JP7595593B2 - 増殖性疾患の治療のための、ヒトｃｔｐｓ１阻害剤としてのｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－４－（２－（メチルスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２ｈ－ピラン－４－カルボキサミド誘導体及び関連化合物 - Google Patents

Description

本発明は、新規化合物、かかる化合物の製造方法、関連する中間体、かかる化合物を含む組成物、及び特に細胞増殖に関連する障害の治療または予防におけるシチジン三リン酸シンターゼ１阻害剤としてのかかる化合物の使用に関する。

ヌクレオチドは、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）やリボ核酸（ＲＮＡ）合成などの細胞代謝過程の重要な基礎的要素である。ヌクレオチドには２種類あり、これらはプリン塩基またはピリミジン塩基のいずれかを含み、それらの両方共代謝過程にとって重要である。このことに基づいて、ヌクレオチド合成のさまざまな場面を標的とする多くの治療法が開発されており、いくつかの治療法はプリンヌクレオチドの生成を阻害し、いくつかの治療法はピリミジンヌクレオチドまたは両者の生成を阻害する。

ピリミジンヌクレオチドであるシチジン５’三リン酸（ＣＴＰ）は、ＤＮＡ及びＲＮＡの同化作用だけでなく、リン脂質及びタンパク質のシアル化にとっても必要な前駆体である。ＣＴＰは、サルベージ経路と、ＣＴＰシンターゼ（またはシンテターゼ）１及び２（ＣＴＰＳ１及びＣＴＰＳ２）の２種の酵素に依拠するデノボ合成経路の２つに源を発する（Ｅｖａｎｓ ａｎｄ Ｇｕｙ２００４；Ｈｉｇｇｉｎｓ， ｅｔ ａｌ． ２００７；Ｏｓｔｒａｎｄｅｒ， ｅｔ ａｌ． １９９８）。

ＣＴＰＳ１及びＣＴＰＳ２は、ウリジン三リン酸（ＵＴＰ）及びグルタミンの、シチジン三リン酸（ＣＴＰ）及びＬ－グルタミン酸への変換を触媒する。

どちらの酵素もＮ末端シンテターゼドメイン及びＣ末端グルタミナーゼドメインの２つのドメインを有する（Ｋｕｒｓｕｌａ， ｅｔ ａｌ． ２００６）。シンテターゼドメインは、リン酸をアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）からＵＴＰの４位に転移させ、活性化された中間体である４－ホスホ－ＵＴＰを生じさせる。グルタミナーゼドメインは、保存された活性部位であるシステインとの共有結合によるチオエステル中間体を介して、グルタミンからアンモニアを生成させ、グルタミン酸が生成する。このアンモニウムは、トンネルを介してグルタミナーゼドメインからシンテターゼドメインに移動するか、または外部のアンモニウムに由来することができる。次いで、このアンモニウムはシンテターゼドメインによって使用され、４－ホスホ－ＵＴＰからＣＴＰが生成する（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ， １９５６）。

ＣＴＰＳは、ヒト及びその他の真核生物において２種のアイソザイム、ＣＴＰＳ１及びＣＴＰＳ２として存在するが、上記２種のアイソザイム間の機能の違いは未だ完全には解明されていない（ｖａｎ Ｋｕｉｌｅｎｂｕｒｇ， ｅｔ ａｌ． ２０００）。

免疫システムは感染から保護し、したがって、当該の個体が曝露される可能性のある多種多様な病原体に迅速に応答するように進化してきた。この応答はさまざまな形をとることができるが、免疫集団の拡大及び分化は重要な要素であり、したがって迅速な細胞増殖と緊密にリンクしている。この中にあって、ＣＴＰシンターゼ活性は、ＤＮＡ合成、及びリンパ球の活性化に続く迅速な拡大に重要な役割を果たしているように思われる（Ｆａｉｒｂａｎｋｓ， ｅｔ ａｌ． １９９５；ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｅｒｇ， ｅｔ ａｌ． １９９５）。

ＣＴＰＳ１がヒトリンパ球増殖において重要な酵素であるという確たる臨床上の確認は、抗原受容体媒介性の活性化に応答して活性化Ｔ細胞及びＢ細胞が増殖する能力が損なわれることを特徴とし、特徴的且つ生命を脅かす免疫不全を引き起こす、この酵素における機能喪失ホモ接合変異（ｒｓ１４５０９２２８７）が特定されたことに伴うものであった。活性化ＣＴＰＳ１が欠失した細胞はＣＴＰのレベルが低下していることが明らかになった。ＣＴＰＳ１が欠失した細胞において、野生型ＣＴＰＳ１を発現させるか、またはシチジンを添加することによって正常なＴ細胞増殖が回復した。静止期リンパ球ではＣＴＰＳ１の発現が低いことが見出されたが、これらの細胞の活性化後には急速に上方制御された。他の組織におけるＣＴＰＳ１の発現は概して低かった。ＣＴＰＳ２はさまざまな細胞や組織中に遍在的に発現しているように思われるが低レベルであり、患者のなおもインタクトなＣＴＰＳ２が変異したＣＴＰＳ１を補充することができないことが、ＣＴＰＳ１が、患者において影響を受ける免疫集団にとって重要な酵素であることを後押ししている（Ｍａｒｔｉｎ， ｅｔ ａｌ． ２０１４）。

全体として、これらの知見は、ＣＴＰＳ１がいくつかの重要な免疫細胞集団によって必要とされるＣＴＰの供給に対する要求を満たすために必要な重要な酵素であることを示唆している。

通常、免疫応答は、宿主組織を標的とするいずれかの応答を制御しながら、確実に感染から保護するように厳密に調節されている。ある状況においては、この過程の制御が有効でなく、免疫媒介性の病理につながる。広範囲にわたるヒトの疾患は、免疫系の種々の要素によって媒介されるかかる不適当な応答に起因すると考えられている。

Ｔリンパ球及びＢリンパ球などの細胞集団が幅広い自己免疫疾患及びその他の疾患において果たすと考えられている役割を前提とすると、ＣＴＰＳ１は新しい種類の免疫抑制剤の標的となる。したがって、ＣＴＰＳ１の阻害は、ヒト変異患者の表現型によって強調される、活性化リンパ球ならびに、ナチュラルキラー細胞、粘膜関連不変Ｔ（ＭＡＩＴ）細胞、及び不変ナチュラルキラーＴ細胞などの選択された他の免疫細胞集団の阻害に対する新しいアプローチを提供する（Ｍａｒｔｉｎ， ｅｔ ａｌ． ２０１４）。

がんは多くの細胞型及び組織を冒すが、根底にある原因は細胞分裂の制御の崩壊である。この過程は非常に複雑であり、複数の経路の綿密な協調を要し、それらの多くが完全にキャラクタライズされてはいない。細胞分裂は当該細胞のＤＮＡ及び他の構成要素の有効な複製を要する。核酸合成を標的とすることにより細胞の複製する能力を妨害することが、長年にわたるがん治療における中心的なアプローチとなっている。この方法で作用する治療薬の例は、６－チオグアニン、６－メルカプトプリン、５－フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、及びペメトレキセドである。

上記に示すように、核酸複製の重要な基礎的要素の提供に関与する経路はプリン及びピリミジン合成経路であり、ピリミジン生合成は腫瘍及び新生細胞中で上方制御されることが観測されている。

ＣＴＰＳ活性は、多くの血液学由来及び非血液学由来のどちらの腫瘍型においても上方制御される。但し、患者間で異種性が見られる。高い酵素レベルと化学療法剤に対する耐性もリンクしている。

現時点で、ＣＴＰＳ１及びＣＴＰＳ２ががんにおいて果たす明確な役割は完全には明らかになっていない。数種の非選択的ＣＴＰＳ阻害剤が腫瘍学の適応症向けに第Ｉ／ＩＩ相の治験まで開発されたが、毒性及び効能の問題に起因して中止となった。

上記の開発段階の阻害剤のほとんどが、ヌクレオシド類似体プロドラッグ（３－デアザウリジン、ＣＰＥＣ、カルボジン）であり、これらは、ピリミジン生合成に含まれるキナーゼ、すなわち、ウリジン／シチジンキナーゼ、ヌクレオシド一リン酸－キナーゼ（ＮＭＰ－キナーゼ）、及びヌクレオシド二リン酸キナーゼ（ＮＤＰ－キナーゼ）によって活性な三リン酸化代謝産物へと変換される。残りの阻害剤（アシビジン、ＤＯＮ）がグルタミンの反応性類似体であり、ＣＴＰＳのグルタミナーゼドメインを不可逆的に阻害する。ゲムシタビンもＣＴＰＳに対して何らかの阻害活性を有すると報告されている（ＭｃＣｌｕｓｋｙ ｅｔ ａｌ．， ２０１６）。

したがってＣＴＰＳは、がん分野における重要な標的と思われる。全ての上記化合物の性質は、他の経路に対する作用が、これらの化合物が腫瘍の阻害において示す効能に寄与する可能性が高い性質である。

したがって選択的なＣＴＰＳ阻害剤は、腫瘍の治療に対して上記に代わる魅力的なアプローチを提供する。ＣＴＰＳ１及びＣＴＰＳ２に対する異なる効能を有する化合物は、これらの酵素に対するそれらの化合物の相対的な依存性に応じて、異なる腫瘍を標的とする重要な機会を提供する可能性がある。

ＣＴＰＳ１は、血管損傷または血管の手術後の血管平滑筋の増殖において役割を担うことも示唆されている（Ｔａｎｇ， ｅｔ ａｌ． ２０１３）。

現在までに知られている限り、選択的ＣＴＰＳ１阻害剤は開発されていない。最近、ＣＴＰＳ１選択的阻害性ププチドＣＴｐｅｐ－３が特定されている。しかしながら、ＣＴｐｅｐ－３の阻害効果は細胞を含まないアッセイにおいて見られたものであり、細胞の文脈におけるものではない。但し、これは予想外のものではない。というのも、上記ペプチドは上記細胞に侵入している可能性が低く、したがって治療薬として容易に開発可能ではない（Ｓａｋａｍｏｔｏ， ｅｔ ａｌ． ２０１７）。

要約すると、入手可能な情報及びデータは、血管平滑筋細胞などの他の選択された細胞型に対しても効果の可能性を有するＣＴＰＳ１の阻害剤が、多くの免疫細胞集団及びがん細胞集団の増殖を低減するであろうことを強く示唆している。したがって、ＣＴＰＳ１の阻害剤が、病理がこれらの集団によって引き起こされる広範な適応症において、治療または予防に有用であることを期待することができる。

ＣＴＰＳ１阻害剤は、さまざまな組織中の免疫系の選択された構成要素、及び一般的には移植細胞及び組織の拒絶、移植片関連の疾患または障害、アレルギー、ならびに自己免疫疾患などの関連する病理または病的状態を阻害するための新しいアプローチを提供する。さらに、ＣＴＰＳ１阻害剤は、さまざまながん適応症における、及び対象における血管損傷または血管の手術からの回復の向上、及び新生内膜及び再狭窄に関連する疾病率ならびに死亡率の低減における治療上の可能性を提供する。

国際特許出願ＷＯ２０１９／１０６１５６、ＷＯ２０１９／１０６１４６、ＷＯ２０１９／１７９６５２、ＷＯ２０１９／１８０２４４、及びＷＯ２０２０／０８３９７５は、ＣＴＰＳ１阻害剤を開示する。

本発明は、式（Ｉ）：

の化合物であって、
式中、
（ａ）Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ_１、Ｒ_１０、及びＲ_１２が以下：

の通りである場合に、Ｒ_４及びＲ_５は、Ｒ_４及びＲ_５が結合する炭素原子と共に、

を形成するか、または、
（ｂ）Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ_１、Ｒ_１０、及びＲ_１２が以下：

の通りである場合に、Ｒ_４及びＲ_５は、Ｒ_４及びＲ_５が結合する炭素原子と共に

を形成するか、または、
（ｃ）Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_１０、及びＲ_１２が以下：

の通りである場合に、Ｒ_１は、

であるか、または、
（ｄ）Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_１０、及びＲ_１２が以下：

の通りである場合に、Ｒ_１は、

であるか、または、
（ｅ）Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ_１、Ｒ_４、及びＲ_５が以下：

の通りである場合に、Ｖ、Ｗ、Ｒ_１０、及びＲ_１２は、

であるか、または
（ｆ）Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_１０、及びＲ_１２が以下：

の通りである場合に、Ｚ、Ｘ、及びＹは

であるか、または
（ｇ）Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_１０、及びＲ_１２が以下：

の通りである場合に、Ｚ、Ｘ、及びＹは

であるか、または
（ｈ）Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_１０、及びＲ_１２が以下：

の通りである場合に、Ｚ、Ｘ、及びＹは

である、
上記化合物を提供する。

本発明はまた、
式（Ｉ）：

の化合物であって、
式中、
（ａ）Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ_１、Ｒ_１０、及びＲ_１２が以下：

の通りである場合に、Ｒ_４及びＲ_５は、Ｒ_４及びＲ_５が結合する炭素原子と共に、

を形成するか、または、
（ｂ）Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ_１、Ｒ_１０、及びＲ_１２が以下：

の通りである場合に、Ｒ_４及びＲ_５は、Ｒ_４及びＲ_５が結合する炭素原子と共に

を形成するか、または、
（ｃ）Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_１０、及びＲ_１２が以下：

の通りである場合に、Ｒ_１は、

であるか、または、
（ｄ）Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_１０、及びＲ_１２が以下：

の通りである場合に、Ｒ_１は、

であるか、または、
（ｅ）Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ_１、Ｒ_４、及びＲ_５が以下：

の通りである場合に、Ｖ、Ｗ、Ｒ_１０、及びＲ_１２は、

であるか、または
（ｆ）Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_１０、及びＲ_１２が以下：

の通りである場合に、Ｚ、Ｘ、及びＹは

であるか、または
（ｇ）Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_１０、及びＲ_１２が以下：

の通りである場合に、Ｚ、Ｘ、及びＹは

である、
上記化合物も提供する。

式（Ｉ）の化合物は、その塩及び／または溶媒和物及び／またはその誘導体の形態で提供されてもよい。好適には、上記化合物は、薬学的に許容されるその塩及び／または溶媒和物及び／またはその誘導体の形態で提供されてもよい。特に、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される塩などの、薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の形態で提供されてもよい。

特に対象におけるＣＴＰＳ１の阻害またはＴ細胞及び／もしくはＢ細胞の増殖の低減が有益であろう疾患もしくは障害などの、関連する疾患もしくは障害の予防または治療における使用のための医薬としての使用のための、式（Ｉ）の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩及び／または溶媒和物及び／またはその誘導体も提供される。

さらに、それを必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物及び／もしくはその誘導体を投与することによる、対象におけるＣＴＰＳ１の阻害方法またはＴ細胞及び／もしくはＢ細胞の増殖の低減が有益であろう疾患もしくは障害などの、関連する疾患もしくは障害の予防または治療方法が提供される。

さらに、対象におけるＣＴＰＳ１の阻害またはＴ細胞及び／もしくはＢ細胞の増殖の低減が有益であろう疾患もしくは障害などの、関連する疾患もしくは障害の予防または治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩及び／または溶媒和物及び／またはその誘導体の使用が提供される。

上記疾患または障害は、乾癬または扁平苔癬などの炎症性皮膚疾患；ステロイド耐性急性ＧＶＨＤなどの急性及び／または慢性ＧＶＨＤ；急性リンパ増殖性症候群（ＡＬＰＳ）；全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、もしくは皮膚ループス；及び移植から選択されることが好適である。さらに、上記疾患または障害は、重症筋無力症、多発性硬化症、及び強皮症／全身性硬化症から選択されてもよい。

がんの治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物及び／もしくはその誘導体も提供される。

さらに、それを必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物及び／もしくはその誘導体を投与することによる、対象のがんの治療方法が提供される。

さらに、対象のがんの治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物及び／もしくはその誘導体の使用が提供される。

対象における血管損傷または血管の手術からの回復の向上、及び新生内膜及び再狭窄に関連する疾病率ならびに死亡率の低減における使用のための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物及び／もしくはその誘導体も提供される。

さらに、それを必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物及び／もしくはその誘導体を投与することによる、対象における血管損傷または血管の手術からの回復の向上方法、及び新生内膜及び再狭窄に関連する疾病率ならびに死亡率の低減方法が提供される。

さらに、対象における血管損傷または血管の手術からの回復の向上、及び新生内膜及び再狭窄に関連する疾病率ならびに死亡率の低減のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物及び／もしくはその誘導体の使用が提供される。

式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物及び／もしくはその誘導体と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物も提供される。

式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の調製に有用な新規中間体の調製方法も提供される。

本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩／もしくは溶媒和物を提供する。

本発明はまた、式（Ｉ）：

の化合物であって、
式中、
（ａ）Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ_１、Ｒ_１０、及びＲ_１２が以下：

の通りである場合に、Ｒ_４及びＲ_５は、Ｒ_４及びＲ_５が結合する炭素原子と共に、

を形成するか、または、
（ｂ）Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ_１、Ｒ_１０、及びＲ_１２が以下：

の通りである場合に、Ｒ_４及びＲ_５は、Ｒ_４及びＲ_５が結合する炭素原子と共に

を形成するか、または、
（ｃ）Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_１０、及びＲ_１２が以下：

の通りである場合に、Ｒ_１は、

であるか、または、
（ｄ）Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_１０、及びＲ_１２が以下：

の通りである場合に、Ｒ_１は、

であるか、または、
（ｅ）Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ_１、Ｒ_４、及びＲ_５が以下：

の通りである場合に、Ｖ、Ｗ、Ｒ_１０、及びＲ_１２は、

であるか、または
（ｆ）Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_１０、及びＲ_１２が以下：

の通りである場合に、Ｚ、Ｘ、及びＹは

であるか、または
（ｇ）Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_１０、及びＲ_１２が以下：

の通りである場合に、Ｚ、Ｘ、及びＹは

である
上記化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩ならびに／または溶媒和物も提供する。

本発明は、以下の化合物を提供する。
Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－４－（２－（メチルスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド、
１－（２－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－１－（２－（メチルスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
１－（６－（シクロプロパンスルホンアミド）ピラジン－２－イル）－Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド、
４－（２－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（４－（６－エトキシピラジン－２－イル）－２－メチルフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド、
１－（２－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド、
４－（４－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－２－イル）－Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド、
４－（２－（シクロペンタンスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド、
Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－４－（２－（（１－メチルシクロプロパン）－１－スルホンアミド）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド、
４－（２－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－１－メチルピペリジン－４－カルボキサミド、
４－（２－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－１－イソプロピルピペリジン－４－カルボキサミド、
４－（２－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）－Ｎ４－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ１－イソプロピルピペリジン－１，４－ジカルボキサミド、
４－（２－（（１，１－ジメチルエチル）スルホンアミド）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド、
Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピコリンアミド、
１－アセチル－４－（２－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－４－（２－（（２－メチルプロピル）スルホンアミド）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド、
４－（２－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（５－（６－シクロプロピルピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド、
Ｎ－（５’－クロロ－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）－４－（２－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（２－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）シクロプロピル）－５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピコリンアミド、
４－（２－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキサミド１，１－ジオキシド、
Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－４－（２－（エチルスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド、及び
４－（２－（シクロプロピルメチルスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド。

本発明は以下の化合物：
４－（４－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－２－イル）－Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－１－メチルピペリジン－４－カルボキサミドも提供する。

本発明の化合物は、薬学的に許容されるその塩及び／または溶媒和物及び／またはその誘導体の形態で提供されてもよい。特に、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される塩などの、薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の形態で提供されてもよい。

特に興味深い本発明の化合物は、実施例の方法（またはそれに相当する方法）を使用して、ＣＴＰＳ１に関して１ｕＭ以下、特に１００ｎＭ以下のＩＣ_５０を示す化合物である。

特に興味深い本発明の化合物は、実施例の方法（またはそれに相当する方法）を使用して、ＣＴＰＳ２と比較してＣＴＰＳ１に対して、２～３０倍、好適には３０倍を超えて６０倍まで、またはより好適には、６０倍を超える選択性を示す化合物である。望ましくは、選択性は、ヒトＣＴＰＳ２と比較してＣＴＰＳ１に対してである。

医薬における使用には、式（Ｉ）の化合物の塩は薬学的に許容される必要があることが理解されよう。式（Ｉ）の化合物の調製の際などの他の文脈においては、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されない塩が有用である場合がある。好適な薬学的に許容される塩は当業者には明白であろう。薬学的に許容される塩としては、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ． （１９７７）によって記載される塩が挙げられる。かかる薬学的に許容される塩としては酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、またはリン酸、及び有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはナフタレンスルホン酸を用いて形成することができる。他の塩、例えば、シュウ酸塩またはギ酸塩を、例えば、式（Ｉ）の化合物の単離に使用してもよく、よってこれらも本発明の範囲に含まれる。

式（Ｉ）の化合物のいくつかは、当量の酸もしくは塩基との酸または塩基の付加塩を形成する場合がある。本発明は全ての化学量論的及び非化学量論的形態をその範囲内に包含する。

式（Ｉ）の化合物は、結晶性の形態または非晶性の形態で調製される場合があり、結晶性の場合には、任意選択で、例えば水和物として溶媒和していてもよい。本発明は、化学量論的溶媒和物（例えば水和物）ならびに種々の量の溶媒（例えば水）を含む化合物をその範囲内に包含する。

本発明は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される誘導体を包含すること、及びこれらの誘導体が本発明の範囲内に包含されることが理解されよう。

本明細書では、「薬学的に許容される誘導体」は、式（Ｉ）の化合物のエステルまたはかかるエステルの塩などの、任意の薬学的に許容されるプロドラッグを包含し、該プロドラッグは、被投与者に投与された際に、（直接または間接的に）式（Ｉ）の化合物またはその活性な代謝産物もしくは残分を与える。

本発明は、全ての幾何異性体型、互変異性体型、及び光学異性体型、ならびにそれらの混合物（例えばラセミ混合物）を含む、式（Ｉ）の全ての異性体及びそれらの薬学的に許容される誘導体を包含する。式（Ｉ）の化合物中にさらにキラル中心が存在する場合には、本発明は、それらの混合物を含む全ての可能なジアステレオマーをその範囲内に包含する。異なる異性体型は、従来の方法によって互いに分離もしくは分割することができ、あるいは任意の所与の異性体は、従来の合成方法によってまたは立体特異的合成もしくは不斉合成によって得ることができる。

本開示は、（ｉ）所与の原子番号の全ての原子が、天然において支配的である質量数（または質量数の混合物）を有する形態（本明細書では「天然の同位体形態」と呼ぶ）であるか、または（ｉｉ）１つ以上の原子が、原子番号は同一であるが質量数が天然において支配的な原子の質量数とは異なる形態（本明細書では「非天然の異なる同位体の形態」と呼ぶ）であるかのいずれかを問わず、本発明の化合物の全ての同位体の形態を包含する。原子は天然に質量数の混合物として存在する場合があることを理解されたい。用語「非天然の異なる同位体の形態」は、天然において通常存在し難い質量数を有する所与の原子番号の原子（本明細書では「一般的ではない同位体」と呼ぶ）の割合が、天然に存在する割合と比較して、その原子番号の原子の数で、２０％超、５０％超、７５％超、９０％超、９５％超、または９９超増加している実施形態も包含する）後者の実施形態は、「同位体が濃縮された異なる形態」と呼ぶ）。用語「非天然の異なる同位体の形態」はまた、一般的ではない同位体の割合が天然に存在する割合に比較して低下している実施形態も包含する。同位体の形態は放射性の形態（すなわち、該形態に放射性同位体が組み込まれている）及び非放射性の形態を含んでいてもよい。放射性の形態は通常、同位体が濃縮された異なる形態となる。

したがって、化合物の非天然の異なる同位体の形態は、１つ以上の原子において、重水素（^２ＨまたはＤ）、炭素１１（^１１Ｃ）、炭素１３（^１３Ｃ）、炭素１４（^１４Ｃ）、窒素１３（^１３Ｎ）、窒素１５（^１５Ｎ）、酸素１５（^１５Ｏ）、酸素１７（^１７Ｏ）、酸素１８（^１８Ｏ）、リン３２（^３２Ｐ）、硫黄３５（^３５Ｓ）、塩素３６（^３６Ｃｌ）、塩素３７（^３７Ｃｌ）、フッ素１８（^１８Ｆ）、ヨウ素１２３（^１２３Ｉ）、ヨウ素１２５（^１２５Ｉ）などの人工的なもしくは一般的ではない同位体を含む場合があり、または１つ以上の原子において、天然において支配的な割合と比較して増加した割合の上記同位体を含む場合がある。

放射性同位体を含む非天然の異なる同位体の形態は、例えば、薬物及び／または基質の組織分布の検討に使用される場合がある。放射性同位体であるトリチウム、すなわち^３Ｈ、及び炭素１４、すなわち^１４Ｃは、それらを組み入れることが容易であり、且つ検出が迅速にできるという点からこの目的に特に有用である。重水素、すなわち^２ＨまたはＤを組み入れた非天然の異なる同位体の形態は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増大または必要用量の低減に起因する特定の治療上の利点を与える場合があり、したがって、いくつかの場合に好ましい場合がある。さらに、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ、及び^１３Ｎなどの陽電子放射同位体を組み入れた非天然の異なる同位体の形態を調製することもでき、これらの形態は、基質の受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）による検討において有用となろう。

一実施形態において、本発明の化合物は天然の同位体形態で提供される。

一実施形態において、本発明の化合物は非天然の異なる同位体の形態で提供される。特定の実施形態において、上記非天然の異なる同位体の形態は、化学構造中の１つ以上の原子に水素が特定されている本発明の化合物に、重水素（すなわち^２ＨまたはＤ）が組み入れられた形態である。一実施形態において、本発明の化合物の上記原子は、放射性ではない同位体形態である。一実施形態において、本発明の化合物の1つ以上の原子は、放射性である同位体形態である。放射性同位体は安定同位体であることが好適である。上記非天然の異なる同位体の形態は薬学的に許容される形態であることが好適である。

一実施形態において、本発明の化合物であって、該化合の単一の原子が非天然の異なる同位体の形態で存在する上記化合物が提供される。別の実施形態において、本発明の化合物であって、２つ以上の原子が非天然の異なる同位体の形態で存在する上記化合物が提供される。

非天然の異なる同位体の形態は、概括的には、当業者に公知の従来の技法によって、または本明細書に記載の製造方法、例えば、添付の実施例に記載の、天然の同位体形態を調製するための製造方法に類似の製造方法によって調製することができる。したがって、非天然の異なる同位体の形態は、適宜の同位体が異なる（または標識された）反応剤を、実施例で使用される通常の反応剤に代えて使用することによって調製することができる。式（Ｉ）の化合物は医薬組成物における使用が意図されることから、該化合物はそれぞれ、好ましくは実質的に純粋な形態、例えば、純度が少なくとも６０％、より好適には純度が少なくとも７５％、好ましくは少なくとも８５％、特には純度が少なくとも９８％（％は重量に対する重量基準で）で提供されることが容易に理解されよう。本化合物の純度が低い調製物が、本医薬組成物に使用されるより純度の高い形態を調製するために使用される場合がある。

概括的には、式（Ｉ）の化合物は、本技術分野の当業者に公知の有機合成技法、ならびに以下に記載の代表的な方法、実施例中の方法、及びそれらの改変形によって製造することができる。

概括的な経路
本発明の化合物の例を都合よく調製することができる概括的な経路を以下に概説する。

概括的には、且つスキーム１に示すように、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物から５ステッププロセスによって得ることができる。例えば、化合物Ｐ２３６、Ｐ２３７、Ｐ２３８、Ｐ２３９、Ｐ２４０、Ｐ２５２、及びＰ２５３を、この経路に開示される方法を使用して製造することができる。まず、化合物（ＶＩＩＩ）をスキーム１中に示す非対称マロン酸エステルと反応させることができる。例えば、ＤＭＦなどの溶媒中、（ＶＩＩＩ）の存在下で、上記非対称マロン酸エステルをＣｓ_２ＣＯ_３などの塩基で処理し、８０℃といった高温に加熱し、続いて水系での後処理により式（ＶＩＩ）の化合物が得られる。次いでこの中間体化合物を、この段階において、ＴＦＡなどの強酸を使用することによって開始される脱カルボキシル化により脱保護して、中間体誘導体（ＩＸ）が得られる。Ｚ＝ＣＨである（ＩＸ）などの特定の中間体は市販されている。アルキル化剤の存在下での一般式（ＩＸ）の化合物の炭酸カリウムなどの無機塩基との反応により、エステルに対するアルファ位におけるアルキル化が生じる。Ｒ_４及びＲ_５が結合して上記に定義されたＣ_６シクロアルキル環を形成する式（Ｉ）の化合物の場合、かかる化合物は、水酸化ナトリウムなどの無機塩基の存在下、１，２－ジブロモエタンまたは１，３－ジブロモブタンなどのジハロアルカンを用いた二重アルキル化によって調製することができる。Ｒ_４及びＲ_５が、Ｒ_４及びＲ_５が結合する炭素と共にＣ_６ヘテロシクロアルキルを形成する式（Ｉ）の化合物の場合、ＭｅＣＮなどの溶媒中、Ｃｓ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下、６０℃といった高温での、ジハロヘテロアルカン（ＢｒＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｂｒなど）を使用した二重アルキル化、及びそれに続く直接カラムクロマトグラフィーを用いて、式（Ｘ）の化合物を得ることができる。

パラジウムにより触媒される中間体（Ｘ）のスルファミノ化を、無機塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、［ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓＰｄ（アリル）］ＯＴｆまたはｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３などの触媒及び置換スルホンアミド求核剤（ＶＩ）を使用して実施して、中間体誘導体（ＩＩ）を形成することができる。あるいは、中間体（Ｘ）のスルファミノ化を、無機塩基、例えばＣｓ_２ＣＯ_３及びＮ－メチルピロリドンなどの溶媒の存在下、置換スルホンアミド求核剤（ＶＩ）を使用して実施して、中間体誘導体（ＩＩ）を形成することができ、４Ｍ ＨＣｌ水溶液中で希釈後に沈殿させることにより（ＩＩ）を得ることができる。

最終的な一般式（Ｉ）の化合物は、トリメチルアルミニウム（通常２．０Ｍのトルエンまたはヘプタン溶液）を用いたエステル部分の活性化及びアミン（ＩＩＩ）（市販されているまたは以下のスキーム２のようにして調製される）の添加による中間体（ＩＩ）の変換によって調製することができる。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、ｉＰｒＭｇＣｌ、ＬｉＨＭＤＳ、またはＫＯｔＢｕなどの塩基を使用した、室温での強塩基によって媒介される化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の間のアミド形成によって得ることもできる。

Ｗ、Ｖ、Ｒ_１０、及びＲ_１２が上記で定義された通りである式（ＩＩＩ）の中間体は、Ｓｕｚｕｋｉ条件下での、一般式（ＸＩＩ）のボロン酸（エステル）（式中、Ｚはジヒドロキシボリル基またはジアルキルオキシボリル基、通常は４，４，５，５－テトラメチル－１，３，３，２－ジオキサボロラン－２－イル基を表す）の式（ＸＩ）の化合物（式中、Ｘはハライドを表す）とのカップリングによって合成することができる。あるいは、Ｘはジヒドロキシボリル基またはジアルキルオキシボリル基、通常は４，４，５，５－テトラメチル－１，３，３，２－ジオキサボロラン－２－イル基を表し、Ｚはハライドを表す。Ｓｕｚｕｋｉ法によるカップリングは、例えば、ジオキサンと水の溶媒混合物中、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体などの触媒及び炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で、加熱することによって実施することができる。

Ｒは、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル（例えばメチル及びエチル）、またはベンジルである。概括的には、且つスキーム３ａに示すように、Ｒ_１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、Ｗ、Ｒ_１０、及びＲ_１２が上記で定義された通りであり、且つ例えば、Ｒ_４及びＲ_５が、Ｒ_４及びＲ_５が結合する炭素原子と共にＣ_３～６ヘテロシクロアルキル環またはＣ_４シクロアルキル環を形成する式（Ｉ）の化合物は、式（ＬＶＸ）の化合物から４ステップで調製することができる。例えば、化合物Ｐ２４１、Ｐ２４３、及びＰ２５９は、この経路を使用して製造することができる。式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体を、ＬｉＨＭＤＳなどの塩基の存在下で式（ＬＶＸ）の化合物とカップリングさせて、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を得ることができる。一般式（ＸＸＸＩＩＩ）のチオエーテルを、ｍＣＰＢＡなどの酸化剤の存在下でスルホン（ＸＸＸＩＶ）に変換することができる。このスルホン基を、Ｃｓ_２ＣＯ_３などの塩基及びＮ－メチルピロリドンなどの溶媒の存在下、第一級スルホンアミド（ＶＩ）で置換することにより、式（ＩＩ）の化合物が得られる。式（Ｉ）の化合物は、ｉＰｒＭｇＣｌ、ＬｉＨＭＤＳ、またはＫＯｔＢｕなどの塩基を使用した、室温での強塩基によって媒介される化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の間のアミド形成によって得ることができる。

Ｒは、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル（例えばメチル及びエチル）、またはベンジルである。概括的には、且つスキーム３ｂに示すように、Ｒ_１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、Ｗ、Ｒ_１０、及びＲ_１２が上記で定義された通りであり、且つ例えば、Ｒ_４及びＲ_５が、Ｒ_４及びＲ_５が結合する炭素原子と共にＣ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成する式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物から３ステップで調製することができる。例えば、化合物Ｐ２３１、Ｐ２３２、Ｐ２３３、Ｐ２３４、Ｐ２４５、Ｐ２４６、Ｐ２４７、Ｐ２５０、Ｐ２６２、及びＰ２６３は、この経路を使用して製造することができる。式（ＬＸＩ）の化合物は、ｉＰｒＭｇＣｌ、ＬｉＨＭＤＳ、またはＫＯｔＢｕなどの塩基を使用した、室温での強塩基によって媒介される化合物（ＸＸＸＩＩＩ）と（ＩＩＩ）の間のアミド形成によって得ることができる。一般式（ＬＸＩ）のチオエーテルを、ｍＣＰＢＡなどの酸化剤の存在下でスルホキシド（ｎ＝１）またはスルホン（ｎ＝２）（ＬＸＩＩ）に変換することができる。このスルホキシド基またはスルホン基を、Ｃｓ_２ＣＯ_３などの塩基及びＮ－メチルピロリドンなどの溶媒の存在下、第一級スルホンアミド（ＶＩ）で置換することにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。

Ｒは、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル（例えばメチル及びエチル）、またはベンジルである。概括的には、且つスキーム３ｃに示すように、Ｒ_１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、Ｗ、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_１０、及びＲ_１２が上記で定義された通りである式（Ｉ）の化合物は、式（ＬＶＸ）の化合物から５ステップで調製することができる。例えば、化合物Ｐ３１９はこの経路を使用して製造することができる。式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体を、ＬｉＨＭＤＳなどの塩基の存在下で式（ＬＶＸ）の化合物とカップリングさせて、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を得ることができる。一般式（ＸＸＸＩＩＩ）のチオエーテルを、ｍＣＰＢＡなどの酸化剤の存在下でスルホキシド（ＸＸＸＩＶａ）に変換することができる。このスルホキシド基を、Ｃｓ_２ＣＯ_３などの塩基及びＮ－メチルピロリドンなどの溶媒の存在下、第一級スルホンアミド（ＶＩ）で置換することにより、式（ＩＩ）の化合物が得られる。式（Ｉ）の化合物は、ｉＰｒＭｇＣｌ、ＬｉＨＭＤＳ、またはＫＯｔＢｕなどの塩基を使用した、室温での強塩基によって媒介される化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の間のアミド形成、ならびにそれに続く、ＴＦＡなどの強酸を使用したＢｏｃ基の除去、及び標準的な条件下での還元的アミノ化によって得ることができる。

式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル（例えばメチル及びエチル）、またはベンジルである。概括的には、且つスキーム３ｄに示すように、Ｒ_１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、Ｗ、Ｒ_１０、及びＲ_１２が上記で定義された通りであり、且つ例えば、Ｒ_４及びＲ_５が、Ｒ_４及びＲ_５が結合する炭素原子と共にＣ_６ヘテロシクロアルキル環を形成する式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＸＸＶ）の化合物から３ステップで調製することができ、式（ＸＸＸＸＶ）の化合物は実施例に示す方法により利用される。例えば、化合物Ｐ２４９及びＰ２５７はこの経路を使用して製造することができる。式（ＸＸＸＸＶＩ）の化合物は、ｉＰｒＭｇＣｌ、ＬｉＨＭＤＳ、またはＫＯｔＢｕなどの塩基を使用した、室温での強塩基によって媒介される化合物（ＸＸＸＸＩＩＩ）と（ＸＸＸＸＶ）の間のアミド形成によって得ることができる。一般式（ＸＸＸＸＶＩ）のチオエーテルを、ｍＣＰＢＡなどの酸化剤の存在下でスルホキシド（ｎ＝１）またはスルホン（ｎ＝２）（ＸＸＸＸＶＩＩ）に変換することができる。このスルホキシド基またはスルホン基を、Ｃｓ_２ＣＯ_３などの塩基及びＮ－メチルピロリドンなどの溶媒の存在下、第一級スルホンアミド（ＶＩ）で置換することにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。

Ｒ_１、Ｖ、Ｗ、Ｒ_１０、Ｒ_１２が上記で定義された通りであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、ＺがＣＨであり、且つＲ_４及びＲ_５が、Ｒ_４及びＲ_５が結合する炭素と共にＣ_３シクロアルキルまたはＣ_６ヘテロシクロアルキル環を形成する一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に示すように、６ステッププロセスで得ることができる。例えば、化合物Ｐ２４９及びＰ２５７はこの経路を使用して調製することができる。まず、誘導体（ＩＸ）をアルキルハライドと反応させて、Ｒ_４及びＲ_５が結合してＣ_３シクロアルキル環を形成する一般式（Ｘ）の化合物を得ることができる。あるいは、誘導体（ＩＸ）をヘテロアルキルビスハライド（例えばＢｒ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２－Ｂｒ）と反応させ、Ｒ_４及びＲ_５を結合させて上記に定義されたＣ_６ヘテロシクロアルキル環を形成させることができる、一般式（Ｘ）の化合物を得ることができる。カルボン酸（ＸＸＸＩＩ）は、ＴＨＦ／ＭｅＯＨなどの溶媒混合物中で水酸化リチウムなどのアルカリ金属塩基を用いたメチルエステル（Ｘ）の加水分解によって得ることができる。例えば、トリエチルアミン及びｔｅｒｔ－ブタノールの存在下、ジフェニルホスホリルアジドを使用して、クルチウス転位を行って、（ＸＸＸＸＩＶ）などのカルバミン酸エステルを得ることができる。次いで対応するスルホンアミド（ＸＸＸＸＩ）を、既にスキーム１に記載した条件を使用したパラジウムで触媒されるスルファミノ化によって利用することができる。次に、スキーム５に従って調製したビアリールカルボン酸（ＸＸＸＸＩＩＩ）と共にカップリング剤を使用することにより、アミドカップリング条件を使用して、式（ＸＸＸＸＩＩ）を一般式（Ｉ）のアミドへと変換することができる。

Ｗ、Ｖ、Ｒ_１０、及びＲ_１２が上記で定義された通りである式（ＸＸＸＸＩＩＩ）の中間体は、Ｓｕｚｕｋｉ条件下での、一般式（ＸＩＩ）の芳香族ハライドの、一般式（ＸＩ）のボロン酸（エステル）（式中、Ｘは４，４，５，５－テトラメチル－１，３，３，２－ジオキサボロラン－２－イル基などのジヒドロキシボリル基またはジアルキルオキシボリル基を示す）とのカップリングにより、スキーム５に示すようにして合成することができる。Ｓｕｚｕｋｉ法によるカップリングは、例えば、窒素雰囲気などの不活性雰囲気下、ジオキサンと水の溶媒混合物中、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物などの触媒及び炭酸セシウムなどの無機塩基の存在下で加熱することによって実施され、式（ＬＶＩＸ）の化合物が得られる。一般式（ＸＸＸＸＩＩＩ）のカルボン酸は、ＣＨ_２Ｃｌ_２の溶媒中、ＴＦＡなどの強酸を用いたｔ－ブチルエステルの脱保護、ＴＨＦ／ＭｅＯＨなどの溶媒混合物中での、ＮａＯＨなどのアルカリ金属水酸化物を使用したメチルエステルの加水分解、または濃塩酸などの強酸を使用したニトリルの加水分解のいずれかによって得られる。

本発明の中間体
本発明はまた、式（ＩＩ）～（ＬＶＩＸ）の化合物などの、式（Ｉ）の化合物の合成における新規な中間体にも関する。特に興味深い中間体は、可変の基及び関連する選択が式（Ｉ）の化合物に関して上記で定義された通りである、以下の一般式の化合物、すなわち、
・式（ＩＩ）：

の化合物であって、式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル（例えばメチル及びエチル）、またはベンジルである上記化合物、
・式（ＸＸＸＩＩＩ）：

の化合物であって、
式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル（例えばメチル及びエチル）、またはベンジルである上記化合物、
・式（ＸＸＸＩＶ）：

の化合物であって、
式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル（例えばメチル及びエチル）、またはベンジルである上記化合物、
・式（ＸＸＸＩＶａ）：

の化合物であって、
式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル（例えばメチル及びエチル）、またはベンジルである上記化合物、
・式（ＬＸＩ）：

の化合物であって、
（ＬＸＩ）中の全ての変数は、本明細書の他所で定義された通りである上記化合物、
・式（ＬＸＩＩ）：

の化合物であって、
（ＬＸＩＩ）中の全ての変数は、本明細書の他所で定義された通りである上記化合物、
・式（ＸＸＸＩ）：

の化合物であって、
（ＸＸＸＩ）中の全ての変数は、本明細書の他所で定義された通りである上記化合物、
・式（ＸＸＸＸＩＩ）：

の化合物であって、
（ＸＸＸＸＩＩ）中の全ての変数は、本明細書の他所で定義された通りである上記化合物
の中間体である。

・式（ＩＩ－ａ）：

の化合物であって、
式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル（例えばメチル及びエチル）、またはベンジルであり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、及びＲ１は本明細書で定義された通りである上記化合物、
・式（ＸＸＸＩＩＩ－ａ）：

の化合物であって、
式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル（例えばメチル及びエチル）、またはベンジルであり、Ｘ、Ｙ、及びＺは定義された通りである上記化合物、
・式（ＸＸＸＩＶａ－ａ）：

の化合物であって、
式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル（例えばメチル及びエチル）、またはベンジルであり、Ｘ、Ｙ、及びＺは本明細書で定義された通りである上記化合物
からなる群より選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩などの塩もまた提供される。

式（Ｉ－Ｐ）：

の化合物であって、
式中、ＰはＢｏｃなどの適宜の窒素保護基であり、残余の変数は本明細書で定義された通りである上記化合物、または薬学的に許容されるその塩などの塩もまた提供される。

式（Ｉ－ＤＰ）：

の化合物であって、
式中、全ての変数は本明細書で定義された通りである上記化合物、または薬学的に許容されるその塩などの塩もまた提供される。

・中間体ＩＮＴＣ１８０～ＩＮＴＣ１８３、
・中間体ＩＮＴＣ１８５、
・中間体ＩＮＴＣ１８９、
・中間体ＩＮＴＣ１９３～ＩＮＴＣ１９６、
・中間体ＩＮＴＣ２００、
・中間体ＩＮＴＣ２０２、
・中間体ＩＮＴＣ２０４、
・中間体ＩＮＴＣ２０６、
・中間体ＩＮＴＣ２０９、
・中間体ＩＮＴＣ２１１、
・中間体ＩＮＴＣ２１３、
・中間体ＩＮＴＣ２１７、
・中間体ＩＮＴＣ２１９～ＩＮＣＴ２２２、
・中間体ＩＮＴＣ２４１～ＩＮＴＣ２４３、ならびに
・中間体ＩＮＴＣ２４６及びＩＮＴＣ２４７
を含む、実施例に記載の全ての中間体が本発明の態様として包含される。

式（ＩＩ）～（ＬＸＩ）の化合物のいずれか１種などの、本明細書に開示の中間体のいずれか1種の、薬学的に許容される塩などの塩が本発明の態様として包含される。

治療方法
本発明の式（Ｉ）の化合物はＣＴＰＳ１の阻害剤としての有用性を有する。

したがって、本発明はまた、特にＣＴＰＳ１の阻害剤が有益である疾患もしくは障害、例えば、本明細書で後述する疾患及び障害の治療または予防における医薬としての使用のための、式（Ｉ）の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩及び／または溶媒和物及び／またはその誘導体も提供される。

本発明は、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物（例えば塩）及び／もしくは誘導体を投与することを含む、ＣＴＰＳ１の阻害方法が有益な疾患もしくは障害、例えば、本明細書で後述する疾患及び障害の治療または予防方法を提供する。

本発明はまた、ＣＴＰＳ１の阻害方法が有益な疾患もしくは障害、例えば、本明細書で後述する疾患及び障害の治療または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物（例えば塩）及び／もしくは誘導体の使用も提供する。

ＣＴＰＳ１の阻害剤が有益な上記疾患または障害は、Ｔ細胞及び／またはＢ細胞の増殖の低減が有益であろう疾患または障害であるあることがより好適である。

本発明はまた、ＣＴＰＳ１の阻害における使用のための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物（例えば塩）及び／もしくは誘導体の使用も提供する。

本発明は、対象におけるＣＴＰＳ１の阻害方法であって、上記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物（例えば塩）及び／もしくは誘導体を投与することを含む、上記方法を提供する。

本発明はまた、対象におけるＣＴＰＳ１の阻害のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物（例えば塩）及び／もしくは誘導体の使用も提供する。

本発明はまた、対象におけるＴ細胞及び／またはＢ細胞の増殖の低減における使用のための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物（例えば塩）及び／もしくは誘導体も提供する。

本発明は、対象におけるＴ細胞及び／またはＢ細胞の増殖の低減方法であって、上記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物（例えば塩）及び／もしくは誘導体を投与することを含む、上記方法を提供する。

本発明はまた、対象におけるＴ細胞及び／またはＢ細胞の増殖の低減のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物（例えば塩）及び／もしくは誘導体の使用も提供する。

ＣＴＰＳ１の阻害剤が有益な上記疾患または障害は、Ｔ細胞及び／またはＢ細胞の増殖の低減が有益であろう疾患または障害であることがより好適である。

本明細書で使用される用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、病状もしくはその症状の制御、緩和、軽減、または調整を包含する。

用語「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」または「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」は、本明細書では、対象の疾患もしくは障害の症状の予防、または苦痛を受けている対象の疾患もしくは障害の症状の再発の予防を意味するために使用され、苦痛の完全な予防には限定されない。

上記疾患または障害は、移植細胞及び組織の拒絶、移植片関連の疾患または障害、アレルギー、ならびに自己免疫疾患から選択されることが好適である。

一実施形態において、上記疾患または障害は移植細胞及び組織の拒絶である。対象は、心臓、腎臓、肺、肝臓、膵臓、膵島、脳組織、胃、大腸、小腸、隔膜、皮膚、気管、骨、骨髄（または骨髄から末梢血へと動態化された造血細胞もしくは臍帯血細胞を含む造血前駆体細胞及び幹細胞の任意の他の供給源）、筋肉、あるいは膀胱からなる群より選択される移植組織を移植されていてもよい。本発明の化合物は、対象におけるドナーの組織、細胞、移植片、もしくは器官の移植の拒絶に関連する免疫応答の予防または抑制に有用である。

さらなる実施形態において、上記疾患または障害は移植片関連の疾患または障害である。移植片関連の疾患または障害は、骨髄移植に関連する移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）などのＧＶＨＤ、及び、例えば、皮膚、筋肉、神経、膵島、器官、肝臓の実質細胞などを含む、器官、組織、または細胞の移植片の移植（例えば、組織、もしくは細胞の同種移植片または異種移植片）に起因するまたは関連する免疫障害、及び宿主対移植片病（ＨＶＧＤ）を包含する。本発明の化合物は、被移植者におけるかかる移植の急性拒絶の予防もしくは抑制において、及び／または被移植者におけるかかる移植の拒絶を予防する（例えば、糖尿病の対象の患者におけるドナーからのインスリン産生膵島細胞の移植の拒絶を抑制する）ための長期の維持療法にとって有用な場合がある。したがって、本発明の化合物は、宿主対移植片病（ＨＶＧＤ）及び移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の予防に有用である。

ＣＴＰＳ１阻害剤は、移植の前、後、及び／または移植中に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、上記ＣＴＰＳ１阻害剤は、移植の前及び／または後に周期的に対象に投与されてもよい。

別の実施形態において、上記疾患または障害はアレルギーである。

さらなる実施形態において、上記免疫関連の疾患または障害は自己免疫疾患である。本明細書では、「自己免疫疾患」は、対象の自己の組織に向けられた疾患または障害である。自己免疫疾患の例としては、アジソン病、成人発症型スティル病、円形脱毛症、アルツハイマー病、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連脈管炎、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群（ヒューズ症候群）、無形成性貧血、関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化巣、アトピー性皮膚炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性下垂体炎（リンパ球性下垂体炎）、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性心筋炎、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性睾丸炎、免疫抑制治療を要する自己炎症性疾患、無精子症、ベーチェット病、ベルガー病、水疱性類天疱瘡、心筋症、心血管疾患、難治性セリアック病（Ｉ型及びＩＩ型）を含むセリアック病、慢性疲労免疫不全症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性特発性多発神経炎、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＰＤ）、慢性再発性多発神経障害（ギラン・バレー症候群）、チャーグ・ストラウス症候群（ＣＳＳ）、瘢痕性類天疱瘡、寒冷凝集素症（ＣＡＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クレスト症候群、クリオグロブリン症候群（Ｃｒｙｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）、皮膚ループス、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、湿疹、後天性表皮水疱症、本態性混合型クリオグロブリン血症、エヴァンス症候群、眼球突出症、線維筋痛症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）（１型血球貪食性リンパ組織球症を含む）、組織球増殖症／組織球性障害、橋本甲状腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、免疫増殖性疾患または障害、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、間質性肺疾患、若年性関節炎、若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、川崎病、ランバート・イートン筋無力症症候群、扁平苔癬、限局性強皮症、ループス腎炎、メニエール病、微小血管症性溶血性貧血、顕微鏡的多発血管炎、ミラー・フィッシャー症候群/急性散在性脳脊髄神経根障害、混合性結合組織疾患、多発性硬化症（ＭＳ）、筋肉リウマチ、筋痛性脳脊髄炎（ＭＥ）、重症筋無力症、眼性炎症、落葉状天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群（ホイッティカー症候群）、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変症／自己免疫性胆管症、原発性糸球体腎炎、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、真正赤血球性貧血、レイノー現象、ライター症候群／反応性関節炎、再発性多発性軟骨炎、再狭窄、リウマチ熱、リウマチ性疾患、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強皮症／全身性硬化症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、スウィート症候群（熱性好中球性皮膚病）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性強皮症、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞動脈炎、甲状腺炎、１型糖尿病、２型糖尿病、ブドウ膜炎、脈管炎、白斑、ウェゲナー肉芽腫症、及びＸ連鎖リンパ球増殖性疾患が挙げられるが、これらに限定はされない。

・アロ反応性に関連しない、以下を含む疾患または障害：
＊円形脱毛症、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、扁平苔癬、乾癬性関節炎、白斑、
＊ブドウ膜炎、
＊強直性脊椎炎、ライター症候群／反応性関節炎、
＊再生不良性貧血、自己免疫性リンパ増殖症候群／障害、血球貪食性リンパ組織球症、
＊１型糖尿病、及び
＊難治性セリアック病
・移植組織及び移植器官の急性拒絶；骨髄細胞または造血前駆体細胞及び／または幹細胞を含む同種異形細胞の任意の他の供給源の移植後の急性移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）
を含む、主としてＴ細胞の活性化及び増殖によって駆動される疾患または障害が特に興味深い。

・病原性自己抗体の関与が十分にキャラクタライズされている、以下を含む疾患または障害：
＊アレルギー、
＊瘢痕性類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、落葉状天疱瘡、尋常性天疱瘡、疱疹状皮膚炎、
＊ＡＮＣＡ関連脈管炎及び顕微鏡的多発血管炎、脈管炎、ウェゲナー肉芽腫症；チャーグ・ストラウス症候群（ＣＳＳ）、結節性多発動脈炎、クリオグロブリン症候群及び本態性混合型クリオグロブリン血症、
＊全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、抗リン脂質症候群（ヒューズ症候群）、皮膚ループス、ループス腎炎、混合性結合組織疾患、
＊甲状腺炎、橋本甲状腺炎、グレーブス病、眼球突出症、
＊自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、ＩＴＰ、悪性貧血、真正赤血球性貧血、微小血管症性溶血性貧血、
＊原発性糸球体腎炎、ベルガー病、グッドパスチャー症候群、ＩｇＡ腎症、及び
＊慢性特発性多発性神経炎、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＰＤ）、慢性再発性多発神経障害（ギラン・バレー症候群）、ミラー・フィッシャー症候群、全身硬直症候群、ランバート・イートン筋無力症症候群、重症筋無力症、
・Ｂ細胞の関与があまり明確にキャラクタライズされておらず（時として抗ＣＤ２０モノクローナル抗体または免疫グロブリンの静脈内注入の効力によって説明されてはいるが）、該関与が病原性抗体の産生に対応していないか、またはそれに限定されない可能性が高い（それにもかかわらず、非病原性抗体が時として報告され、またはさらに多くの場合に診断用バイオマーカーとして存在し且つ使用される）、以下を含む疾患及び障害：
＊アジソン病、自己免疫性卵巣炎及び無精子症、多腺性症候群（ホイッティカー症候群）、シュミット症候群、
＊自己免疫性心筋炎、心筋症、川崎病、
＊関節リウマチ、シェーグレン症候群、混合性結合組織疾患、多発性筋炎及び皮膚筋炎、多発性軟骨炎、
＊原発性糸球体腎炎、
＊多発性硬化症、
＊自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変症／自己免疫性胆管症、
＊移植器官の超急性拒絶、
＊移植片または移植の慢性拒絶、
＊慢性移植片対宿主反応／骨髄細胞または造血前駆体細胞の移植後の疾患
を含む、Ｔ細胞及びＢ細胞の活性化及び増殖によって駆動され、Ｂ細胞の重要な関与を伴う疾患または障害も興味深い。

さらに、
・ＣＯＰＤ、特発性肺線維症、間質性肺疾患、サルコイドーシス、
・Ｂ細胞及び病原性抗体も関与する可能性がある成人発症型スティル病、若年性特発性関節炎、全身性硬化症、クレスト症候群；スウィート症候群；高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞動脈炎、
・潰瘍性胆管炎（ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ）、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、原発性硬化性胆管炎
を含む、機序がＴ細胞の活性化／増殖と、先天的免疫細胞及び他の炎症性細胞の分集団（マクロファージまたは顆粒球などの骨髄細胞を含む）及び常在性細胞（線維芽細胞及び内皮細胞などの）の活性化／増殖の間で共有される疾患または障害も興味深い。

＊アルツハイマー病、心血管症候群、２型糖尿病、再狭窄、慢性疲労免疫不全症候群（ＣＦＩＤＳ）
・以下を含む自己免疫性リンパ増殖障害：
＊自己免疫性リンパ増殖症候群及びＸ連鎖リンパ球増殖性疾患
を含む、機序が十分にキャラクタライズされないままであるが、該機序がＴ細胞の活性化及び増殖を含む疾患または障害も興味深い。

上記疾患または障害は、乾癬もしくは扁平苔癬などの炎症性皮膚疾患；ステロイド耐性急性ＧＶＨＤなどの急性及び／もしくは慢性ＧＶＨＤ；急性リンパ増殖性症候群；全身性エリテマトーデス、ループス腎炎もしくは皮膚ループス；または移植から選択されることが好適である。さらに、上記疾患または障害は、重症筋無力症、多発性硬化症、及び強皮症／全身性硬化症から選択されてもよい。

式（Ｉ）の化合物はがんの治療に使用することもできる。

したがって、一実施形態において、がんの治療における使用のための式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物及び／もしくはその誘導体が提供される。

さらに、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物及び／もしくはその誘導体を対象に投与することによる、対象のがんの治療方法が提供される。

さらに、対象のがんの治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物及び／もしくはその誘導体の使用が提供される。

上記がんは、急性骨髄性白血病、血管免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、Ｂ細胞性急性リンパ芽球性白血病、スイート症候群、Ｔ細胞性非ホジキンリンパ腫（ナチュラルキラー細胞／Ｔ細胞性リンパ腫、成人Ｔ細胞性白血病／リンパ腫、腸管症型Ｔ細胞性リンパ腫、肝脾Ｔ細胞性リンパ腫、及び皮膚Ｔ細胞性リンパ腫を含む）、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫（バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫を含む）、有毛細胞性白血病、ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、形質細胞性骨髄腫、縦隔原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患（慢性骨髄性白血病、原発性骨髄線維症、本態性血小板血症、真性多血症など）、または慢性リンパ球性白血病などの血液癌であることが好適である。

あるいは、上記がんは、膀胱癌、乳癌、黒色腫、神経芽細胞腫、悪性胸膜中皮腫、及び肉腫からなる群より選択される非血液癌などの非血液癌である。

さらに、式（Ｉ）の化合物は、対象における血管損傷または血管の手術からの回復の向上、及び新生内膜及び再狭窄に関連する疾病率ならびに死亡率の低減における使用されてもよい。例えば、式（Ｉ）の化合物は、新生内膜形成の予防、軽減、または抑制に使用されてもよい。医療機器もしくは移植片を対象に挿入または移植した後に新生内膜形成を予防、軽減、または抑制するために、挿入または移植の前に該機器を有効量の、式（Ｉ）の化合物を含む組成物で処理してもよい。上記機器は、対象に一時的に挿入される機器であっても、または永続的に移植される機器であってもよい。いくつかの実施形態において、上記機器は手術用の機器である。医療機器の例としては、針、カニューレ、カテーテル、シャント、バルーン、及びステント及び弁などのインプラントが挙げられるが、これらに限定はされない。

上記対象は哺乳動物であることが好適であり、特に上記対象はヒトである。

医薬組成物
治療に使用する場合、本発明の化合物は通常医薬組成物として投与される。本発明は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物（例えば塩）及び／もしくは誘導体と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物も提供する。

一実施形態において、本明細書に記載の疾患もしくは障害式の治療または予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物（例えば塩）及び／もしくは誘導体を含む医薬組成物も提供される。

さらなる実施形態において、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物（例えば塩）及び／もしくは誘導体を投与することを含む、本明細書に記載の疾患もしくは障害の予防または治療方法が提供される。

本発明はまた、本明細書に記載の疾患もしくは障害の治療または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物（例えば塩）及び／もしくは誘導体を含む医薬組成物の使用も提供する。

式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物及び／もしくは誘導体は、任意の利便性のある方法、例えば、経口投与、非経口投与、頬側投与、舌下投与、経鼻投与、直腸内投与、または経皮投与、及びそれらに応じて適合させた医薬組成物によって投与することができる。

式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩及び／もしくは溶媒和物及び／もしくはそれらの誘導体は、局所的に、例えば、目、腸、または皮膚に投与されてもよい。したがって、一実施形態において、任意選択で１種以上の局所的に許容される希釈剤または担体との組み合わせで本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。

本発明の医薬組成物は皮膚に局所送達されてもよい。経皮投与に好適な組成物としては、軟膏、ゲル剤、及び貼付剤が挙げられる。かかる医薬組成物は好適に、クリーム剤、ローション剤、フォーム剤、粉末剤、ペースト剤、またはチンキ剤の形態であってもよい。

本医薬組成物は好適に、ビタミンＤ３（例えばカルシポトリオール及びマキサカルシトール）、ステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール）、レチノイド（例えばタザロテン）、コールタール、及びジトラノールを含んでいてもよい。局所用医薬は多くの場合互いに組み合わせて（例えばビタミンＤ３とステロイド）またはサリチル酸などのさらなる薬剤と組み合わせて使用される。

本発明の医薬組成物は目に局所送達されてもよい。かかる医薬組成物は好適に、点眼薬または軟膏の形態であってよい。

本発明の医薬組成物は腸に局所送達されてもよい。かかる医薬組成物は好適に、錠剤またはカプセル剤の形態などで経口送達されるか、または坐剤の形態などで直腸送達されてもよい。

遅延放出製剤はカプセル剤の形態であることが好適である。

経口投与された場合に活性である式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩及び／もしくは溶媒和物及び／もしくはそれらの誘導体は、液体または固体、例えば、シロップ剤、懸濁液剤、乳液剤、錠剤、カプセル剤、またはロゼンジ剤として製剤化されてもよい。

液体製剤は一般的に、適宜の液体担体（複数可）、例えば、水、エタノール、もしくはグリセリンなどの水性溶媒、ポリエチレングリコールもしくは油などの非水性溶媒中の、活性成分（式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物（例えば塩）及び／もしくは誘導体など）の懸濁液あるいは溶液から構成されることとなる。上記製剤はまた、懸濁化剤、防腐剤、香味料、及び／または着色料を含んでいてもよい。

錠剤の形態の組成物は、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクト－ス、スクロース、及びセルロースなどの、固体製剤の調製に慣用的に使用される任意且つ適宜の担体（複数可）を使用して製剤化することができる。

カプセル剤の形態の組成物は、例えば、標準的な担体を使用して、活性成分（式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物（例えば塩）及び／もしくは誘導体など）を含む小丸剤を調製し、次いで硬質ゼラチンカプセル中に充填してもよい、あるいは、任意且つ適宜の医薬担体（複数可）、例えば、水性ガム、セルロース、ケイ酸塩、もしくは油を使用して分散液または懸濁液を調製し、この分散液または懸濁液を軟質ゼラチンカプセル中に充填してもよい、慣用的なカプセル化手順を使用して製剤化することができる。

一般的な非経口組成物は、無菌の水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはゴマ油中の活性成分（式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物（例えば塩）及び／もしくは誘導体など）の溶液あるいは懸濁液から構成される。あるいは、上記溶液を凍結乾燥し、次いで投与の直前に適宜の溶媒を用いて再構成してもよい。

経鼻投与用組成物は、利便性よくエアロゾル、適剤、ゲル剤、及び粉末剤として製剤化することができる。エアロゾル製剤は一般的には、薬学的に許容される水性もしくは非水性溶媒中の活性成分の溶液または微細な懸濁液を含み、噴霧装置と共に使用するためのカートリッジもしくは詰替え用の形態をとることができる密封容器中の、無菌形態での単回または複数回用量で提供される。あるいは、上記密封容器は、単回用量鼻吸入器または計量弁を備えるエアロゾル投与器などの使い捨て投与器であってもよい。上記剤形がエアロゾル投与器からなる場合には、圧縮ガス、例えば空気、またはフッ化塩化炭化水素もしくはヒドロフルオロカーボンなどの有機噴射剤であってよい噴射剤を含むこととなる。エアロゾル剤形はまた、ポンプ式噴霧器の形態をとっていてもよい。

頬側投与または舌下投与に好適な組成物としては、活性成分が、糖及びアラビアガム、トラガカント、またはゼラチン及びグリセリンなどの担体と共に製剤化された錠剤、ロゼンジ剤、及びトローチ剤が挙げられる。

直腸投与用組成物は、カカオバターなどの従来の坐剤基剤を含む坐剤の形態であることが好都合である。

本組成物は、錠剤、カプセル剤、またはアンプルなどの単位剤形であることが好適である。

本組成物は、投与方法に応じて、例えば、０．１重量％～１００重量％、例えば１０～６０重量％の活性物質を含んでいてもよい。本組成物は、投与方法に応じて、０重量％～９９重量％、例えば４０～９０重量％の担体を含んでいてもよい。本組成物は、投与方法に応じて、０．０５ｍｇ～２０００ｍｇ、例えば１．０ｍｇ～５００ｍｇの活性物質を含んでいてもよい。本組成物は、投与方法に応じて、５０ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば１００ｍｇ～４００ｍｇの担体を含んでいてもよい。後述する障害の治療または予防に使用される本化合物の用量は、通常の方法で、当該障害の重篤度、当該の患者の体重、及び他の同様の因子に伴って変化することとなる。但し、一般的な指針として、好適な単位用量は０．０５ｍｇ～５００ｍｇであってよく、かかる単位用量は１日１回を超えて、例えば１日に２回または３回投与されてもよい。かかる治療は何週間または何ヶ月にわたってもよい。

本発明は、さらなる態様において、さらなる薬学的に許容される活性成分または複数の活性成分との、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、及び／または誘導体を含む組み合わせ（例えば式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を含む組み合わせ）を提供する。

本発明は、さらなる薬学的に許容される活性成分または複数の活性成分との組み合わせにおける使用のための式（Ｉ）の化合物を提供する。

本化合物が他の治療薬との組み合わせで使用される場合、上記化合物は、任意の利便性のある経路で、別個に、逐次的に、または同時に投与されてもよい。

最適な組み合わせは当該の疾患または障害に依存する場合がある。可能な組み合わせとしては、５－アミノサリチル酸、またはそのプロドラッグ（スルファサラジン、オルサラジン、またビサラジドなど）；コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、またはブデソニド）；免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、メトトレキサート、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、シクロホスファミド、６－メルカプトプリン、または抗リンパ球（または抗胸腺細胞）グロブリン）；抗ＴＮＦ－α抗体（例えば、インフリキシマブ、アダリブマブ、セルトリズマブペゴル、またはゴリムマブ）；抗ＩＬ１２／ＩＬ２３抗体（例えば、ウステキヌマブ）；抗－ＩＬ６または抗ＩＬ６Ｒ抗体、抗ＩＬ１７抗体または小分子ＩＬ１２／ＩＬ２３阻害剤（例えば、アピリモド）；抗α－４－β－７抗体（例えば、ベドリズマブ）；ＭＡｄＣＡＭ－１遮断薬（例えば、ＰＦ－００５４７６５９）；細胞接着分子α－４－インテグリンに対する抗体（例えば、ナタリズマブ）；ＩＬ２受容体αサブユニットに対する抗体（例えば、ダクリズマブまたはバシリキシマブ）；ＪＡＫ１及びＪＡＫ３阻害剤を含むＪＡＫ阻害（例えば、トファシチニブ、バリシチニブ、Ｒ３４８）；Ｓｙｋ阻害剤及びそれらのプロドラッグ（例えば、フォスタマチニブ及びＲ－４０６）；ホスホジエステラーゼ－４阻害剤（例えば、テトミラスト）；ＨＭＰＬ－００４；プロバイオティックス；デルサラジン；セマピモド／ＣＰＳＩ－２３６４；ならびにプロテインキナーゼＣ阻害剤（例えばＡＥＢ－０７１）からなる一覧から選択される１種以上の活性薬剤を含む組み合わせが挙げられる。

がんに対しては、上記さらなる薬学的に許容される活性成分は、ビンブラスチン、パクリタキセル、及びドセタキセルなどの有糸分裂阻害薬；アルキル化剤、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ダカルバジン、及びシクロホスファミド；代謝拮抗薬、例えば、５－フルオロウラシル、サイトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素；挿入剤、例えば、アドリアマイシン及びブレオマイシン；トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、エトポシド、トポテカン、及びイリノテカン；チミジル酸シンターゼ阻害剤、例えば、ラルチトレキセド；ＰＩ３キナーゼ阻害剤、例えば、イデラリシブ；ｍＴｏｒ阻害剤、例えば、エヴェロリムス及びテムシロリムス；プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブ；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、例えば、パノビノスタットまたはボリノスタット；ならびにビスモデギブなどのヘッジホッグ経路遮断薬から選択されてもよい。

上記さらなる薬学的に許容される活性成分は、例えば、アキシチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、及びスニチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤から選択されてもよい。

抗がん抗体が併用療法に含まれていてもよく、オララツマブ、ダラツムマブ、ネチツムマブ、ジヌツキシマブ、トラズツズマブエムタンシン、ペルツズマブ、オビヌツズマブ、ブレンツキシマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、カツマキソマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、トシツモマブ、トラズツズマブ、ゲンツズマブオゾガマイシン、及びリツキシマブからなる群より選択されてもよい。

本発明の化合物または医薬組成物はまた、放射線療法と併用されてもよい。

上記で言及された組み合わせのいくつかは、医薬製剤の形態での使用に利便性よく提供されてもよく、したがって、薬学的に許容される担体または賦形剤を共に含む上記に規定された組み合わせを含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を構成する。かかる組み合わせの個々の成分は、別個の医薬製剤中でまたは組み合わせた医薬製剤中で逐次的にまたは同時に投与されてもよい。組み合わせの個々の成分はまた、同一のまたは異なる経路を通して投与されてもよい。

式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体が、同一の病状に対して活性な第２の治療薬との組み合わせで使用される場合、それぞれの化合物の用量は当該化合物が単独で使用される場合の用量とは異なる場合がある。適当な用量は、当業者であれば容易に理解しよう。

医療機器
一実施形態において、本発明の化合物または上記化合物を含む医薬組成物は、医療機器中に組み入れることが可能になるように製剤化されてもよく、そのようにして、本明細書に開示の疾病を予防または治療するための、本化合物または組成物の当該部位への直接の適用を提供する。

一実施形態において、本発明の化合物またはその医薬組成物は、それらを医療機器に対するコーティング中に含有させることによって製剤化される。例えば、本化合物を所定の時間にわたって放出することが可能なポリマーコーティングなどの、利用することができるさまざまなコーティングが存在する。本化合物またはその医薬組成物は、直接医療機器中に包埋することができる。いくつかの実施形態において、本化合物は、上記機器上または機器中に、本化合物の放出及び送達を促進するミクロ粒子またはリポソームなどの送達ビヒクル中でコーティングされる。いくつかの実施形態において、本化合物または医薬組成物は上記コーティング中に混和性である。

いくつかの実施形態において、上記医療機器は、ステントなどの血管インプラントである。ステントは、医療において血管抵抗を予防または除去するために利用される。上記インプラントは抵抗が生じた血管中に挿入され、それにより抵抗が生じた血管が拡張される。血管の移植後に隣接する細胞が過度に増殖することにより、血管、特に上記インプラントの端部において抵抗が生じ、それにより該インプラントの有効性が低下する。例えば動脈硬化性狭窄の排除のために人の動脈に血管インプラントが挿入される場合、該血管インプラントの端部において１年以内に内膜肥厚が起こる可能性があり、新たな狭窄が再度生じる（再狭窄）。

したがって、いくつかの実施形態において、上記ステントは、本発明の化合物もしくはその医薬組成物、及び任意選択で、標的シグナル、送達ビヒクル、またはそれらの組み合わせを含む組成物でコーティングされるか、または該組成物が充填されている。多くのステントが市販され、または他の形態で当該技術分野において公知である。

いくつかの実施形態において、上記ステントは薬物溶出ステントである。当該技術分野において、血管壁組織に対する人工的な半径方向の支えとなりながら、同時に治療部位に治療用の物質を送達する、さまざまな薬物溶出ステントが公知である。ステントを始めとする腔内器具は、時には外表面が薬物放出作用物、成長因子などの物質でコーティングされている。ステントであって、中央の管腔から薬物が溶出することが可能になるように、側壁を通り抜ける孔またはポートを備える中空の管状構造を有する上記ステントも開発されている。上記ステントの上記中空の特質により、当該ステントの側壁中のポートまたは孔を介して送達される薬物溶液を中央の管腔に充填することが可能になるが、この中空の管状構造は血管中で十分に足場となるのにふさわしい機械的強度を有していない場合がある。

いくつかの実施形態において、上記機器はまた、本発明の化合物またはその医薬組成物及び、抗血小板薬、抗凝固薬、抗炎症剤、抗菌剤、代謝拮抗薬、追加の抗新生内膜薬、追加の抗増殖薬、免疫調節剤、抗増殖薬、遊走及び細胞外マトリクス産生に影響を与える薬剤、血小板沈着または血栓の形成に影響を与える薬剤、ならびにＳｏｕｓａ ｅｔ ａｌ． （２００３）及びＳａｌｕ ｅｔ ａｌ． （２００４）に記載の薬剤などの、血管の治癒及び再内皮化を促進する薬剤を含む、但しこれらに限定されない１種以上のさらなる治療薬でコーティングされているか、または上記機器にはそれらが含浸されている。

抗血栓剤の例としては、ヘパリン（低分子量ヘパリンを含む）、Ｒ－ヒルジン、ヒルログ、アルガトロバン、エフェガトラン、ダニ抗凝固ペプチド、及びＰｐａｃｋが挙げられるが、これらに限定はされない。

抗増殖薬の例としては、パクリタキセル（タキソール）、ＱＰ－２、ビンクリスチン、メトトレキサート、アンジオペプチン（Ａｎｇｉｏｐｅｐｔｉｎ）、マイトマイシン、ＢＣＰ ６７８、アンチセンスｃ－ｍｙｃ、ＡＢＴ ５７８、アクチノマイシン－Ｄ、レステンＡＳＥ（ＲｅｓｔｅｎＡＳＥ）、１－クロロ-デオキシアデノシン（１－Ｃｈｌｏｒ－ｄｅｏｘｙａｄｅｎｏｓｉｎ）、ＰＣＮＡリボザイム、及びセレコキシブが挙げられるが、これらに限定はされない。

抗再狭窄薬の例としては、シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス、Ｂｉｏｒｅｓｔ、ミゾリビン、シクロスポリン、インターフェロン－γ ｌｂ、レフルノミド、トラニラスト、コルチコステロイド、ミコフェノール酸、及びビスホスホネートなどの免疫調節剤が挙げられるが、これらに限定はされない。

抗遊走薬（ａｎｔｉ－ｍｉｇｒａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔｓ）及び細胞外マトリクス調節薬の例としては、ハロフジノン、プロピルヒドロキシラーゼ阻害剤、Ｃ－プロテイナーゼ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、バチマスタット、プロブコールが挙げられるが、これらに限定はされない。

抗血小板薬の例としてはヘパリンが挙げられるが、これに限定はされない。

創傷治癒薬及び内皮化促進剤の例としては、血管内皮成長因子（「ＶＥＧＦ」）、１７－エストラジオール、Ｔｋａｓｅ阻害剤、ＢＣＰ ６７１、スタチン、一酸化窒素（「ＮＯ」）ドナー、及び内皮前駆細胞（「ＥＰＣ」）抗体が挙げられる。

冠状動脈用途を除いて、他の適応症に対しては、薬物及び活性薬剤をステントまたはステントのコーティング中に組み入れてもよい。例えば、泌尿器科の用途においては、感染症の予防のためにステントまたはステントのコーティング中に抗菌剤を組み入れてもよい。消化器科及び泌尿器科の用途においては、癌腫の局所治療のために、活性薬剤をステントまたはステントのコーティング中に組み入れてもよい。ステントを、追跡、位置決め、及び他の目的のために、インビボで画像化させるように、造影剤、放射線不透過性マーカー、もしくは他の添加剤をステント中またはステント上に組み入れることも有利な場合がある。かかる添加剤をステントまたはステントのコーティングを製造するのに使用する、またはステントの一部もしくは全部に吸収させるか、それらの表面上で融解させるか、またはそれらの表面上に噴霧する吸収性組成物に添加してもよい。この目的のための好ましい添加剤としては、銀、ヨウ素、及びヨウ素で標識した化合物、硫酸バリウム、酸化ガドリニウム、ビスマス誘導体、酸化ジルコニウム、カドミウム、タングステン、金、タンタル、ビスマス、白金、イリジウム、及びロジウムが挙げられる。これらの添加剤は、ミクロンもしくはナノサイズの粒子またはナノ粒子であってよいが、これらに限定はされない。放射線不透過性は蛍光透視法またはＸ線分析によって測定することができる。

本発明の化合物及び１種以上のさらなる薬剤、またはそれらの医薬組成物は、本化合物及び１種以上のさらなる薬剤、もしくはそれらの医薬組成物を加工の前に吸収性材料中に充填する、及び／またはステントの表面に上記薬剤（複数可）をコーティングすることによってステント中に組み入れることができる。薬剤の放出の速度は、本化合物及び１種以上のさらなる薬剤、もしくはそれらの医薬組成物に対する吸収性材料の比率、吸収性材料の分子量、本化合物及び１種以上のさらなる薬剤、もしくは医薬組成物の組成、吸収性ポリマーの組成、コーティングの厚さ、コーティング層の数及びそれらの相対的な厚さ、ならびに／または本化合物及び１種以上のさらなる薬剤、もしくは医薬組成物の濃度を変化させることを含む多数の方法によって制御することができる。吸収性ポリマーを含むポリマー及び他の材料のトップコートを活性薬剤コーティングに被覆して、放出の速度を制御してもよい。例えば、活性薬剤を含むＰ４ＨＢでコーティングされた金属製ステントの上にＰ４ＨＢをトップコートとして被覆してもよい。

本発明を以下の非限定的な実施例により更に例示する。

本明細書で使用する略語を以下に定義する。定義されていないいずれの略語も、それらの一般的に受け入れられている意味を有することが意図される。

概括的手順
すべての出発物質及び溶媒は、商業的供給源から入手するか、または文献に従って調製した。別段の明示がない限り、全ての反応は撹拌下で実施した。有機溶液は定法により無水硫酸マグネシウム上で脱水した。水素化はＴｈａｌｅｓ Ｈ－ｃｕｂｅ流通式反応器において、記載した条件下で実施した。

カラムクロマトグラフィーは、示した量を使用し、予め充填されたシリカ（２３０～４００メッシュ、４０～６３ｕｍ）カートリッジ上で実施した。ＳＣＸはＳｕｐｅｌｃｏより購入し、使用する前に１Ｍ塩酸で処理した。別段の明示がない限り、精製する必要がある反応混合物は、まずＭｅＯＨで希釈し、数滴のＡｃＯＨで酸性にした。この溶液をＳＣＸ上に直接ロードし、ＭｅＯＨで洗浄した。次いで、０．７Ｍ ＮＨ_３のＭｅＯＨ溶液で洗浄することにより所望の物質を溶離させた。

分取逆相高速液体クロマトグラフィー
・分取ＨＰＬＣ
・酸性での分取
Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨカラム Ｃ１８、５ｕｍ（１９×５０ｍｍ）、流速２８ｍＬ／分、６．５分にわたる０．１％ ｖ／ｖギ酸を含むＨ_２Ｏ－ＭｅＣＮ勾配、２５４ｎｍのＵＶ検出を使用して溶離。

塩基性での分取
Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ分取カラム Ｃ１８、５ｕｍ（１９×５０ｍｍ）、流速２８ｍＬ／分、６．５分にわたる１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３－ＭｅＣＮ勾配、２５４ｎｍのＵＶ検出を使用して溶離。

分析方法
ＬＣＭＳ分析方法に対する逆相ＨＰＬＣ条件

ＨＰＬＣ酸性：酸性ＬＣＭＳ ４分（５～９５％）
分析ＬＣＭＳを、０．１％ギ酸のＭｅＣＮ溶液／０．１％ギ酸の水溶液の勾配で溶離するＷａｔｅｒｓ Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、２．５ｕｍ、４．６×３０ｍｍカラムを使用して実施した。０．００～３．００分を２．５ｍＬ／分での５～９５％の０．１％ギ酸のＭｅＣＮ溶液の勾配とし、３．０１～３．５分を４．５ｍＬ／分でのフラッシュとする。３．６０～４．００分を２．５ｍＬ／分での５％ ＭｅＣＮへのカラム再平衡化とする。２５４ｎｍでＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＶＷＤを使用して、溶離ピークのＵＶスペクトルを測定した。ポジティブ／ネガティブ切り替えで運転するＡｇｉｌｅｎｔ ６１２０ ＭＳＤを使用して、質量スペクトルを測定した。

ＨＰＬＣ塩基性：塩基性ＬＣＭＳ ４分（５～９５％）
分析ＬＣＭＳを、ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液の勾配で溶離するＷａｔｅｒｓ Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＢＥＨ Ｃ１８、２．５ｕｍ、４．６×３０ｍｍカラムを使用して実施した。０．００～３．００分を２．５ｍＬ／分での５～９５％のＭｅＣＮの勾配とし、３．０１～３．５分を４．５ｍＬ／分でのフラッシュとする。３．６０～４．００分を２．５ｍＬ／分での５％ ＭｅＣＮへのカラム再平衡化とする。２５４ｎｍでＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＶＷＤを使用して、溶離ピークのＵＶスペクトルを測定した。ポジティブ／ネガティブ切り替えで運転するＡｇｉｌｅｎｔ ６１２０ ＭＳＤを使用して、質量スペクトルを測定した。

ＵＰＬＣ分析方法に対する逆相ＨＰＬＣ条件
ＵＰＬＣ酸性：酸性ＵＰＬＣ ３分
分析ＵＰＬＣ／ＭＳを、０．１％ギ酸のＭｅＣＮ溶液／０．１％ギ酸の水溶液の勾配で溶離するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｃ１８、１．７ｕｍ、２．１×３０ｍｍカラムを使用して実施した。開始点を５％ ＭｅＣＮとし、０．０～０．１１分にこれを保持することで勾配を構築する。０．１１～２．１５分を５～９５％の勾配とし、２．１５～２．５６分をフラッシュとする。２．５６～２．８３分を５％ ＭｅＣＮへのカラム再平衡化とする。Ａｃｑｕｉｔｙ ＰＤＡを使用して溶離ピークのＵＶスペクトルを測定し、ＥＳＩポジティブ／ネガティブ切り替えのＡｃｑｕｉｔｙ ＱＤａ検出器を使用して質量スペクトルを記録した。

酸性ＵＰＬＣ２ 酸性ＵＰＬＣ １分
分析ＵＰＬＣ／ＭＳを、０．１％ギ酸のＭｅＣＮ溶液／０．１％ギ酸の水溶液の勾配で溶離するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｃ１８、１．７ｕｍ、２．１×３０ｍｍカラムを使用して実施した。開始点を５％ ＭｅＣＮとし、０．０～０．０８分にこれを保持することで勾配を構築する。０．０８～０．７０分を５～９５％の勾配とし、０．７～０．８分をフラッシュとする。０．８～０．９分を５％ ＭｅＣＮへのカラム再平衡化とする。Ａｃｑｕｉｔｙ ＰＤＡを使用して溶離ピークのＵＶスペクトルを測定し、ＥＳＩポジティブ／ネガティブ切り替えのＡｃｑｕｉｔｙ ＱＤａ検出器を使用して質量スペクトルを記録した。

ＵＰＬＣ塩基性：塩基性ＵＰＬＣ ３分
分析ＵＰＬＣ／ＭＳを、ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液の勾配で溶離するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７ｕｍ、２．１×３０ｍｍカラムを使用して実施した。開始点を５％ ＭｅＣＮとし、０．０～０．１１分にこれを保持することで勾配を構築する。０．１１～２．１５分を５～９５％の勾配とし、２．１５～２．５６分をフラッシュとする。２．５６～２．８３分を５％ ＭｅＣＮへのカラム再平衡化とする。Ａｃｑｕｉｔｙ ＰＤＡを使用して溶離ピークのＵＶスペクトルを測定し、ＥＳＩポジティブ／ネガティブ切り替えのＡｃｑｕｉｔｙ ＱＤａ検出器を使用して質量スペクトルを記録した。

塩基性ＵＰＬＣ２ 塩基性ＵＰＬＣ １分
分析ＵＰＬＣ／ＭＳを、ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液の勾配で溶離するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７ｕｍ、２．１×３０ｍｍカラムを使用して実施した。開始点を５％ ＭｅＣＮとし、０．０～０．０８分にこれを保持することで勾配を構築する。０．０８～０．７０分を５～９５％の勾配とし、０．７～０．８分をフラッシュとする。０．８～０．９分を５％ ＭｅＣＮへのカラム再平衡化とする。Ａｃｑｕｉｔｙ ＰＤＡを使用して溶離ピークのＵＶスペクトルを測定し、ＥＳＩポジティブ／ネガティブ切り替えのＡｃｑｕｉｔｙ ＱＤａ検出器を使用して質量スペクトルを記録した。

全ての測定においてカラム温度は４０℃である。注入容積は３ｕＬであり、流速は０．７７ｍＬ／分である。全ての測定においてＰＤＡ走査は２１０～４００ｎｍである。

・^１Ｈ ＮＭＲ分光分析
４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ分光器または５００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ分光器において、残留する未重水素化溶媒を基準として使用して^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを得て、別段の明示がない限りＤＭＳＯ－ｄ６中で測定した。

・中間体の調製
公知の合成中間体は商業的供給源より入手するか、または刊行された文献の手順を用いて入手した。さらなる中間体は、本明細書に記載の代表的な合成プロセスによって調製した。

方法１、２、もしくは１１（本明細書の後述を参照のこと）またはＢ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、Ｊ、Ｐ、Ｑ、もしくはＲのいずれも、式（Ｉ）の化合物の合成において使用することができる。例えば、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝ＣＨ、及びＺ＝ＣＨである化合物を使用して示したスキームは、Ｘ、Ｙ、及びＺが特許請求の範囲において定義された通りである化合物の合成にも使用することができる。

・ジエステル中間体の調製
２－（２－クロロピリミジン－４－イル）マロン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル ＩＮＴＣ１

氷冷、撹拌下のマロン酸ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２０．５ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０ｗｔ％、５．１０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応混合物を０℃で２０分間、次いで室温で６０分間、水素の発生が止むまで撹拌した。次いで２，４－ジクロロピリミジン（１０ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を放冷し、ＮＨ_４Ｃｌ（飽和水溶液、５００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）との間で分配させ、２つの相を分離し、有機層を相分離器に通した。この粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（２２０ｇのカラム、０～３０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、２－（２－クロロピリミジン－４－イル）マロン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル（１３．１ｇ、４４．３ｍｍｏｌ、６６％収率）を透明な淡黄色油状物として得た;Ｒｔ ２．０９分 （ＨＰＬＣ酸性）；ｍ／ｚ ２３０ （Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ）^＋ （ＥＳ^＋）及び２８７ （Ｍ＋Ｈ）^＋ （ＥＳ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）。

・クロロピリミジンの脱カルボキシル化
・２－（２－クロロピリミジン－４－イル）酢酸メチル ＩＮＴＣ４

氷冷、撹拌下の２－（２－クロロピリミジン－４－イル）マロン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル ＩＮＴＣ１（１２．１ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５５．３ｍＬ、７１７ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）で塩基性化し、有機層を単離し、相分離器に通し、真空中で溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（２２０ｇのカートリッジ、０～５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、２－（２－クロロピリミジン－４－イル）酢酸メチル（７．１２ｇ、３７．８ｍｍｏｌ、９０％収率）を淡黄色油状物として得た。Ｒｔ １．１６分（ＨＰＬＣ酸性）；ｍ／ｚ １８７ （Ｍ＋Ｈ）^＋ （ＥＳ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）。

・方法Ｂ：アルキル化

氷冷、撹拌下の、ＤＭＦまたはアセトンなどの適宜の極性非プロトン性溶媒（１０倍容量）中の２－（２－クロロピリミジン－４－イル）酢酸メチルの混合物に、塩基（２．５～５当量）を添加した。２０分後に、アルキルハライド（１～５当量）を添加した。この反応器を０℃で３０分間、次いで室温で２時間撹拌した。この反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液または１Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチし、２０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を脱水し（相分離器）、濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィーによって精製した。

・アルキル化によるヘテロ環形成
・４－（２－クロロピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸メチル ＩＮＴＣ５２

０℃の２－（２－クロロピリミジン－４－イル）酢酸メチル ＩＮＴＣ４（２．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＯＨ（０．９８６ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで１－ブロモ－２－（２－ブロモエトキシ）エタン（１．８ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２３時間撹拌した。この反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液、５３．６ｍＬ、５３．６ｍｍｏｌ）を用いて酸性化し、その後ＤＣＭ（７０ｍＬ）で抽出した。相分離器カートリッジを用いて相を分離し、水相をさらにＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機分を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（８０ｇのカラム、０～５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、４－（２－クロロピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸メチル（１．８３ｇ、５．５７ｍｍｏｌ、５２％収率）を黄色油状物として得た。Ｒｔ １．５６分（ＨＰＬＣ、酸性）；ｍ／ｚ ２５７ （^３５Ｃｌ Ｍ＋Ｈ）^＋ （ＥＳ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２－３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５－３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ － ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）。

・エノラートＳ_ＮＡＲによるヘテロ環形成
４－（２－クロロピリミジン－４－イル）ピペリジン－１，４－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル ＩＮＴＣ６６

氷冷、撹拌下の、ピペリジン－１，４－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル（３４０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及び２，４－ジクロロピリミジン（２００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．６１ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応混合物を自然に室温まで加温し、２時間撹拌した。この反応混合物をＮａＨ_２ＰＯ_４（水溶液、１Ｍ、３ｍＬ）の添加によってクエンチした。生成物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出液を疎水性相分離器により脱水し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（２４ｇのカラム、０～５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、４－（２－クロロピリミジン－４－イル）ピペリジン－１，４－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル（３１５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、４９％収率）を無色油状物として得た。Ｒｔ ２．２９分（ＨＰＬＣ、酸性）；ｍ／ｚ ２５５ （^３５Ｃｌ Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）^＋ （ＥＳ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ － ３．５９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２６ － ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）。

・方法Ｃ：芳香族ハライドからのスルホンアミドの形成

ジオキサン（４０倍容量）に２－クロロピリミジン中間体（１当量）、スルホンアミド（１．２当量）、及び塩基（２当量）を溶解した。この混合物を脱気し（Ｎ_２、５分間）、次いで必要に応じて触媒（５ｍｏｌ％）を添加した。得られた混合物を、窒素下、９０℃で２時間加熱した。この混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭで洗浄し、得られたろ液を濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィーまた適宜の溶媒を用いた粉体化によって精製した。

チオエーテル経由のテトラヒドロピラン誘導体
４－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸メチル ＩＮＴＣ１７８

３０℃の、４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン（０．５５ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸メチル（４９４ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１ＭのＴＨＦ溶液）（４．１１ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応混合物を３０℃で５分間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。この有機抽出液を飽和食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、真吸中で溶媒を除去して、４－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸メチル（９１５ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、９５％収率）を淡黄色油状物として得た。Ｒｔ １．７４分（ＨＰＬＣ酸性）；ｍ／ｚ ２６９ （Ｍ＋Ｈ）^＋ （ＥＳ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６－３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４－３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７－２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４－２．０４ （ｍ， ２Ｈ）。

・４－（２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸メチル ＩＮＴＣ１７９

撹拌下の４－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸メチル ＩＮＴＣ１７８（９１５ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液にｍＣＰＢＡ（１．６０ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液、２００ｍＬ）中に注ぎ込み、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液、１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、真空中で溶媒を除去して、４－（２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸メチル（１．１０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、定量的収率)を粘稠なガム状物として得た。Ｒｔ １．２０分（ＨＰＬＣ酸性）；ｍ／ｚ ３０１ （Ｍ＋Ｈ）^＋ （ＥＳ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７－３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０－３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４－２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ －２．１３ （ｍ， ２Ｈ）。

・４－（２－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸メチル ＩＮＴＣ５３

４－（２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸メチル ＩＮＴＣ１７９（１．０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンスルホンアミド（０．５２ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１００ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（３．２５ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で１時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、この混合物をＭＴＢＥ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、希ＨＣｌ（２０ｍＬ）を用いて水層をｐＨ３にゆっくりと酸性化した。生成した沈殿をろ過して、４－（２－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸メチル（７５５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、６６％収率）を無色固体として得た。Ｒｔ． ０．８８ （ＵＰＬＣ、酸性）， ｍ／ｚ ３４２ （Ｍ＋Ｈ）^＋ （ＥＳ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９－３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２－３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ － ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２－２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１４ － １．０１ （ｍ， ４Ｈ）。

方法Ｊ：加水分解

エステル（１当量）のＭｅＯＨ（３倍容量）及びＴＨＦ（３倍容量）の溶液に２Ｍ ＬｉＯＨ（水溶液、２当量）を添加し、得られた反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、次いで１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ３になるまで酸性化した。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を相分離器に通し、溶媒を除去した。この化合物を粗製のまま使用するか、または逆相クロマトグラフィーによって精製した。

・アルキル化
・１－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロプロパンカルボン酸メチル ＩＮＴＣ１４６［ＩＮＴＣ１３と同等］

２－（２－クロロピリミジン－４－イル）酢酸メチル（３ｇ、１６．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１．９３ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、その後１，２－ジブロモエタン（２．７７ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で３時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液、１００ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、真空中で溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（１２０ｇのカラム、０～５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、１－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロプロパンカルボン酸メチル（１．７８ｇ、８．１２ｍｍｏｌ、５１％収率）を無色油状物として得た。Ｒｔ １．０５分（ＵＰＬＣ、塩基性）；ｍ／ｚ ２１３ （Ｍ＋Ｈ）^＋ （ＥＳ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， １．６８ － １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．１， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）。

加水分解
１－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロプロパンカルボン酸 ＩＮＴＣ１４７

１－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロプロパンカルボン酸メチル ＩＮＴＣ１４６を使用し、方法Ｊにより調製して、１－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロプロパンカルボン酸（定量的収率）を無色固体として得た。Ｒｔ ０．８３分（ＵＰＬＣ酸性）；ｍ／ｚ １９９ （Ｍ＋Ｈ）^＋ （ＥＳ^＋）。ＮＭＲデータは記録していない。

・クルチウス
（１－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ＩＮＴＣ１４８

１－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロプロパンカルボン酸 ＩＮＴＣ１４７（１．８５ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール（１５ｍＬ）及びトルエン（１５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１．４９ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（２．２３ｍＬ、９．７８ｍｍｏｌ）を続けて添加した。得られた混合物を９０℃で４時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液、５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、真空中で溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（１２０ｇのカラム、０～５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、（１－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０２ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、３６％収率）を無色固体として得た。Ｒｔ １．２６分（ＵＰＬＣ酸性）；ｍ／ｚ ２７０ （Ｍ＋Ｈ）^＋ （ＥＳ^＋）． ^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， １．３５ － １．２１ （ｍ， ４Ｈ）。

・芳香族ハライドからのスルホンアミドの形成

・脱保護：Ｂｏｃ
・Ｎ－（４－（１－アミノシクロプロピル）ピリミジン－２－イル）シクロプロパンスルホンアミド塩酸塩 ＩＮＴＣ１５６

（１－（２－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ＩＮＴＣ１５３（２００ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液）（１．４１ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、Ｎ－（４－（１－アミノシクロプロピル）ピリミジン－２－イル）シクロプロパンスルホンアミド塩酸塩（１６４ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ、定量的収率）を僅かに黄色の固体として得て、これをさらに如何なる精製も行うことなく使用した。Ｒｔ ０．３９分（ＵＰＬＣ酸性）；ｍ／ｚ ２５５ （Ｍ＋Ｈ）^＋ （ＥＳ^＋）。ＮＭＲデータは収集していない。

・アミン中間体の調製
・方法Ｅ：ハロアニリンのヘテロ芳香族ボロナートとのＳｕｚｕｋｉカップリング

溶媒（３倍容量）中のＡｒ１－Ｘ（１当量）及びＡｒ２－Ｚ（１当量）、ならびに塩基（２．５当量）の溶液を脱気し（Ｎ_２、５分間）、４０℃に加熱し、すぐにＰｄ触媒（３ｍｏｌ％）を添加し、この反応混合物をさらに脱気し（Ｎ_２、５分間）、その後９０℃で９０分間加熱した。この反応混合物を室温まで放冷した。通例では、所望の化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。

・方法Ｆ：ヘテロ芳香族ハライドのアニリンボロナートとのＳｕｚｕｋｉカップリング

脱気した（Ｎ_２、５分間）Ａｒ１－Ｘ（１当量）、Ａｒ２－Ｚ（１当量）、及び塩基（３当量、６．８５ｍｍｏｌ）の溶媒（３倍容量）中の溶液に、Ｐｄ触媒（５ｍｏｌ％）を添加した。次いでこの溶液をさらに脱気し（Ｎ_２、５分間）、次に９０℃で２時間加熱し、その後室温まで放冷した。通例では、所望の化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。

・アニリン

（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）メタノール ＩＮＴＤ８４

（５－ブロモピリジン－２－イル）メタノール（１．００ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、Ｂｉｓｐｉｎ（１．５ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（１．６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の懸濁液を３０℃で加熱し、次いで脱気した（Ｎ_２）。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．２１７ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を９０℃で２時間加熱した。この反応混合物を４０℃に冷却し、すぐに２－クロロ－６－エトキシピラジン（９００ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．４７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、及び水（５ｍＬ）を添加した。この混合物を脱気し（Ｎ_２）、次いでＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．２１７ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を再度脱気した（Ｎ_２）。次いでこの反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を途中まで濃縮し（約５ｍＬまで）、次いで水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いて取り出し、セライトを通し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で溶離させた。次いでこれらの相を水（２０ｍＬ）で希釈し、分配させた。有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、シリカ（５ｇ）上で濃縮した。粗生成物をシリカ上でのクロマトグラフィー（４０ｇのカートリッジ、０～１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）メタノール（６７５ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、５４％収率）を褐色固体として得た。Ｒｔ １．２４分（ＨＰＬＣ、酸性）；ｍ／ｚ ２３２ （Ｍ＋Ｈ）^＋ （ＥＳ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２７ － ９．０９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。

５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピコリンアルデヒド ＩＮＴＤ８５

（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）メタノール ＩＮＴＤ８４（３７５ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）溶液を二酸化マンガン（３ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いでセライトを通してろ過し、シリカ（４ｇ）上で濃縮した。粗生成物をシリカ上でのクロマトグラフィー（２４ｇのカートリッジ、０～１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピコリンアルデヒド（３０９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、４２％収率）を無色固体として得た。Ｒｔ １．８５分（ＨＰＬＣ、酸性）；ｍ／ｚ ２３０ （Ｍ＋Ｈ）^＋ （ＥＳ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。

５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピコリン酸 ＩＮＴＤ８６

５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピコリンアルデヒド ＩＮＴＤ８５（３０２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液をオキソン（１．０２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で４日間撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。次いでこのろ液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中にすくい入れ、４０℃で加熱し、流動性のよい懸濁液を得た。次いでこれを滴下によってイソヘキサン（１０ｍＬ）で処理し、室温に冷却し、ろ過して、５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピコリン酸（２４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、７１％収率）を無色固体として得た。Ｒｔ １．４５分（ＨＰＬＣ、酸性）；ｍ／ｚ ２４６ （Ｍ＋Ｈ）^＋ （ＥＳ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．３１ （ｓ， １Ｈ）， ９．４６ － ９．３８ （ｍ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。

・アルキル化による炭素環形成
・１－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル ＩＮＴＣ１８０

室温の２－（２－クロロピリミジン－４－イル）酢酸メチル（０．９８ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（３．０８ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応混合物を６０℃で加熱した。この反応混合物に、１５分間にわたって１，５－ジブロモペンタン（０．７７ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を７０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）及びＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で希釈した。相を分離した。１つにまとめた有機分を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（２４ｇのカートリッジ、０～５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、１－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（８５８ｍｇ、７１％）を無色油状物として得た；Ｒｔ ２．２３分（ＨＰＬＣ酸性）；ｍ／ｚ ２５５ （Ｍ＋Ｈ）^＋ （ＥＳ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ － １．４９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ － １．２６ （ｍ， ２Ｈ）。

１－（６－クロロピラジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボン酸エチル ＩＮＴＣ１８１

２－（６－クロロピラジン－２－イル）酢酸エチル（０．８２ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を使用し、７０℃で３時間撹拌し、ＩＮＴＣ１８０の場合と同様に調製して、１－（６－クロロピラジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボン酸エチル（４２３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、３７％収率）を無色固体として得た；Ｒｔ ２．５５分（ＨＰＬＣ酸性）；ｍ／ｚ ２６９ （Ｍ＋Ｈ）^＋ （ＥＳ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ － ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ － １．４１ （ｍ， ５Ｈ）， １．３９－１．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。

・Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－４－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド ＩＮＴＣ１８２

方法１１を用い、４－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸メチル ＩＮＴＣ１７８（１．０当量）、５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－アミン ＩＮＴＤ３３（１．０当量）、及びｉ－ＰｒＭｇＣｌ（２．０当量）を使用して調製して、Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－４－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド（５．５ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ、４８％収率）を淡黄色固体として得た；Ｒｔ ２．３５分（ＨＰＬＣ酸性）；ｍ／ｚ ４５３ （Ｍ＋Ｈ）^＋ （ＥＳ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２０ （ｓ， １Ｈ）， ９．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７－３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５－３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４－２．４４ （ｍ， ５Ｈ，ＤＭＳＯのピークにより不明確）， ２．２５－２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。

・方法Ｐ：４－クロロ－２－（メチルチオ）－ヘテロ環状化合物を使用したＳＮＡＲ

ヘテロ芳香族クロリド（１当量）及びエステル（１当量）のＴＨＦ（５～２０倍容量）溶液を３０℃に加温し、ここにＬｉＨＭＤＳ（１．２５当量 １～１．５Ｍ ＴＨＦ溶液）を添加した。この反応混合物をこの温度で最長３時間撹拌し、次いで水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を飽和食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、真空中で溶媒を除去して、所望の化合物を得た。必要な場合は、粗生成物を順相クロマトグラフィーによって精製した。

４－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸リチウム ＩＮＴＣ１９３

４－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸メチル（２ｇ、７．４５ｍｍｏｌ） ＩＮＴＣ１７８のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（０．３８ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合を物室温で７日間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈し、相を分離し、水相をさらにＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄した。この水相を真空中で濃縮して、４－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸リチウム（１．８５ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、９１％収率）を無色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。Ｒｔ ０．４８分（ＵＰＬＣ ２、酸性）；ｍ／ｚ ２５５ （ＣＯ_２Ｈ＋Ｈ）^＋ （ＥＳ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲデータは収集していない。

・クルチウス
・（４－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ＩＮＴＣ１９４

４－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸リチウム ＩＮＴＣ１９３（２．５ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ％）（０．７８ｍＬ、１０．３８ｍｍｏｌ）を使用し、９０℃で１８時間撹拌し、ＩＮＴＣ１４８の場合と同様に調製して、（４－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１４ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ、７％収率）を無色油状物として得た；Ｒｔ １．２２分（ＵＰＬＣ酸性）；ｍ／ｚ ３２６ （Ｍ＋Ｈ）^＋ （ＥＳ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ － ３．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ － ２．００ （ｍ， ４Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）。

４－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン・ＨＣｌ ＩＮＴＣ１９５

（４－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ＩＮＴＣ１９４を使用し、ＩＮＴＣ１５６の場合と同様に調製して、４－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン・ＨＣｌ（２１０ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ、定量的収率）を無色固体として得た；Ｒｔ ０．４３分（ＵＰＬＣ 塩基性）；ｍ／ｚ ２２６ （Ｍ＋Ｈ）^＋ （ＥＳ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９２ － ８．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ － ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ － ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）。

・アミドの形成
・５－（６－エトキシピラジン－２－イル）－Ｎ－（４－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピコリンアミド ＩＮＴＣ１９６

方法１を用い、４－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン塩酸塩 ＩＮＴＣ１９５（１．０当量）及び５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピコリン酸 ＩＮＴＤ８６（１．１当量）を使用して調製して、５－（６－エトキシピラジン－２－イル）－Ｎ－（４－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピコリンアミド（３５％収率）を無色油状物として得た。Ｒｔ ０．６６分（ＵＰＬＣ酸性）；ｍ／ｚ ４５４ （Ｍ＋Ｈ）^＋ （ＥＳ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０１ - ８．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ － ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４１ － ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ － ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。

方法Ｑ：チオエーテルのスルホンまたはスルホキシドへの酸化

撹拌下のチオエーテル（１当量）のＤＣＭ（２０～５０倍容量）溶液に、ｍＣＰＢＡ（２．２当量）を少しずつ添加し、内部温度を室温に維持した。得られた混合物を室温でさらに３時間撹拌した。この反応混合物飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液に注ぎ込み、ＤＣＭで抽出した。有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び飽和食塩水で逐次洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、真空中で溶媒を除去して、所望の化合物を得た。

・４－（４－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－２－イル）－Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩 ＩＮＴＣ２４７

この化合物はＩＮＴＣ２４６のＨＣｌを用いたＢｏｃ脱保護によって調製した；[ＨＰＬＣ 酸性]， ５２１， （１．３０）。

・実施例の調製
・アミドの形成
・方法１：ＨＡＴＵを使用したアミドカップリング

撹拌下の、上記酸またはカリウム塩（１当量、Ｘ_２＝ＣＯ_２ＨまたはＣＯ_２Ｋ）、及びＤＩＰＥＡ（６当量）のＤＭＦ（１５倍容量）中の懸濁液に、上記アニリンまたはアミン（１当量）及びＨＡＴＵ（１．５当量）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。ＭｅＯＨ及び２Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）を添加した。この混合物を３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。水相を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ６に酸性化し、生成物をＤＣＭ中に抽出した。有機分を１つにまとめ、脱水し（相分離器）、真空中で濃縮した。粗生成物を順相もしくは逆相クロマトグラフィーまたは両者の組み合わせによって精製した。

・方法２：エステルからのＡｌＭｅ_３媒介アミドカップリング

氷冷したアニリン（２当量）のトルエン（４０倍容量）溶液にＡｌＭｅ_３（２．０Ｍヘプタン溶液、２当量）を添加した。この混合物をこの温度で５分間、次いで室温で１０分間撹拌した。この溶液にエステル（１当量）を一度に添加し、得られた混合物を８０℃で２時間加熱及び撹拌した。この反応混合物を氷浴中で冷却し、ＭｅＯＨ（１０倍容量）で慎重にクエンチした。２０分間撹拌した後、この混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０倍容量）の混合物中で希釈し、セライトを通してろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物を逆相または順相クロマトグラフィーによって精製した。

・方法１１：エステルからのｉ－ＰｒＭｇＣｌ媒介アミドカップリング

氷冷したアニリン（１．１当量）のＴＨＦ（１０～５０倍容量）溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液、２．０当量）を、内部温度を１０℃より低く維持するように５～１５分間かけて滴加した。この反応混合物を４５分間かけて室温に加温し、次いでエステル（１．０当量）のＴＨＦ（５～２０倍容量）を５～１５分間かけて滴加した。この反応混合物を周囲温度で５～１５分間撹拌し、次いでさらにｉ－ＰｒＭｇＣｌ（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液、２．０当量）を５～２０分間かけて滴加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでこの溶液を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）にゆっくりと注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機分を１つにまとめ、脱水し（相分離器）、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相もしくは順相クロマトグラフィーまたは両者の組み合わせによって精製した。

・方法Ｒ：芳香族スルホンからのスルホンアミドの形成

スルホン（１．０当量）及び第一級スルホンアミド（１．１～２．０当量）の、ＮＭＰなどの極性非プロトン性溶媒（５～１００倍容量）の溶液に、炭酸セシウムなどの無機塩基（３当量）を添加し、４０～９０℃で１～３時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、水（５０～１００倍容量）で希釈し、この混合物をＭＴＢＥ（１００倍容量）で洗浄し、水相をＨＣｌなどの適宜の酸でｐＨ５に酸性化した。生成した沈殿をろ過して、所望のスルホンアミド生成物を得た。

・４－（２－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－１－メチルピペリジン－４－カルボキサミド Ｐ２３１

４－（２－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩 Ｐ１４０（０．１ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨ（０．１ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（０．１ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．１１３ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）を添加し、２０時間撹拌を継続した。この反応混合物を真空中で濃縮し、ＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８上でのクロマトグラフィー（１２ｇのカラム、２５～６０％ ＭｅＣＮ／水 ０．１％ギ酸）によって精製して、４－（２－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－１－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（２８ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、２９％収率）を無色固体として得た。Ｒｔ ０．８３分（ＵＰＬＣ、酸性）；ｍ／ｚ ５３９ （Ｍ＋Ｈ）^＋ （ＥＳ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ － ８．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ － ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ － ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ － ２．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３９ － ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０３ － ０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ － ０．８０ （ｍ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンが観測されない。

４－（２－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－１－イソプロピルピペリジン－４－カルボキサミド Ｐ２３２

４－（２－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩 Ｐ１４０及びアセトンを使用し、Ｐ２３１の場合と同様に調製して、４－（２－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－１－イソプロピルピペリジン－４－カルボキサミド（２０％収率）を無色固体として得た。Ｒｔ ０．８８分（ＵＰＬＣ、酸性）；ｍ／ｚ ５６７ （Ｍ＋Ｈ）^＋ （ＥＳ＋）；^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．７８ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３ － ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ － ２．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２８ － ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８１ － ０．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６３ － ０．５８ （ｍ， ２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンが観測されず、１つのプロトンがＤＭＳＯのピークにより不明確。

４－（２－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）－Ｎ４－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ１－イソプロピルピペリジン－１，４－ジカルボキサミド Ｐ２３３

４－（２－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩 Ｐ１４０（０．１ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．０８ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）及びイソプロピルイソシアナート（０．０２ｍＬ、０．１８７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、ＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８上でのクロマトグラフィー（１２ｇのカートリッジ、５～５０％のＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）によって精製して、４－（２－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）－Ｎ４－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ１－イソプロピルピペリジン－１，４－ジカルボキサミド（６９ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、６２％収率）を無色固体として得た。Ｒｔ １．３１分（ＵＰＬＣ、酸性）；ｍ／ｚ ６１０ （Ｍ＋Ｈ）^＋ （ＥＳ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．２９ （ｓ， １Ｈ）， １０．１３ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｈ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ － ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ － ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ - ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ － ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０９ － １．０３ （ｍ， ８Ｈ）， ０．９１ － ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）。

１－アセチル－４－（２－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド Ｐ２３４

４－（２－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩 Ｐ１４０及び無水酢酸を使用し、Ｐ２３３の場合と同様に調製した。この粗製物質をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（１２ｇのカートリッジ、０～１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、次いで１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭでフラッシュ）によって精製して、褐色油状物を得て、これをＭｅＣＮ（１ｍＬ）に溶解し、ＭＴＢＥを沈殿が生じるまで添加した。この沈殿をろ過により単離し、さらにＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、１－アセチル－４－（２－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（５１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、２４％収率）を淡褐色固体として得た。Ｒｔ １．２０分（ＵＰＬＣ、酸性）；ｍ／ｚ ５６７ （Ｍ＋Ｈ）^＋ （ＥＳ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．３０ （ｓ， １Ｈ）， １０．２３ （ｓ， １Ｈ）， ９．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ － ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ － ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ － ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ － ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０９ － １．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ － ０．８３ （ｍ， ２Ｈ）。１つのプロトンがＤＭＳＯのピークにより不明確。

４－（４－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－２－イル）－Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－１－メチルピペリジン－４－カルボキサミド Ｐ３１９

ＩＮＴＣ２４７（１００ｍｇ、８５ｗｔ％、１当量、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨ（８２ｍｇ、７８μＬ、９当量、１．４ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（９８ｍｇ、９０μＬ、３７ｗｔ％、８当量、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３当量、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２０時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（８０ｇのカラム、１０～５０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－（４－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－２－イル）－Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－１－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、７８％）を白色固体として得た。Ｒｔ ０．８６分（ＵＰＬＣ、酸性）；ｍ／ｚ ５３９ （Ｍ＋Ｈ）^＋ （ＥＳ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９１ （ｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ － ３．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７０ － ２．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ － ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７５ － ０．７２ （ｍ， ２Ｈ）。１つのＨが観測されない。

・生物学的実施例
・生物学的実施例１ － ヒトＣＴＰＳ１酵素の阻害
着目する標的に対して発明された化合物の酵素阻害活性をＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）Ｍａｘアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ， ＵＫ）を使用して測定した。ヒトＣＴＰＳ１に関するアッセイは、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ－２０を含み、それに応じてｐＨ８．０の１×アッセイバッファー中で実施した。最後に、使用直前に、上記１×アッセイバッファーに、最終濃度２ｍＭとなるようにＬ－システインを添加した。別段の明示がない限り、全ての試薬はＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ製である。ヒト全長活性Ｃ末端ＦＬＡＧ―Ｈｉｓ_８－ｔａｇ ＣＴＰＳ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ１７８１２， ＣＴＰＳ１［１－５９１］－ＧＧＤＹＫＤＤＤＤＫＧＧＨＨＨＨＨＨＨＨ（ＣＴＰＳ１［１－５９１］－配列番号１））をＰｒｏｔｅｒｏｓ ｂｉｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ＧｍｂＨから入手した。

・アッセイ手順
３×ヒトＣＴＰＳ１タンパク質を、１×アッセイバッファー中で、当該の反応に必要な最終的な作業タンパク質濃度に調製した。ウェル当り２ｕＬの３×ヒトＣＴＰＳ１タンパク質をウェル当り２ｕＬの３×被検化合物（１×アッセイバッファー中で、被検化合物向けに設計した濃度反応曲線に応じた適宜の最終的な３×化合物濃度になるように化合物溶液を調製した）と２５℃で１０分間混合した。ウェル当り２ｕＬの容量の予備混合した基質混合物（ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）Ｍａｘキット由来のＵｌｔｒａＰｕｒｅ ＡＴＰ（０．３１ｍＭ）、ＧＴＰ（０．０３４ｍＭ）、ＵＴＰ（０．４８ｍＭ）、及びＬ－グルタミン（０．１８６ｍＭ））を添加することによって酵素反応を開始させ、この混合物を、密封プレート条件下、５００回転／分（ｒｐｍ）で一定の撹拌をしながら、２５℃で、測定された当該反応の線形期内の適宜の長さの時間インキュベートした。ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）Ｍａｘ試薬を６０分間添加し（６μＬ／ウェル）、続いてＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）Ｍａｘ現像試薬を６０分間添加し（１２μＬ／ウェル）、その後マイクロプレートリーダー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）でシグナルを検出した。上記アッセイの過程において、それぞれの試薬の添加に続いて、アッセイプレートを５００ｒｐｍで３０秒間、パルス遠心分離した。

すべてのケースにおいて、上記酵素はＡＴＰをＡＤＰへと変換し、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）Ｍａｘ試薬はその後、反応系中に残存するすべての内因性ＡＴＰを枯渇させる。ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）Ｍａｘ検出試薬は、酵素的に産生された上記ＡＤＰをＡＴＰへと再変換し、基質としてＡＴＰを酵素ルシフェラーゼに対する基質ルシフェリンを用いて、光を発生させ、これが検出可能な蛍光を生み出す。測定される蛍光シグナルは上記酵素反応によって産生されたＡＤＰの量に直接比例し、化合物で処理することによってこのシグナルが低下すれば、酵素阻害が実証される。各濃度の化合物によって生じる阻害率は、以下に示す式を使用して算出した。

次いで阻害率を化合物濃度に対してプロットし、得られた濃度－反応曲線から５０％阻害濃度（ＩＣ_５０）が決定された。

試験したすべての式（Ｉ）の化合物に関するデータを以下に示す。

このアッセイにおいて、試験を行った全ての本発明の化合物が、ＣＴＰＳ１酵素の阻害を示すことが見出された。その結果、これらの化合物は、ＣＴＰＳ１の阻害に有用性があることを期待することができる。本発明の化合物はまた、研究用ツールとしての、例えば、ＣＴＰＳアッセイにおける使用に関して、有用性があることも期待される。

生物学的実施例２ － ＲａｐｉｄＦｉｒｅ／ＭＳに基づく酵素選択性アッセイ
ＲａｐｉｄＦｉｒｅ／ＭＳ分析によるヒトＣＴＰＳ１対ＣＴＰＳ２選択性評価
本発明の化合物の、着目するそれぞれのイソ型に対する酵素阻害活性を、最適化されたＲａｐｉｄＦｉｒｅ高処理質量分析（ＲＦ／ＭＳ）アッセイ方式を使用して測定することができる。ヒトＣＴＰＳ１及びＣＴＰＳ２の両方に関するＲＦ／ＭＳアッセイは、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｍｅｒｃｋ）、２０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ－２０からなり、それに応じてｐＨ８．０のアッセイバッファー中で実施することができる。ヒト全長活性Ｃ末端ＦＬＡＧ－Ｈｉｓ－ｔａｇ ＣＴＰＳ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ１７８１２， ＣＴＰＳ１［１－５９１］－ＧＧＤＹＫＤＤＤＤＫＧＧＨＨＨＨＨＨＨＨ（ＣＴＰＳ１［１－５９１］－配列番号１））をＰｒｏｔｅｒｏｓ ｂｉｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ＧｍｂＨから入手することができる。ヒト全長活性Ｃ末端ＦＬＡＧ－Ｈｉｓ－Ａｖｉをタグ付けしたＣＴＰＳ２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｑ９ＮＲＦ８， ＣＴＰＳ２ ［１－５８６］－ＤＹＫＤＤＤＤＫＨＨＨＨＨＨＧＬＮＤＩＦＥＡＱＫＩＥＷＨＥ（ヒトＣＴＰＳ２ ［１－５８６］－配列番号２））をＨａｒｋｅｒ Ｂｉｏから入手することができる。

アッセイ手順
ヒトＣＴＰＳ（１または２）タンパク質を、１×アッセイバッファー中で、当該の反応に必要な最終的な作業タンパク質濃度に調製することができる。アコースティック（ＥＣＨＯ）デリバリーを使用して、ウェル当り２ｕｌ容積の２×ＣＴＰＳ（１または２）タンパク質を４０ｎＬの化合物と混合し、２５℃で１０分間インキュベートしてもよい。続いて、ウェル当り２ｕＬの、アッセイバッファー中の２×基質混合物を添加することによって、それぞれのイソ型の酵素反応を開始させることができる。ｈＣＴＰＳ１の場合：ＡＴＰ（０．３ｍＭ）、ＵＴＰ（０．２ｍＭ）、ＧＴＰ（０．０７ｍＭ）、及びＬ－グルタミン（０．１ｍＭ）。ｈＣＴＰＳ２の場合：ＡＴＰ（０．１ｍＭ）、ＵＴＰ（０．０４ｍＭ）、ＧＴＰ（０．０３ｍＭ）、及びＬ－グルタミン（０．１ｍＭ）。それぞれの混合物を、２５℃で、イソ型毎に測定された当該反応の線形期内の適宜の長さの時間インキュベートすることができる。６０ｕＬの停止溶液（０．５ｕＭ ^１３Ｃ_９－^１５Ｎ_３－ＣＴＰを含む１％ギ酸Ｈ_２Ｏ溶液）を添加し、直後にプレートを熱シールし、４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離することができる。遠心分離後に、プレートを、ＡＰＩ４０００トリプル四重極質量分析計（ＲＦ／ＭＳ）と結合したＡｇｉｌｅｎｔ ＲａｐｉｄＦｉｒｅ微小流体固相抽出システム上にロードし、分析を行うことができる。

すべてのケースにおいて、上記酵素はＵＴＰをＣＴＰに変換する。非常に特異的且つ高感度の多重反応モニタリング（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ）（ＭＲＭ）ＭＳ法を、上記酵素反応の生成物であるＣＴＰ、及び生成物の安定同位体標識標準物質である^１３Ｃ_９－^１５Ｎ_３－ＣＴＰの検出に対して最適化することができる。データ解析用に読み出し値を、生成物ＣＴＰと内部標準^１３Ｃ_９－^１５Ｎ_３－ＣＴＰとのピーク面積の比として計算することができる。データの報告には以下の式を使用することができる。

各スクリーニングプレートに関し、陰性対照（ＤＭＳＯ）値及び陽性対照値の平均値を使用して、それぞれのアッセイウインドウ（Ｓ／Ｂ）及びＺ’値を計算した。以下の式に従って、それぞれの対照値の中央値を使用して阻害率を算出した。

次いで、阻害率を化合物濃度に対してプロットし、５０％阻害濃度（ＩＣ_５０）を得られた濃度－反応曲線から決定した。

続いて、ＣＴＰＳ１とＣＴＰＳ２との間の選択性の倍率を以下の式：

に従って算出した。

上記アッセイでは特定の式（Ｉ）の化合物を試験した。すべての被検化合物に関するデータを以下に示す。

生物学的実施例２に記載のアッセイにおいて試験した全ての化合物は、ＣＴＰＳ２よりもＣＴＰＳ１に対して少なくとも２倍の選択性を有し、多くの化合物がＣＴＰＳ１に対する６０倍を超える選択性を有することが見出された。特に、これらの化合物は、それによって選択的なＣＴＰＳ１阻害性化合物が有益な疾患の治療における有用性があることを期待することができる。

本明細書及び添付の特許請求の範囲全体を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変化形は、記載された整数、ステップ、整数の群またはステップの群を含むが、任意の他の整数、ステップ、整数の群またはステップの群を排除しないことを意味すると理解されよう。

本記述及び特許請求の範囲がその一部を形成する出願は、任意の後願に関して優先権のベースとして使用することができる。係る後願の特許請求の範囲は、本明細書に記載の任意の特徴または特徴の組み合わせを対象としてもよい。上記特許請求の範囲は、製品、組成物、プロセス、または使用の特許請求の範囲の形態をとっていてもよく、例として且つ限定はされないが、添付の特許請求の範囲を含んでいてもよい。

特許及び特許出願を含む、但しこれらに限定されない、本明細書に引用されるすべての刊行物は、全文が記載されているのと同様に援用されることが具体的且つ個別に示されているのと同様に、本明細書に援用される。

引用文献
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ｖａｎ Ｋｕｉｌｅｎｂｕｒｇ， Ａ．Ｂ．Ｐ． ｅｔ ａｌ． Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｃＤＮＡ ｅｎｃｏｄｉｎｇ ａｎ ｉｓｏｆｏｒｍ ｏｆ ｈｕｍａｎ ＣＴＰ ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ． Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １４９２５４８－５５２ （２０００）．
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
式（Ｉ）：
（化１）

の化合物であって、
式中、
（ａ）Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ _１ 、Ｒ _１０ 、及びＲ _１２ が以下：
（化２）

の通りである場合に、Ｒ _４ 及びＲ _５ は、Ｒ _４ 及びＲ _５ が結合する炭素原子と共に、
（化３）

を形成するか、または、
（ｂ）Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ _１ 、Ｒ _１０ 、及びＲ _１２ が以下：
（化４）

の通りである場合に、Ｒ _４ 及びＲ _５ は、Ｒ _４ 及びＲ _５ が結合する炭素原子と共に
（化５）

を形成するか、または、
（ｃ）Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ _４ 、Ｒ _５ 、Ｒ _１０ 、及びＲ _１２ が以下：
（化６）

の通りである場合に、Ｒ _１ は、
（化７）

であるか、または、
（ｄ）Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ _４ 、Ｒ _５ 、Ｒ _１０ 、及びＲ _１２ が以下：
（化８）

の通りである場合に、Ｒ _１ は、
（化９）

であるか、または、
（ｅ）Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ _１ 、Ｒ _４ 、及びＲ _５ が以下：
（化１０）

の通りである場合に、Ｖ、Ｗ、Ｒ _１０ 、及びＲ _１２ は、
（化１１）

であるか、または
（ｆ）Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｒ _１ 、Ｒ _４ 、Ｒ _５ 、Ｒ _１０ 、及びＲ _１２ が以下：
（化１２）

の通りである場合に、Ｚ、Ｘ、及びＹは
（化１３）

であるか、または
（ｇ）Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｒ _１ 、Ｒ _４ 、Ｒ _５ 、Ｒ _１０ 、及びＲ _１２ が以下：
（化１４）

の通りである場合に、Ｚ、Ｘ、及びＹは
（化１５）

であるか、または
（ｈ）Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｒ _１ 、Ｒ _４ 、Ｒ _５ 、Ｒ _１０ 、及びＲ _１２ が以下：
（化１６）

の通りである場合に、Ｚ、Ｘ、及びＹは
（化１７）

である
前記化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩ならびに／または溶媒和物。
（態様２）
式（Ｉ）：
（化１８）

の化合物であって、
式中、
（ａ）Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ _１ 、Ｒ _１０ 、及びＲ _１２ が以下：
（化１９）

の通りである場合に、Ｒ _４ 及びＲ _５ は、Ｒ _４ 及びＲ _５ が結合する炭素原子と共に、
（化２０）

を形成するか、または、
（ｂ）Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ _１ 、Ｒ _１０ 、及びＲ _１２ が以下：
（化２１）

の通りである場合に、Ｒ _４ 及びＲ _５ は、Ｒ _４ 及びＲ _５ が結合する炭素原子と共に
（化２２）

を形成するか、または、
（ｃ）Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ _４ 、Ｒ _５ 、Ｒ _１０ 、及びＲ _１２ が以下：
（化２３）

の通りである場合に、Ｒ _１ は、
（化２４）

であるか、または、
（ｄ）Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ _４ 、Ｒ _５ 、Ｒ _１０ 、及びＲ _１２ が以下：
（化２５）

の通りである場合に、Ｒ _１ は、
（化２６）

であるか、または、
（ｅ）Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ _１ 、Ｒ _４ 、及びＲ _５ が以下：
（化２７）

の通りである場合に、Ｖ、Ｗ、Ｒ _１０ 、及びＲ _１２ は、
（化２８）

であるか、または
（ｆ）Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｒ _１ 、Ｒ _４ 、Ｒ _５ 、Ｒ _１０ 、及びＲ _１２ が以下：
（化２９）

の通りである場合に、Ｚ、Ｘ、及びＹは
（化３０）

であるか、または
（ｇ）Ａ、Ｖ、Ｗ、Ｒ _１ 、Ｒ _４ 、Ｒ _５ 、Ｒ _１０ 、及びＲ _１２ が以下：
（化３１）

の通りである場合に、Ｚ、Ｘ、及びＹは
（化３２）

である
前記化合物である態様１に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩ならびに／または溶媒和物。
（態様３）
Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－４－（２－（メチルスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド
（化３３）

である、態様１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物。
（態様４）
１－（２－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
（化３４）

である、態様１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物。
（態様５）
Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－１－（２－（メチルスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
（化３５）

である、態様１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物。
（態様６）
１－（６－（シクロプロパンスルホンアミド）ピラジン－２－イル）－Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
（化３６）

である、態様１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物。
（態様７）
４－（２－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（４－（６－エトキシピラジン－２－イル）－２－メチルフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド
（化３７）

である、態様１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物。
（態様８）
１－（２－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド
（化３８）

である、態様１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物。
（態様９）
４－（４－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－２－イル）－Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド
（化３９）

である、態様１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物。
（態様１０）
４－（２－（シクロペンタンスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド
（化４０）

である、態様１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物。
（態様１１）
Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－４－（２－（（１－メチルシクロプロパン）－１－スルホンアミド）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド
（化４１）

である、態様１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物。
（態様１２）
４－（２－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－１－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
（化４２）

である、態様１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物。
（態様１３）
４－（２－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－１－イソプロピルピペリジン－４－カルボキサミド
（化４３）

である、態様１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物。
（態様１４）
４－（２－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）－Ｎ４－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ１－イソプロピルピペリジン－１，４－ジカルボキサミド
（化４４）

である、態様１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物。
（態様１５）
４－（２－（（１，１－ジメチルエチル）スルホンアミド）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド
（化４５）

である、態様１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物。
（態様１６）
Ｎ－（４－（２－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピコリンアミド
（化４６）

である、態様１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物。
（態様１７）
１－アセチル－４－（２－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
（化４７）

である、態様１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物。
（態様１８）
Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－４－（２－（（２－メチルプロピル）スルホンアミド）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド
（化４８）

である、態様１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物。
（態様１９）
４－（２－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（５－（６－シクロプロピルピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド
（化４９）

である、態様１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物。
（態様２０）
Ｎ－（５’－クロロ－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）－４－（２－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド
（化５０）

である、態様１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物。
（態様２１）
Ｎ－（１－（２－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）シクロプロピル）－５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピコリンアミド
（化５１）

である、態様１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物。
（態様２２）
４－（２－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキサミド１，１－ジオキシド
（化５２）

である、態様１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物。
（態様２３）
Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－４－（２－（エチルスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド
（化５３）

である、態様１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物。
（態様２４）
４－（２－（シクロプロピルメチルスルホンアミド） ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド
（化５４）

である、態様１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物。
（態様２５）
４－（４－（シクロプロパンスルホンアミド）ピリミジン－２－イル）－Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－１－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
（化５５）

である、態様１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩及び／もしくは溶媒和物。
（態様２６）
薬学的に許容される塩の形態である、態様１～２５のいずれか１項に記載の化合物。
（態様２７）
塩の形態ではない、態様１～２５のいずれか１項に記載の化合物。
（態様２８）
医薬としての使用のための、態様１～２７のいずれか１項に記載の化合物。
（態様２９）
対象におけるＴ細胞及び／またはＢ細胞の増殖の低減における使用のための、態様２８に記載の化合物。
（態様３０）
乾癬または扁平苔癬などの炎症性皮膚疾患；ステロイド耐性急性ＧＶＨＤなどの急性及び／または慢性ＧＶＨＤ；急性リンパ増殖性症候群（ＡＬＰＳ）；全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、もしくは皮膚ループス；移植；重症筋無力症、多発性硬化症もしくは強皮症／全身性硬化症；血液癌などのがんの治療または予防における使用のための；あるいは、対象における血管損傷または血管の手術からの回復の向上、及び新生内膜及び再狭窄に関連する疾病率ならびに死亡率の低減における使用のための、態様２８に記載の化合物。
（態様３１）
前記血液癌が、急性骨髄性白血病、血管免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、Ｂ細胞性急性リンパ芽球性白血病、スイート症候群、Ｔ細胞性非ホジキンリンパ腫（ナチュラルキラー細胞／Ｔ細胞性リンパ腫、成人Ｔ細胞性白血病／リンパ腫、腸管症型Ｔ細胞性リンパ腫、肝脾Ｔ細胞性リンパ腫、及び皮膚Ｔ細胞性リンパ腫を含む）、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫（バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫を含む）、有毛細胞性白血病、ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、形質細胞性骨髄腫、縦隔原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患（慢性骨髄性白血病、原発性骨髄線維症、本態性血小板血症、真性多血症など）、及び慢性リンパ球性白血病からなる群より選択される、態様３０に記載の化合物。
（態様３２）
態様１～２７のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
（態様３３）
式（ＩＩ）：
（化５６）

の化合物であって、
式中、ＲはＨ、Ｃ _１～４ アルキル（例えばメチル及びエチル）、またはベンジルであり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ _１ 、Ｒ _４ 、及びＲ _５ は態様１で定義された通りである
前記化合物、または薬学的に許容されるその塩などの塩。
（態様３４）
式（ＸＸＸＩＩＩ）：
（化５７）

の化合物であって、
式中、ＲはＨ、Ｃ _１～４ アルキル（例えばメチル及びエチル）、またはベンジルであり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ _１ 、Ｒ _４ 、及びＲ _５ は態様１で定義された通りである
前記化合物、または薬学的に許容されるその塩などの塩。
（態様３５）
式（ＸＸＸＩＶ）：
（化５８）

の化合物であって、
式中、ＲはＨ、Ｃ _１～４ アルキル（例えばメチル及びエチル）、またはベンジルであり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ _１ 、Ｒ _４ 、及びＲ _５ は態様１で定義された通りである
前記化合物、または薬学的に許容されるその塩などの塩。
（態様３６）
式（ＸＸＸＸＩＩ）：
（化５９）

の化合物であって、
式中、ＲはＨ、Ｃ _１～４ アルキル（例えばメチル及びエチル）、またはベンジルであり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ _１ 、Ｒ _４ 、及びＲ _５ は態様１で定義された通りである
前記化合物、または薬学的に許容されるその塩などの塩。
（態様３７）
・式（ＬＸＩ）：
（化６０）

の化合物、
・式（ＬＸＩＩ）：
（化６１）

の化合物、及び
・式（ＸＸＸＩ）：
（化６２）

の化合物であって、
式中、Ｗ、Ｖ、Ｚ、Ｙ、Ｘ、Ｒ _１ 、Ｒ _４ 、Ｒ _５ 、Ｒ _１０ 、及びＲ _１２ は態様１で定義された通りである
前記化合物からなる群より選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩などの塩。
（態様３８）
式（ＸＸＸＩＶａ）：
（化６３）

の化合物であって、
式中、ＲはＨ、Ｃ _１～４ アルキル（例えばメチル及びエチル）、またはベンジルであり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ _４ 、及びＲ _５ は態様１で定義された通りである
前記化合物、または薬学的に許容されるその塩などの塩。
（態様３９）
式（Ｉ－Ｐ）：
（化６４）

の化合物であって、
式中、ＰはＢｏｃなどの適宜の窒素保護基であり、Ｗ、Ｖ、Ｚ、Ｙ、Ｘ、Ｒ _１ 、Ｒ _４ 、Ｒ _５ 、Ｒ _１０ 、及びＲ _１２ は態様１で定義された通りである
前記化合物、及び
式（Ｉ－ＤＰ）：
（化６５）

の化合物であって、
式中、Ｗ、Ｖ、Ｚ、Ｙ、Ｘ、Ｒ _１ 、Ｒ _４ 、Ｒ _５ 、Ｒ _１０ 、及びＲ _１２ は態様１で定義された通りである
前記化合物
からなる群より選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩などの塩。
（態様４０）
・式（ＩＩ－ａ）：
（化６６）

式中、ＲはＨ、Ｃ _１～４ アルキル（例えばメチル及びエチル）、またはベンジルであり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、及びＲ _１ は態様１で定義された通りである
化合物、
・式（ＸＸＸＩＩＩ－ａ）：
（化６７）

式中、ＲはＨ、Ｃ _１～４ アルキル（例えばメチル及びエチル）、またはベンジルであり、Ｘ、Ｙ、及びＺは態様１で定義された通りである
化合物、
・式（ＸＸＸＩＶａ－ａ）：
（化６８）

式中、ＲはＨ、Ｃ _１～４ アルキル（例えばメチル及びエチル）、またはベンジルであり、Ｘ、Ｙ、及びＺは態様１で定義された通りである
化合物からなる群より選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩などの塩。
（態様４１）
ＩＮＴＣ１８０～ＩＮＴＣ１８３、ＩＮＴＣ１８５、ＩＮＴＣ１８９、ＩＮＴＣ１９３～ＩＮＴＣ１９６、ＩＮＴＣ２００、ＩＮＴＣ２０２、ＩＮＴＣ２０４、ＩＮＴＣ２０６、ＩＮＴＣ２０９、ＩＮＴＣ２１１、ＩＮＴＣ２１３、ＩＮＴＣ２１７、ＩＮＴＣ２１９～ＩＮＣＴ２２２、ＩＮＴＣ２４１～ＩＮＴＣ２４３、ＩＮＴＣ２４６、及びＩＮＴＣ２４７からなる群より選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩などの塩。
（態様４２）
前記式（Ｉ）の化合物が天然の同位体形態である、態様１～２７のいずれか１項に記載の化合物、使用のための化合物、または組成物。

Claims (19)

1. Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－４－（２－（エチルスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド：
   

   

   である化合物、またはその塩及び／もしくは溶媒和物。
2. 請求項１に記載の化合物Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－４－（２－（エチルスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド：
   

   

   またはその薬学的に許容される塩及び／もしくは溶媒和物。
3. 請求項２に記載の、Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－４－（２－（エチルスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド：
   

   

   の薬学的に許容される塩及び溶媒和物。
4. 請求項２に記載の、Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－４－（２－（エチルスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド：
   

   

   の薬学的に許容される溶媒和物。
5. 請求項２に記載の、Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－４－（２－（エチルスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド：
   

   

   の薬学的に許容される塩。
6. Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－４－（２－（エチルスルホンアミド）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド：
   

   

   である、請求項１に記載の化合物。
7. 請求項２～６のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及び/または溶媒和物を含む、医薬組成物。
8. 対象におけるＴ細胞及び／またはＢ細胞の増殖の低減における使用のための、請求項７に記載の医薬組成物。
9. 対象における、炎症性皮膚疾患；急性及び／または慢性ＧＶＨＤ；急性リンパ増殖性症候群（ＡＬＰＳ）；全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、もしくは皮膚ループス；移植；重症筋無力症、多発性硬化症もしくは強皮症／全身性硬化症；がんの治療または予防における使用のための；あるいは、対象における、血管損傷または血管の手術からの回復の向上、及び新生内膜及び再狭窄に関連する疾病率ならびに死亡率の低減における使用のための、請求項７に記載の医薬組成物。
10. がんの治療における使用のための、請求項７に記載の医薬組成物。
11. 前記がんが、血液癌である、請求項１０に記載の医薬組成物。
12. 前記血液癌が、急性骨髄性白血病、血管免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、Ｂ細胞性急性リンパ芽球性白血病、スイート症候群、Ｔ細胞性非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫、有毛細胞性白血病、ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、形質細胞性骨髄腫、縦隔原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、及び慢性リンパ球性白血病からなる群より選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
13. 前記がんが、非血液癌である、請求項１０に記載の医薬組成物。
14. 前記非血液癌が、膀胱癌、乳癌、黒色腫、神経芽細胞腫、悪性胸膜中皮腫、及び肉腫からなる群より選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
15. ヒト対象に使用するための、請求項７～１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
16. 下記式（ＩＩａ）の化合物：
    

    

    （式中、ＲはＨ、Ｃ _１～４ アルキル、またはベンジルである）
    または、その塩。
17. Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－４－（２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド（ＩＮＴＣ１８２）：
    

    

    である化合物、またはその塩。
18. Ｎ－（５－（６－エトキシピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－４－（２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド（ＩＮＴＣ２０４）：
    

    

    である化合物、またはその塩。
19. 天然の同位体形態である請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、その塩、及び/又は溶媒和物。