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JP7560641B2 - 融合ポリペプチド、医薬組成物、核酸、宿主細胞、及び融合ポリペプチドを作成する方法 - Google Patents

融合ポリペプチド、医薬組成物、核酸、宿主細胞、及び融合ポリペプチドを作成する方法 Download PDF

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JP7560641B2
JP7560641B2 JP2023209381A JP2023209381A JP7560641B2 JP 7560641 B2 JP7560641 B2 JP 7560641B2 JP 2023209381 A JP2023209381 A JP 2023209381A JP 2023209381 A JP2023209381 A JP 2023209381A JP 7560641 B2 JP7560641 B2 JP 7560641B2
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acid sequence
ala
mutant
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ディー． ザイデル，サード，ロナルド
チャパーロ，ロドルフォ
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キュー バイオファーマ， インコーポレイテッド
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Description

適応免疫応答は、Ｔ細胞の表面に存在するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）と、主要組織適合抗
原複合体（ＭＨＣ；ヒトにおいてはヒト白血球抗原（ＨＬＡ）複合体とも称される）によ
って抗原提示細胞（ＡＰＣ）の表面に非共有結合で存在する小さなペプチド抗原との結合
を伴う。この結合は、免疫系の標的化機構に相当するものであり、Ｔ細胞の調節（活性化
または抑制）及びエフェクター機能に必要な分子相互作用である。エピトープ特異的な細
胞標的化に続き、ＡＰＣに見られる共刺激タンパク質と、Ｔ細胞の対応する共刺激タンパ
ク質との結合を介して標的化Ｔ細胞が活性化される。
Ｔ細胞の特異性及び活性化または抑制を誘導するためには、エピトープ／ＴＣＲ結合と
、ＡＰＣの共刺激タンパク質及びＴ細胞の共刺激タンパク質の結合との両方のシグナルが
必要である。ＴＣＲは所与のエピトープに特異的であるが、共刺激タンパク質はエピトー
プ特異的ではなく、代わりに、すべてのＴ細胞または大きなＴ細胞サブセットに一般に発
現する。
本開示は、変異免疫調節ポリペプチド、及び変異免疫調節ペプチドを含む融合ポリペプ
チドを提供する。本開示は、Ｔ細胞調節多量体ポリペプチド、及びＴ細胞調節多量体ポリ
ペプチドを含む組成物を提供し、Ｔ細胞調節多量体ポリペプチドは、本開示の変異免疫調
節ポリペプチドを含む。
本開示は、Ｔ細胞調節多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸、
及び核酸を含む宿主細胞を提供する。本開示は、Ｔ細胞の活性の調節方法を提供し、この
方法は、Ｔ細胞と、本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドとの接触を含む。
Ａ～Ｄは、本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドのさまざまな実施形態を模式的に示す。これらの実施形態では、別々のポリペプチドに存在するＭＨＣ（例えば、ＨＬＡ）ポリペプチドの間にジスルフィド結合が形成される。 Ａ～Ｄは、野生型ヒトＩＬ－２のアミノ酸配列（Ａ）、及び変異ＩＬ－２ポリペプチドのアミノ酸配列（Ｂ～Ｄ）を示す。 Ｅ～Ｈは、変異ＩＬ－２ポリペプチドのアミノ酸配列を示す。 Ｉ～Ｌは、変異ＩＬ－２ポリペプチドのアミノ酸配列を示す。 Ｍ～Ｐは、変異ＩＬ－２ポリペプチドのアミノ酸配列を示す。 Ｑは、変異ＩＬ－２ポリペプチドのアミノ酸配列を示す。 Ａ及びＢは、ＩＬ－２受容体のアルファ鎖、及びＩＬ－２受容体のベータ鎖のアミノ酸配列を示す。 Ｃは、ＩＬ－２受容体のガンマ鎖のアミノ酸配列を示す。 免疫グロブリンＦｃポリペプチドのアミノ酸配列を示す。 免疫グロブリンＦｃポリペプチドのアミノ酸配列を示す。 免疫グロブリンＦｃポリペプチドのアミノ酸配列を示す。 Ａ及びＢは、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）クラスＩ重鎖ポリペプチドのアミノ酸配列を示す。シグナル配列には下線が引かれている。 Ｃは、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）クラスＩ重鎖ポリペプチドのアミノ酸配列を示す。シグナル配列には下線が引かれている。 Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ（ＮＰ＿００４０３９．１；配列番号９５）、Ｐａｎ ｔｒｏｇｌｏｄｙｔｅｓ（ＮＰ＿００１００９０６６．１；配列番号９６）、Ｍａｃａｃａ ｍｕｌａｔｔａ（ＮＰ＿００１０４０６０２．１；配列番号９７）、Ｂｏｓ Ｔａｕｒｕｓ（ＮＰ＿７７６３１８．１；配列番号９８）、及びＭｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ（ＮＰ＿０３３８６５．２；配列番号９９）に由来するベータ－２ミクログロブリン（β２Ｍ）前駆体（すなわち、リーダー配列を含む）の複数のアミノ酸配列のアライメントを示す。アミノ酸１～２０は、シグナルペプチドである。 一過性の遺伝子導入の後の本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃ（「Ｃｕｅ－ＩＬ－２－ａ」及び「Ｃｕｅ－ＩＬ－２－ｂ」）の産生（未精製収量）を示す。 一過性の遺伝子導入の後の本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃ（「Ｃｕｅ－ＩＬ－２－ａ」及び「Ｃｕｅ－ＩＬ－２－ｂ」）の産生（精製産物）を示す。 本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃの産生を示し、これらのＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃでは、ＩＬ－２ポリペプチドは、軽鎖（ＭＨＣクラスＩ分子の軽鎖（例えば、β２Ｍ）を含むポリペプチド鎖）または重鎖（ＭＨＣクラスＩ分子の重鎖を含むポリペプチド鎖）に存在する。 本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃの産生を示し、これらのＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃでは、ＩＬ－２ポリペプチドは、軽鎖（ＭＨＣクラスＩ分子の軽鎖（例えば、β２Ｍ）を含むポリペプチド鎖）または重鎖（ＭＨＣクラスＩ分子の重鎖を含むポリペプチド鎖）に存在する。 ＩＬ－２／ｓｙｎ－Ｔａｃの発現レベルを示し、これらのＩＬ－２／ｓｙｎ－Ｔａｃでは、ＩＬ－２は、野生型（ｗｔ）であるか、またはＦ４２Ａ、Ｄ２０Ｋ、Ｑ１２６Ａ、Ｅ１５Ａ、Ｙ４５Ａ、及びＨ１６Ａのさまざまな組み合わせを含む。 本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃの発現を示し、これらのＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃでは、ＩＬ－２の１つのコピー（１Ｘ）、２つのコピー（２Ｘ）、または３つのコピー（３Ｘ）がｓｙｎＴａｃに存在する。 本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃによる抗原特異的ＣＤ８+ Ｔ細胞及び非特異的ＣＤ８+ Ｔ細胞のインビトロの刺激を示し、ここでは、Ｆ４２Ａ置換及びＨ１６Ａ置換を含むＩＬ－２変異体の２つのコピーがｓｙｎＴａｃに存在する。 特異的（リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ））ＣＤ８+ Ｔ細胞または非特異的（ＯＴ１（オボアルブミン認識））ＣＤ８+ Ｔ細胞に対するＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃの結合を示す。 抗原特異的（ＬＣＭＶ）ＣＤ８+ Ｔ細胞または非特異的（ＢＬ６）ＣＤ８＋Ｔ細胞におけるＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃ介在性のシグナル伝達を示す。 本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃをさまざまなＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃ濃度で用いてＣＤ８+ 抗原特異的（ＬＣＭＶ）細胞またはＣＤ８+ 非特異的（ＢＬ６）細胞を刺激した後のリン酸化シグナル伝達兼転写活性化因子５（ｐＳＴＡＴ５）陽性細胞のパーセントを示す。 本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃをさまざまなＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃ濃度で用いてＣＤ８+ 抗原特異的（ＬＣＭＶ）細胞またはＣＤ８+ 非特異的（ＢＬ６）細胞を刺激した後のリン酸化シグナル伝達兼転写活性化因子５（ｐＳＴＡＴ５）陽性細胞のパーセントを示す。 本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃをさまざまなＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃ濃度で用いてＣＤ８+ 抗原特異的（ＬＣＭＶ）細胞またはＣＤ８+ 非特異的（ＢＬ６）細胞を刺激した後のリン酸化シグナル伝達兼転写活性化因子５（ｐＳＴＡＴ５）陽性細胞のパーセントを示す。 本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃをさまざまなＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃ濃度で用いてＣＤ８+ 抗原特異的（ＬＣＭＶ）細胞またはＣＤ８+ 非特異的（ＢＬ６）細胞を刺激した後のリン酸化シグナル伝達兼転写活性化因子５（ｐＳＴＡＴ５）陽性細胞のパーセントを示す。 本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃをさまざまなＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃ濃度で用いてＣＤ８+ 抗原特異的（ＬＣＭＶ）細胞またはＣＤ８+ 非特異的（ＢＬ６）細胞を刺激した後のリン酸化シグナル伝達兼転写活性化因子５（ｐＳＴＡＴ５）陽性細胞のパーセントを示す。 本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃをさまざまなＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃ濃度で用いてＣＤ８+ 抗原特異的（ＬＣＭＶ）細胞またはＣＤ８+ 非特異的（ＢＬ６）細胞を刺激した後のリン酸化シグナル伝達兼転写活性化因子５（ｐＳＴＡＴ５）陽性細胞のパーセントを示す。 本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃのインビボの活性を示す。左パネルは、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、組換えＩＬ－２（ｒＩＬ－２）、または本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃを投与した後の抗原特異的ＣＤ８+ Ｔ細胞の数の倍率変化を示す。右パネルは、ＰＢＳ、ｒＩＬ－２、または本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃを投与した後の抗原特異的な応答及び抗原非特異的な応答を示す。 用量漸増による影響を示す。 投与経路による影響を示す。 腫瘍に対するインビボの効力に与えるＩＬ－２のコピー数の影響を示す。 腫瘍に対するインビボの効力に与えるＩＬ－２のコピー数の影響を示す。 本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃを１０ｍｇ／ｋｇのＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃ量で腹腔内投与した後の、その血清半減期を示す。 本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃを１０ｍｇ／ｋｇのＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃ量で腹腔内投与してから２時間後の、その安定性を示す。 本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃを４℃または３７℃で５日間保持した後のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃに関するサイズ排除クロマトグラフィーのデータを示す。 リーダーペプチドを含む本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃの重鎖のアミノ酸配列を示し、ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃ重鎖は、Ｎ２９７Ａ置換を有するＩｇＧ１ Ｆｃを含む。 リーダーペプチドを含まない本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃの重鎖のアミノ酸配列を示し、ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃ重鎖は、Ｎ２９７Ａ置換を有するＩｇＧ１ Ｆｃを含む。 図２１に示されるＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃ重鎖をコードするヌクレオチド配列を示す。 図２３Ａの配列に対する説明を示す。 リーダーペプチドを含む本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃの重鎖のアミノ酸配列を示し、ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃ重鎖は、Ｌ２３４Ａ置換及びＬ２３５Ａ置換を有するＩｇＧ１ Ｆｃを含む。 リーダーペプチドを含まない本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃの重鎖のアミノ酸配列を示し、ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃ重鎖は、Ｌ２３４Ａ置換及びＬ２３５Ａ置換を有するＩｇＧ１ Ｆｃを含む。 図２４に示されるＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃ重鎖をコードするヌクレオチド配列を示す。 図２６Ａの配列に対する説明を示す。 リーダーペプチドを含む本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃの重鎖のアミノ酸配列を示し、ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃ重鎖は、Ｌ２３４Ｆ置換、Ｌ２３５Ｅ置換、及びＰ３３１Ｓ置換を有するＩｇＧ１ Ｆｃを含む。 リーダーペプチドを含まない本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃの重鎖のアミノ酸配列を示し、ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃ重鎖は、Ｌ２３４Ｆ置換、Ｌ２３５Ｅ置換、及びＰ３３１Ｓ置換を有するＩｇＧ１ Ｆｃを含む。 図２７に示されるＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃ重鎖をコードするヌクレオチド配列を示す。 図２９Ａの配列に対する説明を示す。 リーダーペプチドを含む本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃの軽鎖のアミノ酸配列を示し、ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃ軽鎖は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）Ｅ７エピトープを含む。 リーダーペプチドを含まない本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃの軽鎖のアミノ酸配列を示し、ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃ軽鎖は、ＨＰＶ Ｅ７エピトープを含む。 図３０に示されるＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃ軽鎖をコードするヌクレオチド配列を示す。 Ａ～Ｄは、野生型ヒトＩｇＧ１ Ｆｃのアミノ酸配列（Ａ）、Ｌ２３４Ｆ置換、Ｌ２３５Ｅ置換、及びＰ３３１Ｓ置換を有するＩｇＧ１ Ｆｃのアミノ酸配列（Ｂ）、Ｎ２９７Ａ置換を有するＩｇＧ１ Ｆｃのアミノ酸配列（Ｃ）、ならびにＬ２３４Ａ置換及びＬ２３５Ａ置換を有するＩｇＧ１ Ｆｃのアミノ酸配列（Ｄ）を示す。 Ａ～Ｃは、β２－ミクログロブリン（Ｒ１２Ｃ）ポリペプチドのアミノ酸配列（Ａ）、変異ＩＬ－２（Ｈ１６Ａ、Ｆ４２Ａ）ポリペプチドのアミノ酸配列（Ｂ）、及びクラスＩ ＭＨＣ－Ｈ鎖Ａ０２０１（Ｙ８４Ａ、Ａ２３６Ｃ）のアミノ酸配列（Ｃ）を示す。 ヒトＣＭＶ特異的ＣＤ８+ Ｔ細胞のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃ介在性の増殖を示す。 変異ＩＬ－２ポリペプチドを含むｓｙｎＴａｃの発現データ及び受容体結合データを示す。 ＨＰＶ１６ Ｅ７（１１～２０）特異的初代ヒトＣＤ８+ Ｔ細胞に対するＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃの結合をフローサイトメトリーによって検出したものを示す。 ＨＰＶ１６ Ｅ７（１１～２０）特異的初代ヒトＣＤ８+ Ｔ細胞に対する変異ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃの結合がＳＬＰ７６のリン酸化に与える影響を示す。 ＨＰＶ１６ Ｅ７（１１～２０）特異的初代ヒトＴ細胞に対する変異ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃの結合がＣＤ２５、グランザイムＢ、及びＣＤ１０７αの産生に与える影響を示す。 ＨＰＶ１６ Ｅ７（１１～２０）特異的初代ヒトＣＤ８+ Ｔ細胞に対する変異ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃの結合がＩＦＮ－γの産生に与える影響を示す。
「ポリヌクレオチド」及び「核酸」という用語は、本明細書で互換的に使用され、リボ
ヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドのいずれかであり、長さが任意の重合形態
のヌクレオチドを指す。したがって、この用語は、限定はされないが、一本鎖、二本鎖、
または多鎖のＤＮＡまたはＲＮＡ、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＤＮＡとＲＮＡとのハイブ
リッド、あるいはプリン塩基及びピリミジン塩基を含むポリマー、あるいは他の天然のヌ
クレオチド塩基、化学的もしくは生化学的に改変されたヌクレオチド塩基、非天然のヌク
レオチド塩基、または誘導体化されたヌクレオチド塩基を含むポリマーを含む。
「ペプチド」、「ポリペプチド」、及び「タンパク質」という用語は、本明細書で互換
的に使用され、化学的または生化学的に改変または誘導体化されたアミノ酸であるコード
アミノ酸及び非コードアミノ酸を含み得、長さが任意の重合形態のアミノ酸と、改変され
たペプチド骨格を有するポリペプチドとを指す。
ポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、別のポリヌクレオチドまたはポリペプチドに
対してある一定パーセントの「配列同一性」を有し、このことは、アライメントがとられ
、２つの配列が比較されると、その割合の塩基またはアミノ酸が同一であり、同一の相対
位置に存在することを意味する。配列同一性は、多くの異なる方法において決定すること
ができる。配列同一性を決定するために、さまざまな簡便な方法及びコンピュータープロ
グラム（例えば、ＢＬＡＳＴ、Ｔ－ＣＯＦＦＥＥ、ＭＵＳＣＬＥ、ＭＡＦＦＴなど）を使
用して配列のアライメントをとることができ、こうした方法及びコンピュータープログラ
ムは、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｌｉ．ｇｏｖ／ＢＬＡＳＴ、ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／Ｔｏｏ
ｌｓ／ｍｓａ／ｔｃｏｆｆｅｅ／、ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／Ｔｏｏｌｓ／ｍｓａ／ｍｕｓｃ
ｌｅ／、ｍａｆｆｔ．ｃｂｒｃ．ｊｐ／ａｌｉｇｎｍｅｎｔ／ｓｏｆｔｗａｒｅ／を含む
、いくつかのサイトでワールドワイドウェブを通じて利用可能である。例えば、Ａｌｔｓ
ｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．（１９９０），Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｉ．２１５：４０３－１０を
参照のこと。
「保存的アミノ酸置換」という用語は、同様の側鎖を有するアミノ酸残基の、タンパク
質における互換性を指す。例えば、脂肪族側鎖を有するアミノ酸の一群は、グリシン、ア
ラニン、バリン、ロイシン、及びイソロイシンからなり、脂肪族－ヒドロキシル側鎖を有
するアミノ酸の一群は、セリン及びスレオニンからなり、アミド含有側鎖を有するアミノ
酸の一群は、アスパラギン及びグルタミンからなり、芳香族側鎖を有するアミノ酸の一群
は、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンからなり、塩基性側鎖を有するア
ミノ酸の一群は、リジン、アルギニン、及びヒスチジンからなり、酸性側鎖を有するアミ
ノ酸の一群は、グルタミン酸及びアスパラギン酸からなり、含硫側鎖を有するアミノ酸の
一群は、システイン及びメチオニンからなる。保存的なアミノ酸置換群の例は、バリン－
ロイシン－イソロイシン、フェニルアラニン－チロシン、リジン－アルギニン、アラニン
－バリン－グリシン、及びアスパラギン－グルタミンである。
（例えば、Ｔ細胞に存在するポリペプチド（例えば、Ｔ細胞受容体）に対する本開示の
Ｔ細胞調節多量体ポリペプチドの結合に関して）本明細書で使用される「結合」は、介在
する非共有結合的な相互作用を指す。結合相互作用は、解離定数（ＫD ）が１０-6Ｍ未満
、１０-7Ｍ未満、１０-8Ｍ未満、１０-9Ｍ未満、１０-10 Ｍ未満、１０-11 Ｍ未満、１０
-12 Ｍ未満、１０-13 Ｍ未満、１０-14 Ｍ未満、または１０-15 Ｍ未満であることによっ
て一般に特徴付けられる。「親和性」は、結合強度を指し、結合親和性の上昇は、ＫD の
低下と相関する。
本明細書で使用される「免疫学的シナプス」または「免疫シナプス」という用語は、一
般に、適応免疫応答において相互作用する２つの免疫細胞の間の天然の界面を指し、こう
した界面には、例えば、抗原提示細胞（ＡＰＣ）または標的細胞と、エフェクター細胞（
例えば、リンパ球、エフェクターＴ細胞、ナチュラルキラー細胞、及び同様のものなど）
との間の界面が含まれる。ＡＰＣとＴ細胞との間の免疫学的シナプスは、一般に、Ｔ細胞
抗原受容体と主要組織適合抗原複合体分子との相互作用によって開始される。このことに
ついては、例えば、Ｂｒｏｍｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ
．２００１；１９：３７５－９６に記載されており、当該文献の開示内容は、その全体が
参照によって本明細書に援用される。
「Ｔ細胞」は、ヘルパーＴ細胞（ＣＤ４+ 細胞）、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＤ８+ 細胞）
、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、及びＮＫ－Ｔ細胞を含む、ＣＤ３を発現するすべての型の
免疫細胞を含む。
本明細書で使用される「共刺激ポリペプチド」という用語は、Ｔ細胞に存在する関連共
刺激ポリペプチドに特異的に結合することによって、一次シグナル（例えば、ＴＣＲ／Ｃ
Ｄ３複合体と、ペプチドが負荷された主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）ポリペプチドと
の結合によって生じる）に加えて、Ｔ細胞応答（限定はされないが、増殖、活性化、分化
、及び同様のものを含む）を媒介するシグナルを生じさせる、抗原提示細胞（ＡＰＣ）（
例えば、樹状細胞、Ｂ細胞、及び同様のもの）に存在するポリペプチドを含む。共刺激リ
ガンドには、限定はされないが、ＣＤ７、Ｂ７－１（ＣＤ８０）、Ｂ７－２（ＣＤ８６）
、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、４－１ＢＢＬ、ＯＸ４０Ｌ、Ｆａｓリガンド（ＦａｓＬ）、
誘導性共刺激リガンド（ＩＣＯＳ－Ｌ）、細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）、ＣＤ３０Ｌ、Ｃ
Ｄ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８３、ＨＬＡ－Ｇ、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＨＶＥＭ、リンフォト
キシンベータ受容体、３／ＴＲ６、ＩＬＴ３、ＩＬＴ４、ＨＶＥＭ、トールリガンド受容
体（Ｔｏｌｌ ｌｉｇａｎｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）に結合するアゴニストまたは抗体、及
びＢ７－Ｈ３と特異的に結合するリガンドが含まれ得る。共刺激リガンドは、数ある中で
も特に、Ｔ細胞に存在する共刺激分子と特異的に結合する抗体も包含し、Ｔ細胞に存在す
るこうした共刺激分子は、限定はされないが、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、ＯＸ４
０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ－１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原－１（ＬＦＡ－１
）、ＣＤ２、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７－Ｈ３、及びＣＤ８３に特異的に結合するリ
ガンドなどである。
本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドの「調節ドメイン」（「ＭＯＤ」）は、共刺激
ポリペプチド（例えば、ＩＬ－２ポリペプチド（本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドなど
））を含む。
本明細書で使用される「異種」は、それぞれ天然の核酸またはタンパク質に見られない
ヌクレオチドまたはポリペプチドを意味する。
本明細書で使用される「組換え」は、特定の核酸（ＤＮＡまたはＲＮＡ）が、天然系に
見られる内在性核酸とは区別可能な構造的なコード配列または非コード配列を有するコン
ストラクトが生じるクローニング段階、制限段階、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）段階
及び／またはライゲーション段階のさまざまな組み合わせの産物であることを意味する。
ポリペプチドをコードするＤＮＡ配列は、ｃＤＮＡ断片から構築するか、または細胞もし
くは細胞を含まない転写及び翻訳系に含められる組換え転写単位からの発現が可能な合成
核酸を生成するための一連の合成オリゴヌクレオチドから構築することができる。
「組換え発現ベクター」または「ＤＮＡコンストラクト」という用語は、ベクター及び
１つの挿入断片を含むＤＮＡ分子を指すために本明細書で互換的に使用される。組換え発
現ベクターは、通常、挿入断片（複数可）の発現及び／または増幅、あるいは他の組換え
ヌクレオチド配列の構築を目的として生成される。挿入断片（複数可）は、プロモーター
配列に機能可能なように連結されてもされなくてもよく、ＤＮＡ制御配列に機能可能なよ
うに連結されてもされなくてもよい。
例えば、組換え発現ベクターなどの外来性ＤＮＡが細胞の内部に導入されているとき、
そのようなＤＮＡによって細胞は「遺伝子改変」または「形質転換」または「遺伝子導入
」されている。外来性ＤＮＡが存在すると、持続性または一過性の遺伝子変化が生じる。
形質転換ＤＮＡは、細胞のゲノムへの組み込み（共有結合での連結）が生じることも生じ
ないこともあり得る。原核生物、酵母、及び哺乳類細胞では、例えば、形質転換ＤＮＡは
、プラスミドなどのエピソーム要素で維持され得る。真核細胞に関しては、安定的に形質
転換された細胞は、形質転換ＤＮＡが染色体に組み込まれており、その結果、染色体の複
製を介して形質転換ＤＮＡが娘細胞によって受け継がれる細胞である。
本明細書で使用される「宿主細胞」は、インビボもしくはインビトロの真核細胞、また
は単細胞実体として培養される多細胞生物由来の細胞（例えば、細胞株）を指し、当該真
核細胞は、核酸（例えば、本開示の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を
含む発現ベクター）のレシピエントとして使用することができるか、または使用されたこ
とがあるものであり、その核酸によって遺伝子改変された元の細胞の子孫を含む。単細胞
の子孫は、天然、偶発的、または計画的な変異が生じるため、形態またはゲノムＤＮＡ相
補鎖もしくは全ＤＮＡ相補鎖が、元の親と必ずしも完全に同一ではあり得ないと理解され
る。「組換え宿主細胞」（「遺伝子改変宿主細胞」とも称される）は、例えば、発現ベク
ターなどの異種核酸が導入された宿主細胞である。例えば、遺伝子改変された真核生物宿
主細胞が遺伝子改変されている所以は、例えば、真核生物宿主細胞にとって異質な外来性
核酸、または真核生物宿主細胞に通常は見られない組換え核酸などの異種核酸が適切な真
核生物宿主細胞に導入されているということにある。
「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（治療）」、「ｔｒｅａｔｉｎｇ（治療）」という用語、及び同
様のものは、一般に、所望の薬理的及び／または生理的作用の発現を意味するために本明
細書で使用される。作用は、疾患もしくはその症状を完全もしくは部分的に予防するとい
う点で予防的であり得、及び／または疾患及び／または疾患に起因し得る有害作用を部分
的もしくは完全に治すという点で治療的であり得る。本明細書で使用される「Ｔｒｅａｔ
ｍｅｎｔ（治療）」は、動物における疾患または症状の任意の治療を包含すると共に、（
ａ）疾患もしくは症状に罹りやすくあり得るが、それを有するとはまだ診断されていない
対象における疾患もしくは症状の発症予防、（ｂ）疾患もしくは症状の抑制、すなわち、
その発症の抑止、または（ｃ）疾患の軽減、すなわち、疾患の退縮誘起を含む。治療薬剤
は、疾患または損傷の発生の前、間、または後に投与してよい。進行中の疾患の治療は、
特に対象となるものであり、こうした治療では、治療は、患者の望ましくない臨床症状を
安定化または低減するものである。そのような治療は、患部組織における機能が完全に失
われる前に実施されることが望ましい。対象の治療は、望ましくは、疾患の兆候段階の間
、及び場合によっては、疾患の兆候段階の後に投与されることになる。
「個体」、「対象」、「宿主」、及び「患者」という用語は、本明細書で互換的に使用
され、診断、治療、または療法が望まれる任意の哺乳類対象を指す。哺乳類には、例えば
、ヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類（例えば、ラット、マウス）、ウサギ類（例えば、ウサ
ギ）、有蹄動物（例えば、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、ヤギ、及び同様のもの）などが
含まれる。
本発明の追加説明の前に、本発明は、記載される特定の実施形態に限定されず、したが
って、実施形態は当然異なり得ると理解されることになる。本明細書で使用される専門用
語は、特定の実施形態の説明のみを目的としており、本発明の範囲は、添付の特許請求の
範囲によってのみ限定されることになるため、本明細書で使用される専門用語による限定
は意図されないとも理解されることになる。
値の範囲が与えられる場合、文脈上明確に示されない限り、その範囲の上限値と下限値
との間に存在する、下限値の１０分の１の単位までの各介在値と、その記載範囲の任意の
他の記載値または介在値とが本発明に包含されると理解される。こうしたより小さな範囲
の上限値及び下限値は、そのより小さな範囲に独立して含まれ得るものであり、こうした
上限値及び下限値もまた、本発明に包含され、記載範囲において具体的に除外される任意
の限界値の対象になる。記載範囲が限界値の一方または両方を含む場合、そうした含まれ
る限界値のどちらか一方または両方を除外した範囲もまた、本発明に含まれる。
別段の定義がない限り、本明細書で使用される専門用語及び科学用語はすべて、本発明
が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味と同一の意味を有する。本発明
の実施または試験においては、本明細書に記載のものと同様または同等の任意の方法及び
材料を使用することもできるが、ここでは、好ましい方法及び材料が記載される。本明細
書で言及される刊行物はすべて、刊行物が関連付けて引用される方法及び／または材料を
開示及び説明するために、参照によって本明細書に援用される。
文脈上明確に示されない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される「ａ」
、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という単数形は、複数の参照対象を含むことに留意されなく
てはならない。したがって、例えば、「変異ＩＬ－２ポリペプチド」に対する参照は、複
数のそのようなポリペプチドを含み、「クラスＩ ＨＬＡ重鎖ポリペプチド」に対する参
照は、１つまたは複数のクラスＩ ＨＬＡ重鎖ポリペプチド、及び当業者に知られるその
同等形態に対する参照を含むなどである。特許請求の範囲は、任意選択の要素はいずれも
除外して起草され得ることにさらに留意されたい。したがって、この記載は、請求要素の
記載と関連する「単に」、「のみ」、及び同様のものなどの排他的用語の使用、または「
負の」限定の使用のための先行的根拠として働くことが意図される。
本発明のある特定の特徴は、明確化するために別々の実施形態と関連して記載されるが
、単一の実施形態において組み合わせて提供してもよいと理解される。逆に、本発明のさ
まざまな特徴は、簡略化するために単一の実施形態と関連して記載されるが、別々に提供
するか、または任意の適切な部分的組み合わせにおいて提供してもよい。本発明に関する
実施形態の組み合わせはすべて、本発明によって明確に包含され、それぞれ及びあらゆる
組み合わせが個別かつ明示的に開示される場合と同様に本明細書に開示される。さらに、
さまざまな実施形態及びそれらの要素の部分的組み合わせもすべて、本発明によって明確
に包含され、それぞれ及びあらゆるそのような部分的な組み合わせが個別かつ明示的に本
明細書に開示される場合と同様に本明細書に開示される。
本明細書で議論される刊行物は、単に、本出願の出願日より前にその開示内容が提供さ
れているにすぎない。先行発明であるという理由によって本発明がそのような刊行物に先
行する権利を有さないことを承認するものとして本明細書の記載が解釈されることには全
くならない。さらに、提供される刊行物の日付は実際の刊行日とは異なり得るものであり
、実際の刊行日は個別に確認する必要があり得る。
本開示は、変異免疫調節ポリペプチド、及び変異免疫調節ペプチドを含む融合ポリペプ
チドを提供する。本開示は、Ｔ細胞調節多量体ポリペプチド、及びＴ細胞調節多量体ポリ
ペプチドを含む組成物を提供し、Ｔ細胞調節多量体ポリペプチドは、本開示の変異免疫調
節ポリペプチドを含む。本開示は、Ｔ細胞調節多量体ポリペプチドをコードするヌクレオ
チド配列を含む核酸、及び核酸を含む宿主細胞を提供する。本開示は、Ｔ細胞の活性の調
節方法を提供し、この方法は、Ｔ細胞と、本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドとの接
触を含む。
本明細書に記載の実施形態では、多量体ポリペプチドは、代替ＡＰＣとして機能し、適
応免疫応答を模倣する。そのようなことが多量体ポリペプチドによって実現することは、
Ｔ細胞の表面に存在するＴＣＲと、多量体ポリペプチドに存在する、ＭＨＣと複合体を形
成したエピトープ提示ペプチドとが結合することによるものである。この結合によって、
エピトープ特異的細胞の標的化を達成する能力が多量体ポリペプチドに付与される。本明
細書に記載の実施形態では、多量体ポリペプチドは、Ｔ細胞上の対応共刺激タンパク質（
本明細書では「免疫調節ポリペプチド」、「関連免疫調節ポリペプチド」、または「関連
共刺激タンパク質」などとも称される）と結合する少なくとも１つの免疫調節タンパク質
（本明細書では「調節ドメイン」または「ＭＯＤ」とも称される）も有する。ＴＣＲに対
するエピトープ／ＭＨＣの結合、及び関連共刺激ポリペプチドに対する免疫調節ポリペプ
チドの結合の両方のシグナルが生じることで、所望のＴ細胞特異性と抑制または活性化／
増殖との両方が誘導される。本明細書にさらに記載されるように、少なくとも１つの免疫
調節タンパク質は、天然起源の免疫調節タンパク質（例えば、天然起源のＩＬ－２）の変
異体であり得、当該変異体は、Ｔ細胞上のその対応共刺激タンパク質（例えば、ＩＬ－２
Ｒ）に対する天然起源の免疫調節タンパク質の親和性と比較して、対応共刺激タンパク質
に対する親和性の低下を示す。
本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドは、「ｓｙｎＴａｃポリペプチド」とも称され
る。本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、変異調節ドメインを含み、変異調節ドメイン
は、免疫調節ポリペプチド（関連共刺激ポリペプチド（例えば、Ｔ細胞の表面上の関連共
刺激ポリペプチド））に対する野生型調節ドメインの親和性と比較して、免疫調節ポリペ
プチドに対する結合親和性の低下を示す。本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、標的Ｔ
細胞の活性を調節することができる。本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、標的細胞の
特異性を増進させる。
変異免疫調節ポリペプチド
本開示は、変異ＩＬ－２調節ポリペプチドを提供する。ヒトＩＬ－２の野生型アミノ酸
配列は、図２Ａに示される。ヒトＩＬ－２ポリペプチドの野生型アミノ酸配列は、下記の
ものであり得る（配列番号１）。
Figure 0007560641000001
野生型ＩＬ－２は、細胞の表面上のＩＬ－２受容体（ＩＬ－２Ｒ）に結合する。ＩＬ－
２受容体は、場合によっては、アルファ鎖（ＩＬ－２Ｒα（ＣＤ２５とも称される））と
、ベータ鎖（ＩＬ－２Ｒβ（ＣＤ１２２とも称される）と、ガンマ鎖（ＩＬ－２Ｒγ（Ｃ
Ｄ１３２とも称される））とを含むヘテロ三量体ポリペプチドである。ヒトのＩＬ－２Ｒ
α、ＩＬ－２Ｒβ、及びＩＬ－２Ｒγのアミノ酸配列は、図３Ａ～３Ｃに示される。場合
によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、ＩＬ－２Ｒに対する図２Ａに示され
るアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドの結合親和性と比較して、ＩＬ－２Ｒに対す
る結合親和性の低下を示す。例えば、場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチ
ドは、図３Ａ～３Ｃに示されるアミノ酸配列を含むアルファ鎖、ベータ鎖、及びガンマ鎖
を含むＩＬ－２Ｒポリペプチドに対する図２Ａに示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポ
リペプチドの結合親和性と比較して低い結合親和性でＩＬ－２Ｒに結合する。例えば、場
合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、ＩＬ－２Ｒ（例えば、図３Ａ～３
Ｃに示されるアミノ酸配列（成熟形態）を含むアルファ鎖、ベータ鎖、及びガンマ鎖を含
むＩＬ－２Ｒ）に対する図２Ａに示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドの結
合親和性と比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくと
も２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％
、少なくとも４５％、少なくとも５０％低い、少なくとも５５％低い、少なくとも６０％
低い、少なくとも６５％低い、少なくとも７０％低い、少なくとも７５％低い、少なくと
も８０％低い、少なくとも８５％低い、少なくとも９０％低い、少なくとも９５％低い、
または９５％超低い結合親和性でＩＬ－２Ｒに結合する。そのような場合、結合親和性は
、後述の手順を使用して決定される。
場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、１００ｎＭ～１００μＭのＩ
Ｌ－２Ｒに対する結合親和性を有する。別の例として、場合によっては、本開示の変異Ｉ
Ｌ－２ポリペプチドは、約１００ｎＭ～１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２
００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約３００ｎＭ、約３００ｎＭ～約３５０ｎＭ、
約３５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約４００ｎＭ～約５００ｎＭ、約５００ｎＭ～約６００ｎ
Ｍ、約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約７００ｎＭ～約８００ｎＭ、約８００ｎＭ～約９０
０ｎＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約５μＭ～約１０μＭ、約１０
μＭ～約１５μＭ、約１５μＭ～約２０μＭ、約２０μＭ～約２５μＭ、約２５μＭ～約
５０μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ、または約７５μＭ～約１００μＭのＩＬ－２Ｒ（例
えば、図３Ａ～３Ｃに示されるアミノ酸配列を含むアルファ鎖、ベータ鎖、及びガンマ鎖
を含むＩＬ－２Ｒ）に対する結合親和性を有する。そのような場合、結合親和性は、後述
の手順を使用して決定される。
本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、野生型ＩＬ－２ポリペプチド（例えば、図２Ａ
または配列番号１に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチド）と比較して単一
のアミノ酸置換を有し得る。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、野
生型ＩＬ－２ポリペプチド（例えば、図２Ａまたは配列番号１に示されるアミノ酸配列を
含むＩＬ－２ポリペプチド）と比較して２～１０のアミノ酸置換を有する。場合によって
は、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、野生型ＩＬ－２ポリペプチド（例えば、図２
Ａまたは配列番号１に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチド）と比較して２
つのアミノ酸置換を有する。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、野
生型ＩＬ－２ポリペプチド（例えば、図２Ａまたは配列番号１に示されるアミノ酸配列を
含むＩＬ－２ポリペプチド）と比較して３つのアミノ酸置換を有する。場合によっては、
本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、野生型ＩＬ－２ポリペプチド（例えば、図２Ａま
たは配列番号１に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチド）と比較して４つの
アミノ酸置換を有する。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、野生型
ＩＬ－２ポリペプチド（例えば、図２Ａまたは配列番号１に示されるアミノ酸配列を含む
ＩＬ－２ポリペプチド）と比較して５つのアミノ酸置換を有する。場合によっては、本開
示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、野生型ＩＬ－２ポリペプチド（例えば、図２Ａまたは
配列番号１に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチド）と比較して６つのアミ
ノ酸置換を有する。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、野生型ＩＬ
－２ポリペプチド（例えば、図２Ａまたは配列番号１に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ
－２ポリペプチド）と比較して７つのアミノ酸置換を有する。場合によっては、本開示の
変異ＩＬ－２ポリペプチドは、野生型ＩＬ－２ポリペプチド（例えば、図２Ａまたは配列
番号１に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチド）と比較して８つのアミノ酸
置換を有する。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、野生型ＩＬ－２
ポリペプチド（例えば、図２Ａまたは配列番号１に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２
ポリペプチド）と比較して９つのアミノ酸置換を有する。場合によっては、本開示の変異
ＩＬ－２ポリペプチドは、野生型ＩＬ－２ポリペプチド（例えば、図２Ａまたは配列番号
１に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチド）と比較して１０個のアミノ酸置
換を有する。
本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、１２０～１４０のアミノ酸長を有し得、例えば
、１２０～１２５のアミノ酸長、１２５～１３０のアミノ酸長、１３０～１３５のアミノ
酸長、または１３５～１４０のアミノ酸長を有する。場合によっては、本開示の変異ＩＬ
－２ポリペプチドは、１３３のアミノ酸長を有する。
Ｅ１５の置換
場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、図２Ｄに示されるアミノ酸配
列（アミノ酸１５は、グルタミン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸１５は、Ｇ
ｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔ
ｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、またはＡｓｐである
）に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも
９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変
異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸１５がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩ
ｌｅである図２Ｄに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％
、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配
列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸１５がＡｌ
ａである図２Ｄに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、
少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列
を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸１５がＧｌｙ
である図２Ｄに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少
なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を
含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸１５がＶａｌで
ある図２Ｄに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少な
くとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含
む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸１５がＬｅｕであ
る図２Ｄに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なく
とも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む
。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸１５がＩｌｅである
図２Ｄに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくと
も９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
場合によっては、上記のＥ１５置換変異ＩＬ－２ポリペプチドは、約１００ｎＭ～１５０
ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約３
００ｎＭ、約３００ｎＭ～約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約４００ｎＭ～
約５００ｎＭ、約５００ｎＭ～約６００ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約７００ｎ
Ｍ～約８００ｎＭ、約８００ｎＭ～約９００ｎＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１μＭ～
約５μＭ、約５μＭ～約１０μＭ、約１０μＭ～約１５μＭ、約１５μＭ～約２０μＭ、
約２０μＭ～約２５μＭ、約２５μＭ～約５０μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ、または約
７５μＭ～約１００μＭのＩＬ２Ｒに対する結合親和性を有する。場合によっては、その
ような変異ＩＬ－２ポリペプチドは、ＩＬ－２Ｒ（例えば、図３Ａ～３Ｃに示されるアミ
ノ酸配列（成熟形態）を含むアルファ鎖、ベータ鎖、及びガンマ鎖を含むＩＬ－２Ｒ）に
対する図２Ａに示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドの結合親和性と比較し
て、少なくとも５％、１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％
、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なく
とも５０％低い、少なくとも５５％低い、少なくとも６０％低い、少なくとも６５％低い
、少なくとも７０％低い、少なくとも７５％低い、少なくとも８０％低い、少なくとも８
５％低い、少なくとも９０％低い、少なくとも９５％低い、または９５％超低い結合親和
性でＩＬ－２Ｒに結合する。場合によっては、そのような変異ＩＬ－２ポリペプチドは、
１３３のアミノ酸長を有する。
Ｈ１６の置換
場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、図２Ｅに示されるアミノ酸配
列（アミノ酸１６は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸１６は、Ｇｌ
ｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈ
ｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）
に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９
９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異
ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸１６がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌ
ｅである図２Ｅに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、
少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列
を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸１６がＡｌａ
である図２Ｅに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少
なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を
含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸１６がＧｌｙで
ある図２Ｅに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少な
くとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含
む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸１６がＶａｌであ
る図２Ｅに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なく
とも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む
。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸１６がＬｅｕである
図２Ｅに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくと
も９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸１６がＩｌｅである図
２Ｅに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも
９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場
合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸１６がＡｓｎである図２
Ｅに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９
８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合
によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸１６がＡｓｐである図２Ｅ
に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８
％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合に
よっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸１６がＣｙｓである図２Ｅに
示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％
、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によ
っては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸１６がＧｌｎである図２Ｅに示
されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、
または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっ
ては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸１６がＧｌｕである図２Ｅに示さ
れるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、ま
たは少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によって
は、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸１６がＭｅｔである図２Ｅに示され
るアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、また
は少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては
、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸１６がＰｈｅである図２Ｅに示される
アミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または
少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、
本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸１６がＳｅｒである図２Ｅに示されるア
ミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少
なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本
開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸１６がＴｈｒである図２Ｅに示されるアミ
ノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少な
くとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開
示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸１６がＴｒｐである図２Ｅに示されるアミノ
酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なく
とも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示
の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸１６がＴｙｒである図２Ｅに示されるアミノ酸
配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくと
も９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、上記のＨ
１６置換変異ＩＬ－２ポリペプチドは、約１００ｎＭ～１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２
００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約３００ｎＭ、約３００ｎＭ～
約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約４００ｎＭ～約５００ｎＭ、約５００ｎ
Ｍ～約６００ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約７００ｎＭ～約８００ｎＭ、約８０
０ｎＭ～約９００ｎＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約５μＭ～約１
０μＭ、約１０μＭ～約１５μＭ、約１５μＭ～約２０μＭ、約２０μＭ～約２５μＭ、
約２５μＭ～約５０μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ、または約７５μＭ～約１００μＭの
ＩＬ－２Ｒに対する結合親和性を有する。場合によっては、そのような変異ＩＬ－２ポリ
ペプチドは、ＩＬ－２Ｒ（例えば、図３Ａ～３Ｃに示されるアミノ酸配列（成熟形態）を
含むアルファ鎖、ベータ鎖、及びガンマ鎖を含むＩＬ－２Ｒ）に対する図２Ａに示される
アミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドの結合親和性と比較して、少なくとも５％、１
０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少
なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％低い、少なく
とも５５％低い、少なくとも６０％低い、少なくとも６５％低い、少なくとも７０％低い
、少なくとも７５％低い、少なくとも８０％低い、少なくとも８５％低い、少なくとも９
０％低い、少なくとも９５％低い、または９５％超低い結合親和性でＩＬ－２Ｒに結合す
る。場合によっては、そのような変異ＩＬ－２ポリペプチドは、１３３のアミノ酸長を有
する。
Ｄ２０の置換
場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、図２Ｃに示されるアミノ酸配
列（アミノ酸２０は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸２０は、
Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、
Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、またはＧｌｕであ
る）に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくと
も９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の
変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸２０がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、または
Ｉｌｅである図２Ｃに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５
％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸
配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸２０がＡ
ｌａである図２Ｃに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％
、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配
列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸２０がＧｌ
ｙである図２Ｃに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、
少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列
を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸２０がＶａｌ
である図２Ｃに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少
なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を
含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸２０がＬｅｕで
ある図２Ｃに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少な
くとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含
む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸２０がＩｌｅであ
る図２Ｃに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なく
とも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む
。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸２０がＡｓｎ、Ｇｌ
ｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、またはＨｉｓである図２Ｃに示されるアミノ酸配列に対して少なく
とも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸
配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペ
プチドは、アミノ酸２０がＬｙｓである図２Ｃに示されるアミノ酸配列に対して少なくと
も９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配
列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプ
チドは、アミノ酸２０がＡｓｎである図２Ｃに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも
９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列
同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチ
ドは、アミノ酸２０がＧｌｎである図２Ｃに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９
０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同
一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチド
は、アミノ酸２０がＨｉｓである図２Ｃに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０
％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一
性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、上記のＤ２０置換変異ＩＬ－２ポリペ
プチドは、約１００ｎＭ～１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約
２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約３００ｎＭ、約３００ｎＭ～約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ
～約４００ｎＭ、約４００ｎＭ～約５００ｎＭ、約５００ｎＭ～約６００ｎＭ、約６００
ｎＭ～約７００ｎＭ、約７００ｎＭ～約８００ｎＭ、約８００ｎＭ～約９００ｎＭ、約９
００ｎＭ～約１μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約５μＭ～約１０μＭ、約１０μＭ～約１５
μＭ、約１５μＭ～約２０μＭ、約２０μＭ～約２５μＭ、約２５μＭ～約５０μＭ、約
５０μＭ～約７５μＭ、または約７５μＭ～約１００μＭのＩＬ－２Ｒに対する結合親和
性を有する。場合によっては、そのような変異ＩＬ－２ポリペプチドは、ＩＬ－２Ｒ（例
えば、図３Ａ～３Ｃに示されるアミノ酸配列（成熟形態）を含むアルファ鎖、ベータ鎖、
及びガンマ鎖を含むＩＬ－２Ｒ）に対する図２Ａに示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２
ポリペプチドの結合親和性と比較して、少なくとも５％、１０％、少なくとも１５％、少
なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも
４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％低い、少なくとも５５％低い、少なくとも
６０％低い、少なくとも６５％低い、少なくとも７０％低い、少なくとも７５％低い、少
なくとも８０％低い、少なくとも８５％低い、少なくとも９０％低い、少なくとも９５％
低い、または９５％超低い結合親和性でＩＬ－２Ｒに結合する。場合によっては、そのよ
うな変異ＩＬ－２ポリペプチドは、１３３のアミノ酸長を有する。
Ｆ４２の置換
場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、図２Ｂに示されるアミノ酸配
列（アミノ酸４２は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸４２は
、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ
、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕで
ある）に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なく
とも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示
の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、また
はＩｌｅである図２Ｂに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９
５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ
酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２が
Ａｌａである図２Ｂに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５
％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸
配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＧ
ｌｙである図２Ｂに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％
、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配
列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＶａ
ｌである図２Ｂに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、
少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列
を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＬｅｕ
である図２Ｂに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少
なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を
含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＩｌｅで
ある図２Ｂに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少な
くとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含
む。場合によっては、上記のＦ４２置換変異ＩＬ－２ポリペプチドは、約１００ｎＭ～１
５０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～
約３００ｎＭ、約３００ｎＭ～約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約４００ｎ
Ｍ～約５００ｎＭ、約５００ｎＭ～約６００ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約７０
０ｎＭ～約８００ｎＭ、約８００ｎＭ～約９００ｎＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１μ
Ｍ～約５μＭ、約５μＭ～約１０μＭ、約１０μＭ～約１５μＭ、約１５μＭ～約２０μ
Ｍ、約２０μＭ～約２５μＭ、約２５μＭ～約５０μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ、また
は約７５μＭ～約１００μＭのＩＬ２Ｒに対する結合親和性を有する。場合によっては、
そのような変異ＩＬ－２ポリペプチドは、ＩＬ２Ｒ（例えば、図３Ａ～３Ｃに示されるア
ミノ酸配列（成熟形態）を含むアルファ鎖、ベータ鎖、及びガンマ鎖を含むＩＬ２Ｒ）に
対する図２Ａに示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドの結合親和性と比較し
て、少なくとも５％、１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％
、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なく
とも５０％低い、少なくとも５５％低い、少なくとも６０％低い、少なくとも６５％低い
、少なくとも７０％低い、少なくとも７５％低い、少なくとも８０％低い、少なくとも８
５％低い、少なくとも９０％低い、少なくとも９５％低い、または９５％超低い結合親和
性でＩＬ２Ｒに結合する。場合によっては、そのような変異ＩＬ－２ポリペプチドは、１
３３のアミノ酸長を有する。
Ｙ４５の置換
場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、図２Ｆに示されるアミノ酸配
列（アミノ酸４５は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸４５は、Ｇｌｙ
、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ
、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）に
対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９
％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異Ｉ
Ｌ－２ポリペプチドは、アミノ酸４５がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅ
である図２Ｆに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少
なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を
含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４５がＡｌａで
ある図２Ｆに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少な
くとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含
む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４５がＧｌｙであ
る図２Ｆに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なく
とも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む
。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４５がＶａｌである
図２Ｆに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくと
も９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４５がＬｅｕである図
２Ｆに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも
９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場
合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４５がＩｌｅである図２
Ｆに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９
８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合
によっては、上記のＹ４５置換変異ＩＬ－２ポリペプチドは、約１００ｎＭ～１５０ｎＭ
、約１５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約３００
ｎＭ、約３００ｎＭ～約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約４００ｎＭ～約５
００ｎＭ、約５００ｎＭ～約６００ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約７００ｎＭ～
約８００ｎＭ、約８００ｎＭ～約９００ｎＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１μＭ～約５
μＭ、約５μＭ～約１０μＭ、約１０μＭ～約１５μＭ、約１５μＭ～約２０μＭ、約２
０μＭ～約２５μＭ、約２５μＭ～約５０μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ、または約７５
μＭ～約１００μＭのＩＬ２Ｒに対する結合親和性を有する。場合によっては、そのよう
な変異ＩＬ－２ポリペプチドは、ＩＬ２Ｒ（例えば、図３Ａ～３Ｃに示されるアミノ酸配
列（成熟形態）を含むアルファ鎖、ベータ鎖、及びガンマ鎖を含むＩＬ２Ｒ）に対する図
２Ａに示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドの結合親和性と比較して、少な
くとも５％、１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なく
とも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０
％低い、少なくとも５５％低い、少なくとも６０％低い、少なくとも６５％低い、少なく
とも７０％低い、少なくとも７５％低い、少なくとも８０％低い、少なくとも８５％低い
、少なくとも９０％低い、少なくとも９５％低い、または９５％超低い結合親和性でＩＬ
２Ｒに結合する。場合によっては、そのような変異ＩＬ－２ポリペプチドは、１３３のア
ミノ酸長を有する。
Ｑ１２６の置換
場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、図２Ｇに示されるアミノ酸配
列（アミノ酸１２６は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸１２６は、
Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、
Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕであ
る）に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくと
も９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の
変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸１２６がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、また
はＩｌｅである図２Ｇに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９
５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ
酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸１２６
がＡｌａである図２Ｇに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９
５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ
酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸１２６
がＧｌｙである図２Ｇに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９
５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ
酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸１２６
がＶａｌである図２Ｇに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９
５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ
酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸１２６
がＬｅｕである図２Ｇに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９
５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ
酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸１２６
がＩｌｅである図２Ｇに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９
５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ
酸配列を含む。場合によっては、上記のＱ１２６置換変異ＩＬ－２ポリペプチドは、約１
００ｎＭ～１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約
２５０ｎＭ～約３００ｎＭ、約３００ｎＭ～約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約４００ｎＭ
、約４００ｎＭ～約５００ｎＭ、約５００ｎＭ～約６００ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００
ｎＭ、約７００ｎＭ～約８００ｎＭ、約８００ｎＭ～約９００ｎＭ、約９００ｎＭ～約１
μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約５μＭ～約１０μＭ、約１０μＭ～約１５μＭ、約１５μ
Ｍ～約２０μＭ、約２０μＭ～約２５μＭ、約２５μＭ～約５０μＭ、約５０μＭ～約７
５μＭ、または約７５μＭ～約１００μＭのＩＬ２Ｒに対する結合親和性を有する。場合
によっては、そのような変異ＩＬ－２ポリペプチドは、ＩＬ２Ｒ（例えば、図３Ａ～３Ｃ
に示されるアミノ酸配列（成熟形態）を含むアルファ鎖、ベータ鎖、及びガンマ鎖を含む
ＩＬ２Ｒ）に対する図２Ａに示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドの結合親
和性と比較して、少なくとも５％、１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少な
くとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４
５％、少なくとも５０％低い、少なくとも５５％低い、少なくとも６０％低い、少なくと
も６５％低い、少なくとも７０％低い、少なくとも７５％低い、少なくとも８０％低い、
少なくとも８５％低い、少なくとも９０％低い、少なくとも９５％低い、または９５％超
低い結合親和性でＩＬ２Ｒに結合する。場合によっては、そのような変異ＩＬ－２ポリペ
プチドは、１３３のアミノ酸長を有する。
Ｆ４２及びＨ１６の置換
場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、図２Ｈに示されるアミノ酸配
列（アミノ酸４２は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸４２は
、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ
、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕで
あり、アミノ酸１６は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸１６は、Ｇ
ｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔ
ｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである
）に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも
９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変
異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩ
ｌｅであり、アミノ酸１６がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅである図２
Ｈに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９
８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合
によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミ
ノ酸１６がＡｌａである図２Ｈに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少な
くとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有す
るアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ
酸４２がＡｌａであり、アミノ酸１６がＧｌｙである図２Ｈに示されるアミノ酸配列に対
して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％
のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ
－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＶａｌであり、アミノ酸１６がＡｌａである図２Ｈ
に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８
％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合に
よっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＬｅｕであり、アミノ
酸１６がＡｌａである図２Ｈに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なく
とも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有する
アミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸
４２がＩｌｅであり、アミノ酸１６がＡｌａである図２Ｈに示されるアミノ酸配列に対し
て少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の
アミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、上記のＦ４２／Ｈ１
６置換変異ＩＬ－２ポリペプチドは、約１００ｎＭ～１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２０
０ｎＭ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約３００ｎＭ、約３００ｎＭ～約
３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約４００ｎＭ～約５００ｎＭ、約５００ｎＭ
～約６００ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約７００ｎＭ～約８００ｎＭ、約８００
ｎＭ～約９００ｎＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約５μＭ～約１０
μＭ、約１０μＭ～約１５μＭ、約１５μＭ～約２０μＭ、約２０μＭ～約２５μＭ、約
２５μＭ～約５０μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ、または約７５μＭ～約１００μＭのＩ
Ｌ２Ｒに対する結合親和性を有する。場合によっては、そのような変異ＩＬ－２ポリペプ
チドは、ＩＬ２Ｒ（例えば、図３Ａ～３Ｃに示されるアミノ酸配列（成熟形態）を含むア
ルファ鎖、ベータ鎖、及びガンマ鎖を含むＩＬ２Ｒ）に対する図２Ａに示されるアミノ酸
配列を含むＩＬ－２ポリペプチドの結合親和性と比較して、少なくとも５％、１０％、少
なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも
３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％低い、少なくとも５５
％低い、少なくとも６０％低い、少なくとも６５％低い、少なくとも７０％低い、少なく
とも７５％低い、少なくとも８０％低い、少なくとも８５％低い、少なくとも９０％低い
、少なくとも９５％低い、または９５％超低い結合親和性でＩＬ２Ｒに結合する。場合に
よっては、そのような変異ＩＬ－２ポリペプチドは、１３３のアミノ酸長を有する。
Ｆ４２及びＤ２０の置換
場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、図２Ｉに示されるアミノ酸配
列（アミノ酸４２は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸４２は
、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ
、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕで
あり、アミノ酸２０は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸２０は
、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ
、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、またはＧｌｕで
ある）に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なく
とも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示
の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、また
はＩｌｅであり、アミノ酸２０がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅである
図２Ｉに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくと
も９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａ、Ｇｌｙ
、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸２０がＡｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒ
ｇ、またはＨｉｓである図２Ｉに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少な
くとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有す
るアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ
酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＡｌａである図２Ｉに示されるアミノ酸配列に対
して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％
のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ
－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＧｌｙである図２Ｉ
に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８
％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合に
よっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＶａｌであり、アミノ
酸２０がＡｌａである図２Ｉに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なく
とも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有する
アミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸
４２がＬｅｕであり、アミノ酸２０がＡｌａである図２Ｉに示されるアミノ酸配列に対し
て少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の
アミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－
２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＩｌｅであり、アミノ酸２０がＡｌａである図２Ｉに
示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％
、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によ
っては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸
２０がＡｓｎである図２Ｉに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくと
も９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するア
ミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４
２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＧｌｎである図２Ｉに示されるアミノ酸配列に対して
少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のア
ミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２
ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＬｙｓである図２Ｉに示
されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、
または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっ
ては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２
０がＡｒｇである図２Ｉに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも
９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミ
ノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２
がＡｌａであり、アミノ酸２０がＨｉｓである図２Ｉに示されるアミノ酸配列に対して少
なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミ
ノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、上記のＦ４２／Ｄ２０置
換変異ＩＬ－２ポリペプチドは、約１００ｎＭ～１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２００ｎ
Ｍ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約３００ｎＭ、約３００ｎＭ～約３５
０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約４００ｎＭ～約５００ｎＭ、約５００ｎＭ～約
６００ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約７００ｎＭ～約８００ｎＭ、約８００ｎＭ
～約９００ｎＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約５μＭ～約１０μＭ
、約１０μＭ～約１５μＭ、約１５μＭ～約２０μＭ、約２０μＭ～約２５μＭ、約２５
μＭ～約５０μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ、または約７５μＭ～約１００μＭのＩＬ２
Ｒに対する結合親和性を有する。場合によっては、そのような変異ＩＬ－２ポリペプチド
は、ＩＬ２Ｒ（例えば、図３Ａ～３Ｃに示されるアミノ酸配列（成熟形態）を含むアルフ
ァ鎖、ベータ鎖、及びガンマ鎖を含むＩＬ２Ｒ）に対する図２Ａに示されるアミノ酸配列
を含むＩＬ－２ポリペプチドの結合親和性と比較して、少なくとも５％、１０％、少なく
とも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５
％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％低い、少なくとも５５％低
い、少なくとも６０％低い、少なくとも６５％低い、少なくとも７０％低い、少なくとも
７５％低い、少なくとも８０％低い、少なくとも８５％低い、少なくとも９０％低い、少
なくとも９５％低い、または９５％超低い結合親和性でＩＬ２Ｒに結合する。場合によっ
ては、そのような変異ＩＬ－２ポリペプチドは、１３３のアミノ酸長を有する。
Ｆ４２、Ｄ２０、及びＥ１５の置換
場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、図２Ｊに示されるアミノ酸配
列（アミノ酸４２は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸４２は
、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ
、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕで
あり、アミノ酸２０は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸２０は
、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ
、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、またはＧｌｕで
あり、アミノ酸１５は、グルタミン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸１５は、
Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、
Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、またはＡｓｐであ
る）に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくと
も９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の
変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、または
Ｉｌｅであり、アミノ酸２０がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、
アミノ酸１５がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅである図２Ｊに示される
アミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または
少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、
本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ
、またはＩｌｅであり、アミノ酸２０がＡｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、またはＨｉｓ
であり、アミノ酸１５がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅである図２Ｊに
示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％
、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によ
っては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸
２０がＡｌａであり、アミノ酸１５がＡｌａである図２Ｊに示されるアミノ酸配列に対し
て少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の
アミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－
２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＧｌｙであり、アミノ
酸１５がＧｌｙである図２Ｊに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なく
とも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有する
アミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸
４２がＶａｌであり、アミノ酸２０がＡｌａであり、アミノ酸１５がＧｌｙである図２Ｊ
に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８
％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合に
よっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＬｅｕであり、アミノ
酸２０がＡｌａであり、アミノ酸１５がＧｌｙである図２Ｊに示されるアミノ酸配列に対
して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％
のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ
－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＩｌｅであり、アミノ酸２０がＡｌａであり、アミ
ノ酸１５がＡｌａである図２Ｊに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少な
くとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有す
るアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ
酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＡｓｎであり、アミノ酸１５がＡｌａである図２
Ｊに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９
８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合
によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミ
ノ酸２０がＧｌｎであり、アミノ酸１５がＡｌａである図２Ｊに示されるアミノ酸配列に
対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９
％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異Ｉ
Ｌ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＬｙｓであり、ア
ミノ酸１５がＡｌａである図２Ｊに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少
なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有
するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミ
ノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＡｒｇであり、アミノ酸１５がＡｌａである図
２Ｊに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも
９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場
合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、ア
ミノ酸２０がＨｉｓであり、アミノ酸１５がＡｌａである図２Ｊに示されるアミノ酸配列
に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９
９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、上記のＦ４２
／Ｄ２０／Ｅ１５置換変異ＩＬ－２ポリペプチドは、約１００ｎＭ～１５０ｎＭ、約１５
０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約３００ｎＭ、約
３００ｎＭ～約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約４００ｎＭ～約５００ｎＭ
、約５００ｎＭ～約６００ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約７００ｎＭ～約８００
ｎＭ、約８００ｎＭ～約９００ｎＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約
５μＭ～約１０μＭ、約１０μＭ～約１５μＭ、約１５μＭ～約２０μＭ、約２０μＭ～
約２５μＭ、約２５μＭ～約５０μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ、または約７５μＭ～約
１００μＭのＩＬ２Ｒに対する結合親和性を有する。場合によっては、そのような変異Ｉ
Ｌ－２ポリペプチドは、ＩＬ２Ｒ（例えば、図３Ａ～３Ｃに示されるアミノ酸配列（成熟
形態）を含むアルファ鎖、ベータ鎖、及びガンマ鎖を含むＩＬ２Ｒ）に対する図２Ａに示
されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドの結合親和性と比較して、少なくとも５
％、１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０
％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％低い、
少なくとも５５％低い、少なくとも６０％低い、少なくとも６５％低い、少なくとも７０
％低い、少なくとも７５％低い、少なくとも８０％低い、少なくとも８５％低い、少なく
とも９０％低い、少なくとも９５％低い、または９５％超低い結合親和性でＩＬ２Ｒに結
合する。場合によっては、そのような変異ＩＬ－２ポリペプチドは、１３３のアミノ酸長
を有する。
Ｆ４２、Ｄ２０、及びＨ１６の置換
場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、図２Ｋに示されるアミノ酸配
列（アミノ酸４２は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸４２は
、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ
、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕで
あり、アミノ酸２０は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸２０は
、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ
、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、またはＧｌｕで
あり、アミノ酸１６は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸１６は、Ｇ
ｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔ
ｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである
）に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも
９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変
異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩ
ｌｅであり、アミノ酸２０がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、ア
ミノ酸１６がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅである図２Ｋに示されるア
ミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少
なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本
開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、
またはＩｌｅであり、アミノ酸２０がＡｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、またはＨｉｓで
あり、アミノ酸１６がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅである図２Ｋに示
されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、
または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっ
ては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２
０がＡｌａであり、アミノ酸１６がＡｌａである図２Ｋに示されるアミノ酸配列に対して
少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のア
ミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２
ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＧｌｙであり、アミノ酸
１６がＧｌｙである図２Ｋに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくと
も９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するア
ミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４
２がＶａｌであり、アミノ酸２０がＡｌａであり、アミノ酸１６がＧｌｙである図２Ｋに
示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％
、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によ
っては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＬｅｕであり、アミノ酸
２０がＡｌａであり、アミノ酸１６がＧｌｙである図２Ｋに示されるアミノ酸配列に対し
て少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の
アミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－
２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＩｌｅであり、アミノ酸２０がＡｌａであり、アミノ
酸１６がＡｌａである図２Ｋに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なく
とも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有する
アミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸
４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＡｓｎであり、アミノ酸１６がＡｌａである図２Ｋ
に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８
％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合に
よっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ
酸２０がＧｌｎであり、アミノ酸１６がＡｌａである図２Ｋに示されるアミノ酸配列に対
して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％
のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ
－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＬｙｓであり、アミ
ノ酸１６がＡｌａである図２Ｋに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少な
くとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有す
るアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ
酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＡｒｇであり、アミノ酸１６がＡｌａである図２
Ｋに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９
８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合
によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミ
ノ酸２０がＨｉｓであり、アミノ酸１６がＡｌａである図２Ｋに示されるアミノ酸配列に
対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９
％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、上記のＦ４２／
Ｄ２０／Ｈ１６置換変異ＩＬ－２ポリペプチドは、約１００ｎＭ～１５０ｎＭ、約１５０
ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約３００ｎＭ、約３
００ｎＭ～約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約４００ｎＭ～約５００ｎＭ、
約５００ｎＭ～約６００ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約７００ｎＭ～約８００ｎ
Ｍ、約８００ｎＭ～約９００ｎＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約５
μＭ～約１０μＭ、約１０μＭ～約１５μＭ、約１５μＭ～約２０μＭ、約２０μＭ～約
２５μＭ、約２５μＭ～約５０μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ、または約７５μＭ～約１
００μＭのＩＬ２Ｒに対する結合親和性を有する。場合によっては、そのような変異ＩＬ
－２ポリペプチドは、ＩＬ２Ｒ（例えば、図３Ａ～３Ｃに示されるアミノ酸配列（成熟形
態）を含むアルファ鎖、ベータ鎖、及びガンマ鎖を含むＩＬ２Ｒ）に対する図２Ａに示さ
れるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドの結合親和性と比較して、少なくとも５％
、１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％
、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％低い、少
なくとも５５％低い、少なくとも６０％低い、少なくとも６５％低い、少なくとも７０％
低い、少なくとも７５％低い、少なくとも８０％低い、少なくとも８５％低い、少なくと
も９０％低い、少なくとも９５％低い、または９５％超低い結合親和性でＩＬ２Ｒに結合
する。場合によっては、そのような変異ＩＬ－２ポリペプチドは、１３３のアミノ酸長を
有する。
Ｆ４２、Ｄ２０、及びＱ１２６の置換
場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、図２Ｌに示されるアミノ酸配
列（アミノ酸４２は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸４２は
、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ
、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕで
あり、アミノ酸２０は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸２０は
、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ
、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、またはＧｌｕで
あり、アミノ酸１２６は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸１２６は
、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ
、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕで
ある）に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なく
とも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示
の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、また
はＩｌｅであり、アミノ酸２０がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり
、アミノ酸１２６がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅである図２Ｌに示さ
れるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、ま
たは少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によって
は、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌ
ｅｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸２０がＡｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、またはＨ
ｉｓであり、アミノ酸１２６がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅである図
２Ｌに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも
９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場
合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、ア
ミノ酸２０がＡｌａであり、アミノ酸１２６がＡｌａである図２Ｌに示されるアミノ酸配
列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも
９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変
異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＧｌｙであり
、アミノ酸１２６がＧｌｙである図２Ｌに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０
％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一
性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは
、アミノ酸４２がＶａｌであり、アミノ酸２０がＡｌａであり、アミノ酸１２６がＧｌｙ
である図２Ｌに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少
なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を
含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＬｅｕで
あり、アミノ酸２０がＡｌａであり、アミノ酸１２６がＧｌｙである図２Ｌに示されるア
ミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少
なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本
開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＩｌｅであり、アミノ酸２０がＡｌ
ａであり、アミノ酸１２６がＡｌａである図２Ｌに示されるアミノ酸配列に対して少なく
とも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸
配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペ
プチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＡｓｎであり、アミノ酸１２６
がＡｌａである図２Ｌに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９
５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ
酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２が
Ａｌａであり、アミノ酸２０がＧｌｎであり、アミノ酸１２６がＡｌａである図２Ｌに示
されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、
または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっ
ては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２
０がＬｙｓであり、アミノ酸１２６がＡｌａである図２Ｌに示されるアミノ酸配列に対し
て少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の
アミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－
２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＡｒｇであり、アミノ
酸１２６がＡｌａである図２Ｌに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少な
くとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有す
るアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ
酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＨｉｓであり、アミノ酸１２６がＡｌａである図
２Ｌに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも
９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場
合によっては、上記のＦ４２／Ｄ２０／Ｑ１２６置換変異ＩＬ－２ポリペプチドは、約１
００ｎＭ～１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約
２５０ｎＭ～約３００ｎＭ、約３００ｎＭ～約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約４００ｎＭ
、約４００ｎＭ～約５００ｎＭ、約５００ｎＭ～約６００ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００
ｎＭ、約７００ｎＭ～約８００ｎＭ、約８００ｎＭ～約９００ｎＭ、約９００ｎＭ～約１
μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約５μＭ～約１０μＭ、約１０μＭ～約１５μＭ、約１５μ
Ｍ～約２０μＭ、約２０μＭ～約２５μＭ、約２５μＭ～約５０μＭ、約５０μＭ～約７
５μＭ、または約７５μＭ～約１００μＭのＩＬ２Ｒに対する結合親和性を有する。場合
によっては、そのような変異ＩＬ－２ポリペプチドは、ＩＬ２Ｒ（例えば、図３Ａ～３Ｃ
に示されるアミノ酸配列（成熟形態）を含むアルファ鎖、ベータ鎖、及びガンマ鎖を含む
ＩＬ２Ｒ）に対する図２Ａに示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドの結合親
和性と比較して、少なくとも５％、１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少な
くとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４
５％、少なくとも５０％低い、少なくとも５５％低い、少なくとも６０％低い、少なくと
も６５％低い、少なくとも７０％低い、少なくとも７５％低い、少なくとも８０％低い、
少なくとも８５％低い、少なくとも９０％低い、少なくとも９５％低い、または９５％超
低い結合親和性でＩＬ２Ｒに結合する。場合によっては、そのような変異ＩＬ－２ポリペ
プチドは、１３３のアミノ酸長を有する。
Ｆ４２、Ｄ２０、及びＹ４５の置換
場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、図２Ｍに示されるアミノ酸配
列（アミノ酸４２は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸４２は
、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ
、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕで
あり、アミノ酸２０は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸２０は
、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ
、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、またはＧｌｕで
あり、アミノ酸４５は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸４５は、Ｇｌ
ｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙ
ｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）
に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９
９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異
ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌ
ｅであり、アミノ酸２０がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、アミ
ノ酸４５がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅである図２Ｍに示されるアミ
ノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少な
くとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開
示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ま
たはＩｌｅであり、アミノ酸２０がＡｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、またはＨｉｓであ
り、アミノ酸４５がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅである図２Ｍに示さ
れるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、ま
たは少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によって
は、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０
がＡｌａであり、アミノ酸４５がＡｌａである図２Ｍに示されるアミノ酸配列に対して少
なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミ
ノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポ
リペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＧｌｙであり、アミノ酸４
５がＧｌｙである図２Ｍに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも
９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミ
ノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２
がＶａｌであり、アミノ酸２０がＡｌａであり、アミノ酸４５がＧｌｙである図２Ｍに示
されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、
または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっ
ては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＬｅｕであり、アミノ酸２
０がＡｌａであり、アミノ酸４５がＧｌｙである図２Ｍに示されるアミノ酸配列に対して
少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のア
ミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２
ポリペプチドは、アミノ酸４２がＩｌｅであり、アミノ酸２０がＡｌａであり、アミノ酸
４５がＡｌａである図２Ｍに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくと
も９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するア
ミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４
２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＡｓｎであり、アミノ酸４５がＡｌａである図２Ｍに
示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％
、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によ
っては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸
２０がＧｌｎであり、アミノ酸４５がＡｌａである図２Ｍに示されるアミノ酸配列に対し
て少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の
アミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－
２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＬｙｓであり、アミノ
酸４５がＡｌａである図２Ｍに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なく
とも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有する
アミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸
４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＡｒｇであり、アミノ酸４５がＡｌａである図２Ｍ
に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８
％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合に
よっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ
酸２０がＨｉｓであり、アミノ酸４５がＡｌａである図２Ｍに示されるアミノ酸配列に対
して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％
のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、上記のＦ４２／Ｄ
２０／Ｙ４５置換変異ＩＬ－２ポリペプチドは、約１００ｎＭ～１５０ｎＭ、約１５０ｎ
Ｍ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約３００ｎＭ、約３０
０ｎＭ～約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約４００ｎＭ～約５００ｎＭ、約
５００ｎＭ～約６００ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約７００ｎＭ～約８００ｎＭ
、約８００ｎＭ～約９００ｎＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約５μ
Ｍ～約１０μＭ、約１０μＭ～約１５μＭ、約１５μＭ～約２０μＭ、約２０μＭ～約２
５μＭ、約２５μＭ～約５０μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ、または約７５μＭ～約１０
０μＭのＩＬ２Ｒに対する結合親和性を有する。場合によっては、そのような変異ＩＬ－
２ポリペプチドは、ＩＬ２Ｒ（例えば、図３Ａ～３Ｃに示されるアミノ酸配列（成熟形態
）を含むアルファ鎖、ベータ鎖、及びガンマ鎖を含むＩＬ２Ｒ）に対する図２Ａに示され
るアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドの結合親和性と比較して、少なくとも５％、
１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、
少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％低い、少な
くとも５５％低い、少なくとも６０％低い、少なくとも６５％低い、少なくとも７０％低
い、少なくとも７５％低い、少なくとも８０％低い、少なくとも８５％低い、少なくとも
９０％低い、少なくとも９５％低い、または９５％超低い結合親和性でＩＬ２Ｒに結合す
る。場合によっては、そのような変異ＩＬ－２ポリペプチドは、１３３のアミノ酸長を有
する。
Ｆ４２、Ｄ２０、Ｙ４５、及びＨ１６の置換
場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、図２Ｎに示されるアミノ酸配
列（アミノ酸４２は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸４２は
、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ
、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕで
あり、アミノ酸２０は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸２０は
、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ
、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、またはＧｌｕで
あり、アミノ酸４５は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸４５は、Ｇｌ
ｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙ
ｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕであり、
アミノ酸１６は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸１６は、Ｇｌｙ、
Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、
Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）に対
して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％
のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ
－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅで
あり、アミノ酸２０がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸
４５がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸１６がＡｌａ、
Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅである図２Ｎに示されるアミノ酸配列に対して少
なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミ
ノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポ
リペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、
アミノ酸２０がＡｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、またはＨｉｓであり、アミノ酸４５が
Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸１６がＡｌａ、Ｇｌｙ
、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅである図２Ｎに示されるアミノ酸配列に対して少なくと
も９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配
列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプ
チドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＡｌａであり、アミノ酸４５がＡ
ｌａであり、アミノ酸１６がＡｌａである図２Ｎに示されるアミノ酸配列に対して少なく
とも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸
配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペ
プチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＧｌｙであり、アミノ酸４５が
Ｇｌｙであり、アミノ酸１６がＡｌａである図２Ｎに示されるアミノ酸配列に対して少な
くとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ
酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリ
ペプチドは、アミノ酸４２がＶａｌであり、アミノ酸２０がＡｌａであり、アミノ酸４５
がＧｌｙであり、アミノ酸１６がＡｌａである図２Ｎに示されるアミノ酸配列に対して少
なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミ
ノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポ
リペプチドは、アミノ酸４２がＬｅｕであり、アミノ酸２０がＡｌａであり、アミノ酸４
５がＧｌｙであり、アミノ酸１６がＶａｌである図２Ｎに示されるアミノ酸配列に対して
少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のア
ミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２
ポリペプチドは、アミノ酸４２がＩｌｅであり、アミノ酸２０がＡｌａであり、アミノ酸
４５がＡｌａであり、アミノ酸１６がＧｌｙである図２Ｎに示されるアミノ酸配列に対し
て少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の
アミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－
２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＡｓｎであり、アミノ
酸４５がＡｌａであり、アミノ酸１６がＡｌａである図２Ｎに示されるアミノ酸配列に対
して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％
のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ
－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＧｌｎであり、アミ
ノ酸４５がＡｌａであり、アミノ酸１６がＡｌａである図２Ｎに示されるアミノ酸配列に
対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９
％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異Ｉ
Ｌ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＬｙｓであり、ア
ミノ酸４５がＡｌａであり、アミノ酸１６がＡｌａである図２Ｎに示されるアミノ酸配列
に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９
９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異
ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＡｒｇであり、
アミノ酸４５がＡｌａであり、アミノ酸１６がＡｌａである図２Ｎに示されるアミノ酸配
列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも
９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変
異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＨｉｓであり
、アミノ酸４５がＡｌａであり、アミノ酸１６がＡｌａである図２Ｎに示されるアミノ酸
配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくと
も９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、上記のＦ
４２／Ｄ２０／Ｙ４５／Ｈ１６置換変異ＩＬ－２ポリペプチドは、約１００ｎＭ～１５０
ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約３
００ｎＭ、約３００ｎＭ～約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約４００ｎＭ～
約５００ｎＭ、約５００ｎＭ～約６００ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約７００ｎ
Ｍ～約８００ｎＭ、約８００ｎＭ～約９００ｎＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１μＭ～
約５μＭ、約５μＭ～約１０μＭ、約１０μＭ～約１５μＭ、約１５μＭ～約２０μＭ、
約２０μＭ～約２５μＭ、約２５μＭ～約５０μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ、または約
７５μＭ～約１００μＭのＩＬ２Ｒに対する結合親和性を有する。場合によっては、その
ような変異ＩＬ－２ポリペプチドは、ＩＬ２Ｒ（例えば、図３Ａ～３Ｃに示されるアミノ
酸配列（成熟形態）を含むアルファ鎖、ベータ鎖、及びガンマ鎖を含むＩＬ２Ｒ）に対す
る図２Ａに示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドの結合親和性と比較して、
少なくとも５％、１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少
なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも
５０％低い、少なくとも５５％低い、少なくとも６０％低い、少なくとも６５％低い、少
なくとも７０％低い、少なくとも７５％低い、少なくとも８０％低い、少なくとも８５％
低い、少なくとも９０％低い、少なくとも９５％低い、または９５％超低い結合親和性で
ＩＬ２Ｒに結合する。場合によっては、そのような変異ＩＬ－２ポリペプチドは、１３３
のアミノ酸長を有する。
Ｆ４２、Ｄ２０、Ｙ４５、及びＱ１２６の置換
場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、図２Ｏに示されるアミノ酸配
列（アミノ酸４２は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸４２は
、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ
、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕで
あり、アミノ酸２０は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸２０は
、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ
、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、またはＧｌｕで
あり、アミノ酸４５は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸４５は、Ｇｌ
ｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙ
ｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕであり、
アミノ酸１２６は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸１２６は、Ｇｌ
ｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈ
ｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）
に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９
９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異
ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌ
ｅであり、アミノ酸２０がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、アミ
ノ酸４５がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸１２６がＡ
ｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅである図２Ｏに示されるアミノ酸配列に対
して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％
のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ
－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅで
あり、アミノ酸２０がＡｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、またはＨｉｓであり、アミノ酸
４５がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸１２６がＡｌａ
、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅである図２Ｏに示されるアミノ酸配列に対して
少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のア
ミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２
ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＡｌａであり、アミノ酸
４５がＡｌａであり、アミノ酸１２６がＡｌａである図２Ｏに示されるアミノ酸配列に対
して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％
のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ
－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＧｌｙであり、アミ
ノ酸４５がＧｌｙであり、アミノ酸１２６がＡｌａである図２Ｏに示されるアミノ酸配列
に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９
９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異
ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＶａｌであり、アミノ酸２０がＡｌａであり、
アミノ酸４５がＧｌｙであり、アミノ酸１２６がＡｌａである図２Ｏに示されるアミノ酸
配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくと
も９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の
変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＬｅｕであり、アミノ酸２０がＡｌａであ
り、アミノ酸４５がＧｌｙであり、アミノ酸１２６がＶａｌである図２Ｏに示されるアミ
ノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少な
くとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開
示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＩｌｅであり、アミノ酸２０がＡｌａ
であり、アミノ酸４５がＡｌａであり、アミノ酸１２６がＧｌｙである図２Ｏに示される
アミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または
少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、
本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＡ
ｓｎであり、アミノ酸４５がＡｌａであり、アミノ酸１２６がＡｌａである図２Ｏに示さ
れるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、ま
たは少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によって
は、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０
がＧｌｎであり、アミノ酸４５がＡｌａであり、アミノ酸１２６がＡｌａである図２Ｏに
示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％
、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によ
っては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸
２０がＬｙｓであり、アミノ酸４５がＡｌａであり、アミノ酸１２６がＡｌａである図２
Ｏに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９
８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合
によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミ
ノ酸２０がＡｒｇであり、アミノ酸４５がＡｌａであり、アミノ酸１２６がＡｌａである
図２Ｏに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくと
も９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、
アミノ酸２０がＨｉｓであり、アミノ酸４５がＡｌａであり、アミノ酸１２６がＡｌａで
ある図２Ｏに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少な
くとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含
む。場合によっては、上記のＦ４２／Ｄ２０／Ｙ４５／Ｑ１２６置換変異ＩＬ－２ポリペ
プチドは、約１００ｎＭ～１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約
２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約３００ｎＭ、約３００ｎＭ～約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ
～約４００ｎＭ、約４００ｎＭ～約５００ｎＭ、約５００ｎＭ～約６００ｎＭ、約６００
ｎＭ～約７００ｎＭ、約７００ｎＭ～約８００ｎＭ、約８００ｎＭ～約９００ｎＭ、約９
００ｎＭ～約１μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約５μＭ～約１０μＭ、約１０μＭ～約１５
μＭ、約１５μＭ～約２０μＭ、約２０μＭ～約２５μＭ、約２５μＭ～約５０μＭ、約
５０μＭ～約７５μＭ、または約７５μＭ～約１００μＭのＩＬ２Ｒに対する結合親和性
を有する。場合によっては、そのような変異ＩＬ－２ポリペプチドは、ＩＬ２Ｒ（例えば
、図３Ａ～３Ｃに示されるアミノ酸配列（成熟形態）を含むアルファ鎖、ベータ鎖、及び
ガンマ鎖を含むＩＬ２Ｒ）に対する図２Ａに示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペ
プチドの結合親和性と比較して、少なくとも５％、１０％、少なくとも１５％、少なくと
も２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％
、少なくとも４５％、少なくとも５０％低い、少なくとも５５％低い、少なくとも６０％
低い、少なくとも６５％低い、少なくとも７０％低い、少なくとも７５％低い、少なくと
も８０％低い、少なくとも８５％低い、少なくとも９０％低い、少なくとも９５％低い、
または９５％超低い結合親和性でＩＬ２Ｒに結合する。場合によっては、そのような変異
ＩＬ－２ポリペプチドは、１３３のアミノ酸長を有する。
Ｆ４２、Ｄ２０、Ｙ４５、Ｈ１６、及びＱ１２６の置換
場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、図２Ｐに示されるアミノ酸配
列（アミノ酸４２は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸４２は
、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ
、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕで
あり、アミノ酸２０は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸２０は
、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ
、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、またはＧｌｕで
あり、アミノ酸４５は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸４５は、Ｇｌ
ｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙ
ｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕであり、
アミノ酸１２６は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸１２６は、Ｇｌ
ｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈ
ｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕであり、
アミノ酸１６は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸１６は、Ｇｌｙ、
Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、
Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）に対
して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％
のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ
－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅで
あり、アミノ酸２０がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸
４５がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸１２６がＡｌａ
、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸１６がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａ
ｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅである図２Ｐに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０
％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一
性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは
、アミノ酸４２がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸２０
がＡｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、またはＨｉｓであり、アミノ酸４５がＡｌａ、Ｇｌ
ｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸１２６がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、
Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸１６がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、または
Ｉｌｅである図２Ｐに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５
％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸
配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡ
ｌａであり、アミノ酸２０がＡｌａであり、アミノ酸４５がＡｌａであり、アミノ酸１２
６がＡｌａであり、アミノ酸１６がＡｌａである図２Ｐに示されるアミノ酸配列に対して
少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のア
ミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２
ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＧｌｙであり、アミノ酸
４５がＧｌｙであり、アミノ酸１２６がＡｌａであり、アミノ酸１６がＡｌａである図２
Ｐに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９
８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合
によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＶａｌであり、アミ
ノ酸２０がＡｌａであり、アミノ酸４５がＧｌｙであり、アミノ酸１２６がＡｌａであり
、アミノ酸１６がＡｌａである図２Ｐに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％
、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性
を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、
アミノ酸４２がＬｅｕであり、アミノ酸２０がＡｌａであり、アミノ酸４５がＧｌｙであ
り、アミノ酸１２６がＶａｌであり、アミノ酸１６がＡｌａである図２Ｐに示されるアミ
ノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少な
くとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開
示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＩｌｅであり、アミノ酸２０がＡｌａ
であり、アミノ酸４５がＡｌａであり、アミノ酸１２６がＧｌｙであり、アミノ酸１６が
Ａｌａである図２Ｐに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５
％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸
配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡ
ｌａであり、アミノ酸２０がＡｓｎであり、アミノ酸４５がＡｌａであり、アミノ酸１２
６がＡｌａであり、アミノ酸１６がＡｌａである図２Ｐに示されるアミノ酸配列に対して
少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のア
ミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２
ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＧｌｎであり、アミノ酸
４５がＡｌａであり、アミノ酸１２６がＡｌａであり、アミノ酸１６がＡｌａである図２
Ｐに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９
８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合
によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミ
ノ酸２０がＬｙｓであり、アミノ酸４５がＡｌａであり、アミノ酸１２６がＡｌａであり
、アミノ酸１６がＡｌａである図２Ｐに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％
、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性
を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、
アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＡｒｇであり、アミノ酸４５がＡｌａであ
り、アミノ酸１２６がＡｌａであり、アミノ酸１６がＡｌａである図２Ｐに示されるアミ
ノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少な
くとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開
示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＨｉｓ
であり、アミノ酸４５がＡｌａであり、アミノ酸１２６がＡｌａであり、アミノ酸１６が
Ａｌａである図２Ｐに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５
％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸
配列を含む。場合によっては、上記のＦ４２／Ｄ２０／Ｙ４５／Ｈ１６／Ｑ１２６置換変
異ＩＬ－２ポリペプチドは、約１００ｎＭ～１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２００ｎＭ、
約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約３００ｎＭ、約３００ｎＭ～約３５０ｎ
Ｍ、約３５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約４００ｎＭ～約５００ｎＭ、約５００ｎＭ～約６０
０ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約７００ｎＭ～約８００ｎＭ、約８００ｎＭ～約
９００ｎＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約５μＭ～約１０μＭ、約
１０μＭ～約１５μＭ、約１５μＭ～約２０μＭ、約２０μＭ～約２５μＭ、約２５μＭ
～約５０μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ、または約７５μＭ～約１００μＭのＩＬ２Ｒに
対する結合親和性を有する。場合によっては、そのような変異ＩＬ－２ポリペプチドは、
ＩＬ２Ｒ（例えば、図３Ａ～３Ｃに示されるアミノ酸配列（成熟形態）を含むアルファ鎖
、ベータ鎖、及びガンマ鎖を含むＩＬ２Ｒ）に対する図２Ａに示されるアミノ酸配列を含
むＩＬ－２ポリペプチドの結合親和性と比較して、少なくとも５％、１０％、少なくとも
１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、
少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％低い、少なくとも５５％低い、
少なくとも６０％低い、少なくとも６５％低い、少なくとも７０％低い、少なくとも７５
％低い、少なくとも８０％低い、少なくとも８５％低い、少なくとも９０％低い、少なく
とも９５％低い、または９５％超低い結合親和性でＩＬ２Ｒに結合する。場合によっては
、そのような変異ＩＬ－２ポリペプチドは、１３３のアミノ酸長を有する。
Ｆ４２、Ｑ１２６、及びＨ１６の置換
場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、図２Ｑに示されるアミノ酸配
列（アミノ酸４２は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸４２は
、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ
、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕで
あり、アミノ酸１２６は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸１２６は
、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ
、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕで
あり、アミノ酸１６は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸１６は、Ｇ
ｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔ
ｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである
）に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも
９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変
異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩ
ｌｅであり、アミノ酸１２６がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、
アミノ酸１６がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅである図２Ｑに示される
アミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または
少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、
本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ
、またはＩｌｅであり、アミノ酸１２６がＡｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、またはＨｉ
ｓであり、アミノ酸１６がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅである図２Ｑ
に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８
％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合に
よっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ
酸１２６がＡｌａであり、アミノ酸１６がＡｌａである図２Ｑに示されるアミノ酸配列に
対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９
％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異Ｉ
Ｌ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸１２６がＧｌｙであり、
アミノ酸１６がＧｌｙである図２Ｑに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、
少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を
有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、ア
ミノ酸４２がＶａｌであり、アミノ酸１２６がＡｌａであり、アミノ酸１６がＧｌｙであ
る図２Ｑに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なく
とも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む
。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＬｅｕであり
、アミノ酸１２６がＡｌａであり、アミノ酸１６がＧｌｙである図２Ｑに示されるアミノ
酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なく
とも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示
の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＩｌｅであり、アミノ酸１２６がＡｌａ
であり、アミノ酸１６がＡｌａである図２Ｑに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも
９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列
同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチ
ドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸１２６がＡｓｎであり、アミノ酸１６がＡ
ｌａである図２Ｑに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％
、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配
列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌ
ａであり、アミノ酸１２６がＡｌａであり、アミノ酸１６がＡｌａである図２Ｑに示され
るアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、また
は少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては
、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸１２６
がＬｙｓであり、アミノ酸１６がＡｌａである図２Ｑに示されるアミノ酸配列に対して少
なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミ
ノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポ
リペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸１２６がＡｒｇであり、アミノ酸
１６がＡｌａである図２Ｑに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくと
も９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するア
ミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４
２がＡｌａであり、アミノ酸１２６がＨｉｓであり、アミノ酸１６がＡｌａである図２Ｑ
に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８
％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合に
よっては、Ｆ４２／Ｑ１２６／Ｈ１６置換変異ＩＬ－２ポリペプチドは、約１００ｎＭ～
１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ
～約３００ｎＭ、約３００ｎＭ～約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約４００
ｎＭ～約５００ｎＭ、約５００ｎＭ～約６００ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約７
００ｎＭ～約８００ｎＭ、約８００ｎＭ～約９００ｎＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１
μＭ～約５μＭ、約５μＭ～約１０μＭ、約１０μＭ～約１５μＭ、約１５μＭ～約２０
μＭ、約２０μＭ～約２５μＭ、約２５μＭ～約５０μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ、ま
たは約７５μＭ～約１００μＭのＩＬ２Ｒに対する結合親和性を有する。場合によっては
、そのような変異ＩＬ－２ポリペプチドは、ＩＬ２Ｒ（例えば、図３Ａ～３Ｃに示される
アミノ酸配列（成熟形態）を含むアルファ鎖、ベータ鎖、及びガンマ鎖を含むＩＬ２Ｒ）
に対する図２Ａに示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドの結合親和性と比較
して、少なくとも５％、１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５
％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少な
くとも５０％低い、少なくとも５５％低い、少なくとも６０％低い、少なくとも６５％低
い、少なくとも７０％低い、少なくとも７５％低い、少なくとも８０％低い、少なくとも
８５％低い、少なくとも９０％低い、少なくとも９５％低い、または９５％超低い結合親
和性でＩＬ２Ｒに結合する。場合によっては、そのような変異ＩＬ－２ポリペプチドは、
１３３のアミノ酸長を有する。
融合ポリペプチド
本開示は、ＩＬ－２融合ポリペプチドを提供する。本開示の融合ポリペプチドは、ａ）
本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチド、及びｂ）異種融合パートナーを含む。場合によって
は、異種融合パートナーは、変異ＩＬ－２ポリペプチドのＮ末端に融合している。場合に
よっては、異種融合パートナーは、変異ＩＬ－２ポリペプチドのＣ末端に融合している。
場合によっては、本開示のＩＬ－２融合ポリペプチドは、変異ＩＬ－２ポリペプチドのＮ
末端に融合している第１の異種融合パートナー及び変異ＩＬ－２ポリペプチドのＣ末端に
融合している第２の異種融合パートナーを含む。
本開示のＩＬ－２融合ポリペプチドの全長は、１３５アミノ酸～２０００アミノ酸の範
囲にわたり得る。例えば、本開示のＩＬ－２融合ポリペプチドは、１３５アミノ酸～１５
０アミノ酸、１５０アミノ酸～１７５アミノ酸、１７５アミノ酸～２００アミノ酸、２０
０アミノ酸～２２５アミノ酸、２２５アミノ酸～２５０アミノ酸、２５０アミノ酸～２７
５アミノ酸、２７５アミノ酸～３００アミノ酸、３００アミノ酸～３５０アミノ酸、３５
０アミノ酸～４００アミノ酸、４００アミノ酸、４００アミノ酸～４５０アミノ酸、４５
０アミノ酸～５００アミノ酸、５００アミノ酸～６００アミノ酸、６００アミノ酸～７０
０アミノ酸、７００アミノ酸～８００アミノ酸、８００アミノ酸～９００アミノ酸、９０
０アミノ酸～１０００アミノ酸、１０００アミノ酸～１２５０アミノ酸、１２５０アミノ
酸～１５００アミノ酸、１５００アミノ酸～１７５０アミノ酸、または１７５０アミノ酸
～２０００アミノ酸の範囲にわたり得る。
適切な融合パートナーとしては、限定されないが、膜貫通型ドメイン、抗体Ｆｃ領域、
抗体の抗原結合領域、サイトカイン（ＩＬ－２以外）、免疫調節ドメイン、細胞内シグナ
ル伝達ドメインなどが挙げられる。
Ｔ細胞調節多量体ポリペプチド
本開示は、多量体（例えば、ヘテロ二量体、ヘテロ三量体）ポリペプチドを提供する。
多量体ポリペプチドはＴ細胞調節ポリペプチドであり、本明細書では、「Ｔ細胞調節多量
体ポリペプチド」または「ｓｙｎＴａｃ」（「Ｔ細胞活性化のための免疫学的シナプス」
）とも称される。図１Ａ～１Ｄは、本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドの概略図を示
す。本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドは、「ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃ」、「ｓｙｎ
Ｔａｃポリペプチド」または「多量体ポリペプチド」とも称される。
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、野生型ＩＬ－２ポリペプチド
を含む。場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、野生型ＩＬ－２ポリペ
プチドの単一のコピーを含む。場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、
野生型ＩＬ－２ポリペプチドの２つのコピーを含む。場合によっては、本開示のｓｙｎＴ
ａｃポリペプチドは、野生型ＩＬ－２ポリペプチドの３つのコピーを含む。場合によって
は、野生型ＩＬ－２ポリペプチドは、図２Ａに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも
９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列
同一性を有するアミノ酸配列を含む。
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、本開示の変異ＩＬ－２ポリペ
プチドを含む。上記のように、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリ
ペプチドは、ＩＬ－２Ｒに対する野生型ＩＬ－２の結合親和性と比較して、ＩＬ－２Ｒに
対する結合親和性の低下を示す。本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドを含む本開示の多量
体ポリペプチドもまた、ＩＬ－２Ｒ（例えば、図３Ａ～３Ｃに示されるアミノ酸配列（成
熟形態）を含むアルファポリペプチド、ベータポリペプチド、及びガンマポリペプチドを
含むＩＬ－２Ｒ）に対する野生型ＩＬ－２を含む対照多量体ポリペプチドのものと比較し
て、ＩＬ－２Ｒに対する結合親和性の低下を示す。
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ＩＬ－２Ｒに対する図２Ａに
示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドの結合親和性と比較して、ＩＬ－２Ｒ
に対する結合親和性の低下を示す。例えば、場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリ
ペプチドは、図３Ａ～３Ｃに示されるアミノ酸配列（成熟形態）を含むアルファポリペプ
チド、ベータポリペプチド、及びガンマポリペプチドを含むＩＬ－２Ｒに対する図２Ａに
示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドを含む対照ｓｙｎＴａｃポリペプチド
の結合親和性と比較して低い結合親和性でＩＬ－２Ｒに結合する。例えば、場合によって
は、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、ＩＬ－２Ｒ（例えば、図３Ａ～３Ｃに示され
るアミノ酸配列（成熟形態）を含むアルファポリペプチド、ベータポリペプチド、及びガ
ンマポリペプチドを含むＩＬ－２Ｒ）に対する図２Ａに示されるアミノ酸配列を含むＩＬ
－２ポリペプチドを含む対照ｓｙｎＴａｃポリペプチドの結合親和性と比較して、少なく
とも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０
％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％低い、
少なくとも５５％低い、少なくとも６０％低い、少なくとも６５％低い、少なくとも７０
％低い、少なくとも７５％低い、少なくとも８０％低い、少なくとも８５％低い、少なく
とも９０％低い、少なくとも９５％低い、または９５％超低い結合親和性でＩＬ－２Ｒに
結合する。
場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、１００ｎｍ～約１００μＭの
ＩＬ－２Ｒに対する結合親和性を有する。場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペ
プチドは、約１００ｎＭ～５００ｎＭのＩＬ－２Ｒに対する結合親和性を有する。例えば
、場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、約１００ｎＭ～約１５０ｎＭ
、約１５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約３００
ｎＭ、約３００ｎＭ～約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約４００ｎＭ～約４
５０ｎＭ、または約４５０ｎＭ～約５００ｎＭのＩＬ－２Ｒ（例えば、図３Ａ～３Ｃに示
されるアミノ酸配列（成熟形態）を含むアルファポリペプチド、ベータポリペプチド、及
びガンマポリペプチドを含むＩＬ－２Ｒ）に対する結合親和性を有する。場合によっては
、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、約５００ｎＭ～１μＭのＩＬ－２Ｒ（例えば、
図３Ａ～３Ｃに示されるアミノ酸配列（成熟形態）を含むアルファポリペプチド、ベータ
ポリペプチド、及びガンマポリペプチドを含むＩＬ－２Ｒ）に対する結合親和性を有する
。例えば、場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、約５００ｎＭ～約６
００ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約７００ｎＭ～約８００ｎＭ、約８００ｎＭ～
約９００ｎＭ、または約９００ｎＭ～約１μＭのＩＬ－２Ｒ（例えば、図３Ａ～３Ｃに示
されるアミノ酸配列（成熟形態）を含むアルファポリペプチド、ベータポリペプチド、及
びガンマポリペプチドを含むＩＬ－２Ｒ）に対する結合親和性を有する。場合によっては
、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、約１μＭ～１０μＭのＩＬ－２Ｒ（例えば、図
３Ａ～３Ｃに示されるアミノ酸配列（成熟形態）を含むアルファポリペプチド、ベータポ
リペプチド、及びガンマポリペプチドを含むＩＬ－２Ｒ）に対する結合親和性を有する。
例えば、場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、約１μＭ～２μＭ、約
２μＭ～約３μＭ、約３μＭ～約４μＭ、約４μＭ～約５μＭ、約５μＭ～約６μＭ、約
６μＭ～約７μＭ、約７μＭ～約８μＭ、約８μＭ～約９μＭ、または約９μＭ～約１０
μＭのＩＬ－２Ｒ（例えば、図３Ａ～３Ｃに示されるアミノ酸配列（成熟形態）を含むア
ルファポリペプチド、ベータポリペプチド、及びガンマポリペプチドを含むＩＬ－２Ｒ）
に対する結合親和性を有する。場合によっては、本開示のｓｙｎＴａｃポリペプチドは、
約１０μＭ～１００μＭのＩＬ－２Ｒ（例えば、図３Ａ～３Ｃに示されるアミノ酸配列（
成熟形態）を含むアルファポリペプチド、ベータポリペプチド、及びガンマポリペプチド
を含むＩＬ－２Ｒ）に対する結合親和性を有する。例えば、場合によっては、本開示のｓ
ｙｎＴａｃポリペプチドは、約１０μＭ～約２０μＭ、約２０μＭ～約３０μＭ、約３０
μＭ～約４０μＭ、約４０μＭ～約５０μＭ、約５０μＭ～約６０μＭ、約６０μＭ～約
７０μＭ、約７０μＭ～約８０μＭ、約８０μＭ～約９０μＭ、または約９０μＭ～約１
００μＭのＩＬ－２Ｒ（例えば、図３Ａ～３Ｃに示されるアミノ酸配列（成熟形態）を含
むアルファポリペプチド、ベータポリペプチド、及びガンマポリペプチドを含むＩＬ－２
Ｒ）に対する結合親和性を有する。
結合親和性の決定
免疫調節ポリペプチドとその関連免疫共調節ポリペプチドとの間の結合親和性は、精製
免疫調節ポリペプチド及び精製関連免疫共調節ポリペプチドを使用してバイオレイヤー干
渉法（ＢＬＩ）によって決定することができる。本開示のｓｙｎＴａｃとその関連免疫共
調節ポリペプチドとの間の結合親和性もまた、精製ｓｙｎＴａｃ及び関連免疫共調節ポリ
ペプチドを使用してＢＬＩによって決定することができる。ＢＬＩ法は、当業者によく知
られている。例えば、Ｌａｄ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅ
ｎ．２０（４）：４９８－５０７、及びＳｈａｈ ａｎｄ Ｄｕｎｃａｎ（２０１４）Ｊ
．Ｖｉｓ．Ｅｘｐ．１８：ｅ５１３８３を参照のこと。免疫調節ポリペプチドとその関連
免疫共調節ポリペプチドとの間、またはｓｙｎＴａｃとその関連免疫共調節ポリペプチド
との間の、本開示に記載の特異的及び相対的な結合親和性は、下記の手順を使用して決定
することができる。
本開示のｓｙｎＴａｃとその関連免疫共調節ポリペプチドとの間の結合親和性を決定す
るために、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ９６（Ｐａｌ ＦｏｒｔｅＢｉｏ）機器または同様の機
器を使用して下記のようにＢＬＩアッセイを実施することができる。Ｔ細胞調節多量体ポ
リペプチド（例えば、本開示のｓｙｎＴａｃ、または対照Ｔ細胞調節多量体ポリペプチド
（対照Ｔ細胞調節多量体ポリペプチドは、野生型免疫調節ポリペプチドを含む））の結合
親和性を決定するために、不溶性の支持体（「バイオセンサー」）上にＴ細胞調節多量体
ポリペプチドが固定化される。固定化されたＴ細胞調節多量体ポリペプチドは、「標的」
である。固定化は、不溶性の支持体上に捕獲抗体を固定化することによって達成でき、こ
の場合、捕獲抗体によってＴ細胞調節多量体ポリペプチドが固定化される。例えば、固定
化は、不溶性の支持体上に抗Ｆｃ（例えば、抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ）抗体を固定化すること
によって達成でき、この場合、固定化された抗Ｆｃ抗体がＴ細胞調節多量体ポリペプチド
（Ｔ細胞調節多量体ポリペプチドは、Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む）に結合し、当該抗
Ｆｃ抗体によって当該Ｔ細胞調節多量体ポリペプチドが固定化される。免疫共調節ポリペ
プチドがいくつかの異なる濃度で固定化Ｔ細胞調節多量体ポリペプチドに供され、機器の
応答が記録される。２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ６．８）、５％のポリ（エチレングリコ
ール）６０００、５０ｍＭのＫＣｌ、０．１％のウシ血清アルブミン、及び０．０２％の
Ｔｗｅｅｎ２０非イオン性界面活性剤を含む液体媒体においてアッセイが実施される。固
定化されたＴ細胞調節多量体ポリペプチドに対する免疫共調節ポリペプチドの結合は、３
０℃で実施される。結合親和性の正の対照として、抗ＭＨＣクラスＩモノクローナル抗体
を使用することができる。例えば、抗ＨＬＡクラスＩモノクローナル抗体Ｗ６／３２（ア
メリカンタイプカルチャーコレクション番号ＨＢ－９５；Ｐａｒｈａｍ ｅｔ ａｌ．（
１９７９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２３：３４２）（７ｎＭのＫＤを有する）を使用する
ことができる。検量線を、抗ＭＨＣクラスＩモノクローナル抗体の段階希釈系列を使用し
て作成することができる。免疫共調節ポリペプチドまたは抗ＭＨＣクラスＩｍＡｂは、「
アナライト」である。ＢＬＩでは、ｉ）固定化ポリペプチド（「標的」）及びｉｉ）内部
参照層という２つの表面から反射した白色光の干渉パターンが分析される。バイオセンサ
ーチップに結合する分子（「アナライト」（例えば、免疫共調節ポリペプチド、抗ＨＬＡ
抗体））の数が変化すると、干渉パターンがシフトする。この干渉パターンシフトは、リ
アルタイムで測定することができる。標的／アナライト相互作用の親和性を説明する動力
学的用語は、結合定数（ｋa ）及び解離定数（ｋd ）という２つの用語である。これら２
つの用語の比（ｋd ／ｋa ）から親和性定数ＫD が導かれる。
上記のように、免疫調節ポリペプチド（例えば、ＩＬ－２またはＩＬ－２変異体）とそ
の関連免疫共調節ポリペプチド（例えば、ＩＬ－２Ｒ）との間の結合親和性の決定もまた
、ＢＬＩによって実施することができる。アッセイは、ｓｙｎＴａｃ多量体ポリペプチド
について上に記載したものと同様である。Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ９６（Ｐａｌ Ｆｏｒｔ
ｅＢｉｏ）機器または同様の機器を使用して下記のようにＢＬＩアッセイを実施すること
ができる。本開示のｓｙｎＴａｃの構成要素である免疫調節ポリペプチド（例えば、本開
示の変異ＩＬ－２ポリペプチド）、及び対照免疫調節ポリペプチド（対照免疫調節ポリペ
プチドは、野生型免疫調節ポリペプチド（例えば、野生型ＩＬ－２）を含む）が不溶性の
支持体（「バイオセンサー」）上に固定化される。免疫調節ポリペプチドは、「標的」で
ある。固定化は、不溶性の支持体上に捕獲抗体を固定化することによって達成でき、この
場合、捕獲抗体によって免疫調節ポリペプチドが固定化される。例えば、標的が免疫親和
性タグ（例えば、ＦＬＡＧ、ヒトＩｇＧ Ｆｃ）に融合しているのであれば、その免疫親
和性タグに対する適切な抗体（例えば、抗ヒトＩｇＧＦｃ）を不溶性の支持体上に固定化
することによって固定化を達成でき、この場合、固定化された抗体が免疫調節ポリペプチ
ド（免疫調節ポリペプチドは、Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む）に結合し、当該抗体によ
って当該免疫調節ポリペプチドが固定化される。免疫共調節ポリペプチド（１つまたは複
数）がいくつかの異なる濃度で固定化免疫調節ポリペプチドに供され、機器の応答が記録
される。あるいは、免疫共調節ポリペプチド（１つまたは複数）がバイオセンサーに固定
化され（例えば、ＩＬ－２受容体ヘテロ三量体については、単量体サブユニット、ヘテロ
二量体部分複合体、または完全なヘテロ三量体として固定化される）、免疫調節ポリペプ
チドがいくつかの異なる濃度で固定化免疫共調節ポリペプチド（複数可）に供され、機器
の応答が記録される。２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ６．８）、５％のポリ（エチレングリ
コール）６０００、５０ｍＭのＫＣｌ、０．１％のウシ血清アルブミン、及び０．０２％
のＴｗｅｅｎ２０非イオン性界面活性剤を含む液体媒体においてアッセイが実施される。
固定化された免疫調節ポリペプチドに対する免疫共調節ポリペプチドの結合は、３０℃で
実施される。結合親和性の正の対照として、抗ＭＨＣクラスＩモノクローナル抗体を使用
することができる。例えば、抗ＨＬＡクラスＩモノクローナル抗体Ｗ６／３２（アメリカ
ンタイプカルチャーコレクション番号ＨＢ－９５；Ｐａｒｈａｍ ｅｔ ａｌ．（１９７
９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２３：３４２）（７ｎＭのＫＤを有する）を使用することが
できる。検量線を、抗ＭＨＣクラスＩモノクローナル抗体の段階希釈系列を使用して作成
することができる。免疫共調節ポリペプチドまたは抗ＭＨＣクラスＩｍＡｂは、「アナラ
イト」である。ＢＬＩでは、ｉ）固定化ポリペプチド（「標的」）及びｉｉ）内部参照層
という２つの表面から反射した白色光の干渉パターンが分析される。バイオセンサーチッ
プに結合する分子（「アナライト」（例えば、免疫共調節ポリペプチド、抗ＨＬＡ抗体）
）の数が変化すると、干渉パターンがシフトする。この干渉パターンシフトは、リアルタ
イムで測定することができる。標的／アナライト相互作用の親和性を説明する動力学的用
語は、結合定数（ｋa ）及び解離定数（ｋd ）という２つの用語である。これら２つの用
語の比比（ｋd ／ｋa ）から親和性定数ＫD が導かれる。野生型免疫調節ポリペプチド
（例えば、ＩＬ－２）の、その受容体（例えば、ＩＬ－２Ｒ）に対する結合親和性と、変
異免疫調節ポリペプチド（例えば、本明細書に開示のＩＬ－２変異体）の、その関連免疫
共調節ポリペプチド（例えば、その受容体）（例えば、ＩＬ－２Ｒ）に対する結合親和性
とを両方決定することによって、野生型免疫共調節ポリペプチドと比較した関連免疫共調
節ポリペプチドに対する変異免疫共調節ポリペプチドの相対的な結合親和性を決定するこ
とが可能になる。すなわち、変異免疫調節ポリペプチドの、その受容体（その関連免疫共
調節ポリペプチド）に対する結合親和性が、同一の関連免疫共調節ポリペプチドに対する
野生型免疫調節ポリペプチドの結合親和性と比較して低下しているか否かを決定すること
ができ、低下しているのであれば、野生型免疫共調節ポリペプチドの結合親和性からの低
下パーセント値がいくつであるかを決定することができる。
ＢＬＩアッセイは、マルチウェルプレートにおいて実施される。アッセイを実施するた
めに、Ｏｃｔｅｔデータ取得ソフトウェアにおいてプレートレイアウトが定義され、アッ
セイ段階が定義され、バイオセンサーが割り当てられる。バイオセンサー構築物が水和さ
れる。水和したバイオセンサー構築物及びアッセイプレートがＯｃｔｅｔ機器で１０分間
平衡化される。データが得られると、取得データがＯｃｔｅｔデータ解析ソフトウェアに
取り込まれる。参照差し引き、ｙ軸アライメント、段階間補正、及びＳａｖｉｔｚｋｙ－
Ｇｏｌａｙフィルタリングのための方法を指定することによってプロセシングウィンドウ
においてデータが処理される。解析の段階（結合及び解離）を指定すること、曲線適合モ
デル（１：１）、適合方法（グローバル）、及び目的ウィンドウ（秒で表示）を選択する
ことによって解析ウィンドウにおいてデータが解析される。適合の質が評価される。それ
ぞれのデータトレースについてのＫD 値（アナライト濃度）は、３倍の範囲内であれば平
均することができる。ＫD 誤差値は、親和性定数値の１０倍以内であるべきであり、Ｒ2
値は、０．９５を超えるべきである。例えば、Ａｂｄｉｃｈｅ ｅｔ ａｌ．（２００８
）Ｊ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３７７：２０９を参照のこと。
場合によっては、ｉ）関連免疫共調節ポリペプチド（例えば、ＩＬ－２Ｒ）に対する対
照Ｔ細胞調節多量体ポリペプチド（対照は、野生型免疫調節ポリペプチド（例えば、野生
型ＩＬ－２）を含む）の結合親和性と、ｉｉ）関連免疫共調節ポリペプチド（例えば、Ｉ
Ｌ－２Ｒ）に対する、野生型免疫調節ポリペプチドの変異体（例えば、変異ＩＬ－２）を
含む本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドの結合親和性との比は、（上記のように）Ｂ
ＬＩによって測定すると、少なくとも１．５：１、少なくとも２：１、少なくとも５：１
、少なくとも１０：１、少なくとも１５：１、少なくとも２０：１、少なくとも２５：１
、少なくとも５０：１、少なくとも１００：１、少なくとも５００：１、少なくとも１０
2 ：１、少なくとも５×１０2 ：１、少なくとも１０3 ：１、少なくとも５×１０3 ：１
、少なくとも１０4 ：１、少なくとも１０5 ：１、または少なくとも１０6 ：１である。
場合によっては、ｉ）関連免疫共調節ポリペプチドに対する対照Ｔ細胞調節多量体ポリペ
プチド（対照は、野生型免疫調節ポリペプチドを含む）の結合親和性と、ｉｉ）関連免疫
共調節ポリペプチドに対する、野生型免疫調節ポリペプチドの変異体を含む本開示のＴ細
胞調節多量体ポリペプチドの結合親和性との比は、ＢＬＩによって測定すると、１．５：
１～１０6 ：１の範囲内であり、例えば、１．５：１～１０：１、１０：１～５０：１、
５０：１～１０2 ：１、１０2 ：１：１～１０3：１、１０3 ：１～１０4 ：１、１０4
：１～１０5 ：１、または１０5 ：１～１０6 ：１の範囲内である。
場合によっては、ｉ）関連免疫共調節ポリペプチド（例えば、ＩＬ－２Ｒ）に対する対
照免疫調節ポリペプチド（対照は、野生型免疫調節ポリペプチド（例えば、野生型ＩＬ－
２）を含む）の結合親和性と、ｉｉ）関連免疫共調節ポリペプチド（例えば、ＩＬ－２Ｒ
）に対する、野生型免疫調節ポリペプチドの変異体（例えば、変異ＩＬ－２）を含む本開
示の免疫調節ポリペプチドの結合親和性との比は、（上記のように）ＢＬＩによって測定
すると、少なくとも１．５：１、少なくとも２：１、少なくとも５：１、少なくとも１０
：１、少なくとも１５：１、少なくとも２０：１、少なくとも２５：１、少なくとも５０
：１、少なくとも１００：１、少なくとも５００：１、少なくとも１０2 ：１、少なくと
も５×１０2 ：１、少なくとも１０3 ：１、少なくとも５×１０3 ：１、少なくとも１０
4 ：１、少なくとも１０5 ：１、または少なくとも１０6 ：１である。場合によっては、
ｉ）関連免疫共調節ポリペプチドに対する対照免疫調節ポリペプチド（対照は、野生型免
疫調節ポリペプチドを含む）の結合親和性と、ｉｉ）関連免疫共調節ポリペプチドに対す
る、野生型免疫調節ポリペプチドの変異体を含む本開示の免疫調節ポリペプチドの結合親
和性との比は、ＢＬＩによって測定すると、１．５：１～１０6 ：１の範囲内であり、例
えば、１．５：１～１０：１、１０：１～５０：１、５０：１～１０2 ：１、１０2 ：１
：１～１０3：１、１０3 ：１～１０4 ：１、１０4 ：１～１０5 ：１、または１０5 ：
１～１０6 ：１の範囲内である。
本開示のＳｙｎＴａｃポリペプチド中に存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、野生型
ＩＬ－２ポリペプチド（例えば、図２Ａまたは配列番号１に示されるアミノ酸配列を含む
、ＩＬ－２ポリペプチド）に対して、単一のアミノ酸置換を有することができる。場合に
よっては、本開示のＳｙｎＴａｃポリペプチド中に存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは
、野生型ＩＬ－２ポリペプチド（例えば、図２Ａまたは配列番号１に示されるアミノ酸配
列を含む、ＩＬ－２ポリペプチド）に対して、２～１０個のアミノ酸置換を有する。場合
によっては、本開示のＳｙｎＴａｃポリペプチド中に存在する変異ＩＬ－２ポリペプチド
は、野生型ＩＬ－２ポリペプチド（例えば、図２Ａまたは配列番号１に示されるアミノ酸
配列を含む、ＩＬ－２ポリペプチド）に対して、２つのアミノ酸置換を有する。場合によ
っては、本開示のＳｙｎＴａｃポリペプチド中に存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、
野生型ＩＬ－２ポリペプチド（例えば、図２Ａまたは配列番号１に示されるアミノ酸配列
を含む、ＩＬ－２ポリペプチド）に対して、３つのアミノ酸置換を有する。場合によって
は、本開示のＳｙｎＴａｃポリペプチド中に存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、野生
型ＩＬ－２ポリペプチド（例えば、図２Ａまたは配列番号１に示されるアミノ酸配列を含
む、ＩＬ－２ポリペプチド）に対して、４つのアミノ酸置換を有する。場合によっては、
本開示のＳｙｎＴａｃポリペプチド中に存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、野生型Ｉ
Ｌ－２ポリペプチド（例えば、図２Ａまたは配列番号１に示されるアミノ酸配列を含む、
ＩＬ－２ポリペプチド）に対して、５つのアミノ酸置換を有する。場合によっては、本開
示のＳｙｎＴａｃポリペプチド中に存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、野生型ＩＬ－
２ポリペプチド（例えば、図２Ａまたは配列番号１に示されるアミノ酸配列を含む、ＩＬ
－２ポリペプチド）に対して、６つのアミノ酸置換を有する。場合によっては、本開示の
ＳｙｎＴａｃポリペプチド中に存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、野生型ＩＬ－２ポ
リペプチド（例えば、図２Ａまたは配列番号１に示されるアミノ酸配列を含む、ＩＬ－２
ポリペプチド）に対して、７つのアミノ酸置換を有する。場合によっては、本開示のＳｙ
ｎＴａｃポリペプチド中に存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、野生型ＩＬ－２ポリペ
プチド（例えば、図２Ａまたは配列番号１に示されるアミノ酸配列を含む、ＩＬ－２ポリ
ペプチド）に対して、８つのアミノ酸置換を有する。場合によっては、本開示のＳｙｎＴ
ａｃポリペプチド中に存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、野生型ＩＬ－２ポリペプチ
ド（例えば、図２Ａまたは配列番号１に示されるアミノ酸配列を含む、ＩＬ－２ポリペプ
チド）に対して、９つのアミノ酸置換を有する。場合によっては、本開示のＳｙｎＴａｃ
ポリペプチド中に存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、野生型ＩＬ－２ポリペプチド（
例えば、図２Ａまたは配列番号１に示されるアミノ酸配列を含む、ＩＬ－２ポリペプチド
）に対して、１０個のアミノ酸置換を有する。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、第１のポリペプチド及び第２のポリ
ペプチドを含み、ここでは、第１のポリペプチドは、アミノ末端（Ｎ末端）からカルボキ
シル末端（Ｃ末端）の順に、ａ）エピトープ（例えば、Ｔ細胞エピトープ）、ｂ）第１の
主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）ポリペプチド、及びｃ）免疫調節ポリペプチド（例え
ば、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチド）を含み、第２のポリペプチドは、Ｎ末端からＣ
末端の順に、ａ）第２のＭＨＣポリペプチド、及びｂ）免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリ
ペプチドを含む。他の場合では、本開示の多量体ポリペプチドは、第１のポリペプチド及
び第２のポリペプチドを含み、ここでは、第１のポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端の順
に、ａ）エピトープ（例えば、Ｔ細胞エピトープ）、及びｂ）第１のＭＨＣポリペプチド
を含み、第２のポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ａ）免疫調節ポリペプチド（
例えば、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチド）、ｂ）第２のＭＨＣポリペプチド、及びｃ
）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む。ある場合には、第１及び第２のＭＨＣポリペプチドは
クラスＩ ＭＨＣポリペプチドであり、例えば、場合によっては、第１のＭＨＣポリペプ
チドはＭＨＣクラスＩβ２－ミクログロブリン（Ｂ２Ｍまたはβ２Ｍ）ポリペプチドであ
り、第２のＭＨＣポリペプチドはＭＨＣクラスＩ重鎖（Ｈ鎖）であり、または第１のＭＨ
ＣポリペプチドはＭＨＣクラスＩ Ｈ鎖であり、第２のＭＨＣポリペプチドはＭＨＣクラ
スＩβ２Ｍポリペプチドである。他の場合では、第１及び第２のＭＨＣポリペプチドは、
クラスＩＩ ＭＨＣポリペプチドであり、例えば、場合によっては、第１のＭＨＣポリペ
プチドはＭＨＣクラスＩＩα－鎖ポリペプチドであり、第２のＭＨＣポリペプチドはＭＨ
ＣクラスＩＩβ－鎖ポリペプチドである。他の場合では、第１のポリペプチドはＭＨＣク
ラスＩＩβ－鎖ポリペプチドであり、第２のＭＨＣポリペプチドはＭＨＣクラスＩＩα－
鎖ポリペプチドである。場合によっては、多量体ポリペプチドは、２つ以上の免疫調節ポ
リペプチドを含み、ここでは、免疫調節ポリペプチドの少なくとも１つは本開示の変異Ｉ
Ｌ－２免疫調節ポリペプチドである。本開示の多量体ポリペプチドが２つ以上の免疫調節
ポリペプチドを含む場合は、場合によっては、２つ以上の免疫調節ポリペプチドは同じポ
リペプチド鎖に存在し、直列状態でもよい。本開示の多量体ポリペプチドが２つ以上の免
疫調節ポリペプチドを含む場合は、場合によっては、２つ以上の免疫調節ポリペプチドは
別々のポリペプチドに存在する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドはヘテロ
二量体である。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは三量体ポリペプチドであ
る。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）
エピトープ及びｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチドを含む第１のポリペプチド、ならびにｂ
）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及びｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリ
ペプチド、及びｉｉｉ）免疫調節ドメイン（例えば、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチド
）を含む第２のポリペプチドを含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、
ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ及びｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチドを含
む第１のポリペプチド、ならびにｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）第２のＭＨＣポリペ
プチド、及びｉｉ）免疫調節ドメイン（例えば、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチド）を
含む第２のポリペプチドを含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、ａ）
Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ及びｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチドを含む第
１のポリペプチド、ならびにｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ドメイン（例え
ば、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチド）、及びｉｉ）第２のＭＨＣポリペプチドを含む
第２のポリペプチドを含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、ａ）Ｎ末
端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド、及びｉｉｉ）
免疫調節ドメイン（例えば、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチド）を含む第１のポリペプ
チド、ならびにｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）第２のＭＨＣポリペプチドを含む第２
のポリペプチドを含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドが非Ｉｇ骨格を含
む場合は、非Ｉｇ骨格は、ＸＴＥＮペプチド、トランスフェリンポリペプチド、Ｆｃ受容
体ポリペプチド、エラスチン様ポリペプチド、シルク様ポリペプチドまたはシルク－エラ
スチン様ポリペプチドである。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは一価である。場合によっては、本開示
の多量体ポリペプチドは多価である。場合によっては、本開示の多価の多量体ポリペプチ
ドは、第１または第２のポリペプチドのうちの１つに免疫グロブリンＦｃポリペプチドを
含む。例えば、本開示の多量体ポリペプチド中に存在するＦｃポリペプチドに応じて、多
量体ポリペプチドはホモ二量体でもよく、ここでは、多量体ポリペプチドの２つの分子は
ホモ二量体中に存在し、例えば、２つの分子中に存在するＦｃポリペプチドを介して、多
量体ポリペプチドの２つの分子は互いにジスルフィド結合していてもよい。別の例として
、本開示の多量体ポリペプチドは、多量体ポリペプチドの３つ、４つまたは５つの分子を
含むことができ、ここでは、多量体ポリペプチドの分子は、例えば、分子中に存在するＦ
ｃポリペプチドを介して、互いにジスルフィド結合していてもよい。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）
エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリペプチド、及びｉｉｉ）本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチ
ドを含む第１のポリペプチド、ならびにｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）クラスＩ Ｍ
ＨＣ重鎖、及びｉｉ）Ｆｃポリペプチドを含む第２のポリペプチドを含む。場合によって
は、本開示の多量体ポリペプチドは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、及
びｉｉ）β２Ｍポリペプチドを含む第１のポリペプチド、ならびにｂ）Ｎ末端からＣ末端
の順に、ｉ）本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチド、ｉｉ）クラスＩ ＭＨＣ重鎖、及びｉ
ｉｉ）Ｆｃポリペプチドを含む第２のポリペプチドを含む。場合によっては、本開示の多
量体ポリペプチドは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）β２Ｍポリ
ペプチド、ｉｉｉ）本開示の第１の変異ＩＬ－２ポリペプチド、ｉｖ）本開示の第２の変
異ＩＬ－２ポリペプチド、及びｖ）本開示の第３の変異ＩＬ－２ポリペプチドを含む第１
のポリペプチド、ならびにｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）クラスＩ ＭＨＣ重鎖、及
びｉｉ）Ｆｃポリペプチドを含む第２のポリペプチドを含む。場合によっては、第１、第
２及び第３の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、同じアミノ酸配列を有する。場合によっては
、第１、第２及び第３の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸配列が互いに異なる。場
合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピ
トープ、及びｉｉ）β２Ｍポリペプチドを含む第１のポリペプチド、ならびにｂ）Ｎ末端
からＣ末端の順に、ｉ）本開示の第１の変異ＩＬ－２ポリペプチド、ｉｉ）本開示の第２
の変異ＩＬ－２ポリペプチド、及びｉｉｉ）本開示の第３の変異ＩＬ－２ポリペプチド、
ｉｖ）クラスＩ ＭＨＣ重鎖；及びｖ）Ｆｃポリペプチドを含む第２のポリペプチドを含
む。場合によっては、第１、第２及び第３の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、同じアミノ酸
配列を有する。場合によっては、第１、第２及び第３の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、ア
ミノ酸配列が互いに異なる。
リンカー
本開示の多量体ポリペプチドは、例えば、エピトープとＭＨＣポリペプチドとの間、Ｍ
ＨＣポリペプチドと免疫調節ポリペプチドとの間、ＭＨＣポリペプチドとＩｇ Ｆｃポリ
ペプチドとの間、第１の変異ＩＬ－２ポリペプチドと第２の変異ＩＬ－２ポリペプチドと
の間、または第２の変異ＩＬ－２ポリペプチドと第３の変異ＩＬ－２ポリペプチドとの間
に挿入されたリンカーペプチドを含むことができる。
適切なリンカー（「スペーサー」とも称される）は、容易に選択することができ、いく
つかの適切な長さ、例えば、４アミノ酸～１０アミノ酸、５アミノ酸～９アミノ酸、６ア
ミノ酸～８アミノ酸、または７アミノ酸～８アミノ酸を含めた、１アミノ酸～２５アミノ
酸、３アミノ酸～２０アミノ酸、２アミノ酸～１５アミノ酸、３アミノ酸～１２アミノ酸
のうちのいずれかでもよい。適切なリンカーは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、
１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２
３、２４、または２５アミノ酸の長さでもよい。
例示的リンカーとしては、グリシンポリマー（Ｇ）n 、グリシン－セリンポリマー（例
えば、（ＧＳ）n 、（ＧＳＧＧＳ）n （配列番号８９）及び（ＧＧＧＳ）n （配列番号８
６）を含め、ｎは少なくとも１の整数である）、グリシン－アラニンポリマー、アラニン
－セリンポリマー及び当技術分野で既知の他の可動性リンカーが挙げられる。グリシンポ
リマー及びグリシン－セリンポリマーを使用することができ、ＧｌｙとＳｅｒは両方とも
比較的構造不定であるので、成分間の中立のテザーとして働くことができる。グリシンポ
リマーを使用することができ、グリシンは、アラニンと比べてでさえ、それよりも有意に
多くのファイ－プサイ空間にアクセスし、より長い側鎖を有する残基よりもはるかに制限
されない（Ｓｃｈｅｒａｇａ，Ｒｅｖ．Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｅｍ．１１１
７３－１４２（１９９２）を参照されたい）。例示的リンカーは、限定されないが、ＧＧ
ＳＧ（配列番号２）、ＧＧＳＧＧ（配列番号３）、ＧＳＧＳＧ（配列番号４）、ＧＳＧＧ
Ｇ（配列番号５）、ＧＧＧＳＧ（配列番号６）、ＧＳＳＳＧ（配列番号７）などを含めた
アミノ酸配列を含むことできる。例示的リンカーは、例えば、ｎが１、２、３、４、５、
６、７、８、９または１０である、Ｇｌｙ（Ｓｅｒ４）n を含むことができる。場合によ
っては、リンカーは、ｎが４である、アミノ酸配列（ＧＳＳＳＳ）n （配列番号９３）を
含む。場合によっては、リンカーは、ｎが５である、アミノ酸配列（ＧＳＳＳＳ）n （配
列番号９４）を含む。場合によっては、リンカーは、ｎが１である、アミノ酸配列（ＧＧ
ＧＧＳ）n （配列番号９）を含む。場合によっては、リンカーは、ｎが２である、アミノ
酸配列（ＧＧＧＧＳ）n （配列番号９２）を含む。場合によっては、リンカーは、ｎが３
である、アミノ酸配列（ＧＧＧＧＳ）n （配列番号８９）を含む。場合によっては、リン
カーは、ｎが４である、アミノ酸配列（ＧＧＧＧＳ）n （配列番号９０）を含む。場合に
よっては、リンカーは、ｎが５である、アミノ酸配列（ＧＧＧＧＳ）n （配列番号９１）
を含む。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドの第１のポリペプチド中に存在するリン
カーポリペプチドは、本開示の多量体ポリペプチドの第２のポリペプチド中に存在するシ
ステイン残基とジスルフィド結合を形成することができるシステイン残基を含む。場合に
よっては、例えば、適切なリンカーは、下記のアミノ酸配列（配列番号１０）を含む。
Figure 0007560641000002
エピトープ
本開示の多量体ポリペプチド中に存在するエピトープは、約４アミノ酸～約２５アミノ
酸の長さを有することができ、例えば、エピトープは、４アミノ酸（ａａ）～１０ａａ、
１０ａａ～１５ａａ、１５ａａ～２０ａａ、または２０ａａ～２５ａａの長さを有するこ
とができる。例えば、本開示の多量体ポリペプチド中に存在するエピトープは、４アミノ
酸（ａａ）、５ａａ、６ａａ、７ａａ、８ａａ、９ａａ、１０ａａ、１１ａａ、１２ａａ
、１３ａａ、１４ａａ、１５ａａ、１６ａａ、１７ａａ、１８ａａ、１９ａａ、２０ａａ
、２１ａａ、２２ａａ、２３ａａ、２４ａａ、または２５ａａの長さを有することができ
る。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチド中に存在するエピトープは、５アミノ
酸～１０アミノ酸、例えば、５ａａ、６ａａ、７ａａ、８ａａ、９ａａ、または１０ａａ
の長さを有する。
本開示の多量体ポリペプチド中に存在するエピトープは、Ｔ細胞に特異的に結合し、す
なわち、エピトープはエピトープ特異的Ｔ細胞に特異的結合する。エピトープ特異的Ｔ細
胞は、参照アミノ酸配列を有するエピトープに結合するが、参照アミノ酸配列と異なるエ
ピトープに実質的に結合しない。例えば、エピトープ特異的Ｔ細胞は、参照アミノ酸配列
を有するエピトープに結合し、もし結合したとしても、１０-6Ｍ未満、１０-5Ｍ未満また
は１０-4Ｍ未満の親和性で、参照アミノ酸配列と異なるエピトープに結合する。エピトー
プ特異的Ｔ細胞は、少なくとも１０-7Ｍ、少なくとも１０-8Ｍ、少なくとも１０-9Ｍまた
は少なくとも１０-10 Ｍの親和性で、特異的なエピトープに結合することができる。
適切なエピトープとしては、限定されないが、がん関連抗原中に存在するエピトープが
挙げられる。がん関連抗原としては、限定されないが、α－葉酸受容体、炭酸脱水酵素Ｉ
Ｘ（ＣＡＩＸ）、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４４ｖ７／
８、がん胎児抗原（ＣＥＡ）、上皮糖タンパク質－２（ＥＧＰ－２）、上皮糖タンパク質
－４０（ＥＧＰ－４０）、葉酸結合タンパク質（ＦＢＰ）、胎児アセチルコリン受容体、
ガングリオシド抗原ＧＤ２、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、ＩＬ－１３Ｒ－ａ２、カッパ軽鎖、Ｌｅ
Ｙ、Ｌ１細胞接着分子、黒色腫関連抗原（ＭＡＧＥ）、ＭＡＧＥ－Ａ１、メソテリン、Ｍ
ＵＣ１、ＮＫＧ２Ｄリガンド、がん胎児性抗原（ｈ５Ｔ４）、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣ
Ａ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、腫瘍関連糖タンパク質－７２（ＴＡＧ－７２）
、及び血管内皮増殖因子受容体－２（ＶＥＧＦ－Ｒ２）が挙げられる。例えば、Ｖｉｇｎ
ｅｒｏｎ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３：１５、及
びＶｉｇｎｅｒｏｎ（２０１５）ＢｉｏＭｅｄ Ｒｅｓ．Ｉｎｔ’ｌ Ａｒｔｉｃｌｅ
ＩＤ９４８５０１を参照されたい。場合によっては、エピトープは、ヒトパピローマウイ
ルスＥ７抗原エピトープである。例えば、Ｒａｍｏｓ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｊ．Ｉ
ｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．３６：６６を参照されたい。
場合によっては、エピトープは、ＨＰＶ１６Ｅ７／８２～９０（ＬＬＭＧＴＬＧＩＶ（
配列番号１１））である。場合によっては、エピトープは、ＨＰＶ１６Ｅ７／８６～９３
（ＴＬＧＩＶＣＰＩ（配列番号１２））である。場合によっては、エピトープは、ＨＰＶ
１６Ｅ７／１１～２０（ＹＭＬＤＬＱＰＥＴＴ（配列番号１３））である。場合によって
は、エピトープは、ＨＰＶ１６Ｅ７／１１～１９（ＹＭＬＤＬＱＰＥＴ（配列番号８７）
）である。追加の適切なＨＰＶエピトープについては、例えば、Ｒｅｓｓｉｎｇ ｅｔ
ａｌ．（（１９９５）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４：５９３４）を参照されたい。
ＭＨＣポリペプチド
上記のように、本開示の多量体ポリペプチドはＭＨＣポリペプチドを含む。本開示にお
いて、用語「主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）ポリペプチド」は、ヒトＭＨＣ（ヒト白
血球抗原（ＨＬＡ）とも称される）ポリペプチド、げっ歯類（例えば、マウス、ラットな
ど）のＭＨＣポリペプチド及び他の哺乳類種（例えば、ウサギ類、非ヒト霊長類、イヌ、
ネコ、有蹄動物（例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギなど）のＭＨＣポリペプチドなどを
含めた、様々な種のＭＨＣポリペプチドを含むことを意図する。用語「ＭＨＣポリペプチ
ド」は、クラスＩ ＭＨＣポリペプチド（例えば、β－２ミクログロブリン及びＭＨＣク
ラスＩ重鎖）ならびにＭＨＣクラスＩＩポリペプチド（例えば、ＭＨＣクラスＩＩαポリ
ペプチド及びＭＨＣクラスＩＩβポリペプチド）を含むことを意図する。
上記のように、本開示の多量体ポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１及び第２
のＭＨＣポリペプチドはクラスＩ ＭＨＣポリペプチドであり、例えば、場合によっては
、第１のＭＨＣポリペプチドはＭＨＣクラスＩβ２－ミクログロブリン（β２Ｍ）ポリペ
プチドであり、第２のＭＨＣポリペプチドはＭＨＣクラスＩ重鎖（Ｈ鎖）である。他の場
合では、第１及び第２のＭＨＣポリペプチドは、クラスＩＩ ＭＨＣポリペプチドであり
、例えば、場合によっては、第１のＭＨＣポリペプチドはＭＨＣクラスＩＩα－鎖ポリペ
プチドであり、第２のＭＨＣポリペプチドはＭＨＣクラスＩＩβ－鎖ポリペプチドである
。他の場合では、第１のポリペプチドはＭＨＣクラスＩＩβ－鎖ポリペプチドであり、第
２のＭＨＣポリペプチドはＭＨＣクラスＩＩα－鎖ポリペプチドである。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドのＭＨＣポリペプチドは、ヒトＭＨＣポ
リペプチドであり、ヒトＭＨＣポリペプチドは、「ヒト白血球抗原」（「ＨＬＡ」）ポリ
ペプチドとも称される。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドのＭＨＣポリペプ
チドはクラスＩ ＨＬＡポリペプチド、例えば、β２－ミクログロブリンポリペプチドま
たはクラスＩ ＨＬＡ重鎖ポリペプチドである。クラスＩ ＨＬＡ重鎖ポリペプチドとし
ては、ＨＬＡ－Ａ重鎖ポリペプチド、ＨＬＡ－Ｂ重鎖ポリペプチド、ＨＬＡ－Ｃ重鎖ポリ
ペプチド、ＨＬＡ－Ｅ重鎖ポリペプチド、ＨＬＡ－Ｆ重鎖ポリペプチド及びＨＬＡ－Ｇ重
鎖ポリペプチドが挙げられる。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドのＭＨＣポ
リペプチドは、クラスＩＩ ＨＬＡポリペプチド、例えば、クラスＩＩ ＨＬＡα鎖また
はクラスＩＩ ＨＬＡβ鎖である。ＭＨＣクラスＩＩポリペプチドとしては、ＭＣＨクラ
スＩＩ ＤＰα及びβポリペプチド、ＤＭα及びβポリペプチド、ＤＯＡα及びβポリペ
プチド、ＤＯＢα及びβポリペプチド、ＤＱα及びβポリペプチドならびにＤＲα及びβ
ポリペプチドが挙げられる。
一例を挙げると、本開示の多量体ポリペプチドのＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドは、
図５Ａに示されるヒトＨＬＡ－Ａ重鎖ポリペプチドのアミノ酸配列のアミノ酸２５～３６
５に対して、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０
％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％のアミノ酸
配列同一性を有するアミノ酸配列を含むことができる。
一例を挙げると、本開示の多量体ポリペプチドのＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドは、
下記のヒトＨＬＡ－Ａ重鎖アミノ酸配列のアミノ酸配列のアミノ酸２５～３６５に対して
、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なく
とも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％のアミノ酸配列同一性
を有するアミノ酸配列を含むことができる。
ＧＳＨＳＭＲＹＦＦＴＳＶＳＲＰＧＲＧＥＰＲＦＩＡＶＧＹＶＤＤＴＱＦＶＲＦＤＳＤ
ＡＡＳＱＲＭＥＰＲＡＰＷＩＥＱＥＧＰＥＹＷＤＧＥＴＲＫＶＫＡＨＳＱＴＨＲＶＤＬＧ
ＴＬＲＧＹＹＮＱＳＥＡＧＳＨＴＶＱＲＭＹＧＣＤＶＧＳＤＷＲＦＬＲＧＹＨＱＹＡＹＤ
ＧＫＤＹＩＡＬＫＥＤＬＲＳＷＴＡＡＤＭＡＡＱＴＴＫＨＫＷＥＡＡＨＶＡＥＱＬＲＡＹ
ＬＥＧＴＣＶＥＷＬＲＲＹＬＥＮＧＫＥＴＬＱＲＴＤＡＰＫＴＨＭＴＨＨＡＶＳＤＨＥＡ
ＴＬＲＣＷＡＬＳＦＹＰＡＥＩＴＬＴＷＱＲＤＧＥＤＱＴＱＤＴＥＬＶＥＴＲＰＡＧＤＧ
ＴＦＱＫＷＡＡＶＶＶＰＳＧＱＥＱＲＹＴＣＨＶＱＨＥＧＬＰＫＰＬＴＬＲＷＥＰ（配列
番号１４）。
別の例として、本開示の多量体ポリペプチドのＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドは、図
５Ｂに示されるヒトＨＬＡ－Ｂ重鎖ポリペプチドのアミノ酸配列のアミノ酸２５～３６２
に対して、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％
、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％のアミノ酸配
列同一性を有するアミノ酸配列を含むことができる。
別の例として、本開示の多量体ポリペプチドのＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドは、図
５Ｃに示されるヒトＨＬＡ－Ｃ重鎖ポリペプチドのアミノ酸配列のアミノ酸２５～３６２
に対して、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％
、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％のアミノ酸配
列同一性を有するアミノ酸配列を含むことができる。
別の例として、本開示の多量体ポリペプチドのＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドは、下
記のアミノ酸配列に対して、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、
少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１０
０％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むことができる。
ＧＰＨＳＬＲＹＦＶＴＡＶＳＲＰＧＬＧＥＰＲＦＩＡＶＧＹＶＤＤＴＱＦＶＲＦＤＳＤ
ＡＤＮＰＲＦＥＰＲＡＰＷＭＥＱＥＧＰＥＹＷＥＥＱＴＱＲＡＫＳＤＥＱＷＦＲＶＳＬＲ
ＴＡＱＲＹＹＮＱＳＫＧＧＳＨＴＦＱＲＭＦＧＣＤＶＧＳＤＷＲＬＬＲＧＹＱＱＦＡＹＤ
ＧＲＤＹＩＡＬＮＥＤＬＫＴＷＴＡＡＤＴＡＡＬＩＴＲＲＫＷＥＱＡＧＤＡＥＹＹＲＡＹ
ＬＥＧＥＣＶＥＷＬＲＲＹＬＥＬＧＮＥＴＬＬＲＴＤＳＰＫＡＨＶＴＹＨＰＲＳＱＶＤＶ
ＴＬＲＣＷＡＬＧＦＹＰＡＤＩＴＬＴＷＱＬＮＧＥＤＬＴＱＤＭＥＬＶＥＴＲＰＡＧＤＧ
ＴＦＱＫＷＡＡＶＶＶＰＬＧＫＥＱＮＹＴＣＨＶＨＨＫＧＬＰＥＰＬＴＬＲＷ（配列番号
１５）。
本開示の多量体ポリペプチドのβ２－ミクログロブリン（β２Ｍ）ポリペプチドは、ヒ
トβ２Ｍポリペプチド、非ヒト霊長類β２Ｍポリペプチド、マウスβ２Ｍポリペプチドな
どでもよい。ある場合には、β２Ｍポリペプチドは、図６に示されるβ２Ｍアミノ酸配列
に対して、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％
、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％のアミノ酸配
列同一性を有するアミノ酸配列を含む。ある場合には、β２Ｍポリペプチドは、図６に示
されるβ２Ｍアミノ酸配列のアミノ酸２１～１１９に対して、少なくとも７５％、少なく
とも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８
％、少なくとも９９％または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む
。
場合によっては、ＭＨＣポリペプチドは、参照ＭＨＣポリペプチド（参照ＭＨＣポリペ
プチドは野生型ＭＨＣポリペプチドでもよい）に対して、単一のアミノ酸置換を含み、こ
こでは、単一のアミノ酸置換は、あるアミノ酸をシステイン（Ｃｙｓ）残基と置換する。
そのようなシステイン残基は、本開示の多量体ポリペプチドの第１のポリペプチドのＭＨ
Ｃポリペプチド中に存在する場合に、本開示の多量体ポリペプチドの第２のポリペプチド
鎖中に存在するシステイン残基とジスルフィド結合を形成することができる。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドの第１のポリペプチド中の第１のＭＨＣ
ポリペプチド及び／または本開示の多量体ポリペプチドの第２のポリペプチド中の第２の
ＭＨＣポリペプチドは、あるアミノ酸をシステインと置換するためのアミノ酸置換を含み
、ここでは、第１のＭＨＣポリペプチド中の置換システインは第２のＭＨＣポリペプチド
中のシステインとジスルフィド結合を形成し、第１のＭＨＣポリペプチド中のシステイン
は、第２のＭＨＣポリペプチド中の置換システインとジスルフィド結合を形成し、または
第１のＭＨＣポリペプチド中の置換システインは、第２のＭＨＣポリペプチド中の置換シ
ステインとジスルフィド結合を形成する。
例えば、場合によっては、ＨＬＡβ２－ミクログロブリン及びＨＬＡクラスＩ重鎖中の
残基の以下の対のうちの１つがシステインで置換される（ここでは、残基番号は成熟ポリ
ペプチドのものである）。１）β２Ｍ残基１２、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基２３６、２）β
２Ｍ残基１２、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基２３７、３）β２Ｍ残基８、ＨＬＡクラスＩ重鎖
残基２３４、４）β２Ｍ残基１０、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基２３５、５）β２Ｍ残基２４
、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基２３６、６）β２Ｍ残基２８、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基２３２
、７）β２Ｍ残基９８、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基１９２、８）β２Ｍ残基９９、ＨＬＡク
ラスＩ重鎖残基２３４、９）β２Ｍ残基３、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基１２０、１０）β２
Ｍ残基３１、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基９６、１１）β２Ｍ残基５３、ＨＬＡクラスＩ重鎖
残基３５、１２）β２Ｍ残基６０、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基９６、１３）β２Ｍ残基６０
、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基１２２、１４）β２Ｍ残基６３、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基２７
、１５）β２Ｍ残基Ａｒｇ３、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基Ｇｌｙ１２０、１６）β２Ｍ残基
Ｈｉｓ３１、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基Ｇｌｎ９６、１７）β２Ｍ残基Ａｓｐ５３、ＨＬＡ
クラスＩ重鎖残基Ａｒｇ３５、１８）β２Ｍ残基Ｔｒｐ６０、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基Ｇ
ｌｎ９６、１９）β２Ｍ残基Ｔｒｐ６０、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基Ａｓｐ１２２、２０）
β２Ｍ残基Ｔｙｒ６３、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基Ｔｙｒ２７、２１）β２Ｍ残基Ｌｙｓ６
、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基Ｇｌｕ２３２、２２）β２Ｍ残基Ｇｌｎ８、ＨＬＡクラスＩ重
鎖残基Ａｒｇ２３４、２３）β２Ｍ残基Ｔｙｒ１０、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基Ｐｒｏ２３
５、２４）β２Ｍ残基Ｓｅｒ１１、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基Ｇｌｎ２４２、２５）β２Ｍ
残基Ａｓｎ２４、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基Ａｌａ２３６、２６）β２Ｍ残基Ｓｅｒ２８、
ＨＬＡクラスＩ重鎖残基Ｇｌｕ２３２、２７）β２Ｍ残基Ａｓｐ９８、ＨＬＡクラスＩ重
鎖残基Ｈｉｓ１９２、及び２８）β２Ｍ残基Ｍｅｔ９９、ＨＬＡクラスＩ重鎖残基Ａｒｇ
２３４。ＭＨＣ／ＨＬＡクラスＩ重鎖のアミノ酸の番号付けは、シグナルペプチドを有さ
ない成熟ＭＨＣ／ＨＬＡクラスＩ重鎖に関してである。例えば、シグナルペプチドを含む
、図５Ａに示されるアミノ酸配列では、Ｇｌｙ１２０はＧｌｙ１４４である、Ｇｌｎ９６
はＧｌｎ１２０である、などである。場合によっては、β２ＭポリペプチドはＲ１２Ｃ置
換を含み、ＨＬＡクラスＩ重鎖はＡ２３６Ｃ置換を含み、そのような場合では、β２Ｍポ
リペプチドのＣｙｓ－１２とＨＬＡクラスＩ重鎖のＣｙｓ－２３６との間にジスルフィド
結合が生じる。例えば、場合によっては、成熟ＨＬＡ－Ａアミノ酸配列の残基２３６（す
なわち、図５Ａに示されるアミノ酸配列の残基２６０）がＣｙｓで置換される。場合によ
っては、成熟ＨＬＡ－Ｂアミノ酸配列の残基２３６（すなわち、図５Ｂに示されるアミノ
酸配列の残基２６０）がＣｙｓで置換される。場合によっては、成熟ＨＬＡ－Ｃアミノ酸
配列の残基２３６（すなわち、図５Ｃに示されるアミノ酸配列の残基２６０）がＣｙｓで
置換される。場合によっては、図６に示されるアミノ酸配列の残基３２（成熟β２ＭのＡ
ｒｇ－１２に対応する）がＣｙｓで置換される。
場合によっては、β２Ｍポリペプチドは、下記のアミノ酸配列（配列番号１６）を含む
。
Figure 0007560641000003
場合によっては、β２Ｍポリペプチドは、下記のアミノ酸配列（配列番号１７）を含む
。
Figure 0007560641000004
場合によっては、ＨＬＡクラスＩ重鎖ポリペプチドは、下記のアミノ酸配列（配列番号
１４）を含む。
Figure 0007560641000005
場合によっては、ＨＬＡクラスＩ重鎖ポリペプチドは、下記のアミノ酸配列（配列番号
１８）を含む。
Figure 0007560641000006
場合によっては、ＨＬＡクラスＩ重鎖ポリペプチドは、下記のアミノ酸配列（配列番号
１９）を含む。
Figure 0007560641000007
場合によっては、β２Ｍポリペプチドは、下記のアミノ酸配列（配列番号１７）を含む
。
Figure 0007560641000008
本開示の多量体ポリペプチドのＨＬＡクラスＩ重鎖ポリペプチドは、下記のアミノ酸配
列（配列番号１８）を含む。
Figure 0007560641000009
これらの配列中、下線が引かれ、太字のＣｙｓ残基は、多量体ポリペプチド中で互いに
ジスルフィド結合を形成する。
場合によっては、β２Ｍポリペプチドは、下記のアミノ酸配列（配列番号１７）を含む
。
Figure 0007560641000010
免疫調節ポリペプチド
本開示の多量体ポリペプチドは、天然起源の共刺激タンパク質の変異体である上記の本
開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドを含み、当該変異体は、Ｔ細胞に存在するその対応（関
連）共刺激タンパク質（例えば、ＩＬ－２Ｒ）に対する天然起源のＩＬ－２ポリペプチド
の親和性と比較して、対応共刺激タンパク質（ＩＬ－２Ｒ）に対する親和性の低下を示す
。したがって、本開示の多量体ポリペプチドは、本開示の多量体ポリペプチドに存在する
変異ＩＬ－２ポリペプチドを含む。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは
、図２Ｅに示されるアミノ酸配列（アミノ酸１６は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、
例えば、アミノ酸１６は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、
Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、
Ａｓｐ、またはＧｌｕである）に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくと
も９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、
アミノ酸１６がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅである図２Ｅに示される
アミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または
少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、
本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸１６がＡ
ｌａである図２Ｅに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％
、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配
列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペ
プチドは、アミノ酸１６がＧｌｙである図２Ｅに示されるアミノ酸配列に対して少なくと
も９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配
列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに
存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸１６がＶａｌである図２Ｅに示されるア
ミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少
なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本
開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸１６がＬｅ
ｕである図２Ｅに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、
少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列
を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプ
チドは、アミノ酸１６がＩｌｅである図２Ｅに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも
９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列
同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存
在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸１６がＡｓｎである図２Ｅに示されるアミ
ノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少な
くとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開
示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸１６がＡｓｐ
である図２Ｅに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少
なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を
含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチ
ドは、アミノ酸１６がＣｙｓである図２Ｅに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９
０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同
一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在
する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸１６がＧｌｎである図２Ｅに示されるアミノ
酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なく
とも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示
の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸１６がＧｌｕで
ある図２Ｅに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少な
くとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含
む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチド
は、アミノ酸１６がＭｅｔである図２Ｅに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０
％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一
性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在す
る変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸１６がＰｈｅである図２Ｅに示されるアミノ酸
配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくと
も９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の
多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸１６がＳｅｒであ
る図２Ｅに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なく
とも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む
。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは
、アミノ酸１６がＴｈｒである図２Ｅに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％
、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性
を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する
変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸１６がＴｒｐである図２Ｅに示されるアミノ酸配
列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも
９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多
量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸１６がＴｙｒである
図２Ｅに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくと
も９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
場合によっては、変異ＩＬ－２ポリペプチドは、約１００ｎＭ～１５０ｎＭ、約１５０ｎ
Ｍ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約３００ｎＭ、約３０
０ｎＭ～約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約４００ｎＭ～約５００ｎＭ、約
５００ｎＭ～約６００ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約７００ｎＭ～約８００ｎＭ
、約８００ｎＭ～約９００ｎＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約５μ
Ｍ～約１０μＭ、約１０μＭ～約１５μＭ、約１５μＭ～約２０μＭ、約２０μＭ～約２
５μＭ、約２５μＭ～約５０μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ、または約７５μＭ～約１０
０μＭのＩＬ－２Ｒに対する結合親和性を有する。場合によっては、変異ＩＬ－２ポリペ
プチドは、１３３のアミノ酸長を有する。
Ｆ４２の置換
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは
、図２Ｂに示されるアミノ酸配列（アミノ酸４２は、フェニルアラニン以外のアミノ酸で
あり、例えば、アミノ酸４２は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｔ
ｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈ
ｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少
なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を
含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチ
ドは、アミノ酸４２がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅである図２Ｂに示
されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、
または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっ
ては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４
２がＡｌａである図２Ｂに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも
９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミ
ノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２
ポリペプチドは、アミノ酸４２がＧｌｙである図２Ｂに示されるアミノ酸配列に対して少
なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミ
ノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプ
チドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＶａｌである図２Ｂに示さ
れるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、ま
たは少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によって
は、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２
がＬｅｕである図２Ｂに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９
５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ
酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポ
リペプチドは、アミノ酸４２がＩｌｅである図２Ｂに示されるアミノ酸配列に対して少な
くとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ
酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチ
ドには、変異ＩＬ－２ポリペプチドの単一のコピーが存在する。場合によっては、本開示
の多量体ポリペプチドは、変異ＩＬ－２ポリペプチドの２つのコピーを含み、例えば、２
つのコピーは、２つのコピーの間にリンカーを挟まずに直列に存在するか、またはリンカ
ーペプチドを挟んで直列に存在する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、
変異ＩＬ－２ポリペプチドの３つのコピーを含み、例えば、３つのコピーは、３つのコピ
ーの間にリンカーを挟まずに直列に存在するか、またはリンカーペプチドを挟んで直列に
存在する。場合によっては、本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃがＨＬＡクラスＩ重鎖及び
β２Ｍを含む場合、ＩＬ－２ポリペプチド（複数可）は、ＨＬＡクラスＩ重鎖を含むポリ
ペプチド鎖上に存在する。場合によっては、本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃがＨＬＡク
ラスＩ重鎖及びβ２Ｍを含む場合、ＩＬ－２ポリペプチド（複数可）は、β２Ｍポリペプ
チドを含むポリペプチド鎖上に存在する。場合によっては、変異ＩＬ－２ポリペプチドま
たは変異ＩＬ－２ポリペプチドを含むｓｙｎＴａｃは、約１００ｎＭ～１５０ｎＭ、約１
５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約３００ｎＭ、
約３００ｎＭ～約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約４００ｎＭ～約５００ｎ
Ｍ、約５００ｎＭ～約６００ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約７００ｎＭ～約８０
０ｎＭ、約８００ｎＭ～約９００ｎＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１μＭ～約５μＭ、
約５μＭ～約１０μＭ、約１０μＭ～約１５μＭ、約１５μＭ～約２０μＭ、約２０μＭ
～約２５μＭ、約２５μＭ～約５０μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ、または約７５μＭ～
約１００μＭのＩＬ－２Ｒに対する結合親和性を有する。場合によっては、本開示の多量
体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、１３３のアミノ酸長を有する。
Ｙ４５の置換
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは
、図２Ｆに示されるアミノ酸配列（アミノ酸４５は、チロシン以外のアミノ酸であり、例
えば、アミノ酸４５は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔ
ｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａ
ｓｐ、またはＧｌｕである）に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも
９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場
合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、ア
ミノ酸４５がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅである図２Ｆに示されるア
ミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少
なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本
開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４５がＡｌ
ａである図２Ｆに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、
少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列
を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプ
チドは、アミノ酸４５がＧｌｙである図２Ｆに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも
９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列
同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存
在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４５がＶａｌである図２Ｆに示されるアミ
ノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少な
くとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開
示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４５がＬｅｕ
である図２Ｆに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少
なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を
含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチ
ドは、アミノ酸４５がＩｌｅである図２Ｆに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９
０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同
一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドには、
変異ＩＬ－２ポリペプチドの単一のコピーが存在する。場合によっては、本開示の多量体
ポリペプチドは、変異ＩＬ－２ポリペプチドの２つのコピーを含み、例えば、２つのコピ
ーは、２つのコピーの間にリンカーを挟まずに直列に存在するか、またはリンカーペプチ
ドを挟んで直列に存在する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、変異ＩＬ
－２ポリペプチドの３つのコピーを含み、例えば、３つのコピーは、３つのコピーの間に
リンカーを挟まずに直列に存在するか、またはリンカーペプチドを挟んで直列に存在する
。場合によっては、本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃがＨＬＡクラスＩ重鎖及びβ２Ｍを
含む場合、ＩＬ－２ポリペプチド（複数可）は、ＨＬＡクラスＩ重鎖を含むポリペプチド
鎖上に存在する。場合によっては、本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃがＨＬＡクラスＩ重
鎖及びβ２Ｍを含む場合、ＩＬ－２ポリペプチド（複数可）は、β２Ｍポリペプチドを含
むポリペプチド鎖上に存在する。場合によっては、変異ＩＬ－２ポリペプチドまたは変異
ＩＬ－２ポリペプチドを含むｓｙｎＴａｃは、約１００ｎＭ～１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ
～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約３００ｎＭ、約３００
ｎＭ～約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約４００ｎＭ～約５００ｎＭ、約５
００ｎＭ～約６００ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約７００ｎＭ～約８００ｎＭ、
約８００ｎＭ～約９００ｎＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約５μＭ
～約１０μＭ、約１０μＭ～約１５μＭ、約１５μＭ～約２０μＭ、約２０μＭ～約２５
μＭ、約２５μＭ～約５０μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ、または約７５μＭ～約１００
μＭのＩＬ－２Ｒに対する結合親和性を有する。場合によっては、本開示の多量体ポリペ
プチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、１３３のアミノ酸長を有する。
Ｑ１２６の置換
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは
、図２Ｇに示されるアミノ酸配列（アミノ酸１２６は、グルタミン以外のアミノ酸であり
、例えば、アミノ酸１２６は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈ
ｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉ
ｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少な
くとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含
む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチド
は、アミノ酸１２６がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅである図２Ｇに示
されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、
または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっ
ては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸１
２６がＡｌａである図２Ｇに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくと
も９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するア
ミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－
２ポリペプチドは、アミノ酸１２６がＧｌｙである図２Ｇに示されるアミノ酸配列に対し
て少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の
アミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリ
ペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸１２６がＶａｌである図２Ｇ
に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８
％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合に
よっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ
酸１２６がＬｅｕである図２Ｇに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少な
くとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有す
るアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異Ｉ
Ｌ－２ポリペプチドは、アミノ酸１２６がＩｌｅである図２Ｇに示されるアミノ酸配列に
対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９
％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体
ポリペプチドには、変異ＩＬ－２ポリペプチドの単一のコピーが存在する。場合によって
は、本開示の多量体ポリペプチドは、変異ＩＬ－２ポリペプチドの２つのコピーを含み、
例えば、２つのコピーは、２つのコピーの間にリンカーを挟まずに直列に存在するか、ま
たはリンカーペプチドを挟んで直列に存在する。場合によっては、本開示の多量体ポリペ
プチドは、変異ＩＬ－２ポリペプチドの３つのコピーを含み、例えば、３つのコピーは、
３つのコピーの間にリンカーを挟まずに直列に存在するか、またはリンカーペプチドを挟
んで直列に存在する。場合によっては、本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃがＨＬＡクラス
Ｉ重鎖及びβ２Ｍを含む場合、ＩＬ－２ポリペプチド（複数可）は、ＨＬＡクラスＩ重鎖
を含むポリペプチド鎖上に存在する。場合によっては、本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃ
がＨＬＡクラスＩ重鎖及びβ２Ｍを含む場合、ＩＬ－２ポリペプチド（複数可）は、β２
Ｍポリペプチドを含むポリペプチド鎖上に存在する。場合によっては、変異ＩＬ－２ポリ
ペプチドまたは変異ＩＬ－２ポリペプチドを含むｓｙｎＴａｃは、約１００ｎＭ～１５０
ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約３
００ｎＭ、約３００ｎＭ～約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約４００ｎＭ～
約５００ｎＭ、約５００ｎＭ～約６００ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約７００ｎ
Ｍ～約８００ｎＭ、約８００ｎＭ～約９００ｎＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１μＭ～
約５μＭ、約５μＭ～約１０μＭ、約１０μＭ～約１５μＭ、約１５μＭ～約２０μＭ、
約２０μＭ～約２５μＭ、約２５μＭ～約５０μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ、または約
７５μＭ～約１００μＭのＩＬ－２Ｒに対する結合親和性を有する。場合によっては、本
開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、１３３のアミノ酸長
を有する。
Ｆ４２及びＨ１６の置換
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは
、図２Ｈに示されるアミノ酸配列（アミノ酸４２は、フェニルアラニン以外のアミノ酸で
あり、例えば、アミノ酸４２は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｔ
ｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈ
ｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕであり、アミノ酸１６は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり
、例えば、アミノ酸１６は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ
、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ
、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なく
とも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む
。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは
、アミノ酸４２がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸１６
がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅである図２Ｈに示されるアミノ酸配列
に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９
９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量
体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、
アミノ酸１６がＡｌａである図２Ｈに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、
少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を
有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変
異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸１６がＧｌｙである
図２Ｈに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくと
も９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、
アミノ酸４２がＶａｌであり、アミノ酸１６がＡｌａである図２Ｈに示されるアミノ酸配
列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも
９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多
量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＬｅｕであり
、アミノ酸１６がＡｌａである図２Ｈに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％
、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性
を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する
変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＩｌｅであり、アミノ酸１６がＡｌａであ
る図２Ｈに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なく
とも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む
。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドには、変異ＩＬ－２ポリペプチドの単一
のコピーが存在する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、変異ＩＬ－２ポ
リペプチドの２つのコピーを含み、例えば、２つのコピーは、２つのコピーの間にリンカ
ーを挟まずに直列に存在するか、またはリンカーペプチドを挟んで直列に存在する。場合
によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、変異ＩＬ－２ポリペプチドの３つのコピー
を含み、例えば、３つのコピーは、３つのコピーの間にリンカーを挟まずに直列に存在す
るか、またはリンカーペプチドを挟んで直列に存在する。場合によっては、本開示のＩＬ
－２／ｓｙｎＴａｃがＨＬＡクラスＩ重鎖及びβ２Ｍを含む場合、ＩＬ－２ポリペプチド
（複数可）は、ＨＬＡクラスＩ重鎖を含むポリペプチド鎖上に存在する。場合によっては
、本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃがＨＬＡクラスＩ重鎖及びβ２Ｍを含む場合、ＩＬ－
２ポリペプチド（複数可）は、β２Ｍポリペプチドを含むポリペプチド鎖上に存在する。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、Ｆ４２Ａ置換及びＨ１６Ａ置換を含む
ＩＬ－２変異体の２つのコピーを含み、多量体ポリペプチドは、ＨＬＡクラスＩ重鎖ポリ
ペプチド及びβ２Ｍポリペプチドを含み、ＩＬ－２（Ｆ４２Ａ、Ｈ１６Ａ）の２つのコピ
ーは、ＨＬＡクラスＩ重鎖を含むポリペプチド鎖上に存在する。場合によっては、変異Ｉ
Ｌ－２ポリペプチドまたは変異ＩＬ－２ポリペプチドを含むｓｙｎＴａｃは、約１００ｎ
Ｍ～１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０
ｎＭ～約３００ｎＭ、約３００ｎＭ～約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約４
００ｎＭ～約５００ｎＭ、約５００ｎＭ～約６００ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、
約７００ｎＭ～約８００ｎＭ、約８００ｎＭ～約９００ｎＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、
約１μＭ～約５μＭ、約５μＭ～約１０μＭ、約１０μＭ～約１５μＭ、約１５μＭ～約
２０μＭ、約２０μＭ～約２５μＭ、約２５μＭ～約５０μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ
、または約７５μＭ～約１００μＭのＩＬ－２Ｒに対する結合親和性を有する。場合によ
っては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、１３３の
アミノ酸長を有する。場合によっては、変異ＩＬ－２ポリペプチドは、図３４Ｂに示され
るアミノ酸配列（Ｈ１６Ａ置換及びＦ４２Ａ置換を含む）を含む。
Ｆ４２及びＤ２０の置換
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは
、図２Ｉに示されるアミノ酸配列（アミノ酸４２は、フェニルアラニン以外のアミノ酸で
あり、例えば、アミノ酸４２は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｔ
ｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈ
ｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕであり、アミノ酸２０は、アスパラギン酸以外のアミノ酸で
あり、例えば、アミノ酸２０は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐ
ｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａ
ｒｇ、Ｈｉｓ、またはＧｌｕである）に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少
なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を
含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチ
ドは、アミノ酸４２がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸
２０がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅである図２Ｉに示されるアミノ酸
配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくと
も９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の
多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａ、Ｇ
ｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸２０がＡｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、
Ａｒｇ、またはＨｉｓである図２Ｉに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、
少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を
有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変
異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＡｌａである
図２Ｉに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくと
も９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、
アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＧｌｙである図２Ｉに示されるアミノ酸配
列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも
９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多
量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＶａｌであり
、アミノ酸２０がＡｌａである図２Ｉに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％
、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性
を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する
変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＬｅｕであり、アミノ酸２０がＡｌａであ
る図２Ｉに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なく
とも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む
。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは
、アミノ酸４２がＩｌｅであり、アミノ酸２０がＡｌａである図２Ｉに示されるアミノ酸
配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくと
も９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の
多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであ
り、アミノ酸２０がＡｓｎである図２Ｉに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０
％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一
性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在す
る変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＧｌｎで
ある図２Ｉに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少な
くとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含
む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチド
は、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＬｙｓである図２Ｉに示されるアミノ
酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なく
とも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示
の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａで
あり、アミノ酸２０がＡｒｇである図２Ｉに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９
０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同
一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在
する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＨｉｓ
である図２Ｉに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少
なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を
含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドには、変異ＩＬ－２ポリペプチドの
単一のコピーが存在する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、変異ＩＬ－
２ポリペプチドの２つのコピーを含み、例えば、２つのコピーは、２つのコピーの間にリ
ンカーを挟まずに直列に存在するか、またはリンカーペプチドを挟んで直列に存在する。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、変異ＩＬ－２ポリペプチドの３つのコ
ピーを含み、例えば、３つのコピーは、３つのコピーの間にリンカーを挟まずに直列に存
在するか、またはリンカーペプチドを挟んで直列に存在する。場合によっては、本開示の
ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃがＨＬＡクラスＩ重鎖及びβ２Ｍを含む場合、ＩＬ－２ポリペプ
チド（複数可）は、ＨＬＡクラスＩ重鎖を含むポリペプチド鎖上に存在する。場合によっ
ては、本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃがＨＬＡクラスＩ重鎖及びβ２Ｍを含む場合、Ｉ
Ｌ－２ポリペプチド（複数可）は、β２Ｍポリペプチドを含むポリペプチド鎖上に存在す
る。場合によっては、変異ＩＬ－２ポリペプチドまたは変異ＩＬ－２ポリペプチドを含む
ｓｙｎＴａｃは、約１００ｎＭ～１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎ
Ｍ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約３００ｎＭ、約３００ｎＭ～約３５０ｎＭ、約３５
０ｎＭ～約４００ｎＭ、約４００ｎＭ～約５００ｎＭ、約５００ｎＭ～約６００ｎＭ、約
６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約７００ｎＭ～約８００ｎＭ、約８００ｎＭ～約９００ｎＭ
、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約５μＭ～約１０μＭ、約１０μＭ～
約１５μＭ、約１５μＭ～約２０μＭ、約２０μＭ～約２５μＭ、約２５μＭ～約５０μ
Ｍ、約５０μＭ～約７５μＭ、または約７５μＭ～約１００μＭのＩＬ－２Ｒに対する結
合親和性を有する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－
２ポリペプチドは、１３３のアミノ酸長を有する。
Ｆ４２、Ｄ２０、及びＥ１５の置換
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは
、図２Ｊに示されるアミノ酸配列（アミノ酸４２は、フェニルアラニン以外のアミノ酸で
あり、例えば、アミノ酸４２は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｔ
ｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈ
ｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕであり、アミノ酸２０は、アスパラギン酸以外のアミノ酸で
あり、例えば、アミノ酸２０は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐ
ｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａ
ｒｇ、Ｈｉｓ、またはＧｌｕであり、アミノ酸１５は、グルタミン酸以外のアミノ酸であ
り、例えば、アミノ酸１５は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈ
ｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒ
ｇ、Ｈｉｓ、またはＡｓｐである）に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少な
くとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含
む。場合によっては、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａ、Ｇ
ｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸２０がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、
Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸１５がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、または
Ｉｌｅである図２Ｊに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５
％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸
配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリ
ペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、ア
ミノ酸２０がＡｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、またはＨｉｓであり、アミノ酸１５がＡ
ｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅである図２Ｊに示されるアミノ酸配列に対
して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％
のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポ
リペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミ
ノ酸２０がＡｌａであり、アミノ酸１５がＡｌａである図２Ｊに示されるアミノ酸配列に
対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９
％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体
ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、ア
ミノ酸２０がＧｌｙであり、アミノ酸１５がＧｌｙである図２Ｊに示されるアミノ酸配列
に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９
９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量
体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＶａｌであり、
アミノ酸２０がＡｌａであり、アミノ酸１５がＧｌｙである図２Ｊに示されるアミノ酸配
列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも
９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多
量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＬｅｕであり
、アミノ酸２０がＡｌａであり、アミノ酸１５がＧｌｙである図２Ｊに示されるアミノ酸
配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくと
も９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の
多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＩｌｅであ
り、アミノ酸２０がＡｌａであり、アミノ酸１５がＡｌａである図２Ｊに示されるアミノ
酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なく
とも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示
の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａで
あり、アミノ酸２０がＡｓｎであり、アミノ酸１５がＡｌａである図２Ｊに示されるアミ
ノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少な
くとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開
示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａ
であり、アミノ酸２０がＧｌｎであり、アミノ酸１５がＡｌａである図２Ｊに示されるア
ミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少
なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本
開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌ
ａであり、アミノ酸２０がＬｙｓであり、アミノ酸１５がＡｌａである図２Ｊに示される
アミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または
少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、
本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡ
ｌａであり、アミノ酸２０がＡｒｇであり、アミノ酸１５がＡｌａである図２Ｊに示され
るアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、また
は少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては
、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２が
Ａｌａであり、アミノ酸２０がＨｉｓであり、アミノ酸１５がＡｌａである図２Ｊに示さ
れるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、ま
たは少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によって
は、本開示の多量体ポリペプチドには、変異ＩＬ－２ポリペプチドの単一のコピーが存在
する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、変異ＩＬ－２ポリペプチドの２
つのコピーを含み、例えば、２つのコピーは、２つのコピーの間にリンカーを挟まずに直
列に存在するか、またはリンカーペプチドを挟んで直列に存在する。場合によっては、本
開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃがＨＬＡクラスＩ重鎖及びβ２Ｍを含む場合、ＩＬ－２ポ
リペプチド（複数可）は、ＨＬＡクラスＩ重鎖を含むポリペプチド鎖上に存在する。場合
によっては、本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃがＨＬＡクラスＩ重鎖及びβ２Ｍを含む場
合、ＩＬ－２ポリペプチド（複数可）は、β２Ｍポリペプチドを含むポリペプチド鎖上に
存在する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、変異ＩＬ－２ポリペプチド
の３つのコピーを含み、例えば、３つのコピーは、３つのコピーの間にリンカーを挟まず
に直列に存在するか、またはリンカーペプチドを挟んで直列に存在する。場合によっては
、変異ＩＬ－２ポリペプチドまたは変異ＩＬ－２ポリペプチドを含むｓｙｎＴａｃは、約
１００ｎＭ～１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、
約２５０ｎＭ～約３００ｎＭ、約３００ｎＭ～約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約４００ｎ
Ｍ、約４００ｎＭ～約５００ｎＭ、約５００ｎＭ～約６００ｎＭ、約６００ｎＭ～約７０
０ｎＭ、約７００ｎＭ～約８００ｎＭ、約８００ｎＭ～約９００ｎＭ、約９００ｎＭ～約
１μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約５μＭ～約１０μＭ、約１０μＭ～約１５μＭ、約１５
μＭ～約２０μＭ、約２０μＭ～約２５μＭ、約２５μＭ～約５０μＭ、約５０μＭ～約
７５μＭ、または約７５μＭ～約１００μＭのＩＬ－２Ｒに対する結合親和性を有する。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、
１３３のアミノ酸長を有する。
Ｆ４２、Ｄ２０、及びＨ１６の置換
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは
、図２Ｋに示されるアミノ酸配列（アミノ酸４２は、フェニルアラニン以外のアミノ酸で
あり、例えば、アミノ酸４２は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｔ
ｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈ
ｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕであり、アミノ酸２０は、アスパラギン酸以外のアミノ酸で
あり、例えば、アミノ酸２０は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐ
ｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａ
ｒｇ、Ｈｉｓ、またはＧｌｕであり、アミノ酸１６は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり
、例えば、アミノ酸１６は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ
、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ
、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なく
とも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む
。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは
、アミノ酸４２がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸２０
がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸１６がＡｌａ、Ｇｌ
ｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅである図２Ｋに示されるアミノ酸配列に対して少なく
とも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸
配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチド
に存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅ
ｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸２０がＡｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、またはＨｉ
ｓであり、アミノ酸１６がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅである図２Ｋ
に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８
％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合に
よっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ
酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＡｌａであり、アミノ酸１６がＡｌａである図２
Ｋに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９
８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合
によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミ
ノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＧｌｙであり、アミノ酸１６がＧｌｙである図
２Ｋに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも
９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場
合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、ア
ミノ酸４２がＶａｌであり、アミノ酸２０がＡｌａであり、アミノ酸１６がＧｌｙである
図２Ｋに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくと
も９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、
アミノ酸４２がＬｅｕであり、アミノ酸２０がＡｌａであり、アミノ酸１６がＧｌｙであ
る図２Ｋに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なく
とも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む
。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは
、アミノ酸４２がＩｌｅであり、アミノ酸２０がＡｌａであり、アミノ酸１６がＡｌａで
ある図２Ｋに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少な
くとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含
む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチド
は、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＡｓｎであり、アミノ酸１６がＡｌａ
である図２Ｋに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少
なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を
含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチ
ドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＧｌｎであり、アミノ酸１６がＡｌ
ａである図２Ｋに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、
少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列
を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプ
チドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＬｙｓであり、アミノ酸１６がＡ
ｌａである図２Ｋに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％
、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配
列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペ
プチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＡｒｇであり、アミノ酸１６が
Ａｌａである図２Ｋに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５
％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸
配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリ
ペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＨｉｓであり、アミノ酸１６
がＡｌａである図２Ｋに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９
５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ
酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドには、変異ＩＬ－２ポリペ
プチドの単一のコピーが存在する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、変
異ＩＬ－２ポリペプチドの２つのコピーを含み、例えば、２つのコピーは、２つのコピー
の間にリンカーを挟まずに直列に存在するか、またはリンカーペプチドを挟んで直列に存
在する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、変異ＩＬ－２ポリペプチドの
３つのコピーを含み、例えば、３つのコピーは、３つのコピーの間にリンカーを挟まずに
直列に存在するか、またはリンカーペプチドを挟んで直列に存在する。場合によっては、
本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃがＨＬＡクラスＩ重鎖及びβ２Ｍを含む場合、ＩＬ－２
ポリペプチド（複数可）は、ＨＬＡクラスＩ重鎖を含むポリペプチド鎖上に存在する。場
合によっては、本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃがＨＬＡクラスＩ重鎖及びβ２Ｍを含む
場合、ＩＬ－２ポリペプチド（複数可）は、β２Ｍポリペプチドを含むポリペプチド鎖上
に存在する。場合によっては、変異ＩＬ－２ポリペプチドまたは変異ＩＬ－２ポリペプチ
ドを含むｓｙｎＴａｃは、約１００ｎＭ～１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約
２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約３００ｎＭ、約３００ｎＭ～約３５０ｎＭ
、約３５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約４００ｎＭ～約５００ｎＭ、約５００ｎＭ～約６００
ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約７００ｎＭ～約８００ｎＭ、約８００ｎＭ～約９
００ｎＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約５μＭ～約１０μＭ、約１
０μＭ～約１５μＭ、約１５μＭ～約２０μＭ、約２０μＭ～約２５μＭ、約２５μＭ～
約５０μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ、または約７５μＭ～約１００μＭのＩＬ－２Ｒに
対する結合親和性を有する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変
異ＩＬ－２ポリペプチドは、１３３のアミノ酸長を有する。
Ｆ４２、Ｄ２０、及びＱ１２６の置換
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは
、図２Ｌに示されるアミノ酸配列（アミノ酸４２は、フェニルアラニン以外のアミノ酸で
あり、例えば、アミノ酸４２は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｔ
ｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈ
ｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕであり、アミノ酸２０は、アスパラギン酸以外のアミノ酸で
あり、例えば、アミノ酸２０は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐ
ｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａ
ｒｇ、Ｈｉｓ、またはＧｌｕであり、アミノ酸１２６は、グルタミン以外のアミノ酸であ
り、例えば、アミノ酸１２６は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐ
ｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈ
ｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少
なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を
含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチ
ドは、アミノ酸４２がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸
２０がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸１２６がＡｌａ
、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅである図２Ｌに示されるアミノ酸配列に対して
少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のア
ミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペ
プチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ
、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸２０がＡｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、また
はＨｉｓであり、アミノ酸１２６がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであ
る図２Ｌに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なく
とも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む
。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは
、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＡｌａであり、アミノ酸１２６がＡｌａ
である図２Ｌに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少
なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を
含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチ
ドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＧｌｙであり、アミノ酸１２６がＧ
ｌｙである図２Ｌに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％
、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配
列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペ
プチドは、アミノ酸４２がＶａｌであり、アミノ酸２０がＡｌａであり、アミノ酸１２６
がＧｌｙである図２Ｌに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９
５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ
酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポ
リペプチドは、アミノ酸４２がＬｅｕであり、アミノ酸２０がＡｌａであり、アミノ酸１
２６がＧｌｙである図２Ｌに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくと
も９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するア
ミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－
２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＩｌｅであり、アミノ酸２０がＡｌａであり、アミノ
酸１２６がＡｌａである図２Ｌに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少な
くとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有す
るアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異Ｉ
Ｌ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＡｓｎであり、ア
ミノ酸１２６がＡｌａである図２Ｌに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、
少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を
有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変
異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＧｌｎであり
、アミノ酸１２６がＡｌａである図２Ｌに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０
％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一
性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在す
る変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＬｙｓで
あり、アミノ酸１２６がＡｌａである図２Ｌに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも
９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列
同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存
在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＡｒ
ｇであり、アミノ酸１２６がＡｌａである図２Ｌに示されるアミノ酸配列に対して少なく
とも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸
配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチド
に存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０が
Ｈｉｓであり、アミノ酸１２６がＡｌａである図２Ｌに示されるアミノ酸配列に対して少
なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミ
ノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプ
チドには、変異ＩＬ－２ポリペプチドの単一のコピーが存在する。場合によっては、本開
示の多量体ポリペプチドは、変異ＩＬ－２ポリペプチドの２つのコピーを含み、例えば、
２つのコピーは、２つのコピーの間にリンカーを挟まずに直列に存在するか、またはリン
カーペプチドを挟んで直列に存在する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは
、変異ＩＬ－２ポリペプチドの３つのコピーを含み、例えば、３つのコピーは、３つのコ
ピーの間にリンカーを挟まずに直列に存在するか、またはリンカーペプチドを挟んで直列
に存在する。場合によっては、本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃがＨＬＡクラスＩ重鎖及
びβ２Ｍを含む場合、ＩＬ－２ポリペプチド（複数可）は、ＨＬＡクラスＩ重鎖を含むポ
リペプチド鎖に存在する。場合によっては、本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃがＨＬＡク
ラスＩ重鎖及びβ２Ｍを含む場合、ＩＬ－２ポリペプチド（複数可）は、β２Ｍポリペプ
チドを含むポリペプチド鎖に存在する。場合によっては、変異ＩＬ－２ポリペプチドまた
は変異ＩＬ－２ポリペプチドを含むｓｙｎＴａｃは、約１００ｎＭ～１５０ｎＭ、約１５
０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約３００ｎＭ、約
３００ｎＭ～約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約４００ｎＭ～約５００ｎＭ
、約５００ｎＭ～約６００ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約７００ｎＭ～約８００
ｎＭ、約８００ｎＭ～約９００ｎＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約
５μＭ～約１０μＭ、約１０μＭ～約１５μＭ、約１５μＭ～約２０μＭ、約２０μＭ～
約２５μＭ、約２５μＭ～約５０μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ、または約７５μＭ～約
１００μＭのＩＬ－２Ｒに対する結合親和性を有する。場合によっては、本開示の多量体
ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、１３３のアミノ酸長を有する。
Ｆ４２、Ｄ２０、及びＹ４５の置換
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは
、図２Ｍに示されるアミノ酸配列（アミノ酸４２は、フェニルアラニン以外のアミノ酸で
あり、例えば、アミノ酸４２は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｔ
ｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈ
ｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕであり、アミノ酸２０は、アスパラギン酸以外のアミノ酸で
あり、例えば、アミノ酸２０は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐ
ｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａ
ｒｇ、Ｈｉｓ、またはＧｌｕであり、アミノ酸４５は、チロシン以外のアミノ酸であり、
例えば、アミノ酸４５は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、
Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、
Ａｓｐ、またはＧｌｕである）に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくと
も９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、
アミノ酸４２がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸２０が
Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸４５がＡｌａ、Ｇｌｙ
、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅである図２Ｍに示されるアミノ酸配列に対して少なくと
も９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配
列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに
存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ
、またはＩｌｅであり、アミノ酸２０がＡｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、またはＨｉｓ
であり、アミノ酸４５がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅである図２Ｍに
示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％
、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によ
っては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸
４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＡｌａであり、アミノ酸４５がＡｌａである図２Ｍ
に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８
％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合に
よっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ
酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＧｌｙであり、アミノ酸４５がＧｌｙである図２
Ｍに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９
８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合
によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミ
ノ酸４２がＶａｌであり、アミノ酸２０がＡｌａであり、アミノ酸４５がＧｌｙである図
２Ｍに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも
９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場
合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、ア
ミノ酸４２がＬｅｕであり、アミノ酸２０がＡｌａであり、アミノ酸４５がＧｌｙである
図２Ｍに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくと
も９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、
アミノ酸４２がＩｌｅであり、アミノ酸２０がＡｌａであり、アミノ酸４５がＡｌａであ
る図２Ｍに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なく
とも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む
。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは
、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＡｓｎであり、アミノ酸４５がＡｌａで
ある図２Ｍに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少な
くとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含
む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチド
は、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＧｌｎであり、アミノ酸４５がＡｌａ
である図２Ｍに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少
なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を
含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチ
ドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＬｙｓであり、アミノ酸４５がＡｌ
ａである図２Ｍに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、
少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列
を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプ
チドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＡｒｇであり、アミノ酸４５がＡ
ｌａである図２Ｍに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％
、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配
列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペ
プチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＨｉｓであり、アミノ酸４５が
Ａｌａである図２Ｍに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５
％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸
配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドには、変異ＩＬ－２ポリペプ
チドの単一のコピーが存在する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、変異
ＩＬ－２ポリペプチドの２つのコピーを含み、例えば、２つのコピーは、２つのコピーの
間にリンカーを挟まずに直列に存在するか、またはリンカーペプチドを挟んで直列に存在
する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、変異ＩＬ－２ポリペプチドの３
つのコピーを含み、例えば、３つのコピーは、３つのコピーの間にリンカーを挟まずに直
列に存在するか、またはリンカーペプチドを挟んで直列に存在する。場合によっては、本
開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃがＨＬＡクラスＩ重鎖及びβ２Ｍを含む場合、ＩＬ－２ポ
リペプチド（複数可）は、ＨＬＡクラスＩ重鎖を含むポリペプチド鎖に存在する。場合に
よっては、本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃがＨＬＡクラスＩ重鎖及びβ２Ｍを含む場合
、ＩＬ－２ポリペプチド（複数可）は、β２Ｍポリペプチドを含むポリペプチド鎖に存在
する。場合によっては、変異ＩＬ－２ポリペプチドまたは変異ＩＬ－２ポリペプチドを含
むｓｙｎＴａｃは、約１００ｎＭ～１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００
ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約３００ｎＭ、約３００ｎＭ～約３５０ｎＭ、約３
５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約４００ｎＭ～約５００ｎＭ、約５００ｎＭ～約６００ｎＭ、
約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約７００ｎＭ～約８００ｎＭ、約８００ｎＭ～約９００ｎ
Ｍ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約５μＭ～約１０μＭ、約１０μＭ
～約１５μＭ、約１５μＭ～約２０μＭ、約２０μＭ～約２５μＭ、約２５μＭ～約５０
μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ、または約７５μＭ～約１００μＭのＩＬ－２Ｒに対する
結合親和性を有する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ
－２ポリペプチドは、１３３のアミノ酸長を有する。
Ｆ４２、Ｄ２０、Ｙ４５、及びＨ１６の置換
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは
、図２Ｎに示されるアミノ酸配列（アミノ酸４２は、フェニルアラニン以外のアミノ酸で
あり、例えば、アミノ酸４２は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｔ
ｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈ
ｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕであり、アミノ酸２０は、アスパラギン酸以外のアミノ酸で
あり、例えば、アミノ酸２０は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐ
ｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａ
ｒｇ、Ｈｉｓ、またはＧｌｕであり、アミノ酸４５は、チロシン以外のアミノ酸であり、
例えば、アミノ酸４５は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、
Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、
Ａｓｐ、またはＧｌｕであり、アミノ酸１６は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例え
ば、アミノ酸１６は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙ
ｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓ
ｐ、またはＧｌｕである）に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９
８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合
によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミ
ノ酸４２がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸２０がＡｌ
ａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸４５がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖ
ａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸１６がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、
またはＩｌｅである図２Ｎに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくと
も９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するア
ミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－
２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであ
り、アミノ酸２０がＡｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、またはＨｉｓであり、アミノ酸４
５がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸１６がＡｌａ、Ｇ
ｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅである図２Ｎに示されるアミノ酸配列に対して少な
くとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ
酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチ
ドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０
がＡｌａであり、アミノ酸４５がＡｌａであり、アミノ酸１６がＡｌａである図２Ｎに示
されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、
または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっ
ては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４
２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＧｌｙであり、アミノ酸４５がＧｌｙであり、アミノ
酸１６がＡｌａである図２Ｎに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なく
とも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有する
アミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ
－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＶａｌであり、アミノ酸２０がＡｌａであり、アミ
ノ酸４５がＧｌｙであり、アミノ酸１６がＡｌａである図２Ｎに示されるアミノ酸配列に
対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９
％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体
ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＬｅｕであり、ア
ミノ酸２０がＡｌａであり、アミノ酸４５がＧｌｙであり、アミノ酸１６がＶａｌである
図２Ｎに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくと
も９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、
アミノ酸４２がＩｌｅであり、アミノ酸２０がＡｌａであり、アミノ酸４５がＡｌａであ
り、アミノ酸１６がＧｌｙである図２Ｎに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０
％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一
性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在す
る変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＡｓｎで
あり、アミノ酸４５がＡｌａであり、アミノ酸１６がＡｌａである図２Ｎに示されるアミ
ノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少な
くとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開
示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａ
であり、アミノ酸２０がＧｌｎであり、アミノ酸４５がＡｌａであり、アミノ酸１６がＡ
ｌａである図２Ｎに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％
、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配
列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペ
プチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＬｙｓであり、アミノ酸４５が
Ａｌａであり、アミノ酸１６がＡｌａである図２Ｎに示されるアミノ酸配列に対して少な
くとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ
酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチ
ドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０
がＡｒｇであり、アミノ酸４５がＡｌａであり、アミノ酸１６がＡｌａである図２Ｎに示
されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、
または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっ
ては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４
２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＨｉｓであり、アミノ酸４５がＡｌａであり、アミノ
酸１６がＡｌａである図２Ｎに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なく
とも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有する
アミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドには、変異ＩＬ－２
ポリペプチドの単一のコピーが存在する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチド
は、変異ＩＬ－２ポリペプチドの２つのコピーを含み、例えば、２つのコピーは、２つの
コピーの間にリンカーを挟まずに直列に存在するか、またはリンカーペプチドを挟んで直
列に存在する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、変異ＩＬ－２ポリペプ
チドの３つのコピーを含み、例えば、３つのコピーは、３つのコピーの間にリンカーを挟
まずに直列に存在するか、またはリンカーペプチドを挟んで直列に存在する。場合によっ
ては、本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃがＨＬＡクラスＩ重鎖及びβ２Ｍを含む場合、Ｉ
Ｌ－２ポリペプチド（複数可）は、ＨＬＡクラスＩ重鎖を含むポリペプチド鎖に存在する
。場合によっては、本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃがＨＬＡクラスＩ重鎖及びβ２Ｍを
含む場合、ＩＬ－２ポリペプチド（複数可）は、β２Ｍポリペプチドを含むポリペプチド
鎖に存在する。場合によっては、変異ＩＬ－２ポリペプチドまたは変異ＩＬ－２ポリペプ
チドを含むｓｙｎＴａｃは、約１００ｎＭ～１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２００ｎＭ、
約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約３００ｎＭ、約３００ｎＭ～約３５０ｎ
Ｍ、約３５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約４００ｎＭ～約５００ｎＭ、約５００ｎＭ～約６０
０ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約７００ｎＭ～約８００ｎＭ、約８００ｎＭ～約
９００ｎＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約５μＭ～約１０μＭ、約
１０μＭ～約１５μＭ、約１５μＭ～約２０μＭ、約２０μＭ～約２５μＭ、約２５μＭ
～約５０μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ、または約７５μＭ～約１００μＭのＩＬ－２Ｒ
に対する結合親和性を有する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する
変異ＩＬ－２ポリペプチドは、１３３のアミノ酸長を有する。
Ｆ４２、Ｄ２０、Ｙ４５、及びＱ１２６の置換
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは
、図２Ｏに示されるアミノ酸配列（アミノ酸４２は、フェニルアラニン以外のアミノ酸で
あり、例えば、アミノ酸４２は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｔ
ｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈ
ｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕであり、アミノ酸２０は、アスパラギン酸以外のアミノ酸で
あり、例えば、アミノ酸２０は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐ
ｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａ
ｒｇ、Ｈｉｓ、またはＧｌｕであり、アミノ酸４５は、チロシン以外のアミノ酸であり、
例えば、アミノ酸４５は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、
Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、
Ａｓｐ、またはＧｌｕであり、アミノ酸１２６は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例
えば、アミノ酸１２６は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、
Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、
Ａｓｐ、またはＧｌｕである）に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくと
も９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、
アミノ酸４２がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸２０が
Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸４５がＡｌａ、Ｇｌｙ
、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸１２６がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌ
ｅｕ、またはＩｌｅである図２Ｏに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少
なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有
するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異
ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌ
ｅであり、アミノ酸２０がＡｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、またはＨｉｓであり、アミ
ノ酸４５がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸１２６がＡ
ｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅである図２Ｏに示されるアミノ酸配列に対
して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％
のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポ
リペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミ
ノ酸２０がＡｌａであり、アミノ酸４５がＡｌａであり、アミノ酸１２６がＡｌａである
図２Ｏに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくと
も９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、
アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＧｌｙであり、アミノ酸４５がＧｌｙであ
り、アミノ酸１２６がＡｌａである図２Ｏに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９
０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同
一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在
する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＶａｌであり、アミノ酸２０がＡｌａ
であり、アミノ酸４５がＧｌｙであり、アミノ酸１２６がＡｌａである図２Ｏに示される
アミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または
少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、
本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＬ
ｅｕであり、アミノ酸２０がＡｌａであり、アミノ酸４５がＧｌｙであり、アミノ酸１２
６がＶａｌである図２Ｏに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも
９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミ
ノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２
ポリペプチドは、アミノ酸４２がＩｌｅであり、アミノ酸２０がＡｌａであり、アミノ酸
４５がＡｌａであり、アミノ酸１２６がＧｌｙである図２Ｏに示されるアミノ酸配列に対
して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％
のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポ
リペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミ
ノ酸２０がＡｓｎであり、アミノ酸４５がＡｌａであり、アミノ酸１２６がＡｌａである
図２Ｏに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくと
も９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、
アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＧｌｎであり、アミノ酸４５がＡｌａであ
り、アミノ酸１２６がＡｌａである図２Ｏに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９
０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同
一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在
する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＬｙｓ
であり、アミノ酸４５がＡｌａであり、アミノ酸１２６がＡｌａである図２Ｏに示される
アミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または
少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、
本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡ
ｌａであり、アミノ酸２０がＡｒｇであり、アミノ酸４５がＡｌａであり、アミノ酸１２
６がＡｌａである図２Ｏに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも
９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミ
ノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２
ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＨｉｓであり、アミノ酸
４５がＡｌａであり、アミノ酸１２６がＡｌａである図２Ｏに示されるアミノ酸配列に対
して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％
のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポ
リペプチドには、変異ＩＬ－２ポリペプチドの単一のコピーが存在する。場合によっては
、本開示の多量体ポリペプチドは、変異ＩＬ－２ポリペプチドの２つのコピーを含み、例
えば、２つのコピーは、２つのコピーの間にリンカーを挟まずに直列に存在するか、また
はリンカーペプチドを挟んで直列に存在する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプ
チドは、変異ＩＬ－２ポリペプチドの３つのコピーを含み、例えば、３つのコピーは、３
つのコピーの間にリンカーを挟まずに直列に存在するか、またはリンカーペプチドを挟ん
で直列に存在する。場合によっては、本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃがＨＬＡクラスＩ
重鎖及びβ２Ｍを含む場合、ＩＬ－２ポリペプチド（複数可）は、ＨＬＡクラスＩ重鎖を
含むポリペプチド鎖に存在する。場合によっては、本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃがＨ
ＬＡクラスＩ重鎖及びβ２Ｍを含む場合、ＩＬ－２ポリペプチド（複数可）は、β２Ｍポ
リペプチドを含むポリペプチド鎖に存在する。場合によっては、変異ＩＬ－２ポリペプチ
ドまたは変異ＩＬ－２ポリペプチドを含むｓｙｎＴａｃは、約１００ｎＭ～１５０ｎＭ、
約１５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約３００ｎ
Ｍ、約３００ｎＭ～約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約４００ｎＭ～約５０
０ｎＭ、約５００ｎＭ～約６００ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約７００ｎＭ～約
８００ｎＭ、約８００ｎＭ～約９００ｎＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１μＭ～約５μ
Ｍ、約５μＭ～約１０μＭ、約１０μＭ～約１５μＭ、約１５μＭ～約２０μＭ、約２０
μＭ～約２５μＭ、約２５μＭ～約５０μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ、または約７５μ
Ｍ～約１００μＭのＩＬ－２Ｒに対する結合親和性を有する。場合によっては、本開示の
多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、１３３のアミノ酸長を有す
る。
Ｆ４２、Ｄ２０、Ｙ４５、Ｈ１６、及びＱ１２６の置換
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは
、図２Ｐに示されるアミノ酸配列（アミノ酸４２は、フェニルアラニン以外のアミノ酸で
あり、例えば、アミノ酸４２は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｔ
ｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈ
ｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕであり、アミノ酸２０は、アスパラギン酸以外のアミノ酸で
あり、例えば、アミノ酸２０は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐ
ｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａ
ｒｇ、Ｈｉｓ、またはＧｌｕであり、アミノ酸４５は、チロシン以外のアミノ酸であり、
例えば、アミノ酸４５は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、
Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、
Ａｓｐ、またはＧｌｕであり、アミノ酸１２６は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例
えば、アミノ酸１２６は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、
Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、
Ａｓｐ、またはＧｌｕであり、アミノ酸１６は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例え
ば、アミノ酸１６は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙ
ｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓ
ｐ、またはＧｌｕである）に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９
８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合
によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミ
ノ酸４２がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸２０がＡｌ
ａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸４５がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖ
ａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸１２６がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ
、またはＩｌｅであり、アミノ酸１６がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅ
である図２Ｐに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少
なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を
含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチ
ドは、アミノ酸４２がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸
２０がＡｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、またはＨｉｓであり、アミノ酸４５がＡｌａ、
Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸１２６がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａ
ｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸１６がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ま
たはＩｌｅである図２Ｐに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも
９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミ
ノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２
ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＡｌａであり、アミノ酸
４５がＡｌａであり、アミノ酸１２６がＡｌａであり、アミノ酸１６がＡｌａである図２
Ｐに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９
８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合
によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミ
ノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＧｌｙであり、アミノ酸４５がＧｌｙであり、
アミノ酸１２６がＡｌａであり、アミノ酸１６がＡｌａである図２Ｐに示されるアミノ酸
配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくと
も９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の
多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＶａｌであ
り、アミノ酸２０がＡｌａであり、アミノ酸４５がＧｌｙであり、アミノ酸１２６がＡｌ
ａであり、アミノ酸１６がＡｌａである図２Ｐに示されるアミノ酸配列に対して少なくと
も９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配
列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに
存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＬｅｕであり、アミノ酸２０がＡ
ｌａであり、アミノ酸４５がＧｌｙであり、アミノ酸１２６がＶａｌであり、アミノ酸１
６がＡｌａである図２Ｐに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも
９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミ
ノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２
ポリペプチドは、アミノ酸４２がＩｌｅであり、アミノ酸２０がＡｌａであり、アミノ酸
４５がＡｌａであり、アミノ酸１２６がＧｌｙであり、アミノ酸１６がＡｌａである図２
Ｐに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９
８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合
によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミ
ノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＡｓｎであり、アミノ酸４５がＡｌａであり、
アミノ酸１２６がＡｌａであり、アミノ酸１６がＡｌａである図２Ｐに示されるアミノ酸
配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくと
も９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の
多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであ
り、アミノ酸２０がＧｌｎであり、アミノ酸４５がＡｌａであり、アミノ酸１２６がＡｌ
ａであり、アミノ酸１６がＡｌａである図２Ｐに示されるアミノ酸配列に対して少なくと
も９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配
列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに
存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＬ
ｙｓであり、アミノ酸４５がＡｌａであり、アミノ酸１２６がＡｌａであり、アミノ酸１
６がＡｌａである図２Ｐに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも
９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミ
ノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２
ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＡｒｇであり、アミノ酸
４５がＡｌａであり、アミノ酸１２６がＡｌａであり、アミノ酸１６がＡｌａである図２
Ｐに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９
８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合
によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミ
ノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸２０がＨｉｓであり、アミノ酸４５がＡｌａであり、
アミノ酸１２６がＡｌａであり、アミノ酸１６がＡｌａである図２Ｐに示されるアミノ酸
配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくと
も９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の
多量体ポリペプチドには、変異ＩＬ－２ポリペプチドの単一のコピーが存在する。場合に
よっては、本開示の多量体ポリペプチドは、変異ＩＬ－２ポリペプチドの２つのコピーを
含み、例えば、２つのコピーは、２つのコピーの間にリンカーを挟まずに直列に存在する
か、またはリンカーペプチドを挟んで直列に存在する。場合によっては、本開示の多量体
ポリペプチドは、変異ＩＬ－２ポリペプチドの３つのコピーを含み、例えば、３つのコピ
ーは、３つのコピーの間にリンカーを挟まずに直列に存在するか、またはリンカーペプチ
ドを挟んで直列に存在する。場合によっては、本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃがＨＬＡ
クラスＩ重鎖及びβ２Ｍを含む場合、ＩＬ－２ポリペプチド（複数可）は、ＨＬＡクラス
Ｉ重鎖を含むポリペプチド鎖に存在する。場合によっては、本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴ
ａｃがＨＬＡクラスＩ重鎖及びβ２Ｍを含む場合、ＩＬ－２ポリペプチド（複数可）は、
β２Ｍポリペプチドを含むポリペプチド鎖に存在する。場合によっては、変異ＩＬ－２ポ
リペプチドまたは変異ＩＬ－２ポリペプチドを含むｓｙｎＴａｃは、約１００ｎＭ～１５
０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約
３００ｎＭ、約３００ｎＭ～約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約４００ｎＭ
～約５００ｎＭ、約５００ｎＭ～約６００ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約７００
ｎＭ～約８００ｎＭ、約８００ｎＭ～約９００ｎＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１μＭ
～約５μＭ、約５μＭ～約１０μＭ、約１０μＭ～約１５μＭ、約１５μＭ～約２０μＭ
、約２０μＭ～約２５μＭ、約２５μＭ～約５０μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ、または
約７５μＭ～約１００μＭのＩＬ－２Ｒに対する結合親和性を有する。場合によっては、
本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、１３３のアミノ酸
長を有する。
Ｆ４２、Ｑ１２６、及びＨ１６の置換
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは
、図２Ｑに示されるアミノ酸配列（アミノ酸４２は、フェニルアラニン以外のアミノ酸で
あり、例えば、アミノ酸４２は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｔ
ｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈ
ｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕであり、アミノ酸１２６は、グルタミン以外のアミノ酸であ
り、例えば、アミノ酸１２６は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐ
ｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈ
ｉｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕであり、アミノ酸１６は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり
、例えば、アミノ酸１６は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ
、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ
、Ａｓｐ、またはＧｌｕである）に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なく
とも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む
。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは
、アミノ酸４２がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸１２
６がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸１６がＡｌａ、Ｇ
ｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅである図２Ｑに示されるアミノ酸配列に対して少な
くとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ
酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチ
ドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌ
ｅｕ、またはＩｌｅであり、アミノ酸１２６がＡｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、または
Ｈｉｓであり、アミノ酸１６がＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、またはＩｌｅである図
２Ｑに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも
９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場
合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、ア
ミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸１２６がＡｌａであり、アミノ酸１６がＡｌａであ
る図２Ｑに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なく
とも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む
。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは
、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸１２６がＧｌｙであり、アミノ酸１６がＧｌｙ
である図２Ｑに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少
なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を
含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペプチ
ドは、アミノ酸４２がＶａｌであり、アミノ酸１２６がＡｌａであり、アミノ酸１６がＧ
ｌｙである図２Ｑに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％
、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配
列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポリペ
プチドは、アミノ酸４２がＬｅｕであり、アミノ酸１２６がＡｌａであり、アミノ酸１６
がＧｌｙである図２Ｑに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９
５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ
酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－２ポ
リペプチドは、アミノ酸４２がＩｌｅであり、アミノ酸１２６がＡｌａであり、アミノ酸
１６がＡｌａである図２Ｑに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくと
も９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するア
ミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異ＩＬ－
２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸１２６がＡｓｎであり、アミ
ノ酸１６がＡｌａである図２Ｑに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少な
くとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有す
るアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異Ｉ
Ｌ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸１２６がＡｌａであり、
アミノ酸１６がＡｌａである図２Ｑに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、
少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を
有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変
異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸１２６がＬｙｓであ
り、アミノ酸１６がＡｌａである図２Ｑに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０
％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一
性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在す
る変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸１２６がＡｒｇ
であり、アミノ酸１６がＡｌａである図２Ｑに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも
９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸配列
同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存
在する変異ＩＬ－２ポリペプチドは、アミノ酸４２がＡｌａであり、アミノ酸１２６がＨ
ｉｓであり、アミノ酸１６がＡｌａである図２Ｑに示されるアミノ酸配列に対して少なく
とも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸
配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチド
には、変異ＩＬ－２ポリペプチドの単一のコピーが存在する。場合によっては、本開示の
多量体ポリペプチドは、変異ＩＬ－２ポリペプチドの２つのコピーを含み、例えば、２つ
のコピーは、２つのコピーの間にリンカーを挟まずに直列に存在するか、またはリンカー
ペプチドを挟んで直列に存在する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、変
異ＩＬ－２ポリペプチドの３つのコピーを含み、例えば、３つのコピーは、３つのコピー
の間にリンカーを挟まずに直列に存在するか、またはリンカーペプチドを挟んで直列に存
在する。場合によっては、本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃがＨＬＡクラスＩ重鎖及びβ
２Ｍを含む場合、ＩＬ－２ポリペプチド（複数可）は、ＨＬＡクラスＩ重鎖を含むポリペ
プチド鎖に存在する。場合によっては、本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃがＨＬＡクラス
Ｉ重鎖及びβ２Ｍを含む場合、ＩＬ－２ポリペプチド（複数可）は、β２Ｍポリペプチド
を含むポリペプチド鎖に存在する。場合によっては、変異ＩＬ－２ポリペプチドまたは変
異ＩＬ－２ポリペプチドを含むｓｙｎＴａｃは、約１００ｎＭ～１５０ｎＭ、約１５０ｎ
Ｍ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約３００ｎＭ、約３０
０ｎＭ～約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約４００ｎＭ～約５００ｎＭ、約
５００ｎＭ～約６００ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約７００ｎＭ～約８００ｎＭ
、約８００ｎＭ～約９００ｎＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約５μ
Ｍ～約１０μＭ、約１０μＭ～約１５μＭ、約１５μＭ～約２０μＭ、約２０μＭ～約２
５μＭ、約２５μＭ～約５０μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ、または約７５μＭ～約１０
０μＭのＩＬ－２Ｒに対する結合親和性を有する。場合によっては、変異ＩＬ－２ポリペ
プチドは、１３３のアミノ酸長を有する。
複数の免疫調節ドメイン
上記のように、場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、２つ以上の免疫調節
ポリペプチドを含み、ここでは、２つ以上の免疫調節ポリペプチドの少なくとも１つは本
開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドである。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、２コピー以上の本開示の変異ＩＬ－
２ポリペプチドを含む。場合によっては、２つ以上の変異ＩＬ－２ポリペプチドが、本開
示の多量体ポリペプチドの同じポリペプチド鎖に存在する。場合によっては、２つ以上の
変異ＩＬ－２ポリペプチドが、本開示の多量体ポリペプチドの別々のポリペプチド鎖に存
在する。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、第１の免疫調節ポリペプチド及び少
なくとも第２の免疫調節ポリペプチドを含み、ここでは、第１の免疫調節ポリペプチドは
本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドであり、第２の免疫調節ポリペプチドはＩＬ－２ポリ
ペプチドではない。例えば、場合によっては、第２の免疫調節ポリペプチドは腫瘍壊死因
子（ＴＮＦ）スーパーファミリーのメンバー、例えば、ＦａｓＬポリペプチド、４－１Ｂ
ＢＬポリペプチド、ＣＤ４０ポリペプチド、ＯＸ４０Ｌポリペプチド、ＣＤ３０Ｌポリペ
プチド、ＣＤ７０ポリペプチドなどである。場合によっては、本開示の多量体の第２のポ
リペプチド免疫調節ポリペプチドはＴ細胞共刺激ポリペプチドであり、免疫グロブリン（
Ｉｇ）スーパーファミリーのメンバー、例えば、ＣＤ７ポリペプチド、ＣＤ８６ポリペプ
チド、ＩＣＡＭポリペプチドなどである。場合によっては、第２の免疫調節ポリペプチド
は、４－１ＢＢＬ、ＯＸ４０Ｌ、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＩＣＡＭ、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８６、Ｆａ
ｓＬ及びＰＤ－Ｌ２である。本開示の多量体ポリペプチドの適切な免疫調節ポリペプチド
としては、例えば、ＣＤ７、ＣＤ３０Ｌ、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８３、ＨＬＡ－Ｇ、
ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＨＶＥＭ、リンフォトキシンベータ受容体、３／ＴＲ６、ＩＬＴ３
、ＩＬＴ４またはＨＶＥＭが挙げられる。場合によっては、第２の免疫調節ポリペプチド
は、天然起源の共刺激タンパク質（免疫調節ポリペプチド）の、その対応（関連）共刺激
タンパク質に対する親和性と比較して、Ｔ細胞に見られるその対応共刺激タンパク質に対
する親和性（上記のように決定される）の低下を示す変異体（例えば、天然起源の４－１
ＢＢＬの変異体）である。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、第１の免疫
調節ポリペプチド及び少なくとも第２の免疫調節ポリペプチドを含み、いずれも変異ＩＬ
－２ポリペプチドではない。本開示は、一般に、天然起源の免疫調節ポリペプチドの変異
体である免疫調節ポリペプチドの使用に関し、こうした変異体は、対応（関連）共刺激タ
ンパク質に対する天然起源の共刺激タンパク質（免疫調節ポリペプチド）の親和性と比較
して、対応共刺激タンパク質に対する親和性（上記のように決定される）の低下を示すこ
とを理解されたい。
本開示の多量体ポリペプチド中に含まれ得るさらなるＴ細胞調節ドメイン（ＭＯＤ）と
しては、天然に存在するまたは合成のヒト遺伝子産物（タンパク質）、限定されないが、
古典的及び非古典的（例えば、ＦＧＦ２、ＩＬ１、Ｓ１００Ａ４）分泌機構から生じるす
べての分泌タンパク質を含めたヒト遺伝子産物を標的とする親和性試薬（例えば、抗体、
抗体断片、単鎖Ｆｖ、アプタマー、ナノボディ）、ならびに天然に存在する遺伝的にコー
ドされたタンパク質セグメント（単一もしくは複数の膜スパン）またはＧＰＩ結合などの
翻訳後修飾によって固定されているすべての細胞表面タンパク質の外部ドメインが挙げら
れる。細胞表面グリカンまたは他の翻訳後修飾（例えば、硫酸化）を標的とする任意の天
然に存在するまたは合成の親和性試薬（例えば、抗体、抗体断片、単鎖Ｆｖ、アプタマー
、ナノボディ、レクチンなど）が挙げられる。例としては、限定されないが、ＴＮＦ／Ｔ
ＮＦＲファミリーのメンバー（ＯＸ４０Ｌ、ＩＣＯＳＬ、ＦＡＳＬ、ＬＴＡ、ＬＴＢ Ｔ
ＲＡＩＬ、ＣＤ１５３、ＴＮＦＳＦ９、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫ、ＴＮＦＳＦ１３、ＴＮ
ＦＳＦ１３ｂ、ＴＮＦＳＦ１４、ＴＮＦＳＦ１５、ＴＮＦＳＦ１８、ＣＤ４０ＬＧ、ＣＤ
７０）またはＴＮＦ／ＴＮＦＲファミリーのメンバーに対する親和性試薬、免疫グロブリ
ンスーパーファミリーのメンバー（ＶＩＳＴＡ、ＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７
１、Ｂ７２、ＣＴＬＡ４、ＣＤ２８、ＴＩＭ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、Ｔ細胞受容
体鎖、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳリガンド、ＨＨＬＡ２、ブチロフィリン、ＢＴＬＡ、Ｂ７－Ｈ
３、Ｂ７－Ｈ４、ＣＤ３、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＩｇＳＦ ＣＡＭＳ（ＣＤ２、ＣＤ
５８、ＣＤ４８、ＣＤ１５０、ＣＤ２２９、ＣＤ２４４、ＩＣＡＭ－１を含める）、白血
球免疫グロブリン様受容体（ＬＩＬＲ）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）
）、レクチンスーパーファミリーのメンバー、セレクチン、サイトカイン／ケモカイン及
びサイトカイン／ケモカイン受容体、増殖因子及び増殖因子受容体）、接着分子（インテ
グリン、フィブロネクチン、カドヘリン）もしくは多スパン内在性膜タンパク質の外部ド
メインまたは免疫グロブリンスーパーファミリー及び列挙される遺伝子産物に対する親和
性試薬が挙げられる。さらに、限定されないが、ウイルス配列（例えば、ＣＭＶ、ＥＢＶ
）、細菌配列、真菌配列、真核病原体（例えば、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ、Ｐｌａｓｍｏ
ｄｉｕｍ、Ｂａｂｅｓｉａ、Ｅｉｍｅｒｉａ、Ｔｈｅｉｌｅｒｉａ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍ
ａ、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ及びＴｒｙｐａｎｏｓｏｍａ）ならびに
哺乳類由来コード領域を含めた、これらの遺伝子産物の活性なホモログ／オルソログが挙
げられる。さらに、ＭＯＤは、ヒト遺伝子産物を標的とする小分子薬物を含むことができ
る。
骨格ポリペプチド
本開示のＴ細胞調節多量体ポリペプチドは、Ｆｃポリペプチドまたは別の適切な骨格ポ
リペプチドを含む。
適切な骨格ポリペプチドとしては、抗体ベースの骨格ポリペプチド及び非抗体ベースの
骨格が挙げられる。非抗体ベースの骨格としては、例えば、アルブミン、ＸＴＥＮ（伸長
組換え）ポリペプチド、トランスフェリン、Ｆｃ受容体ポリペプチド、エラスチン様ポリ
ペプチド（例えば、Ｈａｓｓｏｕｎｅｈ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅ
ｎｚｙｍｏｌ．５０２：２１５を参照されたい。例えば、Ｘがプロリン以外の任意のアミ
ノ酸である（Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｘ－Ｇｌｙ（配列番号１００））のペンタペプチ
ド繰り返し単位を含むポリペプチド）、アルブミン結合ポリペプチド、シルク様ポリペプ
チド（例えば、Ｖａｌｌｕｚｚｉ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｐｈｉｌｏｓ Ｔｒａｎｓ
Ｒ Ｓｏｃ Ｌｏｎｄ Ｂ Ｂｉｏｌ Ｓｃｉ．３５７：１６５）を参照されたい）、
シルク－エラスチン様ポリペプチド（ＳＥＬＰ；例えば、Ｍｅｇｅｅｄ ｅｔ ａｌ．（
２００２）Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ．５４：１０７５を参照されたい）な
どが挙げられる。適切なＸＴＥＮポリペプチドとしては、例えば、ＷＯ２００９／０２３
２７０、ＷＯ２０１０／０９１１２２、ＷＯ２００７／１０３５１５、ＵＳ２０１０／０
１８９６８２及びＵＳ２００９／００９２５８２に開示されているものが挙げられ、Ｓｃ
ｈｅｌｌｅｎｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．
２７：１１８６）も参照されたい。適切なアルブミンポリペプチドとしては、例えば、ヒ
ト血清アルブミンが挙げられる。
適切な骨格ポリペプチドは、場合によっては、半減期延長ポリペプチドである。したが
って、場合によっては、適切な骨格ポリペプチドは、骨格ポリペプチドを欠く対照多量体
ポリペプチドと比較して、多量体ポリペプチドのインビボ半減期（例えば、血清半減期）
を延ばす。例えば、場合によっては、骨格ポリペプチドは、骨格ポリペプチドを欠く対照
多量体ポリペプチドと比較して、多量体ポリペプチドのインビボ半減期（例えば、血清半
減期）を少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約
２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約
５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１
００倍または１００倍超延ばす。一例を挙げると、場合によっては、Ｆｃポリペプチドは
、Ｆｃポリペプチドを欠く対照多量体ポリペプチドと比較して、多量体ポリペプチドのイ
ンビボ半減期（例えば、血清半減期）を少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少な
くとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約２倍、少なく
とも約２．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約２５倍、少なく
とも約５０倍、少なくとも約１００倍または１００倍超延ばす。
Ｆｃポリペプチド
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドの第１及び／または第２のポリペプチド
鎖は、Ｆｃポリペプチドを含む。本開示の多量体ポリペプチドのＦｃポリペプチドは、ヒ
トＩｇＧ１ Ｆｃ、ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ、ヒトＩｇＧ３ Ｆｃ、ヒトＩｇＧ４ Ｆｃなど
でもよい。場合によっては、Ｆｃポリペプチドは、図４Ａ～Ｃに示されるＦｃ領域のアミ
ノ酸配列に対して少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少な
くとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少な
くとも約９９％または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合
によっては、Ｆｃ領域は、図４Ａに示されるヒトＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドに対して少
なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少
なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％また
は１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、Ｆｃ領
域は、図４Ａに示されるヒトＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドに対して少なくとも約７０％、
少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、
少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％または１００％のアミノ
酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、且つＮ７７の置換を含み、例えば、Ｆｃポリ
ペプチドは、Ｎ７７Ａ置換を含む。場合によっては、Ｆｃポリペプチドは、図４Ａに示さ
れるヒトＩｇＧ２ Ｆｃポリペプチドに対して少なくとも約７０％、少なくとも約７５％
、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％
、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％または１００％のアミノ酸配列同一性を有す
るアミノ酸配列を含み、例えば、Ｆｃポリペプチドは、図４Ａに示されるヒトＩｇＧ２
Ｆｃポリペプチドのアミノ酸９９～３２５に対して少なくとも約７０％、少なくとも約７
５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９
５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％または１００％のアミノ酸配列同一性を
有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、Ｆｃポリペプチドは、図４Ａに示されるヒ
トＩｇＧ３ Ｆｃポリペプチドに対して少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少な
くとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少な
くとも約９８％、少なくとも約９９％または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミ
ノ酸配列を含み、例えば、Ｆｃポリペプチドは、図４Ａに示されるヒトＩｇＧ３ Ｆｃポ
リペプチドのアミノ酸１９～２４６に対して少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、
少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、
少なくとも約９８％、少なくとも約９９％または１００％のアミノ酸配列同一性を有する
アミノ酸配列を含む。場合によっては、Ｆｃポリペプチドは、図４Ｂに示されるヒトＩｇ
Ｍ Ｆｃポリペプチドに対して少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約
８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約
９８％、少なくとも約９９％または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列
を含み、例えば、Ｆｃポリペプチドは、図４Ｂに示されるヒトＩｇＭ Ｆｃポリペプチド
に対するアミノ酸１～２７６に対して少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なく
とも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なく
とも約９８％、少なくとも約９９％または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ
酸配列を含む。場合によっては、Ｆｃポリペプチドは、図４Ｃに示されるヒトＩｇＡ Ｆ
ｃポリペプチドに対して少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％
、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％
、少なくとも約９９％または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み
、例えば、Ｆｃポリペプチドは、図４Ｃに示されるヒトＩｇＡ Ｆｃポリペプチドに対す
るアミノ酸１～２３４に対して少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約
８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約
９８％、少なくとも約９９％または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列
を含む。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在するＦｃポリペプチドは、図３３
Ａに示されるアミノ酸配列（ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ）を含む。場合によっては、本開示の多
量体ポリペプチドに存在するＦｃポリペプチドは、図３３Ａに示されるアミノ酸配列（ヒ
トＩｇＧ１ Ｆｃ）を含むが、但し、アスパラギン以外のアミノ酸でＮ２９７が置換され
ている。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在するＦｃポリペプチドは、
図３３Ｃに示されるアミノ酸配列（Ｎ２９７Ａ置換を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ）を含む。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在するＦｃポリペプチドは、図３３Ａ
に示されるアミノ酸配列（ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ）を含むが、但し、ロイシン以外のアミノ
酸でＬ２３４が置換されている。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在す
るＦｃポリペプチドは、図３３Ａに示されるアミノ酸配列（ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ）を含む
が、但し、ロイシン以外のアミノ酸でＬ２３５が置換されている。場合によっては、本開
示の多量体ポリペプチドに存在するＦｃポリペプチドは、図３３Ｄに示されるアミノ酸配
列（Ｌ２３４Ａ置換及びＬ２３５Ａ置換を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ）を含む。場合によっ
ては、本開示の多量体ポリペプチドに存在するＦｃポリペプチドは、図３３Ａに示される
アミノ酸配列（ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ）を含むが、但し、プロリン以外のアミノ酸でＰ３３
１が置換されており、場合によっては、置換は、Ｐ３３１Ｓ置換である。場合によっては
、本開示の多量体ポリペプチドに存在するＦｃポリペプチドは、図３３Ａに示されるアミ
ノ酸配列（ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ）を含むが、但し、ロイシン以外のアミノ酸でＬ２３４及
びＬ２３５が置換されている。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する
Ｆｃポリペプチドは、図３３Ａに示されるアミノ酸配列（ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ）を含むが
、但し、ロイシン以外のアミノ酸でＬ２３４及びＬ２３５が置換されており、プロリン以
外のアミノ酸でＰ３３１が置換されている。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチ
ドに存在するＦｃポリペプチドは、図３３Ｂに示されるアミノ酸配列（Ｌ２３４Ｆ置換、
Ｌ２３５Ｅ置換、及びＰ３３１Ｓ置換を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ）を含む。
さらなるポリペプチド
本開示の多量体ポリペプチドのポリペプチド鎖は、上記のものに加えて、１つまたは複
数のポリペプチドを含むことができる。適切なさらなるポリペプチドとしては、エピトー
プタグ及び親和性ドメインが挙げられる。１つまたは複数のさらなるポリペプチドは、本
開示の多量体ポリペプチドのポリペプチド鎖のＮ末端、本開示の多量体ポリペプチドのポ
リペプチド鎖のＣ末端または本開示の多量体ポリペプチドのポリペプチド鎖の内部に含ま
れ得る。
エピトープタグ
適切なエピトープタグとしては、限定されないが、ヘマグルチニン（ＨＡ；例えば、Ｙ
ＰＹＤＶＰＤＹＡ（配列番号２０）；ＦＬＡＧ（例えば、ＤＹＫＤＤＤＤＫ（配列番号２
１）；ｃ－ｍｙｃ（例えば、ＥＱＫＬＩＳＥＥＤＬ；配列番号２２）などが挙げられる。
親和性ドメイン
親和性ドメインは、特定または精製に有用な結合パートナー、例えば固体支持体に固定
化されたものなどと相互作用することができるペプチド配列を含む。複数の連続した単一
アミノ酸、例えばヒスチジンをコードするＤＮＡ配列は、発現タンパク質に融合している
場合に、ニッケルセファロースなどの樹脂カラムへの高親和性結合による組換えタンパク
質のワンステップ精製に使用することができる。例示的親和性ドメインとしては、Ｈｉｓ
５（ＨＨＨＨＨ）（配列番号２３）、ＨｉｓＸ６（ＨＨＨＨＨＨ）（配列番号２４）、Ｃ
－ｍｙｃ（ＥＱＫＬＩＳＥＥＤＬ）（配列番号２２）、Ｆｌａｇ（ＤＹＫＤＤＤＤＫ）（
配列番号２１）、ＳｔｒｅｐＴａｇ（ＷＳＨＰＱＦＥＫ）（配列番号２５）、ヘマグルチ
ニン、例えば、ＨＡタグ（ＹＰＹＤＶＰＤＹＡ）（配列番号２０）、グルタチオン－Ｓ－
トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、チオレドキシン、セルロース結合ドメイン、ＲＹＩＲＳ
（配列番号２６）、Ｐｈｅ－Ｈｉｓ－Ｈｉｓ－Ｔｈｒ（配列番号８８）、キチン結合ドメ
イン、Ｓ－ペプチド、Ｔ７ペプチド、ＳＨ２ドメイン、Ｃ末端ＲＮＡタグ、ＷＥＡＡＡＲ
ＥＡＣＣＲＥＣＣＡＲＡ（配列番号２７）、金属結合ドメイン、例えば、亜鉛結合ドメイ
ンまたはカルシウム結合ドメイン、例えば、カルシウム結合タンパク質、例えば、カルモ
ジュリン、トロポニンＣ、カルシニューリンＢ、ミオシン軽鎖、リカバリン、Ｓ－モジュ
リン、ビジニン、ＶＩＬＩＰ、ニューロカルシン、ヒポカルシン、フリクエニン、カルト
ラクチン、カルパイン大サブユニット、Ｓ１００タンパク質、パルブアルブミン、カルビ
ンディンＤ９Ｋ、カルビンディンＤ２８Ｋ及びカルレチニン由来のもの、インテイン、ビ
オチン、ストレプトアビジン、ＭｙｏＤ、Ｉｄ、ロイシンジッパー配列ならびにマルトー
ス結合タンパク質が挙げられる。
本開示の多量体ポリペプチドの例
下記のものは、本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃ多量体ポリペプチドの非限定的な実施
形態である。
場合によっては、本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃ多量体ポリペプチドは、ａ）ｉ）エ
ピトープ、ｉｉ）図３４Ａに示されるアミノ酸配列を含むβ２－ミクログロブリン（β２
Ｍ）ポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）本開
示の変異ＩＬ－２ポリペプチド、ｉｉ）図３４Ｃに示されるアミノ酸配列を含む主要組織
適合抗原複合体（ＭＨＣ）重鎖ポリペプチド、ならびにｉｉｉ）Ｎ２９７Ａ、Ｌ２３４Ａ
、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及びＰ３３１Ｓから選択される１つまたは複数
のアミノ酸置換を含むＩｇＧ１ ＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２
のポリペプチドと、を含む。場合によっては、変異ＩＬ－２ポリペプチドは、Ｈ１６Ａ置
換及びＦ４２Ａ置換を含む。場合によっては、ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドは、Ｎ２９７
Ａ置換を含む。場合によっては、ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドは、Ｌ２３４Ａ置換及びＬ
２３５Ａ置換を含む。場合によっては、ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドは、Ｌ２３４Ｆ置換
及びＬ２３５Ｅ置換を含む。場合によっては、ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドは、Ｌ２３４
Ｆ置換、Ｌ２３５Ｅ置換、及びＰ３３１Ｓ置換を含む。場合によっては、第２のポリペプ
チドは、変異ＩＬ－２ポリペプチドの２つのコピーを含む。場合によっては、第１のポリ
ペプチドは、エピトープとβ２Ｍポリペプチドとの間にペプチドリンカーを含む。場合に
よっては、第２のポリペプチドは、ａ）変異ＩＬ－２ポリペプチドの第１のコピーと変異
ＩＬ－２ポリペプチドの第２のコピーとの間、ｂ）変異ＩＬ－２ポリペプチドとＭＨＣ重
鎖ポリペプチドとの間、ならびにｃ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチドとＩｇＧ１ Ｆｃポリペプ
チドとの間のうちの１つまたは複数にペプチドリンカーを含む。場合によっては、ペプチ
ドリンカーは、（ＧＧＧＧＳ）3 （配列番号８９）、（ＧＧＧＧＳ）4 （配列番号９０）
、及びＡＡＡＧＧ（配列番号２８）から選択される。場合によっては、ＩｇＧ１ Ｆｃポ
リペプチドは、図３３Ｂに示されるアミノ酸配列を含む。場合によっては、ＩｇＧ１ Ｆ
ｃポリペプチドは、図３３Ｃに示されるアミノ酸配列を含む。場合によっては、ＩｇＧ１
Ｆｃポリペプチドは、図３３Ｄに示されるアミノ酸配列を含む。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、ａ）ｉ）エピトープ、ｉｉ）図３４
Ａに示されるアミノ酸配列を含むβ２－ミクログロブリンポリペプチドをＮ末端からＣ末
端の順序で含む第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）図３４Ｂに示されるアミノ酸配列を含む
変異ＩＬ－２ポリペプチド、ｉｉ）図３４Ｃに示されるアミノ酸配列を含む主要組織適合
抗原複合体（ＭＨＣ）重鎖ポリペプチド、ならびにｉｉｉ）Ｎ２９７Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ
２３５Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及びＰ３３１Ｓから選択される１つまたは複数のア
ミノ酸置換を含むＩｇＧ１ ＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポ
リペプチドと、を含む。場合によっては、ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドは、Ｎ２９７Ａ置
換を含む。場合によっては、ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドは、Ｌ２３４Ａ置換及びＬ２３
５Ａ置換を含む。場合によっては、ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドは、Ｌ２３４Ｆ置換及び
Ｌ２３５Ｅ置換を含む。場合によっては、ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドは、Ｌ２３４Ｆ置
換、Ｌ２３５Ｅ置換、及びＰ３３１Ｓ置換を含む。場合によっては、ＩｇＧ１ Ｆｃポリ
ペプチドは、図３３Ｂに示されるアミノ酸配列を含む。場合によっては、ＩｇＧ１ Ｆｃ
ポリペプチドは、図３３Ｃに示されるアミノ酸配列を含む。場合によっては、ＩｇＧ１
Ｆｃポリペプチドは、図３３Ｄに示されるアミノ酸配列を含む。場合によっては、第２の
ポリペプチドは、変異ＩＬ－２ポリペプチドの２つのコピーを含む。場合によっては、第
１のポリペプチドは、エピトープとβ２Ｍポリペプチドとの間にペプチドリンカーを含む
。場合によっては、第２のポリペプチドは、ａ）変異ＩＬ－２ポリペプチドの第１のコピ
ーと変異ＩＬ－２ポリペプチドの第２のコピーとの間、ｂ）変異ＩＬ－２ポリペプチドと
ＭＨＣ重鎖ポリペプチドとの間、ならびにｃ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチドとＩｇＧ１ Ｆｃ
ポリペプチドとの間のうちの１つまたは複数にペプチドリンカーを含む。場合によっては
、ペプチドリンカーは、（ＧＧＧＧＳ）3 （配列番号８９）、（ＧＧＧＧＳ）4 （配列番
号９０）、及びＡＡＡＧＧ（配列番号２８）から選択される。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、ａ）ｉ）ＹＭＬＤＬＱＰＥＴＴとい
うアミノ酸配列（配列番号１３）を含むエピトープ、ｉｉ）図３４Ａに示されるアミノ酸
配列を含むβ２－ミクログロブリンポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第１の
ポリペプチドと、ｂ）ｉ）図３４Ｂに示されるアミノ酸配列を含む変異ＩＬ－２ポリペプ
チド、ｉｉ）図３４Ｃに示されるアミノ酸配列を含む主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）
重鎖ポリペプチド、及びｉｉｉ）図３３Ａ、図３３Ｂ、図３３Ｃ、または図３３Ｄに示さ
れるアミノ酸配列を含むＩｇＧ１ ＦｃポリペプチドをＮ末端からＣ末端の順序で含む第
２のポリペプチドと、を含む。場合によっては、ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドは、図３３
Ｂに示されるアミノ酸配列を含む。場合によっては、ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドは、図
３３Ｃに示されるアミノ酸配列を含む。場合によっては、ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドは
、図３３Ｄに示されるアミノ酸配列を含む。場合によっては、第２のポリペプチドは、変
異ＩＬ－２ポリペプチドの２つのコピーを含む。場合によっては、第１のポリペプチドは
、エピトープとβ２Ｍポリペプチドとの間にペプチドリンカーを含む。場合によっては、
第２のポリペプチドは、ａ）変異ＩＬ－２ポリペプチドの第１のコピーと変異ＩＬ－２ポ
リペプチドの第２のコピーとの間、ｂ）変異ＩＬ－２ポリペプチドとＭＨＣ重鎖ポリペプ
チドとの間、ならびにｃ）ＭＨＣ重鎖ポリペプチドとＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドとの間
のうちの１つまたは複数にペプチドリンカーを含む。場合によっては、ペプチドリンカー
は、（ＧＧＧＧＳ）3 （配列番号８９）、（ＧＧＧＧＳ）4 （配列番号９０）、及びＡＡ
ＡＧＧ（配列番号２８）から選択される。場合によっては、ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチド
は、図３３Ｂに示されるアミノ酸配列を含む。場合によっては、ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプ
チドは、図３３Ｃに示されるアミノ酸配列を含む。場合によっては、ＩｇＧ１ Ｆｃポリ
ペプチドは、図３３Ｄに示されるアミノ酸配列を含む。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、ａ）図３１に示されるアミノ酸配列
を含む第１のポリペプチドと、ｂ）図２２に示されるアミノ酸配列を含む第２のポリペプ
チドとを含む。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、ａ）図３１に示されるアミノ酸配列
を含む第１のポリペプチドと、ｂ）図２５に示されるアミノ酸配列を含む第２のポリペプ
チドとを含む。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、ａ）図３１に示されるアミノ酸配列
を含む第１のポリペプチドと、ｂ）図２８に示されるアミノ酸配列を含む第２のポリペプ
チドとを含む。
核酸
本開示は、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核
酸を提供する。本開示は、本開示のＩＬ－２融合ポリペプチドをコードするヌクレオチド
配列を含む核酸を提供する。
本開示は、本開示の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸を提
供する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドの個々のポリペプチド鎖は、別々
の核酸にコードされる。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドのすべてのポリペ
プチド鎖は、単一の核酸にコードされる。場合によっては、第１の核酸は、本開示の多量
体ポリペプチドの第１のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、第２の核酸
は、本開示の多量体ポリペプチドの第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を
含む。場合によっては、単一の核酸は、本開示の多量体ポリペプチドの第１のポリペプチ
ド及び本開示の多量体ポリペプチドの第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列
を含む。
本開示の核酸の非限定的な例は、図２３Ａ、図２６Ａ、図２９Ａ、及び図３２に示され
る。
多量体ポリペプチドの個々のポリペプチド鎖をコードする別々の核酸
本開示は、本開示の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸を提
供する。上記のように、場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドの個々のポリペプ
チド鎖は、別々の核酸にコードされる。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドの
別々のポリペプチド鎖をコードするヌクレオチド配列は、転写制御要素、例えば、真核細
胞で機能的なプロモーターなどのプロモーターに作動可能に連結され、ここでは、プロモ
ーターは構成的プロモーターでもよいし、誘導性プロモーターでもよい。
本開示は、第１の核酸及び第２の核酸を提供し、ここでは、第１の核酸は、本開示の多
量体ポリペプチドの第１のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、第１のポ
リペプチドは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ａ）エピトープ（例えば、Ｔ細胞エピトープ）
、ｂ）第１のＭＨＣポリペプチド、及びｃ）免疫調節ポリペプチド（例えば、本開示の変
異ＩＬ－２ポリペプチド）を含み、第２の核酸は本開示の多量体ポリペプチドの第２のポ
リペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、第２のポリペプチドは、Ｎ末端からＣ
末端の順に、ａ）第２のＭＨＣポリペプチド、及びｂ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む。
適切なＴ細胞エピトープ、ＭＨＣポリペプチド、免疫調節ポリペプチド及びＩｇ Ｆｃポ
リペプチドはこれまでに記載されている。場合によっては、第１及び第２のポリペプチド
をコードするヌクレオチド配列は、転写制御要素に作動可能に連結される。場合によって
は、転写制御要素は真核細胞で機能的なプロモーターである。場合によっては、核酸は別
々の発現ベクター中に存在する。
本開示は、第１の核酸及び第２の核酸を提供し、ここでは、第１の核酸は、本開示の多
量体ポリペプチドの第１のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、第１のポ
リペプチドは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ａ）エピトープ（例えば、Ｔ細胞エピトープ）
、及びｂ）第１のＭＨＣポリペプチドを含み、第２の核酸は、本開示の多量体ポリペプチ
ドの第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、第２のポリペプチドは、
Ｎ末端からＣ末端の順に、ａ）免疫調節ポリペプチド（例えば、本開示の変異ＩＬ－２ポ
リペプチド）、ｂ）第２のＭＨＣポリペプチド、及びｃ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む
。適切なＴ細胞エピトープ、ＭＨＣポリペプチド、免疫調節ポリペプチド及びＩｇ Ｆｃ
ポリペプチドはこれまでに記載されている。場合によっては、第１及び第２のポリペプチ
ドをコードするヌクレオチド配列は、転写制御要素に作動可能に連結される。場合によっ
ては、転写制御要素は真核細胞で機能的なプロモーターである。場合によっては、核酸は
別々の発現ベクター中に存在する。
多量体ポリペプチド中に存在する２つ以上のポリペプチドをコードする核酸
本開示は、少なくとも本開示の多量体ポリペプチドの第１のポリペプチド及び第２のポ
リペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸を提供する。場合によっては、本開
示の多量体ポリペプチドが、第１、第２及び第３のポリペプチドを含む場合は、核酸は、
第１、第２及び第３のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む。場合によって
は、本開示の多量体ポリペプチドの第１のポリペプチド及び第２のポリペプチドをコード
するヌクレオチド配列は、第１のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列と第２のポ
リペプチドをコードするヌクレオチド配列との間に挿入された、タンパク分解により切断
可能なリンカーを含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドの第１のポリペプ
チド及び第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列は、第１のポリペプチドをコ
ードするヌクレオチド配列と第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列との間に
挿入された配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）を含む。場合によっては、本開示の多
量体ポリペプチドの第１のポリペプチド及び第２のポリペプチドをコードするヌクレオチ
ド配列は、第１のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列と第２のポリペプチドをコ
ードするヌクレオチド配列との間に挿入されたリボソームスキッピングシグナル（または
シス作用性ヒドロラーゼ要素、ＣＨＹＳＥＬ）を含む。核酸の例は以下に記載され、ここ
では、タンパク分解により切断可能なリンカーは、本開示の多量体ポリペプチドの第１の
ポリペプチドと第２のポリペプチドとをコードするヌクレオチド配列の間に提供され、こ
れらの実施形態のうちのいずれかでは、タンパク分解により切断可能なリンカーをコード
するヌクレオチド配列の代わりに、ＩＲＥＳまたはリボソームスキッピングシグナルを使
用することができる。
場合によっては、第１の核酸（例えば、組換え発現ベクター、ｍＲＮＡ、ウイルスＲＮ
Ａなど）は、本開示の多量体ポリペプチドの第１のポリペプチド鎖をコードするヌクレオ
チド配列を含み、第２の核酸（例えば、組換え発現ベクター、ｍＲＮＡ、ウイルスＲＮＡ
など）は、本開示の多量体ポリペプチドの第２のポリペプチド鎖をコードするヌクレオチ
ド配列を含む。場合によっては、第１のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列及び
第２のポリペプチドをコードする第２のヌクレオチド配列は、それぞれ、転写制御要素、
例えば、真核細胞で機能的なプロモーターなどのプロモーターに作動可能に連結され、こ
こでは、プロモーターは構成的プロモーターでもよいし、誘導性プロモーターでもよい。
本開示は、組換えポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸を提供し、こ
こでは、組換えポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ａ）エピトープ（例えば、Ｔ
細胞エピトープ）、ｂ）第１のＭＨＣポリペプチド、ｃ）免疫調節ポリペプチド（例えば
、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチド）、ｄ）タンパク分解により切断可能なリンカー、
ｅ）第２のＭＨＣポリペプチド、及びｆ）免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチドを含
む。本開示は、組換えポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸を提供し、
ここでは、組換えポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ａ）第１のリーダーペプチ
ド、ｂ）エピトープ、ｃ）第１のＭＨＣポリペプチド、ｄ）免疫調節ポリペプチド（例え
ば、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチド）、ｅ）タンパク分解により切断可能なリンカー
、ｆ）第２のリーダーペプチド、ｇ）第２のＭＨＣポリペプチド、及びｈ）Ｉｇ Ｆｃポ
リペプチドを含む。本開示は、組換えポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む
核酸を提供し、ここでは、組換えポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ａ）エピト
ープ、ｂ）第１のＭＨＣポリペプチド、ｃ）タンパク分解により切断可能なリンカー、ｄ
）免疫調節ポリペプチド（例えば、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチド）、ｅ）第２のＭ
ＨＣポリペプチド、及びｆ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む。場合によっては、第１のリ
ーダーペプチド及び第２のリーダーペプチドはβ２－Ｍリーダーペプチドである。場合に
よっては、ヌクレオチド配列は転写制御要素に作動可能に連結される。場合によっては、
転写制御要素は真核細胞で機能的なプロモーターである。
適切なＭＨＣポリペプチドはこれまでに記載されている。場合によっては、第１のＭＨ
Ｃポリペプチドはβ２－ミクログロブリンポリペプチドであり、第２のＭＨＣポリペプチ
ドはＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドである。場合によっては、β２－ミクログロブリン
ポリペプチドは、図６に示されるアミノ酸配列のうちの１つに対して少なくとも８５％の
アミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、ＭＨＣクラスＩ重鎖
ポリペプチドは、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、ＨＬ
Ａ－Ｇ、ＨＬＡ－ＫまたはＨＬＡ－Ｌ重鎖である。場合によっては、ＭＨＣクラスＩ重鎖
ポリペプチドは、図５Ａ～５Ｃのうちの１つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも
８５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、第１のＭＨ
ＣポリペプチドはＭＨＣクラスＩＩアルファ鎖ポリペプチドであり、第２のＭＨＣポリペ
プチドはＭＨＣクラスＩＩベータ鎖ポリペプチドである。
適切なＦｃポリペプチドはこれまでに記載されている。場合によっては、Ｉｇ Ｆｃポ
リペプチドは、ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチド、ＩｇＧ２ Ｆｃポリペプチド、ＩｇＧ３
Ｆｃポリペプチド、ＩｇＧ４ Ｆｃポリペプチド、ＩｇＡ ＦｃポリペプチドまたはＩｇ
Ｍ Ｆｃポリペプチドである。場合によっては、Ｉｇ Ｆｃポリペプチドは、図４Ａ～４
Ｃに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８５％のアミノ酸配列同一性を有するアミ
ノ酸配列を含む。
適切な免疫調節ポリペプチドはこれまでに記載されている。
タンパク分解により切断可能な適切なリンカーはこれまでに記載されている。場合によ
っては、タンパク分解により切断可能なリンカーは、ａ）ＬＥＶＬＦＱＧＰ（配列番号２
９）、ｂ）ＥＮＬＹＴＱＳ（配列番号３０）、ｃ）ＤＤＤＤＫ（配列番号３１）、ｄ）Ｌ
ＶＰＲ（配列番号３２）、及びｅ）ＧＳＧＡＴＮＦＳＬＬＫＱＡＧＤＶＥＥＮＰＧＰ（配
列番号３３）から選択されるアミノ酸配列を含む。
場合によっては、エピトープと第１のＭＨＣポリペプチドとの間のリンカーは第１のＣ
ｙｓ残基を含み、第２のＭＨＣポリペプチドは、第２のＣｙｓ残基をもたらすようにアミ
ノ酸置換を含み、その結果、第１及び第２のＣｙｓ残基がリンカーと第２のＭＨＣポリペ
プチドとの間にジスルフィド結合をもたらす。場合によっては、第１のＭＨＣポリペプチ
ドは第１のＣｙｓ残基をもたらすようにアミノ酸置換を含み、第２のＭＨＣポリペプチド
は第２のＣｙｓ残基をもたらすようにアミノ酸置換を含み、その結果、第１のＣｙｓ残基
及び第２のＣｙｓ残基が、第１のＭＨＣポリペプチドと第２のＭＨＣポリペプチドとの間
にジスルフィド結合をもたらす。
組換え発現ベクター
本開示は、本開示の核酸を含む組換え発現ベクターを提供する。場合によっては、組換
え発現ベクターは非ウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、組換え発現ベク
ターはウイルスコンストラクト、例えば、組換えアデノ随伴ウイルスコンストラクト（例
えば、米国特許第７，０７８，３８７号を参照されたい）、組換えアデノウイルスコンス
トラクト、組換えレンチウイルスコンストラクト、組換えレトロウイルスコンストラクト
、非組込みウイルスベクターなどである。
適切な発現ベクターとしては、限定されないが、ウイルスベクター（例えば、ワクシニ
アウイルス、ポリオウイルス、アデノウイルス（例えば、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅ
ｓｔ Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ３５：２５４３ ２５４９，１９９４、Ｂ
ｏｒｒａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ ６：５１５ ５２４，１９９９、Ｌｉ
ａｎｄ Ｄａｖｉｄｓｏｎ，ＰＮＡＳ ９２：７７００ ７７０４，１９９５、Ｓａｋ
ａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ ５：１０８８ １０９７，１９９
９、ＷＯ９４／１２６４９、ＷＯ９３／０３７６９、ＷＯ９３／１９１９１、ＷＯ９４／
２８９３８、ＷＯ９５／１１９８４及びＷＯ９５／００６５５を参照されたい）、アデノ
随伴ウイルス（例えば、Ａｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ ９：８１
８６，１９９８、Ｆｌａｎｎｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ９４：６９１６ ６９
２１，１９９７、Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ
Ｖｉｓ Ｓｃｉ ３８：２８５７ ２８６３，１９９７、Ｊｏｍａｒｙ ｅｔ ａｌ．，
Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ ４：６８３ ６９０，１９９７、Ｒｏｌｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，
Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ １０：６４１ ６４８，１９９９、Ａｌｉ ｅｔ ａｌ．
，Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ ５：５９１ ５９４，１９９６、Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ
ｉｎ ＷＯ９３／０９２３９、Ｓａｍｕｌｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒ．（１９
８９）６３：３８２２－３８２８、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｒｏｌ．（
１９８８）１６６：１５４－１６５、及びＦｌｏｔｔｅ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ（１９
９３）９０：１０６１３－１０６１７を参照されたい）、ＳＶ４０、単純ヘルペスウイル
ス、ヒト免疫不全ウイルス（例えば、Ｍｉｙｏｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ９４：
１０３１９ ２３，１９９７、Ｔａｋａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ ７
３：７８１２ ７８１６，１９９９を参照されたい）に基づくウイルスベクター）、レト
ロウイルスベクター（例えば、マウス白血病ウイルス、脾臓壊死ウイルス、ならびにラウ
ス肉腫ウイルス、ハーベイ肉腫ウイルス、トリ白血病ウイルス、レンチウイルス、ヒト免
疫不全ウイルス、骨髄増殖性肉腫ウイルス及び乳房腫瘍ウイルスなどのレトロウイルスに
由来するベクター）などが挙げられる。
多数の適切な発現ベクターが当業者に既知であり、多くが市販されている。例として、
真核宿主細胞用：ｐＸＴ１、ｐＳＧ５（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）、ｐＳＶＫ３、ｐＢＰＶ
、ｐＭＳＧ及びｐＳＶＬＳＶ４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）のベクターが提供される。。し
かし、宿主細胞に適合さえすれば、任意の他のベクターを使用することができる。
利用する宿主／ベクター系に応じて、構成的及び誘導性プロモーター、転写エンハンサ
ー要素、転写ターミネータなどを含めたいくつかの適切な転写及び翻訳制御要素を発現ベ
クターで使用することができる（例えば、Ｂｉｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｍｅ
ｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１５３：５１６－５４４を参照されたい）。
いくつかの実施形態では、ＤＮＡ標的化ＲＮＡ及び／または部位特異的修飾ポリペプチ
ドをコードするヌクレオチド配列は、制御要素、例えば、プロモーターなどの転写制御要
素に作動可能に連結される。転写制御要素は、真核細胞、例えば哺乳類細胞、または原核
細胞（例えば、細菌細胞または古細菌細胞）のいずれかで機能的であり得る。いくつかの
実施形態では、ＤＮＡ標的化ＲＮＡ及び／または部位特異的修飾ポリペプチドをコードす
るヌクレオチド配列は、ＤＮＡ標的化ＲＮＡ及び／または部位特異的修飾ポリペプチドを
コードするヌクレオチド配列の発現を原核細胞及び真核細胞の両方で可能にする複数の制
御要素に作動可能に連結される。
適切な真核性プロモーター（真核細胞で機能的なプロモーター）の非限定例としては、
サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）最初期、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）チミジンキナ
ーゼ、初期及び後期ＳＶ４０、レトロウイルスのロングターミナルリピート（ＬＴＲ）な
らびにマウスメタロチオネイン－Ｉ由来のものが挙げられる。適切なベクター及びプロモ
ーターの選択は、十分に当技術分野の通常の技能のレベル内である。発現ベクターは、翻
訳開始のためのリボソーム結合部位及び転写ターミネータも含むことができる。発現ベク
ターは、発現を増幅するための適切な配列を含むこともできる。
遺伝子改変宿主細胞
本開示は、宿主細胞が本開示の核酸で遺伝子改変されている、遺伝子改変宿主細胞を提
供する。
適切な宿主細胞としては、酵母細胞、昆虫細胞及び哺乳類細胞などの真核細胞が挙げら
れる。場合によっては、宿主細胞は哺乳類細胞株の細胞である。適切な哺乳類細胞株とし
ては、ヒト細胞株、非ヒト霊長類細胞株、げっ歯類（例えば、マウス、ラット）細胞株な
どが挙げられる。適切な哺乳類細胞株としては、限定されないが、ＨｅＬａ細胞（例えば
、アメリカ培養細胞株保存機関（ＡＴＣＣ）番号ＣＣＬ－２）、ＣＨＯ細胞（例えば、Ａ
ＴＣＣ番号ＣＲＬ９６１８、ＣＣＬ６１、ＣＲＬ９０９６）、２９３細胞（例えば、ＡＴ
ＣＣ番号ＣＲＬ－１５７３）、ベロ細胞、ＮＩＨ３Ｔ３細胞（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＲ
Ｌ－１６５８）、Ｈｕｈ－７細胞、ＢＨＫ細胞（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ１０）、Ｐ
Ｃ１２細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１７２１）、ＣＯＳ細胞、ＣＯＳ－７細胞（ＡＴＣＣ番
号ＣＲＬ１６５１）、ＲＡＴ１細胞、マウスＬ細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬＩ．３）、ヒト
胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１５７３）、ＨＬＨｅｐＧ２細胞など
が挙げられる。
場合によっては、宿主細胞は、内生のＭＨＣβ２－Ｍを合成しないように遺伝子改変さ
れた哺乳類細胞である。
多量体ポリペプチドの生成方法
本開示は、本開示の多量体ポリペプチドの生成方法を提供する。この方法は、一般に、
多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む組換え発現ベクターで遺伝子改
変されている宿主細胞を培養培地で培養すること、ならびに遺伝子改変宿主細胞及び／ま
たは培養培地から多量体ポリペプチドを単離することを含む。多量体ポリペプチドをコー
ドするヌクレオチド配列を含む組換え発現ベクターで遺伝子改変されている宿主細胞は、
「発現宿主」とも称される。上記のように、場合によっては、本開示の多量体ポリペプチ
ドの個々のポリペプチド鎖は、別々の組換え発現ベクターにコードされる。場合によって
は、本開示の多量体ポリペプチドのすべてのポリペプチド鎖は、単一の組換え発現ベクタ
ーにコードされる。
発現宿主細胞（例えば、発現宿主細胞のライセート）及び／または宿主細胞が培養され
る培養培地からの多量体ポリペプチドの単離は、タンパク質精製の標準的な方法を使用し
て行うことができる。
例えば、ライセートを発現宿主から調製することができ、高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）、排除クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、アフィニティークロマトグラフ
ィーまたは他の精製技法を使用してライセートを精製することができる。あるいは、多量
体ポリペプチドが発現宿主細胞から培養培地中に分泌される場合は、ＨＰＬＣ、排除クロ
マトグラフィー、ゲル電気泳動、アフィニティークロマトグラフィーまたは他の精製技法
を使用して、多量体ポリペプチドを培養培地から精製することができる。場合によっては
、使用される組成物は、生成物の調製及びその精製の方法と関係がある混入物と比べて、
少なくとも８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９５重量％または少なく
とも約９９．５重量％の所望の生成物を含む。ここで、パーセンテージは総タンパク質に
基づき得る。
場合によっては、例えば、多量体ポリペプチドが親和性タグを含む場合は、親和性タグ
の固定化された結合パートナーを使用して、多量体ポリペプチドを精製することができる
。
組成物
本開示は、医薬組成物を含めて、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドを含む組成物を提
供する。本開示は、医薬組成物を含めて、本開示の多量体ポリペプチドを含む組成物を提
供する。本開示は、医薬組成物を含めて、本開示の核酸または組換え発現ベクターを含む
組成物を提供する。
多量体ポリペプチドを含む組成物
本開示の組成物は、本開示の多量体ポリペプチドに加えて、以下の１つまたは複数を含
むことができる。塩、例えば、ＮａＣｌ、ＭｇＣｌ2 、ＫＣｌ、ＭｇＳＯ4 など；緩衝剤
、例えば、トリス緩衝液、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－Ｎ’－（２－エタ
ンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）、２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、
２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸ナトリウム塩（ＭＥＳ）、３－（Ｎ－モルホリ
ノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、Ｎ－トリス［ヒドロキシメチル］メチル－３－ア
ミノプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）など；可溶化剤；デタージェント、例えば、非イオ
ン性デタージェント、例えばＴｗｅｅｎ－２０など；プロテアーゼ阻害剤；グリセロール
などである。
組成物は、医薬的に許容可能な賦形剤を含むことができ、様々な医薬的に許容可能な賦
形剤が当技術分野で既知であり、本明細書で詳細に論じる必要はない。医薬的に許容可能
な賦形剤は、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａ
ｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”，１９ｔｈ Ｅｄ．（１９９５）または最新版、
Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）“Ｒｅｍｉｎ
ｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃ
ｙ”，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆ Ｗｉ
ｌｋｉｎｓ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒ
ｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９９９）Ｈ．Ｃ．Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ
．，ｅｄｓ ７th ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆ Ｗｉｌｋｉ
ｎｓ、及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎ
ｔｓ（２０００）Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，３ｒｄ ｅｄ．Ａｍｅ
ｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃを含めた、様々な刊行物で十分に記載さ
れている。
医薬組成物は、本開示の多量体ポリペプチド及び医薬的に許容可能な賦形剤を含むこと
ができる。場合によっては、対象の医薬組成物は対象への投与に適しており、例えば、無
菌である。例えば、いくつかの実施形態では、対象の医薬組成物はヒト対象への投与に適
しており、例えば、ここでは、組成物は無菌であり、検出可能な発熱物質及び／または他
の毒素を含んでいない。
タンパク質組成物は、他の成分、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース
、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカン、セルロース
、グルコース、ショ糖、マグネシウム、カーボネートなどを含むことができる。組成物は
、生理的条件に近づけるために必要とされる医薬的に許容可能な補助物質、例えば、ｐＨ
調整剤及び緩衝剤、毒性調整剤など、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カ
リウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム、塩酸塩、硫酸塩、溶媒和化合物（例えば、混
合イオン性塩、水、有機物）、水和物（例えば、水）などを含むことができる。
例えば、組成物は、水溶液、粉体、顆粒、錠剤、丸剤、坐剤、カプセル、懸濁液、スプ
レーなどを含むことができる。組成物は、以下に記載の様々な投与経路に応じて製剤化す
ることができる。
本開示の多量体ポリペプチドが（例えば、皮下に、腹腔内に、筋肉内に、及び／または
静脈内に）直接的に組織に注射剤として投与される場合、製剤は、すぐに使える剤形とし
て、または非水性形態（例えば、再構成可能な貯蔵安定性粉末剤）または水性形態、例え
ば、医薬的に許容可能な担体及び賦形剤から構成される液剤として、提供することができ
る。タンパク質含有製剤は、投与後に対象タンパク質の血清半減期を延ばすように提供す
ることもできる。例えば、タンパク質は、コロイドとして調製されたリポソーム製剤、ま
たは血清半減期を延ばすための他の従来の技法で提供することができる。例えば、Ｓｚｏ
ｋａ ｅｔ ａｌ．１９８０ Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｂｉｏｅｎｇ．９：４
６７、米国特許第４，２３５，８７１号、第４，５０１，７２８号及び第４，８３７，０
２８号に記載されているように、リポソームを調製するために様々な方法が利用可能であ
る。制御放出形態または徐放性形態で調製物を提供することもできる。
非経口投与に適した製剤の他の例としては、等張無菌注射液、抗酸化剤、静菌薬及び製
剤を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化
剤及び防腐剤が挙げられる。例えば、対象の医薬組成物は、容器、例えば無菌容器、例え
ば注射器中に存在していてもよい。製剤は、単位用量または多用量の密閉容器、例えば、
アンプル及びバイアル中に提供することができ、注射のために無菌液体賦形剤、例えば水
を使用直前に添加することしか必要としないフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵する
ことができる。即時の注射液及び懸濁液は、無菌の粉末剤、顆粒剤及び錠剤から調製する
ことができる。
製剤中の本開示の多量体ポリペプチドの濃度は、広範に変動する（例えば、重量基準で
、約０．１％未満（通常、約２％または少なくとも２％）～２０％から５０％程度または
それ以上）可能性があり、選択される特定の投与様式及び患者の要求に従って、主として
流体量、粘性及び患者に基づく因子を基に通常選択される。
本開示は、本開示の組成物、例えば液体組成物を含む容器を提供する。容器は、例えば
、注射器、アンプルなどでもよい。場合によっては、容器は無菌である。場合によっては
、容器及び組成物の両方が無菌である。
本開示は、医薬組成物を含めて、本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチドを含む組成物を提
供する。組成物は、ａ）本開示の変異ＩＬ－２ポリペプチド、及びｂ）多量体ポリペプチ
ドについて上述した賦形剤を含むことができる。場合によっては、賦形剤は医薬的に許容
可能な賦形剤である。
核酸または組換え発現ベクターを含む組成物
本開示は、本開示の核酸または組換え発現ベクターを含む組成物、例えば医薬組成物を
提供する。多種多様の医薬的に許容可能な賦形剤が当技術分野で既知であり、本明細書で
詳細に論じる必要はない。医薬的に許容可能な賦形剤は、例えば、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（
２０００）“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ
ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉ
ｌｌｉａｍｓ，＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆ
ｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９９９）Ｈ．Ｃ．
Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ ７th ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉ
ａｍｓ，＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（２０００）Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．
，３rd ｅｄ．Ａｍｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃを含めた、様々な
刊行物に十分に記載されている。
本開示の組成物は、ａ）対象の核酸または組換え発現ベクター、及びｂ）緩衝液、界面
活性剤、抗酸化剤、親水性ポリマー、デキストリン、キレート剤、懸濁化剤、可溶化剤、
増粘剤、安定化剤、静菌剤、湿潤剤及び防腐剤の１つまたは複数を含むことができる。適
切な緩衝液としては、限定されないが、例えば、Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）
－２－アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ－トリ
ス（ヒドロキシメチル）メタン（ビス－トリス）、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラ
ジン－Ｎ’３－プロパンスルホン酸（ＥＰＰＳまたはＨＥＰＰＳ）、グリシルグリシン、
Ｎ－２－ヒドロキシエチルピペラジン－Ｎ’－２－エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、３
－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、ピペラジン－Ｎ，Ｎ’－ビス（
２－エタン－スルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）、炭酸水素ナトリウム、３－（Ｎ－トリス（ヒ
ドロキシメチル）－メチル－アミノ）－２－ヒドロキシ－プロパンスルホン酸）ＴＡＰＳ
Ｏ、（Ｎ－トリス（ヒドロキシメチル）メチル－２－アミノエタンスルホン酸（ＴＥＳ）
、Ｎ－トリス（ヒドロキシメチル）メチル－グリシン（トリシン）、トリス（ヒドロキシ
メチル）－アミノメタン（トリス）などが挙げられる。適切な塩としては、例えば、Ｎａ
Ｃｌ、ＭｇＣｌ2 、ＫＣｌ、ＭｇＳＯ4 などが挙げられる。
本開示の医薬製剤は、本開示の核酸または組換え発現ベクターを約０．００１％～約９
０％（ｗ／ｗ）の量で含むことができる。以下の製剤の説明では、「対象の核酸または組
換え発現ベクター」は、本開示の核酸または組換え発現ベクターを含むと理解される。例
えば、いくつかの実施形態では、対象の製剤は、本開示の核酸または組換え発現ベクター
を含む。
対象の核酸または組換え発現ベクターを、他の化合物または化合物の混合物と混合する
、カプセル化する、コンジュゲートするまたは結合させることができ、そのような化合物
としては、例えば、リポソームまたは受容体標的分子を挙げることができる。対象の核酸
または組換え発現ベクターを、取込み、分配及び／また吸収を助ける１種または複数の成
分と製剤中で組み合わせることができる。
対象の核酸または組換え発現ベクターの組成物は、限定されないが、錠剤、カプセル剤
、ゲルカプセル剤、液体シロップ剤、軟質ゲル剤、坐剤及び浣腸剤などの多くの考えられ
る剤形のうちのいずれかに製剤化することができる。対象の核酸または組換え発現ベクタ
ーの組成物は、水性、非水性または混合媒体の懸濁剤として製剤化することもできる。水
性懸濁剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール及び／また
はデキストランを含めた、懸濁剤の粘性を高める物質をさらに含むことができる。懸濁剤
は、安定化剤を含むこともできる。
対象の核酸または組換え発現ベクターを含む製剤は、リポソーム製剤でもよい。本明細
書で使用する場合、用語「リポソーム」は、球状の二重層（複数可）に配置された両親媒
性脂質から構成される小胞を意味する。リポソームは、親油性材料から形成される膜及び
送達される組成物を含む水性の内部を有する、単層または多層状の小胞である。陽イオン
性リポソームは、負に荷電したＤＮＡ分子と相互作用して安定な複合体を形成することが
できる、正に荷電したリポソームである。ｐＨ感受性であるまたは負に荷電したリポソー
ムは、ＤＮＡとの複合体化ではなく、ＤＮＡを封入すると考えられている。陽イオン性リ
ポソーム及び非陽イオン性リポソームの両方を、対象の核酸または組換え発現ベクターを
送達するために使用することができる。
リポソームは「立体的に安定化した」リポソームも含み、本明細書で使用する場合、こ
の用語は、リポソームに組み込まれた場合に、特殊化した脂質を欠くリポソームと比較し
て循環寿命を高める１種または複数の特殊化した脂質を含むリポソームを指す。立体的に
安定化したリポソームの例は、リポソームの小胞形成脂質部分の一部が１種または複数の
糖脂質を含むか、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分などの１種または複数の親水性
ポリマーで誘導体化されているものである。リポソーム及びその使用は、米国特許第６，
２８７，８６０号にさらに記載されており、これは、参照によりその全体が本明細書に組
み込まれる。
本開示の製剤及び組成物は界面活性剤を含むこともできる。薬物製品、製剤及び乳剤に
おける界面活性剤の使用は当技術分野で周知である。界面活性剤及びその使用は、米国特
許第６，２８７，８６０号にさらに記載されている。
一実施形態では、核酸の効率的な送達をもたらすために、様々な浸透促進剤が含まれる
。細胞膜を超えて非親油性薬物が拡散するのを助けることに加えて、浸透促進剤は、親油
性薬物の透過性も高める。浸透促進剤は、５つの広いカテゴリー、すなわち、界面活性剤
、脂肪酸、胆汁酸塩、キレート剤及び非キレート化非界面活性剤のうちの１つに属するよ
うに分類され得る。浸透促進剤及びその使用は米国特許第６，２８７，８６０号にさらに
記載されており、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
経口投与用の組成物及び製剤としては、粉末剤もしくは顆粒剤、マイクロ粒子剤、ナノ
粒子剤、水もしくは非水性媒体中の懸濁剤もしくは溶液剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤
、サッシェ剤、錠剤またはミニ錠剤が挙げられる。増粘剤、着香剤、希釈剤、乳化剤、分
散助剤または結合剤が望ましい場合もある。適切な経口製剤としては、対象のアンチセン
ス核酸が、１種または複数の浸透促進剤、界面活性剤及びキレート剤とともに投与される
ものが挙げられる。適切な界面活性剤としては、限定されないが、脂肪酸及び／またはそ
のエステルもしくは塩、胆汁酸及び／またはその塩が挙げられる。適切な胆汁酸／塩及び
脂肪酸ならびにその使用は、米国特許第６，２８７，８６０号にさらに記載されている。
浸透促進剤の組み合わせ、例えば、胆汁酸／塩と組み合わせた脂肪酸／塩も適切である。
例示的な適切な組み合わせは、ラウリン酸、カプリン酸及びＵＤＣＡのナトリウム塩であ
る。さらなる浸透促進剤としては、限定されないが、ポリオキシエチレン－９－ラウリル
エーテル及びポリオキシエチレン－２０－セチルエーテルが挙げられる。適切な浸透促進
剤としては、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシド、トリエタノールアミン、Ｎ
，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、２－ピロリドン及びそれ
らの誘導体、テトラヒドロフルフリルアルコールならびにＡＺＯＮＥ（商標）も挙げられ
る。
Ｔ細胞活性の調節方法
本開示は、エピトープ特異的Ｔ細胞の活性を選択的に調節する方法を提供し、この方法
は、Ｔ細胞を本開示の多量体ポリペプチドと接触させることを含み、ここでは、Ｔ細胞を
本開示の多量体ポリペプチドと接触させることが、エピトープ特異的Ｔ細胞の活性を選択
的に調節する。場合によっては、接触はインビトロで起こる。場合によっては、接触はイ
ンビボで起こる。場合によっては、接触はエキソビボで起こる。
場合によっては、例えば、標的Ｔ細胞がＣＤ８+ Ｔ細胞である場合は、多量体ポリペプ
チドは、クラスＩ ＭＨＣポリペプチド（例えば、β２－ミクログロブリン及びクラスＩ
ＭＨＣ重鎖）を含む。場合によっては、例えば、標的Ｔ細胞がＣＤ４+ Ｔ細胞である場
合は、多量体ポリペプチドは、クラスＩＩ ＭＨＣポリペプチド（例えば、クラスＩＩ
ＭＨＣα鎖；クラスＩＩ ＭＨＣβ鎖）を含む。
本開示の多量体ポリペプチドが、活性化ポリペプチドである免疫調節ポリペプチドを含
む場合は、Ｔ細胞を多量体ポリペプチドと接触させることは、エピトープ特異的Ｔ細胞を
活性化する。ある場合には、エピトープ特異的Ｔ細胞はがん細胞に存在するエピトープに
対して特異的なＴ細胞であり、エピトープ特異的Ｔ細胞を多量体ポリペプチドと接触させ
ることは、がん細胞に対するＴ細胞の細胞障害活性を増大させる。ある場合には、エピト
ープ特異的Ｔ細胞はがん細胞に存在するエピトープに対して特異的なＴ細胞であり、エピ
トープ特異的Ｔ細胞を多量体ポリペプチドと接触させることは、エピトープ特異的Ｔ細胞
の数を増加させる。
ある場合には、エピトープ特異的Ｔ細胞は、ウイルス感染細胞に存在するエピトープに
対して特異的なＴ細胞であり、エピトープ特異的Ｔ細胞を多量体ポリペプチドと接触させ
ることは、ウイルス感染細胞に対するＴ細胞の細胞障害活性を増大させる。ある場合には
、エピトープ特異的Ｔ細胞は、ウイルス感染細胞に存在するエピトープに対して特異的な
Ｔ細胞であり、エピトープ特異的Ｔ細胞を多量体ポリペプチドと接触させることは、エピ
トープ特異的Ｔ細胞の数を増加させる。
本開示の多量体ポリペプチドが抑制ポリペプチドである免疫調節ポリペプチドを含む場
合は、Ｔ細胞をこの多量体に接触させることは、エピトープ特異的Ｔ細胞を阻害する。あ
る場合には、エピトープ特異的Ｔ細胞は自己抗原に存在するエピトープに対して特異的な
自己反応性Ｔ細胞であり、接触が自己反応性Ｔ細胞の数を減らす。
共刺激ポリペプチド（例えば、ＩＬ－２）を選択的に送達する方法
本開示は、例えば所与のエピトープに特異的なＴＣＲが標的となるような様式で、選択
Ｔ細胞または選択Ｔ細胞集団に対して共刺激ポリペプチド（ＩＬ－２など）または天然起
源の共刺激ポリペプチドの親和性低下変異体（本明細書に開示のＩＬ－２変異体など）を
送達する方法を提供する。本開示は、本開示の多量体ポリペプチドに存在するエピトープ
に特異的なＴＣＲを有する標的Ｔ細胞に対して共刺激ポリペプチド（ＩＬ－２など）また
は天然起源の共刺激ポリペプチドの親和性低下変異体（本明細書に開示のＩＬ－２変異体
など）を選択的に送達する方法を提供する。方法は、Ｔ細胞集団と、本開示の多量体ポリ
ペプチドとの接触を含む。Ｔ細胞集団は、ｉ）標的Ｔ細胞と、ｉｉ）エピトープに特異的
ではない非標的Ｔ細胞（例えば、エピトープ特異的Ｔ細胞が結合するエピトープ以外のエ
ピトープ（複数可）に特異的なＴ細胞）とを含む混在集団であり得る。エピトープ特異的
Ｔ細胞は、多量体ポリペプチドに存在するエピトープ提示ペプチドに特異的であり、多量
体ポリペプチドによって提供されるペプチドＨＬＡ複合体またはペプチドＭＨＣ複合体に
結合する。Ｔ細胞集団と多量体ポリペプチドとが接触すると、多量体ポリペプチドに存在
するエピトープに特異的なＴ細胞（複数可）に対して、多量体ポリペプチドに存在する共
刺激ポリペプチド（例えば、ＩＬ－２またはＩＬ－２の親和性低下変異体）が選択的に送
達される。
したがって、本開示は、共刺激ポリペプチド（ＩＬ－２など）もしくは天然起源の共刺
激ポリペプチドの親和性低下変異体（本明細書に開示のＩＬ－２変異体など）、または両
方の組み合わせを標的Ｔ細胞に選択的に送達する方法を提供し、この方法は、混在Ｔ細胞
集団と、本開示の多量体ポリペプチドとの接触を含む。混在Ｔ細胞集団は、標的Ｔ細胞及
び非標的Ｔ細胞を含む。標的Ｔ細胞は、多量体ポリペプチド中に存在するエピトープに特
異的である。混在Ｔ細胞集団と本開示の多量体ポリペプチドとが接触すると、多量体ポリ
ペプチド中に存在する共刺激ポリペプチド（複数可）が標的Ｔ細胞に送達される。
例えば、ｉ）多量体ポリペプチドに存在するエピトープに特異的な標的Ｔ細胞（複数可
）、及びｉｉ）非標的Ｔ細胞（複数可）（例えば、多量体ポリペプチドに存在するエピト
ープではない第２のエピトープ（複数可）に特異的なＴ細胞（複数可）を含むＴ細胞集団
と、本開示の多量体ポリペプチドとの接触が実施される。集団との接触の結果、多量体ポ
リペプチドに存在する共刺激ポリペプチド（複数可）（例えば、天然起源の共刺激ポリペ
プチド（例えば、天然起源のＩＬ－２）または天然起源の共刺激ポリペプチドの親和性低
下変異体（例えば、本明細書に開示のＩＬ－２変異体））が標的Ｔ細胞に選択的に送達さ
れる。したがって、例えば、多量体ポリペプチドに結合する非標的Ｔ細胞の割合は、５０
％未満、４０％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、
５％未満、または４％未満、３％未満、２％未満、もしくは１％未満であり、結果として
、非標的Ｔ細胞には共刺激ポリペプチド（例えば、ＩＬ－２またはＩＬ－２変異体）が送
達されない。
場合によっては、Ｔ細胞集団はインビトロのものであり、本開示の多量体ポリペプチド
に対する標的Ｔ細胞集団の生物学的応答（例えば、Ｔ細胞の活性化及び／または増殖及び
／または表現型分化）は、インビトロの培養の状況下で誘発される。例えば、個体から混
在Ｔ細胞集団を得ることができ、多量体ポリペプチドとインビトロで接触させることがで
きる。そのような接触は、定義された用量（複数可）及び／または曝露スケジュール（複
数可）での曝露にＴ細胞集団を１回または複数回供することを含み得る。場合によっては
、当該接触の結果、Ｔ細胞集団に含まれる標的Ｔ細胞が選択的に結合／活性化及び／また
は増殖し、活性化及び／または増殖した標的Ｔ細胞集団が生じる。一例として、混在Ｔ細
胞集団は、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）であり得る。例えば、標準的な採血及びＰＢＭＣ濃
縮手法によって患者からＰＢＭＣを得た後、標準的なリンパ球培養条件下で０．１～１０
００ｎＭの本開示の多量体ポリペプチドに曝露することができる。定義された用量及びス
ケジュールでの混在Ｔ細胞集団の曝露の前、間、及び後の時点で、インビトロの培養にお
ける標的Ｔ細胞の存在量を、特定のペプチド－ＭＨＣ多量体及び／または表現型マーカー
及び／または機能活性（例えば、サイトカインＥＬＩＳｐｏｔアッセイ）によって監視す
ることができる。場合によっては、抗原特異的な細胞の存在量及び／または表現型がイン
ビトロで最適化された時点で、活性化及び／または増殖した標的Ｔ細胞集団のすべてまた
は一部が個体（混在Ｔ細胞集団の取得元である個体）に投与される。
場合によっては、Ｔ細胞集団は、インビトロのものである。例えば、個体から混在Ｔ細
胞集団が得られ、本開示の多量体ポリペプチドとのインビトロの接触に供される。そのよ
うな接触（インビトロの細胞培養の状況下で、定義された用量（複数可）及び／または曝
露スケジュール（複数可）での曝露にＴ細胞を１回または複数回供することを含み得る）
は、多量体ポリペプチドによって提示されたエピトープに特異的なＴ細胞を混在Ｔ細胞集
団が含むか否かを決定するために使用することができる。多量体ポリペプチドのエピトー
プに特異的なＴ細胞の存在は、混在Ｔ細胞集団を含む試料をアッセイすることによって決
定でき、当該Ｔ細胞集団は、エピトープに特異的ではないＴ細胞（非標的Ｔ細胞）を含む
と共に、エピトープに特異的なＴ細胞（標的Ｔ細胞）を含み得る。標的Ｔ細胞の活性化及
び／または増殖を検出するために既知のアッセイを使用することができ、それにより個体
に存在するＴ細胞に結合するエピトープを特定の多量体ポリペプチド（ｓｙｎＴａｃ）が
有するか否か、ひいては、その個体に対する治療組成物としての潜在的用途を多量体ポリ
ペプチドが有するか否かを決定できるエクスビボアッセイがもたらされ得る。標的Ｔ細胞
の活性化及び／または増殖を検出するための適切な既知のアッセイには、例えば、Ｔ細胞
の表現型及び／または抗原特異性及び／または増殖をフローサイトメトリーによって特徴
付けることが含まれる。エピトープ特異的Ｔ細胞の存在を検出するためのそのようなアッ
セイ（例えば、コンパニオン診断）は、多量体ポリペプチドが選択的に標的Ｔ細胞に結合
／を活性化及び／または増殖させているか否かを決定するための追加のアッセイ（例えば
、エフェクターサイトカインＥＬＩＳｐｏｔアッセイ）及び／または適切な対照（例えば
、抗原特異的及び抗原非特異的な多量体ペプチド－ＨＬＡ染色試薬）をさらに含み得る。
したがって、例えば、本開示は、個体から得られた混在Ｔ細胞集団において目的エピトー
プに結合する標的Ｔ細胞の存在を検出する方法を提供し、この方法は、ａ）混在Ｔ細胞集
団と本開示の多量体ポリペプチドとのインビトロの接触であって、多量体ポリペプチドが
目的エピトープを含む接触と、ｂ）当該接触に応答したＴ細胞の活性化及び／または増殖
の検出であって、Ｔ細胞の活性化及び／または増殖が標的Ｔ細胞の存在を示す検出と、を
含む。あるいは、及び／またはさらに、多量体ポリペプチドを使用することで所望のＴ細
胞集団が活性化及び／または増殖（ｅｘｐａｎｓｉｏｎ）（増殖（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔ
ｉｏｎ））するのであれば、活性化／増殖したＴ細胞を含むＴ細胞集団のすべてまたは一
部を、治療剤として個体に投与し戻すことができる。
場合によっては、Ｔ細胞集団は、個体におけるインビボのものである。そのような場合
、共刺激ポリペプチド（例えば、ＩＬ－２または親和性低下ＩＬ－２）をエピトープ特異
的Ｔ細胞に選択的に送達するための本開示の方法は、多量体ポリペプチドを個体に投与す
ることを含む。
共刺激ポリペプチド（例えば、ＩＬ－２または親和性低下ＩＬ－２）が選択的に送達さ
れるエピトープ特異的Ｔ細胞は、本明細書では「標的Ｔ細胞」とも称される。場合によっ
ては、標的Ｔ細胞は、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）である。場合によっては、Ｔｒｅｇは、
自己反応性Ｔ細胞の活性を抑制または抑止する。
場合によっては、標的Ｔ細胞は、細胞傷害性Ｔ細胞である。例えば、標的Ｔ細胞は、が
んエピトープ（例えば、がん細胞によって提示されるエピトープ）に特異的な細胞傷害性
Ｔ細胞であり得る。
治療方法
本開示は、個体においてエピトープ特異的Ｔ細胞の活性を選択的に調節する方法を提供
し、この方法は、個体においてエピトープ特異的Ｔ細胞の活性を選択的に調節するために
有効な量の本開示の多量体ポリペプチドまたは多量体ポリペプチドをコードする１種また
は複数の核酸を個体に投与することを含む。場合によっては、本開示の治療方法は、本開
示の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む１種または複数の組換え発
現ベクターをそれらを必要とする個体に投与することを含む。場合によっては、本開示の
治療方法は、本開示の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む１種また
は複数のｍＲＮＡ分子をそれらを必要とする個体に投与することを含む。場合によっては
、本開示の治療方法は、本開示の多量体ポリペプチドをそれらを必要とする個体に投与す
ることを含む。
本開示は、個体においてエピトープ特異的Ｔ細胞の活性を選択的に調節する方法を提供
し、この方法は、有効量の、本開示の多量体ポリペプチドまたは多量体ポリペプチドをコ
ードするヌクレオチド配列を含む１種もしくは複数の核酸（例えば、発現ベクター、ｍＲ
ＮＡなど）を個体に投与することを含み、ここでは、多量体ポリペプチドは、個体におい
てエピトープ特異的Ｔ細胞の活性を選択的に調節する。エピトープ特異的Ｔ細胞の活性を
選択的に調節することは、個体において疾患または障害を治療することができる。したが
って、本開示は、有効量の本開示の多量体ポリペプチドをそれらを必要とする個体に投与
することを含む治療方法を提供する。
場合によっては、免疫調節ポリペプチドは活性化ポリペプチドであり、多量体ポリペプ
チドはエピトープ特異的Ｔ細胞を活性化する。場合によっては、エピトープはがん関連エ
ピトープであり、多量体ポリペプチドはがん関連エピトープに対して特異的なＴ細胞の活
性を高める。
本開示は、個体においてがんを治療する方法を提供し、この方法は、有効量の、本開示
の多量体ポリペプチドまたは多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む１
種もしくは複数の核酸（例えば、発現ベクター、ｍＲＮＡなど）を個体に投与することを
含み、ここでは、多量体ポリペプチドはがんエピトープであるＴ細胞エピトープを含み、
多量体ポリペプチドは、本明細書に記載の刺激性免疫調節ポリペプチドを１つまたは複数
含む。場合によっては、多量体ポリペプチドの「有効量」は、それらを必要とする個体に
１または複数用量で投与される場合に、個体においてがん細胞の数を減らす量である。例
えば、場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドの「有効量」は、それらを必要とす
る個体に１または複数用量で投与される場合に、多量体ポリペプチドの投与前の、または
多量体ポリペプチドを用いる投与がない状態の個体におけるがん細胞の数と比較して、個
体において、がん細胞の数を少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、
少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくと
も６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または少なくとも９
５％減らす量である。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドの「有効量」は、そ
れらを必要とする個体に１または複数用量で投与される場合に、個体において、がん細胞
の数を検出不能レベルまで減らす量である。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチ
ドの「有効量」は、それらを必要とする個体に１または複数用量で投与される場合に、個
体において、腫瘍量を低減する量である。例えば、場合によっては、本開示の多量体ポリ
ペプチドの「有効量」は、それらを必要とする個体に１または複数用量で投与される場合
に、多量体ポリペプチドの投与前の、または多量体ポリペプチドを用いる投与がない状態
の個体における腫瘍量と比較して、個体において、腫瘍量を少なくとも１０％、少なくと
も１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％
、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なく
とも９０％または少なくとも９５％低減する量である。場合によっては、本開示の多量体
ポリペプチドの「有効量」は、それらを必要とする個体に１または複数用量で投与される
場合に、個体の生存期間を延ばす量である。例えば、場合によっては、本開示の多量体ポ
リペプチドの「有効量」は、それらを必要とする個体に１または複数用量で投与される場
合に、多量体ポリペプチドを用いる投与がない状態の個体の期待される生存期間と比較し
て、個体の生存期間を少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、３か月
～６か月、６か月～１年、１年～２年、２年～５年、５年～１０年または１０年超延ばす
量である。
ある場合には、エピトープ特異的Ｔ細胞はウイルス感染細胞に存在するエピトープに対
して特異的なＴ細胞であり、エピトープ特異的Ｔ細胞を多量体ポリペプチドと接触させる
ことは、ウイルス感染細胞に対するＴ細胞の細胞障害活性を増大させる。ある場合には、
エピトープ特異的Ｔ細胞はウイルス感染細胞に存在するエピトープに対して特異的なＴ細
胞であり、エピトープ特異的Ｔ細胞を多量体ポリペプチドと接触させることは、エピトー
プ特異的Ｔ細胞の数を増加させる。
したがって、本開示は、個体においてウイルス感染を治療する方法を提供し、この方法
は、有効量の、本開示の多量体ポリペプチドまたは多量体ポリペプチドをコードするヌク
レオチド配列を含む１種もしくは複数の核酸を個体に投与することを含み、ここでは、多
量体ポリペプチドはウイルスエピトープであるＴ細胞エピトープを含み、多量体ポリペプ
チドは、本明細書に記載の刺激性免疫調節ポリペプチドを１つまたは複数含む。場合によ
っては、多量体ポリペプチドの「有効量」は、それらを必要とする個体に１または複数用
量で投与される場合に、個体においてウイルス感染細胞の数を減らす量である。例えば、
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドの「有効量」は、それらを必要とする個体
に１または複数用量で投与される場合に、多量体ポリペプチドの投与前の、または多量体
ポリペプチドを用いる投与がない状態の個体におけるウイルス感染細胞の数と比較して、
個体においてウイルス感染細胞の数を少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも
２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、
少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または少な
くとも９５％減らす量である。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドの「有効量
」は、それらを必要とする個体に１または複数用量で投与される場合に、個体においてウ
イルス感染細胞の数を検出不能レベルまで減らす量である。
したがって、本開示は、個体において感染を治療する方法を提供し、この方法は、有効
量の、本開示の多量体ポリペプチドまたは多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド
配列を含む１種もしくは複数の核酸を個体に投与することを含み、ここでは、多量体ポリ
ペプチドは、病原体関連エピトープであるＴ細胞エピトープを含み、多量体ポリペプチド
は、本明細書に記載の刺激性免疫調節ポリペプチドを１つまたは複数含む。場合によって
は、多量体ポリペプチドの「有効量」は、それらを必要とする個体に１または複数用量で
投与される場合に、個体において病原体の数を減らす量である。例えば、場合によっては
、本開示の多量体ポリペプチドの「有効量」は、それらを必要とする個体に１または複数
用量で投与される場合に、多量体ポリペプチドの投与前の、または多量体ポリペプチドを
用いる投与がない状態の個体における病原体の数と比較して、個体において、病原体の数
を少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なく
とも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０
％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または少なくとも９５％減らす量である。場合
によっては、本開示の多量体ポリペプチドの「有効量」は、それらを必要とする個体に１
または複数用量で投与される場合に、個体において病原体の数を検出不能レベルまで減ら
す量である。病原体としては、ウイルス、細菌、原生動物などが挙げられる。
場合によっては、免疫調節ポリペプチドは抑制ポリペプチドであり、多量体ポリペプチ
ドはエピトープ特異的Ｔ細胞の活性を阻害する。場合によっては、エピトープは自己エピ
トープであり、多量体ポリペプチドは自己エピトープに対して特異的なＴ細胞の活性を選
択的に阻害する。
本開示は、個体において自己免疫障害を治療する方法を提供し、この方法は、有効量の
、本開示の多量体ポリペプチドまたは多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列
を含む１種もしくは複数の核酸を個体に投与することを含み、ここでは、多量体ポリペプ
チドは自己エピトープであるＴ細胞エピトープを含み、多量体ポリペプチドは、抑制免疫
調節ポリペプチドを含む。場合によっては、多量体ポリペプチドの「有効量」は、それら
を必要とする個体に１または複数用量で投与される場合に、多量体ポリペプチドの投与前
の、または多量体ポリペプチドを用いる投与がない状態の個体における自己反応性Ｔ細胞
の数と比較して、自己反応性Ｔ細胞の数を少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なく
とも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０
％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または
少なくとも９５％減らす量である。場合によっては、多量体ポリペプチドの「有効量」は
、それらを必要とする個体に１または複数用量で投与される場合に、個体においてＴｈ２
サイトカインの生成を低減させる量である。場合によっては、多量体ポリペプチドの「有
効量」は、それらを必要とする個体に１または複数用量で投与される場合に、個体におい
て自己免疫疾患に付随する１つまたは複数の症状を回復させる量である。
上述したように、場合によっては、対象の治療方法の実施において、本開示の多量体ポ
リペプチドは、それ自体がポリペプチドとしてそれらを必要とする個体に投与される。他
の場合では、対象の治療方法の実施において、本開示の多量体ポリペプチドをコードする
１種または複数のヌクレオチド配列を含む核酸がそれらを必要とする個体に投与される。
したがって、他の場合では、本開示の１種または複数の核酸、例えば、本開示の１種また
は複数の組換え発現ベクターがそれらを必要とする個体に投与される。
製剤
適切な製剤はこれまでに記載され、適切な製剤は医薬的に許容可能な賦形剤を含む。場
合によっては、適切な製剤は、ａ）本開示の多量体ポリペプチド、及びｂ）医薬的に許容
可能な賦形剤を含む。場合によっては、適切な製剤は、ａ）本開示の多量体ポリペプチド
をコードするヌクレオチド配列を含む核酸、及びｂ）医薬的に許容可能な賦形剤を含み、
ある場合には、核酸はｍＲＮＡである。場合によっては、適切な製剤は、ａ）本開示の多
量体ポリペプチドの第１のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む第１の核酸
、ｂ）本開示の多量体ポリペプチドの第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列
を含む第２の核酸、及びｃ）医薬的に許容可能な賦形剤を含む。場合によっては、適切な
製剤は、ａ）本開示の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む組換え発
現ベクター、及びｂ）医薬的に許容可能な賦形剤を含む。場合によっては、適切な製剤は
、ａ）本開示の多量体ポリペプチドの第１のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列
を含む第１の組換え発現ベクター、ｂ）本開示の多量体ポリペプチドの第２のポリペプチ
ドをコードするヌクレオチド配列を含む第２の組換え発現ベクター、及びｃ）医薬的に許
容可能な賦形剤を含む。
適切な医薬的に許容可能な賦形剤はこれまでに記載されている。
投薬量
適切な投薬量は、様々な臨床因子に基づいて、主治医または資格を有する他の医療関係
者が決定することができる。医学分野で周知であるように、任意のある患者に対する投薬
量は、患者のサイズ、体表面積、年齢、投与される特定のポリペプチドまたは核酸、患者
の性別、投与の時間及び経路、全体的な健康状態ならびに同時に投与される他の薬物を含
めた、多くの因子に依存する。本開示の多量体ポリペプチドは、投与あたり１ｎｇ／ｋｇ
体重～２０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ体重～１０ｍｇ／ｋｇ体重、例え
ば、０．５ｍｇ／ｋｇ体重～５ｍｇ／ｋｇ体重の間の量で投与することができるが、特に
前述の因子を考慮すれば、この例示的範囲より低いまたは高い用量が想定される。レジメ
ンが持続注入である場合は、これはまた、１μｇ～１０ｍｇ／キログラム体重／分の範囲
でもよい。本開示の多量体ポリペプチドは、約１ｍｇ／ｋｇ体重～５０ｍｇ／ｋｇ体重の
量で投与することができ、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ体重～約５ｍｇ／ｋｇ体重、約５ｍｇ
／ｋｇ体重～約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約１０ｍｇ／ｋｇ体重～約１５ｍｇ／ｋｇ体重、約
１５ｍｇ／ｋｇ体重～約２０ｍｇ／ｋｇ体重、約２０ｍｇ／ｋｇ体重～約２５ｍｇ／ｋｇ
体重、約２５ｍｇ／ｋｇ体重～約３０ｍｇ／ｋｇ体重、約３０ｍｇ／ｋｇ体重～約３５ｍ
ｇ／ｋｇ体重、約３５ｍｇ／ｋｇ体重～約４０ｍｇ／ｋｇ体重、または約４０ｍｇ／ｋｇ
体重～約５０ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与することができる。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドの適切な用量は、０．０１μｇ～１００
ｇ／ｋｇ体重、０．１μｇ～１０ｇ／ｋｇ体重、１μｇ～１ｇ／ｋｇ体重、１０μｇ～１
００ｍｇ／ｋｇ体重、１００μｇ～１０ｍｇ／ｋｇ体重または１００μｇ～１ｍｇ／ｋｇ
体重である。体液または組織における投与される薬剤の測定した滞留時間及び濃度に基づ
いて、当業者は投薬の反復速度を容易に推定することができる。成功した治療に続いて、
病態の再発を予防するために、維持療法を患者に受けさせることが望ましい場合もあり、
ここでは、本開示の多量体ポリペプチドは、０．０１μｇ～１００ｇ／ｋｇ体重、０．１
μｇ～１０ｇ／ｋｇ体重、１μｇ～１ｇ／ｋｇ体重、１０μｇ～１００ｍｇ／ｋｇ体重、
１００μｇ～１０ｍｇ／ｋｇ体重または１００μｇ～１ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の維持量で
投与される。
当業者は、特定の多量体ポリペプチド、症状の重症度及び副作用に対する対象の感受性
に応じて、用量レベルが変動し得ることを容易に認識する。所与の化合物に対する好まし
い投薬量は、様々な手段で当業者によって容易に決定される。
いくつかの実施形態では、複数回用量の本開示の多量体ポリペプチド、本開示の核酸ま
たは本開示の組換え発現ベクターが投与される。本開示の多量体ポリペプチド、本開示の
核酸または本開示の組換え発現ベクターの投与頻度は、様々な因子のうちのいずれか、例
えば、症状の重症度などに応じて変動し得る。例えば、いくつかの実施形態では、本開示
の多量体ポリペプチド、本開示の核酸または本開示の組換え発現ベクターは、月１回、月
２回、月３回、隔週（ｑｏｗ）、週１回（ｑｗ）、週２回（ｂｉｗ）、週３回（ｔｉｗ）
、週４回、週５回、週６回、隔日（ｑｏｄ）、１日１回（ｑｄ）、１日２回（ｑｉｄ）ま
たは１日３回（ｔｉｄ）投与される。
本開示の多量体ポリペプチド、本開示の核酸または本開示の組換え発現ベクターの投与
の持続期間、例えば、本開示の多量体ポリペプチド、本開示の核酸または本開示の組換え
発現ベクターが投与される期間は、様々な因子のうちのいずれか、例えば、患者の応答な
どに応じて変動し得る。例えば、本開示の多量体ポリペプチド、本開示の核酸または本開
示の組換え発現ベクターは、約１日～約１週、約２週～約４週、約１か月～約２か月、約
２か月～約４か月、約４か月～約６か月、約６か月～約８か月、約８か月～約１年、約１
年～約２年、または約２年～約４年、またはそれ以上に及ぶ期間にわたって投与すること
ができる。
投与経路
活性薬剤（本開示の多量体ポリペプチド、本開示の核酸または本開示の組換え発現ベク
ター）は、インビボ及びエキソビボの方法を含めた、薬物送達に適した任意の利用可能な
方法及び経路、ならびに全身的及び局部的投与経路を使用して、個体に投与される。
従来の医薬的に許容可能な投与経路としては、腫瘍内、腫瘍周囲、筋肉内、気管内、頭
蓋内、皮下、皮内、局所適用、静脈内、動脈内、直腸、経鼻、経口ならびに他の経腸及び
非経口投与経路が挙げられる。投与経路は、必要であれば、多量体ポリペプチド及び／ま
たは所望の効果に応じて、組み合わせることができ、または調整することができる。本開
示の多量体ポリペプチドまたは本開示の核酸もしくは組換え発現ベクターは、単回用量ま
たは複数回用量で投与することができる。
いくつかの実施形態では、本開示の多量体ポリペプチド、本開示の核酸または本開示の
組換え発現ベクターは静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の多量体ポ
リペプチド、本開示の核酸または本開示の組換え発現ベクターは筋肉内に投与される。い
くつかの実施形態では、本開示の多量体ポリペプチド、本開示の核酸または本開示の組換
え発現ベクターは局部的に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の多量体ポリペ
プチド、本開示の核酸または本開示の組換え発現ベクターは腫瘍内に投与される。いくつ
かの実施形態では、本開示の多量体ポリペプチド、本開示の核酸または本開示の組換え発
現ベクターは腫瘍周囲に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の多量体ポリペプ
チド、本開示の核酸または本開示の組換え発現ベクターは頭蓋内に投与される。いくつか
の実施形態では、本開示の多量体ポリペプチド、本開示の核酸または本開示の組換え発現
ベクターは皮下に投与される。
いくつかの実施形態では、本開示の多量体ポリペプチドは静脈内に投与される。いくつ
かの実施形態では、本開示の多量体ポリペプチドは筋肉内に投与される。いくつかの実施
形態では、本開示の多量体ポリペプチドは局部的に投与される。いくつかの実施形態では
、本開示の多量体ポリペプチドは腫瘍内に投与される。いくつかの実施形態では、本開示
の多量体ポリペプチドは腫瘍周囲に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の多量
体ポリペプチドは頭蓋内に投与される。いくつかの実施形態では、多量体ポリペプチドは
皮下に投与される。
本開示の多量体ポリペプチド、本開示の核酸または本開示の組換え発現ベクターは、全
身的または局部的経路を含めた、従来の薬物の送達に適した任意の利用可能な従来の方法
及び経路を使用して、宿主に投与することができる。一般に、本開示の方法における使用
が企図される投与経路としては、必ずしも限定されるわけではないが、経腸、非経口、及
び吸入による経路が挙げられる。
吸入投与以外の非経口投与経路としては、必ずしも限定されるわけではないが、局所、
経皮、皮下、筋肉内、眼窩内、嚢内、髄腔内、胸骨内、腫瘍内、腫瘍周囲及び静脈内経路
、すなわち、消化管経由以外の任意の投与経路が挙げられる。非経口投与は、本開示の多
量体ポリペプチド、本開示の核酸または本開示の組換え発現ベクターの全身的または局部
的送達をもたらすために行うことができる。全身的送達が所望される場合に、投与は、典
型的には、侵襲的または全身的に吸収される、医薬調製物の局所または粘膜投与を含む。
治療に適する対象
本開示の方法による治療に適する対象としては、がんを有すると診断された個体、がん
を治療したが、治療に応答することができなかった個体、及びがんを治療し、初期に応答
したが、その後に治療に対して抵抗性になった個体を含めた、がんを有する個体が挙げら
れる。本開示の方法による治療に適する対象としては、感染を有すると診断された個体、
及び感染を治療したが、治療に応答することができなかった個体を含めた、感染（例えば
、病原体、例えば、細菌、ウイルス、原生動物などによる感染）を有する個体が挙げられ
る。本開示の方法による治療に適する対象としては、細菌感染を有すると診断された個体
、及び細菌感染を治療したが、治療に応答することができなかった個体を含めた、細菌感
染を有する個体が挙げられる。本開示の方法による治療に適する対象としては、ウイルス
感染を有すると診断された個体、及びウイルス感染を治療したが、治療に応答することが
できなかった個体を含めた、ウイルス感染を有する個体が挙げられる。本開示の方法によ
る治療に適する対象としては、自己免疫疾患を有すると診断された個体、及び自己免疫疾
患を治療したが、治療に応答することができなかった個体を含めた、自己免疫疾患を有す
る個体が挙げられる。
場合によっては、例えば、エピトープがＨＰＶエピトープである場合、本開示の方法で
の治療に適した対象は、ＨＰＶと関連するがんまたはＨＰＶ起因性のがんを有すると診断
されたことがある個体である。ＨＰＶと関連するがんまたはＨＰＶ起因性のがんとしては
、例えば、頭頸部癌、子宮頸癌、及び生殖肛門癌（ｇｅｎｉｔｏａｎａｌ ｃａｎｃｅｒ
）が挙げられる。
本開示の非限定的な態様の例
上記の本発明の対象の態様は、実施形態を含めて、単独で有利であるか、または１つも
しくは複数の他の態様もしくは実施形態と組み合わせて有利であり得る。前述の説明を限
定するものではないが、本開示のある特定の非限定的な態様が１～１３２の番号を付けて
以下に提供される。本開示を読めば当業者には明らかであろうが、個別に番号付けされた
態様のそれぞれを使用するか、または個別に番号付けされた態様のそれぞれを、個別に番
号付けされた先行態様もしくは後述態様のいずれかと組み合わせることができる。これは
、態様のすべてのそのような組み合わせを支援することが意図されたものであり、以下に
明示的に提供される態様の組み合わせに限定されるものではない。
態様１．
配列番号１に示されるものに対して少なくとも８５％のアミノ酸配列同一性を有するア
ミノ酸配列を含む変異ＩＬ－２ポリペプチドであって、前記変異ＩＬ－２ポリペプチドが
、配列番号１に示されるものと比較して１つまたは複数のアミノ酸置換を有し、前記変異
ＩＬ－２ポリペプチドが、図３Ａ～３Ｃに示されるアミノ酸配列を有するアルファポリペ
プチド、ベータポリペプチド、及びガンマポリペプチドを含むＩＬ－２受容体（ＩＬ－２
Ｒ）に対する配列番号１に示されるＩＬ－２アミノ酸配列の結合親和性と比較して、前記
ＩＬ－２Ｒに対する結合親和性の低下を示す、変異ＩＬ－２ポリペプチド。
態様２．
前記変異体が、Ｅ１５、Ｈ１６、Ｄ２０、Ｆ４２、Ｙ４５、及びＱ１２６のうちの１つ
または複数の置換を含む、態様１に記載の変異ＩＬ－２ポリペプチド。
態様３．
前記変異免疫調節ポリペプチドが示す結合親和性は、配列番号１に示されるＩＬ－２ア
ミノ酸配列が前記ＩＬ－２Ｒに対して示す結合親和性の１０％未満～５０％未満である、
態様１または態様２に記載の変異ＩＬ－２ポリペプチド。
態様４．
前記変異体が、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＬｅｕでのＦ４２の置換を含
む、態様１～３のいずれか１つに記載の変異ＩＬ－２ポリペプチド。
態様５．
前記変異体が、Ｆ４２及びＤ２０の置換またはＦ４２及びＨ１６の置換を含む、態様１
～３のいずれか１つに記載の変異Ｉ
及びＹ４５の置換を含むか、または前記変異体が、Ｆ４２、Ｈ１６、及びＱ１２６の置換
Ｌ－２ポリペプチド。
態様６．
前記変異体が、Ｆ４２、Ｄ２０、を含む、態様１～３のいずれか１つに記載の変異ＩＬ
－２ポリペプチド。
態様７．
ａ）
ｉ）エピトープ、及び
ｉｉ）第１の主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）ポリペプチド
をＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、
ｂ）
ｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
ｉｉ）任意選択の免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチドまたは非Ｉｇ骨格
をＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドと、
を含む多量体ポリペプチドであって、
前記多量体ポリペプチドが、１つまたは複数の免疫調節ドメインを含み、前記１つまた
は複数の免疫調節ドメインが、
Ａ）前記第１のポリペプチドのＣ末端、
Ｂ）前記第２のポリペプチドのＮ末端、
Ｃ）前記第２のポリペプチドのＣ末端、または
Ｄ）前記第１のポリペプチドのＣ末端及び前記第２のポリペプチドのＮ末端
に位置し、
前記免疫調節ドメインの少なくとも１つが、天然起源の共刺激タンパク質の変異体であ
り、前記変異体が、その対応共刺激タンパク質に対する前記天然起源の共刺激タンパク質
の親和性と比較して、前記対応共刺激タンパク質に対する親和性の低下を示す、多量体ポ
リペプチド。
態様８．
ａ）
ｉ）エピトープ、及び
ｉｉ）第１の主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）ポリペプチド
をＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、
ｂ）
ｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
ｉｉ）任意選択の免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチドまたは非Ｉｇ骨格
をＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドと、
を含む多量体ポリペプチドであって、
前記多量体ポリペプチドが、１つまたは複数の免疫調節ドメインを含み、前記１つまた
は複数の免疫調節ドメインが、
Ａ）前記第１のポリペプチドのＣ末端、
Ｂ）前記第２のポリペプチドのＮ末端、
Ｃ）前記第２のポリペプチドのＣ末端、または
Ｄ）前記第１のポリペプチドのＣ末端及び前記第２のポリペプチドのＮ末端
に位置し、
前記１つまたは複数の免疫調節ドメインの少なくとも１つが、態様１～６のいずれか１
つに記載の変異ＩＬ－２ポリペプチドであり、
前記多量体ポリペプチドが、図３Ａ～３Ｃに示されるアミノ酸配列を有するアルファポ
リペプチド、ベータポリペプチド、及びガンマポリペプチドを含むＩＬ－２受容体（ＩＬ
－２Ｒ）に対する配列番号１に示されるＩＬ－２アミノ酸配列を含む対照多量体ポリペプ
チドの結合親和性と比較して、前記ＩＬ－２Ｒポリペプチドに対する結合親和性の低下を
示す、多量体ポリペプチド。
態様９．
ａ）前記第１のポリペプチドが、
ｉ）前記エピトープ、
ｉｉ）前記第１のＭＨＣポリペプチド、及び
ｉｉｉ）前記変異ＩＬ－２ポリペプチド
をＮ末端からＣ末端の順序で含み、
ｂ）前記第２のポリペプチドが、
ｉ）前記第２のＭＨＣポリペプチド、及び
ｉｉ）前記Ｉｇ Ｆｃポリペプチド
をＮ末端からＣ末端の順序で含む、
態様８に記載の多量体ポリペプチド。
態様１０．
ａ）前記第１のポリペプチドが、
ｉ）前記エピトープ、及び
ｉｉ）前記第１のＭＨＣポリペプチド
をＮ末端からＣ末端の順序で含み、
ｂ）前記第２のポリペプチドが、
ｉ）前記変異ＩＬ－２ポリペプチド、
ｉｉ）前記第２のＭＨＣポリペプチド、及び
ｉｉｉ）前記Ｉｇ Ｆｃポリペプチド
をＮ末端からＣ末端の順序で含む、
態様８に記載の多量体ポリペプチド。
態様１１．
ａ）前記第１のポリペプチドが、
ｉ）前記エピトープ、及び
ｉｉ）前記第１のＭＨＣポリペプチド
をＮ末端からＣ末端の順序で含み、
ｂ）前記第２のポリペプチドが、
ｉ）前記第２のＭＨＣポリペプチド、及び
ｉｉ）前記変異ＩＬ－２ポリペプチド
をＮ末端からＣ末端の順序で含む、
態様８に記載の多量体ポリペプチド。
態様１２．
ａ）前記第１のポリペプチドが、
ｉ）前記エピトープ、及び
ｉｉ）前記第１のＭＨＣポリペプチド
をＮ末端からＣ末端の順序で含み、
ｂ）第２のポリペプチドが、
ｉ）前記変異ＩＬ－２ポリペプチド、及び
ｉｉ）前記第２のＭＨＣポリペプチド
をＮ末端からＣ末端の順序で含む、
態様８に記載の多量体ポリペプチド。
態様１３．
ａ）前記第１のポリペプチドが、
ｉ）前記エピトープ、
ｉｉ）前記第１のＭＨＣポリペプチド、及び
ｉｉｉ）前記変異ＩＬ－２ポリペプチド
をＮ末端からＣ末端の順序で含み、
ｂ）前記第２のポリペプチドが、前記第２のＭＨＣポリペプチドを含む、
態様８に記載の多量体ポリペプチド。
態様１４．
前記非Ｉｇ骨格が、ＸＴＥＮポリペプチド、トランスフェリンポリペプチド、エラスチ
ン様ポリペプチド、シルク様ポリペプチド、またはシルク－エラスチン様ポリペプチドで
ある、態様７または態様８に記載の多量体ポリペプチド。
態様１５．
前記第１のＭＨＣポリペプチドが、β２－ミクログロブリンポリペプチドであり、前記
第２のＭＨＣポリペプチドが、ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドである、態様７～１４の
いずれか１つに記載の多量体ポリペプチド。
態様１６．
前記β２－ミクログロブリンポリペプチドが、図６に示されるアミノ酸配列のうちの１
つに対して少なくとも８５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様１
５に記載の多量体ポリペプチド。
態様１７．
前記ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドが、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、またはＨＬＡ－Ｃ
の重鎖である、態様１５に記載の多量体ポリペプチド。
態様１８．
前記ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドが、図５Ａ～５Ｃのうちの１つに示されるアミノ
酸配列に対して少なくとも８５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態
様１５に記載の多量体ポリペプチド。
態様１９．
前記第１のＭＨＣポリペプチドが、ＭＨＣクラスＩＩアルファ鎖ポリペプチドであり、
前記第２のＭＨＣポリペプチドが、ＭＨＣクラスＩＩベータ鎖ポリペプチドである、態様
７～１４のいずれか１つに記載の多量体ポリペプチド。
態様２０．
前記エピトープが、Ｔ細胞エピトープである、態様７～１９のいずれか１つに記載の多
量体ポリペプチド。
態様２１．
多量体ポリペプチドが、Ｆｃポリペプチドを含み、前記Ｉｇ Ｆｃポリペプチドが、Ｉ
ｇＧ１ Ｆｃポリペプチド、ＩｇＧ２ Ｆｃポリペプチド、ＩｇＧ３ Ｆｃポリペプチド
、ＩｇＧ４ Ｆｃポリペプチド、ＩｇＡ Ｆｃポリペプチド、またはＩｇＭ Ｆｃポリペ
プチドである、態様７～１３及び態様１５～２０のいずれか１つに記載の多量体ポリペプ
チド。
態様２２．
前記Ｉｇ Ｆｃポリペプチドが、図４Ａ～４Ｃに示されるアミノ酸配列のうちの１つに
対して少なくとも８５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様２１に
記載の多量体ポリペプチド。
態様２３．
前記第１のポリペプチドと前記第２のポリペプチドとが、非共有結合で結合される、態
様７～２２のいずれか１つに記載の多量体ポリペプチド。
態様２４．
前記第１のポリペプチドと前記第２のポリペプチドとが、互いに共有結合で連結される
、態様７～２２のいずれか１つに記載の多量体ポリペプチド。
態様２５．
前記共有結合が、ジスルフィド結合を介するものである、態様２４に記載の多量体ポリ
ペプチド。
態様２６．
前記第１のＭＨＣポリペプチド、または前記エピトープと前記第１のＭＨＣポリペプチ
ドとの間のリンカーが、アミノ酸置換を含むことで第１のＣｙｓ残基を与え、前記第２の
ＭＨＣポリペプチドが、アミノ酸置換を含むことで第２のＣｙｓ残基を与え、前記ジスル
フィド結合が、前記第１のＣｙｓ残基と前記第２のＣｙｓ残基との間に形成される、態様
２５に記載の多量体ポリペプチド。
態様２７．
前記エピトープと前記第１のＭＨＣポリペプチドとの間に挿入されたリンカーを含む、
態様７～２６のいずれか１つに記載の多量体ポリペプチド。
態様２８．
前記ＭＨＣポリペプチドと前記免疫調節ポリペプチドとの間に挿入されたリンカーを含
む、態様７～２６のいずれか１つに記載の多量体ポリペプチド。
態様２９．
２つの変異ＩＬ－２ポリペプチドを含む、態様７～２８のいずれか１つに記載の多量体
ポリペプチド。
態様３０．
３つの変異ＩＬ－２ポリペプチドを含む、態様８～２８のいずれか１つに記載の多量体
ポリペプチド。
態様３１．
前記２つまたは３つの変異ＩＬ－２ポリペプチドが直列に存在し、前記多量体ポリペプ
チドが、前記変異ＩＬ－２ポリペプチドの間にリンカーを含む、態様２９または態様３０
に記載の多量体ポリペプチド。
態様３２．
前記変異ＩＬ－２が、Ｅ１５、Ｈ１６、Ｄ２０、Ｆ４２、Ｙ４５、及びＱ１２６のうち
の１つまたは複数の置換を含む、態様８～３１のいずれか１つに記載の多量体ポリペプチ
ド。
態様３３．
前記変異ＩＬ－２が、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、またはＬｅｕによるＦ４２の
置換を含む、態様８～３２のいずれか１つに記載の多量体ポリペプチド。
態様３４．
前記変異ＩＬ－２が、Ｆ４２及びＤ２０の置換またはＦ４２及びＨ１６の置換を含む、
態様３３に記載の多量体ポリペプチド。
態様３５．
前記変異ＩＬ－２が、Ｆ４２、Ｄ２０、及びＹ４５の置換を含むか、または前記変異Ｉ
Ｌ－２が、Ｆ４２、Ｈ１６、及びＱ１２６の置換を含む、態様３３に記載の多量体ポリペ
プチド。
態様３６．
組換えポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸であって、
ｉ）前記組換えポリペプチドが、
ａ）エピトープ、
ｂ）第１の主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）ポリペプチド、
ｃ）免疫調節ポリペプチド、
ｄ）タンパク分解により切断可能なリンカーもしくはリボソームスキッピングシグナル
、
ｅ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
ｆ）免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチド
をＮ末端からＣ末端の順序で含み、
前記免疫調節ポリペプチドが、天然起源の共刺激タンパク質の変異体であり、前記変異
体が、その対応共刺激タンパク質に対する前記天然起源の共刺激タンパク質の親和性と比
較して、前記対応共刺激タンパク質に対する親和性の低下を示すか、または
ｉｉ）前記組換えポリペプチドが、
ａ）エピトープ、
ｂ）第１のＭＨＣポリペプチド、
ｃ）タンパク分解により切断可能なリンカーもしくはリボソームスキッピングシグナル
、
ｄ）免疫調節ポリペプチド、
ｅ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
ｆ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチド
をＮ末端からＣ末端の順序で含み、
前記免疫調節ポリペプチドが、天然起源の共刺激タンパク質の変異体であり、前記変異
体が、その対応共刺激タンパク質に対する前記天然起源の共刺激タンパク質の親和性と比
較して、前記対応共刺激タンパク質に対する親和性の低下を示す、核酸。
態様３７．
組換えポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸であって、
ｉ）前記組換えポリペプチドが、
ａ）エピトープ、
ｂ）第１の主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）ポリペプチド、
ｃ）免疫調節ポリペプチド、
ｄ）タンパク分解により切断可能なリンカーもしくはリボソームスキッピングシグナル
、
ｅ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
ｆ）免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチド
をＮ末端からＣ末端の順序で含み、
前記免疫調節ポリペプチドが、態様１～６のいずれか１つに記載の変異免疫調節ポリペ
プチドであるか、または
ｉｉ）前記組換えポリペプチドが、
ａ）エピトープ、
ｂ）第１のＭＨＣポリペプチド、
ｃ）タンパク分解により切断可能なリンカーもしくはリボソームスキッピングシグナル
、
ｄ）免疫調節ポリペプチド、
ｅ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
ｆ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチド
をＮ末端からＣ末端の順序で含み、
前記免疫調節ポリペプチドが、態様１～６のいずれか１つに記載の変異免疫調節ポリペ
プチドである、核酸。
態様３８．
前記第１のＭＨＣポリペプチドが、β２－ミクログロブリンポリペプチドであり、前記
第２のＭＨＣポリペプチドが、ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドである、態様３６または
態様３７に記載の核酸。
態様３９．
前記β２－ミクログロブリンポリペプチドが、図６に示されるアミノ酸配列のうちの１
つに対して少なくとも８５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様３
８に記載の核酸。
態様４０．
前記ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドが、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、またはＨＬＡ－Ｃ
の重鎖である、態様３８に記載の核酸。
態様４１．
前記ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドが、図５Ａ～５Ｃのいずれか１つに示されるアミ
ノ酸配列に対して少なくとも８５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、
態様４０に記載の核酸。
態様４２．
前記第１のＭＨＣポリペプチドが、ＭＨＣクラスＩＩアルファ鎖ポリペプチドであり、
前記第２のＭＨＣポリペプチドが、ＭＨＣクラスＩＩベータ鎖ポリペプチドである、態様
３６または態様３７に記載の核酸。
態様４３．
前記エピトープが、Ｔ細胞エピトープである、態様３６～４２のいずれか１つに記載の
核酸。
態様４４．
前記Ｉｇ Ｆｃポリペプチドが、ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチド、ＩｇＧ２ Ｆｃポリペ
プチド、ＩｇＧ３ Ｆｃポリペプチド、ＩｇＧ４ Ｆｃポリペプチド、ＩｇＡ Ｆｃポリ
ペプチド、またはＩｇＭ Ｆｃポリペプチドである、態様３６～４３のいずれか１つに記
載の核酸。
態様４５．
前記Ｉｇ Ｆｃポリペプチドが、図４Ａ～４Ｃに示されるアミノ酸配列のうちの１つに
対して少なくとも８５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様４４に
記載の核酸。
態様４６．
前記変異ＩＬ－２免疫調節ポリペプチドが、Ｅ１５、Ｈ１６、Ｄ２０、Ｆ４２、Ｙ４５
、及びＱ１２６のうちの１つまたは複数の置換を含む、態様３７～４５のいずれか１つに
記載の核酸。
態様４７．
前記多量体ポリペプチドが、ＣＤ７、ＣＤ３０Ｌ、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８３、Ｈ
ＬＡ－Ｇ、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＨＶＥＭ、リンフォトキシンベータ受容体、３／ＴＲ６
、ＩＬＴ３、ＩＬＴ４、及びＨＶＥＭから選択される第２の免疫調節ポリペプチドを含む
、態様３６～４６のいずれか１つに記載の核酸。
態様４８．
前記タンパク分解により切断可能なリンカーまたはリボソームスキッピングシグナルが
、
ａ）ＬＥＶＬＦＱＧＰ（配列番号２９）、
ｂ）ＥＮＬＹＴＱＳ（配列番号３０）、
ｃ）フューリン切断部位、
ｄ）ＬＶＰＲ（配列番号３２）、
ｅ）ＧＳＧＡＴＮＦＳＬＬＫＱＡＧＤＶＥＥＮＰＧＰ（配列番号３３）、
ｆ）ＧＳＧＥＧＲＧＳＬＬＴＣＧＤＶＥＥＮＰＧＰ（配列番号３４）、
ｇ）ＧＳＧＱＣＴＮＹＡＬＬＫＬＡＧＤＶＥＳＮＰＧＰ（配列番号３５）、及び
ｈ）ＧＳＧＶＫＱＴＬＮＦＤＬＬＫＬＡＧＤＶＥＳＮＰＧＰ（配列番号３６）
から選択されるアミノ酸配列を含む、態様３６～４７のいずれか１つに記載の核酸。
態様４９．
前記組換えポリペプチドが、
ａ）第１のリーダーペプチド、
ｂ）前記エピトープ、
ｃ）前記第１のＭＨＣポリペプチド、
ｄ）前記免疫調節ポリペプチド、
ｅ）前記タンパク分解により切断可能なリンカーまたはリボソームスキッピングシグナ
ル、
ｆ）第２のリーダーペプチド、
ｇ）前記第２のＭＨＣポリペプチド、及び
ｈ）前記免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチド
をＮ末端からＣ末端の順序で含む、態様３６～４８に記載の核酸。
態様５０．
前記第１のリーダーペプチド及び前記第２のリーダーペプチドが、β２－Ｍリーダーペ
プチドである、態様４９に記載の核酸。
態様５１．
前記ヌクレオチド配列が、転写制御要素に機能可能なように連結される、態様３６～５
０のいずれか１つに記載の核酸。
態様５２．
前記転写制御要素が、真核細胞において機能するプロモーターである、態様５１に記載
の核酸。
態様５３．
前記第１のＭＨＣポリペプチド、または前記エピトープと前記第１のＭＨＣポリペプチ
ドとの間のリンカーが、アミノ酸置換を含むことで第１のＣｙｓ残基を与え、前記第２の
ＭＨＣポリペプチドが、アミノ酸置換を含むことで第２のＣｙｓ残基を与え、前記第１の
Ｃｙｓ残基及び前記第２のＣｙｓ残基が、前記第１のＭＨＣポリペプチドと前記第２のＭ
ＨＣポリペプチドとの間にジスルフィド結合を生成する、態様３６～５２のいずれか１つ
に記載の核酸。
態様５４．
態様３６～５２のいずれか１つに記載の核酸を含む組換え発現ベクターであって、前記
ベクターが、任意選択で、ウイルスベクターまたは非ウイルスベクターである、組換え発
現ベクター。
態様５５．
態様５４に記載の組換え発現ベクターで遺伝子改変された、宿主細胞。
態様５６．
前記宿主細胞がインビトロのものであり、前記宿主細胞が、前記細胞が内在性のＭＨＣ
β２－ミクログロブリンポリペプチドを産生しないように任意選択で遺伝子改変される、
態様５５に記載の宿主細胞。
態様５７．
ａ）
ｉ）エピトープ、
ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド、及び
ｉｉｉ）免疫調節ドメイン
をＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列
を含む第１の核酸であって、
前記免疫調節ポリペプチドが、天然起源の共刺激タンパク質の変異体であり、前記変異
体が、その対応共刺激タンパク質に対する前記天然起源の共刺激タンパク質の親和性と比
較して、前記対応共刺激タンパク質に対する親和性の低下を示す第１の核酸と、
ｂ）
ｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
ｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチド
をＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列
を含む第２の核酸と、
を含む、組成物。
態様５８．
ａ）
ｉ）エピトープ、及び
ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド
をＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列
を含む第１の核酸と、
ｂ）
ｉ）天然起源の共刺激タンパク質の変異体である免疫調節ドメインであって、前記変
異体が、その対応共刺激タンパク質に対する前記天然起源の共刺激タンパク質の親和性と
比較して、前記対応共刺激タンパク質に対する親和性の低下を示す前記免疫調節ドメイン
、
ｉｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
ｉｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチド
をＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列
を含む第２の核酸と、
を含む、組成物。
態様５９．
ａ）
ｉ）エピトープ、
ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド、及び
ｉｉｉ）免疫調節ドメイン
をＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列
を含む第１の核酸であって、
前記免疫調節ドメインが、態様１～６のいずれか１つに記載の変異ＩＬ－２ポリペプチ
ドである第１の核酸と、
ｂ）
ｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
ｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチド
をＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列
を含む第２の核酸と、
を含む、組成物。
態様６０．
ａ）
ｉ）エピトープ、及び
ｉｉ）第１のＭＨＣポリペプチド
をＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列
を含む第１の核酸と、
ｂ）
ｉ）態様１～６のいずれか１つに記載の変異ＩＬ－２ポリペプチドである免疫調節ド
メイン、
ｉｉ）第２のＭＨＣポリペプチド、及び
ｉｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチド
をＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列
を含む第２の核酸と、
を含む、組成物。
態様６１．
前記第１の核酸及び／または前記第２の核酸が、組換え発現ベクターに存在する、態様
５７～６０のいずれか１つに記載の組成物。
態様６２．
態様５７～６１のいずれか１つに記載の組成物で遺伝子改変された、宿主細胞。
態様６３．
態様７～３６のいずれか１つに記載の多量体ポリペプチドの産生方法であって、
ａ）態様５５、態様５６、及び態様６２のいずれか１つに記載の宿主細胞が前記多量体
ポリペプチドを合成する条件下での、培地における前記宿主細胞のインビトロの培養と、
ｂ）前記宿主細胞及び／または前記培地からの前記多量体ポリペプチドの単離と、
を含む、方法。
態様６４．
前記第２のポリペプチドが、親和性タグを含み、前記単離が、前記細胞によって産生さ
れる前記多量体ポリペプチドと、前記親和性タグに対する結合パートナーとの接触を含み
、前記結合パートナーが固定化されていることによって前記多量体ポリペプチドが固定化
される、態様６３に記載の方法。
態様６５．
前記固定化された多量体ポリペプチドの溶出を含む、態様６４に記載の方法。
態様６６．
エピトープ特異的Ｔ細胞を選択的に活性化する方法であって、
前記Ｔ細胞と、態様７～３５のいずれか１つに記載の多量体ポリペプチドと、の接触を
含み、前記接触によって前記エピトープ特異的Ｔ細胞が選択的に活性化される、方法。
態様６７．
前記接触が、インビトロのものである、態様６６に記載の方法。
態様６８．
前記接触が、インビボのものである、態様６６に記載の方法。
態様６９．
前記エピトープが、がん関連エピトープであり、前記投与によって、前記がん関連エピ
トープに特異的なＴ細胞の活性が選択的に増加する、態様６６に記載の方法。
態様７０．
個体におけるがんの治療方法であって、
ａ）態様７～３５のいずれか１つに記載の多量体ポリペプチド、または
ｂ）態様７～３５のいずれか１つに記載の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチ
ド配列を含む１つもしくは複数の組換え発現ベクター、または
ｃ）態様７～３５のいずれか１つに記載の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチ
ド配列を含む１つもしくは複数のｍＲＮＡ
を有効量で前記個体に投与することを含み、
前記エピトープが、がん関連エピトープであり、前記投与が、個体におけるがんエピト
ープ特異的Ｔ細胞の選択的活性化に有効である、方法。
態様７１．
前記投与が、皮下投与である、態様７０に記載の方法。
態様７２．
前記投与が、静脈内投与である、態様７０に記載の方法。
態様７３．
前記投与が、腫瘍周囲への投与である、態様７０に記載の方法。
態様７４．
前記投与が、全身投与である、態様７０に記載の方法。
態様７５．
前記投与が、治療部位から遠い位置への投与である、態様７０に記載の方法。
態様７６．
前記投与が、局所投与である、態様７０に記載の方法。
態様７７．
前記投与が、治療部位または治療部位付近への投与である、態様７０に記載の方法。
態様７８．
ａ）態様７～３５のいずれか１つに記載の多量体ポリペプチド、及び
ｂ）医薬的に許容可能な賦形剤
を含む、組成物。
態様７９．
ａ）態様３６～５３のいずれか１つに記載の核酸、または態様５４に記載の組換え発現
ベクター、及び
ｂ）医薬的に許容可能な賦形剤
を含む、組成物。
態様８０．
ａ）
ｉ）エピトープ、及び
ｉｉ）図３４Ａに示されるアミノ酸配列を含むβ２－ミクログロブリン（β２Ｍ）ポ
リペプチド
をＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、
ｂ）
ｉ）天然起源の共刺激タンパク質の変異体であって、前記変異体が、その対応共刺激
タンパク質に対する前記天然起源の共刺激タンパク質の親和性と比較して、前記対応共刺
激タンパク質に対する親和性の低下を示し、前記変異体が、任意選択で、態様１～６のい
ずれか１つに記載の変異ＩＬ－２ポリペプチドであり得る変異体、
ｉｉ）図３４Ｃに示されるアミノ酸配列を含む主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）重
鎖ポリペプチド、ならびに
ｉｉｉ）Ｎ２９７Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及びＰ３
３１Ｓ（図３３Ａに示されるアミノ酸の番号付けに基づくと、それぞれＮ７７Ａ、Ｌ１４
Ａ、Ｌ１５Ａ、Ｌ１４Ｆ、Ｌ１５Ｅ、及びＰ１１１Ｓ）から選択される１つまたは複数の
アミノ酸置換を含むＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチド
をＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドと、
を含む、多量体ポリペプチド。
態様８１．
前記ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドが、Ｎ２９７Ａ置換（図３３Ａに示されるアミノ酸の
番号付けに基づくとＮ７７Ａ）を含む、態様８０に記載の多量体ポリペプチド。
態様８２．
前記ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドが、Ｌ２３４Ａ置換及びＬ２３５Ａ置換（図３３Ａに
示されるアミノ酸の番号付けに基づくとＬ１４Ａ及びＬ１５Ａ）を含む、態様８０に記載
の多量体ポリペプチド。
態様８３．
前記ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドが、Ｌ２３４Ｆ置換及びＬ２３５Ｅ置換（図３３Ａに
示されるアミノ酸の番号付けに基づくとＬ１４Ｆ及びＬ１５Ｅ）を含む、態様８０に記載
の多量体ポリペプチド。
態様８４．
前記ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドが、Ｌ２３４Ｆ置換、Ｌ２３５Ｅ置換、及びＰ３３１
Ｓ（図３３Ａに示されるアミノ酸の番号付けに基づくとＬ１４Ｆ置換、Ｌ１５Ｅ置換、及
びＰ１１１Ｓ置換）を含む、態様８０に記載の多量体ポリペプチド。
態様８５．
前記第２のポリペプチドが、前記変異ＩＬ－２ポリペプチドの２つのコピーを含む、態
様８０～８４のいずれか１つに記載の多量体ポリペプチド。
態様８６．
前記第１のポリペプチドが、前記エピトープと前記β２Ｍポリペプチドとの間にペプチ
ドリンカーを含む、態様８０～８５のいずれか１つに記載の多量体ポリペプチド。
態様８７．
前記第２のポリペプチドが、
ａ）前記変異ＩＬ－２ポリペプチドの第１のコピーと前記変異ＩＬ－２ポリペプチドの
第２のコピーとの間、
ｂ）前記変異ＩＬ－２ポリペプチドと前記ＭＨＣ重鎖ポリペプチドとの間、ならびに
ｃ）前記ＭＨＣ重鎖ポリペプチドと前記ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドとの間
のうちの１つまたは複数にペプチドリンカーを含む、態様８０～８６のいずれか１つに記
載の多量体ポリペプチド。
態様８８．
前記ペプチドリンカーが、（ＧＧＧＧＳ）3 、（ＧＧＧＧＳ）4 、及びＡＡＡＧＧから
選択される、態様８６または態様８７に記載の多量体ポリペプチド。
態様８９．
ａ）
ｉ）エピトープ、及び
ｉｉ）図３４Ａに示されるアミノ酸配列を含むβ２－ミクログロブリンポリペプチド
をＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、
ｂ）
ｉ）図３４Ｂに示されるアミノ酸配列を含む変異ＩＬ－２ポリペプチド、
ｉｉ）図３４Ｃに示されるアミノ酸配列を含む主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）重
鎖ポリペプチド、ならびに
ｉｉｉ）Ｎ２９７Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及びＰ３
３１Ｓ（図３３Ａに示されるアミノ酸の番号付けに基づくと、それぞれＮ７７Ａ、Ｌ１４
Ａ、Ｌ１５Ａ、Ｌ１４Ｆ、Ｌ１５Ｅ、及びＰ１１１Ｓ）から選択される１つまたは複数の
アミノ酸置換を含むＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチド
をＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドと、
を含む、多量体ポリペプチド。
態様９０．
前記ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドが、Ｎ２９７Ａ置換（図３３Ａに示されるアミノ酸の
番号付けに基づくとＮ７７Ａ）を含む、態様８９に記載の多量体ポリペプチド。
態様９１．
前記ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドが、Ｌ２３４Ａ置換及びＬ２３５Ａ置換（図３３Ａに
示されるアミノ酸の番号付けに基づくとＬ１４Ａ及びＬ１５Ａ）を含む、態様８９に記載
の多量体ポリペプチド。
態様９２．
前記ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドが、Ｌ２３４Ｆ置換及びＬ２３５Ｅ置換（図３３Ａに
示されるアミノ酸の番号付けに基づくとＬ１４Ｆ及びＬ１５Ｅ）を含む、態様８９に記載
の多量体ポリペプチド。
態様９３．
前記ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドが、Ｌ２３４Ｆ置換、Ｌ２３５Ｅ置換、及びＰ３３１
Ｓ置換（図３３Ａに示されるアミノ酸の番号付けに基づくとＬ１４Ｆ、Ｌ１５Ｅ、及びＰ
１１１Ｓ）を含む、態様８９に記載の多量体ポリペプチド。
態様９４．
前記第２のポリペプチドが、前記変異ＩＬ－２ポリペプチドの２つのコピーを含む、態
様８９～９３のいずれか１つに記載の多量体ポリペプチド。
態様９５．
前記第１のポリペプチドが、前記エピトープと前記β２Ｍポリペプチドとの間にペプチ
ドリンカーを含む、態様８９～９４のいずれか１つに記載の多量体ポリペプチド。
態様９６．
前記第２のポリペプチドが、
ａ）前記変異ＩＬ－２ポリペプチドの第１のコピーと前記変異ＩＬ－２ポリペプチドの
第２のコピーとの間、
ｂ）前記変異ＩＬ－２ポリペプチドと前記ＭＨＣ重鎖ポリペプチドとの間、ならびに
ｃ）前記ＭＨＣ重鎖ポリペプチドと前記ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドとの間
のうちの１つまたは複数にペプチドリンカーを含む、態様８９～９５のいずれか１つに記
載の多量体ポリペプチド。
態様９７．
前記ペプチドリンカーが、（ＧＧＧＧＳ）3 、（ＧＧＧＧＳ）4 、及びＡＡＡＧＧから
選択される、態様９５または態様９６に記載の多量体ポリペプチド。
態様９８．
ａ）
ｉ）ＹＭＬＤＬＱＰＥＴＴというアミノ酸配列（配列番号１３）を含むエピトープ、
及び
ｉｉ）図３４Ａに示されるアミノ酸配列を含むβ２－ミクログロブリンポリペプチド
をＮ末端からＣ末端の順序で含む第１のポリペプチドと、
ｂ）
ｉ）図３４Ｂに示されるアミノ酸配列を含む変異ＩＬ－２ポリペプチド、
ｉｉ）図３４Ｃに示されるアミノ酸配列を含む主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）重
鎖ポリペプチド、及び
ｉｉｉ）図３３Ａ、図３３Ｂ、図３３Ｃ、または図３３Ｄに示されるアミノ酸配列を
含むＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチド
をＮ末端からＣ末端の順序で含む第２のポリペプチドと、
を含む、多量体ポリペプチド。
態様９９．
前記ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドが、図３３Ｂに示されるアミノ酸配列を含む、態様９
８に記載の多量体ポリペプチド。
態様１００．
前記ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドが、図３３Ｃに示されるアミノ酸配列を含む、態様９
８に記載の多量体ポリペプチド。
態様１０１．
前記ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドが、図３３Ｄに示されるアミノ酸配列を含む、態様９
８に記載の多量体ポリペプチド。
態様１０２．
前記第２のポリペプチドが、前記変異ＩＬ－２ポリペプチドの２つのコピーを含む、態
様９８～１０１のいずれか１つに記載の多量体ポリペプチド。
態様１０３．
前記第１のポリペプチドが、前記エピトープと前記β２Ｍポリペプチドとの間にペプチ
ドリンカーを含む、態様９８～１０２のいずれか１つに記載の多量体ポリペプチド。
態様１０４．
前記第２のポリペプチドが、
ａ）前記変異ＩＬ－２ポリペプチドの第１のコピーと前記変異ＩＬ－２ポリペプチドの
第２のコピーとの間、
ｂ）前記変異ＩＬ－２ポリペプチドと前記ＭＨＣ重鎖ポリペプチドとの間、ならびに
ｃ）前記ＭＨＣ重鎖ポリペプチドと前記ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドとの間
のうちの１つまたは複数にペプチドリンカーを含む、態様９８～１０３のいずれか１つに
記載の多量体ポリペプチド。
態様１０５．
前記ペプチドリンカーが、（ＧＧＧＧＳ）3 、（ＧＧＧＧＳ）4 、及びＡＡＡＧＧから
選択される、態様１０３または態様１０４に記載の多量体ポリペプチド。
態様１０６．
ａ）図３１に示されるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、及び
ｂ）図２２に示されるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド
を含む、多量体ポリペプチド。
態様１０７．
ａ）図３１に示されるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、及び
ｂ）図２５に示されるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド
を含む、多量体ポリペプチド。
態様１０８．
ａ）図３１に示されるアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド、及び
ｂ）図２８に示されるアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド
を含む、多量体ポリペプチド。
態様１０９．
ａ）態様８０～１０８のいずれか１つに記載の多量体ポリペプチド、及び
ｂ）医薬的に許容可能な賦形剤
を含む、医薬組成物。
態様１１０．
態様８０～１０８のいずれか１つに記載の多量体ポリペプチドの第１のポリペプチド及
び／または第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つまたは複数の
核酸。
態様１１１．
前記核酸（複数可）が、組換え発現ベクターに存在する、態様１１０に記載の１つまた
は複数の核酸。
態様１１２．
エピトープ特異的Ｔ細胞を選択的に活性化する方法であって、
前記Ｔ細胞と、態様８０～１０８のいずれか１つに記載の多量体ポリペプチドとの接触
を含み、前記接触によって前記エピトープ特異的Ｔ細胞が選択的に活性化される、方法。
態様１１３．
前記接触が、インビトロのものである、態様１１２に記載の方法。
態様１１４．
前記接触が、インビボのものである、態様１１２に記載の方法。
態様１１５．
ａ）態様８０～１０８のいずれか１つに記載の多量体ポリペプチド、
ｂ）態様８０～１０８のいずれか１つに記載の多量体ポリペプチドをコードするヌクレ
オチド配列を含む１つもしくは複数の組換え発現ベクター、または
ｃ）態様８０～１０８のいずれか１つに記載の多量体ポリペプチドをコードするヌクレ
オチド配列を含む１つもしくは複数のｍＲＮＡ
を有効量で個体に投与することを含む方法であって、前記投与によって前記個体において
エピトープに対するＴ細胞応答が誘導される、方法。
態様１１６．
前記投与が、皮下投与である、態様１１５に記載の方法。
態様１１７．
前記投与が、静脈内投与である、態様１１５に記載の方法。
態様１１８．
前記投与が、全身投与である、態様１１５に記載の方法。
態様１１９．
前記投与が、筋肉内投与である、態様１１５に記載の方法。
態様１２０．
前記投与が、治療部位から遠い位置への投与である、態様１１５に記載の方法。
態様１２１．
前記投与が、局所投与である、態様１１５に記載の方法。
態様１２２．
前記投与が、治療部位または治療部位付近への投与である、態様１１５に記載の方法。
態様１２３．
共刺激ポリペプチドを標的Ｔ細胞に選択的に送達する方法であって、
混在Ｔ細胞集団と、態様７～３５及び態様８０～１０８のいずれか１つに記載の多量体
ポリペプチドとの接触を含み、前記混在Ｔ細胞集団が、前記標的Ｔ細胞及び非標的Ｔ細胞
を含み、前記標的Ｔ細胞が、前記多量体ポリペプチド中に存在する前記エピトープに特異
的であり、前記接触によって、前記多量体ポリペプチド中に存在する前記共刺激ポリペプ
チドが前記標的Ｔ細胞に送達される、方法。
態様１２４．
ＩＬ－２またはＩＬ－２変異体を標的Ｔ細胞に選択的に送達する方法であって、
混在Ｔ細胞集団と、態様８～３５及び態様８０～１０８のいずれか１つに記載の多量体
ポリペプチドとの接触を含み、前記混在Ｔ細胞集団が、前記標的Ｔ細胞及び非標的Ｔ細胞
を含み、前記標的Ｔ細胞が、前記多量体ポリペプチド中に存在する前記エピトープに特異
的であり、前記接触によって、前記多量体ポリペプチド中に存在する前記ＩＬ－２または
ＩＬ－２変異体が前記標的Ｔ細胞に送達される、方法。
態様１２５．
前記Ｔ細胞集団が、インビトロのものである、態様１２３または態様１２４に記載の方
法。
態様１２６．
前記Ｔ細胞集団が、個体におけるインビボのものである、態様１２３または態様１２４
に記載の方法。
態様１２７．
前記多量体ポリペプチドを前記個体に投与することを含む、態様１２６に記載の方法。
態様１２８．
前記標的Ｔ細胞が、制御性Ｔ細胞である、態様１２３～１２７のいずれか１つに記載の
方法。
態様１２９．
前記標的Ｔ細胞が、細胞傷害性Ｔ細胞である、態様１２３～１２７のいずれか１つに記
載の方法。
態様１３０．
前記混在Ｔ細胞集団が、個体から得られたインビトロの混在Ｔ細胞集団であり、前記接
触の結果、前記標的Ｔ細胞が活性化及び／または増殖し、活性化及び／または増殖した標
的Ｔ細胞集団が生じる、態様１２３または態様１２４に記載の方法。
態様１３１．
前記活性化及び／または増殖した標的Ｔ細胞集団を前記個体に投与することをさらに含
む、請求項１３０に記載の方法。
態様１３２．
個体から得られた混在Ｔ細胞集団において目的エピトープに結合する標的Ｔ細胞の存在
を検出する方法であって、
ａ）前記混在Ｔ細胞集団と、請求項７～３５及び請求項８０～１０８のいずれか１項に
記載の多量体ポリペプチドとのインビトロの接触であって、前記多量体ポリペプチドが前
記目的エピトープを含む接触と、ｂ）前記接触に応答したＴ細胞の活性化及び／または増
殖の検出であって、Ｔ細胞の活性化及び／または増殖が前記標的Ｔ細胞の存在を示す検出
と、を含む、方法。
以下の実施例は、本発明の製造方法及び使用方法を当業者に完全に開示及び説明するた
めに提供され、本発明者らが自身の発明であると見なすものの範囲を限定することを意図
せず、また、以下の実験がすべての、または唯一の実施した実験であることを示すことも
意図しない。使用される数字（例えば、量、温度など）に関して正確性を確実にするため
に努力したが、いくらかの実験上の誤差及び偏差は考慮されるべきである。別段指示がな
い限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏度であり、圧力
は大気圧または大気圧付近である。標準的な省略形を使用することができ、例えば、ｂｐ
は塩基対（複数可）、ｋｂはキロベース（複数可）、ｐｌはピコリットル（複数可）、ｓ
またはｓｅｃは秒（複数可）、ｍｉｎは分（複数可）、ｈまたはｈｒは時間（複数可）、
ａａはアミノ酸（複数可）、ｋｂはキロベース（複数可）、ｂｐは塩基対（複数可）、ｎ
ｔはヌクレオチド（複数可）、ｋＤａはキロダルトン（複数可）、ｉ．ｍ．は筋肉内の（
筋肉内に）、ｉ．ｐ．は腹腔内の（腹腔内に）、ｓ．ｃ．は皮下の（皮下に）などである
。
実施例１：ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃの産生
一過性に遺伝子導入された哺乳類細胞によるＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃの産生を分析した
。図７Ａに示されるように、細胞に一過性に遺伝子導入してから６～７日後、２つの異な
るＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃの産生レベル（ｍｇ／Ｌ培地）は９０ｍｇ／Ｌを超えていた。
哺乳類細胞によって産生したＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃを精製し、還元処理あり及び還元
処理なしでポリアクリルアミドゲル電気泳動に供した。結果は、図７Ｂに示される。サイ
ズは、ｋＤａで示される。
ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃは、ＩＬ－２ポリペプチドが「軽鎖」（すなわち、ＭＨＣクラ
スＩ軽鎖（例えば、β２Ｍ）を含むポリペプチド）に存在するもの、またはＩＬ－２ポリ
ペプチドが「重鎖」（すなわち、ＭＨＣクラスＩ重鎖を含むポリペプチド）に存在するも
のを生じさせた。これらのＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃの発現レベル及び安定性を分析した。
これらのｓｙｎＴａｃは、哺乳類細胞において産生させた。図８Ａに示されるように、
ＩＬ－２を重鎖に含むＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃの産生レベルは、ＩＬ－２を軽鎖に含むＩ
Ｌ－２／ｓｙｎＴａｃのレベルと比較して約２５倍高かった。
哺乳類細胞によって産生したこれらのＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃを還元処理あり及び還元
処理なしでポリアクリルアミドゲル電気泳動に供し、クマシーブルーでゲルを染色した。
図８Ｂに示されるように、ＩＬ－２を重鎖に含むＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃの安定性は、Ｉ
Ｌ－２を軽鎖に含むＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃと比較して高かった。サイズは、ｋＤａで示
される。
変異ＩＬ－２を含むＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃの発現レベルを評価した。図９は、ＩＬ－
２／ｓｙｎ－Ｔａｃの発現レベルを示し、これらのＩＬ－２／ｓｙｎ－Ｔａｃでは、ＩＬ
－２は、野生型（ｗｔ）であるか、またはＦ４２Ａ、Ｄ２０Ｋ、Ｑ１２６Ａ、Ｅ１５Ａ、
Ｙ４５Ａ、及びＨ１６Ａのさまざまな組み合わせを含む。発現レベルは、野生型ＩＬ－２
を含むｓｙｎＴａｃの発現レベルに対する変化率（％）として示される。
ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃにおけるＩＬ－２のコピー数が発現レベルに与える影響を評価
した。ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃは、１つのコピー（１Ｘ）、２つのコピー（２Ｘ）、また
は３つのコピー（３Ｘ）を当該ｓｙｎＴａｃに含むようにした。これらのさまざまなＩＬ
－２／ｓｙｎＴａｃを哺乳類細胞において産生させ、発現レベルをアッセイした。データ
は、図１０に示される。ＩＬ－２の１つのコピーまたは２つのコピーを含むＩＬ－２／ｓ
ｙｎＴａｃは同様の発現レベルを示した一方で、ＩＬ－２の３つのコピーを含むＩＬ－２
／ｓｙｎＴａｃは低い発現レベルを示した。発現レベルは、ＩＬ－２の単一のコピーを含
むＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃの発現レベルに対する倍率変化として示される。
実施例２：ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃのインビトロの活性
Ｔ細胞受容体を介する標的化の特異性を最大化するためには、共刺激ポリペプチドのそ
のリガンドに対する親和性は、ＴＣＲに対するＭＨＣの親和性と比較して低くあるべきで
ある。ＴＣＲに対するペプチド／ＭＨＣの親和性は、約１０μＭであり得る。
Ｆ４２Ａ置換及びＨ１６Ａ置換を含む変異ＩＬ－２の２つのコピーを含むＩＬ－２／ｓ
ｙｎＴａｃを生成した。ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃによって誘導される共刺激シグナル伝達
を抗原特異的ＣＤ８+ Ｔ細胞及び非特異的ＣＤ８+ Ｔ細胞で試験した。抗原特異的ＣＤ８
＋Ｔ細胞及び非特異的ＣＤ８+ Ｔ細胞をさまざまな濃度のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃと接触
させた。
図１１に示されるように、非特異的ＣＤ８+ Ｔ細胞と比較して、抗原特異的ＣＤ８+ Ｔ
細胞においてＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃがはるかに低い濃度で共刺激シグナル伝達を誘導し
た。
ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃの結合選択性を試験した。ＬＣＭＶマウスまたはＯＴ１マウス
の脾臓からＣＤ８+ Ｔ細胞を単離した。このＣＤ８+ Ｔ細胞をさまざまな濃度のＩＬ－２
／ｓｙｎＴａｃと共にインキュベートし、２０分間結合させた。このＩＬ－２／ｓｙｎＴ
ａｃは、ＩｇＧ２ａＦｃを含むものである。ＣＤ８+ Ｔ細胞に対するＩＬ－２／ｓｙｎＴ
ａｃの結合は、フィコエリトリン（ＰＥ）で標識された抗ＩｇＧ２ａ抗体を使用して検出
した。フローサイトメトリーを使用してＰＥの蛍光を検出することでＩＬ－２／ｓｙｎＴ
ａｃに結合した細胞のパーセントを決定した。
図１２に示されるように、ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃは、抗原特異的な様式でＬＣＭＶ
ＣＤ８+ Ｔ細胞に結合するが、ＯＴ１ ＣＤ８+ Ｔ細胞に対しては顕著な結合を示さない
。したがって、ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃは、そのＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃに存在するエピ
トープに特異的なＣＤ８+ Ｔ細胞に選択的に結合する。
ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃが標的Ｔ細胞を選択的に活性化するか否かを決定した。ＬＣＭ
ＶマウスまたはＯＴ１マウスの脾臓からＣＤ８+ Ｔ細胞を単離した。単一のアミノ酸置換
（Ｆ４２Ａ）を含むＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃ、またはＦ４２Ａ置換及びＨ１６Ａ置換を含
むＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃを使用した。さまざまな濃度のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃでＣＤ
８+ Ｔ細胞を２０分間刺激した。その後、ＰＥで標識された抗リン酸化ＳＴＡＴ５抗体で
細胞を染色した。フローサイトメトリーを使用してＰＥの蛍光を検出することでリン酸化
ＳＴＡＴ５陽性細胞のパーセントを決定した。ここでは、リン酸化ＳＴＡＴ５は、活性化
のマーカーである。
図１３に示されるように、非特異的（ＢＬ６）ＣＤ８+ Ｔ細胞と比較して、抗原特異的
（ＬＣＭＶ）ＣＤ８+ Ｔ細胞においてＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃがはるかに低い濃度でＣＤ
８+ 刺激（リン酸化ＳＴＡＴ５陽性細胞の％によって示される）を誘導した。
さまざまなＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃの特異的な活性を分析した。ＩＬ－２の単一のコピ
ー、ＩＬ－２の２つのコピー、またはＩＬ－２の３つのコピーを含むＩＬ－２／ｓｙｎＴ
ａｃ（これらのＩＬ－２には、Ｆ４２Ａ置換、Ｄ２０Ｋ置換、Ｑ１２６Ａ置換、Ｅ１５Ａ
置換、Ｈ１６Ａ置換、及びＹ４５Ａ置換をさまざまな組み合わせで含めた）を、ＣＤ８+
抗原特異的（ＬＣＭＶ）細胞またはＣＤ８+ 非特異的（ＢＬ６）細胞の刺激についてさま
ざまな濃度で試験した。リン酸化シグナル伝達兼転写活性化因子５（ｐＳＴＡＴ５）の陽
性パーセントを決定した。データは、図１４Ａ～１４Ｆに示される。
実施例３：ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃのインビボの活性
ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃのインビボの活性を試験した。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ
）、組換えＩＬ－２（ｒＩＬ－２）、または本開示のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃを投与した
後、抗原特異的ＣＤ８+ Ｔ細胞のインビボの倍率変化を試験した。データは、図１５の左
パネルに示される。このデータは、ｒＩＬ－２と比較してＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃが１０
倍強力であることを示す。
ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃのインビボの特異性を試験した。ＰＢＳ、ｒＩＬ－２、または
ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃを投与した後に、抗原特異的な応答及び抗原非特異的な応答を評
価した。データは、ＰＢＳ、ｒＩＬ－２、またはＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃを投与した後の
抗原特異的なリンパ節細胞または抗原非特異的なリンパ節細胞のパーセントとして示され
る。図１５の右パネルに示されるように、ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃによって抗原特異的な
応答（カルボキシフルオセインスクシンイミジルエステル（ＣＦＳＥ）の最大希釈に対す
る％（Ｔ細胞増殖の指標）として示される）が誘導された。対照的に、ｒＩＬ－２によっ
て誘導された応答は抗原特異的ではなかった。
用量応答アッセイを実施した。ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃ（Ｆ４２Ａ、Ｈ１６Ａ）を４ｍ
ｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、及び１６ｍｇ／ｋｇの濃度で腹腔内投与した。結果は、図１６
Ａに示される。図１６Ａに示されるように、ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃを４ｍｇ／ｋｇまた
は８ｍｇ／ｋｇで投与すると、同様の結果が得られ、ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃを１６ｍｇ
／ｋｇで投与すると、最も強力な免疫賦活活性が誘導された。
ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃの投与経路の影響を試験した。皮下（ＳｕｂＱ）または腹腔内
（ＩＰ）にＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃ（Ｆ４２Ａ、Ｈ１６Ａ）を４ｍｇ／ｋｇで投与した。
図１６Ｂに示されるように、ＩＰ投与と比較して、皮下投与によってより強力な免疫賦活
活性が得られた。
ＩＬ－２のコピー数が効力に与える影響を決定した。ＩＬ－２（Ｆ４２Ａ、Ｈ１６Ａ）
の単一のコピーまたはＩＬ－２（Ｆ４２Ａ、Ｈ１６Ａ）の２つのコピーを含むＩＬ－２／
ｓｙｎＴａｃを、ＨＰＶ Ｅ７エピトープを有する腫瘍を有するマウスに注射した。ＩＬ
－２／ｓｙｎＴａｃに含めるエピトープは、ＨＰＶ Ｅ７エピトープとした。図１７Ａ及
び図１７Ｂに示されるように、ＩＬ－２（Ｆ４２Ａ、Ｈ１６Ａ）の単一のコピーのみを含
むＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃと比較して、ＩＬ－２（Ｆ４２Ａ、Ｈ１６Ａ）の２つのコピー
を含むＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃは、腫瘍サイズを低減する上で、より有効であった。
実施例４：ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃのＰＫ／ＰＤ及び安定性の試験
ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃの薬物動態（ＰＫ）分析を実施した。ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃ
（Ｆ４２Ａ、Ｄ２０Ｋ、Ｈ１６Ａ）を１０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した。投与後のさまざ
まな時点で血清試料を採取し、血清試料におけるＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃのレベルを測定
した。図１８に示されるように、ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃの血清半減期は、約４時間であ
った。
ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃを１０ｍｇ／ｋｇでＣ５７ＢＬ／６マウスに腹腔内注射し、注
射の２時間後に血清を採取した。このＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃは、Ｈｉｓ６タグを含めた
ものである。１００ｎｇのインプットタンパク質または４０μｌの血清に相当するものを
ドデシル硫酸ナトリウム－ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）に供し
、抗（Ｈｉｓ）6 抗体または抗β－２Ｍ抗体で探索した。結果は、図１９に示されており
、この結果は、ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃがインビボで安定かつインタクトなまま少なくと
も２時間残存することを示す。
４℃または３７℃でＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃを５日間保持した。それぞれの試料０．５
ｍｇ（１０ｍｇ／ｍｌ）をサイズ排除クロマトグラフィーによって分析した。図２０に示
されるように、ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃは、４℃または３７℃で少なくとも５日間、安定
かつインタクトである。
実施例５：ヒトＣＭＶ特異的ＣＤ８+ Ｔ細胞のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃ介在性の増殖
ＩＦＮ－ガンマ酵素免疫スポット（ＥＬＩＳＰＯＴ）アッセイを使用し、サイトメガロ
ウイルス（ＣＭＶ）－ペプチドプールに対する反応性について、ヒトドナーに由来する末
梢血単核球（ＰＢＭＣ）をスクリーニングした。スポット形成数（ＳＦＣ）によって、Ｃ
ＭＶ－前駆体高頻度群、ＣＭＶ－前駆体中頻度群、ＣＭＶ－前駆体低頻度群、またはＣＭ
Ｖ－前駆体群なし群としてＰＢＭＣを分類した。それぞれの群のＰＢＭＣを３０ｎＭ～２
ｎＭの用量範囲のＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃ（「ＣＵＥ：ＩＬ－２」（Ｈ１６Ａ置換及びＦ
４２Ａ置換を含む変異ＩＬ－２ ＭＯＤの２つのコピーを含むｓｙｎＴａｃ））で刺激し
た。５日目に、条件培地の５０パーセントを新鮮な培地と交換した。７日目に、抗体の一
団で試料を染色し、フローサイトメトリーによって分析した。ＣＭＶペプチドであるＮＬ
ＶＰＭＶＡＴＶ（配列番号３７）を標的とする五量体染色を使用することで抗原特異的Ｃ
Ｄ８+ Ｔ細胞の頻度を決定した。データは、図３５に示される。ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃ
のＥＣ50は、約１ｎＭ～約５ｎＭの範囲内であることが決定された。図３５は、非処理対
照と比較したときの抗原特異的ＣＤ８+ Ｔ細胞の増殖倍率を示す。Ｘ軸上の数値は、それ
ぞれのドナーＰＢＭＣのＳＦＣ数を示す。誤差バーは、技術的に反復測定されたそれぞれ
のデータ点に由来する平均値＋／－ＳＤ値を示す。
図３５に示されるデータは、エピトープ特異的ＣＤ８+ Ｔ細胞の測定可能な前駆体集団
（例えば、五量体染色またはＳＦＣによって測定可能なもの）が存在する場合、そのよう
なエピトープ特異的ＣＤ８+ Ｔ細胞の数を増殖させる上でＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃが有効
であることを示す。
実施例６：Ｈ１６にアミノ酸置換を有するＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃ
Ｈ１６に置換を有するＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃ変異体を生成し、発現レベル及びＩＬ－
２Ｒに対する親和性を決定した。ＩＬ－２Ｒに対する親和性は、ＢＬＩを使用して決定し
た。データは、図３６に示される。
実施例７：抗原特異的初代ヒトＣＤ８+ Ｔ細胞に対するＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃの作用
変異ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃを、ヒト対象に由来する初代ＣＤ８+ Ｔ細胞と接触させた
。この変異ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃは、ｉ）エピトープ提示ペプチドとしてのＨＰＶ１６
Ｅ７（１１～２０）（ＹＭＬＤＬＱＰＥＴＴ（配列番号１３））と、ｉｉ）Ｈ１６Ａ置
換及びＦ４２Ａ置換を含む変異ＩＬ－２ ＭＯＤの２つのコピーと、を含むものである。
ＨＰＶ１６ Ｅ７（１１～２０）に特異的なＣＤ８+ Ｔ細胞またはバルクのＣＤ８+ Ｔ細
胞に対する上記の変異ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃの結合を評価した。データは、図３７に示
される。
図３７は、ＨＰＶ１６ Ｅ７（１１～２０）特異的初代ヒトＣＤ８+ Ｔ細胞に対する本
開示の変異ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃの結合をフローサイトメトリーによって検出したもの
を示す。ＨＰＶ１６ Ｅ７（１１～２０）特異的ＣＤ８+ Ｔ細胞に対する結合のＥＣ50は
２．６ｎＭであった。したがって、変異ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃは、腫瘍抗原特異的初代
ヒトＴ細胞との高親和性相互作用を示した。結合は、非標的（バルク）ＣＤ８+ Ｔ細胞に
対する結合と比較して、抗原特異的Ｔ細胞に高度に選択的であった。
ＨＰＶ１６ Ｅ７（１１～２０）特異的初代ヒトＣＤ８+ Ｔ細胞に対する変異ＩＬ－２
／ｓｙｎＴａｃの結合がＴ細胞受容体（ＴＣＲ）近位マーカーであるＳＬＰ７６のリン酸
化に与える影響を評価した。データは、図３８に示される。
図３８は、ＨＰＶ１６ Ｅ７（１１～２０）特異的初代ヒトＣＤ８+ Ｔ細胞に対する変
異ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃの結合がＳＬＰ７６のリン酸化に与える影響を示す。ＨＰＶ１
６ Ｅ７（１１～２０）特異的初代ヒトＣＤ８+ Ｔ細胞に変異ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃが
結合すると、ＳＬＰ７６のリン酸化が急速に増加した。この作用は強力であった（ＥＣ50
＝６５ｎＭ）。ＨＰＶ１６ Ｅ７（１１～２０）の代わりにＣＭＶペプチドを含む対照Ｉ
Ｌ－２／ｓｙｎＴａｃで生じたＳＬＰ７６のリン酸化が低レベルなものにすぎなかったこ
とから、上記の作用は選択的でもあった。
Ｔ細胞の活性化及び細胞溶解活性の主要マーカーを評価した。０ｎＭまたは１００ｎＭ
の変異ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃと共にＨＰＶ１６ Ｅ７（１１～２０）特異的初代ヒトＴ
細胞を２日間インキュベートした。この変異ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃは、ｉ）エピトープ
提示ペプチドとしてのＨＰＶ１６ Ｅ７（１１～２０）と、ｉｉ）Ｈ１６Ａ置換及びＦ４
２Ａ置換を含む変異ＩＬ－２ ＭＯＤの２つのコピーとを含むものである。ｉ）ＣＤ２５
（ＣＤ８+ Ｔ細胞活性化のマーカー）と、ｉｉ）グランザイムＢ（顆粒介在性経路を介す
る標的細胞死の重要メディエーター）と、ｉｉｉ）ＣＤ１０７α（ＣＤ８＋Ｔ細胞に存在
する脱顆粒マーカー）との産生を評価した。データは、図３９に示される。
図３９は、ＨＰＶ１６ Ｅ７（１１～２０）特異的初代ヒトＴ細胞に対する変異ＩＬ－
２／ｓｙｎＴａｃの結合がＣＤ２５、グランザイムＢ、及びＣＤ１０７αの産生に与える
影響を示す。データは、ＨＰＶ１６ Ｅ７（１１～２０）特異的初代ヒトＴ細胞に変異Ｉ
Ｌ－２／ｓｙｎＴａｃが結合することで、細胞溶解性エフェクター細胞へのＴ細胞の分化
が誘導されることを示しており、このことは、ＣＤ２５、グランザイムＢ、及びＣＤ１０
７αの発現増加によって証拠付けられる。
ＨＰＶ１６ Ｅ７（１１～２０）特異的初代ヒトＣＤ８+ Ｔ細胞に対する変異ＩＬ－２
／ｓｙｎＴａｃの結合がＩＦＮ－γの産生に与える影響を評価した。ＥＬＩＳｐｏｔアッ
セイを使用することでＩＦＮ－γの産生を検出した。データは、図４０に示される。
図４０は、ＨＰＶ１６ Ｅ７（１１～２０）特異的初代ヒトＣＤ８+ Ｔ細胞に対する変
異ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃの結合がＩＦＮ－γの産生に与える影響を示す。データは、Ｈ
ＰＶ１６ Ｅ７（１１～２０）特異的初代ヒトＣＤ８+ Ｔ細胞に変異ＩＬ－２／ｓｙｎＴ
ａｃが結合すると、ＩＦＮ－γが用量依存的に分泌されることを示す。ＨＰＶ１６ Ｅ７
（１１～２０）の代わりにＣＭＶペプチドを含む対照ＩＬ－２／ｓｙｎＴａｃではＩＦＮ
－γの産生は全く観測されなかった。
本発明をその特定の実施形態に関して説明してきたが、本発明の真の趣旨及び範囲から
逸脱することなく、様々な変更を行うことができ、均等物で置換することができることを
当業者は理解されたい。さらに、特定の状況、材料、物質の組成物、方法、方法のステッ
プ（複数可）を本発明の目的、趣旨及び範囲に適合させるために、多くの修正を行うこと
ができる。すべてのそのような修正は、本明細書に添付の特許請求の範囲の範囲内にある
ことが意図される。
相互参照
本出願は、２０１６年１２月２２日出願の米国仮特許出願第６２／４３８，２７２号、
２０１７年３月１３日出願の米国仮特許出願第６２／４７０，７７４号、２０１７年９月
７日出願の米国仮特許出願第６２／５５５，４３５号、及び２０１７年１１月６日出願の
米国仮特許出願第６２／５８２，１３２号の利益を主張し、これらの出願はそれぞれ、そ
の全体が参照によって本明細書に援用される。
テキストファイルとして提供される配列表の参照による援用
２０１７年１１月１４日に作成された、サイズが１５３ＫＢのテキストファイルである
「ＣＵＥＢ－１０７ＷＯ＿ＳＥＱ＿ＬＩＳＴＩＮＧ＿１７１１３３＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」
として、本明細書と共に配列表が提供される。このテキストファイルの内容は、その全体
が参照によって本明細書に援用される。

Claims (14)

  1. 融合ポリペプチドであって、
    ａ）複数の変異ＩＬ－２ポリペプチドと、
    ｂ）異種融合パートナーと
    を含んでおり、
    前記複数の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、第１の変異ＩＬ－２ポリペプチド及び第２の変異ＩＬ－２ポリペプチドを含み、
    前記第１の変異ＩＬ－２ポリペプチド及び第２の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、配列番号４４に示されるアミノ酸配列を有するアミノ酸配列を含み、
    アミノ酸１６はＡｌａであって、アミノ酸４２はＡｌａであり、
    前記第１の変異ＩＬ－２ポリペプチド及び第２の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、リンカーにより連結されており、
    前記異種融合パートナーは、主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）ポリペプチドを含まず、
    前記異種融合パートナーは、抗体Ｆｃ領域であり、
    Ｎ末端からＣ末端の順に、
    ｉ）前記第１の変異ＩＬ－２ポリペプチド、前記リンカー、前記第２の変異ＩＬ－２ポリペプチド、及び前記異種融合パートナー、または、
    ｉｉ）前記異種融合パートナー、前記第１の変異ＩＬ－２ポリペプチド、前記リンカー、及び前記第２の変異ＩＬ－２ポリペプチド
    を含んでいる、
    融合ポリペプチド。
  2. 請求項１に記載の融合ポリペプチドを含む、医薬組成物。
  3. 請求項１に記載の融合ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、核酸。
  4. 請求項３に記載の核酸を含む、宿主細胞。
  5. 融合ポリペプチドを作成する方法であって、
    請求項４に記載の宿主細胞を、前記宿主細胞が前記融合ポリペプチドを産生するように、培養することを含む、
    方法。
  6. 前記複数の変異ＩＬ－２ポリペプチドは、第１の変異ＩＬ－２ポリペプチド及び第２の変異ＩＬ－２ポリペプチドからなる、請求項１に記載の融合ポリペプチド。
  7. 請求項６に記載の融合ポリペプチドを含む、医薬組成物。
  8. 請求項６に記載の融合ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、核酸。
  9. 請求項８に記載の核酸を含む、宿主細胞。
  10. 融合ポリペプチドを作成する方法であって、
    請求項９に記載の宿主細胞を、前記宿主細胞が前記融合ポリペプチドを産生するように、培養することを含む、
    方法。
  11. 前記宿主細胞は、哺乳類細胞である、請求項５に記載の方法。
  12. 前記哺乳類細胞は、ＣＨＯ細胞である、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記宿主細胞は、哺乳類細胞である、請求項１０に記載の方法。
  14. 前記哺乳類細胞は、ＣＨＯ細胞である、請求項１３に記載の方法。
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