JP7587511B2 - 家族性自律神経失調症を処置するためのチオエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン化合物 - Google Patents
家族性自律神経失調症を処置するためのチオエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン化合物 Download PDFInfo
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Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年２月１３日に出願された米国仮出願第６２／８０５，２８３号に対する優先権を請求する。
本出願は、２０１９年２月１３日に出願された米国仮出願第６２／８０５，２８３号に対する優先権を請求する。
共同研究契約の声明
請求されている発明の有効な出願日に、またはその前に実施された共同研究契約に対する１名または複数名の関係者により、または関係者の代理として、開示されている主題が開発され、請求されている発明が行われた。請求されている発明は、共同研究契約の範囲内で取り組まれた活動の結果として行われ得る。共同研究契約の関係者は、ＰＴＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ．およびＧｅｎｅｒａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ｄ／ｂ／ａ Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌである。
本明細書の態様は、細胞におけるプレｍＲＮＡスプライシングを改善するのに有用な化合物に関する。詳細には、本明細書の別の態様は、置換チエノ［３，２－ｂ］ピリジン化合物、その形態および医薬組成物、ならびに家族性自律神経失調症を処置する、または軽快させるための使用方法に関する。
請求されている発明の有効な出願日に、またはその前に実施された共同研究契約に対する１名または複数名の関係者により、または関係者の代理として、開示されている主題が開発され、請求されている発明が行われた。請求されている発明は、共同研究契約の範囲内で取り組まれた活動の結果として行われ得る。共同研究契約の関係者は、ＰＴＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ．およびＧｅｎｅｒａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ｄ／ｂ／ａ Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌである。
本明細書の態様は、細胞におけるプレｍＲＮＡスプライシングを改善するのに有用な化合物に関する。詳細には、本明細書の別の態様は、置換チエノ［３，２－ｂ］ピリジン化合物、その形態および医薬組成物、ならびに家族性自律神経失調症を処置する、または軽快させるための使用方法に関する。
家族性自律神経失調症（ＦＤ）は、広範な感覚性の、および一定しない自律神経の機能異常を特徴とする、中枢および末梢神経系の先天性感覚性自律神経性ニューロパチー（ＨＳＡＮ）である。ＦＤは、神経の発達に影響を与え、進行性のニューロン変性を伴う。複数の系が影響を受け、クオリティオブライフの著しい低下および早期死亡をきたす。ＦＤは、ＩＫＢＫＡＰ（ＥＬＰ１とも呼ばれる）遺伝子における変異によって引き起こされ、現在まで記載されているすべてのケースにおいて、イントロン２０の６位におけるＴのＣへの変異を保有する少なくとも１つの対立遺伝子が存在し、これにより、組織特異的なエクソンスキッピングの特有なパターンが生じる。
プレｍＲＮＡスプライシング機構の治療標的化、およびＦＤの処置に有用なキネチン誘導体は、国際特許出願第２０１６／１１５４３４号に記載されており、その開示は、参照によりその全体が組み込まれる。
本明細書で言及されている他の文書はすべて、本明細書において完全に明記されているように、参照により本出願に組み込まれる。
プレｍＲＮＡスプライシング機構の治療標的化、およびＦＤの処置に有用なキネチン誘導体は、国際特許出願第２０１６／１１５４３４号に記載されており、その開示は、参照によりその全体が組み込まれる。
本明細書で言及されている他の文書はすべて、本明細書において完全に明記されているように、参照により本出願に組み込まれる。
本明細書の態様は、式（Ｉ）の化合物を含む化合物、またはその一形態を含む。
(I)
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、本明細書で定義されている）
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、本明細書で定義されている）
本明細書の態様は、ＦＤを処置する、または軽快させるための式（Ｉ）の化合物、またはその一形態もしくは組成物を、それを必要とする対象に使用するための方法であって、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその一形態もしくは組成物を投与するステップを含む方法を含む。
本明細書の態様は、ＦＤを処置する、または軽快させるための式（Ｉ）の化合物またはその一形態の、それを必要とする対象における使用であって、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその形態を投与するステップを含む使用を含む。
本明細書の態様は、ＦＤを処置する、または軽快させるための医薬を必要とする対象におけるその医薬の製造での、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の使用であって、対象に有効量の医薬を投与するステップを含む使用を含む。
本明細書の態様は、式（Ｉ）の化合物を含む化合物、またはその一形態であって、化合物の塩、水和物、溶媒和物および互変異性体形態からなる群から選択される一形態に関する。
(I)
（式中、
Ｒ1は、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されてもよいフェニルまたはヘテロアリールであり、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員環の単環式または二環式芳香族の炭素原子による環構造のラジカルであり、
Ｒ1aは、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシであり、
Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルおよびＣ1-6アルキル－アミノであり、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルおよびＣ2-6アルキニルは、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよく、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルおよびＣ2-6アルキニルの各出現は、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよく、
Ｒ3aは、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ－Ｃ1-6アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ1-6アルコキシ－カルボニル、Ｃ1-6アルキル－アミノ、ハロ－Ｃ1-6アルキル－アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2－アミノ、フェニル－アミノ、ヘテロシクリル－アミノ、ヘテロアリール－アミノ、フェニル－（Ｃ1-6アルキル）－アミノ、ヘテロシクリル－（Ｃ1-6アルキル）－アミノ、ヘテロアリール－（Ｃ1-6アルキル）－アミノ、Ｃ1-6アルキル－チオ、Ｃ1-6アルキル－スルホキシルおよびＣ1-6アルキル－スルホニルであり、
ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員環の単環の炭素原子による環構造のラジカルであり、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員環の単環式または二環式芳香族の炭素原子による環構造のラジカルであり、
フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各出現は、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a’置換基で置換されてもよく、
Ｒ３ａ’は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシまたはアミノであり、
Ｒ4は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ－Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキル－アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2－アミノ、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員環の単環の炭素原子による環構造のラジカルであり、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員環の単環式または二環式芳香族の炭素原子による環構造のラジカルであり、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各出現は、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ4a置換基で置換されてもよく、
Ｒ4aは、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシであり、
Ｒ5は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、カルバモイル、Ｃ3-10シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員環の単環の炭素原子による環構造のラジカルであり、
Ｒ6は、水素、ハロまたはＣ1-6アルキルである）
（式中、
Ｒ1は、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されてもよいフェニルまたはヘテロアリールであり、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員環の単環式または二環式芳香族の炭素原子による環構造のラジカルであり、
Ｒ1aは、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシであり、
Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルおよびＣ1-6アルキル－アミノであり、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルおよびＣ2-6アルキニルは、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよく、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルおよびＣ2-6アルキニルの各出現は、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよく、
Ｒ3aは、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ－Ｃ1-6アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ1-6アルコキシ－カルボニル、Ｃ1-6アルキル－アミノ、ハロ－Ｃ1-6アルキル－アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2－アミノ、フェニル－アミノ、ヘテロシクリル－アミノ、ヘテロアリール－アミノ、フェニル－（Ｃ1-6アルキル）－アミノ、ヘテロシクリル－（Ｃ1-6アルキル）－アミノ、ヘテロアリール－（Ｃ1-6アルキル）－アミノ、Ｃ1-6アルキル－チオ、Ｃ1-6アルキル－スルホキシルおよびＣ1-6アルキル－スルホニルであり、
ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員環の単環の炭素原子による環構造のラジカルであり、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員環の単環式または二環式芳香族の炭素原子による環構造のラジカルであり、
フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各出現は、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a’置換基で置換されてもよく、
Ｒ３ａ’は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシまたはアミノであり、
Ｒ4は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ－Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキル－アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2－アミノ、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員環の単環の炭素原子による環構造のラジカルであり、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員環の単環式または二環式芳香族の炭素原子による環構造のラジカルであり、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各出現は、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ4a置換基で置換されてもよく、
Ｒ4aは、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシであり、
Ｒ5は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、カルバモイル、Ｃ3-10シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員環の単環の炭素原子による環構造のラジカルであり、
Ｒ6は、水素、ハロまたはＣ1-6アルキルである）
一態様は、Ｒ1が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されてもよいフェニルまたはヘテロアリールであり、ヘテロアリールが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員環の単環式または二環式芳香族の炭素原子による環構造のラジカルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、１個のＲ1a置換基で置換されてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されてもよいヘテロアリールであり、ヘテロアリールが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員環の単環式または二環式芳香族の炭素原子による環構造のラジカルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されてもよいヘテロアリールであり、ヘテロアリールが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員環の単環式または二環式芳香族の炭素原子による環構造のラジカルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、１個のＲ1a置換基で置換されてもよいヘテロアリールであり、ヘテロアリールが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員環の単環式または二環式芳香族の炭素原子による環構造のラジカルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、フラニル、チオフェニル、１Ｈ－ピラゾリル、１Ｈ－イミダゾリル、イソオキサゾリル、１，３－チアゾリル、１，３－オキサゾリル、テトラゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニルおよびキノリニルから選択されるヘテロアリールであり、ヘテロアリールが、独立して、１、２、３または４個のＲ1a置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、フラニル、チオフェニル、１，３－チアゾリルおよびピリジニルから選択されるヘテロアリールであり、ヘテロアリールが、独立して、１、２、３または４個のＲ1a置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、フラニル、チオフェニル、１，３－チアゾリルおよびピリジニルから選択されるヘテロアリールであり、ヘテロアリールが、独立して、１、２、３または４個のＲ1a置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、フラン－２－イル、フラン－３－イル、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－１－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１Ｈ－イミダゾール－１－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、イソオキサゾール－３－イル、イソオキサゾール－４－イル、イソオキサゾール－５－イル、１，３－チアゾール－２－イル、１，３－チアゾール－４－イル、１，３－チアゾール－５－イル、１，３－オキサゾール－２－イル、１，３－オキサゾール－４－イル、１，３－オキサゾール－５－イル、１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、テトラゾール－５－イル、１，２，３－トリアゾール－４－イル、１，２，３－トリアゾール－５－イル、１，２，３－チアジアゾール－４－イル、１，２，３－チアジアゾール－５－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリミジン－４－イル、ピラジン－２－イル、ピリダジン－３－イル、ピリダジン－４－イル、ベンゾフラン－２－イル、ベンゾフラン－５－イルおよびキノリン－４－イルから選択されるヘテロアリールであり、ヘテロアリールが、独立して、１、２、３または４個のＲ1a置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1が、フラン－２－イル、チオフェン－２－イル、１，３－チアゾール－２－イルおよびピリジン－４－イルから選択されるヘテロアリールであり、ヘテロアリールが、独立して、１、２、３または４個のＲ1a置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｒ1aが、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1aがハロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1aが、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1aがフルオロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1aがハロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1aが、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ1aがフルオロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｒ3が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまたはＣ1-6アルキル－アミノであり、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルおよびＣ2-6アルキニルの各出現が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよく、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルおよびＣ2-6アルキニルの各出現が、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、水素、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ2-6アルキニルであり、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ2-6アルキニルが、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が水素である、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキルであり、Ｃ1-6アルキルが、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルおよびＣ2-6アルキニルの各出現が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよく、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルおよびＣ2-6アルキニルの各出現が、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、水素、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ2-6アルキニルであり、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ2-6アルキニルが、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が水素である、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキルであり、Ｃ1-6アルキルが、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択されるＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチルおよびペンチルから選択されるＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキルであり、Ｃ1-6アルキルが、（Ｒ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択されるＣ1-6アルキルであり、Ｃ1-6アルキルが、（Ｒ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチルおよびペンチルから選択されるＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキルであり、Ｃ1-6アルキルが、（Ｒ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択されるＣ1-6アルキルであり、Ｃ1-6アルキルが、（Ｒ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチルおよびペンチルから選択されるＣ1-6アルキルであり、Ｃ1-6アルキルが、（Ｒ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキルであり、Ｃ1-6アルキルが、（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択されるＣ1-6アルキルであり、Ｃ1-6アルキルが、（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキルであり、Ｃ1-6アルキルが、（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択されるＣ1-6アルキルであり、Ｃ1-6アルキルが、（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチルおよびペンチルから選択されるＣ1-6アルキルであり、Ｃ1-6アルキルが、（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいＣ2-6アルケニルであり、Ｃ2-6アルケニルが、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよい、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルおよびヘプテニルから選択されるＣ2-6アルケニルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいＣ2-6アルケニルであり、Ｃ2-6アルケニルが、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよい、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルおよびヘプテニルから選択されるＣ2-6アルケニルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいブテニルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルおよびヘプテニルから選択されるＣ2-6アルケニルであり、Ｃ2-6アルケニルが、（Ｒ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいブテニルであり、Ｃ2-6アルケニルが、（Ｒ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいＣ2-6アルキニルであり、Ｃ2-6アルキニルが、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルおよびヘプテニルから選択されるＣ2-6アルケニルであり、Ｃ2-6アルケニルが、（Ｒ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいブテニルであり、Ｃ2-6アルケニルが、（Ｒ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいＣ2-6アルキニルであり、Ｃ2-6アルキニルが、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルおよびヘプテニルから選択されるＣ2-6アルケニルであり、Ｃ2-6アルケニルが、（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいブテニルであり、Ｃ2-6アルケニルが、（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよい、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルおよびヘプチニルから選択されるＣ2-6アルキニルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいブチニルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよい、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルおよびヘプチニルから選択されるＣ2-6アルキニルであり、Ｃ2-6アルキニルが、（Ｒ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいブチニルであり、Ｃ2-6アルキニルが、（Ｒ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいブテニルであり、Ｃ2-6アルケニルが、（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよい、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルおよびヘプチニルから選択されるＣ2-6アルキニルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいブチニルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよい、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルおよびヘプチニルから選択されるＣ2-6アルキニルであり、Ｃ2-6アルキニルが、（Ｒ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいブチニルであり、Ｃ2-6アルキニルが、（Ｒ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルおよびヘプチニルから選択されるＣ2-6アルキニルであり、Ｃ2-6アルキニルが、（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいブチニルであり、Ｃ2-6アルキニルが、（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル－アミノであり、Ｃ1-6アルキルが、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいブチニルであり、Ｃ2-6アルキニルが、（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル－アミノであり、Ｃ1-6アルキルが、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル－アミノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、Ｃ1-6アルキル－アミノであり、Ｃ1-6アルキルが、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、Ｃ1-6アルキル－アミノであり、Ｃ1-6アルキルが、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいプロピルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、Ｃ1-6アルキル－アミノであり、Ｃ1-6アルキルが、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、Ｃ1-6アルキル－アミノであり、Ｃ1-6アルキルが、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいプロピルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル－アミノであり、Ｃ1-6アルキルが、（Ｒ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、Ｃ1-6アルキル－アミノであり、Ｃ1-6アルキルが、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルから選択され、Ｃ1-6アルキルが、（Ｒ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、Ｃ1-6アルキル－アミノであり、Ｃ1-6アルキルが、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルから選択され、Ｃ1-6アルキルが、（Ｒ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、Ｃ1-6アルキル－アミノであり、Ｃ1-6アルキルが、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいプロピルであり、Ｃ1-6アルキルが、（Ｒ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル－アミノであり、Ｃ1-6アルキルが、（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、Ｃ1-6アルキル－アミノであり、Ｃ1-6アルキルが、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルから選択され、Ｃ1-6アルキルが、（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル－アミノであり、Ｃ1-6アルキルが、（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、Ｃ1-6アルキル－アミノであり、Ｃ1-6アルキルが、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルから選択され、Ｃ1-6アルキルが、（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、Ｃ1-6アルキル－アミノであり、Ｃ1-6アルキルが、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいプロピルであり、Ｃ1-6アルキルが、（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル（ｃｙｌｃｏｈｅｘｙｌ）、シクロヘプチルおよびシクロオクチルから選択される、Ｃ3-10シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいシクロプロピルまたはシクロペンチルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル（ｃｙｌｃｏｈｅｘｙｌ）、シクロヘプチルおよびシクロオクチルから選択される、Ｃ3-10シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいシクロプロピルまたはシクロペンチルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員環の単環の炭素原子による環構造のラジカルであり、ヘテロシクリルが、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいアゼチジニル、オキセタニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２Ｈ－ピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、１，３－オキサジナニルおよびアゼパニルから選択されるヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいアゼチジニルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいアゼチジニル、オキセタニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２Ｈ－ピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、１，３－オキサジナニルおよびアゼパニルから選択されるヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいアゼチジニルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいアゼチジン－２－イル、アゼチジン－３－イル、オキセタン－２－イル、オキセタン－３－イル、ピラゾリジン－１－イル、ピラゾリジン－２－イル、ピラゾリジン－３－イル、ピラゾリジン－４－イル、ピラゾリジン－５－イル、テトラヒドロフラン－１－イル、テトラヒドロフラン－２－イル、オキサゾリジン－２－イル、オキサゾリジン－４－イル、オキサゾリジン－５－イル、チアゾリジン－２－イル、チアゾリジン－４－イル、チアゾリジン－５－イル、イソチアゾリジン－３－イル、イソチアゾリジン－４－イル、イソチアゾリジン－５－イル、ピロリジン－２－イル、ピロリジン－３－イル、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－２－イル、ピペリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、ピペラジン－１－イル、ピペラジン－２－イル、ピペラジン－３－イル、２Ｈ－ピラン－２－イル、２Ｈ－ピラン－３－イル、２Ｈ－ピラン－４－イル、２Ｈ－ピラン－５－イル、２Ｈ－ピラン－６－イル、テトラヒドロピラン－２－イル、テトラヒドロピラン－３－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、モルホリン－２－イル、モルホリン－３－イル、モルホリン－４－イル、１，３－オキサジナン－２－イル、１，３－オキサジナン－３－イル、１，３－オキサジナン－４－イル、アゼパン－１－イル、アゼパン－２－イル、アゼパン－３－イルおよびアゼパン－４－イルから選択されるヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいアゼチジン－３－イルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよいアゼチジン－３－イルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｒ3aが、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ－Ｃ1-6アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ1-6アルコキシ－カルボニル、Ｃ1-6アルキル－アミノ、ハロ－Ｃ1-6アルキル－アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2－アミノ、フェニル－アミノ、ヘテロシクリル－アミノ、ヘテロアリール－アミノ、フェニル－（Ｃ1-6アルキル）－アミノ、ヘテロシクリル－（Ｃ1-6アルキル）－アミノ、ヘテロアリール－（Ｃ1-6アルキル）－アミノ、Ｃ1-6アルキル－チオ、Ｃ1-6アルキル－スルホキシルまたはＣ1-6アルキル－スルホニルであり、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各出現が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a’置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ－Ｃ1-6アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ1-6アルコキシ－カルボニル、Ｃ1-6アルキル－アミノ、ハロ－Ｃ1-6アルキル－アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2－アミノ、フェニル－アミノ、ヘテロアリール－アミノ、フェニル－（Ｃ1-6アルキル）－アミノ、ヘテロシクリル－（Ｃ1-6アルキル）－アミノ、ヘテロアリール－（Ｃ1-6アルキル）－アミノ、Ｃ1-6アルキル－チオ、Ｃ1-6アルキル－スルホキシルまたはＣ1-6アルキル－スルホニルであり、ヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員環の単環の炭素原子による環構造のラジカルであり、ヘテロアリールが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員環の単環式または二環式芳香族の炭素原子による環構造のラジカルであり、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各出現が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a’置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aがシアノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aがフルオロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aがヒドロキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aがオキソである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択されるＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、メチルおよびイソプロピルから選択されるＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aがフルオロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aがヒドロキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aがオキソである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択されるＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、メチルおよびイソプロピルから選択されるＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシから選択されるＣ1-6アルコキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aがメトキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aがハロ－Ｃ1-6アルコキシであり、Ｃ1-6アルコキシが、利用できる価数により可能であれば１個または複数のハロゲン原子で部分的にまたは完全に置換されているメトキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aがメトキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aがハロ－Ｃ1-6アルコキシであり、Ｃ1-6アルコキシが、利用できる価数により可能であれば１個または複数のハロゲン原子で部分的にまたは完全に置換されているメトキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、ハロ－Ｃ1-6アルコキシであり、Ｃ1-6アルコキシが、３個のフッ素原子で置換されているメトキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aがカルボキシルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aがアミノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、Ｃ1-6アルコキシ－カルボニルであり、Ｃ1-6アルコキシが、メトキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、Ｃ1-6アルコキシ－カルボニルであり、Ｃ1-6アルコキシがメトキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aがカルボキシルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aがアミノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、Ｃ1-6アルコキシ－カルボニルであり、Ｃ1-6アルコキシが、メトキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、Ｃ1-6アルコキシ－カルボニルであり、Ｃ1-6アルコキシがメトキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、Ｃ1-6アルキル－アミノであり、Ｃ1-6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、Ｃ1-6アルキル－アミノであり、Ｃ1-6アルキルがメチルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、ハロ－Ｃ1-6アルキル－アミノであり、Ｃ1-6アルキルが、利用できる価数により可能であれば１個または複数のハロゲン原子で部分的にまたは完全に置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、ハロ－Ｃ1-6アルキル－アミノであり、Ｃ1-6アルキルが、３個のフッ素原子で置換されているメチルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、Ｃ1-6アルキル－アミノであり、Ｃ1-6アルキルがメチルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、ハロ－Ｃ1-6アルキル－アミノであり、Ｃ1-6アルキルが、利用できる価数により可能であれば１個または複数のハロゲン原子で部分的にまたは完全に置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、ハロ－Ｃ1-6アルキル－アミノであり、Ｃ1-6アルキルが、３個のフッ素原子で置換されているメチルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、（Ｃ1-6アルキル）2－アミノであり、Ｃ1-6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、（Ｃ1-6アルキル）2－アミノであり、Ｃ1-6アルキルがメチルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aがフェニル－アミノであり、フェニルが、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a’置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aがフェニル－アミノであり、フェニルが、１個の独立して選択されるＲ3a’置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、（Ｃ1-6アルキル）2－アミノであり、Ｃ1-6アルキルがメチルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aがフェニル－アミノであり、フェニルが、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a’置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aがフェニル－アミノであり、フェニルが、１個の独立して選択されるＲ3a’置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、ヘテロアリール－アミノであり、ヘテロアリールが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員環の単環式または二環式芳香族の炭素原子による環構造のラジカルであり、ヘテロアリールが、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a’置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、ヘテロアリール－アミノであり、ヘテロアリールが、フラニル、チオフェニル、１Ｈ－ピラゾリル、１Ｈ－イミダゾリル、イソオキサゾリル、１，３－チアゾリル、１，３－オキサゾリル、テトラゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニルおよびキノリニルから選択され、ヘテロアリールが、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a’置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、ヘテロアリール－アミノであり、ヘテロアリールが、１Ｈ－ピラゾリル、ピリジニルおよびピラジニルから選択され、各出現が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a’置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、ヘテロアリール－アミノであり、ヘテロアリールが、フラニル、チオフェニル、１Ｈ－ピラゾリル、１Ｈ－イミダゾリル、イソオキサゾリル、１，３－チアゾリル、１，３－オキサゾリル、テトラゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニルおよびキノリニルから選択され、ヘテロアリールが、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a’置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、ヘテロアリール－アミノであり、ヘテロアリールが、１Ｈ－ピラゾリル、ピリジニルおよびピラジニルから選択され、各出現が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a’置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、フェニル－（Ｃ1-6アルキル）－アミノであり、Ｃ1-6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択され、フェニルが、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a’置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、フェニル－（Ｃ1-6アルキル）－アミノであり、Ｃ1-6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択され、フェニルが、１個の独立して選択されるＲ3a’置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aがフェニル－（Ｃ1-6アルキル）－アミノであり、Ｃ1-6アルキルがメチルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、Ｃ1-6アルキル－チオであり、Ｃ1-6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、フェニル－（Ｃ1-6アルキル）－アミノであり、Ｃ1-6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択され、フェニルが、１個の独立して選択されるＲ3a’置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aがフェニル－（Ｃ1-6アルキル）－アミノであり、Ｃ1-6アルキルがメチルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、Ｃ1-6アルキル－チオであり、Ｃ1-6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、Ｃ1-6アルキル－チオであり、Ｃ1-6アルキルがメチルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、Ｃ1-6アルキル－スルホキシルであり、Ｃ1-6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、Ｃ1-6アルキル－スルホキシルであり、Ｃ1-6アルキルがメチルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、Ｃ1-6アルキル－スルホニルであり、Ｃ1-6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、Ｃ1-6アルキル－スルホニルであり、Ｃ1-6アルキルがメチルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、Ｃ1-6アルキル－スルホキシルであり、Ｃ1-6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、Ｃ1-6アルキル－スルホキシルであり、Ｃ1-6アルキルがメチルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、Ｃ1-6アルキル－スルホニルであり、Ｃ1-6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、Ｃ1-6アルキル－スルホニルであり、Ｃ1-6アルキルがメチルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｒ3a’が、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシまたはアミノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3a’が、ハロまたはＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3a’がシアノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3a’が、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3a’が、フルオロまたはクロロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3a’が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択されるＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3a’が、ハロまたはＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3a’がシアノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3a’が、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3a’が、フルオロまたはクロロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3a’が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択されるＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3a’がメチルに由来する、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3a’が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシから選択されるＣ1-6アルコキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3a’がメトキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3a’がアミノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｒ4が、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ－Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキル－アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2－アミノ、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員環の単環の炭素原子による環構造のラジカルであり、ヘテロアリールが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員環の単環式または二環式芳香族の炭素原子による環構造のラジカルであり、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各出現が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ4a置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3a’が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシから選択されるＣ1-6アルコキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3a’がメトキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3a’がアミノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｒ4が、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ－Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキル－アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2－アミノ、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員環の単環の炭素原子による環構造のラジカルであり、ヘテロアリールが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員環の単環式または二環式芳香族の炭素原子による環構造のラジカルであり、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各出現が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ4a置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4が、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルコキシまたはＣ3-10シクロアルキルであり、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-10シクロアルキルが、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ4a置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4が水素である、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4がシアノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4が、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4が、クロロおよびブロモから選択されるハロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4がヒドロキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4が水素である、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4がシアノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4が、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4が、クロロおよびブロモから選択されるハロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4がヒドロキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択されるＣ1-6アルキルであり、Ｃ1-6アルキルが、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ4a置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ4a置換基で置換されてもよいメチルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4が、ハロ－Ｃ1-6アルコキシであり、Ｃ1-6アルコキシが、利用できる価数により可能であれば１個または複数のハロゲン原子で部分的にまたは完全に置換されているメトキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、ハロ－Ｃ1-6アルコキシであり、Ｃ1-6アルコキシが、２個のフッ素原子で置換されているメトキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ4a置換基で置換されてもよいメチルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4が、ハロ－Ｃ1-6アルコキシであり、Ｃ1-6アルコキシが、利用できる価数により可能であれば１個または複数のハロゲン原子で部分的にまたは完全に置換されているメトキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシから選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ3aが、ハロ－Ｃ1-6アルコキシであり、Ｃ1-6アルコキシが、２個のフッ素原子で置換されているメトキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4が、Ｃ3-10シクロアルキルであり、Ｃ3-10シクロアルキルが、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ4a置換基で置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ4a置換基で置換されてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル（ｃｙｌｃｏｈｅｘｙｌ）、シクロヘプチルおよびシクロオクチルから選択されるＣ3-10シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ4a置換基で置換されてもよいシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ4a置換基で置換されてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル（ｃｙｌｃｏｈｅｘｙｌ）、シクロヘプチルおよびシクロオクチルから選択されるＣ3-10シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ4が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ4a置換基で置換されてもよいシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｒ4aが、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｒ5が、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、カルバモイル、Ｃ3-10シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員環の単環の炭素原子による環構造のラジカルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ5が、水素、シアノ、ハロまたはＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｒ5が、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロ－Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、カルバモイル、Ｃ3-10シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する３～７員環の単環の炭素原子による環構造のラジカルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ5が、水素、シアノ、ハロまたはＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ5が水素である、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ5がシアノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ5が、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ5がシアノである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ5が、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ5がクロロである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ5が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択されるＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ5が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択されるＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ5がメチルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｒ6が、水素、ハロまたはＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ6が水素である、式（Ｉ）の化合物を含む。
一態様は、Ｒ6が、水素、ハロまたはＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様は、Ｒ6が水素である、式（Ｉ）の化合物を含む。
式（Ｉ）の化合物またはその形態の一態様は、
からなる群から選択される化合物を含み、化合物の形態は、その塩、水和物、溶媒和物および互変異性体形態からなる群から選択される。
式（Ｉ）の化合物またはその形態の態様（化合物番号（＃1）は、塩形態が単離されていることを指し示す）は、
からなる群から選択される化合物を含み、化合物の形態は、その塩、水和物、溶媒和物および互変異性体形態からなる群から選択される。
式（Ｉ）の化合物またはその形態の別の態様は、
からなる群から選択される化合物塩であり、化合物の形態は、塩、水和物、溶媒和物および互変異性体からなる群から選択される。
本出願は、本明細書で提供される化合物、または医薬として許容できるその塩、および少なくとも１種の医薬として許容できる担体を含む医薬組成物をさらに提供する。
本出願は、本明細書で提供される化合物、または医薬として許容できるその塩、および少なくとも１種の医薬として許容できる担体を含む医薬組成物をさらに提供する。
本出願は、１つまたは複数のプレｍＲＮＡスプライシング欠損に関連する中枢および末梢神経系の疾患である家族性自律神経失調症を処置する方法を必要とする対象におけるその方法であって、対象に治療有効量の本明細書で提供される化合物、または医薬として許容できるその塩を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
特に定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本発明が属する当業者により通例理解されるものと同じ意味を有する。本発明に使用するための方法および材料は、本明細書に記載されており、当業界で公知の他の好適な方法および材料も使用できる。
特に定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本発明が属する当業者により通例理解されるものと同じ意味を有する。本発明に使用するための方法および材料は、本明細書に記載されており、当業界で公知の他の好適な方法および材料も使用できる。
材料、方法および例は、例証に過ぎず、限定することを意図するものではない。すべての公報、特許出願、特許、シークエンス、データベースエントリーおよび本明細書で言及されている他の参考文献は、参照によりその全体が組み込まれる。不一致のケースでは、定義を含めて本明細書が優先する。
化学定義
上記および本明細書の記載全体で使用される化学用語は、別途具体的に定義されない限り、以下の指し示されている意味を有すると当業者により理解されるものとする。
本明細書で使用されている「Ｃ1-6アルキル」という用語は、一般的に、直鎖または分岐鎖配置において１～８個の炭素原子を有する飽和炭化水素ラジカルを指し、メチル、エチル、ｎ－プロピル（プロピルまたはプロパニルとも呼ばれる）、イソプロピル、ｎ－ブチル（ブチルまたはブタニルとも呼ばれる）、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル（ペンチルまたはペンタニルとも呼ばれる）、ｎ－ヘキシル（ヘキシルまたはヘキサニルとも呼ばれる）などを含むが、それらに限定されない。ある態様では、Ｃ1-6アルキルは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ1-6アルキルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されてもよい。
上記および本明細書の記載全体で使用される化学用語は、別途具体的に定義されない限り、以下の指し示されている意味を有すると当業者により理解されるものとする。
本明細書で使用されている「Ｃ1-6アルキル」という用語は、一般的に、直鎖または分岐鎖配置において１～８個の炭素原子を有する飽和炭化水素ラジカルを指し、メチル、エチル、ｎ－プロピル（プロピルまたはプロパニルとも呼ばれる）、イソプロピル、ｎ－ブチル（ブチルまたはブタニルとも呼ばれる）、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル（ペンチルまたはペンタニルとも呼ばれる）、ｎ－ヘキシル（ヘキシルまたはヘキサニルとも呼ばれる）などを含むが、それらに限定されない。ある態様では、Ｃ1-6アルキルは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ1-6アルキルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されてもよい。
本明細書で使用されている「ヘテロ－Ｃ1-6アルキル」という用語は、一般的に、直鎖または分岐鎖配置において１～６個の炭素原子を有し、そこで１個または複数のヘテロ原子、例えばＯ、ＳまたはＮ原子が、鎖における員である飽和炭化水素ラジカルを指し、ヘテロ－メチル、ヘテロ－エチル、ヘテロ－プロピル、ヘテロ－ブチル、ヘテロ－ペンチル、ヘテロ－ヘキシルなどを含むが、それらに限定されない。ある態様では、ヘテロ－Ｃ1-6アルキルは、ヘテロ－Ｃ2-6アルキル、ヘテロ－Ｃ1-4アルキル、ヘテロ－Ｃ2-4アルキルなどを含むが、それらに限定されない。ヘテロ－Ｃ1-6アルキルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されてもよい。
本明細書で使用されている「Ｃ2-6アルケニル」という用語は、一般的に、直鎖または分岐鎖配置において２～８個の炭素原子、およびそこにおいて１つまたは複数の炭素－炭素二重結合を有する部分的不飽和炭化水素ラジカルを指し、エテニル（ビニルとも呼ばれる）、アリル、プロペニルなどを含むが、それらに限定されない。ある態様では、Ｃ2-6アルケニルは、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-4アルケニルなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ2-6アルケニルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されてもよい。
本明細書で使用されている「Ｃ2-6アルキニル」という用語は、一般的に、直鎖または分岐鎖配置において２～８個の炭素原子、およびそこにおいて１つまたは複数の炭素－炭素三重結合を有する部分的不飽和炭化水素ラジカルを指し、エチニル（アセチレニルとも呼ばれる）、プロピニル、ブチニルなどを含むが、それらに限定されない。ある態様では、Ｃ2-6アルキニルは、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ2-4アルキニルなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ2-6アルキニルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されてもよい。
本明細書で使用されている「Ｃ2-6アルキニル」という用語は、一般的に、直鎖または分岐鎖配置において２～８個の炭素原子、およびそこにおいて１つまたは複数の炭素－炭素三重結合を有する部分的不飽和炭化水素ラジカルを指し、エチニル（アセチレニルとも呼ばれる）、プロピニル、ブチニルなどを含むが、それらに限定されない。ある態様では、Ｃ2-6アルキニルは、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ2-4アルキニルなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ2-6アルキニルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されてもよい。
本明細書で使用されている「Ｃ1-6アルコキシ」という用語は、一般的に、式：－Ｏ－Ｃ1-6アルキルの直鎖または分岐鎖配置において１～８個の炭素原子を有する飽和炭化水素ラジカルを指し、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシなどを含むが、それらに限定されない。ある態様では、Ｃ1-6アルコキシは、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ1-6アルコキシラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されてもよい。
本明細書で使用されている「オキソ」という用語は、式：＝Ｏのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「カルボキシル」という用語は、式：－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは－ＣＯ2Ｈのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「Ｃ1-6アルコキシ－カルボニル」という用語は、式：－ＣＯＯ－Ｃ1-6アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ1-6アルキルまたは－ＣＯ2－Ｃ1-6アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「カルバモイル」という用語は、式：－Ｃ（Ｏ）ＮＨ2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「Ｃ3-10シクロアルキル」という用語は、一般的に、飽和または部分的不飽和単環式、二環式または多環式炭化水素ラジカルを指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１Ｈ－インダニル、インデニル、テトラヒドロ－ナフタレニルなどを含むが、それらに限定されない。ある態様では、Ｃ3-10シクロアルキルは、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキルなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ3-10シクロアルキルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されてもよい。
本明細書で使用されている「アリール」という用語は、一般的に、単環式、二環式または多環式芳香族の炭素原子による環構造のラジカルを指し、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、アズレニル、フェナントレニルなどを含むが、それらに限定されない。アリールラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されてもよい。
本明細書で使用されている「カルボキシル」という用語は、式：－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは－ＣＯ2Ｈのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「Ｃ1-6アルコキシ－カルボニル」という用語は、式：－ＣＯＯ－Ｃ1-6アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ1-6アルキルまたは－ＣＯ2－Ｃ1-6アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「カルバモイル」という用語は、式：－Ｃ（Ｏ）ＮＨ2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「Ｃ3-10シクロアルキル」という用語は、一般的に、飽和または部分的不飽和単環式、二環式または多環式炭化水素ラジカルを指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１Ｈ－インダニル、インデニル、テトラヒドロ－ナフタレニルなどを含むが、それらに限定されない。ある態様では、Ｃ3-10シクロアルキルは、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキルなどを含むが、それらに限定されない。Ｃ3-10シクロアルキルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されてもよい。
本明細書で使用されている「アリール」という用語は、一般的に、単環式、二環式または多環式芳香族の炭素原子による環構造のラジカルを指し、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、アズレニル、フェナントレニルなどを含むが、それらに限定されない。アリールラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されてもよい。
本明細書で使用されている「ヘテロアリール」という用語は、一般的に、単環式、二環式または多環式芳香族の炭素原子による環構造のラジカルにおいて、１個または複数の炭素原子員が、構造的な安定性により可能であれば、１個または複数のヘテロ原子、例えばＯ、ＳまたはＮ原子で置き換えられているそのラジカルを指し、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、１，３－チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、１，３－ベンゾチアゾリル、１，３－ベンゾオキサゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニルなどを含むが、それらに限定されない。ヘテロアリールラジカルは、炭素または窒素原子環員上で利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されてもよい。
ある態様では、ヘテロアリールラジカルの命名法は、例えば非限定的な例では異なり得、フラニルは、フリルとも呼ばれ得、チオフェニルは、チエニルとも呼ばれ得、ピリジニルは、ピリジルとも呼ばれ得、ベンゾチオフェニルは、ベンゾチエニルとも呼ばれ得、１，３－ベンゾオキサゾリル（１，３－ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ）は、１，３－ベンゾオキサゾリル（１，３－ｂｅｎｚｏｏｘａｚｏｌｙｌ）とも呼ばれ得る。
ある他の態様では、ヘテロアリールラジカルに関する用語は、例えば非限定的な例では他の位置異性体も含み得、ピロリルという用語は、２Ｈ－ピロリル、３Ｈ－ピロリルなども含み得、ピラゾリルという用語は、１Ｈ－ピラゾリルなども含み得、イミダゾリルという用語は、１Ｈ－イミダゾリルなども含み得、トリアゾリルという用語は、１Ｈ－１，２，３－トリアゾリルなども含み得、オキサジアゾリルという用語は、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリルなども含み得、テトラゾリルという用語は、１Ｈ－テトラゾリル、２Ｈ－テトラゾリルなども含み得、インドリルという用語は、１Ｈ－インドリルなども含み得、インダゾリルという用語は、１Ｈ－インダゾリル、２Ｈ－インダゾリルなども含み得、ベンゾイミダゾリルという用語は、１Ｈ－ベンゾイミダゾリルも含み得、プリニルという用語は、９Ｈ－プリニルなども含み得る。
本明細書で使用されている「ヘテロシクリル」という用語は、一般的に、飽和または部分的不飽和単環式、二環式または多環式の炭素原子による環構造のラジカルにおいて、１つまたは複数の炭素原子環員が、構造的な安定性により可能であれば、ヘテロ原子、例えばＯ、ＳまたはＮ原子で置き換えられているそのラジカルを指し、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、トリアゾリニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、テトラゾリニル、テトラゾリジニル、ピラニル、ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、１，３－ジオキサニル、１，３－オキサジナニル、１，２，５，６－テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４－ジアゼパニル、１，３－ベンゾジオキソリル、１，４－ベンゾジオキサニルなどを含むが、それらに限定されない。ヘテロシクリルラジカルは、炭素または窒素原子環員上で、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されてもよい。
本明細書で使用されている「Ｃ1-6アルキル－アミノ」という用語は、式：－ＮＨ－Ｃ1－6アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ハロ－Ｃ1-6アルキル－アミノ」という用語は、式：－ＮＨ－Ｃ1-6アルキル（式中、Ｃ1-6アルキルは、利用できる価数により可能であれば１個または複数のハロゲン原子で部分的にまたは完全に置換されている）のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「（Ｃ1-6アルキル）2－アミノ」という用語は、式：－Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「Ｃ1-6アルキル－カルボキシル－アミノ」という用語は、式：－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「アリール－アミノ」という用語は、式：－ＮＨ－アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヘテロシクリル－アミノ」という用語は、式：－ＮＨ－ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヘテロアリール－アミノ」という用語は、式：－ＮＨ－ヘテロアリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ハロ－Ｃ1-6アルキル－アミノ」という用語は、式：－ＮＨ－Ｃ1-6アルキル（式中、Ｃ1-6アルキルは、利用できる価数により可能であれば１個または複数のハロゲン原子で部分的にまたは完全に置換されている）のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「（Ｃ1-6アルキル）2－アミノ」という用語は、式：－Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「Ｃ1-6アルキル－カルボキシル－アミノ」という用語は、式：－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「アリール－アミノ」という用語は、式：－ＮＨ－アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヘテロシクリル－アミノ」という用語は、式：－ＮＨ－ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヘテロアリール－アミノ」という用語は、式：－ＮＨ－ヘテロアリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「アリール－（Ｃ1-6アルキル）－アミノ」という用語は、式：－Ｎ（Ｃ1-6アルキル）－アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヘテロシクリル－（Ｃ1-6アルキル）－アミノ」という用語は、式：－Ｎ（Ｃ1-6アルキル）－ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヘテロアリール－（Ｃ1-6アルキル）－アミノ」という用語は、式：－Ｎ（Ｃ1-6アルキル）－ヘテロアリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「Ｃ1-6アルキル－チオ」という用語は、式：－Ｓ－Ｃ1-6アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヘテロシクリル－（Ｃ1-6アルキル）－アミノ」という用語は、式：－Ｎ（Ｃ1-6アルキル）－ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヘテロアリール－（Ｃ1-6アルキル）－アミノ」という用語は、式：－Ｎ（Ｃ1-6アルキル）－ヘテロアリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「Ｃ1-6アルキル－チオ」という用語は、式：－Ｓ－Ｃ1-6アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「Ｃ1-6アルキル－スルホキシル」という用語は、式：－Ｓ（Ｏ）－Ｃ1-6アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「Ｃ1-6アルキル－スルホニル」という用語は、式：－ＳＯ2－Ｃ1-6アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、一般的に、ハロゲン原子ラジカルを指し、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
本明細書で使用されている「ハロ－Ｃ1-6アルコキシ」という用語は、式：－Ｏ－Ｃ1-6アルキル－ハロ（式中、Ｃ1-6アルキルは、利用できる価数により可能であれば、１個または複数のハロゲン原子で部分的にまたは完全に置換されている）のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「Ｃ1-6アルキル－スルホニル」という用語は、式：－ＳＯ2－Ｃ1-6アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、一般的に、ハロゲン原子ラジカルを指し、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
本明細書で使用されている「ハロ－Ｃ1-6アルコキシ」という用語は、式：－Ｏ－Ｃ1-6アルキル－ハロ（式中、Ｃ1-6アルキルは、利用できる価数により可能であれば、１個または複数のハロゲン原子で部分的にまたは完全に置換されている）のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ハロ－Ｃ1-6アルキル」という用語は、式：－Ｃ1-6アルキル－ハロ（式中、Ｃ1-6アルキルは、利用できる価数により可能であれば、１個または複数のハロゲン原子で部分的にまたは完全に置換されている）のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヒドロキシ」という用語は、式：－ＯＨのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヒドロキシ－Ｃ1-6アルキル」という用語は、式：－Ｃ1-6アルキル－ＯＨ（式中、Ｃ1-6アルキルは、利用できる価数により可能であれば、１個または複数のヒドロキシラジカルで部分的にまたは完全に置換されている）のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヒドロキシ」という用語は、式：－ＯＨのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヒドロキシ－Ｃ1-6アルキル」という用語は、式：－Ｃ1-6アルキル－ＯＨ（式中、Ｃ1-6アルキルは、利用できる価数により可能であれば、１個または複数のヒドロキシラジカルで部分的にまたは完全に置換されている）のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「置換基」という用語は、指定された原子位置で置換され、指定された原子上で１つまたは複数の水素に置き換わるが、但し、指定された原子の通常の価数を超えないこと、および置換により安定な化合物が生じることを条件とする、核分子の原子上における位置可変基を意味する。置換基および／または可変基の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。当業者は、本明細書に記載されているまたは示されているように満たされないと思われる価数を有する任意の炭素ならびにヘテロ原子が、記載されているまたは示されている価数を満たす十分な数の水素原子を有すると推定されることに留意すべきである。ある例では、付着点としての、二重結合を有する１個または複数の置換基（例えば「オキソ」または「＝Ｏ」）は、本明細書で置換基内に記載され得、示され得、列挙され得、構造は、式（Ｉ）の核構造への付着点として単結合しか示さないことがある。当業者は、単結合しか示されなくても、そのような置換基に二重結合が意図されていることを理解する。
本明細書で示されている化学用語に関する定義に関して、本明細書で使用されている「など」という用語は、当業者が予想できる化学構造における変形が、異性体（鎖、分岐または位置構造異性体を含む）、環系の水和（単環式、二環式または多環式環構造の飽和または部分的不飽和を含む）および利用できる価数により可能であれば、安定な化合物を生じる他の変形すべてを含むが、それらに限らないことを意味する。
この説明の目的に関して、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の１個または複数の置換可変基が、式（Ｉ）の化合物に組み込まれている官能基を包含する場合、開示されている化合物内の任意の場所に現れる各官能基は、独立して選択され得、必要に応じて独立して、および／または任意に置換され得る。
この説明の目的に関して、式（Ｉ）の化合物またはその一形態の１個または複数の置換可変基が、式（Ｉ）の化合物に組み込まれている官能基を包含する場合、開示されている化合物内の任意の場所に現れる各官能基は、独立して選択され得、必要に応じて独立して、および／または任意に置換され得る。
本明細書で使用されている「独立して選択される」または「それぞれ選択される」という用語は、式（Ｉ）の構造上で１回超発生し得る置換基の列挙における官能可変基を指し、それぞれの出現における置換パターンは、任意の他の発生におけるパターンとは無関係である。さらに、本明細書に記載されている化合物に対する、任意の式または構造上の一般的な（ｇｅｎｅｒｉｃ）置換可変基の使用は、一般的な置換基の、特定の属内に含まれる化学種の置換基での置き換えを含み、例えば、アリールは、フェニルまたはナフタレニルなどで置き換えられ得、かつ生じた化合物は、本明細書に記載されている化合物の範囲内に含まれることになると理解される。
本明細書で使用されている「の各出現」または「存在する場合、各出現において」という用語は、例えば「…Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル－Ｃ1-4アルキル、アリール、アリール－Ｃ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ1-4アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル－Ｃ1-4アルキル」という語句に続いて使用される場合、それぞれが単独で、または置換基として存在するとき、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環系を指すよう意図されている。
本明細書で使用されている「置換されてもよい」という用語は、特定の置換可変基、基、ラジカルまたは部分での任意選択の置換を意味する。
本明細書で使用されている「の各出現」または「存在する場合、各出現において」という用語は、例えば「…Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル－Ｃ1-4アルキル、アリール、アリール－Ｃ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ1-4アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル－Ｃ1-4アルキル」という語句に続いて使用される場合、それぞれが単独で、または置換基として存在するとき、Ｃ3-10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環系を指すよう意図されている。
本明細書で使用されている「置換されてもよい」という用語は、特定の置換可変基、基、ラジカルまたは部分での任意選択の置換を意味する。
化合物の形態
本明細書で使用されている「形態」という用語は、その遊離酸、遊離塩基、塩、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体および互変異性体形態からなる群から選択される形態を有する式（Ｉ）の化合物を意味する。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基または塩である。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その塩である。
本明細書で使用されている「形態」という用語は、その遊離酸、遊離塩基、塩、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体および互変異性体形態からなる群から選択される形態を有する式（Ｉ）の化合物を意味する。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基または塩である。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その塩である。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その立体異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオ異性体である。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その互変異性体である。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、医薬として許容できる形態である。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物またはその形態は、使用のために単離されている。
本明細書で使用されている「単離されている」という用語は、単離もしくは精製プロセスまたは本明細書に記載されている、もしくは当業者に周知のプロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶化など）に従って、本明細書に記載されている、または当業者に周知の標準的な分析技術により特徴付けられるのに十分な純度で、合成プロセスから（例えば反応混合物から）、または天然供給源から、またはそれらの組合せから、単離および／または精製された後の式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態の物理的状態を意味する。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その互変異性体である。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物の形態は、医薬として許容できる形態である。
本明細書に記載されているある態様では、式（Ｉ）の化合物またはその形態は、使用のために単離されている。
本明細書で使用されている「単離されている」という用語は、単離もしくは精製プロセスまたは本明細書に記載されている、もしくは当業者に周知のプロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶化など）に従って、本明細書に記載されている、または当業者に周知の標準的な分析技術により特徴付けられるのに十分な純度で、合成プロセスから（例えば反応混合物から）、または天然供給源から、またはそれらの組合せから、単離および／または精製された後の式（Ｉ）の化合物もしくはその一形態の物理的状態を意味する。
本明細書で使用されている「保護されている」という用語は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態における官能基が、化合物に反応が施された場合、保護部位における望ましくない副反応を除外するように修飾されている形態であることを意味する。好適な保護基は、当業者により、またT.W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New Yorkを参照することにより把握される。そのような官能基は、ヒドロキシ、フェノール、アミノおよびカルボン酸を含む。ヒドロキシまたはフェノールに好適な保護基は、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジル、置換ベンジル、メチル、メトキシメタノールなどを含む。アミノ、アミジノおよびグアニジノに好適な保護基は、ｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含む。カルボン酸に好適な保護基は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルを含む。ある例では、保護基は、ポリマー樹脂、例えばＷａｎｇ樹脂または２－クロロトリチル－クロリド樹脂であってもよい。保護基は、当業者に周知の、また本明細書に記載されている標準的技術に従って添加または除去され得る。本明細書に記載されている化合物のそのような保護誘導体は、それ自体で薬理学的活性を所有しなくてよいが、これらは対象に投与され、その後体内で代謝されて、薬理学的に活性な本明細書に記載されている化合物を形成し得ることも当業者により認識される。そのような誘導体は、したがって、「プロドラッグ」と記載されていることがある。本明細書に記載されている化合物のプロドラッグはすべて、本明細書に記載されている使用の範囲内に含まれる。
本明細書で使用されている「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ ｖｉｖｏで変換されて、式（Ｉ）の活性化合物またはその一形態が得られる本化合物の形態（例えば、薬物前駆体）を意味する。変換は、様々な機構により（例えば、代謝および／または非代謝化学プロセスにより）、例えば、血液、肝臓ならびに／または他の器官および組織における加水分解および／または代謝により発生し得る。プロドラッグの使用に関する考察は、T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987により示されている。
一例では、式（Ｉ）の化合物またはその一形態が、カルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子の、官能基、例えばアルキルを用いた置き換えにより形成されるエステルを含み得る。別の例では、式（Ｉ）の化合物またはその一形態が、ヒドロキシル官能基を含有する場合、プロドラッグ形態は、ヒドロキシルの水素原子を、別の官能基 例えばアルキル、アルキルカルボニルまたはホスホン酸エステルで置き換えることにより調製され得る。別の例では、式（Ｉ）の化合物またはその一形態が、アミン官能基を含有する場合、プロドラッグ形態は、１個または複数のアミン水素原子を、官能基、例えばアルキルまたは置換カルボニルで置き換えることにより調製され得る。式（Ｉ）の化合物またはその一形態の医薬として許容できるプロドラッグは、以下の基：カルボン酸エステル、スルホン酸エステル、アミノ酸エステル、ホスホン酸エステルおよび一、二もしくは三リン酸エステル、または適切であればアルキル置換基の１個または複数で置換されている化合物を含む。本明細書に記載されているように、そのような置換基の１個または複数は、式（Ｉ）の化合物またはその一形態をプロドラッグとして得るために使用され得ることは当業者により理解される。
本明細書に記載されている１種または複数の化合物は、非溶媒和形態、ならびに医薬として許容できる溶媒、例えば水、エタノールとの溶媒和形態で存在し得、本明細書の説明は、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含するように意図されている。
本明細書で使用されている「溶媒和物」という用語は、本明細書に記載されている化合物と、１個または複数の溶媒分子の物理的会合を意味する。この物理的会合は、様々な程度のイオン結合および水素結合を含む共有結合を伴う。ある例では、溶媒和物は、例えば１個または複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合に単離することが可能である。本明細書で使用されている「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物の非限定的な例は、エタノレート、メタノレートなどを含む。
本明細書で使用されている「溶媒和物」という用語は、本明細書に記載されている化合物と、１個または複数の溶媒分子の物理的会合を意味する。この物理的会合は、様々な程度のイオン結合および水素結合を含む共有結合を伴う。ある例では、溶媒和物は、例えば１個または複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合に単離することが可能である。本明細書で使用されている「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物の非限定的な例は、エタノレート、メタノレートなどを含む。
本明細書で使用されている「水和物」という用語は、溶媒分子が水である溶媒和物を意味する。
式（Ｉ）の化合物は、この説明の範囲内に含まれることが意図されている塩を形成し得る。本明細書の式（Ｉ）の化合物またはその一形態への言及は、特に指示がない限りその塩の形態への言及を含むと理解される。本明細書で用いられる「塩（複数可）」という用語は、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩を表す。さらに、式（Ｉ）の化合物またはその一形態が、塩基部分、例えば、以下に限らないがアミン部分、および酸性部分、例えば、以下に限定されないがカルボン酸の両方を含有する場合、双性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書で使用されている「塩（複数可）」という用語内に含まれ得る。
本明細書で使用されている「医薬として許容できる塩（複数可）」という用語は、哺乳動物における使用に安全かつ有効な（すなわち、非毒性、生理学的に許容できる）、また、生物学的活性を所有する本明細書に記載されている化合物の塩を意味するが、他の塩も有用である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を、媒体中、例えば塩が沈殿しているものまたは水性媒体中の、一定量、例えば当量の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥させることにより形成され得る。
本明細書で使用されている「医薬として許容できる塩（複数可）」という用語は、哺乳動物における使用に安全かつ有効な（すなわち、非毒性、生理学的に許容できる）、また、生物学的活性を所有する本明細書に記載されている化合物の塩を意味するが、他の塩も有用である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその一形態を、媒体中、例えば塩が沈殿しているものまたは水性媒体中の、一定量、例えば当量の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥させることにより形成され得る。
医薬として許容できる塩は、本明細書に記載されている化合物に存在する酸性または塩基性基の１種または複数の塩を含む。酸付加塩の詳細な態様は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、塩化物、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、グルタミン酸塩、ヨウ化物、イソニコチン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、糖酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知）、トリフルオロ酢酸塩などを含み、それらに限定されない。酸付加塩のある特定の態様は、塩化物または二塩化物を含む。
さらに、塩基性医薬化合物からの、医薬として有用な塩の形成に好適と一般的に考えられる酸は、例えばP. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New Yorkにより;およびThe Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)で論じられている。これらの開示は、それらの参照により本明細書に組み込む。
好適な塩基性塩は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩を含むが、それらに限定されない。
そのような酸性塩および塩基性塩はすべて、本明細書に記載されている医薬として許容できる塩の範囲内に含まれることが意図されている。さらに、そのような酸性塩および塩基性塩はすべて、この説明の目的に関して対応する化合物の遊離形態に等しいと考えられる。
好適な塩基性塩は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩を含むが、それらに限定されない。
そのような酸性塩および塩基性塩はすべて、本明細書に記載されている医薬として許容できる塩の範囲内に含まれることが意図されている。さらに、そのような酸性塩および塩基性塩はすべて、この説明の目的に関して対応する化合物の遊離形態に等しいと考えられる。
式（Ｉ）の化合物およびその形態は、さらに互変異性型で存在し得る。そのような互変異性型はすべて、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物またはその一形態の範囲内に含まれると想定され、かつ意図されている。
式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、不斉またはキラル中心を含有し得るので、異なる立体異性体として存在し得る。本明細書は、式（Ｉ）の化合物の立体異性体すべて、ならびにラセミ混合物を含むその混合物を含むと意図されている。
式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、不斉またはキラル中心を含有し得るので、異なる立体異性体として存在し得る。本明細書は、式（Ｉ）の化合物の立体異性体すべて、ならびにラセミ混合物を含むその混合物を含むと意図されている。
本明細書に記載されている化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含み得、それ自体が、ラセミ混合物（Ｒ／Ｓ）として、または実質的に純粋な鏡像異性体およびジアステレオ異性体として存在し得る。化合物は、実質的に純粋な（Ｒ）または（Ｓ）鏡像異性体としても存在し得る（１つのキラル中心が存在する場合）。特定の一態様では、本明細書に記載されている化合物は、（Ｓ）異性体であり、（Ｓ）異性体のみを実質的に含む鏡像異性的に純粋な組成物として存在し得る。別の特定の態様では、本明細書に記載されている化合物は、（Ｒ）異性体であり、（Ｒ）異性体のみを実質的に含む鏡像異性的に純粋な組成物として存在し得る。当業者は、１つ超のキラル中心が存在する場合、本明細書に記載されている化合物が、ＩＵＰＡＣ命名法の推奨により定義されている（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）または（Ｓ，Ｓ）異性体としても存在し得ることを把握する。
本明細書で使用されている「キラル」という用語は、４個の同一ではない置換基に結合している炭素原子を指す。本明細書で使用される立体化学の定義および慣習は、一般的に
S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York;およびEliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。光学活性化合物の説明において、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心（複数可）周囲の分子の絶対配置を表すために使用される。当該キラル中心に付着した置換基は、Ｃａｈｎ、ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇの順位規則に従ってランク付けされる（Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511）。
本明細書で使用されている「キラル」という用語は、４個の同一ではない置換基に結合している炭素原子を指す。本明細書で使用される立体化学の定義および慣習は、一般的に
S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York;およびEliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。光学活性化合物の説明において、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心（複数可）周囲の分子の絶対配置を表すために使用される。当該キラル中心に付着した置換基は、Ｃａｈｎ、ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇの順位規則に従ってランク付けされる（Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511）。
本明細書で使用されている「実質的に純粋」という用語は、９０％以上の量の、９２％以上の量の、９５％以上の量の、９８％以上の量の、９９％以上の量の単一の異性体または１００％に等しい量の単一の異性体から実質的になる化合物を指す。
説明の一態様では、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、９０％以上の量で、９２％以上の量で、９５％以上の量で、９８％以上の量で、９９％以上の量でまたは１００％に等しい量で存在する、実質的に純粋な（Ｓ）鏡像異性体形態である。
説明の一態様では、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、９０％以上の量で、９２％以上の量で、９５％以上の量で、９８％以上の量で、９９％以上の量でまたは１００％に等しい量で存在する、実質的に純粋な（Ｒ）鏡像異性体形態である。
説明の一態様では、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、９０％以上の量で、９２％以上の量で、９５％以上の量で、９８％以上の量で、９９％以上の量でまたは１００％に等しい量で存在する、実質的に純粋な（Ｓ）鏡像異性体形態である。
説明の一態様では、式（Ｉ）の化合物またはその一形態は、９０％以上の量で、９２％以上の量で、９５％以上の量で、９８％以上の量で、９９％以上の量でまたは１００％に等しい量で存在する、実質的に純粋な（Ｒ）鏡像異性体形態である。
本明細書で使用されている「ラセミ化合物」は、例えば、以下に限らないが、約５０／５０、約６０／４０、約７０／３０、または約８０／２０比の混合物を含む、「鏡像異性的に純粋」ではないアイソメトリック形態の任意の混合物である。
さらに、本明細書は、幾何学的および位置異性体をすべて包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物またはその一形態が、二重結合または縮合環を組み込む場合、ｃｉｓ－およびｔｒａｎｓ－形態の両方、ならびに混合物は、説明の範囲内に包含される。ジアステレオ異性体混合物は、当業者に周知である方法により、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、それらの物理化学的な差に基づいて、それらの個々のジアステレオ異性体に分離され得る。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムまたは当業者に公知である他のクロマトグラフィーの方法を使用することにより分離できる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラル助剤、例としてキラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒ酸塩化物）との反応、ジアステレオ異性体の分離、および個々のジアステレオ異性体の対応する純粋な鏡像異性体への変換（例えば、加水分解）による、鏡像異性体混合物のジアステレオ異性体混合物への変換によっても分離できる。また、式（Ｉ）の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、この説明の一部として考えられる。
さらに、本明細書は、幾何学的および位置異性体をすべて包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物またはその一形態が、二重結合または縮合環を組み込む場合、ｃｉｓ－およびｔｒａｎｓ－形態の両方、ならびに混合物は、説明の範囲内に包含される。ジアステレオ異性体混合物は、当業者に周知である方法により、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、それらの物理化学的な差に基づいて、それらの個々のジアステレオ異性体に分離され得る。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムまたは当業者に公知である他のクロマトグラフィーの方法を使用することにより分離できる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラル助剤、例としてキラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒ酸塩化物）との反応、ジアステレオ異性体の分離、および個々のジアステレオ異性体の対応する純粋な鏡像異性体への変換（例えば、加水分解）による、鏡像異性体混合物のジアステレオ異性体混合物への変換によっても分離できる。また、式（Ｉ）の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、この説明の一部として考えられる。
本化合物（化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものを含む）の立体異性体すべて（例えば、幾何異性体、光学異性体）、例えば、（不斉炭素なしでさえも存在し得る）鏡像異性体形態を含む、様々な置換基上における不斉炭素のため存在し得るもの、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオ異性体形態は、位置異性体（例えば、４－ピリジルおよび３－ピリジル）のように、この説明の範囲内と想定される。本明細書に記載されている化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないことがあり、または上に記載されているラセミ混合物に存在することがある。
「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などという用語の使用は、本化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはアイソトポログの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されると意図されている。
「アイソトポログ」という用語は、１個または複数の原子が、自然に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているということを除いて本明細書で挙げられているものと同一の、本明細書に記載されている同位体濃縮化合物を指す。本明細書に記載されている化合物に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、35Ｃｌおよび36Ｃｌを含み、そのそれぞれもこの説明の範囲内である。
本明細書に記載されているある同位体濃縮化合物（例えば、3Ｈおよび14Ｃで標識されているもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識（すなわち、3Ｈ）および炭素－１４（すなわち、14Ｃ）同位体は、容易に調製でき検出可能なので、特に好ましい。さらに、重い同位体、例えばジュウテリウム（すなわち、2Ｈ）での置換により、高い代謝安定性から生じるある治療利点が得られる（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期を増加させる、または必要投与量を減少させる）ので、いくつかの状況では好ましいことがある。
本明細書に記載されているある同位体濃縮化合物（例えば、3Ｈおよび14Ｃで標識されているもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識（すなわち、3Ｈ）および炭素－１４（すなわち、14Ｃ）同位体は、容易に調製でき検出可能なので、特に好ましい。さらに、重い同位体、例えばジュウテリウム（すなわち、2Ｈ）での置換により、高い代謝安定性から生じるある治療利点が得られる（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期を増加させる、または必要投与量を減少させる）ので、いくつかの状況では好ましいことがある。
化合物の使用
疾患を処置する方法を必要とする対象におけるその方法が本明細書で提供される。本明細書で使用されている「対象」という用語は、哺乳動物を含む任意の動物、例えば、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類およびヒトを指す。いくつかの態様では、対象はヒトである。いくつかの態様では、方法は、対象に治療有効量の本明細書で提供される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）または医薬として許容できるその塩を投与するステップを含む。特定の態様では、疾患は、１つまたは複数のプレｍＲＮＡスプライシング欠損に関連する中枢および末梢神経系の疾患である家族性自律神経失調症である。
疾患を処置する方法を必要とする対象におけるその方法が本明細書で提供される。本明細書で使用されている「対象」という用語は、哺乳動物を含む任意の動物、例えば、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類およびヒトを指す。いくつかの態様では、対象はヒトである。いくつかの態様では、方法は、対象に治療有効量の本明細書で提供される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）または医薬として許容できるその塩を投与するステップを含む。特定の態様では、疾患は、１つまたは複数のプレｍＲＮＡスプライシング欠損に関連する中枢および末梢神経系の疾患である家族性自律神経失調症である。
本出願は、家族性自律神経失調症を処置する方法を必要とする対象におけるその方法であって、対象に、治療有効量の本明細書で提供される化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物）を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、化合物は、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できるその塩の群から選択される。
いくつかの態様では、ＩＫＢＫＡＰ遺伝子のプレｍＲＮＡスプライシングを改善する方法は、遺伝子を、本明細書で提供される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）と接触させる（例えば、遺伝子を発現する細胞または対象において）ステップを含む。
本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、化合物は、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できるその塩の群から選択される。
いくつかの態様では、ＩＫＢＫＡＰ遺伝子のプレｍＲＮＡスプライシングを改善する方法は、遺伝子を、本明細書で提供される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）と接触させる（例えば、遺伝子を発現する細胞または対象において）ステップを含む。
本明細書で使用されている「治療有効量」という語句は、研究者、獣医、医師または他の臨床家により、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて求められる生物学的または医学的反応を導く活性化合物または医薬品の量を指す。いくつかの態様では、対象または個体に投与される化合物または医薬として許容できるその塩の投与量は、約１ｍｇ～約２ｇ、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１ｍｇ～約５００ｍｇ、約１ｍｇ～約１００ｍｇ、約１ｍｇ～５０ｍｇまたは約５０ｍｇ～約５００ｍｇである。
本明細書で使用されている「処置すること」または「処置」という用語は、（１）疾患を防止すること；例えば、疾患、状態または障害に罹りやすくなり得るが、疾患の病変または総体症状をさらにきたさない、または呈さない個体において、疾患、状態または障害を防止すること；（２）疾患を阻害すること；例えば、疾患、状態または障害の病変または総体症状をきたしている、または呈している個体において、疾患、状態または障害を阻害すること（すなわち、病変および／または総体症状のさらなる発症を停止すること）；ならびに（３）疾患を軽快させること；例えば、疾患、状態または障害の病変または総体症状をきたしている、または呈している個体において、疾患、状態または障害を軽快させること（すなわち、病変および／または総体症状を無効にすること）、例えば疾患の重症度を低下させること、または疾患の１つもしくは複数の症状を抑制もしくは軽減することの１つまたは複数を指す。
本明細書で使用されている「処置すること」または「処置」という用語は、（１）疾患を防止すること；例えば、疾患、状態または障害に罹りやすくなり得るが、疾患の病変または総体症状をさらにきたさない、または呈さない個体において、疾患、状態または障害を防止すること；（２）疾患を阻害すること；例えば、疾患、状態または障害の病変または総体症状をきたしている、または呈している個体において、疾患、状態または障害を阻害すること（すなわち、病変および／または総体症状のさらなる発症を停止すること）；ならびに（３）疾患を軽快させること；例えば、疾患、状態または障害の病変または総体症状をきたしている、または呈している個体において、疾患、状態または障害を軽快させること（すなわち、病変および／または総体症状を無効にすること）、例えば疾患の重症度を低下させること、または疾患の１つもしくは複数の症状を抑制もしくは軽減することの１つまたは複数を指す。
ＩＫＢＫＡＰ（ＥＬＰ１とも呼ばれる）タンパク質発現を増加させるための方法を必要とする患者における、その方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できるその塩）を患者に投与するステップを含む方法も本明細書で提供される。例えば、そのような方法は、患者からの血清試料において、ＩＫＢＫＡＰタンパク質発現を増加させるステップを含む。ＩＫＢＫＡＰタンパク質発現の平均パーセンテージを上昇させるための方法を必要とする患者におけるその方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できるその塩を患者に投与するステップを含む方法が本明細書でさらに提供される。
細胞において（例えば、ｅｘ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで）ＩＫＢＫＡＰタンパク質発現を増加させるための方法であって、細胞を、治療有効量の本明細書で提供される化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できるその塩）と接触させるステップを含む方法も本明細書で提供される。いくつかの態様では、方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ方法である。いくつかの態様では、方法は、ｉｎ ｖｉｖｏ方法である。いくつかの態様では、ＩＫＢＫＡＰタンパク質発現の量は、肺細胞、筋細胞、肝細胞、心臓細胞、脳細胞、腎臓細胞および神経細胞（例えば、座骨神経細胞または三叉神経細胞）またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される細胞において増加する。そのいくつかの態様では、ＩＫＢＫＡＰタンパク質発現の量は、血漿中で増加する。
細胞において（例えば、ｅｘ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで）ＩＫＢＫＡＰタンパク質発現を増加させるための方法であって、細胞を、治療有効量の本明細書で提供される化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できるその塩）と接触させるステップを含む方法も本明細書で提供される。いくつかの態様では、方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ方法である。いくつかの態様では、方法は、ｉｎ ｖｉｖｏ方法である。いくつかの態様では、ＩＫＢＫＡＰタンパク質発現の量は、肺細胞、筋細胞、肝細胞、心臓細胞、脳細胞、腎臓細胞および神経細胞（例えば、座骨神経細胞または三叉神経細胞）またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される細胞において増加する。そのいくつかの態様では、ＩＫＢＫＡＰタンパク質発現の量は、血漿中で増加する。
ＩＫＢＫＡＰタンパク質レベルを上昇させるための方法を必要とする患者におけるその方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できるその塩）を患者に投与するステップを含む方法も本明細書で提供される。例えば、そのような方法は、患者からの血清試料中でＩＫＢＫＡＰタンパク質レベルを上昇させるステップを含む。ＩＫＢＫＡＰタンパク質レベルの平均パーセンテージを上昇させるための方法を必要とする患者におけるその方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できるその塩を患者に投与するステップを含む方法が本明細書でさらに提供される。
細胞において（例えば、ｅｘ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで）ＩＫＢＫＡＰタンパク質レベルを上昇させるための方法であって、細胞を、治療有効量の本明細書で提供される化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できるその塩）と接触させるステップを含む方法も本明細書で提供される。
いくつかの態様では、方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ方法である。いくつかの態様では、方法は、ｉｎ ｖｉｖｏ方法である。いくつかの態様では、ＩＫＢＫＡＰタンパク質の量のレベルは、肺細胞、筋細胞、肝細胞、心臓細胞、脳細胞、腎臓細胞および神経細胞（例えば、座骨神経細胞または三叉神経細胞）またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される細胞において上昇する。そのいくつかの態様では、ＩＫＢＫＡＰタンパク質の量のレベルは、血漿において上昇する。
いくつかの態様では、方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ方法である。いくつかの態様では、方法は、ｉｎ ｖｉｖｏ方法である。いくつかの態様では、ＩＫＢＫＡＰタンパク質の量のレベルは、肺細胞、筋細胞、肝細胞、心臓細胞、脳細胞、腎臓細胞および神経細胞（例えば、座骨神経細胞または三叉神経細胞）またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される細胞において上昇する。そのいくつかの態様では、ＩＫＢＫＡＰタンパク質の量のレベルは、血漿において上昇する。
完全長ＩＫＢＫＡＰ ｍＲＮＡを増加させるための方法を必要とする患者におけるその方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できるその塩）を患者に投与するステップを含む方法も本明細書で提供される。例えば、そのような方法は、患者からの血清試料における完全長ＩＫＢＫＡＰ ｍＲＮＡの濃度を上昇させるステップを含む。エクソン包含の平均パーセンテージ（すなわち正確にスプライシングされた、または完全長ＩＫＢＫＡＰ ｍＲＮＡのパーセンテージ）を上昇させるための方法を必要とする患者におけるその方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できるその塩を患者に投与するステップを含む方法が本明細書でさらに提供される。
いくつかの態様では、完全長ＩＫＢＫＡＰ ｍＲＮＡは、血清、例えば、本明細書で提供される化合物の投与前に患者から得られた血液試料において、および本明細書で提供される化合物の投与後に患者から得られた血液試料において測定できる。いくつかの態様では、投与後の患者から得られた血液試料は、本明細書で提供される化合物の投与から１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１４日、２１日、２８日および／または３０日後に得られる。例えば、F.B. Axelrod et al., Pediatr Res (2011) 70(5): 480-483;およびR.S. Shetty et al., Human Molecular Genetics (2011) 20(21): 4093-4101を参照されたく、その両方は、参照によりその全体が組み込まれる。
いくつかの態様では、完全長ＩＫＢＫＡＰ ｍＲＮＡは、血清、例えば、本明細書で提供される化合物の投与前に患者から得られた血液試料において、および本明細書で提供される化合物の投与後に患者から得られた血液試料において測定できる。いくつかの態様では、投与後の患者から得られた血液試料は、本明細書で提供される化合物の投与から１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１４日、２１日、２８日および／または３０日後に得られる。例えば、F.B. Axelrod et al., Pediatr Res (2011) 70(5): 480-483;およびR.S. Shetty et al., Human Molecular Genetics (2011) 20(21): 4093-4101を参照されたく、その両方は、参照によりその全体が組み込まれる。
細胞における完全長ＩＫＢＫＡＰ ｍＲＮＡを増加させる方法であって、細胞を治療有効量の本明細書で提供される化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物）と接触させるステップを含む方法が本明細書でさらに提供される。処置した細胞における完全長ＩＫＢＫＡＰ ｍＲＮＡの量は、本明細書で提供される化合物を用いない対象における細胞と比較して増加する。細胞における完全長ＩＫＢＫＡＰ ｍＲＮＡの量を増加させる方法は、細胞を、本明細書で提供される化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できるその塩形態）とｉｎ ｖｉｔｒｏで接触させ、それにより細胞の完全長ＩＫＢＫＡＰ ｍＲＮＡの量をｉｎ ｖｉｔｒｏで増加させることにより行うことができる。完全長ＩＫＢＫＡＰ ｍＲＮＡの量を増加させるそのようなｉｎ ｖｉｔｒｏ方法の使用は、スクリーニングアッセイにおける使用を含むが、それらに限定されない（例えば、本明細書で提供される化合物は、完全長ＩＫＢＫＡＰ ｍＲＮＡの量を増加させる際に活性または効力が不明な化合物（複数可）に対する陽性対照または標準として使用される）。
いくつかの態様では、完全長ＩＫＢＫＡＰ ｍＲＮＡの量は、肺細胞、筋細胞、肝細胞、心臓細胞、脳細胞、腎臓細胞および神経細胞（例えば、座骨神経細胞または三叉神経細胞）またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される細胞において増加させる。そのいくつかの態様では、完全長ＩＫＢＫＡＰ ｍＲＮＡの量は、血漿において増加する。
いくつかの態様では、完全長ＩＫＢＫＡＰ ｍＲＮＡの量は、肺細胞、筋細胞、肝細胞、心臓細胞、脳細胞、腎臓細胞および神経細胞（例えば、座骨神経細胞または三叉神経細胞）またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される細胞において増加させる。そのいくつかの態様では、完全長ＩＫＢＫＡＰ ｍＲＮＡの量は、血漿において増加する。
細胞における完全長ＩＫＢＫＡＰ ｍＲＮＡを増加させる方法は、例えば、細胞（例えば、肺細胞、筋細胞、肝細胞、心臓細胞、脳細胞、腎臓細胞または神経細胞）を、本明細書で提供される化合物（すなわち式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できるその塩）と、ｉｎ ｖｉｖｏで接触させ、それにより対象における完全長ＩＫＢＫＡＰ ｍＲＮＡの量をｉｎ ｖｉｖｏで増加させることにより行われ得る。接触は、本明細書で提供される化合物または医薬として許容できるその塩形態を、完全長ＩＫＢＫＡＰ ｍＲＮＡの量における増加を達成するのに有効な量で対象に存在させることにより達成される。これは、例えば、有効量の本明細書で提供される化合物または医薬として許容できるその塩形態を対象に投与することにより達成され得る。完全長ＩＫＢＫＡＰ ｍＲＮＡの量を増加させるそのようなｉｎ ｖｉｖｏ方法の使用は、完全長ＩＫＢＫＡＰ ｍＲＮＡの量の増加が有益な、疾患または状態を処置する方法における使用を含むが、それらに限定されない。
そのいくつかの態様では、完全長ＩＫＢＫＡＰ ｍＲＮＡの量は、例えば本明細書で示されている疾患または障害（例えば、家族性自律神経失調症）に罹患した患者における肺細胞、筋細胞、肝細胞、心臓細胞、脳細胞、腎臓細胞および神経細胞（例えば、座骨神経細胞または三叉神経細胞）またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される細胞における増加である。方法は、好ましくは有効量の本明細書で提供される化合物または医薬として許容できるその塩形態を、家族性自律神経失調症に罹患している対象に投与するステップにより行われる。
いくつかの態様では、本明細書で提供される化合物の１種または複数は、少なくとも１種の追加の医薬品と組み合わせて、それを必要とする対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、追加の医薬品は、本明細書で提供される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）である。
そのいくつかの態様では、完全長ＩＫＢＫＡＰ ｍＲＮＡの量は、例えば本明細書で示されている疾患または障害（例えば、家族性自律神経失調症）に罹患した患者における肺細胞、筋細胞、肝細胞、心臓細胞、脳細胞、腎臓細胞および神経細胞（例えば、座骨神経細胞または三叉神経細胞）またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される細胞における増加である。方法は、好ましくは有効量の本明細書で提供される化合物または医薬として許容できるその塩形態を、家族性自律神経失調症に罹患している対象に投与するステップにより行われる。
いくつかの態様では、本明細書で提供される化合物の１種または複数は、少なくとも１種の追加の医薬品と組み合わせて、それを必要とする対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、追加の医薬品は、本明細書で提供される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）である。
本明細書で示されている疾患の処置のために本出願の化合物と組み合わせられる使用に好適な追加の医薬品の追加の例は、抗酸化剤、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤または他の作用剤、例えば治療抗体を含むが、それらに限定されない。いくつかの態様では、本明細書で提供される化合物は、家族性自律神経失調症を処置するために少なくとも１種の追加の医薬品と組み合わせて、それを必要とする対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、追加の医薬品は、ホスファチジルセリンである。
治療剤として用いられる場合、本明細書で提供される化合物は、医薬組成物の形態で投与され得るので、本明細書に記載されている方法は、医薬組成物を投与するステップを含み得る。これらの組成物は、本明細書または他に記載されているように調製され得、局所処置または全身処置のどちらが望ましいか、および処置される領域に応じて、多彩な経路により投与され得る。投与は、肺内（例えば、ネブライザーによるなど、粉末またはエーロゾルの吸入または吹送による；気管内または鼻腔内）、経口または非経口であり得る。非経口投与は、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内注入もしくは注射；または頭蓋内（例えば、髄腔内、眼内または心室内）投与を含み得るが、それらに限定されない。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であり得、または例えば、連続注入ポンプによるものであり得る。従来の医薬担体、水溶液、粉末または油性ベース、増粘剤などが、必須または望ましいことがある。いくつかの態様では、本明細書で提供される化合物は、経口および非経口投与に好適である。いくつかの態様では、本明細書で提供される化合物は、経口投与に好適である。いくつかの態様では、本明細書で提供される化合物は、非経口投与に好適である。いくつかの態様では、本明細書で提供される化合物は、静脈内投与に好適である。いくつかの態様では、本明細書で提供される化合物は、経皮投与（例えば、パッチまたはマイクロニードルを使用した投与）に好適である。局所投与のための医薬組成物は、経皮パッチ（例えば、通常型または電気刺激型）、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、ドロップ剤、坐剤、噴霧剤、液剤および散剤を含み得る。従来の医薬担体、水溶液、粉末または油性ベース、増粘剤などは、必須または望ましいことがある。
活性成分として、本明細書で提供される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）または医薬として許容できるその塩を、１種または複数の医薬として許容できる担体（賦形剤）と組み合わせて含有する医薬組成物も提供される。本明細書で提供される組成物を作る際は、活性成分は、典型的には賦形剤と混合される、賦形剤により希釈される、または、例えば、カプセル、サシェ、ペーパーもしくは他の容器の形態のそのような担体内に封入される。賦形剤が、希釈剤として働かせる場合、活性成分に対するビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体または液体材料であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、エマルション剤、液剤、シロップ剤、エーロゾル剤（固体としてまたは液体媒体中で）、軟膏剤、ソフトおよびハードゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注入液剤および無菌包装散剤の形態であり得る。
好適な賦形剤のいくつかの例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースを含むが、それらに限らない。製剤は、潤滑剤、例えば滑石、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤、例えば安息香酸メチルおよび安息香酸プロピルヒドロキシ；甘味剤；香味剤またはそれらの組合せをさらに含み得るが、それらに限らない。
活性化合物は、広い投与量範囲にわたり有効であり得、一般的に医薬的有効量で投与される。投与される化合物の量および投与スケジュールは通常、処置される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の対象の年齢、体重および反応、対象の症状の重症度などを含む関連状況に応じて、医者により判定されることが理解される。
本明細書で提供される化合物、より詳細には式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できるその塩を含むキットも本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、キットは、例えば、本明細書で提供される化合物または医薬として許容できるその塩に対して１種または複数の送達系、およびキットの使用指示（例えば、対象を処置するための説明書）を含み得る。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書で提供される化合物または医薬として許容できるその塩、および１種または複数の本明細書で示されている追加の作用剤を含み得る。
いくつかの態様では、キットは、１種または複数の本明細書で提供される化合物もしくは追加の医薬品、または医薬として許容できるその塩、および、内容物が、家族性自律神経失調症の処置に使用されるケア剤またはアジュバントの標準に耐性がある対象に投与されるべきであることを指し示す標識を含み得る。いくつかの態様では、追加の医薬品は、ホスファチジルセリンである。別の態様では、キットは、本明細書で提供される化合物または医薬として許容できるその塩、および、内容物が、異常なＩＫＢＫＡＰプレｍＲＮＡスプライシングを発現する細胞を有する対象に投与されるべきであることを指し示す標識を含み得る。別の態様では、キットは、１種または複数の本明細書で提供される化合物もしくは追加の医薬品、または医薬として許容できるその塩、および、内容物が、異常なプレｍＲＮＡスプライシングから生じた中枢神経系または末梢神経系の疾患を有する対象に投与されるべきであることを指し示す標識を含み得る。
いくつかの態様では、キットは、１種または複数の本明細書で提供される化合物もしくは追加の医薬品、または医薬として許容できるその塩、および、内容物が、家族性自律神経失調症の処置に使用されるケア剤またはアジュバントの標準に耐性がある対象に投与されるべきであることを指し示す標識を含み得る。いくつかの態様では、追加の医薬品は、ホスファチジルセリンである。別の態様では、キットは、本明細書で提供される化合物または医薬として許容できるその塩、および、内容物が、異常なＩＫＢＫＡＰプレｍＲＮＡスプライシングを発現する細胞を有する対象に投与されるべきであることを指し示す標識を含み得る。別の態様では、キットは、１種または複数の本明細書で提供される化合物もしくは追加の医薬品、または医薬として許容できるその塩、および、内容物が、異常なプレｍＲＮＡスプライシングから生じた中枢神経系または末梢神経系の疾患を有する対象に投与されるべきであることを指し示す標識を含み得る。
別の態様では、キットは、１種または複数の本明細書で提供される化合物もしくは追加の医薬品、または医薬として許容できるその塩、および、内容物が、家族性自律神経失調症を有する対象に投与されるべきであることを指し示す標識を含み得る。いくつかの態様では、キットは、１種もしくは複数の本明細書で提供される化合物または医薬として許容できるその塩、および、内容物が、１種または複数の本明細書で示される追加の医薬品と投与されるべきであることを指し示す標識を含み得る。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物またはその一形態に関して観察される濃度－生物学的効果の関係は、およそ０．００１μｇ・時間／ｍＬ～およそ５０μｇ・時間／ｍＬ、およそ０．０１μｇ・時間／ｍＬ～およそ２０μｇ・時間／ｍＬ、およそ０．０５μｇ・時間／ｍＬ～およそ１０μｇ・時間／ｍＬまたはおよそ０．１μｇ・時間／ｍＬ～およそ５μｇ・時間／ｍＬの範囲の標的血漿中濃度を指し示す。そのような血漿中濃度を達成するために、本明細書に記載されている化合物は、変動する用量、例えば、以下に限らないが１．０ｎｇ～１０，０００ｍｇで投与され得る。
一態様では、有効な標的血漿中濃度を達成するために投与される用量は、対象または患者に固有の要因に基づいて投与され得、重量ベースで投与される用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約３５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約３０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約２０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約１５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約２００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約１５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約７５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約３５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約３０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約２０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約１５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約２００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約１５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約７５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約３５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約３０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約２０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約２００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約７５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約２５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約０．５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。
所定の対象に対する有効量は、対象に関連する要因を踏まえて、臨床家または当業者の技術および判断の範囲内の日常的な実験により判定され得る。用法用量は、十分なレベルの活性剤（複数可）をもたらすように、または望ましい効果を維持するように調整してよい。考慮される要因は、遺伝子スクリーニング、疾患状態の重症度、疾患進展のステータス、対象の全般的健康、民族、年齢、体重、性、食事、投与時刻および投与頻度、薬物の組合せ（複数可）、反応感受性、他の治療法の経験および治療に対する忍容性／反応を含む。
所定の対象に対する有効量は、対象に関連する要因を踏まえて、臨床家または当業者の技術および判断の範囲内の日常的な実験により判定され得る。用法用量は、十分なレベルの活性剤（複数可）をもたらすように、または望ましい効果を維持するように調整してよい。考慮される要因は、遺伝子スクリーニング、疾患状態の重症度、疾患進展のステータス、対象の全般的健康、民族、年齢、体重、性、食事、投与時刻および投与頻度、薬物の組合せ（複数可）、反応感受性、他の治療法の経験および治療に対する忍容性／反応を含む。
有効な標的血漿中濃度を達成するために投与される用量は、１日１回（およそ２４時間の期間に１回、すなわち「ｑ．ｄ．」）、２回（およそ１２時間の期間に１回、すなわち「ｂ．ｉ．ｄ．」または「ｑ．１２ｈ」）、３回（およそ８時間の期間に１回、すなわち「ｔ．ｉ．ｄ．」または「ｑ．８ｈ」）または４回（およそ６時間の期間に１回、すなわち「ｑ．ｄ．ｓ．」「ｑ．ｉ．ｄ．」または「ｑ．６ｈ」）経口投与され得る。
ある態様では、有効な標的血漿中濃度を達成するために投与される用量は、約４０～約２００ｋｇの範囲の体重を有する患者または対象に単回、分割または連続投与でも投与され得る（用量は、患者または対象、特に４０ｋｇ未満の小児に対してこの範囲を超えて、または下回って調整できる）。典型的な成人対象は、約７０ｋｇの範囲の体重中央値を有すると予想される。長時間作用する医薬組成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス速度に応じて、２、３または４日ごとに、１週間ごとに１回または２週間ごとに１回投与され得る。
本明細書に記載されている化合物および組成物は、当業界で公知の任意の薬物送達経路を経由して対象に投与され得る。非限定的な例は、経口、眼内、直腸内、バッカル、局所、経鼻、舌下、経皮、皮下、筋肉内、静脈内（ボーラスおよび注射）、脳内および肺内経路の投与を含む。
別の態様では、投与される用量は、約０．０２、０．０２５、０．０３、０．０５、０．０６、０．０７５、０．０８、０．０９、０．１０、０．２０、０．２５、０．３０、０．５０、０．６０、０．７５、０．８０、０．９０、１．０、１．１０、１．２０、１．２５、１．５０、１．７５、２．０、３．０、５．０、１０、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００または４０００ｍｇ／日で送達するために製剤化された、本明細書に記載されている剤形に基づいて調整され得る。
別の態様では、投与される用量は、約０．０２、０．０２５、０．０３、０．０５、０．０６、０．０７５、０．０８、０．０９、０．１０、０．２０、０．２５、０．３０、０．５０、０．６０、０．７５、０．８０、０．９０、１．０、１．１０、１．２０、１．２５、１．５０、１．７５、２．０、３．０、５．０、１０、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００または４０００ｍｇ／日で送達するために製剤化された、本明細書に記載されている剤形に基づいて調整され得る。
いずれの化合物でも、有効量は、最初に細胞培養アッセイまたは関連動物モデル、例えばマウス、モルモット、チンパンジー、マーモセットもしくはタマリン動物モデルで評価できる。関連動物モデルは、適切な濃度範囲および投与経路を判定するためにも使用され得る。そのような情報は、次いでヒトにおける有用な用量および投与経路を判定するために使用され得る。治療の効き目および毒性、例えばＥＤ50（集団の５０％で治療的に有効な用量）およびＬＤ50（集団の５０％で致死的な用量）は、細胞培養または実験動物における標準的な医薬手順により判定され得る。治療効果と毒性効果との間における用量比が治療指数であり、ＬＤ50／ＥＤ50比として表現され得る。ある態様では、有効量は、大きい治療指数が達成されるようにする。さらなる特定の態様では、投与量は、毒性がほとんどない、または毒性がないＥＤ50を含む血中濃度の範囲内である。投与量は、用いられる剤形、患者の感受性および投与経路に応じてこの範囲内で変動し得る。
本明細書の範囲内に含まれる別の態様は、本明細書に記載されている化合物の、ｉｎ ｖｉｖｏ代謝生成物の使用である。そのような生成物は、例えば、主に酵素プロセスによる、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化に由来し得る。したがって、説明は、本明細書に記載されている化合物を、哺乳動物の組織または哺乳動物と、その代謝生成物を得るのに十分な一定期間接触させることを含むプロセスにより生成された化合物の使用を含む。
そのような生成物は、典型的には、本明細書に記載されている化合物の放射標識アイソトポログ（例えば、14Ｃまたは3Ｈ）を調製すること、放射標識化合物を検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で哺乳動物、例えばラット、マウス、モルモット、イヌ、サルまたはヒトに投与すること、代謝が発生するのに十分な時間を設けること（典型的には約３０秒～約３０時間）、および尿、胆汁、血液または他の生体試料から代謝変換生成物を同定することにより同定される。変換生成物は、同位体濃縮されることによって「放射標識される」ので、容易に単離される（代謝産物中に生存する抗原決定基に結合することが可能な抗体を使用することにより単離されるものもある）。代謝産物の構造は、従来の手法で、例えばＭＳまたはＮＭＲ分析により判定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じように行われ得る。変換生成物は、ｉｎ ｖｉｖｏにて別途見出されない限り、それら自体が生物学的活性を所有しない場合でさえ、本明細書に記載されている化合物の治療量に関する診断アッセイに有用である。
化合物の調製
一般的合成方法
本明細書で開示されているように、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物またはその一形態を調製するための一般的方法は、標準的な周知の合成方法論を経由して利用できる。出発材料の多くは市販されている、または利用できない場合は、当業者に公知である技術を使用する以下に記載されている経路を使用して調製できる。本明細書で示されている合成スキームは、複数の反応ステップを含み、そのそれぞれは、独立し、先行するまたは後続するステップ（複数可）のいずれかの有無を問わず実行できることを意図している。言い換えれば、単離では、本明細書で示されている合成スキームの個々の反応ステップのそれぞれが想定される。
一般的合成方法
本明細書で開示されているように、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物またはその一形態を調製するための一般的方法は、標準的な周知の合成方法論を経由して利用できる。出発材料の多くは市販されている、または利用できない場合は、当業者に公知である技術を使用する以下に記載されている経路を使用して調製できる。本明細書で示されている合成スキームは、複数の反応ステップを含み、そのそれぞれは、独立し、先行するまたは後続するステップ（複数可）のいずれかの有無を問わず実行できることを意図している。言い換えれば、単離では、本明細書で示されている合成スキームの個々の反応ステップのそれぞれが想定される。
スキームＡ：
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＡに記載されているように調製され得る。
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＡに記載されているように調製され得る。
任意選択のＲ4置換基を有する化合物Ａ１を、塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で、適切な温度（例えば室温）の好適な溶媒（例えばＤＣＭ）中で、置換されてもよい３－クロロ－３－オキソプロパノエートで処理して、化合物Ａ２を得た。化合物Ａ２を、塩基（例えばナトリウムエトキシド）の存在下で、適切な温度（例えば還流温度）の好適な溶媒（例えばエタノール）中で、化合物Ａ３に環化した。塩基（例えばＮａＯＨ）の水溶液中のＡ３の加水分解により、化合物Ａ４が得られ、これを、適切な温度にて塩素化試薬（例えばＰＯＣｌ3）で処理して、化合物Ａ５を得た。
化合物Ａ５を、塩基（例えばＴＥＡ）の存在下で、適切な温度の好適な溶媒（例えばＤＭＳＯ）を使用して、置換されてもよいアリール／ヘテロアリールメチルアミンで処理して、化合物Ａ６を得た。触媒としてＤＭＡＰの存在下で、Ｂｏｃ2Ｏを用いたＡ６の保護により、Ａ７が得られた。化合物Ａ７は、強塩基（例えばＬＤＡ）の存在下で、適切な温度、例えば－７８℃の好適な溶媒（例えばＴＨＦ）中で、対応するアミノアルコールから調製される、置換されてもよい環状スルファミデートと反応させて、Ａ８を得ることができる。脱保護は、酸（例えばジオキサンまたはＴＦＡ中のＨＣｌ）での処理により達成して、化合物Ａ８を得ることができる。
スキームＢ：
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＢに記載されているように調製され得る。
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＢに記載されているように調製され得る。
化合物Ｂ１を、強塩基（例えばＬＤＡ）の存在下で、適切な温度、例えば－７８℃の好適な溶媒（例えばＴＨＦ）中で、ヨウ素と反応させて、Ｂ２を得る。化合物Ｂ２は、触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）の存在下で、適切な温度の好適な溶媒（例えばＴＨＦ）中で、置換されてもよく、適切に保護されたアミノを含有するアルキル／シクロアルキル亜鉛試薬を用いるＮｅｇｅｓｈｉ反応により化合物Ｂ３に変換できる。化合物Ｂ４を得る、酸（例えばジオキサンまたはＴＦＡ中のＨＣｌ）を用いたＢ３の処理。
スキームＣ：
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＣに記載されているように調製され得る。
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＣに記載されているように調製され得る。
化合物Ｃ１は、適切な温度、例えば－７８℃にて強塩基（例えばＬＤＡ）、続いて好適な溶媒（例えばＴＨＦ）中のＤＭＦでの処理により、対応するアルデヒドＣ２に変換され得る。化合物Ｃ２は、ルイス酸（例えばＣｕＳＯ4）の存在下で、適切な温度の好適な溶媒（例えばＤＣＥ）中で、Ｅｌｌｍａｎのスルフィンアミドと縮合して、化合物Ｃ３を得ることができる。好適な溶媒（例えばＴＨＦ）中でＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を用いたＣ３の反応により、化合物Ｃ４を得、これにより、酸（例えばジオキサンまたはＴＦＡ中のＨＣｌ）でさらに脱保護して、化合物Ｃ５を得ることができる。
特定の合成例
より詳細に説明し、理解を補助するために、本明細書に記載されている化合物の範囲をより詳しく例証する以下の非限定的な例が示されており、これは、その範囲を具体的に限定すると解釈されるべきではない。本明細書に記載されている化合物の、当業者による確認の範囲内であり得、現在公知であり得る、または後に開発され得るそのような変形は、本明細書に記載されている化合物の範囲内にあると考えられ、以下に請求されている。これらの例は、ある化合物の調製を例証する。当業者は、これらの例に記載されている技術が、当業者により説明されるように、合成の実践において十分に機能を果たし、したがってその実践で好ましい様式を構成する技術を表すことを理解する。しかし、当業者は、本開示を踏まえ、開示されている特定の方法では多くの変化が行われ得、本明細書の精神および範囲から逸脱することなく、似た、または同様の結果がさらに得られると認識すべきであることは、認識されるべきである。
より詳細に説明し、理解を補助するために、本明細書に記載されている化合物の範囲をより詳しく例証する以下の非限定的な例が示されており、これは、その範囲を具体的に限定すると解釈されるべきではない。本明細書に記載されている化合物の、当業者による確認の範囲内であり得、現在公知であり得る、または後に開発され得るそのような変形は、本明細書に記載されている化合物の範囲内にあると考えられ、以下に請求されている。これらの例は、ある化合物の調製を例証する。当業者は、これらの例に記載されている技術が、当業者により説明されるように、合成の実践において十分に機能を果たし、したがってその実践で好ましい様式を構成する技術を表すことを理解する。しかし、当業者は、本開示を踏まえ、開示されている特定の方法では多くの変化が行われ得、本明細書の精神および範囲から逸脱することなく、似た、または同様の結果がさらに得られると認識すべきであることは、認識されるべきである。
具体化されている化合物の以下の例以外に、そうではないと指し示されない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される原料の量、反応条件、実験データなどを表現する数はすべて、「約」という用語により修飾されていると理解されるべきである。したがって、そのような数はすべて、反応により得られることが求められている望ましい性質に応じて、または可変実験条件の結果として変動し得る近似値を表す。したがって、予想される実験再現性の範囲内で、生じたデータに関して「約」という用語は、データの範囲を指すが、但し、平均からの標準偏差に従って変動し得ることを条件とする。同様に、得られた実験の結果に関して、生じたデータは、有効数字の損失なしで、このデータに対する切り上げまたは切り下げを一貫して行ってよい。少なくとも、また特許請求の範囲の均等の原則の適用を限定する企図ではなく、各数字パラメーターは、当業者により使用される有効桁数および切り上げ技術を踏まえて解釈すべきである。
本明細書の広い範囲を明記する数字範囲およびパラメーターは近似値であるが、以下に明記されている例で明記されている数値は、できるだけ正確に報告されている。しかしいずれの数値も、それぞれのテスト測定で見出される標準偏差から必ず生じる一定の誤差を本質的に含有する。
化合物例
上で、また本明細書を通じて使用されているように、以下の略語は、特に指示がない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
上で、また本明細書を通じて使用されているように、以下の略語は、特に指示がない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
中間体１
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２，２－ジオキシド
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２，２－ジオキシド
ステップ１：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｌ－セリネート
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のメチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリネート（２５ｇ、１１４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（６２．１ｇ、９１２ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（３２ｇ、２０５．９ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。混合物を２時間撹拌し、次いでＤＣＭ（３００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）の混合物中に注いだ。有機相を分離し、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮して、メチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｌ－セリネート（３５．５ｇ、９３．３％収率）を油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：３５６．２［Ｍ＋Ｎａ］+。
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のメチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリネート（２５ｇ、１１４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（６２．１ｇ、９１２ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（３２ｇ、２０５．９ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。混合物を２時間撹拌し、次いでＤＣＭ（３００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）の混合物中に注いだ。有機相を分離し、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮して、メチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｌ－セリネート（３５．５ｇ、９３．３％収率）を油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：３５６．２［Ｍ＋Ｎａ］+。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）カルバメート
ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のメチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｌ－セリネート（３５．５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣａＣｌ2（２３．６ｇ、２１３ｍｍｏｌ）、続いてＮａＢＨ4（１６．１ｇ、４２６ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。混合物を０℃にて０．５時間、および室温にて１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）の混合物中に注いだ。有機相を分離し、水（２×２００ｍＬ）およびブライン（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）カルバメート（３０ｇ、９２．３％収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：３２８．２［Ｍ＋Ｎａ］+；ＲＴ＝１．９３分。
ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のメチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｌ－セリネート（３５．５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣａＣｌ2（２３．６ｇ、２１３ｍｍｏｌ）、続いてＮａＢＨ4（１６．１ｇ、４２６ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。混合物を０℃にて０．５時間、および室温にて１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）の混合物中に注いだ。有機相を分離し、水（２×２００ｍＬ）およびブライン（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）カルバメート（３０ｇ、９２．３％収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：３２８．２［Ｍ＋Ｎａ］+；ＲＴ＝１．９３分。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２－オキシド
０℃のＤＣＭ（３００ｍＬ）中のイミダゾール（５４ｇ、７８５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ2（１２．９ｍＬ、１７６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃にて１時間撹拌し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）カルバメート（３０ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃にてさらに１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）の混合物中に注いだ。有機層を分離し、水（２×８００ｍＬ）およびブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２－オキシド（３２．６ｇ、９４．４％収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：３７４．１［Ｍ＋Ｎａ］+；ＲＴ＝２．０８分。
０℃のＤＣＭ（３００ｍＬ）中のイミダゾール（５４ｇ、７８５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ2（１２．９ｍＬ、１７６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃にて１時間撹拌し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）カルバメート（３０ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃にてさらに１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）の混合物中に注いだ。有機層を分離し、水（２×８００ｍＬ）およびブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２－オキシド（３２．６ｇ、９４．４％収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：３７４．１［Ｍ＋Ｎａ］+；ＲＴ＝２．０８分。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－２，２－ジオキソ－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート
水（３００ｍＬ）およびＤＣＭ（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２－オキシド（３２．６ｇ、９２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩＯ4（３１．８ｇ、１４８．０ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ3（１．９４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。混合物を終夜撹拌し、次いでＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＳＯ3（ａｑ．、５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ヘキサン（５０～１００％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－２，２－ジオキソ－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート（１８ｇ、５２．８％収率）を白色固体として得た。
LC-MS: m/z: 390.2 [M+Na]+; RT=2.05分; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.53-4.51 (m, 2 H), 4.2 (s, 1 H), 3.76-3.69 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H), 0.81 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H).
水（３００ｍＬ）およびＤＣＭ（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２－オキシド（３２．６ｇ、９２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩＯ4（３１．８ｇ、１４８．０ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ3（１．９４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。混合物を終夜撹拌し、次いでＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＳＯ3（ａｑ．、５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ヘキサン（５０～１００％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－２，２－ジオキソ－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート（１８ｇ、５２．８％収率）を白色固体として得た。
LC-MS: m/z: 390.2 [M+Na]+; RT=2.05分; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.53-4.51 (m, 2 H), 4.2 (s, 1 H), 3.76-3.69 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H), 0.81 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H).
中間体２
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２，２－ジオキシド
ステップ１：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｌ－ホモセリン
ＤＣＭ（２１０ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ホモセリン（２１ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（５２ｇ、７７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（２３ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて５時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を次いで添加し、有機相を分離し、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、真空で濃縮して、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｌ－ホモセリン（３１．９ｇ、９９％収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.85 (d, 1H), 4.22 (m, 1 H), 3.69-3.75 (m, 2 H), 1.93-2.01 (m, 2 H), 1.36 (s, 9H), 0.83 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H).
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２，２－ジオキシド
ＤＣＭ（２１０ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ホモセリン（２１ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（５２ｇ、７７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（２３ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて５時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を次いで添加し、有機相を分離し、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、真空で濃縮して、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｌ－ホモセリン（３１．９ｇ、９９％収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.85 (d, 1H), 4.22 (m, 1 H), 3.69-3.75 (m, 2 H), 1.93-2.01 (m, 2 H), 1.36 (s, 9H), 0.83 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H).
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－ヒドロキシブタン－２－イル）カルバメート
０℃のＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｌ－ホモセリン（３１．９ｇ、９６ｍｍｏｌ）およびＮ－メチルモルホリン（１０．７ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸イソプロピル（１２．８ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃にて１時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を０℃に冷却し、その中に水中のＮａＢＨ4（４ｇ、１０５．０ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり添加した。混合物を０℃にて２時間撹拌した、次いで水（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－ヒドロキシブタン－２－イル）カルバメート（２０ｇ、５７％収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.41 (s, 1 H), 3.75-3.79 (m, 1 H), 3.66 (t, 1H), 3.55-3.58 (m, 2 H), 1.69-1.99 (m, 2 H), 1.85-1.66 (m, 2 H), 1.36 (s, 9 H), 0.83 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H).
０℃のＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｌ－ホモセリン（３１．９ｇ、９６ｍｍｏｌ）およびＮ－メチルモルホリン（１０．７ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸イソプロピル（１２．８ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃にて１時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を０℃に冷却し、その中に水中のＮａＢＨ4（４ｇ、１０５．０ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり添加した。混合物を０℃にて２時間撹拌した、次いで水（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－ヒドロキシブタン－２－イル）カルバメート（２０ｇ、５７％収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.41 (s, 1 H), 3.75-3.79 (m, 1 H), 3.66 (t, 1H), 3.55-3.58 (m, 2 H), 1.69-1.99 (m, 2 H), 1.85-1.66 (m, 2 H), 1.36 (s, 9 H), 0.83 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H).
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２－オキシド
０℃のＤＣＭ（２００ｍＬ）中のイミダゾール（２２ｇ、３１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ2（１３．５ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて１時間撹拌し、０℃に冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－ヒドロキシブタン－２－イル）カルバメート（２０ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温にて２時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２－オキシドを無色油状物（２３ｇ、９９％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.83-4.05 (m, 1 H), 3.62-3.69 (m, 2 H), 3.53-3.59 (m, 2 H), 1.60-1.78 (m, 2 H), 1.36 (d, 9 H), 0.81 (d, 9 H), 0.02 (d, 6 H).
０℃のＤＣＭ（２００ｍＬ）中のイミダゾール（２２ｇ、３１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ2（１３．５ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて１時間撹拌し、０℃に冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－ヒドロキシブタン－２－イル）カルバメート（２０ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温にて２時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２－オキシドを無色油状物（２３ｇ、９９％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.83-4.05 (m, 1 H), 3.62-3.69 (m, 2 H), 3.53-3.59 (m, 2 H), 1.60-1.78 (m, 2 H), 1.36 (d, 9 H), 0.81 (d, 9 H), 0.02 (d, 6 H).
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２，２－ジオキシド
ＤＣＭ（３００ｍＬ）および水（３１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２－オキシド（２３ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）およびＮａＩＯ4（３１ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＲｕＣｌ3（０．８３ｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温にて５時間撹拌した。有機相を分離し、１０％ＮａＨＳＯ3（４×１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣を、石油エーテルおよび酢酸エチル（２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２，２－ジオキシドを白色固体（５ｇ、２１％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.95 (q, 2 H), 4.30-3.35 (m, 1 H), 3.64-3.77 (m, 2 H), 1.96-2.11 (m, 2 H), 1.52 (s, 9 H), 0.83 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H).
ＤＣＭ（３００ｍＬ）および水（３１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２－オキシド（２３ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）およびＮａＩＯ4（３１ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＲｕＣｌ3（０．８３ｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温にて５時間撹拌した。有機相を分離し、１０％ＮａＨＳＯ3（４×１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣を、石油エーテルおよび酢酸エチル（２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２，２－ジオキシドを白色固体（５ｇ、２１％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.95 (q, 2 H), 4.30-3.35 (m, 1 H), 3.64-3.77 (m, 2 H), 1.96-2.11 (m, 2 H), 1.52 (s, 9 H), 0.83 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H).
中間体３
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（フルオロメチル）－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２，２－ジオキシド
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－（ベンジルオキシメチル）－２－オキソ－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート
－７８℃のＤＣＭ（１６０ｍＬ）中のイミダゾール（４．５ｇ、４．３７ｍＬ、６６．１ｍｍｏｌ、３．８０ｅｑ．）の溶液に、塩化チオニル（２．２９０ｇ、１．４０ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ．）、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．４５０ｇ、６．００ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ、１．９６ｅｑ．）を添加した。３０分後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（ベンジルオキシメチル）－２－ヒドロキシ－エチル］カルバメート（４．８９４ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）の溶液を－７８℃にて３０分かけて添加した。混合物を室温に温め、終夜撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）によりクエンチした。有機層を分離し、水性層を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－（ベンジルオキシメチル）－２－オキソ－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート（５．９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、１．０４ｅｑ．）を油状物として得、これを精製なしで使用した。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（フルオロメチル）－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２，２－ジオキシド
－７８℃のＤＣＭ（１６０ｍＬ）中のイミダゾール（４．５ｇ、４．３７ｍＬ、６６．１ｍｍｏｌ、３．８０ｅｑ．）の溶液に、塩化チオニル（２．２９０ｇ、１．４０ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ．）、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．４５０ｇ、６．００ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ、１．９６ｅｑ．）を添加した。３０分後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（ベンジルオキシメチル）－２－ヒドロキシ－エチル］カルバメート（４．８９４ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）の溶液を－７８℃にて３０分かけて添加した。混合物を室温に温め、終夜撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）によりクエンチした。有機層を分離し、水性層を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－（ベンジルオキシメチル）－２－オキソ－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート（５．９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、１．０４ｅｑ．）を油状物として得、これを精製なしで使用した。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－（ベンジルオキシメチル）－２，２－ジオキソ－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート
ＣＨ3ＣＮ（１６０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－（ベンジルオキシメチル）－２－オキソ－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート（５．９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）の溶液に、ＮａＩＯ4（６．０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ、１．５５ｅｑ．）、続いてＲｕＣｌ3（１６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、０．００４３ｅｑ．）を０℃にて添加した。混合物を０℃にて４５分撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を、ジエチルエーテル（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）、続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ、０～１００％ＤＣＭ／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－（ベンジルオキシメチル）－２，２－ジオキソ－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート（５．２２８ｇ、８５％収率）を無色油状物として得、これをヘキサンで粉砕した後で、室温にて放置すると固化した。
ＣＨ3ＣＮ（１６０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－（ベンジルオキシメチル）－２－オキソ－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート（５．９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）の溶液に、ＮａＩＯ4（６．０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ、１．５５ｅｑ．）、続いてＲｕＣｌ3（１６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、０．００４３ｅｑ．）を０℃にて添加した。混合物を０℃にて４５分撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を、ジエチルエーテル（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）、続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ、０～１００％ＤＣＭ／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－（ベンジルオキシメチル）－２，２－ジオキソ－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート（５．２２８ｇ、８５％収率）を無色油状物として得、これをヘキサンで粉砕した後で、室温にて放置すると固化した。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－（ベンジルオキシメチル）－２－フルオロ－エチル］カルバメート
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－（ベンジルオキシメチル）－２，２－ジオキソ－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート（５．２２８ｇ、１５．２２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）の溶液に、ＴＨＦ（１８．０ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ、１．１８ｅｑ．）中のＴＢＡＦ（１Ｍ）を０℃にて添加した。混合物を０℃にて１時間、次いで室温にて終夜撹拌した。反応をクエン酸水溶液（１Ｎ、約２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、続いてブライン（約５０ｍＬ）で洗浄した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＤＣＭを有するヘキサン中０～３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－（ベンジルオキシメチル）－２－フルオロ－エチル］カルバメート（３．２５０ｇ、７５％収率）を無色油状物として得た。
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－（ベンジルオキシメチル）－２，２－ジオキソ－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート（５．２２８ｇ、１５．２２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）の溶液に、ＴＨＦ（１８．０ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ、１．１８ｅｑ．）中のＴＢＡＦ（１Ｍ）を０℃にて添加した。混合物を０℃にて１時間、次いで室温にて終夜撹拌した。反応をクエン酸水溶液（１Ｎ、約２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、続いてブライン（約５０ｍＬ）で洗浄した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＤＣＭを有するヘキサン中０～３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－（ベンジルオキシメチル）－２－フルオロ－エチル］カルバメート（３．２５０ｇ、７５％収率）を無色油状物として得た。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－（フルオロメチル）－２－ヒドロキシ－エチル］カルバメート
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－（ベンジルオキシメチル）－２－フルオロ－エチル］カルバメート（２．５０５ｇ、８．８４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）の溶液に、１０％パラジウム炭素（Ｄｅｇｕｓｓａタイプ）１２８ｍｇ（約５％質量）を室温にて添加した。フラスコを真空状態にし、水素バルーン（１ａｔｍ）により３サイクルで充填し直した。混合物を室温にて３時間撹拌し、次いで濾過し、蒸発させた。濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－（フルオロメチル）－２－ヒドロキシ－エチル］カルバメート（１．７２５ｇ、定量的）を得た。
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－（ベンジルオキシメチル）－２－フルオロ－エチル］カルバメート（２．５０５ｇ、８．８４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）の溶液に、１０％パラジウム炭素（Ｄｅｇｕｓｓａタイプ）１２８ｍｇ（約５％質量）を室温にて添加した。フラスコを真空状態にし、水素バルーン（１ａｔｍ）により３サイクルで充填し直した。混合物を室温にて３時間撹拌し、次いで濾過し、蒸発させた。濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－（フルオロメチル）－２－ヒドロキシ－エチル］カルバメート（１．７２５ｇ、定量的）を得た。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－（フルオロメチル）－２－オキソ－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート
－７８℃のＤＣＭ（１１０ｍＬ）中のイミダゾール（３．０ｇ、２．９１ｍＬ、４４．０７ｍｍｏｌ、３．７３ｅｑ．）の溶液に、塩化チオニル（１．００ｍＬ、１３．７３ｍｍｏｌ、１．１６ｅｑ．）、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．９０ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ、１．８７ｅｑ．）を添加した。反応を－７８℃にて３０分撹拌し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－（フルオロメチル）－２－ヒドロキシ－エチル］カルバメート（２．２８５ｇ、１１．８３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）の溶液を、－７８℃にて３０分かけて添加した。混合物を室温に温め、室温にて終夜撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－（フルオロメチル）－２－オキソ－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート（２．８３０ｇ）を油状物として得、これをさらなる精製なしで次のステップに持ち越した。
－７８℃のＤＣＭ（１１０ｍＬ）中のイミダゾール（３．０ｇ、２．９１ｍＬ、４４．０７ｍｍｏｌ、３．７３ｅｑ．）の溶液に、塩化チオニル（１．００ｍＬ、１３．７３ｍｍｏｌ、１．１６ｅｑ．）、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．９０ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ、１．８７ｅｑ．）を添加した。反応を－７８℃にて３０分撹拌し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－（フルオロメチル）－２－ヒドロキシ－エチル］カルバメート（２．２８５ｇ、１１．８３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）の溶液を、－７８℃にて３０分かけて添加した。混合物を室温に温め、室温にて終夜撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－（フルオロメチル）－２－オキソ－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート（２．８３０ｇ）を油状物として得、これをさらなる精製なしで次のステップに持ち越した。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－（フルオロメチル）－２，２－ジオキソ－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート
ＣＨ3ＣＮ（１００ｍＬ）および水（６０ｍＬ）の混合溶媒中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－（フルオロメチル）－２－オキソ－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート（２．８３０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）の溶液に、ＮａＩＯ4（３．９４０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、１．５５ｅｑ．）、続いてＲｕＣｌ3（２０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、０．００８１ｅｑ．）を０℃にて添加した。混合物を０℃にて４５分撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×８０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ、０～１００％ＤＣＭ／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－（フルオロメチル）－２，２－ジオキソ－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート（２３８４ｍｇ、７８．９％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.47-4.74 (m, 5 H), 1.56 (s, 9 H).
ＣＨ3ＣＮ（１００ｍＬ）および水（６０ｍＬ）の混合溶媒中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－（フルオロメチル）－２－オキソ－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート（２．８３０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）の溶液に、ＮａＩＯ4（３．９４０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、１．５５ｅｑ．）、続いてＲｕＣｌ3（２０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、０．００８１ｅｑ．）を０℃にて添加した。混合物を０℃にて４５分撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×８０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ、０～１００％ＤＣＭ／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－（フルオロメチル）－２，２－ジオキソ－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート（２３８４ｍｇ、７８．９％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.47-4.74 (m, 5 H), 1.56 (s, 9 H).
中間体４
３－ブロモ－５，７－ジクロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン
３－ブロモ－５，７－ジクロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン
ステップ１：メチル３－アミノ－４－ブロモチオフェン－２－カルボキシレート
ＡｃＯＨ（１０００ｍＬ）中のメチル３－アミノチオフェン－２－カルボキシレート（４０．０ｇ、２５５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ2（８０．２ｇ、５１０．０ｍｍｏｌ）を２５℃にて添加した。混合物を６５℃にて１２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで混合物を、水（２０００ｍＬ）中に注ぎ、懸濁液を濾過した。濾過ケーキを収集し、真空で乾燥させ、次いで石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３－アミノ－４－ブロモチオフェン－２－カルボキシレートを黄色固体（３０．０ｇ、５０．０％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (s, 1 H), 5.64 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H).
ＡｃＯＨ（１０００ｍＬ）中のメチル３－アミノチオフェン－２－カルボキシレート（４０．０ｇ、２５５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ2（８０．２ｇ、５１０．０ｍｍｏｌ）を２５℃にて添加した。混合物を６５℃にて１２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで混合物を、水（２０００ｍＬ）中に注ぎ、懸濁液を濾過した。濾過ケーキを収集し、真空で乾燥させ、次いで石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３－アミノ－４－ブロモチオフェン－２－カルボキシレートを黄色固体（３０．０ｇ、５０．０％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (s, 1 H), 5.64 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H).
ステップ２：メチル４－ブロモ－３－（３－エトキシ－３－オキソプロパンアミド）チオフェン－２－カルボキシレート
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のメチル３－アミノ－４－ブロモチオフェン－２－カルボキシレート（３０．０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１６．８ｇ、１６６ｍｍｏｌ）およびエチル３－クロロ－３－オキソプロパノエート（２５．０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。混合物を２５℃にて３時間撹拌した。混合物を氷水（１．５Ｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して、メチル４－ブロモ－３－（３－エトキシ－３－オキソプロパンアミド）チオフェン－２－カルボキシレートを褐色固体（４０．０ｇ、９０．０％収率）として得、これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：３５０．０［Ｍ＋Ｈ］+；ＲＴ＝１．５９分。
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のメチル３－アミノ－４－ブロモチオフェン－２－カルボキシレート（３０．０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１６．８ｇ、１６６ｍｍｏｌ）およびエチル３－クロロ－３－オキソプロパノエート（２５．０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。混合物を２５℃にて３時間撹拌した。混合物を氷水（１．５Ｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して、メチル４－ブロモ－３－（３－エトキシ－３－オキソプロパンアミド）チオフェン－２－カルボキシレートを褐色固体（４０．０ｇ、９０．０％収率）として得、これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：３５０．０［Ｍ＋Ｈ］+；ＲＴ＝１．５９分。
ステップ３：エチル３－ブロモ－５，７－ジオキソ－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート
エタノール（５００ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－３－（３－エトキシ－３－オキソプロパンアミド）チオフェン－２－カルボキシレート（３５．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムエタノレート（１０．０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。混合物を１００℃にて１２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物を濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、エチル３－ブロモ－５，７－ジオキソ－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレートを褐色固体（３３．０ｇ、９５．０％収率）として得、これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：３１７．６［Ｍ＋Ｈ］+；ＲＴ＝１．５３分。
エタノール（５００ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－３－（３－エトキシ－３－オキソプロパンアミド）チオフェン－２－カルボキシレート（３５．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムエタノレート（１０．０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。混合物を１００℃にて１２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物を濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、エチル３－ブロモ－５，７－ジオキソ－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレートを褐色固体（３３．０ｇ、９５．０％収率）として得、これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：３１７．６［Ｍ＋Ｈ］+；ＲＴ＝１．５３分。
ステップ４：３－ブロモチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５，７（４Ｈ，６Ｈ）－ジオン
水（１０００ｍＬ）中のエチル３－ブロモ－５，７－ジオキソ－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート（３０．０ｇ、９４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（７．６０ｇ、１８９ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。混合物を１１０℃にて１２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。ｐＨをＨＣｌ（１０Ｎ）によりｐＨ＝６に調整し、混合物を濾過した。濾過ケーキを収集し、真空で乾燥させて、３－ブロモチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５，７（４Ｈ，６Ｈ）－ジオンを褐色固体（２０．０ｇ、８６．０％収率）として得、これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：２４５．９［Ｍ＋Ｈ］+；ＲＴ＝１．３５分。
水（１０００ｍＬ）中のエチル３－ブロモ－５，７－ジオキソ－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート（３０．０ｇ、９４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（７．６０ｇ、１８９ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。混合物を１１０℃にて１２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。ｐＨをＨＣｌ（１０Ｎ）によりｐＨ＝６に調整し、混合物を濾過した。濾過ケーキを収集し、真空で乾燥させて、３－ブロモチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５，７（４Ｈ，６Ｈ）－ジオンを褐色固体（２０．０ｇ、８６．０％収率）として得、これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：２４５．９［Ｍ＋Ｈ］+；ＲＴ＝１．３５分。
ステップ５：３－ブロモ－５，７－ジクロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン
ＰＯＣｌ3（６０ｍＬ）に、３－ブロモチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５，７（４Ｈ，６Ｈ）－ジオン（２０．０ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、１２時間還流させ、次いで室温に冷却し、氷水（１．５Ｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣を、石油エーテルおよび酢酸エチル（５：１）を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－ブロモ－５，７－ジクロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジンを白色固体（２０．０ｇ、８７．０％収率）として得た。1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 7.99 (s, 1H).
ＰＯＣｌ3（６０ｍＬ）に、３－ブロモチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５，７（４Ｈ，６Ｈ）－ジオン（２０．０ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、１２時間還流させ、次いで室温に冷却し、氷水（１．５Ｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣を、石油エーテルおよび酢酸エチル（５：１）を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－ブロモ－５，７－ジクロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジンを白色固体（２０．０ｇ、８７．０％収率）として得た。1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 7.99 (s, 1H).
中間体５
３，５，７－トリクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン
ステップ１：メチル３－アセトアミドチオフェン－２－カルボキシレート
Ａｃ2Ｏ（３００ｍＬ）にメチル３－アミノチオフェン－２－カルボキシレート（８０ｇ、５０８．９ｍｍｏｌ）を室温にて添加し、混合物を室温にて終夜撹拌した。反応をＭｅＯＨ（８００ｍＬ）でクエンチし、混合物を室温にて３０分撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でｐＨ＝９～１０に中和した。混合物を、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮して、メチル３－アセトアミドチオフェン－２－カルボキシレート（９６ｇ、９４．７％収率）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：２００．１［Ｍ＋Ｈ］+；ＲＴ＝１．６３分。
３，５，７－トリクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン
Ａｃ2Ｏ（３００ｍＬ）にメチル３－アミノチオフェン－２－カルボキシレート（８０ｇ、５０８．９ｍｍｏｌ）を室温にて添加し、混合物を室温にて終夜撹拌した。反応をＭｅＯＨ（８００ｍＬ）でクエンチし、混合物を室温にて３０分撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でｐＨ＝９～１０に中和した。混合物を、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過した。濾液を真空で濃縮して、メチル３－アセトアミドチオフェン－２－カルボキシレート（９６ｇ、９４．７％収率）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：２００．１［Ｍ＋Ｈ］+；ＲＴ＝１．６３分。
ステップ２：メチル３－アセトアミド－４，５－ジクロロチオフェン－２－カルボキシレート
ＣＨＣｌ3（５００ｍＬ）中のメチル３－アセトアミドチオフェン－２－カルボキシレート（９６ｇ、４８２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯ2Ｃｌ2（９６ｍＬ、１２０６．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を７５℃にて終夜撹拌し、室温に冷却し、真空で濃縮して固体を得、これをジエチルエーテルで粉砕して、メチル３－アセトアミド－４，５－ジクロロチオフェン－２－カルボキシレート（１０３．６ｇ、８０．２％収率）をオフホワイト固体として得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm 8.24 (s, 1H), 3.87-3.90 (m, 3H), 2.23 (s, 3H).
ＣＨＣｌ3（５００ｍＬ）中のメチル３－アセトアミドチオフェン－２－カルボキシレート（９６ｇ、４８２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯ2Ｃｌ2（９６ｍＬ、１２０６．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を７５℃にて終夜撹拌し、室温に冷却し、真空で濃縮して固体を得、これをジエチルエーテルで粉砕して、メチル３－アセトアミド－４，５－ジクロロチオフェン－２－カルボキシレート（１０３．６ｇ、８０．２％収率）をオフホワイト固体として得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm 8.24 (s, 1H), 3.87-3.90 (m, 3H), 2.23 (s, 3H).
ステップ３：メチル３－アセトアミド－４－クロロチオフェン－２－カルボキシレート
Ｈ2ＯおよびＨＯＡｃ（３：１（ｖ／ｖ）、８００ｍＬ）中のメチル３－アセトアミド－４，５－ジクロロチオフェン－２－カルボキシレート（１０３．５ｇ、３８６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ粉末（１００．９ｇ、１５４４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃にて終夜撹拌した。室温に冷却した後で、混合物を濾過した。濾液を、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、真空で蒸発させて、メチル３－アセトアミド－４－クロロチオフェン－２－カルボキシレート（７２．２ｇ、８０．１％収率）をオフホワイト固体として得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm 7.36 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.87-3.88 (m, 3H), 2.23 (s, 3H).
Ｈ2ＯおよびＨＯＡｃ（３：１（ｖ／ｖ）、８００ｍＬ）中のメチル３－アセトアミド－４，５－ジクロロチオフェン－２－カルボキシレート（１０３．５ｇ、３８６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ粉末（１００．９ｇ、１５４４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃にて終夜撹拌した。室温に冷却した後で、混合物を濾過した。濾液を、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、真空で蒸発させて、メチル３－アセトアミド－４－クロロチオフェン－２－カルボキシレート（７２．２ｇ、８０．１％収率）をオフホワイト固体として得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm 7.36 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.87-3.88 (m, 3H), 2.23 (s, 3H).
ステップ４：メチル３－アミノ－４－クロロチオフェン－２－カルボキシレート
ＭｅＯＨおよびｃｏｎｃ．ＨＣｌ（１：１（ｖ／ｖ）、３００ｍＬ）中のメチル３－アセトアミド－４－クロロチオフェン－２－カルボキシレート（７０．０ｇ、２９９．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃にて終夜撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。生じた固体を水（２００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ3水溶液で中和した。混合物を、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（８：１）を溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３－アミノ－４－クロロチオフェン－２－カルボキシレート（４７．１ｇ、８２．２％収率）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：１９２．０［Ｍ＋Ｈ］+；ＲＴ＝１．７０分。
ＭｅＯＨおよびｃｏｎｃ．ＨＣｌ（１：１（ｖ／ｖ）、３００ｍＬ）中のメチル３－アセトアミド－４－クロロチオフェン－２－カルボキシレート（７０．０ｇ、２９９．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃にて終夜撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。生じた固体を水（２００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ3水溶液で中和した。混合物を、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（８：１）を溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３－アミノ－４－クロロチオフェン－２－カルボキシレート（４７．１ｇ、８２．２％収率）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：１９２．０［Ｍ＋Ｈ］+；ＲＴ＝１．７０分。
ステップ５：メチル４－クロロ－３－（３－エトキシ－３－オキソプロパンアミド）チオフェン－２－カルボキシレート
０℃のＤＣＭ（３００ｍＬ）中のメチル３－アミノ－４－クロロチオフェン－２－カルボキシレート（４５．０ｇ、２３４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（４７．５ｇ、４６９．７ｍｍｏｌ）、続いてエチル３－クロロ－３－オキソプロパノエート（５３．１ｇ、３５２．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温にて終夜撹拌し、次いで水（２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、真空で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）を溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル４－クロロ－３－（３－エトキシ－３－オキソプロパンアミド）チオフェン－２－カルボキシレート（４１．８ｇ、５８．３％収率）をオフホワイト固体として得た。LC-MS: m/z: 306.0 [M+H]+; RT=1.55分; 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm 10.12 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 4.11-4.13 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 1.19-1.22 (m, 3H).
０℃のＤＣＭ（３００ｍＬ）中のメチル３－アミノ－４－クロロチオフェン－２－カルボキシレート（４５．０ｇ、２３４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（４７．５ｇ、４６９．７ｍｍｏｌ）、続いてエチル３－クロロ－３－オキソプロパノエート（５３．１ｇ、３５２．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温にて終夜撹拌し、次いで水（２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、真空で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）を溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル４－クロロ－３－（３－エトキシ－３－オキソプロパンアミド）チオフェン－２－カルボキシレート（４１．８ｇ、５８．３％収率）をオフホワイト固体として得た。LC-MS: m/z: 306.0 [M+H]+; RT=1.55分; 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm 10.12 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 4.11-4.13 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 1.19-1.22 (m, 3H).
ステップ６：エチル３－クロロ－５，７－ジオキソ－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート
ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中のメチル４－クロロ－３－（３－エトキシ－３－オキソプロパンアミド）チオフェン－２－カルボキシレート（４０．０ｇ、１３０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＥｔ（９．０ｇ、１３０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃にて終夜撹拌し、次いで室温に冷却した。生成物を濾過により得て、エチル３－クロロ－５，７－ジオキソ－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート（３４．３ｇ、９５．８％収率）をオフホワイト固体として得た。LC-MS: m/z: 274.0 [M+H]+; RT=1.56分; 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm 7.55 (s, 1H), 4.07-4.09 (m, 2H), 3.44-3.46 (m, 1H), 1.18-1.21 (m, 3H), 1.06-1.08 (m, 1H).
ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中のメチル４－クロロ－３－（３－エトキシ－３－オキソプロパンアミド）チオフェン－２－カルボキシレート（４０．０ｇ、１３０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＥｔ（９．０ｇ、１３０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃にて終夜撹拌し、次いで室温に冷却した。生成物を濾過により得て、エチル３－クロロ－５，７－ジオキソ－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート（３４．３ｇ、９５．８％収率）をオフホワイト固体として得た。LC-MS: m/z: 274.0 [M+H]+; RT=1.56分; 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm 7.55 (s, 1H), 4.07-4.09 (m, 2H), 3.44-3.46 (m, 1H), 1.18-1.21 (m, 3H), 1.06-1.08 (m, 1H).
ステップ７：３－エチルクロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５，７（４Ｈ，６Ｈ）－ジオン
エチル３－クロロ－５，７－ジオキソ－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート（３４．３ｇ、１２５．２ｍｍｏｌ）を、Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）中のＮａＯＨ（１０．０ｇ、２５０．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１０５℃にて終夜撹拌し、次いで室温に冷却した。ｐＨをｃｏｎｃ．ＨＣｌで約６～７に調整した。濾過ケーキを濾取し、真空で乾燥させて、３－クロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５，７（４Ｈ，６Ｈ）－ジオン（２２．３ｇ、８８．３％収率）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：２０２．０［Ｍ＋Ｈ］+；ＲＴ＝１．３４分。
エチル３－クロロ－５，７－ジオキソ－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート（３４．３ｇ、１２５．２ｍｍｏｌ）を、Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）中のＮａＯＨ（１０．０ｇ、２５０．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１０５℃にて終夜撹拌し、次いで室温に冷却した。ｐＨをｃｏｎｃ．ＨＣｌで約６～７に調整した。濾過ケーキを濾取し、真空で乾燥させて、３－クロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５，７（４Ｈ，６Ｈ）－ジオン（２２．３ｇ、８８．３％収率）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ：２０２．０［Ｍ＋Ｈ］+；ＲＴ＝１．３４分。
ステップ８：３，５，７－トリクロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン
３－クロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５，７（４Ｈ，６Ｈ）－ジオン（２２．０ｇ、１０９．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルアニリン（６．６ｇ、０．５ｅｑ、５４．５ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ3（１５０ｍＬ）に添加した。混合物を１１０℃にて終夜撹拌し、次いで室温に冷却した。過剰なＰＯＣｌ3を真空で除去し、固体を氷水（１００ｍＬ）中に注いだ。白色固体を濾過により得、真空で乾燥させ、石油エーテルおよび酢酸エチル（５：１）を使用するシリカカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、３，５，７－トリクロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン（１８．７ｇ、７２．１％収率）をオフホワイト固体として得た。LC-MS: m/z: 237.9, 239.9, 241.9 [M+H]+; RT=2.01分; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.49 (s, 1H), 7.99 (s, 1H).
３－クロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５，７（４Ｈ，６Ｈ）－ジオン（２２．０ｇ、１０９．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルアニリン（６．６ｇ、０．５ｅｑ、５４．５ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ3（１５０ｍＬ）に添加した。混合物を１１０℃にて終夜撹拌し、次いで室温に冷却した。過剰なＰＯＣｌ3を真空で除去し、固体を氷水（１００ｍＬ）中に注いだ。白色固体を濾過により得、真空で乾燥させ、石油エーテルおよび酢酸エチル（５：１）を使用するシリカカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、３，５，７－トリクロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン（１８．７ｇ、７２．１％収率）をオフホワイト固体として得た。LC-MS: m/z: 237.9, 239.9, 241.9 [M+H]+; RT=2.01分; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.49 (s, 1H), 7.99 (s, 1H).
中間体６
ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－２－ヨード－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の、実施例２における手順に従って調製したｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（４１０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．６０ｍＬ、１．１ｅｑ．）を－７８℃にて添加した。１５分撹拌した後で、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のヨウ素（２８８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）の溶液を滴下添加し、撹拌を１時間続けた。反応をＥｔＯＡｃおよびＮＨ4Ｃｌ（ｓａｔ．ａｑ．）の添加によりクエンチし、室温に温めた。有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中０～１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－２－ヨード－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（４３６ｍｇ、８０％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５０５．５、５０７．５［Ｍ＋Ｈ］+。
ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－２－ヨード－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート
実施例１（化合物２）
５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン
ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中の５，７－ジクロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン（２０１ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）および２－フリルメタンアミン（８９５ｍｇ、０．８１ｍＬ、９．２２ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ．）の混合物を１００℃にて２４時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンを用いてシリカゲル上で精製して、５－クロロ－Ｎ－（２－フリルメチル）－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン（２３０ｍｇ、９０％収率）を得た。MS m/z 279.1, 281.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.44 (d, J= 1.2 Hz, 1 H), 7.26 (d, J= 1.1 Hz, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.39 (dd, J= 3.2, 1.8 Hz, 1 H), 6.35 (d, J= 3.2 Hz, 1 H), 4.70 (br s, 1 H), 4.54 (d, J= 5.3 Hz, 2 H), 2.49 (d, J= 1.1 Hz, 3 H).
５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン
以下の化合物を、実施例１の手順に従って、適切な出発材料、試薬および反応条件を置換することにより調製した。
実施例２（化合物２８）
２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－５－クロロ－３－メチル－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバメート
ＣＨ2Ｃｌ2（５３ｍＬ）中の、実施例１における手順に従って調製した５－クロロ－３－メチル－Ｎ－（２－チエニルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン（３．９０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５．８ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、続いて４－（ジメチルアミノ）ピリジン（１．６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加した。混合物を室温にて２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチル（５～３５％勾配）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバメート（４．７７ｇ、９１％収率）を得た。MS m/z 395.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.41 (s, 1 H), 7.24 (dd, J=1.00 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.89 (dd, J=1.00 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=1.00 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 2.51 (d, J=1.07 Hz, 3 H), 1.47 (s, 9 H).
２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－５－クロロ－３－メチル－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩
ＣＨ2Ｃｌ2（５３ｍＬ）中の、実施例１における手順に従って調製した５－クロロ－３－メチル－Ｎ－（２－チエニルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン（３．９０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５．８ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、続いて４－（ジメチルアミノ）ピリジン（１．６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加した。混合物を室温にて２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチル（５～３５％勾配）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバメート（４．７７ｇ、９１％収率）を得た。MS m/z 395.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.41 (s, 1 H), 7.24 (dd, J=1.00 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.89 (dd, J=1.00 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=1.00 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 2.51 (d, J=1.07 Hz, 3 H), 1.47 (s, 9 H).
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバメート
－７８℃のＴＨＦ（２４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバメート（４．７７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン（７．２ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）中のリチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ）を添加した。１５分後、ＴＨＦ（２４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－メチル－２，２－ジオキソ－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート（３．４４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）の溶液を反応溶液に添加し、混合物を－７８℃にて２０分撹拌した。反応を１．０Ｍクエン酸でクエンチし、次いで３０分撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2中酢酸エチル（０～２５％勾配）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバメート（４．１０ｇ、６１％収率）を得た。MS m/z 553.0, 555.0 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.22 (d, J=5.33 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.86 (dd, J=5.04, 3.51 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=2.90 Hz, 1 H), 5.02 (dd, J=1.00 Hz, 2 H), 4.46 (br s, 1 H), 4.01 (br s, 1 H), 3.07 - 3.16 (m, 1 H), 2.93 - 3.07 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 1.45 (s, 18 H), 1.14 (d, J=6.71 Hz, 3 H).
－７８℃のＴＨＦ（２４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバメート（４．７７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン（７．２ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）中のリチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ）を添加した。１５分後、ＴＨＦ（２４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－メチル－２，２－ジオキソ－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート（３．４４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）の溶液を反応溶液に添加し、混合物を－７８℃にて２０分撹拌した。反応を１．０Ｍクエン酸でクエンチし、次いで３０分撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2中酢酸エチル（０～２５％勾配）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバメート（４．１０ｇ、６１％収率）を得た。MS m/z 553.0, 555.0 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.22 (d, J=5.33 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.86 (dd, J=5.04, 3.51 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=2.90 Hz, 1 H), 5.02 (dd, J=1.00 Hz, 2 H), 4.46 (br s, 1 H), 4.01 (br s, 1 H), 3.07 - 3.16 (m, 1 H), 2.93 - 3.07 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 1.45 (s, 18 H), 1.14 (d, J=6.71 Hz, 3 H).
ステップ３：２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－５－クロロ－３－メチル－Ｎ－（２－チエニルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン
一般的なＢｏｃ－脱保護手順：ジオキサン（３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバメート（４．１０ｇ、７．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＨＣｌ（４Ｍ）の混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（２×）で希釈し、濾過した。濾過ケーキをエーテルで洗浄し、収集し、乾燥させて、２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－５－クロロ－３－メチル－Ｎ－（２－チエニルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩（２．５ｇ、９６％収率）を得た。MS m/z 352.1, 354.1 [M+H]+, 1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 7.38 (dd, J= 5.19, 1.07 Hz, 1 H), 7.18 (d, J= 2.75 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.01 (dd, J= 5.04, 3.51 Hz, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 3.60 - 3.72 (m, 1 H), 3.37 - 3.44 (m, 1 H), 3.24 - 3.30 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 1.39 (d, J= 6.56 Hz, 3 H).
一般的なＢｏｃ－脱保護手順：ジオキサン（３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバメート（４．１０ｇ、７．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＨＣｌ（４Ｍ）の混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（２×）で希釈し、濾過した。濾過ケーキをエーテルで洗浄し、収集し、乾燥させて、２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－５－クロロ－３－メチル－Ｎ－（２－チエニルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩（２．５ｇ、９６％収率）を得た。MS m/z 352.1, 354.1 [M+H]+, 1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 7.38 (dd, J= 5.19, 1.07 Hz, 1 H), 7.18 (d, J= 2.75 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.01 (dd, J= 5.04, 3.51 Hz, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 3.60 - 3.72 (m, 1 H), 3.37 - 3.44 (m, 1 H), 3.24 - 3.30 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 1.39 (d, J= 6.56 Hz, 3 H).
以下の化合物を、実施例２の手順に従って、適切な出発材料、試薬および反応条件を置換することにより調製した。
実施例３（化合物１７）
（２Ｒ）－２－アミノ－３－（５－クロロ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）プロパン－１－オール二塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシ－プロピル］－５－クロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート
０℃のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の、実施例２における手順に従って調製したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－プロピル］－５－クロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（４１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を添加した。室温にて１時間後、混合物をエーテル、水で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン（５～６５％勾配）を用いてシリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシ－プロピル］－５－クロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（３３ｍｇ、９８％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５３８．３、５４０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
（２Ｒ）－２－アミノ－３－（５－クロロ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）プロパン－１－オール二塩酸塩
０℃のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の、実施例２における手順に従って調製したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－プロピル］－５－クロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（４１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を添加した。室温にて１時間後、混合物をエーテル、水で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン（５～６５％勾配）を用いてシリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシ－プロピル］－５－クロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（３３ｍｇ、９８％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５３８．３、５４０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：（２Ｒ）－２－アミノ－３－［５－クロロ－７－（２－フリルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］プロパン－１－オール
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシ－プロピル］－５－クロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（３３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、アニソール（０．１ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（１．０ｍＬ）の混合物を室温にて３０分撹拌し、次いで３滴のＭｅＯＨを添加し、混合物をさらに３０分撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、濾過した。固体を収集し、乾燥させて、（２Ｒ）－２－アミノ－３－［５－クロロ－７－（２－フリルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］プロパン－１－オール二塩酸塩（２１ｍｇ、８３％収率）を得た。MS m/z 338.3, 340.2 [M+H]+. 1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 7.52 (d, J= 1.2 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 6.41 - 6.45 (m, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 3.79 - 3.86 (m, 1 H), 3.64 - 3.71 (m, 2 H), 3.44 - 3.50 (m, 1 H), 3.36 - 3.42 (m, 1 H).
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシ－プロピル］－５－クロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（３３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、アニソール（０．１ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（１．０ｍＬ）の混合物を室温にて３０分撹拌し、次いで３滴のＭｅＯＨを添加し、混合物をさらに３０分撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、濾過した。固体を収集し、乾燥させて、（２Ｒ）－２－アミノ－３－［５－クロロ－７－（２－フリルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］プロパン－１－オール二塩酸塩（２１ｍｇ、８３％収率）を得た。MS m/z 338.3, 340.2 [M+H]+. 1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 7.52 (d, J= 1.2 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 6.41 - 6.45 (m, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 3.79 - 3.86 (m, 1 H), 3.64 - 3.71 (m, 2 H), 3.44 - 3.50 (m, 1 H), 3.36 - 3.42 (m, 1 H).
以下の化合物を、実施例３の手順に従って、適切な出発材料、試薬および反応条件を置換することにより調製した。
実施例４（化合物４２）
５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロピル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロピル）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．２７ｍＬ、１．１ｅｑ．）を－５０℃にて添加した。３０分後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＭｅＩ（４２ｍｇ、１．２ｅｑ．）を添加した。混合物を室温に１時間かけて徐々に加温し、室温にて１時間撹拌し、－５０℃に冷却し、次いで数滴のクエン酸でクエンチした。室温に温めた後で、反応を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。レジウデを、ＤＣＭ中０～１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いて水（０．１％ギ酸を有する）中２０～１００％ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロピル）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（３５ｍｇ、２８％収率）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５５０．２、５５２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロピル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．２７ｍＬ、１．１ｅｑ．）を－５０℃にて添加した。３０分後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＭｅＩ（４２ｍｇ、１．２ｅｑ．）を添加した。混合物を室温に１時間かけて徐々に加温し、室温にて１時間撹拌し、－５０℃に冷却し、次いで数滴のクエン酸でクエンチした。室温に温めた後で、反応を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。レジウデを、ＤＣＭ中０～１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いて水（０．１％ギ酸を有する）中２０～１００％ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロピル）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（３５ｍｇ、２８％収率）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５５０．２、５５２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：（Ｓ）－５－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３－メチル－２－（２－（メチルアミノ）プロピル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロピル）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（３５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）中で室温にて１時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。固体をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、（Ｓ）－５－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３－メチル－２－（２－（メチルアミノ）プロピル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩（１２ｍｇ、４９％収率）を得た。MS m/z 350.1, 352.1 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 7.49 (t, J= 1.2 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 6.41 (d, J= 1.3 Hz, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 3.57 - 3.60 (m, 1 H), 3.44 - 3.47 (m, 1 H), 3.18 - 3.23 (m, 1 H), 2.80 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 1.35 (d, J= 6.6 Hz, 3 H).
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロピル）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（３５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）中で室温にて１時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。固体をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、（Ｓ）－５－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３－メチル－２－（２－（メチルアミノ）プロピル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩（１２ｍｇ、４９％収率）を得た。MS m/z 350.1, 352.1 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 7.49 (t, J= 1.2 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 6.41 (d, J= 1.3 Hz, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 3.57 - 3.60 (m, 1 H), 3.44 - 3.47 (m, 1 H), 3.18 - 3.23 (m, 1 H), 2.80 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 1.35 (d, J= 6.6 Hz, 3 H).
実施例５（化合物１０４）
２－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－（メチルスルファニル）プロピル］－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩
ステップ１：［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２－フリルメチル）アミノ］－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］プロピル］メタンスルホネート
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の、実施例３における手順に従って調製したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシ－プロピル］－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（２１７．０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、ＤＣＭ（９．６０ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（５９２ｍｇ、０．４０ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ、１３．１ｅｑ．）の溶液、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７５．５ｍｇ、０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ、１．４６ｅｑ．）を０℃にて添加した。反応を０℃にて１時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム（約５ｍＬ）によりクエンチし、相分離器を使用してＤＣＭ（５×１０ｍＬ）で抽出した。揮発性物質を減圧下で除去して、［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２－フリルメチル）アミノ］－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］プロピル］メタンスルホネート（２６２．２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０６ｅｑ．）を薄黄色泡状物として得、これをさらなる精製なしで次のステップに持ち越した。ＭＳ ｍ／ｚ ６３０．４、６３２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
２－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－（メチルスルファニル）プロピル］－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の、実施例３における手順に従って調製したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシ－プロピル］－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（２１７．０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、ＤＣＭ（９．６０ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（５９２ｍｇ、０．４０ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ、１３．１ｅｑ．）の溶液、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７５．５ｍｇ、０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ、１．４６ｅｑ．）を０℃にて添加した。反応を０℃にて１時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム（約５ｍＬ）によりクエンチし、相分離器を使用してＤＣＭ（５×１０ｍＬ）で抽出した。揮発性物質を減圧下で除去して、［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２－フリルメチル）アミノ］－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］プロピル］メタンスルホネート（２６２．２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０６ｅｑ．）を薄黄色泡状物として得、これをさらなる精製なしで次のステップに持ち越した。ＭＳ ｍ／ｚ ６３０．４、６３２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルスルファニル－プロピル］－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２－フリルメチル）アミノ］－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］プロピル］メタンスルホネート（２６２．２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、ナトリウムメタンチオレート（４５．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．３９ｅｑ．）を室温にて添加した。混合物を室温にて終夜撹拌し、次いで水（２ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、続いてブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、１０％ＤＣＭを有するヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルスルファニル－プロピル］－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（２０２．３ｍｇ、８４％収率）を薄黄色泡状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５８２．３、５８４．３［Ｍ＋Ｈ］+。
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２－フリルメチル）アミノ］－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］プロピル］メタンスルホネート（２６２．２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、ナトリウムメタンチオレート（４５．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．３９ｅｑ．）を室温にて添加した。混合物を室温にて終夜撹拌し、次いで水（２ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、続いてブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、１０％ＤＣＭを有するヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルスルファニル－プロピル］－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（２０２．３ｍｇ、８４％収率）を薄黄色泡状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５８２．３、５８４．３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３：（Ｒ）－２－（２－アミノ－３－（メチルチオ）プロピル）－５－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン
実施例２のステップ３に記載されている一般的手順に従ったＢｏｃ基の除去により、（Ｒ）－２－（２－アミノ－３－（メチルチオ）プロピル）－５－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩が得られた。MS m/z 382.3, 384.3 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.31 - 8.48 (m, 3 H), 7.68 (br s, 1 H), 7.59 (d, J=0.92 Hz, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.40 (dd, J=3.05, 1.83 Hz, 1 H), 6.35 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 3.46 - 3.54 (m, 1 H), 3.36 (dd, J=14.84, 6.15 Hz, 1 H), 3.29 (dd, J=14.92, 7.57 Hz, 1 H), 2.83 (dd, J=14.21, 6.37 Hz, 1 H), 2.76 (dd, J=14.14, 5.93 Hz, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H).
実施例２のステップ３に記載されている一般的手順に従ったＢｏｃ基の除去により、（Ｒ）－２－（２－アミノ－３－（メチルチオ）プロピル）－５－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩が得られた。MS m/z 382.3, 384.3 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.31 - 8.48 (m, 3 H), 7.68 (br s, 1 H), 7.59 (d, J=0.92 Hz, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.40 (dd, J=3.05, 1.83 Hz, 1 H), 6.35 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 3.46 - 3.54 (m, 1 H), 3.36 (dd, J=14.84, 6.15 Hz, 1 H), 3.29 (dd, J=14.92, 7.57 Hz, 1 H), 2.83 (dd, J=14.21, 6.37 Hz, 1 H), 2.76 (dd, J=14.14, 5.93 Hz, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H).
以下の化合物を、実施例５の手順に従って、適切な出発材料、試薬および反応条件を置換することにより調製した。
実施例６（化合物１１１）
（３Ｓ）－３－アミノ－４－（５－クロロ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）ブタンニトリル二塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シアノ－プロピル］－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の、実施例５における手順に従って調製した［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２－フリルメチル）アミノ］－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］プロピル］メタンスルホネート（２１６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、シアン化ナトリウム（３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ．）を室温にて添加した。反応を６０℃にて３時間撹拌した。反応を水（２．０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、続いてブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、１０％ＤＣＭを有するヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シアノ－プロピル］－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（１３４．２ｍｇ、７０％収率）をオフホワイト泡状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５６１．３、５６３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
（３Ｓ）－３－アミノ－４－（５－クロロ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）ブタンニトリル二塩酸塩
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の、実施例５における手順に従って調製した［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２－フリルメチル）アミノ］－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］プロピル］メタンスルホネート（２１６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、シアン化ナトリウム（３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ．）を室温にて添加した。反応を６０℃にて３時間撹拌した。反応を水（２．０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、続いてブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、１０％ＤＣＭを有するヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－シアノ－プロピル］－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（１３４．２ｍｇ、７０％収率）をオフホワイト泡状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５６１．３、５６３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－クロロ－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）ブタンニトリル
実施例２のステップ３に記載されている一般的手順に従ったＢｏｃ基の除去により、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－クロロ－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）ブタンニトリル塩酸塩が得られた。MS m/z 361.3, 363.3 [M+H]+, 359.2, 361.2 [M-H]-; 1H NMR 500 MHz (DMSO-d6) δ ppm 8.61 (br s, 3 H), 7.66 (br s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.40 (br s, 1 H), 6.35 (br s, 1 H), 4.51 (br s, 2 H), 3.33 - 3.45 (m, 2 H), 3.24 (br dd, J=14.95, 8.24 Hz, 1 H), 2.91 - 3.06 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 H).
実施例２のステップ３に記載されている一般的手順に従ったＢｏｃ基の除去により、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－クロロ－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）ブタンニトリル塩酸塩が得られた。MS m/z 361.3, 363.3 [M+H]+, 359.2, 361.2 [M-H]-; 1H NMR 500 MHz (DMSO-d6) δ ppm 8.61 (br s, 3 H), 7.66 (br s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.40 (br s, 1 H), 6.35 (br s, 1 H), 4.51 (br s, 2 H), 3.33 - 3.45 (m, 2 H), 3.24 (br dd, J=14.95, 8.24 Hz, 1 H), 2.91 - 3.06 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 H).
以下の化合物を、実施例６の手順に従って、適切な出発材料、試薬および反応条件を置換することにより調製した。
実施例７（化合物６４および化合物６５）
２－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－（トリフルオロメトキシ）プロピル］－３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミンホルメート
および
（２Ｒ）－３－（３－ブロモ－５－クロロ－７－｛［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－［（トリフルオロメチル）アミノ］プロパン－１－オールホルメート
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ブロモ－２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（トリフルオロメトキシ）プロピル］－５－クロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（チアゾール－２－イルメチル）カルバメートおよびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－［［３－ブロモ－７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（チアゾール－２－イルメチル）アミノ］－５－クロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］メチル］－２－ヒドロキシ－エチル］－Ｎ－（トリフルオロメチル）カルバメート
実施例３における手順に従って調製したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ブロモ－２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシ－プロピル］－５－クロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（チアゾール－２－イルメチル）カルバメート（６４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、トリフルオロメタンスルホン酸銀（７８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、フッ化カリウム（２３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）および２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェノール（１１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、０．５０ｅｑ．）の混合物に、ＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）中の２－フルオロピリジン（３０ｍｇ、０．０２７ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）および（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（４３ｍｇ、０．０４６ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の溶液を添加した。混合物を室温にて終夜撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ジクロロメタン中酢酸エチル（０～２５～７５％勾配）を用いてシリカゲル上で精製して、極性の低い分画として、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ブロモ－２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（トリフルオロメトキシ）プロピル］－５－クロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（チアゾール－２－イルメチル）カルバメート（３．５ｍｇ、４．９％収率）を得、1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.52 - 7.77 (m, 1 H), 7.40 - 7.25 (m, 2 H), 5.08 (br s, 2 H), 4.68 - 4.82 (m, 1 H), 4.11 - 4.23 (m, 1 H), 3.98 (dd, J= 17.3, 3.6 Hz, 2 H), 3.23 (d, J= 6.3 Hz, 2 H), 1.29 - 1.42 (m, 18 H),およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－［［３－ブロモ－７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（チアゾール－２－イルメチル）アミノ］－５－クロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］メチル］－２－ヒドロキシ－エチル］－Ｎ－（トリフルオロメチル）カルバメート（３５ｍｇ、４９％収率）を得た、1H NMR (クロロホルム-d) δ ppm 7.77 (br s, 1 H), 7.44 (br s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 5.22 (d, J= 6.6 Hz, 2 H), 4.86 (br s, 1 H), 4.26 (br s., 1 H), 4.02 - 4.12 (m, 2 H), 3.32 (d, J= 6.0 Hz, 2 H), 1.36 - 1.49 (m, 18 H).
２－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－（トリフルオロメトキシ）プロピル］－３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミンホルメート
および
（２Ｒ）－３－（３－ブロモ－５－クロロ－７－｛［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－［（トリフルオロメチル）アミノ］プロパン－１－オールホルメート
実施例３における手順に従って調製したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ブロモ－２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシ－プロピル］－５－クロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（チアゾール－２－イルメチル）カルバメート（６４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、トリフルオロメタンスルホン酸銀（７８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、フッ化カリウム（２３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）および２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェノール（１１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、０．５０ｅｑ．）の混合物に、ＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）中の２－フルオロピリジン（３０ｍｇ、０．０２７ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）および（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（４３ｍｇ、０．０４６ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の溶液を添加した。混合物を室温にて終夜撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ジクロロメタン中酢酸エチル（０～２５～７５％勾配）を用いてシリカゲル上で精製して、極性の低い分画として、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ブロモ－２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（トリフルオロメトキシ）プロピル］－５－クロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（チアゾール－２－イルメチル）カルバメート（３．５ｍｇ、４．９％収率）を得、1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.52 - 7.77 (m, 1 H), 7.40 - 7.25 (m, 2 H), 5.08 (br s, 2 H), 4.68 - 4.82 (m, 1 H), 4.11 - 4.23 (m, 1 H), 3.98 (dd, J= 17.3, 3.6 Hz, 2 H), 3.23 (d, J= 6.3 Hz, 2 H), 1.29 - 1.42 (m, 18 H),およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－［［３－ブロモ－７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（チアゾール－２－イルメチル）アミノ］－５－クロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］メチル］－２－ヒドロキシ－エチル］－Ｎ－（トリフルオロメチル）カルバメート（３５ｍｇ、４９％収率）を得た、1H NMR (クロロホルム-d) δ ppm 7.77 (br s, 1 H), 7.44 (br s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 5.22 (d, J= 6.6 Hz, 2 H), 4.86 (br s, 1 H), 4.26 (br s., 1 H), 4.02 - 4.12 (m, 2 H), 3.32 (d, J= 6.0 Hz, 2 H), 1.36 - 1.49 (m, 18 H).
ステップ２：２－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－（トリフルオロメトキシ）プロピル］－３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－（チアゾール－２－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン
実施例２のステップ３に記載されている一般的手順に従ったＢｏｃ基の除去、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ブロモ－２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（トリフルオロメトキシ）プロピル］－５－クロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（チアゾール－２－イルメチル）カルバメート（３．５ｍｇ）を、ジオキサン中のＨＣｌで処理し、次いでＨＰＬＣにより精製して、２－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－（トリフルオロメトキシ）プロピル］－３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－（チアゾール－２－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン、ギ酸塩を得た、MS m/z 501.2, 503.1, 505.1 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 8.39 (s, 1 H), 7.74 - 7.82 (m, 1 H), 7.51 - 7.58 (m, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 4.90 (s, 2 H), 4.04 - 4.22 (m, 2 H), 3.62 - 3.79 (m, 1 H), 3.33 - 3.41 (m, 1 H), 3.19 - 3.27 (m, 1 H).
実施例２のステップ３に記載されている一般的手順に従ったＢｏｃ基の除去、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ブロモ－２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（トリフルオロメトキシ）プロピル］－５－クロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（チアゾール－２－イルメチル）カルバメート（３．５ｍｇ）を、ジオキサン中のＨＣｌで処理し、次いでＨＰＬＣにより精製して、２－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－（トリフルオロメトキシ）プロピル］－３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－（チアゾール－２－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン、ギ酸塩を得た、MS m/z 501.2, 503.1, 505.1 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 8.39 (s, 1 H), 7.74 - 7.82 (m, 1 H), 7.51 - 7.58 (m, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 4.90 (s, 2 H), 4.04 - 4.22 (m, 2 H), 3.62 - 3.79 (m, 1 H), 3.33 - 3.41 (m, 1 H), 3.19 - 3.27 (m, 1 H).
（２Ｒ）－３－［３－ブロモ－５－クロロ－７－（チアゾール－２－イルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］－２－（トリフルオロメチルアミノ）プロパン－１－オールホルメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－［［３－ブロモ－７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（チアゾール－２－イルメチル）アミノ］－５－クロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］メチル］－２－ヒドロキシ－エチル］－Ｎ－（トリフルオロメチル）カルバメートの脱保護により、（２Ｒ）－３－［３－ブロモ－５－クロロ－７－（チアゾール－２－イルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］－２－（トリフルオロメチルアミノ）プロパン－１－オール、ギ酸塩が得られた。MS m/z 501.2, 503.1, 505.1 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 8.37 (s, 1 H), 7.80 (d, J= 3.1 Hz, 1 H), 7.56 (d, J= 3.2 Hz, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 4.92 (s, 2 H), 4.26 (br s, 1 H), 4.14 - 4.22 (m, 1 H), 3.80 - 3.94 (m, 1 H), 3.35 - 3.47 (m, 2 H).
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－［［３－ブロモ－７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（チアゾール－２－イルメチル）アミノ］－５－クロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］メチル］－２－ヒドロキシ－エチル］－Ｎ－（トリフルオロメチル）カルバメートの脱保護により、（２Ｒ）－３－［３－ブロモ－５－クロロ－７－（チアゾール－２－イルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］－２－（トリフルオロメチルアミノ）プロパン－１－オール、ギ酸塩が得られた。MS m/z 501.2, 503.1, 505.1 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 8.37 (s, 1 H), 7.80 (d, J= 3.1 Hz, 1 H), 7.56 (d, J= 3.2 Hz, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 4.92 (s, 2 H), 4.26 (br s, 1 H), 4.14 - 4.22 (m, 1 H), 3.80 - 3.94 (m, 1 H), 3.35 - 3.47 (m, 2 H).
実施例８（化合物１１３）
２－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－（メタンスルホニル）プロピル］－３，５－ジクロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルスルホニル－プロピル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の、実施例５における手順に従って調製したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルスルファニル－プロピル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（２５６．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、３－クロロペルオキシ安息香酸（１８９．４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．９ｅｑ．）を０℃にて添加した。反応を０℃にて１時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム（３．０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、相分離器を使用してＤＣＭ（５×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇ、１０％ＤＣＭを有するヘキサン中０～４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルスルホニル－プロピル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（２３２．８ｍｇ、８６％収率）をオフホワイト泡状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ６３４．３［Ｍ＋Ｈ］+、６５６．４［Ｍ＋Ｎａ］+。
２－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－（メタンスルホニル）プロピル］－３，５－ジクロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の、実施例５における手順に従って調製したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルスルファニル－プロピル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（２５６．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、３－クロロペルオキシ安息香酸（１８９．４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．９ｅｑ．）を０℃にて添加した。反応を０℃にて１時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム（３．０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、相分離器を使用してＤＣＭ（５×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇ、１０％ＤＣＭを有するヘキサン中０～４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルスルホニル－プロピル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（２３２．８ｍｇ、８６％収率）をオフホワイト泡状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ６３４．３［Ｍ＋Ｈ］+、６５６．４［Ｍ＋Ｎａ］+。
ステップ２：（Ｒ）－２－（２－アミノ－３－（メチルスルホニル）プロピル）－３，５－ジクロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン
実施例２のステップ３に記載されている一般的手順に従ったＢｏｃ基の除去により、（Ｒ）－２－（２－アミノ－３－（メチルスルホニル）プロピル）－３，５－ジクロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩が得られたMS m/z 434.3, 436.3 [M+H]+, 432.2 [M-H]-; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (br s, 3 H), 7.98 (br t, J=5.49 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.37 - 6.43 (m, 2 H), 4.54 (br d, J=5.19 Hz, 2 H), 3.95 - 4.06 (m, 1 H), 3.45 - 3.66 (m, 4 H), 3.17 (s, 3 H).
実施例２のステップ３に記載されている一般的手順に従ったＢｏｃ基の除去により、（Ｒ）－２－（２－アミノ－３－（メチルスルホニル）プロピル）－３，５－ジクロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩が得られたMS m/z 434.3, 436.3 [M+H]+, 432.2 [M-H]-; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (br s, 3 H), 7.98 (br t, J=5.49 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.37 - 6.43 (m, 2 H), 4.54 (br d, J=5.19 Hz, 2 H), 3.95 - 4.06 (m, 1 H), 3.45 - 3.66 (m, 4 H), 3.17 (s, 3 H).
以下の化合物を、実施例８の手順に従って、適切な出発材料、試薬および反応条件を置換することにより調製した。
実施例９（化合物４７）
２－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－フルオロブチル］－３，５－ジクロロ－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－フルオロ－ブチル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（チアゾール－２－イルメチル）カルバメート
実施例３における手順に従って調製したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－ヒドロキシ－ブチル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（チアゾール－２－イルメチル）カルバメート（３５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および、トルエン（０．２ｍＬ）中のフッ化ピリジン－２－スルホニル（１１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）の混合物に、７－メチル－１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン（１８ｍｇ、０．０１７ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を添加した。混合物を室温にて３日かけて撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、ヘキサン中酢酸エチル（５～５０％勾配）を用いてシリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－フルオロ－ブチル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（チアゾール－２－イルメチル）カルバメート（３０ｍｇ、８５％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ６２７．２、６２９．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
２－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－フルオロブチル］－３，５－ジクロロ－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩
実施例３における手順に従って調製したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－ヒドロキシ－ブチル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（チアゾール－２－イルメチル）カルバメート（３５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および、トルエン（０．２ｍＬ）中のフッ化ピリジン－２－スルホニル（１１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）の混合物に、７－メチル－１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン（１８ｍｇ、０．０１７ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を添加した。混合物を室温にて３日かけて撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、ヘキサン中酢酸エチル（５～５０％勾配）を用いてシリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－フルオロ－ブチル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（チアゾール－２－イルメチル）カルバメート（３０ｍｇ、８５％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ６２７．２、６２９．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
ステップ２：（３Ｓ）－３－アミノ－４－［３，５－ジクロロ－７－（チアゾール－２－イルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］ブタン－１－オール
ジオキサン中のＨＣｌを使用した実施例２のステップ３に記載されている一般的なＢｏｃ－脱保護手順をその後続けて、（３Ｓ）－３－アミノ－４－［３，５－ジクロロ－７－（チアゾール－２－イルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］ブタン－１－オール二塩酸塩（１４ｍｇ、９９％収率）を得た。MS m/z 405.1, 407.2, 409.1 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.08 (d, J= 3.5 Hz, 1 H), 7.91 (d, J= 3.5 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 5.23 (s, 2 H), 4.61 - 4.81 (m, 2 H), 3.85 - 3.95 (m, 1 H), 3.51 (qd, J= 14.9, 7.2 Hz, 2 H), 2.12 - 2.26 (m, 2 H).
ジオキサン中のＨＣｌを使用した実施例２のステップ３に記載されている一般的なＢｏｃ－脱保護手順をその後続けて、（３Ｓ）－３－アミノ－４－［３，５－ジクロロ－７－（チアゾール－２－イルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］ブタン－１－オール二塩酸塩（１４ｍｇ、９９％収率）を得た。MS m/z 405.1, 407.2, 409.1 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.08 (d, J= 3.5 Hz, 1 H), 7.91 (d, J= 3.5 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 5.23 (s, 2 H), 4.61 - 4.81 (m, 2 H), 3.85 - 3.95 (m, 1 H), 3.51 (qd, J= 14.9, 7.2 Hz, 2 H), 2.12 - 2.26 (m, 2 H).
以下の化合物を、実施例９の手順に従って、適切な出発材料、試薬および反応条件を置換することにより調製した。
実施例１０（化合物１０７）
２－［（２Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジフルオロブチル］－３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩
ステップ１：（３Ｓ）－３－アミノ－４－［３－ブロモ－５－クロロ－７－（２－チエニルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］ブタン－１－オール
ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の、実施例２における手順に従って調製したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ブロモ－２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－ブチル］－５－クロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバメート（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて４時間撹拌した後で、反応を減圧下で濃縮した。生成物を後続のステップでさらなる精製なしで使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ４４６．８、４４８．２、４５０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
２－［（２Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジフルオロブチル］－３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩
ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の、実施例２における手順に従って調製したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ブロモ－２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－ブチル］－５－クロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバメート（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて４時間撹拌した後で、反応を減圧下で濃縮した。生成物を後続のステップでさらなる精製なしで使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ４４６．８、４４８．２、４５０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［３－ブロモ－５－クロロ－７－（２－チエニルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］メチル］－３－ヒドロキシ－プロピル］－２－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド
ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－アミノ－４－［３－ブロモ－５－クロロ－７－（２－チエニルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］ブタン－１－オール（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて塩化２－ニトロベンゼンスルホニル（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）を添加した。室温にて１時間撹拌した後で、混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）、次いでＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。沈殿物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［３－ブロモ－５－クロロ－７－（２－チエニルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］メチル］－３－ヒドロキシ－プロピル］－２－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（１１９ｍｇ、８４％収率）を薄黄色固体として得た。MS m/z 631.2, 633.2, 635.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.08 (br d, J= 8.5 Hz, 1 H), 7.84 (br t, J= 5.8 Hz, 1 H), 7.65 (t, J= 7.9 Hz, 2 H), 7.30-7.47 (m, 3 H), 7.10-7.20 (m, 1 H), 7.03 (t, J= 4.1 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.71 (br d, J= 5.8 Hz, 2H), 4.41 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 3.78-3.97 (m, 1H), 3.44-3.54 (m, 1H), 3.15 (br dd, J= 14.3, 5.2 Hz, 1H), 2.99 (dd, J= 14.5, 8.7 Hz, 1H), 1.63-1.81 (m, 2H).
ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－アミノ－４－［３－ブロモ－５－クロロ－７－（２－チエニルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］ブタン－１－オール（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて塩化２－ニトロベンゼンスルホニル（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）を添加した。室温にて１時間撹拌した後で、混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）、次いでＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。沈殿物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［３－ブロモ－５－クロロ－７－（２－チエニルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］メチル］－３－ヒドロキシ－プロピル］－２－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（１１９ｍｇ、８４％収率）を薄黄色固体として得た。MS m/z 631.2, 633.2, 635.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.08 (br d, J= 8.5 Hz, 1 H), 7.84 (br t, J= 5.8 Hz, 1 H), 7.65 (t, J= 7.9 Hz, 2 H), 7.30-7.47 (m, 3 H), 7.10-7.20 (m, 1 H), 7.03 (t, J= 4.1 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.71 (br d, J= 5.8 Hz, 2H), 4.41 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 3.78-3.97 (m, 1H), 3.44-3.54 (m, 1H), 3.15 (br dd, J= 14.3, 5.2 Hz, 1H), 2.99 (dd, J= 14.5, 8.7 Hz, 1H), 1.63-1.81 (m, 2H).
ステップ３：Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［３－ブロモ－５－クロロ－７－（２－チエニルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］メチル］－３－オキソ－プロピル］－２－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド
ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中のＮ－［（１Ｓ）－１－［［３－ブロモ－５－クロロ－７－（２－チエニルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］メチル］－３－ヒドロキシ－プロピル］－２－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、デス－マーチンペルヨージナン、１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を添加した。室温にて４時間撹拌した後で、混合物を濃縮して、Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［３－ブロモ－５－クロロ－７－（２－チエニルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］メチル］－３－オキソ－プロピル］－２－ニトロ－ベンゼンスルホンアミドを得、これをさらなる精製なしで使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ６２９．２、６３１．２、６３３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中のＮ－［（１Ｓ）－１－［［３－ブロモ－５－クロロ－７－（２－チエニルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］メチル］－３－ヒドロキシ－プロピル］－２－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、デス－マーチンペルヨージナン、１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を添加した。室温にて４時間撹拌した後で、混合物を濃縮して、Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［３－ブロモ－５－クロロ－７－（２－チエニルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］メチル］－３－オキソ－プロピル］－２－ニトロ－ベンゼンスルホンアミドを得、これをさらなる精製なしで使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ６２９．２、６３１．２、６３３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－ブロモ－５－クロロ－７－（（チオフェン－２－イルメチル）アミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－４，４－ジフルオロブタン－２－イル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の、ステップ３からのＮ－［（１Ｓ）－１－［［３－ブロモ－５－クロロ－７－（２－チエニルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］メチル］－３－オキソ－プロピル］－２－ニトロ－ベンゼンスルホンアミドの溶液に、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物（０．２５ｇ、１Ｍ）を室温にて添加した。３０分撹拌した後で、反応を飽和ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－ブロモ－５－クロロ－７－（（チオフェン－２－イルメチル）アミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－４，４－ジフルオロブタン－２－イル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミドを得、これをさらなる精製なしで使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ６５１．１、６５３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の、ステップ３からのＮ－［（１Ｓ）－１－［［３－ブロモ－５－クロロ－７－（２－チエニルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］メチル］－３－オキソ－プロピル］－２－ニトロ－ベンゼンスルホンアミドの溶液に、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物（０．２５ｇ、１Ｍ）を室温にて添加した。３０分撹拌した後で、反応を飽和ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－ブロモ－５－クロロ－７－（（チオフェン－２－イルメチル）アミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－４，４－ジフルオロブタン－２－イル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミドを得、これをさらなる精製なしで使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ６５１．１、６５３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ５：２－［（２Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジフルオロ－ブチル］－３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－（２－チエニルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン
ＤＭＦ（１ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）中のＮ－［（１Ｓ）－１－［［３－ブロモ－５－クロロ－７－（２－チエニルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］メチル］－３，３－ジフルオロ－プロピル］－２－ニトロ－ベンゼンスルホンアミドの溶液に、チオフェノール（０．０２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１８時間撹拌した後で、混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製した。収集した分画を濃縮し、次いで１Ｍ ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ（１ｍＬ）で処理して、２－［（２Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジフルオロ－ブチル］－３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－（２－チエニルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩（４．０ｍｇ、９．４％収率）を白色固体として得た。MS m/z 466.1, 468.0, 470.1 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 7.33 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 7.11 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.00 (t, J= 4.3 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.04-6.37 (m, 1 H), 4.71-4.83 (m, 2 H), 3.98 (五重線, J= 6.8 Hz, 1 H), 3.36-3.51 (m, 2 H), 2.25-2.45 (m, 2 H).
ＤＭＦ（１ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）中のＮ－［（１Ｓ）－１－［［３－ブロモ－５－クロロ－７－（２－チエニルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］メチル］－３，３－ジフルオロ－プロピル］－２－ニトロ－ベンゼンスルホンアミドの溶液に、チオフェノール（０．０２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１８時間撹拌した後で、混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製した。収集した分画を濃縮し、次いで１Ｍ ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ（１ｍＬ）で処理して、２－［（２Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジフルオロ－ブチル］－３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－（２－チエニルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩（４．０ｍｇ、９．４％収率）を白色固体として得た。MS m/z 466.1, 468.0, 470.1 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 7.33 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 7.11 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.00 (t, J= 4.3 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.04-6.37 (m, 1 H), 4.71-4.83 (m, 2 H), 3.98 (五重線, J= 6.8 Hz, 1 H), 3.36-3.51 (m, 2 H), 2.25-2.45 (m, 2 H).
実施例１１（化合物４５）
２－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－メトキシプロピル］－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メトキシ－プロピル］－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の、実施例３における手順に従って調製したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシ－プロピル］－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（１２６．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、鉱油中の水素化ナトリウム（６０質量％）（１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ．）を０℃にて添加した。混合物を０℃にて５分撹拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１１２ｍｇ、０．１２０ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）中のヨードメタン（２．０Ｍ）を添加した。反応を室温に温め、次いで室温にて終夜撹拌した。反応を水（約５ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、続いてブライン（約３０ｍＬ）で洗浄した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、１０％ＤＣＭを有するヘキサン中０～３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メトキシ－プロピル］－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（８８．０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、０．６８ｅｑ．）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５６６．３［Ｍ＋Ｈ］+、５８８．２、５９０．３［Ｍ＋Ｎａ］+。
２－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－メトキシプロピル］－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の、実施例３における手順に従って調製したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシ－プロピル］－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（１２６．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、鉱油中の水素化ナトリウム（６０質量％）（１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ．）を０℃にて添加した。混合物を０℃にて５分撹拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１１２ｍｇ、０．１２０ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）中のヨードメタン（２．０Ｍ）を添加した。反応を室温に温め、次いで室温にて終夜撹拌した。反応を水（約５ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、続いてブライン（約３０ｍＬ）で洗浄した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、１０％ＤＣＭを有するヘキサン中０～３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メトキシ－プロピル］－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（８８．０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、０．６８ｅｑ．）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５６６．３［Ｍ＋Ｈ］+、５８８．２、５９０．３［Ｍ＋Ｎａ］+。
ステップ２：（Ｒ）－２－（２－アミノ－３－メトキシプロピル）－５－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン
ジオキサン中のＨＣｌを使用する、実施例２のステップ３に記載されている一般的手順に従ったＢｏｃ基の除去により、（Ｒ）－２－（２－アミノ－３－メトキシプロピル）－５－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩が得られた。MS m/z 366.3, 368.2 [M+H]+; 1H NMR 500 MHz (DMSO-d6) δ ppm 8.33 (br s, 3 H), 7.65 (br s, 1 H), 7.56 - 7.62 (m, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.39 - 6.42 (m, 1 H), 6.36 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 4.51 (br s, 2 H), 3.44 - 3.53 (m, 2 H), 3.34 - 3.43 (m, 1 H), 3.31 (s, 3 H), 3.24 (dd, J=14.55, 5.29 Hz, 1 H), 3.18 (dd, J=14.49, 9.25 Hz, 1 H), 2.25 (s, 3 H).
ジオキサン中のＨＣｌを使用する、実施例２のステップ３に記載されている一般的手順に従ったＢｏｃ基の除去により、（Ｒ）－２－（２－アミノ－３－メトキシプロピル）－５－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩が得られた。MS m/z 366.3, 368.2 [M+H]+; 1H NMR 500 MHz (DMSO-d6) δ ppm 8.33 (br s, 3 H), 7.65 (br s, 1 H), 7.56 - 7.62 (m, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.39 - 6.42 (m, 1 H), 6.36 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 4.51 (br s, 2 H), 3.44 - 3.53 (m, 2 H), 3.34 - 3.43 (m, 1 H), 3.31 (s, 3 H), 3.24 (dd, J=14.55, 5.29 Hz, 1 H), 3.18 (dd, J=14.49, 9.25 Hz, 1 H), 2.25 (s, 3 H).
以下の化合物を、実施例１１の手順に従って、適切な出発材料、試薬および反応条件を置換することにより調製した。
実施例１２（化合物１１５）
３－（５－クロロ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－Ｄ－アラニン二塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－オキソプロピル）－３，５－ジクロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート
ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の、実施例３における手順に従って調製したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシ－プロピル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（６１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、デス－マーチンペルヨージナン、１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン（５４６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を添加した。室温にて２時間撹拌した後で、混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（３ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（１ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3（１ｍＬ）と３０分撹拌した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－オキソプロピル）－３，５－ジクロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（５１０ｍｇ、８３％収率）を透明油状物として得た。MS m/z 569.9 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 9.51 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 6.33 (br s, 1H), 6.24 (br s, 1H), 4.90-4.98 (m, 2H), 4.10-4.23 (m, 1H), 3.35-3.41 (m, 1H), 3.13-3.26 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.36 (s, 9H).
３－（５－クロロ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－Ｄ－アラニン二塩酸塩
ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の、実施例３における手順に従って調製したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシ－プロピル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（６１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、デス－マーチンペルヨージナン、１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン（５４６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を添加した。室温にて２時間撹拌した後で、混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（３ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（１ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3（１ｍＬ）と３０分撹拌した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－オキソプロピル）－３，５－ジクロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（５１０ｍｇ、８３％収率）を透明油状物として得た。MS m/z 569.9 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 9.51 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 6.33 (br s, 1H), 6.24 (br s, 1H), 4.90-4.98 (m, 2H), 4.10-4.23 (m, 1H), 3.35-3.41 (m, 1H), 3.13-3.26 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.36 (s, 9H).
ステップ２：（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２－フリルメチル）アミノ］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］プロパン酸
ｔｅｒｔ－ブタノール（４．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－オキソ－プロピル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（５１０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ2ＰＯ4（３２２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）、続いて２－メチル－２－ブテン（０．８ｍＬ、９ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）および最終的にＮａＣｌＯ2（１６２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を添加した。室温にて０．５時間撹拌した後で、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して、（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２－フリルメチル）アミノ］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］プロパン酸（４９８ｍｇ、９５％収率）を白色固体として得た。MS m/z 586.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.79-13.13 (m, 1 H), 7.55-7.59 (m, 1 H), 7.51-7.54 (m, 1 H), 7.25-7.33 (m, 1 H), 6.29-6.36 (m, 1 H), 6.20-6.26 (m, 1 H), 4.90-5.01 (m, 2 H), 4.19-4.25 (m, 1 H), 3.50-3.59 (m, 1 H), 3.21-3.29 (m, 1 H), 1.37-1.40 (s, 9 H), 1.33-1.37 (s, 9 H).
ｔｅｒｔ－ブタノール（４．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－オキソ－プロピル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（５１０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ2ＰＯ4（３２２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）、続いて２－メチル－２－ブテン（０．８ｍＬ、９ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）および最終的にＮａＣｌＯ2（１６２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を添加した。室温にて０．５時間撹拌した後で、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して、（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２－フリルメチル）アミノ］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］プロパン酸（４９８ｍｇ、９５％収率）を白色固体として得た。MS m/z 586.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.79-13.13 (m, 1 H), 7.55-7.59 (m, 1 H), 7.51-7.54 (m, 1 H), 7.25-7.33 (m, 1 H), 6.29-6.36 (m, 1 H), 6.20-6.26 (m, 1 H), 4.90-5.01 (m, 2 H), 4.19-4.25 (m, 1 H), 3.50-3.59 (m, 1 H), 3.21-3.29 (m, 1 H), 1.37-1.40 (s, 9 H), 1.33-1.37 (s, 9 H).
ステップ３：（２Ｒ）－２－アミノ－３－［３，５－ジクロロ－７－（２－フリルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］プロパン酸
ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中の（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２－フリルメチル）アミノ］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］プロパン酸（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。固体をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、（２Ｒ）－２－アミノ－３－［３，５－ジクロロ－７－（２－フリルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］プロパン酸二塩酸塩（５５ｍｇ、８８％収率）を得た。MS m/z 366.1, 368.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.64 (br s, 3 H), 7.93-8.06 (m, 1 H), 7.57-7.65 (m, 1 H), 6.68-6.75 (m, 1 H), 6.35-6.46 (m, 2 H), 4.48-4.60 (m, 2 H), 4.11-4.23 (m, 1 H), 3.48-3.57 (m, 2H), COOHピークは認められない.
ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中の（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２－フリルメチル）アミノ］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］プロパン酸（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。固体をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、（２Ｒ）－２－アミノ－３－［３，５－ジクロロ－７－（２－フリルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］プロパン酸二塩酸塩（５５ｍｇ、８８％収率）を得た。MS m/z 366.1, 368.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.64 (br s, 3 H), 7.93-8.06 (m, 1 H), 7.57-7.65 (m, 1 H), 6.68-6.75 (m, 1 H), 6.35-6.46 (m, 2 H), 4.48-4.60 (m, 2 H), 4.11-4.23 (m, 1 H), 3.48-3.57 (m, 2H), COOHピークは認められない.
以下の化合物を、実施例１２の手順に従って、適切な出発材料、試薬および反応条件を置換することにより調製した。
実施例１３（化合物７２）
２－［（２Ｒ）－２－アミノブタ－３－エン－１－イル］－３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（３－ブロモ－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ－３－エン－１－イル）－５－クロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（チアゾール－２－イルメチル）カルバメート
ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（２６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）の懸濁液に、ＴＨＦ（０．６８ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）中のＫＨＭＤＳ（１Ｍ）を添加した。混合物を室温にて２時間撹拌し、次いで－７８℃に冷却した。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の、実施例１２における手順に従って調製したｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（３－ブロモ－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－オキソプロピル）－５－クロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（チアゾール－２－イルメチル）カルバメート（２１５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加し、温度を室温に温め、終夜撹拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン（５～３５％勾配）を用いてシリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（３－ブロモ－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ－３－エン－１－イル）－５－クロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（チアゾール－２－イルメチル）カルバメート（８６ｍｇ、４０％収率）を得た。1H NMR (CDCl3) δ: 7.71 (d, J= 3.1 Hz, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 2 H), 5.87 (s, 1 H), 5.23 (d, J= 17.1 Hz, 1 H), 5.16 - 5.20 (m, 3 H), 4.50 - 4.75 (m, 2 H), 3.20 - 3.40 (m, 2 H), 1.38 - 1.51 (m, 18 H).
２－［（２Ｒ）－２－アミノブタ－３－エン－１－イル］－３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩
ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（２６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）の懸濁液に、ＴＨＦ（０．６８ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）中のＫＨＭＤＳ（１Ｍ）を添加した。混合物を室温にて２時間撹拌し、次いで－７８℃に冷却した。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の、実施例１２における手順に従って調製したｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（３－ブロモ－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－オキソプロピル）－５－クロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（チアゾール－２－イルメチル）カルバメート（２１５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加し、温度を室温に温め、終夜撹拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン（５～３５％勾配）を用いてシリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（３－ブロモ－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ－３－エン－１－イル）－５－クロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（チアゾール－２－イルメチル）カルバメート（８６ｍｇ、４０％収率）を得た。1H NMR (CDCl3) δ: 7.71 (d, J= 3.1 Hz, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 2 H), 5.87 (s, 1 H), 5.23 (d, J= 17.1 Hz, 1 H), 5.16 - 5.20 (m, 3 H), 4.50 - 4.75 (m, 2 H), 3.20 - 3.40 (m, 2 H), 1.38 - 1.51 (m, 18 H).
ステップ２：２－［（２Ｒ）－２－アミノブタ－３－エニル］－３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－（チアゾール－２－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン
ジオキサン中のＨＣｌを使用する、実施例２のステップ３に記載されている一般的手順に従ったＢｏｃ基の除去により、２－［（２Ｒ）－２－アミノブタ－３－エニル］－３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－（チアゾール－２－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩が得られた。MS m/z 429.0, 431.1, 433.0 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.82-7.89 (m, 1 H), 7.63-7.69 (m, 1 H), 6.66-6.73 (m, 1 H), 5.81-5.91 (m, 1 H), 5.28-5.37 (m, 2 H), 4.98 (s, 2 H), 4.06-4.17 (m, 1 H), 3.38-3.46 (m, 2 H).
ジオキサン中のＨＣｌを使用する、実施例２のステップ３に記載されている一般的手順に従ったＢｏｃ基の除去により、２－［（２Ｒ）－２－アミノブタ－３－エニル］－３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－（チアゾール－２－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩が得られた。MS m/z 429.0, 431.1, 433.0 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.82-7.89 (m, 1 H), 7.63-7.69 (m, 1 H), 6.66-6.73 (m, 1 H), 5.81-5.91 (m, 1 H), 5.28-5.37 (m, 2 H), 4.98 (s, 2 H), 4.06-4.17 (m, 1 H), 3.38-3.46 (m, 2 H).
以下の化合物を、実施例１３の手順に従って、適切な出発材料、試薬および反応条件を置換することにより調製した。
実施例１４（化合物１２３）
２－［（２Ｒ）－２－アミノブタ－３－イン－１－イル］－３－メチル－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブタ－３－イニル］－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の、実施例１２における手順に従って調製したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－オキソ－プロピル］－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（２０２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．０４３ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ、１．９７ｅｑ．）の撹拌懸濁液に、アセトニトリル中のジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（１０質量％）（８００ｍｇ、１．０ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を０℃にて添加した。反応を室温にて終夜撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水性後処理、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇ、０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製を施して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブタ－３－イニル］－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（１３６．５ｍｇ、６８％収率）をオフホワイト泡状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５４６．２、５４８．４［Ｍ＋Ｈ］+。
２－［（２Ｒ）－２－アミノブタ－３－イン－１－イル］－３－メチル－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の、実施例１２における手順に従って調製したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－オキソ－プロピル］－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（２０２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．０４３ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ、１．９７ｅｑ．）の撹拌懸濁液に、アセトニトリル中のジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（１０質量％）（８００ｍｇ、１．０ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を０℃にて添加した。反応を室温にて終夜撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水性後処理、およびフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇ、０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製を施して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブタ－３－イニル］－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（１３６．５ｍｇ、６８％収率）をオフホワイト泡状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５４６．２、５４８．４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：（Ｒ）－２－（２－アミノブタ－３－イン－１－イル）－５－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン
ジオキサン中のＨＣｌを使用する一般的な脱保護手順をその後行って、（Ｒ）－２－（２－アミノブタ－３－イン－１－イル）－５－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩を得た。MS m/z 346.2, 348.3 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.84 (br d, J= 4.27 Hz, 3 H), 7.67 (br s, 1 H), 7.55 - 7.63 (m, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.40 (dd, J= 3.05, 1.83 Hz, 1 H), 6.36 (d, J= 2.75 Hz, 1 H), 4.51 (br s, 2 H), 4.23 - 4.36 (m, 1 H), 3.72 (d, J= 2.25 Hz, 1 H), 3.49 (dd, J= 14.19, 4.73 Hz, 1 H), 3.32 (dd, J= 14.19, 10.25 Hz, 1 H), 2.29 (s, 3 H).
ジオキサン中のＨＣｌを使用する一般的な脱保護手順をその後行って、（Ｒ）－２－（２－アミノブタ－３－イン－１－イル）－５－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩を得た。MS m/z 346.2, 348.3 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.84 (br d, J= 4.27 Hz, 3 H), 7.67 (br s, 1 H), 7.55 - 7.63 (m, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.40 (dd, J= 3.05, 1.83 Hz, 1 H), 6.36 (d, J= 2.75 Hz, 1 H), 4.51 (br s, 2 H), 4.23 - 4.36 (m, 1 H), 3.72 (d, J= 2.25 Hz, 1 H), 3.49 (dd, J= 14.19, 4.73 Hz, 1 H), 3.32 (dd, J= 14.19, 10.25 Hz, 1 H), 2.29 (s, 3 H).
以下の化合物を、実施例１４の手順に従って、適切な出発材料、試薬および反応条件を置換することにより調製した。
実施例１５（化合物１２４）
３－（３，５－ジクロロ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－フルオロフェニル）－Ｄ－アラニンアミド二塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（４－クロロアニリノ）－３－オキソ－プロピル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート
アセトニトリル（１ｍＬ）中の、実施例１２における手順に従って調製した（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２－フリルメチル）アミノ］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］プロパン酸（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（５５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）および４－クロロアニリン（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）の溶液に、１－メチルイミダゾール（０．０３ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を添加した。室温にて１時間撹拌した後で、混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０～３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（４－クロロアニリノ）－３－オキソ－プロピル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（５２ｍｇ、４４％収率）を透明泡状物として得た。MS m/z 695.3, 697.3 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.51 (br s, 1 H), 7.46 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 7.26-7.32 (m, 4 H), 7.18 (s, 1 H), 6.27 (br s, 1 H), 6.19 (d, J= 3.1 Hz, 1 H), 4.79-4.86 (m, 2 H), 4.65-4.72 (m, 1 H), 3.52-3.64 (m, 2H), 1.44 (s, 9 H), 1.41 (s, 9 H).
３－（３，５－ジクロロ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－フルオロフェニル）－Ｄ－アラニンアミド二塩酸塩
アセトニトリル（１ｍＬ）中の、実施例１２における手順に従って調製した（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２－フリルメチル）アミノ］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］プロパン酸（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（５５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）および４－クロロアニリン（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）の溶液に、１－メチルイミダゾール（０．０３ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を添加した。室温にて１時間撹拌した後で、混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０～３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（４－クロロアニリノ）－３－オキソ－プロピル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（５２ｍｇ、４４％収率）を透明泡状物として得た。MS m/z 695.3, 697.3 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.51 (br s, 1 H), 7.46 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 7.26-7.32 (m, 4 H), 7.18 (s, 1 H), 6.27 (br s, 1 H), 6.19 (d, J= 3.1 Hz, 1 H), 4.79-4.86 (m, 2 H), 4.65-4.72 (m, 1 H), 3.52-3.64 (m, 2H), 1.44 (s, 9 H), 1.41 (s, 9 H).
ステップ２：（２Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（４－クロロフェニル）－３－［３，５－ジクロロ－７－（２－フリルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］プロパンアミド
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（４－クロロアニリノ）－３－オキソ－プロピル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（５２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて４時間撹拌した。混合物を濃縮し、固体をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、（２Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（４－クロロフェニル）－３－［３，５－ジクロロ－７－（２－フリルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］プロパンアミド塩酸塩（３３ｍｇ、７８％収率）をベージュ色固体として得た。MS m/z 495.0, 497.0 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.94-11.08 (s, 1 H), 8.70-8.82 (br s, 3 H), 7.90-8.02 (m, 1 H), 7.54-7.66 (m, 3 H), 7.40 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 6.68 (s, 1 H), 6.32-6.44 (m, 2 H), 4.47-4.59 (m, 2 H), 4.22-4.32 (m, 1 H), 3.51-3.67 (m, 2 H).
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（４－クロロアニリノ）－３－オキソ－プロピル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（５２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて４時間撹拌した。混合物を濃縮し、固体をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、（２Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（４－クロロフェニル）－３－［３，５－ジクロロ－７－（２－フリルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］プロパンアミド塩酸塩（３３ｍｇ、７８％収率）をベージュ色固体として得た。MS m/z 495.0, 497.0 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.94-11.08 (s, 1 H), 8.70-8.82 (br s, 3 H), 7.90-8.02 (m, 1 H), 7.54-7.66 (m, 3 H), 7.40 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 6.68 (s, 1 H), 6.32-6.44 (m, 2 H), 4.47-4.59 (m, 2 H), 4.22-4.32 (m, 1 H), 3.51-3.67 (m, 2 H).
以下の化合物を、実施例１５の手順に従って、適切な出発材料、試薬および反応条件を置換することにより調製した。
実施例１６（化合物５１）
２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－５－クロロ－３－シクロプロピル－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－５－クロロ－３－シクロプロピルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート
ジオキサン（０．８ｍＬ）中の、実施例２における手順に従って調製したｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－ブロモ－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－５－クロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（８８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびカリウムシクロプロピルトリフルオロボレート（２９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１２ｍｇ、０．１０００ｅｑ．）およびＫ2ＣＯ3（Ｈ2Ｏ中２Ｍ、０．２２ｍＬ、３．０ｅｑ．）を添加した。封管を９０℃に５時間加熱した。冷却した後で、混合物をＥｔＯＡｃおよびＮＨ4Ｃｌ（ａｑ．）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、望ましい生成物および未反応の出発材料の混合物を得、これを次いで、０．１％ＴＦＡを有する水中２５～１００％ＣＨ3ＣＮを用いた分取ＨＰＬＣ上でさらに精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－５－クロロ－３－シクロプロピルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（５３ｍｇ、６４％収率）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５６２．２、５６４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－５－クロロ－３－シクロプロピル－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩
ジオキサン（０．８ｍＬ）中の、実施例２における手順に従って調製したｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－ブロモ－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－５－クロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（８８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびカリウムシクロプロピルトリフルオロボレート（２９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１２ｍｇ、０．１０００ｅｑ．）およびＫ2ＣＯ3（Ｈ2Ｏ中２Ｍ、０．２２ｍＬ、３．０ｅｑ．）を添加した。封管を９０℃に５時間加熱した。冷却した後で、混合物をＥｔＯＡｃおよびＮＨ4Ｃｌ（ａｑ．）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、望ましい生成物および未反応の出発材料の混合物を得、これを次いで、０．１％ＴＦＡを有する水中２５～１００％ＣＨ3ＣＮを用いた分取ＨＰＬＣ上でさらに精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－５－クロロ－３－シクロプロピルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（５３ｍｇ、６４％収率）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５６２．２、５６４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：（Ｓ）－２－（２－アミノプロピル）－５－クロロ－３－シクロプロピル－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－５－クロロ－３－シクロプロピルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（５３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）中で室温にて１時間撹拌した。有機揮発性物質を除去した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、（Ｓ）－２－（２－アミノプロピル）－５－クロロ－３－シクロプロピル－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン（３３ｍｇ、８９％収率）を塩酸塩として得た。MS m/z 362.1, 364.2 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 7.49 (t, J= 0.9 Hz, 1 H), 7.04 (s, 1H), 6.42 (dd, J= 3.2, 12.5 Hz, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 3.75 - 3.78 (m, 1 H), 3.42 - 3.44 (m, 1 H), 3.38 - 3.40 (m, 1 H), 1.84-1.87 (m, 1 H), 1.39 (d, J= 6.6 Hz, 3 H), 1.19-1.21 (m, 2 H), 0.85-0.86 (m, 2 H).
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－５－クロロ－３－シクロプロピルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（５３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）中で室温にて１時間撹拌した。有機揮発性物質を除去した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、（Ｓ）－２－（２－アミノプロピル）－５－クロロ－３－シクロプロピル－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン（３３ｍｇ、８９％収率）を塩酸塩として得た。MS m/z 362.1, 364.2 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 7.49 (t, J= 0.9 Hz, 1 H), 7.04 (s, 1H), 6.42 (dd, J= 3.2, 12.5 Hz, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 3.75 - 3.78 (m, 1 H), 3.42 - 3.44 (m, 1 H), 3.38 - 3.40 (m, 1 H), 1.84-1.87 (m, 1 H), 1.39 (d, J= 6.6 Hz, 3 H), 1.19-1.21 (m, 2 H), 0.85-0.86 (m, 2 H).
以下の化合物を、実施例１６の手順に従って、適切な出発材料、試薬および反応条件を置換することにより調製した。
実施例１７（化合物１０９）
２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－５－クロロ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルホルメート
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（５－クロロ－３－シアノ－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）カルバメート
ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の、実施例２における手順に従って調製したｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－ブロモ－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－５－クロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（６７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＣｕＣＮ（２２ｍｇ、２．２ｅｑ．）の混合物を、アルゴンで脱気した。封管を１５０℃にて８時間加熱した。冷却した後で、０．１ｍＬのＮＨ4Ｃｌ（ｓａｔ．ａｑ．）および０．１ｍＬのＮａＨＣＯ3（ｓａｔ．ａｑ．）を添加した。混合物を１５分撹拌し、濾過し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を、０．１％ギ酸を有する水中１０～１００％ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（５－クロロ－３－シアノ－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（１５ｍｇ、３０％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４４７．２、４４９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－５－クロロ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルホルメート
ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の、実施例２における手順に従って調製したｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－ブロモ－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－５－クロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（６７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＣｕＣＮ（２２ｍｇ、２．２ｅｑ．）の混合物を、アルゴンで脱気した。封管を１５０℃にて８時間加熱した。冷却した後で、０．１ｍＬのＮＨ4Ｃｌ（ｓａｔ．ａｑ．）および０．１ｍＬのＮａＨＣＯ3（ｓａｔ．ａｑ．）を添加した。混合物を１５分撹拌し、濾過し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を、０．１％ギ酸を有する水中１０～１００％ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（５－クロロ－３－シアノ－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（１５ｍｇ、３０％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４４７．２、４４９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：（Ｓ）－２－（２－アミノプロピル）－５－クロロ－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（５－クロロ－３－シアノ－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をＨＣｌの溶液（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）中で、室温にて１時間撹拌した。有機揮発性物質を除去した。固体を、０．１％ギ酸を有する水中５～５０％ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）－２－（２－アミノプロピル）－５－クロロ－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（５ｍｇ、３６％収率）をギ酸塩として得た。MS m/z 347.1, 349.1 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 8.44 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.27 (d, J= 1.3 Hz, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 3.48 - 3.51 (m, 1 H), 3.27 - 3.31 (m, 2 H), 1.21 (d, J= 6.6 Hz, 3 H).
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（５－クロロ－３－シアノ－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をＨＣｌの溶液（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）中で、室温にて１時間撹拌した。有機揮発性物質を除去した。固体を、０．１％ギ酸を有する水中５～５０％ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）－２－（２－アミノプロピル）－５－クロロ－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（５ｍｇ、３６％収率）をギ酸塩として得た。MS m/z 347.1, 349.1 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 8.44 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.27 (d, J= 1.3 Hz, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 3.48 - 3.51 (m, 1 H), 3.27 - 3.31 (m, 2 H), 1.21 (d, J= 6.6 Hz, 3 H).
実施例１８（化合物５０および化合物４９）
２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－３，５－ジカルボニトリル塩酸塩
および
２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－３－ブロモ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－３，５－ジシアノチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメートおよびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－ブロモ－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－５－シアノチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、実施例２における手順に従って調製したｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－ブロモ－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－５－クロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、シアン化亜鉛（１１ｍｇ、０．６０ｅｑ．）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（７．１ｍｇ、０．０５ｅｑ．）およびキサントホス（８．９ｍｇ、０．１０ｅｑ．）を添加した。封管を１２０℃にて１時間撹拌した。冷却した後で、混合物をＥｔＯＡｃおよびＮＨ4Ｃｌ（ａｑ．）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、混合物を得、これを、０．１％ＴＦＡを有する水中２５～１００％ＡＣＮを用いた分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－３，５－ジシアノチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（２３ｍｇ、２９％収率）を得、ＭＳ ｍ／ｚ ５３６．３［Ｍ－Ｈ］-、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－ブロモ－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－５－シアノチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（３５ｍｇ、４０％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５９１．２、５９３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－３，５－ジカルボニトリル塩酸塩
および
２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－３－ブロモ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル塩酸塩
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、実施例２における手順に従って調製したｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－ブロモ－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－５－クロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、シアン化亜鉛（１１ｍｇ、０．６０ｅｑ．）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（７．１ｍｇ、０．０５ｅｑ．）およびキサントホス（８．９ｍｇ、０．１０ｅｑ．）を添加した。封管を１２０℃にて１時間撹拌した。冷却した後で、混合物をＥｔＯＡｃおよびＮＨ4Ｃｌ（ａｑ．）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、混合物を得、これを、０．１％ＴＦＡを有する水中２５～１００％ＡＣＮを用いた分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－３，５－ジシアノチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（２３ｍｇ、２９％収率）を得、ＭＳ ｍ／ｚ ５３６．３［Ｍ－Ｈ］-、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－ブロモ－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－５－シアノチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（３５ｍｇ、４０％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５９１．２、５９３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：（Ｓ）－２－（２－アミノプロピル）－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－３，５－ジカルボニトリル
実施例２のステップ３に記載されている一般的なＢｏｃ－脱保護を使用した、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－３，５－ジシアノチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメートの脱保護により、（Ｓ）－２－（２－アミノプロピル）－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－３，５－ジカルボニトリル（１７ｍｇ、９５％収率）が塩酸塩として得られた。MS m/z 338.0 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 7.48 (d, J= 0.9 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 6.40-6.42 (m, 2 H), 4.64 (s, 2 H), 3.79 - 3.81 (m, 1 H), 3.55 - 3.59 (m, 1 H), 3.45 - 3.49 (m, 1 H), 1.42 (d, J= 6.6 Hz, 3 H).
実施例２のステップ３に記載されている一般的なＢｏｃ－脱保護を使用した、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－３，５－ジシアノチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメートの脱保護により、（Ｓ）－２－（２－アミノプロピル）－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－３，５－ジカルボニトリル（１７ｍｇ、９５％収率）が塩酸塩として得られた。MS m/z 338.0 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 7.48 (d, J= 0.9 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 6.40-6.42 (m, 2 H), 4.64 (s, 2 H), 3.79 - 3.81 (m, 1 H), 3.55 - 3.59 (m, 1 H), 3.45 - 3.49 (m, 1 H), 1.42 (d, J= 6.6 Hz, 3 H).
（Ｓ）－２－（２－アミノプロピル）－３－ブロモ－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル
実施例２のステップ３に記載されている一般的なＢｏｃ－脱保護手順を使用した、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－ブロモ－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－５－シアノチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメートの脱保護により、（Ｓ）－２－（２－アミノプロピル）－３－ブロモ－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル（１９ｍｇ、８３％収率）が塩酸塩として得られた。MS m/z 391.0, 393.0 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 7.49 (d, J= 0.9 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 6.40-6.42 (m, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 3.76 - 3.80 (m, 1 H), 3.41 - 3.45 (m, 1 H), 3.37 - 3.39 (m, 1 H), 1.42 (d, J= 6.6 Hz, 3 H).
実施例２のステップ３に記載されている一般的なＢｏｃ－脱保護手順を使用した、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－ブロモ－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－５－シアノチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメートの脱保護により、（Ｓ）－２－（２－アミノプロピル）－３－ブロモ－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル（１９ｍｇ、８３％収率）が塩酸塩として得られた。MS m/z 391.0, 393.0 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 7.49 (d, J= 0.9 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 6.40-6.42 (m, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 3.76 - 3.80 (m, 1 H), 3.41 - 3.45 (m, 1 H), 3.37 - 3.39 (m, 1 H), 1.42 (d, J= 6.6 Hz, 3 H).
以下の化合物を、実施例１８の手順に従って、適切な出発材料、試薬および反応条件を置換することにより調製した。
実施例１９（化合物６０）
２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－３－クロロ－５－メチル－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－５－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イルメチル）カルバメート
ジオキサン（１．０ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の、実施例２における手順に従って調製したｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，５－ジクロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イルメチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（４４ｍｇ、０．０４９ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、Ｃｓ2ＣＯ3（１７１ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）およびＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ ＤＣＭ（１４．４ｍｇ、０．０１７５ｍｍｏｌ、０．０７２７ｅｑ．）の混合物を１２０℃にて２時間撹拌し、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、酢酸エチルおよびジクロロメタン（０～５０％勾配）を用いてシリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－５－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イルメチル）カルバメート（７１ｍｇ、７５％収率）を得た。1H NMR (CDCl3) δ: 7.69 (d, J= 2.6 Hz, 1 H), 7.34 (d, J= 2.9 Hz, 1 H), 7.07 - 7.20 (m, 1 H), 5.19 (br s, 2 H), 4.40 - 4.63 (m, 1 H), 4.00 - 4.11 (m, 1 H), 3.22 (br s, 2 H), 2.74 (br s, 3 H), 1.46 (s, 18 H), 1.19 (d, J= 5.8 Hz, 3 H).
２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－３－クロロ－５－メチル－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩
ジオキサン（１．０ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の、実施例２における手順に従って調製したｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，５－ジクロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イルメチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（４４ｍｇ、０．０４９ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、Ｃｓ2ＣＯ3（１７１ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）およびＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ ＤＣＭ（１４．４ｍｇ、０．０１７５ｍｍｏｌ、０．０７２７ｅｑ．）の混合物を１２０℃にて２時間撹拌し、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、酢酸エチルおよびジクロロメタン（０～５０％勾配）を用いてシリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－５－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イルメチル）カルバメート（７１ｍｇ、７５％収率）を得た。1H NMR (CDCl3) δ: 7.69 (d, J= 2.6 Hz, 1 H), 7.34 (d, J= 2.9 Hz, 1 H), 7.07 - 7.20 (m, 1 H), 5.19 (br s, 2 H), 4.40 - 4.63 (m, 1 H), 4.00 - 4.11 (m, 1 H), 3.22 (br s, 2 H), 2.74 (br s, 3 H), 1.46 (s, 18 H), 1.19 (d, J= 5.8 Hz, 3 H).
ステップ２：２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－３－クロロ－５－メチル－Ｎ－（チアゾール－２－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン
ジオキサン中ＨＣｌを用いた、一般的なＢｏｃ－脱保護手順を使用したｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－５－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イルメチル）カルバメートの脱保護により、２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－３－クロロ－５－メチル－Ｎ－（チアゾール－２－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩（５２ｍｇ、９６％収率）が得られた。MS m/z 353.1, 355.1 [M+H]+. 1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.88 - 7.95 (m, 1 H), 7.71 - 7.78 (m, 1 H), 6.97 - 7.05 (m, 1 H), 5.21 (s, 2 H), 3.73 - 3.85 (m, 1 H), 3.46 - 3.54 (m, 1 H), 3.37 - 3.44 (m, 1 H), 2.73 (s, 3 H), 1.43 (d, J= 6.6 Hz, 3 H).
ジオキサン中ＨＣｌを用いた、一般的なＢｏｃ－脱保護手順を使用したｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－５－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イルメチル）カルバメートの脱保護により、２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－３－クロロ－５－メチル－Ｎ－（チアゾール－２－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩（５２ｍｇ、９６％収率）が得られた。MS m/z 353.1, 355.1 [M+H]+. 1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.88 - 7.95 (m, 1 H), 7.71 - 7.78 (m, 1 H), 6.97 - 7.05 (m, 1 H), 5.21 (s, 2 H), 3.73 - 3.85 (m, 1 H), 3.46 - 3.54 (m, 1 H), 3.37 - 3.44 (m, 1 H), 2.73 (s, 3 H), 1.43 (d, J= 6.6 Hz, 3 H).
実施例２０（化合物２１）
２－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－２－ホルミル－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート
－７８℃のＴＨＦ（１ｍＬ）中の、実施例２における手順に従って調製したｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．１４ｍＬ、１．２ｅｑ．）を添加した。３０分後、ＤＭＦ（０．１１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、５．８ｅｑ．）を滴下添加した。温度を－５０℃に温め、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水、続いてブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中０～２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－２－ホルミル－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（８３ｍｇ、８６％収率）を白色固体として得た。1H NMR (アセトン-d6) δ ppm 10.5 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 6.29-6.33 (m, 2 H), 5.03 (s, 2H), 2.84 (s, 3 H), 1.43 (s, 9 H).
２－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩
－７８℃のＴＨＦ（１ｍＬ）中の、実施例２における手順に従って調製したｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．１４ｍＬ、１．２ｅｑ．）を添加した。３０分後、ＤＭＦ（０．１１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、５．８ｅｑ．）を滴下添加した。温度を－５０℃に温め、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水、続いてブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中０～２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－２－ホルミル－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（８３ｍｇ、８６％収率）を白色固体として得た。1H NMR (アセトン-d6) δ ppm 10.5 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 6.29-6.33 (m, 2 H), 5.03 (s, 2H), 2.84 (s, 3 H), 1.43 (s, 9 H).
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｅ）－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート
ＤＣＥ（０．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－２－ホルミル－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（１５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｒ－（＋）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）およびＣｕＳＯ4（９１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）の混合物を５５℃にて１８時間撹拌した。冷却した後で、混合物を、ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｅ）－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（１４０ｍｇ、７４％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５１０．４、５１２．４［Ｍ＋Ｈ］+。
ＤＣＥ（０．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－２－ホルミル－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（１５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｒ－（＋）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）およびＣｕＳＯ4（９１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）の混合物を５５℃にて１８時間撹拌した。冷却した後で、混合物を、ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｅ）－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（１４０ｍｇ、７４％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５１０．４、５１２．４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメートおよびｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート
ＴＨＦ（２．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｅ）－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．７４ｅｑ．）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ2Ｏ中３．０Ｍ、０．３１ｍＬ、２．５ｅｑ．）を－７８℃にて添加した。混合物を０℃に１時間かけて温め、次いでＮＨ4ＣｌおよびＥｔＯＡｃの飽和溶液でクエンチした。混合物を水、続いてブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残渣をヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（８８ｍｇ、４５％収率、主ジアステレオ異性体）を得、MS m/z 526.5, 528.5 [M+H]+; 1H NMR (アセトン-d6) δ ppm 7.44 (d, J= 0.9 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 6.30-6.32 (m, 1 H), 6.25-6.27 (m, 1 H), 5.07-5.10 (m, 1 H), 4.95-4.97 (m, 3 H), 2.41 (t, 3 H), 1.60 (d, J= 6.6 Hz, 3 H), 1.41 (s, 9 H), 1.20 (s, 9 H),およびｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（２６ｍｇ、１３％収率、副ジアステレオ異性体）を得た、MS m/z 526.5, 528.5 [M+H]+; 1H NMR (アセトン-d6) δ ppm 7.43 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 6.29-6.31 (m, 1 H), 6.23-6.25 (m, 1 H), 5.10-5.11 (m, 1 H), 4.97 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 4.69 (br s, 1 H), 2.43 (t, 3 H), 1.60 (d, J= 6.6 Hz, 3 H), 1.41 (s, 9 H), 1.20 (s, 9 H).
ＴＨＦ（２．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｅ）－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．７４ｅｑ．）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ2Ｏ中３．０Ｍ、０．３１ｍＬ、２．５ｅｑ．）を－７８℃にて添加した。混合物を０℃に１時間かけて温め、次いでＮＨ4ＣｌおよびＥｔＯＡｃの飽和溶液でクエンチした。混合物を水、続いてブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残渣をヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（８８ｍｇ、４５％収率、主ジアステレオ異性体）を得、MS m/z 526.5, 528.5 [M+H]+; 1H NMR (アセトン-d6) δ ppm 7.44 (d, J= 0.9 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 6.30-6.32 (m, 1 H), 6.25-6.27 (m, 1 H), 5.07-5.10 (m, 1 H), 4.95-4.97 (m, 3 H), 2.41 (t, 3 H), 1.60 (d, J= 6.6 Hz, 3 H), 1.41 (s, 9 H), 1.20 (s, 9 H),およびｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（２６ｍｇ、１３％収率、副ジアステレオ異性体）を得た、MS m/z 526.5, 528.5 [M+H]+; 1H NMR (アセトン-d6) δ ppm 7.43 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 6.29-6.31 (m, 1 H), 6.23-6.25 (m, 1 H), 5.10-5.11 (m, 1 H), 4.97 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 4.69 (br s, 1 H), 2.43 (t, 3 H), 1.60 (d, J= 6.6 Hz, 3 H), 1.41 (s, 9 H), 1.20 (s, 9 H).
ステップ４：（Ｓ）－２－（１－アミノエチル）－５－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）中の（２－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて１時間撹拌した。有機揮発性物質を除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、（Ｓ）－２－（１－アミノエチル）－５－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン（１２ｍｇ、７４％収率）を二塩酸塩として得た。MS m/z 322.1, 324.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.67 (br s, 3 H), 7.80 (br s, 1 H), 7.60 (d, J= 0.9 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.40-6.41 (m, 1 H), 6.35-6.37 (m, 1 H), 4.96-4.99 (m, 1 H), 4.53 (br s, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 1.64 (d, J= 6.8 Hz, 3 H).
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）中の（２－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて１時間撹拌した。有機揮発性物質を除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、（Ｓ）－２－（１－アミノエチル）－５－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン（１２ｍｇ、７４％収率）を二塩酸塩として得た。MS m/z 322.1, 324.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.67 (br s, 3 H), 7.80 (br s, 1 H), 7.60 (d, J= 0.9 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.40-6.41 (m, 1 H), 6.35-6.37 (m, 1 H), 4.96-4.99 (m, 1 H), 4.53 (br s, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 1.64 (d, J= 6.8 Hz, 3 H).
実施例２１（化合物２６）
５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メチル－２－［（１Ｓ）－１－（メチルアミノ）エチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）（メチル）アミノ）エチル）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート
ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（８８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％、８．７ｍｇ、１．３ｅｑ．）を０℃にて添加した。１０分後、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のヨードメタン（３１．０ｍｇ、１．３ｅｑ．）の溶液を添加した。３０分後、反応をクエン酸（１．０Ｍ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残渣をヘキサン中０～７０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）（メチル）アミノ）エチル）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（７９ｍｇ、８７％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５４０．６、５４２．６、［Ｍ＋Ｈ］+。
５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メチル－２－［（１Ｓ）－１－（メチルアミノ）エチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩
ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（８８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％、８．７ｍｇ、１．３ｅｑ．）を０℃にて添加した。１０分後、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のヨードメタン（３１．０ｍｇ、１．３ｅｑ．）の溶液を添加した。３０分後、反応をクエン酸（１．０Ｍ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残渣をヘキサン中０～７０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）（メチル）アミノ）エチル）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（７９ｍｇ、８７％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５４０．６、５４２．６、［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：（Ｓ）－２－（１－アミノエチル）－５－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）（メチル）アミノ）エチル）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（７９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて１時間撹拌した。有機揮発性物質を除去した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、（Ｓ）－２－（１－アミノエチル）－５－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン（４１ｍｇ、７２％収率）を塩酸塩として得た。MS m/z 336.3, 338.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 9.38 (br s, 1 H), 9.07 (br s, 1 H), 7.79 (t, J= 6.0 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 6.37-6.42 (m, 2 H), 4.93-4.98 (m, 1 H), 4.53 (d, J= 5.8 Hz, 2 H), 2.60 (br s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 1.64 (d, J= 6.8 Hz, 3 H).
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）（メチル）アミノ）エチル）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（７９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて１時間撹拌した。有機揮発性物質を除去した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、（Ｓ）－２－（１－アミノエチル）－５－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン（４１ｍｇ、７２％収率）を塩酸塩として得た。MS m/z 336.3, 338.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 9.38 (br s, 1 H), 9.07 (br s, 1 H), 7.79 (t, J= 6.0 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 6.37-6.42 (m, 2 H), 4.93-4.98 (m, 1 H), 4.53 (d, J= 5.8 Hz, 2 H), 2.60 (br s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 1.64 (d, J= 6.8 Hz, 3 H).
以下の化合物を、実施例２１の手順に従って、適切な出発材料、試薬および反応条件を置換することにより調製した。
実施例２２（化合物２２および化合物３）
２－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩
および
１－（５－クロロ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）エタン－１－オール
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－２－（１－ヒドロキシエチル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメートおよびｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート
ＤＣＥ（０．４ｍＬ）中の、実施例２０における手順に従って調製したｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－クロロ－２－ホルミル－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（１６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｓ－（＋）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）およびＣｕＳＯ4（９６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）の混合物を５５℃にて１８時間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、固体をＤＣＥで洗浄した。濾液を濃縮した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の残渣の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ2Ｏ中３．０Ｍ、０．５２ｍＬ、４．０ｅｑ．）を－７８℃にて添加した。混合物を０℃に１時間かけて徐々に温め、次いでＮＨ4ＣｌおよびＥｔＯＡｃの飽和溶液でクエンチした。混合物を水、続いてブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残渣をヘキサン中０～６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－２－（１－ヒドロキシエチル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（４４ｍｇ、２７％）を得、ＭＳ ｍ／ｚ ４２３．２、４２５．２［Ｍ＋Ｈ］+、次いで１００％ＥｔＯＡｃを用いて、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（４０ｍｇ、２７％、主ジアステレオ異性体）を得た、ＭＳ ｍ／ｚ ５２６．５、５２８．５［Ｍ＋Ｈ］+。
２－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩
および
１－（５－クロロ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）エタン－１－オール
ＤＣＥ（０．４ｍＬ）中の、実施例２０における手順に従って調製したｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－クロロ－２－ホルミル－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（１６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｓ－（＋）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）およびＣｕＳＯ4（９６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）の混合物を５５℃にて１８時間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、固体をＤＣＥで洗浄した。濾液を濃縮した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の残渣の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ2Ｏ中３．０Ｍ、０．５２ｍＬ、４．０ｅｑ．）を－７８℃にて添加した。混合物を０℃に１時間かけて徐々に温め、次いでＮＨ4ＣｌおよびＥｔＯＡｃの飽和溶液でクエンチした。混合物を水、続いてブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残渣をヘキサン中０～６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－２－（１－ヒドロキシエチル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（４４ｍｇ、２７％）を得、ＭＳ ｍ／ｚ ４２３．２、４２５．２［Ｍ＋Ｈ］+、次いで１００％ＥｔＯＡｃを用いて、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（４０ｍｇ、２７％、主ジアステレオ異性体）を得た、ＭＳ ｍ／ｚ ５２６．５、５２８．５［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：１－（５－クロロ－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）エタン－１－オール
ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）中の（２－（（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を室温にて１時間撹拌し、次いで有機揮発性物質を除去した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、（Ｒ）－２－（１－アミノエチル）－５－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン（１２ｍｇ、７４％収率）を塩酸塩として得た。MS m/z 322.1, 324.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.67 (br s, 3 H), 7.80 (br s, 1 H), 7.60 (d, J= 0.9 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.40-6.41 (m, 1 H), 6.35-6.37 (m, 1 H), 4.96-4.99 (m, 1 H), 4.53 (br s, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 1.64 (d, J= 6.8 Hz, 3 H).
ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）中のｔ－ブチル（５－クロロ－２－（１－ヒドロキシエチル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（３５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を、室温にて１時間撹拌し、次いで有機揮発性物質を除去した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、１－（５－クロロ－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）エタン－１－オール（１３ｍｇ、４９％収率）を白色固体として得た。MS m/z 323.1, 325.1 [M+H]+; 1H NMR (アセトン-d6) δ ppm 7.45 (s, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.32-6.33 (m, 2 H), 5.31 (q, J= 6.4 Hz, 1 H), 4.59 (d, J= 5.3 Hz, 2 H), 3.50 (br s, 1H), 2.25 (s, 3 H), 1.45 (d, J= 6.4 Hz, 3 H).
ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）中の（２－（（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を室温にて１時間撹拌し、次いで有機揮発性物質を除去した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、（Ｒ）－２－（１－アミノエチル）－５－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン（１２ｍｇ、７４％収率）を塩酸塩として得た。MS m/z 322.1, 324.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.67 (br s, 3 H), 7.80 (br s, 1 H), 7.60 (d, J= 0.9 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.40-6.41 (m, 1 H), 6.35-6.37 (m, 1 H), 4.96-4.99 (m, 1 H), 4.53 (br s, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 1.64 (d, J= 6.8 Hz, 3 H).
ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）中のｔ－ブチル（５－クロロ－２－（１－ヒドロキシエチル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（３５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を、室温にて１時間撹拌し、次いで有機揮発性物質を除去した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、１－（５－クロロ－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）エタン－１－オール（１３ｍｇ、４９％収率）を白色固体として得た。MS m/z 323.1, 325.1 [M+H]+; 1H NMR (アセトン-d6) δ ppm 7.45 (s, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.32-6.33 (m, 2 H), 5.31 (q, J= 6.4 Hz, 1 H), 4.59 (d, J= 5.3 Hz, 2 H), 3.50 (br s, 1H), 2.25 (s, 3 H), 1.45 (d, J= 6.4 Hz, 3 H).
以下の化合物を、実施例２２の手順に従って、適切な出発材料、試薬および反応条件を置換することにより調製した。
実施例２３（化合物５および化合物２５）
（５－クロロ－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）メタノール
および
５－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－２－（（メチルアミノ）メチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（（７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（フラン－２－イルメチル）アミノ）－５－クロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）（メチル）カルバメートおよびｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）メチル）－５－クロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート
ＤＣＭ中の、実施例２０における手順に従って調製したｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－クロロ－２－ホルミル－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．２ｍＬ、４ｅｑ．）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温にて終夜撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．ａｑ．）の添加によりクエンチした。粗生成物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。この粗物質を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４－ＤＭＡＰ（５ｍｇ）および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ）と混合した。室温にて１～２時間撹拌した後で、反応を濃縮し、ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより直接精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（フラン－２－イルメチル）アミノ）－５－クロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）（メチル）カルバメートを得、ＭＳ ｍ／ｚ ５０８．１、５１０．１、［Ｍ＋Ｈ］+、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）メチル）－５－クロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメートを得た。
（５－クロロ－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）メタノール
および
５－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－２－（（メチルアミノ）メチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩
ＤＣＭ中の、実施例２０における手順に従って調製したｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－クロロ－２－ホルミル－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．２ｍＬ、４ｅｑ．）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温にて終夜撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．ａｑ．）の添加によりクエンチした。粗生成物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。この粗物質を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４－ＤＭＡＰ（５ｍｇ）および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ）と混合した。室温にて１～２時間撹拌した後で、反応を濃縮し、ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより直接精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（フラン－２－イルメチル）アミノ）－５－クロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）（メチル）カルバメートを得、ＭＳ ｍ／ｚ ５０８．１、５１０．１、［Ｍ＋Ｈ］+、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）メチル）－５－クロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメートを得た。
ステップ２：５－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－２－（（メチルアミノ）メチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミンおよび（５－クロロ－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）メタノール
中間体ｔｅｒｔ－ブチル（（７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（フラン－２－イルメチル）アミノ）－５－クロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）（メチル）カルバメートを、ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４Ｍ、０．５ｍＬ）中で室温にて１時間撹拌し、次いで有機揮発性物質を除去した。粗固体をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、５－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－２－（（メチルアミノ）メチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン（１．８ｍｇ、５．８％収率、３ステップかけて）を塩酸塩として得た。MS m/z 308.1, 310.1 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.61 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.42-6.46 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 2.83 (s, 3H).
中間体ｔｅｒｔ－ブチル（（７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（フラン－２－イルメチル）アミノ）－５－クロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）（メチル）カルバメートを、ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４Ｍ、０．５ｍＬ）中で室温にて１時間撹拌し、次いで有機揮発性物質を除去した。粗固体をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、５－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－２－（（メチルアミノ）メチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン（１．８ｍｇ、５．８％収率、３ステップかけて）を塩酸塩として得た。MS m/z 308.1, 310.1 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.61 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.42-6.46 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 2.83 (s, 3H).
（５－クロロ－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）メタノール
中間体ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）メチル）－５－クロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメートをＨＣｌの溶液（ジオキサン中４Ｍ、０．５ｍＬ）中で室温にて１時間撹拌し、次いで有機揮発性物質を除去した。粗固体をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、（５－クロロ－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）メタノール（９ｍｇ、３１％収率、３ステップかけて）を得た。MS m/z 295.0, 297.0 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.35 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.26-6.27 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.29 (br s, 2H).
中間体ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）メチル）－５－クロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメートをＨＣｌの溶液（ジオキサン中４Ｍ、０．５ｍＬ）中で室温にて１時間撹拌し、次いで有機揮発性物質を除去した。粗固体をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、（５－クロロ－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）メタノール（９ｍｇ、３１％収率、３ステップかけて）を得た。MS m/z 295.0, 297.0 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.35 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.26-6.27 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.29 (br s, 2H).
以下の化合物を、実施例２３の還元的アミノ化手順に従って、適切な出発材料、試薬および反応条件を置換することにより調製した。
実施例２４（化合物１６３）
Ｎ2－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－５－クロロ－３－メチル－Ｎ7－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２，７－ジアミン
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（チオフェン－２－イルメチル）カルバメート
中間体６に従って調製したｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－２－ヨード－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（チオフェン－２－イルメチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－アミノプロパン－２－イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、Ｃｓ2ＣＯ3（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、キサントホス（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）およびトルエン（１ｍＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で１００℃にて３時間加熱した。粗反応混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）、続いてブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０～３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（チオフェン－２－イルメチル）カルバメート（８０ｍｇ、７４％）を黄色泡状物として得た。MS m/z 567.2, 569.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.39-7.43 (m, 1H), 6.71-6.95 (m, 5H), 5.00 (s, 2H), 3.67-3.80 (m, 1H), 3.14-3.23 (m, 1H), 3.03-3.13 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.39 (s, 18H), 1.03-1.10 (d, J= 6.4 Hz, 3H).
Ｎ2－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－５－クロロ－３－メチル－Ｎ7－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２，７－ジアミン
中間体６に従って調製したｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－２－ヨード－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（チオフェン－２－イルメチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－アミノプロパン－２－イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、Ｃｓ2ＣＯ3（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、キサントホス（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）およびトルエン（１ｍＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で１００℃にて３時間加熱した。粗反応混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）、続いてブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０～３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（チオフェン－２－イルメチル）カルバメート（８０ｍｇ、７４％）を黄色泡状物として得た。MS m/z 567.2, 569.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.39-7.43 (m, 1H), 6.71-6.95 (m, 5H), 5.00 (s, 2H), 3.67-3.80 (m, 1H), 3.14-3.23 (m, 1H), 3.03-3.13 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.39 (s, 18H), 1.03-1.10 (d, J= 6.4 Hz, 3H).
ステップ２：Ｎ2－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－５－クロロ－３－メチル－Ｎ7－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２，７－ジアミン
ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（チオフェン－２－イルメチル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物、室温にて１時間。有機揮発性物質を除去した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、（Ｓ）－Ｎ2－（２－アミノプロピル）－５－クロロ－３－メチル－Ｎ7－（チオフェン－２－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２，７－ジアミン（５２ｍｇ、６２％収率）を塩酸塩として得た。MS m/z 367.2, 369.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.34 (br s, 4H), 8.11 (br s, 1H), 7.39-7.46 (m, 1H), 7.08-7.14 (m, 1H), 6.97-7.02 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.71-4.80 (m, 2H), 3.47-3.55 (m, 1H), 3.41-3.45 (m, 1H), 3.31-3.36 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.29 (d, J=6.4 Hz, 3H).
ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（チオフェン－２－イルメチル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物、室温にて１時間。有機揮発性物質を除去した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、（Ｓ）－Ｎ2－（２－アミノプロピル）－５－クロロ－３－メチル－Ｎ7－（チオフェン－２－イルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２，７－ジアミン（５２ｍｇ、６２％収率）を塩酸塩として得た。MS m/z 367.2, 369.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.34 (br s, 4H), 8.11 (br s, 1H), 7.39-7.46 (m, 1H), 7.08-7.14 (m, 1H), 6.97-7.02 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.71-4.80 (m, 2H), 3.47-3.55 (m, 1H), 3.41-3.45 (m, 1H), 3.31-3.36 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.29 (d, J=6.4 Hz, 3H).
以下の化合物を、実施例２４の手順に従って、適切な出発材料、試薬および反応条件を置換することにより調製した。
実施例２５（化合物１３１）
メチル３－（５－クロロ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－Ｄ－アラニネート
ステップ１：メチル（Ｒ）－３－（７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（フラン－２－イルメチル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、実施例１２、ステップ２に従って調製した（Ｒ）－３－（７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（フラン－２－イルメチル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＫ2ＣＯ3（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の溶液に、ＭｅＩ（２５μＬ、０．４ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）を添加し、次いで５０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。水性相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０～３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｒ）－３－（７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（フラン－２－イルメチル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（２８ｍｇ、６０％）を透明油状物として得た。MS m/z 580.2 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.36-7.48 (m, 1H), 7.12-7.20 (m, 1H), 6.27-6.35 (m, 1H), 6.16-6.26 (m, 1H), 4.88-4.95 (m, 2H), 4.46-4.55 (m, 1H), 4.06-4.18 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.45-3.57 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1NHは認められない.
メチル３－（５－クロロ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－Ｄ－アラニネート
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、実施例１２、ステップ２に従って調製した（Ｒ）－３－（７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（フラン－２－イルメチル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＫ2ＣＯ3（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の溶液に、ＭｅＩ（２５μＬ、０．４ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）を添加し、次いで５０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。水性相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０～３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｒ）－３－（７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（フラン－２－イルメチル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（２８ｍｇ、６０％）を透明油状物として得た。MS m/z 580.2 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.36-7.48 (m, 1H), 7.12-7.20 (m, 1H), 6.27-6.35 (m, 1H), 6.16-6.26 (m, 1H), 4.88-4.95 (m, 2H), 4.46-4.55 (m, 1H), 4.06-4.18 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.45-3.57 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1NHは認められない.
ステップ２：メチル３－（５－クロロ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－Ｄ－アラニネート
ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）－３－（７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（フラン－２－イルメチル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。固体をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、メチル（Ｒ）－２－アミノ－３－（５－クロロ－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）プロパノエート二塩酸塩（１２ｍｇ、６５％収率）を得た。MS m/z 380.1, 382.1 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.49-7.56 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 6.45-6.51 (m, 1H), 6.40-6.44 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.46-4.53 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.67-3.74 (m, 1H), 3.58-3.66 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 3NHは認められない.
ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）－３－（７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（フラン－２－イルメチル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。固体をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、メチル（Ｒ）－２－アミノ－３－（５－クロロ－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）プロパノエート二塩酸塩（１２ｍｇ、６５％収率）を得た。MS m/z 380.1, 382.1 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.49-7.56 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 6.45-6.51 (m, 1H), 6.40-6.44 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.46-4.53 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.67-3.74 (m, 1H), 3.58-3.66 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 3NHは認められない.
実施例２６（化合物１２７および化合物１３０および化合物１３２）
（２Ｓ）－２－アミノ－１－［３，５－ジクロロ－７－（２－チエニルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］プロパン－１－オール二塩酸塩
および
２－［（２Ｓ）－２－アミノ－１－フルオロ－プロピル］－３，５－ジクロロ－Ｎ－（２－チエニルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミンホルメート
および
２－［（２Ｓ）－２－アミノ－１，１－ジフルオロ－プロピル］－３，５－ジクロロ－Ｎ－（２－チエニルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン
ステップ１：Ｎ－［２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－ヒドロキシ－プロピル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバメート
－７８℃にて冷却したＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，５－ジクロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（２－チエニルメチル）－カルバメート（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）の溶液に、ＬＤＡ（２．０Ｍ、０．１５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）を添加した。１５分後、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のＢｏｃ－Ｌ－アラニナール（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液を滴下添加し、温度を０℃に３０分かけて温めた。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、次いで酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチル（１０～５０％勾配）を用いてシリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－ヒドロキシ－プロピル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバメート（２８ｍｇ、３５％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５８８．２、５９０．２、５９２．５［Ｍ＋Ｈ］+。
（２Ｓ）－２－アミノ－１－［３，５－ジクロロ－７－（２－チエニルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］プロパン－１－オール二塩酸塩
および
２－［（２Ｓ）－２－アミノ－１－フルオロ－プロピル］－３，５－ジクロロ－Ｎ－（２－チエニルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミンホルメート
および
２－［（２Ｓ）－２－アミノ－１，１－ジフルオロ－プロピル］－３，５－ジクロロ－Ｎ－（２－チエニルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン
－７８℃にて冷却したＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，５－ジクロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（２－チエニルメチル）－カルバメート（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）の溶液に、ＬＤＡ（２．０Ｍ、０．１５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）を添加した。１５分後、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のＢｏｃ－Ｌ－アラニナール（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液を滴下添加し、温度を０℃に３０分かけて温めた。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、次いで酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチル（１０～５０％勾配）を用いてシリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－ヒドロキシ－プロピル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバメート（２８ｍｇ、３５％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５８８．２、５９０．２、５９２．５［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：（２Ｓ）－２－アミノ－１－［３，５－ジクロロ－７－（２－チエニルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］プロパン－１－オール二塩酸塩
ジオキサン中のＨＣｌを使用する一般的な脱保護手順をその後行って、（２Ｓ）－２－アミノ－１－［３，５－ジクロロ－７－（２－チエニルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］プロパン－１－オール二塩酸塩（２０ｍｇ）を得た。MS m/z 388.2, 390.2, 392.2 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.34 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.07-7.20 (m, 1H), 7.00 (t, J=4.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.25 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.59-3.70 (m, 1H), 1.33 (d, J=6.7 Hz, 3H), 3NHおよび1OHは認められない.
ジオキサン中のＨＣｌを使用する一般的な脱保護手順をその後行って、（２Ｓ）－２－アミノ－１－［３，５－ジクロロ－７－（２－チエニルメチルアミノ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］プロパン－１－オール二塩酸塩（２０ｍｇ）を得た。MS m/z 388.2, 390.2, 392.2 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.34 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.07-7.20 (m, 1H), 7.00 (t, J=4.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.25 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.59-3.70 (m, 1H), 1.33 (d, J=6.7 Hz, 3H), 3NHおよび1OHは認められない.
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－フルオロ－プロピル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバメート
－７８℃のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－ヒドロキシ－プロピル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバメート（３０．０ｍｇ、０．０５１０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（２６．９ｍｇ、０．０３６ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ．）の溶液に、ＤＡＳＴ（ＤＣＭ中１．０Ｍ、０．２０ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ．）を添加した。温度を、次いでゆっくり室温に上昇させ、室温にて終夜撹拌した。反応中間体をＬＣ／ＭＳで観察した。反応を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、次いで酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン（１０～５０％勾配）を用いたシリカ上で精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－フルオロ－プロピル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバメート（１７ｍｇ、５６％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５９０．３、５９２．２、５９４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
－７８℃のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－ヒドロキシ－プロピル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバメート（３０．０ｍｇ、０．０５１０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（２６．９ｍｇ、０．０３６ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ．）の溶液に、ＤＡＳＴ（ＤＣＭ中１．０Ｍ、０．２０ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ．）を添加した。温度を、次いでゆっくり室温に上昇させ、室温にて終夜撹拌した。反応中間体をＬＣ／ＭＳで観察した。反応を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、次いで酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン（１０～５０％勾配）を用いたシリカ上で精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－フルオロ－プロピル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバメート（１７ｍｇ、５６％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５９０．３、５９２．２、５９４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４：２－［（２Ｓ）－２－アミノ－１－フルオロ－プロピル］－３，５－ジクロロ－Ｎ－（２－チエニルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミンホルメート
ジオキサン中のＨＣｌを使用する一般的な脱保護手順、続いて移動相改質剤として使用されるギ酸を用いた逆相ＨＰＬＣ精製により、２－［（２Ｓ）－２－アミノ－１－フルオロ－プロピル］－３，５－ジクロロ－Ｎ－（２－チエニルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミンギ酸塩（８．０ｍｇ、６４％収率）が得られた。MS m/z 390.2, 392.2, 394.2 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.23-8.56 (br s, 1H), 7.33 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.06-7.17 (m, 1H), 7.00 (t, J=4.3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.34 (d, J=45.3 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.89-4.07 (m, 1H), 1.39 (d, J=6.4 Hz, 3H), 3NHは認められない.
ジオキサン中のＨＣｌを使用する一般的な脱保護手順、続いて移動相改質剤として使用されるギ酸を用いた逆相ＨＰＬＣ精製により、２－［（２Ｓ）－２－アミノ－１－フルオロ－プロピル］－３，５－ジクロロ－Ｎ－（２－チエニルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミンギ酸塩（８．０ｍｇ、６４％収率）が得られた。MS m/z 390.2, 392.2, 394.2 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.23-8.56 (br s, 1H), 7.33 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.06-7.17 (m, 1H), 7.00 (t, J=4.3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.34 (d, J=45.3 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.89-4.07 (m, 1H), 1.39 (d, J=6.4 Hz, 3H), 3NHは認められない.
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバメート
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－ヒドロキシ－プロピル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバメート（２８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびデス－マーチンペルヨージナン（３１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）の混合物を室温にて１時間撹拌した。ＤＣＭを除去し、残渣を、エーテルで希釈し、これに１．０Ｍ Ｎａ2Ｓ2Ｏ3および飽和重炭酸ナトリウムを添加した。混合物を分離した。有機層を２．０Ｍ Ｋ2ＣＯ3およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバメート（３２ｍｇ）を得、これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ５８６．２、５８８．３、５９０．３［Ｍ＋Ｈ］+。
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－ヒドロキシ－プロピル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバメート（２８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびデス－マーチンペルヨージナン（３１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）の混合物を室温にて１時間撹拌した。ＤＣＭを除去し、残渣を、エーテルで希釈し、これに１．０Ｍ Ｎａ2Ｓ2Ｏ3および飽和重炭酸ナトリウムを添加した。混合物を分離した。有機層を２．０Ｍ Ｋ2ＣＯ3およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバメート（３２ｍｇ）を得、これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ５８６．２、５８８．３、５９０．３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１，１－ジフルオロ－プロピル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバメート（３２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）およびＤＡＳＴ（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、２１ｅｑ．）の混合物を室温にて終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、約１３％の望ましい生成物を示した。混合物をエッペンドルフバイアルに移し、これにＤｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒ（５５ｍｇ、０．０４６ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を添加し、混合物を室温にて６時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。混合物を、酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中酢酸エチル（５～５０％勾配）を用いてシリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１，１－ジフルオロ－プロピル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバメート（３．５ｍｇ、１２％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ６０８．２、６１０．２、６１２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバメート（３２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）およびＤＡＳＴ（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、２１ｅｑ．）の混合物を室温にて終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、約１３％の望ましい生成物を示した。混合物をエッペンドルフバイアルに移し、これにＤｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒ（５５ｍｇ、０．０４６ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を添加し、混合物を室温にて６時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。混合物を、酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中酢酸エチル（５～５０％勾配）を用いてシリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１，１－ジフルオロ－プロピル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバメート（３．５ｍｇ、１２％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ６０８．２、６１０．２、６１２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ７：２－［（２Ｓ）－２－アミノ－１，１－ジフルオロ－プロピル］－３，５－ジクロロ－Ｎ－（２－チエニルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン
ジオキサン中のＨＣｌを使用する一般的な脱保護手順、続いて移動相改質剤として使用されるギ酸を用いた逆相ＨＰＬＣ精製により、２－［（２Ｓ）－２－アミノ－１，１－ジフルオロ－プロピル］－３，５－ジクロロ－Ｎ－（２－チエニルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン（２．３ｍｇ、９８％収率）が遊離塩基として得られた。MS m/z 408.3, 410.3, 412.2 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.28-7.38 (m, 1H), 7.07-7.17 (m, 1H), 6.95-7.05 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.47-4.58 (br s, 1H), 1.40 (br d, J=7.0 Hz, 3H), 3NHは認められない.
ジオキサン中のＨＣｌを使用する一般的な脱保護手順、続いて移動相改質剤として使用されるギ酸を用いた逆相ＨＰＬＣ精製により、２－［（２Ｓ）－２－アミノ－１，１－ジフルオロ－プロピル］－３，５－ジクロロ－Ｎ－（２－チエニルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン（２．３ｍｇ、９８％収率）が遊離塩基として得られた。MS m/z 408.3, 410.3, 412.2 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.28-7.38 (m, 1H), 7.07-7.17 (m, 1H), 6.95-7.05 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.47-4.58 (br s, 1H), 1.40 (br d, J=7.0 Hz, 3H), 3NHは認められない.
以下の化合物を、実施例２６の手順に従って、適切な出発材料、試薬および反応条件を置換することにより調製した。
実施例２７（化合物１４９）
５－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－（２－チエニルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－クロロ－３－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバメート
－７８℃に冷却したＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびトルエン（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５－クロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバメート（４６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２２０ｍｇ、０．２４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）の混合物に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．４８ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を滴下添加した。混合物を－７８℃にて１時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮した。残渣にＥｔ2Ｏ（１０ｍＬ）、続いて過酸化水素（水中３０質量％、０．４１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を添加した。混合物を室温にて１６時間撹拌し、次いでエーテルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウムで処理し、分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチル（５～４０％勾配）を用いたシリカ上で精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－クロロ－３－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバメート（２９４ｍｇ、７４％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３９７．３、３９９．３［Ｍ＋Ｈ］+。
５－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－（２－チエニルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン
－７８℃に冷却したＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびトルエン（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５－クロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバメート（４６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２２０ｍｇ、０．２４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）の混合物に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．４８ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を滴下添加した。混合物を－７８℃にて１時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮した。残渣にＥｔ2Ｏ（１０ｍＬ）、続いて過酸化水素（水中３０質量％、０．４１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を添加した。混合物を室温にて１６時間撹拌し、次いでエーテルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウムで処理し、分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチル（５～４０％勾配）を用いたシリカ上で精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－クロロ－３－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバメート（２９４ｍｇ、７４％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３９７．３、３９９．３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバメート
ＤＭＦ（２４０ｍｇ）および水（０．０２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－クロロ－３－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（９１．１ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ、２．３０ｅｑ．）およびＣｓ2ＣＯ3（１１５ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ、１．４０ｅｑ．）の混合物を１００℃にて１６時間撹拌し、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中酢酸エチル（５～２５％勾配）を用いてシリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバメート（２９ｍｇ、２６％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４４７．１、４４９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ＤＭＦ（２４０ｍｇ）および水（０．０２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－クロロ－３－ヒドロキシ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（９１．１ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ、２．３０ｅｑ．）およびＣｓ2ＣＯ3（１１５ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ、１．４０ｅｑ．）の混合物を１００℃にて１６時間撹拌し、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中酢酸エチル（５～２５％勾配）を用いてシリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－チエニルメチル）カルバメート（２９ｍｇ、２６％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４４７．１、４４９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３：５－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－（２－チエニルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン
ジオキサン中のＨＣｌを使用する一般的な脱保護手順をその後行って、ギ酸を改質剤として用いたＣ１８ ＥＺ－Ｐｒｅｐを使用して精製してから、５－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－（２－チエニルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミンを得た。MS m/z 347.0, 349.0 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ: 7.31-7.36 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.03-7.07 (m, 1H), 6.95-6.98 (t, J=77 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.87-5.01 (m, 1H), 4.75 (br s, 2H).
ジオキサン中のＨＣｌを使用する一般的な脱保護手順をその後行って、ギ酸を改質剤として用いたＣ１８ ＥＺ－Ｐｒｅｐを使用して精製してから、５－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－（２－チエニルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミンを得た。MS m/z 347.0, 349.0 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ: 7.31-7.36 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.03-7.07 (m, 1H), 6.95-6.98 (t, J=77 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.87-5.01 (m, 1H), 4.75 (br s, 2H).
以下の化合物を、実施例２７の手順に従って、適切な出発材料、試薬および反応条件を置換することにより調製した。
実施例２８（化合物１６７）
２－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－メチルスルフィニル－プロピル］－３，５－ジクロロ－Ｎ－（２－フリルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルスルフィニル－プロピル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）の混合溶媒中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルスルファニル－プロピル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（１１９．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌した溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）を０℃にて添加した。反応を０℃にて１時間撹拌し、次いで室温に温め、４８時間撹拌した。反応を水でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルスルフィニル－プロピル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（１０３．３ｍｇ、８４％収率）を薄黄色泡状物として得た。MS m/z 640.1, 642.1, [M+Na]+; 1H NMR (アセトン-d6) δ ppm: 7.46 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.44 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 6.30-6.32 (m, 1H), 6.27 (t, J=2.7 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.33-4.46 (m, 1H), 3.49-3.56 (m, 1H), 3.42 (br dd, J=14.0, 7.9 Hz, 1H), 2.91-3.18 (m, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.58 (s, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.37 (s, 9H).
２－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－メチルスルフィニル－プロピル］－３，５－ジクロロ－Ｎ－（２－フリルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）の混合溶媒中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルスルファニル－プロピル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（１１９．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌した溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）を０℃にて添加した。反応を０℃にて１時間撹拌し、次いで室温に温め、４８時間撹拌した。反応を水でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルスルフィニル－プロピル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（１０３．３ｍｇ、８４％収率）を薄黄色泡状物として得た。MS m/z 640.1, 642.1, [M+Na]+; 1H NMR (アセトン-d6) δ ppm: 7.46 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.44 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 6.30-6.32 (m, 1H), 6.27 (t, J=2.7 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.33-4.46 (m, 1H), 3.49-3.56 (m, 1H), 3.42 (br dd, J=14.0, 7.9 Hz, 1H), 2.91-3.18 (m, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.58 (s, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.37 (s, 9H).
ステップ２：ｔｅｒｔ－２－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－メチルスルフィニル－プロピル］－３，５－ジクロロ－Ｎ－（２－フリルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン
アセトニトリル（３．０ｍＬ）およびＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルスルフィニル－プロピル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（１０３．３ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１３５ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を添加し、６０℃に加熱し、次いで６０℃にて１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析は、出発材料の完全な消費を指し示した。反応混合物を炭酸ナトリウム（ａｑ．０．３Ｍ、５ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濃縮して、粗生成物を得、これを高真空下で終夜乾燥させて、２－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－メチルスルフィニル－プロピル］－３，５－ジクロロ－Ｎ－（２－フリルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン（５５．８ｍｇ、８０％収率）をオフホワイト固体として得た。MS m/z 418.4, 420.4, [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm: 7.83-7.91 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.65 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.37-6.43 (m, 2H), 4.50-4.55 (m, 2H), 3.39-3.57 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.19 (td, J=14.6, 5.5 Hz, 1H), 3.05 (ddd, J=14.5, 12.4, 7.3 Hz, 1H), 2.72-2.84 (m, 2H), 2NHは認められない.
アセトニトリル（３．０ｍＬ）およびＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルスルフィニル－プロピル］－３，５－ジクロロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－フリルメチル）カルバメート（１０３．３ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１３５ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を添加し、６０℃に加熱し、次いで６０℃にて１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析は、出発材料の完全な消費を指し示した。反応混合物を炭酸ナトリウム（ａｑ．０．３Ｍ、５ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濃縮して、粗生成物を得、これを高真空下で終夜乾燥させて、２－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－メチルスルフィニル－プロピル］－３，５－ジクロロ－Ｎ－（２－フリルメチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン（５５．８ｍｇ、８０％収率）をオフホワイト固体として得た。MS m/z 418.4, 420.4, [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm: 7.83-7.91 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.65 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.37-6.43 (m, 2H), 4.50-4.55 (m, 2H), 3.39-3.57 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.19 (td, J=14.6, 5.5 Hz, 1H), 3.05 (ddd, J=14.5, 12.4, 7.3 Hz, 1H), 2.72-2.84 (m, 2H), 2NHは認められない.
実施例２９（化合物１２９）
２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－５－クロロ－Ｎ－［（５－フルオロチアゾール－２－イル）メチル］－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）カルバメート
２口丸底フラスコに、ＴＨＦ（０．２５Ｍ）に溶解したｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）カルバメート（１．９５ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、続いてｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－メチル－２，２－ジオキソ－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート（１．４０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を添加した。混合物を－７８℃に冷却した。冷却した反応混合物に、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中のリチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ、２．７ｍＬ、５．４５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を滴下添加し、反応を、ＵＰＬＣによりモニターして完了するまで撹拌した。反応を完了させた時点（約１．５時間）で、反応を浴から除去し、１．０Ｍクエン酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗混合物にカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０～１５％）を施して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）カルバメート（１．９１ｇ、７２％収率）を得た。MS m/z 586.4, 588.4, [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ ppm: 7.25 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.47 (br d, J=1.7 Hz, 1H), 4.02 (br s, 1H), 3.13-3.19 (m, 1H), 3.05 (br s, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.65 (br s, 1H), 1.44 (s, 18H), 1.17 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.98 (s, 1H), 0.95 (s, 1H), 0.03 (s, 9H), 1NHは認められない.
２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－５－クロロ－Ｎ－［（５－フルオロチアゾール－２－イル）メチル］－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン
２口丸底フラスコに、ＴＨＦ（０．２５Ｍ）に溶解したｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）カルバメート（１．９５ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、続いてｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－メチル－２，２－ジオキソ－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート（１．４０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を添加した。混合物を－７８℃に冷却した。冷却した反応混合物に、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中のリチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ、２．７ｍＬ、５．４５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を滴下添加し、反応を、ＵＰＬＣによりモニターして完了するまで撹拌した。反応を完了させた時点（約１．５時間）で、反応を浴から除去し、１．０Ｍクエン酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗混合物にカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０～１５％）を施して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）カルバメート（１．９１ｇ、７２％収率）を得た。MS m/z 586.4, 588.4, [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ ppm: 7.25 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.47 (br d, J=1.7 Hz, 1H), 4.02 (br s, 1H), 3.13-3.19 (m, 1H), 3.05 (br s, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.65 (br s, 1H), 1.44 (s, 18H), 1.17 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.98 (s, 1H), 0.95 (s, 1H), 0.03 (s, 9H), 1NHは認められない.
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］－１－メチル－エチル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）カルバメート（０．４１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を有する反応管に、ＴＨＦ（７．０ｍＬ）およびＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウム（１ｍｏｌ／Ｌ）（７ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）を、窒素雰囲気下で添加した。反応を４０℃にて１２時間撹拌した。完了したら、反応を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗物質にカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０～１５％）を施して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］－１－メチル－エチル］カルバメート（１９ｍｇ、６．０％収率）を得た。MS m/z 456.4, 458.4, [M+H]+, 1H NMR (CDCl3) δ ppm: 6.61 (s, 1H), 4.47 (br s, 1H), 4.02 (br s, 1H), 3.32-3.32 (m, 1H), 3.09-3.16 (m, 1H), 3.01-3.06 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.18 (d, J=6.7 Hz, 3H).
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）カルバメート（０．４１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を有する反応管に、ＴＨＦ（７．０ｍＬ）およびＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウム（１ｍｏｌ／Ｌ）（７ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）を、窒素雰囲気下で添加した。反応を４０℃にて１２時間撹拌した。完了したら、反応を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗物質にカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０～１５％）を施して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］－１－メチル－エチル］カルバメート（１９ｍｇ、６．０％収率）を得た。MS m/z 456.4, 458.4, [M+H]+, 1H NMR (CDCl3) δ ppm: 6.61 (s, 1H), 4.47 (br s, 1H), 4.02 (br s, 1H), 3.32-3.32 (m, 1H), 3.09-3.16 (m, 1H), 3.01-3.06 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.18 (d, J=6.7 Hz, 3H).
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－［（５－フルオロチアゾール－２－イル）メチル］カルバメート
トルエン（０．１Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］－１－メチル－エチル］カルバメート（１９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および（５－フルオロチアゾール－２－イル）メタノール（１７ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の溶液を、Ｎ2で３０分スパージした。この混合物に１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（３３ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、３．１ｅｑ．）を添加し、混合物をＮ2で再度スパージし、さらに１０分撹拌した。トリ－ｎ－ブチルホスフィン（２８ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、３．３ｅｑ．）を添加し、反応混合物を３０℃にて約１７時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。粗物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－［（５－フルオロチアゾール－２－イル）メチル］カルバメート（１３ｍｇ、５５％収率）を得た。MS m/z 571.3, 573.3 [M+H]+, 1H NMR (CDCl3) δ ppm: 7.20 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.47 (br d, J=1.1 Hz, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.12-3.17 (m, 1H), 3.05 (br s, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.44 (s, 18H), 1.16 (d, J=6.7 Hz, 3H).
トルエン（０．１Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル］－１－メチル－エチル］カルバメート（１９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および（５－フルオロチアゾール－２－イル）メタノール（１７ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の溶液を、Ｎ2で３０分スパージした。この混合物に１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（３３ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、３．１ｅｑ．）を添加し、混合物をＮ2で再度スパージし、さらに１０分撹拌した。トリ－ｎ－ブチルホスフィン（２８ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、３．３ｅｑ．）を添加し、反応混合物を３０℃にて約１７時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。粗物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－［（５－フルオロチアゾール－２－イル）メチル］カルバメート（１３ｍｇ、５５％収率）を得た。MS m/z 571.3, 573.3 [M+H]+, 1H NMR (CDCl3) δ ppm: 7.20 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.47 (br d, J=1.1 Hz, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.12-3.17 (m, 1H), 3.05 (br s, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.44 (s, 18H), 1.16 (d, J=6.7 Hz, 3H).
ステップ４：２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－５－クロロ－Ｎ－［（５－フルオロチアゾール－２－イル）メチル］－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－［（５－フルオロチアゾール－２－イル）メチル］カルバメート（１３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を有する反応管に、ジオキサン中の塩酸（４．０Ｍ、１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて１時間撹拌した。完了したら、反応をジエチルエーテルで希釈し、濾過して、２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－５－クロロ－Ｎ－［（５－フルオロチアゾール－２－イル）メチル］－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン（５．６ｍｇ、６６％収率）を得た。MS m/z 371.2, 373.2, [M+H]+, 1H NMR (メタノール-d4) δ ppm: 7.41 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.63-3.71 (m, 1H), 3.35-3.42 (m, 1H), 3.23-3.29 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.38 (d, J=6.4 Hz, 3H), 3NHは認められない.
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］－５－クロロ－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル］－Ｎ－［（５－フルオロチアゾール－２－イル）メチル］カルバメート（１３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を有する反応管に、ジオキサン中の塩酸（４．０Ｍ、１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて１時間撹拌した。完了したら、反応をジエチルエーテルで希釈し、濾過して、２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－５－クロロ－Ｎ－［（５－フルオロチアゾール－２－イル）メチル］－３－メチル－チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン（５．６ｍｇ、６６％収率）を得た。MS m/z 371.2, 373.2, [M+H]+, 1H NMR (メタノール-d4) δ ppm: 7.41 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.63-3.71 (m, 1H), 3.35-3.42 (m, 1H), 3.23-3.29 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.38 (d, J=6.4 Hz, 3H), 3NHは認められない.
実施例３０（化合物１４８）
２－（１－アミノプロパン－２－イル）－５－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン
ステップ１：エチル２－（７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（フラン－２－イルメチル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－シアノアセテート
ジオキサン（１．６ｍＬ）中の中間体６における手順に従って調製したｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－２－ヨード－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（２０２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および２－シアノ酢酸エチル（５０ｍｇ、１．１ｅｑ．）の溶液を、ジオキサン（０．５ｍＬ）中のＫＯｔＢｕ（１１６ｍｇ、２．５ｅｑ．）の懸濁液中にアルゴン下で添加し、続いてＰｄ（ＯＡｃ）2（４．５ｍｇ、０．０５ｅｑ．）およびｄｐｐｆ（２３ｍｇ、０．１００ｅｑ．）を添加した。アルゴンを２分バブリングした後で、反応をシールし、７０℃に２時間加熱した。冷却した後で、反応をクエン酸（１．０Ｍ）およびＥｔＯＡｃでクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。粗物質を、ヘキサン中０～６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル２－（７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（フラン－２－イルメチル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－シアノアセテート（１４５ｍｇ、７４％収率）を橙色油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４９０．１、４９２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
２－（１－アミノプロパン－２－イル）－５－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン
ジオキサン（１．６ｍＬ）中の中間体６における手順に従って調製したｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－２－ヨード－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（２０２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および２－シアノ酢酸エチル（５０ｍｇ、１．１ｅｑ．）の溶液を、ジオキサン（０．５ｍＬ）中のＫＯｔＢｕ（１１６ｍｇ、２．５ｅｑ．）の懸濁液中にアルゴン下で添加し、続いてＰｄ（ＯＡｃ）2（４．５ｍｇ、０．０５ｅｑ．）およびｄｐｐｆ（２３ｍｇ、０．１００ｅｑ．）を添加した。アルゴンを２分バブリングした後で、反応をシールし、７０℃に２時間加熱した。冷却した後で、反応をクエン酸（１．０Ｍ）およびＥｔＯＡｃでクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。粗物質を、ヘキサン中０～６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル２－（７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（フラン－２－イルメチル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－シアノアセテート（１４５ｍｇ、７４％収率）を橙色油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４９０．１、４９２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：エチル２－（７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（フラン－２－イルメチル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－シアノプロパノエート
アセトン（０．６ｍＬ）中のエチル２－（７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（フラン－２－イルメチル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－シアノアセテート（１４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＫ2ＣＯ3（６２ｍｇ、１．５ｅｑ．）の冷混合物に、ＭｅＩ（１２７ｍｇ、３．０ｅｑ．）をアルゴン下で添加した。混合物を室温にて３時間撹拌し、ＵＰＬＣ分析により反応の完了が指し示された。０℃に冷却した後で、反応をクエン酸（１．０Ｍ）およびＥｔＯＡｃでクエンチした。粗生成物をさらなる精製なしで次のステップに直接適用した。ＭＳ ｍ／ｚ ５０４．１、５０６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
アセトン（０．６ｍＬ）中のエチル２－（７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（フラン－２－イルメチル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－シアノアセテート（１４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＫ2ＣＯ3（６２ｍｇ、１．５ｅｑ．）の冷混合物に、ＭｅＩ（１２７ｍｇ、３．０ｅｑ．）をアルゴン下で添加した。混合物を室温にて３時間撹拌し、ＵＰＬＣ分析により反応の完了が指し示された。０℃に冷却した後で、反応をクエン酸（１．０Ｍ）およびＥｔＯＡｃでクエンチした。粗生成物をさらなる精製なしで次のステップに直接適用した。ＭＳ ｍ／ｚ ５０４．１、５０６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－２－（１－シアノエチル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート
エチル２－（７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（フラン－２－イルメチル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－シアノプロパノエート（１４９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＫ2ＣＯ3（６２ｍｇ、１．５ｅｑ．）の混合物を、ＭｅＯＨ（０．６０ｍＬ）中で室温にて３時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃおよびクエン酸（１．０Ｍ、ａｑ．）でクエンチした。粗物質を、ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－２－（１－シアノエチル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（８１ｍｇ、６３％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４３２．１、４３４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
エチル２－（７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（フラン－２－イルメチル）アミノ）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－シアノプロパノエート（１４９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＫ2ＣＯ3（６２ｍｇ、１．５ｅｑ．）の混合物を、ＭｅＯＨ（０．６０ｍＬ）中で室温にて３時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃおよびクエン酸（１．０Ｍ、ａｑ．）でクエンチした。粗物質を、ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－２－（１－シアノエチル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（８１ｍｇ、６３％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４３２．１、４３４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１－アミノプロパン－２－イル）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－２－（１－シアノエチル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（８１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の冷溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．２８ｍＬ、１．５ｅｑ．）を０℃にて滴下添加した。１５分撹拌した後で、混合物を室温にし、室温にて３時間撹拌し続けた。反応を、Ｎａ2ＳＯ4．×Ｈ2Ｏ（固体）を０℃にて添加してクエンチした。混合物を室温にて１時間撹拌し、濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、０．１％ギ酸を有する水中５～１００％ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１－アミノプロパン－２－イル）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（１０ｍｇ、１２％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４３６．２、４３８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－２－（１－シアノエチル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（８１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の冷溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．２８ｍＬ、１．５ｅｑ．）を０℃にて滴下添加した。１５分撹拌した後で、混合物を室温にし、室温にて３時間撹拌し続けた。反応を、Ｎａ2ＳＯ4．×Ｈ2Ｏ（固体）を０℃にて添加してクエンチした。混合物を室温にて１時間撹拌し、濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、０．１％ギ酸を有する水中５～１００％ＡＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１－アミノプロパン－２－イル）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（１０ｍｇ、１２％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４３６．２、４３８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ５：２－（１－アミノプロパン－２－イル）－５－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン
一般的なＢｏｃ－脱保護手順：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１－アミノプロパン－２－イル）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の混合物をＨＣｌの溶液（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）中で室温にて１時間撹拌し、次いで有機揮発性物質を除去した。粗固体を、０．１％ギ酸を有する水中ＡＣＮ５～４０％で溶出する分取ＨＰＬＣで精製して、２－（１－アミノプロパン－２－イル）－５－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミンをギ酸塩（５．０ｍｇ、６５％収率）として得た。MS m/z 335.8, 338.0 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.44 (s, 1 H), 7.46 (t, J= 1.2 Hz, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 6.38 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 4.55 (s, 2 H), 3.69 - 3.74 (m, 1 H), 3.23 - 3.25 (m, 1 H), 3.18 - 3.20 (m, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 1.48 (d, J= 6.6 Hz, 3 H), 3NHは認められない, ギ酸塩.
一般的なＢｏｃ－脱保護手順：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１－アミノプロパン－２－イル）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の混合物をＨＣｌの溶液（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）中で室温にて１時間撹拌し、次いで有機揮発性物質を除去した。粗固体を、０．１％ギ酸を有する水中ＡＣＮ５～４０％で溶出する分取ＨＰＬＣで精製して、２－（１－アミノプロパン－２－イル）－５－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミンをギ酸塩（５．０ｍｇ、６５％収率）として得た。MS m/z 335.8, 338.0 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.44 (s, 1 H), 7.46 (t, J= 1.2 Hz, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 6.38 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 4.55 (s, 2 H), 3.69 - 3.74 (m, 1 H), 3.23 - 3.25 (m, 1 H), 3.18 - 3.20 (m, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 1.48 (d, J= 6.6 Hz, 3 H), 3NHは認められない, ギ酸塩.
実施例３１（化合物１４６）
２－（５－クロロ－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）プロパン－１－オール
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－３－メチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート
ジオキサン（１ｍＬ）およびＫ2ＣＯ3（Ｈ2Ｏ中２Ｍ、０．３０ｍＬ、３．０ｅｑ．）中の、中間体６における手順に従って調製したｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－２－ヨード－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（１０１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、および４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４６．０ｍｇ、１．３ｅｑ．）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（８．３ｍｇ、０．０５ｅｑ．）の混合物を７５℃にて３時間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃおよび水でクエンチした。粗物質を、ヘキサン中０～５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－３－メチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（７５ｍｇ、９０％収率）を無色油状物として得、これを次のステップに直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ４１９．２、４２１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
２－（５－クロロ－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）プロパン－１－オール
ジオキサン（１ｍＬ）およびＫ2ＣＯ3（Ｈ2Ｏ中２Ｍ、０．３０ｍＬ、３．０ｅｑ．）中の、中間体６における手順に従って調製したｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－２－ヨード－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（１０１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、および４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４６．０ｍｇ、１．３ｅｑ．）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（８．３ｍｇ、０．０５ｅｑ．）の混合物を７５℃にて３時間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃおよび水でクエンチした。粗物質を、ヘキサン中０～５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－３－メチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（７５ｍｇ、９０％収率）を無色油状物として得、これを次のステップに直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ ４１９．２、４２１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－２－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－３－メチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（７５ｍｇ、１．０ｅｑ．）の冷溶液に、９－ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１ｍＬ、４．０ｅｑ．）を０℃にて滴下添加した。０℃にて１時間撹拌した後で、混合物を室温にし、終夜撹拌し続けた。混合物を次いで０℃に冷却した。ＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）を添加し、続いてＮａＯＡｃ（ｓａｔ．、０．５ｍＬ）および過酸化水素（水中３０質量％、０．２ｍＬ）を添加した。混合物を０℃にて１時間および室温にて５時間撹拌し続け、次いでＥｔＯＡｃおよび水でクエンチした。有機相を水およびブラインで洗浄した。粗物質を、ヘキサン中０～６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－２－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（６２ｍｇ、７９％収率）を薄黄色油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４３７．２、４３９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－３－メチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（７５ｍｇ、１．０ｅｑ．）の冷溶液に、９－ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１ｍＬ、４．０ｅｑ．）を０℃にて滴下添加した。０℃にて１時間撹拌した後で、混合物を室温にし、終夜撹拌し続けた。混合物を次いで０℃に冷却した。ＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）を添加し、続いてＮａＯＡｃ（ｓａｔ．、０．５ｍＬ）および過酸化水素（水中３０質量％、０．２ｍＬ）を添加した。混合物を０℃にて１時間および室温にて５時間撹拌し続け、次いでＥｔＯＡｃおよび水でクエンチした。有機相を水およびブラインで洗浄した。粗物質を、ヘキサン中０～６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－２－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（６２ｍｇ、７９％収率）を薄黄色油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４３７．２、４３９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３：２－（５－クロロ－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）プロパン－１－オール
ジオキサン（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－２－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（１６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（４Ｍ）の混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（２×）で希釈し、濾過した。濾過ケーキをエーテルで洗浄し、収集し、乾燥させて、２－（５－クロロ－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）プロパン－１－オール（６ｍｇ、４８％収率）を得た。MS m/z 337.1, 339.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.59 (s, 1H), 7.50 (br s, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.39 (d, J= 1.3 Hz, 1 H), 6.34 (d, J= 1.3 Hz, 1 H), 4.90 (br s, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 3.51-3.55 (m, 2 H), 3.43-3.48 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 1.27 (d, J= 6.1 Hz, 3 H).
ジオキサン（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－２－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（１６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（４Ｍ）の混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（２×）で希釈し、濾過した。濾過ケーキをエーテルで洗浄し、収集し、乾燥させて、２－（５－クロロ－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）プロパン－１－オール（６ｍｇ、４８％収率）を得た。MS m/z 337.1, 339.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.59 (s, 1H), 7.50 (br s, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.39 (d, J= 1.3 Hz, 1 H), 6.34 (d, J= 1.3 Hz, 1 H), 4.90 (br s, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 3.51-3.55 (m, 2 H), 3.43-3.48 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 1.27 (d, J= 6.1 Hz, 3 H).
実施例３２（化合物１５０および化合物１５１）
２－［（２Ｒ，３Ｓ）－３－アミノブタン－２－イル］－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン
および
２－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－アミノブタン－２－イル］－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－３－メチル－２－（１－オキソプロパン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の、実施例３１における手順に従って調製したｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－２－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（１４１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、マーチン試薬（１７１ｍｇ、１．２ｅｑ．）を０℃にて添加した。薄ピンク色溶液を室温にて１時間撹拌し、ＵＰＬＣ分析により、反応の完了が指し示された。混合物を濾過し、固体をＤＣＭで洗浄した。濾液を合わせ、ＮａＨＣＯ3（ｓａｔ．ａｑ．）で洗浄し、濃縮した。生じた粗生成物を、精製なしで次のステップに適用した。ＭＳ ｍ／ｚ ４３３．３、４３５．３［Ｍ－Ｈ］+。
２－［（２Ｒ，３Ｓ）－３－アミノブタン－２－イル］－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン
および
２－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－アミノブタン－２－イル］－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の、実施例３１における手順に従って調製したｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－２－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（１４１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、マーチン試薬（１７１ｍｇ、１．２ｅｑ．）を０℃にて添加した。薄ピンク色溶液を室温にて１時間撹拌し、ＵＰＬＣ分析により、反応の完了が指し示された。混合物を濾過し、固体をＤＣＭで洗浄した。濾液を合わせ、ＮａＨＣＯ3（ｓａｔ．ａｑ．）で洗浄し、濃縮した。生じた粗生成物を、精製なしで次のステップに適用した。ＭＳ ｍ／ｚ ４３３．３、４３５．３［Ｍ－Ｈ］+。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｅ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）プロパン－２－イル）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート
ＤＣＥ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－３－メチル－２－（１－オキソプロパン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（１１５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｒ－（＋）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４８ｍｇ、１．５ｅｑ．）およびＣｕＳＯ4（２１５ｍｇ、５．０ｅｑ．）の混合物を室温にて１８時間撹拌した。冷却した後で、混合物を、ヘキサン中０～３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｅ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）プロパン－２－イル）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（７９ｍｇ、４９％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５６０．２、５６２．２［Ｍ＋Ｎａ］+。
ＤＣＥ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－３－メチル－２－（１－オキソプロパン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（１１５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｒ－（＋）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４８ｍｇ、１．５ｅｑ．）およびＣｕＳＯ4（２１５ｍｇ、５．０ｅｑ．）の混合物を室温にて１８時間撹拌した。冷却した後で、混合物を、ヘキサン中０～３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｅ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）プロパン－２－イル）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（７９ｍｇ、４９％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５６０．２、５６２．２［Ｍ＋Ｎａ］+。
ステップ３：（Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ／Ｓ）－３－（５－クロロ－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）ブタン－２－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドおよび（Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ／Ｒ）－３－（５－クロロ－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）ブタン－２－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
ＤＣＭ（０．９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｅ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）プロパン－２－イル）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ2Ｏ中３．０Ｍ、０．１１ｍＬ、２．５ｅｑ．）を－７８℃にて添加した。混合物を－５０℃に温め、－５０℃にて４時間維持し、次いで室温に温め、終夜撹拌し続けた。反応をＮＨ4Ｃｌの飽和溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで水、続いてブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残渣をヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２種のジアステレオ異性体の混合物を得、これを、０．１％ギ酸を有する水中１０～８０％ＣＨ3ＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣでさらに精製して、（Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ／Ｓ）－３－（５－クロロ－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）ブタン－２－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１８ｍｇ、４５％収率）を得、ＭＳ ｍ／ｚ ４５４．３、４５６．３［Ｍ＋Ｈ］+、（Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ／Ｒ）－３－（５－クロロ－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）ブタン－２－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２０ｍｇ、４２％収率）を得た、ＭＳ ｍ／ｚ ４５４．３、４５６．３［Ｍ＋Ｈ］+。
ＤＣＭ（０．９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（（Ｅ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）プロパン－２－イル）－５－クロロ－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）（フラン－２－イルメチル）カルバメート（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ2Ｏ中３．０Ｍ、０．１１ｍＬ、２．５ｅｑ．）を－７８℃にて添加した。混合物を－５０℃に温め、－５０℃にて４時間維持し、次いで室温に温め、終夜撹拌し続けた。反応をＮＨ4Ｃｌの飽和溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで水、続いてブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残渣をヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２種のジアステレオ異性体の混合物を得、これを、０．１％ギ酸を有する水中１０～８０％ＣＨ3ＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣでさらに精製して、（Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ／Ｓ）－３－（５－クロロ－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）ブタン－２－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１８ｍｇ、４５％収率）を得、ＭＳ ｍ／ｚ ４５４．３、４５６．３［Ｍ＋Ｈ］+、（Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ／Ｒ）－３－（５－クロロ－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）ブタン－２－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２０ｍｇ、４２％収率）を得た、ＭＳ ｍ／ｚ ４５４．３、４５６．３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４：２－［（２Ｒ，３Ｓ）－３－アミノブタン－２－イル］－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン
ジオキサン（１．０ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ／Ｓ）－３－（５－クロロ－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）ブタン－２－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（４Ｍ）の混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（２×）で希釈し、濾過した。濾過ケーキをエーテルで洗浄し、収集し、乾燥させて、２－（（２Ｒ／Ｓ、３Ｓ）－３－アミノブタン－２－イル）－５－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン（５．４ｍｇ、４１％収率）をＨＣｌ塩として得た。MS m/z 350.2, 352.2 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.50 (d, J= 1.1 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 6.48 (d, J= 3.0 Hz, 1 H), 6.42 (dd, J= 3.0, 1.1 Hz, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 3.69 - 3.71 (m, 1 H), 3.58 - 3.61 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 1.50 (d, J= 7.0 Hz, 3 H), 1.44 (d, J= 6.56 Hz, 3 H), 3NHは認められない.
ジオキサン（１．０ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｒ／Ｓ）－３－（５－クロロ－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）ブタン－２－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（４Ｍ）の混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（２×）で希釈し、濾過した。濾過ケーキをエーテルで洗浄し、収集し、乾燥させて、２－（（２Ｒ／Ｓ、３Ｓ）－３－アミノブタン－２－イル）－５－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン（５．４ｍｇ、４１％収率）をＨＣｌ塩として得た。MS m/z 350.2, 352.2 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.50 (d, J= 1.1 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 6.48 (d, J= 3.0 Hz, 1 H), 6.42 (dd, J= 3.0, 1.1 Hz, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 3.69 - 3.71 (m, 1 H), 3.58 - 3.61 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 1.50 (d, J= 7.0 Hz, 3 H), 1.44 (d, J= 6.56 Hz, 3 H), 3NHは認められない.
２－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－アミノブタン－２－イル］－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン
ジオキサン（１．０ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ／Ｒ）－３－（５－クロロ－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）ブタン－２－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（４Ｍ）の混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（２×）で希釈し、濾過した。濾過ケーキをエーテルで洗浄し、収集し、乾燥させて、２－（（２Ｒ／Ｓ、３Ｓ）－３－アミノブタン－２－イル）－５－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン（７．４ｍｇ、５３％収率）をＨＣｌ塩として得た。MS m/z 350.2, 352.2 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.50 (d, J= 1.1 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 6.46 (d, J= 3.2 Hz, 1 H), 6.42 (dd, J= 3.0, 1.1 Hz, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 3.64 - 3.67 (m, 1 H), 3.55 - 3.58 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 1.54 (d, J= 7.0 Hz, 3 H), 1.27 (d, J= 6.56 Hz, 3 H), 3NHは認められない.
ジオキサン（１．０ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ／Ｒ）－３－（５－クロロ－７－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）ブタン－２－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（４Ｍ）の混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（２×）で希釈し、濾過した。濾過ケーキをエーテルで洗浄し、収集し、乾燥させて、２－（（２Ｒ／Ｓ、３Ｓ）－３－アミノブタン－２－イル）－５－クロロ－Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン（７．４ｍｇ、５３％収率）をＨＣｌ塩として得た。MS m/z 350.2, 352.2 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.50 (d, J= 1.1 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 6.46 (d, J= 3.2 Hz, 1 H), 6.42 (dd, J= 3.0, 1.1 Hz, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 3.64 - 3.67 (m, 1 H), 3.55 - 3.58 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 1.54 (d, J= 7.0 Hz, 3 H), 1.27 (d, J= 6.56 Hz, 3 H), 3NHは認められない.
生物学的実施例
以下のｉｎ ｖｉｔｒｏ生物学的実施例は、家族性自律神経失調症の処置に対する本明細書の化合物の有用性を実証する。
以下のｉｎ ｖｉｔｒｏ生物学的実施例は、家族性自律神経失調症の処置に対する本明細書の化合物の有用性を実証する。
本明細書をより詳細に説明し、その理解を補助するために、以下の非限定的な生物学的実施例は、説明の範囲をより詳しく例証するために提供されており、その範囲を具体的に限定すると解釈されるべきではない。本明細書の、当業者による確認の範囲内であり得、現在公知であり得る、または後に開発され得るそのような変形形態は、本明細書の、また以下に請求される範囲内にあると考えられる。
実施例１
ＩＫＢＫＡＰ－ＨＴＲＦアッセイ
アッセイは、ＨＴＲＦ（登録商標）（均一時間分解蛍光）技術を使用した、細胞溶解物におけるエロンゲーター複合体タンパク質１（ＥＬＰ１、ＩＫＢＫＡＰとも呼ばれる）濃度の定量的判定に使用される。ＩＫＢＫＡＰは、供与体で標識した抗ＩＫＡＰ抗体、および受容体で標識した抗ＩＫＡＰ抗体を使用することによりサンドウィッチＨＴＲＦアッセイで検出される。
ＩＫＢＫＡＰ－ＨＴＲＦアッセイ
アッセイは、ＨＴＲＦ（登録商標）（均一時間分解蛍光）技術を使用した、細胞溶解物におけるエロンゲーター複合体タンパク質１（ＥＬＰ１、ＩＫＢＫＡＰとも呼ばれる）濃度の定量的判定に使用される。ＩＫＢＫＡＰは、供与体で標識した抗ＩＫＡＰ抗体、および受容体で標識した抗ＩＫＡＰ抗体を使用することによりサンドウィッチＨＴＲＦアッセイで検出される。
プロトコール
細胞を解凍し、ＤＭＥＭ－１０％ＦＢＳ中で７２時間インキュベーションした。細胞をトリプシン処理し、計数し、ＤＭＥＭ－１０％ＦＢＳ中に５０，０００細胞／ｍＬの濃度に再懸濁した。１９９μＬずつの細胞懸濁液を、９６ウェルマイクロタイタープレートにおいてウェル当たり１０，０００細胞で播種し、３～５時間インキュベーションした。対照シグナルを得るために、３ウェルには細胞を加えず、ブランク対照ウェルとした。テスト化合物は、１００％ＤＭＳＯ中で３．１６倍段階希釈して、７ポイント濃度曲線を生成した。１μＬずつの２００×化合物溶液を、細胞含有ウェルに移し、細胞を、細胞培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ2、１００％相対湿度）中で４８時間インキュベーションした。３連の試料を各化合物濃度に設定した。４８時間後、上澄みを細胞から除去し、プロテアーゼ阻害剤を含有する５０μＬの１×ＬＢ４溶解緩衝液を細胞に添加し、室温にて１時間振とうしながらインキュベーションした。３６μＬずつのこの溶解物を、続いて、４μＬの抗体溶液（検出緩衝液中に抗ＩＫＡＰ ｄ２および抗ＩＫＡＰ Ｋ（９＋８）が１：５０の希釈）を含有する３８４ウェルプレートに移した。３８４ウェルプレートを、次いで１分遠心分離して、溶液をプレートの底に入れ、終夜４℃にてインキュベーションした。６６５ｎｍおよび６２０ｎｍでのプレートの各ウェルでの蛍光を、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で測定した。各試料に対するΔＦは、以下により計算される。
細胞を解凍し、ＤＭＥＭ－１０％ＦＢＳ中で７２時間インキュベーションした。細胞をトリプシン処理し、計数し、ＤＭＥＭ－１０％ＦＢＳ中に５０，０００細胞／ｍＬの濃度に再懸濁した。１９９μＬずつの細胞懸濁液を、９６ウェルマイクロタイタープレートにおいてウェル当たり１０，０００細胞で播種し、３～５時間インキュベーションした。対照シグナルを得るために、３ウェルには細胞を加えず、ブランク対照ウェルとした。テスト化合物は、１００％ＤＭＳＯ中で３．１６倍段階希釈して、７ポイント濃度曲線を生成した。１μＬずつの２００×化合物溶液を、細胞含有ウェルに移し、細胞を、細胞培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ2、１００％相対湿度）中で４８時間インキュベーションした。３連の試料を各化合物濃度に設定した。４８時間後、上澄みを細胞から除去し、プロテアーゼ阻害剤を含有する５０μＬの１×ＬＢ４溶解緩衝液を細胞に添加し、室温にて１時間振とうしながらインキュベーションした。３６μＬずつのこの溶解物を、続いて、４μＬの抗体溶液（検出緩衝液中に抗ＩＫＡＰ ｄ２および抗ＩＫＡＰ Ｋ（９＋８）が１：５０の希釈）を含有する３８４ウェルプレートに移した。３８４ウェルプレートを、次いで１分遠心分離して、溶液をプレートの底に入れ、終夜４℃にてインキュベーションした。６６５ｎｍおよび６２０ｎｍでのプレートの各ウェルでの蛍光を、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で測定した。各試料に対するΔＦは、以下により計算される。
式（Ｉ）の化合物またはその一形態での、ビヒクル対照と比較したＩＫＢＫＡＰタンパク質存在率の最大倍率増加（ｍａｘｉｍｕｍ ｆｏｌｄ ｉｎｃｒｅａｓｅ）（ＭＦＩ）は、表１で示されている。ＭＦＩは、各試料ウェルでのΔＦ値を、ビヒクル対照ウェルでの試料ΔＦで割ることにより計算した。
ＭＦＩ≦１．９は、星印１つ（＊）により指し示され、＞１．９～≦２．９は、星印（＊＊）２つにより指し示され、＞２．９～≦３．９は、星印３つ（＊＊＊）により指し示され、＞３．９～≦４．９は、星印４つ（＊＊＊＊）により指し示され、＞４．９は、星印５つ（＊＊＊＊＊）により指し示される。
生物学的実施例１におけるプロトコールに従って各テスト化合物で生成された７ポイント濃度曲線から得られたＩＫＢＫＡＰタンパク質発現に対するＥＣ2×も、表１で示されている。「ＩＫＢＫＡＰタンパク質発現に対するＥＣ2×」という用語は、ＤＭＳＯビヒクル対照から生成された量の２倍の量のＩＫＢＫＡＰタンパク質をＦＤ患者細胞において生成するのに有効なテスト化合物の濃度と定義される。
ＥＣ2×＞１μＭは、星印１つ（＊）により指し示され、＞０．５μＭ～≦１μＭは、星印（＊＊）２つにより指し示され、＞０．０２μＭ～≦０．５μＭは、星印３つ（＊＊＊）により指し示され、＞０．００５μＭ～≦０．０２μＭは、星印４つ（＊＊＊＊）により指し示され、≦０．００５μＭは、星印５つ（＊＊＊＊＊）により指し示される。
本明細書で引用される文書が、参照により組み込まれると具体的に、また個々に指し示されているか否かにかかわらず、本明細書で言及されている文書はすべて、いかなる目的でも、個々の参考文献それぞれが本明細書に完全に明記されるのと同程度に、参照により本出願に組み込まれる。
特許請求の範囲の主題はここに詳しく記載されており、それが幅広い均等物の範囲内で、本明細書に記載されている主題または特定の態様の範囲に影響を与えることなく行われ得ることは、当業者により理解される。添付の特許請求の範囲は、そのような均等物すべてを含むように解釈されることが意図されている。
Claims (14)
- 式（Ｉ）の化合物、またはその一形態であって、化合物の塩、水和物、溶媒和物および互変異性体形態からなる群から選択される一形態。
（式中、
Ｒ1は、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ1a置換基で置換されてもよいフェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
ヘテロアリールが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員環の単環式芳香族の炭素原子による環構造のラジカルであり、
Ｒ1aは、ハロであり、
Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルおよびＣ1-6アルキル－アミノからなる群から選択され、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルおよびＣ2-6アルキニルの各出現が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a置換基で置換されてもよく、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルおよびＣ2-6アルキニルの各出現が、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有してもよく、
Ｒ3aが、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ 1-6アルコキシ、ハロ－Ｃ1-6アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ1-6アルコキシ－カルボニル、Ｃ1-6アルキル－アミノ、ハロ－Ｃ1-6アルキル－アミノ、（Ｃ1-6アルキル）2－アミノ、フェニル－アミノ、ヘテロアリール－アミノ、フェニル－（Ｃ1-6アルキル）－アミノ、Ｃ 1-6アルキル－チオ、Ｃ1-6アルキル－スルホキシルおよびＣ1-6アルキル－スルホニルからなる群から選択され、
ヘテロアリールが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～８員環の単環式または二環式芳香族の炭素原子による環構造のラジカルであり、
フェニルおよびヘテロアリールの各出現が、１、２、３または４個の独立して選択されるＲ3a’置換基で置換されてもよく、
Ｒ３ａ’が、シアノ、ハロ、Ｃ 1-6アルキルおよびＣ1-6アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ4は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ 1-6アルコキシ、ハロ－Ｃ1-6アルコキシおよびＣ3-10シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ 5は、シアノ、ハロおよびＣ1-6アルキルからなる群から選択され、
Ｒ 6は、水素である） - Ｒ1が、フェニル、フラニル、チオフェニル、１Ｈ－ピラゾリル、１Ｈ－イミダゾリル、イソオキサゾリル、１，３－チアゾリル、１，３－オキサゾリル、テトラゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピリダジニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ1が、フェニル、フラニル、チオフェニル、１，３－チアゾリルおよびピリジニルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
- Ｒ 1 が、フラニル、チオフェニル、１，３－チアゾリルおよびピリジニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ3が、（Ｓ）配置を有するキラル炭素を含有するＣ1-6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ3が、（Ｒ）配置を有するキラル炭素を含有するＣ1-6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
- 5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
1-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)エタン-1-オール;
1-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)エタン-1-オール;
(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)メタノール;
3,5-ジクロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
3-ブロモ-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
3,5-ジクロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
3-ブロモ-5-クロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
3-クロロ-5-メチル-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
3-ブロモ-7-{[(チオフェン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル;
7-{[(チオフェン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-3,5-ジカルボニトリル;
5-クロロ-7-{[(チオフェン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニトリル;
5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニトリル;
7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-3,5-ジカルボニトリル;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
(2R)-2-アミノ-3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノブチル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル;
2-[(1S)-1-アミノエチル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(1R)-1-アミノエチル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(1R)-1-アミノエチル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(1S)-1-アミノエチル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-2-[(メチルアミノ)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチル-2-[(1S)-1-(メチルアミノ)エチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチル-2-[(メチルアミノ)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-N-[(2-フルオロフェニル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(1S)-1-アミノ-2-メチルプロピル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(1R)-1-アミノ-2-メチルプロピル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチル-2-[(1S)-2-メチル-1-(メチルアミノ)プロピル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノブチル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-N-[(3-フルオロピリジン-4-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-3,5-ジクロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-3,5-ジクロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
(2R)-2-アミノ-3-(3,5-ジクロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール;
2-[(2R)-2-アミノ-3-メトキシプロピル]-3,5-ジクロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
(2R)-2-アミノ-3-(3-ブロモ-5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール;
5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチル-2-[(2S)-2-(メチルアミノ)プロピル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2R)-2-アミノ-3-メトキシプロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2R)-2-アミノ-3-メトキシプロピル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2R)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノ-4-フルオロブチル]-3,5-ジクロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
(3S)-3-アミノ-4-(3,5-ジクロロ-7-{[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ブタン-1-オール;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-3-ブロモ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-3,5-ジカルボニトリル;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-3-シクロプロピル-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-3,5-ジクロロ-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-3-メチル-7-{[(チオフェン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル;
2-[(1S)-1-アミノエチル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(1R)-1-アミノエチル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
(2R)-2-アミノ-3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール;
2-[(2S)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-3-クロロ-5-メチル-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノ-4-メチルペンチル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノ-4-メチルペンチル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2R)-2-アミノ-3-(トリフルオロメトキシ)プロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
(2R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-7-{[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-2-[(トリフルオロメチル)アミノ]プロパン-1-オール;
2-[(2S)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-3,5-ジクロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノ-4-メチルペンチル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2R)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2R)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
(2R)-2-アミノ-3-(3-ブロモ-5-クロロ-7-{[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール;
2-[(2R)-2-アミノブタ-3-エン-1-イル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノブチル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノ-4-フルオロブチル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノブチル]-5-クロロ-3-シクロプロピル-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2R)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2R)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-5-クロロ-3-シクロプロピル-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノブチル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノ-4-メチルペンチル]-3,5-ジクロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノ-4-メチルペンチル]-5-クロロ-3-シクロプロピル-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2R)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノブチル]-3,5-ジクロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノブチル]-3,5-ジクロロ-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2R)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-3,5-ジクロロ-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノブチル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノブチル]-5-クロロ-3-シクロプロピル-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2R)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-5-クロロ-3-シクロプロピル-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノ-4-フルオロブチル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
(3S)-3-アミノ-4-(3-ブロモ-5-クロロ-7-{[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ブタン-1-オール;
2-[(2R)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-3,5-ジクロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2R)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノ-4-フルオロブチル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノ-4-フルオロブチル]-3,5-ジクロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2R)-2-アミノ-3-フルオロプロピル]-3,5-ジクロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノ-4-フルオロブチル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-3-シクロプロピル-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノ-4-フルオロブチル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノ-4-フルオロブチル]-3,5-ジクロロ-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノ-4-フルオロブチル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
(3S)-3-アミノ-4-(3-ブロモ-5-クロロ-7-{[(2-フルオロフェニル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ブタン-1-オール;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-3-ブロモ-7-{[(チオフェン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-7-{[(チオフェン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-3,5-ジカルボニトリル;
(3S)-3-アミノ-4-(3-ブロモ-5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ブタンニトリル;
2-[(2R)-2-アミノ-3-(メチルスルファニル)プロピル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
(3S)-3-アミノ-4-(5-クロロ-3-メチル-7-{[(チオフェン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ブタンニトリル;
(3S)-3-アミノ-4-(3,5-ジクロロ-7-{[(チオフェン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ブタンニトリル;
2-[(2S)-2-アミノ-4,4-ジフルオロブチル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2R)-2-アミノ-3-(メタンスルホニル)プロピル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニトリル;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-7-{[(チオフェン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニトリル;
(3S)-3-アミノ-4-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ブタンニトリル;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-3-クロロ-7-{[(チオフェン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル;
2-[(2R)-2-アミノ-3-(メタンスルホニル)プロピル]-3,5-ジクロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2R)-2-アミノ-3-(メチルスルファニル)プロピル]-3,5-ジクロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-D-アラニン;
3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチル-D-アラニンアミド;
2-[(2R)-2-アミノ-3-(メタンスルホニル)プロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2R)-2-アミノ-3-(メチルスルファニル)プロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2R)-2-アミノブタ-3-エン-1-イル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
3-(3,5-ジクロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-(2-フルオロフェニル)-D-アラニンアミド;
3-(3,5-ジクロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-D-アラニン;
3-(3,5-ジクロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-フェニル-D-アラニンアミド;
2-[(2R)-2-アミノブタ-3-イン-1-イル]-3-メチル-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2R,3S)-2-アミノ-3-フルオロブチル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2R,3S)-2-アミノ-3-フルオロブチル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
(2S)-2-アミノ-1-(3,5-ジクロロ-7-{[(チオフェン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール;
2-[(2R,3S)-2-アミノ-3-フルオロブチル]-5-クロロ-3-メチル-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-N-[(5-フルオロ-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S)-2-アミノ-1-フルオロプロピル]-3,5-ジクロロ-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
メチル3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-D-アラニネート;
2-[(2S)-2-アミノ-1,1-ジフルオロプロピル]-3,5-ジクロロ-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-(4-シアノフェニル)-D-アラニンアミド;
3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-ピリジン-2-イル-D-アラニンアミド;
3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-ピラジン-2-イル-D-アラニンアミド;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メトキシチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
5-クロロ-7-{[(チオフェン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-3-オール;
2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-3-(ジフルオロメトキシ)-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-ピリジン-4-イル-D-アラニンアミド;
3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-メチル-N-フェニル-D-アラニンアミド;
3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-(4-メチルフェニル)-D-アラニンアミド;
3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-(3-クロロフェニル)-D-アラニンアミド;
3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-(3-メトキシフェニル)-D-アラニンアミド;
3-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-D-アラニンアミド;
2-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール;
2-(5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1,2-ジオール;
2-(1-アミノプロパン-2-イル)-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
5-クロロ-3-(ジフルオロメトキシ)-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2R,3S)-3-アミノブタン-2-イル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-[(2S,3S)-3-アミノブタン-2-イル]-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
2-(2-アミノエチル)-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
(2S)-2-アミノ-1-(3-ブロモ-5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール;
2-[(2S)-2-アミノ-1-フルオロプロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
(2S)-2-アミノ-1-(3-ブロモ-5-クロロ-7-{[(チオフェン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール;
(2S)-2-アミノ-1-(3-ブロモ-5-クロロ-7-{[(チオフェン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オン;
(2S)-2-アミノ-1-(3-ブロモ-5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オン;
2-[(2S)-2-アミノ-1-フルオロプロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
(2S)-2-アミノ-1-(3-ブロモ-5-クロロ-7-{[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール;
(2S)-2-アミノ-1-(3-ブロモ-5-クロロ-7-{[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オン;
2-[(2S)-2-アミノ-1-フルオロプロピル]-3-ブロモ-5-クロロ-N-[(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;
(2R)-2-アミノ-3-(5-クロロ-7-{[(チオフェン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール;
N2-[(2S)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-3-メチル-N7-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-2,7-ジアミン;
N2-[(2R)-2-アミノプロピル]-5-クロロ-3-メチル-N7-[(チオフェン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-2,7-ジアミン;
(2R,3R)-3-アミノ-4-(3-ブロモ-5-クロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ブタン-2-オール;
2-[(2R)-2-アミノブタ-3-イン-1-イル]-3,5-ジクロロ-N-[(フラン-2-イル)メチル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン;および
[(2R)-2-アミノ-3-(3,5-ジクロロ-7-{[(フラン-2-イル)メチル]アミノ}チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)プロピル](メチル)スルファニウモレート;
からなる群から選択される化合物であって、化合物の形態が、その塩、水和物、溶媒和物および互変異性体形態からなる群から選択される、化合物。 - ３，５－ジクロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩、
３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩、
３－クロロ－５－メチル－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
（２Ｒ）－２－アミノ－３－（５－クロロ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）プロパン－１－オール二塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリルトリフルオロアセテート、
２－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩、
２－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩、
２－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩、
２－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩、
５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－２－［（メチルアミノ）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩、
５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メチル－２－［（１Ｓ）－１－（メチルアミノ）エチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩、
５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メチル－２－［（メチルアミノ）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－５－クロロ－３－メチル－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－５－クロロ－Ｎ－［（２－フルオロフェニル）メチル］－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－［（１Ｓ）－１－アミノ－２－メチルプロピル］－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩、
２－［（１Ｒ）－１－アミノ－２－メチルプロピル］－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩、
５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メチル－２－［（１Ｓ）－２－メチル－１－（メチルアミノ）プロピル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－５－クロロ－３－メチル－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－５－クロロ－Ｎ－［（３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－３，５－ジクロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－３，５－ジクロロ－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
（２Ｒ）－２－アミノ－３－（３，５－ジクロロ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）プロパン－１－オール二塩酸塩、
２－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－メトキシプロピル］－３，５－ジクロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
（２Ｒ）－２－アミノ－３－（３－ブロモ－５－クロロ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）プロパン－１－オール二塩酸塩、
５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メチル－２－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロピル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－メトキシプロピル］－３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－メトキシプロピル］－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－フルオロプロピル］－３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミンホルメート、
２－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－フルオロブチル］－３，５－ジクロロ－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
（３Ｓ）－３－アミノ－４－（３，５－ジクロロ－７－｛［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）ブタン－１－オール二塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－３－ブロモ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－３，５－ジカルボニトリル塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－５－クロロ－３－シクロプロピル－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－３，５－ジクロロ－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－３－メチル－７－｛［（チオフェン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリルホルメート、
２－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］－５－クロロ－３－メチル－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩、
２－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－クロロ－３－メチル－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－５－クロロ－３－メチル－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
（２Ｒ）－２－アミノ－３－（５－クロロ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）プロパン－１－オール二塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－フルオロプロピル］－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－３－クロロ－５－メチル－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチルペンチル］－５－クロロ－３－メチル－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチルペンチル］－３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－フルオロプロピル］－３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩、
２－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－（トリフルオロメトキシ）プロピル］－３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミンホルメート、
（２Ｒ）－３－（３－ブロモ－５－クロロ－７－｛［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－２－［（トリフルオロメチル）アミノ］プロパン－１－オールホルメート、
２－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－フルオロプロピル］－３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－フルオロプロピル］－３，５－ジクロロ－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチルペンチル］－５－クロロ－３－メチル－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩、
２－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－フルオロプロピル］－５－クロロ－３－メチル－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－フルオロプロピル］－３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
（２Ｒ）－２－アミノ－３－（３－ブロモ－５－クロロ－７－｛［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）プロパン－１－オール二塩酸塩、
２－［（２Ｒ）－２－アミノブタ－３－エン－１－イル］－３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－フルオロブチル］－３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－５－クロロ－３－シクロプロピル－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－フルオロプロピル］－３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩、
２－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－フルオロプロピル］－５－クロロ－３－シクロプロピル－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチルペンチル］－３，５－ジクロロ－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチルペンチル］－５－クロロ－３－シクロプロピル－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩、
２－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－フルオロプロピル］－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－３，５－ジクロロ－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－３，５－ジクロロ－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－５－クロロ－３－メチル－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミンホルメート、
２－［（２Ｓ）－２－アミノブチル］－５－クロロ－３－シクロプロピル－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩、
２－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－フルオロプロピル］－５－クロロ－３－シクロプロピル－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－フルオロブチル］－３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
（３Ｓ）－３－アミノ－４－（３－ブロモ－５－クロロ－７－｛［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）ブタン－１－オール二塩酸塩、
２－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－フルオロプロピル］－３，５－ジクロロ－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－フルオロプロピル］－５－クロロ－３－メチル－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－フルオロブチル］－５－クロロ－３－メチル－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－フルオロブチル］－３，５－ジクロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－フルオロプロピル］－３，５－ジクロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－フルオロブチル］－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－５－クロロ－３－シクロプロピル－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－フルオロブチル］－３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－フルオロブチル］－３，５－ジクロロ－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－フルオロブチル］－５－クロロ－３－メチル－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミンホルメート、
（３Ｓ）－３－アミノ－４－（３－ブロモ－５－クロロ－７－｛［（２－フルオロフェニル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）ブタン－１－オール二塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－３－ブロモ－７－｛［（チオフェン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリルホルメート、
２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－７－｛［（チオフェン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－３，５－ジカルボニトリルホルメート、
（３Ｓ）－３－アミノ－４－（３－ブロモ－５－クロロ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）ブタンニトリルホルメート、
２－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－（メチルスルファニル）プロピル］－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
（３Ｓ）－３－アミノ－４－（５－クロロ－３－メチル－７－｛［（チオフェン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）ブタンニトリル二塩酸塩、
（３Ｓ）－３－アミノ－４－（３，５－ジクロロ－７－｛［（チオフェン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）ブタンニトリル二塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジフルオロブチル］－３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－（メタンスルホニル）プロピル］－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－５－クロロ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルホルメート、
２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－５－クロロ－７－｛［（チオフェン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルホルメート、
（３Ｓ）－３－アミノ－４－（５－クロロ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）ブタンニトリル二塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－３－クロロ－７－｛［（チオフェン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリルホルメート、
２－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－（メタンスルホニル）プロピル］－３，５－ジクロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－（メチルスルファニル）プロピル］－３，５－ジクロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩、
３－（５－クロロ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－Ｄ－アラニン二塩酸塩、
３－（５－クロロ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｄ－アラニンアミド二塩酸塩、
２－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－（メタンスルホニル）プロピル］－３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－（メチルスルファニル）プロピル］－３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－［（２Ｒ）－２－アミノブタ－３－エン－１－イル］－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミンホルメート、
３－（３，５－ジクロロ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－フルオロフェニル）－Ｄ－アラニンアミド二塩酸塩、
３－（３，５－ジクロロ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－Ｄ－アラニン二塩酸塩、
３－（３，５－ジクロロ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－フェニル－Ｄ－アラニンアミド塩酸塩、
２－［（２Ｒ）－２－アミノブタ－３－イン－１－イル］－３－メチル－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－アミノ－３－フルオロブチル］－３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－アミノ－３－フルオロブチル］－５－クロロ－３－メチル－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
（２Ｓ）－２－アミノ－１－（３，５－ジクロロ－７－｛［（チオフェン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）プロパン－１－オール二塩酸塩、
２－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－アミノ－３－フルオロブチル］－５－クロロ－３－メチル－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－５－クロロ－Ｎ－［（５－フルオロ－１，３－チアゾール－２－イル）メチル］－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノ－１－フルオロプロピル］－３，５－ジクロロ－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミンホルメート、
メチル３－（５－クロロ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－Ｄ－アラニネート二塩酸塩、
３－（５－クロロ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（４－シアノフェニル）－Ｄ－アラニンアミド塩酸塩、
３－（５－クロロ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－ピリジン－２－イル－Ｄ－アラニンアミド塩酸塩、
３－（５－クロロ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－ピラジン－２－イル－Ｄ－アラニンアミド塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メトキシチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メトキシチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン塩酸塩、
５－クロロ－７－｛［（チオフェン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－３－オール塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－５－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミンホルメート、
３－（５－クロロ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－ピリジン－４－イル－Ｄ－アラニンアミド塩酸塩、
３－（５－クロロ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－Ｄ－アラニンアミド塩酸塩、
３－（５－クロロ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（４－メチルフェニル）－Ｄ－アラニンアミド塩酸塩、
３－（５－クロロ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロフェニル）－Ｄ－アラニンアミド塩酸塩、
３－（５－クロロ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（３－メトキシフェニル）－Ｄ－アラニンアミド塩酸塩、
３－（５－クロロ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｄ－アラニンアミド塩酸塩、
２－（１－アミノプロパン－２－イル）－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミンホルメート、
２－［（２Ｒ，３Ｓ）－３－アミノブタン－２－イル］－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－アミノブタン－２－イル］－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
２－（２－アミノエチル）－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３－メチルチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミンホルメート、
（２Ｓ）－２－アミノ－１－（３－ブロモ－５－クロロ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）プロパン－１－オール二塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノ－１－フルオロプロピル］－３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
（２Ｓ）－２－アミノ－１－（３－ブロモ－５－クロロ－７－｛［（チオフェン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）プロパン－１－オール二塩酸塩、
（２Ｓ）－２－アミノ－１－（３－ブロモ－５－クロロ－７－｛［（チオフェン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）プロパン－１－オン二塩酸塩、
（２Ｓ）－２－アミノ－１－（３－ブロモ－５－クロロ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）プロパン－１－オン二塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノ－１－フルオロプロピル］－３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
（２Ｓ）－２－アミノ－１－（３－ブロモ－５－クロロ－７－｛［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）プロパン－１－オール二塩酸塩、
（２Ｓ）－２－アミノ－１－（３－ブロモ－５－クロロ－７－｛［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）プロパン－１－オン二塩酸塩、
２－［（２Ｓ）－２－アミノ－１－フルオロプロピル］－３－ブロモ－５－クロロ－Ｎ－［（１，３－チアゾール－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩、
（２Ｒ）－２－アミノ－３－（５－クロロ－７－｛［（チオフェン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）プロパン－１－オールホルメート、
Ｎ2－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－５－クロロ－３－メチル－Ｎ7－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２，７－ジアミン塩酸塩、
Ｎ2－［（２Ｒ）－２－アミノプロピル］－５－クロロ－３－メチル－Ｎ7－［（チオフェン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２，７－ジアミン塩酸塩、
（２Ｒ，３Ｒ）－３－アミノ－４－（３－ブロモ－５－クロロ－７－｛［（フラン－２－イル）メチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）ブタン－２－オール塩酸塩および
２－［（２Ｒ）－２－アミノブタ－３－イン－１－イル］－３，５－ジクロロ－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－アミン二塩酸塩からなる群から選択される化合物であって、化合物塩の形態が、その塩、水和物、溶媒和物および互変異性体形態からなる群から選択される、化合物。 - 家族性自律神経失調症を処置するための医薬組成物であって、請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 家族性自律神経失調症を処置するための医薬組成物であって、請求項７に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 家族性自律神経失調症を処置するための医薬組成物であって、請求項８に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 医薬として許容できる賦形剤と混和した有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 医薬として許容できる賦形剤と混和した有効量の請求項７に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 医薬として許容できる賦形剤と混和した有効量の請求項８に記載の化合物を含む医薬組成物。
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