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JP7366002B2 - カルバモイルフェニルアラニノール類縁体およびその使用 - Google Patents

カルバモイルフェニルアラニノール類縁体およびその使用 Download PDF

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Description

優先権の陳述
本発明は、全内容が本明細書中参照により組み込まれている、２０１７年７月３１日に出願の米国仮特許出願第６２／５３９，０８８号の利益を、米国特許法第１１９条（ｅ）の下主張するものである。
技術分野
本発明は、カルバモイルフェニルアラニノール類縁体、および障害を処置するために同物質を使用する方法に関する。
（Ｒ）－２－アミノ－３－フェニルプロピルカルバマート（ＡＰＣ）は、日中の過剰な眠気、カタプレキシー、ナルコレプシー、疲労、うつ病、双極性障害、線維筋痛症、およびその他を含む様々な障害の処置に有用であることが例証されているフェニルアラニン類縁体である。たとえば、米国特許第８，２３２，３１５号；同第８，４４０，７１５号；同第８，５５２，０６０号；同第８，６２３，９１３号；同第８，７２９，１２０号；同第８，７４１，９５０号；同第８，８９５，６０９号；同第８，９２７，６０２号；同第９，２２６，９１０号；および同第９，３５９，２９０号；ならびに米国特許公開公報第２０１２／０００４３００号および同第２０１５／００１８４１４号を参照されたい。ＡＰＣ（他の名称も有する）を生成するための方法および関連する化合物は、米国特許第５，９５５，４９９号；同第５，７０５，６４０号；同第６，１４０，５３２号および同第５，７５６，８１７号に見出すことができる。上記の特許および特許出願の全ては、全ての目的のためその全体が参照により本明細書に組み込まれている。
本発明は、ＡＰＣの類縁体、および障害を処置するために同物質を使用する方法を提供することにより、当該分野の欠点を克服する。
本発明は、同様の薬理活性を有するＡＰＣの類縁体の開発に関する。よって本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する：
Figure 0007366002000001
 （式中、
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり；
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＳＯ２であり；
Ｒは、置換されていてもよいＣ１－８アルキル、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいトリフルオロメチル、またはＣ１－４チオアルコキシであり；
ｎは、０、１、２、または３であり、ただしＲは、ｘが２または３である場合には同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ１およびＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、水素、置換されていてもよいＣ１－８アルキル、置換されていてもよいアミド、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、および置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２が結合して、アルキル基またはアリール基で置換されていてもよい５～７員の複素環を形成してもよく、ここで、この環状化合物は、１～２個の窒素原子および０～１個の酸素原子を含んでもよく、前記窒素原子は、互いに直接結合しておらず、前記酸素原子とも直接結合しておらず；
ＹがＣ＝Ｏの場合、ＸはＯではない）。
本発明の別の態様は、本発明の化合物を含む組成物（たとえば医薬組成物）およびキットに関する。
本発明のさらなる態様は、その必要がある対象のナルコレプシー、カタプレキシー、日中の過剰な眠気、薬物依存症、性機能障害、疲労、線維筋痛症、注意欠陥／多動障害、レストレスレッグス症候群、うつ病、双極性障害、非定型うつ病、すくみ足歩行、軽度の認知障害、神経原性起立性高血圧、むちゃ食い障害、もしくは肥満から選択される障害もしくは病態を処置するか、またはその必要がある対象の禁煙を促進させる方法であって、本発明の化合物の治療有効量を上記対象に投与することにより、上記障害もしくは病態を処置するかまたは禁煙を促進させるステップを含む、方法に関する。
本発明を、本明細書中の図面および以下に記載される明細書において、より詳細に説明する。
発明の詳細な説明
本発明は、異なる形態で具現化することが可能であり、本明細書中に記載の実施形態に限定されると解釈すべきではない。むしろこれら実施形態は、本発明の完全な範囲の代表として本発明の態様を当業者に例示するために提供されている。たとえば、１つの実施形態に関して示されている特性は、他の実施形態に組み込むことができ、特定の実施形態に関して示されている特性は、当該実施形態から削除することができる。さらに、本明細書中示唆されている、実施形態に対して多くの変更および追加を行うことは、本開示の観点から当業者に明らかであり、本発明から逸脱するものではない。
特段他の定義がない限り、本明細書中使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者が一般に理解する意味と同じ意味を有する。本明細書中の発明の説明に使用される専門用語は、単に特定の実施形態を説明する目的のためにあり、本発明を限定するようには意図されてはいない。
文脈に特段他の記載がない限り、本明細書中記載される発明の様々な特性は、任意の組み合わせで使用され得ることが特に意図されている。
さらにまた本発明は、本発明の一部の実施形態において、本明細書中記載されるいずれかの特性または特性の組み合わせが排除または除外され得ることを企図している。
例として、本明細書が、複合体が要素Ａ、Ｂ、およびＣを含むと述べている場合、Ａ、Ｂ、もしくはＣ、またはそれらの組み合わせのいずれかが、単一または任意の組み合わせで、除外される場合または請求されない場合があることが特に意図されている。
本明細書中言及される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参照文献は、全ての目的のため、その全体が本明細書中参照により組み込まれている。
本明細書中使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、または「ｔｈｅ」は、１つまたは１超を意味し得る。たとえば「ａ」ｃｅｌｌは、単一の細胞または細胞が複数あることを意味し得る。
本明細書中使用される場合、「および／または」もまた、関連し列挙される項目のうち１つ以上の可能性のあるあらゆる組み合わせ、および別の意味（「ｏｒ」）で解釈される場合は組み合わせの欠如を表し、包有する。
さらに、用語「約」は、本発明の化合物または作用物質の量、用量、時間、温度などの測定可能な値を表す際に本明細書中で使用される場合、明示された値の±１０％、±５％、±１％、±０．５％、またはさらには±０．１％の変分を含むことを意味する。
本発明の組成物に使用される場合の用語「～から本質的になる（および文法上の異綴語）」は、本組成物を追加的な成分が実質的に変更しない限り、本組成物は追加的な成分を含み得ることを意味する。用語「実質的に変更した（ｍａｔｅｒｉａｌｌｙ ａｌｔｅｒｅｄ）」は、組成物に使用される場合、記載される成分からなる組成物の治療上の有効性と比較して、少なくとも約２０％以上の組成物の治療上の有効性の増加または減少を表す。
用語「治療有効量」または「有効量」は、本明細書中使用される場合、調節作用、たとえば障害、疾患、もしくは疾病に罹患した対象の病態（たとえば１つ以上の症状）の改善、病態の進行の遅延もしくは低減、障害の発症の予防もしくは遅延、ならびに／または、当該分野でよく知られている臨床上のパラメータ、疾患、もしくは障害などの変化を含む、対象に対して有用な作用であり得る調節作用を与える本発明の組成物、化合物、または作用物質の量を表す。たとえば、治療有効量または有効量は、対象の病態を、少なくとも５％、たとえば少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％改善する、組成物、化合物、または作用物質の量を表し得る。
「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置した（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、調節作用、たとえば、障害、疾患、もしくは疾病を罹患した対象の病態（たとえば１つ以上の症状）の改善、病態の進行の遅延もしくは低減、ならびに／または当該分野でよく知られている臨床上のパラメータ、疾患、もしくは障害などの変化を含む、対象に対して有用な作用であり得る調節作用を与えるいずれかの種類のアクションを表す。
「ＡＰＣでの処置に適している障害」は、対象へのＡＰＣの投与が、対象の障害の１つ以上の症状の処置をもたらすいずれかの障害を表す。障害の例は、上記の組み込まれている特許に示されている。
「薬学的に許容される」は、本明細書中使用される場合、生物学的にまたはその他の意味で望ましくないものではない物質を意味し、すなわちこの物質は、実質的に有害な生体作用を引き起こすことなく、または、本組成物に含まれている他の成分のいずれとも有害な方法で相互作用することなく、本発明の組成物と共に個体に投与され得る。当然、この物質は、当業者によく知られているように、有効成分のいずれの分解をも最小限にするため、および対象へのいずれの有害な副作用をも最小限にするために選択される（たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ； ２１ｓｔ ｅｄ． ２００５を参照）。
「同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）」は、複合効果をもたらすために、時間において十分近いことを意味する（すなわち、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）は、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）であってもよく、または短期間の中で互いの前もしくは後に起こる２つ以上の事象であり得る）。一部の実施形態では、２つ以上の化合物の「同時の」投与は、２つの化合物が、そのうちの１つの存在が他の生体作用を変えるのに十分に近い時間で投与されることを意味する。２つの化合物は、同じまたは異なる製剤で投与することができ、または順次投与され得る。同時投与は、これら化合物を混合した後に投与を行うことにより行われてもよく、または、これら化合物を２つの異なる製剤で対象に投与すること、たとえば同じ時点であるが異なる解剖部位に投与するかもしくは異なる投与経路を使用して投与することにより行われてもよい。
用語「アルキル」は、１～１２個の炭素原子、たとえば１～８、１～６、または１～４個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状の炭化水素鎖を表す。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどが挙げられる。
「置換されているアルキル」は、アルキルの原子が、たとえば炭素、窒素、硫黄、酸素、ケイ素、もしくはハロゲンの原子、またはあるいは窒素、硫黄、酸素、もしくはハロゲンの原子で置換されているアルキルを意味する。この用語は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびシクロアルキル基の上の置換基を包有する。
「置換されているアルキル」におけるアルキル基のいずれかの原子に結合し得る置換基の例として、シクリル基、ヘテロシクリル基；アリール基、ヘテロアリール基、アミノ基、アミド基、ニトロ基、シアノ基、アジド基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アシルオキシ基、チオアルコキシ基、アシルチオアルコキシ基、ハロゲン基、スルホン酸基、スルホンアミド基、エステル基、カルボン酸、酸素（たとえば、カルボニル基）、および硫黄（たとえばチオカルボニル基）が挙げられる。また置換基は、分子の水溶性を改善するいずれかの化学的官能基（たとえばカルボン酸基、カルボン酸エステル基、カルボキサミド基、モルフォリノ基、ピペラジニル基、イミダゾリル基、チオモルフォリノ基、またはテトラゾリル基；置換されているものと置換されていないものの両方）を含む。
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素のラジカルのいずれかを表す。
用語「アルコキシ」は、上記に定義されるアルキルまたは置換されているアルキルに結合した酸素を表す。
用語「チオアルコキシ」は、上記に定義されるアルキルまたは置換されているアルキルに結合した硫黄を表す。
用語「シクロアルキル」は、３～８個の炭素原子、たとえば３～６個の炭素原子を含む単環系の飽和炭素環基を表す。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。
用語「アリール」は、各環の０、１、２、または３つの原子が置換基で置換され得る、芳香族の５～８員の単環系または８～１２員の二環系を表す。この用語はまた、水素原子が環の１つ（たとえば部分飽和の環）における１、２、または３つの環炭素に付加されている芳香族の二環系を含む。アリール基の例として、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
用語「アリールアルキル」は、上記に定義されるアルキルまたは置換されているアルキルに結合したアリール基を表す。
用語「複素環」は、単環系の場合は１～３個のヘテロ原子を含み、あるいは二環系の場合は１～６個のヘテロ原子を含む、芳香族または非芳香族の５～８員の単環系または８～１２員の二環系を表し、上記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、各環の０、１、２または３つの原子は置換基で置換され得る。またこの用語は、水素原子が環の１つ（たとえば部分飽和の環）における１、２、または３つの環炭素に付加されている芳香族および非芳香族の二環系を含む。複素環基の例として、ピリジル、フリルまたはフラニル、ベンゾフラニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル、チオフェニルまたはチエニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ナフチリジニル、ジヒドロナフチリジニル、キナゾリニル、インドリル、インダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサジニル、ベンゾオキサジニル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニルなどが挙げられる。
アリール基およびヘテロアリール基に適切な置換基は、アルキル基に関する置換基と同じである。
本発明は、同等または同様の生体活性および治療活性を有することが予測されるＡＰＣの類縁体の同定および特徴づけに関する。ＡＰＣ遊離塩基の構造を、以下に提供する。
Figure 0007366002000002
よって、本発明の一態様は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する：
Figure 0007366002000003
 （式中、
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり；
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＳＯ２であり；
Ｒは、置換されていてもよいＣ１－８アルキル、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいトリフルオロメチル、またはＣ１－４チオアルコキシであり；
ｎは、０、１、２、または３であり、ただしＲは、ｘが２または３である場合に同じかまたは異なるものであってもよく；Ｒ１およびＲ２は、同じかまたは異なるものであってもよく、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１－８アルキル、置換されていてもよいアミド、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、および置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルからなる群から選択され；
またはＲ１およびＲ２は、結合して、任意選択でアルキル基またはアリール基で置換されてもよい５～７員の複素環を形成し、前記環状化合物は、１～２個の窒素原子および０～１個の酸素原子を含み得、窒素原子は、互いに直接結合していないかまたは酸素原子と直接結合しておらず；
ＹがＣ＝Ｏの場合、ＸはＯではない）。
一部の実施形態では、Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、もしくはＮＨであるか；Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、もしくはＳであるか；Ｘは、ＣＨ２、ＮＨ、もしくはＳであるか；Ｘは、Ｏ、ＮＨ、もしくはＳであるか；Ｘは、ＣＨ２もしくはＳであるか；Ｘは、ＣＨ２もしくはＮＨであるか；Ｘは、ＣＨ２もしくはＯであるか；Ｘは、ＯもしくはＳであるか；Ｘは、ＮＨもしくはＳであるか；Ｘは、ＯもしくはＳであるか；Ｘは、ＯもしくはＮＨであるか；ＸはＣＨ２であるか；ＸはＯであるか；ＸはＮＨであるか；またはＸはＳである。
一部の実施形態では、Ｙは、Ｃ＝ＯもしくはＳＯ２であるか；Ｙは、Ｃ＝ＯもしくはＣ＝Ｓであるか；Ｙは、Ｃ＝ＳもしくはＳＯ２であるか；ＹはＣ＝Ｏであるか；ＹはＣ＝Ｓであるか；またはＹはＳＯ２である。
一部の実施形態では、Ｒ１またはＲ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、置換されていてもよい１～８つの炭素原子の低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、または置換されていてもよい３～７つの炭素原子のシクロアルキルであり；または、Ｒ３およびＲ４は、結合して、任意選択でアルキル基およびアリール基からなる群から選択されるメンバーで置換されてよい５～７員の複素環を形成し得、上記複素環は、１～２個の窒素原子および０～１個の酸素原子を含み得、窒素原子は、互いに直接結合していないかまたは酸素原子と直接結合していない）である。一部の実施形態では、Ｒ１またはＲ２は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。内容の全体が参照により組み込まれている米国特許出願番号第６２／４０４，９１７号を参照されたい。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａまたはその薬学的に許容される塩の構造を有する。
Figure 0007366002000004
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩまたはその薬学的に許容される塩の構造を有する。
Figure 0007366002000005
特定の実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩａまたはその薬学的に許容される塩の構造を有する。
Figure 0007366002000006
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩまたはその薬学的に許容される塩の構造を有する：
Figure 0007366002000007
 （式中、Ｗは、ＣＨ２またはＮＨである）。
特定の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩａまたはその薬学的に許容される塩の構造を有する。
Figure 0007366002000008
式ＩＩＩａの構造の範囲内の化合物の例として、限定するものではないが、化合物１および２またはそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
Figure 0007366002000009
一部の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶまたはその薬学的に許容される塩の構造を有する：
Figure 0007366002000010
 （式中、Ｗは、ＣＨ２またはＮＨである）。
特定の実施形態では、式ＩＶの化合物は、式ＩＶａまたはその薬学的に許容される塩の構造を有する：
Figure 0007366002000011
 （式中、Ｗは、ＣＨ２またはＮＨである）。
式ＩＶａの構造の範囲内の化合物の例として、限定するものではないが、化合物３および４またはそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
Figure 0007366002000012
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｖまたはその薬学的に許容される塩の構造を有する：
Figure 0007366002000013
 （式中、
Ｚは、ＯまたはＳであり；
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＳＯ２であり；
ＹがＣ＝Ｏである場合、ＺはＯではない）。
特定の実施形態では、式Ｖの化合物は、式Ｖａまたはその薬学的に許容される塩の構造を有する。
Figure 0007366002000014
式ＩＶａの構造の範囲内の化合物の例として、限定するものではないが、化合物５、６、および７、またはそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
Figure 0007366002000015
一部の実施形態では、式Ｖの化合物は、式ＶＩまたはその薬学的に許容される塩の構造を有する。
Figure 0007366002000016
特定の実施形態では、式ＶＩの化合物は、式ＶＩａまたはその薬学的に許容される塩の構造を有する。
Figure 0007366002000017
式ＩＶａの構造の範囲内の化合物の例として、限定するものではないが、化合物８、９、および１０、またはそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
Figure 0007366002000018
本明細書中提供される化合物、製剤、および単位剤形は、たとえば本発明の化合物ならびに本化合物の薬学的に許容される塩、水和物、互変異性体を含む異性体、溶媒和物、および複合体の即時放出、制御された放出、および／または遅延放出を達成するために、利用され得る。
本発明の化合物の適切な塩として、限定するものではないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチネート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｔｈｏａｔｅ）、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル化物、およびウンデカノアートが挙げられる。それ自体では薬学的に許容されないシュウ酸などの他の酸が、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製で使用され得る。特定の実施形態では、この塩は塩酸塩である。
本明細書中の式の化合物は、そのいずれかの塩基性窒素含有基の四級化を有する化合物を含む。
本明細書における論述は、簡便性のため、立体異性または重水素原子の付加に言及することなく提供されている。当業者は、本発明の化合物が、１つ以上の不斉中心を含み得ること、よってラセミ体およびラセミ混合物および単一の光学異性体として存在し得ることを理解している。このような、これら化合物の異性体の形態および重水素化した形態の全てが、明らかに本発明に含まれている。一部の実施形態では、本化合物は、１つの立体異性体の形態にあるか、または１つの立体異性体がたとえば約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、もしくはそれ以上優勢である混合物の形態にある。
また本明細書における論述は、本化合物の多形、水和物、クラスレート、溶媒和物、包接化合物、異性体、または他の形態に言及することなく提供されている。このような、これら化合物の形態の全てが、明らかに本発明に含まれている。
さらに本発明の化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏで有効な化合物へと変換される、本化合物のプロドラッグを含む。たとえば本化合物は、（たとえば極性基のエステル化により）細胞透過性を高めるように修飾され、その後、有効な作用物質をもたらすように細胞の酵素により変換され得る。プロドラッグとして荷電している部分または反応性部分を遮蔽する方法は、当業者に知られている（たとえばＰ． Ｋｏｒｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， Ｒｅａｄｉｎｇ Ｕ．Ｋ．， Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， １９９１を参照されたい）。
用語「プロドラッグ」は、例えば血中での加水分解により、ｉｎ ｖｉｖｏで迅速に変換されて上記の式の親化合物をもたらす化合物を表す。たとえば、Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖｏｌ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓおよびＥｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， ｅｄ．， Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７を参照されたい（両者は本明細書中参照により組み込まれている）。また、米国特許第６，６８０，２９９号を参照されたい。例示的なプロドラッグとして、本明細書中記載される化合物の活性を有する有効な医薬へと対象によりｉｎ ｖｉｖｏで代謝されるプロドラッグが挙げられ、上記プロドラッグは、たとえば米国特許第６，６８０，３２４号および同第６，６８０，３２２号に記載されるものなどのように、アルコール基もしくはカルボン酸基が化合物に存在する場合はアルコール基もしくはカルボン酸基のエステルであるか；アミン基もしくはカルボン酸基が化合物に存在する場合はアミン基もしくはカルボン酸基のアミドであるか；アミン基が化合物に存在する場合はアミン基のウレタンであるか；アルコール基が化合物に存在する場合はアルコール基のアセタールもしくはケタールであるか；アミン基が化合物に存在する場合は、アミン基のＮ－マンニッヒ塩基もしくはイミンであるか；または、カルボニル基が化合物に存在する場合は、カルボニル基のシッフ塩基、オキシム、アセタール、エノールエステル、オキサゾリジン、もしくはチアゾリジンである。
用語「薬学的に許容されるプロドラッグ」（および同様の用語）は、本明細書中使用される場合、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答などを伴うことなく、ヒトおよび／または他の動物の組織と接触させる使用に適切であり、合理的な危険／便益比に相当し、意図する使用に有効であり、妥当な医学的判断の範囲内にある本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能である場合は、本発明の化合物の双性イオンの形態を表す。
本発明の化合物は、当該分野で知られており実施例に開示される方法により合成され得る。
本発明の別の態様は、本発明の化合物を含む組成物、たとえば剤形に関する。一部の実施形態では、本組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。一部の実施形態では、剤形は、経口剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤、たとえば即時放出型の剤形である。
一部の実施形態では、剤形は、対象へ錠剤を投与してから１５分未満の期間以内に、剤形に含まれる本発明の化合物の少なくとも８５％、たとえば少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％を放出する即時放出型の錠剤である。
即時放出型の製剤を含む本発明の化合物の製剤は、経口投与に適切な単位剤形、たとえば充填されたカプセル剤、圧縮錠もしくはカプレット剤、または従来の技術を使用した経口投与に適切な他の剤形などへと処理され得る。記載されるように調製された即時放出型の剤形は、あらかじめ選択された間隔にわたり、経口投与において、本化合物の治療レベルを達成かつ維持するように適合され得る。特定の実施形態では、本明細書中記載される即時放出型の剤形は、丸、卵円、長方形、円筒形、または多角形を含む任意の所望の形状および大きさである固体の経口剤形を含み得る。このような一実施形態では、即時放出型の剤形の表面は、平坦であり得るか、円形であり得るか、凹型であり得るか、または凸型であり得る。一部の実施形態では、本製剤は、全体が本明細書中参照により組み込まれている米国特許出願番号第６２／３８３，８１８号に記載される固体の経口剤形であり得る。
特に、即時放出型の製剤が錠剤として調製される場合、即時放出型の錠剤は、比較的大きなパーセンテージおよび絶対量の本化合物を含むため、大量の液剤または液体／固体の懸濁剤を摂取する必要性にとって代わることにより、患者のコンプライアンスおよび簡便さを向上させることが予測されている。本明細書中記載される１つ以上の即時放出型の錠剤は、経口摂取、たとえば比較的短期間に本化合物の治療有効量を対象に提供するために狭い間隔での経口摂取により、投与され得る。
望ましい場合または必要に応じて、即時放出型の剤形の外面は、たとえば当該分野で知られている物質および方法を使用して、着色コーティングまたは防湿層でコーティングされ得る。
本明細書において、本明細書中記載の１つ以上の剤形の有効量を投与することによる、ＡＰＣによる処置に適している病態を処置するための方法が、開示される。たとえば、本発明の剤形は、その必要がある対象のナルコレプシー、カタプレキシー、日中の過剰な眠気、特発性過眠症、薬物依存症、性機能障害（たとえば性欲低下障害）、疲労、線維筋痛症、注意欠陥／多動障害（ＡＤＨＤ）（たとえば処置抵抗性ＡＤＨＤ）、レストレスレッグス症候群、うつ病、双極性障害、非定型うつ病、むちゃ食い障害、もしくは肥満のためか、またはその必要がある対象の禁煙を促進させるための処置の必要がある対象を処置することにより、障害もしくは病態を処置するためまたは禁煙を促進させるために、投与され得る。処置される障害に関しては、たとえば、全体がそれぞれ参照により組み込まれている、米国特許第８，２３２，３１５号；同第８，４４０，７１５号；同第８，５５２，０６０号；同第８，６２３，９１３号；同第８，７２９，１２０号；同第８，７４１，９５０号；同第８，８９５，６０９号；同第８，９２７，６０２号；同第９，２２６，９１０号；同第９，３５９，２９０号；および同第９，６１０，２７４号、ならびに米国特許公開公報第２０１５／００１８４１４号を参照されたい。
特定の実施形態では、日中の過剰な眠気は、特発性過眠症、閉塞型睡眠時無呼吸、多発性硬化症、非定型うつ病、または薬物に関連する過剰な眠気（ＤＡＥＳ）に関連している。
特定の実施形態では、疲労は、多発性硬化症、癌、または他の病態に関連している。
一部の実施形態では、障害または病態は、多発性硬化症、非定型うつ病、またはＤＡＥＳである。
一部の実施形態では、本方法は、対象、たとえば軽度の認知障害を有する対象の認知を改善するために使用される。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、ある障害の複数の症状を処置し得る。例として、限定するものではないが、ＡＤＨＤ（ここで本化合物は、過剰な眠気およびＡＤＨＤの症状、たとえば覚醒状態を改善し得る）；非定型うつ病（ここで本化合物は、過剰な眠気および／またはうつの症状を改善し得る）；および多発性硬化症（ここで本化合物は、過剰な眠気および／または疲労を改善し得る）が挙げられる。
本明細書中開示される剤形はまた、たとえば、別々にパッケージングされた、複数の即時放出型の錠剤またはカプセル剤を含む容器を含むキットとしても提供され得、ここで錠剤またはカプセル剤は、個別に、ホイル状の薬袋またはブリスターパックなどにパッケージングされ得る。錠剤またはカプセル剤は、水の侵入を予防するための乾燥剤または他の物質を伴うかまたは伴わない多くの構成でパッケージングされ得る。それらの投与について、たとえばあらかじめ選択された病態を処置するためにあらかじめ選択された期間の間、ｉｎ ｖｉｖｏで望ましいレベルの本化合物をもたらすために、あらかじめ選択された期間および／またはあらかじめ選択された間隔にわたる連続的な投与についての印刷されたラベルなどの説明書の物品または手段もまた、含まれ得る。
一日用量が約１～約２０００ｍｇの本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩が、本明細書中開示される治療上の結果を達成するために投与され得る。たとえば、単回投与または分割投与における約１０～１０００ｍｇ、たとえば約２０～５００ｍｇの一日用量が、投与される。一部の実施形態では、一日用量は、約０．０１～約１５０ｍｇ／ｋｇ体重、たとえば約０．２～約１８ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。
本発明の一実施形態では、本発明の化合物は、障害または病態を処置するために、必要に応じて対象に投与される。本化合物は、連続的にまたは断続的に投与され得る。一実施形態では、本化合物は、１日に１回超、たとえば１日あたり２、３、もしくは４回、または１日ごと、２日ごと、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、もしくは７日ごとに１回、対象に投与される。別の実施形態では、本化合物は、１週間に１回以下、たとえば２週間ごとに１回以下、１ケ月に１回、２ケ月ごとに１回、３ケ月ごとに１回、４ケ月ごとに１回、５カ月ごとに１回、６ケ月ごとに１回、またはそれより長い期間に１回、対象に投与される。さらなる実施形態では、本化合物は、２つ以上の異なるスケジュール、たとえば最初は高頻度であり（たとえば特定のレベルに高めるため、たとえば１日に１回以上）その後は低頻度（たとえば１週間に１回以下）のスケジュールを使用して、投与される。他の実施形態では、本化合物は、何らかの不連続な投与レジメンにより投与され得る。一例では、本化合物は、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、７日ごと、８日ごと、９日ごと、または１０日後ごと、またはそれ以上長い日数ごとに１回以下で、投与され得る。投与は、１週間、２週間、３週間、もしくは４週間、または１ケ月、２ケ月、もしくは３ケ月、またはそれ以上長い間、続行され得る。任意選択で、休薬期間の後に、同じスケジュールまたは異なるスケジュールで、本化合物が投与され得る。休薬期間は、対象に及ぼす本化合物の薬力学的な効果にしたがい、１週間、２週間、３週間、または４週間、またはそれ以上長い期間であり得る。別の実施形態では、本化合物は、特定のレベルまで上げるように投与され、その後一定のレベルで維持され、その後用量を次第に減らしていくことができる。
本発明の一態様では、本発明の化合物は、追加的な治療物質と同時に、対象に送達される。追加的な治療物質は、本化合物と同じ組成物でまたは別の組成物で送達され得る。追加的な治療物質は、本化合物と比較して異なるスケジュールであるかまたは異なる経路により、対象に送達され得る。追加的な治療物質は、対象に有用性を提供する任意の作用物質であり得る。さらなる作用物質として、限定するものではないが、刺激薬、向精神薬、抗うつ剤、神経障害用の作用物質、および化学療法剤が挙げられる。同じ期間の間に投与され得る治療物質の１つとして、ナルコレプシーおよびカタプレキシーを処置するために使用されている、Ｊａｚｚ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが販売するＸｙｒｅｍ（登録商標）が挙げられる。米国特許第８，９５２，０６２号および同第９，０５０，３０２号を参照されたい。
本発明は、研究、ならびに獣医学的および医学的な応用での使用を見出している。全般的に、適切な対象は、哺乳類の対象である。用語「哺乳類」は、本明細書中使用される場合、限定するものではないが、ヒト、非ヒトの霊長類、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ウサギ、げっ歯類（たとえばラットまたはマウス）などを含む。ヒトの対象は、新生児、乳幼児、若年、成年、および老人の対象を含む。
特定の実施形態では、対象は、ＡＰＣでの処置に適している障害を有するヒトの対象である。他の実施形態では、本発明の方法に使用される対象は、ＡＰＣでの処置に適している障害の動物モデルである。
対象は、本発明の方法「を必要とする」対象、たとえば本発明の方法の治療効果を必要とする対象であり得る。たとえば、対象は、ＡＰＣでの処置に適している障害を経ているか、ＡＰＣでの処置に適している障害を有する疑いがあるか、および／またはＡＰＣでの処置に適している障害を経ると予測されている対象であり得、本発明の方法および組成物は、治療上および／または予防上の処置で使用される。
本発明を、以下の非限定的な実施例により詳細に説明する。
実施例１
化合物の合成
Figure 0007366002000019
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（カルバモチオイルオキシ）－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバマート（１Ｂ）：鉱物油中６０％の水素化ナトリウム（０．３６ｇ、４．７８ｍｍｏｌ、１．２当量）の分散物を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）における化合物１Ａ（１．０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、１当量）に０℃で少しずつ添加した。１時間攪拌した後、二硫化炭素（０．１９１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。さらに１時間攪拌した後、ヨウ化メチル（０．３ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応物を、室温に温めた。さらに２時間攪拌した後、濃縮した水酸化アンモニウム（１．６ｍＬ、７．９８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の化合物１Ｂを得た。この固体を、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）において研和し、淡黄色の固体として化合物１Ｂ（０．１７ｇ、１４％の収率）を得た。
（Ｒ）－Ｏ－（２－アミノ－３－フェニルプロピル）カルバモチオアートジハイドロクロライド（１１０ＣＲ００２）：ジオキサン（０．６８ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ、５当量）中４ＭのＨＣｌを、適切な化合物１Ｂ（０．１７ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ、１当量）に添加し、反応物を一晩攪拌した。溶液を、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液をろ過した。この固体を、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）において研和し、ろ過した固体を、真空下、室温で２時間乾燥させ、白色の固体として化合物１１０ＣＲ００３（１４０ｍｇ、９３％の収率、９６．９％の純度）を得た。
Figure 0007366002000020
（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－フェニルプロピルスルファマート（２Ｂ）：アセトニトリル（２ｍＬ）におけるスルファモイルクロリド（１．１５ｇ、９．９５ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液を、０℃で、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）における化合物２Ａ（１．０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（２．１ｍＬ、１４．９５ｍｍｏｌ、３．７５当量）の溶液に滴下した。室温で４時間攪拌した後、さらに、アセトニトリル（２ｍＬ）におけるトリエチルアミン（２．１ｍＬ、１４．９５ｍｍｏｌ、３．７５当量）およびスルファモイルクロリド（１．１５ｇ、９．９５ｍｍｏｌ、２．５当量）を、０℃で添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、この時点でＬＣＭＳは、３：２（生成物の混合物：出発物質）を示した。さらに、アセトニトリル（２ｍＬ）におけるトリエチルアミン（２．１ｍＬ、１４．９５ｍｍｏｌ、３．７５当量）およびスルファモイルクロリド（１．１５ｇ、９．９５ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃で添加し、反応物を室温でさらに６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、４：１（生成物の混合物：出発物質）を示した。この反応物を、飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）でクエンチし、さらに１時間室温で攪拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物は未だに、容易に分離できない未反応の出発物質を含んでいた。アセトニトリル（２ｍＬ）におけるスルファモイルクロリド（１．１５ｇ、９．９５ｍｍｏｌ、２．５当量）を、０℃で、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）における粗製の化合物２Ｂ（０．９ｇ）およびトリエチルアミン（２．１ｍＬ、１４．９５ｍｍｏｌ、３．７５当量）の溶液に滴下した。室温で２時間攪拌した後、反応物を、飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）でクエンチし、反応物をさらに１時間室温で攪拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＡｎａＬｏｇｉｘの自動化システム（Ｒｅｄｉｓｅｐ ２４ｇのシリカゲルカラム）で精製し、ヘプタン中２５～５０％の酢酸エチルの勾配で溶出し、白色の固体として化合物２Ｂ（０．３７ｇ、２８％の収率）を得た。
（Ｒ）－２－アミノ－３－フェニルプロピルスルファマートハイドロクロライド（１１０ＣＲ００３）：ジオキサン（１．４ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ、５当量）中４ＭのＨＣｌを、適切な化合物２Ｂ（０．３７ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１当量）に添加し、反応物を一晩攪拌した。この溶液を、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液をろ過した。固体をジエチルエーテル（２０ｍＬ）において研和し、ろ過した固体を、真空下、室温で２時間乾燥し、白色の固体として化合物１１０ＣＲ００３（２５０ｍｇ、８４％の収率、９７．８％の純度）を得た。
Figure 0007366002000021
（ベンジル（Ｒ）－（１－フェニル－３－ウレイドプロパン－２－イル）カルバマート）（３Ｂ）：濃塩酸（０．０６ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ、０．１２当量）を、窒素下で、トルエン（１５０ｍＬ）におけるベンジル（Ｒ）－（１－アミノ－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバマート（１．５ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、１当量）および尿素（１．２６ｇ、２１．２１ｍｍｏｌ、４当量）の溶液に添加した。一晩還流した後、ＬＣＭＳは、反応物が完全であることを表した。この反応物を減圧下で濃縮し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、３０分間攪拌した。得られた固体をろ過し、水（２５ｍＬ）で洗浄して、白色の固体として粗製の化合物３Ｂ（１．４ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、８０％の収率）を入手し、順次使用した。
（（Ｒ）－１－（２－ミノ（ｍｉｎｏ）－３－フェニルプロピル）ウレア）（３Ｃ）：メタノール（６０ｍＬ）における化合物３Ｂ（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）および１０％のパラジウム炭素（０．０９ｇ）を、３０ｐｓｉで１時間水素付加し、この時点でＬＣ－ＭＳは、反応が不完全であると決定した。この溶液をろ過し、未使用の触媒（０．０９ｇ）を添加した。溶液を、さらに４５分間３０ｐｓｉで水素付加し、完全な変換がもたらされた。２つの同一の規模の反応を、それぞれ１０５分間行い、両者は完全な変換をもたらした。これら３つの反応物を組み合わせ、セライトを介してろ過し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製化合物３Ｃ（０．９ｇ）を入手し、順次使用した。
（Ｒ）－１－（２－アミノ－３－フェニルプロピル）ウレアハイドロクロライド（１１０ＣＲ００７）：化合物３Ｃ（０．８８ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、１当量）を、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（２．３１ｍＬ、９．２７ｍｍｏｌ、２当量）中４ＮのＨＣｌを添加した。反応物を一晩攪拌した後、減圧下で濃縮して、白色の固体としての粗製物１１０ＣＲ００７を得た。この物質を、エタノール（３０ｍＬ）中１０％のメタノールから２回再結晶化させて、白色の固体として１１０ＣＲ００７（０．１６３ｇ、１６％の収率、９３．７％の純度）を得た。
Figure 0007366002000022
エチル（Ｒ，Ｅ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－フェニルペント－２－エノアート（４Ｂ）：ジクロロメタン（４０ｍＬ）における化合物４Ａ（４．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、１当量）およびエチル（トリフェニルホス－ホラニリデン）アセタート（５．６ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、室温で一晩攪拌した。反応物を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、得られた残渣を、ＡｎａＬｏｇｉｘの自動化システム（４０ｇのＳｏｒｂｔｅｃｈシリカゲルカラム）で精製し、ヘプタン中５０～１００％の酢酸エチルの勾配で溶出して、白色の固体として化合物４Ｂ（４．８ｇ、９４％の収率）を得た。
（Ｒ，Ｅ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－フェニルペント－２－エン酸（４Ｃ）：水酸化リチウム（１．４ｇ、６０ｍｍｏｌ、４当量）水溶液（１５ｍＬ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）における化合物４Ｂ（４．８ｇ、１５ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加し、反応物を一晩攪拌した。１６時間後に、反応物を、１Ｎの塩酸でｐＨ４に調節した。有機層を除去し、水層を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、飽和したブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、軽いクリーム状の固体として化合物４Ｃ（４．２ｇ、９７％の収率）を入手し、その後使用した。
メチル（Ｒ，Ｅ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－フェニルペント－２－エノアート（４Ｄ１）：ＴＨＦ（４ｍＬ）におけるイソブチルクロロホルマート（１．３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）における化合物４Ｃ（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ－メチル－モルフォリン（１．１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、－１５℃で滴下した。３０分間攪拌した後、ＬＣＭＳは、無水中間体への完全な変換を示した。メタノール（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、１当量）中２Ｍのアンモニアを、内部温度を－２５～－１５℃に維持しつつ、２０分間にわたり滴下した。３０分間攪拌した後、反応物を室温まで温め、一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、有機溶媒を除去した。得られた残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、飽和したブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＡｎａＬｏｇｉｘの自動化システム（８０ｇのＳｏｒｂｔｅｃｈシリカゲルカラム）で精製し、ヘプタン中２５～５０％の酢酸エチルの勾配で溶出して、白色の固体として化合物４Ｄ１（１．１ｇ、３５％の収率）を得た。
メチル（Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－フェニルペンタノアート（４Ｄ２）：メタノール（４０ｍＬ）における化合物４Ｄ１（１．１ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１当量）および１０％のパラジウム炭素（０．３３ｇ、５０％水湿潤）の混合物を、室温、４０ｐｓｉで４時間水素付加した。この混合物を、セライトを介してろ過し、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、白色の固体として化合物４Ｄ２（１．１ｇ、９９％の収率）を得た。
（Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－フェニルペンタン酸（４Ｄ３）：水酸化リチウム（７３ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１．５当量）水溶液（１ｍＬ）を、ＴＨＦ（９ｍＬ）における化合物４Ｂ（０．６ｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。一晩攪拌した後に、反応物を１Ｎの塩酸でｐＨ４に調節した。有機層を除去し、水層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、白色の固体として化合物４Ｄ３（０．５６ｇ、９８％の収率）を入手し、その後使用した。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－アミノ－５－オキソ－１－フェニルペンタン－２－イル）カルバマート（４Ｅ）：ＴＨＦ（０．５ｍＬ）におけるイソブチルクロロホルマート（０．２３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、１当量）を、－１５℃で、ＴＨＦ（１ｍＬ）における化合物４Ｃ（０．５４ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ－メチルモルフォリン（０．２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に滴下した。２０分間攪拌した後に、ＬＣＭＳは、無水中間体への完全な変換を示した。ＴＨＦ（９ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ、２当量）中０．４Ｍのアンモニアを、内部温度を－２５℃～－１５℃に維持しつつ、２０分間にわたり滴下した。３０分間攪拌した後に、反応物を室温まで温め、一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、有機溶媒を除去した。得られた残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解し、水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層を、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、飽和したブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色の固体として化合物４Ｅ（０．５ｇ、９３％の収率）を入手し、その後使用した。
（Ｓ）－４－アミノ－５－フェニルペンタンアミドハイドロクロライド（１１０ＣＲ００９）：ジオキサン（６ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、１０当量）中４ＭのＨＣｌを、化合物４Ｅ（０．７３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。室温で一晩攪拌した後、反応物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、６時間攪拌した。得られた懸濁液をろ過し、固体を、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ過した固体を、真空下、室温で２時間乾燥して、白色の固体として化合物１１０ＣＲ００９（３４０ｍｇ、６０％の収率、９７．９％の純度）を得た。
Figure 0007366002000023
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（カルバモイルチオ）－３－フェニルプロパン－２－イル）カルバマート（５Ｂ）：化合物５Ａ（０．１５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、窒素を１５分間導入した。トリクロロアセチルイソシアナート（０．１ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、溶液を３時間攪拌し、この時点でＴＬＣ（ヘプタン中３０％の酢酸エチル）は、出発物質が存在しないことを示した。反応物を０℃に冷却し、濃縮した水酸化アンモニウム（０．１５ｍＬ）を添加した。室温で一晩攪拌した後、ＴＬＣは、反応物が完全であることを示した。反応物を１０％の水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、減圧下で濃縮した。残渣を、ＡｎａＬｏｇｉｘの自動化システム（１２ｇのシリカゲルカラム）で精製し、ヘプタン中０～３０％の酢酸エチルの勾配で溶出して、化合物５Ｂを得た。この反応をさらに２回反復した（０．１５ｇおよび０．１８ｇ）。これら生成物により、白色の固体としての化合物５Ｂ（０．３５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、６２．２％の収率）を得た。
（Ｒ）－Ｓ－（２－アミノ－３－フェニルプロピル）カルバモチオアートハイドロクロライド（１１０ＣＲ０１２）：化合物５Ｂ（０．３５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１当量）を、ジオキサン（２ｍＬ）中４ＮのＨＣｌに溶解した。反応物を２時間攪拌した後、減圧下で濃縮して、白色の固体として粗製物１１０ＣＲ０１２を得た。この物質を、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）において研和して、白色の固体として１１０ＣＲ０１２（０．２１５ｇ、７８％の収率、９８．０％の純度）を得た。
実施例２
結合プロファイルの特徴づけ
本発明の化合物を、薬理活性についてＡＰＣと比較して試験した。ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）、ノルエピネフリントランスポーター（ＮＥＴ）、セロトニン（５－ＨＴ）トランスポーター（ＳＥＲＴ）、α２Ａアドレナリン受容体（Ａｌｐｈａ２Ａ）、α２Ｃアドレナリン受容体（Ａｌｐｈａ２Ｃ）、Ｄ２Ｓドーパミン受容体（Ｄ２Ｓ）、Ｄ２Ｌドーパミン受容体（Ｄ２Ｌ）、および小胞モノアミントランスポーター（ＶＭＡＴ２）に対する結合を含む、各化合物に関する結合プロファイルを提供するために、８つの結合アッセイを行った。放射性標識したリガンドを使用する競合性結合アッセイを、各化合物を用いて１０μＭで行った。各標的に対する放射性リガンドは、以下の通りであった：ＤＡＴ－ＢＴＣＰ、ＮＥＴ－ニソキセチン、ＳＥＲＴ－イミプラミン、Ａｌｐｈａ２Ａ－ヨヒンビン、Ａｌｐｈａ２Ｃ－ヨヒンビン、Ｄ２Ｓ－７－ＯＨ－ＤＰＡＴ、Ｄ２Ｌ－メチルスピペロン、ＶＭＡＴ２－テトラベナジン。受容体およびトランスポーターの供給源は、調製された細胞膜のフラクションであった。アッセイ条件を表１に示す。
結果を表２に示す。個別の結果を表３に示す。ＡＰＣ、並びに化合物３および４の結合プロファイルの類似性（ドーパミントランスポーターに対する実質的な結合性、他の受容体およびトランスポーターに対する結合が最小限であること）は、同様の生体活性を表している。化合物８、９、および１０は、実質的なドーパミントランスポーター結合活性を有することに加えて、アドレナリン受容体およびドーパミン受容体およびノルエピネフリントランスポーターに対する実質的な結合性を呈している。このことは、これら化合物が、ＡＰＣが有用である同じ方法で有用であり得、またさらなる治療活性をも有し得ることを示唆している。
上記は、本発明の例であり、本発明の限定と解釈されるべきではない。本発明は、以下の特許請求の範囲および特許請求の範囲の中に含まれているその均等物により定義されている。本明細書中引用されている全ての刊行物、特許出願、特許、特許公報、および他のいずれかの参照文献は、これら参照文献が提示されている文章および／または段落に関連する教示について、全体が参照により組み込まれている。
Figure 0007366002000024
Figure 0007366002000025
Figure 0007366002000026
Figure 0007366002000027

Claims (20)

  1. 式ＩＩＩ：
    Figure 0007366002000028
     の化合物であって、式中、
    Ｗは、ＮＨであり；
    Ｒは、Ｃ １－８アルキル、ハロゲン、Ｃ １－４アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、またはＣ１－４チオアルコキシであり；
    ｎは、０または１であり；
    Ｒ１およびＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、水素およびＣ１－８アルキルからなる群から独立に選択される、
    化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１およびＲ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
  3. ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
  4. 式ＩＩＩａ：
    Figure 0007366002000029
     を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. 化合物１：
    である、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. 式ＩＶａ：
    Figure 0007366002000031
     を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. 化合物３：
    である、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. 式Ｖ：
    Figure 0007366002000033
     の化合物であって、式中、
    Ｚは、Ｓであり；
    Ｙは、Ｃ＝ＳまたはＳＯ２であり；
    Ｒは、Ｃ １－８アルキル、ハロゲン、Ｃ １－４アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、またはＣ１－４チオアルコキシであり；
    ｎは、０、１、２、または３であり、ただしＲは、ｎが２または３である場合には同じであっても異なっていてもよく；
    Ｒ１およびＲ２は、水素であるか、あるいはＲ １およびＲ２が結合して、アルキル基またはアリール基で置換されていてもよい５～７員の複素環を形成してもよく、ここで、当該環状化合物は、１～２個の窒素原子および０～１個の酸素原子を含んでもよく、前記窒素原子は、互いに直接結合しておらず、前記酸素原子とも直接結合していない、
    化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１およびＲ２が水素である、請求項８に記載の化合物。
  10. ｎが０である、請求項８に記載の化合物。
  11. 式Ｖａ：
    Figure 0007366002000034
     を有する、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. 式ＶＩａ：
    Figure 0007366002000035
     を有する、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. 塩酸塩である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物を含む、組成物。
  15. 前記組成物が剤形である、請求項１４に記載の組成物。
  16. 前記組成物が、即時放出型の経口剤形である、請求項１５に記載の組成物。
  17. 前記組成物が、錠剤またはカプセル剤である、請求項１５に記載の組成物。
  18. その必要がある対象のナルコレプシー、カタプレキシー、日中の過剰な眠気、閉塞型睡眠時無呼吸、特発性過眠症、薬物依存症、性機能障害、疲労、線維筋痛症、注意欠陥／多動障害、レストレスレッグス症候群、うつ病、双極性障害、非定型うつ病、むちゃ食い障害、もしくは肥満から選択される障害もしくは病態を処置する方法またはその必要がある対象の禁煙を促進させる方法において使用するための、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  19. 前記障害または病態が、ナルコレプシー、カタプレキシー、日中の過剰な眠気、閉塞型睡眠時無呼吸、および特発性過眠症から選択される、請求項１８に記載の化合物。
  20. 前記日中の過剰な眠気が、特発性過眠症、閉塞型睡眠時無呼吸、多発性硬化症、非定型うつ病、または薬物に関連する過剰な眠気に関連する、請求項１９に記載の化合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2023100758A (ja) * 2017-07-31 2023-07-19 ジャズ ファーマシューティカルズ アイルランド リミテッド カルバモイルフェニルアラニノール類縁体およびその使用

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11986451B1 (en) 2016-07-22 2024-05-21 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US12478604B1 (en) 2016-07-22 2025-11-25 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
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US11602513B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11602512B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11504347B1 (en) 2016-07-22 2022-11-22 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
AU2020231916B2 (en) 2019-03-01 2025-08-28 Flamel Ireland Limited Gamma-hydroxybutyrate compositions having improved pharmacokinetics in the fed state
US11583510B1 (en) 2022-02-07 2023-02-21 Flamel Ireland Limited Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal
US11779557B1 (en) 2022-02-07 2023-10-10 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
EP4531833A2 (en) * 2022-06-03 2025-04-09 Axsome Therapeutics Carbamoyl phenylalaninol compounds as taar1 agonists

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000044770A1 (en) 1999-01-28 2000-08-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Substituted phenethylamine derivatives
WO2000064865A1 (en) 1999-04-23 2000-11-02 Solvay Pharmaceuticals B.V. Monomers and oligourea peptidomimetics and process for the prepa ration thereof
JP2002536358A (ja) 1999-02-05 2002-10-29 エス ケー コーポレイション Ｏ−チオカルバモイル−アミノアルカノール化合物、その薬学的に許容可能な塩類及びその製造方法
JP2006524216A (ja) 2003-04-24 2006-10-26 メナリーニ リチェルチェ ソシエタ ペル アチオニ Ｎｋ−２拮抗塩基性線状化合物及びそれらを含む製剤
CN101823987A (zh) 2009-03-06 2010-09-08 中国科学院上海药物研究所 一类新的dpp-ⅳ抑制剂及其制备方法和用途
CN102249833A (zh) 2011-05-27 2011-11-23 中国科学院化学研究所 一种制备手性γ-氨基酸及其衍生物的方法
WO2017007695A1 (en) 2015-07-09 2017-01-12 The Regents Of The University Of California Mu opioid receptor modulators

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2604434B1 (fr) * 1986-09-29 1989-05-19 Inst Nat Sante Rech Med Derives d'amino-2 ethanethiol, leur preparation et leur application en therapeutique
KR100197892B1 (ko) 1994-09-09 1999-06-15 남창우 신규한 페닐알킬아미노 카바메이트 화합물과 그의 제조방법
US5756817C1 (en) 1995-02-11 2001-04-17 Sk Corp O-carbamoyl-phenylananinol compounds their pharmaceutically useful salts and process for preparing the same
KR0173862B1 (ko) 1995-02-11 1999-04-01 조규향 O-카바모일-(d)-페닐알라닌올 화합물과 그의 약제학적으로 유용한 염 및 이들의 제조방법
KR0173863B1 (ko) 1995-04-10 1999-04-01 조규향 페닐에 치환체가 있는 o-카바모일-페닐알라닌올 화합물과 그의 약제학적으로 유용한 염 및 이들의 제조방법
CA2240060C (en) * 1996-10-10 2007-07-17 Sk Corporation O-carbamoyl-phenylalaninol compounds, their pharmaceutically useful salts and process for preparing the same
AU4674797A (en) * 1996-10-22 1998-05-15 Ortho Pharmaceutical Corporation Phenylalaninol derivatives for the treatment of central nervous system disorders
US5935997A (en) * 1998-01-13 1999-08-10 Yukong Limited O-thiocarbamoyl-aminoalkanol compounds, their pharmaceutically useful salts and process for preparing the same
JP4374441B2 (ja) 1998-12-23 2009-12-02 ジェイピーアイ コマーシャル，リミティド ライアビリティ カンパニー 睡眠発作治療のための、ガンマ−ヒドロキシ酪酸塩の微生物的に安全で安定な液剤
US6680322B2 (en) 1999-12-02 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US6680324B2 (en) 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
EP1264814A1 (en) * 2001-06-08 2002-12-11 Avantium International B.V. Resolving agents based on amines
US6680299B2 (en) 2001-07-27 2004-01-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 4'-substituted leucomycins
KR100576372B1 (ko) * 2001-08-03 2006-05-03 에스케이 주식회사 Ｏ-티오카바모일-아미노알카놀 화합물, 이의 약학적 허용염 및 제조방법
WO2006050037A1 (en) 2004-10-28 2006-05-11 Sk Corporation Adjunctive therapy for depression
PL1890684T3 (pl) * 2005-06-08 2014-05-30 Sk Biopharmaceuticals Co Ltd Leczenie zaburzeń snu i czuwania
ATE459393T1 (de) 2005-06-22 2010-03-15 Sk Holdings Co Ltd Behandlung der sexuellen dysfunktion
WO2011005473A2 (en) 2009-06-22 2011-01-13 Shionogi Pharma, Inc. Methods for treating or preventing fatigue
US8232315B2 (en) 2009-06-26 2012-07-31 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating drug addiction and improving addiction-related behavior
RU2557533C2 (ru) 2009-11-06 2015-07-20 Ск Биофармасъютиклс Ко., Лтд. Способы лечения синдрома фибромиалгии
ES2447295T3 (es) 2009-11-06 2014-03-11 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Métodos para el tratamiento del trastorno de déficit de atención/hiperactividad
US9610274B2 (en) 2010-06-30 2017-04-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating bipolar disorder
US8623913B2 (en) 2010-06-30 2014-01-07 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating restless legs syndrome
US9050302B2 (en) 2013-03-01 2015-06-09 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Method of administration of gamma hydroxybutyrate with monocarboxylate transporters
BR112015022197B1 (pt) 2013-03-13 2022-06-07 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Uso de um composto para o tratamento de cataplexia
US20150018414A1 (en) 2013-07-12 2015-01-15 Jazz Pharmaceuticals International lll Limited Promotion of Smoking Cessation
CN105873576B (zh) 2013-07-18 2019-07-19 爵士制药国际Iii有限公司 治疗肥胖
US10195151B2 (en) 2016-09-06 2019-02-05 Jazz Pharmaceuticals International Iii Limited Formulations of (R)-2-amino-3-phenylpropyl carbamate
SG11201903076QA (en) 2016-10-06 2019-05-30 Jazz Pharmaceuticals International Iii Ltd Carbamoyl phenylalaninol compounds and uses therof
RU2020108634A (ru) 2017-07-31 2021-09-02 Джаз Фармасьютикалз Айрлэнд Лимитед Аналоги карбамоилфенилаланинола и способы их применения

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000044770A1 (en) 1999-01-28 2000-08-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Substituted phenethylamine derivatives
JP2002536358A (ja) 1999-02-05 2002-10-29 エス ケー コーポレイション Ｏ−チオカルバモイル−アミノアルカノール化合物、その薬学的に許容可能な塩類及びその製造方法
WO2000064865A1 (en) 1999-04-23 2000-11-02 Solvay Pharmaceuticals B.V. Monomers and oligourea peptidomimetics and process for the prepa ration thereof
JP2006524216A (ja) 2003-04-24 2006-10-26 メナリーニ リチェルチェ ソシエタ ペル アチオニ Ｎｋ−２拮抗塩基性線状化合物及びそれらを含む製剤
CN101823987A (zh) 2009-03-06 2010-09-08 中国科学院上海药物研究所 一类新的dpp-ⅳ抑制剂及其制备方法和用途
CN102249833A (zh) 2011-05-27 2011-11-23 中国科学院化学研究所 一种制备手性γ-氨基酸及其衍生物的方法
WO2017007695A1 (en) 2015-07-09 2017-01-12 The Regents Of The University Of California Mu opioid receptor modulators

Non-Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PIPER, James R. et al.，The Use of α-Amino Acids in the Synthesis of Derivatives of 2-Aminoethanethiol as Potential Antiradiation Agents，Journal of Medicinal Chemistry，1966年11月，vol.9, no.6，pp.911-920
REGISTRY（STN）[online]，2004年05月31日，[検索日 2022.03.24]CAS登録番号 687995-04-6
REGISTRY（STN）[online]，2004年07月28日，[検索日 2022.03.24]CAS登録番号 718595-82-5
REGISTRY（STN）[online]，2004年08月25日，[検索日 2022.03.24]CAS登録番号 732233-83-9
REGISTRY（STN）[online]，2004年08月27日，[検索日 2022.03.24]CAS登録番号 733727-20-3
REGISTRY（STN）[online]，2004年09月01日，[検索日 2022.03.24]CAS登録番号 736915-57-4
REGISTRY（STN）[online]，2004年09月27日，[検索日 2022.03.24]CAS登録番号 752969-88-3
REGISTRY（STN）[online]，2004年10月07日，[検索日 2022.03.24]CAS登録番号 757927-89-2
REGISTRY（STN）[online]，2004年10月26日，[検索日 2022.03.24]CAS登録番号 769907-08-6
REGISTRY（STN）[online]，2004年10月29日，[検索日 2022.03.24]CAS登録番号 772325-14-1
REGISTRY（STN）[online]，2004年11月30日，[検索日 2022.03.24]CAS登録番号 790644-78-9
REGISTRY（STN）[online]，2004年12月08日，[検索日 2022.03.24]CAS登録番号 794507-90-7
REGISTRY（STN）[online]，2004年12月08日，[検索日 2022.03.24]CAS登録番号 794507-91-8
SINHA, Manish et al.，Anriplasmodial activity of new 4-aminoquinoline derivatives against chloroquine resistant strain，Bioorganic & Medicinal Chemistry，2014年，vol.22 no.14，pp.3573-3586

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2023100758A (ja) * 2017-07-31 2023-07-19 ジャズ ファーマシューティカルズ アイルランド リミテッド カルバモイルフェニルアラニノール類縁体およびその使用
JP7642707B2 (ja) 2017-07-31 2025-03-10 ジャズ ファーマシューティカルズ アイルランド リミテッド カルバモイルフェニルアラニノール類縁体およびその使用

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