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JP7404361B2 - 新規非晶質活性医薬成分 - Google Patents

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Description

本発明は、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分、前記実質的に非晶質の活性医薬成分を含む経口医薬製剤、及びその製造方法に関する。本発明はまた、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）、当該粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）の製造方法、並びに前記粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）を用いて活性医薬成分（ＡＰＩ）を固体及び実質的に非晶質の形態に安定化する方法に関する。
医薬品開発における最大の課題の一つは、医薬物質（活性医薬成分、ＡＰＩ）がしばしば水性媒体に不溶又は難溶性であることである。ＡＰＩ溶解性（医薬溶解性）が不十分又はわずかであると、バイオアベイラビリティが不十分又はわずかとなる。これは、通常、ヒトや動物等に投与すると、製剤の血漿中曝露量が低いことをいう。また、空腹時又は摂食時の状態により、患者間の薬物曝露量の有意なばらつき、ならびに単一患者内の薬物曝露量のばらつきがもたらされうる。
医薬品（製剤）が処方される場合、医薬物質はその結晶形で用いられることが多い。難溶性薬物の結晶形は溶解性に限界があるが、医薬物質の非晶形は対応する結晶形よりも溶解性及び溶解速度が良好である。しかしながら、非晶質型医薬には、そのほとんどが保存安定性に欠けるという問題がある。
現在市販されているＡＰＩの約４０％及び開発段階にある全ＡＰＩの７０％は、ＢＣＳ（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）の定義に従うと、水溶性が低い。従って、研究開発パイプラインにおけるＡＰＩと同様、溶解性の低いＡＰＩがすでに商業化されていることの問題は重大である。しかしながら、正確な数字は、文献ごとにわずかに異なる。溶解性の制約が厳しいため、製剤開発中のＡＰＩは、このため上市されない可能性がある。
例えば、粒子サイズ低減、シクロデキストリン複合体の形成及び非晶質製剤といった、薬物の溶解性を改善する様々な製剤技術が存在する。当該技術の目的は、溶解性が低い薬物が経口投与された場合のバイオアベイラビリティを高めることである。しかし、当該技術の多くが高価であり、及び／又は依然として溶解性の改善が不十分であるため、経口投与される薬物の水溶性を高めることは、医薬品開発における課題である。さらに、結晶形のＡＰＩがごくわずかであるか、又は存在しない非晶質相の長期安定性は、医薬製剤開発に用いられる現存技術においても問題であり続けている。
非特許文献１は、メソ多孔質シリカ及びイブプロフェン、イトラコナゾール、テルミサルタン等のＡＰＩを当該シリカに装填することを開示する。非特許文献１は、その研究で当該シリカがイトラコナゾールを３２質量％を超えて装填すると安定化すると報告している。
特許文献１は、浸漬によりイトラコナゾールを６０質量％までＡＰＩに装填しうるメソ多孔質炭酸マグネシウム材料を開示する。イトラコナゾールは、ＡＰＩに３０質量％まで装填すると非晶質に保たれる。
非特許文献２は、トルフェナム酸及びリモナバントを含むメソ多孔質炭酸マグネシウム材料（粒子サイズ＜５０μｍ）を開示する。
国際公開第２０１７／１７４４５８号
Ｇｕｐｔｅら（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １６（６），２０１７，１－９） Ｙａｎｇら（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ５２５，２０１７，１８３－１９０）
本発明が解決しようとする課題は、保存中に実質的に非晶質の形態が維持される、実質的に非晶質の活性医薬成分の提供である。
本発明が解決しようとする課題は、カプセル及び／又は錠剤のサイズを大きくせずに、治療に十分なＡＰＩを装填しうる経口医薬製剤（医薬品）の提供であり、これは、しばしばカプセル又は錠剤が大きすぎて嚥下に問題がある患者の懸念事項であった。従って、患者のコンプライアンスは本発明のさらなる態様である。通常、ＡＰＩの装填量と錠剤又はカプセルの大きさとの組み合わせは制限要因となる。
本発明の態様は、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）との混合剤において、少なくとも２０質量％の量のＡＰＩを含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分であって、前記ＭＭＣは、以下の：
（i）平均孔径が２～１０ｎｍである孔；
（ii）平均ＢＥＴ表面積が２５０～６００ｍ２／ｇの範囲；
（iii）平均孔体積は０．５～１．２ｃｍ３／ｇの範囲；かつ、
（iｖ）ｄ１０値が７０～４３０μｍである平均粒径分布；
である。
さらに、本発明の態様は、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）との混合剤において、少なくとも２０質量％の量のＡＰＩを含む、熱処理された固体の実質的に非晶質の活性医薬成分であって、前記ＭＭＣは、以下の：
（i）平均孔径が２～１０ｎｍである孔；
（ii）平均ＢＥＴ表面積が２５０～６００ｍ２／ｇの範囲；
（iii）平均孔体積は０．５～１．２ｃｍ３／ｇの範囲；かつ、
（iｖ）ｄ１０値が７０～４３０μｍである平均粒径分布；
である。
さらに、本発明の態様は、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）との混合剤において、少なくとも２０質量％の量のＡＰＩを含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分であって、前記ＭＭＣは、以下の：
（i）平均孔径が２～１０ｎｍである孔；
（ii）平均ＢＥＴ表面積が２５０～６００ｍ２／ｇの範囲；
（iii）平均孔体積は０．５～１．０ｃｍ３／ｇの範囲；かつ、
（iｖ）ｄ１０値が７０～４３０μｍである平均粒径分布；
である。
さらに、本発明の態様は、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）との混合剤において、少なくとも２０質量％の量のＡＰＩを含む、熱処理された固体の実質的に非晶質の活性医薬成分であって、前記ＭＭＣは、以下の：
（i）平均孔径が２～１０ｎｍである孔；
（ii）平均ＢＥＴ表面積が２５０～６００ｍ２／ｇの範囲；
（iii）平均孔体積は０．５～１．０ｃｍ３／ｇの範囲；かつ、
（iｖ）ｄ１０値が７０～４３０μｍである平均粒径分布；
である。
さらに、本発明の態様は、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）との混合剤において、少なくとも２０質量％の量のＡＰＩを含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分であって、前記ＭＭＣは、以下の：
（i）平均孔径が２～１０ｎｍである孔；
（ii）平均ＢＥＴ表面積が２５０～６００ｍ２／ｇの範囲；
（iii）平均孔体積は０．５～０．８ｃｍ３／ｇの範囲；かつ、
（iｖ）ｄ１０値が７０～４３０μｍである平均粒径分布；
である。
さらに、本発明の態様は、
粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）との混合剤において、少なくとも２０質量％の量のＡＰＩを含む、熱処理された固体の実質的に非晶質の活性医薬成分であって、前記ＭＭＣは、以下の：
（i）平均孔径が２～１０ｎｍである孔；
（ii）平均ＢＥＴ表面積が２５０～６００ｍ２／ｇの範囲；
（iii）平均孔体積は０．５～０．８ｃｍ３／ｇの範囲；かつ、
（iｖ）ｄ１０値が７０～４３０μｍである平均粒径分布；
である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に開示され、特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分であり、前記粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）は、さらに、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）を含む。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、前記粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）は、平均孔サイズが３ｎｍ～８ｎｍの範囲である孔を有する。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、前記粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）は、平均孔サイズが４ｎｍ～７ｎｍの範囲である孔を有する。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、前記粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）の平均ＢＥＴ表面積は、２７０～５５０ｍ２／ｇの範囲である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、前記粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）の平均ＢＥＴ表面積は、２９０～５００ｍ２／ｇの範囲である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、前記粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）の平均ＢＥＴ表面積は、３００～４５０ｍ２／ｇの範囲である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、前記粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）の平均孔体積は、０．５～１．０ｃｍ３／ｇの範囲である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、前記粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）の平均孔体積は、０．５～０．８ｃｍ３／ｇの範囲である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）であり、ここで、ＡＰＩ量は、少なくとも２５質量％である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）であり、ここで、ＡＰＩ量は、少なくとも３０質量％である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）であり、ここで、ＡＰＩ量は、少なくとも３５質量％である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）であり、ここで、ＡＰＩ量は、少なくとも４０質量％である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）であり、ここで、ＡＰＩの量は、少なくとも４５質量％である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）であり、ここで、ＡＰＩの量は、少なくとも５０質量％である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）であり、ここで、ＡＰＩの量は、少なくとも５５質量％である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）であり、ここで、ＡＰＩの量は、少なくとも６０質量％である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）であり、ここで、ＡＰＩの量は、少なくとも６５質量％である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）であり、２０～６０質量％のＡＰＩの量を含む。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）であり、３０～５０質量％のＡＰＩの量を含む。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）であり、３５～６０質量％のＡＰＩの量を含む。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）であり、ここで、前記ＡＰＩは、アジスロマイシン、フェノフィブラート、ゲフィチニブ、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロピナビル、パクリタキセル、プレドニゾロン、リトナビル、スルファメトキサゾール、テルミサルタン及びトルフェナム酸のいずれか１つから選択される。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）であり、ここで、前記ＡＰＩは、アファチニブ、アキシチニブ、クリゾチニブ、エルロチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パナビノスタット、レゴラフェニブ、リバロキサバン、セレキシパグ、及びソラフェニブのいずれか１つから選択される。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）であり、ここで、前記ＡＰＩは、アビラテロン、アプレピタント、アリプラゾール、ボスチニブ、ダパグリフロジン、ダサチニブ、エルトロンボパグ、イブルチニブ、ｌｅｓｉｎｕｒａｄ、ルリコナゾール、マシタン、パルボシクリブ、ポサコナゾール、リルピビリン、リオシグアト、トラメチニブ、ベムラフェニブ、及びビラゾドンのいずれか１つから選択される。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）であり、その圧縮指数は１５以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）であり、その圧縮指数は１２以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）であり、その圧縮指数は１０以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）であり、その圧縮指数は９以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）であり、その圧縮指数は８以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）であり、そのハウスナー比（Ｈａｕｓｎｅｒ ｒａｔｉｏ）は１．１８以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）であり、そのハウスナー比は１．１５以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）であり、そのハウスナー比は１．１４以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）であり、そのハウスナー比は１．１３以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）であり、そのハウスナー比は１．１２以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）であり、そのハウスナー比は１．１１以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）であり、そのハウスナー比は１．１０以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、平均粒度分布は、ｄ１０値が８０μｍ以上を示す粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）を含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、平均粒度分布が、ｄ１０値が９０μｍ以上を示す粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）を含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、平均粒度分布が、ｄ１０値が７０～１１０μｍを示す粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）を含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、平均粒度分布が、ｄ１０値が３０～１７０μｍ又は２０～４０μｍを示す粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）を含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、平均粒度分布が、ｄ５０値が７５～５００μｍを示す粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）を含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、平均粒度分布が、ｄ５０値が７５～２５０μｍを示す粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）を含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、平均粒度分布が、ｄ５０値が１００～２５０μｍを示す粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）を含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、平均粒度分布が、ｄ５０値が１５０～２５０μｍを示す粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）を含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、平均粒度分布が、ｄ５０値が１７０～２１０μｍを示す粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）を含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、平均粒度分布が、ｄ５０値が９５～１２５μｍを示す粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）を含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、平均粒度分布が、ｄ５０値が１４０～２３０μｍを示す粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）を含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、平均粒度分布が、ｄ５０値が７５～５００μｍを示す粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）を含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、平均粒度分布が、ｄ５０値が９５～１３０μｍを示す粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）を含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、平均粒度分布が、ｄ９０値が２６０～３５０μｍを示す粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）を含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、平均粒度分布が、ｄ９０値が２８０～３５０μｍを示す粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）を含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、平均粒度分布が、ｄ９０値が３０５～３５０μｍを示す粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）を含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、平均粒度分布が、ｄ９０値が１８０～２３０μｍを示す粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）を含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、平均粒度分布が、ｄ９０値が２６０～３６０μｍを示す粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）を含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分である。
本発明のさらなる態様は、医薬的及び薬理学的に許容される賦形剤、担体及び／又は希釈剤との混合剤において、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）を含む経口医薬製剤である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、経口医薬製剤的処方物であり、前記処方物と生物学的に同等である。
さらに、本発明の一態様は、活性医薬成分（ＡＰＩ）の安定化に用いる、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）である。
本発明の一態様は、以下の：
（ｉ）平均孔径が２～１０ｎｍである孔；
（ii）平均ＢＥＴ表面積が２５０～６００ｍ２／ｇの範囲；
（iii）平均孔体積は０．５～１．２ｃｍ３／ｇの範囲；かつ、
（iｖ）ｄ１０値が７０～４３０μｍである平均粒径分布；
である、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）は、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）をさらに含んでよい。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）は、熱処理されて、熱処理された粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）を提供する。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）の圧縮指数は、１５以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）の圧縮指数は、１２以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）の圧縮指数は、１０以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）の圧縮指数は、９以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）の圧縮指数は、８以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）のハウスナー比は、１．１８以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）のハウスナー比は、１．１５以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）のハウスナー比は、１．１４以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）のハウスナー比は、１．１３以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）のハウスナー比は、１．１２以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）のハウスナー比は、１．１１以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）のハウスナー比は、１．１０以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムの平均粒径分布は、ｄ１０値は８０μｍ以上である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムの平均粒径分布は、ｄ１０値は９０μｍ以上である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムの平均粒径分布は、ｄ１０値は１００μｍ以上である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムの平均粒径分布は、ｄ１０値は７０～１１０μｍ以上である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムの平均粒径分布は、ｄ１０値は２０～４０μｍ以上である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムの平均粒径分布は、ｄ５０値は７５～５００μｍ以上である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムの平均粒径分布は、ｄ５０値は７５～２５０μｍ以上である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムの平均粒径分布は、ｄ５０値は１００～２５０μｍ以上である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムの平均粒径分布は、ｄ５０値は１５０～２５０μｍ以上である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムの平均粒径分布は、ｄ５０値は１７０～２１０μｍ以上である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムの平均粒径分布は、ｄ５０値は９５～１２５μｍ以上である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムの平均粒径分布は、ｄ５０値は１４０～２３０μｍ以上である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムの平均粒径分布は、ｄ５０値は９５～２３０μｍ以上である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムの平均粒径分布は、ｄ９０値は２６０～３５０μｍ以上である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムの平均粒径分布は、ｄ９０値は２８０～３５０μｍ以上である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムの平均粒径分布は、ｄ９０値は３０５～３５０μｍ以上である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムの平均粒径分布は、ｄ９０値は１８０～３６０μｍ以上である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムの平均粒径分布は、ｄ９０値は１８０～２３０μｍ以上である。
本発明の一態様は、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）との混合剤において、少なくとも２０質量％の量のＡＰＩを含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分であって、前記ＭＭＣ及びＡＰＩ（ＭＭＣ－ＡＰＩ）は、以下の：
（i）平均孔径が２～１０ｎｍである孔；
（ii）平均ＢＥＴ表面積が１５０～６００ｍ２／ｇの範囲；
（iii）平均孔体積は０．１～１．２ｃｍ３／ｇの範囲；かつ、
（iｖ）ｄ１０値が７０～２００μｍである平均粒径分布；
である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）が、平均孔径が３ｎｍ～９ｎｍの範囲である孔を有する。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）が、平均孔径が３ｎｍ～８ｎｍの範囲である孔を有する。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）が、平均孔径が３ｎｍ～７ｎｍの範囲である孔を有する。
さらに、本発明の一態様では、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、前記固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）は、平均ＢＥＴ表面積が、１５０～５００ｍ２／ｇの範囲である。
さらに、本発明の一態様では、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、前記固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）は、平均ＢＥＴ表面積が、１７０～４３０ｍ２／ｇの範囲である。
さらに、本発明の一態様では、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）の平均孔体積が、０．１～０．９ｃｍ３／ｇの範囲である。
さらに、本発明の一態様では、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）の平均孔体積が、０．１５～０．８ｃｍ３／ｇの範囲である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）の平均粒度分布は、ｄ１０値が８０～１８０μｍを示す。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）の平均粒度分布は、ｄ１０値が９０～１７０μｍを示す。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）の平均粒度分布は、ｄ１０値が１００～３００μｍを示す。
さらに、本発明の一態様では、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）の平均粒度分布は、ｄ５０値が１３０～３００μｍを示す。
さらに、本発明の一態様では、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）の平均粒度分布は、ｄ５０値が１５０～２９０μｍを示す。
さらに、本発明の一態様では、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）の平均粒度分布は、ｄ５０値が１６０～２８０μｍを示す。
さらに、本発明の一態様では、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）の平均粒度分布は、ｄ５０値が１６０～２８０μｍを示す。
さらに、本発明の一態様では、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）の平均粒度分布は、ｄ９０値が１５０～４５０μｍを示す。
さらに、本発明の一態様では、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）の平均粒度分布は、ｄ９０値が２００～４５０μｍを示す。
さらに、本発明の一態様では、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）の平均粒度分布は、ｄ９０値が２２０～４４０μｍを示す。
さらに、本発明の一態様では、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）の平均粒度分布は、ｄ９０値が２５０～４３０μｍを示す。
本発明の一態様は、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）との混合剤において、少なくとも２０質量％の量のＡＰＩを含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分であって、前記ＭＭＣ及びＡＰＩ（ＭＭＣ－ＡＰＩ）は、以下の：
（i）平均孔径が２～１０ｎｍである孔；
（ii）平均ＢＥＴ表面積が１５０～６００ｍ２／ｇの範囲；
（iii）平均孔体積は０．１～１．２ｃｍ３／ｇの範囲；
（iｖ）ｄ１０値が７０～２００μｍである平均粒径分布；かつ、
（ｖ）ｄ５０値が１００～３００μｍである平均粒径分布
である。
さらに、本発明の一態様では、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）との混合剤において、少なくとも２０質量％の量のＡＰＩを含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分であって、前記ＭＭＣ及びＡＰＩ（ＭＭＣ－ＡＰＩ）は、以下の：
（i）平均孔径が２～１０ｎｍである孔；
（ii）平均ＢＥＴ表面積が１５０～６００ｍ２／ｇの範囲；
（iii）平均孔体積は０．１～１．２ｃｍ３／ｇの範囲；
（iｖ）ｄ１０値が７０～２００μｍである平均粒径分布；
（ｖ）ｄ５０値が１００～３００μｍである平均粒径分布；かつ、
（ｖi）ｄ９０値が１５０～４５０μｍである平均粒径分布
である。
物質装填量（すなわち、ＡＰＩ装填）が高いと、特に結晶化しやすい物質（ＡＰＩ）では、結晶化がおこりやすい。本発明者らは、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）が、活性医薬成分（ＡＰＩ）の装填量が高くても有用でありうることを示し、保存中にＸＲＰＤ非晶質及びＤＳＣ非晶質のままである物質（ＡＰＩ）を提供する。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）の製造方法であって以下の：
（i）０．５～５バール、又は０．５～８バールの圧力下、１０～７０℃、又は１５～６０℃の温度で、１２～３６時間、又は１週間まで撹拌することにより、反応混合物を得る工程；
（ii）前記反応混合物を－１０～７０℃で１００ｍバール～１０１３ｍバールの圧力下で加熱し、ゲルを得る工程；
（iii）工程（ｉｉ）のゲルを５０～７０℃又は７０～１２０℃で乾燥させて、粒子を得る工程；
（iｖ）最後に、工程（ｉｉｉ）で得られた粒子を２４０～３００℃又は１６０～３００℃の温度で熱処理する工程；かつ、
（ｖ）工程（ｉｖ）で得られた粒子をサイズに関して粉砕及び分画する工程；
を含む、方法である。
本発明の一態様では、工程（ｉｖ）で得られた固体ＭＭＣ材料の粉砕（grinding）又は粉砕(milling)を行って、前記材料を粒状材料に変換し、これを粉砕又は粉砕（例えば、ジェット粉砕）することができる。
本発明の一態様では、工程（ｉｖ）で得られた粒子の分画は、例えば、湿式ふるい分け又は乾式ふるい分けによって行う。次いで、所望のサイズの粒子をサイズ分画し、７０～４３０μｍのｄ１０値を示す粒径分布を提供する。
本発明のさらなる一態様は、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）の製造方法であって、以下の：
（ａ）ＡＰＩを溶媒へ溶解する工程；
（ｂ）工程（ａ）の前記ＡＰＩ溶液に、請求項２２～３８のいずれか一項に記載の粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）を添加する工程；
（ｃ）前記溶媒を蒸発させる工程；かつ、
（ｄ）場合によっては、前記最終生成物を乾燥する工程；
を含む。
〔定義〕
本明細書中で用いられる用語「難溶性ＡＰＩ」、「難溶性薬物」及び「不十分な薬物溶解性」は、ＢＣＳ ＩＩ薬物について定義されるように、即時放出生成物の最高用量強度に基づいて、約１～約８のｐＨで溶解するのに、２５０ｍｌを超える水性媒体が必要なＡＰＩをいう。
本明細書で用いられる用語「非晶質ＡＰＩ」及び「実質的に非晶質ＡＰＩ」は、その非晶質形態で維持され、Ｘ線粉末回折及び示差走査熱量測定によって検出される、結晶性物質を実質的に含まない固体活性医薬成分として定義される。したがって、非晶質ＡＰＩ又は実質的な非晶質ＡＰＩは、結晶性物質を実質的に含まず、ＸＲＰＤ回折像では鋭いピークを示さず、またＤＳＣで測定した融点も示さない。
本明細書で用いられる用語「安定なＡＰＩ」とは、物理的に安定であり、室温（１８～２５℃）、相対湿度２５％、室温（１８～２５℃）、相対湿度７５％等の保存条件下で実質的に非晶質の形態で、少なくとも１ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、又は少なくとも６ヶ月間、９ヶ月間、又は少なくとも１年以上存在し続けるＡＰＩをいう。当該条件下での貯蔵の間、ＸＲＰＤ及びＤＳＣにより検出されるような、結晶又は実質的な結晶は存在しない。
本明細書で用いられる用語「結晶性ＡＰＩ」は、結晶性固体が剛性の長距離秩序を有するように、構造単位が固定された幾何学的パターン又は格子に配置されるＡＰＩとして定義される。結晶を構成する構造単位は、原子、分子又はイオンでありうる。結晶性固体材料は明確な融点を示し、ＸＲＰＤ回折像（ＸＲＰＤパターン）において鋭い特徴的な結晶性ピークを示す。
本明細書で用いられる用語「ＭＭＣ」は、残留酸化マグネシウム及び／又はメタノールを含んでも含んでなくてもよい、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）をいう。
本明細書で用いられる用語「ＭＭＣ－ＡＰＩ」は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）との混合剤において、少なくとも２０質量％の量の実質的に非晶質の活性医薬成分を含む固体であり、本明細書及び特許請求の範囲中で用いられる用語「固体の実質的に非晶質の活性医薬成分」及び／又は「ＭＭＣ－ＡＰＩ」は、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）と混合されたＡＰＩをいう。本発明のＡＰＩ及び粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）をともに混合剤としてもたらすことにより、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）が提供される。
用語「粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）との混合剤におけるＡＰＩ」は、本発明により、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）と混合され、ＭＭＣに装填（添加）された活性医薬成分（本明細書では「ＭＭＣ－ＡＰＩ」という）を提供するＡＰＩ出発物質として定義される。
本明細書で用いられる用語「ＭＭＣに装填(添加)されたＡＰＩ」は、ＭＭＣ（すなわち、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム）との混合剤におけるＡＰＩをいう。
本明細書で用いられる用語「ＡＰＩ装填（添加）」とは、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）中、又は医薬製剤（すなわち、医薬品）中で処方されうるＡＰＩ出発物質の量をいう。
本明細書で用いられる用語「高ＡＰＩ装填（添加）」は、出発原料として用いられるＡＰＩの少なくとも２０質量％の量として定義され、これは、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）との混合剤で、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＡＰＩ）（ＭＭＣ－ＡＰＩ）を提供する。
本明細書で用いられる用語「ｗｔ（質量）％」は、質量％を意味し、これは、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、混合物の総質量に対する成分の比率で表される質量分率である。
本明細書で用いられる用語「安定化」は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）の使用として定義され、これは、出発物質としての活性医薬成分との混合剤として、固体の実質的に非晶質の活性な医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）を提供し、これは、室温及び相対湿度７５％での少なくとも１ヶ月間の保存期間で、非晶質形態で維持される。
本明細書で用いられる用語「ピーク孔幅」は、窒素ガス吸着から得られた孔径分布曲線におけるｙ軸上の増分孔体積の最大（ピーク）値から抽出されたｘ軸上の孔幅値に対応する。
本明細書で用いられる用語「室温」又は「ＲＴ」は、１８～２５℃の温度として定義される。
本明細書で用いられる用語「医薬組成物」は、活性医薬成分が医薬品中に処方されている医薬組成物をいう。
本明細書で用いられる用語「医薬品」は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）を、医薬的及び薬理学的に許容される賦形剤、担体及び／又は希釈剤との混合剤として共に含む医薬組成物として定義される。
本明細書で用いられる用語「活性医薬成分（ＡＰＩ）」は、医学的治療が必要なヒト及び／又は動物に投与される医薬物質における医薬活性成分である物質をいう。
本発明による実質的に非晶質の活性医薬成分の製造に出発原料として有用なＡＰＩは、遊離塩基の形態、酸又は中性の形態、塩の形態、結晶又は多形の形態、又は溶媒和物の形態のＡＰＩであってよい。
本明細書で用いられる用語「医薬的及び薬理学的に許容される賦形剤、担体及び／又は希釈剤」とは、ＡＰＩの例えば医薬品への製剤化において、医薬組成物中に含まれうるいかなる非治療剤をいう。
本明細書で用いられる用語「圧縮指数」（「カール（Ｃａｒｒ）指数」ともいう）及び「ハウスナー（Ｈａｕｓｎｅｒ）比」は、粉体の流動性予測に用いられ、本明細書で用いられる用語「流動性」は、粉体の流動性をいう。流動性は、錠剤又はカプセルの製造過程における重要な要素である。
明細書及び特許請求の範囲を通して用いられる用語「圧縮指数」（カール指数）は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）、並びに本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）の両方の状態における、かさ密度、サイズ及び形状、表面積、水分含有量、及び凝集性の尺度であり、タップ密度における差異及びバルク密度とタップ密度との間の比率（パーセント）である。カール指数の値が小さいほど流動性が高く、大きいほど流動性が低い。
本発明者らは、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＡＰＩの存在下及び非存在下において）の粒径分布が、粒子の流動性（すなわち、ＡＰＩの存在下及び非存在下の両方）に影響を及ぼすことを理解した。
粒子が小さすぎると放出特性は良好になるが、流動性が悪く、粉塵として作用することもある。一方、大きすぎる粒子は、ＡＰＩ装填中に崩壊する傾向があり、小粒子が形成され、かつサイズ分布が不均一となり、その結果、用量精度が低くなり、小粒子により流動性が低下する。
明細書及び特許請求の範囲を通して用いられる用語「ハウスナー（Ｈａｕｓｎｅｒ）比」は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）の流動性、並びに本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）の流動性をいい、タップ密度とバルク密度との間の比である。ハウスナー比が低いほど流動性が高く、ハウスナー比が高いほど流動性が低い。
流動性は欧州薬局方（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ９．０）に従って分類され、優（Ｅｘｃｅｌｌｅｎｔ）、良好（ｇｏｏｄ）、並（ｆａｉｒ）、通過可能である（ｐａｓｓａｂｌｅ）、難（ｐｏｏｒ）、非常に難（ｖｅｒｙ ｐｏｏｒ）、極めて難（ｖｅｒｙ， ｖｅｒｙ ｐｏｏｒ）と表わされる。
粉体のかさ密度は、未利用の粉体試料の質量と、粒子間ボイド体積の寄与を含むその体積との比である。従って、バルク密度は粉末粒子の密度と粉末層中の粒子の空間配置にともに依存する。体積密度はグラム／ミリリットル（ｇ／ｍｌ）で表すが、国際単位は円柱を用いて測定するためキログラム／立方メートル（１ｇ／ｍｌ＝１０００ｋｇ／ｍ３）である。グラム／立方センチメートル（ｇ／ｃｍ３）で表してもよい。
小粒子の数が減ると、流動性が改善される。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布（ａｖｅｒａｇｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）」が、ｄ１０値が７０μｍ以上を示す場合、粒子の体積の１０％の最大値の粒径（粒子サイズ）が７０μｍ未満であることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、ｄ１０値が８０μｍ以上を示す場合、粒子の体積の１０％の最大値の粒径（粒子サイズ）が８０μｍ未満であることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、ｄ１０値が９０μｍ以上を示す場合、粒子の体積の１０％の最大値の粒径（粒子サイズ）が９０μｍ未満であることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、ｄ１０値が７０～４３０μｍを示す場合、粒子の体積の１０％の最大値の粒径（粒子サイズ）が７０～４３０μｍ未満であることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、ｄ１０値が７０～１１０μｍを示す場合、粒子の体積の１０％の最大値の粒径（粒子サイズ）が７０～１１０μｍ未満であることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、ｄ１０値が３０～１７０μｍを示す場合、粒子の体積の１０％の最大値の粒径（粒子サイズ）が３０～１１０μｍ未満であることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、ｄ１０値が２０～４０μｍを示す場合、粒子の体積の１０％の最大値の粒径（粒子サイズ）が２０～４０μｍ未満であることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、ｄ５０値が７５～５００μｍを示す場合、粒子の体積の５０％の粒径（粒子サイズ）が７５～５００μｍであることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、ｄ５０値が７５～２５０μｍを示す場合、粒子の体積の５０％の粒径（粒子サイズ）が７５～２５０μｍであることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、ｄ５０値が１００～２５０μｍを示す場合、粒子の体積の５０％の粒径（粒子サイズ）が１００～２５０μｍであることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、ｄ５０値が１５０～２５０μｍを示す場合、粒子の体積の５０％の粒径（粒子サイズ）が１５０～２５０μｍであることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、ｄ５０値が１７０～２１０μｍを示す場合、粒子の体積の５０％の粒径（粒子サイズ）が１７０～２１０μｍであることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、ｄ５０値が９５～１２５μｍを示す場合、粒子の体積の５０％の粒径（粒子サイズ）が９５～１２５μｍであることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、ｄ５０値が１４０～２３０μｍを示す場合、粒子の体積の５０％の粒径（粒子サイズ）が１４０～２３０μｍであることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、ｄ５０値が９５～１３０μｍを示す場合、粒子の体積の５０％の粒径（粒子サイズ）が９５～１３０μｍであることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、ｄ９０値が２６０～３５０μｍを示す場合、粒子の体積の９０％の粒径（粒子サイズ）が２６０～３５０μｍ未満であることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、ｄ９０値が２８０～３５０μｍを示す場合、粒子の体積の９０％の粒径（粒子サイズ）が２８０～３５０μｍ未満であることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、ｄ９０値が３０５～３５０μｍを示す場合、粒子の体積の９０％の粒径（粒子サイズ）が３０５～３５０μｍ未満であることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、ｄ９０値が１８０～３６０μｍを示す場合、粒子の体積の９０％の粒径（粒子サイズ）が１８０～３６０μｍ未満であることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、ｄ１０値が７０～２００μｍを示す場合、粒子の体積の１０％の粒径（粒子サイズ）が７０～２００μｍ未満であることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、ｄ１０値が８０～１８０μｍを示す場合、粒子の体積の１０％の粒径（粒子サイズ）が８０～１８０μｍ未満であることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、ｄ１０値が９０～１７０μｍを示す場合、粒子の体積の１０％の粒径（粒子サイズ）が９０～１７０μｍ未満であることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、ｄ５０値が１００～３００μｍを示す場合、粒子の体積の５０％の粒径（粒子サイズ）が１００～３００μｍであることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、ｄ５０値が１３０～３００μｍを示す場合、粒子の体積の５０％の粒径（粒子サイズ）が１３０～３００μｍであることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、ｄ５０値が１５０～２９０μｍを示す場合、粒子の体積の５０％の粒径（粒子サイズ）が１５０～２９０μｍであることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、ｄ５０値が１６０～２８０μｍを示す場合、粒子の体積の５０％の粒径（粒子サイズ）が１６０～２８０μｍであることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、ｄ９０値が１５０～４５０μｍを示す場合、粒子の体積の９０％の粒径（粒子サイズ）が１５０～４５０μｍ未満であることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、ｄ９０値が２００～４５０μｍを示す場合、粒子の体積の９０％の粒径（粒子サイズ）が２００～４５０μｍ未満であることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、ｄ９０値が２２０～４４０μｍを示す場合、粒子の体積の９０％の粒径（粒子サイズ）が２２０～４４０μｍ未満であることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、ｄ５０値が２５０～４３０μｍを示す場合、粒子の体積の９０％の粒径（粒子サイズ）が２５０～４３０μｍ未満であることをいう。
本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、炭酸マグネシウムの粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質（ＭＭＣ）の材料は、孔径、ＢＥＴ表面積、孔体積、及び粒子間の粒径分布等の技術的パラメータにばらつきがありうる多くの粒子からなる。用語「平均」が、「平均孔径」、「平均ＢＥＴ表面積」、「平均孔体積」及び「平均粒径」等の用語として用いられる場合は、メソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）及び／又はＭＭＣ－ＡＰＩの特定の粒子の、平均孔径、平均ＢＥＴ表面積、平均孔体積、及び平均粒径をいうが、それらに限定されない。
本明細書及び特許請求の範囲を通じて用いられる用語「約」は、該当する場合、与えられた値の＋／２％、又は数値の＋／５％若しくは＋／１０％の偏差を示すのに用いられる。
本発明の一態様では、炭酸マグネシウムの粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質（ＭＭＣ）の材料は、Ｘ線粉末回折によって測定すると、非晶質である。
さらに、本発明の一態様では、本発明による炭酸マグネシウムの粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質（ＭＭＣ）の材料は、示差走査熱量測定によって測定すると、非晶質である。
本発明のなお一態様では、本発明による炭酸マグネシウムの粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質（ＭＭＣ）の材料は、ＸＲＰＤ非晶質及びＤＳＣ非晶質の両方である。
本発明のなお一態様では、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質（ＭＭＣ）の材料は、Ｘ線非晶質及びＤＳＣ非晶質メソ多孔質炭酸マグネシウム及び酸化マグネシウムの粒状複合材料である。
本発明の一態様では、酸化マグネシウムは、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質の材料を製造するプロセス由来の残留物である。
ＭＭＣ（ＭＭＣ－アジスロマイシンという）に装填されたアジスロマイシンのピーク孔幅を示すグラフである。 粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）にＡＰＩを装填後の、固体の実質的に非晶質のＡＰＩ（すなわち、ＭＭＣ－ＡＰＩ）のＡＰＩのＸ線粉末回折像を示すグラフである（実施例２）。２θの範囲は、１０～６５度に限定された。測定は結晶性ＡＰＩ（テルミサルタン）を基準として行った。 室温及び相対湿度７５％で保存後のＭＭＣ－ＡＰＩのＸ線粉末回折像（ＸＲＰＤ）を示すグラフである（実施例２）。２θの範囲は、１０～６５度に限定された。測定は結晶性ＡＰＩ（テルミサルタン）を基準として行った。Ｔ１、Ｔ３、Ｔ６、Ｔ１２、Ｔ１５、Ｔ１７は各々、ＭＭＣ－ＡＰＩの保存期間を示す。 ＭＭＣバッチ２に装填されたダパグリフロジン（ＭＭＣ－ダパグリフロジンという）と比較したＭＭＣバッチ２のピーク孔幅を示すグラフである（実施例４）。 粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）中のＡＰＩ装填後の、固体の実質的に非晶質のＡＰＩ（すなわち、ＭＭＣ－ＡＰＩ）のＸ線粉末回折像を示すグラフである（実施例４）。２θの範囲は、１０～６５度に限定された。 図６（実施例４）は、室温及び７５％の相対湿度で保存した後の固体の実質的に非晶質のＡＰＩ（すなわち、ＭＭＣ－ＡＰＩ）のＸ線粉末回折像を示す。２θの範囲は、１０～６５度に限定された。Ｔ１、Ｔ３、Ｔ６、Ｔ９は各々、ＭＭＣ－ＡＰＩの保存期間を示す。 結晶性低融解ＡＰＩ（点線）、対応するＭＭＣ－ＡＰＩ及び安定性試料（点線）についてＤＳＣを用いて記録したサーモグラムを示すグラフである。ＭＭＣ－ＡＰＩ又は安定性試料のいずれも結晶性ＡＰＩの存在を示す吸熱シグナルを示さない。明確にするため、相対熱流サーモグラムは分離される。 結晶性高融解ＡＰＩ（点線）、対応するＭＭＣ－ＡＰＩ及び安定性試料（点線）についてＤＳＣを用いて記録したサーモグラムを示すグラフである。ＭＭＣ－ＡＰＩ又は安定性試料のいずれも結晶性ＡＰＩの存在を示す吸熱シグナルを示さない。明確にするため、相対熱流サーモグラムは分離される。 粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）のピーク孔幅を示すグラフである（実施例８）。 ２５℃及び６５％の相対湿度で保存前（Ｔ０）及び保存後（Ｔ１２）に、無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）のＸ線粉末回折図を示すグラフである（実施例８）。２θの範囲は、１０～６５度に限定された。Ｔ０及びＴ１２は保存期間である。
一般的な調製方法
Ｉ． 炭酸水素鉄（ＭＭＣ）の一般的な製造方法
本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）は、以下の工程：
（i）加圧反応器中で、１５～６０℃で１２時間～１週間、０．５～８バールの圧力下で、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）及びメタノールを撹拌して、反応混合物を提供する工程；
（ii）前記反応混合物を－１０～７０℃で１００ｍバール～１０１３ｍバールの圧力下で加熱し、ゲルを得る工程；
（iii）工程（ｉｉ）のゲルを７０～１２０℃で乾燥させて、粒子を得る工程；
（iｖ）最後に、工程（ｉｉｉ）で得られた粒子を３００℃の温度まで熱処理する工程；かつ、
（ｖ）場合によっては、工程（ｉｖ）で得られた粒子をサイズに関して粉砕及び分画する工程；
を含む方法により調製しうる。
工程（ｉ）における撹拌の回転速度は、５０～５００ｒｐｍでよく、ＭｇＯ［ｇ］／メタノール［ｍｌ］比は、１：１２．５、すなわち１．０ｇ ＭｇＯ／１２．５ｍｌメタノールであってよい。
粒子の最終的な場合による熱処理（ｉｖ）は、通常の雰囲気である炉を用いて行ってよい。温度は、室温から３００℃まで５～１５時間上昇させることができ、その後、温度を２４時間まで上昇させた温度に固定してよい。
得られた材料は、固体材料又はケーキであり、次いで、これを粉砕して粒状材料にする。これは、粉砕（grinding）又は粉砕（milliｇ）（例えば、ジェット粉砕）により行ってよい。次いで、所望の粒径の粒子をサイズ分画し、ｄ１０値が７０～４３０μｍgである粒径分布を提供する。
分画工程（ｖ）は、大きさに関し、乾式ふるい分け又は湿式ふるい分けにより行ってよい。粒径はまた、異なる反応器、原料、又は熱処理のための異なる方法を用いて、合成中に制御されうる。
材料特性評価
孔径は窒素ガス吸着を用いて決定した。測定は、Ｇｅｍｉｎｉ ＶＩＩ ２３９０又はＴｒｉｓｔａｒ（登録商標）ＩＩ Ｐｌｕｓ ３０３０の表面積及び空隙率分析器（Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｃｓ，Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，ＧＡ，ＵＳＡ）を７７．３Ｋで作動させて行い、ＭＭＣ及びＡＰＩ（ＭＭＣ－ＡＰＩ）を装填したＭＭＣの空隙サイズ、空隙体積及びＢＥＴ表面積を各々測定するために用いるデータを提供する。分析前に、１００～２００ｍｇの試料を試料管に加え、１０５℃で少なくとも１２時間、非真空下又は真空下で脱気する。窒素吸着等温線の吸着分岐に適用した密度汎関数理論（ＤＦＴ）を用いて孔径分布を求めた。表面積は公知のＢＥＴ方程式を用いて決定し、したがって窒素吸着等温式から算出する（Ｂｒｕｎａｕｅｒら、ＪＡＣＳ，６０，１９３８，３０９－３１９）。
本明細書に記載した窒素吸着分析によって測定したＢＥＴ表面積は、本明細書に記載したような熱処理を受けていないＭＭＣで測定した場合、より大きくなりうることに留意されたい。ＭＭＣを熱処理する、すなわち、２００℃を超える温度で１０時間以上、オーブン中でＭＭＣを長時間高温に曝露して、残留メタノール含有量を通常４質量％未満に減少させる。残留メタノールの大部分はＭＭＣ孔内に分散しており、質量に依存して窒素吸着分析によるＢＥＴ表面積の測定に影響を与えうる。したがって、非熱処理ＭＭＣのＢＥＴ表面積は、４００～９００ｍ２／ｇ（４５０～９００ｍ２／ｇ又は５００～８５０ｍ２／ｇ等）の範囲である。本発明により測定されるＢＥＴ表面積は、熱処理されたＭＭＣで測定される。
粉末ＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ－Ｋα放射（λ＝１．５４オングストローム）を有するＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ Ｔｗｉｎ－Ｔｗｉｎ回折計（Ｂｒｕｋｅｒ ＵＫ Ｌｔｄ．、Ｃｏｖｅｎｔｒｙ、ＵＫ）上で得られ、弾性Ｘ線散乱によりＸＲＰＤパターンを生成する。分析前に、試料は粉砕され、エタノールで分散され、そしてゼロバックグラウンドシリコン試料ホルダ上の薄層として適用される。残留溶媒は、分析前に加熱ランプ下で蒸発させる。解析セットアップは、２θの範囲が２０～８０度、５～８０度、又は５～６５度であってよい。
ＤＳＣによって検出される結晶の存在又は非存在は、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）試料ホルダ中で質量を測定した試料を適当な温度で平衡化して決定される。温度を１０℃／分で適当な温度まで上昇させ、その温度を平衡温度まで上昇させる前に、試料を５分間等温的に保持する。最終的に、温度は、試料の融点を十分上回るまで上昇する。平衡温度は－３５℃であり、等温温度は８０℃である。
粒径分布は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００を用いたレーザー回折を用いて、乾燥法を用いて測定する。粒径分布に変換された光散乱データは、非球形粒子系及び材料としてのＭＭＣ（ＭｇＣＯ３）（すなわち、屈折率、吸着率及び密度のＭｇＣＯ３設定）を用いて、Ｍｉｅ散乱モデルを用いて解析される。試料を装置に添加する前に試料容器をよく混合して、良好なサンプリングを確実にする。測定用に数グラムの粉末を装置に添加し、測定時間を１０～３０秒に設定する。閉塞下限値を０．５％、上限値を５％、空気圧を１．５バーグに設定する。測定中は、供給速度を常に調整して、障害物を０．５％～５％の間に保持する。すべての測定を少なくとも３回繰り返して実行し、その結果から平均値を算出する。
ＭＭＣ－ＡＰＩ（又はＭＭＣ）の粒度分布は、Ｈｙｄｒｏ ＭＶアクセサリ付きＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００を用いたレーザー回折により湿式法を用いて測定することもできる。粒径分布に変換した光散乱データを、非球形粒子型を用いてＭｉｅ散乱モデルを用いて解析した。屈折率は１．７２、吸収は０．０１とした。ソフトウェアでは、分散剤は屈折率１．３３、レベルセンサ閾値１００の水として設定される。分散したＭＭＣ－ＡＰＩ（ＭＭＣ）の沈殿を防止するために、最大ポンプ速度（３５００ｒｐｍ）を使用します。ＭＭＣ－ＡＰＩ、又はＭＭＣを含む全ての測定は、１０ｍＭ ＮａＯＨ中で行われる。バックグラウンドを、１０ｍＭのＮａＯＨ及び３５００ｒｐｍのポンプで装填したセルで採取した。通常の分析は、２０ｍｇのＭＭＣ－ＡＰＩ、又はＭＭＣを、５ｍｌのガラスバイアル中の２．５ｍｌの１０ｍＭ水酸化ナトリウム中に、２分間の浴超音波処理によって分散させたものを含む。超音波処理後、ＭＭＣ－ＡＰＩ（ＭＭＣ）を測定セルに移す。バイアルを数回すすぎ、すべての特定の材料が移されたことを確認する。測定時間はバックグラウンド１０秒、試料１０秒である。６つのサブランが行われ、それに基づいて平均結果が算出される。
粉体の流動性の検討
タップ密度及びかさ密度測定
機械的タッピング装置（Ｐｈａｒｍａ Ｔｅｓｔ ＰＴ－ＴＤ、Ｈａｉｎｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて、粉末の高密度装填性を評価する。直径１２ｍｍ（ｎ＝３）のガラス円筒に１０ｍｌの粉末を装填し、秤量して初期バルク密度ρＢｕｌｋを得る。その後、最も安定した配置が達成され、体積がもはや減少しなくなるまで、シリンダは機械的に一定の速度でタップされる。ρＢｕｌｋと最終バルク密度ρｔａｐｐｅｄを比較した。非タップ見掛け体積Ｖ０と最終タップ見掛け体積Ｖｆを測定し、式１と式２を用いて圧縮指数とハウスナー比を算出する。これらは粉末の流動性の測定に用いられる（欧州薬局方９．０）。
式１ 圧縮率（％）＝１００ｘ（Ｖ０ －Ｖｆ／Ｖ０）
２ Ｈａｕｓｎｅｒ比＝Ｖ０ ／ Ｖｆ
ＩＩ． 固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）の調製
固体の実質的に非晶質の活性医薬成分であって、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）との混合剤におけるＡＰＩを、以下の：
（ａ）ＡＰＩを有機溶媒等の溶媒へ溶解する工程；
（ｂ）工程（ａ）の前記ＡＰＩ溶液に、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）を添加する工程；
（ｃ）前記溶媒を蒸発させる工程；かつ、
（ｄ）場合によっては、前記最終生成物を乾燥する工程；
を含む、方法で調製することができる。
ＡＰＩの出発原料である、フェノフィブラート、イブプロフェン、ケトプロフェン、プレドニゾロン、リトナビル、テルミサルタンをＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。ＡＰＩの出発原料である、ゲフィチニブ、パクリタキセル、スルファメトキサゾール、トルフェナム酸、及び、アファチニブ、ボスチニブ、クリゾチニブ、ダパグリフロジン、ゲフィチニブ、イブルチニブ、レスチナド、ルリコナゾール、マシテンタン、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パナビノスタット、ポサコナゾール、レゴラフェニブ、リルピビリン、リオシグアト、リバロキサバン、セレキシパグ、ソラフェニブ及びビラゾドンをＣｈｅｍｔｒｏｎｉｃａから購入した。
ＡＰＩ［ｇ］／（粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ））［ｇ］の比率は、標的ＡＰＩ装填に依存し、例えば、３０質量％のＡＰＩ装填では３／７、５０質量％のＡＰＩ装填では１／１である。
工程ａ）でＡＰＩを溶解するのに有用な溶媒の例は、メタノール又はエタノール等の低級アルコール、及びアセトン又はそれらの混合物である。また、１－ブタノール、２－ブタノール、酸性化エタノール（０．１％ １Ｍ ＨＣｌ）、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３－メチル－１－ブタノール、メチルエチルケトン、２－メチル－１－プロパノール、ペンタン、１－ペンタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、酢酸プロピル及びトリエチルアミンは、ＡＰＩの溶出に有用である。
工程ｃ）における溶媒の蒸発は、減圧、室温、７０℃まで、例えば５０～７０℃で行うことができる。
工程ｄ）の場合によっての乾燥は、７０～１００℃の温度で行うことができる。
ＡＰＩ高装填量は、メソ多孔質物質の量を減らし、かつ、非晶質ＡＰＩの製剤化でカプセル又は錠剤のサイズを小さくするのに有用であるが、結晶化のリスクがあるため、ＡＰＩの量をそれほど高くすることはできない。
本発明者らは、新規な粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）を開発し、安定な非晶質の活性医薬成分を提供する新しい技術を開発した。
本発明による実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）を得るため、ふるい分け後に得られた粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）を、蒸発フラスコ又は丸フラスコ等の容器、又はガラス／ガラスライニング／ステンレス鋼／ハステロイ反応器等の反応器中のＡＰＩの溶液と混合する。装填工程は、活性医薬成分の特性に依存する。混合は撹拌、旋回、又は振とうによって行うことができ、室温（１８～２５℃）で行いうる。混合は、２０～１２０分間又は３０～６０分間行うことができ、その後、溶媒を減圧下で蒸発させる。蒸発は、撹拌、振とう、又は容器の回転中に行われる。減圧は、５００ｍバール以下、２００ｍバール以下、１００ｍバール以下等、９００ｍバール以下であってよい。完全な装填工程、又は少なくとも溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレータ内で行ってよい。ＭＭＣ－ＡＰＩ（すなわち、ＡＰＩを装填したＭＭＣ）を単離し、必要に応じて、例えば６０～８０℃、例えば約７０℃で乾燥させる。
本発明の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）は、まず、適当な溶媒中のＡＰＩの溶液を調製し、続いてＭＭＣ上に湿式含浸させること、溶解したＡＰＩを、分散したＭＭＣ粒子とともに噴霧乾燥させること、気流によって懸濁したＭＭＣ材料上にＡＰＩを噴霧すること（流体床セットアップ）、溶解したＡＰＩを低又は高せん断湿式顆粒化することにより、溶解したＡＰＩを噴霧することによって、又は他のいかなる医薬的方法によって得ることできる。
ＭＭＣとＡＰＩとの混合物（本発明による固体の実質的に非晶質の活性医薬成分、ＭＭＣ－ＡＰＩ）が、熱処理されていないＭＭＣ、すなわち、通常７質量％を超える残留メタノール含有量を有するＭＭＣ上に調製される場合、ＢＥＴ表面積は、そのようなＭＭＣ－ＡＰＩ上でより大きくなりうることに留意されたい。熱処理されていないＭＭＣ上に調製されたＭＭＣ－ＡＰＩのＢＥＴ表面積は、このような場合、３００～６００ｍ２／ｇ（３１０～５５０ｍ２／ｇ又は３２０～５００ｍ２／ｇ等）の範囲である。本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているようなＢＥＴ表面積は、ＭＭＣ材料にＡＰＩを装填する前に熱処理されたＭＭＣ上に調製されたＭＭＣ－ＡＰＩ上で測定される。
安定性試験
本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）を、相対湿度が実質的に７５％であるように、飽和ＮａＣｌ混合物を含むデシケーター中室温で保存する。非晶質形態の安定性は、ＸＲＰＤとＤＳＣを用いて、１ヶ月、１年以上といった異なる時点で測定する。
粉末ＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ－Ｋα放射（λ＝１．５４オングストローム）であるＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ Ｔｗｉｎ－Ｔｗｉｎ回折計（Ｂｒｕｋｅｒ ＵＫ Ｌｔｄ．、Ｃｏｖｅｎｔｒｙ、ＵＫ）上で得られ、弾性Ｘ線散乱によりＸＲＰＤパターンを生成する。分析前に、試料は粉砕され、エタノールで分散され、ゼロバックグラウンドシリコン試料ホルダ上の薄層として、又は乾燥粉末として適用されうる。分析前に、加熱ランプ又は赤外線の下で、残存する溶媒を蒸発させる。解析セットアップは、２θの範囲が２０～８０度、５～８０度、又は５～６５度であってよい。
ＤＳＣ分析は、ＤＳＣ（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ）試料ホルダ中で質量を測定した試料を適当な温度で平衡化して決定される。温度は、１０℃／分で、試料を適当な温度まで上昇させる。
平衡温度まで温度を上昇させる前に、５分間等温に保った。最後に、ＡＰＩの融点よりも十分高い温度まで温度を上昇させる。平衡温度は－３５℃であり、等温温度は８０℃である。
ＡＰＩ及び添加剤の化学的完全性の評価に、添加剤を用いる場合、適当なソフトウェアを備え、適当なポンプ、オートサンプラー、カラム、カラムオーブン及びＵＶ－ＶＩＳ検出器を備えた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムを用いてよい。分離に用いられる分析カラムは、用いられるシステムのタイプ及び分析される化学物質を考慮して選択される。通常の分析は、２５±２℃の一定カラム温度下で実施され、分離は、通常、アセトニトリルを構成する移動相を用いてアイソクラティックモードで実施されるが、これに限定されない。使用前、移動相を、ミリポア０．４５μｍフィルターを用いて濾過し、超音波浴上で脱気してよい。最適化後、理想的な流量を同定し、適当な容量及び濃度の試料をＨＰＬＣシステムに注入して分析を開始する。分析目標は、親化学物質の実体及び／又は化学分解生成物の存在の有無を特定することである。
医薬製剤
本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）は、医薬的及び薬理学的に許容される賦形剤、担体及び／又は希釈剤と混合された経口医薬製剤として処方されうる。有用な経口医薬製剤（医薬品）の例は、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤又はカシェ剤のいずれか１つから選択することができ、各々、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような所定量の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分を含有する。
本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分を調製する際に有用な医薬的に許容される賦形剤、担体及び／又は希釈剤の例は、増粘剤、芳香剤、希釈剤、乳化剤、分散助剤、担体物質、潤滑剤又は結合剤である。通常の医薬担体には、結合剤（例えば、予めゼラチン化したトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース等）；装填剤（例えば、ラクトース、グルコース、スクロース及び他の糖、微結晶セルロース、ペクチン、ゼラチン、硫酸カルシウム、エチルセルロース、エチルセルロース、リン酸水素カルシウム等）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸、金属ステアリン酸、水素化植物油、コーンスターチ、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）；崩壊剤（例えば、デンプン及びデンプングリコール酸ナトリウム）；湿潤剤；希釈剤；着色剤；乳化剤；ｐＨ緩衝剤；保存剤；及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）は、当業者に公知のいかなる適当な製剤技術を用いて、錠剤、散剤、カプセル又はカシェ剤に製剤化することができる。あるいは、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）は、硬質ゼラチンカプセル又は軟質ゼラチンカプセル等のカプセルに装填することができる。
医薬的使用
本発明の一つの態様は、治療における、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）の使用である。
さらに、本発明の態様は、乳がん、前立腺がん又は肺がん等のがん；細菌感染等の感染症；ＨＩＶ感染症；高血圧等の心疾患；疼痛；片頭痛；炎症；喘息；アレルギー反応；２型糖尿病等の糖尿病、悪心、血小板減少症、高尿酸血症、真菌感染、肺動脈高血圧、抑うつ、血栓症、又は関節リウマチの治療用の本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような固体の実質的に非晶質の活性な医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）である。
本発明のさらなる一態様は、乳がん、前立腺がん又は肺がん等のがん；細菌感染等の感染症；ＨＩＶ感染症；高血圧等の心疾患；疼痛；片頭痛；炎症；喘息；アレルギー反応；２型糖尿病等の糖尿病、悪心、血小板減少症、高尿酸血症、真菌感染、肺動脈高血圧、抑うつ、血栓症、又は関節リウマチ等の治療薬の製造に、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されている固体の実質的に非晶質の活性医薬成分を用いることである。
本発明のさらなる一態様は、乳がん、前立腺がん又は肺がん等のがん；細菌感染等の感染症；ＨＩＶ感染症；高血圧等の心疾患；疼痛；片頭痛；炎症；喘息；アレルギー反応；２型糖尿病等の糖尿病、悪心、血小板減少症、高尿酸血症、真菌感染、肺動脈高血圧、抑うつ、血栓症、又は関節リウマチ等の治療方法であり；それにより、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）が、当該治療が必要な対象に投与される。
本明細書に開示された使用又は医学症状の治療は、単剤療法又は併用療法であってよい。
〔実施例〕
粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）の調製及び流動性
粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムを以下の：
（i）１６０ｇの酸化マグネシウム（ＭｇＯ）（スウェーデン、ブレンタングノルディックＡＢテーベーから購入したMagnesia２９５）及び２Ｌのメタノール（スウェーデン、ローザースバーグ、ソルベコＡＢから購入）をステンレス鋼圧力反応器中で攪拌する；
（ii）（ｉ）からの溶液を室温で８日間、４バールのＣＯ２圧をかけ、撹拌（５００ｒｐｍ）する；
（iii）（ｉｉ）で形成した反応液をロータリーエバポレータに接続したエバポレーションフラスコに移す；
（iｖ）ロータリーエバポレータを用いて反応液を６０～８０℃、９５０ｍバール及び６０ｒｐｍで４時間加熱し、ゲルを得る；
（ｖ）回転蒸発器を用いて８０～１００℃、９５０ｍバール及び６０ｒｐｍで１時間ゲルを乾燥させ、粒子を形成する；
（ｖi）最後に、工程（ｖ）の粒子を、炉を用いて、通常雰囲気中で２５０℃の温度で熱処理する工程、ここで、当該温度は、以下の工程：
１時間１５分間で室温から８０℃に上昇；
２時間で８０℃から１２０℃に上昇；
２時間で１２０℃から１５０℃に上昇；
２時間で１５０℃から２５０℃に上昇、計１４時間後に炉を回転させ、電源をおとして炉内を放冷した；
で、室温から２５０℃まで段階的に温度を上昇させた；
（ｖii）得られた粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムを乳鉢と乳棒で粉砕し、振動型ふるい機ＡＳ ２００塩基（Ｒｅｔｓｃｈ ＧｍｂＨ，ハーン、ドイツ）及びメッシュサイズ：７１０μｍ、５００μｍ、２５０μｍ、１５０μｍ、１００μｍ、７５μｍ及び５０μｍのふるいを用いて篩分け（３０分間、振幅１００％）する；
方法で調製した。
得られたＭＭＣ上の窒素ガス吸着分析、ＸＲＰＤ、及びタップ密度及びバルク密度測定を含む粉末流動性の試験は、本明細書の他の箇所に記載されているように実施される。
結果
平均粒径（Ｄ５０）は各々、６３０．０μｍ，２０３．４μｍ，１１２．１μｍ，６０．３μｍ，４５．８μｍ，２４．０μｍであった。
得られた粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）は、ＢＥＴ表面積が３７８ｍ２／ｇ、かつ、孔の直径が＜１０ｎｍからで、孔体積の～１００％までの孔体積は０．７１ｃｍ３／ｇであった。
異なるサイズの画分のバルク及びタップ密度を表１に示す。得られた値を用いて、各サイズ画分についてＣａｒｒ指数及びハウスナー比を算出し、かつ、欧州薬局方によって分類された流量特性は、画分１及び２は優良（Ｅｘｃｅｌｌｅｎｔ）、画分３は良好（ｇｏｏｄ）、画分４及び５はやや難（ｐｏｏｒ）、画分６はとても難（ｖｅｒｙ ｐｏｏｒ）に分類した。結果を以下の表１に要約する。
表１：粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（以下の表ではＭＭＣ）の実施例１で得られた６つの異なる画分の流動性。値は平均値と（ｓ．ｄ）として与えられる。
＊欧州薬局方第９．０版（２０１６）第２章９．３６粉体の流れによる
ＭＭＣ－ＡＰＩの調製と安定性
粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）を３バッチ調製し、上記のように分析したが、１００μｍ及び２５０μｍのメッシュサイズのみを篩分けに用いた。用いた粒状メソ多孔質ＭＭＣ材料は、ＢＥＴ表面積が約３４０～５９０ｍ２／ｇ、かつ、孔の直径が＜１０ｎｍから、孔体積は約０．５６～１．０５ｃｍ３／ｇが孔体積の約１００％までであった。用いた酸化マグネシウム（ＭｇＯ）は、Ｌｅｈｍａｎｎ＆Ｖｏｓｓ＆Ｃｏから購入した。
ＡＰＩを装填したＭＭＣ材料、すなわちＭＭＣとＡＰＩの混合物（ＭＭＣ‐ＡＰＩ）は、ＡＰＩの種類と量に依存して、平均ＢＥＴ表面積が１００～２８６ｍ２／ｇ、総孔体積が０．１７～０．８ｃｍ３／ｇを示し、ピーク孔径は非装填材料と比較して～１ｎｍ小さくなった。
各ＡＰＩ出発物質、すなわち、アジスロマイシン、フェノフィブラート、ゲフィチニブ、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロピナビル、パクリタキセル、プレドニゾロン、リトナビル、スルファメトキサゾール、テルミサルタン及びトルフェナム酸を各々エタノール（ｐＨ ６～１０）に溶解し、メソ多孔質粒子（ＭＭＣ）を溶液に添加した。標的ＡＰＩ装填は３０質量％及び／又は５０質量％であった。当該メソ多孔質粒子を２０～６０分間、マグネチックスターラーを用いて室温でＡＰＩ溶液と混合した。混合後、エタノールを減圧（５００～１００ｍバール）及び６０℃で回転蒸発器（加熱バスＢ－３０５、加熱バスＢ－３００系、真空ポンプＶ－３００及びインターフェースＩ－３００又はインターフェースＩ－３００ Ｐｒｏ装着のＢｕｅｃｈｉ Ｒｏｔａｖａｐｏｒ（登録商標）Ｒ－２００又はＲｏｔａｖａｐｏｒ（登録商標）R-300 ブチ、フラウィル、スイス）を用いて除去した。最後に得られた固体の実質的に非晶質ＡＰＩを、７０℃のオーブン中で乾燥させた。塩酸塩として用いたゲフィチニブを除き、すべてのＡＰＩ出発物質を各々遊離形態で用いた。
得られた固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ‐ＡＰＩ）を、窒素ガス吸着により分析し、孔径、孔体積及びＢＥＴ表面積を測定した。ＸＲＰＤ及びＤＳＣを実施して、ＡＰＩが非晶質状態で存在するかを決定した。
窒素ガス吸着は、７７．３Ｋで、Ｇｅｍｉｎｉ ＶＩＩ ２３９０又はＴｒｉｓｔａｒ（登録商標）ＩＩ Ｐｌｕｓ ３０３０の表面積で行う。１００～２００ｍｇのＭＭＣ－ＡＰＩで作動する多孔性分析器（米国、ノークロス、マイクロメリティクス）を試料チューブに添加し、１０５℃で少なくとも１２時間脱気した後、分析した。
Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｔｗｉｎ Ｔｗｉｎ Ｘ線回折計（Ｂｒｕｋｅｒ ＵＫ Ｌｔｄ．コベントリー、英国）を用いて、Ｃｕ－Ｋα線（λ＝１．５４オングストローム）を用いてＸＲＰＤを測定し、エタノールを試料に添加して、シリコンゼロバックグラウンド試料ホルダ上に懸濁液を作製した。分析前に溶媒を光の下で蒸発させた。解析設定は、２０～８０°、５～８０°、５～６５°の２θ範囲とした。
試料２～３ｍｇをアルミニウム皿に加え、その上にアルミニウム蓋を置き、クリンパを用いてしっかりと閉じてＤＳＣ分析を行った。針を用いて皿の中央にピンホールを形成して、分析中に試料中の水分を蒸発させる。
以下の条件でＤＳＣ分析を実施した：
サイクル１：
－３５℃での平衡化
サイクル２：
ランプ１０℃／分 ８０．００℃まで
平衡化５分
ランプ１０℃／分 －３５℃まで
サイクル３：
各ＡＰＩの融解温度を十分に上回るまで、１０℃／分のランプを行う
固体の実質的に非晶質のＡＰＩ試料（すなわち、ＭＭＣ－ＡＰＩ）である、アジスロマイシン、フェノフィブラート、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロピナビル、プレドニゾロン、リトナビル３０質量％、スルファメトキサゾール、テルミサルタン３０質量％、トルフェナム酸３０質量％及び５０質量％を、飽和ＮａＣｌ溶液を含むデシケーター中室温で保存した結果、相対湿度は７５％であった。保存１カ月後及び保存１年後に、上記のようにＸＲＰＤ及びＤＳＣを用いて試料を分析し、依然として非晶質であるか、結晶化しているかを判定した。
実施例２の結果
孔体積、ＢＥＴ表面積及び孔サイズの変化から分かるように、全ＡＰＩを、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムに装填して、ＭＭＣ－ＡＰＩを得た。窒素ガス吸着の結果を以下の表２ａに示す。
表２ａ．粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）へのＡＰＩ装填後の、ＭＭＣ－ＡＰＩを提供する孔体積、ＢＥＴ表面積及びピーク孔幅。
ＭＭＣに装填されたアジスロマイシン（ＭＭＣ－アジスロマイシンという）のピーク孔幅も図１に示す。
ＭＭＣに装填された各ＡＰＩは、表２ｂ及び図２に示すように、ＸＲＰＤ及びＤＳＣに従って非晶質であった。
表２ｂ．ＭＭＣ－ＡＰＩを提供する、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）に装填後のＡＰＩの物理的状態
７５％の相対湿度と室温で１か月間保存した後、試料（ＭＭＣ‐ＡＰＩ）をＸＲＰＤ及びＤＳＣを用いて再度分析した。３ヵ月以上（３ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月（１年）、１５ヵ月及び／又は１７ヵ月）の保存後にも検体を分析した。結果を表２ｃ及び図３に示す。
表２ｃ．室温、相対湿度７５％で保存後の固体の実質的に非晶質のＡＰＩ（ＭＭＣ－ＡＰＩ）の物理的状態
ＭＭＣ－ＡＰＩの調製及び安定性試験の一般的方法
適当量のＡＰＩを容器に添加し、適当量の適当な有機溶媒を添加してＡＰＩを溶解する。ＡＰＩ－溶媒混合物は、ＡＰＩが完全に溶解するまで（通常１～１５０分間）、室温から５５℃の範囲の温度で、又は該当する場合、超音波処理する。さらに、本発明に関するＭＭＣをＡＰＩ溶液に添加する。標的ＡＰＩ装填量は、２０～３０質量％である。メソ多孔質粒子（ＭＭＣ）を、室温（２０～２５℃）でフラスコを１０秒間手で旋回させてＡＰＩ溶液と混合し、容器を回転蒸発器（加熱バスＢ－３０５、加熱バスＢ－３００ベース、真空ポンプＶ－３００及びインターフェースＩ－３００又はインターフェースＩ－３００ Ｐｒｏ、ブチ、フラウィル、スイス）に取り付ける。溶媒を混合物から、室温から６０℃の温度範囲で５０～９９０ｍバールの圧力範囲で、回転速度６０ｒｐｍ又は１００ｒｐｍで蒸発させる。溶媒蒸発から得られた固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（本明細書ではＭＭＣ－ＡＰＩという）を、その後、オーブンに入れ、最終的に乾燥、通常８０℃で１６～９２時間、乾燥する。最終的に乾燥した中間体を容器から取り出し、窒素ガス吸着により分析して、孔径、孔体積及びＢＥＴ表面積を測定するとともに、ＸＲＰＤ及びＤＳＣによりＡＰＩが非晶質状態で存在するか否かを測定する。
窒素ガスの吸着は、７７．３ＫでＴｒｉｓｔａｒ（登録商標） ＩＩ Ｐｌｕｓ ３０３０の表面積で行う。１００～２００ｍｇのＭＭＣ－ＡＰＩで作動する多孔性分析器（米国ノークロス州マイクロメリティクス）を試料チューブに添加し、１０５℃で少なくとも１２時間減圧下で分析前に脱気する。
ＸＲＰＤは、Ｃｕ－Ｋα線（λ＝１．５４オングストローム）を有するＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｔｗｉｎ Ｔｗｉｎ Ｘ線回折計（Ｂｒｕｋｅｒ ＵＫ Ｌｔｄ．，コベントリー、英国）を用いて測定し、分析前に、ＭＭＣ－ＡＰＩを粉砕し、エタノール等の溶媒中に分散させ、ゼロバックグラウンドシリコン試料ホルダ上の薄層として塗布するか、又は粉砕し、乾燥材料としてゼロバックグラウンドシリコン試料ホルダ上に塗布する。分析前に、残存する溶媒を加熱ランプ下で蒸発させる。解析設定は、２θの範囲が２０～８０度、５～８０度、５～６５度である。
ＤＳＣ分析は、ＤＳＣ Ｑ２０００（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ，ＤＥ，ＵＳＡ）を用いて実施する。２～３ｍｇのＭＭＣ－ＡＰＩをアルミニウム皿に塗布し、その上にアルミニウム蓋を置き、クリンパを用いてしっかりと閉じる。針を用いて皿の中央にピンホールを形成して、分析中に試料から水分を蒸発させる。
以下の条件によりＤＳＣ分析を実施した：
サイクル１：
－３５℃での平衡化
サイクル２：
ランプ１０℃／分～８０．００℃
平衡化５分ランプ１０℃／分～－３５℃
サイクル３：
各ＡＰＩの融解温度を十分上回るまで、１０℃／分のランプを行う。
固体の実質的に非晶質の活性医薬成分（ＭＭＣ－ＡＰＩ）は、飽和ＮａＣｌ溶液を含むデシケーター中室温で保存され、相対湿度が７５％となる。ＭＭＣ－ＡＰＩは、保存期間１ヶ月後及び保存期間ｎヶ月後に、上記のようにＸＲＰＤ及びＤＳＣを用いて分析し、ＭＭＣ－ＡＰＩが依然として非晶質であるか、結晶化しているかが判定される。
実質的に非晶質の固体ダパグリフロジン（ＭＭＣ－ダパグリフロジン）の調製及び安定性試験
ダパグリフロジン１４９９．８ｍｇを蒸発フラスコに添加した。酢酸エチル２５０ｍｌを添加して、ダパグリフロジンを溶解した。混合物を、ダパグリフロジンが溶解するまで、２０℃で５分間、次いで、５０℃で２０分間超音波処理した。メソ多孔質粒子（ＭＭＣ）３４９９．２ｍｇをダパグリフロジン溶液に添加した。ダパグリフロジンの標的ＡＰＩ装填量は３０質量％であった。メソ多孔質粒子（ＭＭＣ）を、室温（２０～２５℃）で、フラスコを１０秒間手で旋回させてダパグリフロジン溶液と混合し、その後、蒸発フラスコをロータリーエバポレータ（Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ Ｉ－３００ Ｐｒｏと共に）に取り付けた。溶媒を混合物から２５０ｍバール、温度４０℃、回転速度６０ｒｐｍで蒸発させた。１５分後、圧力を２００ｍバールに低下させ、蒸発をさらに３５分継続した。さらに圧力を１９０ｍバールに下げ、蒸発をさらに６０分間続けた。最後に、酢酸エチルが蒸発するまで圧力を１５０ｍバールまで１分間減圧し、固体、実質的に非晶質のダパグリフロジン（本明細書ではＭＭＣ－ダパグリフロジンという）を得た。ＭＭＣ－ダパグリフロジンをオーブンに入れ、最終的に８０℃で２４時間乾燥させた。最後に乾燥したＭＭＣ－ダパグリフロジンを蒸発フラスコから取り出し、窒素ガス吸着により分析し、孔サイズ、孔体積及びＢＥＴ表面積、及びＸＲＰＤ及びＤＳＣを測定して、ダパグリフロジンがその非晶質状態で存在するかどうかを決定した。
窒素ガス吸着を、７７．３ ＫでＴｒｉｓｔａｒ（登録商標） ＩＩ Ｐｌｕｓ ３０３０表面積で実施した。１００－２００ｍｇ ＭＭＣ－ダパグリフロジンで作動する多孔性分析器（米国ノークロス州マイクロメリティクス）を試料チューブに添加し、１０５℃で少なくとも１２時間減圧下で脱気した後、分析した。
ＸＲＰＤは、Ｃｕ－Ｋα線（λ＝１．５４オングストローム）を有するＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｔｗｉｎ Ｔｗｉｎ Ｘ線回折計（Ｂｒｕｋｅｒ ＵＫ Ｌｔｄ．，コベントリー、英国）を用いて測定した。、分析前に、ＭＭＣ－ＡＰＩを粉砕し、エタノール等の溶媒中に分散させ、ゼロバックグラウンドシリコン試料ホルダ上に塗布した。分析前に溶媒を光の下で蒸発させた。解析セットアップは２θの範囲：５～８０°であった。
ＤＳＣ分析は、ＤＳＣ Ｑ２０００（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ，ＤＥ，ＵＳＡ）を用いて実施する。ＭＭＣ－ダパグリフロジン３．０ｍｇをアルミニウム皿に塗布し、その上にアルミニウム蓋を置き、クリンパを用いてしっかりと閉じる。針を用いて皿の中央にピンホールを形成して、分析中に試料から水分を蒸発させる。
以下の条件によりＤＳＣ分析を実施した：
サイクル１：
－３５℃での平衡化
サイクル２：
ランプ１０℃／分～８０．００℃
平衡化５分
ランプ１０℃／分～－３５℃
サイクル３：
ランプ１０℃／分～３００℃
ＭＭＣ－ダパグリフロジンを、飽和ＮａＣｌ溶液を含むデシケーター中室温で保存した結果、相対湿度が７５％となった。ＭＭＣ－ダパグリフロジンを、１ヵ月及び３ヵ月の保存後、上記のようにＸＲＰＤ及びＤＳＣを用いて分析し、ＭＭＣ－ＡＰＩが依然として非晶質であるか、結晶化しているかを判定した。
粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム中へのダパグリフロジンの装填のためにこの実施例で与えられた特定の条件を表３ａ及び表３ｂに要約する。実施例３で既に記載した一般的なＡＰＩ装填手順に従い、アファチニブ、ボスチニブ、クリゾチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、レスチナド、ルリコナゾール、マシテンタン、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パナビノスタット、ポサコナゾール、レゴラフェニブ、リルピビリン、リオシグアト、リバロキサバン、セレキシパグ、ソラフェニブ及びビラゾドンについての特定の条件を以下の表３ａ及び表３ｂに示す。全てのＭＭＣ－ＡＰＩは、上記のように、窒素ガス吸着、ＸＲＰＤ及び／又はＤＳＣによって分析した。
表３ａ．ＭＭＣにロードされた選択されたＡＰＩ、対応する非晶質ＭＭＣ－ＡＰＩの製造に適用される量及びパラメータ
表３ｂ．一般的な装填説明書による溶媒蒸発によるＭＭＣへのＡＰＩの装填用の特定条件を適用して、対応する非晶質ＭＭＣ－ＡＰＩを製造する
結果
孔体積、ＢＥＴ表面積及び孔サイズの変化から分かるように、全てのＡＰＩを粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）に装填した。無装填のメソ多孔質粒子状炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）（表３ｃ）及び装填後の材料（ＭＭＣ）（表３ｄ）の窒素ガス吸着の結果を以下に示す。ＭＭＣバッチ２に装填されたダパグリフロジン（ＭＭＣ－ダパグリフロジンという）と比較したＭＭＣバッチ２のピーク孔幅を図４に示す。
表３ｃ．ＭＭＣの孔体積、ＢＥＴ表面積及びピーク孔幅
表３ｄ．ＭＭＣ－ＡＰＩ（ＭＭＣへのＡＰＩ装填後）の孔体積、ＢＥＴ表面積及びピーク孔幅
ＸＲＰＤ及び／又はＤＳＣの結果によれば、測定した装填ＡＰＩは、表３ｅ及び図５に示すように、全て非晶質であった。
表３ｅ．ＭＭＣ（ＭＭＣ－ＡＰＩ）への装填後のＡＰＩの物理的状態
ＭＭＣ－ＡＰＩ（アファチニブ（２）、リルピビリン、リオシグアト、セレキシパグ（２）及びビラゾドンを除く）を７５％の相対湿度及び室温で１ヵ月間保存した後、ＸＲＰＤ及びＤＳＣを用いて再度分析した。ＸＲＰＤ及びＤＳＣからの結果を表３ｆに示し、図６、図７及び図８に示す。
表３ｆ．室温、相対湿度７５％で保存後の固体の実質的に非晶質のＡＰＩ（ＭＭＣ－ＡＰＩ）の物理的状態
固体の実質的に非晶質のＡＰＩ（ＭＭＣ－ＡＰＩ）の流動性
粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）を、最終熱処理は２５０℃までの１０時間加熱、次いで２５０℃における保持１０時間、次いで室温までの自由冷却を行う以外は、実施例１に記載のように調製した。ＭＭＣは、材料特性評価に記載されているように分析した。メソ多孔質粒子状物質（ＭＭＣ）は、平均ＢＥＴ表面積が約３２０～４４５ｍ２／ｇの範囲、平均孔体積が約０．５～０．８ｃｍ３／ｇの範囲、及び孔体積の約１００％は、直径１０ｎｍ未満の孔であった。用いた酸化マグネシウム（ＭｇＯ）は、Ｌｅｈｍａｎｎ＆Ｖｏｓｓ＆Ｃｏから購入した。
ＭＭＣ材料を３ロットに分け、３種類の異なるＡＰＩ（アジスロマイシン、イブプロフェン及びリトナビル）を装填した。異なるバッチの異なるサイズの画分に、各々３０質量％のアジスロマイシン、３０質量％のリトナビル及び３０質量％のイブプロフェンを装填して、固体の非晶質ＡＰＩ（すなわち、ＭＭＣ－ＡＰＩ）を得た。固体非晶質ＡＰＩ（ＭＭＣ－ＡＰＩ）を調製して、実施例２に記載のように特徴付けした。固体非晶質ＡＰＩ（ＭＭＣ－ＡＰＩ）の流動性は、材料特性評価に記載されているように決定した。
結果を以下の表４ａ、表４ｂ及び表４ｃに要約する。
表４ａ．実施例１による試料画分のＭＭＣに装填した固体アジスロマイシン（特定のＭＭＣ－ＡＰＩ）の粒径分布及び物理的状態
＊ ＭＭＣ－ＡＰＩは、回折像に鋭いピークが存在する場合、及び／又はＤＳＣを用いて融点が検出される場合、結晶性に分類される。
表４（ｂ）実施例１による試料画分のＭＭＣに装填した固体リトナビル（特定のＭＭＣ－ＡＰＩ）の粒径分布及び物理的状態
＊ ＭＭＣ－ＡＰＩは、回折像に鋭いピークが存在する場合、及び／又はＤＳＣを用いて融点が検出される場合、結晶性に分類される。
表４ｃ．実施例１による試料画分のＭＭＣに装填した固体イブプロフェン（特定のＭＭＣ－ＡＰＩ）の粒径分布及び物理的状態
＊ ＭＭＣ－ＡＰＩは、回折像に鋭いピークが存在する場合、及び／又はＤＳＣを用いて融点が検出される場合、結晶性に分類される。
バルク及びタップ密度の測定結果を以下の表４ｄ、表４ｅ及び表４ｆに示す。
表４ｄ．実施例１によつ試料画分のＭＭＣに装填した固体アジスロマイシン（特定のＭＭＣ－ＡＰＩ）の流動性
値は平均値と（ｓ．ｄ）として与えられる。
＊欧州薬局方第９．０版（２０１６）第２章９．３６粉体の流れによる
表４ｅ．実施例１による試料画分のＭＭＣに装填した固体リトナビル（特定のＭＭＣ－ＡＰＩ）の流動性
値は平均値と（ｓ．ｄ）として与えられる。
＊欧州薬局方第９．０版（２０１６）第２章９．３６粉体の流れによる
表４ｆ．実施例１による試料画分のＭＭＣに装填した固体イブプロフェン（特定のＭＭＣ－ＡＰＩ）の流動性
値は平均値と（ｓ．ｄ）として与えられる。
＊欧州薬局方第９．０版（２０１６）第２章９．３６粉体の流れによる
ＭＭＣに装填された固体の実質的に非晶質のＡＰＩ（ＭＭＣ－ＡＰＩ）の流動性
上記実施例５に記載した手順に従って、異なるＭＭＣバッチの異なるサイズ画分に、２０質量％のアジスロマイシン、３５質量％のイブプロフェン、及び４０質量％のリトナビルをそれぞれ装填し、固体の実質的に非晶質のＡＰＩ（すなわち、ＭＭＣ－ＡＰＩ）を得た。各ＭＭＣ－ＡＰＩを調製し、実施例２に記載のように特徴付けた。各ＭＭＣ－ＡＰＩの流動性を材料特性評価に記載されているように決定した。結果を以下の表６ａ、６ｂ及び６ｃに要約する。
表６ａ．ＭＭＣに装填した固体アジスロマイシン（ＭＭＣ－ＡＰＩ）（２０ｗｔ％）の粒径分布及び物理的状態
＊ ＭＭＣ－ＡＰＩは、回折像に鋭いピークが存在する場合、及び／又はＤＳＣを用いて融点が検出される場合、結晶性に分類される。
表６ｂ．ＭＭＣに装填した固体イブプロフェン（ＭＭＣ－ＡＰＩ）（３５ｗｔ％）の粒径分布及び物理的状態
＊ ＭＭＣ－ＡＰＩは、回折像に鋭いピークが存在する場合、及び／又はＤＳＣを用いて融点が検出される場合、結晶性に分類される。
表６ｃ．ＭＭＣに装填した固体リトナビル（ＭＭＣ－ＡＰＩ）（４０ｗｔ％）の粒径分布及び物理的状態
＊ ＭＭＣ－ＡＰＩは、回折像に鋭いピークが存在する場合、及び／又はＤＳＣを用いて融点が検出される場合、結晶性に分類される。
バルク及びタップ密度の測定結果を以下の表６ｄ、表６ｅ及び表６ｆに示す。
表６ｄ．ＭＭＣに装填した固体アジスロマイシン（ＭＭＣ－ＡＰＩ）（２０ｗｔ％）の流動性
値は平均値と（ｓ．ｄ）として与えられる。
＊欧州薬局方第９．０版（２０１６）第２章９．３６粉体の流れによる
表６ｅ．ＭＭＣに装填した固体イブプロフェン（ＭＭＣ－ＡＰＩ）（３５質量％）の流動性
値は平均値と（ｓ．ｄ）として与えられる。
＊欧州薬局方第９．０版（２０１６）第２章９．３６粉体の流れによる
表６ｆ．ＭＭＣに装填した固体リトナビル（ＭＭＣ－ＡＰＩ）（４０ｗｔ％）の流動性
値は平均値と（ｓ．ｄ）として与えられる。
＊欧州薬局方第９．０版（２０１６）第２章９．３６粉体の流れによる
固体の実質的に非晶質のＡＰＩの粒径分布
粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）を、最終熱処理は２５０℃までの１０時間加熱、次いで２５０℃における保持１０時間、次いで室温までの自由冷却を行う以外は、実施例１に記載のように調製した。ＭＭＣは、材料特性評価に記載されているように分析した。メソ多孔質粒子状物質（ＭＭＣ）は、平均ＢＥＴ表面積が約３７０～４４０ｍ２／ｇの範囲、平均孔体積が約０．５５～０．７ｃｍ３／ｇの範囲、及び孔体積の約１００％は、直径１０ｎｍ未満の孔であった。ＭＭＣ材料の粒度分布は、平均ｄ１０が約８７～１０２μｍの範囲、平均ｄ５０が約１９２～１９８μｍの範囲、及び平均ｄ９０は約３０６～３１９μｍの範囲を示した。用いた酸化マグネシウム（ＭｇＯ）は、Ｌｅｈｍａｎｎ＆Ｖｏｓｓ＆Ｃｏから購入した。
ＭＭＣの異なるバッチには、固体の実質的に非晶質のＡＰＩ（すなわち、特異的なＭＭＣ－ＡＰＩ）を提供する、各々３０質量％のダパグリフロジン、３０質量％のレスチナド、３０質量％のマシテンタン、３０質量％のセレキシパグ、３０質量％のイブルチニブ、３０質量％のボスチニブ、３０質量％のアファチニブ、３０質量％のオシメルチニブ、及び３０質量％のルリコナゾールを装填した。固体の実質的に非晶質のＡＰＩ（すなわち、特定のＭＭＣ－ＡＰＩ）を調製し、実施例２に記載のように特徴付けした。
各ＭＭＣ－ＡＰＩの粒度分布は、上記の湿式法を用いて、Ｈｙｄｒｏ ＭＶアクセサリーを備えたＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００を用いたレーザー回折を用いて測定した。測定時間はバックグラウンド１０秒、試料１０秒とした。６つのサブランを行い、それに基づいて平均結果を算出した。結果を以下の表７に要約する。
表７．固体の実質的に非晶質のＡＰＩ（ＭＭＣ－ＡＰＩ）の粒径分布
値は平均値と（ｓ．ｄ）として与えられる。
＊） アファチニブＭＭＣ－ＡＰＩの調製に用いたＭＭＣは、ＭＭＣが上記のように熱処理されなかったため、メタノール含有量＞７％を示した。
粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）の調製及び安定性
粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）を、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているように調製した。窒素ガス吸着分析による孔体積、ＢＥＴ表面積及びピーク孔幅を表８ａに示す。図９は、ＭＭＣの孔径分布曲線から抽出されたピーク孔幅を示す。ＸＲＰＤパターンは、材料特性評価に記載されているように得られ、表８ｂ及び図１０に示すように報告され、ＭＭＣは、温度２５℃、相対湿度６５％の気象室内で密閉容器に保存した。１年間保存した後、試料を上記のようにＸＲＰＤで分析し、それが依然として非晶質であるか、又は結晶化しているかどうかを判定した（表２及び図１０）。
表８ａ．ＭＭＣの孔体積、ＢＥＴ表面積及びピーク孔幅
表８ｂ．２５℃、６５％相対湿度での保存前（Ｔ０）及び１２ヶ月間保存後（Ｔ１２）のＭＭＣの物理的状態

Claims (12)

  1. 粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム（ＭＭＣ）と、少なくとも２０質量％の量のＡＰＩとを含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬混合剤であって、
    前記固体の実質的に非晶質の活性医薬混合剤（ＭＭＣ－ＡＰＩ混合剤）は、以下の：
    （i）ピーク孔幅が２～１０ｎｍである孔；
    （ii）平均ＢＥＴ表面積が１５０～６００ｍ２／ｇの範囲；
    （iii）平均孔体積は０．１～１．２ｃｍ３／ｇの範囲；かつ、
    （iｖ）ｄ１０値が７０～２００μｍである平均粒径分布；を有し、且つ
    前記ＡＰＩは、ソラフェニブである、固体の実質的に非晶質の活性医薬混合剤。
  2. 前記固体の実質的に非晶質の活性医薬混合剤（ＭＭＣ－ＡＰＩ混合剤）は、ピーク孔幅が３ｎｍ～９ｎｍ、３ｎｍ～８ｎｍ、又は３ｎｍ～７ｎｍの範囲である孔を有する、請求項１に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬混合剤。
  3. 前記固体の実質的に非晶質の活性医薬混合剤（ＭＭＣ－ＡＰＩ混合剤）の平均ＢＥＴ表面積が、１５０～５００ｍ２／ｇ又は１７０～４３０ｍ２／ｇの範囲である、請求項１又は２に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬混合剤。
  4. 前記固体の実質的に非晶質の活性医薬混合剤（ＭＭＣ－ＡＰＩ混合剤）の平均孔体積が、０．１～０．９ｃｍ３／ｇ又は０．１５～０．８ｃｍ３／ｇの範囲である、請求項１～３のいずれか一項に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬混合剤。
  5. 前記固体の実質的に非晶質の活性医薬混合剤（ＭＭＣ－ＡＰＩ混合剤）の平均粒度分布は、ｄ１０値が８０～１８０μｍ又は９０～１７０μｍを示す、請求項１～４のいずれか一項に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬混合剤。
  6. 前記固体の実質的に非晶質の活性医薬混合剤（ＭＭＣ－ＡＰＩ混合剤）の平均粒度分布は、ｄ５０値が１００～３００μｍ、１３０～３００μｍ、１５０～２９０μｍ、又は１６０～２８０μｍを示す、請求項１～５のいずれか一項に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬混合剤。
  7. 前記固体の実質的に非晶質の活性医薬混合剤（ＭＭＣ－ＡＰＩ混合剤）の平均粒度分布は、ｄ９０値が１５０～４５０μｍ、２００～４５０μｍ、２２０～４４０μｍ、又は２５０～４３０μｍを示す、請求項１～６のいずれか一項に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬混合剤。
  8. 圧縮指数が１５以下、１２以下、１０以下、９以下、又は８以下である、請求項１～７のいずれか一項に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬混合剤。
  9. ハウスナー比が１．１８以下、１．１５以下、１．１４以下、１．１３以下、１．１２以下、１．１１以下、１．１０以下である、請求項１～８のいずれか一項に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬混合剤。
  10. 医薬的及び薬理学的に許容される賦形剤、担体及び／又は希釈剤と、請求項１～９のいずれか一項に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬混合剤とを含む、経口医薬製剤。
  11. がんの治療に用いる、請求項１～９のいずれか一項に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬混合剤。
  12. がんの治療に用いる、請求項１０に記載の経口医薬製剤。
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