JP7576077B2 - 自動分析装置 - Google Patents

Description

本発明は、自動分析装置に係り、特に搭載される臨床用体外診断薬（試薬）の使用期限を予測して通知する技術に関する。

血液、尿の生化学および免疫学的成分分析を行う自動分析装置では、測定用の専用の臨床用対外診断薬（試薬）を装置内に架設し、測定に使用している。試薬は装置内では保冷状態または常温状態の専用エリアに架設される。臨床用試薬は試薬メーカより製造販売され、適正な管理下のもと使用期限および品質管理がされている。試薬の劣化、変質はデータ不良の原因になるため、購入後の管理も厳格に実施されなければならない。

しかしながら、いったん装置内に架設した後の管理は明確に実施されていないのが現実である。さらに装置内に架設時は試薬上部の栓は外されている状態であるため常時空気と接触した状態で保存されている。そのため使用中による自然劣化に加え、空気による酸化、または蒸発や濃縮、温度変化による成分の変質が加速する条件下での使用が実情であるため、試薬の性能や成分の安定性に即した使用期限管理は品質維持のため課題になっている。劣化した試薬を使用することで、再現性不良および直線性不良を引き起こす可能性があり、再現性不良は検査結果不良に伴う誤診断につながり、直線性不良は再検検体の増加による検査報告の遅延とオペレータの業務増大を招くことになることから、性能を担保した試薬での測定はコスト低減のためにも必須事項である。

現在、試薬の現状確認はキャリブレーション実施時に、オペレータが標準液の吸光度値の上昇および減少程度を確認し劣化の有無を確認している。過去実施時との結果比較を行う場合は、キャリブレーショントレース機能を用いて確認を実施する。キャリブレーショントレース機能は、同一項目に関して、最大50回分の記録を保持することができ、キャリブレーション実施時は自動記録される機能である。ユーザは個々の試薬性能確認のため、項目単位で患者検体検査前の繁忙時間帯に本確認作業を実施しなければならない。仮に40項目の測定を実施している場合は、本作業を40回繰り返してチェックを行う必要があるため、非常に煩雑な作業となり、これらのチェックを効率よく実施することが課題である。

関連する先行技術文献として、特許文献１、特許文献２、特許文献３等がある。特許文献１には、キャリブレーション結果の変動パターンに基づき試薬劣化具合、精度管理結果を判定して、キャリブレーション実施内容とそのインターバルを知らせることが開示されている。特許文献２には、臨床検査システムにおいて、精度管理検体の測定データから回帰直線を求め、管理範囲外となる時期を予想し、ユーザに警告することが開示されている。特許文献３には、吸光度に基づく自動分析装置において、データを補正する経時変化パラメータを記憶していて、分析までの経過時間によってデータを補正し出力することが開示されている。

特開2012-26815号公報 特開2006-17600号公報 特開平9-325150号公報

上述したように、自動分析装置を用いた測定において、キャリブレーション時に実施される試薬のチェックは重要ではあるもののその煩雑性のため、ついつい見過ごされてきている。そのため劣化、品質低下した状態にも関わらず過って患者検体の測定に使用してしまい、再現性不良や、直線性不足から再検査が必要との判断がされることがこれまで散見されていた。

本発明の目的は、上記の課題を解決し、試薬の劣化状況を確認し、使用限界日時を予測し、通知することが可能な自動分析装置を提供することにある。

上記の目的を達成するため、本発明においては、検体を試薬と反応させて分析する自動分析装置であって、キャリブレーション時の測定吸光度を利用し、試薬の劣化状態から当該試薬の使用期限を予測して通知する構成の自動分析装置を提供する。

また、上記の目的を達成するため、本発明においては、検体を試薬と反応させて分析する自動分析装置であって、標準液に係る吸光光度法分析上の性質を用いて、検量線を各ロットにつき複数回生成するキャリブレーションを実行し、任意のロットにおけるキャリブレーションを（N＋1）回（N＝１，２，・・・）実施した段階で、１回目から（N＋1）回目までのキャリブレーションの各々の測定日時、及び測定された吸光度データの少なくともいずれか一方を用いて近似直線を作成し、当該近似直線に基づいて、測定される吸光度データが所定の限界吸光度を超える日時を予測して通知する構成の自動分析装置を提供する。

本発明によれば、試薬の有効期限を自動的に予測判断しオペレータに報告することにより、安心した状態で試薬の運用が可能になる。

同一検体測定時応過程比較・低濃度（AST）を示すグラフ図である。 同一検体測定時応過程比較・高濃度（AST）を示すグラフ図である。 同一検体測定時応過程比較・低濃度（コレステロール）を示すグラフ図である。 同一検体測定時応過程比較・高濃度（コレステロール）を示すグラフ図である。 実施例１に係る、キャリブレーション時の吸光度の経日変化の一例を示す図である。 実施例１に係る、判定方法を示すフローチャートの一例を示す図である。 実施例１に係る、判定時のイメージ構成図である。 実施例１に係る、試薬有効期限表示画面の一例を示す図である。 実施例１に係る、自動分析装置の一構成例を示す図である。

以下、本発明を実施するための形態を図面に従い順次説明するが、それに先立ち、本発明が適用される検体を試薬と反応させて分析を行う自動分析装置の一構成例を概説する。

図９に示す自動分析装置は、サンプル分注機構１、試薬分注機構２、サンプルと試薬の撹拌機構３、サンプルと試薬を反応させる反応容器４がセットされた反応ディスク５、反応容器内の吸光度を測定するための光度計６、反応容器洗浄機構７、サンプルをセットするサンプルディスク８、試薬をセットする試薬ディスク９、全体を制御するコンピュータ１０とから構成される。サンプルはサンプルカップ１１に入れられ、サンプルディスク８上にセットされる。試薬は試薬ボトル１２に入れられ、試薬ディスク９上にセットされる。

このような自動分析装置では、サンプルディスク８は回転移動し、分析に供されるサンプルの入ったサンプル容器をサンプル分注機構１の位置まで移動させる。サンプル分注機構１はサンプル吸引後、反応容器４内に必要量を吐出する。その後、反応ディスク８は回転して試薬分注機構２の位置で停止し、試薬分注機構２により必要量の試薬が反応容器４内に吐出される。その後、反応容器４は撹拌機構３の位置まで移動し撹拌が行われる。撹拌された反応容器４が光度計６の位置を通過して吸光度が自動的に測定され、コンピュータ１０で吸光度は濃度に換算される。分析終了後、反応容器４は反応容器洗浄機構７により洗浄され、次の分析に使用される。

続いて、図１～図４を使って、このような自動分析装置で使用される試薬の劣化の進行による吸光度変化、すなわち吸光光度法分析上の吸光度データの変化の具体例を説明する。すなわち、測定に新品試薬（1日目）を用いた場合、3日目の試薬を使用した場合、及びある程度劣化が進行した試薬を用いた場合を想定し、図１～図４に同一検体測定時時の反応過程を比較した図を示す。図１、図２はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）の例を示し、図３、図４はコレステロール（CHO）の例を示す。

ASTは生体内の代表的成分であり肝臓で合成される酵素である。肝臓疾患の指標となる項目である。分析装置ではレート分析法を用いて濃度演算を実施する。一方、コレステロール（CHO）は生体内の脂質系の項目の代表である。分析装置ではエンドポイント分析法を用いて濃度演算を実施する。図１の反応過程比較・低濃度域（AST）反応過程では、横軸に測光ポイント（時間）、縦軸に吸光度値を示す。図２～図４についても同様である。

図中の3種類のプロット（１日目～5日目）はすべて同一検体の反応過程を示す。ASTはレートA分析法を採用している項目であるので、単位時間あたりの吸光度変化率を用いて濃度演算を行う項目である。反応過程は第２試薬添加後、試薬中に含まれる成分であるNADHが試料中のASTによってNAD-とH＋に分解することからNADHの減少反応をモニターする反応系である。試薬が劣化することで試薬中に含まれるNADHの絶対量が劣化により分解することから、初期吸光度の値が徐々に低値傾向になってくる。その結果吸光度の測定レンジが縮小することで測定範囲が狭くなるのである。

図２の反応過程比較・高濃度域（AST）では、セット後5日目の試薬では、反応の途中で吸光度データが０以下になってしまう事態が発生することで、1日目～2日目において測定可能であった検体が測定不可能になってしまう現象が発生してしまう。これは試薬が劣化することで、反応に相当する吸光度変化に対応することができず、吸光度変化が飽和してしまうことから正確な吸光度変化率の演算が不可能になることから、測定が不可能になってしまう。

図３、図４に示したコレステロールの反応過程において、コレステロールはエンドポイント分析法を用いて濃度演算を行う項目である。本法は第２試薬添加前後での吸光度差を用いて濃度演算を行う項目である。試薬が劣化または酸化することで、試薬の変色または成分の分解、pHの変化により、第１試薬および第２試薬の吸光度が変化するため異常な結果となる。

図３は反応過程比較・低濃度域（コレステロール）、図４は反応過程比較・高濃度域（コレステロール）を示す。試料中のコレステロール量が多く含まれるほうが、劣化の影響による異常が大きく反映することになる。そのため試薬が新品状態に近い、1日目、または２日目では、低値、高値とも十分に測定できるものの、5日目では高値検体測定時では吸光度変化が試薬の許容限界を超えた領域となっていることがわかる。AST、コレステロールいずれの項目においても、このような状況になると、現状の自動分析装置ではAbs，LIMITアラームに該当することになり、再検検体のフラグが立つ。

このような自動分析装置においては、オペレータはデータアラームのフラグが立った段階で、その原因究明と対策を実施する。本件のように試薬劣化が原因である場合、新品試薬への交換、キャリブレーション実施、精度管理試料の測定を行い、問題ないことを確認後、患者検体の再測定を実施する。そのため、初回検体時から再検まで約1時間程度の時間を必要とすることも少なくない。この結果、ユーザ側での煩雑な後戻り操作の実施、患者へのデータ報告の遅延による疾病診断への影響などが発生してしまうのである。しかし、事前に試薬の劣化状況の把握ができ、試薬の使用期限が明確に判断できていれば、このような事態を防止することができるのである。

そこで従来実施していた煩雑なキャリブレーション時の試薬劣化の進捗状況のチェック工程を自動的に実施するため、本発明の自動分析装置においては、キャリブレーション結果の過去および現在の吸光度値を用いて、近似直線または近似曲線より試薬の劣化の進捗状況を予測分析し、当該試薬が品質を保った状態で使用できる期限をオペレータに通知する機能を有することで試薬チェック時間の省力化および簡素化が可能になり、検査の質の向上とコストの低減を提供することが可能になる。

さらに試薬の劣化程度および進捗具合は各項目で異なっている。試薬は様々な成分や組成によって構成されているため、チェックは各項目の実情に合わせた判定が必要になるために、項目個々のパラメータ画面にてチェック方法、チェック値、などの設定を可能にすることが必要となる。

実施例１は、キャリブレーション時の測定吸光度を利用し、試薬の劣化状態から当該試薬の使用期限を予測して通知する構成の自動分析装置の実施例である。すなわち、実施例１は、キャリブレーション結果から試薬の劣化状況を確認し、使用限界日時を予め予測し、コンピュータに付設されるCRTモニターなどを使って、再検検体のフラグが立つ前に、オペレータに通知する機能を有する自動分析装置の実施例である。

図５に試薬使用期限の限界吸光度チェックであるキャリブレーション時の吸光度の経日変化の一例であるS1ABS（試薬ブランク吸光度）値の推移を示す。8月1日以降毎日キャリブレーションを実施しているが、自然劣化によりキャリブレーション時の第1標準液吸光度が徐々に低下傾向を示している。そこで自然劣化による今後の吸光度低下を予測するため、直近に実施した2回の結果である、1日目（8月1日）および2日目（8月2日）の吸光度データを用いて同図の実線で示す吸光度変化の近似直線を作成する。ユーザによっては毎日キャリブレーションを実施していない場合もあることを考慮し、計算には直近2回の測定結果を用いることとする。計算によって求めた近似直線の延長線と予め設定されている限界吸光度ラインの交点が試薬劣化に伴う使用可能限界日時となる。

これにより、例えばキャリブレーショ結果と２回目のキャリブレーション結果、およびそれぞれのキャリブレーション実施時期を用いて近似直線を作成し、その延長線上と予め設定されている限界吸光度ラインとの交点に相当するポイントを用いて前記試薬の使用予測期限を自動判定することができる。

図５に示す結果では、8月６日と７日の間で限界吸光度を超過することが判明することから、8月６日まで使用可能との情報を、装置付属のモニターに表示をしてオペレータに通知を行う。さらに3日目（8月3日）の測定時では、直近2回の結果である8月2日と8月3日の２つのデータを用いて、図５の点線で示す近似直線を再度計算作成し、今後の吸光度変化を再予測（微調整）し、8月5日まで使用可能であるとの情報を専用モニターに上書き表示を行う。直近2回の吸光度変化を用いるのは、試薬劣化の吸光度変化を的確に把握することを目的にしている。試薬劣化時の吸光度変化は、開封後の時間、ボトル内の残量によって大きく変化する。試薬残量が少なくなることで、ボトル内の空気量が増えることで、酸化や劣化が加速することが懸念される。試薬の残量が少なるほど、劣化の進行が早くなる傾向にあるが、本法を持ちることで現状に近い吸光度変化をより正しく反映できることになるのである。

更に、4日目、5日目とその試薬ボトルでのキャリブレーションを実施するたびに順次繰り返し実施し、再計算を行い、その結果を専用モニターに表示する。試薬ボトルには専用バーコード、またはRFIDタグが張り付けてあることから、装置はその情報を読み取ることで試薬ボトル各々の使用限界を管理することが可能となる。また、専用バーコードやRFIDタグには試薬のロット番号、シーケンス番号情報があるため、ボトル単位でキャリブレーション結果を継続的に記録することができ、過去の取得データをトレースすることも可能である。そのため、当該ボトルが新規の試薬ボトルでありキャリブレーション未実施の試薬ボトルであっても、過去同一ロットにて使用経験があれば、そのときの記録をフィードバックさせ、未使用試薬であっても直近の情報を流用することができることから、キャリブレーション未実施状態であっても、限界予測値を表示することが可能になる。言い換えるなら、試薬ボトル単位でキャリブレーション時の測定吸光度を記録し、同一ロット試薬のキャリブレーション結果があれば、当該キャリブレーション結果を基に判定した使用期限に基づき、キャリブレーションが未実施の試薬ボトルの使用期限情報を提供することができる。

本機能により、患者検体測定前の段階で試薬劣化の状態を事前に把握することが可能となることから、検査開始後に判明する再現性不良および直線性不良を未然に防止することが可能となり、データの質の向上および報告遅延の防止に寄与することが可能となるのである。なお、キャリブレーション結果の採用数は２に限らず、キャリブレーション実施数に応じ増加させることで、判定された有効日時の精度向上を図ることができる。

図６に示す判定方法に関わるフローチャートと、図７に示すコンピュータのプログラム処理による判定時のイメージ構成図を用いて、本実施例の自動分析装置の動作を説明する。図６のフローチャートの開始後、ユーザによる装置へ新試薬ボトルの投入実施後(S1)、試薬ディスク内に内蔵されているリーダを用いて試薬に添付されているバーコード情報およびRFIDより、ロット情報、シーケンス情報を読み取る。さらに装置内に投入された時刻を記録する(S2)。結果は図７に示すコンピュータ１０で実現される試薬使用期限判定部７２に存在する、キャリブレーション結果およびボトル情報記憶部７１に保存される。

そして、N回目（N＝1,2,3…）のキャリブレーションを実施する(S3)。初回読取情報に関して、同ロット試薬の使用経験および結果の存在有無を確認する(S4)。仮に過去の記録が存在する場合(Yes)には、その記録を用いて、今回の装置投入時期からの有効期限を計算し、専用のCRT画面７８に表示する(S5)。

図８に試薬有効期限が表示される画面７９を一例として示す。画面７９では試薬の設置ポジション、項目、試薬の有効期限、試薬のロットNo.、シーケンスNo.を示している。一方、過去の記録がない場合(No)は画面７９に示したような有効期限の表示は行わない。

続いて、試薬投入後、N+1回目のキャリブレーションを実施する(S6)。図５で例示したように、N回目とN+1回目のキャリブレーション結果を用いて、キャリブレーション実施時間と吸光度変化に関する近似直線を計算し、限界ラインとの交点を求める(S7)。判定は図７に示す試薬使用期限判定部７２の分析パラメータ入力部７３に設定されている限界吸光度値７４に基づいて行われる。分析パラメータ入力部７３は、キャリブレーション限界吸光度７４、吸光度反応の上昇/減少反応かの選択欄７５を有し、計算時の波長選択欄にはキャリブレーション時の計算に用いる波長選択７６、およびキャリブレーション時の第1標準液/第2標準液の選択欄７７の設定がある。分析パラメータ入力部７３にて設定されている条件により近似直線を計算し、キャリブレーション限界吸光度７４との交点に相当する日時を計算し、試薬が使用できる使用期限日時を予測する。判定結果は専用のCRT画面７８に表示を行いオペレータに情報提供する(S8)。

吸光度限界値は反応の特性から試薬劣化時に吸光度が上昇、下降の両方があるため、チェックパラメータ入力欄には限界吸光度の設定値、および上昇反応または減少反応の選択肢を有する。さらにチェックには第1標準液、S2標準液の選択欄を有することで、さまざま項目に対応した判定が可能になる。すなわち、試薬の有効期限の判定の条件設定がフレキシビリティな設定が可能であり、判定の条件設定では、標準液以外に、限界吸光度の設定、使用するキャリブレータの選択、測定波長である主/副/2波長差の選択などを可能とする構成となっている。

図６に戻り、翌日（または次回）のタイミングにおいてN＋2回目に相当するタイミングでキャリブレーションを実施する(S9)。直近に実施したN＋1、N＋2の2回のキャリブレーション結果を用いて近似直線を再計算してS7同様の判定を行い(S10)、専用のCRT画面７８へ表示を行う。結果はその都度更新され、最新の結果が画面に表示更新される。次回のタイミングにおいてN＋3回目に相当するタイミングでキャリブレーションを実施する(S11)。N＋2、N＋3の２回のキャリブレーション結果を用いて近似直線を計算し(S12)、S7、S10同様の判定を行いCRT画面7８へ表示を行う。

この操作を試薬残量が0または判定結果が限界値を超過するまで繰り返し実施する(S13)。試薬残量が0またはキャリブレーション限界吸光度値を超過している場合には、当該試薬ボトルにおける判定は終了となるが、非該当の場合は限界吸光度値を超過する予想日時の再計算操作を行い、結果を専用CRT画面７８に表示を行う。

以上説明した実施例１の自動分析装置、すなわち、標準液に係る吸光光度法分析上の性質を用いて、検量線を各ロットにつき複数回生成するキャリブレーションを実行し、任意のロットにおけるキャリブレーションを（N＋1）回（N＝1,2,・・・）実施した段階で、１回目から（N＋1）回目までのキャリブレーションの各々の測定日時、及び測定された吸光度データの少なくともいずれか一方を用いて近似直線を作成し、当該近似直線に基づいて、キャリブレーションによって測定される吸光度データが所定の限界吸光度を超える日時を予測して通知する構成の自動分析装置により、試薬劣化を事前に的確に把握することが可能となることから、再現性不良および直線性不良を未然に防止することが可能となり、煩雑な作業からの解放、コストの低減、データの質の向上および報告遅延による医療過誤の防止に寄与することが可能となる。

すなわち、本実施例の自動分析装置の試薬の有効期限を自動的に予測判断しオペレータに報告する機能は、従来行っていた項目個々での試薬の性能確認といった煩雑な作業からの解放、再現性不良や直線性不足によるデータ不良の改善、再検操作など後戻り作業の減少、検査データの報告遅延による医療過誤の防止につながり、常に安心した状態で試薬の運用が可能になる。また、試薬の有効期限を自動判定するために常時ルーチンワークとして行っているキャリブレーションデータを活用して実施することは、新たな試料の準備動作を伴わないことから、誤操作の心配もなく安心して運用することができる。

本発明は上記した実施例に限定されるものではなく、様々な変形例が含まれる。例えば、上記した実施例は本発明のより良い理解のために詳細に説明したのであり、必ずしも説明の全ての構成を備えるものに限定されるものではない。

更に、上述した各構成、機能、コンピュータ等は、それらの一部又は全部を実現するプログラムを作成する例を中心に説明したが、それらの一部又は全部を例えば集積回路で設計する等によりハードウェアで実現しても良いことは言うまでもない。すなわち、処理部の全部または一部の機能は、プログラムに代え、例えば、ＡＳＩＣ（Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｃｉｒｃｕｉｔ）、ＦＰＧＡ（Ｆｉｅｌｄ Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ Ｇａｔｅ Ａｒｒａｙ）などの集積回路などにより実現してもよい。

１ サンプル分注機構２ 試薬分注機構３ 撹拌機構４ 反応容器５ 反応ディスク６ 光度計７ 反応容器洗浄機構８ サンプルディスク９ 試薬ディスク１０ コンピュータ１５ CRT７１ キャリブレーション結果および試薬ボトル情報記憶部７２ 試薬使用期限判定部７３ 分析パラメータ入力部７４ キャリブレーション限界吸光度入力欄７５ 上昇反応/減少反応選択欄７６ 波長選択欄７７ 標準液選択欄７８ 専用CRT画面７９ 画面

Claims (7)

1. 検体を試薬と反応させて分析する自動分析装置であって、キャリブレーション時の測定吸光度を利用し、前記試薬の劣化状態から当該試薬の使用期限を予測して通知する、ことを特徴とする自動分析装置。
2. 請求項１に記載の自動分析装置であって、試薬ボトル単位でキャリブレーション時の測定吸光度を記録し、同一ロット試薬のキャリブレーション結果があれば、当該キャリブレーション結果を基に判定した使用期限に基づき、キャリブレーションが未実施の試薬ボトルの使用期限情報を提供する、ことを特徴とする自動分析装置。
3. 請求項１に記載の自動分析装置であって、標準液に係る吸光光度法分析上の性質を用いて、検量線を各ロットにつき複数回生成するキャリブレーションを実行し、任意のロットにおけるキャリブレーションを（N＋1）回（N＝1,2,・・・）実施した段階で、１回目から（N＋1）回目までのキャリブレーションの各々の測定日時、及び測定された吸光度データの少なくともいずれか一方を用いて近似直線を作成し、当該近似直線に基づいて、測定される吸光度データが所定の限界吸光度を超える日時を予測して通知する、ことを特徴とする自動分析装置。
4. 請求項３に記載の自動分析装置であって、初回のキャリブレーション結果と２回目のキャリブレーション結果、およびそれぞれのキャリブレーション実施時期を用いて近似直線を作成し、その延長線上と予め設定されている限界吸光度ラインとの交点に相当するポイントを用いて前記試薬の使用予測期限を自動判定する、ことを特徴とする自動分析装置。
   
5. 請求項３に記載の自動分析装置であって、キャリブレーション結果の採用数はキャリブレーション実施数に応じ増加させることで、判定された有効日時の精度向上を図る、ことを特徴とする自動分析装置。
6. 請求項１に記載の自動分析装置であって、試薬の有効期限の判定の条件設定がフレキシビリティな設定を可能とする、ことを特徴とする自動分析装置。
7. 請求項６に記載の自動分析装置であって前記判定の条件設定では、限界吸光度の設定、使用するキャリブレータの選択、測定波長である主/副/2波長差の選択を可能にした、ことを特徴とする自動分析装置。

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