JP7239135B2 - α－グルコシダーゼ活性阻害剤および血糖値上昇抑制剤 - Google Patents
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Description
本発明は、α－グルコシダーゼ活性阻害剤、血糖値上昇抑制剤、およびα－グルコシダーゼ活性阻害用または血糖値上昇抑制用に用いられる飲食品に関するものである。
近年、食生活の変化や運動不足などに起因した生活習慣病が大きな問題となっている。代表的な生活習慣病の一つとして糖尿病があるが、糖尿病の特徴として、食事により摂取された炭水化物由来の糖分が小腸から吸収されて血中に入ったときに、血糖値が高過ぎたり、高血糖状態が持続したりすることが挙げられる。
食事により摂取された炭水化物は、小腸上皮に存在するα－グルコシダーゼによって遊離グルコースに分解されて小腸から吸収される。そのため、α－グルコシダーゼ活性を阻害することができれば、食事由来の糖分の分解・吸収および血糖値の上昇を抑制し、糖尿病等の疾患を予防または治療することができると考えられている。
α－グルコシダーゼ活性を阻害する天然物由来成分として、ピーナッツ渋皮抽出物（特許文献１）が知られている。
α－グルコシダーゼ活性を阻害する天然物由来成分として、ピーナッツ渋皮抽出物（特許文献１）が知られている。
本発明は、天然物由来の化合物の中からα－グルコシダーゼ活性阻害作用を有するものを見出し、それを有効成分とするα－グルコシダーゼ活性阻害剤および血糖値上昇抑制剤、ならびに当該成分を配合したα－グルコシダーゼ活性阻害用または血糖値上昇抑制用飲食品を提供することを目的とする。
上記課題を解決するために、本発明のα－グルコシダーゼ活性阻害剤および血糖値上昇抑制剤は、カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドおよび／またはイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドを有効成分とすることを特徴とする。また、本発明のα－グルコシダーゼ活性阻害用または血糖値上昇抑制用飲食品は、カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドおよび／またはイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドを配合したことを特徴とする。
本発明によれば、カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドおよび／またはイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドを有効成分とすることにより、作用効果に優れたα－グルコシダーゼ活性阻害剤および血糖値上昇抑制剤を提供することができる。さらに、カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドおよび／またはイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドを配合することにより、上記作用に優れたα－グルコシダーゼ活性阻害用または血糖値上昇抑制用飲食品を提供することができる。
以下、本発明の実施の形態について説明する。
本実施形態のα－グルコシダーゼ活性阻害剤および血糖値上昇抑制剤は、カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドおよび／またはイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドを有効成分とするものである。また、本実施形態のα－グルコシダーゼ活性阻害用または血糖値上昇抑制用飲食品は、カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドおよび／またはイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドが配合されるものである。
本実施形態のα－グルコシダーゼ活性阻害剤および血糖値上昇抑制剤は、カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドおよび／またはイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドを有効成分とするものである。また、本実施形態のα－グルコシダーゼ活性阻害用または血糖値上昇抑制用飲食品は、カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドおよび／またはイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドが配合されるものである。
カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニド（carthamidin 7-O-β-D-glucuronide）は、下記式（Ｉ）で表される化学構造を有するフラバノン誘導体である。
イソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニド（isocarthamidin 7-O-β-D-glucuronide）は、下記式（II）で表される化学構造を有するフラバノン誘導体である。
カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドおよびイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドは、例えば、カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドまたはイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドを含有する植物の抽出物から単離・精製することにより製造することができる。このようなカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドまたはイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドを含有する植物の抽出物は、植物の抽出に一般に用いられている方法によって得ることができる。カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドおよびイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドを含有する植物としては、例えば、コガネバナ（学名：Scutellaria baicalensis Georgi）等が挙げられる。
コガネバナ（Scutellaria baicalensis Georgi）は、中国北部から東北部、モンゴル等に分布しているシソ科タツナミソウ属に属する多年草であり、これらの地域から容易に入手することができる。コガネバナの根部は、オウゴン（生薬名）と呼ばれ、健胃薬、抗アレルギー剤等として用いられている。抽出原料として使用し得るコガネバナの構成部位としては、例えば、葉部、茎部、花部等の地上部、根部等の地下部、全草またはこれらの部位の混合物等が挙げられるが、好ましくは地上部である。
上記植物からの抽出物は、抽出原料を乾燥した後、そのまま又は粗砕機を用いて粉砕し、抽出溶媒による抽出に供することにより得ることができる。乾燥は天日で行ってもよいし、通常使用される乾燥機を用いて行ってもよい。また、ヘキサン等の非極性溶媒によって脱脂等の前処理を施してから抽出原料として使用してもよい。脱脂等の前処理を行うことにより、極性溶媒による抽出処理を効率よく行うことができる。
抽出溶媒としては、極性溶媒を使用することが好ましく、例えば、水、親水性有機溶媒等が挙げられ、これらを単独で又は２種以上を組み合わせて、室温又は溶媒の沸点以下の温度で使用することが好ましい。
抽出溶媒として使用し得る水としては、純水、水道水、井戸水、鉱泉水、鉱水、温泉水、湧水、淡水等のほか、これらに各種処理を施したものが含まれる。水に施す処理としては、例えば、精製、加熱、殺菌、濾過、イオン交換、浸透圧調整、緩衝化等が含まれる。したがって、本実施形態において抽出溶媒として使用し得る水には、精製水、熱水、イオン交換水、生理食塩水、リン酸緩衝液、リン酸緩衝生理食塩水等も含まれる。
抽出溶媒として使用し得る親水性有機溶媒としては、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール等の炭素数１～５の低級脂肪族アルコール；アセトン、メチルエチルケトン等の低級脂肪族ケトン；１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等の炭素数２～５の多価アルコール等が挙げられる。
２種以上の極性溶媒の混合液を抽出溶媒として使用する場合、その混合比は適宜調整することができる。例えば、水と低級脂肪族アルコールとの混合液を抽出溶媒として使用する場合には、水と低級脂肪族アルコールとの混合比が９：１～１：９（容量比）であることが好ましく、７：３～２：８（容量比）であることがさらに好ましい。また、水と低級脂肪族ケトンとの混合液を使用する場合には、水と低級脂肪族ケトンとの混合比が９：１～２：８（容量比）であることが好ましく、水と多価アルコールとの混合液を使用する場合には、水と多価アルコールとの混合比が８：２～１：９（容量比）であることが好ましい。
抽出処理は、抽出原料に含まれる可溶性成分を抽出溶媒に溶出させ得る限り特に限定はされず、常法に従って行うことができる。例えば、抽出原料の５～１５倍量（質量比）の抽出溶媒に、抽出原料を浸漬し、常温又は還流加熱下で可溶性成分を抽出させた後、濾過して抽出残渣を除去することにより抽出液を得ることができる。得られた抽出液から溶媒を留去するとペースト状の濃縮物が得られ、この濃縮物をさらに乾燥すると乾燥物が得られる。
以上のようにして得られた抽出液、当該抽出液の濃縮物又は当該抽出液の乾燥物からカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドまたはイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドを単離・精製する方法は、特に限定されるものではなく、常法により行うことができる。例えば、抽出物を展開溶媒に溶解し、シリカゲルやアルミナ等の多孔質物質、スチレン－ジビニルベンゼン共重合体やポリメタクリレート等の多孔性樹脂等を用いたカラムクロマトグラフィーに付して、カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドまたはイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドを含む画分を回収する方法等が挙げられる。さらに、カラムクロマトグラフィーにより得られたカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドまたはイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドを含む画分を、ＯＤＳを用いた逆相シリカゲルクロマトグラフィー、再結晶、液－液向流抽出、イオン交換樹脂を用いたカラムクロマトグラフィー等の任意の有機化合物精製手段を用いて精製してもよい。
〔α－グルコシダーゼ活性阻害剤，血糖値上昇抑制剤〕
以上のようにして得られるカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドおよびイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドは、優れたα－グルコシダーゼ活性阻害作用および血糖値上昇抑制作用を有しているため、α－グルコシダーゼ活性阻害剤および血糖値上昇抑制剤の有効成分として用いることができる。本実施形態のα－グルコシダーゼ活性阻害剤および血糖値上昇抑制剤は、医薬品、医薬部外品等の幅広い用途に使用することができる。
以上のようにして得られるカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドおよびイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドは、優れたα－グルコシダーゼ活性阻害作用および血糖値上昇抑制作用を有しているため、α－グルコシダーゼ活性阻害剤および血糖値上昇抑制剤の有効成分として用いることができる。本実施形態のα－グルコシダーゼ活性阻害剤および血糖値上昇抑制剤は、医薬品、医薬部外品等の幅広い用途に使用することができる。
なお、本実施形態に係るα－グルコシダーゼ活性阻害剤または血糖値上昇抑制剤の有効成分として、単離したカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドまたはイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドに替えて、カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドおよび／またはイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドを含有する組成物を用いてもよい。ここで、本実施形態において、カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドまたはイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドを含有する組成物には、カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドまたはイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドを含有する植物を抽出原料として得られる抽出物等が含まれる。また、「抽出物」には、抽出処理により得られる抽出液、当該抽出液の希釈液もしくは濃縮液、または当該抽出液を乾燥して得られる乾燥物が含まれる。
本実施形態に係るα－グルコシダーゼ活性阻害剤または血糖値上昇抑制剤の有効成分として、カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドおよび／またはイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドを含有する組成物を用いる場合は、精製してカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドおよび／またはイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドの純度を高めたものを使用することが好ましい。カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドおよび／またはイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドの純度を高めた組成物を有効成分として使用することによって、より一層作用効果に優れたα－グルコシダーゼ活性阻害剤または血糖値上昇抑制剤を得ることができる。
ここで、カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドおよびイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドが有する血糖値上昇抑制作用は、例えば、α－グルコシダーゼ活性阻害作用に基づいて発揮される。ただし、カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドおよびイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドが有する血糖値上昇抑制作用は、上記作用に基づいて発揮される血糖値上昇抑制作用に限定されるものではない。
本実施形態のα－グルコシダーゼ活性阻害剤および血糖値上昇抑制剤は、カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドまたはイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドのみからなるものでもよいし、カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドまたはイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドを製剤化したものでもよい。
本実施形態のα－グルコシダーゼ活性阻害剤および血糖値上昇抑制剤は、デキストリン、シクロデキストリン等の薬学的に許容し得るキャリアーその他任意の助剤を用いて、常法に従い、粉末状、顆粒状、錠剤状、液状等の任意の剤形に製剤化することができる。この際、助剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味・矯臭剤等を用いることができる。α－グルコシダーゼ活性阻害剤および血糖値上昇抑制剤は、他の組成物に配合して使用することができる。
本実施形態のα－グルコシダーゼ活性阻害剤または血糖値上昇抑制剤を製剤化した場合、カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドおよびイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドの含有量は、特に限定されるものではなく、目的に応じて適宜設定することができる。
なお、本実施形態のα－グルコシダーゼ活性阻害剤または血糖値上昇抑制剤は、必要に応じて、α－グルコシダーゼ活性阻害作用または血糖値上昇抑制作用を有する他の天然抽出物等を、カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドまたはイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドとともに配合して有効成分として用いることができる。
本実施形態のα－グルコシダーゼ活性阻害剤または血糖値上昇抑制剤の患者に対する投与方法としては、経皮投与、経口投与等が挙げられるが、疾患の種類に応じて、その予防・治療等に好適な方法を適宜選択すればよい。また、本実施形態のα－グルコシダーゼ活性阻害剤または血糖値上昇抑制剤の投与量も、疾患の種類、重症度、患者の個人差、投与方法、投与期間等によって適宜増減すればよい。
本実施形態のα－グルコシダーゼ活性阻害剤および血糖値上昇抑制剤は、カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドまたはイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドが有するα－グルコシダーゼ活性阻害作用を通じて、α－グルコシダーゼによる遊離グルコースへの分解およびその吸収を抑制し、血糖値の上昇を抑制することができ、これにより、２型糖尿病をはじめとする糖尿病を予防、治療または改善することができ、さらには糖尿病合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害等）を予防、治療または改善することができる。また、食事由来の糖分の吸収による血糖値の急上昇はインスリンの大量分泌を招き脂肪の蓄積にもつながることから、α－グルコシダーゼ活性阻害作用および血糖値上昇抑制作用により、肥満の予防、治療または改善にも有効であると認められる。
ただし、本実施形態のα－グルコシダーゼ活性阻害剤および血糖値上昇抑制剤は、これらの用途以外にもα－グルコシダーゼ活性阻害作用または血糖値上昇抑制作用を発揮することに意義のあるすべての用途に用いることができる。例えば、本実施形態のα－グルコシダーゼ活性阻害剤または血糖値上昇抑制剤は、カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドまたはイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドが有するα－グルコシダーゼ活性阻害作用または血糖値上昇抑制作用を通じて、膵炎、膵臓がん、肝硬変等の内臓疾患；クッシング症候群、甲状腺機能亢進症、アルドステロン症等の内分泌疾患；妊娠糖尿病；などに起因した高血糖状態を抑制することができ、これらにより糖尿病に進行することを予防することができる。
また、本実施形態のα－グルコシダーゼ活性阻害剤または血糖値上昇抑制剤は、優れたα－グルコシダーゼ活性阻害作用または血糖値上昇抑制作用を有するので、これらの作用機構に関する研究のための試薬としても好適に利用することができる。
〔α－グルコシダーゼ活性阻害用または血糖値上昇抑制用飲食品〕
カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドおよびイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドは、優れたα－グルコシダーゼ活性阻害作用または血糖値上昇抑制作用を有しているため、α－グルコシダーゼ活性阻害用または血糖値上昇抑制用の飲食品に配合するのに好適である。この場合、カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドまたはイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドをそのまま配合してもよいし、カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドまたはイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドから製剤化したα－グルコシダーゼ活性阻害剤または血糖値上昇抑制剤を配合してもよい。
カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドおよびイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドは、優れたα－グルコシダーゼ活性阻害作用または血糖値上昇抑制作用を有しているため、α－グルコシダーゼ活性阻害用または血糖値上昇抑制用の飲食品に配合するのに好適である。この場合、カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドまたはイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドをそのまま配合してもよいし、カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドまたはイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドから製剤化したα－グルコシダーゼ活性阻害剤または血糖値上昇抑制剤を配合してもよい。
ここで、飲食品とは、人の健康に危害を加えるおそれが少なく、通常の社会生活において、経口又は消化管投与により摂取されるものをいい、行政区分上の食品、医薬品、医薬部外品等の区分に制限されるものではない。したがって、本実施形態における「飲食品」は、経口的に摂取される一般食品、健康食品（機能性飲食品）、保健機能食品（特定保健用食品，機能性表示食品，栄養機能食品）、医薬部外品、医薬品等を幅広く含むものである。本実施形態に係る飲食品は、当該飲食品またはその包装に、カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドおよびイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドが有する好ましい作用を表示することのできる飲食品であることが好ましく、保健機能食品（特定保健用食品，機能性表示食品，栄養機能食品）、医薬部外品および医薬品であることが特に好ましい。
カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドもしくはイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニド、またはカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドもしくはイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドから製剤化したα－グルコシダーゼ活性阻害剤もしくは血糖値上昇抑制剤を飲食品に配合する場合、それらにおける有効成分の配合量は、使用目的、症状、性別等を考慮して適宜変更することができるが、添加対象となる飲食品の一般的な摂取量を考慮して、成人１日あたりの抽出物摂取量が約１～１０００ｍｇになるようにするのが好ましい。なお、添加対象飲食品が顆粒状、錠剤状又はカプセル状の飲食品の場合、カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドもしくはイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニド、またはカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドもしくはイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドから製剤化したα－グルコシダーゼ活性阻害剤もしくは血糖値上昇抑制剤の添加量は、添加対象飲食品に対して通常０．１～１００質量％であり、好ましくは５～１００質量％である。
本実施形態の飲食品は、カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドまたはイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドをその活性を妨げないような任意の飲食品に配合したものであってもよいし、カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドまたはイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドを主成分とする栄養補助食品であってもよい。
本実施形態の飲食品を製造する際には、例えば、デキストリン、デンプン等の糖類；ゼラチン、大豆タンパク、トウモロコシタンパク等のタンパク質；アラニン、グルタミン、イソロイシン等のアミノ酸類；セルロース、アラビアゴム等の多糖類；大豆油、中鎖脂肪酸トリグリセリド等の油脂類などの任意の助剤を添加して任意の形状の飲食品にすることができる。
カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドまたはイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドを配合し得る飲食品は特に限定されないが、その具体例としては、清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、果実飲料、乳酸飲料等の飲料（これらの飲料の濃縮原液及び調整用粉末を含む）；アイスクリーム、アイスシャーベット、かき氷等の冷菓；そば、うどん、はるさめ、ぎょうざの皮、しゅうまいの皮、中華麺、即席麺等の麺類；飴、チューインガム、キャンディー、ガム、チョコレート、錠菓、スナック菓子、ビスケット、ゼリー、ジャム、クリーム、焼き菓子等の菓子類；かまぼこ、ハム、ソーセージ等の水産・畜産加工食品；加工乳、発酵乳等の乳製品；サラダ油、てんぷら油、マーガリン、マヨネーズ、ショートニング、ホイップクリーム、ドレッシング等の油脂及び油脂加工食品；ソース、たれ等の調味料；スープ、シチュー、サラダ、惣菜、漬物；その他種々の形態の健康・栄養補助食品；錠剤、カプセル剤、ドリンク剤などが挙げられる。これらの飲食品にカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドまたはイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドを配合するときには、通常用いられる補助的な原料や添加物を併用することができる。
なお、本実施形態のα－グルコシダーゼ活性阻害剤、血糖値上昇抑制剤、ならびにα－グルコシダーゼ活性阻害用または血糖値上昇抑制用飲食品は、ヒトに対して好適に適用されるものであるが、それぞれの作用効果が奏される限り、ヒト以外の動物（例えば，マウス，ラット，ハムスター，イヌ，ネコ，ウシ，ブタ，サル等）に対して適用することもできる。
以下、製造例および試験例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の各例に何ら制限されるものではない。
〔製造例〕カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドおよびイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドの製造
コガネバナ地上部（３５３ｇ）を５０℃で２４時間乾燥し、コガネバナ地上部の乾燥物（９９．８ｇ）を得た。得られたコガネバナ地上部の乾燥物９９．８ｇに５０容量％エタノール１Ｌを加え、２時間還流抽出し、抽出液を得た。得られた抽出液を溶媒留去し、さらに凍結乾燥を行うことにより、コガネバナ地上部５０％エタノール抽出物（３０．６ｇ，原料からの収率：３０．７％）を得た。
コガネバナ地上部（３５３ｇ）を５０℃で２４時間乾燥し、コガネバナ地上部の乾燥物（９９．８ｇ）を得た。得られたコガネバナ地上部の乾燥物９９．８ｇに５０容量％エタノール１Ｌを加え、２時間還流抽出し、抽出液を得た。得られた抽出液を溶媒留去し、さらに凍結乾燥を行うことにより、コガネバナ地上部５０％エタノール抽出物（３０．６ｇ，原料からの収率：３０．７％）を得た。
得られたコガネバナ地上部５０％エタノール抽出物３０．０ｇを水５００mLに溶解し、多孔性樹脂（三菱化学社製，Ｄｉａｉｏｎ ＨＰ－２０，１０００mL）上に付し、水３L、６０％メタノール３L、メタノール３Lの順で溶出させ、６０％メタノールで溶出させた画分から溶媒を留去し、６０％メタノール溶出部１３．６ｇを得た。この６０％メタノール溶出部１３．６ｇを、順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム－メタノール－水（１０：５：１，容量比）］、および逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１５％アセトニトリル］で粗分画し、最後に、ＨＰＬＣを用いて下記条件にて精製を行った。
＜液体クロマトグラフィー条件＞
カラム：Develosil RPAQUEOUS-AR-5（２０mm×２５０mm）（野村化学社製）
移動相：２５％ＭｅＣＮ（０．５％ＴＦＡ）
流速：１５mL/min
検出：ＲＩ ＵＶ（２８０nm）
サンプル濃度：２５mg/mL
注入量：２mL
カラム：Develosil RPAQUEOUS-AR-5（２０mm×２５０mm）（野村化学社製）
移動相：２５％ＭｅＣＮ（０．５％ＴＦＡ）
流速：１５mL/min
検出：ＲＩ ＵＶ（２８０nm）
サンプル濃度：２５mg/mL
注入量：２mL
上記ＨＰＬＣにより、２種の精製物を得た（試料１，６２５ｍｇ）（試料２，３９１ｍｇ）。得られた精製物について、質量分析、1Ｈ－ＮＭＲ分析、13Ｃ－ＮＭＲを行い、得られた値を文献値と比較した。
試料１
＜マススペクトル＞
ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋
ｍ／ｚ：４６３（Ｍ－Ｈ）－
＜1Ｈ－ＮＭＲ（400MHz, DMSO-d6）δ＞
2.68(1H, brd, J=16.5 Hz, cis 3-H), 3.38(m, trans, 3-H), 5.41(1H, brd, J=10.5Hz, 2-H), 3.3-4.1(m, sugar, moiety), 5.16(1H, brs, anomeric H of glucuronic acid unit), 6.79(2H, d, J=8.0Hz, 3’, 5’-H), 7.31(2H, d, J=8.0Hz, 2’, 6’-H), 6.30(1H, s, 8-H)
＜13Ｃ－ＮＭＲ（100MHz, DMSO-d6）δＣ＞
78.9(C-2), 42.6(C-3), 198.2(C-4), 153.0(C-5), 127.9(C-6), 149.5(C-7), 93.9(C-8), 154.8(C-9), 103.4(C-10), 129.0(C-1’), 128.5(C-2’, C-6’), 115.2(C-3’, C-5’), 157.8(C-4’), 99.6(C-1”), 72.8(C-2”), 75.1(C-3”), 71.3(C-4”), 75.4(C-5”), 170.1(C-6”)
＜マススペクトル＞
ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋
ｍ／ｚ：４６３（Ｍ－Ｈ）－
＜1Ｈ－ＮＭＲ（400MHz, DMSO-d6）δ＞
2.68(1H, brd, J=16.5 Hz, cis 3-H), 3.38(m, trans, 3-H), 5.41(1H, brd, J=10.5Hz, 2-H), 3.3-4.1(m, sugar, moiety), 5.16(1H, brs, anomeric H of glucuronic acid unit), 6.79(2H, d, J=8.0Hz, 3’, 5’-H), 7.31(2H, d, J=8.0Hz, 2’, 6’-H), 6.30(1H, s, 8-H)
＜13Ｃ－ＮＭＲ（100MHz, DMSO-d6）δＣ＞
78.9(C-2), 42.6(C-3), 198.2(C-4), 153.0(C-5), 127.9(C-6), 149.5(C-7), 93.9(C-8), 154.8(C-9), 103.4(C-10), 129.0(C-1’), 128.5(C-2’, C-6’), 115.2(C-3’, C-5’), 157.8(C-4’), 99.6(C-1”), 72.8(C-2”), 75.1(C-3”), 71.3(C-4”), 75.4(C-5”), 170.1(C-6”)
試料２
＜マススペクトル＞
ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋
ｍ／ｚ：４６３（Ｍ－Ｈ）－
＜1Ｈ－ＮＭＲ（400MHz, DMSO-d6）δ＞
2.74(1H, brd, J=16.7 Hz, cis 3-H), 3.38(m, trans, 3-H), 5.45(1H, brd, J=10.5Hz, 2-H), 3.3-4.1(m, sugar, moiety), 5.10(1H, brs, anomeric H of glucuronic acid unit), 6.79(2H, d, J=8.0Hz, 3’, 5’-H), 7.33(2H, d, J=8.0Hz, 2’, 6’-H), 6.26(1H, s, 6-H)
＜13Ｃ－ＮＭＲ（100MHz, DMSO-d6）δＣ＞
78.8(C-2), 42.5(C-3), 197.8(C-4), 153.6(C-5), 94.9(C-6), 154.8(C-7), 127.2(C-8), 148.9(C-9), 103.4(C-10), 129.0(C-1’), 128.6(C-2’, C-6’), 115.2(C-3’, C-5’), 157.8(C-4’), 100.0(C-1”), 72.8(C-2”), 75.1(C-3”), 71.3(C-4”), 75.4(C-5”), 170.1(C-6”)
＜マススペクトル＞
ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋
ｍ／ｚ：４６３（Ｍ－Ｈ）－
＜1Ｈ－ＮＭＲ（400MHz, DMSO-d6）δ＞
2.74(1H, brd, J=16.7 Hz, cis 3-H), 3.38(m, trans, 3-H), 5.45(1H, brd, J=10.5Hz, 2-H), 3.3-4.1(m, sugar, moiety), 5.10(1H, brs, anomeric H of glucuronic acid unit), 6.79(2H, d, J=8.0Hz, 3’, 5’-H), 7.33(2H, d, J=8.0Hz, 2’, 6’-H), 6.26(1H, s, 6-H)
＜13Ｃ－ＮＭＲ（100MHz, DMSO-d6）δＣ＞
78.8(C-2), 42.5(C-3), 197.8(C-4), 153.6(C-5), 94.9(C-6), 154.8(C-7), 127.2(C-8), 148.9(C-9), 103.4(C-10), 129.0(C-1’), 128.6(C-2’, C-6’), 115.2(C-3’, C-5’), 157.8(C-4’), 100.0(C-1”), 72.8(C-2”), 75.1(C-3”), 71.3(C-4”), 75.4(C-5”), 170.1(C-6”)
以上の分析結果を文献値（Miyaichi Y et al., 生薬学雑誌，42(3)216-219 (1988)）と比較した結果、試料１の精製物は、下記式（Ｉ）で表されるカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドであり、試料２の精製物は、下記式（II）で表されるイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドであることが確認された。
〔試験例〕α－グルコシダーゼ活性阻害作用試験
上記製造例で得られたカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニド（試料１）およびイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニド（試料２）について、以下のようにしてα－グルコシダーゼ活性阻害作用を試験した。
上記製造例で得られたカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニド（試料１）およびイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニド（試料２）について、以下のようにしてα－グルコシダーゼ活性阻害作用を試験した。
α－グルコシダーゼとして、ラット小腸アセトンパウダー１ｇを０．１mol/Lリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）（以下このリン酸緩衝液を「ＰＢ」と略）１０mLに懸濁し、４℃で１時間撹拌した後、３５００rpmで１５分間遠心分離を行い、得た上清を粗酵素液として用いた。
９６ウェルプレートに、ＰＢ１０μL、粗酵素液１５μL、および上記ＰＢで１０倍濃度に調製した被験試料（試料１および２，終濃度は下記表１を参照）２５μLを加えた。これに、基質として１０mmol/Lマルトースの上記ＰＢ溶液２００μLを加え３７℃で３０分反応を行った。その後、沸騰水中に２分間浸し反応を停止させ、さらに氷冷した。反応により生成したグルコース量を、グルコースＣII－テストワコー（和光純薬工業社製）を用いて測定した。ブランクとしてマルトース溶液の代わりにＰＢを用い、コントロールとして被験試料の代わりにＰＢを用いた。得られた結果から、下記式によりα－グルコシダーゼ活性阻害率（％）を算出した。
９６ウェルプレートに、ＰＢ１０μL、粗酵素液１５μL、および上記ＰＢで１０倍濃度に調製した被験試料（試料１および２，終濃度は下記表１を参照）２５μLを加えた。これに、基質として１０mmol/Lマルトースの上記ＰＢ溶液２００μLを加え３７℃で３０分反応を行った。その後、沸騰水中に２分間浸し反応を停止させ、さらに氷冷した。反応により生成したグルコース量を、グルコースＣII－テストワコー（和光純薬工業社製）を用いて測定した。ブランクとしてマルトース溶液の代わりにＰＢを用い、コントロールとして被験試料の代わりにＰＢを用いた。得られた結果から、下記式によりα－グルコシダーゼ活性阻害率（％）を算出した。
α－グルコシダーゼ活性阻害率（％）＝｛１－（Ａ－Ｂ）／（Ｃ－Ｄ）｝×１００
式中の各項はそれぞれ以下を表す。
Ａ：被験試料添加・酵素添加でのグルコース濃度
Ｂ：被験試料添加・酵素無添加でのグルコース濃度
Ｃ：試料無添加・酵素添加でのグルコース濃度
Ｄ：試料無添加・酵素無添加でのグルコース濃度
結果を表１に示す。
式中の各項はそれぞれ以下を表す。
Ａ：被験試料添加・酵素添加でのグルコース濃度
Ｂ：被験試料添加・酵素無添加でのグルコース濃度
Ｃ：試料無添加・酵素添加でのグルコース濃度
Ｄ：試料無添加・酵素無添加でのグルコース濃度
結果を表１に示す。
表１に示すように、カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニド（試料１）およびイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニド（試料２）は、優れたα－グルコシダーゼ活性阻害作用を有することが確認された。また、α－グルコシダーゼ活性阻害作用の程度は、カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドおよびイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドの濃度によって調節できることが確認された。
〔配合例１〕
常法により、以下の組成を有する錠剤を製造した。
カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニド ５．０ｍｇ
ドロマイト（カルシウム20％、マグネシウム10％含有） ８３．４ｍｇ
カゼインホスホペプチド １６．７ｍｇ
ビタミンＣ ３３．４ｍｇ
マルチトール １３６．８ｍｇ
コラーゲン １２．７ｍｇ
ショ糖脂肪酸エステル １２．０ｍｇ
常法により、以下の組成を有する錠剤を製造した。
カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニド ５．０ｍｇ
ドロマイト（カルシウム20％、マグネシウム10％含有） ８３．４ｍｇ
カゼインホスホペプチド １６．７ｍｇ
ビタミンＣ ３３．４ｍｇ
マルチトール １３６．８ｍｇ
コラーゲン １２．７ｍｇ
ショ糖脂肪酸エステル １２．０ｍｇ
〔配合例２〕
常法により、以下の組成を有する経口液状製剤を製造した。
＜１アンプル（１本１００ｍＬ）中の組成＞
イソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニド ０．３質量％
ソルビット １２．０質量％
安息香酸ナトリウム ０．１質量％
香料 １．０質量％
硫酸カルシウム ０．５質量％
精製水 残部（１００質量％）
常法により、以下の組成を有する経口液状製剤を製造した。
＜１アンプル（１本１００ｍＬ）中の組成＞
イソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニド ０．３質量％
ソルビット １２．０質量％
安息香酸ナトリウム ０．１質量％
香料 １．０質量％
硫酸カルシウム ０．５質量％
精製水 残部（１００質量％）
本発明のα－グルコシダーゼ活性阻害剤および血糖値上昇抑制剤は、２型糖尿病をはじめとする糖尿病の予防、治療または改善；糖尿病合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害等）の予防、治療または改善；肥満の予防、治療または改善；などに大きく貢献できる。
Claims (2)
- カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドおよび／またはイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドを有効成分とすることを特徴とするα－グルコシダーゼ活性阻害剤。
- カルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドおよび／またはイソカルタミジン７－Ｏ－β－Ｄ－グルクロニドを有効成分とすることを特徴とする血糖値上昇抑制剤。
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| CN102492008A (zh) | 2011-12-12 | 2012-06-13 | 中国医学科学院药用植物研究所 | 一种含异红花素7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷的活性提取物及其用途 |
| CN103142842A (zh) | 2013-04-07 | 2013-06-12 | 龚定军 | 一种治疗糖尿病的中药 |
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2018
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| Publication number | Publication date |
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| JP2019205386A (ja) | 2019-12-05 |
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