JP7437847B2

JP7437847B2 - レレバクタムの誘導体およびその使用

Info

Publication number: JP7437847B2
Application number: JP2021517784A
Authority: JP
Inventors: エム．ゴードンエリック; エイ．ジェイ．ダンクトンマシュー; フロイントジョン
Original assignee: アリクサファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド
Priority date: 2018-10-01
Filing date: 2019-10-01
Publication date: 2024-02-26
Anticipated expiration: 2039-10-01
Also published as: US20200102307A1; EP3860999A1; EP3860999B1; JP2022511392A; EP3860999C0; ES2991492T3; US11180500B2; EP3860999B9; CA3114618C; CA3114618A1; WO2020072442A1

Description

本願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下で２０１８年１０月１日出願の米国仮出願番号第６２／７３９，７４６号の利益を主張するものであり、その全体は参照により組み込まれる。

本開示は、レレバクタムの誘導体、その医薬組成物、および細菌感染症を処置するためのレレバクタムの誘導体の使用に関する。本化合物は、レレバクタムを提供するために経口投与することができる。

抗生物質の過剰使用、誤使用、および農業への使用は、β－ラクタムまたはフルオロキノロン構造に基づくものなどの、従来の抗感染症剤による根絶に抵抗性となる耐性菌の出現を招いてきた。これらの耐性菌の多くは、例えば肺炎および敗血症を含めた一般的な感染症の原因となっている。

一般に使用されるβ－ラクタム抗感染症薬に対する耐性の発生は、標的細菌によるβ－ラクタマーゼの発現に関係する。β－ラクタマーゼは、典型的に、β－ラクタム環を加水分解し、したがって、抗生物質を細菌に対して無効にする。したがって、適切な基質によるβ－ラクタマーゼの阻害は、β－ラクタム抗生物質の分解を防止し、それによって投与された抗生物質の有効性を増大し、耐性の出現を軽減することができる。

レレバクタムは、グラム陰性菌感染症を処置するためにβ－ラクタム抗生物質と組み合わせて現在販売されている、公知のβ－ラクタマーゼ阻害剤である。レレバクタムは、静脈内投与されなければならず、それによってレレバクタムの使用は、費用のかかる臨床状況に限られる。

本発明によれば、化合物は、式（１）の構造

または薬学的に許容できるその塩を有する［式中、
各Ｒ^１は、独立に、Ｃ_１～６アルキルから選択され、または各Ｒ^１およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子は、Ｃ_３～６シクロアルキル環、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ_３～６シクロアルキル環もしくは置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ^２は、単結合、Ｃ_１～６アルカンジイル、Ｃ_１～６ヘテロアルカンジイル、Ｃ_５～６シクロアルカンジイル、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルカンジイル、Ｃ_６アレンジイル、Ｃ_５～６ヘテロアレンジイル、置換Ｃ_１～６アルカンジイル、置換Ｃ_１～６ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ_５～６シクロアルカンジイル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルカンジイル、置換Ｃ_６アレンジイル、および置換Ｃ_５～６ヘテロアレンジイルから選択され、
Ｒ^３は、Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｒ^４、－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～６ヘテロアリール、置換Ｃ_５～６シクロアルキル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～６アリール、置換Ｃ_５～６ヘテロアリール、および－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ^４）_２から選択され、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、置換Ｃ_５～８ヘテロアリール、置換Ｃ_７～１０アリールアルキル、および置換Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ^６は、式（２）の部分、式（３）の部分、式（４）の部分、および式（５）の部分

から選択され、
各Ｒ^７は、独立に、水素およびＣ_１～８アルキルから選択され、または各Ｒ^７およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子は、Ｃ_３～６シクロアルキル環、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ_３～６シクロアルキル環もしくは置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成し、
ｎは、１～４の整数であり、
Ｘは、ＯおよびＮＨから選択され、
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、置換Ｃ_５～８ヘテロアリール、置換Ｃ_７～１０アリールアルキル、および置換Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ^９は、水素およびＣ_１～６アルキルから選択され、
Ｒ^１０は、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、置換Ｃ_５～８ヘテロアリール、置換Ｃ_７～１０アリールアルキル、および置換Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ^１１は、水素およびＣ_１～６アルキルから選択され、
Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、置換Ｃ_５～８ヘテロアリール、置換Ｃ_７～１０アリールアルキル、および置換Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキルから選択される］。

本発明によれば、医薬組成物は、本発明による化合物および薬学的に許容できるビヒクルを含む。

本発明によれば、患者における細菌感染症を処置する方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の本発明による化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前述のいずれかの医薬組成物、および治療有効量のβ－ラクタム抗生物質を投与するステップを含む。

本発明によれば、患者におけるβ－ラクタマーゼ酵素を阻害する方法は、患者に、有効量の本発明による化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前述のいずれかの医薬組成物を投与するステップを含む。

本明細書に記載される図は、単に例示することを目的とする。図は、本開示の範囲を制限することを意図されない。

図１は、ビーグル犬へのレレバクタムの静脈内（ＩＶ）投与、または化合物（８７）もしくは化合物（８８）の経口投与後の、レレバクタムの平均血漿濃度を示す。

詳細な説明
２つの文字または記号の間にはないダッシュ（「－」）は、部分または置換基のための結合点を示すために使用される。例えば、－ＣＯＮＨ_２は、炭素原子を介して結合している。

「アルキル」は、親アルカン、アルケン、またはアルキンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導された、飽和または不飽和の、分岐または直鎖の、一価の炭化水素ラジカルを指す。アルキル基の例として、メチル；エチル、例えばエタニル、エテニル、およびエチニル；プロピル、例えばプロパン－１－イル、プロパン－２－イル、プロパ－１－エン－１－イル、プロパ－１－エン－２－イル、プロパ－２－エン－１－イル（アリル）、プロパ－１－イン－１－イル、プロパ－２－イン－１－イルなど；ブチル、例えばブタン－１－イル、ブタン－２－イル、２－メチル－プロパン－１－イル、２－メチル－プロパン－２－イル、ブタ－１－エン－１－イル、ブタ－１－エン－２－イル、２－メチル－プロパ－１－エン－１－イル、ブタ－２－エン－１－イル、ブタ－２－エン－２－イル、ブタ－１，３－ジエン－１－イル、ブタ－１，３－ジエン－２－イル、ブタ－１－イン－１－イル、ブタ－１－イン－３－イル、およびブタ－３－イン－１－イルなどが挙げられる。「アルキル」という用語は、特に、任意の飽和度または飽和レベルを有する基、すなわち炭素－炭素単結合を排他的に有する基、１つまたは複数の炭素－炭素二重結合を有する基、１つまたは複数の炭素－炭素三重結合を有する基、ならびに炭素－炭素の単結合、二重結合および三重結合の組合せを有する基を含むことを意図される。特定の飽和レベルが意図される場合、アルカニル、アルケニル、およびアルキニルという用語が使用される。アルキル基は、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～３アルキル、エチル、またはメチルであり得る。

「アルコキシ」は、Ｒが本明細書で定義される通りのアルキルである、－ＯＲラジカルを指す。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシが挙げられる。アルコキシ基は、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～５アルコキシ、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～３アルコキシ、エトキシ、またはメトキシであり得る。

「アリール」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、親芳香環系の単一炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導された、一価の芳香族炭化水素ラジカルを指す。アリールは、５員および６員の炭素環式芳香環、例えばベンゼン；二環式環系（少なくとも１つの環は、炭素環式および芳香族、例えば、ナフタレン、インダン、およびテトラリンである）；ならびに三環式環系（少なくとも１つの環は、炭素環式および芳香族、例えば、フルオレンである）を包含する。アリールは、少なくとも１つの炭素環式芳香環、シクロアルキル環、またはヘテロシクロアルキル環に縮合している少なくとも１つの炭素環式芳香環を有する、多環系を包含する。例えば、アリールには、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する５～７員のヘテロシクロアルキル環に縮合しているフェニル環が含まれる。環の一方だけが炭素環式芳香環である、このような縮合した二環式環系では、ラジカル炭素原子は、炭素環式芳香環またはヘテロシクロアルキル環にあり得る。アリール基の例として、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどから誘導された基が挙げられる。アリール基は、Ｃ_６～１０アリール、Ｃ_６～９アリール、Ｃ_６～８アリール、またはフェニルであり得る。しかし、アリールは、本明細書で別個に定義されるヘテロアリールを包含することも、それと重複することも決してない。

「アリールアルキル」は、炭素原子に結合している水素原子の１個がアリール基で置き換えられている、非環式アルキルラジカルを指す。アリールアルキル基の例として、ベンジル、２－フェニルエタン－１－イル、２－フェニルエテン－１－イル、ナフチルメチル、２－ナフチルエタン－１－イル、２－ナフチルエテン－１－イル、ナフトベンジル、および２－ナフトフェニルエタン－１－イルが挙げられる。特定のアルキル部分が意図される場合、アリールアルカニル、アリールアルケニル、またはアリールアルキニルという名称が使用される。アリールアルキル基は、Ｃ_７～１６アリールアルキルであり得、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は、Ｃ_１～６であり、アリール部分は、Ｃ_６～１０である。アリールアルキル基は、Ｃ_７～１６アリールアルキルであり得、例えばアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は、Ｃ_１～６であり、アリール部分は、Ｃ_６～１０である。アリールアルキル基は、Ｃ_７～９アリールアルキルであり得、ここで、アルキル部分は、Ｃ_１～３アルキルであり、アリール部分は、フェニルである。アリールアルキル基は、例えば、Ｃ_７～１６アリールアルキル、Ｃ_７～１４アリールアルキル、Ｃ_７～１２アリールアルキル、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_７～８アリールアルキル、またはベンジルであり得る。

「生体利用能」は、患者に薬物またはそのプロドラッグを投与した後の患者の全身循環に達する薬物の速度および量を指し、例えば、薬物について血漿または血液濃度対時間プロファイルを評価することによって決定することができる。血漿または血液濃度対時間曲線を特徴付けるのに有用なパラメーターには、曲線下面積（ＡＵＣ）、最高濃度到達時間（Ｔ_ｍａｘ）、および最高薬物濃度（Ｃ_ｍａｘ）が含まれ、ここで、Ｃ_ｍａｘは、ある用量の薬物または薬物の形態を患者に投与した後の患者の血漿または血液中の薬物の最高濃度であり、Ｔ_ｍａｘは、ある用量の薬物または薬物の形態を患者に投与した後の患者の血漿または血液中の薬物の最高濃度到達時間（Ｔ_ｍａｘ）である。

「経口生体利用能」（Ｆ％）は、全身循環に達する、経口投与した薬物の分率を指す。経口生体利用能は、吸収された分率の生成物、腸壁排出を回避する分率、および肝臓排出を回避する分率であり、生体利用能に影響を及ぼす因子は、生理的、物理化学的、およびバイオ医薬的因子に分けることができる。

本明細書に開示される「化合物」および部分には、これらの式の任意の特定の化合物が含まれる。化合物は、それらの化学構造および／または化学名のいずれかによって識別され得る。化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗＵｌｔｒａＶｅｒｓｉｏｎ１４．０．０．１１７（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）命名／構造プログラムを使用して命名される。化学構造および化学名が一致しない場合、化学構造が化合物の識別を決定する。本明細書に記載される化合物は、１つまたは複数の不斉中心および／または二重結合を含むことができ、したがって、立体異性体、例えば二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはアトロプ異性体として存在することができる。したがって、相対的立体配置を伴って全体としてまたは部分的に図示される、本明細書の範囲内の任意の化学構造は、立体異性的に純粋（例えば、幾何的に純粋、エナンチオマー的に純粋、またはジアステレオマー的に純粋）な形態、ならびにエナンチオマーおよび立体異性混合物を含めた、例示される化合物のあらゆる可能なエナンチオマーおよび立体異性体を包含する。エナンチオマーおよび立体異性混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を使用して、それらの構成成分であるエナンチオマーまたは立体異性体に分割することができる。

本明細書に開示される化合物および部分には、化合物および部分の光学異性体、そのラセミ体、ならびに他のそれらの混合物が含まれる。このような実施形態では、単一エナンチオマーまたはジアステレオマーは、不斉合成によって、またはラセミ体の分割によって得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムをキラル固定相と共に使用するクロマトグラフィーなどの従来の方法によって達成することができる。さらに、化合物には、単一幾何異性体またはそれらの混合物のいずれかとしての、二重結合を有する化合物の（Ｚ）－および（Ｅ）－形態（またはｃｉｓ－およびｔｒａｎｓ－形態）が含まれる。

化合物および部分は、エノール形態、ケト形態、およびそれらの混合物を含めたいくつかの互変異性体の形態で存在することもできる。したがって、本明細書に図示される化学構造は、例示される化合物のあらゆる可能な互変異性体の形態を包含する。化合物は、非溶媒和形態、および水和形態を含めた溶媒和物形態で存在することができる。ある特定の化合物は、多結晶、共結晶、または非晶質形態で存在することができる。化合物には、薬学的に許容できるその塩、または前述のいずれかの遊離酸形態の薬学的に許容できる溶媒和物、および前述のいずれかの結晶形態が含まれる。

「シクロアルキル」は、飽和または部分的に不飽和の環式アルキルラジカルを指す。シクロアルキル基は、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_３～５シクロアルキル、Ｃ_５～６シクロアルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり得る。シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択することができる。

「シクロアルキルアルキル」は、炭素原子に結合している水素原子の１個が、本明細書で定義される通りのシクロアルキル基で置き換えられている、非環式アルキルラジカルを指す。特定のアルキル部分が意図される場合、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、またはシクロアルキルアルキニルという名称が使用される。シクロアルキルアルキル基は、Ｃ_４～３０シクロアルキルアルキルであり得、例えば、シクロアルキルアルキル基のアルカニル、アルケニル、またはアルキニル部分は、Ｃ_１～１０であり、シクロアルキルアルキル部分のシクロアルキル部分は、Ｃ_３～２０である。シクロアルキルアルキル基は、Ｃ_４～２０シクロアルキルアルキルであり得、例えば、シクロアルキルアルキル基のアルカニル、アルケニル、またはアルキニル部分は、Ｃ_１～８であり、シクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分は、Ｃ_３～１２である。シクロアルキルアルキルは、Ｃ_４～９シクロアルキルアルキルであり得、ここで、シクロアルキルアルキル基のアルキル部分は、Ｃ_１～３アルキルであり、シクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分は、Ｃ_３～６シクロアルキルである。シクロアルキルアルキル基は、Ｃ_４～１２シクロアルキルアルキル、Ｃ_４～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_４～８シクロアルキルアルキル、およびＣ_４～６シクロアルキルアルキルであり得る。シクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチル（－ＣＨ_２－シクロ－Ｃ_３Ｈ_５）、シクロペンチルメチル（－ＣＨ_２－シクロ－Ｃ_５Ｈ_９）、またはシクロヘキシルメチル（－ＣＨ_２－シクロ－Ｃ_６Ｈ_１１）であり得る。シクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルエテニル（－ＣＨ＝ＣＨ－シクロ－Ｃ_３Ｈ_５）、またはシクロペンチルエチニル（－Ｃ≡Ｃ－シクロ－Ｃ_５Ｈ_９）であり得る。

「シクロアルキルヘテロアルキル」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、アルキル基の炭素原子（およびある特定の会合した水素原子）の１個または複数が、同じかまたは異なる１個または複数のヘテロ原子基で独立に置き換えられているヘテロアルキル基、および炭素原子に結合している１個の水素原子が、シクロアルキル基で置き換えられているヘテロアルキル基を指す。特定のアルキル部分が意図される場合、シクロアルキルヘテロアルカニル、シクロアルキルヘテロアルケニル、およびシクロアルキルヘテロアルキニルという名称が使用される。シクロアルキルヘテロアルキルにおいて、ヘテロ原子基は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ（－ＣＨ_３）－、－ＳＯ－、および－ＳＯ_２－から選択することができ、またはヘテロ原子基は、－Ｏ－および－ＮＨ－から選択することができ、またはヘテロ原子基は、－Ｏ－もしくは－ＮＨ－である。

「シクロアルキルオキシ」は、Ｒが本明細書で定義される通りのシクロアルキルである、－ＯＲラジカルを指す。シクロアルキルオキシ基の例として、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、およびシクロヘキシルオキシが挙げられる。シクロアルキルオキシ基は、例えば、Ｃ_３～６シクロアルキルオキシ、Ｃ_３～５シクロアルキルオキシ、Ｃ_５～６シクロアルキルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、またはシクロヘキシルオキシであり得る。

「疾患」は、前述のいずれかの疾患、障害、状態、または症状を指す。

「フルオロアルキル」は、水素原子の１個または複数がフルオロで置き換えられている、本明細書で定義される通りのアルキル基を指す。フルオロアルキル基は、Ｃ_１～６フルオロアルキル、Ｃ_１～５フルオロアルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、またはＣ_１～３フルオロアルキルであり得る。フルオロアルキル基は、ペンタフルオロエチル（－ＣＦ_２ＣＦ_３）またはトリフルオロメチル（－ＣＦ_３）であり得る。

「フルオロアルコキシ」は、水素原子の１個または複数がフルオロで置き換えられている、本明細書で定義される通りのアルコキシ基を指す。フルオロアルコキシ基は、例えば、Ｃ_１～６フルオロアルコキシ、Ｃ_１～５フルオロアルコキシ、Ｃ_１～４フルオロアルコキシ、Ｃ_１～３フルオロアルコキシ、－ＯＣＦ_２ＣＦ_３または－ＯＣＦ_３であり得る。

「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を指す。

「ヘテロアルコキシ」は、炭素原子の１個または複数がヘテロ原子で置き換えられている、アルコキシ基を指す。ヘテロアルコキシ基は、Ｃ_１～６ヘテロアルコキシ、Ｃ_１～５ヘテロアルコキシ、Ｃ_１～４ヘテロアルコキシ、またはＣ_１～３ヘテロアルコキシであり得る。ヘテロアルコキシにおいて、ヘテロ原子基は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＮＲ－、－ＳＯ_２－、および－ＳＯ_２－から選択することができ、またはヘテロ原子基は、－Ｏ－および－ＮＨ－から選択することができ、またはヘテロ原子基は、－Ｏ－および－ＮＨ－である。ヘテロアルコキシ基は、例えば、Ｃ_１～６ヘテロアルコキシ、Ｃ_１～５ヘテロアルコキシ、Ｃ_１～４ヘテロアルコキシ、またはＣ_１～３ヘテロアルコキシであり得る。

「ヘテロアルキル」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、炭素原子（およびある特定の会合した水素原子）の１個または複数が、同じかまたは異なる１個または複数のヘテロ原子基で独立に置き換えられている、アルキル基を指す。ヘテロ原子基の例として、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＮＲ－、－Ｏ－Ｏ－、－Ｓ－Ｓ－、＝Ｎ－Ｎ＝、－Ｎ＝Ｎ－、－Ｎ＝Ｎ－ＮＲ－、－ＰＲ－、－Ｐ（Ｏ）ＯＲ－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ－、－ＰＯＲ－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－Ｓｎ（Ｒ）_２－などが挙げられ、ここで、各Ｒは、独立に、水素、Ｃ_１～６アルキル、置換Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_６～１２アリール、置換Ｃ_６～１２アリール、Ｃ_７～１８アリールアルキル_、置換Ｃ_７～１８アリールアルキル、Ｃ_３～７シクロアルキル、置換Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１～６ヘテロアルキル、置換Ｃ_１～６ヘテロアルキル、Ｃ_６～１２ヘテロアリール、置換Ｃ_６～１２ヘテロアリール、Ｃ_７～１８ヘテロアリールアルキル、および置換Ｃ_７～１８ヘテロアリールアルキルから選択される。各Ｒは、独立に、水素およびＣ_１～３アルキルから選択することができる。例えば、Ｃ_１～６ヘテロアルキルへの言及は、炭素原子（およびある特定の会合した水素原子）の少なくとも１個がヘテロ原子で置き換えられている、Ｃ_１～６アルキル基を意味する。例えばＣ_１～６ヘテロアルキルには、例えば、５個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する基、４個の炭素原子および２個のヘテロ原子を有する基が含まれる。ヘテロアルキルにおいて、ヘテロ原子基は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ（－ＣＨ_３）－、－ＳＯ－、および－ＳＯ_２－から選択することができ、またはヘテロ原子基は、－Ｏ－および－ＮＨ－から選択することができ、またはヘテロ原子基は、－Ｏ－もしくは－ＮＨ－であり得る。ヘテロアルキル基は、Ｃ_１～６ヘテロアルキル、Ｃ_１～５ヘテロアルキル、またはＣ_１～４ヘテロアルキル、またはＣ_１～３ヘテロアルキルであり得る。

「ヘテロアリール」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、親芳香族複素環系の単一原子から１個の水素原子を除去することによって誘導された、一価の複素芳香族ラジカルを指す。ヘテロアリールは、芳香族または非芳香族であり得る少なくとも１つの他の環に縮合している少なくとも１つの芳香族複素環を有する多環系を包含する。例えば、ヘテロアリールは、一方の環が複素芳香族であり、第２の環がヘテロシクロアルキル環である、二環式環を包含する。環の一方だけが１個または複数のヘテロ原子を含有する、このような縮合した二環式ヘテロアリール環系では、ラジカル炭素は、芳香環またはヘテロシクロアルキル環にあり得る。ヘテロアリール基中のＮ、Ｓ、およびＯ原子の総数が１を超える場合、ヘテロ原子は、互いに隣接していてもよく、または隣接していなくてもよい。ヘテロアリール基中のヘテロ原子の総数は、２個以下である。ヘテロアリールにおいて、ヘテロ原子基は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ（－ＣＨ_３）－、－Ｓ（Ｏ）－、および－ＳＯ_２－から選択することができ、またはヘテロ原子基は、－Ｏ－および－ＮＨ－から選択することができ、またはヘテロ原子基は、－Ｏ－もしくは－ＮＨ－であり得る。ヘテロアリール基は、Ｃ_５～１０ヘテロアリール、Ｃ_５～９ヘテロアリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_５～７ヘテロアリール、Ｃ_５～６ヘテロアリール、Ｃ_５ヘテロアリール、またはＣ_６ヘテロアリールから選択することができる。

適切なヘテロアリール基の例として、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、α－カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、チアゾリジン、およびオキサゾリジンから誘導された基が挙げられる。ヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、またはピラジンから誘導され得る。例えば、ヘテロアリールは、Ｃ_５ヘテロアリールであり得、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、またはイソオキサゾリルから選択することができる。ヘテロアリールは、Ｃ_６ヘテロアリールであり得、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルから選択することができる。

「ヘテロアリールアルキル」は、炭素原子（およびある特定の会合した水素原子）の１個がヘテロ原子で置き換えられている、アリールアルキル基を指す。ヘテロアリールアルキル基は、Ｃ_６～１６ヘテロアリールアルキル、Ｃ_６～１４ヘテロアリールアルキル、Ｃ_６～１２ヘテロアリールアルキル、Ｃ_６～１０ヘテロアリールアルキル、Ｃ_６～８ヘテロアリールアルキル、またはＣ_７ヘテロアリールアルキル、またはＣ_６ヘテロアリールアルキルであり得る。ヘテロアリールアルキルにおいて、ヘテロ原子基は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ（－ＣＨ_３）－、－ＳＯ－、および－ＳＯ_２－から選択することができ、またはヘテロ原子基は、－Ｏ－および－ＮＨ－から選択することができ、またはヘテロ原子基は、－Ｏ－もしくは－ＮＨ－であり得る。

「ヘテロシクロアルキル」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、１個もしくは複数の炭素原子（およびある特定の会合した水素原子）が、同じかもしくは異なるヘテロ原子で独立に置き換えられている、飽和もしくは不飽和の環式アルキルラジカル、または環系がヒュッケル則を破るように、１個もしくは複数の炭素原子（およびある特定の会合した水素原子）が同じかもしくは異なるヘテロ原子で独立に置き換えられている、親芳香環系を指す。炭素原子を置き換えるためのヘテロ原子の例として、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、およびＳｉが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の例として、エポキシド、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、およびキヌクリジンから誘導された基が挙げられる。ヘテロシクロアルキルは、Ｃ_５ヘテロシクロアルキルであり得、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、オキザゾリジニル、チアゾリジニル、ジオキソラニル（doxolanyl）、およびジチオラニルから選択することができる。ヘテロシクロアルキルは、Ｃ_６ヘテロシクロアルキルであり得、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、オキサジニル、ジチアニル、およびジオキサニルから選択することができる。ヘテロシクロアルキル基は、例えば、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３～５ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５ヘテロシクロアルキル、またはＣ_６ヘテロシクロアルキルであり得る。ヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子基は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ（－ＣＨ_３）－、－ＳＯ－、および－ＳＯ_２－から選択することができ、またはヘテロ原子基は、－Ｏ－および－ＮＨ－から選択することができ、またはヘテロ原子基は、－Ｏ－もしくは－ＮＨ－であり得る。

「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル環の１個または複数の炭素原子（およびある特定の会合した水素原子）が、同じかまたは異なるヘテロ原子で独立に置き換えられている、シクロアルキルアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキルアルキルは、Ｃ_４～１２ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_４～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_４～８ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_４～６ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～７ヘテロシクロアルキルアルキル、またはＣ_６ヘテロシクロアルキルアルキルまたはＣ_７ヘテロシクロアルキルアルキルであり得る。ヘテロシクロアルキルアルキルにおいて、ヘテロ原子基は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ（－ＣＨ_３）－、－ＳＯ－、および－ＳＯ_２－から選択することができ、またはヘテロ原子基は、－Ｏ－および－ＮＨ－から選択することができ、またはヘテロ原子基は、－Ｏ－もしくは－ＮＨ－であり得る。

「親芳香環系」は、４ｎ＋２個の電子（ヒュッケル則）を有する環式共役π（パイ）電子系を有する、不飽和環式または多環式環系を指す。「親芳香環系」の定義には、環の１つまたは複数が芳香族であり、環の１つまたは複数が飽和または不飽和である縮合環系、例えば、フルオレン、インダン、インデン、およびフェナレンなどが含まれる。親芳香環系の例として、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、およびトリフェニレン、トリナフタレンが挙げられる。

「水和物」は、本明細書に記載される化合物の結晶格子に、化学量論的な割合で水を組み込んで、付加物を形成することを指す。水和物を作製する方法には、それに限定されるものではないが、水蒸気を含有する雰囲気での保存、水を含む剤形、または日常的な医薬処理ステップ、例えば、結晶化（すなわち、水または混合水性溶媒から）、凍結乾燥、湿式造粒、水性フィルムコーティングもしくはスプレー乾燥などが含まれる。水和物は、ある特定の環境下で、水蒸気への曝露時または水への無水材料の懸濁時に、結晶性溶媒和物から形成することもできる。水和物は、２つ以上の形態に結晶化させて、水和物の多型をもたらすこともできる。

「代謝中間体」は、親化合物の代謝によってｉｎｖｉｖｏで形成され、ｉｎｖｉｖｏでさらに反応を受けて活性剤を放出する化合物を指す。式（１）の化合物は、非β－ラクタムβ－ラクタマーゼ阻害剤の保護されたスルホネート求核性プロドラッグであり、これは、ｉｎｖｉｖｏで代謝されて、レレバクタム（［（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルカルバモイル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル］硫酸水素塩）などの対応する代謝中間体を提供する。代謝中間体は、非求核性環化を受けて、非β－ラクタムβ－ラクタマーゼ阻害剤、例えばレレバクタムおよび１種または複数の反応生成物を放出する。反応生成物またはその代謝産物は、毒性でないことが望ましい。

「ネオペンチル」は、３つの非水素置換基に結合している炭素原子にメチレン炭素が結合している、ラジカルを指す。非水素置換基の例として、炭素、酸素、窒素、および硫黄が挙げられる。３つの非水素置換基のそれぞれは、炭素であり得る。３つの非水素置換基のうちの２つは、炭素であり得、第３の非水素置換基は、酸素および窒素から選択することができる。ネオペンチル基は、構造

を有することができる［式中、各Ｒ^１は、式（１）に関して定義されている］。

「親芳香環系」は、共役π電子系を有する不飽和環式または多環式環系を指す。具体的には、「親芳香環系」の定義には、環の１つまたは複数が芳香族であり、環の１つまたは複数が飽和または不飽和である縮合環系、例えば、フルオレン、インダン、インデン、フェナレンなどが含まれる。親芳香環系の例として、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ－２，４－ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、およびトリナフタレンが挙げられる。

「親芳香族複素環系」は、１個または複数の炭素原子（および任意の会合している水素原子）が、芳香族系に特徴的な連続π電子系、およびヒュッケル則に対応する数（４ｎ＋２個）のπ電子を維持するような様式で、同じかまたは異なるヘテロ原子で独立に置き換えられている、芳香環系を指す。炭素原子を置き換えるためのヘテロ原子の例として、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、およびＳｉなどが挙げられる。具体的には、「親芳香族複素環系」の定義には、環の１つまたは複数が芳香族であり、環の１つまたは複数が飽和または不飽和である縮合環系、例えば、アルシンドール、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、およびキサンテンなどが含まれる。親芳香族複素環系の例として、アルシンドール、カルバゾール、β－カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、チアゾリジン、およびオキサゾリジンが挙げられる。

「患者」は、哺乳動物、例えばヒトを指す。「患者」という用語は、「対象」と交換可能に使用される。

「薬学的に許容できる」は、連邦政府もしくは州政府の規制当局によって承認されているもしくは承認可能であること、または米国薬局方もしくは動物、より具体的にはヒトにおける使用について一般に認められている他の薬局方に列挙されていることを指す。

「薬学的に許容できる塩」は、親化合物の所望の薬理学的活性を有する化合物の塩を指す。このような塩には、無機酸、および親化合物中の第一級、第二級、または第三級アミンなどの１個または複数のプロトン化可能な官能基を用いて形成された酸付加塩が含まれる。無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩は、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などを用いて形成することができる。塩は、親化合物中に存在する１個または複数の酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオン、もしくはそれらの組合せで置き換えられているか、または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、およびＮ－メチルグルカミンと配位している場合に形成され得る。薬学的に許容できる塩は、塩酸塩であり得る。薬学的に許容できる塩は、ナトリウム塩であり得る。２個またはそれよりも多いイオン化可能な基を有する化合物において、薬学的に許容できる塩は、１個または複数の対イオン、例えば二塩、例えば二塩酸塩を含むことができる。

「薬学的に許容できる塩」という用語は、水和物および他の溶媒和物、ならびに結晶形態または非結晶形態の塩を含む。特定の薬学的に許容できる塩が開示されている場合、その特定の塩、例えば塩酸塩は、塩の一例であり、他の塩は、当業者に公知の技術を使用して形成することができると理解される。さらに、当業者は、当技術分野で一般に公知の技術を使用して、薬学的に許容できる塩を、対応する化合物、遊離塩基および／または遊離酸に変換することができる。

「薬学的に許容できるビヒクル」は、本開示によって提供される化合物と共に患者に投与することができ、化合物の薬理学的活性を破壊せず、治療有効量の化合物を提供するのに十分な用量で投与される場合に非毒性である、薬学的に許容できる希釈剤、薬学的に許容できるアジュバント、薬学的に許容できる賦形剤、薬学的に許容できる担体、または前述のいずれかの組合せを指す。

「医薬組成物」は、式（１）の化合物または薬学的に許容できるその塩、および式（１）の化合物または薬学的に許容できるその塩と共に患者に投与される少なくとも１種の薬学的に許容できるビヒクルを指す。薬学的に許容できるビヒクルは、当技術分野で公知である。

「防止すること」または「防止」は、疾患または障害を獲得するリスクを低減する（すなわち、疾患に曝露されるまたは罹りやすい可能性があるが、その疾患をまだ経験していないか、または症状を示していない患者において、疾患の臨床症状の少なくとも１つを生じさせない）ことを指す。一部の実施形態では、「防止すること」または「防止」は、化合物の摂取によって疾患の症状を防止的に低減することを指す。障害の疾患を防止することまたはその防止のための治療の適用は、予防としても公知である。本開示によって提供される化合物は、長期間にわたって長期間副作用がより少ないことにより、優れた予防を提供することができる。

「プロドラッグ」は、活性薬物を放出するために体内で変換される必要がある薬物分子の誘導体を指す。プロドラッグは、親薬物に変換されるまでは、必ずではないが頻繁に薬理学的に不活性である。

「プロ部分（promoiety）」は、特定の使用条件下で切断可能な結合を介して、薬物に、典型的に薬物の官能基に結合した基を指す。薬物とプロ部分の間の結合は、酵素的または非酵素的手段によって切断することができる。使用条件下で、例えば患者への投与後に、薬物とプロ部分の間の結合は切断されて、親薬物を放出することができる。プロ部分の切断は、加水分解反応などを介して自然発生的に進行することができ、または別の作用物質、例えば酵素、光、酸によって、もしくは温度、ｐＨの変化などの身体的もしくは環境パラメーターの変化もしくはそれらへの曝露によって触媒され得るか、もしくは誘起され得る。その作用物質は、プロドラッグが投与される患者の全身循環に存在する酵素などの使用条件、もしくは胃の酸性条件に対して内因性であってもよく、またはその作用物質は外因的に供給されてもよい。例えば、式（１）の化合物について、プロ部分は、構造

を有することができる［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、式（１）に関して定義されている］。

「Ｒ^２は、単結合から選択される」などの表現における「単結合」は、Ｒ^２が単結合である部分を指す。例えば、Ｒ^２が単結合である構造－Ｃ（Ｒ^１）_２－Ｒ^２－Ｒ^３を有する部分において、－Ｒ^２－は、単結合「－ａ」に相当し、その部分は、構造－Ｃ（Ｒ^１）_２－Ｒ^３を有する。

「溶媒和物」は、化合物と、化学量論または非化学量論量の１つまたは複数の溶媒分子の、分子複合体を指す。このような溶媒分子は、患者に対して無害であることが公知である、医薬分野で一般に使用されるもの、例えば水、エタノールなどである。化合物または化合物の部分と溶媒の分子複合体は、非共有結合性の分子内力、例えば、静電力、ファンデルワールス力、または水素結合などによって安定化され得る。「水和物」という用語は、１つまたは複数の溶媒分子が水である、溶媒和物を指す。溶媒和物は、本明細書に記載される化合物の結晶格子に、化学量論的な割合で溶媒を組み込んで、付加物を形成することを指す。溶媒和物を作製する方法には、それに限定されるものではないが、溶媒を含有する雰囲気での保存、溶媒を含む剤形、または日常的な医薬処理ステップ、例えば結晶化（すなわち、溶媒または混合溶媒から）蒸気拡散などが含まれる。溶媒和物は、ある特定の環境下で、溶媒への曝露時または溶媒への材料の懸濁時に、他の結晶性溶媒和物または水和物から形成することもできる。溶媒和物は、２つ以上の形態に結晶化させて、溶媒和物の多型をもたらすことができる。

「置換されている」は、１個または複数の水素原子が、同じかまたは異なる置換基で独立に置き換えられている基を指す。各置換基は、独立に、ジュウテリオ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、＝Ｏ、－ＮＯ_２、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルキル、－ＣＯＯＲ、－ＮＲ_２、および－ＣＯＮＲ_２から選択することができ、各Ｒは、独立に、水素およびＣ_１～６アルキルから選択することができる。各置換基は、独立に、ジュウテリオ、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＯＨ、Ｃ_１～３アルコキシ、およびＣ_１～３アルキル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから選択することができる。各置換基は、独立に、ジュウテリオ、－ＯＨ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、およびトリフルオロメトキシから選択することができる。各置換基は、ジュウテリオ、Ｃ_１～３アルキル、＝Ｏ、Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_１～３アルコキシ、およびフェニルから選択することができる。各置換基は、ジュウテリオ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、Ｃ_１～３アルキル、およびＣ_１～３アルコキシから選択することができる。

疾患を「処置すること」または疾患の「処置」は、疾患、もしくは疾患もしくは障害の臨床症状の少なくとも１つを停止もしくは改善すること、疾患、もしくは疾患の臨床症状の少なくとも１つを獲得するリスクを低減すること、疾患、もしくは疾患の臨床症状の少なくとも１つの発症を低減すること、または疾患、もしくは疾患の臨床症状の少なくとも１つを発症するリスクを低減することを指す。また「処置すること」または「処置」は、身体的（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理的（例えば、身体的パラメーターの安定化）、またはその両方のいずれかで疾患を阻害すること、および患者に認識可能なまたは認識不可能な少なくとも１つの身体的パラメーターまたは徴候を阻害することを指す。また「処置すること」または「処置」は、疾患または障害に曝露されるまたは罹りやすい可能性があるが、その疾患をまだ経験していないか、またはその疾患の症状を示していない患者において、疾患または少なくとも１つもしくは複数のその症状の発生を遅延させることを指す。

「持続放出」は、同じ投与経路による同じ化合物の即時放出製剤の投与によって達成される時間と比較して長時間にわたって、患者の全身循環において治療または予防濃度の化合物またはその活性な代謝産物を達成するのに有効な速度で、医薬組成物の剤形から化合物を放出することを指す。一部の実施形態では、化合物の放出は、少なくとも約４時間、例えば少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１６時間、少なくとも約２０時間、および一部の実施形態では、少なくとも約２４時間の時間にわたって生じる。

「治療有効量」は、疾患または疾患の臨床症状の少なくとも１つを処置するために対象に投与される場合、その疾患または症状のこのような処置に影響を及ぼすのに十分な化合物の量を指す。「治療有効量」は、例えば、化合物、疾患および／または疾患の症状、疾患の重症度および／または疾患もしくは障害の症状、処置される患者の年齢、体重および／または健康、ならびに処方する医師の判断に応じて変わり得る。「治療有効量」は、例えば、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置される患者の年齢、体重、吸収、分布、代謝および排出に応じて変わる。任意の所与の場合における適切な量は、当業者によって確認され得るか、または日常的な実験方法によって決定することができる。

「治療有効用量」は、患者における疾患または障害の有効な処置を提供する用量を指す。治療有効用量は、化合物ごと、患者ごとに変わり得、患者の状態および送達経路などの因子に応じて決まり得る。治療有効用量は、当業者に公知の日常的な薬理学的手順に従って決定され得る。

「ビヒクル」は、化合物と共に対象に投与される希釈剤、賦形剤または担体を指す。一部の実施形態では、ビヒクルは、薬学的に許容できる。

ここで、化合物、組成物、および方法のある特定の実施形態に、詳細に言及する。開示される実施形態は、特許請求の範囲を制限することを意図されない。それとは反対に、特許請求の範囲は、あらゆる代替形態、修正形態、および均等形態を包含することを意図される。

本開示によって提供される化合物は、非β－ラクタムβ－ラクタマーゼ阻害剤のアミドおよびスルホン酸エステルプロドラッグである。非β－ラクタムβ－ラクタマーゼ阻害剤プロドラッグにおいて、求核性部分は、硫酸水素塩基に近接して位置する。求核性部分は、ｉｎｖｉｖｏで反応して、非β－ラクタムβ－ラクタマーゼ阻害剤を放出する。非β－ラクタムβ－ラクタマーゼ阻害剤の例として、アビバクタム（［２Ｓ，５Ｒ］－２－カルバモイル－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル硫酸水素塩）、レレバクタム（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルカルバモイル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル硫酸水素塩）、およびナクバクタム（nacubactam）（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－（（２－アミノエトキシ）カルバモイル）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル硫酸水素塩、ならびに前述のいずれかの誘導体およびアナログが挙げられる。これらの化合物は、クラスＡ、クラスＣ、およびある特定のクラスＤのβ－ラクタマーゼの阻害剤であり、β－ラクタム抗生物質と併用される場合、細菌感染症の処置において有用である。本開示によって提供される化合物は、レレバクタムのアミド誘導体およびスルホン酸エステル誘導体である。

本開示によって提供される化合物は、レレバクタムのダブルプロドラッグである。

本開示によって提供される化合物は、式（１）の化合物

または薬学的に許容できるその塩を含む［式中、
各Ｒ^１は、独立に、Ｃ_１～６アルキルから選択することができ、または各Ｒ^１およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子は、Ｃ_３～６シクロアルキル環、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ_３～６シクロアルキル環もしくは置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ^２は、単結合、Ｃ_１～６アルカンジイル、Ｃ_１～６ヘテロアルカンジイル、Ｃ_５～６シクロアルカンジイル、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルカンジイル、Ｃ_６アレンジイル、Ｃ_５～６ヘテロアレンジイル、置換Ｃ_１～６アルカンジイル、置換Ｃ_１～６ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ_５～６シクロアルカンジイル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルカンジイル、置換Ｃ_６アレンジイル、および置換Ｃ_５～６ヘテロアレンジイルから選択することができ、
Ｒ^３は、Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｒ^４、－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～６ヘテロアリール、置換Ｃ_５～６シクロアルキル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～６アリール、置換Ｃ_５～６ヘテロアリール、および－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ^４）_２から選択することができ、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、置換Ｃ_５～８ヘテロアリール、置換Ｃ_７～１０アリールアルキル、および置換Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキルから選択することができ、
Ｒ^６は、式（２）の部分、式（３）の部分、式（４）の部分、および式（５）の部分

から選択することができ、
各Ｒ^７は、独立に、水素およびＣ_１～８アルキルから選択することができ、または各Ｒ^７およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子は、Ｃ_３～６シクロアルキル環、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ_３～６シクロアルキル環もしくは置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成し、
ｎは、１～４の整数であり得、
Ｘは、ＯおよびＮＨから選択することができ、
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、置換Ｃ_５～８ヘテロアリール、置換Ｃ_７～１０アリールアルキル、および置換Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキルから選択することができ、
Ｒ^９は、水素およびＣ_１～６アルキルから選択することができ、
Ｒ^１０は、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、置換Ｃ_５～８ヘテロアリール、置換Ｃ_７～１０アリールアルキル、および置換Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキルから選択することができ、
Ｒ^１１は、水素およびＣ_１～６アルキルから選択することができ、
Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、置換Ｃ_５～８ヘテロアリール、置換Ｃ_７～１０アリールアルキル、および置換Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキルから選択することができる］。

式（１）の化合物において、各置換基は、独立に、ジュウテリオ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、＝Ｏ、－ＮＯ_２、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルキル、－ＣＯＯＲ、－ＮＲ_２、および－ＣＯＮＲ_２から選択することができ、各Ｒは、独立に、水素およびＣ_１～６アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、またはイソ－ブチルから選択することができる。

式（１）の化合物において、置換基は、求核性基であり得る。求核性基は、反応性電子対を有し、電子を供与することによって化学結合を形成する能力を有する官能基である。適切な求核性基の例として、エステル、カルボキシレート、スルホネート、置換または非置換アミン、アルコール（ヒドロキシル）、チオール、スルフィド、ヒドロキシルアミン、およびイミンが挙げられる。適切な求核性基の他の例として、－ＯＨ、－ＣＦ_３、－Ｏ－ＣＦ_３、－ＮＯ_２、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｒ^４、－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）が挙げられ、各Ｒ^４は、独立に、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ヘテロアルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_６～８ヘテロアリール、Ｃ_５～１０アリールアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１～６アルキル、置換Ｃ_１～６ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、置換Ｃ_６～８ヘテロアリール、置換Ｃ_５～１０アリールアルキル、および置換Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキルから選択することができる。

式（１）の化合物において、各置換基は、独立に、－ＯＨ、－ＣＦ_３、－Ｏ－ＣＦ_３、－ＮＯ_２、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｒ^４、および－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）から選択することができ、各Ｒ^４は、水素、Ｃ_１～８アルキル、およびＣ_１～８ヘテロアルキルから選択することができる。

式（１）の化合物において、各Ｒ^１は、独立に、Ｃ_１～６アルキルであり得る。

式（１）の化合物において、各Ｒ^１は、独立に、メチル、エチル、またはｎ－プロピルであり得る。

式（１）の化合物において、各Ｒ^１は、同じであり得、メチル、エチル、またはｎ－プロピルであり得る。

式（１）の化合物において、各Ｒ^１は、メチルであり得る。

式（１）の化合物において、各Ｒ^１は、それらが結合しているジェミナル炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～６シクロアルキル環または置換Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成することができる。

式（１）の化合物において、各Ｒ^１は、それらが結合しているジェミナル炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成することができる。例えば、各Ｒ^１は、それらが結合しているジェミナル炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、またはシクロヘキシル環を形成することができる。

式（１）の化合物において、各Ｒ^１は、それらが結合しているジェミナル炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環または置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。

式（１）の化合物において、Ｒ^２は、単結合、Ｃ_１～２アルカンジイル、および置換Ｃ_１～２アルカンジイルから選択することができる。

式（１）の化合物において、Ｒ^２は、単結合であり得る。

式（１）の化合物において、Ｒ^２は、単結合であり得、Ｒ^３は、Ｃ_１～６アルキルであり得る。

式（１）の化合物において、Ｃ_１～２アルカンジイルおよび置換Ｃ_１～２アルカンジイルから選択することができる。

式（１）の化合物において、Ｒ^２は、メタンジイル、エタンジイル、置換メタンジイル、または置換エタンジイルであり得る。

式（１）の化合物において、Ｒ^２は、置換Ｃ_１～２アルカンジイルであり得、置換されている基は、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、＝Ｏ、－ＮＯ_２、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルキル、－ＣＯＯＲ、－ＮＲ_２、および－ＣＯＮＲ_２から選択することができ、各Ｒは、独立に、水素およびＣ_１～６アルキルから選択することができる。

式（１）の化合物において、Ｒ^２は、置換Ｃ_１～２アルカンジイルであり得、置換基は、求核性基であり得る。例えば、Ｒ^２は、置換Ｃ_１～２アルカンジイルであり得、置換基は、－ＯＨ、－ＣＦ_３、－Ｏ－ＣＦ_３、－ＮＯ_２、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｒ^４、および－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）から選択することができ、各Ｒ^４は、式（１）に関して定義されているものであってよく、または各Ｒ^４は、水素およびＣ_１～８アルキルから選択することができる。

式（１）の化合物において、Ｒ^２は、置換Ｃ_１～２アルカンジイルであり得、置換基は、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｒ^４、－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）、置換Ｃ_５～６アリール、－ＮＨＲ^４、および－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）から選択することができ、Ｒ^４は、式（１）に関して定義されているものであってよく、または各Ｒ^４は、水素およびＣ_１～８アルキルから選択することができる。

Ｒ^２が、置換Ｃ_１～６アルカンジイル、置換Ｃ_１～６ヘテロアルカンジイル、または置換Ｃ_５～６アレンジイルであり得る式（１）の化合物において、置換基が結合することができる炭素原子の立体化学は、（Ｓ）立体配置の立体化学であり得る。

Ｒ^２が、置換Ｃ_１～６アルカンジイル、置換Ｃ_１～６ヘテロアルカンジイル、または置換Ｃ_５～６アレンジイルであり得る式（１）の化合物において、置換基が結合している炭素原子の立体化学は、（Ｒ）立体配置の立体化学であり得る。

式（１）の化合物において、Ｒ^２は、Ｃ_５～６シクロアルカンジイル、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルカンジイル、Ｃ_５～６アレンジイル、およびＣ_５～６ヘテロシクロアルカンジイルから選択することができる。

式（１）の化合物において、Ｒ^２は、シクロペンタ－１，３－ジエン－ジイル、置換シクロペンタ－１，３－ジエン－ジイル、ベンゼン－ジイルまたは置換ベンゼン－ジイルであり得る。例えば、Ｒ^２は、１，２－ベンゼン－ジイルまたは置換１，２－ベンゼン－ジイルであり得る。

式（１）の化合物において、Ｒ^３は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｒ^４、および－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）から選択することができ、Ｒ^４は、式（１）に関して定義されているものであってよく、または各Ｒ^４は、水素およびＣ_１～８アルキルから選択することができる。

式（１）の化合物において、Ｒ^３は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｒ^４、および－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）から選択することができ、Ｒ^４は、式（１）に関して定義されているものであってよく、または各Ｒ^４は、水素およびＣ_１～８アルキルから選択することができる。

式（１）の化合物において、Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４）であり得、Ｒ^４は、式（１）に関して定義されているものであってよく、または各Ｒ^４は、水素およびＣ_１～８アルキルから選択することができる。

式（１）の化合物において、Ｒ^４は、水素、Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_５～６シクロアルキル、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～６アリール、置換Ｃ_１～３アルキル、置換Ｃ_５～６シクロアルキル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_５～６アリールから選択することができる。

式（１）の化合物において、Ｒ^４は、メチル、エチル、フェニル、およびベンジルから選択することができる。

式（１）の化合物において、Ｒ^４は、水素およびＣ_１～８アルキルから選択することができる。

式（１）の化合物において、Ｒ^４は、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_７～９アリールアルキル、Ｃ_５～７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_７～９アリールアルキル、および置換Ｃ_５～７ヘテロシクロアルキルから選択することができる。

式（１）の化合物において、Ｒ^４は、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_７～９アリールアルキル、およびＣ_５～７ヘテロシクロアルキルから選択することができる。

式（１）の化合物において、Ｒ^４は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチルイソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－メトキシエチル、メチルベンゼン、オキセタン－３－オキシ－イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および２－ピロリジニルから選択することができる。

式（１）の化合物において、Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり得、Ｒ^４は、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～７シクロアルキル、Ｃ_５～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６アリール、Ｃ_７～９アリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～６シクロアルキル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_６アリール、およびＣ_７～９アリールアルキルから選択することができる。

式（１）の化合物において、Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり得、Ｒ^４は、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_７～９アリールアルキル、Ｃ_５～７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_７～９アリールアルキル、および置換Ｃ_５～７ヘテロシクロアルキルから選択することができる。

式（１）の化合物において、Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり得、Ｒ^４は、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_７～９アリールアルキル、およびＣ_５～７ヘテロシクロアルキルから選択することができる。

式（１）の化合物において、Ｒ^３は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－フェニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－フェニル、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_３、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－フェニル、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－フェニル、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_３、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－フェニル、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－フェニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－フェニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_２－フェニル、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_３、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－フェニル、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_２－フェニル、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_３、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－フェニル、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_２－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_２－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－ＣＨ_２－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－フェニル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_２－フェニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－フェニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_２－フェニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－ＣＨ_３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－フェニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－ＣＨ_２－フェニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－フェニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_２－フェニル、－Ｓ－ＳＨ、－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_３、－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－Ｓ－Ｓ－フェニル、－Ｓ－Ｓ－ＣＨ_２－フェニル、－ＳＨ、－Ｓ－ＣＨ_３、－Ｓ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－Ｓ－フェニル、－Ｓ－ＣＨ_２－フェニル、－ＮＨ_２、－ＮＨ－ＣＨ_３、－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－ＮＨ－フェニル、－ＮＨ－ＣＨ_２－フェニル、－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－ＣＨ_３）、－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－ＣＨ_２－ＣＨ_３）、－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－フェニル）、および－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－ＣＨ_２－フェニル）から選択することができる。

式（１）の化合物において、Ｒ^３は、少なくとも１個の求核性基を含む、Ｃ_５～６シクロアルキル、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～６アリール、Ｃ_５～６ヘテロアリール、置換Ｃ_５～６シクロアルキル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～６アリール、および置換Ｃ_５～６ヘテロアリールから選択することができる。例えば、Ｒ^３は、式（１３ａ）または式（１３ｂ）の構造

を有することができる。

式（１）の化合物において、Ｒ^４は、Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_５～６シクロアルキル、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～６アリール、置換Ｃ_１～３アルキル、置換Ｃ_５～６シクロアルキル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_５～６アリールから選択することができる。

式（１）の化合物において、各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、２個の隣接するＳ原子を含むＣ_４～６ヘテロシクロアルキル環、またはＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、ならびに少なくとも１つのヘテロ原子に隣接する炭素原子に結合しているカルボニル（＝Ｏ）置換基を含む置換Ｃ_４～６ヘテロシクロアルキル環を形成する。

式（１）の化合物において、Ｒ^２は、結合であり得、Ｒ^３は、Ｃ_１～３アルキルであり得、各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、２個の隣接するＳ原子を含むＣ_４～６ヘテロシクロアルキル環、またはＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、ならびにヘテロ原子に隣接している炭素原子に結合している＝Ｏ置換基を含む置換Ｃ_４～６ヘテロシクロアルキル環を形成する。

式（１）および式（２）の化合物において、各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_４－、Ｃ_５－、またはＣ_６－ヘテロシクロアルキル基を形成することができる。ヘテロシクロアルキル基は、２個の隣接する硫黄原子を有することができる。式（１）および式（２）の化合物において、各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_４－、Ｃ_５－、またはＣ_６－ヘテロシクロアルキル基を形成することができ、Ｒ^２は、単結合であり得、Ｒ^３は、Ｃ_１～６アルキル、例えばＣ_１～４アルキル、例えばメチルまたはエチルであり得る。

式（１）および式（２）の化合物において、各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換Ｃ_４－、置換Ｃ_５－、または置換Ｃ_６－ヘテロシクロアルキル基を形成することができる。置換ヘテロシクロアルキル基は、硫黄原子および隣接するカルボニル（＝Ｏ）基を有することができる。置換ヘテロシクロアルキル基は、酸素原子および隣接するカルボニル（＝Ｏ）基を有することができる。

式（１）および式（２）の化合物において、各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換Ｃ_４－、置換Ｃ_５－、または置換Ｃ_６－ヘテロシクロアルキル基を形成することができ、Ｒ^３は、単結合であり得、Ｒ^４は、Ｃ_１～６アルキル、例えばＣ_１～４アルキル、例えばメチルまたはエチルであり得る。

式（１）の化合物において、Ｒ^２は、単結合であり得、Ｒ^３は、Ｃ_１～３アルキルであり得、各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_４～６ヘテロシクロアルキル環または置換Ｃ_４～６ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。

式（１）の化合物において、Ｒ^２は、単結合であり得、Ｒ^３は、Ｃ_１～３アルキルであり得、各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、２個の隣接するＳ原子を含むＣ_４～６ヘテロシクロアルキル環、またはＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、ならびにヘテロ原子に隣接する炭素原子に結合したカルボニル（＝Ｏ）置換基を含む置換Ｃ_４～６ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。

式（１）の化合物において、Ｒ^２は、単結合であり得、Ｒ^３は、Ｃ_１～３アルキルであり得、各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１，２－ジチオラン、１，２－ジタン環、チエタン－２－オン環、ジヒドロチオフェン－２（３Ｈ）－オン環、テトラヒドロ－２Ｈ－チピラン－２－オン環、オキセタン－２－オン環ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン環、またはテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン環を形成することができる。

式（１）の化合物において、
各Ｒ^１は、メチルであり得、
Ｒ^２は、単結合、メタンジイル、エタンジイル、－ＣＨ（－ＯＨ）－、－ＣＨ（－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２ＣＨ_３）－、および１，２－ベンゼン－ジイルから選択することができ、
Ｒ^３は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨＲ^４、および－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）から選択することができ、Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、および２－ピロリジニルから選択することができる。

式（１）の化合物において、
各Ｒ^１およびそれらが結合しているジェミナル炭素は、Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成することができ、
Ｒ^２は、結合、メタンジイル、エタンジイル、－ＣＨ（－ＯＨ）－、－ＣＨ（－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２ＣＨ_３）－、および１，２－ベンゼン－ジイルから選択することができ、
Ｒ^３は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨＲ^４、および－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）から選択することができ、Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、および２－ピロリジニルから選択することができる。

式（１）の化合物において、
Ｒ^２は、結合であり得、
Ｒ^３は、Ｃ_１～３アルキルであり得、
各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１，２－ジチオレート（dithiolante）、１，２－ジタン環、チエタン－２－オン環、ジヒドロチオフェン－２（３Ｈ）－オン環、テトラヒドロ－２Ｈ－チピラン－２－オン環、オキセタン－２－オン環ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン環、またはテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン環を形成することができる。

式（１）の化合物において、
各Ｒ^１は、メチルであり得、
Ｒ^２は、単結合、メタンジイル、エタンジイル、－ＣＨ（－ＯＨ）－、－ＣＨ（－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２ＣＨ_３）－、および１，２－ベンゼン－ジイルから選択することができ、
Ｒ^３は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨＲ^４、および－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）から選択することができ、
Ｒ^４は、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_７～９アリールアルキル、およびＣ_５～７ヘテロシクロアルキルから選択することができる。

式（１）の化合物において、
各Ｒ^１は、メチルであり得、
Ｒ^２は、単結合、メタンジイル、エタンジイル、－ＣＨ（－ＯＨ）－、－ＣＨ（－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２ＣＨ_３）－、および１，２－ベンゼン－ジイルから選択することができ、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり得、
Ｒ^４は、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_７～９アリールアルキル、およびＣ_５～７ヘテロシクロアルキルから選択することができる。

式（１）の化合物において、
各Ｒ^１は、メチルであり得、
Ｒ^２は、単結合、メタンジイル、エタンジイル、－ＣＨ（－ＯＨ）－、－ＣＨ（－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２ＣＨ_３）－、および１，２－ベンゼン－ジイルから選択することができ、
Ｒ^３は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨＲ^４、および－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）から選択することができ、
Ｒ^４は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチルイソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－メトキシエチル、メチルベンゼン、オキセタン－３－オキシ－イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および２－ピロリジニルから選択することができる。

式（１）の化合物において、
各Ｒ^１は、メチルであり得、
Ｒ^２は、単結合、メタンジイル、エタンジイル、－ＣＨ（－ＯＨ）－、－ＣＨ（－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２ＣＨ_３）－、および１，２－ベンゼン－ジイルから選択することができ、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり得、
Ｒ^４は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチルイソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－メトキシエチル、メチルベンゼン、オキセタン－３－オキシ－イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および２－ピロリジニルから選択することができる。

式（１）の化合物において、
各Ｒ^１は、メチルであり得、
Ｒ^２は、単結合であり得、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり得、
Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_７～１０アルキルアレーン、およびＣ_５～１０ヘテロアルキルシクロアルキルから選択することができる。

式（１）の化合物において、
各Ｒ^１は、独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択することができ、または各Ｒ^１は、それらが結合しているジェミナル炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～６シクロアルキル環、置換Ｃ_３～６シクロアルキル環、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環、または置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ^２は、単結合であり得、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり得、
Ｒ^４は、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_７～９アリールアルキル、Ｃ_５～７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_７～９アリールアルキル、および置換Ｃ_５～７ヘテロシクロアルキルから選択することができる。

式（１）の化合物において、
各Ｒ^１は、独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択することができ、または各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ^２は、単結合、メタン－ジイル、およびエタン－ジイルから選択することができ、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４および－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４から選択することができ、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_５～１０アリールアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_４～１０ヘテロシクロアルキルアルキルから選択することができる。

式（１）の化合物において、
各Ｒ^１は、独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択することができ、または各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ^２は、単結合であり得、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり得、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_５～１０アリールアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_４～１０ヘテロシクロアルキルアルキルから選択することができる。

式（１）の化合物において、
各Ｒ^１は、独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択することができ、または各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ^２は、－（ＣＨ_２）_２－であり得、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり得、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_５～１０アリールアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_４～１０ヘテロシクロアルキルアルキルから選択することができる。

式（１）の化合物において、
各Ｒ^１は、Ｃ_１～３アルキルから選択することができ、または各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ^２は、－ＣＨ_２－であり得、
Ｒ^３は、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４であり得、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_５～１０アリールアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_４～１０ヘテロシクロアルキルアルキルから選択することができる。

式（１）の化合物において、
各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～６シクロアルキル環、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環、Ｃ_３～６シクロアルキル環、またはＣ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ^２は、単結合であり得、
Ｒ^３は、Ｃ_１～３アルキルであり得る。

式（１）の化合物において、
各Ｒ^１は、独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択することができ、
Ｒ^２は、単結合およびメタンジイルから選択することができ、
Ｒ^３は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４および－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４から選択することができ、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキルおよび置換フェニルから選択することができる。

式（１）の化合物において、
各Ｒ^１は、独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択することができ、
Ｒ^２は、単結合であり得、
Ｒ^３は、－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ^４）_２であり得、各Ｒ^４は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^８であり得、または各Ｒ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換ヘテロシクロヘキシル環を形成し、
各Ｒ^８は、Ｃ_１～４アルキルであり得る。

式（１）の化合物において、
各Ｒ^１は、独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択することができ、
Ｒ^２は、単結合およびメタンジイルから選択することができ、
Ｒ^３は、置換フェニルであり得、１個または複数の置換基は、独立に、－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４および－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４から選択することができ、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキルおよびフェニルから選択することができる。

式（１）の化合物において、
各Ｒ^１は、独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択することができ、
Ｒ^２は、－Ｃ（Ｒ^８）_２－および－ＣＨ_２－Ｃ（Ｒ^８）_２－から選択することができ、各Ｒ^８は、独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択することができ、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４および－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４から選択することができ、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、置換Ｃ_１～１０アルキル、置換Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、および４（イル－メチル）－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オンから選択することができる。

式（１）の化合物において、各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換Ｃ_５～６複素環式環を形成し、
Ｒ^２は、単結合であり得、
Ｒ^３は、Ｃ_１～３アルキルであり得る。

式（１）の化合物において、Ｒ^６は、式（２）の部分

であり得る［式中、ｎ、Ｘ、各Ｒ^７、およびＲ^８は、式（１）におけるように定義される］。

式（２）の部分において、ｎは、１および２から選択することができる。

式（２）の部分において、ｎは、１であり得る。

式（２）の部分において、ｎは、２であり得る。

式（２）の部分において、各Ｒ^７およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子は、Ｃ_３～６シクロアルキル環、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ_３～６シクロアルキル環、または置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。

式（２）の部分において、各Ｒ^７およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子は、Ｃ_３～６シクロアルキル環または置換Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成することができる。

式（２）の部分において、各Ｒ^７は、独立に、水素およびＣ_１～８アルキルから選択することができる。

式（２）の部分において、各Ｒ^７は、独立に、水素およびＣ_１～３アルキルから選択することができる。

式（２）の部分において、各Ｒ^７は、水素であり得る。

式（２）の部分において、各Ｒ^７は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、およびイソ－プロピルから選択することができる。

式（２）の部分において、一方のＲ^７は、水素であり得、他方のＲ^７は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、およびイソ－プロピルから選択することができる。

式（２）の部分において、Ｒ^７が結合している炭素原子は、（Ｓ）立体配置にあり得る。

式（２）の部分において、Ｒ^７が結合している炭素原子は、（Ｒ）立体配置にあり得る。

式（２）の部分において、Ｘは、ＮＨであり得る。

式（２）の部分において、Ｘは、Ｏであり得る。

式（２）の部分において、Ｒ^８は、水素、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、および置換Ｃ_７～１０アリールアルキルから選択することができる。

式（２）の部分において、Ｒ^８は、水素、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、およびＣ_７～１０アリールアルキルから選択することができる。

式（２）の部分において、Ｒ^８は、水素、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、およびＣ_６～８アリールから選択することができる。

式（２）の部分において、Ｒ^８は、Ｃ_１～８アルコキシ、Ｃ_１～８シクロアルコキシ、置換Ｃ_１～８アルコキシ、および置換Ｃ_１～８シクロアルコキシから選択することができる。

式（２）の部分において、Ｒ^８は、Ｃ_５～８アリール、置換Ｃ_５～８アリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、および置換Ｃ_５～８ヘテロアリールから選択することができる。

式（２）の部分において、Ｒ^８は、Ｃ_５～８アリールおよび置換Ｃ_５～８アリールから選択することができる。

式（２）の部分において、Ｒ^８は、Ｃ_１～８アルコキシであり得る。

式（２）の部分において、Ｒ^８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－シクロプロピルシクロブチル、シクロペンチルシクロヘキシル、およびベンジルから選択することができる。

式（２）の部分において、Ｒ^８は、水素、Ｃ_１～６アルキル、および－ＣＨ（－Ｒ^１３）－ＮＨ_２から選択することができ、Ｒ^１３は、Ｃ_１～６アルキル、アルコキシ、およびシクロアルコキシから選択することができる。

式（２）の部分において、Ｒ^８は、水素およびＣ_１～６アルキルから選択することができる。

式（２）の部分において、Ｒ^８は、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルから選択することができる。

式（２）の部分において、Ｒ^８は、－ＣＨ（－Ｒ^１３）－ＮＨ_２であり得、Ｒ^１３は、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、およびシクロアルコキシから選択することができる。

式（２）の部分において、Ｒ^１３が結合している炭素原子は、（Ｓ）立体配置の炭素原子であり得る。

式（２）の部分において、Ｒ^１３が結合している炭素原子は、（Ｒ）立体配置の炭素原子であり得る。

式（１）の化合物において、
各Ｒ^１は、Ｃ_１～６アルキルであり得、
Ｒ^２は、単結合であり得、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－であり得、
Ｒ^４は、Ｃ_１～６アルキルであり得、
ｎは、１であり得、
Ｒ^６は、式（２）の部分であり得、
各Ｒ^７は、水素およびＣ_１～６アルキルから選択することができ、
Ｒ^８は、Ｃ_１～６アルキルおよび－ＣＨ（－Ｒ^１３）－ＮＨ_２から選択することができ、Ｒ^１３は、Ｃ_１～６アルキルから選択することができる。

式（１）の化合物において、Ｒ^６は、式（３）の部分

であり得る。

式（３）の部分において、
各Ｒ^１は、Ｃ_１～６アルキルであり得、
Ｒ^２は、単結合であり得、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－であり得、
Ｒ^４は、Ｃ_１～６アルキルであり得る。

式（１）の化合物において、Ｒ^６は、式（４）の部分

であり得る［式中、Ｒ^９およびＲ^１０は、式（１）におけるように定義される］。

式（４）の部分において、Ｒ^９は、水素、メチル、エチル、およびイソプロピルから選択することができる。

式（４）の部分において、Ｒ^９は、水素であり得る。

式（４）の部分において、Ｒ^９は、メチル、エチル、およびイソプロピルから選択することができる。

式（４）の部分において、Ｒ^１０は、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、および置換Ｃ_７～１０アリールアルキルから選択することができる。

式（４）の部分において、Ｒ^１０は、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、およびＣ_７～１０アリールアルキルから選択することができる。

式（４）の部分において、Ｒ^１０は、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、およびＣ_６～８アリールから選択することができる。

式（４）の部分において、Ｒ^１０は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびベンジルから選択することができる。

式（４）の部分において、Ｒ^１０は、シクロペンチル、置換シクロペンチル、シクロヘキシル、置換シクロヘキシル、ベンジル、および置換ベンジルから選択することができる。

式（４）の部分において、Ｒ^１０は、Ｃ_１～８アルキルから選択することができる。

式（４）の部分において、Ｒ^１０は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルから選択することができる。

式（４）の部分において、
Ｒ^９は、水素、メチル、エチル、およびイソプロピルから選択することができ、
Ｒ^１０は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルから選択することができる。

式（１）の化合物において、
各Ｒ^１は、Ｃ_１～６アルキルであり得、
Ｒ^２は、単結合であり得、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－であり得、
Ｒ^４は、Ｃ_１～６アルキルであり得、
Ｒ^６は、式（４）の部分であり得、
Ｒ^９は、水素、メチル、エチル、およびイソプロピルから選択することができ、
Ｒ^１０は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルから選択することができる。

式（１）の化合物において、Ｒ^６は、式（５）の部分

であり得る。

式（５）の部分において、Ｒ^１１は、水素、メチル、エチル、およびイソプロピルから選択することができる。

式（５）の部分において、Ｒ^１１は、水素であり得る。

式（５）の部分において、Ｒ^１１は、メチル、エチル、およびイソプロピルから選択することができる。

式（５）の部分において、Ｒ^１１が結合している炭素原子は、（Ｓ）立体配置の炭素原子であり得る。

式（５）の部分において、Ｒ^１１が結合している炭素原子は、（Ｒ）立体配置の炭素原子であり得る。

式（５）の部分において、Ｒ^１２は、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、および置換Ｃ_７～１０アリールアルキルから選択することができる。

式（５）の部分において、Ｒ^１２は、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、およびＣ_７～１０アリールアルキルから選択することができる。

式（５）の部分において、Ｒ^１２は、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、およびＣ_６～８アリールから選択することができる。

式（５）の部分において、Ｒ^１２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびベンジルから選択することができる。

式（５）の部分において、Ｒ^１２は、シクロペンチル、置換シクロペンチル、シクロヘキシル、置換シクロヘキシル、ベンジル、および置換ベンジルから選択することができる。

式（５）の部分において、Ｒ^１２は、Ｃ_１～８アルキルから選択することができる。

式（５）の部分において、Ｒ^１２は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルから選択することができる。

式（５）の部分において、
Ｒ^１１は、水素、メチル、エチル、およびイソプロピルから選択することができ、
Ｒ^１２は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルから選択することができる。

式（１）の化合物において、
各Ｒ^１は、Ｃ_１～６アルキルであり得、
Ｒ^２は、単結合であり得、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－であり得、
Ｒ^４は、Ｃ_１～６アルキルであり得、
Ｒ^６は、式（５）の部分であり得、
Ｒ^１１は、水素、メチル、エチル、およびイソプロピルから選択することができ、
Ｒ^１２は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルから選択することができる。

式（１）の化合物において、Ｒ^６は、式（２）の部分であり得る。

式（１）の化合物において、Ｒ^６は、式（３）の部分であり得る。

式（１）の化合物において、Ｒ^６は、式（４）の部分であり得る。

式（１）の化合物において、Ｒ^６は、式（５）の部分であり得る。

式（１）の化合物において、化合物は、
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート；
（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（５）；
アセトキシメチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（６）；
１－（イソブチリルオキシ）エチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（７）；
（ピバロイルオキシ）メチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（８）；
（イソブチリルオキシ）メチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（９）；
１－アセトキシエチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０）；
１－（ピバロイルオキシ）エチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（１１）、
前述のいずれかの薬学的に許容できる塩、および
前述のいずれかの組合せ
から選択することができる。

式（１）の化合物は、亜属（１Ａ）の化合物

または薬学的に許容できるその塩であり得る［式中、
各Ｒ^１は、独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択することができ、または各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ^２は、単結合、メタン－ジイル、およびエタン－ジイルから選択することができ、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４および－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４から選択することができ、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_５～１０アリールアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_４～１０ヘテロシクロアルキルアルキルから選択することができる］。

式（１）の化合物は、亜属（１Ａ）の化合物

または薬学的に許容できるその塩であり得る［式中、
各Ｒ^１は、独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択することができ、または各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ^２は、単結合、メタン－ジイル、およびエタン－ジイルから選択することができ、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４および－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４から選択することができ、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_５～１０アリールアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_４～１０ヘテロシクロアルキルアルキルから選択することができ、
Ｒ^６は、式（２）の部分、式（３）の部分、式（４）の部分、および式（５）の部分

から選択することができ、
各Ｒ^７は、独立に、水素およびＣ_１～６アルキルから選択することができ、
ｎは、１および２から選択することができ、
Ｘは、Ｏであり得、
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１～６アルキルおよび－ＣＨ（－Ｒ^１３）－ＮＨ_２から選択することができ、Ｒ^１３は、Ｃ_１～６アルキル、アルコキシ、およびシクロアルコキシから選択することができ、
Ｒ^９は、水素およびＣ_１～６アルキルから選択することができ、
Ｒ^１０は、Ｃ_１～６アルキルから選択することができ、
Ｒ^１１は、水素およびＣ_１～６アルキルから選択することができ、
Ｒ^１２は、Ｃ_１～６アルキルから選択することができる］。

亜属（１Ａ）の化合物において、各Ｒ^１は、独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択することができる。

亜属（１Ａ）の化合物において、各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成することができる。

亜属（１Ａ）の化合物において、Ｒ^２は、単結合であり得る。

亜属（１Ａ）の化合物において、Ｒ^２は、メタン－ジイルであり得る。

亜属（１Ａ）の化合物において、Ｒ^２は、エタン－ジイルであり得る。

亜属（１Ａ）の化合物において、Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり得る。

亜属（１Ａ）の化合物において、Ｒ^３は、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４であり得る。

亜属（１Ａ）の化合物において、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキルであり得る。

亜属（１Ａ）の化合物において、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０ヘテロアルキルであり得る。

亜属（１Ａ）の化合物において、Ｒ^４は、Ｃ_５～１０アリールアルキルであり得る。

亜属（１Ａ）の化合物において、Ｒ^４は、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキルであり得る。

亜属（１Ａ）の化合物において、Ｒ^４は、置換Ｃ_４～１０ヘテロシクロアルキルアルキルであり得る。

亜属（１Ａ）の化合物において、Ｒ^６は、式（２）の部分であり得る。

亜属（１Ａ）の化合物において、Ｒ^６は、式（３）の部分であり得る。

亜属（１Ａ）の化合物において、Ｒ^６は、式（４）の部分であり得る。

亜属（１Ａ）の化合物において、Ｒ^６は、式（５）の部分であり得る。

式（１）の化合物は、亜属（１Ｂ）の化合物

または薬学的に許容できるその塩であり得る［式中、
各Ｒ^１は、独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択することができ、または各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ^２は、単結合であり得、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり得、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_５～１０アリールアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_４～１０ヘテロシクロアルキルアルキルから選択することができる］。

式（１）の化合物は、亜属（１Ｂ）の化合物

または薬学的に許容できるその塩であり得る［式中、
各Ｒ^１は、独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択することができ、または各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ^２は、単結合であり得、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり得、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_５～１０アリールアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_４～１０ヘテロシクロアルキルアルキルから選択することができ、
Ｒ^６は、式（２）の部分、式（３）の部分、式（４）の部分、および式（５）の部分

亜属（１Ｂ）の化合物において、各Ｒ^１は、独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択することができる。

亜属（１Ｂ）の化合物において、各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成する。

亜属（１Ｂ）の化合物において、Ｒ^４は、Ｃ_１～７アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル（１個または複数のヘテロ原子は、酸素であり得る）、－ＣＨ_２－Ｃ_４～６シクロアルキル、－（ＣＨ_２）_２－Ｃ_４～６シクロアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル（１個または複数のヘテロ原子は、酸素であり得る）、および－ＣＨ_２－Ｃ_３～６置換ヘテロシクロアルキル、および－（ＣＨ_２）_２－Ｃ_３～６置換ヘテロシクロアルキルから選択することができる。

亜属（１Ｂ）の化合物において、置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキルの１個または複数のヘテロ原子は、酸素であり得、１個または複数の置換基は、独立に、Ｃ_１～３アルキルおよび＝Ｏから選択することができる。

亜属（１Ｂ）の化合物において、各Ｒ^１は、メチルであり得、または各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘキシル環またはシクロペンチル環を形成する。

亜属（１Ｂ）の化合物において、Ｒ^４は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、ベンジル、３－オキセタニル、およびメチル－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オンから選択することができる。

亜属（１Ｂ）の化合物において、
各Ｒ^１は、メチルであり得、または各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘキシル環またはシクロペンチル環を形成し、
Ｒ^２は、単結合であり得、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり得、Ｒ^４は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－フェニル（ベンジル）、３－オキセタニル、およびメチル－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オンから選択することができる。

亜属（１Ｂ）の化合物において、Ｒ^６は、式（２）の部分であり得る。

亜属（１Ｂ）の化合物において、Ｒ^６は、式（３）の部分であり得る。

亜属（１Ｂ）の化合物において、Ｒ^６は、式（４）の部分であり得る。

亜属（１Ｂ）の化合物において、Ｒ^６は、式（５）の部分であり得る。

式（１）の化合物は、亜属（１Ｃ）の化合物

または薬学的に許容できるその塩であり得る［式中、
各Ｒ^１は、独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択することができ、または各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ^２は、－（ＣＨ_２）_２－であり得、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり得、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_５～１０アリールアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_４～１０ヘテロシクロアルキルアルキルから選択することができる］。

式（１）の化合物は、亜属（１Ｃ）の化合物

または薬学的に許容できるその塩であり得る［式中、
各Ｒ^１は、独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択することができる、または各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ^２は、－（ＣＨ_２）_２－であり得、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり得、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_５～１０アリールアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_４～１０ヘテロシクロアルキルアルキルから選択することができ、
Ｒ^６は、式（２）の部分、式（３）の部分、式（４）の部分、および式（５）の部分

亜属（１Ｃ）の化合物において、各Ｒ^１は、独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択することができる。

亜属（１Ｃ）の化合物において、各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成する。

亜属（１Ｃ）の化合物において、Ｒ^４は、Ｃ_１～７アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル（１個または複数のヘテロ原子は、酸素であり得る）、－ＣＨ_２－Ｃ_４～６シクロアルキル、－（ＣＨ_２）_２－Ｃ_４～６シクロアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル（１個または複数のヘテロ原子は、酸素であり得る）、－ＣＨ_２－Ｃ_３～６置換ヘテロシクロアルキル、および－（ＣＨ_２）_２－Ｃ_３～６置換ヘテロシクロアルキルから選択することができる。

亜属（１Ｃ）の化合物において、置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキルの１個または複数のヘテロ原子は、酸素であり得、１個または複数の置換基は、独立に、Ｃ_１～３アルキルおよび＝Ｏから選択することができる。

亜属（１Ｃ）の化合物において、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキルであり得る。

亜属（１Ｃ）の化合物において、
各Ｒ^１は、メチルであり得、
Ｒ^２は、－（ＣＨ_２）_２－であり得、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり得、Ｒ^４は、ｎ－ヘキシルおよびｎ－ヘプチルから選択することができる。

亜属（１Ｃ）の化合物において、Ｒ^６は、式（２）の部分であり得る。

亜属（１Ｃ）の化合物において、Ｒ^６は、式（３）の部分であり得る。

亜属（１Ｃ）の化合物において、Ｒ^６は、式（４）の部分であり得る。

亜属（１Ｃ）の化合物において、Ｒ^６は、式（５）の部分であり得る。

式（１）の化合物は、亜属（１Ｄ）の化合物

または薬学的に許容できるその塩であり得る［式中、
各Ｒ^１は、Ｃ_１～３アルキルから選択することができ、または各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ^２は、－ＣＨ_２－であり得、
Ｒ^３は、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４であり得、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_５～１０アリールアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_４～１０ヘテロシクロアルキルアルキルから選択することができる］。

式（１）の化合物は、亜属（１Ｄ）の化合物

または薬学的に許容できるその塩であり得る［式中、
各Ｒ^１は、Ｃ_１～３アルキルから選択することができ、または各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ^２は、－ＣＨ_２－であり得、
Ｒ^３は、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４であり得、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_５～１０アリールアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_４～１０ヘテロシクロアルキルアルキルから選択することができ、
Ｒ^６は、式（２）の部分、式（３）の部分、式（４）の部分、および式（５）の部分

亜属（１Ｄ）の化合物において、各Ｒ^１は、独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択することができる。

亜属（１Ｄ）の化合物において、各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成する。

亜属（１Ｄ）の化合物において、Ｒ^４は、Ｃ_１～７アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル（１個または複数のヘテロ原子は、酸素であり得る）、－ＣＨ_２－Ｃ_４～６シクロアルキル、－（ＣＨ_２）_２－Ｃ_４～６シクロアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル（１個または複数のヘテロ原子は、酸素であり得る）、－ＣＨ_２－Ｃ_３～６置換ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）_２－Ｃ_３～６置換ヘテロシクロアルキルから選択することができる。

亜属（１Ｄ）の化合物において、置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキルの１個または複数のヘテロ原子は、酸素であり得、１個または複数の置換基は、独立に、Ｃ_１～３アルキルおよび＝Ｏから選択することができる。

亜属（１Ｄ）の化合物において、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキルであり得る。

亜属（１Ｄ）の化合物において、
各Ｒ^１は、メチルであり得、
Ｒ^２は、－ＣＨ_２－であり得、
Ｒ^３は、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４であり得、Ｒ^４は、メチルであり得る。

亜属（１Ｄ）の化合物において、Ｒ^６は、式（２）の部分であり得る。

亜属（１Ｄ）の化合物において、Ｒ^６は、式（３）の部分であり得る。

亜属（１Ｄ）の化合物において、Ｒ^６は、式（４）の部分であり得る。

亜属（１Ｄ）の化合物において、Ｒ^６は、式（５）の部分であり得る。

式（１）の化合物は、亜属（１Ｅ）の化合物

または薬学的に許容できるその塩であり得る［式中、
各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～６シクロアルキル環、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環、Ｃ_３～６シクロアルキル環、またはＣ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ^２は、単結合であり得、
Ｒ^３は、Ｃ_１～３アルキルであり得る］。

式（１）の化合物は、亜属（１Ｅ）の化合物

または薬学的に許容できるその塩であり得る［式中、
各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～６シクロアルキル環、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環、Ｃ_３～６シクロアルキル環、またはＣ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ^２は、単結合であり得、
Ｒ^３は、Ｃ_１～３アルキルであり得、
Ｒ^６は、式（２）の部分、式（３）の部分、式（４）の部分、および式（５）の部分

亜属（１Ｅ）の化合物において、各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環またはＣ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成する。

亜属（１Ｅ）の化合物において、１個または複数のヘテロ原子は、酸素であり得、１個または複数の置換基は、＝Ｏであり得る。

亜属（１Ｅ）の化合物において、
各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン環を形成し、
Ｒ^２は、単結合であり得、
Ｒ^３は、メチルであり得る。

亜属（１Ｅ）の化合物において、Ｒ^６は、式（２）の部分であり得る。

亜属（１Ｅ）の化合物において、Ｒ^６は、式（３）の部分であり得る。

亜属（１Ｅ）の化合物において、Ｒ^６は、式（４）の部分であり得る。

亜属（１Ｅ）の化合物において、Ｒ^６は、式（５）の部分であり得る。

式（１）の化合物は、亜属（１Ｆ）の化合物

または薬学的に許容できるその塩であり得る［式中、
各Ｒ^１は、独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択することができ、
Ｒ^２は、単結合およびメタンジイルから選択することができ、
Ｒ^３は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４および－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４から選択することができ、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキルおよび置換フェニルから選択することができる］。

式（１）の化合物は、亜属（１Ｆ）の化合物

または薬学的に許容できるその塩であり得る［式中、
各Ｒ^１は、独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択することができ、
Ｒ^２は、単結合およびメタンジイルから選択することができ、
Ｒ^３は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４および－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４から選択することができ、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキルおよび置換フェニルから選択することができ、
Ｒ^６は、式（２）の部分、式（３）の部分、式（４）の部分、および式（５）の部分

亜属（１Ｆ）の化合物において、Ｒ^２は、単結合であり得る。

亜属（１Ｆ）の化合物において、Ｒ^２は、メタンジイルであり得る。

亜属（１Ｆ）の化合物において、Ｒ^３は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４であり得る。

亜属（１Ｆ）の化合物において、Ｒ^２は、メタンジイルであり得、Ｒ^３は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４であり得る。

亜属（１Ｆ）の化合物において、Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり得る。

亜属（１Ｆ）の化合物において、Ｒ^２は、単結合であり得、Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり得る。

亜属（１Ｅ）の化合物において、Ｒ^２は、単結合であり得、Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり得、Ｒ^４は、Ｃ_１～３アルキルであり得る。

亜属（１Ｆ）の化合物において、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキルであり得る。

亜属（１Ｆ）の化合物において、Ｒ^４は、Ｃ_１～４アルキルであり得る。

亜属（１Ｆ）の化合物において、Ｒ^４は、置換フェニルであり得る。

亜属（１Ｆ）の化合物において、Ｒ^２は、メタンジイルであり得、Ｒ^３は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４であり得、Ｒ^４は、置換フェニルであり得る。

亜属（１Ｆ）の化合物において、１個または複数の置換基は、独立に、ハロゲン、Ｃ_１～３アルキル、およびＣ_１～３アルコキシから選択することができる。

亜属（１Ｆ）の化合物において、置換フェニルは、２，６－置換フェニルであり得る。

亜属（１Ｆ）の化合物において、置換基のそれぞれは、Ｃ_１～３アルキルおよびＣ_１～３アルコキシから選択することができる。

亜属（１Ｆ）の化合物において、置換フェニルは、２，５，６－置換フェニルであり得る。

亜属（１Ｆ）の化合物において、２および６位における置換基のそれぞれは、独立に、Ｃ_１～３アルキルおよびＣ_１～３アルコキシから選択することができ、５位における置換基は、ハロゲンであり得る。

亜属（１Ｆ）の化合物において、Ｒ^６は、式（２）の部分であり得る。

亜属（１Ｆ）の化合物において、Ｒ^６は、式（３）の部分であり得る。

亜属（１Ｆ）の化合物において、Ｒ^６は、式（４）の部分であり得る。

亜属（１Ｆ）の化合物において、Ｒ^６は、式（５）の部分であり得る。

式（１）の化合物は、亜属（１Ｇ）の化合物

または薬学的に許容できるその塩であり得る［式中、
各Ｒ^１は、独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択することができ、
Ｒ^２は、単結合であり得、
Ｒ^３は、－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ^４）_２であり得、各Ｒ^４は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^８であり得、または各Ｒ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換ヘテロシクロヘキシル環を形成する］。

式（１）の化合物は、亜属（１Ｇ）の化合物

または薬学的に許容できるその塩であり得る［式中、
各Ｒ^１は、独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択することができ、
Ｒ^２は、単結合であり得、
Ｒ^３は、－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ^４）_２であり得、各Ｒ^４は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^８であり得、または各Ｒ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換ヘテロシクロヘキシル環を形成し、
Ｒ^６は、式（２）の部分、式（３）の部分、式（４）の部分、および式（５）の部分

亜属（１Ｇ）の化合物において、各Ｒ^４は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^８であり得る。

亜属（１Ｇ）の化合物において、各Ｒ^４は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^８であり得、または各Ｒ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換ヘテロシクロヘキシル環を形成する。

亜属（１Ｇ）の化合物において、置換ヘテロシクロヘキシル環の１個または複数のヘテロ原子は、酸素であり得る。

亜属（１Ｇ）の化合物において、置換ヘテロシクロヘキシル環の１個または複数の置換基は、独立に、Ｃ_１～３アルキルおよび＝Ｏから選択することができる。

亜属（１Ｇ）の化合物において、置換ヘテロシクロアルキル環は、２，２－ジメチル－５－イル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオンであり得る。

亜属（１Ｇ）の化合物において、Ｒ^６は、式（２）の部分であり得る。

亜属（１Ｇ）の化合物において、Ｒ^６は、式（３）の部分であり得る。

亜属（１Ｇ）の化合物において、Ｒ^６は、式（４）の部分であり得る。

亜属（１Ｇ）の化合物において、Ｒ^６は、式（５）の部分であり得る。

式（１）の化合物は、亜属（１Ｈ）の化合物

または薬学的に許容できるその塩であり得る［式中、
各Ｒ^１は、独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択することができ、
Ｒ^２は、単結合およびメタンジイルから選択することができ、
Ｒ^３は、置換フェニルであり得、１個または複数の置換基は、独立に、－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４および－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４から選択することができ、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキルおよびフェニルから選択することができ、
Ｒ^６は、式（２）の部分、式（３）の部分、式（４）の部分、および式（５）の部分

亜属（１Ｈ）の化合物において、Ｒ^２は、単結合であり得る。

亜属（１Ｈ）の化合物において、Ｒ^２は、２置換フェニルであり得る。

亜属（１Ｈ）の化合物において、１個または複数の置換基は、－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４であり得る。

亜属（１Ｈ）の化合物において、１個または複数の置換基は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４であり得る。

亜属（１Ｈ）の化合物において、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキルであり得る。

亜属（１Ｈ）の化合物において、Ｒ^４は、メチル、エチル、イソ－プロピル、ピバロイル（pivalolyl）、およびフェニルから選択することができる。

亜属（１Ｈ）の化合物において、Ｒ^６は、式（２）の部分であり得る。

亜属（１Ｈ）の化合物において、Ｒ^６は、式（３）の部分であり得る。

亜属（１Ｈ）の化合物において、Ｒ^６は、式（４）の部分であり得る。

亜属（１Ｈ）の化合物において、Ｒ^６は、式（５）の部分であり得る。

式（１）の化合物は、亜属（１Ｉ）の化合物

または薬学的に許容できるその塩であり得る［式中、
各Ｒ^１は、独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択することができ、
Ｒ^２は、－Ｃ（Ｒ^８）_２－および－ＣＨ_２－Ｃ（Ｒ^８）_２－から選択することができ、各Ｒ^８は、独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択することができ、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４および－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４から選択することができ、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、置換Ｃ_１～１０アルキル、置換Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、および４（イル－メチル）－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オンから選択することができ、
Ｒ^６は、式（２）の部分、式（３）の部分、式（４）の部分、および式（５）の部分

亜属（１Ｉ）の化合物において、各Ｒ^１は、メチルであり得る。

亜属（１Ｉ）の化合物において、Ｒ^２は、－Ｃ（Ｒ^８）_２－であり得る。

亜属（１Ｉ）の化合物において、Ｒ^２は、－ＣＨ_２－Ｃ（Ｒ^８）_２－であり得る。

亜属（１Ｉ）の化合物において、各Ｒ^８は、メチルであり得る。

亜属（１Ｉ）の化合物において、各Ｒ^１は、メチルであり得、各Ｒ^８は、メチルであり得る。

亜属（１Ｉ）の化合物において、Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり得る。

亜属（１Ｉ）の化合物において、Ｒ^３は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４であり得る。

亜属（１Ｉ）の化合物において、Ｒ^６は、式（２）の部分であり得る。

亜属（１Ｉ）の化合物において、Ｒ^６は、式（３）の部分であり得る。

亜属（１Ｉ）の化合物において、Ｒ^６は、式（４）の部分であり得る。

亜属（１Ｉ）の化合物において、Ｒ^６は、式（５）の部分であり得る。

式（１）の化合物は、亜属（１Ｊ）の化合物

または薬学的に許容できるその塩であり得る［式中、
各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換Ｃ_５～６複素環式環を形成し、
Ｒ^２は、単結合であり得、
Ｒ^３は、Ｃ_１～３アルキルであり得、
Ｒ^６は、式（２）の部分、式（３）の部分、式（４）の部分、および式（５）の部分

亜属（１Ｊ）の化合物において、置換Ｃ_５～６複素環式環の１個または複数のヘテロ原子は、酸素であり得る、１個または複数の置換基は、独立に、Ｃ_１～３アルキルおよび＝Ｏから選択することができる。

亜属（１Ｊ）の化合物において、各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン環を形成する。

亜属（１Ｊ）の化合物において、
各Ｒ^１は、独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択することができ、
Ｒ^２は、Ｃ_２～４アルカンジイルから選択することができ、
Ｒ^３は、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキルであり得、１個または複数のヘテロ原子は、独立に、ＮおよびＯから選択することができ、１個または複数の置換基は、独立に、Ｃ_１～３アルキルおよび＝Ｏから選択することができる。

亜属（１Ｊ）の化合物において、Ｒ^３は、式（６）の構造

［式中、Ｒ^９は、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_４～６シクロアルキル、Ｃ_１～６ヘテロアルキル、Ｃ_４～６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_１～６アルキル、置換Ｃ_４～６シクロアルキル、置換Ｃ_１～６ヘテロアルキル、および置換Ｃ_４～６ヘテロシクロアルキルから選択することができる］
を有することができる。

亜属（１Ｊ）の化合物において、Ｒ^９は、水素およびＣ_１～６アルキル、例えばＣ_１～４アルキル、例えばメチルまたはエチルから選択することができる。

亜属（１Ｊ）の化合物において、Ｒ^６は、式（２）の部分であり得る。

亜属（１Ｊ）の化合物において、Ｒ^６は、式（３）の部分であり得る。

亜属（１Ｊ）の化合物において、Ｒ^６は、式（４）の部分であり得る。

亜属（１Ｊ）の化合物において、Ｒ^６は、式（５）の部分であり得る。

式（１）の化合物は、式（１３）の構造

または薬学的に許容できるその塩を有することができる［式中、
各Ｒ^１は、独立に、水素およびＣ_１～３アルキルから選択することができ、
Ｒ^２は、単結合であり得、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり得、Ｒ^４は、Ｃ_１～４アルキルであり得、
Ｒ^７は、水素およびＣ_１～４アルキルから選択することができ、
Ｒ^８は、Ｃ_１～４アルキルであり得る］。

式（１３）の化合物において、各Ｒ^１は、独立に、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、およびイソ－プロピルから選択することができる。

式（１３）の化合物において、各Ｒ^１は、メチルであり得る。

式（１３）の化合物において、Ｒ^４は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、およびイソ－プロピルから選択することができる。

式（１３）の化合物において、Ｒ^４は、エチルであり得る。

式（１３）の化合物において、Ｒ^７は、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、およびイソ－プロピルから選択することができる。

式（１３）の化合物において、Ｒ^７は、水素であり得る。

式（１３）の化合物において、Ｒ^７は、メチルであり得る。

式（１３）の化合物において、Ｒ^８は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルから選択することができる。

式（１３）の化合物において、Ｒ^８は、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルから選択することができる。

式（１３）の化合物において、Ｒ^８は、ｔｅｒｔ－ブチルであり得る。

式（１３）の化合物において、各Ｒ^８は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、およびイソ－プロピルから選択することができる。

式（１３）の化合物は、
アセトキシメチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（６／８６）；
１－（イソブチリルオキシ）エチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（７／８７）；
（ピバロイルオキシ）メチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（８／８８）；
（イソブチリルオキシ）メチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（９／８９）；
１－アセトキシエチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０／９０）；
１－（ピバロイルオキシ）エチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（１１／９１）；
前述のいずれかの薬学的に許容できる塩、
または前述のいずれかの組合せ
から選択することができる。

式（１）の化合物は、溶媒和物、薬学的に許容できる塩、またはその組合せであり得る。

式（１）の化合物において、薬学的に許容できる塩は、塩酸塩であり得る。

式（１）の化合物において、薬学的に許容できる塩は、二塩酸塩であり得る。

式（１）の化合物は、式（１）の化合物、その水和物、または前述のいずれかの溶媒和物の薬学的に許容できる塩であり得る。

本明細書に記載される化合物は、当技術分野で公知の方法を使用して合成することができる。本明細書に記載される様々なジアザビシクロ［３．２．１］オクタン構造の合成は、従来からあるものであり、当業者に周知である（Ｔａｎｄｉｐａｒｔｈｉら、ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ２０１６／１１６７８８号、Ｌａｍｐｉｌａｓら、米国特許第７，１１２，５９２号、Ｋｉｎｇら、ＡＣＳＣｈｅｍｉｃａｌＢｉｏｌｏｇｙ２０１６；１１、８６４、およびＢｕｓｈら、ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂＰｅｒｓｐｅｃｔＭｅｄ２０１６；６：ａ０２５２４７）。硫酸エステルの形成も、当技術分野で周知である（Ｓｉｍｐｓｏｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６、１２８、１６０５、Ｌｉら、米国出願公開第２００９／００９９２５３号、Ｊａｎｄｅｌｅｉｔら、ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ２００９／０３３０５４号、Ｊａｎｄｅｌｅｉｔら、ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ２００９／０３３０７９、およびＪａｎｄｅｌｅｉｔら、ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ２０１１／１５０３８０号）。

サルフェート含有化合物の硫酸モノエステルアナログは、ヒドロキシル置換サルフェート含有化合物を、クロロ硫酸モノエステルと反応させて、対応する硫酸モノエステルアナログを提供することによって調製することができる。その方法は、サルフェート含有医薬化合物のプロドラッグを調製するのに有用となり得る。

プロドラッグは、投与後にｉｎｖｉｖｏで親薬物の活性形態に変換または代謝される、薬物の誘導体化形態である。プロドラッグは、親薬物の治療有効性を増強する方式で、薬物の薬物動態の１つまたは複数の態様を修正するために使用される。例えば、プロドラッグは、薬物の経口生体利用能を増強するためにしばしば使用される。低い経口生体利用能を示す薬物は、治療上有効となるには、頻繁な投薬、多量の投与用量を必要とする場合があり、または静脈内などの経口経路以外によって投与されることを必要とする場合がある。特に、サルフェート基を有する多くの薬物は、低い経口生体利用能を示す。

分子内環化プロドラッグ戦略は、薬物の薬物動態を修正するために使用されてきた。分子内環化放出プロドラッグ戦略は、スルホン酸官能基を含有する薬物に適用されてきた。例えば、置換ネオペンチル部分に結合した求核性ヘテロ原子をアンマスクし、その後、分子内環化を行って、スルホン酸またはスルホン酸塩形態の親薬物を作製することによって、ネオペンチル基がｉｎｖｉｖｏで除去される、置換ネオペンチルスルホン酸エステル誘導体を含むプロドラッグは、例えば、米国特許第７，９９４，２１８号および米国特許第８，１６８，６１７号に記載されている。このようなプロドラッグにおいて、求核性ヘテロ原子は、窒素または酸素であり得、窒素または酸素求核試薬は、それぞれｉｎｖｉｖｏで脱保護が可能であるアミンまたはアルコール保護基でマスクすることができる。

サルフェート含有化合物の硫酸モノエステルアナログは、サルフェート含有化合物のヒドロキシル置換アナログを、塩基性条件下でクロロ硫酸モノエステルと反応させて、対応する硫酸モノエステルアナログを提供することによって調製することができる。クロロ硫酸モノエステルは、塩化スルフリルを、所望のプロ部分を有するアルコールと反応させることによって調製することができる。ネオペンチルプロ部分を有するネオペンチルアルコールは、米国特許第７，９９４，２１８号および同第８，１６８，６１７号に記載されているものなどの標準合成方法によって調製することができる。

例えば、レレバクタムの硫酸モノエステルアナログは、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート水和物を、塩基の存在下で、所望のプロ部分を有するクロロ硫酸モノエステルと反応させて、対応するｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシアミド）ピペリジン－１－イル硫酸モノエステルを提供することによって合成することができる。次に、化合物を酸の存在下で脱保護して、レレバクタムの硫酸モノエステルアナログを提供することができる。

ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート水和物は、例えば、米国特許第８，７７２，４９０号、同第９，０３５，０６２号、および同第９，２８４，２７３号に記載されている方法を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキシアミド）ピペリジン－１－カルボキシレートを水素化することによって調製することができる。

例えば、式（７ａ）の硫酸モノエステルのレレバクタム硫酸モノエステルアナログは、式（７ｂ）の環式ヒドロキサム酸を、塩基性条件下で、式（７ｃ）のクロロスルホン酸モノエステルと反応させることによって合成することができる

［式中、
Ｒは、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、置換Ｃ_５～８ヘテロアリール、置換Ｃ_７～１０アリールアルキル、および置換Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキルから選択することができる］。

クロロ硫酸モノエステルは、クロロ硫酸ネオペンチルエステル、例えば式（８）のクロロ硫酸ネオペンチルエステルを含むことができる

［式中、
各Ｒ^１は、独立に、Ｃ_１～６アルキルから選択することができ、または各Ｒ^１およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子は、Ｃ_３～６シクロアルキル環、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ_３～６シクロアルキル環、または置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ^２は、単結合、Ｃ_１～６アルカンジイル、Ｃ_１～６ヘテロアルカンジイル、Ｃ_５～６シクロアルカンジイル、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルカンジイル、Ｃ_６アレンジイル、Ｃ_５～６ヘテロアレンジイル、置換Ｃ_１～６アルカンジイル、置換Ｃ_１～６ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ_５～６シクロアルカンジイル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルカンジイル、置換Ｃ_６アレンジイル、および置換Ｃ_５～６ヘテロアレンジイルから選択することができ、
Ｒ^３は、Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｒ^４、－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～６ヘテロアリール、置換Ｃ_５～６シクロアルキル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～６アリール、置換Ｃ_５～６ヘテロアリール、および－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ^４）_２から選択することができ、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、置換Ｃ_５～８ヘテロアリール、置換Ｃ_７～１０アリールアルキル、および置換Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキルから選択することができる］。

クロロ硫酸モノエステルは、アルコール、例えばネオペンチルアルコールを、塩化スルフリルと反応させることによって合成することができる。

その方法は、任意の適切なクロロスルホン酸エステルを、環式ヒドロキサム酸、例えば式（７ｃ）のクロロスルホン酸エステルおよび式（９）の環式ヒドロキサム酸などに結合させて、式（１０）の対応する硫酸モノエステルアナログを提供するために使用することができる

［式中、
Ｒは、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、置換Ｃ_５～８ヘテロアリール、置換Ｃ_７～１０アリールアルキル、および置換Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキルから選択することができ、
ｎは、１～６の整数であり得、
各Ａは、独立に、－（ＣＨ_２）－、－（ＣＨＲ）－、－（ＣＲ_２）－、－ＮＨ－、－ＮＲ－、Ｏ、およびＳから選択することができ、Ｒは、独立に、水素、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、置換Ｃ_５～８ヘテロアリール、置換Ｃ_７～１０アリールアルキル、および置換Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキルから選択することができ、または１つのＡは、－Ｌ－基を介して別のＡに結合することができ、Ｌは、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、および置換Ｃ_１～８ヘテロアルキルから選択することができる］。

Ｒは、本明細書に開示されるプロ部分のいずれか、例えば構造

を有するプロ部分をさらに含むことができる［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、式（１）におけるように定義される］。

レレバクタムのアミン基は、（１１）の対応するクロロスルホン酸エステルを、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、式（１２）のニトロフェノールカーボネートと反応させることによって誘導体化することができる

［式中、Ｒは、本明細書に開示される通り、式（２）～（５）の部分などのカーボネートであり得る］。

式（１）の化合物または薬学的に許容できるその塩は、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口（oral）、経口（peroral）、舌下、脳内、腟内、経皮、直腸、吸入、または局所を含めた任意の適切な投与経路によって患者に投与される医薬組成物に組み込むことができる。本開示によって提供される医薬組成物は、注射可能な製剤であり得る。本開示によって提供される医薬組成物は、注射可能な静脈内製剤であり得る。ある特定の実施形態では、本開示によって提供される医薬組成物は、経口製剤である。経口製剤は、経口剤形であり得る。

本開示によって提供される医薬組成物は、患者への適切な投与のための組成物を提供するように、治療有効量の式（１）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、適量の１種または複数の薬学的に許容できるビヒクルと一緒に含むことができる。適切な医薬ビヒクルおよび医薬組成物を調製する方法は、当技術分野において説明されている。

式（１）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、またはその医薬組成物は、静脈内注射によって投与することができる。注射に適した形態には、式（１）の化合物またはその医薬組成物の滅菌水性溶液または分散液が含まれ、それらは生理緩衝溶液で製剤化され得る。

投与の前に、式（１）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、またはその医薬組成物は、抗菌剤または抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール（thimersol）などの添加を含めた、当技術分野で認識されている任意の技術によって滅菌することができる。式（１）の化合物または薬学的に許容できるその塩は、対象への投与の前に濾過によって滅菌し、それによって、追加の滅菌剤の必要性を最小限にし、または排除することができる。式（１）の化合物の注射可能な投薬量は、約０．０１ｍＬ～約１０ｍＬ、約０．１ｍＬ～約１０ｍＬ、約０．１ｍＬ～約５ｍＬを含むことができ、ある特定の実施形態では、約１ｍＬ～約５ｍＬを含むことができる。

医薬組成物は、患者への適切な投与のための形態を提供するように、好ましくは精製形態の治療有効量の１つまたは複数の式（１）の化合物を、適量の薬学的に許容できるビヒクルと一緒に含むことができる。化合物および薬学的に許容できるビヒクルは、患者に投与される場合、好ましくは滅菌されている。化合物が静脈内投与される場合には、水が好ましいビヒクルである。特に、注射可能な溶液のための液体ビヒクルとして、生理食塩水溶液および水性ブドウ糖およびグリセロール溶液を用いることもできる。適切な医薬ビヒクルには、例えば、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどの賦形剤も含まれる。医薬組成物は、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有することもできる。さらに、助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤および着色剤を使用することができる。

化合物を含む医薬組成物は、従来の混合、溶解、造粒、浮揚、乳化、被包、捕捉または凍結乾燥過程を用いることによって製造することができる。医薬組成物は、薬学的に使用することができる調製物への化合物の加工を容易にする、１種または複数の生理的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または助剤を使用して、従来の方式で製剤化することができる。適切な製剤は、選択される投与経路に依存して決まる。

本開示によって提供される医薬組成物は、溶液剤、懸濁液剤、エマルション剤、または使用に適した任意の他の形態をとることができる。適切な医薬ビヒクルの例は、当技術分野において説明されている。

非経口投与では、式（１）の化合物を、溶液剤または懸濁液剤に組み込むことができる。非経口投与は、注射によって、例えば静脈内、関節内、髄腔内、胸膜内、腫瘍内もしくは腹腔内注射によって、または膀胱内に投与することを指す。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物は、静脈内投与することができる。

溶液剤または懸濁液剤は、以下のアジュバント：滅菌希釈剤、例えば注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセロール、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム、緩衝液、例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩、および浸透圧を調整するための薬剤、例えば塩化ナトリウムまたはブドウ糖の少なくとも１つを含むこともできる。非経口調製物は、アンプル、使い捨てシリンジ、またはガラスもしくはプラスチック製の複数回投薬用の容器に封入することができる。

化合物が酸性または塩基性である場合、化合物は、遊離酸もしくは遊離塩基、薬学的に許容できる塩、前述のいずれかの溶媒和物、または前述のいずれかの水和物として、前述の製剤のいずれかに含まれてもよい。遊離酸または塩基の活性を実質的に保持する薬学的に許容できる塩は、塩基または酸との反応によって調製することができ、対応する遊離酸または塩基の形態よりも、水性および他のプロトン性溶媒への可溶性が高い傾向がある場合がある。

本開示によって提供される医薬組成物は、患者への適切な投与のための組成物を提供するように、式（１）の化合物を、適量の１種または複数の薬学的に許容できるビヒクルと一緒に含む。適切な医薬ビヒクルの例は、当技術分野で公知である。

式（１）の化合物を含む医薬組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、浮揚、乳化、被包、捕捉または凍結乾燥過程を用いることによって製造することができる。医薬組成物は、薬学的に使用することができる製剤への式（１）の化合物またはその結晶形態および１種または複数の薬学的に許容できるビヒクルの加工を容易にする、１種または複数の生理的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または助剤を使用して、従来の方式で製剤化することができる。適切な製剤は、選択される投与経路に依存して決まる。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物またはその結晶形態を含む医薬組成物は、経口投与のために製剤化することができ、ある特定の実施形態では、持続放出経口投与のために製剤化することができる。本開示によって提供される医薬組成物は、溶液剤、懸濁液剤、エマルション剤、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体を含有するカプセル剤、散剤、持続放出製剤、坐剤、エマルション剤、エアロゾル剤、スプレー剤、懸濁液剤の形態、または患者への投与に適した任意の他の形態をとることができる。

本開示によって提供される医薬組成物は、単位剤形で製剤化することができる。単位剤形は、処置を受ける患者のための単位用量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、意図された治療効果をもたらすように計算された、所定量の少なくとも１つの式（１）の化合物を含有する。単位剤形は、単一の１日用量のためのもの、１日２回投与するためのもの、または複数の１日用量、例えば１日３回もしくはそれを超える回数の用量の１つであり得る。複数の１日用量が使用される場合、単位投薬量は、用量ごとに同じであっても異なっていてもよい。１つまたは複数の剤形は、単一の時点で、またはある時間間隔の間に、患者に投与することができる用量を含むことができる。

式（１）の化合物は、経口投与される医薬組成物に組み込むことができる。このような医薬組成物の経口投与は、腸全体にわたる式（１）の化合物の取込みおよび全身循環への流入をもたらすことができる。このような経口組成物は、医薬分野で公知の方式で調製することができ、少なくとも１つの式（１）の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容できるビヒクルを含むことができる。経口医薬組成物は、患者への投与に適した形態を提供するように、治療有効量の少なくとも１つの式（１）の化合物および適量の薬学的に許容できるビヒクルを含むことができる。

少なくとも１つの式（１）の化合物を含む医薬組成物は、即時放出、非経口投与、経口投与、または任意の他の適切な投与経路に合わせて製剤化することができる。

薬物制御送達系は、その系が特定の速度で薬物を送達し続ける限り、薬物レベルが治療的に有効な時間枠内で維持され、有効で安全な血中レベルがある期間維持されるような様式で薬物を送達するように、設計することができる。薬物制御送達は、即時放出剤形で観察される変動と比較して、ある期間にわたって薬物の実質的に一定の血中レベルをもたらすことができる。一部の薬物では、一定の血液および組織濃度が治療中ずっと維持されることが、最も望ましい処置方法である。薬物の即時放出は、血中レベルを、所望の応答を誘発するのに必要なレベルを超えてピークに達するようにする場合があり、それによって薬物が浪費されるおそれがあり、毒性副作用が引き起こされるか、または増悪するおそれがある。薬物制御送達は、最適な治療をもたらすことができ、投薬頻度を低減することができるだけでなく、副作用の重症度を低減することもできる。制御放出剤形の例として、溶解制御系、拡散制御系、イオン交換樹脂、浸透圧制御系、浸食可能なマトリックス系、ｐＨに独立な製剤、胃貯留系などが挙げられる。

本開示によって提供される経口剤形は、制御放出剤形であり得る。制御送達技術は、胃腸管の１つまたは複数の特定領域における薬物の吸収を改善することができる。

本開示によって提供される特定の医薬組成物に適した経口剤形は、式（１）の化合物の胃腸管吸収特性、式（１）の化合物の胃腸管における安定性、式（１）の化合物の薬物動態、および意図される治療プロファイルに少なくとも部分的に応じて変わり得る。適切な制御放出経口剤形は、式（１）の特定の化合物に合わせて選択することができる。例えば、胃貯留経口剤形は、上部胃腸管から主に吸収される化合物に適している場合があり、持続放出経口剤形は、下部胃腸管から主に吸収される化合物に適している場合がある。ある特定の化合物は、主に小腸から吸収される。一般に、化合物は、小腸の長さを約３～５時間で移動する。小腸によって容易に吸収されない、または容易に溶解しない化合物については、小腸での活性剤の吸収のための時間枠は、所望の治療効果をもたらすには短すぎる場合がある。

胃貯留剤形、すなわち、胃内で長期間保持されるように設計されている剤形は、上部胃腸管によって最も容易に吸収される薬物の生体利用能を増大することができる。例えば、式（１）のある特定の化合物は、結腸での吸収の制限を示すことができ、上部胃腸管から主に吸収され得る。したがって、式（１）の化合物を上部胃腸管で放出し、かつ／または上部胃腸管を介する剤形の通過を遅延させる剤形は、式（１）の化合物の経口生体利用能を増強する傾向がある。従来の剤形の胃内滞留時間は、約１～約３時間である。胃を通過した後、剤形が結腸に到達するまで、生体利用能の時間枠はおよそ３時間～５時間である。しかし、剤形が胃内で保持される場合、薬物は、小腸に到達する前に放出されることができ、より容易に吸収され得る状態の溶液で腸に入る。胃貯留剤形の別の使用は、腸の塩基性条件に不安定な薬物の生体利用能を改善することである。

本開示によって提供される医薬組成物は、経口投与されると式（１）の化合物の持続放出を提供するように適合された剤形を用いて実施され得る。持続放出経口剤形は、薬物を長期間にわたって放出するために使用することができ、薬物または薬物形態が下部胃腸管に送達されることが望ましい場合に有用である。持続放出経口剤形には、体液、例えば血漿、血液、脳脊髄液、または組織もしくは臓器における薬物の治療濃度を長期間維持する任意の経口剤形が含まれる。持続放出経口剤形には、拡散制御系、例えばリザーバーデバイスおよびマトリックスデバイス、溶解制御系、浸透圧系、ならびに浸食制御系が含まれる。持続放出経口剤形およびそれを調製する方法は、当技術分野で周知である。

持続放出経口剤形は、例えば錠剤、丸剤、または顆粒剤の形態などの、経口投与に適した任意の形態であり得る。顆粒剤は、カプセル剤に充填され、錠剤に圧縮され、または懸濁液に含まれ得る。持続放出経口剤形はさらに、例えば、酸からの保護、嚥下しやすさ、フレーバー、識別などを提供するために、外部コーティングを含むことができる。

持続放出経口剤形は、治療有効量の式（１）の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容できるビヒクルを含むことができる。ある特定の実施形態では、持続放出経口剤形は、治療有効量未満の式（１）の化合物および薬学的に有効なビヒクルを含むことができる。各剤形が治療有効量未満の式（１）の化合物を含む、複数の持続放出経口剤形は、患者における疾患を処置するための治療有効用量およびレジメンを提供するために、単回でまたは長期間にわたって投与することができる。ある特定の実施形態では、持続放出経口剤形は、２つ以上の式（１）の化合物を含む。

本開示によって提供される持続放出経口剤形は、胃腸管、例えば小腸または結腸の適切な領域から吸収される式（１）の化合物の能力を促進するように、式（１）の化合物を剤形から放出することができる。持続放出経口剤形は、少なくとも約４時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１６時間、少なくとも約２０時間、ある特定の実施形態では、少なくとも約２４時間の期間にわたって、式（１）の化合物を剤形から放出することができる。ある特定の実施形態では、持続放出経口剤形は、約０～約４時間で約０ｗｔ％～約２０ｗｔ％、約０～約８時間で約２０ｗｔ％～約５０ｗｔ％、約０～約１４時間で約５５ｗｔ％～約８５ｗｔ％、および約０～約２４時間で約８０ｗｔ％～約１００ｗｔ％に対応する送達パターンで、式（１）の化合物を剤形から放出することができ、ここでｗｔ％は、剤形における化合物の総重量パーセントを指す。持続放出経口剤形は、例えば、約０～約４時間で約０ｗｔ％～約２０ｗｔ％、約０～約８時間で約２０ｗｔ％～約５０ｗｔ％、約０～約１４時間で約５５ｗｔ％～約８５ｗｔ％、および約０～約２０時間で約８０ｗｔ％～約１００ｗｔ％に対応する送達パターンで、式（１）の化合物を剤形から放出することができる。ある特定の実施形態では、持続放出経口剤形は、約０～約２時間で約０ｗｔ％～約２０ｗｔ％、約０～約４時間で約２０ｗｔ％～約５０ｗｔ％、約０～約７時間で約５５ｗｔ％～約８５ｗｔ％、および約０～約８時間で約８０ｗｔ％～約１００ｗｔ％に対応する送達パターンで、式（１）の化合物を剤形から放出することができる。

式（１）の化合物を含む持続放出経口剤形は、患者への経口投与後に、患者の血漿、血液、脳脊髄液、または組織中、対応する薬物の濃度を経時的に提供することができる。薬物の濃度プロファイルは、対応する式（１）の化合物の用量に比例するＡＵＣを示すことができる。

使用される制御放出経口剤形の特定のタイプにかかわらず、式（１）の化合物は、患者の血漿および／または血液中、式（１）の化合物の治療濃度を長引かせるのに十分な時間にわたって、経口投与された剤形から放出され得る。経口投与後、式（１）の化合物を含む剤形は、患者の血漿および／または血液中、対応する薬物の治療有効濃度を、患者への剤形の経口投与後、少なくとも約４時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１６時間、ある特定の実施形態では、少なくとも約２０時間の連続期間、提供することができる。薬物の治療有効濃度が維持される連続期間は、同じであっても異なっていてもよい。薬物の治療有効血漿濃度が維持される連続期間は、経口投与直後またはある時間間隔の後に始まることができる。

式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物の適切な投薬量は、いくつかの十分に確立されたプロトコールのいずれか１つに従って決定することができる。例えば、マウス、ラット、イヌ、および／またはサルを使用する研究などの動物研究を使用して、医薬化合物の適切な用量を決定することができる。動物研究から得られた結果から推測して、例えばヒトなどの他の種において使用するための用量を決定することができる。

式（１）の化合物および／またはその医薬組成物は、一般に、意図される目的を達成するのに有効な量で使用することができる。細菌感染症などの疾患を処置するための使用では、式（１）の化合物および／またはその医薬組成物は、治療有効量で投与または適用することができる。

本明細書で開示される特定の障害または状態の処置において有効となる式（１）の化合物および／またはその医薬組成物の量は、その障害または状態の性質に少なくとも部分的に応じて決まり、当技術分野で公知の標準臨床技術によって決定することができる。さらに、ｉｎｖｉｔｒｏまたはｉｎｖｉｖｏアッセイを、最適な投薬量範囲を特定する一助にするために任意選択により用いることができる。投与される式（１）の化合物および／またはその医薬組成物の量は、他の因子の中でも、処置される対象、対象の体重、苦痛の重症度、投与方式および処方する医師の判断に応じて決まる。

式（１）の化合物は、ヒトに使用する前に、所望の治療活性についてｉｎｖｉｔｒｏおよびｉｎｖｉｖｏでアッセイすることができる。例えば、ｉｎｖｉｔｒｏアッセイは、特定の化合物または化合物の組合せの投与が好ましいかどうかを決定するために使用することができる。化合物は、動物モデル系を使用して、有効で安全であることを実証することもできる。

ある特定の実施形態では、治療有効用量の式（１）の化合物および／またはその医薬組成物は、実質的な毒性を引き起こすことなく、治療利益を提供する。式（１）の化合物および／またはその医薬組成物の毒性は、標準的な薬学的手順を使用して決定することができ、当業者によって容易に確認され得る。毒性作用および治療効果の用量比は、治療指数である。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物および／またはその医薬組成物は、疾患および障害の処置において、特に高い治療指数を示す。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物および／またはその医薬組成物の用量は、毒性が最小限に抑えられた有効用量を含む循環濃度の範囲内である。

式（１）の化合物、薬学的に許容できるその塩、または前述のいずれかの医薬組成物は、治療目的で患者に化合物を投与するために使用することができるキットに含まれ得る。キットは、患者への投与に適した式（１）の化合物を含む医薬組成物、およびその医薬組成物を患者に投与するための使用説明書を含むことができる。ある特定の実施形態では、患者におけるがんの処置に使用するためのキットは、式（１）の化合物または薬学的に許容できるその塩、その化合物を投与するための薬学的に許容できるビヒクル、およびその化合物を患者に投与するための使用説明書を含む。キットと共に供給される使用説明書は、印刷されていてもよく、かつ／もしくは例えば電子可読媒体、ビデオカセット、録音テープ、フラッシュメモリーデバイスとして供給されていてもよく、またはインターネットウェブサイト上に公開されていてもよく、もしくは電子通信として患者および／もしくはヘルスケア提供者に配布されてもよい。

がんの処置に有効な式（１）の化合物の量は、疾患の性質に少なくとも部分的に応じて決まり、当技術分野で公知の標準臨床技術によって決定することができる。さらに、ｉｎｖｉｔｒｏまたはｉｎｖｉｖｏアッセイを、最適な投薬範囲を特定する一助にするために用いることができる。投薬レジメンおよび投薬間隔も、当業者に公知の方法によって決定することができる。投与される式（１）の化合物の量は、他の因子の中でも、処置される対象、対象の体重、疾患の重症度、投与経路、および処方する医師の判断に応じて変わり得る。

全身投与では、治療有効用量は、最初にｉｎｖｉｔｒｏアッセイから推定することができる。初期用量は、当技術分野で公知の技術を使用して、ｉｎｖｉｖｏデータ、例えば動物モデルから推定することもできる。このような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用することができる。当業者は、動物データに基づいてヒトへの投与を最適化することができる。

式（１）の化合物の用量および適切な投薬間隔は、患者の血中の式（１）の化合物の持続的な治療有効濃度を維持し、ある特定の実施形態では最小有害濃度を超えないように、選択することができる。

ある特定の実施形態では、式（１）の化合物を含む医薬組成物は、１日１回、１日２回、ある特定の実施形態では１日２回以上の間隔で投与することができる。投薬は、単独で、または他の薬物と組み合わせて提供することができ、疾患の有効な処置に必要な限り長期間継続することができる。投薬は、ある期間にわたって、連続的または半連続的投与を使用して行うこともできる。投薬は、医薬組成物を、摂食または絶食状態の哺乳動物、例えばヒトに投与することを含む。

医薬組成物は、単一剤形もしくは複数剤形で、またはある期間にわたって連続もしくは累積用量として投与することができる。複数剤形が使用される場合、複数剤形のそれぞれに含有される式（１）の化合物の量は、同じであっても異なっていてもよい。

投与に適した１日投薬量範囲は、体重１キログラム当たり約２μｇ～約２０ｍｇの式（１）の化合物の範囲をとることができる。

投与に適した１日投薬量範囲は、体表面１平方メートル（ｍ^２）当たり約１μｇ～約５０ｍｇの式（１）の化合物の範囲をとることができる。

ある特定の実施形態では、式（１）の化合物は、対象におけるがんを処置するために、１日当たり約１ｍｇ～約２，０００ｍｇ、１日当たり約１００μｇ～約１，５００ｍｇ、１日当たり約２０μｇ～約１，０００ｍｇの量で、または任意の他の適切な１日用量で投与することができる。

ある特定の実施形態では、式（１）の化合物を含む医薬組成物は、対象におけるがんを処置するために、対象の血液または血漿中に治療有効濃度の式（１）の化合物を提供するように投与することができる。ある特定の実施形態では、対象の血液または血漿中の式（１）の化合物の治療有効濃度は、約１μｇ／ｍＬ～約６０μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約５０μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ～約２０μｇ／ｍＬであり、ある特定の実施形態では、約５μｇ／ｍＬ～約１０μｇ／ｍＬである。ある特定の実施形態では、対象の血液または血漿中の式（１）の化合物の治療有効濃度は、少なくとも約２μｇ／ｍＬ、少なくとも約５μｇ／ｍＬ、少なくとも約１０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１５μｇ／ｍＬ、少なくとも約２５μｇ／ｍＬであり、ある特定の実施形態では、少なくとも約３０μｇ／ｍＬである。ある特定の実施形態では、対象の血液または血漿中の式（１）の化合物の治療有効濃度は、ホメオスタシスに対する有害作用を含めた、許容されない有害作用を引き起こす量未満である。ある特定の実施形態では、対象の血液または血漿中の式（１）の化合物の治療有効濃度は、対象におけるホメオスタシスを回復および／または維持するのに十分な量である。

ある特定の実施形態では、式（１）の化合物を含む医薬組成物は、対象におけるがんを処置するために、例えば少なくとも約４時間、少なくとも約６時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１０時間、ある特定の実施形態では、少なくとも約１２時間などの長期間、対象の血液または血漿中に治療有効濃度の式（１）の化合物を提供するように投与することができる。

投与される式（１）の化合物の量は、処置レジメン中に変わり得る。

本開示によって提供される医薬組成物は、式（１）の化合物に加えて、１種または複数の薬学的に活性な化合物をさらに含むことができる。このような化合物は、式（１）の化合物で処置されるがんを処置するため、または式（１）の化合物で処置されるがん以外の疾患、障害もしくは状態を処置するために提供することができる。

ある特定の実施形態では、式（１）の化合物は、少なくとも１種の他の治療剤と組み合わせて使用することができる。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物は、対象におけるがんを処置するための別の化合物と一緒に、患者に投与することができる。ある特定の実施形態では、少なくとも１種の他の治療剤は、式（１）の異なる化合物であり得る。式（１）の化合物および少なくとも１種の他の治療剤は、相加的に作用することができ、および／またはある特定の実施形態では、相乗的に作用することができる。少なくとも１種の追加の治療剤は、式（１）の化合物を含む同じ医薬組成物もしくはビヒクルに含まれていてもよく、または別個の医薬組成物もしくはビヒクルに含まれていてもよい。したがって、本開示によって提供される方法は、式（１）の化合物の投与に加えて、がんまたはがんとは異なる疾患、障害もしくは状態を処置するのに有効な１種または複数の治療剤を投与するステップをさらに含む。本開示によって提供される方法は、その併用投与が、式（１）の化合物の治療有効性を阻害せず、かつ／または有害な組合せ作用をもたらさないという条件で、式（１）の化合物および１種または複数の他の治療剤の投与を含む。

ある特定の実施形態では、式（１）の化合物を含む医薬組成物は、別の治療剤の投与と同時に投与することができ、その治療剤は、式（１）の化合物を含む医薬組成物と同じ医薬組成物の一部であってもよく、または式（１）の化合物を含む医薬組成物とは異なる医薬組成物に存在してもよい。式（１）の化合物は、別の治療剤の投与の前または後に投与することができる。併用治療のある特定の実施形態では、併用治療は、例えば、特定の薬物と関連する有害な薬物作用を最小限に抑えるために、式（１）の化合物と、別の治療剤を含む組成物の投与を交互に行うことを含むことができる。式（１）の化合物が、例えば、毒性を含めた有害な薬物作用を潜在的にもたらすおそれがある別の治療剤と同時に投与される場合、その別の治療剤は、有害な薬物反応が誘発される閾値を下回る用量で投与することができる。

ある特定の実施形態では、式（１）の化合物を含む医薬組成物は、式（１）の化合物の放出、生体利用能、治療有効性、治療効力、安定性などを増強し、モジュレートし、かつ／または制御するための１種または複数の物質と共に投与することができる。例えば、式（１）の化合物の治療有効性を増強するために、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物を、１種または複数の活性剤と併用投与して、胃腸管から全身循環への式（１）の化合物の吸収もしくは拡散を増大させるか、または対象の血中での式（１）の化合物の分解を阻害することができる。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物を含む医薬組成物は、式（１）の化合物の治療有効性を増強する薬理学的効果を有する活性剤と併用投与することができる。

ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、患者におけるがんを処置するのに有効であることが公知の、または有効であると考えられる薬剤と共に投与することができる。

ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、増殖を妨害することが公知の、または妨害すると考えられる薬剤と共に投与することができる。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、有糸分裂を妨害することが公知の、または妨害すると考えられる薬剤と共に投与することができる。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、ＤＮＡ複製を妨害することが公知の、または妨害すると考えられる薬剤と共に投与することができる。ある特定の実施形態では、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物は、ＤＮＡ修復を妨害することが公知の、または妨害すると考えられる薬剤と共に投与することができる。

感染性疾患を処置または防止するための使用では、本明細書に記載される化合物もしくは組成物、またはその医薬組成物は、治療有効量で投与または適用することができる。ヒトの治療において、医師は、防止的または根治的処置に従って、処置される対象に特定の年齢、体重、疾患段階および他の因子に従って、最も適切な投薬レジメンを決定する。感染性疾患の防止または処置において有用な、本明細書で提供される製剤における活性成分の量は、疾患または状態の性質および重症度、ならびに活性成分が投与される経路と共に変わる。頻度および投薬量は、投与される特定の治療（例えば、治療剤または予防剤）、感染症の重症度、投与経路、ならびに対象の年齢、体重、応答および過去の既往歴に応じて、対象ごとに特定の因子に従っても変わる。

製剤の例示的な用量として、対象１キログラム当たりミリグラムまたはマイクログラムの量の活性化合物（例えば、１キログラム当たり１マイクログラム～１キログラム当たり５０ミリグラム、１キログラム当たり１０マイクログラム～１キログラム当たり３０ミリグラム、１キログラム当たり１００マイクログラム～１キログラム当たり１０ミリグラム、または１キログラム当たり１００マイクログラム～１キログラム当たり５ミリグラム）が挙げられる。

一部の実施形態では、治療有効投薬量は、０．００１ｎｇ／ｍＬ～５０μｇ／ｍＬ～２００μｇ／ｍＬの活性成分の血清濃度をもたらすべきである。組成物は、他の実施形態では、１日につき体重１キログラム当たり０．０００１ｍｇ～７０ｍｇの投薬量の化合物を提供するべきである。投薬単位形態は、投薬単位形態当たり０．０１ｍｇ～０．１ｍｇ、１ｍｇ～５００ｍｇ、または１，０００ｍｇ５，０００ｍｇ、および一部の実施形態では、１０ｍｇ～５００ｍｇの活性成分または必須成分の組合せを提供するように調製される。

活性成分は、１回投与することができ、または時間間隔を設けて投与される複数のより少ない用量に分割することができる。処置の正確な投薬量および期間は、処置される疾患の関数であり、公知の試験プロトコールを使用して、またはｉｎｖｉｖｏもしくはｉｎｖｉｔｒｏ試験データもしくはその後の臨床試験から推測することによって経験的に決定され得ると理解される。濃度および投薬量の値も、軽減される状態の重症度と共に変わり得ることに留意されるべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個々の必要性および組成物を投与するまたは組成物の投与を監督する専門家の判断に従って経時的に調整されるべきであり、本明細書に記載される濃度範囲は、単に例示的であり、特許請求される組成物の範囲または実施を制限することを意図されないと理解されるべきである。

ある場合には、当業者に明らかになる通り、本明細書に開示される範囲外の活性成分の投薬量を使用することが必要となる場合がある。さらに、臨床医または担当医には、対象の応答と合わせて、治療をどのようにいつ中断、調整または終了させるかが承知されることが分かっている。

全身投与では、治療有効用量は、最初にｉｎｖｉｔｒｏアッセイから推定することができる。例えば、用量は、細胞培養で決定されるＩＣ_５０（すなわち、細胞培養物の５０％に致死性の試験化合物の濃度）、細胞培養で決定されるＭＩＣ（すなわち、最小発育阻止濃度）または細胞培養で決定されるＩＣ_１００（すなわち、細胞培養物の１００％に致死性の抗微生物性スルホンアミド誘導体の濃度）を含む循環濃度範囲を達成するために、動物モデルで製剤化され得る。このような情報は、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定するために使用することができる。

初期投薬量は、当技術分野で周知の技術を使用して、ｉｎｖｉｖｏデータ（例えば、動物モデル）から推定することもできる。当業者は、動物データに基づいて、ヒトへの投与を容易に最適化することができる。

代替として、初期投薬量は、本明細書に開示される特定の化合物のＩＣ_５０、ＭＩＣおよび／またはＩ_１００を、公知の抗微生物剤のものと比較し、それに従って初期投薬量を調整することによって、公知の抗微生物剤の投与される投薬量から決定することができる。最適な投薬量は、日常的な最適化によって、これらの初期値から得ることができる。

局所投与または選択的取込みの場合、使用される化合物の局所的な有効濃度は、血漿濃度とは関係しない場合がある。当業者は、過度の実験方法を用いることなく、局所的な治療有効投薬量を最適化することができる。

理想的には、本明細書に記載される化合物の治療有効用量は、実質的な毒性を引き起こすことなく、治療利益をもたらす。化合物の毒性は、細胞培養または実験動物において標準薬学的手順を使用し、例えば、ＬＤ_５０（集団の５０％に致死性の用量）またはＬＤ_１００（集団の１００％に致死性の用量）を決定することによって決定することができる。毒性作用および治療効果の用量比は、治療指数である。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータは、対象において使用するのに毒性ではない投薬量範囲を製剤化するのに使用することができる。本明細書に記載される化合物の投薬量は、好ましくは、毒性をほとんどまたは全く伴わない有効用量を含む循環濃度の範囲内である。投薬量は、用いられる剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変わり得る。正確な製剤、投与経路および投薬量は、個々の医師によって、患者の状態を考慮して選択され得る（例えば、Ｆｉｎｇｌら、１９７５、Ｉｎ：ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈ．１、ｐ．１を参照されたい）。

治療は、感染症が検出可能な間に、または検出不可能である場合にも、間欠的に反復することができる。本明細書で提供される同製剤の投与は、反復することができ、その投与は、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２カ月、７５日、３カ月、または６カ月、分離することができる。

式（１）の化合物および／またはその医薬組成物は、一般に、意図される目的を達成するのに有効な量で使用することができる。細菌感染症などの疾患を処置するための使用では、式（１）の化合物および／またはその医薬組成物は、治療有効量で投与するか、または適用することができる。

本明細書に開示される特定の障害または状態の処置において有効な式（１）の化合物および／またはその医薬組成物の量は、その障害または状態の性質に部分的に応じて決まり、当技術分野で公知の標準臨床技術によって決定することができる。さらに、ｉｎｖｉｔｒｏまたはｉｎｖｉｖｏアッセイを、最適な投薬量範囲を特定する一助にするために任意選択により用いることができる。投与される式（１）の化合物および／またはその医薬組成物の量は、他の因子の中でも、処置される対象、対象の体重、苦痛の重症度、投与方式および処方する医師の判断に応じて決まる。

治療有効用量の式（１）の化合物および／またはその医薬組成物は、実質的な毒性を引き起こすことなく、治療利益を提供する。式（１）の化合物および／またはその医薬組成物の毒性は、標準的な薬学的手順を使用して決定することができ、当業者によって容易に確認され得る。毒性作用および治療効果の用量比は、治療指数である。式（１）の化合物および／またはその医薬組成物は、疾患および障害の処置において、特に高い治療指数を示す。式（１）の化合物および／またはその医薬組成物の用量は、毒性が最小限に抑えられた有効用量を含む循環濃度の範囲内である。

式（１）の化合物、薬学的に許容できるその塩、または前述のいずれかの医薬組成物は、治療目的で患者に化合物を投与するために使用することができるキットに含まれ得る。キットは、患者への投与に適した式（１）の化合物を含む医薬組成物、およびその医薬組成物を患者に投与するための使用説明書を含むことができる。患者における細菌感染症の処置に使用するためのキットは、式（１）の化合物または薬学的に許容できるその塩、その化合物を投与するための薬学的に許容できるビヒクル、およびその化合物を患者に投与するための使用説明書を含む。キットと共に供給される使用説明書は、印刷されていてもよく、かつ／もしくは例えば電子可読媒体、ビデオカセット、録音テープ、フラッシュメモリーデバイスとして供給されていてもよく、またはインターネットウェブサイト上に公開されていてもよく、もしくは電子通信として患者および／もしくはヘルスケア提供者に配布されてもよい。

細菌感染症の処置に有効な式（１）の化合物の量は、疾患の性質に少なくとも部分的に応じて決まり、当技術分野で公知の標準臨床技術によって決定することができる。さらに、ｉｎｖｉｔｒｏまたはｉｎｖｉｖｏアッセイを、最適な投薬範囲を特定する一助にするために用いることができる。投薬レジメンおよび投薬間隔も、当業者に公知の方法によって決定することができる。投与される式（１）の化合物の量は、他の因子の中でも、処置される対象、対象の体重、疾患の重症度、投与経路、および処方する医師の判断に応じて変わり得る。

式（１）の化合物を含む医薬組成物は、１日１回、１日２回、または１日２回以上の間隔で投与することができる。投薬は、単独で、または他の薬物と組み合わせて提供することができ、疾患の有効な処置に必要な限り長期間継続することができる。投薬は、ある期間にわたって、連続的または半連続的投与を使用して行うこともできる。投薬は、医薬組成物を、摂食または絶食状態の哺乳動物、例えばヒトに投与することを含む。

投与に適した１日投薬量範囲は、体重１キログラム当たり２μｇ～２０ｍｇの式（１）の化合物の範囲をとることができる。

式（１）の化合物は、患者における細菌感染症を処置するために、１日当たり１ｍｇ～約２，０００ｍｇ、１日当たり１００μｇ～１，５００ｍｇ、１日当たり２０μｇ～１，０００ｍｇの量で、または任意の他の適切な１日用量で投与することができる。

式（１）の化合物を含む医薬組成物は、対象における細菌感染症を処置するために、対象の血液または血漿中に治療有効濃度の式（１）の化合物を提供するように投与することができる。対象の血液または血漿中の式（１）の化合物の治療有効濃度は、１μｇ／ｍＬ～６０μｇ／ｍＬ、２μｇ／ｍＬ～５０μｇ／ｍＬ、５μｇ／ｍＬ～４０μｇ／ｍＬ、５μｇ／ｍＬ～２０μｇ／ｍＬ、または５μｇ／ｍＬ～１０μｇ／ｍＬである。対象の血液または血漿中の式（１）の化合物の治療有効濃度は、少なくとも２μｇ／ｍＬ、少なくとも５μｇ／ｍＬ、少なくとも１０μｇ／ｍＬ、少なくとも１５μｇ／ｍＬ、少なくとも２５μｇ／ｍＬ、または少なくとも３０μｇ／ｍＬである。対象の血液または血漿中の式（１）の化合物の治療有効濃度は、ホメオスタシスに対する有害作用を含めた、許容されない有害作用を引き起こす量未満である。対象の血液または血漿中の式（１）の化合物の治療有効濃度は、対象におけるホメオスタシスを回復および／または維持するのに十分な量である。

式（１）の化合物を含む医薬組成物は、対象における細菌感染症を処置するために、例えば少なくとも約４時間、少なくとも約６時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１０時間、または少なくとも約１２時間などの長期間、対象の血液または血漿中に治療有効濃度の式（１）の化合物を提供するように投与することができる。

本開示によって提供される医薬組成物は、式（１）の化合物に加えて、１種または複数の薬学的に活性な化合物をさらに含むことができる。このような化合物は、式（１）の化合物で処置される細菌感染症を処置するため、または式（１）の化合物で処置される細菌感染症以外の疾患、障害もしくは状態を処置するために提供することができる。

本明細書に記載される化合物および組成物は、対象における感染性疾患を処置するために多種多様な適用において使用することができる。本方法は、一般に、治療有効量の式（１）の化合物もしくはその医薬組成物を対象に投与するステップ、または治療有効量の式（１）の化合物および抗生物質もしくはその医薬組成物を対象に投与するステップを含む。

本開示によって提供される化合物は、β－ラクタマーゼ阻害剤のプロドラッグである。本開示によって提供される化合物および組成物は、疾患の病因がβ－ラクタマーゼの発現と関連する疾患を処置するために使用することができる。例えば、ある特定の細菌感染症は、細菌によって産生されたβ－ラクタマーゼが、β－ラクタム抗生物質のβ－ラクタム環を加水分解するので、β－ラクタマーゼ抗生物質に対して耐性がある。

本開示によって提供される化合物および組成物は、患者における細菌性疾患を処置するために使用することができる。

本開示によって提供される化合物および組成物は、細菌感染症を処置するために使用することができる。例えば、本開示によって提供される化合物および組成物は、偏性好気性細菌、偏性嫌気性細菌、通性（faculatitive）嫌気性細菌、および微好気性細菌などの細菌と関連する細菌感染症を処置するために使用することができる。

偏性好気性細菌の例として、グラム陰性球菌、例えばモラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、ナイセリア・ゴノレア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、およびＮ．メニンギティディス（ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉ）；グラム陽性桿菌、例えばコリネバクテリウム・ジェイキウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍｊｅｉｋｅｉｕｍ）；抗酸性桿菌、例えばマイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍａｖｉｕｍ）コンプレックス、Ｍ．カンサシ（ｋａｎｓａｓｉｉ）、Ｍ．レプラエ（ｌｅｐｒａｅ）、Ｍ．ツベルクローシス（Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、およびノカルジア（Ｎｏｃａｒｄｉａ）種；非発酵性の非腸内細菌科、例えばアシネトバクター・カルコアセティカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ）、エリザベトキンギア・メニンゴセプティカ（Ｅｌｉｚａｂｅｔｈｋｉｎｇｉａｍｅｎｉｎｇｏｓｅｐｔｉｃａ）（以前はフラボバクテリウム・メニンゴセプチカム（Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｍｅｎｉｎｇｏｓｅｐｔｉｃｕｍ））、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｐ．アルカリゲネス（ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）、他のシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）種、およびステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）；偏好性グラム陰性球桿菌および桿菌、例えばブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）、ボルデテラ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）、フランシセラ（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ）、およびレジオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）種；ならびにトレポネーマ科（らせん菌）、例えばレプトスピラ（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ）種が挙げられる。

偏性嫌気性細菌の例として、グラム陰性桿菌、例えばバクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｆｒａｇｉｌｉｓ）、他のバクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）種、およびフソバクテリウム種、プレボテラ（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ）種；グラム陰性球菌、例えばベイロネラ（Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ）種；グラム陽性球菌、例えばペプトコッカス・ニガー（Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｎｉｇｅｒ）、およびペプトストレプトコッカス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）種；非胞子形成性グラム陽性桿菌、例えばクロストリジウム・ボツリヌム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、Ｃ．パーフリンジェンス（ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、Ｃ．テタニ（ｔｅｔａｎｉ）、他のクロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）種；ならびに内生胞子形成グラム陽性桿菌、例えばクロストリジウム・ボツリヌム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、Ｃ．パーフリンジェンス（ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、Ｃ．テタニ（ｔｅｔａｎｉ）、および他のクロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）種が挙げられる。

通性嫌気性細菌の例として、カタラーゼ陽性のグラム陽性球菌、例えば黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）（コアグラーゼ陽性）、Ｓ．エピデルミディス（ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）（コアグラーゼ陰性）、および他のコアグラーゼ陰性ブドウ球菌；カタラーゼ陰性のグラム陽性球菌、例えば大便連鎖球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃａｌｉｓ）、Ｅ．フェシウム（ｆａｅｃｉｕｍ）、ストレプトコッカス・アガラクチア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓａｇａｌａｃｔｉａｅ）（Ｂ群ストレプトコッカス）、Ｓ．ボビス（ｂｏｖｉｓ）、Ｓ．ニューモニエ（ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｓ．ピオゲネス（ｐｙｏｇｅｎｅｓ）（Ａ群ストレプトコッカス）、ビリダンス群連鎖球菌（Ｓ．ミュータンス（ｍｕｔａｎｓ）、Ｓ．ミティス（ｍｉｔｉｓ）、Ｓ．サリバリウス（ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）、Ｓ．サンギス（ｓａｎｇｕｉｓ））、Ｓ．アンギノサス（ａｎｇｉｎｏｓｕｓ）群（Ｓ．アンギノサス（ａｎｇｉｎｏｓｕｓ）、Ｓ．ミレリ（ｍｉｌｌｅｒｉ）、Ｓ．コンステラータス（ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｕｓ））、およびゲメラ・モルビロルム（Ｇｅｍｅｌｌａｍｏｒｂｉｌｌｏｒｕｍ）；グラム陽性桿菌、例えば炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓａｎｔｈｒａｃｉｓ）、ブタ丹毒菌（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａ）、およびガードネレラ・バギナリス（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａｖａｇｉｎａｌｉｓ）（グラム不定性）；グラム陰性桿菌、例えば腸内細菌科（シトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）種、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）種、モルガネラ・モルガニー（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａｍｏｒｇａｎｉｉ）、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）種、プレジオモナス・シゲロイデス（Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ）、プロビデンシア・レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａｒｅｔｔｇｅｒｉ）、サルモネラ・チフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｔｙｐｈｉ）、他のサルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）種、セラチア・マルセセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、およびシゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）種、エルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、Ｙ．ペスチス（ｐｅｓｔｉｓ））；発酵性の非腸内細菌科、例えばエロモナス・ハイドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）、クロモバクテリウム・ビオラセウム（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｖｉｏｌａｃｅｕｍ）、およびパスツレラ・マルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｍｕｌｔｏｃｉｄａ）；偏好性グラム陰性球桿菌および桿菌、例えばアクチノバチルス・アクチノミセタムコミタンス（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ）、バルトネラ・バシリホルミス（Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａｂａｃｉｌｌｉｆｏｒｍｉｓ）、Ｂ．ヘンセラ（ｈｅｎｓｅｌａｅ）、Ｂ．クインターナ（ｑｕｉｎｔａｎａ）、エイケネラ・コローデンス（Ｅｉｋｅｎｅｌｌａｃｏｒｒｏｄｅｎｓ）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、および他のヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）種；マイコプラズマ、例えばマイコプラズマ・ニューモニエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）；ならびにトレポネーマ科（らせん菌）、例えばボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、および梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａｐａｌｌｉｄｕｍ）が挙げられる。

微好気性細菌の例として、曲線状桿菌、例えばカンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒｊｅｊｕｎｉ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ）、ビブリオ・コレラ（Ｖｉｂｒｉｏｃｈｏｌｅｒａｅ）、およびＶ．バルニフィカス（ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）；偏性細胞内寄生虫；クラミジア科、例えばクラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、クラミドフィラ・ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、およびＣ．シタッシ（ｐｓｉｔｔａｃｉ）；コクシエラ科、例えばコクシエラ・ブルネッティ（Ｃｏｘｉｅｌｌａｂｕｒｎｅｔｉｉ）；ならびにリケッチア目、例えばリケッチア・プロワゼキイ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）、Ｒ．リケッチイ（ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ）、Ｒ．チフィ（ｔｙｐｈｉ）、Ｒ．ツツガムシ（ｔｓｕｔｓｕｇａｍｕｓｈｉ）、エーリキア・シャフェンシス（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａｃｈａｆｆｅｅｎｓｉｓ）、およびアナプラズマ・ファゴサイトフィルム（Ａｎａｐｌａｓｍａｐｈａｇｏｃｙｔｏｐｈｉｌｕｍ）が挙げられる。

本開示によって提供される化合物および組成物は、細菌がβ－ラクタマーゼを産生する細菌性疾患を処置するために使用することができる。β－ラクタマーゼを産生する細菌の例として、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｃｕｓ）、腸内細菌科、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、シトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）、およびモルガネラ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ）が挙げられる。

本開示によって提供される化合物および組成物は、β－ラクタマーゼ阻害剤が、細菌感染症などの細菌性疾患の処置において有効な、細菌性疾患を処置するために使用することができる。

感染性疾患は、細菌感染症であり得る。細菌感染症は、グラム陽性菌の感染症であり得る。細菌感染症は、グラム陰性菌の感染症であり得る。グラム陰性菌の例として、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、エロモナス（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ）、バクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、バークホルデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）、シトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、フソバクテリウム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、モラクセラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、モルガネラ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ）、マイコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、パンテア（Ｐａｎｔｏｅａ）、パスツレラ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）、プレジオモナス（Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ）、ポルフィロモナス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ）、プレボテラ（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ）、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、プロビデンシア（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、スピリルム（Ｓｐｉｒｉｌｌｕｍ）、ステノトロホモナス（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ）、ストレプトバチルス（Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ）、またはエルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）が挙げられる。グラム陰性菌の例として、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉ）、エロモナス・ハイドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）、アリゾナ・ヒンシャウイ（Ａｒｉｚｏｎａｈｉｎｓｈａｗｉｉ）、バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｆｒａｇｉｌｉｓ）、ブランハメラ・カタラーリス（Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｃｅｐａｃｉａ）、シトロバクター・ダイバーサス（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒｄｉｖｅｒｓｕｓ）、シトロバクター・フロインデイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒｆｒｅｕｎｄｉｉ）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｃｌｏａｃａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）、フソバクテリウム・ヌクレアタム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｎｕｃｌｅａｔｕｍ）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ヘモフィルス・パラインフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｏｘｙｔｏｃａ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、モルガネラ・モルガニー（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａｍｏｒｇａｎｉｉ）、ナイセリア・ゴノレア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、ナイセリア・メニンギティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、パントエア・アグロメランス（Ｐａｎｔｏｅａａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ）、パスツレラ・マルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、プレジオモナス・シゲロイデス（Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ）、プレボテラ・メラニノゲニカ（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃａ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・レットゲリ（Ｐｒｏｔｅｕｓｒｅｔｔｇｅｒｉ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓｖｕｌｇａｒｉｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、シュードモナス・ディミヌタ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｄｉｍｉｎｕｔａ）、シュードモナス・フルオレッセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、シュードモナス・スツッツェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｓｔｕｔｚｅｒｉ）、サルモネラ・エンテリカ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｅｎｔｅｒｉｃａ）、サルモネラ・エンテリティディス（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）、サルモネラ・チフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｔｙｐｈｉ）、セラチア・マルセセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、スピリルム・ミヌス（Ｓｐｉｒｉｌｌｕｍｍｉｎｕｓ）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、ストレプトバチルス・モニリフォルミス（Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ）、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａｐａｌｌｉｄｕｍ）、またはエルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）が挙げられる。

抗生物質耐性の発生は、患者および臨床医が直面している問題として成長し続けている。したがって、米国食品医薬局は、公衆衛生に対して潜在的に深刻な脅威となるものとして、以下の病原体を特定している。アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）種、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）種、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｃｅｐａｃｉａ）コンプレックス、カンピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）種、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）種、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、コクシジオイデス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）種、クリプトコッカス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）種、腸内細菌科（例えば、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ））、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）種、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ）、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）コンプレックス、ナイセリア・ゴノレア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、Ｎ．メニンギティディス（ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、非結核性マイコバクテリア種、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）種、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコッカス・アガラクチア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓａｇａｌａｃｔｉａｅ）、Ｓ．ニューモニエ（ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｓ．ピオゲネス（ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、およびビブリオ・コレラ（Ｖｉｂｒｉｏｃｈｏｌｅｒａｅ）。ＦＤＡは、深刻なまたは生命を脅かす感染症の処置のための新しい抗菌および抗真菌薬物の開発を奨励することを意図された抗生物質開発インセンティブ法（ＧｅｎｅｒａｔｉｎｇＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃＩｎｃｅｎｔｉｖｅｓＮｏｗ（ＧＡＩＮ）Ａｃｔ）の目的のために、これらの生物を「認定病原体」と指定している。細菌の他のタイプを、「認定病原体」の一覧に加えることができ、または取り去ることができ、本開示によって提供される方法は、新しく加えられた任意の細菌を包含する。本開示によって提供される化合物、組成物、方法、およびキットは、これらの生物の多くによって引き起こされた疾患、感染症の処置にも同様に有用である。

本明細書に記載される化合物および組成物は、前述の細菌によって引き起こされた様々な疾患を処置または防止するために使用することができる。これらには、それに限定されるものではないが、性病、肺炎、複雑性尿路感染症、尿路感染症、複雑性腹腔内感染症および腹腔内感染症が含まれる。

本開示によって提供される方法はまた、β－ラクタマーゼを阻害するために患者に投与することができる。本開示によって提供される化合物および組成物は、任意の適切なタイプのβ－ラクタマーゼを阻害するために患者に投与することができる。β－ラクタマーゼのタイプの例として、広域β－ラクタマーゼ、例えばＴＥＭ型β－ラクタマーゼ（クラスＡ）、ＳＨＶ型β－ラクタマーゼ（クラスＡ）、ＣＴＸ－Ｍ型β－ラクタマーゼ（クラスＡ）、ＯＸＡ型β－ラクタマーゼ（クラスＤ）、ならびに他の拡張型β－ラクタマーゼ、例えばＰＥＲ、ＶＥＢ、ＧＥＳおよびＩＢＣ型β－ラクタマーゼ；阻害剤耐性β－ラクタマーゼ；ＡｍｐＣ型βラクタマーゼ（クラスＣ）；カルバペネマーゼ、例えばＩＭＰ型カルバペネマーゼ（メタロ－β－ラクタマーゼ）（クラスＢ）、ＶＩＭ（ベローナインテグロンでコードされたメタロ－β－ラクタマーゼ（クラスＢ）、ＯＸＡ（オキサシリナーゼ（oxcillinase））群β－ラクタマーゼ（クラスＤ）、ＫＰＣ（Ｋ．ニューモニエ・カルバペネマーゼ（ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅｃａｒｂａｐｅｎｅｍａｓｅ））（クラスＡ）、ＣＭＹ（クラスＣ）、ＳＭＥ、ＩＭＩ、ＮＭＣ、およびＣｃｒＡ、ならびにＮＤＭ－１（ニューデリーメタロ－β－ラクタマーゼ）（クラスＢ）が挙げられる。

β－ラクタマーゼのタイプの例として、セファロスポリナーゼ、ペニシリナーゼ、セファロスポリナーゼ、広域β－ラクタマーゼ、拡張型β－ラクタマーゼ、阻害剤耐性β－ラクタマーゼ、カルベニシリナーゼ、クロキサシリナーゼ（cloxicillinase）、オキサシリナーゼ、カルバペネマーゼ、および金属酵素が挙げられる。

β－ラクタマーゼのタイプには、クラスＡ、クラスＢ、クラスＣ、およびクラスＤのβ－ラクタマーゼが含まれる。

本開示によって提供される化合物および組成物は、経口投与することができる。

本開示によって提供される化合物は、経口投与される場合、親Ｂ－ラクタマーゼ阻害剤の経口生体利用能と比較して、β－ラクタマーゼ阻害剤の経口生体利用能を増強する。例えば、式（１）の化合物は、親化合物であるレレバクタムの、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、または少なくとも６０％の経口生体利用能（Ｆ％）を示すことができる。

本開示によって提供される医薬組成物は、式（１）の化合物に加えて、１種または複数の薬学的に活性な化合物をさらに含むことができる。このような化合物は、式（１）の化合物を用いて処置される細菌感染症を処置するか、または式（１）の化合物を用いて処置される細菌感染症以外の疾患、障害もしくは状態を処置するために提供することができる。

式（１）の化合物は、少なくとも１種の他の治療剤と組み合わせて使用することができる。式（１）の化合物は、患者における細菌感染症を処置するための別の化合物と一緒に、患者に投与することができる。少なくとも１種の他の治療剤は、式（１）の異なる化合物であり得る。式（１）の化合物および少なくとも１種の他の治療剤は、相加的または相乗的に作用することができる。少なくとも１種の追加の治療剤は、式（１）の化合物を含む同じ医薬組成物もしくはビヒクルに含まれ得るか、または別個の医薬組成物もしくはビヒクルに含まれ得る。したがって、本開示によって提供される方法は、式（１）の化合物を投与するステップに加えて、細菌感染症、または細菌感染症とは異なる疾患、障害もしくは状態を処置するのに有効な１種または複数の治療剤を投与するステップをさらに含む。本開示によって提供される方法は、併用投与が、式（１）の化合物の治療有効性を阻害せず、かつ／または有害な組合せ効果をもたらさないという条件で、式（１）の化合物および１種または複数の他の治療剤の投与を含む。

式（１）の化合物を含む医薬組成物は、別の治療剤の投与と同時に投与することができ、その治療剤は、式（１）の化合物を含む医薬組成物と同じ医薬組成物の一部であってもよく、または式（１）の化合物を含む医薬組成物とは異なる医薬組成物に存在してもよい。式（１）の化合物は、別の治療剤の投与の前または後に投与することができる。併用治療のある特定の実施形態では、併用治療は、例えば、特定の薬物と関連する有害な薬物作用を最小限に抑えるために、式（１）の化合物と、別の治療剤を含む組成物の投与を交互に行うことを含むことができる。式（１）の化合物が、例えば、毒性を含めた有害な薬物作用を潜在的にもたらすおそれがある別の治療剤と同時に投与される場合、その別の治療剤は、有害な薬物反応が誘発される閾値を下回る用量で投与することができる。

式（１）の化合物を含む医薬組成物は、式（１）の化合物の放出、生体利用能、治療有効性、治療効力、安定性などを増強し、モジュレートし、かつ／または制御するための１種または複数の物質と共に投与することができる。例えば、式（１）の化合物の治療有効性を増強するために、式（１）の化合物または式（１）の化合物を含む医薬組成物を、１種または複数の活性剤と併用投与して、胃腸管から全身循環への式（１）の化合物の吸収もしくは拡散を増大させるか、または対象の血中での式（１）の化合物の分解を阻害することができる。式（１）の化合物を含む医薬組成物は、式（１）の化合物の治療有効性を増強する薬理学的効果を有する活性剤と併用投与することができる。

式（１）の化合物は、別の治療化合物と一緒に投与することができ、ここで式（１）の化合物は、その他の治療化合物の有効性を増強する。例えば、その他の治療化合物は、抗生物質、例えばβ－ラクタム抗生物質であり得、全身的なβ－ラクタマーゼ阻害剤を提供する式（１）の化合物は、β－ラクタマーゼによるβ－ラクタム環の加水分解を阻害することによって、β－ラクタム抗生物質の有効性を増強することができる。

本開示によって提供される化合物および組成物は、抗生物質、例えばβ－ラクタム抗生物質と組み合わせて投与することができる。

抗生物質には、例えばアミノグリコシド、例えばアミカシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、およびトブラマイシン；β－ラクタム（セファロスポリン、第１世代）、例えばセファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン；β－ラクタム（セファロスポリン、第２世代）、例えばセファクロール、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル、およびセフロキシム；β－ラクタム（セファロスポリン、第３世代）、例えばセフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、およびセフトリアキソン；β－ラクタム（セファロスポリン、第６世代）、例えばセフェピム；β－ラクタム（セファロスポリン、第５世代）、例えばセフタロリン；β－ラクタム（ペニシリン）、例えばアモキシシリン、アンピシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、およびオキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧプロカイン、ピペラシリン、およびチカルシリン；β－ラクタムモノバクタム、例えばアズトレオナム；β－ラクタムカルバペネム、例えばエルタペネム、イミペネム、メロペネム、およびドリペネム；フルオロキノロン（fluoroquiniolone）、例えばシプロフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、およびオフロキサシン；マイクロライド、例えばアジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、フィダキソマイシン、ラクトビオン酸塩、グルセプチン酸塩、およびテリスロマイシン；スルホンアミド、例えばスルフイソオキサゾール、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、およびトリメトプリム；テトラサイクリン類、例えばドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、およびチゲサイクリン；ならびに他の抗生物質、例えばクリンダマイシン、クロラムフェニコール（chlorramphenicol）、コリスチン（ポリミキシン（poloymyxin）Ｅ）、ダルババシン、ダプトマイシン、ホスホマイシン、リネゾリド、メトロニダゾール、ニトロフラントイン、オリタバンシン、キヌプリスチン、ダルホプリスチン（dalfoprisin）、リファンピン、リファペンチン、テジゾリド、テラバンシン、およびバンコマイシンが含まれる。抗生物質は、セフタジジムであり得る。

抗生物質の他の例として、ペニシリン、例えばアミノペニシリン（アモキシシリンおよびアンピシリンを含む）、抗緑膿菌性ペニシリン（カルベニシリン、ピペラシリン（peperacillin）、およびチカルシリンを含む）、β－ラクタマーゼ阻害剤（アモキシシリン、アンピシリン、ピペラシリン、およびクラブラン酸塩を含む）、天然ペニシリン（ペニシリンｇベンザチン、ペニシリンｖカリウム、およびプロカインペニシリンを含む）、およびペニシリナーゼ耐性ペニシリン（オキサシリン、ジクロキサシリン、およびナフシリンを含む）；テトラサイクリン；セファロスポリン、例えばアビバクタム、タゾバクタム、セファドロキシル、デファゾリン（defazolin）、セファレキシン、およびセファゾリン；キノロン、例えばロメフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、ガチフロキサシン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、ゲミフロキサシン、デラフロキサシン（delafoxacin）、シノキサシン、ナリジクス酸、トロバフロキサシン、およびスパルフロキサシン；リンコマイシン類、例えばリンコマイシンおよびクリンダマイシン；ケトライド（detolide）（テリスロマイシンを含む）などのマイクロライド、ならびにエリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシンおよびフィダキソマイシンなどのマイクロライド；スルホンアミド、例えばスルファメトキサゾール／トリメトプリム、スルフイソオキサゾール；グリコペプチド；アミノグリコシド、例えばパロモマイシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、カナマイシン、およびネオマイシン；ならびにカルバペネム、例えばドリペネム、メロペネム、エルタペネム、およびシラスタチン／イミペネムが挙げられる。適切なβ－ラクタム抗生物質の例として、ペナム、例えばβ－ラクタマーゼ感受性ペナム、例えばベンザチンペニシリン、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン（pencillin）、およびプロカインペニシリン；β-ラクタマーゼ耐性ペナム、例えばクロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、およびテモシリン；広域ペナム、例えばアモキシシリンおよびアンピシリン；拡張型ペナム、例えばメシリナム（mecillanam）；カルボキシペニシリン、例えばカルベニシリンおよびチカルシリン、ならびにウレイドペニシリン、例えばアズロシリン、メズロシリン、およびピペラシリン（peperacillin）が挙げられる。

適切なβ－ラクタム抗生物質の例として、セファム、例えば第１世代セファム（セファゾリン、セファレキシン、セファロスポリンＣ、セファロチンを含む）；第２世代セファム、例えばセファクロール、セファマンドール（cefamoandole）、セフロキシム、セフォテタン、およびセフォキシチン；第３世代セファム、例えばセフィキシム、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム（ceflazidime）、およびセフトリアキソン；第４世代セファム、例えばセフェピム（cefipime）およびセフピロム；ならびに第５世代セファム、例えばセフタロリンが挙げられる。

適切なβ－ラクタム抗生物質の例として、カルバペネムおよびペネム、例えばビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、ファロペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム（panipernem）、ラズペネム、テビペネム、およびチエナマイシンが挙げられる。

適切なβ－ラクタム抗生物質の例として、モノバクタム、例えばアズトレオナム、チゲモナム、ノカルジシンＡ、およびタブトキシニンβ－ラクタムが挙げられる。

式（１）の化合物は、経口的に生体利用可能な抗生物質、例えば経口的に利用可能なアズトレオナムと併用投与することができる。経口投与後に、全身循環に治療有効量のアズトレオナムを提供することができるアズトレオナムの誘導体は、米国特許出願公開第２０１９／０１００５１６号に開示されており、その全体は参照により組み込まれる。

アズトレオナムの誘導体は、式（１４）の構造

を有する化合物を含む
［式中、
各Ｒ^１は、独立に、Ｃ_１～６アルキルから選択することができ、または各Ｒ^１および各Ｒ^１が結合しているジェミナル炭素原子は、Ｃ_３～６シクロアルキル環、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ_３～６シクロアルキル環もしくは置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ^２は、単結合、Ｃ_１～６アルカンジイル、Ｃ_１～６ヘテロアルカンジイル、Ｃ_５～６シクロアルカンジイル、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルカンジイル、Ｃ_６アレンジイル、Ｃ_５～６ヘテロアレンジイル、置換Ｃ_１～６アルカンジイル、置換Ｃ_１～６ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ_５～６シクロアルカンジイル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルカンジイル、置換Ｃ_６アレンジイル、および置換Ｃ_５～６ヘテロアレンジイルから選択することができ、
Ｒ^３は、Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｒ^４、－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～６ヘテロアリール、置換Ｃ_５～６シクロアルキル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～６アリール、および置換Ｃ_５～６ヘテロアリールから選択することができ、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、置換Ｃ_５～８ヘテロアリール、置換Ｃ_７～１０アリールアルキル、および置換Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキルから選択することができ、
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、Ｃ_２～６ヘテロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_１～６アルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_２～６ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択することができ、
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、Ｃ_２～６ヘテロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_１～６アルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_２～６ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択することができ、
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、Ｃ_２～６ヘテロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_１～６アルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_６～１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_２～６ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_６～１２ヘテロシクロアルキルアルキルから選択することができる］。

式（１４）の化合物において、
各Ｒ^１は、Ｃ_１～６アルキルから選択することができ、
Ｒ^４は、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ヘテロアルキル、Ｃ_５～６シクロアルキル、およびＣ_５～６ヘテロシクロアルキルから選択することができ、
Ｒ^５およびＲ^６のそれぞれは、水素であり得、
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ヘテロアルキル、および４－（イル－メチル）－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オンから選択することができる。

式（３０）の化合物において、各Ｒ^１は、Ｃ_１～３アルキルから選択することができ、Ｒ^４は、Ｃ_１～６アルキルおよびＣ_５～６シクロアルキルから選択することができ、Ｒ^５およびＲ^６のそれぞれは、水素であり得、Ｒ^７は、水素およびＣ_１～６アルキルから選択することができる。

本開示によって提供される化合物および医薬組成物は、β－ラクタマーゼ阻害剤および／またはカルバペネマーゼ阻害剤またはその医薬組成物と共に投与することができる。適切なβ－ラクタマーゼ阻害剤および／またはカルバペネマーゼ阻害剤の例として、クラブラン酸、スルバクタム、アビバクタム、タゾバクタム、レレバクタム、ナクバクタム、バボルバクタム、ＥＴＸ２５１４、ＲＧ６０６８（すなわち、ＯＰ０５６５）（Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅら、ＪＡｎｔｉＭｉｃｒｏｂＣｈｅｍｏｔｈｅｒ２０１５、７０：３０３２）およびＲＰＸ７００９（Ｈｅｃｋｅｒら、ＪＭｅｄＣｈｅｍ２０１５５８：３６８２～３６９２）が挙げられる。

式（１）の化合物は、米国特許第１０，０８５，９９９に開示されている他の経口的に生体利用可能なβ－ラクタマーゼ阻害剤、例えばアビバクタム、レレバクタム、およびナクバクタム誘導体と併用投与することができる。

本開示によって提供される化合物および組成物は、他の１種または複数の活性成分と組み合わせて使用することができる。化合物は、別の治療剤と組み合わせて、または逐次的に投与することができる。このような他の治療剤には、感染性疾患の処置、防止、または緩和について公知の治療剤が含まれる。

本明細書で提供される化合物および医薬組成物と、前述の治療剤の１種または複数および任意選択により１種または複数のさらなる薬理学的に活性な物質の任意の適切な組合せは、本開示の範囲内にあるとみなされることが理解されるべきである。一部の実施形態では、本開示によって提供される化合物および医薬組成物は、１種または複数のさらなる活性成分の前または後に投与される。

本発明の態様
本発明は、以下の態様によってさらに定義される。

態様１．式（１）の化合物

または薬学的に許容できるその塩［式中、
各Ｒ^１は、独立に、Ｃ_１～６アルキルから選択され、または各Ｒ^１およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子は、Ｃ_３～６シクロアルキル環、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ_３～６シクロアルキル環もしくは置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ^２は、単結合、Ｃ_１～６アルカンジイル、Ｃ_１～６ヘテロアルカンジイル、Ｃ_５～６シクロアルカンジイル、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルカンジイル、Ｃ_６アレンジイル、Ｃ_５～６ヘテロアレンジイル、置換Ｃ_１～６アルカンジイル、置換Ｃ_１～６ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ_５～６シクロアルカンジイル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルカンジイル、置換Ｃ_６アレンジイル、および置換Ｃ_５～６ヘテロアレンジイルから選択され、
Ｒ^３は、Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｒ^４、－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～６ヘテロアリール、置換Ｃ_５～６シクロアルキル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～６アリール、置換Ｃ_５～６ヘテロアリール、および－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ^４）_２から選択され、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、置換Ｃ_５～８ヘテロアリール、置換Ｃ_７～１０アリールアルキル、および置換Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ^６は、式（２）の部分、式（３）の部分、式（４）の部分、および式（５）の部分

から選択され、
各Ｒ^７は、独立に、水素、Ｃ_１～８アルキルから選択され、または各Ｒ^７およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子は、Ｃ_３～６シクロアルキル環、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ_３～６シクロアルキル環もしくは置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成し、
ｎは、１～４の整数であり、
Ｘは、ＯおよびＮＨから選択され、
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、置換Ｃ_５～８ヘテロアリール、置換Ｃ_７～１０アリールアルキル、および置換Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ^９は、水素およびＣ_１～６アルキルから選択され、
Ｒ^１０は、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、置換Ｃ_５～８ヘテロアリール、置換Ｃ_７～１０アリールアルキル、および置換Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ^１１は、水素およびＣ_１～６アルキルから選択され、
Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、置換Ｃ_５～８ヘテロアリール、置換Ｃ_７～１０アリールアルキル、および置換Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキルから選択される］。

態様２．各置換基が、独立に、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、＝Ｏ、－ＮＯ_２、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルキル、－ＣＯＯＲ、－ＮＲ_２、および－ＣＯＮＲ_２から選択され、各Ｒが、独立に、水素およびＣ_１～６アルキルから選択される、態様１の化合物。

態様３．各置換基が、独立に、－ＯＨ、－ＣＦ_３、－Ｏ－ＣＦ_３、－ＮＯ_２、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｒ^４、－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）から選択され、各Ｒ^４が、水素、Ｃ_１～８アルキル、およびＣ_１～８ヘテロアルキルから選択される、態様１の化合物。

態様４．各Ｒ^１が、独立に、Ｃ_１～６アルキルである、態様１～３のいずれか１つの化合物。

態様５．各Ｒ^１が、メチルである、態様１～３のいずれか１つの化合物。

態様６．各Ｒ^１が、それらが結合しているジェミナル炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～６シクロアルキル環または置換Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成する、態様１～３のいずれか１つの化合物。

態様７．各Ｒ^１が、それらが結合しているジェミナル炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成する、態様１～３のいずれか１つの化合物。

態様８．各Ｒ^１が、それらが結合しているジェミナル炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、またはシクロヘキシル環を形成する、態様１～３のいずれか１つの化合物。

態様９．各Ｒ^１が、それらが結合しているジェミナル炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環または置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成する、態様１～３のいずれか１つの化合物。

態様１０．Ｒ^２が、単結合である、態様１～９のいずれか１つの化合物。

態様１１．Ｒ^２が、単結合であり、Ｒ^３が、Ｃ_１～６アルキルである、態様１～９のいずれか１つの化合物。

態様１２．Ｒ^２が、Ｃ_１～２アルカンジイルおよび置換Ｃ_１～２アルカンジイルから選択される、態様１～９のいずれか１つの化合物。

態様１３．置換基が、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、＝Ｏ、－ＮＯ_２、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルキル、－ＣＯＯＲ、－ＮＲ_２、および－ＣＯＮＲ_２から選択され、各Ｒが、独立に、水素およびＣ_１～６アルキルから選択される、態様１２の化合物。

態様１４．置換基が、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｒ^４、－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）、および－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）から選択され、Ｒ^４が、水素およびＣ_１～６アルキルから選択される、態様１２の化合物。

態様１５．Ｒ^２が、置換Ｃ_１～２アルカンジイルであり、置換基が結合している炭素原子の立体化学が、（Ｓ）立体配置の立体化学である、態様１～９のいずれか１つの化合物。

態様１６．Ｒ^２が、置換Ｃ_１～２アルカンジイルであり、置換基が結合している炭素原子の立体化学が、（Ｒ）立体配置の立体化学である、態様１～９のいずれか１つの化合物。

態様１７．Ｒ^２が、Ｃ_５～６シクロアルカンジイル、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルカンジイル、Ｃ_６アレンジイル、およびＣ_５～６ヘテロシクロアルカンジイルから選択される、態様１～９のいずれか１つの化合物。

態様１８．Ｒ^３が、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｒ^４、および－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）から選択される、態様１～１７のいずれか１つの化合物。

態様１９．Ｒ^３が、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４である、態様１～１７のいずれか１つの化合物。

態様２０．Ｒ^４が、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～７シクロアルキル、Ｃ_５～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６アリール、Ｃ_７～９アリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～６シクロアルキル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_６アリール、およびＣ_７～９アリールアルキルから選択される、態様１～１９のいずれか１つの化合物。

態様２１．Ｒ^４が、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_７～９アリールアルキル、Ｃ_５～７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_７～９アリールアルキル、および置換Ｃ_５～７ヘテロシクロアルキルから選択される、態様１～１９のいずれか１つの化合物。

態様２２．Ｒ^４が、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_７～９アリールアルキル、およびＣ_５～７ヘテロシクロアルキルから選択される、態様１～１９のいずれか１つの化合物。

態様２３．Ｒ^４が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチルイソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－メトキシエチル、メチルベンゼン、オキセタン－３－オキシ－イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および２－ピロリジニルから選択される、態様１～１９のいずれか１つの化合物。

態様２４．
Ｒ^３が、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり、
Ｒ^４が、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～７シクロアルキル、Ｃ_５～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６アリール、Ｃ_７～９アリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～６シクロアルキル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_６アリール、およびＣ_７～９アリールアルキルから選択される、
態様１～１７のいずれか１つの化合物。

態様２５．
Ｒ^３が、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり、
Ｒ^４が、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_７～９アリールアルキル、Ｃ_５～７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_７～９アリールアルキル、および置換Ｃ_５～７ヘテロシクロアルキルから選択される、
態様１～１７のいずれか１つの化合物。

態様２６．
Ｒ^３が、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり、
Ｒ^４が、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_７～９アリールアルキル、およびＣ_５～７ヘテロシクロアルキルから選択される、
態様１～１７のいずれか１つの化合物。

態様２７．各Ｒ^１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、２個の隣接するＳ原子を含むＣ_４～６ヘテロシクロアルキル環、またはＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、ならびに少なくとも１つのヘテロ原子に隣接する炭素原子に結合している＝Ｏ置換基を含む置換Ｃ_４～６ヘテロシクロアルキル環を形成する、態様１および１０～２６のいずれか１つの化合物。

態様２８．
Ｒ^２が、単結合であり、Ｒ^３が、Ｃ_１～３アルキルであり、
各Ｒ^１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_４～６ヘテロシクロアルキル環または置換Ｃ_４～６ヘテロシクロアルキル環を形成する、
態様１の化合物。

態様２９．
Ｒ^２が、単結合であり、
Ｒ^３が、Ｃ_１～３アルキルであり、
各Ｒ^１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、２個の隣接するＳ原子を含むＣ_４～６ヘテロシクロアルキル環、またはＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、ならびにヘテロ原子に隣接している炭素原子に結合している＝Ｏ置換基を含む置換Ｃ_４～６ヘテロシクロアルキル環を形成する、
態様１の化合物。

態様３０．
Ｒ^２が、単結合であり、
Ｒ^３が、Ｃ_１～３アルキルであり、
各Ｒ^１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１，２－ジチオレート、１，２－ジタン環、チエタン－２－オン環、ジヒドロチオフェン－２（３Ｈ）－オン環、テトラヒドロ－２Ｈ－チピラン－２－オン環、オキセタン－２－オン環ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン環、またはテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン環を形成する、
態様１の化合物。

態様３１．
各Ｒ^１が、メチルであり、
Ｒ^２が、単結合、メタンジイル、エタンジイル、－ＣＨ（－ＯＨ）－、－ＣＨ（－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２ＣＨ_３）－、および１，２－ベンゼン－ジイルから選択され、
Ｒ^３が、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨＲ^４、および－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）から選択され、Ｒ^４が、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_７～９アリールアルキル、およびＣ_５～７ヘテロシクロアルキルから選択される、
態様１の化合物。

態様３２．
各Ｒ^１が、メチルであり、
Ｒ^２が、単結合、メタンジイル、エタンジイル、－ＣＨ（－ＯＨ）－、－ＣＨ（－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２ＣＨ_３）－、および１，２－ベンゼン－ジイルから選択され、
Ｒ^３が、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４から選択され、Ｒ^４が、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_７～９アリールアルキル、およびＣ_５～７ヘテロシクロアルキルから選択される、
態様１の化合物。

態様３３．
各Ｒ^１が、メチルであり、
Ｒ^２が、単結合、メタンジイル、エタンジイル、－ＣＨ（－ＯＨ）－、－ＣＨ（－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２ＣＨ_３）－、および１，２－ベンゼン－ジイルから選択され、
Ｒ^３が、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨＲ^４、および－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）から選択され、Ｒ^４が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチルイソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－メトキシエチル、メチルベンゼン、オキセタン－３－オキシ－イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および２－ピロリジニルから選択される、
態様１の化合物。

態様３４．
各Ｒ^１が、メチルであり、
Ｒ^２が、単結合、メタンジイル、エタンジイル、－ＣＨ（－ＯＨ）－、－ＣＨ（－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２ＣＨ_３）－、および１，２－ベンゼン－ジイルから選択され、
Ｒ^３が、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４から選択され、Ｒ^４が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチルイソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－メトキシエチル、メチルベンゼン、オキセタン－３－オキシ－イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および２－ピロリジニルから選択される、
態様１の化合物。

態様３５．
各Ｒ^１が、メチルであり、
Ｒ^２が、単結合であり、
Ｒ^３が、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり、Ｒ^４が、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_７～１０アルキルアレーン、およびＣ_５～１０ヘテロアルキルシクロアルキルから選択される、
態様１の化合物。

態様３６．
各Ｒ^１が、メチルであり、
Ｒ^２が、単結合であり、
Ｒ^３が、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり、Ｒ^４が、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_７～１０アルキルアレーン、およびＣ_５～１０ヘテロアルキルシクロアルキルから選択される、
態様１の化合物。

態様３７．各Ｒ^１が、独立に、Ｃ_１～６アルキルであり、または各Ｒ^１が、それらが結合しているジェミナル炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～６シクロアルキル環、置換Ｃ_３～６シクロアルキル環、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環、または置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成する、態様１の化合物。

態様３８．Ｒ^２が、独立に、単結合、Ｃ_１～２アルカンジイル、および置換Ｃ_１～２アルカンジイルから選択される、態様１の化合物。

態様３９．Ｒ^３が、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり、Ｒ^４が、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～７シクロアルキル、Ｃ_５～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６アリール、Ｃ_７～９アリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～６シクロアルキル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_６アリール、およびＣ_７～９アリールアルキルから選択される、態様１の化合物。

態様４０．
各Ｒ^１が、独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択され、または各Ｒ^１が、それらが結合しているジェミナル炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～６シクロアルキル環、置換Ｃ_３～６シクロアルキル環、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環、または置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ^２が、単結合であり、
Ｒ^３が、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり、
Ｒ^４が、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_７～９アリールアルキル、Ｃ_５～７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_７～９アリールアルキル、および置換Ｃ_５～７ヘテロシクロアルキルから選択される、
態様１の化合物。

態様４１．Ｒ^６が、式（２）の部分

である、態様１～４０のいずれか１つの化合物。

態様４２．ｎが、１および２から選択される、態様４１の化合物。

態様４３．ｎが、１である、態様４１の化合物。

態様４４．ｎが、２である、態様４１の化合物。

態様４５．各Ｒ^７およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子が、Ｃ_３～６シクロアルキル環、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ_３～６シクロアルキル環、または置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成する、態様４１～４４のいずれか１つの化合物。

態様４６．各Ｒ^７およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子が、Ｃ_３～６シクロアルキル環または置換Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成する、態様４１～４４のいずれか１つの化合物。

態様４７．各Ｒ^７が、独立に、水素およびＣ_１～８アルキルから選択される、態様４１～４４のいずれか１つの化合物。

態様４８．各Ｒ^７が、独立に、水素およびＣ_１～３アルキルから選択される、請求項４１に記載の化合物。

態様４９．各Ｒ^７が、水素である、態様４１～４４のいずれか１つの化合物。

態様５０．各Ｒ^７が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、およびイソ－プロピルから選択される、態様４１～４４のいずれか１つの化合物。

態様５１．一方のＲ^７が、水素であり、他方のＲ^７が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、およびイソ－プロピルから選択される、態様４１～４４のいずれか１つの化合物。

態様５２．Ｒ^７が結合している炭素原子が、（Ｓ）立体配置にある、態様４１～５１のいずれか１つの化合物。

態様５３．Ｒ^７が結合している炭素原子が、（Ｒ）立体配置にある、態様４１～５１のいずれか１つの化合物。

態様５４．Ｘが、ＮＨである、態様４１～５３のいずれか１つの化合物。

態様５５．Ｘが、Ｏである、態様４１～５３のいずれか１つの化合物。

態様５６．Ｒ^８が、水素、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、および置換Ｃ_７～１０アリールアルキルから選択される、態様４１～５５のいずれか１つの化合物。

態様５７．Ｒ^８が、水素、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、およびＣ_７～１０アリールアルキルから選択される、態様４１～５５のいずれか１つの化合物。

態様５８．Ｒ^８が、水素、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、およびＣ_６～８アリールから選択される、態様４１～５５のいずれか１つの化合物。

態様５９．Ｒ^８が、Ｃ_１～８アルコキシ、Ｃ_１～８シクロアルコキシ、置換Ｃ_１～８アルコキシ、および置換Ｃ_１～８シクロアルコキシから選択される、態様４１～５５のいずれか１つの化合物。

態様６０．Ｒ^８が、Ｃ_５～８アリール、置換Ｃ_５～８アリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、および置換Ｃ_５～８ヘテロアリールから選択される、態様４１～５５のいずれか１つの化合物。

態様６１．Ｒ^８が、Ｃ_５～８アリールおよび置換Ｃ_５～８アリールから選択される、態様４１～５５のいずれか１つの化合物。

態様６２．Ｒ^８が、Ｃ_１～８アルコキシである、態様４１～５５のいずれか１つの化合物。

態様６３．Ｒ^８が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－シクロプロピルシクロブチル、シクロペンチルシクロヘキシル、およびベンジルから選択される、態様４１～５５のいずれか１つの化合物。

態様６４．Ｒ^８が、水素、Ｃ_１～６アルキル、および－ＣＨ（－Ｒ^１３）－ＮＨ_２から選択され、Ｒ^１３が、Ｃ_１～６アルキル、アルコキシ、およびシクロアルコキシから選択される、態様４１～５５のいずれか１つの化合物。

態様６５．Ｒ^８が、水素およびＣ_１～６アルキルから選択される、態様４１～５５のいずれか１つの化合物。

態様６６．Ｒ^８が、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルから選択される、態様４１～５５のいずれか１つの化合物。

態様６７．Ｒ^８が、－ＣＨ（－Ｒ^１３）－ＮＨ_２であり、Ｒ^１３が、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、およびシクロアルコキシから選択される、態様４１～５５のいずれか１つの化合物。

態様６８．Ｒ^１３が結合している炭素原子が、（Ｓ）立体配置の炭素原子である、態様４１～６７のいずれか１つの化合物。

態様６９．Ｒ^１３が結合している炭素原子が、（Ｒ）立体配置の炭素原子である、態様４１～６７のいずれか１つの化合物。

態様７０．
各Ｒ^１が、Ｃ_１～６アルキルであり、
Ｒ^２が、単結合であり、
Ｒ^３が、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－であり、
Ｒ^４が、Ｃ_１～６アルキルであり、
ｎが、１であり、
各Ｒ^７が、水素およびＣ_１～６アルキルから選択され、
Ｒ^８が、Ｃ_１～６アルキルおよび－ＣＨ（－Ｒ^１３）－ＮＨ_２から選択され、Ｒ^１３が、Ｃ_１～６アルキルから選択される、
態様４１の化合物。

態様７１．Ｒ^６が、式（３）の部分

である、態様１～４０のいずれか１つの化合物。

態様７２．
各Ｒ^１が、Ｃ_１～６アルキルであり、
Ｒ^２が、単結合であり、
Ｒ^３が、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－であり、
Ｒ^４が、Ｃ_１～６アルキルである、
態様７１の化合物。

態様７３．Ｒ^６が、式（４）の部分

である、態様１～４０のいずれか１つの化合物。

態様７４．Ｒ^９が、水素、メチル、エチル、およびイソプロピルから選択される、態様７３の化合物。

態様７５．Ｒ^９が、水素である、態様７３の化合物。

態様７６．Ｒ^９が、メチル、エチル、およびイソプロピルから選択される、態様７３の化合物。

態様７７．Ｒ^１０が、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、および置換Ｃ_７～１０アリールアルキルから選択される、態様７３～７６のいずれか１つの化合物。

態様７８．Ｒ^１０が、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、およびＣ_７～１０アリールアルキルから選択される、態様７３～７６のいずれか１つの化合物。

態様７９．Ｒ^１０が、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、およびＣ_６～８アリールから選択される、態様７３～７６のいずれか１つの化合物。

態様８０．Ｒ^１０が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびベンジルから選択される、請求項７３に記載の化合物。

態様８１．Ｒ^１０が、シクロペンチル、置換シクロペンチル、シクロヘキシル、置換シクロヘキシル、ベンジル、および置換ベンジルから選択される、態様７３～７６のいずれか１つの化合物。

態様８２．Ｒ^１０が、Ｃ_１～８アルキルから選択される、態様７３～７６のいずれか１つの化合物。

態様８３．Ｒ^１０が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルから選択される、態様７３～７６のいずれか１つの化合物。

態様８４．
Ｒ^９が、水素、メチル、エチル、およびイソプロピルから選択され、
Ｒ^１０が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルから選択される、
態様７３の化合物。

態様８５．
各Ｒ^１が、Ｃ_１～６アルキルであり、
Ｒ^２が、単結合であり、
Ｒ^３が、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－であり、
Ｒ^４が、Ｃ_１～６アルキルであり、
Ｒ^９が、水素、メチル、エチル、およびイソプロピルから選択され、
Ｒ^１０が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルから選択される、
態様７３の化合物。

態様８６．Ｒ^６が、式（５）の部分

である、態様１～４０のいずれか１つの化合物。

態様８７．Ｒ^１１が、水素、メチル、エチル、およびイソプロピルから選択される、態様８６の化合物。

態様８８．Ｒ^１１が、水素である、態様８６の化合物。

態様８９．Ｒ^１１が、メチル、エチル、およびイソプロピルから選択される、態様８６の化合物。

態様９０．Ｒ^１１が結合している炭素原子が、（Ｓ）立体配置の炭素原子である、態様８６～８９のいずれか１つの化合物。

態様９１．Ｒ^１１が結合している炭素原子が、（Ｒ）立体配置の炭素原子である、態様８６～８９のいずれか１つの化合物。

態様９２．Ｒ^１２が、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、および置換Ｃ_７～１０アリールアルキルから選択される、態様８６～９１のいずれか１つの化合物。

態様９３．Ｒ^１２が、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、およびＣ_７～１０アリールアルキルから選択される、態様８６～９１のいずれか１つの化合物。

態様９４．Ｒ^１２が、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、およびＣ_６～８アリールから選択される、態様８６～９１のいずれか１つの化合物。

態様９５．Ｒ^１２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびベンジルから選択される、態様８６～９１のいずれか１つの化合物。

態様９６．Ｒ^１２が、シクロペンチル、置換シクロペンチル、シクロヘキシル、置換シクロヘキシル、ベンジル、および置換ベンジルから選択される、態様８６～９１のいずれか１つの化合物。

態様９７．Ｒ^１２が、Ｃ_１～８アルキルから選択される、態様８６～９１のいずれか１つの化合物。

態様９８．Ｒ^１２が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルから選択される、態様８６～９１のいずれか１つの化合物。

態様９９．Ｒ^１１が、水素、メチル、エチル、およびイソプロピルから選択され、Ｒ^１２が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルから選択される、態様８６の化合物。

態様１００．
各Ｒ^１が、Ｃ_１～６アルキルであり、
Ｒ^２が、単結合であり、
Ｒ^３が、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－であり、
Ｒ^４が、Ｃ_１～６アルキルであり、
Ｒ^１１が、水素、メチル、エチル、およびイソプロピルから選択され、
Ｒ^１２が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルから選択される、
態様８６の化合物。

態様１０１．Ｒ^６が、式（２）の部分である、態様１～４０のいずれか１つの化合物。

態様１０２．Ｒ^６が、式（３）の部分である、態様１～４０のいずれか１つの化合物。

態様１０３．Ｒ^６が、式（４）の部分である、態様１～４０のいずれか１つの化合物。

態様１０４．Ｒ^６が、式（５）の部分である、態様１～４０のいずれか１つの化合物。

態様１０５．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート；
（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート；
アセトキシメチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート；
１－（イソブチリルオキシ）エチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート；
（ピバロイルオキシ）メチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート；
（イソブチリルオキシ）メチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート；
１－アセトキシエチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート；
１－（ピバロイルオキシ）エチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート、
前述のいずれかの薬学的に許容できる塩、および
前述のいずれかの組合せ
から選択される、態様１の化合物。

態様１０６．式（１）の化合物

または薬学的に許容できるその塩［式中、
各Ｒ^１は、独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択され、または各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ^２は、単結合、メタン－ジイル、およびエタン－ジイルから選択され、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４および－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４から選択され、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_５～１０アリールアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_４～１０ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
Ｒ^６は、式（２）の部分、式（３）の部分、式（４）の部分、および式（５）の部分

から選択され、
各Ｒ^７は、独立に、水素およびＣ_１～６アルキルから選択され、
ｎは、１および２から選択され、
Ｘは、Ｏであり、
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１～６アルキルおよび－ＣＨ（－Ｒ^１３）－ＮＨ_２から選択され、Ｒ^１３は、Ｃ_１～６アルキル、アルコキシ、およびシクロアルコキシから選択され、
Ｒ^９は、水素およびＣ_１～６アルキルから選択され、
Ｒ^１０は、Ｃ_１～６アルキルから選択され、
Ｒ^１１は、水素およびＣ_１～６アルキルから選択され、
Ｒ^１２は、Ｃ_１～６アルキルから選択される］。

態様１０７．各Ｒ^１が、独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択される、態様１０６の化合物。

態様１０８．各Ｒ^１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成する、態様１０６の化合物。

態様１０９．Ｒ^２が、単結合である、態様１０６～１０８のいずれか１つの化合物。

態様１１０．Ｒ^２が、メタン－ジイルである、態様１０６～１０８のいずれか１つの化合物。

態様１１１．Ｒ^２が、エタン－ジイルである、態様１０６～１０８のいずれか１つの化合物。

態様１１２．Ｒ^３が、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４である、態様１０６～１１１のいずれか１つの化合物。

態様１１３．Ｒ^３が、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４である、態様１０６～１１１のいずれか１つの化合物。

態様１１４．Ｒ^４が、Ｃ_１～１０アルキルである、態様１０６～１１３のいずれか１つの化合物。

態様１１５．Ｒ^４が、Ｃ_１～１０ヘテロアルキルである、態様１０６～１１３のいずれか１つの化合物。

態様１１６．Ｒ^４が、Ｃ_５～１０アリールアルキルである、態様１０６～１１３のいずれか１つの化合物。

態様１１７．Ｒ^４が、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキルである、態様１０６～１１３のいずれか１つの化合物。

態様１１８．Ｒ^４が、置換Ｃ_４～１０ヘテロシクロアルキルアルキルである、態様１０６～１１３のいずれか１つの化合物。

態様１１９．Ｒ^６が、式（２）の部分である、態様１０６～１１８のいずれか１つの化合物。

態様１２０．Ｒ^６が、式（３）の部分である、態様１０６～１１８のいずれか１つの化合物。

態様１２１．Ｒ^６が、式（４）の部分である、態様１０６～１１８のいずれか１つの化合物。

態様１２２．Ｒ^６が、式（５）の部分である、態様１０６～１１８のいずれか１つの化合物。

態様１２３．式（１）の化合物

または薬学的に許容できるその塩［式中、
各Ｒ^１は、独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択され、または各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ^２は、単結合であり、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_５～１０アリールアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_４～１０ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
Ｒ^６は、式（２）の部分、式（３）の部分、式（４）の部分、および式（５）の部分

から選択され、
各Ｒ^７は、独立に、水素およびＣ_１～６アルキルから選択され、
ｎは、１および２から選択され、
Ｘは、Ｏであり、
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１～６アルキル、および－ＣＨ（－Ｒ^１３）－ＮＨ_２から選択され、Ｒ^１３は、Ｃ_１～６アルキル、アルコキシ、およびシクロアルコキシから選択され、
Ｒ^９は、水素およびＣ_１～６アルキルから選択され、
Ｒ^１０は、Ｃ_１～６アルキルから選択され、
Ｒ^１１は、水素およびＣ_１～６アルキルから選択され、
Ｒ^１２は、Ｃ_１～６アルキルから選択される］。

態様１２４．各Ｒ^１が、独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択される、態様１２３の化合物。

態様１２５．各Ｒ^１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成する、態様１２３の化合物。

態様１２６．Ｒ^４が、Ｃ_１～７アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル（１個または複数のヘテロ原子は、酸素である）、－ＣＨ_２－Ｃ_４～６シクロアルキル、－（ＣＨ_２）_２－Ｃ_４～６シクロアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル（１個または複数のヘテロ原子は、酸素である）、および－ＣＨ_２－Ｃ_３～６置換ヘテロシクロアルキル、および－（ＣＨ_２）_２－Ｃ_３～６置換ヘテロシクロアルキルから選択される、態様１２３～１２５のいずれか１つの化合物。

態様１２７．置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキルの１個または複数のヘテロ原子が、酸素であり、１個または複数の置換基が、独立に、Ｃ_１～３アルキルおよび＝Ｏから選択される、態様１２３の化合物。

態様１２８．各Ｒ^１が、メチルであり、または各Ｒ^１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘキシル環またはシクロペンチル環を形成する、態様１２３の化合物。

態様１２９．Ｒ^４が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、ベンジル、３－オキセタニル、およびメチル－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オンから選択される、態様１２３の化合物。

態様１３０．
各Ｒ^１が、メチルであり、または各Ｒ^１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘキシル環またはシクロペンチル環を形成し、
Ｒ^２が、単結合であり、
Ｒ^３が、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり、Ｒ^４が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－フェニル（ベンジル）、３－オキセタニル、およびメチル－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オンから選択される、
態様１２３の化合物。

態様１３１．Ｒ^６が、式（２）の部分である、態様１２３～１３１のいずれか１つの化合物。

態様１３２．Ｒ^６が、式（３）の部分である、態様１２３～１３１のいずれか１つの化合物。

態様１３３．Ｒ^６が、式（４）の部分である、態様１２３～１３１のいずれか１つの化合物。

態様１３４．Ｒ^６が、式（５）の部分である、態様１２３～１３１のいずれか１つの化合物。

態様１３５．式（１）の化合物

または薬学的に許容できるその塩［式中、
各Ｒ^１は、独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択され、または各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ^２は、－（ＣＨ_２）_２－であり、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_５～１０アリールアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ_４～１０ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
Ｒ^６は、式（２）の部分、式（３）の部分、式（４）の部分、および式（５）の部分

態様１３６．各Ｒ^１が、独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択される、態様１３５の化合物。

態様１３７．各Ｒ^１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成する、態様１３５の化合物。

態様１３８．Ｒ^４が、Ｃ_１～７アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル（１個または複数のヘテロ原子は、酸素である）、－ＣＨ_２－Ｃ_４～６シクロアルキル、－（ＣＨ_２）_２－Ｃ_４～６シクロアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル（１個または複数のヘテロ原子は、酸素である）、－ＣＨ_２－Ｃ_３～６置換ヘテロシクロアルキル、および－（ＣＨ_２）_２－Ｃ_３～６置換ヘテロシクロアルキルから選択される、態様１３５～１３７のいずれか１つの化合物。

態様１３９．置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキルの１個または複数のヘテロ原子が、酸素であり、１個または複数の置換基が、独立に、Ｃ_１～３アルキルおよび＝Ｏから選択される、態様１３５～１３８のいずれか１つの化合物。

態様１４０．Ｒ^４が、Ｃ_１～１０アルキルである、態様１３５～１３９のいずれか１つの化合物。

態様１４１．
各Ｒ^１が、メチルであり、
Ｒ^２が、－（ＣＨ_２）_２－であり、
Ｒ^３が、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり、Ｒ^４が、ｎ－ヘキシルおよびｎ－ヘプチルから選択される、
態様１３５の化合物。

態様１４２．Ｒ^６が、式（２）の部分である、態様１３５～１４１のいずれか１つの化合物。

態様１４３．Ｒ^６が、式（３）の部分である、態様１３５～１４１のいずれか１つの化合物。

態様１４４．Ｒ^６が、式（４）の部分である、態様１３５～１４１のいずれか１つの化合物。

態様１４５．Ｒ^６が、式（５）の部分である、態様１３５～１４１のいずれか１つの化合物。

態様１４６．式（１）の化合物

または薬学的に許容できるその塩［式中、
各Ｒ^１は、Ｃ_１～３アルキルから選択され、または各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ^２は、－ＣＨ_２－であり、
Ｒ^３は、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４であり、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_５～１０アリールアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_４～１０ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
Ｒ^６は、式（２）の部分、式（３）の部分、式（４）の部分、および式（５）の部分

態様１４７．各Ｒ^１が、独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択される、態様１４６の化合物。

態様１４８．各Ｒ^１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～６シクロアルキル環を形成する、態様１４６の化合物。

態様１４９．Ｒ^４が、Ｃ_１～７アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル（１個または複数のヘテロ原子は、酸素である）、－ＣＨ_２－Ｃ_４～６シクロアルキル、－（ＣＨ_２）_２－Ｃ_４～６シクロアルキル、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル（１個または複数のヘテロ原子は、酸素である）、－ＣＨ_２－Ｃ_３～６置換ヘテロシクロアルキル、および－（ＣＨ_２）_２－Ｃ_３～６置換ヘテロシクロアルキルから選択される、態様１４６～１４８のいずれか１つの化合物。

態様１５０．置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキルの１個または複数のヘテロ原子が、酸素であり、１個または複数の置換基が、独立に、Ｃ_１～３アルキルおよび＝Ｏから選択される、態様１４６～１４９のいずれか１つの化合物。

態様１５１．Ｒ^４が、Ｃ_１～１０アルキルである、態様１４６～１５０のいずれか１つの化合物。

態様１５２．
各Ｒ^１が、メチルであり、
Ｒ^２が、－ＣＨ_２－であり、
Ｒ^３が、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４であり、Ｒ^４が、メチルである、
態様１４６の化合物。

態様１５３．Ｒ^６が、式（２）の部分である、態様１４６～１５２のいずれか１つの化合物。

態様１５４．Ｒ^６が、式（３）の部分である、態様１４６～１５２のいずれか１つの化合物。

態様１５５．Ｒ^６が、式（４）の部分である、態様１４６～１５２のいずれか１つの化合物。

態様１５６．Ｒ^６が、式（５）の部分である、態様１４６～１５２のいずれか１つの化合物。

態様１５７．式（１）の化合物

または薬学的に許容できるその塩［式中、
各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～６シクロアルキル環、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環、Ｃ_３～６シクロアルキル環、またはＣ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ^２は、単結合であり、
Ｒ^３は、Ｃ_１～３アルキルであり、
Ｒ^６は、式（２）の部分、式（３）の部分、式（４）の部分、および式（５）の部分

態様１５８．各Ｒ^１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環またはＣ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成する、態様１５７の化合物。

態様１５９．１個または複数のヘテロ原子が、酸素であり、１個または複数の置換基が、＝Ｏである、態様１５７～１５８のいずれか１つの化合物。

態様１６０．
各Ｒ^１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン環を形成し、
Ｒ^２が、単結合であり、
Ｒ^３が、メチルである、
態様１５７の化合物。

態様１６１．Ｒ^６が、式（２）の部分である、態様１５７～１６０のいずれか１つの化合物。

態様１６２．Ｒ^６が、式（３）の部分である、態様１５７～１６０のいずれか１つの化合物。

態様１６３．Ｒ^６が、式（４）の部分である、態様１５７～１６０のいずれか１つの化合物。

態様１６４．Ｒ^６が、式（５）の部分である、態様１５７～１６０のいずれか１つの化合物。

態様１６５．式（１）の化合物

または薬学的に許容できるその塩［式中、
各Ｒ^１は、独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択され、
Ｒ^２は、単結合およびメタンジイルから選択され、
Ｒ^３は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４および－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４から選択され、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキルおよび置換フェニルから選択され、
Ｒ^６は、式（２）の部分、式（３）の部分、式（４）の部分、および式（５）の部分

態様１６６．Ｒ^２が、単結合である、態様１６５の化合物。

態様１６７．Ｒ^２が、メタンジイルである、態様１６５の化合物。

態様１６８．Ｒ^３が、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４である、態様１６５～１６７のいずれか１つの化合物。

態様１６９．Ｒ^２が、メタンジイルであり、Ｒ^３が、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４である、態様１６５の化合物。

態様１７０．Ｒ^３が、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４である、態様１６５の化合物。

態様１７１．Ｒ^２が、単結合であり、Ｒ^３が、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４である、態様１６５の化合物。

態様１７２．Ｒ^２が、単結合であり、Ｒ^３が、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり、Ｒ^４が、Ｃ_１～３アルキルである、態様１６５の化合物。

態様１７３．Ｒ^４が、Ｃ_１～１０アルキルである、態様１６５～１７２のいずれか１つの化合物。

態様１７４．Ｒ^４が、Ｃ_１～４アルキルである、態様１６５～１７２のいずれか１つの化合物。

態様１７５．Ｒ^４が、置換フェニルである、態様１６５～１７２のいずれか１つの化合物。

態様１７６．Ｒ^２が、メタンジイルであり、Ｒ^３が、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４であり、Ｒ^４が、置換フェニルである、態様１６５の化合物。

態様１７７．１個または複数の置換基が、独立に、ハロゲン、Ｃ_１～３アルキル、およびＣ_１～３アルコキシから選択される、態様１６５～１７６のいずれか１つの化合物。

態様１７８．置換フェニルが、２，６－置換フェニルである、態様１６５～１７７のいずれか１つの化合物。

態様１７９．置換基のそれぞれが、Ｃ_１～３アルキルおよびＣ_１～３アルコキシから選択される、態様１７８の化合物。

態様１８０．置換フェニルが、２，５，６－置換フェニルである、態様１７８の化合物。

態様１８１．２および６位における置換基のそれぞれが、独立に、Ｃ_１～３アルキルおよびＣ_１～３アルコキシから選択され、５位における置換基が、ハロゲンである、態様１６５～１８０のいずれか１つの化合物。

態様１８２．Ｒ^６が、式（２）の部分である、態様１６５～１８１のいずれか１つの化合物。

態様１８３．Ｒ^６が、式（３）の部分である、態様１６５～１８１のいずれか１つの化合物。

態様１８４．Ｒ^６が、式（４）の部分である、態様１６５～１８１のいずれか１つの化合物。

態様１８５．Ｒ^６が、式（５）の部分である、態様１６５～１８１のいずれか１つの化合物。

態様１８６．式（１）の化合物

または薬学的に許容できるその塩［式中、
各Ｒ^１は、独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択され、
Ｒ^２は、単結合であり、
Ｒ^３は、－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ^４）_２であり、各Ｒ^４は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^８であり、または各Ｒ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換ヘテロシクロヘキシル環を形成し、
Ｒ^６は、式（２）の部分、式（３）の部分、式（４）の部分、および式（５）の部分

態様１８７．各Ｒ^４が、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^８である、態様１８６の化合物。

態様１８８．各Ｒ^４が、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^８であり、または各Ｒ^４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換ヘテロシクロヘキシル環を形成する、態様１８６の化合物。

態様１８９．置換ヘテロシクロヘキシル環の１個または複数のヘテロ原子が、酸素である、態様１８８の化合物。

態様１９０．置換ヘテロシクロヘキシル環の１個または複数の置換基が、独立に、Ｃ_１～３アルキルおよび＝Ｏから選択される、態様１８８の化合物。

態様１９１．置換ヘテロシクロアルキル環が、２，２－ジメチル－５－イル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオンである、態様１８８の化合物。

態様１９２．Ｒ^６が、式（２）の部分である、態様１８６～１９１のいずれか１つの化合物。

態様１９３．Ｒ^６が、式（３）の部分である、態様１８６～１９１のいずれか１つの化合物。

態様１９４．Ｒ^６が、式（４）の部分である、態様１８６～１９１のいずれか１つの化合物。

態様１９５．Ｒ^６が、式（５）の部分である、態様１８６～１９１のいずれか１つの化合物。

態様１９６．式（１）の化合物

または薬学的に許容できるその塩［式中、
各Ｒ^１は、独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択され、
Ｒ^２は、単結合およびメタンジイルから選択され、
Ｒ^３は、置換フェニルであり、１個または複数の置換基は、独立に、－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４および－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４から選択され、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキルおよびフェニルから選択され、
Ｒ^６は、式（２）の部分、式（３）の部分、式（４）の部分、および式（５）の部分

態様１９７．Ｒ^２が、単結合である、態様１９６の化合物。

態様１９８．Ｒ^２が、メタンジイルである、態様１９６の化合物。

態様１９９．Ｒ^２が、２置換フェニルである、態様１９６の化合物。

態様２００．１個または複数の置換基が、－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４である、態様１９６～１９９のいずれか１つの化合物。

態様２０１．１個または複数の置換基が、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４である、態様１９６～１９９のいずれか１つの化合物。

態様２０２．Ｒ^４が、Ｃ_１～１０アルキルである、態様１９６～２０１のいずれか１つの化合物。

態様２０３．Ｒ^４が、メチル、エチル、イソ－プロピル、ピバロイル、およびフェニルから選択される、態様１９６～２０２のいずれか１つの化合物。

態様２０４．Ｒ^６が、式（２）の部分である、態様１９６～２０３のいずれか１つの化合物。

態様２０５．Ｒ^６が、式（３）の部分である、態様１９６～２０３のいずれか１つの化合物。

態様２０６．Ｒ^６が、式（４）の部分である、態様１９６～２０３のいずれか１つの化合物。

態様２０７．Ｒ^６が、式（５）の部分である、態様１９６～２０３のいずれか１つの化合物。

態様２０８．式（１）の化合物

または薬学的に許容できるその塩［式中、
各Ｒ^１は、独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択され、
Ｒ^２は、－Ｃ（Ｒ^８）_２－および－ＣＨ_２－Ｃ（Ｒ^８）_２－から選択され、各Ｒ^８は、独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択され、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４および－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４から選択され、Ｒ^４は、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、置換Ｃ_１～１０アルキル、置換Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、および４（イル－メチル）－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オンから選択され、
Ｒ^６は、式（２）の部分、式（３）の部分、式（４）の部分、および式（５）の部分

態様２０９．各Ｒ^１が、メチルである、態様２０８の化合物。

態様２１０．Ｒ^２が、－Ｃ（Ｒ^８）_２－である、態様２０８～２０９のいずれか１つの化合物。

態様２１１．Ｒ^２が、－ＣＨ_２－Ｃ（Ｒ^８）_２－である、態様２０８～２０９のいずれか１つの化合物。

態様２１２．各Ｒ^８が、メチルである、態様２０８～２１１のいずれか１つの化合物。

態様２１３．各Ｒ^１が、メチルであり、各Ｒ^８が、メチルである、態様２０８の化合物。

態様２１４．Ｒ^３が、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４である、態様２０８～２１３のいずれか１つの化合物。

態様２１５．Ｒ^３が、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４である、態様２０８～２１３のいずれか１つの化合物。

態様２１６．Ｒ^６が、式（２）の部分である、態様２０８～２１５のいずれか１つの化合物。

態様２１７．Ｒ^６が、式（３）の部分である、態様２０８～２１５のいずれか１つの化合物。

態様２１８．Ｒ^６が、式（４）の部分である、態様２０８～２１５のいずれか１つの化合物。

態様２１９．Ｒ^６が、式（５）の部分である、態様２０８～２１５のいずれか１つの化合物。

態様２２０．式（１）の化合物

または薬学的に許容できるその塩［式中、
各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換Ｃ_５～６複素環式環を形成し、
Ｒ^２は、単結合であり、
Ｒ^３は、Ｃ_１～３アルキルであり、
Ｒ^６は、式（２）の部分、式（３）の部分、式（４）の部分、および式（５）の部分

態様２２１．置換Ｃ_５～６複素環式環の１個または複数のヘテロ原子が、酸素であり、１個または複数の置換基が、独立に、Ｃ_１～３アルキルおよび＝Ｏから選択される、態様２２０の化合物。

態様２２２．各Ｒ^１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン環を形成する、態様２２０～２２１のいずれか１つの化合物。

態様２２３．
各Ｒ^１が、独立に、Ｃ_１～３アルキルから選択され、
Ｒ^２が、Ｃ_２～４アルカンジイルから選択され、
Ｒ^３が、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキルであり、１個または複数のヘテロ原子が、独立に、ＮおよびＯから選択され、１個または複数の置換基が、独立に、Ｃ_１～３アルキルおよび＝Ｏから選択される、
態様２２０の化合物。

態様２２４．Ｒ^４が、式（６）の構造

［式中、Ｒ^９は、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_４～６シクロアルキル、Ｃ_１～６ヘテロアルキル、Ｃ_４～６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_１～６アルキル、置換Ｃ_４～６シクロアルキル、置換Ｃ_１～６ヘテロアルキル、および置換Ｃ_４～６ヘテロシクロアルキルから選択される］
を有する、態様２２０～２２３のいずれか１つの化合物。

態様２２５．Ｒ^６が、式（２）の部分である、態様２２０～２２４のいずれか１つの化合物。

態様２２６．Ｒ^６が、式（３）の部分である、態様２２０～２２４のいずれか１つの化合物。

態様２２７．Ｒ^６が、式（４）の部分である、態様２２０～２２４のいずれか１つの化合物。

態様２２８．Ｒ^６が、式（５）の部分である、態様２２０～２２４のいずれか１つの化合物。

態様２２９．態様１～２２８のいずれか１つの化合物および薬学的に許容できるビヒクルを含む医薬組成物。

態様２３０．抗生物質をさらに含む、態様２２９の医薬組成物。

態様２３１．抗生物質が、β－ラクタム抗生物質を含む、態様２２０～２３０のいずれか１つの医薬組成物。

態様２３２．経口投薬製剤を構成する、態様２２０～２３１のいずれか１つの医薬組成物。

態様２３３．経口剤形を構成する、態様２２０～２３２のいずれか１つの医薬組成物。

態様２３４．患者における細菌感染症を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の態様１～２２８のいずれか１つの化合物または薬学的に許容できるその塩、および治療有効量のβ－ラクタム抗生物質を投与するステップを含む方法。

態様２３５．投与するステップが、経口投与することを含む、態様２３４の方法。

態様２３６．細菌感染症を引き起こす細菌が、β－ラクタマーゼ酵素を産生する、態様２３４～２３５のいずれか１つの方法。

態様２３７．細菌感染症が、グラム陰性菌感染症、グラム陽性菌感染症、嫌気性細菌感染症、好気性細菌感染症、および微好気性（mecoraerophilic）細菌感染症から選択される、態様２３４～２３６のいずれか１つの方法。

態様２３８．細菌感染症が、治療有効量のレレバクタムと併用投与される場合の治療有効量のβ－ラクタム抗生物質を用いて処置が可能である、態様２３４～２３７のいずれか１つの方法。

態様２３９．患者におけるβ－ラクタマーゼ酵素を阻害する方法であって、患者に、有効量の態様１～２２８のいずれか１つの化合物を投与するステップを含む方法。

態様２４０．投与するステップが、経口投与することを含む、態様２３９の方法。

態様２４１．投与するステップが、経口剤形を投与することを含む、態様２３９～２４０のいずれか１つの方法。

態様２４２．β－ラクタマーゼ酵素が、クラスＡのβ－ラクタマーゼ酵素、クラスＢのβ－ラクタマーゼ酵素、またはクラスＣのβ－ラクタマーゼ酵素を含む、態様２３９～２４１のいずれか１つの方法。

態様２４３．β－ラクタマーゼ酵素が、レレバクタムによって阻害される、態様２３９～２４２のいずれか１つの方法。

態様２４４．式（１３）の構造

を有する化合物または薬学的に許容できるその塩［式中、
各Ｒ^１は、独立に、水素およびＣ_１～３アルキルから選択され、
Ｒ^２は、単結合であり、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり、Ｒ^４は、Ｃ_１～４アルキルであり、
Ｒ^７は、水素およびＣ_１～４アルキルから選択され、
Ｒ^８は、Ｃ_１～４アルキルである］。

態様２４５．各Ｒ^１が、独立に、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、およびイソ－プロピルから選択される、態様２４４の化合物。

態様２４６．各Ｒ^１が、メチルである、態様２４４の化合物。

態様２４７．Ｒ^４が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、およびイソ－プロピルから選択される、態様２４４～２４６のいずれか１つの化合物。

態様２４８．Ｒ^４が、エチルである、態様２４４～２４６のいずれか１つの化合物。

態様２４９．Ｒ^７が、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、およびイソ－プロピルから選択される、態様２４４～２４８のいずれか１つの化合物。

態様２５０．Ｒ^７が、水素である、態様２４４～２４８のいずれか１つの化合物。

態様２５１．Ｒ^７が、メチルである、態様２４４～２４８のいずれか１つの化合物。

態様２５２．Ｒ^８が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルから選択される、態様２４４～２５１のいずれか１つの化合物。

態様２５３．Ｒ^８が、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルから選択される、態様２４４～２５１のいずれか１つの化合物。

態様２５４．Ｒ^８が、ｔｅｒｔ－ブチルである、態様２４４～２５１のいずれか１つの化合物。

態様２５５．Ｒ^８が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、およびイソ－プロピルから選択される、態様２４４～２５１のいずれか１つの化合物。

態様２５６．
アセトキシメチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（６／８６）；
１－（イソブチリルオキシ）エチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（７／８７）；
（ピバロイルオキシ）メチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（８／８８）；
（イソブチリルオキシ）メチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（９／８９）；
１－アセトキシエチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０／９０）；
１－（ピバロイルオキシ）エチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（１１／９１）；
から選択される、態様２４４の化合物
または前述のいずれかの薬学的に許容できる塩、
または前述のいずれかの組合せ。

態様２５７．態様２４４～２５６のいずれか１つの化合物および薬学的に許容できるビヒクルを含む医薬組成物。

態様２５８．抗生物質をさらに含む、態様２５７の医薬組成物。

態様２５９．抗生物質が、β－ラクタム抗生物質を含む、態様２５８の医薬組成物。

態様２６０．経口投薬製剤を構成する、態様２５７～２５９のいずれか１つの医薬組成物。

態様２６１．経口剤形を構成する、態様２５７～２６０のいずれか１つの医薬組成物。

態様２６２．患者における細菌感染症を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の態様２４４～２５６のいずれか１つの化合物または薬学的に許容できるその塩、および治療有効量のβ－ラクタム抗生物質を投与するステップを含む方法。

態様２６３．投与するステップが、経口投与することを含む、態様２６２の方法。

態様２６４．細菌感染症を引き起こす細菌が、β－ラクタマーゼ酵素を産生する、態様２６２～２６３のいずれか１つの方法。

態様２６５．細菌感染症が、グラム陰性菌感染症、グラム陽性菌感染症、嫌気性細菌感染症、好気性細菌感染症、および微好気性細菌感染症から選択される、態様２６２～２６４のいずれか１つの方法。

態様２６６．細菌感染症が、治療有効量のレレバクタムと併用投与される場合の治療有効量のβ－ラクタム抗生物質を用いて処置が可能である、態様２６２～２６５のいずれか１つの方法。

態様２６７．患者におけるβ－ラクタマーゼ酵素を阻害する方法であって、患者に、有効量の態様２４４～２５６のいずれか１つの化合物を投与するステップを含む方法。

態様２６８．投与するステップが、経口投与することを含む、態様２６７の方法。

態様２６９．投与するステップが、経口剤形を投与することを含む、態様２６７～２６８のいずれか１つの方法。

態様２７０．β－ラクタマーゼ酵素が、クラスＡのβ－ラクタマーゼ酵素、クラスＢのβ－ラクタマーゼ酵素、またはクラスＣのβ－ラクタマーゼ酵素を含む、態様２６２～２６６のいずれか１つの方法。

態様２７１．β－ラクタマーゼ酵素が、レレバクタムによって阻害される、態様２６４～２６６のいずれか１つの方法。

以下の実施例は、式（１）の化合物の合成、式（１）の化合物の特徴付け、および式（１）の化合物の使用を詳説する。本開示の範囲を逸脱することなく、材料および方法の両方に対して多くの修正を行うことができることが、当業者には明らかである。

（実施例１）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（１）の合成

ステップ１：（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸（１ａ）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の蒸留した塩化スルフリル（０．６１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で－７８℃に冷却した。次いで、Ｅｔ_２Ｏ（２．０ｍＬ）中のエチル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエート（２ａ）（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して１時間かけて滴下添加した。反応物を－７８℃で１時間撹拌し、混合物を室温に加温し、さらに２時間撹拌した。混合物を濾過した後、濾液を真空下で濃縮して、生成物（２０ａ）を無色の液体（１．４６ｇ、収率８７％）として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.50 (s, 2H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H),
1.31 (s, 6H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（１）の合成
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸（１ａ）（３２．０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（５０ｍＬ、３５９ｍｍｏｌ）および１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２４．４ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（２５．２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－４－ジメチルアミノピリジン（３．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、２５℃に加温し、１６時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（２×３００ｍＬ）、１０％クエン酸水溶液（２×３００ｍＬ）、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（２×２５０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、淡色の泡状物を得た。固体をエーテル（３００ｍＬ）とともに２時間撹拌し、濾過して、表題化合物（１）を固体として得た。濾液を濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１～６：４）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、さらなる生成物を得た。合わせた収量：４３．１ｇ、８３％。LC-MS: m/z = 459.2 [M+H]⁺; ¹H-NMR (300 MHz,
CDCl₃): δ 7.43-7.36
(m, 5H), 6.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 11.4
Hz, 1H), 4.01-3.93 (m, 2H), 3.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.29 (br. s, 1H),
3.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 11.1 Hz, 1H),
2.41-2.34 (m, 1H), 2.01-1.85 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.35-1.28 (m, 2H).

（実施例２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート水和物（２）の合成

窒素でパージした丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（１）（５．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（１０ｗｔ％ローディング乾燥基準；約５０％湿潤；７５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、続いてＥｔＯＨ（３０ｍＬ）、およびＴＨＦ（６０ｍＬ）を入れた。丸底フラスコに水素を充填し、反応混合物を２５℃で９０分間撹拌した。水素化フラスコおよび受け容器を－１０℃に冷却した（ドライアイス／ブライン浴）。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで、受け容器中に濾別し、パッドを３：１ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）ですすいだ。濾液に、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）、続いて蒸留したＨ_２Ｏ（８ｍＬ）を入れ、混合物を－１０℃で数分間撹拌した。混合物にヘキサン１００ｍＬを入れ、窒素の不活性雰囲気下、－１０℃で１時間撹拌した。懸濁液を濃縮し、残留物をヘキサン（５０ｍＬ）中で数分間超音波処理し、混合物を濃縮した。これをもう一度繰り返して、表題化合物（２）（３．９ｇ、９３％）を固体として得た。注記：この固体は、２５℃での長期貯蔵に対して安定であるように見えた。LC-MS: m/z = 369.1 [M+H]⁺; ¹H-NMR (300 MHz,
CDCl₃): δ 6.69 (d, J
= 8.1 Hz, 1H), 4.04-3.91 (m, 3H), 3.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.16
(d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 11.1 Hz, 1H),
2.41 (dd, J = 14.7, 6.6 Hz, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 3H), 1.76-1.65 (m,
1H), 1.44 (s, 9H), 1.40-1.31 (m, 2H); ¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO):
δ 9.70 (s, 1H), 7.87 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 3.87-3.72 (m, 3H), 3.64 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.56 (s, 1H),
2.98-2.94 (m, 1H), 2.87-2.83 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.86 (m,
1H), 1.77-1.60 (m, 4H), 1.37-1.27 (m, 11H); ¹³C-NMR (75 MHz, d₆-DMSO):
δ 168.8, 167.0, 153.9, 78.6,
58.8, 58.7, 46.8, 46.1, 31.1, 31.0, 28.1, 20.3, 18.2.

（実施例３）
エチル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（３）の合成

丸底フラスコに、１７．６ｇのエチル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエートを入れた。Ｈ_２Ｏを、アルコールをヘキサン（４×１００ｍＬ）と共蒸発させることにより除去した。エチル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエート（１６．１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の残留物を無水ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）に溶解し、０℃で１０分間撹拌した。４－メチルモルホリン（１３．５ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を混合物に滴下添加し、０℃で１０分間撹拌した。無水ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中の塩化スルフリル（１０．１ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下添加し、反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を、受け容器中に回収し、これを０℃に冷却した。次いで、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）ですすいで、表題化合物（３）をＥｔＯＡｃ中溶液として得た。これをさらに精製または濃縮することなく次のステップで使用した。収率は定量的であると推定された。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.50 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H),
1.31-1.25 (m, 9H).

（実施例４）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（４）の合成

フラスコに、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート水和物（２）（３．７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を入れ、－７８℃に冷却した。ＥｔＯＡｃ中のエチル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（約０．６７Ｍ、２９ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）の溶液を、反応温度が－５５℃を超えないような速度で反応混合物に滴下添加し、これを１５分間撹拌した。１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（４．４ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を、反応温度が－５８℃を超えないような速度で反応混合物に滴下添加し、これを１０分間撹拌した。混合物を、１分当たり２０℃を超えない速度で０℃に加温した。反応混合物を、出発物質が消費されるまで（１時間以内；反応を１９６ｎｍでのＨＰＬＣにより追跡した）０℃（氷／水浴）で撹拌した。混合物を氷冷Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～７：３）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４）（４．４ｇ、８０％）を白色の泡状物として得た。LC-MS: m/z = 577.1 [M+H]⁺; ¹H-NMR (300 MHz,
CDCl₃): δ 6.43 (d, J
= 8.7 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.21-3.93
(m, 7H), 3.29-3.26 (m, 1H), 2.92-2.83 (m, 3H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.17-2.14 (m,
1H), 1.94-1.83 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.40-1.25 (m, 11H); ¹³C-NMR
(75 MHz, CDCl₃): δ
174.1, 167.9, 167.1, 154.7, 80.4, 79.9, 62.0, 61.3, 60.1, 47.1, 46.8, 42.8,
42.6, 32.1, 31.9, 28.5, 22.1, 21.7, 20.8, 17.6, 14.1.

（実施例５）
（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（５）の合成

ステップ１：（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（５ａ）の合成

０℃のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４－ニトロフェニルクロロホルメート（３．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ピリジン（１．４ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オン（２．０３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温し、１８時間撹拌した。さらにＤＣＭを添加し、混合物をＨ_２Ｏ（１×）、０．５ＮＮａＯＨ（１×）、Ｈ_２Ｏ（２×）、およびブライン（１×）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～３：２）を使用するシリカゲル（４０ｇのカラム）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５ａ）をオフホワイトの固体（３．７ｇ）として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.7
Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 2.22 (s, 3H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃),
δ 155.1, 152.3, 151.7, 145.7,
141.5, 132.2, 125.4, 121.7, 58.1, 9.5.

ステップ２：エチル２，２－ジメチル－３－（（（（（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルカルバモイル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）プロパノエート（５ｂ）の合成

ＴＦＡ（５．８ｍＬ、７６．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（４）（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に－１０℃で添加した。反応混合物を－１０℃で３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した（所望の生成物についてm/z = 477.3 [M+H]⁺）。混合物を真空下で濃縮して、少量のＴＦＡを含有する粗表題化合物（５ｂ）を得た。化合物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。m/z = 477.3 [M+H]⁺

ステップ３：（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（５）の合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のエチル２，２－ジメチル－３－（（（（（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルカルバモイル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）プロパノエート（５ｂ）（０．８２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ_３Ｎ（２．９ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）、続いて（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（０．６１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で終夜撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～１：０）を使用するシリカゲル（４０ｇのカラム）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１００ｍｇ）を固体（泡状物）として得た。カラムからはまた、わずかに不純物を含む表題化合物（５）（１３０ｍｇ）も得た。純粋な生成物のデータm/z = 633.3 [M+H]⁺; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)
δ 6.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H),
4.84 (s, 2H), 4.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.21-3.98 (m,
7H), 3.27 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.95-2.87 (m, 3H), 2.44-2.40 (m, 1H), 2.18 (s,
3H), 2.15-2.14 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 4H), 1.40-1.24 (m, 11H); ¹³C-NMR
(75 MHz, CDCl₃) δ 174.4,
168.3, 167.3, 154.6, 140.3, 134.3, 80.8, 62.2, 61.6, 60.4, 55.2, 47.1, 43.3,
43.1, 32.0, 22.4, 22.0, 21.0, 17.8, 14.4, 9.8.

（実施例６）
アセトキシメチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（６）の合成

ステップ１：エチル２，２－ジメチル－３－（（（（（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルカルバモイル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）プロパノエート（６ａ）の合成

ＴＦＡ（５．８ｍＬ、７６．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（４）（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に－１０℃で添加した。反応混合物を－１０℃で３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した（所望の生成物についてm/z = 477.3 [M+H]⁺）。混合物を真空下で濃縮して、少量のＴＦＡを含有する粗表題化合物（６ａ）を得た。化合物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。m/z = 477.3 [M+H]⁺

ステップ２：アセトキシメチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（６）の合成

Ｅｔ_３Ｎ（２．９ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のエチル２，２－ジメチル－３－（（（（（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルカルバモイル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）プロパノエート（６ａ）（０．８２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に窒素雰囲気下で添加した。（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチルアセテート（ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２００９／１５１３９２に従って調製した）（５２７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで希釈し、水層と有機層とを分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮すると、粗残留物が残った。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～１：０）を使用するシリカゲル（４０ｇのカラム）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（３００ｍｇ）を白色の泡状物として得た。ＮＭＲおよびＬＣＭＳは、生成物が純粋であることを示したが、ＨＰＬＣは、未知の不純物の存在を示した。白色の泡状物の一部（９０ｍｇ）を、溶離液としてＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１：９～９５：５）を使用する逆相ＨＰＬＣにより再度精製して、表題化合物（６）（７０ｍｇ）を固体として得た。m/z = 593.1 [M+H]⁺; ¹H-NMR (300 MHz,
CDCl₃) δ 6.44 (d, J
= 8.1Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H),
4.21-3.97(m, 7H), 3.27 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.10-2.87 (m, 3H), 2.46-2.41 (m,
1H), 2.17-2.11 (m, 4H), 2.00-1.88 (m, 4H), 1.38-1.25 (m, 11H); ¹³C-NMR
(75 MHz, CDCl₃) δ
174.0, 169.9, 168.0, 166.9, 153.4, 80.4, 61.9, 61.2, 60.0, 46.8, 42.9, 42.9,
42.8, 32.0, 31.8, 31.5, 22.1, 21.6, 20.9, 20.7, 17.4, 14.1.

（実施例７）
１－（イソブチリルオキシ）エチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（７）の合成

ステップ１：エチル２，２－ジメチル－３－（（（（（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルカルバモイル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）プロパノエート（７ａ）の合成

ＴＦＡ（４．７ｍＬ、６０．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（４）（０．８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に－１０℃で添加した。反応混合物を－１０℃で６０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した（所望の生成物についてm/z = 477.3 [M+H]⁺）。混合物を真空下で濃縮して、少量のＴＦＡを含有する粗表題化合物（７ａ）を得た。化合物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。m/z = 477.3 [M+H]⁺

ステップ２：１－（イソブチリルオキシ）エチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（７）の合成
Ｅｔ_３Ｎ（２．３ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のエチル２，２－ジメチル－３－（（（（（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルカルバモイル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）プロパノエート（７ａ）（０．６６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に窒素雰囲気下で添加した。１－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）エチルイソブチレート（ｅｘ－ＣｈｅｍＳｃｅｎｅカタログ番号ＣＳ－Ｂ０９４２）（４９４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで希釈し、水層と有機層とを分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮すると、粗残留物が残った。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～１：０）を使用するシリカゲル（４０ｇのカラム）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（２９０ｍｇ）を白色の泡状物として得た。ＮＭＲおよびＬＣＭＳは、表題化合物（７）が純粋であることを示したが、ＨＰＬＣは、未知の不純物の存在を示した。白色の泡状物を、溶離液としてＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１：９～９５：５）を使用する逆相ＨＰＬＣにより再度精製して、生成物（２２０ｍｇ）を白色の泡状物として得た。m/z = 635.1 [M+H]⁺; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)
δ 6.82-6.76 (q, 1H), 6.45 (d, J
= 7.5 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.23-3.97
(m, 7H), 3.27 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.94-2.87 (m, 3H), 2.56-2.41 (m, 2H),
2.17-2.14 (m, 1H), 2.00-1.77 (m, 4H), 1.48 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.47-1.24 (m,
11H), 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 6H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 175.2, 174.1, 167.9, 166.9, 153.0, 90.0,
80.4, 61.9, 61.2, 60.0, 46.8, 46.7, 42.8, 42.8, 33.8, 31.8, 22.1, 21.6, 20.7,
19.8, 18.7, 18.7, 17.5, 14.1.

（実施例８）
（ピバロイルオキシ）メチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（８）の合成

ステップ１：エチル２，２－ジメチル－３－（（（（（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルカルバモイル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）プロパノエート（８ａ）の合成

ＴＦＡ（４．７ｍＬ、６０．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（４）（０．８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に－１０℃で添加した。反応混合物を－１０℃で６０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した（所望の生成物についてm/z = 477.3 [M+H]⁺）。混合物を真空下で濃縮して、少量のＴＦＡを含有する粗表題化合物（８ａ）を得た。化合物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。m/z = 477.3 [M+H]⁺。注記：過剰のＴＦＡが存在していた。

ステップ２：（ピバロイルオキシ）メチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（８）の合成
Ｅｔ_３Ｎ（２．３ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のエチル２，２－ジメチル－３－（（（（（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルカルバモイル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）プロパノエート（８ａ）（０．６６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に窒素雰囲気下で添加した。（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチルピバレート（４９４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで希釈し、水層と有機層とを分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮すると、粗残留物が残った。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～１：０）を使用するシリカゲル（４０ｇのカラム）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、不純な生成物を得た。不純な生成物を、溶離液としてＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１：９～９５：５）を使用する逆相ＨＰＬＣにより再度精製して、表題化合物（８）（１００ｍｇ）を白色の泡状物として得た。LC/MS: m/z = 635.2 [M+H]⁺; ¹H-NMR (300
MHz, CDCl₃): δ 6.43
(d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 8.7
Hz, 1H), 4.22-3.97 (m, 7H), 3.27 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.97-2.87 (m, 3H),
2.46-2.40 (m, 1H), 2.18-2.14 (m, 1H), 1.97-1.83 (m, 4H), 1.42-1.24 (m, 11H),
1.22 (s, 9H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 177.5, 174.0, 167.9, 166.9, 153.4, 80.6,
80.4, 61.9, 61.2, 60.0, 46.8, 46.7, 42.9, 42.9, 42.8, 38.8, 31.8, 31.6, 26.9,
22.1, 21.6, 20.7, 17.4, 14.1.

（実施例９）
（イソブチリルオキシ）メチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（９）の合成

ステップ１：エチル２，２－ジメチル－３－（（（（（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルカルバモイル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）プロパノエート（９ａ）の合成

ＴＦＡ（４．７ｍＬ、６０．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（４）（０．８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に－１０℃で添加した。反応混合物を－１０℃で６０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した（所望の生成物についてm/z = 477.3 [M+H]⁺）。混合物を真空下で濃縮して、少量のＴＦＡを含有する粗表題化合物（９ａ）を得た。化合物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。m/z = 477.3 [M+H]⁺ 注記：過剰のＴＦＡが存在していた。

ステップ２：（イソブチリルオキシ（ｉｓｏｂｕｔｒｙｌｏｘｙ））メチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（９）の合成
Ｅｔ_３Ｎ（２．３ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のエチル２，２－ジメチル－３－（（（（（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルカルバモイル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）プロパノエート（９ａ）（０．６６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に窒素雰囲気下で添加した。（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチルイソブチレート（４７１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで希釈し、水層と有機層とを分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮すると、粗残留物が残った。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～１：０）を使用するシリカゲル（４０ｇのカラム）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、不純な生成物を得た。不純な生成物を、溶離液としてＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１：９～９５：５）を使用する逆相ＨＰＬＣにより再度精製して、表題化合物（９）（１００ｍｇ）を白色の泡状物として得た。LC/MS: m/z = 621.2 [M+H]⁺; ¹H-NMR (300 MHz,
CDCl₃): δ 6.43 (d, J
= 8.1 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 8.7 Hz,
1H), 4.22-3.97 (m, 7H), 3.27 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.96-2.87 (m, 3H), 2.64-2.55
(m, 1H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.18-2.14 (m, 1H), 1.99-1.78 (m, 4H), 1.37-1.25 (m,
11H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 176.7, 174.7, 168.6, 167.5, 154.1, 81.0,
62.5, 61.9, 60.6, 47.4, 47.4, 43.6, 43.5, 43.4, 34.4, 32.4, 22.7, 22.2, 21.3,
19.3, 18.1, 14.7.

（実施例１０）
１－アセトキシエチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０）の合成

ステップ１：エチル２，２－ジメチル－３－（（（（（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルカルバモイル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）プロパノエート（１０ａ）の合成

ＴＦＡ（４．７ｍＬ、６０．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（４）（０．８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に－１０℃で添加した。反応混合物を－１０℃で６０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した（所望の生成物についてm/z = 477.3 [M+H]⁺）。混合物を真空下で濃縮して、少量のＴＦＡを含有する粗表題化合物（１０ａ）を得た。化合物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。m/z = 477.3. [M+H]⁺。注記：過剰のＴＦＡが存在していた。

ステップ２：１－アセトキシエチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０）の合成
Ｅｔ_３Ｎ（２．３ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のエチル２，２－ジメチル－３－（（（（（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルカルバモイル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）プロパノエート（１０ａ）（０．６６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に窒素雰囲気下で添加した。１－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）エチルアセテート（４５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで希釈し、水層と有機層とを分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮すると、粗残留物が残った。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～１：０）を使用するシリカゲル（４０ｇのカラム）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、不純な生成物を得た。不純な生成物を、溶離液としてＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１：９～９５：５）を使用する逆相ＨＰＬＣにより再度精製して、表題化合物（１０）（１６０ｍｇ）を白色のゲル状物として得た。LC/MS: m/z = 607.1 [M+H]⁺; ¹H-NMR (300 MHz,
CDCl₃): δ 6.82-6.76
(m, 1H), 6.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 9.3
Hz, 1H), 4.22-3.96 (m, 7H), 3.26 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.01-2.87 (m, 3H),
2.46-2.39 (m, 1H), 2.16-2.11 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.03-1.77 (m, 4H), 1.47 (d,
J = 5.1 Hz, 3H), 1.38-1.24 (m, 11H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃):
δ 174.0, 169.0, 167.9, 166.9,
152.9, 90.0, 80.4, 61.9, 61.2, 60.0, 46.8, 46.7, 42.8, 31.6, 22.0, 21.6, 21.0,
20.6, 19.8, 17.5, 14.1.

（実施例１１）
１－（ピバロイルオキシ）エチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（１１）の合成

ステップ１：エチル２，２－ジメチル－３－（（（（（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルカルバモイル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）プロパノエート（１１ａ）の合成

ＴＦＡ（４．１ｍＬ、５３．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（４）（０．７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に－１０℃で添加した。反応混合物を－１０℃で６０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した（所望の生成物についてm/z = 477.3 [M+H]⁺）。混合物を真空下で濃縮して、少量のＴＦＡを含有する粗表題化合物（１１ａ）を得た。化合物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。m/z = 477.3 [M+H]⁺。注記：過剰のＴＦＡが存在していた。

ステップ２：１－（ピバロイルオキシ）エチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（１１）の合成
Ｅｔ_３Ｎ（２．０ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のエチル２，２－ジメチル－３－（（（（（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルカルバモイル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）プロパノエート（１１ａ）（０．５７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に窒素雰囲気下で添加した。１－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）エチルピバレート（４５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで希釈し、水層と有機層とを分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮すると、粗残留物が残った。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～１：０）を使用するシリカゲル（４０ｇのカラム）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、不純な生成物を得た。不純な生成物を、溶離液としてＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１：９～９５：５）を使用する逆相ＨＰＬＣにより再度精製して、生成物（１１５ｍｇ）を白色のゲル状物として得た。LC/MS: m/z = 649.1 [M+H]⁺; ¹H-NMR (300 MHz,
CDCl₃): δ 6.79-6.74
(q, 1H), 6.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 4.21-3.91 (m, 7H), 3.26 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.00-2.87 (m, 3H),
2.48-2.40 (m, 1H), 2.17-2.12 (m, 1H), 1.97-1.80 (m, 4H), 1.48 (d, J = 5.4 Hz,
3H), 1.42-1.26 (m, 11H), 1.24 (s, 9H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃):
δ ¹³C-NMR (75MHz, CDCl₃): δ 176.6, 174.1, 167.89, 166.9, 153.0, 110.0, 90.1, 80.4, 61.9, 61.2,
60.0, 46.9, 46.7, 42.8, 42.8, 38.7, 31.7, 26.9, 22.1, 21.6, 20.7, 19.7, 17.4,
14.1.

（実施例１２）
レレバクタム誘導体の合成
レレバクタムの他の誘導体は、実施例１３～７４のクロロスルホニル類を使用し、実施例４および５の方法を適合させて合成することができる。

（実施例１３）
２－メトキシエチル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（１３）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の蒸留した塩化スルフリル（０．５１ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で－７８℃に冷却した。次いで、Ｅｔ_２Ｏ（２．０ｍＬ）中の２－メトキシエチル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエート（１５ａ）（１．０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４６ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して１時間かけて滴下添加した。反応物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。混合物を濾過した後、濾液を真空下で濃縮して、生成物（１３）を無色の液体（１．５ｇ、収率９６％）として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.40 (s, 2H), 4.29 (t, 3H), 3.59 (t, 3H),
3.37 (s, 3H), 1.32 (s, 6H).

（実施例１４）
ヘキシル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（１４）の合成

ステップ１：ヘキシル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエート（１４ａ）の合成

３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピオン酸（４．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）、１－ヘキサノール（７０ｍＬ）および濃硫酸（または発煙硫酸、１ｍＬ）の混合物を８０℃に加熱し、終夜撹拌した。冷却した後、混合物を真空下で濃縮し（高真空ポンプを必要とする）、次いで残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。水相をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、生成物を油状物として得た。生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製することが難しかったので、生成物を高真空下、４７℃で蒸留して、４．９２ｇの純粋なエステル生成物（１４ａ）（収率６１％）を得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.10 (td, J = 6.7, 1.3 Hz, 2H), 3.55 (d, J
= 5.1 Hz, 2H), 2.42 (s, 1H), 1.64 (s, 1H), 1.72-1.56 (m, 1H), 1.35 (s, 1H),
1.31 (s, 6H), 1.27-1.11 (m, 6H), 0.95-0.84 (m, 3H). MS (ESI) C₁₁H₂₂O₃
= 203 (M+1)⁺.

ステップ２：ヘキシル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（１４ｂ）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（０．６０ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（５ｍＬ）中のヘキシル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエート（１４ａ）（１．０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４８ｍＬ、５．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に２０分間かけて滴下添加した。フラスコをＥｔ_２Ｏ（３×１ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に添加した。混合物を、ＴＬＣにより完了となるまで（３０分間；３０％ＥＡ／ヘキサン）－７８℃で撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、粗生成物（１４）を固体の泡状物として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.50 (s, 2H), 4.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H),
1.69-1.60 (m, 2H), 1.40-1.27 (m, 12H), 0.91-0.87 (m, 3H).

（実施例１５）
ヘプチル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（１５）の合成

ステップ１：ヘプチル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエート（１５ａ）の合成

３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピオン酸（４．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）、１－ヘプタノール（７０ｍＬ）および濃硫酸（１ｍＬ）の混合物を８０℃に加熱し、終夜撹拌した。冷却した後、混合物を真空下で濃縮し（高真空ポンプを必要とする）、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。水相をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮して、生成物を油状物として得た。生成物を高真空下、６５℃で蒸留して、表題化合物（１５ａ）を油状物（６．７ｇ、収率７７％）として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.09 (td, J = 6.7, 0.9 Hz, 2H), 3.55 (d, J
= 6.1 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 22.8 Hz, 4H), 1.3-1.58
(m, 6H), 1.27-1.14 (m, 6H), 0.92-0.83 (m, 3H).

ステップ２：ヘプチル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（２２）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（１５ｍＬ）中の塩化スルフリル（０．６ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（１ｍＬ）中のヘプチル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエート（１５ａ）（１．０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）およびピリジン（４７９μＬ、５．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に３０分間かけて滴下添加した。フラスコをＥｔ_２Ｏ（３×１ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に添加した。混合物を、ＴＬＣによりモニターして完了となるまで（３０分間；３０％ＥＡ／ヘキサン）－７８℃で撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、ヘプチル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（１５ｂ）（１．３７ｇ、収率９２％）を得た。混合物を－７８℃で貯蔵し、さらに精製することなく次のステップで使用した。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.50 (s, 2H), 4.20-4.02 (m, 2H), 1.68 (m,
2H), 1.31 (d, J = 3.1 Hz, 13H), 1.23 (s, 1H), 0.95-0.83 (m, 3H).

（実施例１６）
エチル１－（（（クロロスルホニル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボキシレート（１６）の合成

ステップ１：エチル１－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（１６ａ）の合成

ジエチルシクロヘキサン－１，１－ジカルボキシレート（２．１２ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、これにＬｉＡｌ（ＯｔＢｕ）_３（５．９ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を終夜還流撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、１０分間撹拌しながら１０％ＫＨＳＯ_４水溶液（３０ｍＬ）で慎重に処理した。形成された沈殿物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾去した。濾液をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＮａＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにおけるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ＳｉＯ_２）で精製して、所望の生成物（１６ａ）を油状物（１．２３ｇ、収率７１％）として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.19 (qd, J = 7.1, 0.8 Hz, 2H), 3.62 (d, J
= 6.4 Hz, 2H), 3.46 (s, 1H), 2.00 (dt, J = 11.5, 6.4 Hz, 4H), 1.57-1.22 (m,
9H).

ステップ２：エチル１－（（（クロロスルホニル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボキシレート（１６）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（２９４μＬ、３．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（６ｍＬ）中のエチル１－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（１６ａ）（０．６１５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（２９４μＬ、３．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１５分間で滴下添加した。フラスコをＥｔ_２Ｏ（３×１ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応物に添加した。混合物を完了まで（約３０分間；ＴＬＣ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによりモニターした）－７８℃で撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（１６）を油状物、０．９４ｇとして定量的収率で得、これを精製することなく次のステップで直接使用した。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.52 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H),
2.04 (s, 2H), 1.53-1.39 (m, 8H), 1.39-1.21 (m, 3H).

（実施例１７）
（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（１７）の合成

ステップ１：（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエート（１７ａ）の合成

０℃のＤＭＦ（４５ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパン酸（４．０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．６８ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オン（５．０３ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４～２：３）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１７ａ）を黄色の液体（１．６ｇ、収率２１％）として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.86 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.18 (s, 3H),
1.20 (s, 6H).

ステップ２：（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（１７）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（１５ｍＬ）中の蒸留した塩化スルフリル（０．６１ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（１ｍＬ）中の（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエート（１７ａ）（１．４８ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その後、Ｅｔ_２Ｏ（１ｍＬ）中のピリジン（０．５５ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて添加した。反応物を－７８℃で１時間撹拌した。混合物を濾過した後、濾液を真空下で濃縮して、生成物（１７）を黄色の油状物（１．６ｇ、収率７６％）として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.90 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 2.19 (s, 3H),
1.33 (s, 6H).

（実施例１８）
３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピルベンゾエート（１８）の合成

ステップ１：３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピルベンゾエート（１８ａ）の合成

塩化ベンゾイル（４．０ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０７ｍＬ）中の２，２－ジメチルプロパン－１，３－ジオール（１０．８ｇ、１０３．４ｍｍｏｌ）、ピリジン（５．８ｍＬ、７１．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－４－ジメチルアミノピリジン（８４０ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に約０℃で滴下添加した。混合物を徐々に室温に加温しながら終夜撹拌し、０℃の１ＮＨＣｌ（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空下で濃縮すると、粗残留物が残った。残留物を２つのバッチに分け、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～１：４）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１８ａ）（５．９５ｇ、９９％）を無色の油状物として得た（注記：油状物を真空下で２日間乾燥させた）。LC-MS: m/z = 209.0 [M+H]⁺. ¹H-NMR (300
MHz, CDCl₃): 8.05 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 4.19 (s, 2H),
3.38 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 1.02 (s, 6H).

ステップ２：３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピルベンゾエート（１８）の合成

Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６、１２８、１６０５～１６１０が参照される。Ｅｔ_２Ｏ（１５ｍＬ）中の蒸留した塩化スルフリル（１．２ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。次いで、Ｅｔ_２Ｏ（３．０ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピルベンゾエート（１８ａ）（３．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．２ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して１時間かけて滴下添加した。シリンジをＥｔ_２Ｏ（３×１ｍＬ）ですすぎ、各すすぎ液を反応混合物に添加した。アセトン／ＣＯ_２浴を取り外し、混合物を室温に加温し、次いで室温で４時間撹拌した。ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；３：７）が反応の完了を示さなかったので、－７８℃に再冷却し、さらにＳＯ_２Ｃｌ_２（０．１ｍＬ）を添加し、次いで２５℃に加温し、さらに２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、生成物（１８）（３．９７ｇ、８９％）を油状物として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):
8.03 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.18 (s, 2H),
1.16 (s, 6H).

（実施例１９）
エチル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（１９）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の蒸留した塩化スルフリル（０．５５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。次いで、Ｅｔ_２Ｏ（１．０ｍＬ）中のエチル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエート（２ａ）（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して１時間かけて滴下添加した。シリンジをＥｔ_２Ｏ（３×１ｍＬ）ですすぎ、各すすぎ液を反応混合物に添加した。アセトン／ＣＯ_２浴を取り外し、混合物を室温に加温し、次いで室温で４時間撹拌した。ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；３：７）は、反応が完了したことを示さなかった。混合物を－７８℃に再冷却し、さらにＳＯ_２Ｃｌ_２（０．１１ｍＬ）を添加し、混合物を室温に加温し、さらに２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、生成物（１９）（収率は定量的であると推定された）を得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.50 (s, 2H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H),
1.31 (s, 6H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

（実施例２０）
ベンジル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（２０）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の蒸留した塩化スルフリル（０．７７ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。次いで、Ｅｔ_２Ｏ（２．０ｍＬ）中のエチル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエート（２ａ）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ；２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．８５ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して１時間かけて滴下添加した。シリンジをＥｔ_２Ｏですすぎ、各すすぎ液を反応混合物に添加した。アセトン／ＣＯ_２浴を取り外し、混合物を室温に加温し、次いで室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；３：７）が反応の完了を示さなかったので、－７８℃に再冷却し、さらにＳＯ_２Ｃｌ_２（０．０７ｍＬ）を添加し、次いで室温に加温し、さらに１時間撹拌した。Ｅｔ_２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、混合物を数分間撹拌し、次いで濾過し、濾液を真空下で濃縮して、生成物（２０）（２．１９ｇ、７５％）を得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.41-7.32 (m, 4H), 5.18 (s, 2H), 4.52 (s,
2H), 1.34 (s, 6H).

（実施例２１）
フェニルスルホクロリデート（２１）の合成

Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１３、１３５、１０６３８～１０６４１が参照される。Ｅｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）中の蒸留した塩化スルフリル（２．６ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。次いで、Ｅｔ_２Ｏ（３．０ｍＬ）中のフェノール（３．０ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）の溶液およびピリジン（２．６ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）を、同時ではあるが異なるシリンジから１時間かけて滴下添加した。シリンジをそれぞれＥｔ_２Ｏですすぎ、各すすぎ液を反応混合物に添加した。混合物をゆっくりと室温に加温し、室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、他の生成物およびフェノール出発物質が夾雑している生成物（４．６５ｇ）を得た。フェニルスルホクロリデート生成物（２１）をさらに精製せず、次のステップで直接使用した。

（実施例２２）
４－（（クロロスルホニル）オキシ）－３，３－ジメチルブチルベンゾエート（２２）の合成

ステップ１：２，２－ジメチルブタン－１，４－ジオール（２２ａ）の合成

ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２，２－ジメチルコハク酸（１０．０ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（８．３ｇ、２１９．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃（氷浴）で滴下添加した。混合物を２０分間かけて室温に加温し、次いで１．５時間加熱還流した。完了したら（反応を、溶離液としてＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２５：９５を使用するＴＬＣによりモニターした）、反応物を、水（１０ｍＬ）、３ＭＮａＯＨ（１５ｍＬ）、および水（２０ｍＬ）の添加により非常に慎重にかつ滴下でクエンチした。混合物を室温で２０分間撹拌し、固体をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。濾過ケーキをＴＨＦで十分にすすいだ。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物と未同定副産物との混合物を粗油状物として得た。油状物を、溶離液としてＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（０：１～１：９）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（２２ａ）（４．６４９ｇ、５７％）を油状物として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.11 (s, 2H), 3.66 (t, J = 5.9 Hz, 2H),
3.30 (s, 2H), 1.52 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 0.89 (s, 6H).

ステップ２：４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチルベンゾエート（２２ｂ）の合成

無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２，２－ジメチルブタン－１，４－ジオール（２２ａ）（０．３０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ベンゾイル（０．３０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（０．７１ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）、および触媒量のＮ，Ｎ－４－ジメチルアミノピリジンを０℃（氷浴）で添加した。混合物を徐々に室温に加温し、終夜撹拌した。出発物質が完全に消費された（反応を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン２：８を使用するＴＬＣによりモニターした）後、反応物を、０℃（氷浴）の１ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を濃縮して、少なくとも２つ生成物の混合物を透明および無色の油状物として得た。油状物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～４：６）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（２２ｂ）（０．２９ｇ、５１％）を油状物として得た（これを高真空下で２日間乾燥させた）。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.04-8.01 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 1H),
7.46-7.41 (m, 2H), 4.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 1.78 (t, J = 7.4 Hz,
2H), 1.70 (s, 1H), 0.99 (s, 6H).

ステップ３：４－（（クロロスルホニル）オキシ）－３，３－ジメチルブチルベンゾエート（２２）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（３ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（０．１１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（２ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチルベンゾエート（２２ｂ）（０．２８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１０ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、冷却溶液に滴下添加した（１時間かけて）。混合物を室温に加温し、３０分間撹拌した（反応を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン２：８を使用するＴＬＣによりモニターした）。混合物を－７８℃に再冷却し、塩化スルフリル（０．０２ｍＬ）を添加した。混合物を室温に加温し、３０分間撹拌した。Ｅｔ_２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、混合物を数分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、生成物（２２）（０．３０５ｇ、７５％）を得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60-7.54 (m,
1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 4.44-4.38 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 1.89-1.85 (m, 2H),
1.13 (s, 6H).

（実施例２３）
４－（（クロロスルホニル）オキシ）－３，３－ジメチルブチルプロピオネート（２３）の合成

ステップ１：４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチルプロピオネート（２３ａ）の合成

無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の塩化プロピオニル（０．７４ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２，２－ジメチルブタン－１，４－ジオール（６ａ）（１．００ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（２．４ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）、および４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（５２ｍｇ）の撹拌溶液にアルゴン雰囲気下、－７８℃で添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで室温に加温し、室温で１時間撹拌し、次いで－７８℃に再冷却し、混合物を冷却浴中に留まらせてドライアイスを昇華させることによりゆっくりと室温に加温した（すべての試薬の添加後、－７８℃から室温に加温することが推奨される）。出発物質が完全に消費された（ＴＬＣ５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後、反応物を０℃の０．５ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。有機層と水層とを分配し、水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空下で濃縮すると、粗油状物が残った。油状物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～４：１）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（２３ａ）（４６３ｍｇ、２２％）を、かなりのＥｔＯＡｃ溶媒残留物が夾雑している油状物として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.14 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H),
2.30 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.88 (s, 1H), 1.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.13 (t, J =
7.5 Hz, 3H), 0.91 (fd, J = 1.2 Hz, 6H).

ステップ２：４－（（クロロスルホニル）オキシ）－３，３－ジメチルブチルプロピオネート（２３）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（３．５ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（０．１５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（２．５ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチルプロピオネート（２３ａ）（純度７３％、残りはＥｔＯＡｃである；４４１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、冷却溶液に１時間かけて滴下添加した。混合物を室温に加温し、３０分間撹拌し（ＴＬＣ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによりモニターした）、－７８℃に再冷却し、塩化スルフリル（０．０３ｍＬ）およびピリジン（０．０３ｍＬ）を添加し、室温に加温し、３０分間撹拌した。再度、混合物を－７８℃に再冷却し、さらに塩化スルフリル（０．１５ｍＬ）を添加した。混合物を室温に加温し、３０分間撹拌した。Ｅｔ_２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、混合物を数分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、生成物（２３）（４０１ｍｇ、７９％）を得た。¹H-NMR: (300 MHz, CDCl₃):
4.22 (s, 2H), 4.14 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.30 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.70 (t, J =
6.8 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 1.05 (s, 6H).

（実施例２４）
ベンジル（４－（（クロロスルホニル）オキシ）－３，３－ジメチルブチル）アジペート（２４）の合成

ステップ１：ベンジル（ペルフルオロフェニル）アジペート（２４ａ）の合成

０℃のＥｔＯＡｃ（１８．７ｍＬ）中のアジピン酸モノベンジルエステル（１．０３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびペンタフルオロフェノール（０．８７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．９７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、次いで終夜撹拌した。得られた固体を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通した真空濾過により除去した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をシリカゲル上にドライローディングし、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～４：６）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（２４ａ）（１．５９ｇ、９３％）を固体として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.37-7.35 (m, 5 H), 5.13 (s, 2H), 2.68 (t,
J = 6.8 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.82-1.78 (m, 4H).

ステップ２：ベンジル（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチル）アジペート（２４ｂ）の合成

アルゴン雰囲気下、約０℃（氷浴）の無水ジクロロメタン（４ｍＬ）中の２，２－ジメチルブタン－１，４－ジオール（２４ａ）（０．２２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ベンジル（ペルフルオロフェニル）アジペート（８ａ）（０．３６ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）、および触媒量の４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（未秤量の少量）を添加した。混合物を徐々に室温に加温し、次いで室温で終夜置いた。混合物をシリカゲル上にドライローディングし、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～３：７）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、位置異性体生成物が夾雑している生成物を得た。この混合物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～３：７）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより再精製して、純粋な生成物（２４ｂ）（１１３ｍｇ、３８％）を得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):
7.36-7.34 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.34 (d, J = 5.7 Hz,
2H), 2.38-2.31 (m, 4H), 1.68-1.59 (m, 6H), 0.92 (s, 6H).
反応を繰り返して、より大量の物質を得ることができた。

ステップ３：ベンジル（４－（（クロロスルホニル）オキシ）－３，３－ジメチルブチル）アジペート（２４）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（５ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（０．１２ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（３．５ｍＬ）中のベンジル（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチル）アジペート（２４ｂ）（４４６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、冷却溶液に１時間かけて滴下添加した。混合物を室温に加温し、３０分間撹拌した（ＴＬＣ、３０％ＥＡ／ｈｅｘによりモニターした）。反応が完了していなかったので、混合物を－７８℃に再冷却し、次いで塩化スルフリル（０．０５ｍＬ）およびピリジン（０．０５ｍＬ）を添加した。混合物を室温に加温し、３０分間撹拌した。Ｅｔ_２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、混合物を数分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、生成物（２４）（４４６ｍｇ、７７％）を得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.39-7.29 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.22 (s,
2H), 4.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.40-2.29 (m, 4H), 1.73-1.59 (m, 6H), 1.06 (s,
6H).

（実施例２５）
メチル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（２５）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（４５ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（３．３ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）中のメチル２，２－ジメチル－３－ヒドロキシプロピオネート（３．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．２ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に３０分間かけて滴下添加した。フラスコをＥｔ_２Ｏ（３×５ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に添加した。混合物を完了まで（ＴＬＣ、３０％ＥＡ／ｈｅｘによりモニターした、３０分間）－７８℃で撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、メチル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（２５）（５．６ｇ、収率７０％）を得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.50 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.31 (s, 6H).

（実施例２６）
イソプロピル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（２６）の合成

ステップ１：イソプロピル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエート（２６ａ）の合成

独国出願公開第ＤＥ３０４５３７３号が参照される。３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピオン酸（４．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（７０ｍＬ）および濃硫酸（または発煙硫酸；１ｍＬ）の混合物を加熱還流し、終夜撹拌した。冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。水性混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮して、生成物を油状物として得た。生成物（２６ａ）をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 5.08-4.95 (m, 1H), 3.53 (fd, J = 1.8 Hz,
2H), 2.49 (s, 1H), 1.25 (fd, J = 2.4 Hz, 3H), 1.22 (fd, J = 2.4 Hz, 3H), 1.17
(s, 3H), 1.16 (s, 3H).

ステップ２：イソプロピル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（２６）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（４５ｍＬ）中の塩化スルフリル（２．７ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）中のイソプロピル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエート（２６ａ）（３．０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．８２ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に３０分間かけて滴下添加した。フラスコをＥｔ_２Ｏ（３×５ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に添加した。混合物を、ＴＬＣにより完了となるまで（３０分間；３０％ＥＡ／ｈｅｘ）－７８℃で撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、イソプロピル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（２６）（４．１ｇ、収率８５％）を得た。混合物を－７８℃で貯蔵し、さらに精製することなく直ちに次のステップに使用した。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 5.10-4.98 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 1.29 (s,
6H), 1.26 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).

（実施例２７）
ヘキシル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（２７）の合成

ステップ１：ヘキシル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエート（２７ａ）の合成

独国出願公開第ＤＥ３０４５３７３号が参照される。３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピオン酸（４．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）、１－ヘキサノール（７０ｍＬ）および濃硫酸（または発煙硫酸；１ｍＬ）の混合物を８０℃に加熱し、終夜撹拌した。冷却した後、混合物を真空下で濃縮し（高真空ポンプを必要とする）、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。水性混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮して、生成物（２７ａ）を油状物として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.04-3.98 (m, 2H), 3.47-3.45 (m, 2H), 2.26
(s, 1H), 1.58-1.32 (m, 2H), 1.32-1.23 (m, 6H), 1.12 (s, 3H), 1.11 (s, 3H).

ステップ２：ヘキシル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（２７）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（４０ｍＬ）中の塩化スルフリル（２．１ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（１５ｍＬ）中のヘキシル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエート（２７ａ）（３．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．４ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に３０分間かけて滴下添加した。フラスコをＥｔ_２Ｏ（３×５ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に添加した。混合物を、ＴＬＣにより完了となるまで（３０分間；３０％ＥＡ／ｈｅｘ）－７８℃で撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、生成物（２７）（３．７ｇ、収率８３％）を得た。混合物を－７８℃で貯蔵し、さらに精製することなく直ちに次のステップに使用した。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):
4.50 (s, 2H), 4.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.40-1.27 (m, 12H),
0.91-0.87 (m, 3H).

（実施例２８）
ヘプチル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（２８）の合成

ステップ１：ヘプチル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエート（２８ａ）の合成

独国出願公開第ＤＥ３０４５３７３号が参照される。３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピオン酸（４．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）、１－ヘプタノール（７０ｍＬ）および濃硫酸（または発煙硫酸；１ｍＬ）の混合物を８０℃に加熱し、終夜撹拌した。混合物を冷却した後、混合物を真空下で濃縮し（高真空ポンプを必要とする）、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。水性物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮して、生成物（２８ａ）を油状物として得た。生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.31 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H),
1.87-1.81 (m, 2H), 1.53-1.50 (m, 8H), 1.41 (s, 6H), 1.12-1.08 (m, 3H).

ステップ２：ヘプチル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（２８）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（４０ｍＬ）中の塩化スルフリル（２．０ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（１５ｍＬ）中のヘプチル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエート（２８ａ）（３．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．４ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に３０分間かけて滴下添加した。フラスコをＥｔ_２Ｏ（３×５ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に添加した。混合物を、ＴＬＣによりモニターして完了となるまで（３０分間；３０％ＥＡ／ｈｅｘ）－７８℃で撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、ヘプチル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（２８）（３．３ｇ、７５％）を得た。混合物を－７８℃で貯蔵し、さらに精製することなく直ちに次のステップに使用した。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.46 (s, 2H), 4.11-4.00 (m, 2H), 1.64-1.55
(m, 2H), 1.26-1.24 (m, 8H), 0.85-0.81 (m, 3H).

（実施例２９）
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（２９）の合成

ステップ１およびステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエート（２９ａ）の合成

化合物は、ＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ２００７１１６９２２に従って合成した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％；２．０ｇ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルメチルマロネート（４ｇ）の冷却溶液にＡｒ雰囲気下、０℃で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した。ＭｅＩ（３．２ｍＬ）を混合物に添加し、撹拌を３時間続けた（この時までに混合物は室温になっていた）。ブラインおよびＥｔＯＡｃを混合物に添加し、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮して、生成物（約４．５ｇ）を得、これを次のステップで直接使用した。

固体リチウムトリ－ｔｅｒｔ－ブトキシ－アルミノヒドリド（７．１ｇ、２８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルメチル２，２－ジメチル－マロネート（２．２ｇ）の溶液にＡｒ雰囲気下で１５分間かけて少量ずつ添加した。次いで、混合物を加熱還流し、終夜撹拌した。室温に冷却した後、ＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液およびＥｔＯＡｃを添加し、水層と有機層とを分離した。有機層をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～３：７）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（２９ａ）（９００ｍｇ）を油状物として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 3.50 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 6.5
Hz, 1H), 1.45 (s, 9 H), 1.14 (s, 6H)

ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（２９）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（６ｍＬ）中の塩化スルフリル（０．３１ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエート（２９ａ）（０．４９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２５ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１０分間かけて滴下添加した。反応が完了まで進行していないことがＴＬＣにより明らかとなった（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後、混合物を－７８℃で９０分間撹拌し、２３℃に加温した。混合物を－７８℃に再冷却し、さらに１当量の塩化スルフリルを添加し、１０分間撹拌し、混合物を２３℃に加温した（注記：混合物を、添加後および加温期間中に合計１時間撹拌した）。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（２９）（９６１ｍｇ、収率は定量的であると推定された）を透明の油状物として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.46 (fd, J = 1.5 Hz, 2H), 1.47 (fd, J =
1.2 Hz, 9H), 1.27 (s, 6H).

（実施例３０）
２－メトキシエチル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（３０）の合成

ステップ１：２－メトキシエチル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエート（３０ａ）の合成

３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパン酸（１．２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３．４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、２３℃でＤＭＦ（２５ｍＬ）中に懸濁させ、次いで２－ブロモエチルメチルエーテル（１．０ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で終夜撹拌した。冷却した後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、混合物を水（３×１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮すると、粗残留物が残った。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４～４：１）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（３０ａ）（１．３ｇ、粗重量）を油状物として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.28 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.62 - 3.55 (m,
4H), 3.38 (s, 3H), 2.65 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.21 (s, 6H).

ステップ２：２－メトキシエチル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（３０）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（７．０ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（０．２ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（１ｍＬ）中の２－メトキシエチル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエート（３０ａ）（０．４８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１１分間かけて滴下添加した。フラスコをＥｔ_２Ｏ（３×１ｍＬ）ですすぎ、これも反応混合物に添加した。混合物を完了まで（ＴＬＣ、３０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘによりモニターした、３０分間）－７８℃で撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、生成物（３０）（０．５ｇ、６７％）を油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した［注記：^１ＨＮＭＲは、出発物質とともに、ピリジンの残留物を有する所望の生成物を示した］。

（実施例３１）
オキセタン－３－イル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（３１）の合成

ステップ１：オキセタン－３－イル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエート（３１ａ）の合成

３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパン酸（４．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１３．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、２３℃でＤＭＦ（１００ｍＬ）中に懸濁させ、次いで３－ヨードオキセタン（７．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で終夜撹拌した。冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、混合物を水（３×１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、粗残留物を得た。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（３１ａ）（３．６ｇ、５１％）を油状物として得た。

ステップ２：オキセタン－３－イル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（３１）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（３ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（０．２ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（２ｍＬ）中のオキセタン－３－イル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエート（３１ａ）（０．４６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１１分間かけて滴下添加した。フラスコをＥｔ_２Ｏ（３×１ｍＬ）ですすぎ、これも反応混合物に添加した。混合物を完了まで（ＴＬＣ、３０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘによりモニターした、３０分間）－７８℃で撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、生成物（３１）（０．５ｇ、６９％）を油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 5.50-5.46 (m, 1H), 4.94-4.89 (m, 2H),
4.65-4.60 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 1.72 (br. s, 1H), 1.36 (s, 6H).

（実施例３２）
エチル１－（（（クロロスルホニル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボキシレート（３２）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（３ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（７７μＬ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（２ｍＬ）中のエチル１－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（０．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（８５μＬ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１１分間かけて滴下添加した。フラスコをＥｔ_２Ｏ（３×１ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応物に添加した。混合物を完了まで（約３０分間；ＴＬＣ、３０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘによりモニターした）－７８℃で撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（３２）を油状物として得、これを精製することなく次のステップで直接使用した。４７６ｍｇの出発アルコールを使用した第２のバッチにより、６００ｍｇの生成物（３２）（^１Ｈ－ＮＭＲによる純度およそ８５％）を得た。

（実施例３３）

ステップ１：エチル１－（（（クロロスルホニル）オキシ）メチル）シクロペンタン－１－カルボキシレート（３３）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（３ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（２００μＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（２ｍＬ）中のエチル１－（ヒドロキシメチル）シクロペンタンカルボキシレート（０．４８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（２２２μＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に７分間かけて滴下添加した。フラスコをＥｔ_２Ｏ（２×１ｍＬ）ですすぎ、両方のすすぎ液を反応混合物に添加した。混合物を－７８℃で１．５時間撹拌した。沈殿物を濾過し、濾過ケーキをＥｔ_２Ｏ（４ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（３３）を油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。

（実施例３４）
エチル１－（（（クロロスルホニル）オキシ）メチル）シクロブタンカルボキシレート（３４）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（５ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（４５１μＬ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）中のエチル１－（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボキシレート（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（５００μＬ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１１分間かけて滴下添加した。フラスコをＥｔ_２Ｏ（３×１ｍＬ）ですすぎ、これも反応混合物に添加した。混合物を－７８℃で撹拌し、これを４時間以内に周囲温度に加温した。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（３４）（１．２ｇ、７６％）を油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。注記：^１ＨＮＭＲは、出発物質とともに所望の生成物（１９ａ）を示した。

（実施例３５）
エチル５－（（クロロスルホニル）オキシ）－４，４－ジメチルペンタノエート（３５）の合成

ステップ１：エチル５－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタノエート（３５ａ）の合成

テトラヒドロフラン（３９ｍＬ）およびＤＭＦ（１３ｍＬ）の混合物中のナトリウム５－エトキシ－２，２－ジメチル－５－オキソペンタノエート（３．７７ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トルエン中１．０Ｍのクロロギ酸イソプロピルの溶液（２７．０ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温に加温し、２時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．２１ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０分間撹拌し、次いでメタノール（６．５ｍＬ）を溶液に添加した。１０分間撹拌した後、数滴のトリエチルアミンで修飾した酢酸エチル（２５ｍＬ）、およびＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液（２５ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、０．１％ＴＥＡで修飾したＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５：９５～４：６）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（３５ａ）（２．０１ｇ、６４％粗製）を無色の油状物として得た。１滴のトリエチルアミンを生成物に添加して、ラクトン化を抑制した。

ステップ２：エチル５－（（クロロスルホニル）オキシ）－４，４－ジメチルペンタノエート（３５）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の塩化スルフリル（０．６４ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）中のエチル５－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタノエート（３５ａ）（０．７６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３９ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１０分間かけて滴下添加した。シリンジをＥｔ_２Ｏ（３×１ｍＬ）ですすぎ、これも混合物に添加した。混合物を－７８℃で１．５時間撹拌し、さらにピリジン（０．９当量）を添加し、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮して、生成物（３５）（０．８９７ｇ）を無色の油状物として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。

（実施例３６）
ヘキシル５－（（クロロスルホニル）オキシ）－４，４－ジメチルペンタノエート（３６）の合成

ステップ１：ナトリウム－５－（ヘキシルオキシ）－２，２－ジメチル－５－オキソペンタノエート（３６ａ）の合成

１－ヘキサノール（５０ｍＬ）中の２，２－ジメチルグルタル酸無水物（５．０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１－ヘキサノール中のナトリウムヘキサン－１－オレート（５．４ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２０時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテル（８０ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を濾過し、固体をジエチルエーテル（２×４０ｍＬ）で洗浄した。固体を高真空下で乾燥させて、生成物（３６ａ）（３．８４ｇ、４１％）を固体として得た。¹H-NMR (300 MHz, D₂O): δ 4.14 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.38-2.33 (m,
2H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.43-1.28 (m, 6H), 1.12 (s, 6H),
0.92-0.88 (m, 3H).スペクトルは、生成物に少量の未同定物質が夾雑していることを明らかにした。

ステップ２：ヘキシル５－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタノエート（３６ｂ）の合成

ＴＨＦ（３１ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物中のナトリウム５－（ヘキシルオキシ）－２，２－ジメチル－５－オキソペンタノエート（３６ａ）（３．８４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トルエン中１．０Ｍのクロロギ酸イソプロピル（２１．６ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を１０分間撹拌した。室温で３．３時間撹拌した後、溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．９８ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０分間撹拌し、ＭｅＯＨ（５．２ｍＬ）を溶液に添加した（反応を、溶離液として２：８酢酸エチル／ヘキサンを使用するＴＬＣによりモニターした）。１５分後、数滴のトリエチルアミンを添加した。さらに１５分間撹拌した後、酢酸エチル（２５ｍＬ）、および飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加した（２５ｍＬ）。有機層と水層とを分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、０．１％Ｅｔ_３Ｎで修飾したＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５：９５～３：７）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（３６ｂ）（２．１６ｇ、６５％）を無色の油状物として得た。１滴のＥｔ_３Ｎを添加して、ラクトン化を抑制した。

ステップ３：ヘキシル５－（（クロロスルホニル）オキシ）－４，４－ジメチルペンタノエート（３６）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（８．５ｍＬ）中の塩化スルフリル（０．３８ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（８．５ｍＬ）中のヘキシル５－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタノエート（３６ｂ）（０．６０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１０分間かけて滴下添加した。シリンジをＥｔ_２Ｏ（３×１ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液も混合物に添加した。混合物を４．５時間撹拌した（反応を、溶離液として２：８ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するＴＬＣによりモニターした）。固体を濾別し、溶媒を真空中で濃縮して、生成物（３６）を無色の油状物として定量的収率で得た。これに３ｍＬのＴＨＦを添加し、溶液を－７８℃で貯蔵した。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。

（実施例３７）
ヘプチル５－（（クロロスルホニル）オキシ）－４，４－ジメチルペンタノエート（３７）の合成

ステップ１：ナトリウム５－（ヘプチルオキシ）－２，２－ジメチル－５－オキソペンタノエート（３７ａ）の合成

１－ヘプタノール（４０ｍＬ）中の２，２－ジメチルグルタル酸無水物（５．０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１－ヘプタノール（３０ｍＬ）中のナトリウムヘプタン－１－オレート（６．０１ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。終夜撹拌した後、溶媒を蒸発させ、得られた固体をＥｔ_２Ｏ（８０ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を濾過し、固体をＥｔ_２Ｏ（２×４０ｍＬ）で洗浄した。固体を高真空下で乾燥させて、生成物（３７ａ）（７．８９ｇ、８０％）を固体として得た。¹H-NMR (300 MHz, D₂O): δ 4.14 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.36-2.32 (m,
2H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.40-1.31 (m, 8H), 1.11 (s, 6H),
0.92-0.87 (m, 3H).スペクトルは、生成物に少量の未同定物質が夾雑していることを明らかにした。

ステップ２：ヘプチル５－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタノエート（３７ｂ）の合成

ＴＨＦ（６１ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物中のナトリウム５－（ヘプチルオキシ）－２，２－ジメチル－５－オキソペンタノエート（４４ａ）（７．８９ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トルエン中１．０Ｍのクロロギ酸イソプロピル（４２．２ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を１０分間撹拌した。室温で４時間撹拌した後、懸濁液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．９ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０分間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を溶液に添加した（反応を、２：８酢酸エチル／ヘキサンを使用するＴＬＣによりモニターした）。３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、数滴のＥｔ_３Ｎ、およびＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液を添加した（５０ｍＬ）。水層と有機層とを分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残留溶液をＨ_２Ｏ（３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。すべての抽出中に、数滴のＥｔ_３Ｎを有機層に添加して、ラクトン化を抑制した。残留物を、溶離液として０．１％Ｅｔ_３Ｎで修飾したＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～３：７）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（３７ｂ）（３．３５ｇ、４９％粗製）を無色の油状物として得た。

ステップ３：ヘプチル５－（（クロロスルホニル）オキシ）－４，４－ジメチルペンタノエート（３７）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（１３ｍＬ）中の塩化スルフリル（０．６０ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（１３ｍＬ）中のヘプチル５－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタノエート（３７ｂ）（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．６６ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１０分間かけて滴下添加した。シリンジをジエチルエーテル（３×１ｍＬ）ですすぎ、これも混合物に添加した。混合物を４．５時間撹拌した（反応を、溶離液として２：８酢酸エチル／ヘキサンを使用するＴＬＣによりモニターした）。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮して、生成物（３７）（１．１３ｇ）を無色の油状物として得た。これに３ｍＬのＴＨＦを添加し、溶液を－７８℃で貯蔵した。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。

（実施例３８）
２－メトキシエチル５－（（クロロスルホニル）オキシ）－４，４－ジメチルペンタノエート（３８）の合成

ステップ１：ナトリウム５－（２－メトキシエトキシ）－２，２－ジメチル－５－オキソペンタノエート（３８ａ）の合成

２－メトキシエタノール（３０ｍＬ）中の２，２－ジメチルグルタル酸無水物（５．０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２－メトキシエタノール（３０ｍＬ）中のナトリウム２－メトキシエタノレート（４．２７ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２０時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、得られた固体をＥｔ_２Ｏ（８０ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を濾過し、固体をＥｔ_２Ｏ（２×４０ｍＬ）で洗浄した。固体を高真空下で乾燥させて、生成物（３８ａ）（６．４４ｇ、７６％）を固体として得た。¹H-NMR (300 MHz, D₂O): δ 4.30-4.27 (m, 2H), 3.75-3.72 (m, 2H), 3.42
(s, 3H), 2.41-2.36 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 2H), 1.12 (s, 6H).スペクトルは、生成物に少量の未同定物質が夾雑していることを明らかにした。

ステップ２：２－メトキシエチル５－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタノエート（３８ｂ）の合成

ＴＨＦ（５８ｍＬ）およびＤＭＦ（１９ｍＬ）の混合物中のナトリウム５－（２－メトキシエトキシ）－２，２－ジメチル－５－オキソペンタノエート（３８ａ）（６．４４ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トルエン中１．０Ｍのクロロギ酸イソプロピル（４０．２ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１０分間撹拌した。室温で４時間撹拌した後、混合物を－７８℃で終夜貯蔵した。懸濁液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．８１ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０分間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（９．６ｍＬ）を溶液に添加した（反応を、溶離液として３：７ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するＴＬＣによりモニターした）。３０分間撹拌した後、数滴のＥｔ_３Ｎを含むＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、続いてＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液（５０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（３８ｂ）（２．５４ｇ、４６％粗製）を得た。

ステップ３：２－メトキシエチル５－（（クロロスルホニル）オキシ）－４，４－ジメチルペンタノエート（３８）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（８ｍＬ）中の塩化スルフリル（０．３６ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（８ｍＬ）中の２－メトキシエチル５－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタノエート（３８ｂ）（０．５０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４０ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１０分間かけて滴下添加した。シリンジをＥｔ_２Ｏ（３×１ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液も混合物に添加した。混合物を４．５時間撹拌した（反応を、溶離液として２：８ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するＴＬＣによりモニターした）。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮して、生成物（３８）（０．６０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を無色の油状物として得た。これに３ｍＬのＴＨＦを添加し、溶液を－７８℃で貯蔵した。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。

（実施例３９）
５－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２，４，４－テトラメチルペンチルプロピオネート（３９）の合成

ステップ１：５，５－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン（３９ａ）の合成

ジクロロメタン（６８３ｍＬ）中のエチル５－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタノエート（３５ａ）（２６．５ｇ、１５２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．７５ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３日間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、３０分間急速撹拌し、層を分離した。有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～４５：５５）を使用するシリカゲルフラッシュでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（３９ａ）（８．７９ｇ、４５％）を無色の油状物として得た。生成物をさらに精製することなく次のステップで使用し、これには少量の未同定副産物が夾雑していた。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 3.97 (s, 2H), 2.56 (t, J = 7.4 Hz, 2H),
1.69 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.05 (s, 6H).

ステップ２：３，３，５，５－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン（３９ｂ）の合成

５，５－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン（３９ａ）（８．７９ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をアルゴンの不活性雰囲気下で０℃に冷却した。鉱油中６０％の水素化ナトリウム（８．２３ｇ、２０５．７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を２０分間撹拌した。これに続いて、ＭｅＩ（１７．１ｍＬ、２７４．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた溶液を０℃で２０分間、次いで室温で３日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で希釈し、次いでＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液（１００ｍＬ）を慎重に滴下添加することにより０℃でクエンチした。水層と有機層とを分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（６×３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）を使用するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（３９ｂ）（３．４２ｇ、３２％）を得た。生成物をさらに精製することなく次のステップで使用し、これには少量の様々な未同定副産物が夾雑していた。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.01 (s, 2H), 1.62 (s, 2H), 1.30 (s, 6H),
1.02 (s, 6H).

ステップ３：２，２，４，４－テトラメチルペンタン－１，５－ジオール（３９ｃ）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（１２６ｍＬ）中９５％ＬｉＡｌＨ_４（０．８７ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の撹拌スラリーを含有する首付き丸底フラスコを、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。このスラリーに、Ｅｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）中の３，３，５，５－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン（３９ｂ）（２．９４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンの不活性雰囲気下で添加した。これを室温に加温し、終夜撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）、次いで３ＭＮａＯＨ（１２０ｍＬ）で慎重にクエンチし、３０分間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、パッドをＥｔ_２Ｏで十分にすすいだ。水層と有機層とを分離し、水層をＥｔ_２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：８～６：４）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（３９ｃ）（２．５９ｇ、８６％）を固体として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 3.41 (s, 4H), 2.55 (s, 2H), 1.34 (s, 2H),
0.95 (s, 12H)

ステップ４：５－ヒドロキシ－２，２，４，４－テトラメチルペンチルプロピオネート（３９ｄ）の合成

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２，２，４，４－テトラメチルペンタン－１，５－ジオール（３９ｃ）（０．４８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化プロピオニル（０．２６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を約０℃（氷浴）で３０分間かけて滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５：９５～６：４）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（３９ｄ）（４１１ｍｇ、６３％）を得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 3.85 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.37 (q, J =
7.7 Hz, 2H), 1.50 (s, 1H), 1.36 (s, 2H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.03 (s,
6H), 0.99 (s 6H).

ステップ５：５－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２，４，４－テトラメチルペンチルプロピオネート（３９）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（６．４ｍＬ）中の塩化スルフリル（０．１３６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（６．４ｍＬ）中の５－ヒドロキシ－２，２，４，４－テトラメチルペンチルプロピオネート（３９ｄ）（４０４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１０分間かけて滴下添加した。混合物を室温に加温し、７０分間撹拌した。固体を濾過して、Ｅｔ_２Ｏ中の生成物（３９）の溶液を濾液として得た。収率は定量的であると推定され、混合物をさらに精製することなく次のステップで使用した。

（実施例４０）
５－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２，４，４－テトラメチルペンチルベンゾエート（４０）の合成

ステップ１：５－ヒドロキシ－２，２，４，４－テトラメチルペンチルベンゾエート（４０ａ）の合成

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２，２，４，４－テトラメチルペンタン－１，５－ジオール（３９ｃ）（０．４８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ベンゾイル（０．３７ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、約０℃（氷浴）で３０分間かけて滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５：９５～１：１）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（４０ａ）（５４８ｍｇ、６９％）を油状物として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59-7.55 (m,
1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 1.48 (s, 2H), 1.13 (s, 6H),
1.02 (s, 6H).

ステップ２：５－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２，４，４－テトラメチルペンチルベンゾエート（４０）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（８．５ｍＬ）中の塩化スルフリル（０．１５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（８．５ｍＬ）中の５－ヒドロキシ－２，２，４，４－テトラメチルペンチルベンゾエート（４０ａ）（５４１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１７ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１０分間かけて滴下添加した。混合物を０℃で２０分間、次いで室温で９０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を使用して、Ｅｔ_２Ｏ中の生成物（４０）の溶液（約２０ｍＬ）を得た。収率は定量的であると推定され、生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。

（実施例４１）
５－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２，４，４－テトラメチルペンチル２，６－ジメチルベンゾエート（４１）の合成

ステップ１：５－ヒドロキシ－２，２，４，４－テトラメチルペンチル２，６－ジメチルベンゾエート（４１ａ）の合成

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２，２，４，４－テトラメチルペンタン－１，５－ジオール（３９ｃ）（０．４８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，６－ジメチルベンゾイルクロリド（０．４５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃（氷浴）で３０分間かけて滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５：９５～１：１）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（４１ａ）（４６２ｍｇ、５３％）を油状物として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.22-7.17 (m, 1H), 7.04 (d, J = 7.5 Hz,
2H), 4.10 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.41 (s, 2H), 1.10 (s, 6H), 1.00
(s, 6H).

ステップ２：５－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２，４，４－テトラメチルペンチル２，６－ジメチルベンゾエート（４１）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（７ｍＬ）中の塩化スルフリル（０．１１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（７ｍＬ）中の５－ヒドロキシ－２，２，４，４－テトラメチルペンチル２，６－ジメチルベンゾエート（４１ａ）（４５３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１０分間かけて滴下添加した。混合物を氷浴中で２０分間、次いで室温で９０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を貯蔵して、Ｅｔ_２Ｏ中の生成物（４１）の溶液（約２０ｍＬ）を得た。収率は定量的であると推定された。この混合物をさらに精製することなく次のステップで使用した（少量を真空下で濃縮し、残留物のＮＭＲを測定した）。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2
Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 2.32 (s, 6H), 1.50 (s, 2H), 1.14 (s, 6H),
1.12 (s, 6H).

（実施例４２）
（３－メチル－２－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）メチルスルホクロリデート（４２）の合成

ピリジン（０．２８ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を、３－（ヒドロキシメチル）－３－メチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（Ｓｙｎｌｅｔｔ２０１０、２６２５～２６２７に従って調製した）（０．３０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ_２Ｏ（８ｍＬ）の撹拌混合物にアルゴン雰囲気下で添加した。溶液を－７８℃に冷却し、Ｅｔ_２Ｏ（３ｍＬ）中の塩化スルフリル（０．２８ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を－７８℃でゆっくりと添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を濾過してピリジン塩を除去し、濾液を真空下で濃縮して、生成物（４２）を油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した（収率は定量的であると推定された）。

（実施例４３）
３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピルピバレート（４３）の合成

ステップ１：３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピルピバレート（４３ａ）の合成

アルゴン雰囲気下、０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２，２－ジメチルプロパン－１，３－ジオール（５．０７ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチルアセチルクロリド（２．０ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．６３ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－４－ジメチルアミノピリジン（０．４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、室温で終夜撹拌した。混合物を０℃に冷却し、反応物を１ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～１：５）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（４３ａ）を油状物として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 3.92 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 1.22 (s, 9H),
0.92 (s, 6H).

ステップ２：３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピルピバレート（４３）の合成

ピリジン（０．７５ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を、３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピルピバレート（４３ａ）（１．１７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）の撹拌混合物にアルゴン雰囲気下で添加した。溶液を－７８℃に冷却し、Ｅｔ_２Ｏ（８ｍＬ）中の塩化スルフリル（０．７５ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を－７８℃でゆっくりと添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を濾過してピリジン塩を除去し、濾液を真空下で濃縮して、生成物（４３）を油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した（収率は定量的であると推定された）。

（実施例４４）
３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル３－クロロ－２，６－ジメトキシベンゾエート（４４）の合成

ステップ１：３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル２，６－ジメトキシベンゾエート（４４ａ）の合成

アルゴン雰囲気下、０℃のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２，２－ジメチルプロパン－１，３－ジオール（３．８９ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，６－ジメトキシベンゾイルクロリド（純度８０％；３．１３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．０２ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－４－ジメチルアミノピリジン（０．３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、室温で終夜撹拌した。混合物を０℃に冷却し、反応物を１ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～１：５）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（４４ａ）を油状物として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.19 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.1
Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.33 (s, 2H), 0.89 (s, 6H).

ステップ２：３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル３－クロロ－２，６－ジメトキシベンゾエート（４４）の合成

ピリジン（０．１６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル２，６－ジメトキシベンゾエート（４４ａ）（０．３５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）の撹拌混合物にアルゴン雰囲気下で添加した。溶液を－７８℃に冷却し、Ｅｔ_２Ｏ（８ｍＬ）中の塩化スルフリル（０．１６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を－７８℃でゆっくりと添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を濾過してピリジン塩を除去し、濾液を真空下で濃縮して、生成物（４４）を油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した（収率は定量的であると推定された）。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.7
Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 1.13 (s, 6H).

（実施例４５）
４－ヒドロキシ－２，２，３，３－テトラメチルブチル２，６－ジメチルベンゾエート（４５）の合成

ステップ１：２，２，３，３－テトラメチルブタン－１，４－ジオール（４５ａ）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（２８ｍＬ）中の３，３，４，４－テトラメチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（米国特許第３，６５８，８４９号に従って調製した）（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ_２Ｏ（２８ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ_４（９５％；０．３２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の撹拌スラリーにアルゴン雰囲気下、０℃で添加した。混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物を、フラスコ内の発泡が止むまでゆっくりと添加した。固体をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～７：３）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（４５ａ）（０．７ｇ）を固体として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 3.41 (s, 4H), 0.88 (s, 12H).

ステップ２：４－ヒドロキシ－２，２，３，３－テトラメチルブチル２，６－ジメチルベンゾエート（４５ｂ）の合成

アルゴン雰囲気下、０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２，２，３，３－テトラメチルブタン－１，４－ジオール（４５ａ）（０．７１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，６－ジメチルベンゾイルクロリド（０．２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－４－ジメチルアミノピリジン（０．０４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、室温で終夜撹拌した。混合物を０℃に冷却し、反応物を１ＮＨＣｌ（１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～３：２）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（４５ｂ）を油状物（２６６ｍｇ）として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.9
Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.31 (s, 6H), 0.98 (s, 6H), 0.93 (s, 6H).

ステップ３：４－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２，３，３－テトラメチルブチル２，６－ジメチルベンゾエート（４５）の合成

ピリジン（０．１１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を、４－ヒドロキシ－２，２，３，３－テトラメチルブチル２，６－ジメチルベンゾエート（４５ｂ）（０．２６ｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）の撹拌混合物にアルゴン雰囲気下で添加した。溶液を－７８℃に冷却し、Ｅｔ_２Ｏ（３ｍＬ）中の塩化スルフリル（０．１１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を－７８℃でゆっくりと添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を濾過してピリジン塩を除去し、濾液を真空下で濃縮して、生成物（４５）を油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した（収率は定量的であると推定された）。

（実施例４６）
４－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２，３，３－テトラメチルブチルベンゾエート（４６）の合成

ステップ１：４－ヒドロキシ－２，２，３，３－テトラメチルブチルベンゾエート（４６ａ）の合成

アルゴン雰囲気下、０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２，２，３，３－テトラメチルブタン－１，４－ジオール（４５ａ）（０．７４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ベンゾイル（０．２５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．３３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－４－ジメチルアミノピリジン（０．０５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、室温で終夜撹拌した。混合物を０℃に冷却し、反応物を１ＮＨＣｌ（１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～３：２）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（４６ａ）を油状物として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.4
Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.05 (s, 6H),
0.99 (s, 6H).

ステップ２：４－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２，３，３－テトラメチルブチルベンゾエート（４６）の合成

ピリジン（０．２９ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を、４－ヒドロキシ－２，２，３，３－テトラメチルブチルベンゾエート（４６ａ）（０．７０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）の撹拌混合物にアルゴン雰囲気下で添加した。溶液を－７８℃に冷却し、Ｅｔ_２Ｏ（３ｍＬ）中の塩化スルフリル（０．２９ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を－７８℃でゆっくりと添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を濾過してピリジン塩を除去し、濾液を真空下で濃縮して、生成物（４６）を油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した（収率は定量的であると推定された）。

（実施例４７）
４－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２，３，３－テトラメチルブチルプロピオネート（４７）の合成

ステップ１：４－ヒドロキシ－２，２，３，３－テトラメチルブチルプロピオネート（４７ａ）の合成

アルゴン雰囲気下、０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２，２，３，３－テトラメチルブタン－１，４－ジオール（４５ａ）（０．５９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化プロピオニル（０．２５ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．３３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－４－ジメチルアミノピリジン（０．０５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、室温で終夜撹拌した。混合物を０℃に冷却し、反応物を１ＮＨＣｌ（１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～３：２）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジアシル化物質、続いて生成物（４７ａ）（３００ｍｇ）を油状物として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 3.99 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.38-2.31 (q,
2H), 1.15 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 4.8 Hz, 12H).

ステップ２：４－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２，３，３－テトラメチルブチルプロピオネート（４７）の合成

ピリジン（０．１６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を、４－ヒドロキシ－２，２，３，３－テトラメチルブチルプロピオネート（４７ａ）（０．３０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）の撹拌混合物にアルゴン雰囲気下で添加した。溶液を－７８℃に冷却し、Ｅｔ_２Ｏ（３ｍＬ）中の塩化スルフリル（０．１６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を－７８℃でゆっくりと添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を濾過してピリジン塩を除去し、濾液を真空下で濃縮して、生成物（５４）を油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した（収率は定量的であると推定された）。

（実施例４８）
（３－メチル－２－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチルスルホクロリデート（４８）の合成

ステップ１：３－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン（４８ａ）の合成

δ－バレロラクトン（５．２３ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でＴＨＦ（１２０ｍＬ）およびＨＭＰＡ（９．２ｍＬ）の混合物に溶解した。反応混合物を－７８℃に冷却し、１０分間撹拌した。ＴＨＦ中２．０Ｍのリチウムジイソプロピルアミドの溶液（２８．７ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ）を、５分間かけて滴下添加した。反応物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いでニートのＭｅＩ（３．３ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）を反応物に５分間かけて添加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで冷却浴から取り出し、０℃に加温し、３０分間撹拌した（注記：この間に混合物は徐々に黄色になった）。混合物を－７８℃に再冷却し、１０分間撹拌し、次いでさらなる量のＴＨＦ中２．０Ｍのリチウムジイソプロピルアミド（２８．７ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。反応物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いでニートのベンジルクロロメチルエーテル（７０％；１０．５ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。混合物を室温に加温放置し、１６時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、残留物を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮した（１９ｇ）。残留物をシリカゲル上にドライローディングし、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル（１２０ｇのカートリッジ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、不純物が夾雑している生成物（６．９ｇ）を得た。残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ヘキサン（０：１～４：１）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより再精製して、生成物（４８ａ）（１．７６ｇ）を液体として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.29-7.37 (m, 5H), 4.61 (dd, J = 21.0,
12.3 Hz, 2H), 4.32-4.38 (m, 2H), 3.26-3.81 (dd, J = 15.8, 8.1 Hz, 2H),
2.21-2.30 (m, 1H), 1.87-1.94 (m, 2H), 1.59-1.66 (m, 1H), 1.23 (s, 3H).

ステップ２：３－（ヒドロキシメチル）－３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン（４８ｂ）の合成

３－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン（４８ａ）（０．５２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を２－プロパノール（２５ｍＬ）に溶解し、溶液を脱気し、アルゴンでバックフラッシュした。（注記：ＭｅＯＨは水素化中にラクトンを開環し得るので、ＭｅＯＨを溶媒として使用しない）。パラジウム炭素、１０％（０．２６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、系を密封した。反応物を脱気し、水素でバックフラッシュし（３回）、水素雰囲気下で２時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、濾過ケーキを新たな２－プロパノール（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、生成物（４８ｂ）をさらに精製することなく使用した。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.27-4.45 (m, 2H), 3.67 (d, J = 11.4 Hz,
1H), 3.52 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.84-2.03 (m, 2H), 1.58-1.64 (m, 1H), 1.29 (s,
3H).

ステップ３：（３－メチル－２－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチルスルホクロリデート（４８）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の３－（ヒドロキシメチル）－３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン（４８ｂ）（０．３２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２１ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。ニートの塩化スルフリル（０．２１ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して上記溶液に滴下添加した。混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、次いでフラスコを室温に加温し、１時間撹拌した（ＴＬＣＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：７によりモニターした）。沈殿物が形成されて、濃厚懸濁液を得た。懸濁液を０．４５μＭＴｅｆｌｏｎ（登録商標）フィルターに通して濾過し、濾過ケーキを新たなＥｔ_２Ｏ（２×５ｍＬ）ですすいだ。アリコート（０．５ｍＬ）を採取し、濃縮し、混合物についてＮＭＲを得た。生成物（４８）を含有する残った溶液を次のステップで直接使用した。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.87 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.25-4.50 (m,
2H), 4.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.00-2.20 (m, 2H), 1.75-2.00 (m, 2H), 1.39 (s,
3H).

（実施例４９）
２－（３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）フェニルアセテート（４９）の合成

ステップ１：エチル３－（２－メトキシフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート（４９ａ）の合成

ＴＨＦ中２．０Ｍのリチウムジイソプロピルアミドの撹拌溶液（２６．６ｍＬ、５３．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）で希釈し、アルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却し、５分間撹拌した。ニートのイソ酪酸エチル（６．６８ｍＬ、４９．７ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下添加し、混合物を－７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１－（ブロモメチル）－２－メトキシベンゼン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１３、１３５、１１９５１に従って調製した）（１２．０ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間かけて滴下添加した。混合物を室温に加温し、２０時間撹拌した。反応物をブライン（１００ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ_２Ｏ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～５：９５）を使用するシリカゲル（１２０ｇのカラム）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（４９ａ）を液体（８．０６ｇ、６８％）として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.18 (dt, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.06 (dd,
J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 6.82-6.87 (m, 2H), 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.77 (s,
3H), 2.92 (s, 2H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.15 (s, 6H).

ステップ２：３，３－ジメチルクロマン－２－オン（４９ｂ）の合成

エチル３－（２－メトキシフェニル）－２，２－ジメチルプロパノエート（４９ａ）（８．１ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＢＢｒ_３（３．６ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、冷溶液に滴下添加した。混合物を室温に加温し、終夜撹拌した（反応中に固体が形成された）。有色懸濁液を氷水浴中で冷却し、水（１５０ｍＬ）を混合物に添加した。有機層と水層とを分離し、水層をＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４；注記：溶液はより暗色になった）、濾過し、真空下で濃縮して、生成物（４９ｂ）（４．８５ｇ、８０％）を油状物として得た。この物質をさらに精製することなく使用した。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.01-7.25 (m, 3H), 2.85 (s, 2H), 1.29 (s,
6H).

ステップ３：２－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）フェノール（４９ｃ）の合成

ＬｉＡｌＨ_４（１．９４ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＥｔ_２Ｏ（５２．５ｍＬ）中に懸濁させ、混合物を氷水浴中で０℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）中の３，３－ジメチルクロマン－２－オン（４９ｂ）（４．８５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、懸濁液に３０分間かけて滴下添加した。混合物を室温に加温し、２０時間撹拌した。混合物を氷水浴中で冷却し、水（２ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）、および水（６ｍＬ）を、ゆっくりとした添加により順次添加した。混合物を室温に加温し、１５分間撹拌した。無水ＭｇＳＯ_４を懸濁液に添加し、混合物を１５分間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔ_２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、生成物（４９ｃ）（４．３４ｇ、８８％）を固体として得た。この物質をさらに精製することなく使用した。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.15 (dt, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.04 (dd,
J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 6.82-7.01 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.61 (s, 2H), 0.98 (s,
6H).

ステップ４：２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）フェノール（４９ｄ）の合成

２－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）フェノール（４９ｃ）（４．０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３．８ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（４．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、２時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去し、残留物を、溶離液としてヘキサン（５：９５～２：３）を用いるシリカゲル（４０ｇのカートリッジ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（４９ｄ）を油状物（７．３４ｇ、＞１００％）として得た。化合物は純度およそ９０％であり、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.11 (dt, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.10 (dd,
J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.79 (dt, J = 6.9, 0.9
Hz, 1H), 3.17 (s, 2H), 2.57 (s, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.92 (s, 6H), 0.13 (s, 6H).

ステップ５：２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）フェニルアセテート（４９ｅ）の合成

ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）フェノール（４９ｄ）（純度約９０％；２．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２．３ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、氷浴中で０℃に冷却した。塩化アセチル（０．６５ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を混合物に滴下添加し、添加完了後、氷浴を取り外した。反応物を室温に加温し、２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を新たなＴＨＦ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル上にドライローディングし、次いで、溶離液として０～８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～８：９２）を使用するシリカゲル（４０ｇのカートリッジ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（４９ｅ）（２．１６ｇ、８４％）を油状物として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.11-7.27 (m, 3H), 7.04 (d, J = 7.5 Hz,
1H), 3.25 (s, 2H), 2.51 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.81 (s, 6H), 0.06
(s, 6H).

ステップ６：２－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）フェニルアセテートおよび３－（２－ヒドロキシフェニル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（４９ｆ）の合成

ピリジンヒドロフルオリド（７０％、１．３ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）フェニルアセテート（４９ｅ）（０．７０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．５ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアルゴン雰囲気下、室温で添加し、混合物を２４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し（浴温を２５℃にセットした）、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、ブライン（３×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮して、６５：３５の所望のアルコールと３－（２－ヒドロキシフェニル）－２，２－ジメチルプロピルアセテートとの混合物を得た。ＮＭＲ分析は、生成物（４９ｆ）の両方のエステルの存在を示した。この物質をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。所望の生成物の¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6.8-7.26 (m, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.27 (s,
2H), 2.62 (s, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 0.974 (s, 6H),
0.90 (s, 6H).

ステップ７：２－（３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）フェニルアセテート（４９）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（６．８ｍＬ）中の塩化スルフリル（１７２μＬ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（２．０ｍＬ）中の２－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）フェニルアセテート（４９ｆ）（０．４３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびピリジン（１７２μＬ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレを介して塩化スルフリル溶液に滴下添加した。混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、次いでフラスコを室温に加温し、１．５時間撹拌した（ＴＬＣ３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによりモニターした）。懸濁液を０．４５μｍＰＴＦＥシリンジフィルターに通して濾過し、シリンジフィルターを新たなＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）ですすいで、生成物（４９）を得た。濾液をさらに精製することなく直ちに次のステップで使用した。収率は定量的であると推定された。

（実施例５０）
２－（３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）フェニルピバレート（５０）の合成

ステップ１：２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）フェニルピバレート（５０ａ）の合成

２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）フェノール（０．９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－４－ジメチルアミノピリジン（０．９３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。トリメチルアセチルクロリド（０．４５ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を室温で混合物に滴下添加すると、直ちに白色の固体が形成され、添加は、懸濁液が形成されるまで続けた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液をシリカゲル（１５ｇ）上にドライローディングし、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～６：９４）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＮＭＲ分析によると約３％の出発物質が夾雑している生成物（５０ａ）を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.27 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 7.21 (dt,
J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.15 (dt, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.1, 1.8
Hz, 1H), 3.25 (s, 2H), 2.49 (s, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.82 (s, 6H),
0.05 (s 6H).

ステップ２：２－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）フェニルピバレート（５０ｂ）の合成

ピリジンヒドロフルオリド（７０％、１．３ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）フェニルピバレート（５０ａ）（０．７０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．５ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアルゴン雰囲気下、室温で添加し、混合物を２４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し（浴温を２５℃にセットした）、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、ブライン（３×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物（５０ｂ）を油状物として得た。この物質をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.12-7.26 (m, 3H), 6.98 (m, 1H), 3.31 (s,
2H), 2.51 (s, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.89 (s, 9H).

ステップ３：２－（３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）フェニルピバレート（５０）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（７．５ｍＬ）中の塩化スルフリル（１７３μＬ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（２．２ｍＬ）中の２－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）フェニルピバレート（５０ｂ）（０．４７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１７３μＬ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレを介して塩化スルフリル溶液に滴下添加した。混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、次いでフラスコを室温に加温し、１．５時間撹拌した（ＴＬＣ３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによりモニターした）。懸濁液を０．４５－μｍＰＴＦＥシリンジフィルターに通して濾過し、シリンジフィルターを新たなＥｔ_２Ｏですすいで、生成物（５０）を得た。濾液をさらに精製することなく直ちに次のステップで使用した。収率は定量的であると推定された。

（実施例５１）
Ｓ－（４－（（クロロスルホニル）オキシ）－３，３－ジメチルブチル）エタンチオエート（５１）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（５ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（２７１μＬ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（３ｍＬ）中のＳ－（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチル）エタンチオエート（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１１、４７、２０３８に従って調製した）（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（２６７μＬ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に５分間かけて滴下添加した。フラスコをジエチルエーテル（２×５ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液も反応混合物に添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、室温に加温し、室温でさらに２０分間撹拌した。沈殿物を（素早く）濾過し、濾過ケーキをＥｔ_２Ｏ（１２ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空下、室温で濃縮して、表題化合物（５１）を油状物として得、これをさらに精製することなく直ちに次のステップに使用した。

（実施例５２）
Ｓ－（５－（（クロロスルホニル）オキシ）－４，４－ジメチルペンチル）エタンチオエート（５２）の合成

ステップ１：５－ブロモ－２，２－ジメチルペンタン－１－オール（５２ａ）の合成

ＤＣＭ（１８ｍＬ）をＬｉＢＨ_４（０．６６ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）に添加し、続いて無水ＭｅＯＨ（１．２ｍｌ、３０．４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で２０分間かけて滴下添加した。Ｈ_２発泡が止んだ後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のエチル５－ブロモ－２，２－ジメチルペンタノエート（ＰＣＴ出願公開第２０１１０４６７７１に従って調製した）（４．５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間かけて滴下添加した。反応混合物を１６時間加熱還流し、室温に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）で慎重に加水分解した。懸濁液をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１ＮＨＣｌ（２６ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して、生成物（５２ａ）（３．６１ｇ、９７％）を油状物として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 3.39 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.24 (s, 2 H),
1.90-1.76 (m, 2 H), 1.48 (br. s, 1H), 1.41-1.36 (m, 2H), 0.88 (s, 6H).

ステップ２：Ｓ－（５－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンチル）エタンチオエート（５２ｂ）の合成

アセトン（２２ｍＬ）中の５－ブロモ－２，２－ジメチルペンタン－１－オール（５９ａ）（２．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸カリウム（２．３４ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、不活性雰囲気下、室温で２３時間撹拌した。溶媒を真空下、室温で除去した後、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～２：３）を使用するシリカゲルカラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（５２ｂ）（１．２ｇ、６１％）を油状物として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 3.31 (s, 2H), 2.85 (t, J = 7.8 Hz, 2H),
2.32 (s, 3 H), 1.62-1.48 (m, 2 H), 1.32-1.21 (m, 2H), 0.86 (s, 6H).

ステップ３：Ｓ－（５－（（クロロスルホニル）オキシ）－４，４－ジメチルペンチル）エタンチオエート（５２）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（８ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（３７９μＬ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（４ｍＬ）中のＳ－（５－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンチル）エタンチオエート（５２ｂ）（７００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびピリジン（３７４μＬ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に５分間かけて滴下添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温した。沈殿物を（素早く）濾過し、濾過ケーキをＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空下、室温で濃縮して、表題化合物（５２）を油状物として得、これをさらに精製することなく直ちに次のステップに使用した。

（実施例５３）
Ｓ－（３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）エタンチオエート（５３）の合成

ステップ１：Ｓ－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）エタンチオエート（５３ａ）の合成

チオ酢酸カリウム（４．１ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル４－メチルベンゼンスルホネート（ＰＣＴ出願公開第２０１２１６５６４８に従って調製した）（４．２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。冷却した後、ブライン（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔ_２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮した（残留ＤＭＦを高真空により除去した）。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～１５：８５）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（５３ａ）（１．０６ｇ、４０％）を油状物として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 3.23 (br. s, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.62 (br.
s, 1H), 2.37 (s, 3H), 0.94 (s, 6H).

ステップ２：Ｓ－（３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）エタンチオエート（５３）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（４ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（２８３μＬ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（６ｍＬ）中のＳ－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）エタンチオエート（５３ａ）（５２０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（３２７μＬ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に５分間かけて滴下添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温した。沈殿物を濾過し（素早く）、濾過ケーキをＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空下、室温で濃縮して、表題化合物（５３）を油状物として得、これをさらに精製することなく直ちに次のステップに使用した。

（実施例５４）
３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル２，６－ジメチルベンゾエート（５４）の合成

ステップ１：３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル２，６－ジメチルベンゾエート（５４ａ）の合成

アルゴン雰囲気下、約０℃（氷浴）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の２，２－ジメチルプロパン－１，３－ジオール（２．５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，６－ジメチルベンゾイルクロリド（１．２ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．１ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－４－ジメチルアミノピリジン（９９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を徐々に室温に加温し、混合物を終夜撹拌した。反応物を１ＮＨＣｌの添加によりクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９～２：３）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（５４ａ）（１．５ｇ、７８％）を油状物として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.21 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 4.18 (s, 2H),
3.41 (s, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.20 (br. s, 1H), 0.99 (s, 6H).

ステップ２：３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル２，６－ジメチルベンゾエート（５４）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（６ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（０．２５ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（６ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル２，６－ジメチルベンゾエート（５４ａ）（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に５分間かけて滴下添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温した。沈殿物を（素早く）濾過し、濾過ケーキをＥｔ_２Ｏ（１２ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空下、室温で濃縮して、表題化合物（５４）を油状物として得、これをさらに精製することなく直ちに次のステップで使用した。

（実施例５５）
３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－カルボキシレート（５５）の合成

ステップ１：３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－カルボキシレート（６２ａ）の合成

アルゴン雰囲気下、約０℃（氷浴）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の２，２－ジメチルプロパン－１，３－ジオール（２．５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－アダマンタン－カルボニルクロリド（１．３６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．１ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－４－ジメチルアミノピリジン（９９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を徐々に室温に加温し、混合物を終夜撹拌した。反応物を１ＮＨＣｌの添加によりクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮して、生成物（５５ａ）（１．８２ｇ、１００％）を油状物として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 3.91 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.01 (br. s,
3H), 1.89 (br. s, 6H), 1.71 (br. s, 7H), 0.91 (s, 6H).

ステップ２：３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－カルボキシレート（５５）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（４ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（２６６μＬ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（４ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル－アダマンタン－１－カルボキシレート（５５ａ）（６００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２８ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に５分間かけて滴下添加した。フラスコをＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液も反応混合物に添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温した。沈殿物を濾過し（素早く）、濾過ケーキをＥｔ_２Ｏ（１２ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空下、室温で濃縮して、表題化合物（５５）を油状物として得、これをさらに精製することなく直ちに次のステップで使用した。

（実施例５６）
ジエチル２－（（（クロロスルホニル）オキシ）メチル）－２－メチルマロネート（５６）の合成

ステップ１：ジエチル２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルマロネート（５６ａ）の合成

ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中のパラホルムアルデヒド（１．３ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１１ｇ、７９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジエチル２－メチルマロネート（４．５ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１７時間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～３：２）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（５６ａ）（４．０ｇ、７４％）を油状物として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.22 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 3.83 (d, J = 6.9
Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 6H).

ステップ２：ジエチル２－（（（クロロスルホニル）オキシ）メチル）－２－メチルマロネート（５６）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（８ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（２４８μＬ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（４ｍＬ）中のジエチル２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルマロネート（５６ａ）（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に５分間かけて滴下添加した。フラスコをＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液も反応混合物に添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温した。沈殿物を濾過し（素早く）、濾過ケーキをＥｔ_２Ｏ（１２ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空下、室温で濃縮して、表題化合物（５６）を油状物として得、これをさらに精製することなく直ちに次のステップで使用した。

（実施例５７）
プロピル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（５７）の合成

ステップ１：プロピル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエート（５７ａ）の合成

３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパン酸の混合物（１．１５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を入れ、２０ｍＬマイクロ波バイアル内の１－プロパノール（１５ｍＬ）および濃Ｈ_２ＳＯ_４（７０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し、次いでマイクロ波中にて８０℃で２時間加熱し、室温で終夜撹拌した。所望の生成物がＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；３：７）により同定されたら、混合物を真空下（４０℃）で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ_２Ｏ（２回）、およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、生成物（５７ａ）（１．１８ｇ、７６％）を油状物として得た。物質を精製することなく次のステップで直接使用した。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.07 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H),
2.42 (br. s, 1H), 1.70-1.61 (m, 2H), 1.19 (s, 6H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

ステップ２：プロピル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（５７）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（１．０ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（１９４μＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ中のプロピル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエート（５７ａ）（０．４２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびピリジン（２１５μＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に５分間かけて滴下添加した。フラスコをＥｔ_２Ｏ（３×１ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に添加した。混合物を－７８℃で５分間撹拌し、次いで室温に加温し、１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（５７）（０．５６ｇ、８３％）を油状物として得、これをさらに精製することなく直ちに次のステップで使用した。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.50 (s, 2H), 4.10 (t, J = 6.6 Hz, 2H),
1.72-1.64 (m, 2H), 1.32 (s, 6H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

（実施例５８）
ブチル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（５８）の合成

ステップ１：ブチル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエート（５８ａ）の合成

３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパン酸の混合物（１．１５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を入れ、２０ｍＬマイクロ波バイアル内の１－ブタノール（１５ｍＬ）および濃Ｈ_２ＳＯ_４（７０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し、次いでマイクロ波中にて８０℃で２時間加熱し、次いで室温で終夜撹拌した。所望の生成物がＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；３：７）により同定されたら、混合物を真空下で濃縮し（４０℃；トルエン×３と共蒸発させた）、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ_２Ｏ（２回）、およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、生成物（５８ａ）（１．２４ｇ、８１％）を油状物として得た。物質を精製することなく次のステップで直接使用した。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.11 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H),
2.42 (br. s, 1H), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.43-1.35 (m, 2H), 1.19 (s, 6H), 0.94 (t,
J = 7.5 Hz, 3H).

ステップ２：ブチル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（５８）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（１．０ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（１９８μＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ中のプロピル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエート（５８ａ）（０．４７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（２１９μＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に５分間かけて滴下添加した。フラスコをＥｔ_２Ｏ（３×１ｍＬ）ですすぎ、これを反応混合物に添加した。混合物を－７８℃で５分間撹拌し、次いで室温に加温し、１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（５８）（０．５２ｇ、７２％）を油状物として得、これをさらに精製することなく直ちに次のステップで使用した。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.50 (s, 2H), 4.14 (t, J = 6.8 Hz, 2H),
1.66-1.59 (m, 2H), 1.43-1.35 (m, 2H), 1.32 (s, 6H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

（実施例５９）
４－（（クロロスルホニル）オキシ）－３，３－ジメチルブチルピバレート（５９）の合成

ステップ１：４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチルピバレート（５９ａ）の合成

アルゴン雰囲気下、約０℃（氷浴）のＤＣＭ（９ｍＬ）中の２，２－ジメチルブタン－１，４－ジオール（０．８６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチルアセチルクロリド（０．８９ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１．１７ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－４－ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加した。反応混合物を徐々に室温に加温し、混合物を終夜撹拌した。混合物を１ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。有機層と水層とを分配し、水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～３：７）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（５９ａ）（０．４２ｇ、２８％）を得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.13 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H),
1.61 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.19 (s, 9H), 0.93 (s, 6H).

ステップ２：４－（（クロロスルホニル）オキシ）－３，３－ジメチルブチルピバレート（５９）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（４．５ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（１５３μＬ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（３ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチルピバレート（５９ａ）（０．４２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（２０３μＬ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に６０分間かけて滴下添加した。混合物を室温に加温し、３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（５９）を油状物として得、これをさらに精製することなく直ちに次のステップで使用した。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.23 (s, 2H), 4.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H),
1.71 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.19 (s, 9H), 1.08 (s, 6H).

（実施例６０）
エチル２－（（（クロロスルホニル）オキシ）メチル）－２－エチルブタノエート（６０）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（３．２ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（１２６μＬ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（２．１ｍＬ）中のエチル２－エチル－２－（ヒドロキシメチル）ブタノエート（ｅｘ－エナミン）（０．３０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５３μＬ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に６０分間かけて滴下添加した。混合物を室温に加温し、３０分間撹拌した。混合物を－７８℃に再冷却し、塩化スルフリル（２０μＬ）を添加し、反応物を室温に加温し、さらに３０分間撹拌した。Ｅｔ_２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌し、次いで濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（６０）を得、これをさらに精製することなく直ちに次のステップで使用した。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.62 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.3 Hz, 2H),
1.78-1.58 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.7 Hz, 6H).

（実施例６１）
４－（（クロロスルホニル）オキシ）－３，３－ジメチルブチル２，６－ジメチルベンゾエート（６１）の合成

ステップ１：４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチル２，６－ジメチルベンゾエート（６１ａ）の合成

アルゴン雰囲気下、約０℃（氷浴）のＤＣＭ（９ｍＬ）中の２，２－ジメチルブタン－１，４－ジオール（０．８４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，６－ジメチルベンゾイルクロリド（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．９６ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－４－ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加した。反応混合物を徐々に室温に加温し、混合物を終夜撹拌した。混合物を１ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。有機層と水層とを分配し、水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～３：７）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（６１ａ）（０．４２ｇ、２８％）を得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04-7.01 (m,
2H), 4.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.76 (t, J = 7.5 Hz,
2H), 0.97 (s, 6H).

ステップ２：４－（（クロロスルホニル）オキシ）－３，３－ジメチルブチル２，６－ジメチルベンゾエート（６１）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（１．０ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（１２２μＬ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（１．５ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチル２，６－ジメチルベンゾエート（６１ａ）（０．４２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１３６μＬ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１５分間かけて滴下添加した。フラスコをＥｔ_２Ｏ（２×２０ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に添加した。混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、次いで室温に加温し、１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（６１）を油状物として得、これをさらに精製することなく（純粋ではない）直ちに次のステップで使用した。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.5
Hz, 2H), 4.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.84 (t, J = 6.9
Hz, 2H), 1.11 (s, 6H).

（実施例６２）
４－（（クロロスルホニル）オキシ）－３，３－ジメチルブチルアダマンタン－１－カルボキシレート（６２）の合成

ステップ１：４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチルアダマンタン－１－カルボキシレート（６２ａ）の合成

アルゴン雰囲気下、約０℃（氷浴）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２，２－ジメチルブタン－１，４－ジオール（０．７２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－アダマンタン－カルボニルクロリド（１．１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．８２ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－４－ジメチルアミノピリジン（０．０３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を徐々に室温に加温し、混合物を終夜撹拌した。混合物を１ＮＨＣｌの添加によりクエンチした。有機層と水層とを分配し、水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～１：１）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（６２ａ）（０．４９ｇ、３５％）を得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.14-4.09 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.00 (m,
3H), 1.90-1.86 (m, 6H), 1.75-1.59 (m, 6H), 1.59 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 0.92 (s,
6H).

ステップ２：４－（（クロロスルホニル）オキシ）－３，３－ジメチルブチルアダマンタン－１－カルボキシレート（６２）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（１．２ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（１２７μＬ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（１．７ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチルアダマンタン－１－カルボキシレート（６２ａ）（０．４８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１４１μＬ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１５分間かけて滴下添加した。フラスコをＥｔ_２Ｏ（２×２０ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に添加した。混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、次いで室温に加温し、１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（６２）を油状物として得、これをさらに精製することなく（純粋ではない）直ちに次のステップで使用した。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.25 (s, 2H), 4.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H),
2.01 (m, 3H), 1.90-1.85 (m, 6H), 1.73-1.69 (m, 8H), 1.08 (s, 6H).

（実施例６３）
４－（（クロロスルホニル）オキシ）－３，３－ジメチルブチル２，６－ジメトキシベンゾエート（６３）の合成

ステップ１：４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチル２，６－ジメトキシベンゾエート（６３ａ）の合成

アルゴン雰囲気下、約０℃（氷浴）のＤＣＭ（２８ｍＬ）中の２，２－ジメチルブタン－１，４－ジオール（１．８５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，６－ジメトキシベンゾイルクロリド（８０％；３．９３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（２．５ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－４－ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加した。反応混合物を徐々に室温に加温し、混合物を終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、次いで濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～２：３）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（６３ａ）（純度約８０％；０．９２ｇ）を得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.29-7.26 (m, 1H), 6.57-6.53 (m, 3H),
4.43-4.39 (m, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.36 (s, 2H), 1.74 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 0.95
(s, 6H).

ステップ２：４－（（クロロスルホニル）オキシ）－３，３－ジメチルブチル２，６－ジメトキシベンゾエート（６３）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（１．９ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（０．２ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（２．７ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチル２，６－ジメトキシベンゾエート（６３ａ）（純度約８０％；０．９７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（２２２μＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１５分間かけて滴下添加した。フラスコをＥｔ_２Ｏ（２×２０ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に添加した。混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、次いで室温に加温し、１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（６３）を油状物として得、これをさらに精製することなく（純粋ではない）直ちに次のステップで使用した。

（実施例６４）
５－（（クロロスルホニル）オキシ）－４，４－ジメチルペンチルベンゾエート（６４）の合成

ステップ１：５－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンチルベンゾエート（６４ａ）の合成

アルゴン雰囲気下、約０℃（氷浴）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２，２－ジメチルペンタン－１，５－ジオール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１０、７５、１８９２～１８９７；ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２００２０９２６０６）（１．５５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ベンゾイル（１．５ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃを残留物に添加し、混合物を撹拌した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～１：４）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（６４ａ）（１．３８ｇ、５０％）を油状物として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.04 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.5
Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 2H),
1.81-1.71 (m, 2H), 1.42-1.36 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).

ステップ２：５－（（クロロスルホニル）オキシ）－４，４－ジメチルペンチルベンゾエート（６４）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（１．９ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（０．２ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（２．７ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルペンチルベンゾエート（６４ａ）（０．７６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（２１８μＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１５分間かけて滴下添加した。フラスコをＥｔ_２Ｏ（２×２０ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に添加した。混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、次いで室温に加温し、１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（６４）を油状物として得、これをさらに精製することなく（純粋ではない）直ちに次のステップで使用した。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.57-7.55 (m,
1H), 7.48-7.33 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 1.81-1.74 (m, 2H),
1.53-1.21 (m, 2H), 1.06 (s, 6H).

（実施例６５）
５－（（クロロスルホニル）オキシ）－４，４－ジメチルペンチル２，６－ジメトキシベンゾエート（６５）の合成

ステップ１：５－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンチル２，６－ジメトキシベンゾエート（６５ａ）の合成

アルゴン雰囲気下、０℃のピリジン（８．３ｍＬ）中の２，２－ジメチルペンタン－１，５－ジオール（１．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，６－ジメトキシベンゾイルクロリド（８０％；１．４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温に３時間加温した。反応混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃを添加した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～３：７）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（６５ａ）（０．６５ｇ、３９％）を油状物として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.31-7.26 (m, 2H), 6.55 (d, J = 8.1 Hz,
2H), 4.33 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.33 (s, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H),
1.41-1.35 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).

ステップ２：５－（（クロロスルホニル）オキシ）－４，４－ジメチルペンチル２，６－ジメトキシベンゾエート（６５）の合成

Ｅｔ_２Ｏ中の新たに蒸留した塩化スルフリル（０．１６ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ中の５－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンチル２，６－ジメトキシベンゾエート（６５ａ）（０．６５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１７７μＬ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１５分間かけて滴下添加した。フラスコをＥｔ_２Ｏ（２×２０ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に添加した。混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、次いで室温に加温し、１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（６５）を油状物として得、これをさらに精製することなく（純粋ではない）直ちに次のステップで使用した。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.32-7.26 (m, 1H), 6.56 (d, J = 8.7 Hz,
2H), 4.34 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.81 (s, 6H), 1.77-1.71 (m, 2H),
1.52-1.46 (m, 2H), 1.03 (s, 6H).

（実施例６６）
５－（（クロロスルホニル）オキシ）－４，４－ジメチルペンチル２，６－ジメチルベンゾエート（６６）の合成

ステップ１：５－ヒドロキシ－３，３－ジメチルペンチル２，６－ジメチルベンゾエート（６６ａ）の合成

アルゴン雰囲気下、０℃のピリジン（８．３ｍＬ）中の２，２－ジメチルペンタン－１，５－ジオール（１．１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，６－ジメチルベンゾイルクロリドを一度に添加した。反応混合物を室温に３時間加温した。反応物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃを添加した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～１：４）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（６６ａ）（０．４４ｇ、２５％）を油状物として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.18 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.5
Hz, 2H), 4.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.32 (s, 6H), 1.78-1.68 (m,
2H), 1.40-1.34 (m, 2H), 0.90 (s, 6H).

ステップ２：５－（（クロロスルホニル）オキシ）－４，４－ジメチルペンチル２，６－ジメチルベンゾエート（６６）の合成

Ｅｔ_２Ｏ中の新たに蒸留した塩化スルフリル（１２２μＬ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ中の５－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンチル２，６－ジメチルベンゾエート（６６ａ）（０．４４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１３５μＬ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１５分間かけて滴下添加した。フラスコをＥｔ_２Ｏ（２×２０ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に添加した。混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、次いで室温に加温し、１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（６６）を得、これをさらに精製することなく直ちに次のステップで使用した。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.5
Hz, 2H), 4.33 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.32 (s, 6H), 1.81-1.71 (m,
2H), 1.51-1.45 (m, 2H), 1.04 (s,6H).

（実施例６７）
４－（（クロロスルホニル）オキシ）－３，３－ジメチルブチル２－メチルベンゾエート（６７）の合成

ステップ１：４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチル２－メチルベンゾエート（６７ａ）の合成

アルゴン雰囲気下、約０℃（氷浴）のピリジン（５ｍＬ）中の２，２－ジメチルブタン－１，４－ジオール（０．８０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化トルオイル（０．８９ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を徐々に室温に加温し、混合物を４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、次いで濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～３：７）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（６７ａ）（０．７ｇ、４４％）を得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.1
Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H), 4.38 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.60 (s,
3H), 1.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 0.98 (s, 6H).

ステップ２：４－（（クロロスルホニル）オキシ）－３，３－ジメチルブチル２－メチルベンゾエート（６７）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（０．８ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（９６μＬ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（１．１ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチル２－メチルベンゾエート（６７ａ）（０．３１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０６μＬ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１５分間かけて滴下添加した。フラスコをＥｔ_２Ｏ（２×２０ｍＬ）ですすぎ、これを反応混合物に添加した。混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、次いで室温に加温し、３０分間撹拌した。混合物を濾過し、生成物（６７）をさらに精製することなく直ちに次のステップで使用した。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41-7.39 (m,
1H), 7.26-7.25 (m, 2H), 4.41-4.35 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.87 (t,
J = 7.2 Hz, 2H), 1.13 (s, 6H).

（実施例６８）
４－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２，３，３－テトラメチルブチル３－クロロ－２，６－ジメトキシベンゾエート（６８）の合成

ステップ１：４－ヒドロキシ－２，２，３，３－テトラメチルブチル２，６－ジメトキシベンゾエート（６８ａ）の合成

アルゴン雰囲気下、０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２，２，３，３－テトラメチルブタン－１，４－ジオール（４５ａ）（０．７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，６－ジメトキシベンゾイルクロリド（８０％；０．５５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．３６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－４－ジメチルアミノピリジン（０．０５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、室温で終夜撹拌した。混合物を０℃に冷却し、反応物を１ＮＨＣｌ（１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～３：２）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（６８ａ）を油状物として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.29 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.1
Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.49 (s, 2H), 0.98 (s, 6H), 0.92 (s, 6H).

ステップ２：４－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２，３，３－テトラメチルブチル３－クロロ－２，６－ジメトキシベンゾエート（６８）の合成

ピリジン（０．１５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を、４－ヒドロキシ－２，２，３，３－テトラメチルブチルプロピオネート（６８ａ）（０．３０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）の撹拌混合物にアルゴン雰囲気下で添加した。溶液を－７８℃に冷却し、Ｅｔ_２Ｏ（３ｍＬ）中の塩化スルフリル（０．１５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を－７８℃でゆっくりと添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を濾過してピリジン塩を除去し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（６８）を油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した（収率は定量的であると推定された）。

（実施例６９）
２－（（（クロロスルホニル）オキシ）メチル）－２－メチルプロパン－１，３－ジイルジベンゾエート（６９）の合成

ステップ１：２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロパン－１，３－ジイルジベンゾエート（６９ａ）の合成

塩化ベンゾイル（２．４６ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロパン－１，３－ジオール（１．２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．０２ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－４－ジメチルアミノピリジン（０．０６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物に室温で滴下添加した。室温で終夜撹拌した後、有機相を１ＭＨＣｌ、水、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～２：３）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（６９ａ）（１．３ｇ、４０％）を油状物として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.06-8.02 (m, 4H), 7.62-7.56 (m, 2H),
7.49-7.42 (m, 4H), 4.39 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.16 (s, 3H).

ステップ２：２－（（（クロロスルホニル）オキシ）メチル）－２－メチルプロパン－１，３－ジイルジベンゾエート（６９）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（５ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（０．３ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（５ｍＬ）中の２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロパン－１，３－ジイルジベンゾエート（６９ａ）（８００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３２ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に５分間かけて滴下添加した。フラスコをＥｔ_２Ｏ（３ｍＬ）ですすぎ、これも混合物に添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温した。沈殿物を濾過し（素早く）、濾過ケーキをＥｔ_２Ｏ（１２ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空下、室温で濃縮して、表題化合物（６９）を油状物として得、これをさらに精製することなく直ちに次のステップで使用した。

（実施例７０）
２－（（（クロロスルホニル）オキシ）メチル）－２－メチルプロパン－１，３－ジイルジアセテート（７０）の合成

ステップ１：２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロパン－１，３－ジイルジアセテート（７０ａ）の合成

無水酢酸（３．４６ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ）を、２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロパン－１，３－ジオール（２．２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（１２ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－４－ジメチルアミノピリジン（０．０５ｇ）の混合物に室温で滴下添加した。室温で終夜撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に懸濁させ、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加した。水層と有機層とを分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、次いで真空下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～３：２）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（７０ａ）（１．０ｇ、２６％）を得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.02 (s, 4H), 3.41 (s, 2H), 2.08 (s, 6H),
0.96 (s, 3H).

ステップ２：２－（（（クロロスルホニル）オキシ）メチル）－２－メチルプロパン－１，３－ジイルジアセテート（７０）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（４ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（０．３３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（４ｍＬ）中の２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロパン－１，３－ジイルジアセテート（７０ａ）（５５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に５分間かけて滴下添加した。フラスコをＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ）ですすぎ、これも混合物に添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温した。沈殿物を濾過し（素早く）、濾過ケーキをＥｔ_２Ｏ（１２ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空下、室温で濃縮して、表題化合物（７０）を油状物として得、これをさらに精製することなく直ちに次のステップに使用した。

（実施例７１）
５－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２，４，４－テトラメチルペンチル２，６－ジメトキシベンゾエート（７１）の合成

ステップ１：５－ヒドロキシ－２，２，４，４－テトラメチルペンチル２，６－ジメトキシベンゾエート（７１ａ）の合成

ＤＣＭ（２７ｍＬ）中の２，２，４，４－テトラメチルペンタン－１，５－ジオール（３９ｃ）（０．６４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２，６－ジメトキシベンゾイルクロリド（８０％；１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃（氷浴）で３０分間かけて滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～２：９８）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（７１ａ）（９２７ｍｇ、７１％）を油状物として得た。化合物には、おそらくジアシル化副産物が夾雑していた。物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。

ステップ２：５－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２，４，４－テトラメチルペンチル２，６－ジメトキシベンゾエート（７１）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（１３ｍＬ）中の塩化スルフリル（０．２１ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（１３ｍＬ）中の５－ヒドロキシ－２，２，４，４－テトラメチルペンチル２，６－ジメトキシベンゾエート（７１ａ）（９２１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２３ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１０分間かけて滴下添加した。混合物を－７８℃で５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を貯蔵して、Ｅｔ_２Ｏ中の生成物（７１）の溶液（約２０ｍＬ）を得た。収率は定量的であると推定された。この混合物をさらに精製することなく次のステップで使用した。

（実施例７２）
Ｒ／Ｓ－エチル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルブタノエート（７２）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（０．２ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（１４８μＬ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（０．２ｍＬ）中のエチル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルブタノエート（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７、３０、３６６～３７４およびＡｄ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２００９、３５１、３１２８～３１３２に従って調製した）（３２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１６４μＬ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１５分間かけて滴下添加した。フラスコをＥｔ_２Ｏ（２×２０ｍＬ）ですすぎ、これを反応混合物に添加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、生成物（７２）を定量的収率と推定して次のステップで直接使用した。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 5.34-5.29 (m, 1H), 4.22-4.14 (m, 2H),
1.55-1.52 (m, 3H), 1.35-1.08 (m, 9H).

（実施例７４）
（３，５，５－トリメチル－２－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）メチルスルホクロリデート（７４）の合成

ステップ１：３，５，５－トリメチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（７４ａ）の合成

５，５－ジメチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（４．７ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９４ｍＬ）に溶解し、混合物をアルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液であるリチウムジイソプロピルアミドの溶液（２２．６ｍＬ、４５．２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下添加した。反応物を－７８℃で２時間撹拌し、次いでニートのＭｅＩ（２．６ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）を反応物に５分間かけて添加した。反応物を－７８℃で４５分間撹拌し、次いで混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２５ｍＬ）でクエンチし、混合物を濃縮してＴＨＦを除去した。水性残留物をＨ_２Ｏで希釈して固体を溶解させ、次いで酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～２：３）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、液体を得、これは静置すると固化した。この固体をクーゲルロール蒸留によりさらに精製して、生成物（７４ａ）（３．２ｇ）を油状物として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2.78-2.87 (m, 1H), 2.33 (dd, J = 9.3, 12.3
Hz, 1H), 1.71 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.29 (d, J =
6.9 Hz, 3H).

ステップ２：３－（（ベンジルオキシ）メチル）－３，５，５－トリメチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（７４ｂ）の合成

３，５，５－トリメチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（７４ａ）（３．２ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、混合物をアルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。ＴＨＦ中２．０Ｍのリチウムジイソプロピルアミドの溶液（１３．７ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下添加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いでニートのベンジルクロロメチルエーテル（９０％；４．２ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、溶媒を真空下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮した（５．８ｇ）。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～２：３）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（２．２７ｇ）および不純な画分（１．３５ｇ）を得た。不純な画分を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～１：４）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより再精製して、さらなる純粋な生成物（７４ｂ）（１．３９ｇ）を得た。生成物（３．６６ｇ）は油状物であった。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.28-7.34 (m, 5H), 4.62 (dd, J = 11.7,
35.1 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.48 (d, J
= 12.9 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.26 (s,
3H).

ステップ３：３－（ヒドロキシメチル）－３，５，５－トリメチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（７４ｃ）の合成

３－（（ベンジルオキシ）メチル）－３，５，５－トリメチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（７４ｂ）（１．８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を２－プロパノール（６０ｍＬ）に溶解し、溶液をアルゴンで脱気した。固体１０．０％パラジウム炭素（０．３１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をフラスコに添加した。フラスコを密封し、真空脱気し、次いで水素でバックフラッシュした（３回）。反応物を６時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケーキを２－プロパノール（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、生成物（７４ｃ）を粗油状物として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 3.75 (dd, J = 6.9, 11.1 Hz, 1H), 3.51 (dd,
J = 5.7, 11.1 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.23 (t, J = 6 Hz, 1H), 1.94
(d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.32 (s, 3H).

ステップ４：（３，５，５－トリメチル－２－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）メチルスルホクロリデート（７４）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の３－（ヒドロキシメチル）－３，５，５－トリメチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（７４ｃ）（０．５０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２８ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。ニートの塩化スルフリル（０．２８ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して上記溶液に滴下添加した。混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、次いでフラスコを室温に加温し、１時間撹拌した（ＴＬＣ３０％ＥＡ／ヘキサンによりモニターした）。沈殿物が形成されて、濃厚懸濁液を得た。懸濁液を０．４５－μＭＴｅｆｌｏｎ（登録商標）フィルターに通して濾過し、濾過ケーキを新たなＥｔ_２Ｏ（２×５ｍＬ）ですすいだ。アリコート（０．５ｍＬ）を採取し、濃縮し、混合物についてＮＭＲを得た。生成物（７４）を含有する残った溶液を次のステップで直接使用した。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 9.3
Hz, 1H), 2.37 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 8.4
Hz, 6H), 1.44 (s, 3H).

（実施例７５）
エチル２，２－ジメチル－３－（（（（（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルカルバモイル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）プロパノエート（７５）の合成

ステップ１：（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸（７５ａ）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の蒸留した塩化スルフリル（０．６１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で－７８℃に冷却した。次いで、Ｅｔ_２Ｏ（２．０ｍＬ）中のエチル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエート（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して１時間かけて滴下添加した。反応物を－７８℃で１時間撹拌し、混合物を室温に加温し、さらに２時間撹拌した。混合物を濾過した後、濾液を真空下で濃縮して、生成物（７５ａ）を無色の液体（１．４６ｇ、収率８７％）として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.50 (s, 2H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H),
1.31 (s, 6H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（７５ｂ）の合成

ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸（７５ａ）（１０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（７．２６ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１３．７６ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６．３１ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（７５ｂ）（１０．３ｇ、収率６２％）を白色の固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.36-7.44 (m, 5H), 6.55 (d, 1H, J = 8.1
Hz), 5.05 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.90 (d, 1H, J = 11.1 Hz), 4.02 (br, s, 1H),
3.87-3.99 (m, 2H), 3.29 (s, 1H), 3.01 (d, 1H), 2.85 (t, 2H), 2.64 (d, 1H), 2.37
(dd, 1H), 1.84-2.05 (m, 4H), 1.55-1.67 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.23-1.36 (m,
2H). MS (ESI) C₂₄H₃₄N₄O₅ =
459.1 (M+1)⁺.

ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（７５ｃ）の合成

ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（７５ｂ）（０．６ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（０．２ｇ）を添加した。反応混合物を１ａｔｍの水素圧下で１時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した後、濾液を真空下で濃縮して、粗生成物（７５ｃ）（０．４８ｇ、収率１００％）を得、これを次のステップに直接使用した。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6.62 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.86-4.01 (m,
4H), 3.75 (s, 1H), 3.17 (d, 1H), 2.91 (t, 2H), 2.81 (d, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.13
(m, 1H), 1.88 (m, 4H), 1.74 (m, 1H), 1.45 s, 9H), 1.31 (m, 2H).

ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（７５ｄ）の合成

ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（７５ｃ）（１．３１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７．０ｍＬ）および１，３－ジメチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（３ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を窒素雰囲気下で－７８℃に冷却した。ＴＨＦ中ＮａＨＭＤＳの溶液（１Ｍ、１．３１ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を－７８℃で１０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のエチル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（３ａ）（３５２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して反応混合物に添加した。－７８℃で１０分後、反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水、およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（７５ｄ）（３３０ｍｇ、収率４４％）を白色の泡状物として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6.44 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.59-4.73 (dd,
2H, J = 8.7 Hz), 3.89-4.23 (m, 7H), 3.28 (d, 1H), 2.83-2.92 (m, 3H), 2.42-2.49
(m, 1H), 2.14-2.17 (m, 1H), 1.80-1.97 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.58-1.23 (m,
11H). MS (ESI) C₂₄H₄₀N₄O₁₀S =
577 (M+1)⁺.

ステップ５：エチル２，２－ジメチル－３－（（（（（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルカルバモイル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）プロパノエート（ＴＦＡ塩）（７５）の合成

ＤＣＭ（１．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（７５ｄ）（２４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（１．４ｍＬ）を－１０℃で添加した。反応物を－１０℃で３０分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、出発（ｓｔａｔｉｎｇ）物質が完全に消費されたことを示した。混合物を真空下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物を、０．１％ＴＦＡを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（５～１００％）で溶出するＣ１８カラム上での分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（７５）（１０３ｍｇ、収率４２％）をオフホワイトの粉末として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 9.42 (br s, 1H), 9.06 (br s, 1H), 6.71 (d,
1H, J = 7.8 Hz), 4.57-4.73 (dd, 2H, J = 9.0 Hz), 3.99-4.19 (m, 5H), 3.48 (d,
2H), 3.26 (d, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.88 (d, 1H), 1.82-2.39 (m, 7H), 1.23-1.30 (m,
9H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 174.5, 168.9, 167.3, 80.8, 62.0, 61.6,
60.4, 46.8, 44.9, 43.6, 43.3, 28.7, 22.3, 21.9, 20.9, 18.0, 14.4. ¹⁹F
NMR (282 MHz, CDCl₃): δ -75.8. MS (ESI) C₁₉H₃₂N₄O₈S
= 477 (M+1)⁺.

分析ＨＰＬＣを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｃ１８カラム（１５０×４．６ｍｍｉ．ｄ．）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ１２００システムで行った。移動相は、ＭｅＣＮおよび水の直線勾配（０．１％ＴＦＡ、１５分間で５％ＭｅＣＮから１００％ＭｅＣＮ）とした。流速を１ｍＬ／分に維持し、溶離液を２２０および２５４ｎｍにてＵＶ検出器でモニターした。ＨＰＬＣ保持時間：７．３１分。

（実施例７６）
２－メトキシエチル２，２－ジメチル－３－（（（（（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルカルバモイル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）プロパノエート（７６）の合成

ステップ１：２－メトキシエチル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（７６ａ）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の蒸留した塩化スルフリル（０．５１ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で－７８℃に冷却した。次いで、Ｅｔ_２Ｏ（２．０ｍＬ）中の２－メトキシエチル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエート（１５ａ）（１．０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４６ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して１時間かけて滴下添加した。反応物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。混合物を濾過した後、濾液を真空下で濃縮して、生成物（７６ａ）を無色の液体（１．５ｇ、収率９６％）として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.40 (s, 2H), 4.29 (t, 3H), 3.59 (t, 3H),
3.37 (s, 3H), 1.32 (s, 6H).

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－（２－メトキシエトキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（７６ｂ）の合成

ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（７６ｂ）（３．２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１４ｍＬ）および１，３－ジメチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（６ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を窒素雰囲気下で－７８℃に冷却した。ＴＨＦ中ＮａＨＭＤＳの溶液（１Ｍ、３．５９ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を－７８℃で１０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－メトキシエチル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（２１ａ）（８７８ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して反応混合物に添加した。－７８℃で１０分後、反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水、およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（７６ｃ）（０．９６ｇ、収率４８％）を白色の泡状物として得た。MS (ESI) C₂₅H₄₂N₄O₁₁S =
607.0 (M+1)⁺.

ステップ３：２－メトキシエチル２，２－ジメチル－３－（（（（（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルカルバモイル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）プロパノエート（ＴＦＡ塩）（７６）の合成

ＤＣＭ（４．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－（２－メトキシエトキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（７６ｃ）（０．８６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（４．３ｍＬ）を－１０℃で添加した。反応混合物を－１０℃で３０分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を真空下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物を、０．１％ＴＦＡを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（５～７５％）で溶出するＣ１８カラム上での分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（７６）（５１３ｍｇ、収率５８％）を黄色の粉末として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 9.09 (br s, 1H), 8.75 (br s, 1H), 6.83 (d,
1H, J = 7.8 Hz), 4.59-4.71 (dd, 2H, J = 9.3 Hz), 3.99-4.36 (m, 5H), 3.60 (m,
2H), 3.50 (d, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.30 (d, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.89 (d, 1H),
1.87-2.40 (m, 7H), 1.25-1.30 (m, 9H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃):
δ 174.4, 168.9, 167.4, 80.6,
70.6, 64.5, 62.0, 60.4, 59.3, 46.8, 44.9, 43.6, 43.2, 28.7, 22.4, 21.8, 20.9,
18.0. 19F NMR (282 MHz, CDCl₃): δ -75.8. MS (ESI) C₂₀H₃₄N₄O₉S
= 507 (M+1)⁺. HPLC保持時間 (0.1% TFA中MeCN/H₂O):
6.75分.

（実施例７７）
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－（ヘキシルオキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－イウム２，２，２－トリフルオロアセテート（７７）の合成

ステップ１：ヘキシル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエート（７７ａ）の合成

３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピオン酸（４．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）、１－ヘキサノール（７０ｍＬ）および濃硫酸（または発煙硫酸、１ｍＬ）の混合物を８０℃に加熱し、終夜撹拌した。冷却した後、混合物を真空下で濃縮し（高真空ポンプを必要とする）、次いで残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。水相をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、生成物を油状物として得た。生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製することが難しかったので、生成物を高真空下、４７℃で蒸留して、４．９２ｇの純粋なエステル生成物（７７ａ）（収率６１％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.10 (td, J = 6.7, 1.3 Hz, 2H), 3.55 (d, J
= 5.1 Hz, 2H), 2.42 (s, 1H), 1.64 (s, 1H), 1.72-1.56 (m, 1H), 1.35 (s, 1H),
1.31 (s, 6H), 1.27-1.11 (m, 6H), 0.95-0.84 (m, 3H). MS (ESI) C₁₁H₂₂O₃
= 203 (M+1)⁺.

ステップ２：ヘキシル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（７７ｂ）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（０．６０ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（５ｍＬ）中のヘキシル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエート（７７ａ）（１．０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４８ｍＬ、５．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に２０分間かけて滴下添加した。フラスコをＥｔ_２Ｏ（３×１ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に添加した。混合物を、ＴＬＣにより完了となるまで（３０分間；３０％ＥＡ／ヘキサン）－７８℃で撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、粗生成物（７７ｂ）を固体の泡状物として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.50 (s, 2H), 4.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H),
1.69-1.60 (m, 2H), 1.40-1.27 (m, 12H), 0.91-0.87 (m, 3H).

ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－（ヘキシルオキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（７７ｃ）の合成

ヒドロキサム酸（２．３９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）および１，３－ジメチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（３．４ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をＮ_２雰囲気下で－７８℃に冷却した。ＴＨＦ中ＮａＨＭＤＳの溶液（２．４ｍＬ、１．０Ｍ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を２０分間撹拌した。ニートのヘキシル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（７７ｂ）（０．９７３ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を反応混合物に素早く添加した。シリンジをＴＨＦ（３×４ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液も混合物に添加した。１０分後、反応混合物を室温に加温し、ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳにより決定して完了となるまで撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）を混合物に添加した。層を分配し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）、水（３×２０ｍＬ）、およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮すると、粗残留物が残った。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９～１：０）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて高速液体クロマトグラフィーにより精製して、生成物（７７ｃ）（７４０ｍｇ、３ステップで収率４９％）を固体の泡状物として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.76-4.64 (m,
1H), 4.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.19-4.03 (m, 5H), 3.98 (d, J = 7.5 Hz, 2H),
3.28 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.45 (dd, J = 14.8, 6.2
Hz, 1H), 2.14 (s, 1H), 1.97-1.84 (m, 3H), 1.62 (q, J = 7.0 Hz, 11H), 1.46 (s,
9H), 1.34-1.19 (m, 14H), 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) C₂₈H₄₈N₄O₁₀S
= 633 (M+1)⁺.

ステップ４：４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－（ヘキシルオキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－イウム２，２，２－トリフルオロアセテート（７７）の合成

ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－（ヘキシルオキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（７７ｃ）（３００ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、－１０℃に冷却した。溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下添加した。反応を、完了まで（約１０分間）ＬＣＭＳまたはＴＬＣでモニターした。溶媒を真空中で除去し、残留物を、溶離液として０．１％ＴＦＡを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（２０～１００％）を用いる分取ＨＰＬＣを使用して精製して、凍結乾燥後、表題化合物（７７）（２１２．４ｍｇ、収率８４％）を泡状物として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.08 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 6.88 (d, J =
7.9 Hz, 1H), 4.70-4.51 (m, 2H), 4.23-3.92 (m, 6H), 3.47 (d, J = 12.6 Hz, 2H),
3.31-3.19 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 19.6, 11.0 Hz, 3H), 2.34 (dd, J = 15.0, 6.2
Hz, 1H), 2.10 (s, 2H), 1.91 (ddd, J = 15.8, 12.6, 8.0 Hz, 1H), 1.61 (ddd, J =
12.5, 8.1, 6.3 Hz, 3H), 1.40-1.16 (m, 14H), 0.91-0.80 (m, 3H). ¹³C
NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 174.2, 168.6, 167.1, 80.4, 65.5, 61.7, 60.1, 46.6, 44.7, 43.3,
42.9, 42.9, 31.4, 31.4, 28.5, 25.6, 25.5, 22.2, 22.2, 21.6, 20.7, 17.8,
14.0. ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃) δ -75.6. MS (ESI) C₂₃H₄₀N₄O₈S
= 533 (M+1)⁺. HPLC保持時間 (0.1% TFA中MeCN/H₂O):
8.18分.

（実施例７８）
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－（ヘプチルオキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－イウム２，２，２－トリフルオロアセテート（７８）の合成

ステップ１：ヘプチル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエート（７８ａ）の合成

３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピオン酸（４．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）、１－ヘプタノール（７０ｍＬ）および濃硫酸（１ｍＬ）の混合物を８０℃に加熱し、終夜撹拌した。冷却した後、混合物を真空下で濃縮し（高真空ポンプを必要とする）、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。水相をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮して、生成物を油状物として得た。生成物を高真空下、６５℃で蒸留して、表題化合物（７８ａ）を油状物（６．７ｇ、収率７７％）として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.09 (td, J = 6.7, 0.9 Hz, 2H), 3.55 (d, J
= 6.1 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 22.8 Hz, 4H), 1.3-1.58
(m, 6H), 1.27-1.14 (m, 6H), 0.92-0.83 (m, 3H).

ステップ２：ヘプチル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（７８ｂ）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（１５ｍＬ）中の塩化スルフリル（０．６ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（１ｍＬ）中のヘプチル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエート（７８ａ）（１．０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）およびピリジン（４７９μＬ、５．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に３０分間かけて滴下添加した。フラスコをＥｔ_２Ｏ（３×１ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に添加した。混合物を、ＴＬＣによりモニターして完了となるまで（３０分間；３０％ＥＡ／ヘキサン）－７８℃で撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、ヘプチル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（７８ｂ）（１．３７ｇ、収率９２％）を得た。混合物を－７８℃で貯蔵し、さらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.50 (s, 2H), 4.20-4.02 (m, 2H), 1.68 (m,
2H), 1.31 (d, J = 3.1 Hz, 13H), 1.23 (s, 1H), 0.95-0.83 (m, 3H).

ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－（ヘプチルオキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（７８ｃ）の合成

ヒドロキサム酸（１）（２．３９９ｍｍｏｌ、水素化から、さらなる精製なし）を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）および１，３－ジメチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（３ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を窒素雰囲気下で－７８℃に冷却した。ＴＨＦ中ＮａＨＭＤＳの１．０Ｍ溶液（２．４ｍＬ、２，４ｍｍｏｌ）を、冷却溶液に滴下添加し、２０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のヘプチル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（７８ｂ）（０．７９ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を、反応混合物に迅速に添加した。シリンジをＴＨＦ（３×２ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液も混合物に添加した。１０分後、反応混合物を室温に加温し、ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳにより決定して完了となるまで撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）を混合物に添加した。水層と有機層とを分配し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）、水（３×１０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５％～９５％）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７４０．０ｍｇ（収率４９％）の生成物（７８ｃ）を得た。

ステップ４：４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－（ヘプチルオキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－イウム２，２，２－トリフルオロアセテート（７８）の合成

ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－（ヘプチルオキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（７８ｃ）（４７２．１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を－１０℃に冷却し、これにＴＦＡ（５ｍＬ）を滴下添加した。完了後、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を、０．１％ＴＦＡを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（２０～１００％）を使用する分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（７８）（３９０ｍｇ、収率８１％）を固体の泡状物として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.93 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H),
6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.70-4.51 (m, 2H), 4.18-3.92 (m, 6H), 3.48 (d, J =
12.2 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.98 (dt, J = 24.4, 11.7 Hz, 3H), 2.34
(dd, J = 15.1, 6.3 Hz, 1H), 2.10 (s, 2H), 1.60 (h, J = 6.6 Hz, 3H), 1.24 (q, J
= 11.1, 9.8 Hz, 18H), 0.90 - 0.79 (m, 4H). ¹³C NMR (75 MHz,
CDCl₃) δ 174.2,
168.6, 167.1, 80.3, 73.9, 65.4, 61.6, 60.1, 46.5, 44.6, 43.4, 42.8, 42.8, 31.6,
28.8, 28.4, 28.3, 25.8, 25.7, 22.5, 22.1, 22.1, 21.5, 20.6, 17.8, 14.0. ¹⁹F
NMR (282 MHz, CDCl₃) δ -75.7. MS (ESI) C₂₄H₄₂N₄O₈S
= 547 (M+1)⁺. HPLC保持時間 (0.1% TFA中MeCN/H₂O):
9.59分.

（実施例７９）
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（（１－（エトキシカルボニル）シクロヘキシル）メトキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－イウム２，２，２－トリフルオロアセテート（７９）の合成

ステップ１：エチル１－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（７９ａ）の合成

ジエチルシクロヘキサン－１，１－ジカルボキシレート（２．１２ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、これにＬｉＡｌ（ＯｔＢｕ）_３（５．９ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を終夜還流撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、１０分間撹拌しながら１０％ＫＨＳＯ_４水溶液（３０ｍＬ）で慎重に処理した。形成された沈殿物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾去した。濾液をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＮａＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにおけるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ＳｉＯ_２）で精製して、所望の生成物（７９ａ）を油状物（１．２３ｇ、収率７１％）として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.19 (qd, J = 7.1, 0.8 Hz, 2H), 3.62 (d, J
= 6.4 Hz, 2H), 3.46 (s, 1H), 2.00 (dt, J = 11.5, 6.4 Hz, 4H), 1.57-1.22 (m,
9H).

ステップ２：エチル１－（（（クロロスルホニル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボキシレート（７９ｂ）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の新たに蒸留した塩化スルフリル（２９４μＬ、３．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（６ｍＬ）中のエチル１－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（７９ａ）（０．６１５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（２９４μＬ、３．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化スルフリル溶液に１５分間で滴下添加した。フラスコをＥｔ_２Ｏ（３×１ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を反応物に添加した。混合物を完了まで（約３０分間；ＴＬＣ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによりモニターした）－７８℃で撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（７９ｂ）を油状物、０．９４ｇとして定量的収率で得、これを精製することなく次のステップで直接使用した。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.52 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H),
2.04 (s, 2H), 1.53-1.39 (m, 8H), 1.39-1.21 (m, 3H).

ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（（１－（エトキシカルボニル）シクロヘキシル）メトキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（７９ｃ）の合成

ヒドロキサム酸（２．７３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１４ｍＬ）および１，３－ジメチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（７ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を窒素雰囲気下で－７８℃に冷却した。ＴＨＦ中ＮａＨＭＤＳの１．０Ｍ溶液（２．７３ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下添加し、混合物を１０分間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル１－（（（クロロスルホニル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボキシレート（７９ｂ）（０．９４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、反応混合物に迅速に添加した。－７８℃で１０分間撹拌した後、混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を－６０℃にてＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）およびＨ_２Ｏで希釈した。水層と有機層とを分配し、有機層をＨ_２Ｏ（３×３０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮して、粗残留物（３３０ｍｇ）を得た。油状物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７～１：０）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（７９ｃ）（０．９８ｇ、収率５９％）を固体として得た。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 9.2
Hz, 1H), 4.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.28-4.05 (m, 5H), 4.04-3.90 (m, 3H), 2.87
(t, J = 12.4 Hz, 3H), 2.45 (dd, J = 15.0, 5.7 Hz, 1H), 2.08-1.84 (m, 4H), 1.56
(d, J = 10.6 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.46-1.34 (m, 5H), 1.37-1.20 (m, 8H).
MS (ESI) C₂₇H₄₄N₄O₁₀S: 617 (M+H)⁺.

ステップ４：４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（（１－（エトキシカルボニル）シクロヘキシル）メトキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－イウム２，２，２－トリフルオロアセテート（７９）

ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（（１－（エトキシカルボニル）シクロヘキシル）メトキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（７９ｃ）（４０３．３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を－１０℃（塩氷浴）に冷却し、これにＴＦＡ（４ｍＬ）を滴下添加した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。３０分後、これは完了した。溶媒を真空中で除去し、残留物を、０．１％ＴＦＡを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（２０～１００％）における分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（７９）（２６３．７ｍｇ、収率７８％）を固体の泡状物として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.02 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H),
6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H),
4.16 (dtd, J = 12.9, 6.7, 6.3, 3.1 Hz, 4H), 4.00 (q, J = 8.7, 7.2 Hz, 3H), 3.47
(d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 25.8, 11.9 Hz,
3H), 2.35 (dd, J = 15.3, 6.3 Hz, 1H), 2.11 (t, J = 10.3 Hz, 4H), 1.99 (s, 2H),
2.08-1.87 (m, 2H), 1.89-1.72 (m, 4H), 1.54 (d, J = 8.0 Hz, 5H), 1.25 (dd, J =
14.4, 3.8 Hz, 2H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 173.2, 168.5, 167.0, 80.2, 61.7, 61.1,
60.0, 47.0, 46.6, 44.6, 43.3, 30.4, 29.9, 28.3, 25.3, 22.4, 22.2, 22.0, 20.6,
17.7, 14.1. ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃) δ -75.7. MS (ESI) C₂₂H₃₆N₄O₈S
= 517 (M+1)⁺. HPLC保持時間 (0.1% TFA中MeCN/H₂O):
8.15分.

（実施例８０）
（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル２，２－ジメチル－３－（（（（（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルカルバモイル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）プロパノエート（８０）の合成

ステップ１：（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエート（８０ａ）の合成

０℃のＤＭＦ（４５ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパン酸（４．０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．６８ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オン（５．０３ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４～２：３）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（８０ａ）を黄色の液体（１．６ｇ、収率２１％）として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.86 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.18 (s, 3H),
1.20 (s, 6H).

ステップ２：（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（８０ｂ）の合成

Ｅｔ_２Ｏ（１５ｍＬ）中の蒸留した塩化スルフリル（０．６１ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（１ｍＬ）中の（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエート（８０ａ）（１．４８ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その後、Ｅｔ_２Ｏ（１ｍＬ）中のピリジン（０．５５ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて添加した。反応物を－７８℃で１時間撹拌した。混合物を濾過した後、濾液を真空下で濃縮して、生成物（８０ｂ）を黄色の油状物（１．６ｇ、収率７６％）として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.90 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 2.19 (s, 3H),
1.33 (s, 6H).

ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（２，２－ジメチル－３－（（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メトキシ）－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（８０ｃ）の合成

ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（８０ｂ）（２．１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１４ｍＬ）および１，３－ジメチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（６ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を窒素下で－７８℃に冷却した。ＴＨＦ中ＮａＨＭＤＳの溶液（１Ｍ、２．６２ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を－７８℃で１０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（２５ｂ）（１０６ｂ）（０．８６ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して反応混合物に添加した。－７８℃で１時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水、およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３～１：１）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（８０ｃ）を黄色のペースト状物（０．４４ｇ、収率３１％）として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6.73 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.78-4.98 (m,
3H), 4.47 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 3.93-4.15 (m, 5H), 3.27 (d, 1H), 2.83-2.92 (m,
3H), 2.41-2.45 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.78-1.92 (m, 4H), 1.45 (s,
9H), 1.23-1.58 (m, 8H). MS (ESI) C₂₇H₄₀N₄O₁₃S
= 661 (M+1)⁺.

ステップ５：（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル２，２－ジメチル－３－（（（（（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルカルバモイル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）プロパノエート（ＴＦＡ塩）（８０）の合成

ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（２，２－ジメチル－３－（（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メトキシ）－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（８０ｃ）（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を－１０℃で添加した。反応物を－１０℃で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物を、０．１％ＴＦＡを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（５～８０％）を使用して溶出するＣ１８カラム上での分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（８０）をオフホワイトの粉末（５５．２ｍｇ、収率５５％）として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 9.43 (br s, 1H), 9.05 (br s, 1H), 7.14 (d,
1H, J = 6.9 Hz), 4.99 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 4.95 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.78 (d,
1H, J = 14.1 Hz), 4.41 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 4.14 (s, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.98
(d, 1H, J = 6.3 Hz), 3.47 (d, 2H), 3.29 (d, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.86 (d, 1H),
1.82-2.40 (m, 11H), 1.29-1.33 (ds, 6H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃):
δ 173.9, 169.1, 167.3, 152.9,
141.0, 133.7, 80.3, 62.0, 60.4, 54.8, 46.8, 44.7, 43.4, 43.3, 28.5, 22.3, 22.0,
20.8, 18.0, 9.6. ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃): δ -75.9. MS (ESI) C₂₂H₃₂N₄O₁₁S
= 561 (M+1)⁺.
分析ＨＰＬＣを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｃ１８カラム（１５０×４．６ｍｍｉ．ｄ．）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ１２００システムで行った。移動相は、ＭｅＣＮおよび水の直線勾配（０．１％ＴＦＡ、１５分間で５％ＭｅＣＮから１００％ＭｅＣＮ）とした。流速を１ｍＬ／分に維持し、溶離液を２２０ｎｍおよび２５４ｎｍにてＵＶ検出器でモニターした。ＨＰＬＣ保持時間：７．２５分。

（実施例８１）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（８１）の合成

ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸（３２．０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（５０ｍＬ、３５９ｍｍｏｌ）および１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２４．４ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（２５．２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－４－ジメチルアミノピリジン（３．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、２５℃に加温し、１６時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（２×３００ｍＬ）、１０％クエン酸水溶液（２×３００ｍＬ）、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（２×２５０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、淡色の泡状物を得た。固体をエーテル（３００ｍＬ）とともに２時間撹拌し、濾過して、生成物（８１）を固体として得た。濾液を濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１～６：４）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、さらなる生成物（８１）を得た。合わせた収量：４３．１ｇ、８３％。LC-MS: m/z = 459.2 [M+H]⁺; ¹H-NMR (300 MHz,
CDCl₃): δ 7.43-7.36
(m, 5H), 6.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 11.4
Hz, 1H), 4.01-3.93 (m, 2H), 3.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.29 (br. s, 1H),
3.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 11.1 Hz, 1H),
2.41-2.34 (m, 1H), 2.01-1.85 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.35-1.28 (m, 2H).

（実施例８２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート水和物（８２）の合成

窒素でパージした丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（８１）（５．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（１０ｗｔ％ローディング乾燥基準；約５０％湿潤；７５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、続いてＥｔＯＨ（３０ｍＬ）、およびＴＨＦ（６０ｍＬ）を入れた。丸底フラスコに水素を充填し、反応混合物を２５℃で９０分間撹拌した。水素化フラスコおよび受け容器を－１０℃に冷却した（ドライアイス／ブライン浴）。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで、受け容器中に濾別し、パッドを３：１ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）ですすいだ。濾液に、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）、続いて蒸留したＨ_２Ｏ（８ｍＬ）を入れ、混合物を－１０℃で数分間撹拌した。混合物にヘキサン１００ｍＬを入れ、窒素の不活性雰囲気下、－１０℃で１時間撹拌した。懸濁液を濃縮し、残留物をヘキサン（５０ｍＬ）中で数分間超音波処理し、混合物を濃縮した。これをもう一度繰り返して、生成物（８２）（３．９ｇ、収率９３％）を固体として得た［注記：この固体は、２５℃での長期貯蔵に対して安定であるように見えた］。LC-MS: m/z = 369.1 [M+H]⁺; ¹H-NMR (300 MHz,
CDCl₃): δ 6.69 (d, J
= 8.1 Hz, 1H), 4.04-3.91 (m, 3H), 3.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.16
(d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 11.1 Hz, 1H),
2.41 (dd, J = 14.7, 6.6 Hz, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 3H), 1.76-1.65 (m,
1H), 1.44 (s, 9H), 1.40-1.31 (m, 2H); ¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO):
δ 9.70 (s, 1H), 7.87 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 3.87-3.72 (m, 3H), 3.64 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.56 (s, 1H),
2.98-2.94 (m, 1H), 2.87-2.83 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.86 (m,
1H), 1.77-1.60 (m, 4H), 1.37-1.27 (m, 11H); ¹³C-NMR (75 MHz, d₆-DMSO):
δ 168.8, 167.0, 153.9, 78.6,
58.8, 58.7, 46.8, 46.1, 31.1, 31.0, 28.1, 20.3, 18.2.

（実施例８３）
エチル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（８３）の合成

丸底フラスコに、１７．６ｇのエチル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエートを入れた。Ｈ_２Ｏを、アルコールをヘキサン（４×１００ｍＬ）と共蒸発させることにより除去した。エチル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエート（１６．１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の残留物を無水ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）に溶解し、０℃で１０分間撹拌した。４－メチルモルホリン（１３．５ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を混合物に滴下添加し、０℃で１０分間撹拌した。無水ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中の塩化スルフリル（１０．１ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下添加し、反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を、受け容器中に回収し、これを０℃に冷却した。次いで、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）ですすいで、生成物（８３）をＥｔＯＡｃ中溶液として得た。これをさらに精製または濃縮することなく次のステップで使用した。収率は定量的であると推定された。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.50 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H),
1.31-1.25 (m, 9H).

（実施例８４）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（８４）の合成

フラスコに、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－ヒドロキシ－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート水和物（８２）（３．７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を入れ、－７８℃に冷却した。ＥｔＯＡｃ中のエチル３－（（クロロスルホニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（８３）（約０．６７Ｍ、２９ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）の溶液を、反応温度が－５５℃を超えないような速度で反応混合物に滴下添加し、これを１５分間撹拌した。１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（４．４ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を、反応温度が－５８℃を超えないような速度で反応混合物に滴下添加し、これを１０分間撹拌した。混合物を、１分当たり２０℃を超えない速度で０℃に加温した。反応混合物を、出発物質が消費されるまで（１時間以内；反応を１９６ｎｍでのＨＰＬＣにより追跡した）０℃（氷／水浴）で撹拌した。混合物を氷冷Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～７：３）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（８４）（４．４ｇ、収率８０％）を白色の泡状物として得た。LC-MS: m/z = 577.1 [M+H]⁺; ¹H-NMR (300 MHz,
CDCl₃): δ 6.43 (d, J
= 8.7 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.21-3.93
(m, 7H), 3.29-3.26 (m, 1H), 2.92-2.83 (m, 3H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.17-2.14 (m,
1H), 1.94-1.83 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.40-1.25 (m, 11H); ¹³C-NMR
(75 MHz, CDCl₃): δ
174.1, 167.9, 167.1, 154.7, 80.4, 79.9, 62.0, 61.3, 60.1, 47.1, 46.8, 42.8,
42.6, 32.1, 31.9, 28.5, 22.1, 21.7, 20.8, 17.6, 14.1.

（実施例８５）
（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（８５）の合成

ステップ１．（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（８５ａ）の合成
０℃のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４－ニトロフェニルクロロホルメート（３．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ピリジン（１．４ｍｌ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オン（２．０３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで２５℃に加温し、１８時間撹拌した。さらにＤＣＭを添加し、混合物をＨ_２Ｏ（×１）、０．５ＮＮａＯＨ（×１）、Ｈ_２Ｏ（×２）、およびブライン（×１）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～３：２）を使用するシリカゲル（４０ｇのカラム）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（８５ａ）をオフホワイトの固体（３．７ｇ）として得た。¹HNMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.7
Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 2.22 (s, 3H); ¹³CNMR (75MHz, CDCl₃),
δ 155.1, 152.3, 151.7, 145.7,
141.5, 132.2, 125.4, 121.7, 58.1, 9.5.

ステップ２：エチル２，２－ジメチル－３－（（（（（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルカルバモイル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）プロパノエート（８５ｂ）の合成
ＴＦＡ（５．８ｍＬ、７６．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（８４）（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に－１０℃で添加した。反応混合物を－１０℃で３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した（所望の生成物についてm/z = 477.3 [M+H]⁺）。混合物を真空下で濃縮して、少量のＴＦＡを含有する粗生成物（８５ｂ）を得た。化合物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。m/z = 477.3 [M+H]⁺.

ステップ３：（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（８５）の合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のエチル２，２－ジメチル－３－（（（（（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルカルバモイル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）プロパノエート（８５ｂ）（０．８２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｅｔ_３Ｎ（２．９ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）、続いて（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（８５ａ）（０．６１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～１：０）を使用するシリカゲル（４０ｇのカラム）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（８５）（１００ｍｇ）を固体（泡状物）として得た。カラムからはまた、少量の不純物を含む所望の生成物（１３０ｍｇ）も得た。純粋な生成物のデータm/z = 633.3 [M+H]⁺; ¹HNMR (300 MHz, CDCl₃)
δ 6.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H),
4.84 (s, 2H), 4.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.21-3.98 (m,
7H), 3.27 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.95-2.87 (m, 3H), 2.44-2.40 (m, 1H), 2.18 (s,
3H), 2.15-2.14 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 4H), 1.40-1.24 (m, 11H); ¹³CNMR
(75MHz, CDCl₃) δ
174.4, 168.3, 167.3, 154.6, 140.3, 134.3, 80.8, 62.2, 61.6, 60.4, 55.2, 47.1,
43.3, 43.1, 32.0, 22.4, 22.0, 21.0, 17.8, 14.4, 9.8.

（実施例８６）
アセトキシメチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（８６）の合成

ステップ１：エチル２，２－ジメチル－３－（（（（（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルカルバモイル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）プロパノエート（８６ａ）の合成
ＴＦＡ（５．８ｍＬ、７６．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（８４）（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に－１０℃で添加した。反応混合物を－１０℃で３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した（所望の生成物についてm/z = 477.3 [M+H]⁺）。混合物を真空下で濃縮して、少量のＴＦＡを含有する粗生成物（８６ａ）を得た。化合物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。m/z = 477.3 [M+H]⁺

ステップ２：アセトキシメチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（８６）の合成
Ｅｔ_３Ｎ（２．９ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のエチル２，２－ジメチル－３－（（（（（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルカルバモイル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）プロパノエート（８６ａ）（０．８２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に窒素雰囲気下で添加した。ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２００９１５１３９２に従って調製した、（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチルアセテート（５２７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで希釈し、水層と有機層とを分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮すると、粗残留物が残った。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～１：０）を使用するシリカゲル（４０ｇのカラム）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（８６）（３００ｍｇ）を白色の泡状物として得た。ＮＭＲおよびＬＣＭＳは、生成物が純粋であることを示したが、ＨＰＬＣは、未知の不純物の存在を示した。白色の泡状物の一部（９０ｍｇ）を、溶離液としてＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１：９～９５：５）を使用する逆相ＨＰＬＣにより再度精製して、生成物（７０ｍｇ）を固体として得た。m/z = 593.1 [M+H]⁺; ¹H-NMR (300 MHz,
CDCl₃) δ 6.44 (d, J
= 8.1Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H),
4.21-3.97(m, 7H), 3.27 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.10-2.87 (m, 3H), 2.46-2.41 (m,
1H), 2.17-2.11 (m, 4H), 2.00-1.88 (m, 4H), 1.38-1.25 (m, 11H); ¹³C-NMR
(75 MHz, CDCl₃) δ
174.0, 169.9, 168.0, 166.9, 153.4, 80.4, 61.9, 61.2, 60.0, 46.8, 42.9, 42.9,
42.8, 32.0, 31.8, 31.5, 22.1, 21.6, 20.9, 20.7, 17.4, 14.1.

（実施例８７）
１－（イソブチリルオキシ）エチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（８７）の合成

ステップ１：エチル２，２－ジメチル－３－（（（（（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルカルバモイル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）プロパノエート（８７ａ）の合成
ＴＦＡ（４．７ｍＬ、６０．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（８４）（０．８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に－１０℃で添加した。反応混合物を－１０℃で６０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した（所望の生成物についてm/z = 477.3 [M+H]⁺）。混合物を真空下で濃縮して、少量のＴＦＡを含有する粗生成物を得た。化合物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。m/z = 477.3 [M+H]⁺

ステップ２：１－（イソブチリルオキシ）エチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（８７）の合成
Ｅｔ_３Ｎ（２．３ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のエチル２，２－ジメチル－３－（（（（（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルカルバモイル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）プロパノエート（８７ａ）（０．６６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に窒素雰囲気下で添加した。１－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）エチルイソブチレート（ｅｘ－ＣｈｅｍＳｃｅｎｅカタログ番号ＣＳ－Ｂ０９４２）（４９４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで希釈し、水層と有機層とを分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮すると、粗残留物が残った。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～１：０）を使用するシリカゲル（４０ｇのカラム）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（２９０ｍｇ）を白色の泡状物として得た。ＮＭＲおよびＬＣＭＳは、生成物が純粋であることを示したが、ＨＰＬＣは、未知の不純物の存在を示した。白色の泡状物を、溶離液としてＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１：９～９５：５）を使用する逆相ＨＰＬＣにより再度精製して、生成物（２２０ｍｇ）を白色の泡状物として得た。m/z = 635.1 [M+H]⁺; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)
δ 6.82-6.76 (q, 1H), 6.45 (d, J
= 7.5 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.23-3.97
(m, 7H), 3.27 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.94-2.87 (m, 3H), 2.56-2.41 (m, 2H),
2.17-2.14 (m, 1H), 2.00-1.77 (m, 4H), 1.48 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.47-1.24 (m,
11H), 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 6H); ¹³C-NMR (75MHz, CDCl₃) δ 175.2, 174.1, 167.9, 166.9, 153.0, 90.0,
80.4, 61.9, 61.2, 60.0, 46.8, 46.7, 42.8, 42.8, 33.8, 31.8, 22.1, 21.6, 20.7,
19.8, 18.7, 18.7, 17.5, 14.1.

（実施例８８）
（ピバロイルオキシ）メチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（８８）の合成

ステップ１：エチル２，２－ジメチル－３－（（（（（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルカルバモイル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）プロパノエート（８８ａ）の合成
ＴＦＡ（４．７ｍＬ、６０．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（８４）（０．８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に－１０℃で添加した。反応混合物を－１０℃で６０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した（所望の生成物についてm/z = 477.3 [M+H]⁺）。混合物を真空下で濃縮して、少量のＴＦＡを含有する粗生成物（８８ａ）を得た。化合物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。m/z = 477.3 [M+H]⁺［注記：過剰のＴＦＡが存在していた］

ステップ２：（ピバロイルオキシ）メチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（８８）の合成
Ｅｔ_３Ｎ（２．３ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のエチル２，２－ジメチル－３－（（（（（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルカルバモイル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）プロパノエート（８８ａ）（０．６６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に窒素雰囲気下で添加した。（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチルピバレート（４９４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで希釈し、水層と有機層とを分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮すると、粗残留物が残った。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～１：０）を使用するシリカゲル（４０ｇのカラム）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、不純な生成物（８８）を得た。不純な生成物を、溶離液としてＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１：９～９５：５）を使用する逆相ＨＰＬＣにより再度精製して、生成物（８８）（１００ｍｇ）を白色の泡状物として得た。LC/MS: m/z = 635.2 [M+H]⁺; ¹H-NMR (300
MHz, CDCl₃): δ 6.43
(d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 8.7
Hz, 1H), 4.22-3.97 (m, 7H), 3.27 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.97-2.87 (m, 3H),
2.46-2.40 (m, 1H), 2.18-2.14 (m, 1H), 1.97-1.83 (m, 4H), 1.42-1.24 (m, 11H),
1.22 (s, 9H); ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 177.5, 174.0, 167.9, 166.9, 153.4, 80.6,
80.4, 61.9, 61.2, 60.0, 46.8, 46.7, 42.9, 42.9, 42.8, 38.8, 31.8, 31.6, 26.9,
22.1, 21.6, 20.7, 17.4, 14.1.

（実施例８９）
（イソブチリルオキシ）メチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（８９）の合成

ステップ１：エチル２，２－ジメチル－３－（（（（（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルカルバモイル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）プロパノエート（８９ａ）の合成
ＴＦＡ（４．７ｍＬ、６０．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（８４）（０．８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に－１０℃で添加した。反応混合物を－１０℃で６０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した（所望の生成物についてm/z = 477.3 [M+H]⁺）。混合物を真空下で濃縮して、少量のＴＦＡを含有する粗生成物（８９ａ）を得た。化合物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。m/z = 477.3 [M+H]⁺［注記：過剰のＴＦＡが存在していた］

ステップ２：（イソブチリルオキシ）メチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（８９）の合成
Ｅｔ_３Ｎ（２．３ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のエチル２，２－ジメチル－３－（（（（（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルカルバモイル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）プロパノエート（８９ａ）（０．６６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に窒素雰囲気下で添加した。（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチルイソブチレート（４７１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで希釈し、水層と有機層とを分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮すると、粗残留物が残った。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～１：０）を使用するシリカゲル（４０ｇのカラム）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、不純な生成物を得た。不純な生成物（８９）を、溶離液としてＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１：９～９５：５）を使用する逆相ＨＰＬＣにより再度精製して、生成物（８９）（１００ｍｇ）を白色の泡状物として得た。LC/MS: m/z = 621.2 [M+H]⁺; ¹H-NMR (300 MHz,
CDCl₃): δ 6.43 (d, J
= 8.1 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 8.7 Hz,
1H), 4.22-3.97 (m, 7H), 3.27 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.96-2.87 (m, 3H), 2.64-2.55
(m, 1H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.18-2.14 (m, 1H), 1.99-1.78 (m, 4H), 1.37-1.25 (m,
11H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ¹³C-NMR (75MHz, CDCl₃): δ 176.7, 174.7, 168.6, 167.5, 154.1, 81.0,
62.5, 61.9, 60.6, 47.4, 47.4, 43.6, 43.5, 43.4, 34.4, 32.4, 22.7, 22.2, 21.3,
19.3, 18.1, 14.7.

（実施例９０）
１－アセトキシエチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（９０）の合成

ステップ１：エチル２，２－ジメチル－３－（（（（（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルカルバモイル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）プロパノエート（９０ａ）の合成
ＴＦＡ（４．７ｍＬ、６０．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（８４）（０．８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に－１０℃で添加した。反応混合物を－１０℃で６０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した（所望の生成物についてm/z = 477.3 [M+H]⁺）。混合物を真空下で濃縮して、少量のＴＦＡを含有する粗生成物（９０ａ）を得た。化合物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。m/z = 477.3 [M+H]⁺［注記：過剰のＴＦＡが存在していた］

ステップ２：１－アセトキシエチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（９０）の合成
Ｅｔ_３Ｎ（２．３ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のエチル２，２－ジメチル－３－（（（（（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルカルバモイル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）プロパノエート（９０ａ）（０．６６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に窒素雰囲気下で添加した。１－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）エチルアセテート（４５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで希釈し、水層と有機層とを分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮すると、粗残留物が残った。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～１：０）を使用するシリカゲル（４０ｇのカラム）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、不純な生成物（９０）を得た。不純な生成物を、溶離液としてＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１：９～９５：５）を使用する逆相ＨＰＬＣにより再度精製して、生成物（９０）（１６０ｍｇ）を白色のゲル状物として得た。LC/MS: m/z = 607.1 [M+H]⁺; ¹H-NMR (300 MHz,
CDCl₃): δ 6.82-6.76
(m, 1H), 6.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 9.3
Hz, 1H), 4.22-3.96 (m, 7H), 3.26 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.01-2.87 (m, 3H),
2.46-2.39 (m, 1H), 2.16-2.11 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.03-1.77 (m, 4H), 1.47 (d,
J = 5.1 Hz, 3H), 1.38-1.24 (m, 11H); ¹³C-NMR (75MHz, CDCl₃):
δ 174.0, 169.0, 167.9, 166.9,
152.9, 90.0, 80.4, 61.9, 61.2, 60.0, 46.8, 46.7, 42.8, 31.6, 22.0, 21.6, 21.0,
20.6, 19.8, 17.5, 14.1.

（実施例９１）
１－（ピバロイルオキシ）エチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（９１）の合成

ステップ１：エチル２，２－ジメチル－３－（（（（（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルカルバモイル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）プロパノエート（９１ａ）の合成
ＴＦＡ（４．１ｍＬ、５３．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（８４）（０．７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に－１０℃で添加した。反応混合物を－１０℃で６０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した（所望の生成物についてm/z = 477.3 [M+H]⁺）。混合物を真空下で濃縮して、少量のＴＦＡを含有する粗生成物（９１ａ）を得た。化合物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。m/z = 477.3 [M+H]⁺［注記：過剰のＴＦＡが存在していた］

ステップ２：１－（ピバロイルオキシ）エチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（９１）の合成
Ｅｔ_３Ｎ（２．０ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のエチル２，２－ジメチル－３－（（（（（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルカルバモイル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）プロパノエート（０．５７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に窒素雰囲気下で添加した。１－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）エチルピバレート（４５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで希釈し、水層と有機層とを分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮すると、粗残留物が残った。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～１：０）を使用するシリカゲル（４０ｇのカラム）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、不純な生成物（９１）を得た。不純な生成物を、溶離液としてＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１：９～９５：５）を使用する逆相ＨＰＬＣにより再度精製して、生成物（９１）（１１５ｍｇ）を白色のゲル状物として得た。LC/MS: m/z = 649.1 [M+H]⁺; ¹H-NMR (300 MHz,
CDCl₃): δ 6.79-6.74
(q, 1H), 6.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 4.21-3.91 (m, 7H), 3.26 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.00-2.87 (m, 3H),
2.48-2.40 (m, 1H), 2.17-2.12 (m, 1H), 1.97-1.80 (m, 4H), 1.48 (d, J = 5.4 Hz,
3H), 1.42-1.26 (m, 11H), 1.24 (s, 9H); ¹³C-NMR (75MHz, CDCl₃):
δ ¹³C-NMR (75MHz, CDCl₃): δ 176.6, 174.1, 167.89, 166.9, 153.0, 110.0, 90.1, 80.4, 61.9, 61.2,
60.0, 46.9, 46.7, 42.8, 42.8, 38.7, 31.7, 26.9, 22.1, 21.6, 20.7, 19.7, 17.4,
14.1.

（実施例９２）
エチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（９２）の合成

Ｅｔ_３Ｎ（５．１ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のエチル２，２－ジメチル－３－（（（（（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルカルバモイル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）プロパノエートＴＦＡ塩（９１ａＴＦＡ塩）（１．８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に０℃でゆっくりと添加した。次いで、クロロギ酸エチル（０．３２ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温し、５０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで希釈し、水層と有機層とを分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮すると、粗残留物が残った。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～１：９）を使用するシリカゲル（４０ｇのカラム）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９２）（１．２ｇ）を固体として得た。LC/MS: m/z = 549.37 [M+H]⁺; ¹H-NMR (300 MHz,
CDCl₃) δ 6.45 (d, J
= 7.5 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.20-3.93
(m, 9H), 3.27 (d, J = 11.7 Hz 1H), 3.00-2.87 (m, 3H), 2.50-2.40 (m, 1H),
2.16-2.13 (m, 1H), 1.99-1.77 (m, 4H), 1.40-1.23 (m, 14H); ¹³C-NMR
(75MHz, CDCl₃) δ
174.0, 167.8, 166.9, 155.4, 80.4, 61.9, 61.4, 61.2, 60.0, 46.9, 46.7, 42.8,
42.6, 42.6, 32.0, 31.7, 22.0, 21.6, 20.7, 17.4, 14.7, 14.0.

（実施例９３）
（（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノイル）オキシ）メチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（ＴＦＡ塩）（９３）の合成

ステップ１：（（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタノイル）オキシ）メチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（９３ａ）の合成
Ｅｔ_３Ｎ（１５．８ｍＬ、１１３．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のエチル２，２－ジメチル－３－（（（（（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルカルバモイル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）プロパノエートＴＦＡ塩（９１ａＴＦＡ塩）［注記：過剰のＴＦＡが存在］（４．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタノエート（５．６ｇ、９．４ｍｍｏｌ；注記：純度７０％）を添加し、混合物を２５℃で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで希釈し、水層と有機層とを分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮すると、粗残留物が残った。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～１：４）を使用するシリカゲル（４０ｇのカラム）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９３ａ）（１．２ｇ）を油状物として得た［注記：さらに１．４ｇのより純粋でない生成物（９３ａ）も得た］。LC/MS: m/z = 750.08 [M+H]⁺; ¹H-NMR (300 MHz,
CDCl₃) δ 6.47 (s,
1H), 5.84-5.78 (dd, J = 5.4 Hz, 4.2Hz, 2H), 4.98 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.70 (d,
J = 8.7 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.29-3.97 (m, 8H), 3.28 (d, J = 14.7
Hz, 1H), 3.30-2.87 (m, 3H), 2.48-2.41(dd, J = 6.6, 5.4 Hz, 1H), 2.16-2.07 (m,
2H), 1.97-1.77 (m, 4H), 1.44-1.23 (m, 20H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.87 (d,
J = 7.2 Hz, 3H).

ステップ２：（（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノイル）オキシ）メチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（ＴＦＡ塩）（９３）の合成
ＴＦＡ（５．７ｍＬ、７４．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタノイル）オキシ）メチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（９３ａ）（１．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に－１０℃で添加した。混合物を２５℃に加温し、９０分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）；１：９～７：３）により精製して、表題化合物（９３）（１．６２ｇ；ＴＦＡ塩）を固体として得た。LC/MS: m/z = 650.30 [M+H]⁺.

（実施例９４）
１－（（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノイル）オキシ）エチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（ＴＦＡ塩）（９４）の合成

ステップ１：１－（（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタノイル）オキシ）エチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（９４ａ）の合成
Ｅｔ_３Ｎ（６．２ｍＬ、４４．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１１ｍＬ）中のエチル２，２－ジメチル－３－（（（（（２Ｓ，５Ｒ）－７－オキソ－２－（ピペリジン－４－イルカルバモイル）－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－６－イル）オキシ）スルホニル）オキシ）プロパノエートＴＦＡ塩（９１ａ）［注記：過剰のＴＦＡが存在］（２．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。ＤＭＦ（１１ｍＬ）中の（２Ｓ）－１－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタノエート（３．９ｇ、４．６ｍｍｏｌ；注記：純度５０％）を添加し、混合物を２５℃で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで希釈し、水層と有機層とを分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮すると、粗残留物が残った。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１～１：０）を使用するシリカゲル（４０ｇのカラム）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９４ａ）を油状物として得た。LC/MS: m/z = 764 [M+H]⁺; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)
δ 6.88-6.82 (m, 1H), 6.47-6.44
(m, 1H), 5.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 11.7
Hz, 1H), 4.22-3.98 (m, 8H), 3.30-3.26 (m, 1H), 2.95-2.87 (m, 3H), 2.45-2.41 (m,
1H), 2.17-2.06 (m, 2H), 2.00-1.77 (m, 5H), 1.52 (m, 3H), 1.44 (s, 9H),
1.28-1.24 (m,10H), 0.97-0.87 (m, 6H).

ステップ２：１－（（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノイル）オキシ）エチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（ＴＦＡ塩）（９４）の合成
ＴＦＡ（１１．２ｍＬ、１４６．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の１－（（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタノイル）オキシ）エチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（９４ａ）の撹拌混合物に－１０℃で添加した。混合物を２５℃に加温し、９０分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、この実験の前回の実行と合わせ、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）；１：９～９：１）により精製して、表題化合物（９４）（１．５６ｇ；ＴＦＡ塩）を得た。LC/MS: m/z = 664.29 [M+H]⁺.

（実施例９５）
ラットにおける経口生体利用能
薬物動態（ＰＫ）研究を、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）雄ラット３匹において、２ｍｇ／ｋｇのレレバクタムおよび１０ｍｇ／ｋｇの試験化合物の静脈内（ＩＶ）および経口（ＰＯ）投与後にそれぞれ実施し、血漿中レレバクタムを測定した。

レレバクタムを、静脈内（ＩＶ）注射のために０．４ｍｇ／ｍＬでリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）（ｐＨ７．５）に溶解させた。経口投与のための化合物を、１０％エタノール／４０％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００／５０％注射用水（ＷＦＩ）（ｐＨ６．５）中、１ｍｇ／ｍＬで製剤化した。投薬体積は、ＩＶについては５ｍＬ／ｋｇであり、ＰＯについては１０ｍＬ／ｋｇである。飼育、実験方法、および動物の処分を含めたこの作業のすべての態様は、一般に、「ＧｕｉｄｅｆｏｒｔｈｅＣａｒｅａｎｄＵｓｅｏｆＬａｂｏｒａｔｏｒｙＡｎｉｍａｌｓ：ＥｉｇｈｔｈＥｄｉｔｉｏｎ」（ＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｉｅｓＰｒｅｓｓ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．、２０１１）およびＳｕｃｋｏｗら、Ｅｄ．ＴｈｅＬａｂｏｒａｔｏｒｙＲａｔ．２ｎｄＥｄｉｔｉｏｎ．ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ．ＮｅｗＹｏｒｋ．２００５に従って実施した。動物には、標準実験食およびオートクレーブした水道水を自由に摂取させた。

血液一定分量（３００μＬ～４００μＬ）を、様々な時点において頸静脈カテーテル処理したラットから収集して、リチウムヘパリンでコーティングされた管に入れた。収集後１時間以内に、管を穏やかに混合し、氷上で維持し、次に２，５００ｒｐｍにおいて４℃で１５分間、遠心分離した。対照群の動物については、血液を心臓穿刺によって収集し、血漿を回収し、さらに解析するまで－７０℃で凍結させておいた。Ｂｅａｕｄｏｉｎら、Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌｍｅｔｈｏｄｖａｌｉｄａｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅａｎｄａｖｉｂａｃｔａｍｉｎｒａｔｐｌａｓｍａ．Ｂｉｏａｎａｌｙｓｉｓ．２０１６８：１１１－２２。

血漿試料を、アセトニトリル沈殿を使用して処理し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって解析した。特定の濃度レベルの被験物質をスパイクした、薬物を含まない一定分量の血漿を用いて、血漿較正曲線を作製した。スパイクした血漿試料を、同じ手順を使用して、未知の血漿試料と一緒に処理した。処理した血漿試料を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ解析を受けるまで－７０℃で保存し、解析の時点でピーク面積を記録し、未知の血漿試料における被験物質の濃度を、それぞれの較正曲線を使用して決定した。アッセイの報告可能な線形範囲を、定量下限（ＬＬＱ）と共に決定した。化合物の血漿濃度対時間のプロットを構築した。ＩＶおよびＰＯ投薬後の化合物の薬物動態パラメーター（ＡＵＣ_ｌａｓｔ、ＡＵＣ_ＩＮＦ、Ｔ_１／２、Ｔ_ｍａｘ、およびＣ_ｍａｘ）を、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを使用して血漿データの非コンパートメント解析（ＮＣＡ）から得た。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）ＣｅｒｔａｒａＬ．Ｐ．Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ。

これらの試験では、レレバクタムは、１．８％の経口生体利用能（Ｆ％）を示し、化合物（７５）、（７７）、（７８）、および（８０）は、５％を超えるレレバクタムの経口生体利用能（Ｆ％）を示した。

（実施例９６）
最小阻害濃度
治験用モノバクタムおよびβ－ラクタマーゼ阻害剤の最小阻害剤濃度（ＭＩＣ）値は、耐性をβ－ラクタムに付与する特徴付けられたβ－ラクタマーゼを発現する菌株パネルに対して、ＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｔａｎｄａｒｄｓＩｎｓｔｉｔｕｔｅによる指針（ＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｔａｎｄａｒｄｓＩｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）．ＭｅｔｈｏｄｓｆｏｒＤｉｌｕｔｉｏｎＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＳｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙＴｅｓｔｓｆｏｒＢａｃｔｅｒｉａＴｈａｔＧｒｏｗＡｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；ＡｐｐｒｏｖｅｄＳｔａｎｄａｒｄ－ＴｅｎｔｈＥｄｉｔｉｏｎ．ＣＬＳＩｄｏｃｕｍｅｎｔＭ０７－Ａ１０．ＣＬＳＩ、９５０ＷｅｓｔＶａｌｌｅｙＲｏａｄ、Ｓｕｉｔｅ２５００、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ１９０８７－１８９８ＵＳＡ、２０１５；ＣＬＳＩ．ＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＳｔａｎｄａｒｄｓｆｏｒＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＳｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙＴｅｓｔｉｎｇ：Ｔｗｅｎｔｙ－ＳｉｘｔｈＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．ＣＬＳＩｄｏｃｕｍｅｎｔＭ１００－Ｓ２６、ＣＬＳＩ、９５０ＷｅｓｔＶａｌｌｅｙＲｏａｄ、Ｓｕｉｔｅ２５００、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ１９０８７ＵＳＡ、２０１６）に従って実施したブロス微量希釈感受性試験によって決定する。Ｚａｓｏｗｓｋｉら、Ｔｈｅ β－ＬａｃｔａｍｓＳｔｒｉｋｅＢａｃｋ：Ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ－Ａｖｉｂａｃｔａｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ、２０１５３５：７５５－７０；Ｌｅｖａｓｓｅｕｒら、Ｉｎｖｉｔｒｏａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｔｈｅｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ－ａｖｉｂａｃｔａｍｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎａｇａｉｎｓｔｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｓｔｒａｉｎｓｗｉｔｈｗｅｌｌ－ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ β－ｌａｃｔａｍａｓｅｓ．ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ、２０１５５９：１９３１－４。化合物を、乾燥粉末として保存し、－２０℃で保存した後に試験する。これらの化合物および対照薬物を、アッセイ当日に適切な溶媒に可溶化させる。すべての薬物を、０．００１μｇ／ｍＬ～６４μｇ／ｍＬの薬物濃度範囲を使用して試験する。β－ラクタマーゼ阻害剤を、４μｇ／ｍＬの一定濃度で試験する。分離菌を適切な培地上に画線し、３５℃で一晩インキュベートする。ＭＩＣ値は、カチオン調整したＭｕｅｌｌｅｒＨｉｎｔｏｎブロス（ＭＨＢＩＩ；ＢＤ、Ｓｐａｒｋｓ、ＭＤ）を使用し、ＣＬＳＩ指針に従って９６ウェル型式プレート中で決定する。ＭＩＣを、３５℃で１８時間インキュベーションした後に記録する。ＭＩＣを読み取り、生物の目に見える成長を阻害する薬物の最低濃度として記録する。

（実施例９７）
イヌにおける経口生体利用能
イヌにおいて、本開示によって提供されるある特定のレレバクタムプロドラッグの経口生体利用能を評価する。

投薬用製剤を、投薬当日に調製する。静脈内製剤を、投薬前に滅菌条件下で調製し、滅菌濾過し、室温に戻す。静脈内製剤は、ｐＨ７．５のＰＢＳ中、最終濃度２．０ｍｇ／ｍＬのレレバクタムを含むことができる。

経口投薬用製剤は、エタノール１ｍＬ、ＰＥＧ４００４ｍＬ、および注射用水５ｍＬ中、最終濃度２ｍｇ／ｍＬのレレバクタムまたはレレバクタムプロドラッグのいずれかを有することができ、そのｐＨは、１ＮのＮａＯＨで７に調整される。

製剤を、体重８ｋｇ～４１０ｋｇの雄ビーグル犬に投与する。動物は、ＧｕｉｄｅｆｏｒｔｈｅＣａｒｅａｎｄＵｓｅｏｆＬａｂｏｒａｔｏｒｙＡｎｉｍａｌｓ、ＮａｔｉｏｎａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｏｕｎｃｉｌ、ＴｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｉｅｓＰｒｅｓｓ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＤＣ、２０１１に従って維持される。

イヌは、１０ｍｇ／ｋｇのＩＶボーラス用量または２０ｍｇ／ｋｇの経口用量のいずれかを受ける。用量レベルは、ヒトにおけるプロドラッグ活性を正確に予測するために、一次歴史的対照データとＮＨＰ研究（ＡｍｅｒｉｃａｎＶｅｔｅｒｉｎａｒｙＭｅｄｉａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．ＡＶＭＡＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｏｎＥｕｔｈａｎａｓｉａ．２０１３）の間の隔たりを埋めるように選択される。静脈内投与を頭部静脈で行った後、滅菌生理食塩水０．５ｍＬでフラッシュする。経口投与を、１８－フレンチカテーテルを使用して胃を介して行った後、脱イオン水１５ｍＬでフラッシュする。研究のアームごとにイヌ２匹を使用する。

レレバクタム血漿濃度を、投与後にいくつかの間隔で測定する。収集後２分以内に、全血１００μＬを、アセトニトリル３００μＬを含有するＫ_２ＥＤＴＡ管に移す。血液／アセトニトリル混合物を含む各バイアルを、約３０秒間ボルテックスし、ドライアイス上ですぐに凍結させ、解析するまで凍結状態を維持する（－５５℃～－８５℃）。レレバクタム濃度は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して決定する。

濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）を、線形補間を用いる線形台形法を使用して計算する。レレバクタムの経口生体利用能パーセント（Ｆ％）を、経口投与後のＡＵＣをＩＶ投与後のＡＵＣと比較することによって用量正規化ベースで決定する。

（実施例９８）
サルにおける経口生体利用能
雄カニクイザルにおいて、本開示によって提供されるある特定のレレバクタムプロドラッグの経口生体利用能を評価する。

製剤を、体重２ｋｇ～４ｋｇの雄カニクイザルに投与する。動物は、ＧｕｉｄｅｆｏｒｔｈｅＣａｒｅａｎｄＵｓｅｏｆＬａｂｏｒａｔｏｒｙＡｎｉｍａｌｓ、ＮａｔｉｏｎａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｏｕｎｃｉｌ、ＴｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｉｅｓＰｒｅｓｓ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＤＣ、２０１１に従って維持される。

サルは、１０ｍｇ／ｋｇのＩＶボーラス用量または２０ｍｇ／ｋｇの経口用量のいずれかを受ける。投薬レベルは、ヒトにおける全身治療有効濃度を模倣するように選択される。静脈内投与を伏在静脈で行う。経口投与を、可撓性経口管により経口挿管を介して行う。研究のアームごとにサル２匹を使用する。

レレバクタム血漿濃度を、投与後にいくつかの間隔で測定する。収集後２分以内に、全血１００μＬを、アセトニトリル３００μＬを含有するＫ_２ＥＤＴＡ管に移す。血液／アセトニトリル混合物を含む各バイアル（via）を、約３０秒間ボルテックスし、ドライアイス上ですぐに凍結させ、解析するまで凍結状態を維持する（－５５℃～－８５℃）。レレバクタム濃度は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して決定する。

濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）を、線形補間を用いる線形台形法を使用して計算する。レレバクタムの経口生体利用能パーセント（Ｆ％）は、経口投与後のＡＵＣをＩＶ投与後のＡＵＣと比較することによって用量正規化ベースで決定する。

（実施例９９）
ビーグル犬における経口生体利用能
ビーグル犬において、本開示によって提供されるある特定のレレバクタムプロドラッグの経口生体利用能を評価する。

投薬用製剤を、投薬当日に調製する。静脈内製剤を、投薬前に滅菌条件下で調製し、滅菌濾過し、室温に戻す。静脈内製剤は、ｐＨ７．５のＰＢＳ中、最終濃度２．８ｍｇ／ｍＬのレレバクタムを含んでいた。

レレバクタムプロドラッグの経口投薬用製剤は、精製水における１５％（ｖ／ｖ）ＣａｍｐｕｌＭＣＭＣ８、１５％（ｖ／ｖ）Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４、および１０％（ｖ／ｖ）エタノールの溶液中、最終濃度１０ｍｇ／ｍＬのレレバクタムプロドラッグを有していた。

製剤を、体重約１０ｋｇの雄ビーグル犬に投与した。動物は、ＧｕｉｄｅｆｏｒｔｈｅＣａｒｅａｎｄＵｓｅｏｆＬａｂｏｒａｔｏｒｙＡｎｉｍａｌｓ、ＮａｔｉｏｎａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｏｕｎｃｉｌ、ＴｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｉｅｓＰｒｅｓｓ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＤＣ、２０１１に従って維持された。

イヌは、９．９ｍｇ／ｋｇのＩＶボーラス用量、または２２ｍｇ／ｋｇ（化合物８７）もしくは２０．０ｍｇ／ｋｇ（化合物８８）の経口用量のいずれかを受けた。用量レベルは、ヒトにおけるプロドラッグ活性を正確に予測するために、一次歴史的対照データとＮＨＰ研究（ＡｍｅｒｉｃａｎＶｅｔｅｒｉｎａｒｙＭｅｄｉａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．ＡＶＭＡＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｏｎＥｕｔｈａｎａｓｉａ．２０１３）の間の隔たりを埋めるように選択された。静脈内投与を頭部静脈で行った後、滅菌生理食塩水０．５ｍＬでフラッシュした。経口投与を、１８－フレンチカテーテルを使用して胃を介して行った後、脱イオン水１５ｍＬでフラッシュした。研究のアームごとにイヌ２匹を使用した。

レレバクタム血漿濃度を、投与後にいくつかの間隔で測定した。収集後２分以内に、全血１００μＬを、アセトニトリル３００μＬを含有するＫ_２ＥＤＴＡ管に移した。血液／アセトニトリル混合物を含む各バイアルを、約３０秒間ボルテックスし、ドライアイス上ですぐに凍結させ、解析するまで凍結状態を維持した（－５５℃～－８５℃）。レレバクタム濃度は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して決定した。

濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）を、線形補間を用いる線形台形法を使用して計算した。レレバクタムの経口生体利用能パーセント（Ｆ％）は、経口投与後のＡＵＣをＩＶ投与後のＡＵＣと比較することによって用量正規化ベースで決定した。

レレバクタムのＩＶ投与、または化合物（８６）もしくは化合物（８７）の経口投与後の平均血漿濃度は、図１に示されている。結果の概要は、表１に示される。

最後に、本明細書に開示される実施形態を実施する代替の方式が存在することに留意されるべきである。したがって、本発明の実施形態は、例示的であり、非限定的なものとしてみなされるべきであり、特許請求の範囲は、本明細書に記載される詳細に限定されず、特許請求の範囲およびその均等物内で修正され得る。

Claims

式（１）の化合物

または薬学的に許容できるその塩［式中、
各Ｒ^１は、独立に、Ｃ_１～６アルキルから選択され、または各Ｒ^１およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子は、Ｃ_３～６シクロアルキル環、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ_３～６シクロアルキル環もしくは置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ^２は、単結合、Ｃ_１～６アルカンジイル、Ｃ_１～６ヘテロアルカンジイル、Ｃ_５～６シクロアルカンジイル、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルカンジイル、Ｃ_６アレンジイル、Ｃ_５～６ヘテロアレンジイル、置換Ｃ_１～６アルカンジイル、置換Ｃ_１～６ヘテロアルカンジイル、置換Ｃ_５～６シクロアルカンジイル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルカンジイル、置換Ｃ_６アレンジイル、および置換Ｃ_５～６ヘテロアレンジイルから選択され、
Ｒ^３は、Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｒ^４、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^４、－Ｓ－Ｒ^４、－ＮＨ－Ｒ^４、－ＣＨ（－ＮＨ_２）（－Ｒ^４）、Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～６ヘテロアリール、置換Ｃ_５～６シクロアルキル、置換Ｃ_５～６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～６アリール、置換Ｃ_５～６ヘテロアリール、および－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ^４）_２から選択され、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、置換Ｃ_５～８ヘテロアリール、置換Ｃ_７～１０アリールアルキル、および置換Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ^６は、式（２）の部分、式（３）の部分、式（４）の部分、および式（５）の部分

から選択され、
各Ｒ^７は、独立に、水素、Ｃ_１～８アルキルから選択され、または各Ｒ^７およびそれらが結合しているジェミナル炭素原子は、Ｃ_３～６シクロアルキル環、Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環、置換Ｃ_３～６シクロアルキル環もしくは置換Ｃ_３～６ヘテロシクロアルキル環を形成し、
ｎは、１～４の整数であり、
Ｘは、ＯおよびＮＨから選択され、
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、置換Ｃ_５～８ヘテロアリール、置換Ｃ_７～１０アリールアルキル、および置換Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ^９は、水素およびＣ_１～６アルキルから選択され、
Ｒ^１０は、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、置換Ｃ_５～８ヘテロアリール、置換Ｃ_７～１０アリールアルキル、および置換Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ^１１は、水素およびＣ_１～６アルキルから選択され、
Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ_６～８アリール、Ｃ_５～８ヘテロアリール、Ｃ_７～１０アリールアルキル、Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ_１～８アルキル、置換Ｃ_１～８ヘテロアルキル、置換Ｃ_５～８シクロアルキル、置換Ｃ_５～８ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ_５～１０シクロアルキルアルキル、置換Ｃ_５～１０ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ_６～８アリール、置換Ｃ_５～８ヘテロアリール、置換Ｃ_７～１０アリールアルキル、および置換Ｃ_５～１０ヘテロアリールアルキルから選択される］。
各Ｒ^１が、独立に、Ｃ_１～６アルキルであり、
Ｒ^２が、単結合であり、
Ｒ^３が、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり、Ｒ^４が、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ヘテロアルキル、Ｃ_７～９アリールアルキル、およびＣ_５～７ヘテロシクロアルキルから選択される、
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
各Ｒ^１が、メチルであり、
Ｒ^２が、単結合であり、
Ｒ^３が、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり、Ｒ^４が、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_７～１０アルキルアレーン、およびＣ_５～１０ヘテロアルキルシクロアルキルから選択される、
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
Ｒ^６が、式（２）の部分

である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩
［式中、
各Ｒ^１は、Ｃ_１～６アルキルであり、
Ｒ^２は、単結合であり、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－であり、
Ｒ^４は、Ｃ_１～６アルキルであり、
ｎは、１であり、
各Ｒ^７は、水素およびＣ_１～６アルキルから選択され、
Ｒ^８は、Ｃ_１～６アルキルおよび－ＣＨ（－Ｒ^１３）－ＮＨ_２から選択され、Ｒ^１３は、Ｃ_１～６アルキルから選択される］。
Ｒ^６が、式（３）の部分

である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩
［式中、
各Ｒ^１は、Ｃ_１～６アルキルであり、
Ｒ^２は、単結合であり、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－であり、
Ｒ^４は、Ｃ_１～６アルキルである］。
Ｒ^６が、式（４）の部分

である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩
［式中、
各Ｒ^１は、Ｃ_１～６アルキルであり、
Ｒ^２は、単結合であり、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－であり、
Ｒ^４は、Ｃ_１～６アルキルであり、
Ｒ^９は、水素、メチル、エチル、およびイソプロピルから選択され、
Ｒ^１０は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルから選択される］。
Ｒ^６が、式（５）の部分

である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩
［式中、
各Ｒ^１は、Ｃ_１～６アルキルであり、
Ｒ^２は、単結合であり、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－であり、
Ｒ^４は、Ｃ_１～６アルキルであり、
Ｒ^１１は、水素、メチル、エチル、およびイソプロピルから選択され、
Ｒ^１２は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルから選択される］。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート；
（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート；
アセトキシメチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート；
１－（イソブチリルオキシ）エチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート；
（ピバロイルオキシ）メチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート；
（イソブチリルオキシ）メチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート；
１－アセトキシエチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート；
１－（ピバロイルオキシ）エチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート、
前述のいずれかの薬学的に許容できる塩、および
前述のいずれかの組合せ
から選択される化合物。
式（１３）の構造

を有する請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩［式中、
各Ｒ^１は、独立に、水素およびＣ_１～３アルキルから選択され、
Ｒ^２は、単結合であり、
Ｒ^３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^４であり、Ｒ^４は、Ｃ_１～４アルキルであり、
Ｒ^７は、水素およびＣ_１～４アルキルから選択され、
Ｒ^８は、Ｃ_１～４アルキルである］。
各Ｒ^１が、独立に、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、およびイソ－プロピルから選択され、
Ｒ^４が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、およびイソ－プロピルから選択され、
Ｒ^７が、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、およびイソ－プロピルから選択され、
Ｒ^８が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルから選択される、
請求項９に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
それぞれ、
アセトキシメチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（６／８６）；
１－（イソブチリルオキシ）エチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（７／８７）；
（ピバロイルオキシ）メチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（８／８８）；
（イソブチリルオキシ）メチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（９／８９）；
１－アセトキシエチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０／９０）；
１－（ピバロイルオキシ）エチル４－（（２Ｓ，５Ｒ）－６－（（（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロポキシ）スルホニル）オキシ）－７－オキソ－１，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（１１／９１）；
または前述のいずれかの薬学的に許容できる塩、
または前述のいずれかの組合せ
から選択される、請求項９に記載の化合物。
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩および薬学的に許容できるビヒクルを含む医薬組成物。
更にβ－ラクタム抗生物質を含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
患者における細菌感染症を処置するために用いられる医薬組成物であって、治療有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を含み、治療有効量のβ－ラクタム抗生物質と組合わせて用いるための、医薬組成物。
経口剤形を構成する、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
細菌感染症を引き起こす細菌が、β－ラクタマーゼ酵素を産生する、請求項１２から１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
細菌感染症が、グラム陰性菌感染症、グラム陽性菌感染症、嫌気性細菌感染症、好気性細菌感染症、および微好気性細菌感染症から選択される、請求項１２から１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
細菌感染症が、治療有効量のレレバクタムと併用投与される場合の治療有効量のβ－ラクタム抗生物質を用いて処置が可能である、請求項１２から１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
患者におけるβ－ラクタマーゼ酵素を阻害するために用いられる、請求項１２から１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
β－ラクタマーゼ酵素が、クラスＡのβ－ラクタマーゼ酵素、クラスＢのβ－ラクタマーゼ酵素、またはクラスＣのβ－ラクタマーゼ酵素を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
β－ラクタマーゼ酵素が、レレバクタムによって阻害される、請求項１９に記載の医薬組成物。