JP7558193B2

JP7558193B2 - 食品用ブチレート

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Publication number: JP7558193B2
Application number: JP2021563183A
Authority: JP
Inventors: ゴレッタ，ルーカスアクティス; モハメドナビルボスコ，; アマウリーパティン，
Original assignee: ソシエテ・デ・プロデュイ・ネスレ・エス・アー
Priority date: 2019-05-21
Filing date: 2020-05-20
Publication date: 2024-09-30
Anticipated expiration: 2040-05-20
Also published as: CN113840538B; JP2022533316A; CA3135099A1; BR112021020020A2; WO2020234348A1; EP3972421A1; JP2024170640A; CN120154071A; CN113840538A; AU2020278825A1; US20220218647A1

Description

本発明は、心血管障害の予防及び／又は治療に使用するための、改善された官能特性を有するブチレートを含む食物原料に関する。

心血管障害は、世界の年間死亡件数全体の約２０％を占め、先進国と発展途上国の両方において死因の第１位を保持している（Ｓ．Ｋ．Ｗａｔｔａｎａｐｉｔａｙａｋｕｌｅｔａｌ．，ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８９，１８７～２０６（２００１））。心血管障害は、後年の身体障害の主要な原因でもある。心血管障害は心臓又は血管を冒す。主な心血管障害はアテローム性動脈硬化（動脈硬化性血管疾患としても知られている）であり、この障害では脂肪質の斑状沈着物（粥腫又は動脈硬化性プラーク）が中動脈及び大動脈の血管壁で発達し、血流の減少又は遮断を招く。アテローム性動脈硬化は、動脈硬化（動脈の硬化を意味する）の一形態である。動脈硬化は身体の血圧調節に干渉し、高血圧のリスクを高める。動脈が硬直することで、血圧を正常に戻す拡張が妨げられてしまうことになる。高血圧患者は、脳卒中、心臓発作、及び腎不全のリスクが大きい。

アテローム性動脈硬化の主な原因はまだ不明である。アテローム性動脈硬化は、動脈壁における慢性的な炎症に対する応答であって、動脈血管を冒す症候群である。主にマクロファージの蓄積によって引き起こされ、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ、コレステロールとトリグリセリドとを運搬する血漿リポタンパク質）によって促進され、機能性高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）によるマクロファージからの脂肪及びコレステロールの適切な除去が行われない。アテローム性動脈硬化は一般に、動脈の硬化又はファーリング（ｆｕｒｒｉｎｇ）とも呼ばれる。この状態は動脈内で複数のプラークが形成することによって引き起こされる。

アテローム性動脈硬化が心臓に血液を供給する動脈を冒す場合（冠動脈疾患）、これは、胸痛（狭心症）、又はある領域の心筋が破壊された場合には心臓発作（心筋梗塞）を引き起こし得る。心筋への酸素に富んだ血流の低減は、心不全（心臓が血液を不十分にしか圧送しない障害）を引き起こす恐れがあり、血流の減少、静脈及び肺における血液の滞り（うっ血）、並びに心臓を更に弱らせ得るその他の変化につながりかねない。冠動脈循環による心筋及び周囲組織への十分な循環供給の不全は、冠動脈性心疾患と呼ばれる。

脳への動脈を冒すアテローム性硬化症は、脳卒中につながる。脳卒中は、脳への動脈が遮断され又は破裂し、ある領域の脳組織の死滅（脳梗塞）が生じたときに起きる。

死亡率の観点では、主な心血管障害は脳卒中及び心臓発作であるが、心血管障害は、大動脈瘤及び末梢血管疾患などの状態も包含し、腎血管疾患、血管性認知症及び網膜疾患を含む臨床状態に関与する。心血管障害の予防は、死亡率の低減だけでなく、身体障害の予防及び生活の質の改善にも関する。

心血管障害の初期治療は、食事及び生活様式への介入、例えば運動の増加、低脂肪食の摂食及び禁煙に重点を置く。

心血管障害の治療又は予防のために、数多くの化合物が提案されてきた。こうした化合物としては、サリチレート（国際公開第２００９／００６５８３号）、スタチン（Ｊ．Ｋ．Ｌｉａｏ、ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ、８６、５～１８（２００２年））、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（米国特許第５６８４０１６号）、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（欧州特許第１６０４６６４号）及びカルシウムチャネル遮断薬（欧州特許第００８９１６７号）が挙げられる。

残念ながら、現在利用できる治療は、有効性の観点から、及び／又は特に治療に伴う恐れがある副作用の観点から、必ずしも十分に満足のいくものではない。

スタチン下の多くの患者は、ＣＶＤのリスクが依然として高いことが公知である。これらの患者は、ＬＤＬ－Ｃ値が有意に減少しているにもかかわらず、ｈｓＣＲＰが持続的に上昇している。この状態がいわゆる「残存炎症リスク」として定義されており、興味深い薬理学的標的となっている。この標的の関連性についての証拠は、カナキヌマブ抗炎症性血栓症転帰研究（ＣＡＮＴＯＳ）の試験から得られている。ＣＡＮＴＯＳでは、ＩＬ－１βアンタゴニストによる炎症の直接的な低減は、ＬＤＬ－Ｃ値とは無関係に、心血管イベントの発生率を低下させることが示された（Ｐ．Ｍ．Ｒｉｄｋｅｒ，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ．２０１７Ｓｅｐ２１；３７７（１２）：１１１９－１１３１）。しかしながら、ＩＬ－１βアンタゴニスト治療には法外な費用がかかり、重要な副作用がある。

したがって、従来技術に記載のある欠点を伴わずに心血管障害の治療又は予防に利用可能な別の組成物を有することが非常に望ましい。

ヒト大腸のアセテート、プロピオネート、及びブチレートは、難消化性デンプン又は食物繊維の発酵後に微生物叢によって生成される主な短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）である。生成されると、ＳＣＦＡは、エネルギー源として腸の腸嚢胞に吸収されるが、これらの吸収された脂肪酸の一部は、全身循環に達し、複数の生物学的システム及び／又は器官の生物学的活性を調節する。ＳＣＦＡは抗炎症効果を有し、炎症性腸疾患、結腸がん、及び真性糖尿病を含む様々な炎症性疾患の発症を軽減することができるという証拠が存在する（Ｐ．Ａ．Ｇｉｌｌ，ＡｌｉｍｅｎｔＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒ．２０１８Ｊｕｌ；４８（１）：１５－３４）。

しかしながら、アテローム性動脈硬化及びそれに続く心血管疾患に対するＳＣＦＡの効果は、依然としてあまり解明されていない。動脈硬化は、動脈内へのアテローム性プラーク形成による中動脈又は大動脈の任意の硬化（及び弾性の喪失）を記述する一般用語である。血管研究者は、これまでにアテローム性動脈硬化における炎症の働きを実証している。アテローム動脈硬化性プラークの形成が開始されて以降、マクロファージは内皮細胞を活性化する炎症誘発性サイトカインを放出し、追加の白血球を動員する。この動員が、白血球の内皮細胞への接着、白血球の内皮下腔への移行、並びにプラークの進行及び成熟を引き起こす。プラーク内では、活性化された白血球（特にＩＬ１及びＩＬ６）からの炎症シグナルが、心筋梗塞に見られるようなプラーク不安定化及び破綻を最終的に引き起こす（Ｐ．Ｍ．Ｒｉｄｋｅｒ，ＣｉｒｃＲｅｓ．２０１６Ｊａｎ８；１１８（１）：１４５～５６，Ｐ．Ｍ．Ｒｉｄｋｅｒ，ＣｉｒｃＲｅｓ．２０１９Ｆｅｂ；１２４（３）：４３７－４５０）。

最近の臨床試験データにより、現在では、炎症が、疫学データで以前に示唆されているようにアテローム性動脈硬化の重要なドライバであることが実証されている。高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）及びインターロイキン－６（ＩＬ－６）を含む循環性炎症バイオマーカーは、心血管イベントのリスクの増加に関連する。これは、コレステロール及び他の従来のリスクファクタとは無関係である。実際には、無作為試験により、スタチン治療が、血中脂質低下効果（ＬＤＬ－Ｃとして知られる低密度リポタンパクコレステロール）を示すことに加えて、ｈｓＣＲＰも低減させることが示された。興味深いことに、ｈｓＣＲＰの低減の程度は心血管リスクの低減に比例する（Ｐ．Ｍ．Ｒｉｄｋｅｒ，ＪＡｍＣｏｌｌＣａｒｄｉｏｌ．２０１６Ｆｅｂ１６；６７（６）：７１２－７２３）。

インビトロ試験では、チャレンジ後、内皮炎症応答もＳＣＦＡ前処理によって低減されることが実証されている。ＳＣＦＡで前処理されＬＰＳ又はＴＮＦチャレンジを受けた内皮細胞は、インターロイキン－６の分泌が少なく、血管細胞接着タンパク質１（ＶＣＡＭ１）の発現が少なく、白血球接着を低減する（Ｍ．Ｌｉ，ＦｒｏｎｔＰｈａｒｍａｃｏｌ．２０１８Ｍａｙ２３；９：５３３）。

他の研究では、培養内皮細胞において、ブチレートが、コレステロール結晶によって誘導されるＮｒｌｐ３インフラマソームの形成及び活性化を有意に低下させることが確認されたが、アセテート又はプロピオネートでは確認されなかった。更にインビボでの調査では、不十分なＮｒｌｐ３インフラマソーム複合体の形成及び活性化に関連する、頚動脈損傷のげっ歯類モデルにおいて、ブチレートが動脈壁に対する保護効果を有することが実証された（Ｘ．Ｙｕａｎ，ＲｅｄｏｘＢｉｏｌ．２０１８Ｊｕｎ；１６：２１～３１）。

これらのインビトロ及びインビボ研究は、ＳＣＦＡの抗炎症的働きを裏付け、ブチレートをアテローム性動脈硬化症の予防及び／又は治療の候補とする。

ブチレートの一般的な供給源は、酪酸及びトリブチリンであり、トリブチリンは、３つのブチレート部分を持つ３つのエステル官能基とグリセロール骨格とから構成されるトリグリセリドである。酪酸及びトリブチリンは両方とも、安全であると一般的にみなされる（ＧＲＡＳ）食品添加物（それぞれ、２１ＣＦＲ５８２．６０及び２１ＣＦＲ１８４．１９０３）であり、多くの乳製品の天然成分である。しかしながら酪酸は、嘔吐物、糞便、及びチーズのような匂い特性などの、ネガティブな官能品質を伴う。トリブチリンはまた、ネガティブな官能品質、特に高度の苦味も有する。これらの不快な味覚及び臭気特性により、これらの化合物を含む組成物の経口投与を行うことが、特に困難になることがある。乳製品のブチレート成分は富化することができないため、かなりの量の乳脂肪を摂取する必要があるが、特に動物性脂肪に由来した不要なカロリーを大量に摂取することになることから、これは実際上及び栄養上の理由から実現不可能である。

ブチレートは、アテローム性動脈硬化の予防及び／又は治療に有益であり得るが、現在、許容可能な官能特性を有する形態でブチレートを送達する方法は存在しない。

したがって、心血管障害の治療又は予防に使用される利用可能な解決策と比較して、改善された官能特性を有する食品等級のブチレート供給源を提供することは有益となる。

本発明は、心血管疾患の予防又は治療に使用するための改善された官能特性を有するブチレートの供給源である化合物を提供し、該化合物は、酪酸、酪酸塩、及び／又はトリブチリンと比較して改善された臭気及び／又は味を有する。化合物は、酪酸の食物原料として使用することができる。化合物は、例えば、栄養組成物、ダイエタリーサプリメント、飲料及びペットケア製品において使用されてもよい。

化合物及び組成物は、残存炎症リスクの低減を通じて、心血管障害、特にアテローム性動脈硬化の予防又は治療に使用することができる。心血管障害は、アテローム性動脈硬化、冠動脈性心疾患、心筋梗塞、狭心症、脳卒中、及び／又は心不全からなる群から選択され得る。上述のように、脳卒中及び心筋梗塞（心臓発作）は、死亡率の観点から主要な心血管障害である。冠動脈性心疾患及び心不全もまた、死亡及び衰弱性健康不良の重大な原因である。アテローム性動脈硬化は、その他の数多くの心血管障害の根本原因である。多くの人々が高血圧及び狭心症の定期的な発作を抱えて生きているが、生活の質に悪影響が及ぶことが多く、人々には、かかる発作が脳卒中、心不全又は心臓発作の前兆であり得るという懸念が絶えない。したがって、アテローム性動脈硬化、冠動脈性心疾患、心筋梗塞、狭心症、脳卒中、及び／又は心不全を治療又は予防することは有利であろう。

本発明の第１の態様によれば、対象における心血管障害の予防又は治療に使用するための、次式を有する化合物又はこれらの組み合わせが提供される。

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６は、独立して、１６～２０個の炭素を有する長鎖脂肪酸である。］

本発明の別の態様によれば、対象における心血管障害の予防又は治療に使用するための、式（１）、（２）、（３）若しくは（４）を有する化合物又はこれらの組み合わせを含む、組成物が提供される。［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６は、独立して、１６～２０個の炭素を有する長鎖脂肪酸である。］

一実施形態では、組成物は、式（１）を有する化合物、式（２）を有する化合物、式（３）を有する化合物、及び式（４）を有する化合物を含む。

組成物は、式（１）を有する化合物及び式（２）を有する化合物を含み得る。

組成物は、式（１）を有する化合物及び式（３）を有する化合物を含み得る。

組成物は、式（１）を有する化合物及び式（４）を有する化合物を含み得る。

組成物は、式（２）を有する化合物及び式（３）を有する化合物を含み得る。

組成物は、式（２）を有する化合物及び式（４）を有する化合物を含み得る。

組成物は、式（３）を有する化合物及び式（４）を有する化合物を含み得る。

組成物は、式（１）を有する化合物、式（２）を有する化合物、及び式（３）を有する化合物を含み得る。

組成物は、式（１）を有する化合物、式（２）を有する化合物、及び式（４）を有する化合物を含み得る。

組成物は、式（１）を有する化合物、式（３）を有する化合物、及び式（４）を有する化合物を含み得る。

組成物は、式（２）を有する化合物、式（３）を有する化合物、及び式（４）を有する化合物を含み得る。

組成物は、式（１）を有する化合物、式（２）を有する化合物、式（３）を有する化合物、及び式（４）を有する化合物を含み得る。

一実施形態では、式（１）を有する化合物、（２）を有する化合物、（３）を有する化合物及び（４）を有する化合物は、組成物のトリグリセリド全量の少なくとも５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、又は９９重量％を構成する。

一実施形態では、式（１）を有する化合物、式（２）を有する化合物、式（３）を有する化合物及び式（４）を有する化合物は、組成物中のブチレート部分含有トリグリセリド全量の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％又は９９重量％を構成する。

一実施形態では、トリブチリンは、組成物中のトリグリセリド全量の１０重量％未満、好ましくは組成物中のトリグリセリド全量の８重量％未満、より好ましくは５重量％未満のトリグリセリドを構成する。

一実施形態では、組成物は、食物繊維及び／又はプロバイオティクスを更に含む。

本発明の組成物は、栄養組成物、例えば、食品、飲料、ペットケア製品の形態であってもよい。

本発明の組成物は、ダイエタリーサプリメントの形態であってもよい。

一実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及び／又はＲ^６は、不飽和脂肪酸、好ましくは一価不飽和脂肪酸である。

一実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及び／又はＲ^６は、オレイン酸、パルミチン酸、又はリノール酸からなる群から選択され、好ましくは、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６のそれぞれはオレイン酸である。

本発明の化合物及び組成物は、心血管障害の予防又は治療に有用であり得る。

本発明の化合物及び組成物は、残存炎症リスクの低減によって、心血管障害、特にアテローム性動脈硬化、及びアテローム性動脈硬化関連障害の発症及び／又は進行を予防するのに有用であり得る。

一実施形態では、化合物又はそれらの組み合わせは、酪酸、トリブチリン及び／又はブチレート塩と比較して改善された官能特性を有する。

一実施形態では、化合物は、哺乳動物、好ましくはヒト、ペット、又は家畜に提供される。

（Ａ）トリブチリン、（Ｂ）高オレイン酸ヒマワリ油、及び（Ｃ）本発明によるブチレート部分含有トリアシルグリセロール（ＴＡＧ）の混合物、を２００ｍｇ含有するエマルジョンからの脂肪酸の放出を示している。ｉ）模擬腸液（ＳＩＦ）、又は（ｉｉ）胃液（ＳＧＦ）に続いて模擬腸液（ＳＩＦ）で順次かのいずれかで消化されている。ＳＩＦ及びＳＧＦ－ＳＩＦの両方の後の、トリブチリン、高オレイン酸ヒマワリ油、及び本発明によるブチレート部分含有ＴＡＧの混合物の脂質消化の全体的程度を示している。

本明細書で使用する場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、及び「から構成される（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄｏｆ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」又は「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」又は「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」と同義であり、他を包含し得るもの、すなわちオープンエンドであり、かつ追加の、列挙されていない構成、要素、又は工程を除外しない。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、及び「から構成される（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄｏｆ）」はまた、用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｏｆ）」を含む。

トリグリセリド
トリグリセリド（トリアシルグリセロールとも呼ばれる）は、グリセロール及び３つの脂肪酸から誘導されたトリエステルである。消化中のものなどの加水分解条件下では、トリグリセリドは脂肪酸の供給源であり得る。例えば、トリブチリンは、トリブチリン１モル当たり３モルの酪酸の供給源となり得る。

脂肪酸は、長い尾部（鎖）を有するカルボン酸である。脂肪酸は、不飽和又は飽和のいずれであってもよい。他の分子に結合していない脂肪酸は、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）と呼ばれる。

用語「脂肪酸部分」は、グリセロールとのエステル化反応において脂肪酸に由来するトリグリセリドの部分を指す。本発明で使用されるトリグリセリドは、少なくとも１つの酪酸部分及び少なくとも１つの長鎖脂肪酸部分を含む。

本発明での使用に好ましい長鎖脂肪酸は、１６～２０個の炭素原子を有する脂肪酸である。長鎖脂肪酸の例としては、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、及びリノール酸が挙げられる。好ましくは、長鎖脂肪酸はオレイン酸である。例えば、本発明は、対象における心血管障害の治療又は予防に使用するための、次式を有する化合物、又はこれらの組み合わせを提供する。

本発明で使用することができるトリグリセリドの他の例としては、１，３－ジブチリル－２－リノレオイルグリセロール、１，３－ジブチリル－２－ステアロイルグリセロール、１－ブチリル－２－オレオイル－３－パルミトイルグリセロール、１－パルミトイル－２－オレオイル－３－ブチリルグリセロール、１－ブチリル－２－オレオイル－３－リノレオイルグリセロール、１－リノレオイル－２－オレオイル－３－ブチリルグリセロール、１－オレオイル－２－ブチリル－３－リノレオイルグリセロール、１－リノレオイル－２－ブチリル－３－オレオイルグリセロール、１－ブチリル－２－リノレオイル－３－オレオイルグリセロール、１－オレオイル－２－リノレオイル－３－ブチリルグリセロール、１－ブチリル－２－ステアロイル－３－オレオイルグリセロール、１－オレオイル－２－ステアロイル－３－ブチリルグリセロール、１－ブチリル－２－オレオイル－３－ステアロイルグリセロール、１－ステアロイル－２－オレオイル－３－ブチリルグリセロール、１，２－ジオレオイル－３－パルミトイルグリセロール、１－パルミトイル－２，３－ジオレオイルグリセロール、１，２－ジオレオイル－３－リノレオイルグリセロール、及び１－リノレオイル－２，３－ジオレオイルグリセロールが挙げられる。

本発明のトリグリセリドは、例えば、長鎖脂肪酸及び酪酸の、グリセロールとのエステル化反応によって合成することができる。

本発明のトリグリセリドは、例えば、トリブチリンと、長鎖脂肪酸を含有する別のトリグリセリドとの間のエステル交換によって合成することができる。一実施形態では、高オレイン酸ヒマワリ油が、長鎖脂肪酸の原料である。これにより、主としてブチレート部分及びオレエート部分を含有する、トリグリセリドを作製する。この化合物は、乳成分不含有、コレステロール不含有、及び動物由来成分不含有である。脂肪酸は、胃腸管において天然に存在するリパーゼにより、トリグリセリドから脱離する。ブチレート塩と比較すると、当該化合物が、最終的な配合物に更なるミネラル塩を添加することはない。

トリグリセリド合成の代替的な方法は、当業者によって通常の手順の一環として決定することができる。例として、１，３－ジブチリル－２－パルミトイルグリセロール（ＢＰＢ）を得る方法について、以下に示す。

単一のブチレート部分含有トリグリセリドを、本明細書で使用することができる。あるいは、異なるブチレート部分含有トリグリセリドの混合物を使用することができる。

組成物
本発明の化合物は、組成物の形態で投与することができる。したがって、本発明は、対象における心血管障害の予防又は治療に使用するための、本明細書で言及されるブチレート部分含有トリグリセリドを含む組成物を提供する。

一実施形態では、本明細書に定義される組成物中には、式（１）を有する化合物と式（２）を有する化合物との組み合わせが存在する。

一実施形態では、式（１）を有する化合物は、組成物中のトリグリセリド全量の少なくとも１０重量％の量で存在し、式（２）を有する化合物は、組成物中のトリグリセリド全量の少なくとも１０重量％の量で存在する。

一実施形態では、式（１）を有する化合物は、組成物中のトリグリセリド全量の少なくとも１５重量％の量で存在し、式（２）を有する化合物は、組成物中のトリグリセリド全量の少なくとも１５重量％の量で存在する。

一実施形態では、式（１）を有する化合物は、組成物中のトリグリセリド全量の少なくとも２０重量％の量で存在し、式（２）を有する化合物は、組成物中のトリグリセリド全量の少なくとも２０重量％の量で存在する。

一実施形態では、式（１）を有する化合物は、組成物中のトリグリセリド全量の少なくとも２０重量％の量で存在し、式（２）を有する化合物は、組成物中のトリグリセリド全量の少なくとも３０重量％の量で存在する。

一実施形態では、式（１）を有する化合物は、組成物中のトリグリセリド全量の約２０重量％～約４０重量％を構成し、及び／又は式（２）を有する化合物は、組成物中のトリグリセリド全量の約３０％～約４０重量％を構成する。

一実施形態では、式（１）を有する化合物及び式（２）を有する化合物は、組成物中のトリグリセリド全量の少なくとも２０重量％、３０重量％、４０重量％、５０重量％、６０重量％、又は７０重量％、好ましくは組成物中のトリグリセリド全量の約４０重量％～約８０重量％、又は約５０重量％～約７５重量％を構成する。

一実施形態では、組成物は、式（３）を有する化合物を更に含み、好ましくは、式（３）を有する化合物は、組成物中のトリグリセリド全量の少なくとも２重量％、３重量％、４重量％、又は５重量％を構成し、及び／又は組成物は、式（４）を有する化合物を更に含み、好ましくは、式（４）を有する化合物は、組成物中のトリグリセリド全量の少なくとも１重量％、２重量％、又は３重量％を構成する。

一実施形態では、式（１）を有する化合物は、組成物中の酪酸含有トリグリセリド全量の少なくとも２０重量％の量で存在し、式（２）を有する化合物は、組成物中の酪酸含有トリグリセリド全量の少なくとも３０重量％の量で存在する。

一実施形態では、式（１）を有する化合物は、組成物中の酪酸含有トリグリセリド全量の約３０重量％～約５０重量％を構成し、及び／又は式（２）を有する化合物は、組成物中の酪酸含有トリグリセリド全量の約４０重量％～約６０重量％を構成する。

一実施形態では、式（１）を有する化合物及び式（２）を有する化合物は、組成物中の酪酸含有トリグリセリド全量の少なくとも２０重量％、３０重量％、４０重量％、５０重量％、６０重量％、７０重量％、又は８０重量％を構成し、好ましくは組成物中の酪酸含有トリグリセリド全量の約６０重量％～約９０重量％を構成する。

一実施形態では、式（５）を有する化合物は、組成物中のトリグリセリド全量の少なくとも１０重量％を構成し、及び／又は式（６）を有する化合物は、組成物中のトリグリセリド全量の少なくとも１０重量％を構成する。

一実施形態では、式（５）を有する化合物は、組成物中のトリグリセリド全量の少なくとも１５重量％を構成し、及び／又は式（６）を有する化合物は、組成物中のトリグリセリド全量の少なくとも１５重量％を構成する。

一実施形態では、式（５）を有する化合物は、組成物中のトリグリセリド全量の少なくとも１５重量％を構成し、及び／又は式（６）を有する化合物は、組成物中のトリグリセリド全量の少なくとも２０重量％を構成する。

一実施形態では、式（５）を有する化合物は、組成物中のトリグリセリド全量の少なくとも２０重量％を構成し、及び／又は式（６）を有する化合物は、組成物中のトリグリセリド全量の少なくとも２０重量％を構成する。

一実施形態では、式（５）を有する化合物は、組成物中のトリグリセリド全量の約１５重量％～約３０重量％を構成し、及び／又は式（６）を有する化合物は、組成物中のトリグリセリド全量の約２０重量％～約３０重量％を構成する。

一実施形態では、式（５）を有する化合物及び式（６）を有する化合物は、組成物中のトリグリセリド全量の少なくとも２０重量％、３０重量％、又は４０重量％、好ましくは組成物中のトリグリセリド全量の約３０重量％～約６０重量％、又は約４０重量％～約５０重量％を構成する。

一実施形態では、組成物は、式（７）を有する化合物を更に含み、好ましくは、式（７）を有する化合物は、組成物中のトリグリセリド全量の少なくとも２重量％又は３重量％を構成し、及び／又は組成物は、式（８）を有する化合物を更に含み、好ましくは、式（８）を有する化合物は、組成物中のトリグリセリド全量の少なくとも２重量％又は３重量％を構成する。

一実施形態では、式（５）を有する化合物は、組成物中のブチレート部分含有トリグリセリド全量の少なくとも１０重量％を構成し、式（６）を有する化合物は、組成物中のブチレート部分含有トリグリセリド全量の少なくとも１０重量％を構成する。

一実施形態では、式（５）を有する化合物は、組成物中のブチレート部分含有トリグリセリド全量の少なくとも１５重量％を構成し、式（６）を有する化合物は、組成物中のブチレート部分含有トリグリセリド全量の少なくとも１５重量％を構成する。

一実施形態では、式（５）を有する化合物は、組成物中のブチレート部分含有トリグリセリド全量の少なくとも１５重量％を構成し、式（６）を有する化合物は、組成物中のブチレート部分含有トリグリセリド全量の少なくとも２０重量％を構成する。

一実施形態では、式（５）を有する化合物は、組成物中のブチレート部分含有トリグリセリド全量の少なくとも２０重量％を構成し、式（６）を有する化合物は、組成物中のブチレート部分含有トリグリセリド全量の少なくとも２０重量％を構成する。

一実施形態では、式（５）を有する化合物は、組成物中のブチレート部分含有トリグリセリド全量の約１５重量％～約３０重量％を構成し、式（６）を有する化合物は、組成物中のブチレート部分含有トリグリセリド全量の約２０重量％～約３０重量％を構成する。

一実施形態では、組成物は、式（７）を有する化合物を更に含み、好ましくは、式（７）を有する化合物は、組成物中のブチレート部分含有トリグリセリド全量の少なくとも２重量％又は３重量％を構成し、及び／又は組成物は、式（８）を有する化合物を更に含み、好ましくは、式（８）を有する化合物は、組成物中のブチレート部分含有トリグリセリド全量の少なくとも２重量％又は３重量％を構成する。

一実施形態では、本発明の組成物は、１，３－ジブチリル－２－リノレオイルグリセロール、１，３－ジブチリル－２－ステアロイルグリセロール、１－ブチリル－２－オレオイル－３－パルミトイルグリセロール、１－パルミトイル－２－オレオイル－３－ブチリルグリセロール、１－ブチリル－２－オレオイル－３－リノレオイルグリセロール、１－リノレオイル－２－オレオイル－３－ブチリルグリセロール、１－オレオイル－２－ブチリル－３－リノレオイルグリセロール、１－リノレオイル－２－ブチリル－３－オレオイルグリセロール、１－ブチリル－２－リノレオイル－３－オレオイルグリセロール、１－オレオイル－２－リノレオイル－３－ブチリルグリセロール、１－ブチリル－２－ステアロイル－３－オレオイルグリセロール、１－オレオイル－２－ステアロイル－３－ブチリルグリセロール、１－ブチリル－２－オレオイル－３－ステアロイルグリセロール、１－ステアロイル－２－オレオイル－３－ブチリルグリセロール、１，２－ジオレオイル－３－パルミトイルグリセロール、１－パルミトイル－２，３－ジオレオイルグリセロール、１，２－ジオレオイル－３－リノレオイルグリセロール、及び／又は１－リノレオイル－２，３－ジオレオイルグリセロールを更に含み得る。

一実施形態では、トリブチリンは、組成物中のブチレート部分含有トリグリセリド全量の１０重量％未満、好ましくは組成物中のブチレート部分含有トリグリセリド全量の８重量％未満、より好ましくは５重量％未満を構成する。

本発明の組成物は、例えば、固体（例えば、粉末）、液体、又はゼラチン状の形態であってもよい。

本発明の組成物は、例えば、錠剤、糖衣錠、カプセル、ゲルキャップ、粉末、顆粒、溶液、エマルジョン、懸濁液、被覆粒子、噴霧乾燥粒子、又は丸剤であってもよい。

組成物は、医薬組成物の形態であってもよく、１つ以上の好適な医薬的に許容される担体、希釈剤、及び／又は賦形剤を含んでもよい。本明細書に記載される組成物に好適な、このような賦形剤の例は、「ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」，２ｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，（１９９４），（ＡＷａｄｅａｎｄＰＪＷｅｌｌｅｒ編）に見ることができる。治療用途のための許容可能な担体又は希釈剤もまた、医薬分野において周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏｅｄｉｔ．１９８５）に記載されている。

医薬組成物は、担体、賦形剤、若しくは希釈剤として、又はそれに加え、任意の好適な結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、及び／若しくは可溶化剤を含んでもよい。好適な結合剤の例としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコース、無水ラクトース、流動性ラクトース、β－ラクトースなど、コーン甘味料、天然及び合成ガム、例えばアカシア、トラガカント、又はアルギン酸ナトリウムなど、カルボキシメチルセルロース、及びポリエチレングリコールが挙げられる。好適な潤滑剤の例としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。

防腐剤、安定剤、染料、及び更には香味剤を組成物に含ませてもよい。防腐剤の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、及びｐ－ヒドロキシ安息香酸のエステルが挙げられる。酸化防止剤及び懸濁剤もまた、使用することができる。

組成物は、栄養組成物であってもよい。

表現「栄養組成物」とは、対象に栄養を与える組成物を意味する。この栄養組成物は、好ましくは経口で摂取され、脂質、又は脂肪源及びタンパク質源を含んでもよい。かかる組成物はまた、炭水化物源を含有してもよい。一実施形態では、栄養組成物は、脂質又は脂肪源のみを含有する。他の特定の実施形態では、栄養組成物は、脂質（又は脂肪）源を、タンパク質源、炭水化物源、又はこれらのいずれもとともに含有する。

いくつかの特定の実施形態では、本発明による栄養組成物は、「経腸栄養組成物」、すなわち、当該組成物の投与に胃腸管が関わる食料品である。胃への導入は、口腔／鼻道を通過する管又は胃に直接つながる腹部の管の使用を伴ってもよい。このような管は、特に病院又は診療所において使用することができる。

いくつかの特定の実施形態では、組成物は、経口栄養補助食品（ＯＮＳ）、完全栄養フォーミュラ、医薬品、医療製品、又は食品製品である。いくつかの特定の実施形態では、本組成物は個体に飲料として投与される。本組成物は粉末としてサシェに保存され、次に使用の際に水などの液体中に懸濁されてもよい。

本発明による組成物は、ダイエタリーサプリメントであり得る。

用語「ダイエタリーサプリメント」は、個体の栄養を補完するものとして使用することができる（典型的には栄養の補完のために使用するものであるが、それだけでなく摂取が意図される任意の種類の組成物に添加することもできる）。これは、例えば、錠剤、カプセル、トローチ、又は液体の形態であってもよい。ダイエタリーサプリメントは、保護親水コロイド（ガム、タンパク質、加工デンプンなど）、結合剤、皮膜形成剤、カプセル化剤／材料、壁／シェル材料、マトリックス化合物、コーティング、乳化剤、表面活性剤、可溶化剤（油、脂肪、ワックス、レシチンなど）、吸着剤、担体、充填剤、共化合物、分散剤、湿潤剤、加工助剤（溶媒）、流動剤、味覚マスキング剤、増量剤、ゼリー化剤、及びゲル形成剤を更に含有してもよい。ダイエタリーサプリメントはまた、従来の医薬添加剤及び補助剤、賦形剤、及び希釈剤を含有してもよく、これには、水、任意の由来のゼラチン、植物ガム、リグニンスルホネート、タルク、糖、デンプン、アラビアガム、植物油、ポリアルキレングリコール、風味剤、防腐剤、安定剤、乳化剤、緩衝液、潤滑剤、着色剤、湿潤剤、充填剤などが挙げられるが、これらに限定されない。

組成物は、栄養補給剤である場合、単位用量の形態で提供することができる。

本発明による組成物は、乳製品、液体飲料、飲料粉末、乾燥スープ、ダイエタリーサプリメント、食事代替物、栄養バー、シリアル、菓子製品、又は乾燥ペットフードであり得る。

組成物は、食物繊維を更に含み得る。「食物繊維」は、少なくとも１つの難消化性オリゴ糖（例えば、プレバイオティクス）を含み得る。プレバイオティクスは、組成物の０．３～１０重量％の量で存在してもよい。食物繊維及び／又はプレバイオティクスは、腸内細菌叢による内因性ブチレートの産生を促進することができ、したがって更なる有益な効果を提供することができる。

プレバイオティクスは通常、胃又は小腸において分解されず吸収されないという意味で難消化性である。したがって、プレバイオティクスは大腸に入る際にインタクトのままであり、大腸で有益な細菌により選択的に発酵される。プレバイオティクスの例としては、フラクトオリゴ糖（ＦＯＳ）、イヌリン、キシロオリゴ糖（ＸＯＳ）、ポリデキストロース、又はこれらの任意の混合物といったある種のオリゴ糖が挙げられる。特定の実施形態では、プレバイオティクスは、フラクトオリゴ糖及び／又はイヌリンであってもよい。特定の実施形態では、プレバイオティクスは、ＦＯＳとイヌリンとの組み合わせ、例えば、ＢＥＮＥＯ－Ｏｒａｆｔｉにより商標名Ｏｒａｆｔｉ（登録商標）オリゴフルクトース（以前にはＲａｆｔｉｌｏｓｅ（登録商標））で販売されている製品における組み合わせ、又はＢＥＮＥＯ－Ｏｒａｆｔｉにより商標名Ｏｒａｆｔｉ（登録商標）イヌリン（以前にはＲａｆｔｉｌｉｎｅ（登録商標））で販売されている製品における組み合わせである。別の例は、７０％の短鎖フラクトオリゴ糖と３０％のイヌリンとの組み合わせであり、これはＮｅｓｔｌｅによって商標名「Ｐｒｅｂｉｏ１」として登録されている。本発明の栄養組成物はまた、少なくとも１種の乳オリゴ糖を含んでもよく、当該オリゴ糖は、ＢＭＯ（ウシ乳オリゴ糖）及び／又はＨＭＯ（ヒト乳オリゴ糖）であり得る。

本発明の組成物は、プロバイオティクス菌株などの少なくとも１種のプロバイオティクス（すなわち、プロバイオティクス菌株）を更に含んでもよい。プロバイオティクス株の摂取はまた、腸内細菌叢による内在性ブチレートの産生を促進し得、したがって更なる有益な効果を提供することができる。

最も一般的に使用されるプロバイオティクス微生物は、主に以下の属の細菌及び酵母である：ラクトバチルス属の菌種（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｓｐｐ．）、ストレプトコッカス属の菌種（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｓｐｐ．）、エンテロコッカス属の菌種（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｓｐｐ．）、ビフィドバクテリウム属の菌種（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｓｐｐ．）及びサッカロミセス属の菌種（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓｓｐｐ．）。

いくつかの特定の実施形態において、プロバイオティクスは、プロバイオティクス菌株である。いくつかの特定の実施形態では、プロバイオティクス菌株は、ビフィズス菌及び／又はラクトバチルスである。

本発明による栄養組成物は、乾燥重量基準で、組成物１ｇ当たり１０ｅ３～１０ｅ１２ｃｆｕのプロバイオティクス株、より好ましくは１０ｅ７～１０ｅ１２ｃｆｕ、例えば１０ｅ８～１０ｅ１０ｃｆｕのプロバイオティクス株を含有してもよい。

一実施形態では、プロバイオティクスは生菌である。別の実施形態では、プロバイオティクスは、複製しない、又は不活性化される。プロバイオティクスはまた、プロバイオティクスの部分、例えば細胞壁成分、又はプロバイオティクスの代謝産物であってもよい。いくつかの他の実施形態では、生存可能なプロバイオティクス及び不活性化したプロバイオティクスの両方が存在していてもよい。本発明の栄養組成物は、好ましくは病原性連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、ヘモフィルス属（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、モラクセラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）及びブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）に対する、少なくとも１つのファージ（バクテリオファージ）又はファージの混合物を更に含んでもよい。

本発明の栄養組成物は、概して、タンパク質源、炭水化物源、及び脂質源を含有する。しかし、いくつかの実施形態では、特に本発明の栄養組成物が栄養補給剤又は強化剤である場合、脂質（又は脂質源）のみが存在していてもよい。

本発明による栄養組成物は、タンパク質源を含有してもよい。例えば、大豆をベースとしたタンパク質源に加えて、ホエイ、カゼイン、及びこれらの混合物をベースとしたタンパク質源を使用してもよい。ホエイタンパク質に関して言えば、タンパク質源は酸性ホエイ若しくは甘性ホエイ又はこれらの混合物をベースとしたものであってよく、任意の所望の割合でα－ラクトアルブミン及びβ－ラクトグロブリンを含有し得る。いくつかの実施形態では、主たるタンパク質源はホエイである（すなわち、５０％超、例えば６０％超又は７０％超のタンパク質がホエイタンパク質から生じたものである）。タンパク質は、インタクトなタンパク質若しくは加水分解されたタンパク質、又はインタクトなタンパク質と加水分解されたタンパク質との混合物であってもよい。いくつかの実施形態では、タンパク質源はまた、アミノ酸を追加する方法で一部が又は全部が提供されてもよい。

用語「インタクト」とは、タンパク質の主要部分がインタクトであること、すなわち、分子構造が変化していないこと、例えば、タンパク質の少なくとも８０％が変化していないこと、例えば、タンパク質の少なくとも８５％が変化していないこと、好ましくは、タンパク質の少なくとも９０％が変化していないこと、更により好ましくは、タンパク質の少なくとも９５％が変化していないこと、例えば、タンパク質の少なくとも９８％が変化していないことを意味する。特定の実施形態では、タンパク質は全く変化していない。

用語「加水分解された」とは、本発明の文脈において、タンパク質が加水分解されていること、又はその構成要素であるアミノ酸まで分解されていることを意味する。

タンパク質は、完全に加水分解されている、又は部分的に加水分解されている、のいずれかであってよい。加水分解されたタンパク質が必要である場合、加水分解プロセスを、所望に応じて、当該技術分野において既知のように行うことができる。例えば、ホエイタンパク質の加水分解物は、１つ以上のステップでホエイ画分を酵素により加水分解することにより調製することができる。出発物質として使用されたホエイ画分が実質的にラクトースを含まないものである場合、加水分解プロセス中にタンパク質が受けるリジンブロック（ｌｙｓｉｎｅｂｌａｃｋａｇｅ）が大幅に少なくなることが判明している。これにより、リジン全量の約１５重量％から、リジン全量の約１０重量％未満まで、リジンブロックの程度を低減することができ、例えば、約７重量％のリジンにより、タンパク質源の栄養価は大幅に改善される。

特定の一実施形態では、組成物のタンパク質は、加水分解され、広範に加水分解され、又は部分的に加水分解される。タンパク質の加水分解度（ＤＨ）は、２～２０、又は８～４０、又は２０～６０、又は２０～８０、又は１０超、２０超、４０超、６０超、８０超、又は９０超であってもよい。例えば、約１５％未満の加水分解度を有する加水分解物を含有する栄養組成物は、Ｎｅｓｔｌｅ社から商標名Ｐｅｐｔａｍｅｎ（登録商標）で市販されている。

いくつかの実施形態では、タンパク質は、広範に加水分解されている。

タンパク質の少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は９７％が、加水分解されてもよい。特定の実施形態では、タンパク質の１００％が加水分解される。

特定の一実施形態では、タンパク質はアミノ酸として提供される。

特定の一実施形態では、組成物のタンパク質は、植物系タンパク質である。

本発明による栄養組成物は、炭水化物源を含有してもよい。栄養組成物に従来含まれる任意の炭水化物源、例えば、乳糖、スクロース、サッカロース、マルトデキストリン、デンプン、及びこれらの混合物などが使用されてもよい。

本発明の栄養組成物はまた、毎日の食生活において必須である及び栄養面で顕著な量が必須であると理解されているビタミン及びミネラルを全て含有してもよい。特定のビタミン及びミネラルに対する最小必要量が確立されている。本発明の組成物中に任意選択的に存在する、ミネラル、ビタミン、及び他の栄養素の例としては、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ３、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、葉酸、イノシトール、ナイアシン、ビオチン、パントテン酸、コリン、カルシウム、リン、ヨウ素、鉄、マグネシウム、銅、亜鉛、マンガン、塩素、カリウム、ナトリウム、セレン、クロム、モリブデン、タウリン、及びＬ－カルニチンが挙げられる。ミネラルは、通常、塩形態で添加される。特定のミネラル及び他のビタミンの存在及び量は、対象とする集団に応じて異なる。

必要な場合、本発明の栄養組成物は、乳化剤及び安定剤、例えば、大豆、レシチン、モノ及びジグリセリドのクエン酸エステルなどを含有してもよい。本発明の栄養組成物はまた、例えばラクトフェリン、オステオポンチン、ＴＧＦβ、ｓｌｇＡ、グルタミン、ヌクレオチド、ヌクレオシドなどの、有益な効果を有することができる他の物質を含有してもよい。

本発明による栄養組成物は、任意の好適な方法で調製することができる。例えば、組成物は、適切に分けた成分を合わせて混合することにより調製でき、任意選択的には、１種以上の担体と混合した後、当該乾燥混合物を液体成分（ｌｉｑｕｅｆｉｅｒ）と混合して液体混合物を形成することによって調製することができる。最終製品が粉末である場合、当該液体混合物を次に均質化し、低温殺菌し、任意選択的に噴霧乾燥させることができる。組成物は、殺菌前又は殺菌後に均質化されてもよい。

本発明の栄養組成物は、治療に有効な用量で、ヒト、例えば高齢者などの個体に投与することができる。治療に有効な用量は当業者により決定され得るものであり、状態の重症度並びに個体の体重及び全身状態など、当業者に公知のいくつもの因子に応じて異なり得る。

本発明の一実施形態では、栄養組成物は、運動又は身体活動のレジメンと組み合わせて対象に投与される。

本発明の栄養組成物は、動物に投与するように、動物用のトリート（例えば、ビスケット）、又はダイエタリーサプリメントの形態で製剤化することができる。組成物は、ドライ組成物（例えば、キブル）、セミモイスト組成物、ウェット組成物、又はそれらの任意の混合物であってよい。別の実施形態では、栄養組成物は、グレイビー（ｇｒａｖｙ）、飲料水、飲料、ヨーグルト、粉末、顆粒、ペースト、懸濁液、噛むもの（ｃｈｅｗ）、一口で食べるもの（ｍｏｒｓｅｌ）、トリート、スナック、ペレット、丸薬（ｐｉｌｌ）、カプセル、錠剤、又は他の適切な送達形態などのダイエタリーサプリメントである。

栄養組成物は、個体において心血管障害がまだ発症していない場合に、心血管障害の発症を予防する、又は心血管障害の発症のリスクを少なくとも部分的に低減するのに十分な量で個体に投与され得る。かかる量は「予防に有効な用量」と定義される。

栄養組成物は、好ましくは個体の食事に対する栄養補給剤として毎日又は少なくとも週２回投与される。一実施形態では、組成物は、数日間連続的に個体に投与される。例えば、本組成物を、少なくとも３０日間、６０日間又は９０日間連続で毎日個体に投与することができる。別の例として、本組成物を、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０年の期間など、より長期間にわたって個体に投与することができる。

好ましい一実施形態において、本栄養組成物は、少なくとも３か月間、例えば３か月～１年の期間、好ましくは少なくとも６か月間にわたって、個体に投与される。

上記の投与例は、間断のない連日投与を必要とするものではない。それよりむしろ、投与期間中の２～４日間の中断など、投与には何回かの短期間の中断があってもよい。本組成物の理想的な投与継続期間は当業者により決定され得る。

心血管障害
本発明は、残存炎症リスクを低減することによって心血管障害を予防及び／又は治療する、化合物、組成物、及び方法を提供する。

心血管障害は、心臓又は血管を冒す。主な心血管障害は、アテローム性動脈硬化（動脈硬化性血管疾患としても知られている）であり、この障害では脂肪質の斑状沈着物（粥腫又は動脈硬化性プラーク）が中動脈及び大動脈の血管壁で発達し、血流の減少又は遮断を招く。アテローム性動脈硬化は、動脈硬化（動脈の硬化を意味する）の一形態である。動脈硬化は身体の血圧調節に干渉し、高血圧のリスクを高める。動脈が硬直することで、血圧を正常に戻す拡張が妨げられてしまうことになる。高血圧の患者は、脳卒中、心臓発作、及び腎不全のリスクがより大きい。

アテローム性動脈硬化は、動脈壁における慢性的な炎症に対する応答であって、動脈血管に影響を及ぼす症候群である。主にマクロファージの蓄積によって引き起こされ、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ、コレステロールとトリグリセリドを運搬する血漿リポタンパク質）によって促進され、機能性高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）によるマクロファージからの脂肪及びコレステロールの適切な除去が行われない。アテローム性動脈硬化は一般に、動脈の硬化又はファーリングとも呼ばれる。この状態は、動脈内で複数のプラークが形成することによって引き起こされる。

脳への動脈を冒すアテローム性硬化は、脳卒中につながる。脳卒中は、脳への動脈が遮断され又は破裂し、ある領域の脳組織の死滅（脳梗塞）が生じたときに起きる。

本発明の化合物、組成物、及び方法は、アテローム性動脈硬化及び／又は関連する状態の予防及び／又は治療に、特にアテローム性動脈硬化の発症又は進行の予防に有益であり得ることが理解され得る。

治療方法
本明細書において「治療」についてなされる全ての言及は、治癒的、緩和的、及び予防的治療を含むものの、本発明の文脈においてなされる「予防」についての言及は、より一般的には予防的治療に関連することは認識されるであろう。治療には、疾患の重症度の進行を抑止することも含まれ得る。

任意の疾患又は障害に関し、「治療する」、「治療している」、又は「治療」なる用語は、一実施形態では、疾患又は障害を改善させることを指す（すなわち、疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発症を遅らせる、又は阻止する、又は減らす）。別の実施形態では、「治療する」、「治療している」、又は「治療」は、患者により認識され得ないものを含む少なくとも１つの肉体的パラメーターを緩和又は改善することを指す。更に別の実施形態では、「治療する」、「治療している」、又は「治療」は、肉体的に（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、肉体的パラメーターの安定化）、又はこれらの両方のいずれかで、疾患又は障害を調節することを指す。更に別の実施形態では、「治療する」、「治療している」、又は「治療」は、疾患又は障害の始まり又は発症又は進行を予防又は遅延させることを指す。本明細書で使用するとき、対象がそのような治療により生物学的な利益、医学的な利益、又は生活の質に対する利益を得る場合、そのような対象は「治療を必要とする」。

対象
用語「対象」は、ヒト及びコンパニオンアニマルを含む任意の動物を意味する。概して、対象は、ヒト、又は鳥類、ウシ、イヌ、ウマ、ネコ、ヤギ、ネズミ、ヒツジ若しくはブタである。対象は、ウマ又はコンパニオンアニマル、例えば、ネコ又はイヌであり得る。好ましくは、対象は、ヒトである。

哺乳動物、特にヒトの治療が、好ましい。しかしながら、ヒト及び動物の治療の両方が、本発明の範囲内である。

獣医学的な対象に関しては、対象はイヌ、ネコ、及びウマであることが好ましい。

投与
好ましくは、本明細書に記載される化合物及び組成物は、経腸投与される。

経腸的投与は、経口、経胃、及び／又は経直腸投与であってよい。

一実施形態では、投与は、経口又は経胃である。好ましい実施形態では、投与は経口である。

一般論として、本明細書に記載される組み合わせ又は組成物の投与は、例えば、経口経路又は別の経路による胃腸管への投与であってもよく、例えば、投与は経管栄養によるものであってもよい。

対象は、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ヤギ、ウシ、ヒツジ、ブタ、シカ、及び霊長類などの哺乳動物であってもよい。好ましくは、対象は、ヒトである。

官能特性
本発明は、改善された官能特性を有し、ブチレートの供給源である化合物を提供する。特に、化合物は、酪酸、ブチレート塩、及び／又はトリブチリンと比較して、臭気及び／又は味が改善されている。一実施形態では、化合物は、トリブチリンと比較して改善された味を有する。一実施形態では、化合物は、ブチレート塩（例えば、酪酸ナトリウム）と比較して改善された匂いを有する。

一実施形態では、改善された官能特性は、改善された臭気である。一実施形態では、改善された官能特性は、改善された味覚である。一実施形態では、改善された官能特性は、改善された臭気及び改良された味覚である。一実施形態では、改善された味は、低減された苦味である。

実施例１－ブチレート化トリグリセリド（ＴＡＧ）の調製
ナトリウムメトキシドなどの触媒の存在下で、トリブチリンと高オレイン酸ヒマワリ油との間で化学的にエステル交換することにより、ブチレート化ＴＡＧを含む組成物を生成した。高オレイン酸ヒマワリ油に対してモル過剰のトリブチリンを使用した。

３つの試薬、すなわち、トリブチリン、高オレイン酸ヒマワリ油、及び触媒を、窒素雰囲気下で反応器内で混ぜ合わせ、次いで撹拌しながら８０℃で３時間、加熱した。反応が完了したところで、生成物を水で数回洗浄した後、真空下で乾燥させた（２５ｍＢａｒ、６０℃で２時間）。次いで、得られた油生成物を漂白土（ｂｌｅａｃｈｉｎｇｅａｒｔｈ）の作用による脱色工程に供し、ショートパス蒸留（１３０℃，０．００１～０．００３ｍｂａｒ）又は蒸気水の注入による脱臭（１６０℃，２ｍｂａｒ，２ｈ）のいずれかにより精製した。

得られた油組成物の成分（主にトリグリセリド）を以下の表１に示す。これらのトリグリセリドは、これらが含有する３つの脂肪酸によって表される。これらの脂肪酸は、その脂質数によって表され、ブチレートでは４：０、パルミテートでは１６：０、ステアレートでは１８：０、オレエートでは１８：１、リノレエートでは１８：２である。中央の脂肪酸は、トリグリセリドのｓｎ－２位に位置している。例として、１６：０－４：０－１８：１は２種類の異なるトリグリセリドを表し、当該トリグリセリドは、ｓｎ２位のブチレートと、ｓｎ－１位のパルミテート及びｓｎ－３位のオレエート又はｓｎ－１位のオレエート及びｓｎ－３位のパルミテートとを有する分子のいずれをも含む。

ＴＡＧプロファイル及び位置異性体を、高分解能質量分析計に接続した液体クロマトグラフィによって分析した。各脂質の割合を、蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）に接続した液体クロマトグラフィによって評価した。

組成物試料において、最も豊富であった２種類のＴＡＧは４：０－１８：１－４：０及び１８：１－１８：１－４：０であり、これらは合わせて約４０～５０ｇ／１００ｇであった。

実施例２－ブチレート部分含有トリグリセリドの臭気特性
ブチレート部分含有ＴＡＧを含む溶液（主にオレイン酸脂肪酸及び酪酸脂肪酸で構成される）の臭気比較を、酪酸ナトリウムを含有する溶液と比較した。

サンプル調製
ブチレート部分含有ＴＡＧ（実施例１を参照）又は酪酸ナトリウムを含む溶液を調製し、官能パネルに渡すまで４℃で保存した。各２５０ｍＬの溶液は、６００ｍｇの酪酸（栄養補助食品として市販の酪酸ナトリウムの１カプセルに相当；２．４ｍｇ／ｍＬの濃度）と、１％ｗ／ｖのＢＥＢＡＯｐｔｉｐｒｏ１乳児用フォーミュラとを、酸性化した脱イオン水中に含んだ。

試料は、試験前日に各溶液（ＴＡＧ酪酸溶液；酪酸ナトリウム溶液）４ｍＬをＡｇｉｌｅｎｔ社製バイアルに入れて調製した。

方法
「２対５点試験」を行った。この試験では、パネリストに５つの試料を提示する。パネリストに、他の３つと異なる２つの試料を特定するよう指示する。提示順序によるバイアスを回避するために、試料の提示順序を無作為化する。

２対５点試験に加えて、コメント欄をパネリストに示し、知覚された差の性質（例えば、臭気強度、臭気の質）についてコメントさせた。

結果
５つの試料を、パネリストに同時に提示した。パネリストには、所定の順序でキャップを外し、匂いを嗅ぎ、次いで各々のバイアル瓶にキャップすることを依頼した。結果を表２に示す。

Ｐ値については、Ｆｉｚｚソフトウェア（Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｒａｎｃｅ）により行った二項検定を用いて計算した。

正しい返答（ナトリウムブチレートとは異なるブチレート部分含有ＴＡＧ）の区別のついたパネリストによると、ナトリウムブチレートは「チーズ」の匂いがした一方で、ブチレート部分含有ＴＡＧ試料については、この「チーズ」の匂いは大きく減少しており、臭気にはほとんど癖がないと説明された。

実施例３．ブチレート部分含有トリグリセリドの味覚特性
主にオレイン酸及び酪酸脂肪酸で構成されるブチレート部分含有ＴＡＧ（実施例１を参照）を含む溶液の官能ベンチマーキングを、トリブチリンを含有する溶液と比較して実施した。

試料調製
最終体積が１５０ｍＬになるよう、大さじ１杯（４．６ｇ）のＢＥＢＡＯｐｔｉｐｒｏ１乳児用フォーミュラを、温水（説明書のとおりに冷ました沸騰水）に添加した（約３重量／体積％の溶液）。各ＴＡＧ形態のブチレートを別々に秤量して６００ｍｇのブチレートを準備し、各溶液の最終体積が５０ｍＬになるよう乳児用フォーミュラを添加した。

溶液Ａには、ブチレート部分含有ＴＡＧ（実施例１を参照）を含有させた。溶液Ｂには、トリブチリンを含有させた。

方法
パネリストのグループは、内容を伏せたテイスティングを反復して行った。

予備的苦味評価の直前に試料を調製し、それぞれの溶液を激しく振盪した。Ａ及びＢと表記したテイスティング用カップに、それぞれの溶液を同時に少量で充填した。

この２つの試料をパネリストに同時に提示した。パネリストには、口に含んでは吐き出すという様式で溶液をテイスティングし、知覚した苦味を０～１０のスケール［０では苦味を知覚せず、１０では想像可能な中で最大の苦味に類するように感じられる］で評価するよう依頼した。

結果
溶液Ａの苦味について、パネリストは、平均±ＳＤで、４．３３±１．５２であると評価した。

溶液Ｂの苦味について、パネリストは、平均±ＳＤで、８．３３±１．５２であると評価した。

これらのデータは、乳児用フォーミュラ中のブチレート部分含有ＴＡＧ組成物は、乳児用フォーミュラ中のトリブチリンと比較して苦味が顕著に低かったことを示す。

実施例４．１，３－ジブチリル－２－パルミトイルグリセロールの味覚特性
１，３－ジブチリル－２－パルミトイルグリセロール（ＢＰＢ）を、以下の合成を用いて単一の化合物として合成した。

ＢＰＢを記述型官能パネル評価で評価したところ、味及び臭気においてクセがないことが判明した。

実施例５．ブチレート部分含有トリグリセリドの消化
５．１エマルジョン調製
０．３重量％のポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）で安定化した１０重量％の水中油型エマルジョンを、Ｔｗｅｅｎ８０を４０℃で油相に混合し、次いで水相と混合することによって調製した。次いで、超音波プローブホモジナイザーを使用してエマルジョンを作製した。

５．２粒度測定
ＭａｌｖｅｒｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｍａｌｖｅｒｎ（Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵｎｉｔｅｄＫｉｎｇｄｏｍ））製のＨｙｄｒｏＳＭを備えたＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ３０００を用いるレーザー光散乱によって、各々の脂質エマルジョンの液滴サイズを測定した。エマルジョンの粒径を、２つの値、すなわち、体積表面平均直径Ｄ３，２（Ｄ３，２１／４Ｐｎｉｄｉ３／ｎｉｄｉ２）又は体積長さ平均直径Ｄ４，３（Ｄ４，３１／４Ｐｎｉｄｉ４／ｎｉｄｉ３）として見積もる。２つの新たに調製したエマルジョンを３回測定した値の平均を、エマルジョンの粒径の結果とする。

５．３インビトロでの消化
２００ｍｇの脂肪を含有する脂質エマルジョン（２ｍＬ）を、インビトロでの胃腸脂肪分解に供した。ＴＩＭ８５６ｂｉ－ｂｕｒｅｔｔｅｐＨ－ＳＴＡＴ（ＲａｄｉｏｍｅｔｅｒＡｎａｌｙｔｉｃａｌ（Ｆｒａｎｃｅ））によって制御したｐＨ－ＳＴＡＴ組立体において、サーモスタット付きガラス容器（３７℃）内で消化を行った。胃消化のために、試料を、１５０ｍＭのＮａＣｌ、４５０Ｕ／ｍＬのペプシン、１８Ｕ／ｍＬのウサギ胃リパーゼからなる、８．５ｍＬの模擬胃液（ＳＧＦ）とともに、３７℃及びｐＨ５．５で９０分間インキュベートした。１８Ｕ／ｍＬ（ＴＢＵ、トリブチリンに対する活性をｐＨ５．４で評価した値）のウサギ胃リパーゼを添加することにより、消化を開始した。

ＮａＯＨを添加することでｐＨを６．８で一定に維持したｐＨ－ＳＴＡＴ内で、腸内消化工程を実施した。胆汁塩混合物（トリス緩衝液で調製した胆汁塩）及びカルシウム溶液（２０ｍＭＣａ、１７６．５ｍＭトリス、１５０ｍＭＮａＣｌ）をＳＧＦ試料混合物に添加した。この混合物をｐＨ－ＳＴＡＴに移し、ｐＨを約６．７８に調整した。温度が３７±０．５℃に達したら、腸消化ステップを開始する。ｐＨをｐＨ６．８に調節し、このｐＨ及び温度で２分間インキュベートした後、パンクレアチン溶液を添加した。腸液の最終組成は、１０ｍＭのＣａＣｌ_２、１２ｍＭの混合胆汁塩、０．７５ｍＭのリン脂質、１５０ｍＭのＮａＣｌ、及び４ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液とした。腸消化ステップを、Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ製の滴定マネージャにおいて３時間行った。腸消化段階の間、ｐＨ－ＳＴＡＴ（ＴＩＭ８５６、Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ）の手法を用いて消化速度を追跡し、次式によって計算した（脂肪酸ではなく）滴定可能な酸として表した。

ＴＡ＝Ｖ_ＮａＯＨ×０：０５×１０００
ＴＡ：放出された滴定可能な酸の全量、ｍｍｏｌ、Ｖ_ＮａＯＨ：３時間のうちに放出された酸を滴定するため使用したＮａＯＨの体積、ｍＬ。

５．６結果
食物脂質の消化には、胃及び腸のどちらに由来するリパーゼも関与することから、２つの消化モデル、ｉ）ブタ膵臓リパーゼ（ＰＰＬ）による模擬腸液（ＳＩＦ）、及びｉｉ）ウサギ胃リパーゼ（ＲＧＬ）による模擬胃液（ＳＧＦ）に続いてブタ膵臓リパーゼ（ＰＰＬ）による模擬腸液（ＳＩＦ）における連続消化を用いて、脂質消化度を評価した。全ての脂質は、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）による乳化を受け、同様の粒度分布及び比表面積を有していた（図２）。このことは、消化の差異が主にトリグリセリドの分子構造から生じていることを意味する。

図１Ａ～Ｃのｉ）は、トリブチリン（Ｃ４）、高オレイン酸ヒマワリ油（ＨＯＳＦＯ、大部分がＣ１８：１）、及びトリブチリンと高オレイン酸ヒマワリ油との間の化学的エステル交換（実施例１を参照）によって作製した本発明によるブチレート部分含有トリグリセリド「Ｃ４－Ｃ１８：１」の、混合した胆汁及びカルシウムの存在下での、ブタ膵臓リパーゼ（脾臓由来）による消化（ＳＩＦモデル）を示している。脂質は、概ね、同じ脂肪分解挙動を示し、最初の１５分間に初期急速脂肪分解期間があり、この脂肪分解は、模擬腸消化の最後の２．５時間の間に次第に遅くなる。Ｃ４トリグリセリドは、初期最大速度２２３±５９μｍｏｌ／分の脂肪分解を示した。高オレイン酸ヒマワリ油での初期脂肪分解速度、３４．５±２．３μｍｏｌ／分は、短鎖トリグリセリドのものよりも大幅に低かった（ｐ＜０．０００１）。Ｃ４－Ｃ１８：１は、Ｃ４とＣ１８：１との間で１５３±４７μｍｏｌ／分の初期加水分解速度を示した。総合して、全てのトリグリセリドが、ブタ膵臓リパーゼの存在下で急速かつ十分に消化されることが分かる。

次に、これらのトリグリセリドを連続的ＳＧＦ（ＲＧＬ）ＳＩＦ（ＰＰＬ）モデルにより消化した。ＳＩＦ部における消化を図１Ａ～Ｃのｉｉ）に示す。対象とする脂肪酸のイオン化が限定的なものであることから、胃部における測定は行わなかった。ＳＩＦ単独で消化した場合と比較して、Ｃ４及びＣ１８：１トリグリセリドが３時間の消化中に放出した滴定可能な酸は、概ね少量であった。効果はトリブチリンで最大となり、トリブチリンは、ＳＩＦ単独の２２３±５９μｍｏｌ／分と比較して、ＳＧＦ－ＳＩＦ消化中に大幅に低い（ｐ＜０．０００１）初期脂肪分解速度４４．１±８．８μｍｏｌ／分を有する。トリブチリンのＳＧＦ－ＳＩＦ消化後に放出された酸の総量、３８１±２０μｍｏｌは、ＳＩＦ単独での消化後に放出された量、９５８±１２．５μｍｏｌのほぼ１／３である。これらの結果は、モデルの胃部内でのトリブチリンの消化が相当なものであることを明確に示している。

ＳＧＦ及びＳＩＦに連続して曝露した場合、ブチレート部分含有トリグリセリドＣ４－Ｃ１８：１のＳＩＦ脂肪分解速度は、１２４±２０μｍｏｌ／分であり、ＳＩＦ単独（１２４±２０μｍｏｌ／分）と比較してわずかに、但し大幅ではない減少を示している。最も興味深い観察としては、ＲＧＬへの事前曝露によって生じるＳＩＦ脂肪分解の減少には二次脂肪酸鎖長が影響する。元々、トリブチリンでは、ＳＧＦ中でのＲＧＬへの事前曝露後、ＳＩＦ脂肪分解中に総脂肪酸放出量が６０．２％（１４７±７．６μｍｏｌ）減少した。比較すると、Ｃ４－Ｃ１８：１エステル交換トリグリセリドでは、６．１％（４５±７．６μｍｏｌ）の減少を示した。

ＳＩＦ及びＳＧＦ－ＳＩＦの両方の後の３つのトリグリセリドの全体的な脂質消化の程度を、直接滴定及び逆滴定を用い図２に示す。多くの脂肪酸はｐＨ６．８では部分的にのみイオン化され、直接滴定では、脂質消化の程度の部分的な様子のみが得られることから、消化の程度について全体像を推定するためには、むしろｐＨ１１．５までの逆滴定又はＧＣ－ＦＡＭＥ分析が必要とされる。３つのトリグリセリドでの逆滴定の結果は、トリブチリン及びブチレート部分含有トリグリセリドＣ４－Ｃ１８：１が、それぞれ１０１．５±０．９％及び１０１±１．６％消化されたことを示している。完全消化では１分子当たり３つの脂肪酸が放出されることを示し、他方、高オレイン酸ヒマワリ油は７２．３±２％消化されたことを示し、完全消化では１分子当たり２つの脂肪酸が放出されることを示している。

概して、トリブチリンは胃において十分に加水分解され、他方、高オレイン酸ヒマワリ油トリグリセリドは、胃において非常に限定的に加水分解されたことが分かった。驚くべきことに、長鎖脂肪酸によるＣ４のエステル交換（Ｃ４－Ｃ１８：１）によって作製したブチレート部分含有トリグリセリドにより、Ｃ４脂肪酸の胃脂肪分解の程度は減少することが分かった。トリブチリンは、ＳＧＦ中でのＲＧＬへの事前曝露後のＳＩＦ脂肪分解中の総脂肪酸放出量の減少によって示されるように、胃リパーゼにより約６０％が脂肪分解された。比較すると、Ｃ４－Ｃ１８：１ブチレート部分含有トリグリセリドは、ＳＧＦ－ＳＩＦにおいて総脂肪酸放出量の６．１％の減少のみを示した。これらの結果から、長鎖脂肪酸（Ｃ４－Ｃ１８：１）によるＣ４のエステル交換は、酪酸の放出を、胃内ではなく、消化後に腸において放出されるよう遅らせて調節すること、並びにこの構造をもたせる脂質デザインにより、短鎖脂肪酸が胃腸管に送達されるタイミング（但し、度合いではない）が変更されること、が示唆される。

上記明細書で言及した全ての刊行物は、本明細書に参照により組み込まれる。開示された本発明の方法、細胞、組成物、及び使用の、本発明の範囲及び趣旨から逸脱することのない様々な修正及び変更が、当業者には明白であろう。本発明は、特定の好ましい実施形態に関連して開示されているが、特許請求される本発明は、このような特定の実施形態に過度に限定されるべきではないことを理解されたい。実際、本発明を実施するために開示されたモードの、当業者には自明である種々の変形例は、以下の特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。

Claims

対象における心血管障害の治療又は予防に使用するための、次式を有する化合物又はこれらの組み合わせを含む組成物であって、
式（１）を有する化合物が、前記組成物中のトリグリセリド全量の少なくとも１０重量％の量で存在し、式（２）を有する化合物が、前記組成物中のトリグリセリド全量の少なくとも１０重量％の量で存在する、組成物。

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６は、独立して、１６～２０個の炭素を有する長鎖脂肪酸（共役リノール酸を除く。）のアシル基である。］
前記組成物が、式（１）を有する前記化合物、式（２）を有する前記化合物、式（３）を有する前記化合物、及び式（４）を有する前記化合物を含む、請求項１に記載の組成物。
式（１）を有する前記化合物、式（２）を有する前記化合物、式（３）を有する前記化合物、及び式（４）を有する前記化合物が、前記組成物のトリグリセリド全量の少なくとも５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、又は９９重量％を構成する、請求項１又は２に記載の組成物。
式（１）を有する前記化合物、式（２）を有する前記化合物、式（３）を有する前記化合物、及び式（４）を有する前記化合物が、前記組成物中のブチレート部分含有トリグリセリド全量の少なくとも５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、又は９９重量％を構成する、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
トリブチリンが、前記組成物中のトリグリセリド全量の１０重量％未満を構成する、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
前記組成物が、食物繊維を更に含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
前記組成物が、栄養組成物、ダイエタリーサプリメント、又はペットケア製品である、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及び／又はＲ^６が、不飽和脂肪酸（共役リノール酸を除く。）のアシル基である、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及び／又はＲ^６が、オレイン酸、パルミチン酸、若しくはリノール酸からなる群から選択される脂肪酸（共役リノール酸を除く。）のアシル基である、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。
アテローム性動脈硬化、冠動脈性心疾患、心筋梗塞、狭心症、脳卒中、及び／又は心不全の治療又は予防に使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。
アテローム性動脈硬化の予防に使用するための、請求項１０に記載の組成物。
請求項１～１１のいずれか一項に記載の組成物の有効量を、動物（ヒトを除く。）対象に投与することを含む、心血管障害の治療又は予防の方法。
前記心血管障害が、アテローム性動脈硬化、冠動脈性心疾患、心筋梗塞、狭心症、脳卒中、及び／又は心不全からなる群から選択される、請求項１２に記載の心血管障害の治療又は予防の方法。