JP7293225B2 - 組合せ製品を用いるｒｓｖの処置 - Google Patents
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Description
本発明は、ＲＳＶ感染症を処置又は改善するための、ＲＳＶ阻害化合物Ａ、即ち３－（｛５－クロロ－１－［３－（メチルスルホニル）プロピル］－１Ｈ－インドール－２－イル｝メチル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オンと、ＲＳＶ阻害化合物Ｂ、即ち（１Ｓ，２Ｓ）－２－［４－［７－シクロプロピル－５－［（１Ｒ）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］－３－フルオロ－フェニル］シクロプロパンカルボン酸との組合せを対象とする。本発明は、さらに、化合物Ａと化合物Ｂとの組合せ製品、化合物Ａと化合物Ｂとを含む医薬製品、化合物Ａと化合物Ｂとの組合せ－又は化合物Ａと化合物Ｂとを含む医薬製品－のＲＳＶ感染症の処置のための使用、及びＲＳＶ感染症の処置又は改善を、それを必要とする対象において行う方法であって、化合物Ａと化合物Ｂとの組合せを有効量で前記対象に投与するステップを含む方法に関する。
ヒトＲＳＶ又は呼吸器合胞体ウイルスは、ウシＲＳＶウイルスとともにニューモウイルス（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅ）科、オルソニューモウイルス（Ｏｒｔｈｏｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ）属に属する大型のＲＮＡウイルスである。ヒトＲＳＶは、世界中の全年齢の人々において、様々な呼吸路疾患の原因となる。ヒトＲＳＶは、乳幼児期及び小児期の下部呼吸路疾病の主因である。全乳幼児のうち半数を超える乳幼児が生後１年以内にＲＳＶに遭遇し、ほぼ全ての乳幼児が生後２年以内にＲＳＶに遭遇する。若年小児の感染は長年続く肺障害を引き起こす可能性があり、その後の人生における慢性肺疾患（慢性喘鳴、喘息）の原因となる恐れがある。年長小児及び成人がＲＳＶに感染すると、（悪性の）感冒に罹患することが多い。高齢者では易罹患性が再び増加し、ＲＳＶは高齢者の肺炎発生に関連することが多く、これにより死亡率が著しく高くなる。
現在、ＲＳＶ感染症に対する使用に承認されているのは３種の薬物のみである。第１の薬物はリバビリンであり、これは入院中の小児の重篤なＲＳＶ感染症にエアゾール処置がされるヌクレオシド類似体である。他の２種の薬物、ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標）（ＲＳＶ－ＩＧ）及びＳｙｎａｇｉｓ（登録商標）（パリビズマブ）は、ポリクローナル及びモノクローナル抗体免疫賦活薬であり、予防的に使用するように意図されている。両薬物とも極めて高価であり、非経口投与を必要とする。
化合物Ａ、即ち３－（｛５－クロロ－１－［３－（メチルスルホニル）－プロピル］－１Ｈ－インドール－２－イル｝メチル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オンは、国際公開第２０１２／０８０４４７号パンフレットに化合物Ｐ５５として開示されている。
化合物Ｂ、即ち（１Ｓ，２Ｓ）－２－［４－［７－シクロプロピル－５－［（１Ｒ）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］－３－フルオロ－フェニル］シクロプロパンカルボン酸は、国際公開第２０１６／１７４０７９号パンフレットに化合物Ｏ５として開示されている。
国際公開第２０１７／１３４１３３号パンフレットは、ＲＳＶ感染症の処置に使用するための、３－（｛５－クロロ－１－［３－（メチルスルホニル）－プロピル］－１Ｈ－インドール－２－イル｝メチル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オンと、１種又は複数種のＲＳＶ阻害化合物との組合せを開示している。
今般、３－（｛５－クロロ－１－［３－（メチルスルホニル）－プロピル］－１Ｈ－インドール－２－イル｝メチル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン（以下、化合物Ａと呼ぶ）と、（１Ｓ，２Ｓ）－２－［４－［７－シクロプロピル－５－［（１Ｒ）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］－３－フルオロ－フェニル］シクロプロパンカルボン酸（以下、化合物Ｂと呼ぶ）との組合せが、ＲＳＶ感染症の処置において改善された治療を提供することが発見された。
本明細書に開示している一部の実施形態は、化合物Ａと化合物Ｂとの組合せ、及びＲＳＶ感染症の予防、処置又は改善を、それを必要とする患者において行うためのこの組合せの使用に関する。
他の実施形態は、化合物Ａと化合物Ｂとの組合せを含む医薬製品、及びＲＳＶ感染症を予防、処置又は改善するための前記医薬製品の使用に関する。
さらに他の実施形態は、ＲＳＶ感染症の予防、処置又は改善を、それを必要とする対象において行う方法であって、化合物Ａと化合物Ｂとの組合せを有効量で前記対象に投与するステップを含む方法に関する。
化合物Ａは、３－（｛５－クロロ－１－［３－（メチルスルホニル）プロピル］－１Ｈ－インドール－２－イル｝メチル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オンであり、国際公開第２０１２／０８０４４７号パンフレットに、次の構造：
を有する化合物Ｐ５５として開示されている。
を有する化合物Ｐ５５として開示されている。
化合物Ｂは、（１Ｓ，２Ｓ）－２－［４－［７－シクロプロピル－５－［（１Ｒ）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］－３－フルオロ－フェニル］シクロプロパンカルボン酸であり、国際公開第２０１６／１７４０７９号パンフレットに、次の構造（シクロプロピル部分について相対立体化学を有する単一立体異性体）：
を有する化合物Ｏ５として開示されており、その後、次の絶対立体化学：
を有することが発見されている。
を有する化合物Ｏ５として開示されており、その後、次の絶対立体化学：
を有することが発見されている。
化合物Ａ又は化合物Ｂという用語を以下で使用する場合は常に、化合物Ａ及び／又は化合物Ｂの、その遊離塩基形態及びその薬学的に許容される塩形態の両方を含むものとする。
化合物Ａ又は化合物Ｂは、薬学的に許容される塩形態又は遊離（即ち非塩）形態で使用することができる。塩形態は、遊離形態を酸又は塩基で処理することにより得ることができる。目的とするのは、薬学的に許容される酸付加塩及び塩基付加塩であり、化合物が形成し得る治療活性のある無毒の酸付加塩形態及び塩基付加塩形態を含むものとする。化合物Ａ又は化合物Ｂの薬学的に許容される酸付加塩は、遊離形態を次のような適切な酸で処理することにより簡便に得ることができる。適切な酸には、例えば無機酸、例えば臭化水素酸若しくは特に塩酸などのハロゲン化水素酸、若しくは硫酸、硝酸及びリン酸などの酸；又は有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（即ちヒドロキシブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ－アミノサリチル酸、及びパモ酸などの酸が含まれる。化合物Ａ又は化合物Ｂは、適切な有機塩基又は無機塩基で処理することにより、薬学的に許容される金属付加塩形態又はアミン付加塩形態に変換することもできる。適切な塩基塩形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩若しくはカリウム塩；又はマグネシウム塩若しくはカルシウム塩；有機塩基との塩、例えば、ベンザチン塩、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン塩、ヒドラバミン塩、並びにアミノ酸との塩、例えば、アルギニン及びリシンなどとの塩が含まれる。付加塩形態という用語は、化合物Ａ又は化合物Ｂが形成し得る、その塩に加えて、任意の溶媒和物も含むものとする。このような溶媒和物としては、例えば、水和物、及びアルコール付加物、例えばエタノール付加物などがある。
ある実施形態では、本発明による組合せ中の化合物Ａの量及び化合物Ｂの量は、ＲＳＶに対する相乗的な抗ウイルス効果が得られるような量である。
１日に投与される本発明の組合せ中の化合物Ａの量は、約１０ｍｇ～約２５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、又は約５０ｍｇ～約５００ｍｇと変動し得る。
１日に投与される本発明の組合せ中の化合物Ｂの量は、化合物Ｂの総量について、約１０ｍｇ～約２５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、又は約５０ｍｇ～約５００ｍｇと変動し得る。
本段落及び以下の段落に記載する量は全て、遊離形態（即ち非塩形態）についてのものである。上記の値は、遊離形態相当値、即ち遊離形態を投与すると仮定した場合の量を示す。塩を投与する場合、その量は、塩と遊離形態との分子量比に応じて算出する必要がある。
上記の１日量は、平均体重約７０ｋｇに対して算出されたものであり、小児用の場合、又は体重がそれとかなり異なる患者に使用する場合には、算出し直さなければならない。
投与量は、１日を通して適切な間隔を空けて投与される、１回分、２回分、３回分又は４回分以上の部分用量として提供することができる。使用される投与量は、好ましくは、上記の化合物Ａ及び化合物Ｂの１日量、又はその部分用量、例えば、その１／２、１／３又は１／４などに相当する。剤形は、化合物Ａ及び化合物Ｂを、上記の段落に記載した範囲又は量に等しい量で、別個の製剤中又は組合せ製剤中に含有することができる。このような組合せ製剤が好ましい。
化合物Ａ及び化合物Ｂが１日１回投与されるべき場合、これは、化合物Ａと化合物Ｂとを含有する組合せ固定用量配合剤を投与することにより、実現することができる。投与することができる剤形は以下に記載されるが、経口剤形、特に経口溶液が好ましい。
活性成分は、別個に、又は組合せ医薬組成物として、医薬組成物に製剤化することができる。後者の場合、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩と、化合物Ｂ又はその薬学的に許容される塩との治療有効量、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。この場合の治療有効量とは、ＲＳＶ感染症を、感染した対象において安定化させ、又は低減するのに十分な量である。治療有効量は、特に、１日に投与される上記の量又は１日に複数回投与することが容易なその部分用量に相当するものとすることができる。
さらなる態様において、本発明は、薬学的に許容される担体を、治療有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩、及び有効量の化合物Ｂ又はその薬学的に許容される塩と、均質に混合するステップを含む、本明細書に記載の医薬組成物を調製する方法に関する。
本明細書で提供される組合せは、ＲＳＶ治療に同時に又は逐次的に使用するための組合せ製剤として製剤化することもできる。このような場合、化合物Ａは、薬学的に許容される他の添加剤を含有する医薬組成物に製剤化され、化合物Ｂは、それとは別に、薬学的に許容される他の添加剤を含有する医薬組成物に製剤化される。好都合には、これらの別個の医薬組成物は、同時に又は逐次的に使用するためのキットの一部とすることができる。
本発明の組合せの個々の成分は、同時に、若しくは治療中の異なる時間に別々に、又は分割した形態で若しくは単一の組合せ形態で同時に投与することができる。
したがって、化合物Ａ及び化合物Ｂは、個々に又は組み合わされて、投与目的に適した様々な医薬組成物に製剤化することができる。これらにおいて、特定の化合物Ａ及びＢの各々の治療有効量は、薬学的に許容される担体と組み合わされ、その担体は、投与に望ましい製剤の形態に応じて多種多様な形態をとり得る。医薬組成物は、経口、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）、経直腸、バッカル又は経鼻で投与される医薬品として調製することができる。経口投与に好適な組成物としては、散剤、顆粒剤、凝集体剤、錠剤、圧縮丸剤又は被覆丸剤、糖衣錠剤、サシェ剤、硬カプセル剤又はゼラチンカプセル剤、シロップ剤及び懸濁剤が挙げられる。非経口投与に好適な組成物としては、水性又は非水性の溶液剤又は乳剤が挙げられ、経直腸投与について投与に好適な組成物としては、親水性又は疎水性の賦形剤を有する坐剤が挙げられる。経鼻送達については、好適なエアゾール送達システムを使用することができる。
例えば、経口投与用の組成物を調製する際に、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤及び溶液剤などの経口液体組成物の場合には、例えば、水、グリコール、油及びアルコールなどの通常の医薬媒体のいずれかを使用することができ、又は固体組成物の場合には、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤などの固体担体を使用することができる。非経口組成物では、担体は、通常、滅菌水を少なくとも大部分含むが、溶解補助剤、乳化剤又は他の補助剤などの他の成分をそれに添加することができる。注射液剤を調製することができ、その担体は、生理食塩水溶液、グルコース溶液又はこの両方の混合物を含む。注射懸濁液を調製することもでき、その場合、適切な液体担体及び懸濁化剤などを使用してもよい。また、再構成される散剤などの、使用直前に液体形態製剤に変換するように意図された固体形態製剤も含まれる。
医薬組成物は、投与が容易で投与量が均一になるように、単位剤形で提供することが好都合であり得る。例としては、錠剤（割線入り錠剤又は被覆錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、坐剤、散剤分包、カシェ剤及び注射用の溶液剤又は懸濁剤など、並びにそれらを複数に分割したものが挙げられる。
本明細書に記載の化合物Ａと化合物Ｂとの組合せは、ＲＳＶに感染した温血動物、特にヒトの処置において有用である。
本発明はまた、ＲＳＶ感染症の処置又は改善を、それを必要とする対象において行う方法であって、化合物Ａ及び化合物Ｂ、又はこれらのいずれかの薬学的に許容される塩の組合せを、治療有効量で、前記対象に投与するステップを含む方法にも関する。化合物Ａの量は、１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ又は５ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができ、化合物Ｂの量は、１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ又は５ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができる。
ある実施形態では、本発明はさらに、ＲＳＶ感染症の処置又は改善を、それを必要とする対象において行う方法であって、化合物Ａ及び化合物Ｂ、又はこれらのいずれかの薬学的に許容される塩の組合せを投与するステップを含み、化合物Ａの量及び化合物の量が、ＲＳＶに対する相乗的な抗ウイルス効果が得られるような量である方法に関する。
他の実施形態は、ＲＳＶウイルスに感染した細胞に、化合物Ａ及び化合物Ｂ、又はこれらのいずれかの薬学的に許容される塩の組合せの有効量を接触させるステップを含む、ＲＳＶ感染症を処置又は改善する方法に関する。
本明細書で使用する場合、「処置する」「処置すること」「処置」「治療の」及び「治療」という用語は、必ずしも疾患又は状態の完全な治癒又は除去を意味するものではない。いずれかの程度までの、ウイルス量の任意の低減、又は疾患若しくは状態の任意の望ましくない徴候若しくは症状の軽減のことを、処置及び／又は治療と考えることができる。
「治療有効量」及び「有効量」という用語は、必要な生物学的応答又は薬物応答を引き出す活性化合物又は医薬剤の量を示すために使用される。例えば、化合物の治療有効量は、疾患の症状を予防、軽減又は改善するため、ウイルス量を低減するため、又は処置を受ける対象の生存期間を延長するために必要な量とすることができる。この応答は、組織、系、動物又はヒトにおいて生じ得るものであり、ウイルス量の低減、処置を受ける疾患の徴候又は症状の軽減を含む。有効量の決定は、本明細書に記載の開示に照らすと、十分に当業者の能力の範囲内にある。１回分として必要とされる、本明細書に開示している化合物の治療有効量は、投与経路、処置を受ける動物の種類（ヒトを含む）、及び想定している特定の動物の身体特性に依存することになる。用量は、所望の効果の実現に合わせて調整することができるが、体重、食事、併用投薬、及び医療技術の当業者が認識するであろう他の要因などの要因に依存することになる。
呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染症を処置する方法の有効性を判定するための種々の指標が当業者に公知である。好適な指標の例として、以下に限定されるものではないが、ウイルス量の低減、ウイルス複製の低減、セロコンバーション（患者血清中にウイルス検出不能）までの時間の短縮、臨床成績における罹患率若しくは死亡率の低減、及び／又は疾患応答の他の指標が挙げられる。
一部の実施形態では、化合物Ａ及び化合物Ｂ、又はこれらの薬学的な許容される塩の組合せは、ウイルス力価を検出不能レベルまで、例えば、１．７ｌｏｇ１０プラーク形成単位当量（ＰＦＵｅ）／ｍＬ未満、又は０．３ｌｏｇ１０プラーク形成単位当量（ＰＦＵｅ）／ｍＬ未満まで低減することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物の組合せは、ウイルス量を、本組合せの投与前のウイルス量と比較して（例えば、本組合せの初期投与を受けてから６０時間後）低減することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物の組合せは、ウイルス量を、１．７ｌｏｇ１０（ＰＦＵｅ）／ｍＬより低く、又は０．３ｌｏｇ１０（ＰＦＵｅ）／ｍＬより低くまで低減することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物の組合せは、対象の血清中のウイルス力価の低減を、本組合せの投与前のウイルス量と比較して、約１．５－ｌｏｇ～約２．５－ｌｏｇの低減、約３－ｌｏｇ～約４－ｌｏｇの低減、又は約５－ｌｏｇの低減よりも大きい範囲で実現することができる。例えば、ウイルス量は、本組合せの投与前、及び本組合せの初期投与を受けてから数時間後（例えば、本組合せの初期投与を受けてから６０時間後）に測定される。
一部の実施形態では、化合物Ａ及び化合物Ｂ、又はこれらの薬学的な許容される塩の組合せは、対象の処置前のレベルを基準にしたＲＳＶの複製を、本組合せの初期投与を受けてから数時間後（例えば、本組合せの初期投与を受けてから６０時間後）に測定した場合、少なくとも１／１、１／２、１／３、１／４、１／５、１／１０、１／１５、１／２０、１／２５、１／５０、１／７５、１／１００又はそれ以上に低減することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の組合せは、処置前のレベルを基準にしたＲＳＶの複製を、約１／２～約１／５、約１／１０～約１／２０、約１／１５～約１／４０、又は約１／５０～約１／１００の範囲に低減することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の組合せは、ＲＳＶ複製を、単剤治療として投与される１種の抗ＲＳＶ剤の使用によって実現されるＲＳＶの低減の低減と比較して、１～１．５ｌｏｇ、１．５ｌｏｇ～２ｌｏｇ、２ｌｏｇ～２．５ｌｏｇ、２．５～３ｌｏｇ、３ｌｏｇ～３．５ｌｏｇ又は３．５～４ｌｏｇ多いＲＳＶ複製の低減の範囲で低減することができ、又は同等の低減をより短時間で実現することができる。
経時で、感染因子は治療剤に対して耐性を生じさせる可能性がある。「耐性」という用語は、本明細書で使用する場合、ウイルス株の治療剤に対する応答が遅延、低下及び／又はなくなることを指す。例えば、抗ウイルス剤での処置後に、耐性ウイルスに感染した対象のウイルス量は、非耐性株に感染した対象が示すウイルス量の低減量と比較して、より少ない程度までしか低減しない場合がある。一部の実施形態では、化合物Ａ及び化合物Ｂ、又はこれらの薬学的な許容される塩の組合せは、異なる抗ＲＳＶ剤（例えばリバビリン）に耐性であるＲＳＶに感染した対象に投与することができる。一部の実施形態では、耐性ＲＳＶ株の発生は、対象が本明細書に記載の化合物の組合せで処置される場合、単剤治療として投与される他の抗ＲＳＶ剤に対して耐性のＲＳＶ株の発生と比較して、遅らせることが可能である。
一部の実施形態では、化合物Ａ及び化合物Ｂ、又はこれらの薬学的な許容される塩の組合せは、ＲＳＶウイルス感染症から合併症になる対象のパーセンテージを、１種の抗ＲＳＶ剤で処置されて合併症になる対象のパーセンテージと比較して減少させることができる。例えば、本明細書に記載の化合物の組合せで処置されて合併症になる対象のパーセンテージは、単剤治療として投与される１種の抗ＲＳＶ剤のみで処置される対象と比較して、５％、１０％、２５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％及び９０％少なくすることができる。
化合物Ａ及び化合物Ｂ、又はこれらの薬学的な許容される塩の組合せを利用することの潜在的な利点は、化合物Ａ若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は化合物Ｂ若しくはその薬学的に許容される塩の、ＲＳＶ感染症の処置において有効な必要量を、化合物（Ｂ）若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は化合物Ａ若しくはその薬学的に許容される塩の場合に同等の治療結果を実現するための必要量と比較して、低減するということであり得る。例えば、化合物Ａ若しくはその薬学的に許容される塩、及び／又は化合物Ｂ若しくはその薬学的に許容される塩の量は、単剤治療として投与される場合に同等のウイルス量の低減を実現するために必要な前述の化合物の量と比較して、少なくすることができる。本明細書に記載の組合せを利用することの別の潜在的な利点は、作用機序の異なる２種以上の化合物を使用すると、耐性ウイルス株の発生に対するバリアを、化合物が単剤治療として投与される場合のバリアと比較して、高くすることができるということである。本明細書に記載の組合せを利用することのさらなる利点には、組合せの化合物間に交差耐性が皆無かそれに近いこと、組合せの化合物の排泄経路が異なること、組合せの化合物間に重複する毒性が皆無かそれに近いこと、シトクロムＰ４５０に対する重要な影響が皆無かそれに近いこと、及び／又は組合せの化合物間に薬物動態学的な相互作用が皆無かそれに近いことが含まれ得る。
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明を以下の実施例に限定するものではない。
実施例１：ＲＳＶアッセイ組合せ実験
ＲＳＶに対する両化合物の組み合わされた抗ウイルス効果を評価するために、化合物Ａ、即ち３－（｛５－クロロ－１－［３－（メチルスルホニル）プロピル］－１Ｈ－インドール－２－イル｝メチル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オンと、化合物Ｂ、即ち（１Ｓ，２Ｓ）－２－［４－［７－シクロプロピル－５－［（１Ｒ）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］－３－フルオロ－フェニル］シクロプロパンカルボン酸とを用いてｉｎ ｖｉｔｒｏ組合せ試験を行った。手短に言えば、９種の濃度の化合物Ａを、６種又は７種の濃度の化合物Ｂと組み合わせた。種々の濃度の化合物Ａと化合物Ｂとを個々に又は組み合わせて存在させて、ＨｅＬａ細胞を、ｅＧＦＰをコードする遺伝子組換えＲＳＶ株であるｒｇＲＳＶ２２４に感染させた（Ｈａｌｌａｋ ＬＫ，Ｓｐｉｌｌｍａｎｎ Ｄ，Ｃｏｌｌｉｎｓ ＰＬ，Ｐｅｅｐｌｅｓ ＭＥ．Ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ ｓｕｌｆａｔｉｏｎ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｃｙｔｉａｌ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２０００），７４（２２），１０５０８－１３）。
ＲＳＶに対する両化合物の組み合わされた抗ウイルス効果を評価するために、化合物Ａ、即ち３－（｛５－クロロ－１－［３－（メチルスルホニル）プロピル］－１Ｈ－インドール－２－イル｝メチル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オンと、化合物Ｂ、即ち（１Ｓ，２Ｓ）－２－［４－［７－シクロプロピル－５－［（１Ｒ）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］－３－フルオロ－フェニル］シクロプロパンカルボン酸とを用いてｉｎ ｖｉｔｒｏ組合せ試験を行った。手短に言えば、９種の濃度の化合物Ａを、６種又は７種の濃度の化合物Ｂと組み合わせた。種々の濃度の化合物Ａと化合物Ｂとを個々に又は組み合わせて存在させて、ＨｅＬａ細胞を、ｅＧＦＰをコードする遺伝子組換えＲＳＶ株であるｒｇＲＳＶ２２４に感染させた（Ｈａｌｌａｋ ＬＫ，Ｓｐｉｌｌｍａｎｎ Ｄ，Ｃｏｌｌｉｎｓ ＰＬ，Ｐｅｅｐｌｅｓ ＭＥ．Ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ ｓｕｌｆａｔｉｏｎ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｃｙｔｉａｌ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２０００），７４（２２），１０５０８－１３）。
化合物原液は１００％ＤＭＳＯ中５ｍＭとした。最初に、化合物をＤＭＳＯに段階希釈して３倍希釈系列にした。この濃度系列を細胞培養培地に１００倍希釈して組合せマトリックスを得た。これらの化合物溶液１０μＬを、底部が透明の黒色３８４ウェルの組織培養処理したプレートに移した。次に、ｍＬ当たり１５００００細胞のＨｅＬａ細胞懸濁液１０μＬを添加して、ウェル当たり３０００細胞にした。最後に、希釈ウイルスストック１０μＬを添加してＭＯＩを１にした。全てのウェルの最終ＤＭＳＯ濃度を０．５％ＤＭＳＯとした。化合物の各濃度の組合せを３つの別々のプレートに４レプリケートで試験し、これにより全部で１２レプリケートとした。プレートを、加湿した５％ＣＯ２雰囲気下にて３７℃で３日間インキュベートした。ＧＦＰシグナルをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎ装置で４０５ｎｍフィルターを使用して測定した。
統計解析については、観察されたＧＦＰシグナルを、対応するプレートのウイルス対照（ＶＣ）及び細胞対照（ＣＣ）を使用して正規化した：応答＝（ＧＦＰ－ＣＣ）／（ＶＣ－ＣＣ）であり、ＣＣを全てのブランクウェル（ウイルスなし）の中央値ＧＦＰとして計算し、ＶＣを全ての対照ウェル（化合物なし）の中央値ＧＦＰとして計算した。
Ｈａｒｂｒｏｎの方法（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１０，ＤＯＩ：１０．１００２／ｓｉｍ３９１６）を使用して相乗作用を評価した。Ｌｏｅｗｅの定義を使用して、２種の化合物を：
によって、相加、相乗又は拮抗と特徴づける。
によって、相加、相乗又は拮抗と特徴づける。
式中、ｄ１及びｄ２は、組み合わされて有効性ｙを生じさせる２種の化合物の用量を表し、Ｄｙ，１及びＤｙ，２は、単剤治療として投与された場合に同等の有効性ｙを生じさせる２種の化合物の用量を表す。３ＰＬモデル（３－パラメーター対数ロジスティックモデル）を単剤治療の用量－応答データについて使用し、ベースライン応答を１に固定した。
Ｈａｒｂｒｏｎの方法に従って、以下のモデルをデータにフィットさせた。
「相加的」：２種の化合物間に相互作用はないと仮定
「一様性」：全ての用量の組合せにおいて一定の相互作用指数τを仮定
「線形のＡ」：相互作用指数は化合物Ａのｌｏｇ１０用量に線形に従属すると仮定：τ＝τ１＋τ２ｌｏｇ１０（ｄＡ）
「個別のＡ」：相互作用指数τは化合物Ａの各用量について個別の値をとると仮定
後半２つのモデルは化合物Ｂについても考慮される：
「線形のＢ」：相互作用指数は化合物Ｂのｌｏｇ１０用量に線形にτ従属すると仮定：τ＝τ１＋τ２ｌｏｇ１０（ｄＢ）
「個別のＢ」：相互作用指数τは化合物Ｂの各用量について個別の値をとると仮定
「相加的」：２種の化合物間に相互作用はないと仮定
「一様性」：全ての用量の組合せにおいて一定の相互作用指数τを仮定
「線形のＡ」：相互作用指数は化合物Ａのｌｏｇ１０用量に線形に従属すると仮定：τ＝τ１＋τ２ｌｏｇ１０（ｄＡ）
「個別のＡ」：相互作用指数τは化合物Ａの各用量について個別の値をとると仮定
後半２つのモデルは化合物Ｂについても考慮される：
「線形のＢ」：相互作用指数は化合物Ｂのｌｏｇ１０用量に線形にτ従属すると仮定：τ＝τ１＋τ２ｌｏｇ１０（ｄＢ）
「個別のＢ」：相互作用指数τは化合物Ｂの各用量について個別の値をとると仮定
「個別のＡ」モデルを、赤池情報量規準（ＡＩＣ）に基づき、試験した全ての組合せについて選択した。化合物Ａと化合物Ｂとの組合せの試験結果を以下に報告する。
組合せ：化合物Ａ及び化合物Ｂ
表２は、「個別のＡ」モデルの９５％信頼区間（ＣＩ）での相互作用指数（τ）推定値を示す。相乗作用の程度は化合物Ａの用量によって変動することが可能であり、０．５７ｎＭ以上の用量でかなりの程度の相乗作用が現れる。概して、相乗作用の程度は用量レベルの増加に伴って高くなる。
実施例２：ｉｎ ｖｉｖｏ ＲＳＶ組合せ実験
化合物Ａと化合物Ｂとの組合せは、ｉｎ ｖｉｖｏ新生仔ヒツジモデルにおいても試験した。本特許出願の出願時に、実験の統計解析はまだ進行中であったが、予備段階の結果はｉｎ ｖｉｔｒｏの相乗作用の所見を裏付けている。
本発明は次の実施態様を含む。
［請求項１］
呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染症の予防、処置又は改善に使用するための、
化合物Ａとして、３－（｛５－クロロ－１－［３－（メチルスルホニル）プロピル］－１Ｈ－インドール－２－イル｝メチル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン、又はその薬学的に許容される塩と、
化合物Ｂとして、（１Ｓ，２Ｓ）－２－［４－［７－シクロプロピル－５－［（１Ｒ）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］－３－フルオロ－フェニル］シクロプロパンカルボン酸、又はその薬学的に許容される塩と
を含む組合せ。
［請求項２］
化合物Ａの量及び化合物Ｂの量が、ＲＳＶに対する相乗的な抗ウイルス効果が得られるような量である、請求項１に記載の使用のための組合せ。
［請求項３］
化合物Ａの量が１０ｍｇ～２５００ｍｇの範囲であり、化合物Ｂの量が１０ｍｇ～２５００ｍｇの範囲である、請求項１又は請求項２に記載の使用のための組合せ。
［請求項４］
請求項１～３のいずれか一項に記載の組合せと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
［請求項５］
請求項１～３のいずれか一項に記載の組合せと、薬学的に許容される担体とを含む、ＲＳＶ感染症の処置又は改善に使用するための医薬組成物。
［請求項６］
請求項１～３のいずれか一項に記載の組合せと、薬学的に許容される担体とを含む、ＲＳＶ感染症の予防に使用するための医薬組成物。
［請求項７］
ＲＳＶ感染症の予防、処置又は改善に使用するための医薬品を製造するための、請求項１～３のいずれか一項に記載の組合せの使用。
［請求項８］
ＲＳＶ感染症の予防、処置又は改善に使用するための医薬品を製造するための、請求項６に記載の医薬組成物の使用。
［請求項９］
ＲＳＶ感染症の予防、処置又は改善を、それを必要とする対象において行う方法であって、化合物Ａとして、３－（｛５－クロロ－１－［３－（メチルスルホニル）プロピル］－１Ｈ－インドール－２－イル｝メチル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン、又はその薬学的に許容される塩と、化合物Ｂとして、（１Ｓ，２Ｓ）－２－［４－［７－シクロプロピル－５－［（１Ｒ）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］－３－フルオロ－フェニル］シクロプロパンカルボン酸、又はその薬学的に許容される塩との組合せを、治療有効量で前記対象に投与するステップを含む方法。
［請求項１０］
化合物Ａと化合物Ｂとの前記組合せが、単一の医薬組成物に製剤化される、請求項９に記載の方法。
［請求項１１］
化合物Ａと化合物Ｂとの前記組合せが、化合物Ａを含む別個の医薬組成物、及び化合物Ｂを含む別個の医薬組成物として製剤化され、それにより、前記各医薬組成物が同時に又は逐次的に投与される、請求項９に記載の方法。
化合物Ａと化合物Ｂとの組合せは、ｉｎ ｖｉｖｏ新生仔ヒツジモデルにおいても試験した。本特許出願の出願時に、実験の統計解析はまだ進行中であったが、予備段階の結果はｉｎ ｖｉｔｒｏの相乗作用の所見を裏付けている。
本発明は次の実施態様を含む。
［請求項１］
呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染症の予防、処置又は改善に使用するための、
化合物Ａとして、３－（｛５－クロロ－１－［３－（メチルスルホニル）プロピル］－１Ｈ－インドール－２－イル｝メチル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン、又はその薬学的に許容される塩と、
化合物Ｂとして、（１Ｓ，２Ｓ）－２－［４－［７－シクロプロピル－５－［（１Ｒ）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］－３－フルオロ－フェニル］シクロプロパンカルボン酸、又はその薬学的に許容される塩と
を含む組合せ。
［請求項２］
化合物Ａの量及び化合物Ｂの量が、ＲＳＶに対する相乗的な抗ウイルス効果が得られるような量である、請求項１に記載の使用のための組合せ。
［請求項３］
化合物Ａの量が１０ｍｇ～２５００ｍｇの範囲であり、化合物Ｂの量が１０ｍｇ～２５００ｍｇの範囲である、請求項１又は請求項２に記載の使用のための組合せ。
［請求項４］
請求項１～３のいずれか一項に記載の組合せと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
［請求項５］
請求項１～３のいずれか一項に記載の組合せと、薬学的に許容される担体とを含む、ＲＳＶ感染症の処置又は改善に使用するための医薬組成物。
［請求項６］
請求項１～３のいずれか一項に記載の組合せと、薬学的に許容される担体とを含む、ＲＳＶ感染症の予防に使用するための医薬組成物。
［請求項７］
ＲＳＶ感染症の予防、処置又は改善に使用するための医薬品を製造するための、請求項１～３のいずれか一項に記載の組合せの使用。
［請求項８］
ＲＳＶ感染症の予防、処置又は改善に使用するための医薬品を製造するための、請求項６に記載の医薬組成物の使用。
［請求項９］
ＲＳＶ感染症の予防、処置又は改善を、それを必要とする対象において行う方法であって、化合物Ａとして、３－（｛５－クロロ－１－［３－（メチルスルホニル）プロピル］－１Ｈ－インドール－２－イル｝メチル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン、又はその薬学的に許容される塩と、化合物Ｂとして、（１Ｓ，２Ｓ）－２－［４－［７－シクロプロピル－５－［（１Ｒ）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］－３－フルオロ－フェニル］シクロプロパンカルボン酸、又はその薬学的に許容される塩との組合せを、治療有効量で前記対象に投与するステップを含む方法。
［請求項１０］
化合物Ａと化合物Ｂとの前記組合せが、単一の医薬組成物に製剤化される、請求項９に記載の方法。
［請求項１１］
化合物Ａと化合物Ｂとの前記組合せが、化合物Ａを含む別個の医薬組成物、及び化合物Ｂを含む別個の医薬組成物として製剤化され、それにより、前記各医薬組成物が同時に又は逐次的に投与される、請求項９に記載の方法。
Claims (6)
- 呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染症の処置又は改善に使用するための医薬組成物であって、化合物Ａとして、３－（｛５－クロロ－１－［３－（メチルスルホニル）プロピル］－１Ｈ－インドール－２－イル｝メチル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン、又はその薬学的に許容される塩を含み、前記医薬組成物は、化合物Ｂとしての、（１Ｓ，２Ｓ）－２－［４－［７－シクロプロピル－５－［（１Ｒ）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］－３－フルオロ－フェニル］シクロプロパンカルボン酸、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて用いられ、化合物Ａが１日に１０ｍｇ～２５００ｍｇの量で投与され、化合物Ｂが１日に１０ｍｇ～２５００ｍｇの量で投与される、医薬組成物。
- ＲＳＶ感染症の予防をそれを必要とする対象において行う方法に使用するための医薬組成物であって、化合物Ａとして、３－（｛５－クロロ－１－［３－（メチルスルホニル）プロピル］－１Ｈ－インドール－２－イル｝メチル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン、又はその薬学的に許容される塩を含み、化合物Ｂとしての、（１Ｓ，２Ｓ）－２－［４－［７－シクロプロピル－５－［（１Ｒ）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］－３－フルオロ－フェニル］シクロプロパンカルボン酸、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて用いられ、前記方法は、前記化合物Ａと前記化合物Ｂとの組合せを有効量で前記対象に投与することを含み、化合物Ａが１日に１０ｍｇ～２５００ｍｇの量で投与され、化合物Ｂが１日に１０ｍｇ～２５００ｍｇの量で投与される、医薬組成物。
- 呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染症の処置又は改善に使用するための医薬組成物であって、化合物Ｂとして、（１Ｓ，２Ｓ）－２－［４－［７－シクロプロピル－５－［（１Ｒ）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］－３－フルオロ－フェニル］シクロプロパンカルボン酸、又はその薬学的に許容される塩を含み、前記医薬組成物は、化合物Ａとしての、３－（｛５－クロロ－１－［３－（メチルスルホニル）プロピル］－１Ｈ－インドール－２－イル｝メチル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて用いられ、化合物Ａが１日に１０ｍｇ～２５００ｍｇの量で投与され、化合物Ｂが１日に１０ｍｇ～２５００ｍｇの量で投与される、医薬組成物。
- ＲＳＶ感染症の予防をそれを必要とする対象において行う方法に使用するための医薬組成物であって、化合物Ｂとして、（１Ｓ，２Ｓ）－２－［４－［７－シクロプロピル－５－［（１Ｒ）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］－３－フルオロ－フェニル］シクロプロパンカルボン酸、又はその薬学的に許容される塩を含み、化合物Ａとしての、３－（｛５－クロロ－１－［３－（メチルスルホニル）プロピル］－１Ｈ－インドール－２－イル｝メチル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて用いられ、前記方法は、前記化合物Ａと前記化合物Ｂとの組合せを有効量で前記対象に投与することを含み、化合物Ａが１日に１０ｍｇ～２５００ｍｇの量で投与され、化合物Ｂが１日に１０ｍｇ～２５００ｍｇの量で投与される、医薬組成物。
- 呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染症の処置又は改善に使用するための医薬組成物であって、化合物Ａとして、３－（｛５－クロロ－１－［３－（メチルスルホニル）プロピル］－１Ｈ－インドール－２－イル｝メチル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン、又はその薬学的に許容される塩と、化合物Ｂとして、（１Ｓ，２Ｓ）－２－［４－［７－シクロプロピル－５－［（１Ｒ）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］－３－フルオロ－フェニル］シクロプロパンカルボン酸、又はその薬学的に許容される塩とを含み、化合物Ａが１日に１０ｍｇ～２５００ｍｇの量で投与され、化合物Ｂが１日に１０ｍｇ～２５００ｍｇの量で投与される、医薬組成物。
- ＲＳＶ感染症の予防をそれを必要とする対象において行う方法に使用するための医薬組成物であって、化合物Ａとして、３－（｛５－クロロ－１－［３－（メチルスルホニル）プロピル］－１Ｈ－インドール－２－イル｝メチル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－オン、又はその薬学的に許容される塩と、化合物Ｂとして、（１Ｓ，２Ｓ）－２－［４－［７－シクロプロピル－５－［（１Ｒ）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］－３－フルオロ－フェニル］シクロプロパンカルボン酸、又はその薬学的に許容される塩とを含み、前記方法は、前記化合物Ａと前記化合物Ｂとの組合せを有効量で前記対象に投与することを含み、化合物Ａが１日に１０ｍｇ～２５００ｍｇの量で投与され、化合物Ｂが１日に１０ｍｇ～２５００ｍｇの量で投与される、医薬組成物。
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