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JP7576048B2 - 新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩 - Google Patents

新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩 Download PDF

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JP7576048B2 JP2021568962A JP2021568962A JP7576048B2 JP 7576048 B2 JP7576048 B2 JP 7576048B2 JP 2021568962 A JP2021568962 A JP 2021568962A JP 2021568962 A JP2021568962 A JP 2021568962A JP 7576048 B2 JP7576048 B2 JP 7576048B2
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Description

本発明の様々な実施例は、新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。具体的には、本発明の様々な実施例は、抗炎症活性を有する新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
近年、経済発展に伴う医療技術の発達及び平均寿命の延長により高齢者の割合が増加し続けており、環境汚染及びストレス増加に伴う免疫系の異常により炎症反応の慢性化が進み、アトピー、喘息などの慢性炎症性疾患が増加する傾向にある。
一般に、炎症反応は、細菌感染などの外部刺激や生体内代謝産物などの内部刺激に対する生体組織の防御機序に基づき、細胞内の様々な炎症調節因子であるＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、ＩＬ－６などの様々なサイトカイン（ｃｙｔｏｋｉｎｅ）及び酸化窒素（ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ；ＮＯ）が生成されることにより発生する。また、内毒素として知られるリポ多糖（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ；ＬＰＳ）は、グラム陰性菌の細胞外膜に存在し、マクロファージまたは単核細胞において細胞内転写因子であるＮＦ－κＢ（ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｅｒ－κＢ）の活性化を誘導することにより、炎症性サイトカイン、ｉＮＯＳ（ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ）、ＣＯＸ－２（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－２）の遺伝子発現を誘導し、炎症媒介物質を生成する。
よって、ｉＮＯＳ、ＣＯＸ－２またはＮＦ－κＢの発現、及びサイトカインと酸化窒素の分泌を調節することが炎症反応を調節するコア要素であり、これらの因子の活性を調節する物質が炎症疾患の予防及び治療剤として注目されている。
現在、抗炎症の目的で用いられている物質としては、非ステロイド系のフルフェナム酸（ｆｌｕｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、ベンジダミン（ｂｅｎｚｙｄａｍｉｎｅ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）など、ステロイド系のプレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ヒドロコルチゾン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）などが挙げられるが、これらの物質は毒性が強く、肝損傷、癌、脳卒中などの様々な深刻な副作用をもたらすので、使用に制限がある。また、炎症原因物質に選択的に作用することができず、強い免疫抑制を誘発するという問題が生じることもある。よって、生体に安全で、従来の医薬品に比べて長期間の摂取が容易であるという利点を有する、天然物を用いた炎症治療剤の開発が行われているが、天然物から抽出した抗炎症物質には、効能を示す有効濃度が低く、農耕地などで栽培しなければならないので生産コストが高いなどの問題がある。
前記問題を改善するために、従来の化学的な炎症治療剤または天然物を用いた炎症治療剤の代案として新たな概念の抗炎症剤が開発されており、特に抗炎症活性を有するペプチドの合成について多くの研究が行われている。
よって、本発明者らは、優れた抗炎症活性を示す物質に関する研究を続ける中で、アミノ酸残基９個のみを用いて経済的な大量生産が可能なペプチドを開発し、前記ペプチドが細胞毒性を示さず、優れた抗炎症活性を示すことを確認し、本発明を完成するに至った。
本発明の様々な実施例においては、新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の一実施例による新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学式１で表されるものである。
Figure 0007576048000001
化学式１において、Ａ１～Ａ５は化学式２で表されるペプチド結合により連結され、Ａ１は、置換もしくは非置換のプロリン（Ｐｒｏｌｉｎｅ）もしくはグルタミン（Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ）であり、Ａ２は、置換もしくは非置換のグリシン（Ｇｌｙｃｉｎｅ）もしくはアスパラギン酸（Ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ）であり、Ａ３は、置換もしくは非置換のグルタミンもしくはグリシンであり、Ａ４は、置換もしくは非置換のアスパラギン酸もしくはロイシン（Ｌｅｕｃｉｎｅ）であり、Ａ５は、置換もしくは非置換のグリシンもしくはアラニン（Ａｌａｎｉｎｅ）であり、Ａ１～Ａ５のうち独立して、０個～２個が置換もしくは非置換のグリシン、アラニン、セリン（Ｓｅｒｉｎｅ）、スレオニン（Ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ）、システイン（Ｃｙｓｔｅｎｉｅ）、バリン（Ｖａｌｉｎｅ）、ロイシン、イソロイシン（Ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ）、メチオニン（Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ）、プロリン、フェニルアラニン（Ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）、チロシン（Ｔｙｏｓｉｎｅ）、トリプトファン（Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ）、アスパラギン酸、グルタミン酸（Ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ）、アスパラギン（Ａｓｐａｒａｇｉｎｅ）、グルタミン、ヒスチジン（Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ）、リジン（Ｌｙｓｉｎｅ）及びアルギニン（Ａｒｇｉｎｉｎｅ）からなる群から選択されるいずれかに置換されてもよい。
Figure 0007576048000002
 ・・・（２）
ここで、Ｂは、水素であるか、またはＡ１～Ａ５の少なくともいずれかに連結されて環化される。
本発明は、様々な分野に用いられる様々な構造の新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、アミノ酸残基５～８個のみ有するので、経済的な大量生産が可能である。また、細胞毒性を示さず、安定性に優れ、抗炎症活性に優れる。
ＬＰＳで刺激されたマクロファージにおいて実施例１０の処理によるＩＬ－１βの発現量を測定した結果を示す図である。 ＬＰＳで刺激されたマクロファージにおいて実施例１０の処理によるＩＬ－６の発現量を測定した結果を示す図である。 ＬＰＳで刺激されたマクロファージにおいて実施例１０の処理によるＴＮＦαの発現量を測定した結果を示す図である。 ＬＰＳで刺激されたマクロファージにおいて実施例３２の処理によるＩＬ－１βの発現量を測定した結果を示す図である。 ＬＰＳで刺激されたマクロファージにおいて実施例３２の処理によるＩＬ－６の発現量を測定した結果を示す図である。 ＬＰＳで刺激されたマクロファージにおいて実施例３２の処理によるＴＮＦαの発現量を測定した結果を示す図である。 ＬＰＳで刺激されたマクロファージにおいて実施例４１の処理によるＩＬ－１βの発現量を測定した結果を示す図である。 ＬＰＳで刺激されたマクロファージにおいて実施例４１の処理によるＩＬ－６の発現量を測定した結果を示す図である。 ＬＰＳで刺激されたマクロファージにおいて実施例４１の処理によるＴＮＦαの発現量を測定した結果を示す図である。 ＬＰＳで刺激されたマクロファージにおいて実施例５５の処理によるＩＬ－１βの発現量を測定した結果を示す図である。 ＬＰＳで刺激されたマクロファージにおいて実施例５５の処理によるＩＬ－６の発現量を測定した結果を示す図である。 ＬＰＳで刺激されたマクロファージにおいて実施例５５の処理によるＴＮＦαの発現量を測定した結果を示す図である。 ＬＰＳで刺激されたマクロファージにおいて実施例５９の処理によるＩＬ－１βの発現量を測定した結果を示す図である。 ＬＰＳで刺激されたマクロファージにおいて実施例５９の処理によるＩＬ－６の発現量を測定した結果を示す図である。 ＬＰＳで刺激されたマクロファージにおいて実施例５９の処理によるＴＮＦαの発現量を測定した結果を示す図である。 ＬＰＳで刺激されたマクロファージにおいて実施例９１の処理によるＩＬ－１βの発現量を測定した結果を示す図である。 ＬＰＳで刺激されたマクロファージにおいて実施例９１の処理によるＩＬ－６の発現量を測定した結果を示す図である。 ＬＰＳで刺激されたマクロファージにおいて実施例９１の処理によるＴＮＦαの発現量を測定した結果を示す図である。 ＬＰＳで刺激されたマクロファージにおいて実施例３０の処理によるＩＬ－１βの発現量を測定した結果を示す図である。 ＬＰＳで刺激されたマクロファージにおいて実施例３０の処理によるＩＬ－６の発現量を測定した結果を示す図である。 ＬＰＳで刺激されたマクロファージにおいて実施例３０の処理によるＴＮＦαの発現量を測定した結果を示す図である。 ＬＰＳで刺激されたマクロファージにおいて実施例１１の処理によるＩＬ－１βの発現量を測定した結果を示す図である。 ＬＰＳで刺激されたマクロファージにおいて実施例１１の処理によるＩＬ－６の発現量を測定した結果を示す図である。 ＬＰＳで刺激されたマクロファージにおいて実施例１１の処理によるＴＮＦαの発現量を測定した結果を示す図である。 ＬＰＳで刺激されたマクロファージにおいて実施例８６の処理によるＩＬ－１βの発現量を測定した結果を示す図である。 ＬＰＳで刺激されたマクロファージにおいて実施例８６の処理によるＩＬ－６の発現量を測定した結果を示す図である。 ＬＰＳで刺激されたマクロファージにおいて実施例８６の処理によるＴＮＦαの発現量を測定した結果を示す図である。 ＬＰＳで刺激されたマクロファージにおいて実施例１０３の処理によるＩＬ－１βの発現量を測定した結果を示す図である。 ＬＰＳで刺激されたマクロファージにおいて実施例１０３の処理によるＩＬ－６の発現量を測定した結果を示す図である。 ＬＰＳで刺激されたマクロファージにおいて実施例１０３の処理によるＴＮＦαの発現量を測定した結果を示す図である。 ＬＰＳで刺激されたマクロファージにおいて実施例１０４の処理によるＩＬ－１βの発現量を測定した結果を示す図である。 ＬＰＳで刺激されたマクロファージにおいて実施例１０４の処理によるＩＬ－６の発現量を測定した結果を示す図である。 ＬＰＳで刺激されたマクロファージにおいて実施例１０４の処理によるＴＮＦαの発現量を測定した結果を示す図である。
以下、添付図面を参照して、本発明の様々な実施例を説明する。実施例及びそれに用いられる用語は、本明細書に記載される技術を特定の実施形態に限定するものではなく、当該実施例の様々な変更、均等物及び／または代替物を含むものと理解されるべきである。
本発明の一実施例による新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学式１で表されるものである。
Figure 0007576048000003
化学式１において、Ａ１～Ａ５は化学式２で表されるペプチド結合により連結され、Ａ１は、置換もしくは非置換のプロリンもしくはグルタミンであり、Ａ２は、置換もしくは非置換のグリシンもしくはアスパラギン酸であり、Ａ３は、置換もしくは非置換のグルタミンもしくはグリシンであり、Ａ４は、置換もしくは非置換のアスパラギン酸もしくはロイシンであり、Ａ５は、置換もしくは非置換のグリシンもしくはアラニンであり、Ａ１～Ａ５のうち独立して、０個～２個が置換もしくは非置換のグリシン、アラニン、セリン、スレオニン、システイン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リジン及びアルギニンからなる群から選択されるいずれかに置換されてもよい。
Figure 0007576048000004
 ・・・（２）
ここで、Ｂは、水素であるか、またはＡ１～Ａ５の少なくともいずれかに連結されて環化される。
本発明の一実施例による新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学式３で表されるものである。
Figure 0007576048000005
化学式３において、Ａ１～Ａ６は化学式２で表されるペプチド結合により連結され、Ａ１は、置換もしくは非置換のプロリンもしくはグルタミンであり、Ａ２は、置換もしくは非置換のグリシンもしくはアスパラギン酸であり、Ａ３は、置換もしくは非置換のグルタミンもしくはグリシンであり、Ａ４は、置換もしくは非置換のアスパラギン酸もしくはロイシンであり、Ａ５は、置換もしくは非置換のグリシンもしくはアラニンであり、Ａ６は、置換もしくは非置換のロイシンもしくはグリシンであり、Ａ１～Ａ６のうち独立して、０個～２個が置換もしくは非置換のグリシン、アラニン、セリン、スレオニン、システイン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リジン及びアルギニンからなる群から選択されるいずれかに置換されてもよい。
Figure 0007576048000006
 ・・・（２）
ここで、Ｂは、水素であるか、またはＡ１～Ａ６の少なくともいずれかに連結されて環化される。
本発明の一実施例による新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学式４で表されるものである。
Figure 0007576048000007
化学式４において、Ａ１～Ａ７は化学式２で表されるペプチド結合により連結され、Ａ１は、置換もしくは非置換のプロリンもしくはグルタミンであり、Ａ２は、置換もしくは非置換のグリシンもしくはアスパラギン酸であり、Ａ３は、置換もしくは非置換のグルタミンもしくはグリシンであり、Ａ４は、置換もしくは非置換のアスパラギン酸もしくはロイシンであり、Ａ５は、置換もしくは非置換のグリシンもしくはアラニンであり、Ａ６は、置換もしくは非置換のロイシンもしくはグリシンであり、Ａ７は、置換もしくは非置換のアラニンもしくはプロリンであり、Ａ１～Ａ７のうち独立して、０個～３個が置換もしくは非置換のグリシン、アラニン、セリン、スレオニン、システイン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リジン及びアルギニンからなる群から選択されるいずれかに置換されてもよい。
Figure 0007576048000008
 ・・・（２）
ここで、Ｂは、水素であるか、またはＡ１～Ａ７の少なくともいずれかに連結されて環化される。
本発明の一実施例による新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学式５で表されるものである。
Figure 0007576048000009
化学式５において、Ａ１～Ａ８は化学式２で表されるペプチド結合により連結され、Ａ１は、置換もしくは非置換のプロリンもしくはグルタミンであり、Ａ２は、置換もしくは非置換のグリシンもしくはアスパラギン酸であり、Ａ３は、置換もしくは非置換のグルタミンもしくはグリシンであり、Ａ４は、置換もしくは非置換のアスパラギン酸もしくはロイシンであり、Ａ５は、置換もしくは非置換のグリシンもしくはアラニンであり、Ａ６は、置換もしくは非置換のロイシンもしくはグリシンであり、Ａ７は、置換もしくは非置換のアラニンもしくはプロリンであり、Ａ８は、置換もしくは非置換のグリシンもしくはリジンであり、Ａ１～Ａ８のうち独立して、０個～３個が置換もしくは非置換のグリシン、アラニン、セリン、スレオニン、システイン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リジン及びアルギニンからなる群から選択されるいずれかに置換されてもよい。
Figure 0007576048000010
 ・・・（２）
ここで、Ｂは、水素であるか、またはＡ１～Ａ８の少なくともいずれかに連結されて環化される。
本発明の一実施例による新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学式６で表されるものである。
Figure 0007576048000011
 ・・・（６）
ここで、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ1-6アルキル、－Ｘ２、－Ｒｂ、－Ｏ－、＝Ｏ、－ＣＨ2Ｏｒｂもしくは－ＯＲｂであり、Ｘ２はハロゲンであり、Ｒｂは水素、置換もしくは非置換のＣ1-6アルキル、置換もしくは非置換のＣ5-12アリール、置換もしくは非置換のＣ7-12アリールアルキル、または、置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり、Ｒ3～Ｒ7は水素、置換もしくは非置換のＣ1-6アルキル、置換もしくは非置換のＣ1-10アルコキシ、置換もしくは非置換のＣ1-10ハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ2-10アルケニル、置換もしくは非置換のＣ2-10アルキニル、置換もしくは非置換のＣ1-10アルキレン、置換もしくは非置換のＣ1-10アルケニレン、置換もしくは非置換のＣ1-10アルキニレン、置換もしくは非置換のＣ5-12アリール、置換もしくは非置換のＣ7-12アリールアルキル、置換もしくは非置換のＣ5-14アリールアルキニル、置換もしくは非置換のＣ8-16アリールアルケニル、置換もしくは非置換のＣ3-10ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ3-10シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ3-10ヘテロシクロアルキル、または、置換もしくは非置換のＣ5-12ヘテロアリールであり、前記ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはＮ、ＯまたはＳを少なくとも１つ以上含み、前記置換は非水素置換基に置換するものであり、非水素置換基は、－ＲＸ、－Ｒａ、－Ｏ－、＝Ｏ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ＋（Ｒａ）３、＝ＮＲａ、－Ｃ（ＲＸ）３、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、－ＮＳＣ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｎ－ＯＨ、＝Ｎ２、－Ｎ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲａ及び－Ｃ（－ＮＲａ）ＮＲａＮＲａからなる群から少なくとも１つが選択されてもよく、ＲＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ＲａはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-12アリール、Ｃ7-12アリールアルキルまたはヘテロサイクルであり、Ｂは、水素であるか、またはＲ5～Ｒ6の少なくともいずれかに連結されて環化される。
本発明の一実施例による新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学式７で表されるものである。
Figure 0007576048000012
 ・・・（７）
ここで、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ1-6アルキル、－Ｘ２、－Ｒｂ、－Ｏ－、＝Ｏ、－ＣＨ2Ｏｒｂもしくは－ＯＲｂであり、Ｘ２はハロゲンであり、Ｒｂは水素、置換もしくは非置換のＣ1-6アルキル、置換もしくは非置換のＣ5-12アリール、置換もしくは非置換のＣ7-12アリールアルキル、または、置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり、Ｒ3～Ｒ6は水素、置換もしくは非置換のＣ1-6アルキル、置換もしくは非置換のＣ1-10アルコキシ、置換もしくは非置換のＣ1-10ハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ2-10アルケニル、置換もしくは非置換のＣ2-10アルキニル、置換もしくは非置換のＣ1-10アルキレン、置換もしくは非置換のＣ1-10アルケニレン、置換もしくは非置換のＣ1-10アルキニレン、置換もしくは非置換のＣ5-12アリール、置換もしくは非置換のＣ7-12アリールアルキル、置換もしくは非置換のＣ5-14アリールアルキニル、置換もしくは非置換のＣ8-16アリールアルケニル、置換もしくは非置換のＣ3-10ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ3-10シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ3-10ヘテロシクロアルキル、または、置換もしくは非置換のＣ5-12ヘテロアリールであり、前記ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはＮ、ＯまたはＳを少なくとも１つ以上含み、前記置換は非水素置換基に置換するものであり、非水素置換基は、－ＲＸ、－Ｒａ、－Ｏ－、＝Ｏ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ＋（Ｒａ）３、＝ＮＲａ、－Ｃ（ＲＸ）３、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、－ＮＳＣ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｎ－ＯＨ、＝Ｎ２、－Ｎ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲａ及び－Ｃ（－ＮＲａ）ＮＲａＮＲａからなる群から少なくとも１つが選択されてもよく、ＲＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ＲａはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-12アリール、Ｃ7-12アリールアルキルまたはヘテロサイクルであり、Ｂは、水素であるか、またはＲ5～Ｒ6及びＲ’の少なくともいずれかに連結されて環化され、Ｒ’は化学式８～１０のいずれかで表されるものである。
Figure 0007576048000013
 ・・・（８）
Figure 0007576048000014
 ・・・（９）
Figure 0007576048000015
 ・・・（１０）
ここで、Ｒ8～Ｒ11は水素、置換もしくは非置換のＣ1-6アルキル、置換もしくは非置換のＣ1-10アルコキシ、置換もしくは非置換のＣ1-10ハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ2-10アルケニル、置換もしくは非置換のＣ2-10アルキニル、置換もしくは非置換のＣ1-10アルキレン、置換もしくは非置換のＣ1-10アルケニレン、置換もしくは非置換のＣ1-10アルキニレン、置換もしくは非置換のＣ5-12アリール、置換もしくは非置換のＣ7-12アリールアルキル、置換もしくは非置換のＣ5-14アリールアルキニル、置換もしくは非置換のＣ8-16アリールアルケニル、置換もしくは非置換のＣ3-10ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ3-10シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ3-10ヘテロシクロアルキル、または、置換もしくは非置換のＣ5-12ヘテロアリールであり、前記ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはＮ、ＯまたはＳを少なくとも１つ以上含み、前記置換は非水素置換基に置換するものであり、非水素置換基は、－ＲＸ、－Ｒａ、－Ｏ－、＝Ｏ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ＋（Ｒａ）３、＝ＮＲａ、－Ｃ（ＲＸ）３、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、－ＮＳＣ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｎ－ＯＨ、＝Ｎ２、－Ｎ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲａ及び－Ｃ（－ＮＲａ）ＮＲａＮＲａからなる群から少なくとも１つが選択されてもよく、ＲＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ＲａはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-12アリール、Ｃ7-12アリールアルキルまたはヘテロサイクルである。
本発明の一実施例による新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学式１１で表されるものである。
Figure 0007576048000016
 ・・・（１１）
ここで、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ1-6アルキル、－Ｘ２、－Ｒｂ、－Ｏ－、＝Ｏ、－ＣＨ2Ｏｒｂもしくは－ＯＲｂであり、Ｘ２はハロゲンであり、Ｒｂは水素、置換もしくは非置換のＣ1-6アルキル、置換もしくは非置換のＣ5-12アリール、置換もしくは非置換のＣ7-12アリールアルキル、または、置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6及びＲ7は水素、置換もしくは非置換のＣ1-6アルキル、置換もしくは非置換のＣ1-10アルコキシ、置換もしくは非置換のＣ1-10ハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ2-10アルケニル、置換もしくは非置換のＣ2-10アルキニル、置換もしくは非置換のＣ1-10アルキレン、置換もしくは非置換のＣ1-10アルケニレン、置換もしくは非置換のＣ1-10アルキニレン、置換もしくは非置換のＣ5-12アリール、置換もしくは非置換のＣ7-12アリールアルキル、置換もしくは非置換のＣ5-14アリールアルキニル、置換もしくは非置換のＣ8-16アリールアルケニル、置換もしくは非置換のＣ3-10ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ3-10シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ3-10ヘテロシクロアルキル、または、置換もしくは非置換のＣ5-12ヘテロアリールであり、前記ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはＮ、ＯまたはＳを少なくとも１つ以上含み、前記置換は非水素置換基に置換するものであり、非水素置換基は、－ＲＸ、－Ｒａ、－Ｏ－、＝Ｏ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ＋（Ｒａ）３、＝ＮＲａ、－Ｃ（ＲＸ）３、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、－ＮＳＣ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｎ－ＯＨ、＝Ｎ２、－Ｎ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲａ及び－Ｃ（－ＮＲａ）ＮＲａＮＲａからなる群から少なくとも１つが選択されてもよく、ＲＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ＲａはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-12アリール、Ｃ7-12アリールアルキルまたはヘテロサイクルである。
本発明の一実施例による新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学式１２で表されるものである。
Figure 0007576048000017
 ・・・（１２）
ここで、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ1-6アルキル、－Ｘ２、－Ｒｂ、－Ｏ－、＝Ｏ、－ＣＨ2Ｏｒｂもしくは－ＯＲｂであり、Ｘ２はハロゲンであり、Ｒｂは水素、置換もしくは非置換のＣ1-6アルキル、置換もしくは非置換のＣ5-12アリール、置換もしくは非置換のＣ7-12アリールアルキル、または、置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は水素、置換もしくは非置換のＣ1-6アルキル、置換もしくは非置換のＣ1-10アルコキシ、置換もしくは非置換のＣ1-10ハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ2-10アルケニル、置換もしくは非置換のＣ2-10アルキニル、置換もしくは非置換のＣ1-10アルキレン、置換もしくは非置換のＣ1-10アルケニレン、置換もしくは非置換のＣ1-10アルキニレン、置換もしくは非置換のＣ5-12アリール、置換もしくは非置換のＣ7-12アリールアルキル、置換もしくは非置換のＣ5-14アリールアルキニル、置換もしくは非置換のＣ8-16アリールアルケニル、置換もしくは非置換のＣ3-10ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ3-10シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ3-10ヘテロシクロアルキル、または、置換もしくは非置換のＣ5-12ヘテロアリールであり、前記ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはＮ、ＯまたはＳを少なくとも１つ以上含み、前記置換は非水素置換基に置換するものであり、非水素置換基は、－ＲＸ、－Ｒａ、－Ｏ－、＝Ｏ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ＋（Ｒａ）３、＝ＮＲａ、－Ｃ（ＲＸ）３、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、－ＮＳＣ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｎ－ＯＨ、＝Ｎ２、－Ｎ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲａ及び－Ｃ（－ＮＲａ）ＮＲａＮＲａからなる群から少なくとも１つが選択されてもよく、ＲＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ＲａはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-12アリール、Ｃ7-12アリールアルキルまたはヘテロサイクルであり、Ｒ’は化学式１３～１５のいずれかで表されるものである。
Figure 0007576048000018
 ・・・（１３）
Figure 0007576048000019
 ・・・（１４）
Figure 0007576048000020
 ・・・（１５）
ここで、Ｒ8～Ｒ11は水素、置換もしくは非置換のＣ1-6アルキル、置換もしくは非置換のＣ1-10アルコキシ、置換もしくは非置換のＣ1-10ハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ2-10アルケニル、置換もしくは非置換のＣ2-10アルキニル、置換もしくは非置換のＣ1-10アルキレン、置換もしくは非置換のＣ1-10アルケニレン、置換もしくは非置換のＣ1-10アルキニレン、置換もしくは非置換のＣ5-12アリール、置換もしくは非置換のＣ7-12アリールアルキル、置換もしくは非置換のＣ5-14アリールアルキニル、置換もしくは非置換のＣ8-16アリールアルケニル、置換もしくは非置換のＣ3-10ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ3-10シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ3-10ヘテロシクロアルキル、または、置換もしくは非置換のＣ5-12ヘテロアリールであり、前記ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはＮ、ＯまたはＳを少なくとも１つ以上含み、前記置換は非水素置換基に置換するものであり、非水素置換基は、－ＲＸ、－Ｒａ、－Ｏ－、＝Ｏ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ＋（Ｒａ）３、＝ＮＲａ、－Ｃ（ＲＸ）３、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、－ＮＳＣ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｎ－ＯＨ、＝Ｎ２、－Ｎ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲａ及び－Ｃ（－ＮＲａ）ＮＲａＮＲａからなる群から少なくとも１つが選択されてもよく、ＲＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ＲａはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-12アリール、Ｃ7-12アリールアルキルまたはヘテロサイクルである。
本発明の一実施例による新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓのアミノ酸配列において連続的または非連続的に５ｍｅｒ～８ｍｅｒの配列を有し、前記５ｍｅｒ～８ｍｅｒは線形であるか、または少なくとも一部が環化される。
なお、少なくとも一部が環化されるペプチドは、Ａｓｕを含むペプチドであってもよい。ここで、Ａｓｕは、アスパルチミドまたはアミノスクシンイミドである。
本発明の一実施例による新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓのアミノ酸配列において連続的または非連続的に５ｍｅｒ～８ｍｅｒの配列を有し、前記５ｍｅｒ～８ｍｅｒは線形であるか、または少なくとも一部が環化され、前記５ｍｅｒ～８ｍｅｒの配列において少なくともいずれかのアミノ酸が置換もしくは非置換のグリシン、アラニン、セリン、スレオニン、システイン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リジン及びアルギニンからなる群から選択されるいずれかに置換された配列を有する。
なお、少なくとも一部が環化されるペプチドは、Ａｓｕを含むペプチドであってもよい。ここで、Ａｓｕは、アスパルチミドまたはアミノスクシンイミドである。
本発明の一実施例による新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学式１６で表されるものである。
Figure 0007576048000021
 ・・・（１６）
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6及びＲ7は水素、置換もしくは非置換のＣ1-6アルキル、置換もしくは非置換のＣ1-10アルコキシ、置換もしくは非置換のＣ1-10ハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ2-10アルケニル、置換もしくは非置換のＣ2-10アルキニル、置換もしくは非置換のＣ1-10アルキレン、置換もしくは非置換のＣ1-10アルケニレン、置換もしくは非置換のＣ1-10アルキニレン、置換もしくは非置換のＣ5-12アリール、置換もしくは非置換のＣ7-12アリールアルキル、置換もしくは非置換のＣ5-14アリールアルキニル、置換もしくは非置換のＣ8-16アリールアルケニル、置換もしくは非置換のＣ3-10ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ3-10シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ3-10ヘテロシクロアルキル、または、置換もしくは非置換のＣ5-12ヘテロアリールであり、前記ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはＮ、ＯまたはＳを少なくとも１つ以上含み、前記置換は非水素置換基に置換するものであり、非水素置換基は、－ＲＸ、－Ｒａ、－Ｏ－、＝Ｏ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ＋（Ｒａ）３、＝ＮＲａ、－Ｃ（ＲＸ）３、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、－ＮＳＣ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｎ－ＯＨ、＝Ｎ２、－Ｎ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲａ及び－Ｃ（－ＮＲａ）ＮＲａＮＲａからなる群から少なくとも１つが選択されてもよく、ＲＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ＲａはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-12アリール、Ｃ7-12アリールアルキルまたはヘテロサイクルであり、Ｂは、水素であるか、またはアスパラギン酸及びＲ6の少なくともいずれかに連結されて環化される。
本発明の一実施例による新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学式１７で表されるものである。
Figure 0007576048000022
 ・・・（１７）
Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は水素、置換もしくは非置換のＣ1-6アルキル、置換もしくは非置換のＣ1-10アルコキシ、置換もしくは非置換のＣ1-10ハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ2-10アルケニル、置換もしくは非置換のＣ2-10アルキニル、置換もしくは非置換のＣ1-10アルキレン、置換もしくは非置換のＣ1-10アルケニレン、置換もしくは非置換のＣ1-10アルキニレン、置換もしくは非置換のＣ5-12アリール、置換もしくは非置換のＣ7-12アリールアルキル、置換もしくは非置換のＣ5-14アリールアルキニル、置換もしくは非置換のＣ8-16アリールアルケニル、置換もしくは非置換のＣ3-10ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ3-10シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ3-10ヘテロシクロアルキル、または、置換もしくは非置換のＣ5-12ヘテロアリールであり、前記ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはＮ、ＯまたはＳを少なくとも１つ以上含み、前記置換は非水素置換基に置換するものであり、非水素置換基は、－ＲＸ、－Ｒａ、－Ｏ－、＝Ｏ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ＋（Ｒａ）３、＝ＮＲａ、－Ｃ（ＲＸ）３、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、－ＮＳＣ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｎ－ＯＨ、＝Ｎ２、－Ｎ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲａ及び－Ｃ（－ＮＲａ）ＮＲａＮＲａからなる群から少なくとも１つが選択されてもよく、ＲＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ＲａはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-12アリール、Ｃ7-12アリールアルキルまたはヘテロサイクルであり、Ｂは、水素であるか、またはアスパラギン酸及びＲ6の少なくともいずれかに連結されて環化され、Ｒ’は化学式８～１０のいずれかで表されるものである。
Figure 0007576048000023
 ・・・（８）
Figure 0007576048000024
 ・・・（９）
Figure 0007576048000025
 ・・・（１０）
ここで、Ｒ8～Ｒ11は水素、置換もしくは非置換のＣ1-6アルキル、置換もしくは非置換のＣ1-10アルコキシ、置換もしくは非置換のＣ1-10ハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ2-10アルケニル、置換もしくは非置換のＣ2-10アルキニル、置換もしくは非置換のＣ1-10アルキレン、置換もしくは非置換のＣ1-10アルケニレン、置換もしくは非置換のＣ1-10アルキニレン、置換もしくは非置換のＣ5-12アリール、置換もしくは非置換のＣ7-12アリールアルキル、置換もしくは非置換のＣ5-14アリールアルキニル、置換もしくは非置換のＣ8-16アリールアルケニル、置換もしくは非置換のＣ3-10ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ3-10シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ3-10ヘテロシクロアルキル、または、置換もしくは非置換のＣ5-12ヘテロアリールであり、前記ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはＮ、ＯまたはＳを少なくとも１つ以上含み、前記置換は非水素置換基に置換するものであり、非水素置換基は、－ＲＸ、－Ｒａ、－Ｏ－、＝Ｏ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ＋（Ｒａ）３、＝ＮＲａ、－Ｃ（ＲＸ）３、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、－ＮＳＣ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｎ－ＯＨ、＝Ｎ２、－Ｎ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲａ及び－Ｃ（－ＮＲａ）ＮＲａＮＲａからなる群から少なくとも１つが選択されてもよく、ＲＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ＲａはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-12アリール、Ｃ7-12アリールアルキルまたはヘテロサイクルである。
本発明の一実施例による新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学式１７で表されるものである。
Figure 0007576048000026
化学式１７において、Ｘ1はＨｙｐ、Ｄ Ｈｙｐ、ｃｉｓ－４Ｆ－Ｐｒｏ、ｔｒａｎｓ－４ＮＨ2－Ｐｒｏ、４，４－ジフルオロ－Ｐｒｏ、４－メチレン－Ｐｒｏ、４，４－ジメチル Ｐｒｏ及びＰｒｏからなる群から選択されるいずれかであり、Ｘ2はＧｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ及びＬｅｕからなる群から選択されるいずれかであり、Ｘ3はＧｌｎまたはＤ Ｇｌｎであり、Ｘ4はＡｓｐ、Ａｌａ、イソプロピルエステルに置換されたＡｓｐ、Ｄ Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ及びＡｓｕからなる群から選択されるいずれかであり、Ｘ5はＶａｌ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ａｉｂ及びイソプロピルエステルに置換されたＧｌｙからなる群から選択されるいずれかである。
本発明の一実施例による新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学式１８で表されるものである。
Figure 0007576048000027
化学式１８において、Ｘ1はＨｙｐ、Ｄ Ｈｙｐ、ｃｉｓ－４Ｆ－Ｐｒｏ、ｔｒａｎｓ－４ＮＨ2－Ｐｒｏ、４，４－ジフルオロ－Ｐｒｏ、４－メチレン－Ｐｒｏ、４，４－ジメチル Ｐｒｏ及びＰｒｏからなる群から選択されるいずれかであり、Ｘ2はＧｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ及びＬｅｕからなる群から選択されるいずれかであり、Ｘ3はＧｌｎまたはＤ Ｇｌｎであり、Ｘ4はＡｓｐ、Ａｌａ、イソプロピルエステルに置換されたＡｓｐ、Ｄ Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ａｓｕ、Ａｓｎ、Ｈｉｓ及びＡｉｂからなる群から選択されるいずれかであり、Ｘ5はＶａｌ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ａｉｂ及びイソプロピルエステルに置換されたＧｌｙからなる群から選択されるいずれかであり、Ｘ6はＬｅｕ、Ｄ Ｌｅｕ、イソプロピルエステルに置換されたＬｅｕ及びＶａｌからなる群から選択されるいずれかである。
本発明の一実施例による新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学式１９で表されるものである。
Figure 0007576048000028
化学式１９において、Ｘ1はＨｙｐ、Ｄ Ｈｙｐ、ｃｉｓ－４Ｆ－Ｐｒｏ、ｔｒａｎｓ－４ＮＨ2－Ｐｒｏ、４，４－ジフルオロ－Ｐｒｏ、４－メチレン－Ｐｒｏ、４，４－ジメチル Ｐｒｏ及びＰｒｏからなる群から選択されるいずれかであり、Ｘ2はＧｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ及びＬｅｕからなる群から選択されるいずれかであり、Ｘ3はＧｌｎまたはＤ Ｇｌｎであり、Ｘ4はＡｓｐ、Ａｌａ、イソプロピルエステルに置換されたＡｓｐ、Ｄ Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ａｓｕ、Ａｓｎ、Ｈｉｓ及びＡｉｂからなる群から選択されるいずれかであり、Ｘ5はＶａｌ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ａｉｂ、イソプロピルエステルに置換されたＧｌｙ、ｔｅｒｔ Ｌｅｕ、Ｐｈｅｎｙｌ Ｇｌｙからなる群から選択されるいずれかであり、Ｘ6はＬｅｕ、Ｄ Ｌｅｕ、イソプロピルエステルに置換されたＬｅｕ及びＶａｌからなる群から選択されるいずれかであり、Ｘ7はＡｌａ、Ｄ Ａｌａ及びイソプロピルエステルに置換されたＡｌａからなる群から選択されるいずれかである。
本発明の一実施例による新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学式２０で表されるものである。
Figure 0007576048000029
化学式２０において、Ｘ1はＨｙｐ、Ｄ Ｈｙｐ、ｃｉｓ－４Ｆ－Ｐｒｏ、ｔｒａｎｓ－４ＮＨ2－Ｐｒｏ、４，４－ジフルオロ－Ｐｒｏ、４－メチレン－Ｐｒｏ、４，４－ジメチル Ｐｒｏ及びＰｒｏからなる群から選択されるいずれかであり、Ｘ2はＧｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ及びＬｅｕからなる群から選択されるいずれかであり、Ｘ3はＧｌｎまたはＤ Ｇｌｎであり、Ｘ4はＡｓｐ、Ａｌａ、イソプロピルエステルに置換されたＡｓｐ、Ｄ Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ及びＡｓｕからなる群から選択されるいずれかであり、Ｘ5はＶａｌ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ａｉｂ及びイソプロピルエステルに置換されたＧｌｙからなる群から選択されるいずれかであり、Ｘ6はＬｅｕ、Ｄ Ｌｅｕ、イソプロピルエステルに置換されたＬｅｕ及びＶａｌからなる群から選択されるいずれかであり、Ｘ7はＡｌａ、Ｄ Ａｌａ及びイソプロピルエステルに置換されたＡｌａからなる群から選択されるいずれかであり、Ｘ8はＧｌｙである。
本発明の一実施例による新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学式２１で表されるものである。
Figure 0007576048000030
化学式２１において、Ｘ1はＧｌｎまたはＧｌｙであり、Ｘ2はＬｅｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ及びＡｓｕからなる群から選択されるいずれかであり、Ｘ3はＧｌｙ、Ａｓｐ及びＡｌａからなる群から選択されるいずれかであり、Ｘ4はＬｅｕまたはＧｌｙであり、Ｘ5はＡｌａ、Ｌｅｕ及びＰｒｏからなる群から選択されるいずれかであり、Ｘ6はＧｌｙ、Ａｌａ及びＬｙｓからなる群から選択されるいずれかである。
本発明の一実施例による新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学式２２で表されるものである。
Figure 0007576048000031
化学式２２において、Ｘ1はＡｓｐ、Ｌｅｕ、Ｈｙｐ及びＡｓｕからなる群から選択されるいずれかであり、Ｘ3はＬｅｕまたはＧｌｎであり、Ｘ4はＡｌａまたはＡｓｐである。
本発明の一実施例による新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学式２３で表されるものである。
Figure 0007576048000032
化学式２３において、Ｘ2はＡｓｐ、Ｌｅｕ及びＡｓｕの少なくともいずれかである。
化学式１７～２３において、Ｈｙｐは（２Ｓ，４Ｒ）Ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリンであり、Ｇｌｙはグリシンであり、Ｇｌｎはグルタミンであり、Ａｓｐはアスパラギン酸であり、Ｌｅｕはロイシンであり、Ａｌａはアラニンであり、Ｐｒｏはプロリンであり、Ｖａｌはバリンであり、Ｔｅｒｔ－ＬｅｕはＬ－α－ｔｅｒｔ－ブチルグリシンであり、Ａｓｕはアスパルチミドまたはアミノスクシンイミドであり、Ｌｙｓはリジンであり、イソプロピルエステルはアミノ酸末端基がイソプロピルエステルに置換された誘導体であり、Ａｉｂは２－アミノイソ酪酸であり、ｃｉｓ－４Ｆ－ＰｒｏはＣｉｓ－４－フルオロ－Ｌ－プロリンであり、ｔｒａｎｓ－４ＮＨ2－ＰｒｏはＴｒａｎｓ－４－アミノ－Ｌ－プロリンであり、４，４－ジフルオロ－Ｐｒｏは４－ジフルオロ－Ｌ－プロリンであり、４－メチレン－Ｐｒｏは４－メチレン－Ｌ－プロリンであり、４，４－ジメチル Ｐｒｏは４，４－ジメチル－Ｌ－プロリンであり、Ｄ Ｈｙｐはｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－Ｄ－プロリンであり、Ｄ ＧｌｎはＤ－グルタミンであり、Ｄ ＡｓｐはＤ－アスパラギン酸であり、Ｄ ＬｅｕはＤ－ロイシンであり、Ａｓｎはアスパラギンであり、Ｈｉｓはヒスチジンである。
本発明の新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、アミノ酸残基５～８個のみ有するので、経済的な大量生産が可能である。
前述した新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、細胞毒性を示さず、安定性に優れ、抗炎症活性を有する。本発明における「抗炎症」とは、炎症を予防、治療または改善することを意味する。ここで、前記炎症とは、外部感染源（バクテリア、カビ、ウイルス、各種アレルギー誘発物質など）による感染、創傷、手術、熱傷、凍傷、電気刺激、化学物質などにより誘発される疾患を意味し、前記疾患としては、皮膚炎、炎症性腸疾患、胃潰瘍、大腸炎、膀胱炎、鼻炎、扁桃炎、喘息などが挙げられるが、特にこれらに限定されるものではない。
本発明は、前述した新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む炎症予防または治療用薬学組成物を提供する。
本発明の炎症予防または治療用薬学組成物において、新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩が０．００１～１０μＭの濃度で含まれてもよい。０．００１μＭ未満の濃度の抗炎症活性ペプチドを含む組成物は、抗炎症効果が僅かであり、１０μＭを超える濃度を有すると、濃度増加と効果増加が比例しないので非効率であり、剤形の安定性が確保されないという問題がある。
本発明の炎症予防または治療用薬学組成物は、経口または非経口の様々な剤形である。製剤化する場合は、通常用いる充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を用いて調製される。経口用固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、これらの固形製剤は、少なくとも１つの化合物に少なくとも１つの賦形剤、例えばデンプン、炭酸カルシウム、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）またはラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）、ゼラチンなどを混合して調製される。また、賦形剤以外に、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤も用いられる。
経口用液体製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などが挙げられ、通常用いられる通常の希釈剤である水、流動パラフィン以外にも種々の賦形剤、例えば湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが用いられる。
非経口投与用製剤には、滅菌水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁溶剤としては、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物性油、オレイン酸エチルなどの注射可能なエステルなどが用いられる。坐剤の基剤としては、ウィテップゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、ツイーン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどが用いられる。
本発明の組成物の投与形態は、塩の形態で用いてもよく、また単独でまたは他の活性化合物との結合もしくは好適な集合で用いてもよい。前記塩には、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ギ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などが用いられる。
本発明の組成物は、目的に応じて非経口投与または経口投与することができ、１日に体重１ｋｇ当たり０．１～５００ｍｇ、１～１００ｍｇの量となるように、１回または数回に分けて投与することができる。特定の患者に対する投与用量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率、疾患の重症度などにより変化する。
本発明による組成物は、それぞれ通常の方法で散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン剤、シロップ剤、エアゾール剤などの経口剤形、軟膏、クリームなどの外用剤、坐剤、滅菌注射溶液などをはじめとするいかなる形態に剤形化して用いてもよい。
本発明による組成物は、ラット、マウス、家畜、ヒトなどの哺乳動物に非経口、経口などの様々な経路で投与することができ、投与におけるあらゆる方法が可能であるが、例えば経口、直腸、または静脈、筋肉、皮下、子宮内、硬膜もしくは脳室内（ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）注射により投与することができる。
なお、本発明による組成物は、深刻な毒性や副作用がないので、予防の目的で長期間投与する場合も安心して用いることができる。
本発明は、前述した新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む炎症予防または改善用食品組成物を提供する。
本発明の炎症予防または改善用食品組成物において、新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩が０．００１～１０μＭの濃度で含まれてもよい。０．００１μＭ未満の濃度の抗炎症活性ペプチドを含む組成物は、抗炎症効果が僅かであり、１０μＭを超える濃度を有すると、濃度増加と効果増加が比例しないので非効率であり、剤形の安定性が確保されないという問題がある。
前記炎症予防または改善用食品組成物は、粉末、顆粒、錠剤、カプセルまたは飲料であることが好ましいが、これらに限定されるものではない。
本発明の食品は、本発明の新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩をそのまま添加してもよく、他の食品または食品成分と共に用いてもよく、通常の方法で適宜用いられる。
前記食品の種類は、特に限定されるものではない。本発明の新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩を添加する食品の例としては、肉類、ソーセージ、パン、チョコレート、キャンディー類、スナック類、菓子類、ピザ、ラーメン、その他の麺類、ガム類、アイスクリーム類をはじめとする乳製品、各種スープ、清涼飲料水、茶、ドリンク剤、アルコール飲料、ビタミン複合剤などが挙げられ、通常の意味での食品が全て含まれる。
本発明の飲料組成物は、通常の飲料のように、様々な香味剤、天然炭水化物などを追加成分として含有してもよい。前記天然炭水化物は、グルコース、フルクトースなどの単糖類や、マルトース、スクロースなどの二糖類や、デキストリン、シクロデキストリンなどの多糖類や、キシリトール、ソルビトール、エリトリトールなどの糖アルコールである。甘味剤としては、ソーマチン、ステビア抽出物などの天然甘味剤や、サッカリン、アスパルテームなどの合成甘味剤などを用いることができる。
前記以外に、本発明の食品は、様々な栄養剤、ビタミン、電解質、風味剤、着色剤、ペクチン酸及びその塩、アルギン酸及びその塩、有機酸、保護コロイド、増粘剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に用いられる炭酸化剤などを含有してもよい。その他に、天然フルーツジュース、フルーツジュース飲料及び野菜飲料の製造のための果肉を含有してもよい。これらの成分は、単独で用いてもよく、混合して用いてもよい。これらの添加剤の割合はそれほど重要でないが、本発明の組成物１００重量部当たり０．０１～０．１重量部の範囲で選択されるのが一般的である。
本発明による炎症予防または改善用食品組成物は、飼料添加剤または飼料として用いられてもよい。
飼料添加剤として用いる場合、前記組成物は、２０～９０％の高濃縮液であってもよく、粉末または顆粒の形態に製造してもよい。前記飼料添加剤は、クエン酸、フマル酸、アジピン酸、乳酸、リンゴ酸などの有機酸、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、酸性ピロリン酸塩、ポリリン酸塩（重合リン酸塩）などのリン酸塩、ポリフェノール、カテキン、α－トコフェロール、ローズマリー抽出物、ビタミンＣ、緑茶抽出物、甘草抽出物、キトサン、タンニン酸、フィチン酸などの天然抗酸化剤の１種以上をさらに含んでもよい。飼料として用いる場合、前記組成物は、通常の飼料の形態に製剤化してもよく、また、通常の飼料成分を共に含んでもよい。
飼料添加剤及び飼料は、穀物、例えば粉砕または破砕したコムギ、エンバク、オオムギ、トウモロコシ及びコメ、植物性タンパク質飼料、例えばアブラナ、マメ及びヒマワリを主成分とする飼料、動物性タンパク質飼料、例えば血粉、肉粉、骨粉及び魚粉、糖分及び乳製品、例えば各種粉乳及び乳清粉末からなる乾燥成分などをさらに含んでもよく、それ以外にも、栄養補充剤、消化吸収促進剤、成長促進剤などをさらに含んでもよい。
飼料添加剤は、動物に単独で投与してもよく、食用担体中で他の飼料添加剤と組み合わせて投与してもよい。また、前記飼料添加剤は、トップドレッシングして、もしくはそれらを動物飼料に直接混合して、または飼料とは別の経口剤形で容易に動物に投与することができる。前記飼料添加剤を動物飼料とは別に投与する場合、当該技術分野で周知のように、薬学的に許容される食用担体と組み合わせて即時放出または徐放性剤形に製造してもよい。このような食用担体は、固体または液体、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、エンドウマメフレーク、落花生油、オリーブ油、ゴマ油及びプロピレングリコールであってもよい。固体担体を用いる場合、飼料添加剤は、錠剤、カプセル剤、散剤、トローチ剤、のど飴または微分散形態のトップドレッシングであってもよい。液体担体を用いる場合、飼料添加剤は、ゼラチンソフトカプセル剤、シロップ剤、懸濁液、エマルジョン剤または溶液剤の剤形であってもよい。
また、前記飼料添加剤及び飼料は、補助剤、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤などを含有してもよい。前記飼料添加剤は、浸漬、噴霧または混合することにより、動物の飼料に添加して用いてもよい。
本発明の飼料または飼料添加剤は、哺乳類、家禽類及び魚類をはじめとする多くの動物食餌に適用することができる。
前記哺乳類として、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、実験用齧歯動物、実験用齧歯動物以外のペット（例えば、イヌ、ネコ）などに用いられ、前記家禽類として、ニワトリ、シチメンチョウ、カモ、ガチョウ、キジ、ウズラなどにも用いられ、前記魚類として、マスなどに用いられるが、これらに限定されるものではない。
一具体例において、前記飼料または飼料添加剤は、ペットの炎症予防または治療のために用いられてもよい。前記ペットとしては、イヌ、ネコ、ラット、ウサギなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明は、前述した新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、抗炎症効果を有する化粧料組成物を提供する。
本発明の化粧料組成物において、新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、０．００１～１０μＭの濃度で含まれてもよい。０．００１μＭ未満の濃度の抗炎症活性ペプチドを含む組成物は、抗炎症効果が僅かであり、１０μＭを超える濃度を有すると、濃度増加と効果増加が比例しないので非効率であり、剤形の安定性が確保されないという問題がある。
本発明の組成物を化粧料組成物として用いる場合、有効成分として前述した新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩以外に、化粧料組成物に通常用いられる成分をさらに含んでもよい。例えば、抗酸化剤、安定化剤、可溶化剤、ビタミン、顔料、香料などの通常の補助剤、及び担体を含んでもよい。
前記化粧料組成物は、当該技術分野において通常製造されるいかなる剤形に製造してもよく、例えば溶液、懸濁液、乳濁液、ペースト、ゲル、クリーム、ローション、パウダー、石鹸、界面活性剤含有クレンジング、オイル、粉末ファンデーション、乳濁液ファンデーション、ワックスファンデーション、スプレーなどに剤形化してもよいが、これらに限定されるものではない。より詳細には、栄養クリーム、収斂化粧水、柔軟化粧水、ローション、エッセンス、栄養ゲル、マッサージクリームなどの剤形に製造してもよい。
前記化粧料組成物の剤形がペースト、クリームまたはゲルの場合、担体成分として、動物性油、植物性油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、シリカ、タルク、酸化亜鉛などが用いられてもよい。
前記化粧料組成物の剤形がパウダーまたはスプレーの場合、担体成分として、ラクトース、タルク、シリカ、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムまたはポリアミドパウダーが用いられてもよく、特にスプレーの場合、さらにハイドロクロロフルオロカーボン、プロパン／ブタンまたはジメチルエーテルなどの推進剤を含んでもよい。
前記化粧料組成物の剤形が溶液または乳濁液の場合、担体成分として、溶媒、可溶化剤または乳濁化剤が用いられ、例えば水、エタノール、イソプロパノール、炭酸ジエチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチルグリコールオイル、グリセリン脂肪族エステル、ポリエチレングリコールまたはソルビタンの脂肪酸エステルが用いられる。
前記化粧料組成物の剤形が懸濁液の場合、担体成分として、水、エタノール、プロピレングリコールなどの液状の希釈剤や、エトキシ化ステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステル、ポリオキシエチレンソルビタンエステルなどの懸濁剤や、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、アガー、トラガカントなどが用いられてもよい。
前記化粧料組成物の剤形が界面活性剤含有クレンジングの場合、担体成分として、脂肪族アルコール硫酸塩、脂肪族アルコールエーテル硫酸塩、スルホコハク酸モノエステル、イセチオン酸塩、イミダゾリウム誘導体、メチルタウリン酸塩、サルコシン酸塩、脂肪酸アミドエーテル硫酸塩、アルキルアミドベタイン、脂肪族アルコール、脂肪酸グリセリド、脂肪酸ジエタノールアミド、植物性油、ラノリン誘導体、エトキシ化グリセリン脂肪酸エステルなどが用いられてもよい。
以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明する。これらの実施例は本発明をより具体的に説明するためのものであり、本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。
ペプチドの作製
表１に示す実施例１０～１２５によるペプチドを作製した。
Figure 0007576048000033
Figure 0007576048000034

Figure 0007576048000035

Figure 0007576048000036

Figure 0007576048000037
（トリチル樹脂（Ｔｒｉｔｙｌ ｒｅｓｉｎ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）ステップ）
２－クロロトリチル樹脂１５０ｇにジクロロメタン（以下、ＭＣ）２．２Ｌを注入して１時間攪拌し、その後脱水した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ ２０５．２２ｇ、ＭＣ １．８Ｌ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（以下、ＤＩＥＡ）１５３ｍＬを注入し、１０分間攪拌して溶解し、その後樹脂を入れた反応部に注入して常温で４時間攪拌した。攪拌後に脱水した。脱水した固体にＭＣ １．８Ｌを注入して１０分間攪拌し、その後脱水し、この過程を２回繰り返した。ＭＣ １５３０ｍｌ、ＭｅＯＨ １８０ｍｌ、ＤＩＥＡ ９０ｍｌの溶解液を注入して３０分間攪拌し、その後脱水し、この過程を２回繰り返した。１５時間窒素乾燥し、その後乾燥した固体を２５℃で１５時間真空乾燥して最終固体２６７ｇを得た。ローディング率を計算したところ、０．８２ｍｍｏｌ／ｇであった。
（トリチル樹脂－Ｐｒｏステップ）
Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨを用いて、実施例１と同様にローディング率を計算したところ、トータル０．６１ｍｍｏｌ／ｇであった。
（トリチル樹脂－Ｇｌｙステップ）
Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨを用いて、実施例１と同様にローディング率を計算したところ、トータル０．９６ｍｍｏｌ／ｇであった。
（トリチル樹脂－Ａｌａステップ）
Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨを用いて、実施例１と同様にローディング率を計算したところ、トータル０．８７ｍｍｏｌ／ｇであった。
（トリチル樹脂－Ｌｅｕステップ）
Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨを用いて、実施例１と同様にローディング率を計算したところ、トータル０．９７ｍｍｏｌ／ｇであった。
（トリチル樹脂－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）ステップ）
Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨを用いて、実施例１と同様にローディング率を計算したところ、トータル０．９４ｍｍｏｌ／ｇであった。
（トリチル樹脂－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）ステップ）
Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨを用いて、実施例１と同様にローディング率を計算したところ、トータル０．６２ｍｍｏｌ／ｇであった。
（トリチル樹脂－Ｖａｌステップ）
Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨを用いて、実施例１と同様にローディング率を計算したところ、トータル０．９９２ｍｍｏｌ／ｇであった。
（Ｃｌｅａｖａｇｅステップ）
合成が完了してトリチル基が導入された樹脂に目的とするアミノ酸配列が結合された化合物に２０％ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｅ）／ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）９９ｍＬを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ９９ｍＬを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ９９ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＭＣ ３０ｍｌ、ＴＦＡ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）７０ｍｌ、Ｈ2Ｏ １ｍｌを注入して溶解し、その後反応部に注入した。常温で４時間攪拌して濾過した。濾過液を濾過液の体積が１／２になるように減圧濃縮した。ＩＰＥ（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ Ｅｔｈｅｒ）３００ｍｌを入れた反応部に濃縮液を逆滴下して３０分間攪拌した。析出した固体を脱水してＣｒｕｄｅ固体を得た。
実施例３と同様にローディングしたグリシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ ４１．１５ｇ、１－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（以下、ＨＯＢｔ）１３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をＴｒｉｔｙｌ－Ｇｌｙ反応部に注入し、その後ジイソプロピルカルボジイミド（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）（以下、ＤＩＣ）３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１６．７ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．８ｇを得た。
実施例５と同様にローディングしたロイシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ ２９．７ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｌｅｕ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２１．１ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体２．１ｇを得た。
実施例４と同様にローディングしたアラニン（Ａｌａｌｎｉｎｅ）５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ ３５．３ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ａｌａ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２４．４ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体２．０ｇを得た。
実施例３と同様にローディングしたグリシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ ３１．１ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｇｌｙ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２４．４ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．６ｇを得た。
実施例４と同様にローディングしたアラニン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ ３１．１ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ａｌａ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２０．２ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．９ｇを得た。
実施例３と同様にローディングしたグリシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ ３１．１３ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｇｌｙ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２７．５ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体２．１ｇを得た。
実施例１と同様にローディングしたリシン（Ｌｙｃｉｎｅ）５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ ３３．７３ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｌｙｓ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２８．３ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体２．２ｇを得た。
実施例３と同様にローディングしたグリシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ ３１．１３ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｇｌｙ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２３．１ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体２．０ｇを得た。
実施例１と同様にローディングしたリシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ ３３．７３ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｌｙｓ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２６．４ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体２．９ｇを得た。
実施例１と同様にローディングしたリシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ ３３．７３ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｌｙｓ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２１．３７ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体２．２ｇを得た。
実施例１と同様にローディングしたリシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ ３３．７３ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｌｙｓ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２３．２５ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．８ｇを得た。
実施例１と同様にローディングしたバリン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ ４１．１４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｖａｌ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２３．２５ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．８ｇを得た。
実施例５と同様にローディングしたロイシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ ３３．９３ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｌｅｕ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２０．７６ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．４ｇを得た。
実施例４と同様にローディングしたアラニン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ ３５．３４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ａｌａ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２０．７６ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．８ｇを得た。
実施例３と同様にローディングしたグリシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ ３５．３４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｇｌｙ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体３０．２６ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．９ｇを得た。
実施例１と同様にローディングしたリジン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ ３５．３４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｌｙｓ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１６．１６ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体２．７ｇを得た。
実施例１と同様にローディングしたリジン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ ３３．７３ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｌｙｓ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１８．６３ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体３．０ｇを得た。
実施例１と同様にローディングしたリジン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ ３３．７３ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｌｙｓ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１８．６３ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体３．０ｇを得た。
実施例１と同様にローディングしたリジン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ ３３．７３ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｌｙｓ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２１．３５ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体２．７ｇを得た。
実施例４と同様にローディングしたアラニン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ ３５．３４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ａｌａ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２０．８０ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体３．３ｇを得た。
実施例３と同様にローディングしたグリシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ ３１．１３ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｇｌｙ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１９．２８ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．９ｇを得た。
実施例２と同様にローディングしたプロリン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ ２９．７３ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｐｒｏ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１８．８７ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体２．４ｇを得た。
実施例５と同様にローディングしたロイシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ ４１．１４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｌｅｕ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２０．３０ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体２．０ｇを得た。
実施例４と同様にローディングしたアラニン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ ４１．１４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ａｌａ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１７．１０ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体２．５ｇを得た。
実施例５と同様にローディングしたロイシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ ３３．９３ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｌｅｕ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２０．６２ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体２．１ｇを得た。
実施例５と同様にローディングしたロイシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ ３５．３４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｌｅｕ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２２．４８ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体２．０ｇを得た。
実施例５と同様にローディングしたロイシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ ３１．１３ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｌｅｕ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２２．１２ｇを得た。固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体２．１ｇを得た。
実施例４と同様にローディングしたアラニン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ ３５．３４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ａｌａ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２２．３２ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．９ｇを得た。
実施例４と同様にローディングしたアラニン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ ３５．３４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ａｌａ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２４．８０ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体２．１ｇを得た。
実施例４と同様にローディングしたアラニン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ ３５．３４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ａｌａ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２４．５０ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体２．７ｇを得た。
実施例３と同様にローディングしたグリシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ ４１．１４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｇｌｙ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１５．２６ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体２．４ｇを得た。
実施例３と同様にローディングしたグリシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ ４１．１４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｇｌｙ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１５．９１ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．５ｇを得た。
実施例３と同様にローディングしたグリシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ ４１．１４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｇｌｙ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１９．８２ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．６ｇを得た。
実施例３と同様にローディングしたグリシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ ４１．１４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｇｌｙ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１７．９０ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体０．９ｇを得た。
実施例３と同様にローディングしたグリシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ ４１．１４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｇｌｙ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１４．３２ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．７ｇを得た。
実施例５と同様にローディングしたロイシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ ２９．７３ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｌｅｕ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１８．６２ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．２ｇを得た。
実施例５と同様にローディングしたロイシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ ２９．７３ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｌｅｕ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２０．００ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．５ｇを得た。
実施例５と同様にローディングしたロイシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ ２９．７３ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｌｅｕ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１７．８１ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．２ｇを得た。
実施例５と同様にローディングしたロイシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ ２９．７３ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｌｅｕ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１７．８１ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．２ｇを得た。
実施例５と同様にローディングしたロイシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ ２９．７３ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｌｅｕ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２１．５４ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体２．４ｇを得た。
実施例４と同様にローディングしたアラニン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ ３５．３４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ａｌａ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１８．２３ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．６ｇを得た。
実施例４と同様にローディングしたアラニン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ ３５．３４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ａｌａ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体９．１４ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．５ｇを得た。
実施例４と同様にローディングしたアラニン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ ３５．３４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ａｌａ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１７．２３ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．５ｇを得た。
実施例４と同様にローディングしたアラニン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ ３５．３４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ａｌａ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１０．５６ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体０．９ｇを得た。
実施例４と同様にローディングしたアラニン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ ３５．３４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ａｌａ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１３．９４ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．２ｇを得た。
実施例３と同様にローディングしたグリシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ ４１．１５ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｇｌｙ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１７．２９ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．８ｇを得た。
実施例５と同様にローディングしたロイシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ ２９．７３ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｌｅｕ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１８．６９ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．１ｇを得た。
実施例４と同様にローディングしたアラニン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ ３５．３４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ａｌａ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２１．０９ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体２．１ｇを得た。
実施例３と同様にローディングしたグリシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ ４１．１５ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｇｌｙ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１５．６７ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．３ｇを得た。
実施例３と同様にローディングしたグリシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｄ Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ ４１．１５ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｇｌｙ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１７．２１ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体２．２ｇを得た。
実施例５と同様にローディングしたロイシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ ２９．７３ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｌｅｕ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２０．４８ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．９ｇを得た。
実施例５と同様にローディングしたロイシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ ２９．７３ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｌｅｕ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２１．３２ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．６ｇを得た。
実施例５と同様にローディングしたＤ‐ロイシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ ２９．７３ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｄ Ｌｅｕ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２４．７６ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．９ｇを得た。
実施例４と同様にローディングしたアラニン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ ２９．７３ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ａｌａ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２３．６８ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．６ｇを得た。
実施例４と同様にローディングしたアラニン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ ２９．７３ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ａｌａ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２４．１５ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．７ｇを得た。
実施例４と同様にローディングしたアラニン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｄ Ｌｅｕ－ＯＨ ２９．７３ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ａｌａ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２６．９８ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．７ｇを得た。
実施例４と同様にローディングしたＤ‐アラニン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ ２９．７３ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｄ Ａｌａ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２２．７８ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．９ｇを得た。
実施例３と同様にローディングしたグリシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ ４２．５４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｇｌｙ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１７．１８ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．６ｇを得た。
実施例５と同様にローディングしたロイシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ ２９．７３ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｌｅｕ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１９．１１ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体２．８ｇを得た。
実施例４と同様にローディングしたアラニン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ ３５．３４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ａｌａ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２０．４０ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体２．２ｇを得た。
実施例３と同様にローディングしたグリシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ ３５．３４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｇｌｙ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１７．７８ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体３．１ｇを得た。
実施例８と同様にローディングしたバリン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ ２９．７３ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｖａｌ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１５．２４ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．１ｇを得た。
実施例４と同様にローディングしたアラニン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ ３３．９３ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ａｌａ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２２．２３ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体０．８ｇを得た。
実施例３と同様にローディングしたグリシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ ４１．１４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｇｌｙ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１８．０４ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体２．６ｇを得た。
実施例３と同様にローディングしたグリシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ ４１．１４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｇｌｙ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１８．１７ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体２．１ｇを得た。
実施例３と同様にローディングしたグリシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ ４１．１４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｇｌｙ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１６．９４ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．６ｇを得た。
実施例３と同様にローディングしたグリシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ ４１．１４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｇｌｙ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１６．８７ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体２．１ｇを得た。
実施例５と同様にローディングしたロイシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ ２９．７３ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｌｅｕ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１９．３５ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．８ｇを得た。
実施例４と同様にローディングしたアラニン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ ３５．３４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ａｌａ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１９．９０ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体２．２ｇを得た。
実施例４と同様にローディングしたアラニン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ ３５．３４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ａｌａ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１４．３７ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．８ｇを得た。
実施例４と同様にローディングしたアラニン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ ３５．３４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ａｌａ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２１．３８ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体２．３ｇを得た。
実施例５と同様にローディングしたロイシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ ２９．７３ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｌｅｕ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２３．２７ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．７ｇを得た。
実施例５と同様にローディングしたロイシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ ２９．７３ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｌｅｕ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２０．６４ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体３ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．３ｇを得た。
実施例４と同様にローディングしたアラニン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ ３５．３４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ４５０ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ａｌａ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１４．６８ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体０．５ｇを得た。
実施例５と同様にローディングしたロイシン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ ２９．７３ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｌｅｕ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１４．６８ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体３ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．０ｇを得た。
実施例４と同様にローディングしたＡｉｂ（ａｌｐａ－Ｍｅ－Ａｌａ）５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ ４１．１４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ａｉｂ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体８．９６ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体１．５ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体０．３ｇを得た。
実施例４と同様にローディングしたアラニン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ ３５．３４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ａｌａ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１５．４１ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体５ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．４２ｇを得た。
実施例４と同様にローディングしたアラニン５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ ３５．３４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ａｌａ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１７．５３ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体３ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体０．５３ｇを得た。
実施例５と同様にローディングしたＬｅｕ ５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ ３５．３４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｌｅｕ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２０．７６ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体５ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体２．３ｇを得た。
実施例５と同様にローディングしたＬｅｕ ５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ ３３．９３ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｌｅｕ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１８．８１ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体５ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．６ｇを得た。
実施例５と同様にローディングしたＬｅｕ ５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ ４２．５４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｌｅｕ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１８．６６ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体５ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体２．６ｇを得た。
実施例８と同様にローディングしたＶａｌ ５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ ４２．５４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｖａｌ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１９．７４ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体５ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体０．４ｇを得た。
実施例４と同様にローディングしたＡｌａ ５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ ３５．３４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ａｌａ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２２．４８ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体３ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体０．１１ｇを得た。
実施例４と同様にローディングしたＡｌａ ５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ ３５．３４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ａｌａ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２０．３５ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体３ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体０．６５ｇを得た。
実施例４と同様にローディングしたＡｌａ ５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ ３５．３４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ａｌａ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２３．９１ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体３ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体０．６７ｇを得た。
実施例８と同様にローディングしたＶａｌ ５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ ３５．３４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｖａｌ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１５．４１ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体３ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．１７ｇを得た。
実施例４と同様にローディングしたＡｌａ ５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ ３５．３４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ａｌａ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２２．６０ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体５ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．２７ｇを得た。
実施例４と同様にローディングしたＡｌａ ５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ ３５．３４ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ａｌａ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１９．３９ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体３ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．０８ｇを得た。
実施例５と同様にローディングしたＬｅｕ ５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ（３５．３４ｇ）、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｌｅｕ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２０．２６ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体３ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．４６ｇを得た。
実施例５と同様にローディングしたＬｅｕ ５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ ３３．９３ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｌｅｕ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体２０．７６ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体３ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．１３ｇを得た。
実施例１０で得られたＣｒｕｄｅ固体５ｇを注入し、その後Ｔｏｌｕｅｎｅ ２４０ｍＬを注入した。反応部を１１０℃に昇温して２４時間反応させた。反応終了後に、常温に冷却し、固体を脱水して４．４ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．１５ｇを得た。
実施例１１で得られたＣｒｕｄｅ固体４ｇを注入し、その後Ｔｏｌｕｅｎｅ １９２ｍＬを注入した。反応部を１１０℃に昇温して２４時間反応させた。反応終了後に、常温に冷却し、固体を脱水して３．７ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体３ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体０．８６ｇを得た。
実施例１２で得られたＣｒｕｄｅ固体５ｇを注入し、その後Ｔｏｌｕｅｎｅ ２４０ｍＬを注入した。反応部を１１０℃に昇温して２４時間反応させた。反応終了後に、常温に冷却し、固体を脱水して３．９ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体３ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．１５ｇを得た。
実施例１５で得られたＣｒｕｄｅ固体４ｇを注入し、その後Ｔｏｌｕｅｎｅ １９２ｍＬを注入した。反応部を１１０℃に昇温して２４時間反応させた。反応終了後に、常温に冷却し、固体を脱水して３．７ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体３．５ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．４１ｇを得た。
実施例１６で得られたＣｒｕｄｅ固体５ｇを注入し、その後Ｔｏｌｕｅｎｅ ２４０ｍＬを注入した。反応部を１１０℃に昇温して２４時間反応させた。反応終了後に、常温に冷却し、固体を脱水して４．９ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体２．１４ｇを得た。
実施例１９で得られたＣｒｕｄｅ固体４ｇを注入し、その後Ｔｏｌｕｅｎｅ １９２ｍＬを注入した。反応部を１１０℃に昇温して２４時間反応させた。反応終了後に、常温に冷却し、固体を脱水して３．７ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体３．５ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．４９ｇを得た。
実施例１０で得られたＣｒｕｄｅ固体１ｇを注入し、その後ＩＰＡ（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ Ａｌｃｏｈｏｌ）４ｍＬを注入した。Ｈ2ＳＯ4 ０．６２ｍＬを入れて還流攪拌し、ＨＰＬＣにより反応終結を確認した。常温に冷却し、脱水してＣｒｕｄｅ固体０．９５ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体０．５ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体０．１４ｇを得た。
実施例１１で得られたＣｒｕｄｅ固体３ｇを注入し、その後ＩＰＡ １２ｍＬを注入した。Ｈ2ＳＯ4 １．８６ｍＬを入れて還流攪拌し、ＨＰＬＣにより反応終結を確認した。常温に冷却し、脱水してＣｒｕｄｅ固体２．１ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体２ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体０．５７ｇを得た。
実施例１２で得られたＣｒｕｄｅ固体４ｇを注入し、その後ＩＰＡ １６ｍＬを注入した。Ｈ2ＳＯ4 ２．４８ｍＬを入れて還流攪拌し、ＨＰＬＣにより反応終結を確認した。常温に冷却し、脱水してＣｒｕｄｅ固体３．０ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体２ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体０．６２ｇを得た。
実施例１００で得られたＣｒｕｄｅ固体１ｇを注入し、その後ＩＰＡ ４ｍＬを注入した。Ｈ2ＳＯ4 ０．６２ｍＬを入れて還流攪拌し、ＨＰＬＣにより反応終結を確認した。常温に冷却し、脱水してＣｒｕｄｅ固体０．７２ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体０．５ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体０．１１ｇを得た。
実施例１００で得られたＣｒｕｄｅ固体１ｇを注入し、その後ＩＰＡ ４ｍＬを注入した。Ｈ2ＳＯ4 ０．６２ｍＬを入れて還流攪拌し、ＨＰＬＣにより反応終結を確認した。常温に冷却し、脱水してＣｒｕｄｅ固体０．５２ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体０．５ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体０．０８ｇを得た。
実施例１０１で得られたＣｒｕｄｅ固体１ｇを注入し、その後ＩＰＡ ４ｍＬを注入した。Ｈ2ＳＯ4 ０．６２ｍＬを入れて還流攪拌し、ＨＰＬＣにより反応終結を確認した。常温に冷却し、脱水してＣｒｕｄｅ固体０．５９ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体０．５ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体０．１４ｇを得た。
実施例１０１で得られたＣｒｕｄｅ固体１ｇを注入し、その後ＩＰＡ ４ｍＬを注入した。Ｈ2ＳＯ4 ０．６２ｍＬを入れて還流攪拌し、ＨＰＬＣにより反応終結を確認した。常温に冷却し、脱水してＣｒｕｄｅ固体０．６４ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体０．５ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体０．１２ｇを得た。
実施例１０２で得られたＣｒｕｄｅ固体１ｇを注入し、その後ＩＰＡ ４ｍＬを注入した。Ｈ2ＳＯ4 ０．６２ｍＬを入れて還流攪拌し、ＨＰＬＣにより反応終結を確認した。常温に冷却し、脱水してＣｒｕｄｅ固体０．３９ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体０．３ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体０．０７ｇを得た。
実施例１０２で得られたＣｒｕｄｅ固体１ｇを注入し、その後ＩＰＡ ４ｍＬを注入した。Ｈ2ＳＯ4 ０．６２ｍＬを入れて還流攪拌し、ＨＰＬＣにより反応終結を確認した。常温に冷却し、脱水してＣｒｕｄｅ固体０．７９ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体０．５ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体０．２０ｇを得た。
実施例１０で得られたＣｒｕｄｅ固体１ｇを注入し、その後ＩＰＡ ４ｍＬを注入した。Ｈ2ＳＯ4 ０．６２ｍＬを入れて還流攪拌し、ＨＰＬＣにより反応終結を確認した。常温に冷却し、脱水してＣｒｕｄｅ固体０．４８ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体０．３ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体０．０８ｇを得た。
実施例１１で得られたＣｒｕｄｅ固体１ｇを注入し、その後ＩＰＡ ４ｍＬを注入した。Ｈ2ＳＯ4 ０．６２ｍＬを入れて還流攪拌し、ＨＰＬＣにより反応終結を確認した。常温に冷却し、脱水してＣｒｕｄｅ固体０．８１ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体０．５ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体０．１０ｇを得た。
実施例１２で得られたＣｒｕｄｅ固体１ｇを注入し、その後ＩＰＡ ４ｍＬを注入した。Ｈ2ＳＯ4 ０．６２ｍＬを入れて還流攪拌し、ＨＰＬＣにより反応終結を確認した。常温に冷却し、脱水してＣｒｕｄｅ固体０．６９ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体０．５ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体０．１１ｇを得た。
実施例３０で得られたＣｒｕｄｅ固体１ｇを注入し、その後ＩＰＡ ４ｍＬを注入した。Ｈ2ＳＯ4（０．６２ｍＬ）を入れて還流攪拌し、ＨＰＬＣにより反応終結を確認した。常温に冷却し、脱水してＣｒｕｄｅ固体０．４８ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体０．４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体０．２７ｇを得た。
実施例８と同様にローディングしたＶａｌ ５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ ３１．１３ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｖａｌ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１１．９４ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体３ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．０７ｇを得た。
実施例５と同様にローディングしたＬｅｕ ５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ ３１．１３ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｌｅｕ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１３．５７ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体３ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．４４ｇを得た。
実施例５と同様にローディングしたＬｅｕ ５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ ３１．１３ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｌｅｕ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１２．９１ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体３ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体０．８９ｇを得た。
実施例５と同様にローディングしたＬｅｕ ５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（２９．７３ｇ）、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｌｅｕ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１１．８２ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体３ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．２６ｇを得た。
実施例５と同様にローディングしたＬｅｕ ５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ ３１．１３ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｌｅｕ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１２．４４ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体３ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．０８ｇを得た。
実施例５と同様にローディングしたＬｅｕ ５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ ３３．９３ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｌｅｕ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体１０．４７ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体３ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体１．２０ｇを得た。
実施例５と同様にローディングしたＬｅｕ ５０ｍｍｏｌに２０％ピペリジン／ＤＭＦ ４００ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＤＭＦ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を２回繰り返した。ＭＣ ４５０ｍｌを注入して１０分間攪拌し、脱水した。この過程を３回繰り返した。他の反応部にＦｍｏｃ－Ｄ Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ ４１．１５ｇ、ＨＯＢｔ １３．５２ｇ、ＤＭＦ ９００ｍｌを１０分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル－Ｌｅｕ反応部に注入し、その後ＤＩＣ ３１．３２ｍｌを注入して常温で４時間攪拌し、脱水した。表１に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びＣｌｅａｖａｇｅステップ（実施例９）を行い、Ｃｒｕｄｅ固体８．４１ｇを得た。Ｃｒｕｄｅ固体４ｇをＰｒｅｐ ＬＣにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体２．０６ｇを得た。
実験例１：溶解安定性の評価
実施例１０～１２５の各ペプチドにおいて、濃度１ｍｇ／１ｍｌの溶解状態にて、保管条件４０℃、ＲＨ ７５％で７日間保管した際の含有量変化を確認した。その結果を表２に示す。
Figure 0007576048000038

Figure 0007576048000039


Figure 0007576048000040


Figure 0007576048000041
表２に示すように、ほとんどの実施例において、７日後の含有量が５０％以上を維持し、非常に安定性に優れることが分かる。
実験例２：マウスマクロファージを用いた抗炎症効能のｉｎ ｖｉｔｒｏ評価
前記実施例のうち代表的な実施例において抗炎症効能を評価した。具体的には、５個のアミノ酸残基の代表的な実施例である実施例１０、３２、４１、５５、５９及び９１、６個のアミノ酸残基の代表的な実施例である実施例１１及び３０、７個のアミノ酸残基の代表的な実施例である実施例８６、８個のアミノ酸残基の代表的な実施例である実施例１０３及び１０４が抗炎症効果を有するか否かを確認するために、マクロファージ（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ；ｍｏｎｏｃｙｔｅ）細胞株（ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ）であるＲａｗ２６４．７細胞を用いて、炎症性サイトカイン（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅ）の分泌量変化を酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ；Ｅｎｚｙｍｅ－ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ ａｓｓａｙ）により確認した。
具体的には、Ｒａｗ２６４．７細胞（Ｋｏｒｅａｎ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｂａｎｋ、４００７１）を１０ｎＭ、１００ｎＭ、１μＭ、１０μＭの濃度にそれぞれ希釈した前記実施例のもので１時間かけて前処理（ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ）し、その後ＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ、Ｌ６５２９）を１μｇ／ｍｌの濃度で追加して炎症反応を誘導した。誘導２４時間後に、細胞培養上清（ｃｅｌｌ ｓｕｐｅｒｎａｔａｎｔ）を回収して分析した。酵素結合免疫吸着分析は、マウスＩＬ－６ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍ６０００Ｂ）、ＴＮＦ－ａｌｐｈａ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ、ＭＴＡ００Ｂ）、マウスＩＬ－１ ｂｅｔａ／ＩＬ－１Ｆ２ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ、ＭＬＢ００Ｃ）を用いて、メーカーのマニュアルに従って行った。
その結果、図１Ａに示すように、５ｍｅｒである実施例１０は、１００ｎＭ及び１μＭの濃度において、ＬＰＳにより増加したＩＬ－１βレベル（ｌｅｖｅｌ）を有意に減少させ、図１Ｃに示すように、１０ｎＭ及び１μＭの濃度において、ＬＰＳにより増加したＴＮＦαレベルを有意に減少させた。
図２Ａに示すように、５ｍｅｒの実施例３２は、１０ｎＭ、１００ｎＭ及び１μＭの濃度において、ＬＰＳにより増加したＩＬ－１βレベルを有意に減少させた。
図３Ａに示すように、５ｍｅｒの実施例４１は、１００ｎＭ及び１μＭの濃度において、ＬＰＳにより増加したＩＬ－１βレベル及びＩＬ－６レベルをそれぞれ有意に減少させた。
図４Ａ及び図５Ａに示すように、５ｍｅｒの実施例５５及び５９は、１００ｎＭの濃度において、ＬＰＳにより増加したＩＬ－１βレベルを有意に減少させた。
図６Ａ及び６Ｂに示すように、５ｍｅｒの実施例９１は、全濃度（１０ｎＭ，１００ｎＭ，１μＭ，１０μＭ）において、ＬＰＳにより増加したＩＬ－１βレベルを減少させ、１μＭの濃度においては、ＬＰＳにより増加したＩＬ－６レベルのみ有意に減少させた。
図７Ｂに示すように、６ｍｅｒの実施例３０は、１０ｎＭの濃度において、ＬＰＳにより増加したＩＬ－６レベルを有意に減少させた。
図８Ｃに示すように、６ｍｅｒの実施例１１は、１０μＭの濃度において、ＬＰＳにより増加したＴＮＦαレベルを有意に減少させた。
図９Ａに示すように、７ｍｅｒの実施例８６は、１０ｎＭ、１μＭ及び１０μＭの濃度において、ＬＰＳにより増加したＩＬ－１βレベルを有意に減少させた。
図１０Ａに示すように、８ｍｅｒの実施例１０３は、１μＭの濃度において、ＬＰＳにより増加したＩＬ－１βレベルを有意に減少させた。
図１１Ｃに示すように、８ｍｅｒの実施例１０４は、１０ｎＭの濃度において、ＬＰＳにより増加したＴＮＦαレベルを有意に減少させた。
すなわち、本発明の代表的な実施例である実施例１０、３２、４１、５５、５９、８６、９１及び１０３は、免疫細胞から分泌されるＩＬ－１βの分泌を調節して有意な抗炎症効果を示し、実施例３０、３２、４１及び９１は、ＩＬ－６の分泌を調節して有意な抗炎症活性を示し、実施例１０、１１、５９及び１０４は、ＴＮＦαの分泌を調節して有意な抗炎症活性を示した。
前記実施例において説明した特徴、構造、効果などは、本発明の少なくとも１つの実施例に含まれるものであり、必ずしも１つの実施例に限定されるものではない。さらに、各実施例で例示した特徴、構造、効果などは、本発明が属する分野における通常の知識を有する者であれば、他の実施例の組み合わせまたは変形により実施することができる。よって、それらの組み合わせや変形に関する内容は本発明に含まれるものと解釈すべきである。
また、前記実施例を中心に説明したが、これらは単なる例示にすぎず、本発明を限定するものではなく、本発明が属する分野における通常の知識を有する者であれば、本実施例の本質的な特性を逸脱しない範囲で例示されていない様々な変形に応用可能であることを理解するであろう。例えば、実施例に具体的に示した各構成要素は、変形して実施することができる。また、そのような変形と応用における相違点は、請求の範囲に規定する本発明に含まれるものと解釈すべきである。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕下記化学式１で表される新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。
Figure 0007576048000042

前記化学式１において、Ａ１～Ａ５は、下記化学式２で表されるペプチド結合により連結され、
Ａ１は、置換もしくは非置換のプロリン（Ｐｒｏｌｉｎｅ）もしくはグルタミン（Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ）であり、
Ａ２は、置換もしくは非置換のグリシン（Ｇｌｙｃｉｎｅ）もしくはアスパラギン酸（Ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ）であり、
Ａ３は、置換もしくは非置換のグルタミンもしくはグリシンであり、
Ａ４は、置換もしくは非置換のアスパラギン酸もしくはロイシン（Ｌｅｕｃｉｎｅ）であり、
Ａ５は、置換もしくは非置換のグリシンもしくはアラニン（Ａｌａｎｉｎｅ）であり、
Ａ１～Ａ５のうち独立して、０個～２個が置換もしくは非置換のグリシン、アラニン、セリン（Ｓｅｒｉｎｅ）、スレオニン（Ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ）、システイン（Ｃｙｓｔｅｎｉｅ）、バリン（Ｖａｌｉｎｅ）、ロイシン、イソロイシン（Ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ）、メチオニン（Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ）、プロリン、フェニルアラニン（Ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）、チロシン（Ｔｙｏｓｉｎｅ）、トリプトファン（Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ）、アスパラギン酸、グルタミン酸（Ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ）、アスパラギン（Ａｓｐａｒａｇｉｎｅ）、グルタミン、ヒスチジン（Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ）、リジン（Ｌｙｓｉｎｅ）及びアルギニン（Ａｒｇｉｎｉｎｅ）からなる群から選択されるいずれかに置換されてもよい。
Figure 0007576048000043

・・・（２）
ここで、Ｂは、水素であるか、またはＡ１～Ａ５の少なくともいずれかに連結されて環化される。
〔２〕下記化学式３で表される新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。
Figure 0007576048000044

前記化学式３において、Ａ１～Ａ６は、下記化学式２で表されるペプチド結合により連結され、
Ａ１は、置換もしくは非置換のプロリンもしくはグルタミンであり、
Ａ２は、置換もしくは非置換のグリシンもしくはアスパラギン酸であり、
Ａ３は、置換もしくは非置換のグルタミンもしくはグリシンであり、
Ａ４は、置換もしくは非置換のアスパラギン酸もしくはロイシンであり、
Ａ５は、置換もしくは非置換のグリシンもしくはアラニンであり、
Ａ６は、置換もしくは非置換のロイシンもしくはグリシンであり、
Ａ１～Ａ６のうち独立して、０個～２個が置換もしくは非置換のグリシン、アラニン、セリン、スレオニン、システイン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リジン及びアルギニンからなる群から選択されるいずれかに置換されてもよい。
Figure 0007576048000045

・・・（２）
ここで、Ｂは、水素であるか、またはＡ１～Ａ６の少なくともいずれかに連結されて環化される。
〔３〕下記化学式４で表される新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。
Figure 0007576048000046

前記化学式４において、Ａ１～Ａ７は、下記化学式２で表されるペプチド結合により連結され、
Ａ１は、置換もしくは非置換のプロリンもしくはグルタミンであり、
Ａ２は、置換もしくは非置換のグリシンもしくはアスパラギン酸であり、
Ａ３は、置換もしくは非置換のグルタミンもしくはグリシンであり、
Ａ４は、置換もしくは非置換のアスパラギン酸もしくはロイシンであり、
Ａ５は、置換もしくは非置換のグリシンもしくはアラニンであり、
Ａ６は、置換もしくは非置換のロイシンもしくはグリシンであり、
Ａ７は、置換もしくは非置換のアラニンもしくはプロリンであり、
Ａ１～Ａ７のうち独立して、０個～３個が置換もしくは非置換のグリシン、アラニン、セリン、スレオニン、システイン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リジン及びアルギニンからなる群から選択されるいずれかに置換されてもよい。
Figure 0007576048000047

・・・（２）
ここで、Ｂは、水素であるか、またはＡ１～Ａ７の少なくともいずれかに連結されて環化される。
〔４〕下記化学式５で表される新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。
Figure 0007576048000048

前記化学式５において、Ａ１～Ａ８は、下記化学式２で表されるペプチド結合により連結され、
Ａ１は、置換もしくは非置換のプロリンもしくはグルタミンであり、
Ａ２は、置換もしくは非置換のグリシンもしくはアスパラギン酸であり、
Ａ３は、置換もしくは非置換のグルタミンもしくはグリシンであり、
Ａ４は、置換もしくは非置換のアスパラギン酸もしくはロイシンであり、
Ａ５は、置換もしくは非置換のグリシンもしくはアラニンであり、
Ａ６は、置換もしくは非置換のロイシンもしくはグリシンであり、
Ａ７は、置換もしくは非置換のアラニンもしくはプロリンであり、
Ａ８は、置換もしくは非置換のグリシンもしくはリジンであり、
Ａ１～Ａ８のうち独立して、０個～３個が置換もしくは非置換のグリシン、アラニン、セリン、スレオニン、システイン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リジン及びアルギニンからなる群から選択されるいずれかに置換されてもよい。
Figure 0007576048000049

・・・（２）
ここで、Ｂは、水素であるか、またはＡ１～Ａ８の少なくともいずれかに連結されて環化される。
〔５〕下記化学式６で表される新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。
Figure 0007576048000050

・・・（６）
ここで、Ｒ 1 及びＲ 2 はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ 1-6 アルキル、－Ｘ２、－Ｒｂ、－Ｏ－、＝Ｏ、－ＣＨ 2 Ｏｒｂもしくは－ＯＲｂであり、Ｘ２はハロゲンであり、Ｒｂは水素、置換もしくは非置換のＣ 1-6 アルキル、置換もしくは非置換のＣ 5-12 アリール、置換もしくは非置換のＣ 7-12 アリールアルキル、または、置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり、
Ｒ 3 ～Ｒ 7 は水素、置換もしくは非置換のＣ 1-6 アルキル、置換もしくは非置換のＣ 1-10 アルコキシ、置換もしくは非置換のＣ 1-10 ハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ 2-10 アルケニル、置換もしくは非置換のＣ 2-10 アルキニル、置換もしくは非置換のＣ 1-10 アルキレン、置換もしくは非置換のＣ 1-10 アルケニレン、置換もしくは非置換のＣ 1-10 アルキニレン、置換もしくは非置換のＣ 5-12 アリール、置換もしくは非置換のＣ 7-12 アリールアルキル、置換もしくは非置換のＣ 5-14 アリールアルキニル、置換もしくは非置換のＣ 8-16 アリールアルケニル、置換もしくは非置換のＣ 3-10 ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ 3-10 シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ 3-10 ヘテロシクロアルキル、または、置換もしくは非置換のＣ 5-12 ヘテロアリールであり、前記ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはＮ、ＯまたはＳを少なくとも１つ以上含み、
前記置換は非水素置換基に置換するものであり、非水素置換基は、－ＲＸ、－Ｒａ、－Ｏ－、＝Ｏ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ＋（Ｒａ）３、＝ＮＲａ、－Ｃ（ＲＸ）３、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、－ＮＳＣ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｎ－ＯＨ、＝Ｎ２、－Ｎ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲａ及び－Ｃ（－ＮＲａ）ＮＲａＮＲａからなる群から少なくとも１つが選択されてもよく、ＲＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ＲａはＨ、Ｃ 1-6 アルキル、Ｃ 5-12 アリール、Ｃ 7-12 アリールアルキルまたはヘテロサイクルであり、
Ｂは、水素であるか、またはＲ 5 ～Ｒ 6 の少なくともいずれかに連結されて環化される。
〔６〕下記化学式７で表される新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。
Figure 0007576048000051

・・・（７）
ここで、Ｒ 1 及びＲ 2 はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ 1-6 アルキル、－Ｘ２、－Ｒｂ、－Ｏ－、＝Ｏ、－ＣＨ 2 Ｏｒｂもしくは－ＯＲｂであり、Ｘ２はハロゲンであり、Ｒｂは水素、置換もしくは非置換のＣ 1-6 アルキル、置換もしくは非置換のＣ 5-12 アリール、置換もしくは非置換のＣ 7-12 アリールアルキル、または、置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり、
Ｒ 3 ～Ｒ 6 は水素、置換もしくは非置換のＣ 1-6 アルキル、置換もしくは非置換のＣ 1-10 アルコキシ、置換もしくは非置換のＣ 1-10 ハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ 2-10 アルケニル、置換もしくは非置換のＣ 2-10 アルキニル、置換もしくは非置換のＣ 1-10 アルキレン、置換もしくは非置換のＣ 1-10 アルケニレン、置換もしくは非置換のＣ 1-10 アルキニレン、置換もしくは非置換のＣ 5-12 アリール、置換もしくは非置換のＣ 7-12 アリールアルキル、置換もしくは非置換のＣ 5-14 アリールアルキニル、置換もしくは非置換のＣ 8-16 アリールアルケニル、置換もしくは非置換のＣ 3-10 ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ 3-10 シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ 3-10 ヘテロシクロアルキル、または、置換もしくは非置換のＣ 5-12 ヘテロアリールであり、前記ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはＮ、ＯまたはＳを少なくとも１つ以上含み、
前記置換は非水素置換基に置換するものであり、非水素置換基は、－ＲＸ、－Ｒａ、－Ｏ－、＝Ｏ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ＋（Ｒａ）３、＝ＮＲａ、－Ｃ（ＲＸ）３、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、－ＮＳＣ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｎ－ＯＨ、＝Ｎ２、－Ｎ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲａ及び－Ｃ（－ＮＲａ）ＮＲａＮＲａからなる群から少なくとも１つが選択されてもよく、ＲＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ＲａはＨ、Ｃ 1-6 アルキル、Ｃ 5-12 アリール、Ｃ 7-12 アリールアルキルまたはヘテロサイクルであり、
Ｂは、水素であるか、またはＲ 5 ～Ｒ 6 及びＲ’の少なくともいずれかに連結されて環化され、
Ｒ’は、下記化学式８～１０のいずれかで表されるものである。
Figure 0007576048000052

・・・（８）
Figure 0007576048000053

・・・（９）
Figure 0007576048000054

・・・（１０）
ここで、Ｒ 8 ～Ｒ 11 は水素、置換もしくは非置換のＣ 1-6 アルキル、置換もしくは非置換のＣ 1-10 アルコキシ、置換もしくは非置換のＣ 1-10 ハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ 2-10 アルケニル、置換もしくは非置換のＣ 2-10 アルキニル、置換もしくは非置換のＣ 1-10 アルキレン、置換もしくは非置換のＣ 1-10 アルケニレン、置換もしくは非置換のＣ 1-10 アルキニレン、置換もしくは非置換のＣ 5-12 アリール、置換もしくは非置換のＣ 7-12 アリールアルキル、置換もしくは非置換のＣ 5-14 アリールアルキニル、置換もしくは非置換のＣ 8-16 アリールアルケニル、置換もしくは非置換のＣ 3-10 ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ 3-10 シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ 3-10 ヘテロシクロアルキル、または、置換もしくは非置換のＣ 5-12 ヘテロアリールであり、前記ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはＮ、ＯまたはＳを少なくとも１つ以上含み、
前記置換は非水素置換基に置換するものであり、非水素置換基は、－ＲＸ、－Ｒａ、－Ｏ－、＝Ｏ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ＋（Ｒａ）３、＝ＮＲａ、－Ｃ（ＲＸ）３、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、－ＮＳＣ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｎ－ＯＨ、＝Ｎ２、－Ｎ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲａ及び－Ｃ（－ＮＲａ）ＮＲａＮＲａからなる群から少なくとも１つが選択されてもよく、ＲＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ＲａはＨ、Ｃ 1-6 アルキル、Ｃ 5-12 アリール、Ｃ 7-12 アリールアルキルまたはヘテロサイクルである。
〔７〕下記化学式１１で表される新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。
Figure 0007576048000055

・・・（１１）
ここで、Ｒ 1 及びＲ 2 はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ 1-6 アルキル、－Ｘ２、－Ｒｂ、－Ｏ－、＝Ｏ、－ＣＨ 2 Ｏｒｂもしくは－ＯＲｂであり、Ｘ２はハロゲンであり、Ｒｂは水素、置換もしくは非置換のＣ 1-6 アルキル、置換もしくは非置換のＣ 5-12 アリール、置換もしくは非置換のＣ 7-12 アリールアルキル、または、置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり、
Ｒ 3 、Ｒ 4 、Ｒ 6 及びＲ 7 は水素、置換もしくは非置換のＣ 1-6 アルキル、置換もしくは非置換のＣ 1-10 アルコキシ、置換もしくは非置換のＣ 1-10 ハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ 2-10 アルケニル、置換もしくは非置換のＣ 2-10 アルキニル、置換もしくは非置換のＣ 1-10 アルキレン、置換もしくは非置換のＣ 1-10 アルケニレン、置換もしくは非置換のＣ 1-10 アルキニレン、置換もしくは非置換のＣ 5-12 アリール、置換もしくは非置換のＣ 7-12 アリールアルキル、置換もしくは非置換のＣ 5-14 アリールアルキニル、置換もしくは非置換のＣ 8-16 アリールアルケニル、置換もしくは非置換のＣ 3-10 ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ 3-10 シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ 3-10 ヘテロシクロアルキル、または、置換もしくは非置換のＣ 5-12 ヘテロアリールであり、前記ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはＮ、ＯまたはＳを少なくとも１つ以上含み、
前記置換は非水素置換基に置換するものであり、非水素置換基は、－ＲＸ、－Ｒａ、－Ｏ－、＝Ｏ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ＋（Ｒａ）３、＝ＮＲａ、－Ｃ（ＲＸ）３、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、－ＮＳＣ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｎ－ＯＨ、＝Ｎ２、－Ｎ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲａ及び－Ｃ（－ＮＲａ）ＮＲａＮＲａからなる群から少なくとも１つが選択されてもよく、ＲＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ＲａはＨ、Ｃ 1-6 アルキル、Ｃ 5-12 アリール、Ｃ 7-12 アリールアルキルまたはヘテロサイクルである。
〔８〕下記化学式１２で表される新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。
Figure 0007576048000056

・・・（１２）
ここで、Ｒ 1 及びＲ 2 はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ 1-6 アルキル、－Ｘ２、－Ｒｂ、－Ｏ－、＝Ｏ、－ＣＨ 2 Ｏｒｂもしくは－ＯＲｂであり、Ｘ２はハロゲンであり、Ｒｂは水素、置換もしくは非置換のＣ 1-6 アルキル、置換もしくは非置換のＣ 5-12 アリール、置換もしくは非置換のＣ 7-12 アリールアルキル、または、置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり、
Ｒ 3 、Ｒ 4 及びＲ 6 は水素、置換もしくは非置換のＣ 1-6 アルキル、置換もしくは非置換のＣ 1-10 アルコキシ、置換もしくは非置換のＣ 1-10 ハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ 2-10 アルケニル、置換もしくは非置換のＣ 2-10 アルキニル、置換もしくは非置換のＣ 1-10 アルキレン、置換もしくは非置換のＣ 1-10 アルケニレン、置換もしくは非置換のＣ 1-10 アルキニレン、置換もしくは非置換のＣ 5-12 アリール、置換もしくは非置換のＣ 7-12 アリールアルキル、置換もしくは非置換のＣ 5-14 アリールアルキニル、置換もしくは非置換のＣ 8-16 アリールアルケニル、置換もしくは非置換のＣ 3-10 ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ 3-10 シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ 3-10 ヘテロシクロアルキル、または、置換もしくは非置換のＣ 5-12 ヘテロアリールであり、前記ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはＮ、ＯまたはＳを少なくとも１つ以上含み、
前記置換は非水素置換基に置換するものであり、非水素置換基は、－ＲＸ、－Ｒａ、－Ｏ－、＝Ｏ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ＋（Ｒａ）３、＝ＮＲａ、－Ｃ（ＲＸ）３、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、－ＮＳＣ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｎ－ＯＨ、＝Ｎ２、－Ｎ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲａ及び－Ｃ（－ＮＲａ）ＮＲａＮＲａからなる群から少なくとも１つが選択されてもよく、ＲＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ＲａはＨ、Ｃ 1-6 アルキル、Ｃ 5-12 アリール、Ｃ 7-12 アリールアルキルまたはヘテロサイクルであり、
Ｒ’は、下記化学式１３～１５のいずれかで表されるものである。
Figure 0007576048000057

・・・（１３）
Figure 0007576048000058

・・・（１４）
Figure 0007576048000059

・・・（１５）
ここで、Ｒ 8 ～Ｒ 11 は水素、置換もしくは非置換のＣ 1-6 アルキル、置換もしくは非置換のＣ 1-10 アルコキシ、置換もしくは非置換のＣ 1-10 ハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ 2-10 アルケニル、置換もしくは非置換のＣ 2-10 アルキニル、置換もしくは非置換のＣ 1-10 アルキレン、置換もしくは非置換のＣ 1-10 アルケニレン、置換もしくは非置換のＣ 1-10 アルキニレン、置換もしくは非置換のＣ 5-12 アリール、置換もしくは非置換のＣ 7-12 アリールアルキル、置換もしくは非置換のＣ 5-14 アリールアルキニル、置換もしくは非置換のＣ 8-16 アリールアルケニル、置換もしくは非置換のＣ 3-10 ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ 3-10 シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ 3-10 ヘテロシクロアルキル、または、置換もしくは非置換のＣ 5-12 ヘテロアリールであり、前記ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはＮ、ＯまたはＳを少なくとも１つ以上含み、
前記置換は非水素置換基に置換するものであり、非水素置換基は、－ＲＸ、－Ｒａ、－Ｏ－、＝Ｏ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ＋（Ｒａ）３、＝ＮＲａ、－Ｃ（ＲＸ）３、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、－ＮＳＣ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｎ－ＯＨ、＝Ｎ２、－Ｎ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲａ及び－Ｃ（－ＮＲａ）ＮＲａＮＲａからなる群から少なくとも１つが選択されてもよく、ＲＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ＲａはＨ、Ｃ 1-6 アルキル、Ｃ 5-12 アリール、Ｃ 7-12 アリールアルキルまたはヘテロサイクルである。
〔９〕Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓのアミノ酸配列において連続的または非連続的に５ｍｅｒ～８ｍｅｒの配列を有し、
前記５ｍｅｒ～８ｍｅｒは線形であるか、または少なくとも一部が環化される新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。
〔１０〕Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ａｓｐ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓのアミノ酸配列において連続的または非連続的に５ｍｅｒ～８ｍｅｒの配列を有し、
前記５ｍｅｒ～８ｍｅｒは線形であるか、または少なくとも一部が環化され、
前記５ｍｅｒ～８ｍｅｒの配列において少なくともいずれかのアミノ酸が置換もしくは非置換のグリシン、アラニン、セリン、スレオニン、システイン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リジン及びアルギニンからなる群から選択されるいずれかに置換された配列を有する新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。
〔１１〕下記化学式１６で表される新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。
Figure 0007576048000060

・・・（１６）
Ｒ 3 、Ｒ 4 、Ｒ 6 及びＲ 7 は水素、置換もしくは非置換のＣ 1-6 アルキル、置換もしくは非置換のＣ 1-10 アルコキシ、置換もしくは非置換のＣ 1-10 ハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ 2-10 アルケニル、置換もしくは非置換のＣ 2-10 アルキニル、置換もしくは非置換のＣ 1-10 アルキレン、置換もしくは非置換のＣ 1-10 アルケニレン、置換もしくは非置換のＣ 1-10 アルキニレン、置換もしくは非置換のＣ 5-12 アリール、置換もしくは非置換のＣ 7-12 アリールアルキル、置換もしくは非置換のＣ 5-14 アリールアルキニル、置換もしくは非置換のＣ 8-16 アリールアルケニル、置換もしくは非置換のＣ 3-10 ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ 3-10 シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ 3-10 ヘテロシクロアルキル、または、置換もしくは非置換のＣ 5-12 ヘテロアリールであり、前記ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはＮ、ＯまたはＳを少なくとも１つ以上含み、
前記置換は非水素置換基に置換するものであり、非水素置換基は、－ＲＸ、－Ｒａ、－Ｏ－、＝Ｏ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ＋（Ｒａ）３、＝ＮＲａ、－Ｃ（ＲＸ）３、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、－ＮＳＣ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｎ－ＯＨ、＝Ｎ２、－Ｎ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲａ及び－Ｃ（－ＮＲａ）ＮＲａＮＲａからなる群から少なくとも１つが選択されてもよく、ＲＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ＲａはＨ、Ｃ 1-6 アルキル、Ｃ 5-12 アリール、Ｃ 7-12 アリールアルキルまたはヘテロサイクルであり、
Ｂは、水素であるか、またはアスパラギン酸及びＲ 6 の少なくともいずれかに連結されて環化される。
〔１２〕下記化学式１７で表される新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。
Figure 0007576048000061

・・・（１７）
Ｒ 3 、Ｒ 4 及びＲ 6 は水素、置換もしくは非置換のＣ 1-6 アルキル、置換もしくは非置換のＣ 1-10 アルコキシ、置換もしくは非置換のＣ 1-10 ハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ 2-10 アルケニル、置換もしくは非置換のＣ 2-10 アルキニル、置換もしくは非置換のＣ 1-10 アルキレン、置換もしくは非置換のＣ 1-10 アルケニレン、置換もしくは非置換のＣ 1-10 アルキニレン、置換もしくは非置換のＣ 5-12 アリール、置換もしくは非置換のＣ 7-12 アリールアルキル、置換もしくは非置換のＣ 5-14 アリールアルキニル、置換もしくは非置換のＣ 8-16 アリールアルケニル、置換もしくは非置換のＣ 3-10 ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ 3-10 シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ 3-10 ヘテロシクロアルキル、または、置換もしくは非置換のＣ 5-12 ヘテロアリールであり、前記ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはＮ、ＯまたはＳを少なくとも１つ以上含み、
前記置換は非水素置換基に置換するものであり、非水素置換基は、－ＲＸ、－Ｒａ、－Ｏ－、＝Ｏ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ＋（Ｒａ）３、＝ＮＲａ、－Ｃ（ＲＸ）３、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、－ＮＳＣ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｎ－ＯＨ、＝Ｎ２、－Ｎ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲａ及び－Ｃ（－ＮＲａ）ＮＲａＮＲａからなる群から少なくとも１つが選択されてもよく、ＲＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ＲａはＨ、Ｃ 1-6 アルキル、Ｃ 5-12 アリール、Ｃ 7-12 アリールアルキルまたはヘテロサイクルであり、
Ｂは、水素であるか、またはアスパラギン酸及びＲ 6 の少なくともいずれかに連結されて環化され、
Ｒ’は、下記化学式８～１０のいずれかで表されるものである。
Figure 0007576048000062

・・・（８）
Figure 0007576048000063

・・・（９）
Figure 0007576048000064

・・・（１０）
ここで、Ｒ 8 ～Ｒ 11 は水素、置換もしくは非置換のＣ 1-6 アルキル、置換もしくは非置換のＣ 1-10 アルコキシ、置換もしくは非置換のＣ 1-10 ハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ 2-10 アルケニル、置換もしくは非置換のＣ 2-10 アルキニル、置換もしくは非置換のＣ 1-10 アルキレン、置換もしくは非置換のＣ 1-10 アルケニレン、置換もしくは非置換のＣ 1-10 アルキニレン、置換もしくは非置換のＣ 5-12 アリール、置換もしくは非置換のＣ 7-12 アリールアルキル、置換もしくは非置換のＣ 5-14 アリールアルキニル、置換もしくは非置換のＣ 8-16 アリールアルケニル、置換もしくは非置換のＣ 3-10 ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ 3-10 シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ 3-10 ヘテロシクロアルキル、または、置換もしくは非置換のＣ 5-12 ヘテロアリールであり、前記ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはＮ、ＯまたはＳを少なくとも１つ以上含み、
前記置換は非水素置換基に置換するものであり、非水素置換基は、－ＲＸ、－Ｒａ、－Ｏ－、＝Ｏ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ＋（Ｒａ）３、＝ＮＲａ、－Ｃ（ＲＸ）３、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、－ＮＳＣ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｎ－ＯＨ、＝Ｎ２、－Ｎ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲａ及び－Ｃ（－ＮＲａ）ＮＲａＮＲａからなる群から少なくとも１つが選択されてもよく、ＲＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ＲａはＨ、Ｃ 1-6 アルキル、Ｃ 5-12 アリール、Ｃ 7-12 アリールアルキルまたはヘテロサイクルである。
〔１３〕下記化学式１７で表される新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。
Figure 0007576048000065

前記化学式１７において、
Ｘ 1 はＨｙｐ、Ｄ Ｈｙｐ、ｃｉｓ－４Ｆ－Ｐｒｏ、ｔｒａｎｓ－４ＮＨ 2 －Ｐｒｏ、４，４－ジフルオロ－Ｐｒｏ、４－メチレン－Ｐｒｏ、４，４－ジメチル Ｐｒｏ及びＰｒｏからなる群から選択されるいずれかであり、
Ｘ 2 はＧｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ及びＬｅｕからなる群から選択されるいずれかであり、
Ｘ 3 はＧｌｎまたはＤ Ｇｌｎであり、
Ｘ 4 はＡｓｐ、Ａｌａ、イソプロピルエステルに置換されたＡｓｐ、Ｄ Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ及びＡｓｕからなる群から選択されるいずれかであり、
Ｘ 5 はＶａｌ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ａｉｂ及びイソプロピルエステルに置換されたＧｌｙからなる群から選択されるいずれかである。
〔１４〕下記化学式１８で表される新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。
Figure 0007576048000066

前記化学式１８において、
Ｘ 1 はＨｙｐ、Ｄ Ｈｙｐ、ｃｉｓ－４Ｆ－Ｐｒｏ、ｔｒａｎｓ－４ＮＨ 2 －Ｐｒｏ、４，４－ジフルオロ－Ｐｒｏ、４－メチレン－Ｐｒｏ、４，４－ジメチル Ｐｒｏ及びＰｒｏからなる群から選択されるいずれかであり、
Ｘ 2 はＧｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ及びＬｅｕからなる群から選択されるいずれかであり、
Ｘ 3 はＧｌｎまたはＤ Ｇｌｎであり、
Ｘ 4 はＡｓｐ、Ａｌａ、イソプロピルエステルに置換されたＡｓｐ、Ｄ Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ａｓｕ、Ａｓｎ、Ｈｉｓ及びＡｉｂからなる群から選択されるいずれかであり、
Ｘ 5 はＶａｌ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ａｉｂ及びイソプロピルエステルに置換されたＧｌｙからなる群から選択されるいずれかであり、
Ｘ 6 はＬｅｕ、Ｄ Ｌｅｕ、イソプロピルエステルに置換されたＬｅｕ及びＶａｌからなる群から選択されるいずれかである。
〔１５〕下記化学式１９で表される新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。
Figure 0007576048000067

前記化学式１９において、
Ｘ 1 はＨｙｐ、Ｄ Ｈｙｐ、ｃｉｓ－４Ｆ－Ｐｒｏ、ｔｒａｎｓ－４ＮＨ 2 －Ｐｒｏ、４，４－ジフルオロ－Ｐｒｏ、４－メチレン－Ｐｒｏ、４，４－ジメチル Ｐｒｏ及びＰｒｏからなる群から選択されるいずれかであり、
Ｘ 2 はＧｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ及びＬｅｕからなる群から選択されるいずれかであり、
Ｘ 3 はＧｌｎまたはＤ Ｇｌｎであり、
Ｘ 4 はＡｓｐ、Ａｌａ、イソプロピルエステルに置換されたＡｓｐ、Ｄ Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ａｓｕ、Ａｓｎ、Ｈｉｓ及びＡｉｂからなる群から選択されるいずれかであり、
Ｘ 5 はＶａｌ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ａｉｂ、イソプロピルエステルに置換されたＧｌｙ、ｔｅｒｔ Ｌｅｕ、Ｐｈｅｎｙｌ Ｇｌｙからなる群から選択されるいずれかであり、
Ｘ 6 はＬｅｕ、Ｄ Ｌｅｕ、イソプロピルエステルに置換されたＬｅｕ及びＶａｌからなる群から選択されるいずれかであり、
Ｘ 7 はＡｌａ、Ｄ Ａｌａ及びイソプロピルエステルに置換されたＡｌａからなる群から選択されるいずれかである。
〔１６〕下記化学式２０で表される新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。
Figure 0007576048000068

前記化学式２０において、
Ｘ 1 はＨｙｐ、Ｄ Ｈｙｐ、ｃｉｓ－４Ｆ－Ｐｒｏ、ｔｒａｎｓ－４ＮＨ 2 －Ｐｒｏ、４，４－ジフルオロ－Ｐｒｏ、４－メチレン－Ｐｒｏ、４，４－ジメチル Ｐｒｏ及びＰｒｏからなる群から選択されるいずれかであり、
Ｘ 2 はＧｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ及びＬｅｕからなる群から選択されるいずれかであり、
Ｘ 3 はＧｌｎまたはＤ Ｇｌｎであり、
Ｘ 4 はＡｓｐ、Ａｌａ、イソプロピルエステルに置換されたＡｓｐ、Ｄ Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ及びＡｓｕからなる群から選択されるいずれかであり、
Ｘ 5 はＶａｌ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ａｉｂ及びイソプロピルエステルに置換されたＧｌｙからなる群から選択されるいずれかであり、
Ｘ 6 はＬｅｕ、Ｄ Ｌｅｕ、イソプロピルエステルに置換されたＬｅｕ及びＶａｌからなる群から選択されるいずれかであり、
Ｘ 7 はＡｌａ、Ｄ Ａｌａ及びイソプロピルエステルに置換されたＡｌａからなる群から選択されるいずれかであり、
Ｘ 8 はＧｌｙである。
〔１７〕下記化学式２１で表される新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。
Figure 0007576048000069

前記化学式２１において、
Ｘ 1 はＧｌｎまたはＧｌｙであり、
Ｘ 2 はＬｅｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ及びＡｓｕからなる群から選択されるいずれかであり、
Ｘ 3 はＧｌｙ、Ａｓｐ及びＡｌａからなる群から選択されるいずれかであり、
Ｘ 4 はＬｅｕまたはＧｌｙであり、
Ｘ 5 はＡｌａ、Ｌｅｕ及びＰｒｏからなる群から選択されるいずれかであり、
Ｘ 6 はＧｌｙ、Ａｌａ及びＬｙｓからなる群から選択されるいずれかである。
〔１８〕下記化学式２２で表される新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。
Figure 0007576048000070

前記化学式２２において、
Ｘ 1 はＡｓｐ、Ｌｅｕ、Ｈｙｐ及びＡｓｕからなる群から選択されるいずれかであり、
Ｘ 3 はＬｅｕまたはＧｌｎであり、
Ｘ 4 はＡｌａまたはＡｓｐである。
〔１９〕下記化学式２３で表される新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。
Figure 0007576048000071

前記化学式２３において、
Ｘ 2 はＡｓｐ、Ｌｅｕ及びＡｓｕの少なくともいずれかである。
〔２０〕前記〔１〕～〔１９〕の少なくともいずれかに記載のペプチドを有効成分として含む、炎症予防または治療用薬学組成物。
〔２１〕前記〔１〕～〔１９〕の少なくともいずれかに記載のペプチドを有効成分として含む、炎症予防または改善用食品組成物。
〔２２〕前記〔１〕～〔１９〕の少なくともいずれかに記載のペプチドを有効成分として含む、抗炎症効果を有する化粧料組成物。

Claims (5)

  1. Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ｇｌｕ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｌａ、
    Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ－Ａｌａ、及び
    Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ｇｌｕ－Ａｉｂ－Ｌｅｕ－Ａｌａ
    のアミノ酸配列からなる群より選ばれる新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ｇｌｕ－Ａｉｂ－Ｌｅｕ－Ａｌａのアミノ酸配列を有する新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. 請求項１または２に記載のペプチドを有効成分として含む、炎症予防または治療用薬学組成物。
  4. 請求項１または２に記載のペプチドを有効成分として含む、炎症予防または改善用食品組成物。
  5. 請求項１または２に記載のペプチドを有効成分として含む、抗炎症効果を有する化粧料組成物。
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