JP7377981B2 - デクルシン誘導体の新規な合成方法 - Google Patents

Description

本発明は、デクルシン誘導体の新規な合成方法に関する。

人間の寿命が増加するにつれて、老化の進行過程についての関心が活発に提起されているが、いまだに明確に明らかになっていない部分が多く、最近、研究は、主にヒト早老症を対象にして遺伝的または分子的な老化メカニズムについてなされている。

早老症またはハッチンソン・ギルフォード症侯群（Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ Ｇｉｌｆｏｒｄ ｐｒｏｇｒｉａ ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＨＧＰＳ）は、子供に早期老化現象が表われる致命的であり、珍しい遺伝疾患であって、早老症を有した小児の場合、初期幼児期には、正常な形状を示すが、約９～２４ヶ月になると、深刻な成長遅延を示し始めて、結局、背が小さく、体重が少ない態様を示す。また、特徴的な顔型を有しており、全身アテローム硬化症、心血管系疾患、脳卒中、股関節脱臼などが表われ、皮下脂肪層が損失され、指爪の欠陥、関節の硬質、骨格損傷などが表われる。このような早老症小児患者は、心臓疾患によって、通常８～２１歳に死亡し、平均寿命が１３歳程度である。

ＨＧＰＳは、非常に珍しい常染色体優性遺伝的疾病であって、ラミンＡ（Ｌａｍｉｎ Ａ、ＬＭＮ Ａ）のＧ６０８Ｇの沈黙突然変異によって発生する。前記突然変異は、新たな切断ドナーサイトを生成し、ラミンＡのＣ末端ドメインの５０個のアミノ酸が欠失した選択的な切断部位産物であるプロゲリン（Ｐｒｏｇｅｒｉｎ、Ｐｒｇ）を生産する。

プロゲリンの発現は、核膜不規則性または核－細胞質ラミンＡの減少のような形態学的な変化を誘発し、プロゲリンの発現を阻害する場合、核変形の減少が誘発されるので、ＨＧＰＳの主要因子として確認された。

これにより、大韓民国公開特許第１０－２０１８－００１９４９０号では、新規な化合物であるデクルシン誘導体化合物が老化関連疾患の治療及びしわの予防または改善に効果的であるということが立証されたが、デクルシン誘導体化合物の収率が低くて、量産に限界があった。

したがって、デクルシン誘導体化合物の収率を高め、量産が可能な新規な合成方法についての研究が必要な実情である。

本発明の目的は、デクルシン誘導体化合物の収率を高め、量産が可能な新規なデクルシン誘導体の合成方法を提供することである。

前記目的を果たすために、本発明は、（Ｉ）シンナミルブロミド（Ｃｉｎｎａｍｙｌ ｂｒｏｍｉｄｅ）とＮ－メチル－２－ピロリドン［Ｎ－Ｍｅｔｈｙｌ－２－ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ；ＮＭＰ］溶媒とを混合して溶液を製造する段階；（ＩＩ）デクルシノール（Ｄｅｃｕｒｓｉｎｏｌ）とテトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ；ＴＨＦ）溶媒及び水素化ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ；ＮａＨ）とを混合して溶液を製造する段階；及び（ＩＩＩ）前記（Ｉ）及び（ＩＩ）段階で製造された溶液を混合して、下記化学式１で表されるデクルシン誘導体を収得する段階；を含むデクルシン誘導体の合成方法を提供する。

本発明によるデクルシン誘導体化合物の新規な合成方法は、収得されるデクルシン誘導体化合物の収率を高めることができ、追加的な再結晶工程後には、８０％以上の収率が得られ、量産も可能である。

本発明の一実施例によって合成されたデクルシン誘導体のＮＭＲ結果を示す図面である。

以下、本発明を具体的に説明する。

本発明者らは、シンナミルブロミドとデクルシノールとからデクルシン誘導体を合成する過程でＮ－メチル－２－ピロリドン［ＮＭＰ］溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒及び水素化ナトリウム（ＮａＨ）を用いて合成を行った場合、収得されるデクルシン誘導体化合物の収率を高めることができ、追加的な再結晶工程後には、８０％以上の高い収率を示す最適の新規な合成方法を確認することにより、本発明を完成した。

本発明は、（Ｉ）シンナミルブロミドとＮ－メチル－２－ピロリドン［ＮＭＰ］溶媒とを混合して溶液を製造する段階；（ＩＩ）デクルシノールとテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒及び水素化ナトリウム（ＮａＨ）とを混合して溶液を製造する段階；及び（ＩＩＩ）前記（Ｉ）及び（ＩＩ）段階で製造された溶液を混合して、下記化学式１で表されるデクルシン誘導体を収得する段階；を含むデクルシン誘導体の合成方法を提供する。

この際、前記シンナミルブロミドとＮＭＰは、１：（５～１０）の重量比で含まれ、シンナミルブロミドとＮＭＰとを混合して１５～２５℃で撹拌して溶液を製造することができる。

また、前記デクルシノールとＴＨＦ及びＮａＨは、（５～１０）：（５０～１００）：１の重量比で含まれ、デクルシノールとＴＨＦとを混合して１５～２５℃で撹拌して溶液を製造した後、－５～５℃でＮａＨを投入して製造することができる。

また、前記デクルシン誘導体を収得する段階は、前記（ＩＩＩ）段階で製造された混合溶液をｐＨ７以下に調節する段階（第１段階）；前記第１段階の溶液から有機層を収得する段階（第２段階）；前記第２段階で収得された有機層を減圧濃縮して反応溶液を収得する段階（第３段階）；及び前記第３段階で収得された反応溶液を熱処理及び冷却後、濾過、乾燥させてデクルシン誘導体を収得する段階（第４段階）；を含みうる。

前記のようなデクルシン誘導体の合成方法を通じて収率５８％に（７Ｓ）－（＋）－８，８－ジメチル－７－（３－フェニル－アリルオキシ）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｇ］クロメン－２－オン｛（７Ｓ）－（＋）－８，８－Ｄｉｍｅｔｈｙｌ－７－（３－ｐｈｅｎｙｌ－ａｌｌｙｌｏｘｙ）－７，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－６Ｈ－ｐｙｒａｎｏ［３，２－ｇ］ｃｈｒｏｍｅｎ－２－ｏｎｅ（ＳＬＣ－Ｄ０１１）｝化合物を収得することができ、これは、従来３０～４０％の収率を示した合成方法よりも高い収率が得られる最適の合成方法である。

この際、前記収得されたデクルシン誘導体を再結晶する段階をさらに含みうる。

前記再結晶する段階は、収得されたデクルシン誘導体にアセトンを混合して反応溶液を製造する段階（第１段階）；前記第１段階の反応溶液にシードを混合して反応溶液を製造する段階（第２段階）；前記第２段階の反応溶液をイソプロピルアルコールと混合して減圧濃縮する段階（第３段階）；及び前記第３段階で減圧濃縮された溶液を濾過、乾燥させてデクルシン誘導体を収得する段階（第４段階）；を含みうる。

この際、前記シードは、純度９９．５％以上、それぞれの柔軟物質０．１０％以下を有するデクルシン誘導体生成物であって、結晶化工程中、シードを使用すれば、結晶析出が容易であり、柔軟物質を除去することができ、ポリモーフ（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）の制御が容易な長所がある。

前記のようなデクルシン誘導体を再結晶する段階をさらに含むことにより、（７Ｓ）－（＋）－８，８－ジメチル－７－（３－フェニル－アリルオキシ）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｇ］クロメン－２－オン｛（ＳＬＣ－Ｄ０１１）｝化合物を収率８６％に非常に高い収率で収得することができるということを確認した。

前記デクルシン誘導体の合成方法の反応物含量範囲、温度、混合条件などを外れれば、本発明によるデクルシン誘導体化合物の収率が著しく低くなるか、量産が不可能であって、経済的ではない問題が引き起こされる。

また、本発明によって合成されたデクルシン誘導体である（７Ｓ）－（＋）－８，８－ジメチル－７－（３－フェニル－アリルオキシ）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｇ］クロメン－２－オン｛（ＳＬＣ－Ｄ０１１）｝化合物は、ハッチンソン・ギルフォード症侯群（ＨＧＰＳ）及びウェルナー症候群（ｗｅｒｎｅｒｓｙｎｄｒｏｍｅ）のような老化関連疾患の治療に効果的に使われ、皮膚細胞のコラーゲン生成を増加させて、しわの予防または改善用化粧料組成物として用いられるだけではなく、アトピー性皮膚炎疾患の予防及び治療のための薬学組成物及び健康機能食品に活用されうる。

以下、実施例を通じて本発明をさらに詳しく説明する。これらの実施例は、単に本発明をより具体的に説明するためのものであって、本発明の要旨によって、本発明の範囲が、これらの実施例によって制限されないということは当業者にとって自明である。

＜比較例１＞エーテル型（Ｅｔｈｅｒ－ｆｏｒｍ）の（＋）－デクルシン誘導体の合成（ＳＬＣ－Ｄ０１１）

前記反応式１のように、Ｎ_２ガス下で、１００ｍｌのラウンドフラスコに（Ｓ）－（＋）－デクルシノール（ＳＬＣ－Ｂ００１、２．３３ｇ、９．４７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を無水ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ－ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ、ＤＭＦ；１０ｍｌ）で溶解し、これを－２０℃に設定された低温反応器に設置した。

反応混合液に（Ｅ）－シンナミルブロミド［（Ｅ）－Ｃｉｎｎａｍｙｌ ｂｒｏｍｉｄｅ；（３－ｂｒｏｍｏ－ｐｒｏｐｅｎｙｌ）－ｂｅｎｚｅｎｅｌ、２．８ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ］と水素化ナトリウム（ＮａＨ、６０％、７５７ｍｇ、１８．９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）とを入れ、４時間撹拌した後、蒸留水３ｍｌを入れ、１０分後に低温反応器から取り出した後、ジクロロメタン２００ｍｌと蒸留水２００ｍｌとで２回分液し、有機層を集めて硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。

濃縮液は、シリカゲルカラム分離（ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ：ｎ－ｈｅｘａｎｅ＝ｇｒａｄｉｅｎｔ ｅｌｕｔｉｏｎ ｔｏ １：３ ｆｒｏｍ １：１０）して、（７Ｓ）－（＋）－８，８－ジメチル－７－（３－フェニル－アリルオキシ）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｇ］クロメン－２－オン｛（ＳＬＣ－Ｄ０１１）｝１．２１ｇ（３５．３％）を得た；収率３５．３％、白色固体、ｍｐ：１４３℃、Ｒ_ｆ＝０．３９（２：１ ｎ－ｈｅｘａｎｅ－ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）；［α］^２５ _Ｄ＋１１７．６（ｃ＝１、ＣＨＣｌ_３）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ_Ｈ ７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、Ｈ－４）、７．３８－７．２３（５Ｈ、ｍ、Ｈ－５’、Ｈ－６’、Ｈ－７’、Ｈ－８’、Ｈ－９’）、７．１５（１Ｈ、ｓ、Ｈ－５）、６．７６（１Ｈ、ｓ、Ｈ－１０）、６．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、Ｈ－３’）、６．３０－６．２３（１Ｈ、ｍ、Ｈ－２’）、６．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、Ｈ－３）、４．３４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．０、１２．８Ｈｚ、Ｈ－１ａ’）、４．２１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６０、１２．４Ｈｚ、Ｈ－１ｂ’）、３．５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２、７．６Ｈｚ、Ｈ－７）、３．０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、１６．０Ｈｚ、Ｈ－６ａ）、２．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．２、１６．４Ｈｚ、Ｈ－６ｂ）、１．４１（３Ｈ、ｓ ＣＨ_３－８）、１．３６（３Ｈ、ｓ、ＣＨ_３－８）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ_６）δ_Ｃ １６１．２（Ｃ－２）、１５７．８（Ｃ－９ａ）、１５５．３（Ｃ－１０ａ）、１４４．５（Ｃ－４）、１３７．９（Ｃ－４’）、１３２．９（Ｃ－３’）、１３０．４（Ｃ－５）、１２９．６（Ｃ－６’、Ｃ－８’）、１２８．６（Ｃ－７’）、１２７．５（Ｃ－２’）、１２７．４（Ｃ－５’、Ｃ－９’）、１１８．３（Ｃ－５ａ）、１１３．７（Ｃ－３）、１１３．６（Ｃ－４ａ）、１０４．５（Ｃ－１０）、７８．８（Ｃ－７）、７６．４（Ｃ－８）、７０．８（Ｃ－１’）、２７．８（Ｃ－６）、２６．１（ＣＨ_３－８）、２２．２（ＣＨ_３－８）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ａｎａｌ Ｃａｌｃ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２２Ｏ_４：Ｃ、７６．２２；Ｈ、６．１２；Ｆｏｕｎｄ：Ｃ、７６．２０；Ｈ、６．１０。

＜比較例２＞エーテル型の（＋）－デクルシン誘導体の合成（ＳＬＣ－Ｄ０１１）

前記比較例１で水素化ナトリウム（ＮａＨ）の代わりに、水酸化カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ Ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）を利用したことを除いては、比較例１と同じ条件下で合成を行った。

その結果、白色固体であるデクルシン誘導体（７Ｓ）－（＋）－８，８－ジメチル－７－（３－フェニル－アリルオキシ）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｇ］クロメン－２－オン｛（ＳＬＣ－Ｄ０１１）｝を収率４４％に収得するということを確認した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ_Ｈ ７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、Ｈ－４）、７．３８－７．２３（５Ｈ、ｍ、Ｈ－５’、Ｈ－６’、Ｈ－７’、Ｈ－８’、Ｈ－９’）、７．１５（１Ｈ、ｓ、Ｈ－５）、６．７６（１Ｈ、ｓ、Ｈ－１０）、６．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、Ｈ－３’）、６．３０－６．２３（１Ｈ、ｍ、Ｈ－２’）、６．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、Ｈ－３）、４．３４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．０、１２．８Ｈｚ、Ｈ－１ａ’）、４．２１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６０、１２．４Ｈｚ、Ｈ－１ｂ’）、３．５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２、７．６Ｈｚ、Ｈ－７）、３．０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、１６．０Ｈｚ、Ｈ－６ａ）、２．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．２、１６．４Ｈｚ、Ｈ－６ｂ）、１．４１（３Ｈ、ｓ ＣＨ_３－８）、１．３６（３Ｈ、ｓ、ＣＨ_３－８）。

＜実施例１＞新規なエーテル型の（＋）－デクルシン誘導体の合成（ＳＬＣ－Ｄ０１１）

１－１．（Ｅ）－シンナミルブロミド溶液準備（溶液１）

反応器に（Ｅ）－シンナミルブロミド（１２．４ｋｇ、６０．９ｍｏｌｅｓ、１．２４当量）とＮ－メチル－２－ピロリドン［ＮＭＰ］（６３．８ｋｇ）とを混合した後、１５～２５℃で撹拌した。

１－２．Ｓ－デクルシノール（Ｓ－Ｄｅｃｕｒｓｉｎｏｌ）溶液準備（溶液２）

反応器にＳ－デクルシノール（１２．１ｋｇ、４９．１ｍｏｌｅｓ、１．０当量）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１２２ｋｇ）を混合した後、１５～２５℃で撹拌した。反応器の内部温度－５～５℃を保持しながら、水素化ナトリウム（ＮａＨ）（１．８１ｋｇ、７５．４ｍｏｌｅｓ、１．５４当量）を徐々に最小１時間投入した。

１－３．溶液１と溶液２との混合

内部温度－５～５℃を保持しながら溶液１を溶液２に投入して最小１０時間撹拌した。

反応完了後、酢酸（Ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（６．６ｋｇ）を投入した後、反応溶液ｐＨが７以下（≦７）を確認し、－５～５℃で１～３時間撹拌した。メチルターシャリーブチルエーテル［Ｍｅｔｈｙｌ Ｔｅｒｔｉａｒｙ Ｂｕｔｙｌ Ｅｔｈｅｒ；ＭＴＢＥ］（９２ｋｇ）と精製水（１２４ｋｇ）とを投入し、２０～３０℃で２０～３０分撹拌した。層が分離されれば、有機層は反応器に残し、水層は廃棄した。有機層に精製水（６２ｋｇ）を投入し、２０分撹拌後、層分離させた。以後、水層を廃棄し、もう一度有機層に精製水（６２ｋｇ）を投入し、２０分撹拌して層分離後に、水層を廃棄した。

前記有機層を４０℃以下でトルエン（ｔｏｌｕｅｎｅ）（６２ｋｇ）を投入し、２５～３７Ｌになるまで減圧濃縮した。以後、トルエン（６２ｋｇ）を再投入し、溶液が２５～３７Ｌになるまで減圧濃縮を繰り返した。

以後、反応溶液を８０～８５℃で２時間加熱し、４５～５０℃で２～４時間撹拌した後、－５～５℃に４～８時間撹拌して冷却した。

生成物は、遠心分離機（Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ）濾過器を用いて濾過し、該濾過された生成物を冷却したトルエン（－５～５℃、２７ｋｇ）で洗浄した後、残留トルエンが０．５％以下になるまで３５～４０℃で乾燥した。

乾燥された生成物は、（７Ｓ）－（＋）－８，８－ジメチル－７－（３－フェニル－アリルオキシ）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｇ］クロメン－２－オン｛（ＳＬＣ－Ｄ０１１）｝の白色固体であって、収率１０．４ｋｇ（５８％）、純度（ＨＰＬＣ Ａｒｅａ％）：９９．０％、含量９８．６％であるということを確認した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ_Ｈ ７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、Ｈ－４）、７．３８－７．２３（５Ｈ、ｍ、Ｈ－５’、Ｈ－６’、Ｈ－７’、Ｈ－８’、Ｈ－９’）、７．１５（１Ｈ、ｓ、Ｈ－５）、６．７６（１Ｈ、ｓ、Ｈ－１０）、６．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、Ｈ－３’）、６．３０－６．２３（１Ｈ、ｍ、Ｈ－２’）、６．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、Ｈ－３）、４．３４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．０、１２．８Ｈｚ、Ｈ－１ａ’）、４．２１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６０、１２．４Ｈｚ、Ｈ－１ｂ’）、３．５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２、７．６Ｈｚ、Ｈ－７）、３．０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、１６．０Ｈｚ、Ｈ－６ａ）、２．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．２、１６．４Ｈｚ、Ｈ－６ｂ）、１．４１（３Ｈ、ｓ ＣＨ_３－８）、１．３６（３Ｈ、ｓ、ＣＨ_３－８）（図１）。

＜実施例２＞ＳＬＣ－Ｄ０１１の再結晶

前記実施例１から得られた（７Ｓ）－（＋）－８，８－ジメチル－７－（３－フェニル－アリルオキシ）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｇ］クロメン－２－オン｛（ＳＬＣ－Ｄ０１１）｝（１０．４ｋｇ、２６．７ｍｏｌｅｓ）を反応器に投入した。アセトン（Ａｃｅｔｏｎｅ）（６８ｋｇ）を投入した後、１０～４０分間５０～５５℃で撹拌した。溶液温度５０～５５℃を保持しながら、反応溶液をカートリッジ濾過器（Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ ｆｉｌｔｅｒ）を通過させて濾過した。以後、濾液を５０～５５℃で４０分撹拌した。

前記反応溶液を０．５～１時間にわたって徐々に４０～４５℃に冷却した後、シード（Ｓｅｅｄ）（生成物（純度９９．５％以上、それぞれの柔軟物質０．１０％以下））（１００ｇ）を投入し、１．５～２．５時間撹拌した。以後、反応溶液を２０～２５℃に０．５～１時間にわたって冷却した。

２０～２５℃を保持しながら、イソプロピルアルコール（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）（１２７ｋｇ）を４～８時間にわたって投入した。反応溶液を２５℃以下で溶液体積が１９０～２１０Ｌになるまで減圧蒸留した。以後、反応溶液を２～３時間０～５℃に冷却し、１２～１６時間撹拌して生成物を得た。

前記生成物をフィルタードライヤー（Ｆｉｌｔｅｒ ｄｒｙｅｒ）を用いて濾過し、該濾過された生成物をイソプロピルアルコール（１５ｋｇｘ２）で２回洗浄した。生成物を乾燥器に入れ、２０～３０℃で２０～２４時間乾燥した。再精製された（７Ｓ）－（＋）－８，８－ジメチル－７－（３－フェニル－アリルオキシ）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｇ］クロメン－２－オン｛（ＳＬＣ－Ｄ０１１）｝は、白色固体であって、収率：９．０５ｋｇ（８６％）、純度（ＨＰＬＣ）：９９．９％、Ｃｈｉｒａｌ純度：１００％、含量（ＨＰＬＣ）９８．３％、ＬＯＤ（Ｌｏｓｓ ｏｎ Ｄｒｙｉｎｇ）：０．１％、Ｗａｔｅｒ ｃｏｎｔｅｎｔ（Ｋａｒｌ Ｆｉｓｈｅｒ）：０．１％、ＤＳＣ：Ｏｎｓｅｔ １４９℃ Ｐｅａｋ １５０．３℃、Ｍｅｌｔｉｎｇ ｐｏｉｎｔ：１４８～１４９℃であるということを確認した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ_Ｈ ７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、Ｈ－４）、７．３８－７．２３（５Ｈ、ｍ、Ｈ－５’、Ｈ－６’、Ｈ－７’、Ｈ－８’、Ｈ－９’）、７．１５（１Ｈ、ｓ、Ｈ－５）、６．７６（１Ｈ、ｓ、Ｈ－１０）、６．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、Ｈ－３’）、６．３０－６．２３（１Ｈ、ｍ、Ｈ－２’）、６．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、Ｈ－３）、４．３４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．０、１２．８Ｈｚ、Ｈ－１ａ’）、４．２１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６０、１２．４Ｈｚ、Ｈ－１ｂ’）、３．５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２、７．６Ｈｚ、Ｈ－７）、３．０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、１６．０Ｈｚ、Ｈ－６ａ）、２．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．２、１６．４Ｈｚ、Ｈ－６ｂ）、１．４１（３Ｈ、ｓ ＣＨ_３－８）、１．３６（３Ｈ、ｓ、ＣＨ_３－８）。

Claims (5)

1. （Ｉ）シンナミルブロミドとＮ－メチル－２－ピロリドン［ＮＭＰ］溶媒とを混合して溶液を製造する段階と、
   （ＩＩ）デクルシノールとテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒及び水素化ナトリウム（ＮａＨ）とを混合して溶液を製造する段階と、
   （ＩＩＩ）前記（Ｉ）及び（ＩＩ）段階で製造された溶液を混合して、下記化学式１で表されるデクルシン誘導体を収得する段階と、
   を含み、
   前記デクルシン誘導体を収得する段階は、
   前記（ＩＩＩ）段階で製造された混合溶液をｐＨ７以下に調節する段階（第１段階）と、
   前記第１段階の溶液から有機層を収得する段階（第２段階）と、
   前記第２段階で収得された有機層を減圧濃縮して反応溶液を収得する段階（第３段階）と、
   前記第３段階で収得された反応溶液を熱処理及び冷却後、濾過、乾燥させてデクルシン誘導体を収得する段階（第４段階）と、
   を含む、デクルシン誘導体の合成方法：
   
2. 前記シンナミルブロミドとＮＭＰは、１：（５～１０）の重量比で含まれることを特徴とする、請求項１に記載のデクルシン誘導体の合成方法。
3. 前記デクルシノールとＴＨＦ及びＮａＨは、（５～１０）：（５０～１００）：１の重量比で含まれることを特徴とする、請求項１に記載のデクルシン誘導体の合成方法。
4. 前記収得されたデクルシン誘導体を再結晶する段階をさらに含むことを特徴とする、請求項１から請求項３のうち何れか一項に記載のデクルシン誘導体の合成方法。
5. 前記再結晶する段階は、
   収得されたデクルシン誘導体にアセトンを混合して反応溶液を製造する段階（第１段階）と、
   前記第１段階の反応溶液にシードを混合して反応溶液を製造する段階（第２段階）と、
   前記第２段階の反応溶液をイソプロピルアルコールと混合して減圧濃縮する段階（第３段階）と、
   前記第３段階で減圧濃縮された溶液を濾過、乾燥させてデクルシン誘導体を収得する段階（第４段階）と、
   を含むことを特徴とする、請求項４に記載のデクルシン誘導体の合成方法。