０：３０）により精製して、無色油として４－（ブロモメチル）フェニルホスホン酸ジイソプロピル（１．３ｇ、収率４９．７％）を得た。
工程３：４－（（５－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジイソプロピル（９７ａ）及び４－（（５－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジイソプロピル（９７ｂ）
Figure 0007598875000375
 標題の化合物は、２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）及び４－（ブロモメチル）フェニルホスホン酸ジイソプロピル（３７２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例５５の工程２において記載される方法によって合成された。粗生成物を、以下の条件（カラム：Ｃ１８カラム、３０＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏＬ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3＋０．１％ＮＨ3．Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：４５ｍＬ／分；勾配：９分で３０ Ｂ～３５ Ｂ；２５４、２２０ｎｍ；ＲＴ１：５．５分；ＲＴ２：６．３分）下で分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、２つの画分を得た。
画分１：Ｒｔ：５．５分。白色固体としての３９．４ｍｇ（収率１０．０％）の４－（（５－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｂ］－ピリジン－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジイソプロピル（９７ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４１７．３５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．１８－８．０７（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．４４（ｍ，５Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．
画分２：Ｒｔ：６．３分。白色固体としての２８．７ｍｇ（収率７．４％）の４－（（５－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｂ］－ピリジン－３－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジイソプロピル（９７ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４１７．２５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２７－８．１７（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例９８
１－（（４－（ジ（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メトキシホスホリル）フェニル）メチル）イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミドの合成
Figure 0007598875000376
 ＮＭＰ（４．００ｍＬ）中の４－（（５－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸（１００ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．４２ｍＬ、４．１３４ｍｍｏｌ、１０．００当量）及び炭酸クロロメチルイソプロピル（４５９ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１０．００当量）を室温で加えた。５０℃で１２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏＬ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3＋０．１％ＮＨ3．Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で１０ Ｂ～７０ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）下で分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として１－（（４－（ジ（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メトキシホスホリル）フェニル）－メチル）イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（３６．８ｍｇ、収率１９．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５６５．４０（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．４７（ｍ，３Ｈ），５．７２－５．５６（ｍ，６Ｈ），４．６９（ｐ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１１（ｍ，１２Ｈ）．
実施例９９
２，２－ジメチルプロパン酸（（４－（（５－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニル（（（２，２－ジメチル－プロパノイル）オキシ）メトキシ）ホスホリル）オキシ）メチルの合成
Figure 0007598875000377
 標題の化合物は、２，２－ジメチルプロパン酸クロロメチル（６８０ｍｇ、４．５１５ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、下の実施例１０３において記載される方法によって合成された。収量：５２．８ｍｇ（２０．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５６１．４５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6，ｐｐｍ）δ ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．１６－８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７－７．５２（ｍ，３Ｈ），５．８１－５．４８（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｓ，１８Ｈ）．
実施例１００
４－（（５－ヒドロキシイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸の合成
Figure 0007598875000378
 工程１：４－（（５－メトキシイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル
Figure 0007598875000379
 標題の化合物は、５－メトキシ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（２５０ｍｇ、１．６７６ｍｍｏｌ）及び４－（ブロモメチル）フェニルホスホン酸ジエチル（５６６ｍｇ、１．８４４ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例５５の工程２において記載される方法によって合成された。粗生成物を、以下の条件（カラム：Ｃ１８カラム、３０＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏＬ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3＋０．１％ＮＨ3．Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：４５ｍＬ／分；勾配：１０分で２５ Ｂ～３５ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）下で分取ＨＰＬＣにより精製して、褐色油として４－（（５－メトキシイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（１４９ｍｇ、収率２３．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３７６．２５（Ｍ＋１）。
工程２：４－（（５－ヒドロキシイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸
Figure 0007598875000380
 標題の化合物は、４－（（５－メトキシイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジエチル（１４９ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例８５の工程２において記載される方法によって合成された。粗生成物を、以下の条件（カラム：Ｃ１８カラム、３０＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏＬ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3＋０．１％ＮＨ3．Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：４５ｍＬ／分；勾配：勾配：７分で２０ Ｂ～３０ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）下で分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として４－（（５－ヒドロキシイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸（３９．０ｍｇ、収率２８．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３０６．２０（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6／Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）δ ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ）．
実施例１０１
４－（（５－ヒドロキシイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジフェニル（１０１ａ）及び４－（（５－ヒドロキシイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジフェニル（１０１ｂ）の合成
Figure 0007598875000381
 工程１：６－（ベンジルオキシ）－３－ニトロピリジン－２－アミン
Figure 0007598875000382
 ＤＭＦ（１５０．００ｍＬ）中の６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－アミン（１０．００ｇ、５７．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びベンジルアルコール（１２．４６ｇ、１１５．２３ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物に、ＮａＨ（４．６１ｇ、１１５．２３ｍｍｏｌ、２．００当量、６０％）をゆっくりと加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を氷水でクエンチした。沈殿した固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、褐色固体として６－（ベンジルオキシ）－３－ニトロピリジン－２－アミン（１２ｇ、収率８４．９％）を得た。
工程２：６－（ベンゾイル）ピリジン－２，３－ジアミン
Figure 0007598875000383
 Ｈ2Ｏ（７８．００ｍＬ）及びイソプロピルアルコール（２３０．００ｍＬ）中の６－（ベンジルオキシ）－３－ニトロピリジン－２－アミン（１３．００ｇ、５３．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｆｅ（８．８８ｇ、１５９．０１ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＮＨ4Ｃｌ（１２．８ｇ、２３８．５４ｍｍｏｌ、４．５０当量）を室温で加えた。油浴中において１００℃で４時間撹拌した後、混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾塊を酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：酢酸エチル／石油エーテル ７１：２９）により精製して、褐色固体として６－（ベンジルオキシ）ピリジン－２，３－ジアミン（６．３ｇ、収率５０．２％）を得た。
工程３：５－（ベンジルオキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン
Figure 0007598875000384
 トリメトキシメタン（２５０．００ｍＬ）中の６－（ベンジルオキシ）ピリジン－２，３－ジアミン（１２．００ｇ、５５．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ）を室温で加えた。室温で１２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロリド／ｎ－ヘキサン（１：２ １５０ｍＬ×２）で洗浄して、褐色固体として５－（ベンジルオキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（１０ｇ、収率７９．６％）を得た。
工程４：４－（（５－（ベンジルオキシ）イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジフェニル及び４－（（５－（ベンジルオキシ）イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジフェニル
Figure 0007598875000385
 標題の化合物は、５－（ベンジルオキシ）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及び４－（ブロモメチル）フェニルホスホナート（９８４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）が使用されたことを除いて、実施例２の工程１において記載される方法によって合成された。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：酢酸エチル／石油エーテル １００：０）により精製して、褐色油として４－（（５－（ベンジルオキシ）イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジフェニル及び４－（（５－（ベンジルオキシ）イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジフェニル（６４５ｍｇ、収率５３．１％、比＝１：２）の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５４８．１５（Ｍ＋１）。
工程５：４－（（５－ヒドロキシイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジフェニル（１０１ａ）及び４－（（５－ヒドロキシイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジフェニル（１０１ｂ）
Figure 0007598875000386
 ＭｅＯＨ（２５．００ｍＬ）中の４－（（５－（ベンジルオキシ）イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニル－ホスホン酸ジフェニル及び４－（（５－（ベンジルオキシ）イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニル－ホスホン酸ジフェニル（６００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を室温で加えた。室温で１２時間撹拌した後、得られた混合物を、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（カラム：Ｘ Ｂｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ3Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１２分で２６ Ｂ～３３ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：１０．０５分；ＲＴ２：１１．０）下で分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、２つの画分を得た。
画分１：Ｒｔ：１０．０５分。白色固体としての３０．９ｍｇ（収率５．６％）の４－（（５－ヒドロキシイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジフェニル（１０６ａ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４５８．２５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ １１．６２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），７．２２－７．１２（ｍ，６Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ）．
画分２：Ｒｔ：１１．０分。白色固体としての７９．６ｍｇ（収率１４．２％）の４－（（５－ヒドロキシイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）フェニルホスホン酸ジフェニル（１０６ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４５８．２５（Ｍ＋１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）δ １０．７７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．０Ｈｚ，３Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，６Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，６Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ）．
生物学的実施例
実施例１
ＥＮＰＰ１によるｐＮＰ－ＴＭＰ加水分解の測定
ｐ－ニトロフェニルチミジン５’－一リン酸（ｐＮＰ－ＴＭＰ）は、ＥＮＰＰ１のための合成された基質である。ｐＮＰ－ＴＭＰによるＥＮＰＰ１酵素活性アッセイは、以下のとおりに実施された。
第一に、６０μｌの反応において、７．５ｎｇの精製されたＥＮＰＰ１を、１３．７ｐＭ～１０μＭの範囲の式（Ｉ）の化合物（試験化合物）と混合した。ＥＮＰＰ１の化合物とのインキュベーションは、２５℃で１０分間に設定された。ＤＭＳＯのみ（ＥＮＰＰ１を含むが化合物を含まない）による反応は、最も速い反応（最大活性）をもたらした。各化合物の希釈のために、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ８．８、２５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、１％ ＤＭＳＯ）のみを含むがＥＮＰＰ１を含まないウェルが、試験化合物に由来する４０５ｎｍでの吸光度の減算のための対照として含まれた。
第二に、１０分のＥＮＰＰ１及び試験化合物のインキュベーションの後、５０μｌの上述のＥＮＰＰ１／試験化合物反応をアッセイ緩衝液中の５０μｌの１ｍＭ ｐＮＰ－ＴＭＰに移し、透明底９６ウェルプレート中に合計１００μｌの反応をもたらすことによってアッセイを開始した。４０５ｎｍでの吸光度を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ２３００ Ｅｎｓｐｉｒｅマルチモードプレートリーダーによってキネティックモードにおいて迅速に記録した。
各阻害剤に関して、比ＥＮＰＰ１活性を、以下の式を使用して計算した：ＥＮＰＰ１活性（ｐｍｏｌ／分／μｇ）＝調整されたＶｍａｘ（ＯＤ４０５ｎｍ／分）×換算係数（ｐｍｏｌ／ＯＤ４０５ｎｍ）／酵素の量（μｇ）。
調整されたＶｍａｘ＝Ｖ0×（Ｋｍ＋（Ｓ））／（Ｓ）。このアッセイにおいて、Ｋｍ＝２３２μＭ、（Ｓ）＝５００μＭ。調整されたＶｍａｘ＝１．４６４×Ｖ0。
Ｖ0＝（ＥＮＰＰ１によるＯＤ４０５ｎｍ－ＯＤ４０５ｎｍ ＥＮＰＰ１ブランク）／分。ＯＤ４０５ｎｍを、時間（分）に対してブランクを減算してプロットし、初期の線形速度はＶ0である。時間（分）に対してブランクを減算し、初期の線形速度はＶ0である。
換算係数（ｐｍｏｌ／ＯＤ４０５ｎｍ）を、４０５ｎｍでの吸光度に対して標準物質、４－ニトロフェノール（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ＃ ２４１３２６）の量をプロットすることによって決定した。傾きが換算係数である。各試料に関するパーセントＥＮＰＰ１活性は、以下の式を使用して計算された：
％酵素活性＝試料酵素活性／最大活性×１００％。
各化合物に関するＩＣ50を決定するため、化合物濃度値及びパーセント酵素活性値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン７．０、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア、Ｌａ Ｊｏｌｌａ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ＵＳＡ、ｗｗｗ．ｇｒａｐｈｐａｄ．ｃｏｍ）に挿入し、Ｐｒｉｓｍの変換分析を使用して、ｘ軸値（化合物濃度）を対数に変換した。シグモイド曲線可変勾配非線形回帰分析は、以下の式を使用して実施された：Ｙ＝最小＋（最大－最小）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ50 -Ｘ）＊ヒル勾配））。
各化合物に関するＫi値は、チェン－プルソフ式を使用するＧｒａｐｈＰａｄ分析により観測されたＩＣ50から計算された：Ｋi＝ＩＣ50／（１＋（Ｓ）／ＫM）。式中、（Ｓ）は５００μＭであり、ＫMは２３２μＭであると特定される。
上の表１の化合物における代表的な式（Ｉ）の化合物に関するＫｉは、下の表２に提供される。
Figure 0007598875000387
実施例２
ＥＮＰＰ１による２’３’－ｃＧＡＭＰ加水分解の測定
ＥＮＰＰ１は、２’３’－ｃＧＡＭＰの５’－ＡＭＰ及び５’－ＧＭＰへの加水分解を触媒し、したがって、基質としての２’３’－ｃＧＭＡＰによるＥＮＰＰ１酵素活性は、生成物５’－ＡＭＰの測定によってモニターされる。Ｐｒｏｍｅｇａ（カタログ番号Ｖ５０１２）からのＡＭＰ－Ｇｌｏアッセイキットが、５’－ＡＭＰ生成の測定のために使用される。
第一に、ＥＮＰＰ１及び試験化合物のインキュベーションは、以下の条件でアッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ８．８、２５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、１％ ＤＭＳＯ）中において準備される：ＥＮＰＰ１濃度：１．２５ｎＭ；６８ｐＭ～２０μＭの範囲の試験化合物濃度。このインキュベーションは、２５℃で１０分間実行される。
第二に、１０分間のＥＮＰＰ１及び試験化合物のインキュベーションの後、アッセイ緩衝液中において２００μＭで１５μｌの基質２’３’－ｃＧＡＭＰを別々のプレート上に調製する。次に、１５μｌのＥＮＰＰ１／化合物のインキュベーションを、２００μＭ ２’３’－ｃＧＡＭＰ溶液に移して、反応を開始する。３０μｌの混合物を、２５℃で３０分間インキュベートする。これらの全てのアッセイにおいて、最大の５’－ＡＭＰ生成（最大ＲＬＵ）をもたらす化合物を含まないＤＭＳＯ対照が含まれる。３０分後、９０℃で３分間加熱することによって反応を停止する。
第三に、Ｐｒｏｍｅｇａ ＡＭＰ－Ｇｌｏキットを使用して、ＥＮＰＰ１酵素活性の測定値として５’－ＡＭＰ生成を検出する。これを行うために、試料当たり上述の合計３０μｌの反応のうちの１０μｌを、５’－ＡＭＰ生成の測定のために３８４ウェル白色アッセイプレートに移す。各ウェルに関して、１０μｌのＡＭＰ－Ｇｌｏ試薬Ｉを加え、十分に混合し、２５℃で１時間インキュベートする。この時間にＡＭＰ検出溶液を調製し、ウェル当たり２０μｌを加え、得られた溶液を２５℃で１時間インキュベートする。各阻害剤濃度に関して二つ組で実行される。発光シグナル（相対発光単位、ＲＬＵ）を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ２３００ Ｅｎｓｐｉｒｅマルチモードプレートリーダーを使用して記録する。
％阻害は、以下の式をしようして計算される：％阻害＝（最大ＲＬＵ－試料ＲＬＵ）／最大ＲＬＵ×１００％。
化合物のＩＣ50値は、化合物濃度データ及びパーセント阻害値をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用のＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン７．０、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア、Ｌａ Ｊｏｌｌａ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ＵＳＡ、ｗｗｗ．ｇｒａｐｈｐａｄ．ｃｏｍ）にロードすることによって決定され、シグモイド曲線可変勾配非線形回帰フィッティングを実施した。
各化合物に関するＫi値は、チェン－プルソフ式を使用するＧｒａｐｈＰａｄ分析により観測されたＩＣ50から計算される：Ｋi＝ＩＣ50／（１＋（Ｓ）／ＫM）。式中、（Ｓ）は１００μＭであり、ＫMは３２μＭである。
製剤化実施例
以下は、本開示の化合物を含有する代表的な医薬製剤である。
錠剤製剤
以下の成分を密接に混合し、単一の割線入り錠剤に圧縮する。
Figure 0007598875000388
カプセル製剤
以下の成分を密接に混合し、硬質シェルゼラチンカプセルに充填する。
Figure 0007598875000389
注射用製剤
２％ ＨＰＭＣ、ＤＩ水中の１％ Ｔｗｅｅｎ ８０、ＭＳＡによるｐＨ２．２中の本開示の化合物（例えば、化合物１）、適量～少なくとも２０ｍｇ／ｍＬ。
吸入組成物
吸入送達のための医薬組成物を調製するため、２０ｍｇの本明細書に開示される化合物を、５０ｍｇの無水クエン酸及び１００ｍＬの０．９％塩化ナトリウム溶液と混合する。混合物を、吸入投与に好適な噴霧器などの吸入送達ユニットに組み込む。
局所用ゲル組成物
局所用ゲル医薬組成物を調製するため、１００ｍｇの本明細書で開示される化合物を、１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのプロピレングリコール、１０ｍＬのミリスチル酸イソプロピル及び１００ｍＬの精製アルコールＵＳＰと混合する。次に、得られたゲル混合物を、局所投与に好適なチューブなどの容器に組み込む。
点眼用溶液組成物
点眼用溶液医薬組成物を調製するため、１００ｍｇの本明細書で開示される化合物を、１００ｍＬの精製水中の０．９ｇのＮａＣｌと混合し、０．２ミクロンフィルターを使用して濾過する。次に、得られた等張性溶液を、点眼投与に好適な点眼剤容器などの点眼用送達ユニットに組み込む。
鼻内噴霧溶液
医薬鼻内噴霧溶液を調製するため、１０ｇの本明細書で開示される化合物を、３０ｍＬの０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ４．４）と混合する。溶液を、各適用について１００ｕｌの噴霧剤を送達するように設計された経鼻投与器に入れる。

Claims (33)

  1. 以下の構造：
    で表される４－（（５－カルバモイル－２－エチル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸、またはその薬学的に許容可能な塩；
    以下の構造：
    で表される４－（（５－カルバモイル－２－イソプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸、またはその薬学的に許容可能な塩；
    以下の構造：
    で表される４－（（２－エチル－４－ヒドロキシイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸、またはその薬学的に許容可能な塩；
    以下の構造：
    で表される４－（（４－ヒドロキシ－２－イソプロピルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸、またはその薬学的に許容可能な塩；
    以下の構造：
    で表される（４－（（５－カルバモイル－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニル）ボロン酸、またはその薬学的に許容可能な塩；
    以下の構造：
    で表される４－（（５－カルバモイル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）ボロン酸、またはその薬学的に許容可能な塩；
    以下の構造：
    で表される４－（（５－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸、またはその薬学的に許容可能な塩；
    以下の構造：
    で表される４－（（５－シアノイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸、またはその薬学的に許容可能な塩；
    以下の構造：
    で表される４－（（５－カルバモイル－２－イソプロピルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸、またはその薬学的に許容される塩；および
    以下の構造：
    で表される４－（（５－カルバモイル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸トリフルオロ酢酸塩
    から選ばれる、化合物。
  2. 以下の構造：
    で表される４－（（５－カルバモイル－２－エチル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸；および
    以下の構造：
    で表される４－（（２－エチル－４－ヒドロキシイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸
    から選ばれる、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  3. 以下の構造：
    で表される４－（（５－カルバモイル－２－イソプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸：
    以下の構造：
    で表される４－（（４－ヒドロキシ－２－イソプロピルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸：および
    以下の構造：
    で表される４－（（（５－カルバモイル－２－イソプロピルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸：
    から選ばれる、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  4. 以下の構造：
    で表される（４－（（５－カルバモイル－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニル）ボロン酸；および
    以下の構造：
    で表される４－（（５－カルバモイル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）ボロン酸から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  5. 以下の構造：
    で表される４－（（５－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸、又は薬学的に許容されるその塩；及び
    以下の構造：
    で表される４－（（５－シアノイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸；またはその薬学的に許容される塩；および
    以下の構造：
    で表される４－（（５－カルバモイル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸トリフルオロ酢酸塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
  6. 以下の構造：
    で表される４－（（５－カルバモイル－２－イソプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸、または
    以下の構造：
    で表される４－（（５－カルバモイル－２－イソプロピルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸から選択される請求項１または３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  7. 以下の構造：
    で表される４－（（４－ヒドロキシ－２－イソプロピルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸から選択される請求項１または３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  8. 以下の構造：
    で表される４－（（５－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸から選択される請求項１または５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  9. 前記化合物が、以下の構造：
    で表される４－（（５－カルバモイル－２－イソプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
  10. 以下の構造：
    で表される４－（（５－カルバモイル－２－エチル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸；
    以下の構造：
    で表される４－（（５－カルバモイル－２－イソプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸；
    以下の構造：
    で表される４－（（２－エチル－４－ヒドロキシイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸
    以下の構造：
    で表される４－（（４－ヒドロキシ－２－イソプロピルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸；
    以下の構造：
    で表される（４－（（５－カルバモイル－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニル）ボロン酸；
    以下の構造：
    で表される４－（（５－カルバモイル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）ボロン酸；
    以下の構造：
    で表される４－（（５－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸；
    以下の構造：
    で表される４－（（５－シアノイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸；及び
    以下の構造：
    で表される４－（（（５－カルバモイル－２－イソプロピルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸
    から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
  11. 以下の構造：
    で表される４－（（（５－カルバモイル－２－エチル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸；及び
    以下の構造：
    で表される４－（（（２－エチル－４－ヒドロキシイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸
    から選ばれる、請求項１０に記載の化合物。
  12. 以下の構造：
    で表される４－（（５－カルバモイル－２－イソプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸；
    以下の構造：
    で表される４－（（４－ヒドロキシ－２－イソプロピルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸；及び
    以下の構造：
    で表される４－（（５－カルバモイル－２－イソプロピルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸
    から選ばれる、請求項１０に記載の化合物。
  13. 以下の構造：
    で表される（４－（（５－カルバモイル－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニル）ボロン酸；及び
    以下の構造：
    で表される４－（（５－カルバモイル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）ボロン酸
    から選ばれる、請求項１０に記載の化合物。
  14. 以下の構造：
    で表される４－（（５－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸；及び
    以下の構造：
    で表される４－（（５－シアノイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸
    から選ばれる、請求項１０に記載の化合物。
  15. 以下の構造：
    で表される４－（（５－カルバモイル－２－イソプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸、またはその薬学的に許容可能な塩；及び
    以下の構造：
    で表される４－（（５－カルバモイル－２－イソプロピルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸
    から選ばれる、請求項１０又は１２に記載の化合物。
  16. 前記化合物が、以下の構造：
    で表される４－（（４－ヒドロキシ－２－イソプロピルイミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸である、請求項１０又は１２に記載の化合物。
  17. 前記化合物が、以下の構造：
    で表される４－（（５－カルバモイルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸である、請求項１０又は１４に記載の化合物。
  18. 前記化合物が、以下の構造：
    で表される４－（（５－カルバモイル－２－イソプロピル－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）メチル）フェニルボロン酸である、請求項１０、１２又は１５に記載の化合物。
  19. 前記化合物が、以下の構造：
    で表される４－（（５－カルバモイル－２－イソプロピルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニルボロン酸 である、請求項１０、１２又は１５に記載の化合物。
  20. 前記化合物が、以下の構造：
    で表される（４－（（５－カルバモイル－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）フェニル）ボロン酸である、請求項１０又は１３に記載の化合物。
  21. 前記化合物が、以下の構造：
    で表される４－（（５－カルバモイル－２－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）ボロン酸である、請求項１０又は１３に記載の化合物。
  22. 請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  23. 癌、炎症性疾患、代謝性疾患、およびウイルス性疾患から選択される疾患または状態の治療のための医薬組成物であって、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、前記医薬組成物。
  24. 前記疾患または状態が癌である、請求項２３に記載の医薬組成物。
  25. 前記癌が、肝細胞癌腫、神経膠芽腫、黒色腫、精巣癌、膵臓癌、甲状腺癌または乳癌である、請求項２４に記載の医薬組成物。
  26. 請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または請求項２２～２５のいずれか一項に記載の医薬組成物と、抗癌剤とを含む、癌、炎症性疾患、代謝性疾患、およびウイルス性疾患から選択される疾患または状態の治療のための併用医薬。
  27. 前記少なくとも１の追加の抗癌剤が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項２６に記載の併用医薬。
  28. 前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である、請求項２７に記載の併用医薬。
  29. 前記抗癌剤が、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ３９、ＣＤ４７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ、ＴＡＭキナーゼ、アルギナーゼ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢとしても知られる）、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ａ２ＢＲ、ＨＩＦ－２α、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＣＤ９６、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２からなる群から選ばれる免疫チェックポイント分子を標的とする免疫チェックポイント阻害剤である、請求項２８に記載の併用医薬。
  30. 前記免疫チェックポイント阻害剤が、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、デュルバルマブ（ｍｅｄｉ４７３６）、アテゾリズマブ（ｍｄｐｌ３２８０Ａ）、イピリムマブ、トレメリムマブ、スパルタリズマブ（ｐｄｒ００１）、またはカムレリズマブ（ｓｈｒ－１２１０）である、請求項２８に記載の併用医薬。
  31. 前記免疫チェックポイント阻害剤がペムブロリズマブである、請求項２８に記載の併用医薬。
  32. 癌、炎症性疾患、代謝性疾患およびウイルス性疾患から選択される疾患または状態を治療するための医薬の製造のための、請求項１から２１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  33. 抗癌剤とともに投与される、癌、炎症性疾患、代謝性疾患およびウイルス性疾患から選択される疾患または状態を治療するための医薬の製造のための、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
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