JP7437815B2

JP7437815B2 - 抗ＳＩＲＰαモノクローナル抗体およびその使用

Info

Publication number: JP7437815B2
Application number: JP2022538930A
Authority: JP
Inventors: ルンシェンリー，
Original assignee: ラノバメディシンズリミテッド
Priority date: 2019-12-24
Filing date: 2020-12-24
Publication date: 2024-02-26
Anticipated expiration: 2040-12-24
Also published as: CN116769031A; JP2024042083A; JP7672172B2; EP4081548A1; EP4081548A4; CO2022010337A2; CN114040925A; CN114040925B; JP7672172B6; KR20220119473A; JP2023508065A; AU2020412093A1; UA130121C2; US20220169726A1; PH12022551597A1; WO2021129697A1; CN116621981A; CA3165619A1

Description

背景
シグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰα）は、シグナル調節タンパク質（ＳＩＲＰ）ファミリーのメンバーであり、また、免疫グロブリンスーパーファミリーにも属している。ＳＩＲＰファミリーメンバーは、受容体チロシンキナーゼ結合シグナル伝達プロセスの負の調節に関与することが知られている受容体型膜貫通糖タンパク質である。ＳＩＲＰαは、チロシンキナーゼによってリン酸化され得る。このＰＴＰのホスホチロシン残基は、ＳＨ２ドメインを含むチロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）をリクルートすることが示されており、かつ、ＰＴＰの基質として働く。ＳＩＲＰαは、種々の成長因子受容体によって媒介されるシグナル伝達に関与することが見いだされた。ＣＤ４７は、リガンドであることが実証されている。ＳＩＲＰαは、ＳＩＲＰファミリーのいくつかの他のメンバーと非常に高い類似性を共有している。ＳＩＲＰαは、主に骨髄性細胞によって発現され、また、幹細胞またはニューロンによっても発現される。

ＳＩＲＰαは、抑制性受容体として働き、広く発現されている膜貫通タンパク質ＣＤ４７（「私を食べないで」シグナルとも呼ばれる）と相互作用する。この相互作用は、自然免疫細胞のエフェクター機能（宿主細胞ファゴサイトーシスなど）を負に制御する。ＳＩＲＰαは、マクロファージ膜上を横方向に拡散し、食作用性シナプスに蓄積してＣＤ４７に結合および「自己」信号を発し、それがマクロファージによるファゴサイトーシスの細胞骨格集約的プロセスを阻害する。

ＣＤ４７ライゲーションにより、ＳＩＲＰαはリン酸化され、ＳＨＰ１およびＳＨＰ２のようなホスファターゼをリクルートする。細胞外領域は、３つの免疫グロブリンスーパーファミリードメイン、すなわち単一のＶセットおよび２つのＣ１セットＩｇＳＦドメインを含む。ＳＩＲＰβおよびγは、類似の細胞外構造を有するが、対照的な種類のシグナルをもたらす異なる細胞質領域を有する。

ＳＩＲＰαは、ＣＤ４７（生細胞を死にかけている細胞と識別する抗食作用シグナル）を認識する。ＳＩＲＰαの細胞外ドメインは、ＣＤ４７に結合し、その細胞質ドメインを通して細胞内シグナルを伝達する。ＣＤ４７結合は、ＳＩＲＰαのＮＨ２末端Ｖ様ドメインによって媒介される。前記細胞質領域は、リガンドの結合後にリン酸化される４つのＩＴＩＭを含む。このリン酸化は、チロシンキナーゼＳＨＰ２の活性化を媒介する。ＳＩＲＰαは、ホスファターゼＳＨＰ１、アダプタータンパク質ＳＣＡＰ２、およびＦＹＮ結合タンパク質も結合する。膜へのＳＨＰホスファターゼのリクルートは、細胞表面におけるミオシンの蓄積の阻害を引き起こし、ファゴサイトーシスの阻害をもたらす。

がん細胞は、ＳＩＲＰαを活性化しマクロファージに媒介される破壊を阻害するＣＤ４７を高発現する。がん細胞上のＣＤ４７をアンタゴナイズするＳＩＲＰαの高親和性バリアントは、がん細胞のファゴサイトーシスを増加させることが示されている。抗ＳＩＲＰα抗体は、また、単独で、および他のがん処置との相乗作用で、マクロファージが、がんの成長および転移を減少させることを助けることが示されている。

概要
バリアントｖ１とｖ２の両方に対して高い親和性を有する抗ＳＩＲＰα抗体が、本明細書において見いだされ、ＳＩＲＰαとＣＤ４７の間の相互作用を用量依存的かつ効率的にブロックすることができ、かつＣＤ４７を発現している細胞のマクロファージ媒介ファゴサイトーシスを効率的に誘導することができる。対照的に、既知の抗ＳＩＲＰα抗体は、バリアント１を認識できるだけである。

本開示の一つの実施形態によれば、野生型ヒトシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰα）タンパク質に対して結合特異性を有する抗体またはそのフラグメントが提供され、前記抗体またはそのフラグメントは、重鎖相補性決定領域ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域、ならびに相補性決定領域ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域軽鎖を含み、ここで、（ａ）前記ＣＤＲＨ１は、配列番号１５のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ２は、配列番号１６、２１、または２２のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ３は、配列番号１７のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ１は、配列番号１８のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ２は、配列番号１９のアミノ酸配列を含み、および前記ＣＤＲＬ３は、配列番号２０のアミノ酸配列を含み；（ｂ）前記ＣＤＲＨ１は、配列番号３０のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ２は、配列番号３１、３６、３７、または３８のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ３は、配列番号３２のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ１は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ２は、配列番号３４のアミノ酸配列を含み、および前記ＣＤＲＬ３は、配列番号３５のアミノ酸配列を含み；（ｃ）前記ＣＤＲＨ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ２は、配列番号４８、５３、または５４のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ３は、配列番号４９のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ１は、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ２は、配列番号５１のアミノ酸配列を含み、および前記ＣＤＲＬ３は、配列番号５２のアミノ酸配列を含み；（ｄ）前記ＣＤＲＨ１は、配列番号６３のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ２は、配列番号６４のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ３は、配列番号６５のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ１は、配列番号６６のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ２は、配列番号６７のアミノ酸配列を含み、および前記ＣＤＲＬ３は、配列番号６８のアミノ酸配列を含み；（ｅ）前記ＣＤＲＨ１は、配列番号７７のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ２は、配列番号７８のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ３は、配列番号７９のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ１は、配列番号８０のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ２は、配列番号８１のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ３は、配列番号８２のアミノ酸配列を含み；（ｆ）前記ＣＤＲＨ１は、配列番号９１のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ２は、配列番号９２のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ３は、配列番号９３のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ１は、配列番号９４のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ２は、配列番号９５のアミノ酸配列を含み、および前記ＣＤＲＬ３は、配列番号９６のアミノ酸配列を含み；または（ｇ）前記ＣＤＲＨ１は、配列番号１０３のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ２は、配列番号１０４のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ３は、配列番号１０５のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ１は、配列番号１０６のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ２は、配列番号１０７のアミノ酸配列を含み、および前記ＣＤＲＬ３は、配列番号１０８のアミノ酸配列を含む。

一つの実施形態において、本開示は、野生型ヒトシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰα）タンパク質に対して結合特異性を有する抗体またはそのフラグメントを提供し、前記抗体またはそのフラグメントは、重鎖相補性決定領域ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域、ならびに相補性決定領域ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域軽鎖を含み、ここで、前記ＣＤＲＨ１は、配列番号１５のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ２は、配列番号１６、２１、または２２のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ３は、配列番号１７のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ１は、配列番号１８のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ２は、配列番号１９のアミノ酸配列を含み、および前記ＣＤＲＬ３は、配列番号２０のアミノ酸配列を含む。

いくつかの実施形態において、前記重鎖可変領域は、配列番号１および２３～２７からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号１および２３～２７からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するペプチドを含む。

いくつかの実施形態において、前記軽鎖可変領域は、配列番号２および２８～２９からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号２および２８～２９からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するペプチドを含む。

いくつかの実施形態において、前記重鎖可変領域は、配列番号２７のアミノ酸配列を含み、および前記軽鎖可変領域は、配列番号２９のアミノ酸配列を含む。

別の実施形態において、野生型ヒトシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰα）タンパク質に対して結合特異性を有する抗体またはそのフラグメントが提供され、前記抗体またはそのフラグメントは、重鎖相補性決定領域ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域、ならびに相補性決定領域ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域軽鎖を含み、ここで、前記ＣＤＲＨ１は、配列番号３０のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ２は、配列番号３１、３６、３７、または３８のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ３は、配列番号３２のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ１は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ２は、配列番号３４のアミノ酸配列を含み、および前記ＣＤＲＬ３は、配列番号３５のアミノ酸配列を含む。

いくつかの実施形態において、前記重鎖可変領域は、配列番号３および３９～４４からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号３および３９～４４からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するペプチドを含む。

いくつかの実施形態において、前記軽鎖可変領域は、配列番号４および４５～４６からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号４および４５～４６からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するペプチドを含む。

いくつかの実施形態において、前記重鎖可変領域は、配列番号４３のアミノ酸配列を含み、および前記軽鎖可変領域は、配列番号４５のアミノ酸配列を含む。

さらに別の実施形態は、野生型ヒトシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰα）タンパク質に対して結合特異性を有する抗体またはそのフラグメントを提供し、前記抗体またはそのフラグメントは、重鎖相補性決定領域ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域、ならびに相補性決定領域ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域軽鎖を含み、ここで、前記ＣＤＲＨ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ２は、配列番号４８、５３、または５４のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ３は、配列番号４９のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ１は、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ２は、配列番号５１のアミノ酸配列を含み、および前記ＣＤＲＬ３は、配列番号５２のアミノ酸配列を含む。

いくつかの実施形態において、前記重鎖可変領域は、配列番号５および５５～６０からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号５および５５～６０からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するペプチドを含む。

いくつかの実施形態において、前記軽鎖可変領域は、配列番号６および６１～６２からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号６および６１～６２からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するペプチドを含む。

いくつかの実施形態において、本明細書において開示されている抗体またはフラグメントは、ＳＩＲＰαバリアント１およびバリアント２に結合することができる。いくつかの実施形態において、前記抗体またはフラグメントは、ヒト化される。いくつかの実施形態において、本明細書において開示されている抗体またはフラグメントは、第２の標的タンパク質に対する結合特異性をさらに有する。

いくつかの実施形態において、前記抗体またはそのフラグメントおよび医薬的に許容され得るキャリアを含む組成物も提供される。いくつかの実施形態において、前記組成物は、腫瘍抗原に対する特異性を有する二次抗体をさらに含む。いくつかの実施形態において、前記二次抗体は、腫瘍オプソニン化抗体である。

疾患および状態の処置のための方法および使用もまた提供される。一つの実施形態において、がんを処置することを必要とする患者においてがんを処置する方法であって、本開示の抗体またはそのフラグメントを前記患者に投与することを含む方法が提供される。

図１は、抗体による、ＳＩＲＰα ｖ１およびｖ２への交差結合を示す。

図２は、ＳＩＲＰａｖ１に対する抗体の結合親和性を示す。

図３は、抗体による、ＣＤ４７とのＳＩＲＰα相互作用の競合を示す。

図４は、抗体による、マクロファージ媒介ファゴサイトーシスの誘導を示す。

図５は、抗体処置による、腫瘍細胞のマクロファージ媒介ファゴサイトーシスの増加を示す。

図６は、Ｒａｊｉリンパ腫腫瘍モデルにおける腫瘍成長の完全な阻害において、０３－ｈｚ５１がリツキシマブと相乗作用したことを示す動物スキャニングイメージおよびチャートを示す。

詳細な説明
定義
用語「ａ（１つの、ある）」または「ａｎ（１つの、ある）」実体は、１つまたはそれを超えるその実体を指す。例えば、「１つの抗体（an antibody）」は、１つまたはそれを超える抗体を表すものと理解すべきである。従って、用語「ａ」（または「ａｎ」）、「１つまたはそれを超える（ｏｎｅｏｒｍｏｒｅ）」、および「少なくとも１つの（ａｔｌｅａｓｔｏｎｅ）」は、本明細書において、互換的に使用され得る。

本明細書で使用される場合、用語「ポリペプチド（polypeptide）」は、単数の「ポリペプチド」、ならびに複数の「ポリペプチド」を包含することが意図されており、および、アミド結合（ペプチド結合としても知られる）によって直鎖状に連結されたモノマー（アミノ酸）で構成される分子を指す。用語「ポリペプチド」は、２つまたはそれを超えるアミノ酸の任意の単数の鎖または複数の鎖を指し、その産物の特定の長さを指すものではない。したがって、ペプチド、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド、「タンパク質」、「アミノ酸鎖」、または２つまたはそれを超えるアミノ酸の単数の鎖または複数の鎖を指すために使用される任意の他の用語は、「ポリペプチド」の定義の中に含まれ、また、用語「ポリペプチド」は、これらの用語のいずれかの代わりに、またはこれらの用語のいずれかと互換的に使用され得る。用語「ポリペプチド」は、また、ポリペプチドの発現後修飾（限定されないが、グリコシル化、アセチル化、リン酸化、アミド化、既知の保護／ブロック基による誘導体化、タンパク質分解切断、または非天然起源アミノ酸による修飾が含まれる）の産物を指すことも意図されている。ポリペプチドは、天然の生物源由来であってもよく、組換え技術によって生成されてもよいが、必ずしも指定された核酸配列から翻訳されなくてもよい。ポリペプチドは、化学合成を含む、いかなる方法で生成されてもよい。

「相同性」、または「同一性」、または「類似性」は、２つのペプチド間、または２つの核酸分子間の配列類似性を指す。相同性は、各配列（比較の目的でアラインされてもよい）における位置を比較することによって決定することができる。比較される配列における位置が、同じ塩基またはアミノ酸によって占められている場合、その分子は、その位置において相同である。配列間の相同性の程度は、その配列によって共有されている、マッチした、または相同な位置の数の関数である。「無関係な」または「非相同」配列は、本開示の配列の１つと、４０％未満の同一性（好ましくは２５％未満の同一性であるが）を共有する。

ポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチド領域（またはポリペプチドまたはポリペプチド領域）は、他の配列とある特定のパーセンテージ（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％）の「配列同一性」を有し、これは、アラインされた場合、２つの配列の比較において、そのパーセンテージの塩基（またはアミノ酸）が同一であることを意味する。

用語「同等の核酸またはポリヌクレオチド」は、核酸またはその相補体のヌクレオチド配列に対して、ある程度の相同性または配列同一性を有するヌクレオチド配列を有する核酸を指す。二本鎖核酸のホモログは、その相補体とまたはその相補体と（ｗｉｔｈｏｒｗｉｔｈｔｈｅｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔｔｈｅｒｅｏｆ）ある程度の相同性を有するヌクレオチド配列を有する核酸を含むことが意図されている。１つの態様において、核酸のホモログは、核酸またはその相補体とハイブリダイズすることが可能である。同様に、「同等のポリペプチド」は、参照ポリペプチドのアミノ酸配列に対して、ある程度の相同性または配列同一性を有するポリペプチドを指す。いくつかの態様において、配列同一性は、少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％である。いくつかの態様において、同等のポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、参照ポリペプチドまたはポリヌクレオチドと比較して、１、２、３、４、または５つの付加、欠失、置換、およびそれらの組み合わせを有する。いくつかの態様において、前記同等の配列は、前記参照配列の活性（例えば、エピトープ結合）または構造（例えば、塩橋）を保持している。

本明細書で使用される場合、「抗体」または「抗原結合ポリペプチド」は、抗原を特異的に認識し、結合するポリペプチドまたはポリペプチド複合体を指す。抗体は、全抗体、およびその任意の抗原結合フラグメントまたは単鎖であり得る。よって、用語「抗体」は、抗原に結合する生物学的活性を有する免疫グロブリン分子の少なくとも一部分を含む分子を含む、任意のタンパク質またはペプチドを含む。そのようなものの例には、限定されないが、重鎖または軽鎖の相補性決定領域（ＣＤＲ）、またはそのリガンド結合部分、重鎖または軽鎖可変領域、重鎖または軽鎖定常領域、フレームワーク（ＦＲ）領域、またはそれらの任意の部分、または結合タンパク質の少なくとも一部分があげられる。

用語「抗体フラグメント」または「抗原結合フラグメント」は、本明細書で使用される場合、例えばＦ（ａｂ’）_２、Ｆ（ａｂ）_２、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖなどの、抗体の一部分である。構造にかかわらず、抗体フラグメントは、インタクトな抗体によって認識される、同じ抗原と結合する。用語「抗体フラグメント」は、アプタマー、スピーゲルマー、およびダイアボディーを含む。用語「抗体フラグメント」は、また、特定の抗原に結合して複合体を形成することによって抗体のように働く、任意の合成または遺伝子操作タンパク質も含む。

「単鎖可変領域フラグメント」または「ｓｃＦｖ」は、免疫グロブリンの重鎖の可変領域（Ｖ_Ｈ）および軽鎖の可変領域（Ｖ_Ｌ）の融合タンパク質を指す。いくつかの態様において、この領域は、１０～約２５アミノ酸のショートリンカーペプチドによって連結される。このリンカーは、柔軟性のためにグリシンが、さらに溶解性のためにセリンまたはスレオニンが豊富であり得、ならびにＶ_ＨのＮ末端をＶ_ＬのＣ末端と連結するか、またはその逆のいずれかであり得る。このタンパク質は、定常領域が除去され、リンカーが導入されているにもかかわらず、元の免疫グロブリンの特異性を保持している。ＳｃＦｖ分子は、当該技術分野において知られており、例えば、米国特許第５，８９２，０１９号に記載されている。

用語抗体は、生物学的に識別し得る、種々の幅広いクラスのポリペプチドを包含する。当業者は、重鎖が、ガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、またはイプシロン（γ，μ，α，δ，ε）に分類され、その中にいくつかのサブクラス（例えば、γ１～γ４）があることを理解する。抗体の「クラス」を、それぞれＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡＩｇＧ、またはＩｇＥとして決定するのは、この鎖の性質である。免疫グロブリンサブクラス（アイソタイプ）、例えばＩｇＧ_１、ＩｇＧ_２、ＩｇＧ_３、ＩｇＧ_４、ＩｇＧ_５などは、十分に特徴付けされ、機能特化をもたらすことが知られている。これらのクラスおよびアイソタイプのそれぞれの修飾形態は、本開示を考慮して当業者に容易に識別可能であり、したがって、本開示の範囲内である。全ての免疫グロブリンクラスは、明確に本開示の範囲内であり、以下の考察は、一般に、ＩｇＧクラスの免疫グロブリン分子に向けられる。ＩｇＧに関し、標準的な免疫グロブリン分子は、分子量がおよそ２３，０００ダルトンの２つの同一の軽鎖ポリペプチド、および分子量５３，０００～７０，０００の２つの同一の重鎖ポリペプチドを含む。これら４つの鎖は、典型的には、ジスルフィド結合によって連結されて「Ｙ」の配置にあり、前記軽鎖は、「Ｙ」の口で始まり可変領域を通して続く前記重鎖を挟む。

本開示の抗体、抗原結合ポリペプチド、バリアント、またはそれらの誘導体としては、それらに限定されないが、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、多特異性抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、霊長類化抗体、もしくはキメラ抗体、単鎖抗体、エピトープ結合フラグメント、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’およびＦ（ａｂ’）_２、Ｆｄ、Ｆｖ、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、単鎖抗体、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、ＶＫまたはＶＨドメインのいずれかを含むフラグメント、Ｆａｂ発現ライブラリーによって産生されるフラグメント、および抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体（例えば、本明細書に開示のＬＩＧＨＴ抗体に対する抗Ｉｄ抗体を含む）があげられる。本開示の免疫グロブリンまたは抗体分子は、免疫グロブリン分子の任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、およびＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２）、またはサブクラスであり得る。

軽鎖は、カッパまたはラムダ（κ、λ）のいずれかに分類される。各重鎖クラスは、カッパまたはラムダ軽鎖のいずれかと結合され得る。一般に、軽鎖および重鎖は、互いに共有結合し、２つの重鎖の「テイル」部分は、免疫グロブリンが、ハイブリドーマ、Ｂ細胞、または遺伝子操作宿主細胞のいずれかによって生成される場合、共有ジスルフィド結合または非共有結合によって互いに結合される。重鎖において、アミノ酸配列は、Ｙ配置のフォーク端におけるＮ末端から、各鎖の底部におけるＣ末端まで及ぶ。

軽鎖および重鎖は、両方とも、構造的および機能的相同性の領域に分けられる。用語「定常」および「可変」は、機能的に使用される。この点について、軽鎖部分の可変ドメイン（ＶＫ）および重鎖部分の可変ドメイン（ＶＨ）は、両方とも、抗原認識および特異性を決定する。逆に、軽鎖の定常ドメイン（ＣＫ）および重鎖の定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、またはＣＨ３）は、分泌、経胎盤移動性、Ｆｃ受容体結合、補体結合などの重要な生物学的特性を付与する。慣習により、定常領域ドメインのナンバリングは、抗体の抗原結合部位またはアミノ末端から遠ざかるにつれて増える。Ｎ末端部分は、可変領域であり、Ｃ末端部分は、定常領域であり；ＣＨ３とＣＫドメインは、実際に、それぞれ重鎖と軽鎖のカルボキシ末端を含む。

上に示したように、可変領域は、抗体が、抗原のエピトープを選択的に認識し、特異的に結合することを可能にする。すなわち、抗体のＶＫドメインおよびＶＨドメイン、または相補性決定領域（ＣＤＲ）のサブセットが組み合わさり、三次元抗原結合部位を規定する可変領域を形成する。この抗体の四次構造は、前記Ｙの各腕の末端に存在する抗原結合部位を形成する。より具体的には、抗原結合部位は、ＶＨおよびＶＫ鎖それぞれの３つのＣＤＲ（すなわちＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３）によって規定される。いくつかの例、例えば、ラクダ科の種に由来する、またはラクダ科免疫グロブリンに基づいて操作されたある特定の免疫グロブリン分子において、完全な免疫グロブリン分子は、軽鎖を有さず、重鎖のみからなり得る。例えば、Ｈａｍｅｒｓ－Ｃａｓｔｅｒｍａｎら、Ｎａｔｕｒｅ３６３：４４６－４４８（１９９３）を参照のこと。

天然起源抗体において、各抗原結合ドメインに存在する６個の「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」は、抗体が、水性環境において三次元配置をとった場合に抗原結合ドメインを形成するように特異的な位置を占める、短く、非連続的なアミノ酸配列である。抗原結合ドメインの残りのアミノ酸（「フレームワーク」領域と呼ばれる）は、より小さい分子間変動性を示す。フレームワーク領域は、主としてβシート構造をとり、ＣＤＲは、βシート構造を連結し、かつ、いくつかのケースではβシート構造の一部を形成する、ループを形成する。よって、フレームワーク領域は、鎖間の非共有結合相互作用によって正しい方向のＣＤＲの配置を提供する足場を形成する役割を果たす。配置されたＣＤＲによって形成される抗原結合ドメインは、免疫反応性抗原上のエピトープに対する表面相補性を決定する。この相補的表面が、抗体の、その同族エピトープに対する非共有結合を促進する。ＣＤＲとフレームワーク領域をそれぞれ含むアミノ酸は、正確に規定されている（ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ，’’Ｋａｂａｔ，Ｅ．ら、Ｕ．Ｓ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅａｌｔｈａｎｄＨｕｍａｎＳｅｒｖｉｃｅｓ，（１９８３）；およびＣｈｏｔｈｉａａｎｄＬｅｓｋ、Ｊ．ＭｏＩ．Ｂｉｏｌ．，１９６：９０１－９１７（１９８７）を参照のこと）ため、当業者によって、任意の所与の重鎖または軽鎖可変領域について、容易に決定することができる。

当該技術分野において使用および／または受け入れられている用語の２つまたはそれを超える定義があるケースにおいて、本明細書において使用されるその用語の定義は、別段の明確な指示がある場合を除き、それらの意味の全てを含むことが意図されている。具体的な例は、重鎖ポリペプチドと軽鎖ポリペプチドの両方の可変領域の中に見いだされる非連続的な抗原結合部位を記述するための用語「相補性決定領域」（「ＣＤＲ」）の使用である。この特定の領域は、Ｋａｂａｔら、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．ｏｆＨｅａｌｔｈａｎｄＨｕｍａｎＳｅｒｖｉｃｅｓ，’’ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ’’（１９８３）、およびＣｈｏｔｈｉａら、Ｊ．ＭｏＩ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７）（これらは、参照によりその全体が本明細書に援用される）によって記述されている。ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａによるＣＤＲの定義は、相互に比較した場合、アミノ酸残基のオーバーラップまたはサブセットを含む。にもかかわらず、抗体またはそのバリアントのＣＤＲを指すためのどちらかの定義の適用は、本明細書で定義および使用される用語の範囲内であることが意図されている。上で引用された参考文献のそれぞれで定義されたＣＤＲを包含する適切なアミノ酸残基は、比較として、下記の表に記載されている。特定のＣＤＲを包含する正確な残基数は、そのＣＤＲの配列およびサイズに応じて異なる。当業者は、抗体の可変領域アミノ酸配列が与えられた場合、どの残基が特定のＣＤＲを含むかを日常的に決定することができる。

Ｋａｂａｔらは、また、任意の抗体に適用できる、可変ドメイン配列のためのナンバリングシステムも定義した。当業者は、その配列自体以外、いかなる実験データに依拠することなく、この「Ｋａｂａｔナンバリング」システムを、任意の可変ドメイン配列に明確に割り当てることができる。本明細書で使用される場合、「Ｋａｂａｔナンバリング」は、Ｋａｂａｔら、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．ｏｆＨｅａｌｔｈａｎｄＨｕｍａｎＳｅｒｖｉｃｅｓ，’’ＳｅｑｕｅｎｃｅｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ’’（１９８３）に記述されたナンバリングシステムを指す。

上記の表に加えて、Ｋａｂａｔナンバリングシステムは、以下のようにＣＤＲ領域を記述する：ＣＤＲ－Ｈ１は、およそアミノ酸３１（すなわち、最初のシステイン残基の後およそ９残基）において始まり、およそ５～７アミノ酸を含み、次のトリプトファン残基において終わる。ＣＤＲ－Ｈ２は、ＣＤＲ－Ｈ１の末端の後の１５番目の残基において始まり、およそ１６～１９アミノ酸を含み、次のアルギニンまたはリジン残基において終わる。ＣＤＲ－Ｈ３は、ＣＤＲ－Ｈ２の末端の後のおよそ３３番目のアミノ酸残基において始まり；３～２５アミノ酸を含み；および配列Ｗ－Ｇ－Ｘ－Ｇ（ここで、Ｘは、任意のアミノ酸である）において終わる。ＣＤＲ－Ｌ１は、およそ残基２４（すなわち、システイン残基の後）において始まり；およそ１０～１７残基を含み；および次のトリプトファン残基において終わる。ＣＤＲ－Ｌ２は、ＣＤＲ－Ｌ１の末端の後のおよそ１６番目の残基において始まり、およそ７残基を含む。ＣＤＲ－Ｌ３は、ＣＤＲ－Ｌ２の末端の後のおよそ３３番目の残基（すなわち、システイン残基の後）において始まり；およそ７～１１残基を含み；配列ＦまたはＷ－Ｇ－Ｘ－Ｇ（ここで、Ｘは、任意のアミノ酸である）において終わる。

本明細書に開示されている抗体は、鳥類および哺乳類を含む、任意の動物起源であり得る。好ましくは、抗体は、ヒト、マウス、ロバ、ウサギ、ヤギ、モルモット、ラクダ、ラマ、ウマ、またはニワトリ抗体である。別の実施形態において、可変領域は、起源が軟骨魚（ｃｏｎｄｒｉｃｔｈｏｉｄ）（例えば、サメ起源）であり得る。

本明細書で使用される場合、用語「重鎖定常領域」は、免疫グロブリン重鎖由来のアミノ酸配列を含む。重鎖定常領域を含むポリペプチドは、ＣＨ１ドメイン、ヒンジ（例えば、上部、中央部、および／または下部ヒンジ領域）ドメイン、ＣＨ２ドメイン、ＣＨ３ドメイン、またはそのバリアントまたはフラグメントの少なくとも１つを含む。例えば、本開示で使用するための抗原結合ポリペプチドは、ＣＨ１ドメインを含むポリペプチド鎖；ＣＨ１ドメイン、少なくともヒンジドメインの一部、およびＣＨ２ドメインを含むポリペプチド鎖；ＣＨ１ドメインおよびＣＨ３ドメインを含むポリペプチド鎖；ＣＨ１ドメイン、少なくともヒンジドメインの一部、およびＣＨ３ドメインを含むポリペプチド鎖、またはＣＨ１ドメイン、少なくともヒンジドメインの一部、ＣＨ２ドメイン、およびＣＨ３ドメインを含むポリペプチド鎖を含み得る。別の実施形態において、本開示のポリペプチドは、ＣＨ３ドメインを含むポリペプチド鎖を含む。さらに、本開示において使用するための抗体は、少なくともＣＨ２ドメインの一部（例えば、ＣＨ２ドメインの全て、または一部）を欠いていてもよい。上記のように、当業者によって、重鎖定常領域は、天然起源の免疫グロブリン分子とはアミノ酸配列が異なるように修飾されていてもよいことが理解されよう。

本明細書に開示されている抗体の重鎖定常領域は、異なる免疫グロブリン分子に由来していてもよい。例えば、ポリペプチドの重鎖定常領域は、ＩｇＧ_１分子に由来するＣＨ１ドメインと、ＩｇＧ_３分子に由来するヒンジ領域を含んでいてもよい。別の例において、重鎖定常領域は、部分的にＩｇＧ_１分子に由来し、部分的にＩｇＧ_３分子に由来するヒンジ領域を含み得る。別の例において、重鎖部分は、部分的にＩｇＧ_１分子に由来し、部分的にＩｇＧ_４分子に由来するキメラヒンジを含み得る。

本明細書で使用される場合、用語「軽鎖定常領域」は、抗体軽鎖に由来するアミノ酸配列を含む。好ましくは、軽鎖定常領域は、定常カッパドメインまたは定常ラムダドメインの少なくとも１つを含む。

「軽鎖－重鎖ペア」は、軽鎖のＣＬドメインと重鎖のＣＨ１ドメインの間のジスルフィド結合によってダイマーを形成し得る、軽鎖と重鎖の集合を指す。

先に示したように、種々の免疫グロブリンクラスの定常領域のサブユニット構造および三次元配置はよく知られている。本明細書で使用される場合、用語「ＶＨドメイン」は、免疫グロブリン重鎖のアミノ末端を含み、用語「ＣＨ１ドメイン」は、免疫グロブリン重鎖の最初の（最もアミノ末端）定常領域ドメインを含む。ＣＨ１ドメインは、ＶＨドメインに近接し、かつ免疫グロブリン重鎖分子のヒンジ領域に対してアミノ末端である。

本明細書で使用される場合、用語「ＣＨ２ドメイン」は、慣習的なナンバリングスキームを使用して、抗体の約残基２４４から残基３６０（残基２４４～３６０、Ｋａｂａｔナンバリングシステム；および残基２３１～３４０、ＥＵナンバリングシステム；Ｋａｂａｔら、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．ｏｆＨｅａｌｔｈａｎｄＨｕｍａｎＳｅｒｖｉｃｅｓ，’’ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ’’（１９８３）参照）まで伸びる重鎖分子の部分を含む。ＣＨ２ドメインは、別のドメインと密接に対合しないという点でユニークである。寧ろ、２つのＮ結合型分枝炭水化物鎖が、インタクトな天然ＩｇＧ分子の２つのＣＨ２ドメインの間に挿入されている。また、ＣＨ３ドメインが、ＣＨ２ドメインからＩｇＧ分子のＣ末端まで伸び、およそ１０８残基を含むことも十分に証明されている。

本明細書で使用される場合、用語「ヒンジ領域」は、ＣＨ１ドメインをＣＨ２ドメインに連結する重鎖分子の部分を含む。このヒンジ領域は、およそ２５残基を含み、かつフレキシブルであり、よって２つのＮ末端抗原結合領域が独立して動くことが可能になる。ヒンジ領域は、３つの別個のドメイン、すなわち上部、中央部、および下部ヒンジドメインに細分することができる（Ｒｏｕｘら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ１６１：４０８３（１９９８））。

本明細書で使用される場合、用語「ジスルフィド結合」は、２つの硫黄原子の間に形成される共有結合を含む。アミノ酸システインは、第２のチオール基とジスルフィド結合または架橋を形成することができるチオール基を含む。ほとんどの天然起源のＩｇＧ分子において、ＣＨ１およびＣＫ領域は、ジスルフィド結合によって連結され、２つの重鎖は、Ｋａｂａｔナンバリングシステムを使用して２３９および２４２（位置２２６または２２９、ＥＵナンバリングシステム）に対応する位置において、２つのジスルフィド結合によって連結される。

本明細書で使用される場合、用語「キメラ抗体」は、免疫反応性領域または部位が、第１の種から得られるか、またはそれに由来し、定常領域（これは、インタクトであり得るか、一部分であり得るか、または本開示に従って修飾され得る）が、第２の種から得られる、任意の抗体を意味する。ある特定の実施形態において、標的結合領域または部位は、非ヒト源（例えば、マウスまたは霊長類）に由来し、定常領域は、ヒトである。

本明細書で使用される場合、「パーセントヒト化」は、ヒト化ドメインと生殖系列ドメインの間のフレームワークアミノ酸の相異（すなわち、非ＣＤＲの相異）の数を決定し、この数をアミノ酸の総数から差し引き、次いでそれをアミノ酸の総数で割り、１００を掛けることによって算出する。

「特異的に結合する」または「に対して特異性を有する」は、抗体がその抗原結合ドメインによってエピトープに結合すること、およびその結合が抗原結合ドメインとエピトープの間にいくらかの相補性を要することを一般的に意味する。この定義にしたがって、抗体は、その抗原結合ドメインによって、ランダムで無関係なエピトープに結合するであろう場合と比較して、あるエピトープにより容易に結合する場合、そのエピトープに対して「特異的に結合する」と言われる。用語「特異性」は、本明細書において、ある特定の抗体がある特定のエピトープに結合する相対的親和性を認定するために使用される。例えば、抗体「Ａ」は、抗体「Ｂ」よりも、所定のエピトープに対して、より高い特異性を有するとみなされ得、または抗体「Ａ」は、関連するエピトープ「Ｄ」に対して有する特異性よりも、より高い特異性でエピトープ「Ｃ」に結合すると言われ得る。

本明細書で使用される場合、用語「処置する」または「処置」は、治療的処置と、予防的または防止的手段の両方を指し、ここで、目的は、望まれない生理学的変化または障害（例えば、がんの進行）を予防または減速（軽減）させることである。有益または望まれる臨床結果は、それらに限定されないが、検出可能にせよ、検出不可能にせよ、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定化（すなわち、悪化しない）状態、疾患の進行の遅延または減速、疾患の状態の改善または緩和、および寛解（部分寛解にせよ、完全寛解にせよ）を含む。「処置」は、また、処置を受けなかった場合に予期される生存期間と比較して、生存期間を延長させることも意味し得る。処置を必要とする対象には、状態または障害をすでに有する対象、ならびに状態または障害を有する傾向がある対象、または状態または障害を予防すべき対象が含まれる。

「対象」、または「個体」、または「動物」、または「患者」、または「哺乳動物」は、診断、予後、または治療が所望される任意の対象、特に哺乳動物対象を意味する。哺乳動物対象は、ヒト、飼育動物、農場動物、および動物園動物、スポーツ動物、またはペット動物（例えば、イヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、ウシ（ｃａｔｔｌｅ）、ウシ（ｃｏｗ）など）を含む。

本明細書で使用される場合、「処置を必要とする患者に対して」または「処置を必要とする対象」のような表現は、例えば、検出のために、診断手順のために、および／または処置のために使用される、本開示の抗体または組成物の投与から利益を受けるであろう対象（例えば、哺乳動物対象）を含む。
抗ＳＩＲＰα抗体

本開示は、バリアントｖ１とｖ２の両方に対して高い親和性を有する抗ＳＩＲＰα抗体およびフラグメントを提供する。バリアント１（ｈＳＩＲＰα Ｖ１）は、ヨーロッパ人、アフリカ人、混血アメリカ人、および南アジア人の間で優勢なバリアントである。バリアント２（ｈＳＩＲＰα Ｖ２）は、東アジア人の間で優勢なバリアントである。ｈＳＩＲＰα Ｖ１とｈＳＩＲＰα Ｖ２は、細胞外Ｉｇ様Ｖ様（ＩｇＶ）ドメイン内の配列が異なる。本開示の抗体およびフラグメントが両バリアントを認識する能力によって、最も広い患者集団の間で有効であることが可能になる。

さらに、本開示の抗体およびフラグメントは、優秀な結合親和性、マクロファージ媒介ファゴサイトーシスの強力な誘導、および優れた化学、製造、および管理（ＣＭＣ）開発性を示す。

本開示の一つの実施形態によれば、したがって、ＳＩＲＰαのバリアント１と２の両方に結合する能力がある抗体およびその抗原結合フラグメントが提供される。例示的な抗体としては、表１に示すマウス抗体、ならびに表２～８のヒト化抗体があげられる。また、本明細書に記載されたものと同じＣＤＲを含む抗体も含まれる。いくつかの実施形態において、本開示の抗体およびフラグメントは、本明細書に例証されたものと同じエピトープに結合する抗体およびフラグメント、ならびにＳＩＲＰαに対する結合について本明細書で開示されたものと競合する抗体およびフラグメントを含む。

本開示の一つの実施形態によれば、本明細書で開示されているＣＤＲ領域を有する重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む抗体またはそのフラグメント、ならびにそれらの生物学的同等物が提供される。

一つの実施形態において、前記ＣＤＲは、表２Ｂおよび２Ｄに例示されているように、２４８Ｇ３Ｆ６のものである。一つの実施形態において、ＣＤＲＨ１は、配列番号１５のアミノ酸配列、または１つ、２つ、もしくは３つの欠失、付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含み、ＣＤＲＨ２は、配列番号１６、２１、または２２のアミノ酸配列、または１つ、２つ、もしくは３つの欠失、付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含み、ＣＤＲＨ３は、配列番号１７のアミノ酸配列、または１つ、２つ、もしくは３つの欠失、付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含み、ＣＤＲＬ１は、配列番号１８のアミノ酸配列、または１つ、２つ、もしくは３つの欠失、付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含み、ＣＤＲＬ２は、配列番号１９のアミノ酸配列、または１つ、２つ、もしくは３つの欠失、付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含み、およびＣＤＲＬ３は、配列番号２０のアミノ酸配列、または１つ、２つ、もしくは３つの欠失、付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含む。

一つの実施形態は、野生型ヒトシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰα）タンパク質に対して結合特異性を有する抗体またはそのフラグメントを提供し、前記抗体またはそのフラグメントは、重鎖相補性決定領域ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域、ならびに相補性決定領域ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域軽鎖を含み、ここで、前記ＣＤＲＨ１は、配列番号１５のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ２は、配列番号１６のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ３は、配列番号１７のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ１は、配列番号１８のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ２は、配列番号１９のアミノ酸配列を含み、および前記ＣＤＲＬ３は、配列番号２０のアミノ酸配列を含む。

一つの実施形態は、野生型ヒトシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰα）タンパク質に対して結合特異性を有する抗体またはそのフラグメントを提供し、前記抗体またはそのフラグメントは、重鎖相補性決定領域ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域、ならびに相補性決定領域ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域軽鎖を含み、ここで、前記ＣＤＲＨ１は、配列番号１５のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ２は、配列番号２１のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ３は、配列番号１７のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ１は、配列番号１８のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ２は、配列番号１９のアミノ酸配列を含み、および前記ＣＤＲＬ３は、配列番号２０のアミノ酸配列を含む。

一つの実施形態は、野生型ヒトシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰα）タンパク質に対して結合特異性を有する抗体またはそのフラグメントを提供し、前記抗体またはそのフラグメントは、重鎖相補性決定領域ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域、ならびに相補性決定領域ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域軽鎖を含み、ここで、前記ＣＤＲＨ１は、配列番号１５のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ２は、配列番号２２のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ３は、配列番号１７のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ１は、配列番号１８のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ２は、配列番号１９のアミノ酸配列を含み、および前記ＣＤＲＬ３は、配列番号２０のアミノ酸配列を含む．

一つの実施形態において、前記ＣＤＲは、表３Ｂおよび３Ｄに例示されているように、３００Ａ６Ａ６のものである。一つの実施形態において、ＣＤＲＨ１は、配列番号３０のアミノ酸配列、または１つ、２つ、もしくは３つの欠失、付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含み、ＣＤＲＨ２は、配列番号３１、３６、３７、または３８のアミノ酸配列、または１つ、２つ、もしくは３つの欠失、付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含み、ＣＤＲＨ３は、配列番号３２のアミノ酸配列、または１つ、２つ、もしくは３つの欠失、付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含み、ＣＤＲＬ１は、配列番号３３のアミノ酸配列、または１つ、２つ、もしくは３つの欠失、付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含み、ＣＤＲＬ２は、配列番号３４のアミノ酸配列、または１つ、２つ、もしくは３つの欠失、付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含み、およびＣＤＲＬ３は、配列番号３５のアミノ酸配列、または１つ、２つ、もしくは３つの欠失、付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含む。

一つの実施形態において、野生型ヒトシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰα）タンパク質に対して結合特異性を有する抗体またはそのフラグメントが提供され、前記抗体またはそのフラグメントは、重鎖相補性決定領域ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域、ならびに相補性決定領域ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域軽鎖を含み、ここで、前記ＣＤＲＨ１は、配列番号３０のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ２は、配列番号３１のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ３は、配列番号３２のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ１は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ２は、配列番号３４のアミノ酸配列を含み、および前記ＣＤＲＬ３は、配列番号３５のアミノ酸配列を含む。

一つの実施形態において、野生型ヒトシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰα）タンパク質に対して結合特異性を有する抗体またはそのフラグメントが提供され、前記抗体またはそのフラグメントは、重鎖相補性決定領域ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域、ならびに相補性決定領域ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域軽鎖を含み、ここで、前記ＣＤＲＨ１は、配列番号３０のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ２は、配列番号３６のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ３は、配列番号３２のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ１は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ２は、配列番号３４のアミノ酸配列を含み、および前記ＣＤＲＬ３は、配列番号３５のアミノ酸配列を含む。

一つの実施形態において、野生型ヒトシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰα）タンパク質に対して結合特異性を有する抗体またはそのフラグメントが提供され、前記抗体またはそのフラグメントは、重鎖相補性決定領域ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域、ならびに相補性決定領域ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域軽鎖を含み、ここで、前記ＣＤＲＨ１は、配列番号３０のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ２は、配列番号３７のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ３は、配列番号３２のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ１は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ２は、配列番号３４のアミノ酸配列を含み、および前記ＣＤＲＬ３は、配列番号３５のアミノ酸配列を含む。

一つの実施形態において、野生型ヒトシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰα）タンパク質に対して結合特異性を有する抗体またはそのフラグメントが提供され、前記抗体またはそのフラグメントは、重鎖相補性決定領域ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域、ならびに相補性決定領域ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域軽鎖を含み、ここで、前記ＣＤＲＨ１は、配列番号３０のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ２は、配列番号３８のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ３は、配列番号３２のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ１は、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ２は、配列番号３４のアミノ酸配列を含み、および前記ＣＤＲＬ３は、配列番号３５のアミノ酸配列を含む。

一つの実施形態において、前記ＣＤＲは、表４Ｂおよび４Ｄに例示されているように、１０２Ａ１０Ｆ２のものである。一つの実施形態において、ＣＤＲＨ１は、配列番号４７のアミノ酸配列、または１つ、２つ、もしくは３つの欠失、付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含み、ＣＤＲＨ２は、配列番号４８、５３、または５４のアミノ酸配列、または１つ、２つ、もしくは３つの欠失、付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含み、ＣＤＲＨ３は、配列番号４９のアミノ酸配列、または１つ、２つ、もしくは３つの欠失、付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含み、ＣＤＲＬ１は、配列番号５０のアミノ酸配列、または１つ、２つ、もしくは３つの欠失、付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含み、ＣＤＲＬ２は、配列番号５１のアミノ酸配列、または１つ、２つ、もしくは３つの欠失、付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含み、およびＣＤＲＬ３は、配列番号５２のアミノ酸配列、または１つ、２つ、もしくは３つの欠失、付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含む。

一つの実施形態において、野生型ヒトシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰα）タンパク質に対して結合特異性を有する抗体またはそのフラグメントが提供され、前記抗体またはそのフラグメントは、重鎖相補性決定領域ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域、ならびに相補性決定領域ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域軽鎖を含み、ここで、前記ＣＤＲＨ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ２は、配列番号４８のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ３は、配列番号４９のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ１は、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ２は、配列番号５１のアミノ酸配列を含み、および前記ＣＤＲＬ３は、配列番号５２のアミノ酸配列を含む。

一つの実施形態において、野生型ヒトシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰα）タンパク質に対して結合特異性を有する抗体またはそのフラグメントが提供され、前記抗体またはそのフラグメントは、重鎖相補性決定領域ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域、ならびに相補性決定領域ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域軽鎖を含み、ここで、前記ＣＤＲＨ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ２は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ３は、配列番号４９のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ１は、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ２は、配列番号５１のアミノ酸配列を含み、および前記ＣＤＲＬ３は、配列番号５２のアミノ酸配列を含む。

一つの実施形態において、野生型ヒトシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰα）タンパク質に対して結合特異性を有する抗体またはそのフラグメントが提供され、前記抗体またはそのフラグメントは、重鎖相補性決定領域ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域、ならびに相補性決定領域ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域軽鎖を含み、またここで、前記ＣＤＲＨ１は、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ２は、配列番号５４のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ３は、配列番号４９のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ１は、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ２は、配列番号５１のアミノ酸配列を含み、および前記ＣＤＲＬ３は、配列番号５２のアミノ酸配列を含む。

一つの実施形態において、前記ＣＤＲは、表５Ｂおよび５Ｄに例示されているように、６２Ｄ２Ｈ６のものである。一つの実施形態において、ＣＤＲＨ１は、配列番号６３のアミノ酸配列、または１つ、２つ、もしくは３つの欠失、付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含み、ＣＤＲＨ２は、配列番号６４のアミノ酸配列、または１つ、２つ、もしくは３つの欠失、付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含み、ＣＤＲＨ３は、配列番号６５のアミノ酸配列、または１つ、２つ、もしくは３つの欠失、付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含み、ＣＤＲＬ１は、配列番号６６のアミノ酸配列、または１つ、２つ、もしくは３つの欠失、付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含み、ＣＤＲＬ２は、配列番号６７のアミノ酸配列、または１つ、２つ、もしくは３つの欠失、付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含み、およびＣＤＲＬ３は、配列番号６８のアミノ酸配列、または１つ、２つ、もしくは３つの欠失、付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含む。

いくつかの実施形態において、前記重鎖可変領域は、配列番号７および６９～７２からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号７および６９～７２からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するペプチドを含む。

いくつかの実施形態において、前記軽鎖可変領域は、配列番号８および７３～７６からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号８および７３～７６からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するペプチドを含む。

一つの実施形態において、前記ＣＤＲは、表６Ｂおよび６Ｄに例示されているように、２１１Ｆ８Ｅ１１のものである。一つの実施形態において、ＣＤＲＨ１は、配列番号７７のアミノ酸配列、または１つ、２つ、もしくは３つの欠失、付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含み、ＣＤＲＨ２は、配列番号７８のアミノ酸配列、または１つ、２つ、もしくは３つの欠失、付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含み、ＣＤＲＨ３は、配列番号７９のアミノ酸配列、または１つ、２つ、もしくは３つの欠失、付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含み、ＣＤＲＬ１は、配列番号８０のアミノ酸配列、または１つ、２つ、もしくは３つの欠失、付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含み、ＣＤＲＬ２は、配列番号８１のアミノ酸配列、または１つ、２つ、もしくは３つの欠失、付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含み、およびＣＤＲＬ３は、配列番号８２のアミノ酸配列、または１つ、２つ、もしくは３つの欠失、付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含む。

いくつかの実施形態において、前記重鎖可変領域は、配列番号９および８３～８６からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号９および８３～８６からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するペプチドを含む。

いくつかの実施形態において、前記軽鎖可変領域は、配列番号１０および８７～９０からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号１０および８７～９０からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するペプチドを含む。

一つの実施形態において、前記ＣＤＲは、表７Ｂおよび７Ｄに例示されているように、２１７Ｄ１１Ｅ５のものである。一つの実施形態において、ＣＤＲＨ１は、配列番号９１のアミノ酸配列、または１つ、２つ、もしくは３つの欠失、付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含み、ＣＤＲＨ２は、配列番号９２のアミノ酸配列、または１つ、２つ、もしくは３つの欠失、付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含み、ＣＤＲＨ３は、配列番号９３のアミノ酸配列、または１つ、２つ、もしくは３つの欠失、付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含み、ＣＤＲＬ１は、配列番号９４のアミノ酸配列、または１つ、２つ、もしくは３つの欠失、付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含み、ＣＤＲＬ２は、配列番号９５のアミノ酸配列、または１つ、２つ、もしくは３つの欠失、付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含み、およびＣＤＲＬ３は、配列番号９６のアミノ酸配列、または１つ、２つ、もしくは３つの欠失、付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含む。

いくつかの実施形態において、前記重鎖可変領域は、配列番号１１および９７～１００からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号１１および９７～１００からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するペプチドを含む。

いくつかの実施形態において、前記軽鎖可変領域は、配列番号１２および１０１～１０２からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号１２および１０１～１０２からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するペプチドを含む。

一つの実施形態において、前記ＣＤＲは、表８Ｂおよび８Ｄに例示されているように、２３４Ｂ７Ｄ５のものである。一つの実施形態において、ＣＤＲＨ１は、配列番号１０３のアミノ酸配列、または１つ、２つ、もしくは３つの欠失、付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含み、ＣＤＲＨ２は、配列番号１０４のアミノ酸配列、または１つ、２つ、もしくは３つの欠失、付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含み、ＣＤＲＨ３は、配列番号１０５のアミノ酸配列、または１つ、２つ、もしくは３つの欠失、付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含み、ＣＤＲＬ１は、配列番号１０６のアミノ酸配列、または１つ、２つ、もしくは３つの欠失、付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含み、ＣＤＲＬ２は、配列番号１０７のアミノ酸配列、または１つ、２つ、もしくは３つの欠失、付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含み、およびＣＤＲＬ３は、配列番号１０８のアミノ酸配列、または１つ、２つ、もしくは３つの欠失、付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを有するそれらのバリアントを含む。

いくつかの実施形態において、前記重鎖可変領域は、配列番号１３および１０９～１１２からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号１３および１０９～１１２からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するペプチドを含む。

いくつかの実施形態において、前記軽鎖可変領域は、配列番号１４および１１３～１１８からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号１４および１１３～１１８からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するペプチドを含む。

これらのＣＤＲ領域（マウスにせよ、ヒト化にせよ、またはキメラにせよ）を含む抗体は、強力なＳＩＲＰα結合および阻害活性を有した。実施例５に示すように、ＣＤＲ内のある特定の残基を改変して、その特性を維持または改善すること、または翻訳後修飾（ＰＴＭ）を有するそれらの潜在性を低減させることができる。このような修飾ＣＤＲは、親和性成熟または脱リスクＣＤＲと呼ばれ得る。

脱リスクＣＤＲの非限定的な例を、表２Ｂ、３Ｂ、および４Ｂに示す。修飾ＣＤＲは、１、２、または３つのアミノ酸付加、欠失、および／または置換を有するものを含み得る。いくつかの実施形態において、この置換は、保存的置換であり得る。

「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が、類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置き換えられるものである。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当該技術分野において規定されており、塩基性側鎖（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、ベータ分枝側鎖（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）、および芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が含まれる。よって、免疫グロブリンポリペプチドにおける非必須アミノ酸残基は、好ましくは、同じ側鎖ファミリーからの別のアミノ酸残基で置き換えられる。別の実施形態において、アミノ酸のストリングは、側鎖ファミリーメンバーの順序および／または組成が異なる構造的に類似するストリングで置き換えられ得る。

保存的アミノ酸置換の非限定的な例は、以下の表に示されており、ここで、類似性スコアが０またはそれより高いことは、２つのアミノ酸の間が保存的置換であることを示す。
表Ａ．アミノ酸類似性マトリックス
表Ｂ．保存的アミノ酸置換

また、当業者は、本明細書で開示されている抗体は、それらが由来する天然起源の結合ポリペプチドとアミノ酸配列が異なるように修飾され得ることも理解する。例えば、指定されたタンパク質に由来するポリペプチドまたはアミノ酸配列は、類似であり得、例えば、出発配列に対してある特定のパーセント同一性を有し、例えば、出発配列と６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％同一であり得る。

ある特定の実施形態において、抗体は、通常は抗体と関連しないアミノ酸配列、もしくは１つまたはそれを超える部分を含む。例示的な修飾は、以下により詳細に記載されている。例えば、本開示の抗体は、フレキシブルなリンカー配列を含み得、または機能的部分（例えば、ＰＥＧ、薬物、毒素、または標識）を付加するように修飾され得る。

本開示の抗体、そのバリアント、または誘導体は、修飾された、すなわち、共有結合がその抗体のエピトープに対する結合を妨げないように、抗体に対して任意の種類の分子が共有結合することによって修飾された誘導体を含む。例えば、限定としてではないが、抗体は、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、リン酸化、アミド化、知られている保護／ブロック基による誘導体化、タンパク質分解切断、細胞リガンドまたは他のタンパク質に対する結合などによって修飾され得る。多数の化学的修飾のいずれも、知られている技術（それらに限定されないが、特異的化学的切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの代謝性合成などを含む）によって実施され得る。さらに、抗体は、１つまたはそれを超える非古典的アミノ酸を含み得る。

いくつかの実施形態において、抗体は、治療剤、プロドラッグ、ペプチド、タンパク質、酵素、ウイルス、脂質、生物学的応答調節剤、医薬品、またはＰＥＧにコンジュゲートされ得る。

抗体は、治療剤（放射性標識のような検出可能な標識を含んでいてもよい）、免疫調節剤、ホルモン、酵素、オリゴヌクレオチド、光活性治療または診断剤、細胞傷害性薬剤（薬物または毒素であり得る）、超音波増強剤、非放射性標識、それらの組み合わせ、および当該技術分野において知られている他のこのような作用物質にコンジュゲートまたは融合され得る。

抗体は、化学発光化合物に対してカップリングすることによって、検出可能に標識され得る。化学発光タグ付け抗原結合ポリペプチドの存在は、次いで、化学反応の過程の間に生じる発光の存在を検出することによって判定される。特に有用な化学発光標識化合物の例は、ルミノール、イソルミノール、テロマティックアクリジニウムエステル（ｔｈｅｒｏｍａｔｉｃａｃｒｉｄｉｎｉｕｍｅｓｔｅｒ）、イミダゾール、アクリジニウム塩、およびシュウ酸エステルである。

抗体は、また、^１５２Ｅｕ、またはランタン系列の他の金属のような蛍光放射金属を使用して検出可能に標識し得る。これらの金属は、ジエチレントリアミン五酢酸（ｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｒｉａｍｉｎｅｐｅｎｔａｃｅｔｉｃａｃｉｄ）（ＤＴＰＡ）またはエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）のような金属キレート基を使用して抗体に結合させ得る。種々の部分を抗体にコンジュゲートするための技術はよく知られている（例えば、Ａｒｎｏｎら、’’ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓＦｏｒＩｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇＯｆＤｒｕｇｓＩｎＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙ’’，ｉｎＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓＡｎｄＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙ，Ｒｅｉｓｆｅｌｄら（ｅｄｓ．）、ｐｐ．２４３－５６（ＡｌａｎＲ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．（１９８５）；Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍら、’’ＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓＦｏｒＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ’’，ｉｎＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ（２ｎｄＥｄ．）、Ｒｏｂｉｎｓｏｎら（ｅｄｓ．）、ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，ｐｐ．６２３－５３（１９８７）；Ｔｈｏｒｐｅ、’’ＡｎｔｉｂｏｄｙＣａｒｒｉｅｒｓＯｆＣｙｔｏｔｏｘｉｃＡｇｅｎｔｓＩｎＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙ：ＡＲｅｖｉｅｗ’’，ｉｎＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ’８４：ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＡｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｐｉｎｃｈｅｒａら（ｅｄｓ．）、ｐｐ．４７５－５０６（１９８５）；’’Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｒｅｓｕｌｔｓ，ＡｎｄＦｕｔｕｒｅＰｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅＯｆＴｈｅＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＵｓｅＯｆＲａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄＡｎｔｉｂｏｄｙＩｎＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙ’’，ｉｎＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓＦｏｒＣａｎｃｅｒＤｅｔｅｃｔｉｏｎＡｎｄＴｈｅｒａｐｙ、Ｂａｌｄｗｉｎら（ｅｄｓ．）、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓｐｐ．３０３－１６（１９８５）、およびＴｈｏｒｐｅら、’’ＴｈｅＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎＡｎｄＣｙｔｏｔｏｘｉｃＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓＯｆＡｎｔｉｂｏｄｙ－ＴｏｘｉｎＣｏｎｊｕｇａｔｅｓ’’，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．（５２：１１９－５８（１９８２））を参照のこと）。
二官能性分子および併用治療

自然免疫系の重要な構成要素は、マクロファージである。マクロファージは、腫瘍細胞のファゴサイトーシスによって腫瘍成長を阻害する。腫瘍細胞は、その細胞表面上の「私を食べないで」シグナルであるＣＤ４７をアップレギュレートすることによって、マクロファージによる監視を逃れることができる。ＣＤ４７は、偏在的に発現されるが、種々の腫瘍型においてアップレギュレートされる。種々のリガンドと相互作用することによって、ＣＤ４７は、細胞運動性、接着、遊走、および血小板活性化の調節に役割を有する。ＳＩＲＰαは、免疫グロブリンスーパーファミリーの別のメンバーであり、ニューロンおよび骨髄性細胞（マクロファージ、顆粒球、単球、および樹状細胞を含む）の表面上で主に発現される。ＣＤ４７／ＳＩＲＰα系は、腫瘍細胞による免疫回避のための既知の主要な経路である。

ＣＤ４７を標的とする薬剤は、抗体オプソニン化を引き起こし、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）または抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）を活性化させ得、それが腫瘍細胞破壊を促進する。しかしながら、ＣＤ４７の偏在的な発現は、血液細胞上にこの抗原が存在するために、ＲＢＣ毒性および他の血液学的有害作用をもたらし得る。ＳＩＲＰα、またはＳＩＲＰαとＣＤ４７の両方を標的とする二重特異的薬剤のいずれかを標的とする分子は、機能的なＦｃドメインをプロセッシングすることによって、ＡＤＣＣおよびＡＤＣＰ効果を誘発するように設計され得る。

ＳＩＲＰαは、ＣＤ４７と比較して、発現がより限定されているために、これらの分子は、ＣＤ４７だけを標的とする分子ほど多くの血液学的イベントを有さないないはずである。したがって、抗ＳＩＲＰα抗体は、抗ＣＤ４７抗体よりも安全であり得る。別の選択肢は、ＣＤ４７／ＳＩＲＰα系と別の腫瘍抗原の両方を標的とする二重特異性薬剤の開発である。これらの薬剤は、二重特異性抗体、融合タンパク質、および併用治療のいずれかであり得る。

腫瘍抗原の例、特に腫瘍オプソニン化を誘発することができるものとしては、限定されないが、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＣＤ３、ＣＤ１６、ＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＣＴＬＡ４、ＶＩＳＴＡ、ＣＳＦＲ１、Ａ２ＡＲ、ＣＤ７３、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＥＡ、ＨＥＲ２、ＶＥＧＦＲ、ＴＩＧＩＴ、クローディン１８．２、ＣＤ２４、ＧＰＣ３、Ｉｌ１３ＲＡ２、４－１ＢＢ、ＣＣＲ８、およびＣＭＥＴがあげられる。

二重特異性抗体の異なるフォーマットも提供される。いくつかの実施形態において、抗ＳＩＲＰαフラグメントおよび第２のフラグメントの各々は、それぞれ独立して、Ｆａｂフラグメント、単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、または単一ドメイン抗体から選択される。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、Ｆｃフラグメントをさらに含む。
抗体をコードするポリヌクレオチド、および抗体の調製方法

本開示は、また、本開示の抗体、そのバリアントまたは誘導体をコードする、単離されたポリヌクレオチドまたは核酸分子も提供する。本開示のポリヌクレオチドは、同じポリヌクレオチド分子上または別々のポリヌクレオチド分子上に、抗原結合ポリペプチド、そのバリアントまたは誘導体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域全体をコードしていてもよい。さらに、本開示のポリヌクレオチドは、同じポリヌクレオチド分子上または別々のポリヌクレオチド分子上に抗原結合ポリペプチド、そのバリアントまたは誘導体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域の部分をコードしていてもよい。

抗体を作製する方法は、当該技術分野においてよく知られており、また、本明細書に記載されている。ある特定の実施形態において、本開示の抗原結合ポリペプチドの可変領域と定常領域は、両方とも、完全にヒトのものである。完全ヒト抗体は、当該技術分野において記載されている技術を使用して、および本明細書に記載されているようにして作製することができる。例えば、特定の抗原に対する完全ヒト抗体は、抗原曝露に応答してそのような抗体を産生するように改変されているが、その内在的遺伝子座が無効化されているトランスジェニック動物に、抗原を投与することによって調製することができる。このような抗体を作製するために使用することができる例示的な技術は、米国特許第６，１５０，５８４号；第６，４５８，５９２号；第６，４２０，１４０号（これらは、参照によりその全体が援用される）に記載されている。
処置方法

本明細書に記載されているように、本開示の抗体、バリアント、または誘導体は、ある特定の処置および診断方法において使用され得る。

本開示は、また、本明細書に記載されている障害または状態の１つまたはそれより多くを処置するための、動物、哺乳動物、およびヒトなどの患者に本開示の抗体を投与することを含む、抗体ベースの治療にも向けられている。本開示の治療用化合物としては、それらに限定されないが、本開示の抗体（本明細書に記載されているそれらのバリアントおよび誘導体を含む）、および本開示の抗体をコードする核酸またはポリヌクレオチド（本明細書に記載されているそれらのバリアントおよび誘導体を含む）があげられる。

本開示の抗体は、また、がんを処置または阻害するために使用することもできる。上記の通り、ＳＩＲＰαは、腫瘍細胞、特に胃腫瘍、膵臓腫瘍、食道腫瘍、卵巣腫瘍、および肺腫瘍において過剰発現され得る。ＳＩＲＰαの阻害は、前記腫瘍の処置に有用であることが示されている。

したがって、いくつかの実施形態において、それを必要とする患者におけるがんを処置するための方法が提供される。この方法は、一つの実施形態において、有効量の本開示の抗体を患者に投与することを要する。いくつかの実施形態において、患者において、少なくとも１つのがん細胞（例えば、間質細胞）が、ＳＩＲＰαを過剰発現する。

細胞治療（例えば、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞治療）もまた、本開示において提供される。本開示の抗ＳＩＲＰα抗体と接触させた（または、代わりに、本開示の抗ＳＩＲＰα抗体を発現するように操作した）適切な細胞が使用され得る。そのような接触または操作をしたら、次いで、処置を必要とするがん患者に細胞が導入され得る。がん患者は、本明細書に開示されている任意の型のがんを有し得る。細胞（例えば、Ｔ細胞）は、限定されないが、例えば、腫瘍浸潤Ｔリンパ球、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはそれらの組み合わせであり得る。

いくつかの実施形態において、細胞は、そのがん患者自身から単離された。いくつかの実施形態において、細胞は、ドナーにより、または細胞バンクから提供された。細胞ががん患者から単離される場合、望まれない免疫反応が最小化され得る。

がんの非限定的な例としては、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、腎臓がん（ｋｉｄｎｅｙｃａｎｃｅｒ）、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、メラノーマ、膵臓がん、前立腺がん、および甲状腺がんがあげられる。いくつかの実施形態において、がんは、胃がん、膵臓がん、食道がん、卵巣がん、および肺がんの１つまたはそれを超えるものである。

細胞の生存期間の増加に関連する、本開示の抗体もしくはそのバリアント、または誘導体によって処置、予防、診断、および／または予後判定され得る、さらなる障害または状態としては、それらに限定されないが、白血病（急性白血病（例えば、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病（骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、および赤白血病を含む）を含む）、および慢性白血病（例えば、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病および慢性リンパ球性白血病）を含む）、真性多血症、リンパ腫（例えば、ホジキン病および非ホジキン病）、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、および固形腫瘍（それらに限定されないが、肉腫および癌（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、へパトーマ、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、グリオーム、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫（ｍｅｎａｎｇｉｏｍａ）、メラノーマ、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫など）を含む）などの、悪性腫瘍および関連する障害の進行、および／または転移があげられる。

任意の特定の患者のための特定の投与および処置レジメンは、様々な因子（使用される特定の抗体、そのバリアントまたは誘導体、患者の年齢、体重、一般的健康、性別、および食事、ならびに投与の時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、処置される特定の疾患の重症度を含む）に依存する。医療介護者によるこのような因子の判断は、当業者の範囲内である。量は、また、処置される個々の患者、投与経路、製剤の種類、使用される化合物の性質、疾患の重症度、および所望の効果にも依存する。使用される量は、当該技術分野においてよく知られている薬理学的および薬物動態学的原理によって決定され得る。

抗体、バリアントの投与方法としては、それらに限定されないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、および経口経路があげられる。抗原結合ポリペプチドまたは組成物は、任意の慣習的な経路、例えば、注入またはボーラス注射によって、上皮または粘膜皮膚内層（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）を通した吸収によって投与され得、また、他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与され得る。よって、本開示の抗原結合ポリペプチドを含む医薬組成物は、経口で、直腸に、非経口で、大槽内に（ｉｎｔｒａｃｉｓｔｅｍａｌｌｙ）、腟内に、腹腔内に、局所に（粉末、軟膏、ドロップ、または経皮吸収パッチによって）、頬側に（ｂｕｃａｌｌｙ）に、または口腔もしくは鼻スプレーとして投与され得る。

用語「非経口」は、本明細書で使用される場合、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、ならびに関節内注射および注入を含む、投与モードを指す。

投与は、全身または局部であり得る。さらに、本開示の抗体を、任意の適切な経路（脳室内および髄腔内注射を含む）によって、中枢神経系内に導入することが望ましいことがあり得る；脳室内注射は、（例えば、レザバー（例えば、オマヤレザバー）に取り付けられた）脳室内カテーテルによって容易になり得る。肺投与もまた、（例えば、インへラーまたはネビュライザー、およびエアロゾル化剤を用いた製剤を使用することによって）採用することができる。

本開示の抗原結合ポリペプチドまたは組成物を、処置を必要とする範囲に局部に投与することが望ましいことがあり得る；これは、例えば（そして限定としてではないが）、手術の間の局部注入によって、手術後の創傷被覆を用いた（例えば、組み合わせた）局所適用によって、注射によって、カテーテルによって、坐剤によって、またはインプラント（前記インプラントは、多孔性、非多孔性、またはゼラチン質材料（シラスティック膜（ｓｉａｌａｓｔｉｃｍｅｍｂｒａｎｅ）のような膜、または繊維を含む）である）によって、実現され得る。好ましくは、本開示のタンパク質（抗体を含む）を投与する場合、タンパク質が吸収されない材料の使用には注意しなければならない。

炎症性、免疫性、または悪性の疾患、障害、または状態の処置、阻害、および予防において有効である本開示の抗体の量は、標準的な臨床技術によって決定することができる。さらに、ｉｎｖｉｔｒｏアッセイが、最適な投与量範囲の確認を助けるために、必要に応じて採用され得る。製剤において採用されるべき正確な用量は、また、投与経路ならびに疾患、障害、または状態の重篤度に依存し、また、医師の判断および各患者の状況に従って決定すべきである。有効用量は、ｉｎｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験系から導かれる用量反応曲線から推定され得る。

一般的な提案として、患者に投与される本開示の抗原結合ポリペプチドの投与量は、典型的には、０．１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）、０．１ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）、または１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）である。一般に、ヒト抗体は、外来性ポリペプチドに対する免疫応答のために、他の種に由来する抗体よりも、ヒトの体内で半減期が長い。よって、より低投与量のヒト抗体およびより低頻度の投与が可能になることが多い。さらに、修飾（例えば、脂質化など）による抗体の（例えば、脳の中への）取り込みおよび組織通過の増強によって、本開示の抗体の投与の投与量および頻度が低減され得る。

追加の実施形態において、本開示の組成物は、サイトカインと組み合わせて投与される。本開示の組成物と共に投与され得るサイトカインとしては、それらに限定されないが、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１５、抗ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、およびＴＮＦ－αがあげられる。

追加の実施形態において、本開示の組成物は、他の治療または予防レジメン（例えば、放射線治療など）と組み合わせて投与される。
診断方法

ＳＩＲＰαの過剰発現は、ある特定の腫瘍サンプルにおいて観察され、ＳＩＲＰα過剰発現細胞を有する患者は、本開示の抗ＳＩＲＰα抗体による処置に対して応答性である可能性がある。したがって、本開示の抗体は、また、診断および予後判定目的のために使用され得る。

好ましくは細胞を含むサンプルは、患者（がん患者または診断を望む患者であり得る）から取得され得る。細胞は、患者からの腫瘍組織もしくは腫瘍塊、血液サンプル、尿サンプル、または任意のサンプルの細胞であり得る（ｂｅａｃｅｌｌ）。必要に応じてサンプルの前処理をしたら、サンプルは、本開示の抗体と共に、サンプル中に潜在的に存在するＳＩＲＰαタンパク質と抗体の相互作用を可能にする条件下でインキュベートされ得る。サンプル中のＳＩＲＰαタンパク質の存在を検出するために、抗ＳＩＲＰα抗体を利用して、ＥＬＩＳＡなどの方法が使用され得る。

サンプル中のＳＩＲＰαタンパク質の存在（必要に応じて、量または濃度と共に）は、患者が抗体による処置に適していることの指標として、または患者ががん処置に応答した（または応答しなかった）ことの指標として、がんの診断のために使用され得る。予後判定方法のために、検出は、がん処置を開始したら、処置の進展を示すために、ある特定のステージにおいて、１回、２回、またはそれを超える回数実施され得る。
組成物

本開示は、また、医薬組成物も提供する。このような組成物は、有効量の抗体、および許容され得るキャリアを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、第２の抗がん剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）をさらに含む。

特定の実施形態において、用語「医薬的に許容され得る」は、連邦政府もしくは州政府の規制当局によって承認されていること、または米国薬局方もしくは動物、およびより具体的にはヒトにおいて使用するための一般的に認識されている薬局方に収載されていることを意味する。さらに、「医薬的に許容され得るキャリア」は、一般的には、非毒性の固体、半固体、もしくは液体フィラー、希釈剤、封入材料、または任意の種類の製剤化補助材料である。

用語「キャリア」は、それと共に医薬品が投与される、希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。このような医薬品キャリアは、滅菌液体、例えば、水および油（石油、動物、植物、または合成起源のもの（例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油など）を含む）であり得る。水は、医薬組成物が静脈内投与される場合、好ましいキャリアである。食塩溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液もまた、特に注射用液剤のために、液体キャリアとして採用され得る。適切な医薬賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、ショ糖、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどがあげられる。組成物は、必要であれば、また、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、または酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩のようなｐＨ緩衝剤も含み得る。ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤；および塩化ナトリウムまたはデキストロースのような浸透圧調節のための剤もまた想定される。これらの組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤・散剤（powder）、徐放性製剤などの形態を取り得る。組成物は、慣用の結合剤およびトリグリセリドのようなキャリアを用いる、坐剤として製剤化され得る。経口製剤は、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどのような標準的なキャリアを含み得る。適切な医薬品キャリアの例が、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（参照により本明細書に援用される）に記載されている。このような組成物は、患者に対する適切な投与のための形態を提供するために適切な量のキャリアと共に、治療有効量の抗原結合ポリペプチドを、好ましくは精製された形態で含む。製剤は、投与モードに適しているべきである。非経口製剤（ｐａｒｅｎｔａｌｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）は、ガラスまたはプラスチック製の、アンプル、ディスポーザブルシリンジ、または複数回投与バイアルに封入され得る。

ある実施形態において、組成物は、ヒトに対する静脈内投与に適合した医薬組成物として通例の手順に従って製剤化される。典型的には、静脈内投与用の組成物は、滅菌等張水性緩衝液中の液剤である。必要な場合、組成物は、また、可溶化剤、および注射部位の痛みを緩和するためにリグノカインのような局所麻酔薬も含み得る。一般に、成分は、個別に供給されてもよく、単位剤形で一緒に混合して（例えば、活性薬剤の量を表示したアンプルまたはサシェ（ｓａｃｈｅｔｔｅ）のような密封された容器に入った乾燥凍結乾燥粉末または無水濃縮物として）供給されてもよい。組成物が注入によって投与されるものである場合、滅菌医薬品グレードの水または生理食塩水を含むインフュージョンボトルで投薬され得る。組成物が注射によって投与されるものである場合、投与前に成分が混合され得るように、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルが提供され得る。

本開示の化合物は、中性形態または塩形態で製剤化され得る。医薬的に許容され得る塩は、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸などに由来するものなどのアニオンと形成される塩、およびナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、２－エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカイなどに由来するものなどのカチオンと形成される塩を含む。

実施例１：ヒトＳＩＲＰαに対するマウスモノクローナル抗体の生成
ヒトＳＩＲＰαタンパク質（ｈｕｍａｎＳＩＲＰａｐｒｏｔｅｉｎ）を、異なる系統のマウスを免役するために使用し、それによってハイブリドーマを生成させた。十分な数のハイブリドーマクローンを生成させるために、８つの融合体を作製した。ＳＩＲＰα ｖ１／ｖ２陽性バインダー（ＳＩＲＰａｖ１／ｖ２ｐｏｓｉｔｉｖｅｂｉｎｄｅｒｓ）を選択し、サブクローニングした。その後、約３０の精製抗体を使用して、ｉｎｖｉｔｒｏ結合および機能的スクリーニングを行い、最も高い結合親和性および最も強い機能的能力を有するリード抗体を同定した。リード抗体は、ヒト化した。

リードマウス抗体のＶＨ／ＶＬ配列を以下の表に示す。
表１．リードマウス抗体のＶＨ／ＶＬ配列
実施例２．ＳＩＲＰα ｖ１（ＳＩＲＰａｖ１）とｖ２の交差結合

この実施例において、マウス抗ＳＩＲＰα ｍＡｂの組換えヒトＳＩＲＰαバリアント１およびバリアント２タンパク質（１００μｌで０．５μｇ／ｍｌ）に対するＥＬＩＳＡ結合の用量反応が測定された。組換えヒトＳＩＲＰα ｖ１またはｖ２タンパク質（Ｂｉｏｉｎｔｒｏｎ）を、０．５μｇ／ｍｌ（ＰＢＳ中）で、マイクロタイタープレート上に室温で２時間コーティングした。抗原をコーティングした後、ＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ（ＰＢＳＴ）と１％ＢＳＡを用いて、室温で１時間ウェルをブロッキングした。

ウェルをＰＢＳＴで洗浄した後、ウェルに異なる濃度の抗ＳＩＲＰα抗体を加え、室温で１インキュベートした。結合した抗体を検出するために、マウスＦｃに対するＨＲＰコンジュゲート二次抗体（ＪａｃｋｓｏｎＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）を加え、次いで蛍光発生基質（Ｒｏｃｈｅ）を加えた。全てのインキュベーションステップの間に、プレートのウェルをＰＢＳＴで３回洗浄した。ＴＥＣＡＮＳｐｅｃｔｒａｆｌｕｏｒプレートリーダーで蛍光を測定した。

結果を図１に示す。試験した抗体２４８Ｇ３Ｆ６と３００Ａ６Ａ６の両方は、バリアント１と２の両方に対して、ナノグラムレベルの親和性を示した。

抗体のバリアント１に対する結合キネティクスアッセイを、ヒト抗体捕捉アプローチによって、Ｂｉａｃｏｒｅ８Ｋシステムを使用して実施した。抗マウスＦｃＩｇＧを、製造者の指示に従って、ＣＭ５センサーチップ上に固定した。試験抗体を注入し、固定抗ヒトＦｃＩｇＧによって捕捉した。一連の濃度の抗原を個別に注入し、各濃度の抗原分析物について、結合プロファイルをそれぞれ記録した。

アッセイ系は、１０ｍＭグリシン－ＨＣｌｐＨ１．５を３０秒間注入することによって、再生させた。ランニングバッファーは、ＨＢＳ－ＥＰ＋（１０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭＮａＣｌ、３ｍＭＥＤＴＡ、および０．０５％Ｐ２０）であった。アッセイ温度は２５℃であり、結合時間と解離時間は、それぞれ１８０秒と６００秒であった。Ｂｉａｃｏｒｅのデータは、ＢｉａｃｏｒｅＫ８評価ソフトウェア１．０を使用して、１：１結合モデルに従ってフィッティングし、結合速度定数（ｋａ）および解離速度定数（ｋｄ）、ならびに平衡定数（ＫＤ）を算出した。

結果を図２に示し、以下の表に要約する。試験した抗体は、どちらも優れた結合親和性を示した。
実施例３．ＣＤ４７との競合

この実施例において、ＳＩＲＰαへの結合における、抗ＳＩＲＰα抗体のＣＤ４７との競合能を試験した。

組換えＣＤ４７－Ｆｃ融合タンパク質（Ａｃｒｏｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を、１μｇ／ｍｌ（ＰＢＳ中）で、マイクロタイタープレート上に４℃で１６時間コーティングした。１％ＢＳＡ（ＰＢＳＴ中）を用いて室温で１時間ブロッキングした後、１μｇ／ｍｌのＳＩＲＰα－Ｈｉｓタンパク質を、室温で１時間にわたって、異なる濃度の抗ＳＩＲＰα抗体の存在下、または非存在下で加えた。次いで、プレートを３回洗浄し、ＨＲＰコンジュゲート抗Ｈｉｓ二次抗体と室温で１時間インキュベートした。洗浄後、３０分間にわたって、ＴＭＢ溶液を各ウェルに加え、反応を２ＭＨ_２ＳＯ_４で停止させ、ＯＤを４９０ｎｍで測定した。

図３に示すように、２４８Ｇ３Ｆ６と３００Ａ６Ａ６の両方は、ＣＤ４７のＳＩＲＰαへの結合を、強力かつ用量依存的に阻害した。
実施例４．マクロファージ媒介ファゴサイトーシスの誘導

この実施例において、抗ＳＩＲＰα抗体のマクロファージ媒介ファゴサイトーシス誘導能を試験した。

ＰＢＭＣをヒト血液から単離し、単球を、６日間にわたり、マクロファージに分化させた。単球由来マクロファージ（ＭＤＭ）を掻き取り、２４ウェルディッシュに再播種し、２４時間にわたり接着させた。内因的にＣＤ４７を発現するヒト腫瘍細胞株ＲａｊｉをヒトＰＤ－Ｌ１でトランスフェクトし、表面上にヒトＰＤ－Ｌ１を過剰発現させた。このＰＤ－Ｌ１過剰発現Ｒａｊｉ細胞を標的細胞として選択し、１μＭＣＦＳＥで１０分間標識し、次いで、５：１の腫瘍細胞と貪食細胞の比率でＭＤＭに加えた。

抗ＳＩＲＰα抗体と抗ＰＤ－Ｌ１抗体を培養系に加えた。３時間のインキュベーション後、貪食されなかった標的細胞をＰＢＳで洗い流し、残った貪食細胞を掻き取り、マクロファージマーカーＣ７６抗体で染色し、フローサイトメトリーで分析した。ファゴサイトーシスをＣ７６^＋細胞に対してゲーティングすることによって測定し、次いで、ＣＦＳＥ^＋細胞のパーセントを評価した。

抗ＳＩＲＰα抗体と抗ＰＤ－Ｌ１抗体の組み合わせ処置によるＰＤ－Ｌ１発現腫瘍細胞のファゴサイトーシス結果を図４に示す。抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、いずれかの抗ＳＩＲＰα抗体との組み合わせは、最も高いファゴサイトーシスを示した（右側の２つのカラム）。
実施例５．マウスｍＡｂのヒト化

マウス抗体可変領域遺伝子を、ヒト化ｍＡｂを作り出すために利用した。このプロセスの第１のステップにおいて、ｍＡｂのＶＨおよびＶＬのアミノ酸配列は、全体的に最もよくマッチするヒト生殖系Ｉｇ遺伝子配列を見出すために、ヒトＩｇ遺伝子配列の利用可能なデータベースと比較した。

ヒト化抗体のアミノ酸配列を以下に示す。
ヒト化配列
Ａ．２４８Ｇ３Ｆ６
表２Ａ．２４８Ｇ３Ｆ６のヒト化－ＶＨ
表２Ｂ．ＣＤＲ配列
表２Ｃ．２４８Ｇ３Ｆ６のヒト化－ＶＬ
表２Ｄ．ＣＤＲ配列
表２Ｅ．ヒト化抗体
Ｂ．３００Ａ６Ａ６
表３Ａ．３００Ａ６Ａ６のヒト化－ＶＨ
表３Ｂ．ＣＤＲ配列
表３Ｃ．３００Ａ６Ａ６のヒト化－ＶＬ
表３Ｄ．ＣＤＲ配列
表３Ｅ．ヒト化抗体
Ｃ．１０２Ａ１０Ｆ２
表４Ａ．１０２Ａ１０Ｆ２のヒト化－ＶＨ
表４Ｂ．ＣＤＲ配列
表４Ｃ．１０２Ａ１０Ｆ２のヒト化－ＶＬ
表４Ｄ．ＣＤＲ配列
表３Ｅ．ヒト化抗体
Ｄ．６２Ｄ２Ｈ６
表５Ａ．６２Ｄ２Ｈ６のヒト化－ＶＨ
表５Ｂ．ＣＤＲ配列
表５Ｃ．６２Ｄ２Ｈ６のヒト化－ＶＬ
表５Ｄ．ＣＤＲ配列
表５Ｅ．ヒト化抗体
Ｅ．２１１Ｆ８Ｅ１１
表６Ａ．２１１Ｆ８Ｅ１１のヒト化－ＶＨ
表６Ｂ．ＣＤＲ配列
表６Ｃ．２１１Ｆ８Ｅ１１のヒト化－ＶＬ
表６Ｄ．ＣＤＲ配列
表６Ｅ．ヒト化抗体
Ｆ．２１７Ｄ１１Ｅ５
表７Ａ．２１７Ｄ１１Ｅ５のヒト化－ＶＨ
表７Ｂ．ＣＤＲ配列
表７Ｃ．２１７Ｄ１１Ｅ５のヒト化－ＶＬ
表７Ｄ．ＣＤＲ配列

表７Ｅ．ヒト化抗体
Ｇ．２３４Ｂ７Ｄ５
表８Ａ．２３４Ｂ７Ｄ５のヒト化－ＶＨ
表８Ｂ．ＣＤＲ配列
表７Ｃ．２３４Ｂ７Ｄ５のヒト化－ＶＬ
表８Ｄ．ＣＤＲ配列
表８Ｅ．ヒト化抗体
実施例６．ヒト化抗体の試験

この実施例において、ＳＩＲＰαとＣＤ４７の間の相互作用をブロックする能力について、いくつかのヒト化抗体を試験した。

表２Ｅ（２４８Ｇ３Ｆ６）、３Ｅ（３００Ａ６Ａ６）、および４Ｅ（１０２Ａ１０Ｆ２）にリストされた全ての抗体が試験され、高いＩＣ５０を示した（表９）。
表９．ヒト化抗体の、ＳＩＲＰαとＣＤ４７の相互作用をブロックする活性
実施例７．腫瘍細胞のマクロファージ媒介ファゴサイトーシスの増加

この実施例において、いくつかのヒト化抗体を、腫瘍細胞のマクロファージ媒介ファゴサイトーシスを増加させるそれらの能力について試験した。

ＰＢＭＣをヒト血液から単離し、単球を、標準的なプロトコルを使用してマクロファージに分化させた。単球由来マクロファージ（ＭＤＭ）を掻き取り、２４ウェルディッシュに再播種し、２４時間にわたり接着させた。内因的にＣＤ４７を発現するヒト腫瘍細胞株Ｒａｊｉを標的細胞として選択し、１ｕＭＣＦＳＥで１０分間標識し、次いで５：１の腫瘍細胞と貪食細胞の比率でＭＤＭに加え、異なる濃度の抗ＳＩＲＰα抗体を、表示された濃度で加えた。３時間のインキュベーション後、貪食されなかった標的細胞をＰＢＳで洗い流し、残った貪食細胞を掻き取り、Ｃ７６抗体で染色し、フローサイトメトリーで分析した。ファゴサイトーシスをＣ７６^＋細胞に対してゲーティングすることによって測定し、次いで、ＣＦＳＥ^＋細胞のパーセンテージを評価した。

結果を図５に示す。試験した抗体のうち、０２－ｈｚ５２（２４８Ｇ３Ｆ６）と０３－ｈｚ５１（３００Ａ６Ａ６）が最も高い活性を示し、他の全ても同様に良好な活性を示した。
実施例８．ＳＩＲＰα ｖ１とｖ２に対する結合親和性

この実施例において、ヒト化抗体０２－ｈｚ５２（２４８Ｇ３Ｆ６）と０３－ｈｚ５１（３００Ａ６Ａ６）を、ＳＩＲＰα ｖ１とｖ２に対する結合親和性について試験した。

抗体の抗原への結合キネティクスアッセイを、ヒト抗体捕捉アプローチによって、Ｂｉａｃｏｒｅ８Ｋシステムを使用して実施した。抗マウスＦｃＩｇＧを、製造者の指示に従って、ＣＭ５センサーチップ上に固定した。試験抗体を注入し、固定抗ヒトＦｃＩｇＧによって捕捉した。次いで、一連の濃度のヒトＳＩＲＰα ｖ１またはＳＩＲＰα ｖ２タンパク質を個別に注入し、各濃度の抗原分析物について、結合プロファイルをそれぞれ記録した。アッセイ系は、１０ｍＭグリシン－ＨＣｌｐＨ１．５を３０秒間注入することによって、再生させた。ランニングバッファーは、ＨＢＳ－ＥＰ＋（１０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭＮａＣｌ、３ｍＭＥＤＴＡ、および０．０５％Ｐ２０）であった。アッセイ温度は２５℃であり、結合時間と解離時間は、それぞれ１８０秒と６００秒であった。Ｂｉａｃｏｒｅのデータは、ＢｉａｃｏｒｅＫ８評価ソフトウェア１．０を使用して、１：１結合モデルに従ってフィッティングし、結合速度定数（ｋａ）および解離速度定数（ｋｄ）、ならびに平衡定数（ＫＤ）を算出した。

試験結果を表１０Ａ～Ｂに示す。
表１０Ａ．ＳＩＲＰα ｖ１に対する結合親和性
表１０Ｂ．ＳＩＲＰα ｖ２に対する結合親和性
実施例９．開発性研究

抗体０２－ｈｚ５２（２４８Ｇ３Ｆ６）と０３－ｈｚ５１（３００Ａ６Ａ６）（ヒトＩｇＧ４重鎖定常領域およびカッパ軽鎖定常領域に融合されている）を、開発性について試験した。どちらの抗体もフリーのシステインを含まない。試験結果によって、どちらの抗体も、臨床グレードの純度に到達するまで精製することができ、適切なＴｍ、酸／塩基ピーク比、疎水性、およびｐＩを有することが示された。試験結果を表１１に示す。

表１０Ａ．ＳＩＲＰα ｖ１に対する結合親和性
実施例１０．ｉｎｖｉｖｏ試験

この実施例において、マウスにおけるヒト化抗体０３－ｈｚ５１（３００Ａ６Ａ６）単独の、またはリツキシマブと組み合わせた有効性を試験した。

ＰＢＳに再懸濁したＲａｊｉ－Ｌｕｃ細胞を、１×１０^５細胞／０．２ｍＬの濃度、および０．２ｍＬ／匹の体積で、Ｂ－ＮＤＧ－ｈＳＩＲＰαヒト化マウスの尾静脈に接種した。小動物イメージングデバイスを使用して、接種３日目に、腫瘍イメージングシグナル値を測定した。平均イメージングシグナル強度が１．３５×１０^６ｐ／秒に達したら、腫瘍イメージングシグナル値および動物の体重によって、動物をグループ分けし、４つの実験に均等に割り当てた各実験群あたりマウス６匹であった。

リツキシマブは、１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで、臨床的に有害な状態を伴うことなく、Ｒａｊｉ－Ｌｕｃリンパ腫に対して有意な抑制効果を示した。０３－ｈｚ５１とリツキシマブの組み合わせ（１０ｍｇ／ｋｇ＋０．１ｍｇ／ｋｇ）は、Ｒａｊｉ－Ｌｕｃリンパ腫に対して有意な抑制効果を示した。このデータは、Ｒａｊｉリンパ腫腫瘍モデルにおける腫瘍成長の完全な抑制において、０３－ｈｚ５１がリツキシマブと相乗作用したことを示す。

本開示は、範囲において、記載されている特定の実施形態（それらは、本開示の個別の態様の１つの例証であることが意図されている）によって限定されるものではなく、機能的に同等の任意の組成物および方法は、本開示の範囲内である。本開示の趣旨および範囲を逸脱することなく、本開示の方法および組成物に種々の改変および変形を行い得ることは、当業者には明白である。よって、本開示の改変および変形が、添付の特許請求の範囲またはその均等物の範囲内であることを条件として、本開示は、そのような改変および変形を包含することが意図されている。

本明細書において言及された全ての刊行物および特許出願は、個別の刊行物または特許出願が、それぞれ具体的かつ個別に参照により援用されるものと示されている場合と同程度に、参照により本明細書に援用される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
野生型ヒトシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰα）タンパク質に対して結合特異性を有する抗体またはそのフラグメントであって、前記抗体またはそのフラグメントが、重鎖相補性決定領域ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域、ならびに相補性決定領域ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域軽鎖を含み、ここで
（ａ）前記ＣＤＲＨ１が、配列番号１５のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ２が、配列番号１６、２１、または２２のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ３が、配列番号１７のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ１が、配列番号１８のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ２が、配列番号１９のアミノ酸配列を含み、および前記ＣＤＲＬ３が、配列番号２０のアミノ酸配列を含み；
（ｂ）前記ＣＤＲＨ１が、配列番号３０のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ２が、配列番号３１、３６、３７、または３８のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ３が、配列番号３２のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ１が、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ２が、配列番号３４のアミノ酸配列を含み、および前記ＣＤＲＬ３が、配列番号３５のアミノ酸配列を含み；
（ｃ）前記ＣＤＲＨ１が、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ２が、配列番号４８、５３、または５４のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ３が、配列番号４９のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ１が、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ２が、配列番号５１のアミノ酸配列を含み、および前記ＣＤＲＬ３が、配列番号５２のアミノ酸配列を含み；
（ｄ）前記ＣＤＲＨ１が、配列番号６３のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ２が、配列番号６４のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ３が、配列番号６５のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ１が、配列番号６６のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ２が、配列番号６７のアミノ酸配列を含み、および前記ＣＤＲＬ３が、配列番号６８のアミノ酸配列を含み；
（ｅ）前記ＣＤＲＨ１が、配列番号７７のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ２が、配列番号７８のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ３が、配列番号７９のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ１が、配列番号８０のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ２が、配列番号８１のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ３が、配列番号８２のアミノ酸配列を含み；
（ｆ）前記ＣＤＲＨ１が、配列番号９１のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ２が、配列番号９２のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ３が、配列番号９３のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ１が、配列番号９４のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ２が、配列番号９５のアミノ酸配列を含み、および前記ＣＤＲＬ３が、配列番号９６のアミノ酸配列を含み；または
（ｇ）前記ＣＤＲＨ１が、配列番号１０３のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ２が、配列番号１０４のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ３が、配列番号１０５のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ１が、配列番号１０６のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ２が、配列番号１０７のアミノ酸配列を含み、および前記ＣＤＲＬ３が、配列番号１０８のアミノ酸配列を含む、
抗体またはそのフラグメント。
(項目２)
野生型ヒトシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰα）タンパク質に対して結合特異性を有する抗体またはそのフラグメントであって、前記抗体またはそのフラグメントが、重鎖相補性決定領域ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域、ならびに相補性決定領域ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域軽鎖を含み、ここで前記ＣＤＲＨ１が、配列番号１５のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ２が、配列番号１６、２１、または２２のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ３が、配列番号１７のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ１が、配列番号１８のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ２が、配列番号１９のアミノ酸配列を含み、および前記ＣＤＲＬ３が、配列番号２０のアミノ酸配列を含む、
抗体またはそのフラグメント。
(項目３)
前記重鎖可変領域が、配列番号１および２３～２７からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号１および２３～２７からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するペプチドを含む、項目２に記載の抗体またはそのフラグメント。
(項目４)
前記軽鎖可変領域が、配列番号２および２８～２９からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号２および２８～２９からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するペプチドを含む、項目２または３に記載の抗体またはそのフラグメント。
(項目５)
前記重鎖可変領域が、配列番号２７のアミノ酸配列を含み、および前記軽鎖可変領域が、配列番号２９のアミノ酸配列を含む、項目２に記載の抗体またはそのフラグメント。
(項目６)
野生型ヒトシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰα）タンパク質に対して結合特異性を有する抗体またはそのフラグメントであって、前記抗体またはそのフラグメントが、重鎖相補性決定領域ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域、ならびに相補性決定領域ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域軽鎖を含み、ここで前記ＣＤＲＨ１が、配列番号３０のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ２が、配列番号３１、３６、３７、または３８のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ３が、配列番号３２のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ１が、配列番号３３のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ２が、配列番号３４のアミノ酸配列を含み、および前記ＣＤＲＬ３が、配列番号３５のアミノ酸配列を含む、
抗体またはそのフラグメント。
(項目７)
前記重鎖可変領域が、配列番号３および３９～４４からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号３および３９～４４からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するペプチドを含む、項目６に記載の抗体またはそのフラグメント。
(項目８)
前記軽鎖可変領域が、配列番号４および４５～４６からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号４および４５～４６からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するペプチドを含む、項目６または７に記載の抗体またはそのフラグメント。
(項目９)
前記重鎖可変領域が、配列番号４３のアミノ酸配列を含み、および前記軽鎖可変領域が、配列番号４５のアミノ酸配列を含む、項目６に記載の抗体またはそのフラグメント。
(項目１０)
野生型ヒトシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰα）タンパク質に対して結合特異性を有する抗体またはそのフラグメントであって、前記抗体またはそのフラグメントが、重鎖相補性決定領域ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域、ならびに相補性決定領域ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域軽鎖を含み、ここで前記ＣＤＲＨ１が、配列番号４７のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ２が、配列番号４８、５３、または５４のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＨ３が、配列番号４９のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ１が、配列番号５０のアミノ酸配列を含み、前記ＣＤＲＬ２が、配列番号５１のアミノ酸配列を含み、および前記ＣＤＲＬ３が、配列番号５２のアミノ酸配列を含む、
抗体またはそのフラグメント。
(項目１１)
前記重鎖可変領域が、配列番号５および５５～６０からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号５および５５～６０からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するペプチドを含む、項目１０に記載の抗体またはそのフラグメント。
(項目１２)
前記軽鎖可変領域が、配列番号６および６１～６２からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号６および６１～６２からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するペプチドを含む、項目１０または１１に記載の抗体またはそのフラグメント。
(項目１３)
ＳＩＲＰαバリアント１およびバリアント２に結合することができる、項目１～１２のいずれか一項に記載の抗体またはそのフラグメント。
(項目１４)
ヒト化されている、項目１～１３のいずれか一項に記載の抗体またはそのフラグメント。
(項目１５)
第２の標的タンパク質に対する結合特異性をさらに有する、項目１～２４のいずれか一項に記載の抗体またはそのフラグメント。
(項目１６)
項目１～１５のいずれか一項に記載の抗体またはそのフラグメント、および医薬的に許容され得るキャリアを含む、組成物。
(項目１７)
腫瘍抗原に対する特異性を有する二次抗体をさらに含む、項目１６に記載の組成物。
(項目１８)
前記二次抗体が、腫瘍オプソニン化抗体である、項目１７に記載の組成物。
(項目１９)
がんを処置することを必要とする患者においてがんを処置する方法であって、項目１～１５のいずれか一項に記載の抗体またはそのフラグメントを前記患者に投与することを含む、方法。
(項目２０)
前記がんが、膀胱がん、肝臓がん、結腸がん、直腸がん、子宮内膜がん、白血病、リンパ腫、膵臓がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、尿道がん、頭頸部がん、胃腸がん、胃がん、食道がん、卵巣がん、腎臓がん、メラノーマ、前立腺がん、および甲状腺がんからなる群から選択される、項目１９に記載の方法。
(項目２１)
腫瘍オプソニン化を誘発するタンパク質を標的とする二次抗体を前記患者に投与することをさらに含む、項目１９に記載の方法。
(項目２２)
前記タンパク質が、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＣＤ３、ＣＤ１６、ＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＣＴＬＡ４、ＶＩＳＴＡ、ＣＳＦＲ１、Ａ２ＡＲ、ＣＤ７３、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＥＡ、ＨＥＲ２、ＶＥＧＦＲ、ＴＩＧＩＴ、クローディン１８．２、ＣＤ２４、ＧＰＣ３、Ｉｌ１３ＲＡ２、４－１ＢＢ、ＣＣＲ８、およびＣＭＥＴからなる群から選択される、項目２１に記載の方法。

Claims

野生型ヒトシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰα）タンパク質に対して結合特異性を有する抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、それぞれ、配列番号４３のＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２およびＶＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ、配列番号４５のＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２およびＶＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を有する相補性決定領域ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、抗体またはその抗原結合フラグメント。
前記配列番号４３のＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２およびＶＨＣＤＲ３および前記配列番号４５のＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２およびＶＬＣＤＲ３は、Ｋａｂａｔシステムに従って定義されるものである、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
前記配列番号４３のＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２およびＶＨＣＤＲ３および前記配列番号４５のＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２およびＶＬＣＤＲ３は、Ｃｈｏｔｈｉａシステムに従って定義されるものである、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
前記重鎖可変領域が配列番号４３のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖可変領域が配列番号４５のアミノ酸配列を有する、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
第２の標的タンパク質への結合特異性をさらに有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
請求項１～５のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント、および医薬的に許容され得るキャリアを含む、組成物。
腫瘍抗原に対する特異性を有する二次抗体をさらに含む、請求項６に記載の組成物。
前記二次抗体が、腫瘍オプソニン化抗体である、請求項７に記載の組成物。
必要とする患者においてがんを処置するための医薬の製造における、請求項１～５のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントの使用。
前記がんが、膀胱がん、肝臓がん、結腸がん、直腸がん、子宮内膜がん、白血病、リンパ腫、膵臓がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、尿道がん、頭頸部がん、胃腸がん、胃がん、食道がん、卵巣がん、腎臓がん、メラノーマ、前立腺がん、および甲状腺がんからなる群から選択される、請求項９に記載の使用。
前記患者は、腫瘍オプソニン化を誘発するタンパク質を標的とする二次抗体を投与されることを特徴とする、請求項９に記載の使用。
前記タンパク質が、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＣＤ３、ＣＤ１６、ＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＣＴＬＡ４、ＶＩＳＴＡ、ＣＳＦＲ１、Ａ２ＡＲ、ＣＤ７３、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＥＡ、ＨＥＲ２、ＶＥＧＦＲ、ＴＩＧＩＴ、クローディン１８．２、ＣＤ２４、ＧＰＣ３、Ｉｌ１３ＲＡ２、４－１ＢＢ、ＣＣＲ８、およびＣＭＥＴからなる群から選択される、請求項１１に記載の使用。
必要とする患者においてがんを処置するための組成物であって、請求項１～５のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、組成物。
前記がんが、膀胱がん、肝臓がん、結腸がん、直腸がん、子宮内膜がん、白血病、リンパ腫、膵臓がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、尿道がん、頭頸部がん、胃腸がん、胃がん、食道がん、卵巣がん、腎臓がん、メラノーマ、前立腺がん、および甲状腺がんからなる群から選択される、請求項１３に記載の組成物。
前記組成物は、前記患者に、腫瘍オプソニン化を誘発するタンパク質を標的とする二次抗体と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。
前記タンパク質が、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＣＤ３、ＣＤ１６、ＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＣＴＬＡ４、ＶＩＳＴＡ、ＣＳＦＲ１、Ａ２ＡＲ、ＣＤ７３、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＥＡ、ＨＥＲ２、ＶＥＧＦＲ、ＴＩＧＩＴ、クローディン１８．２、ＣＤ２４、ＧＰＣ３、Ｉｌ１３ＲＡ２、４－１ＢＢ、ＣＣＲ８、およびＣＭＥＴからなる群から選択される、請求項１５に記載の組成物。