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JP7291831B2 - ミトコンドリア病を治療するための４－（ｐ－キノリル）－２－ヒドロキシブタンアミド誘導体 - Google Patents

ミトコンドリア病を治療するための４－（ｐ－キノリル）－２－ヒドロキシブタンアミド誘導体 Download PDF

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JP7291831B2 JP2022075911A JP2022075911A JP7291831B2 JP 7291831 B2 JP7291831 B2 JP 7291831B2 JP 2022075911 A JP2022075911 A JP 2022075911A JP 2022075911 A JP2022075911 A JP 2022075911A JP 7291831 B2 JP7291831 B2 JP 7291831B2
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methyl
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dioxocyclohexa
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ディー． ヤンコウスキー オリオン
イー． ウェッソン キーロン
モーラード ポール
ディー． シュレーダー ウィリアム
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ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド
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Description

関連出願への相互参照
この特許出願は、２００７年１１月６日に出願された米国仮特許出願第６１／００２，１２６号、および２００７年１１月６日に出願された米国仮特許出願第６１／００２，１２７号の優先権の利益を主張する。これらの特許出願の全体の内容は、参考として本明細書に援用される。
本出願は、ミトコンドリア障害、例えばフリードライヒ運動失調症、レーバー遺伝性視神経障害（Ｌｅｂｅｒ’ｓ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｏｐｔｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、キーンズ・セイアー症候群、ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシスおよび脳卒中、ならびに脳血管障害、に関連した疾病、発育遅滞および症状の治療、予防または抑制に、ならびに被験体におけるエネルギーバイオマーカーの調節に有用な組成物および方法を開示する。本発明の組成物は、ミトコンドリア機能障害を補償するために、およびミトコンドリア機能を向上させるために、被験体に投与される。他の障害、例えば筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンティングトン病類およびパーキンソン病類、を治療する際に有用な方法および化合物も開示する。
ミトコンドリアは、一般に細胞の「発電所」と呼ばれる、真核細胞内の小器官である。それらの主な機能の１つは、酸化的リン酸化である。分子アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）は、細胞におけるエネルギー「通貨」またはエネルギーキャリヤーとして機能し、および真核細部は、それらのＡＴＰの大部分をミトコンドリアによって行われる生化学プロセスから得る。これらの生化学プロセスとしては、酸化ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）から還元ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）を生じさせるクエン酸回路（トリカルボン酸回路、またはクレブス回路）、および酸化的リン酸化（この間に、ＮＡＤＨ＋Ｈ＋が酸化されてＮＡＤ＋に戻る）が挙げられる。（前記クエン酸回路は、フラビンアデノシンジヌクレオチド、すなわちＦＡＤ、もＦＡＤＨ２に還元し；ＦＡＤＨ２も、酸化的リン酸化に関与する）。
ＮＡＤＨ＋Ｈ＋の酸化によって放出される電子は、呼吸鎖として公知の一連のタンパク質複合体（複合体Ｉ、複合体ＩＩ、複合体ＩＩＩ、および複合体ＩＶ）にシャトルダウンされる。これらの複合体は、ミトコンドリアの内膜に埋め込まれている。その鎖の末端の複合体ＩＶは、それらの電子を酸素に輸送し、その酸素を水に還元する。これらの電子がそれらの複合体を通り抜けるときに放出されるエネルギーは、ミトコンドリアの内膜を横断するプロトン勾配を生成するために用いられ、これが、その内膜を横断する電気化学的電位を作る。もう１つのタンパク質複合体、複合体Ｖ（これは、複合体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶと直接関連していない）は、その電気化学的勾配により蓄積されたエネルギーを用いてＡＤＰをＡＴＰに変換する。
クエン酸回路および酸化的リン酸化に先立ち、グルコース１分子につきＡＴＰ２分子の正味生成でグルコースの１分子を２分子のピルビン酸塩へと分解する解糖が起こる。その後、それらのピルビン酸塩分子は、ミトコンドリアに入り、そこでそれらは、酸化的リン酸化によってＣＯ２およびＨ２Ｏへと完全に酸化される（このプロセス全体が有気呼吸として公知である）。このピルピン酸塩２分子の二酸化炭素および水への完全酸化は、グルコースのピルビン酸塩２分子への変換によって生成されるＡＴＰ２分子に加えて、少なくとも約２８－２９のＡＴＰ分子を生じさせる。酸素が利用できない場合には、ピルビン酸塩分子は、ミトコンドリアに入らず、むしろ嫌気性呼吸のプロセスで乳酸塩に変換される。
従って、グルコース１分子あたりの正味の全収量は、少なくともおよそ３０－３１ ＡＴＰ分子である。ＡＴＰは、細胞におけるその他ほぼすべての生化学反応に、直接または間接的に、動力を与えるために用いられる。従って、有気呼吸中の酸化的リン酸化が一因となるそれらの余分な少なくとも（およそ）２８または２９のＡＴＰ分子は、細胞が正しく機能するために重要である。酸素不足は、有気呼吸を妨げ、ほぼすべての好気性生物に最終的には死をもたらすこととなる。酵母などの少数の生物は、有気呼吸または嫌気性呼吸のいずれかを用いて、生き延びることができる。
生物の細胞から一時的に酸素を剥奪すると、酸素が利用できるようになるまで嫌気性呼吸が用いられるか、細胞が死滅する。解糖中に生成されたピルビン酸塩は、嫌気性呼吸中に乳酸塩に変換される。乳酸の蓄積は、激しい活動期間中、酸素を筋肉細胞に供給することができないときの筋肉疲労の原因であると考えられている。酸素を再び利用できるようになると、乳酸塩は、酸化的リン酸化での使用のため、変換されてピルビン酸塩に戻る。
ミトコンドリア機能障害は、様々な疾病状態の一因となる。一部のミトコンドリア病は、ミトコンドリアゲノムにおける突然変異または欠失に起因する。細胞内のミトコンドリアの閾値比に欠陥がある場合、および組織内のそのような細胞の閾値比が欠損ミトコンドリアを有する場合、結果として組織または器官機能障害の症状が生じ得る。実際にはいずれの組織も罹患し得、および異なる組織が関与する程度に依存して非常に様々な症状が存在し得る。
１つのそのようは疾患は、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡまたはＦＡ）である。フリードライヒ運動失調症は、タンパク質フラタキシンレベル減少によって引き起こされる常染色体劣性神経変性および心臓変性障害である。フラタキシンは、ミトコンドリア呼吸鎖複合体における鉄－硫黄クラスターの組み立てにとって重要である。米国におけるＦＲＤＡの有病数の推計は、２２，０００－２９，０００人に１人（ｗｗｗ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｍｅｄｌｉｎｅｐｌｕｓ／ｅｎｃｙ／ａｒｔｉｃｌｅ／００１４１１．ｈｔｍ参照）から５０，０００人に１人（ｗｗｗ．ｕｍｃ－ｃａｒｅｓ．ｏｒｇ／ｈｅａｌｔｈ＿ｉｎｆｏ／ＡＤ ＡＭ／Ａｒｔｉｃｌｅｓ／００１４１１．ａｓｐ参照）にわたる。この疾患は、進行性の随意運動協調性喪失（運動失調症）および心臓合併症の原因となる。症状は、一般に小児期に始まり、患者の年齢が上がるにつれて漸進的に疾患が悪化し、運動能力障害のため患者は最終的には車椅子生活になる。
ミトコンドリア機能障害に関連づけられているもう１つの疾患は、レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）である。この疾患は、平均２７歳と３４歳の間に起こる失明を特徴とし、失明は、両眼において同時に発現する場合もあり、または逐次的に発現する場合もある（一方の眼が失明を発現し、その後、平均でその二ヵ月後にもう一方の目が失明を発現することとなる）。他の症状、例えば心臓異常および神経合併症、も起こることがある。
ミトコンドリア欠損に起因するさらにもう１つの荒廃性症候群は、ミトコンドリアミオパシー、脳症、ラクトアシドーシス、および脳卒中（ＭＥＬＡＳ）である。この疾患、それ自体は、乳児、小児または青少年の間に症状発現する。嘔吐および癲癇発作を随伴する脳卒中が、その最重篤症状の１つであり；虚血性脳卒中の際に発生するような血流の障害ではなく、脳の一定領域のミトコンドリアの代謝性障害が、細胞死および神経病変の原因である。神経症状をはじめとする他の重症合併症が存在することが多く、血中乳酸レベル上昇が発生する。
もう１つのミトコンドリア病は、キーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）である。ＫＳＳは、（１）典型的に２０歳より若い人達における発症；（２）慢性、進行性、外眼筋麻痺；および（３）網膜の色素変性を含む、三つ組の特徴によって特徴づけられる。加えて、ＫＳＳは、心臓伝導欠損、小脳性運動失調および脳脊髄液（ＣＳＦ）タンパク質レベル上昇（例えば、＞１００ｍｇ／ｄＬ）をさらに含むことがある。ＫＳＳに随伴する追加の特徴としては、ミオパチー、ジストニー、内分泌異常（例えば、糖尿病、成長遅延または低身長、および副甲状腺機能低下症）、両側性感音難聴、認知症、白内障、および近位尿細管性アシドーシスを挙げることができる。このように、ＫＳＳは、多くの器官系を罹患させる。
コエンザイムＱ１０欠損症は、運動失調、癲癇発作および精神遅滞によって現れ、腎不全につながる、運動不耐および反復性尿中ミオグロビンを伴うミオパチー（非特許文献１）、小児期発生脳性運動失調症および小脳萎縮（非特許文献２およびＬａｍｐｅｒｔｉら，（２００３）６０：１２０６：１２０８）；ならびにネフローゼを随伴する乳児脳筋症（ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｏｐａｔｈｙ）などの症候群を伴う、呼吸鎖障害である。ＣｏＱ１０欠損症を有する患者の筋ホモジネートの生化学測定は、呼吸鎖複合体ＩおよびＩＩ＋ＩＩＩの重度に減少された活性を示したが、複合体ＩＶ（ＣＯＸ）は、中等度に減少された（非特許文献３）。
複合体Ｉ欠損症またはＮＡＤＨデヒドロゲナーゼＮＡＤＨ－ＣｏＱレダクターゼ欠損症は、３つの主要形態によって分類される症状を有する呼吸鎖障害である：（１）発育遅滞、筋脱力、心疾患、先天性乳酸アシドーシス、および呼吸不全を特徴とする、致死性乳児多系統障害；（２）運動不耐または脱力として現れ、小児期または成人期に始まるミオパチー；および（３）小児期または成人期に始まり、眼筋麻痺、癲癇発作、認知症、運動失調症、色素性網膜症、感覚ニューロン障害、および運動制御不能をはじめとする症状および徴候の様々な組み合わせから成り得る、ミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳを含む）。
複合体ＩＩ欠損症またはコハク酸デヒドロゲナーゼ欠損症は、成長障害、発育遅滞、筋緊張低下、嗜眠、呼吸不全、運動失調症、ミオクローヌスおよび乳酸アシドーシスをはじめとする、脳筋症および様々な症状発現を含む症状を伴う呼吸鎖障害である。
複合体ＩＩＩ欠損症またはユビキノン－シトクロムＣオキシドレダクターゼ欠損症は、４つの主要形態に類別される症状を有する呼吸鎖障害である：（１）致死性乳児脳筋症、先天性乳酸アシドーシス、筋緊張低下、ジストロフィー性姿勢、癲癇発作、および昏睡；（２）遅発性（小児期から成人期）の脳筋症：脱力、低身長、運動失調症、認知症、感覚ニューロン障害、色素性網膜症および錐体路徴候の様々な組み合わせ；（３）脱力定着に発展する運動不耐を伴う、ミオパチー；および（４）乳児組織球様心筋症。
複合体ＩＶ欠損症またはシトクロムＣオキシダーゼ欠損症は、２つの主要形態に類別される症状を有する呼吸鎖障害である：（１）生後６から１２ヶ月間は該して正常であり、その後、発達退行、運動失調症、乳酸アシドーシス、視神経萎縮、眼筋麻痺、眼振、ジストニー、錐体路徴候、呼吸困難および頻繁な癲癇発作を示す、脳筋症；ならびに（２）２つの主要な変形を伴うミオパチー：（ａ）致死性乳児ミオパチー － 生後すぐに始まり、筋緊張低下、脱力、乳酸アシドーシス、赤色ぼろ線維、呼吸不全、および腎臓の問題を随伴し得るもの；ならびに（ｂ）良性乳児ミオパチー － 生後すぐに始まり、筋緊張低下、脱力、乳酸アシドーシス、赤色ぼろ線維、呼吸困難を随伴し得るが、（その子供が生き延びているならば）その後、自然に改善されるもの。
複合体Ｖ欠損症またはＡＴＰシンターゼ欠損症は、遅進行性ミオパチーなどの症状を含む呼吸鎖障害である。
ＣＰＥＯまたは慢性進行性外眼筋麻痺症候群は、視覚に関するミオパチー、色素性網膜症、または中枢神経系の機能障害などの症状を含む、呼吸鎖障害である。
遺伝性ミトコンドリア欠損を含む先天性障害に加えて、後天的ミトコンドリア機能障害は、疾患、特に、加齢に関連した神経変性疾患、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、およびハンティングトン病の一因となる。ミトコンドリアＤＮＡにおける体細胞突然変異の発生は、年齢と共に指数関数的に上昇し；老人では例外なく呼吸鎖機能減少が見つけられる。ミトコンドリア機能障害は、興奮毒性（ｅｘｃｉｔｏｘｉｃ）、ニューロン損傷、脳血管障害、例えば、癲癇発作、脳卒中および虚血に関連したもの、にも関係している。
上の疾患は、呼吸鎖の複合体Ｉの欠損によって引き起こされるようである。複合体Ｉから呼吸鎖の残りのものへの電子移動は、化合物コエンザイムＱ（ユビキノンとしても公知）によって媒介される。酸化型コエンザイムＱ（ＣｏＱｏｘまたはユビキノン）は、複合体Ｉによって還元型コエンザイムＱ（ＣｏＱｒｅｄまたはユビキノール）へと還元される。その後、その還元型コエンザイムＱは、その電子を呼吸鎖の（複合体ＩＩを飛び越えて）複合体ＩＩＩに移動させ、ここでそれはＣｏＱｏｘへと再び酸化される（ユビキノン）。その後、ＣｏＱｏｘは、電子移動のさらなる反応に参加し得る。
これらの疾患に罹患している患者が利用できる治療は殆ど無い。最近、化合物イデベノンが、フリードライヒ運動失調症の治療のために提唱された。イデベノンの臨床効果は比較的ささやかであったが、ミトコンドリア病の合併症は非常に重症であるので、たとえわずかに役に立つ療法であってもこの疾患の未治療の経過には好ましいはずである。別の化合物ＭｉｔｏＱがミトコンドリア障害の治療のために提唱されており（特許文献１参照）；ＭｉｔｏＱの臨床結果は、未だ報告されていない。コエンザイムＱ１０（ＣｏＱ１０）およびビタミンサプリメントの投与は、ＫＳＳの個々の症例において一時的な有益効果しか示さなかった。
ミトコンドリア機能障害は、様々な他の疾患にも関係づけられている。最近の研究は、自閉症を有する患者の２０％もが、ミトコンドリア病のマーカーを有することを示唆している（Ｓｈｏｆｆｎｅｒ，Ｊ．ｔｈｅ ６０ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ｍｅｅｔｉｎｇ ｉｎ Ｃｈｉｃａｇｏ，Ａｐｒｉｌ １２－１９，（２００８）；非特許文献４；および非特許文献５）。自閉症の一部の症例は、一部の患者における高い乳酸塩レベルの検出によって（非特許文献６；非特許文献７；および非特許文献８）および脳代謝に関する異常を記録した核磁気共鳴イメージングならびにポジトロン放射断層撮影スキャンによって示唆される、生体エネルギー代謝不全をはじめとする幾つかの異なる器官状態に関連づけられている。高乳酸血症のメカニズムは、未だ不明であるが、有望な可能性は、ニューロン細胞におけるミトコンドリア酸化的リン酸化機能障害を含む。呼吸鎖の複合体ＩまたはＩＩＩの欠損症と診断された自閉症患者の小亜集団が文献に報告されている（非特許文献９；および非特許文献１０参照）。しかし、ミトコンドリア機能障害の何らかの証拠がある自閉症の症例の多くに、筋生検でのミトコンドリア病変などのミトコンドリア病に関連した古典的特徴が無い（非特許文献５参照）。
最近、Ｈａｙａｓｈｉら（Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｅｘｐｒｅｓｓ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｏｎｌｉｎｅ ３ Ａｐｒｉｌ ２００８：ＤＯＩ：１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．１１５６９０６、およびＩｓｈｉｋａｗａら，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２ Ｍａｙ ２００８）３２０（５８７６）６６１－６６４）は、ミトコンドリアＤＮＡ突然変異が、腫瘍細胞の転移の可能性を増すことで腫瘍進行に寄与し得ることを示した。
生物的エネルギー生産を調整する能力には、上で説明した疾患の範囲を超えて用途がある。様々な他の障害が、最適以下のエネルギーバイオマーカー（時として、エネルギー機能の指標とも呼ばれる）レベル、例えばＡＴＰレベルを生じさせ得る。これらの障害の治療は、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節して患者の健康を向上させるためにも必要である。他の用途では、疾病に罹患していない個体において一定のエネルギーバイオマーカーをそれらの正常値から外れて調節することが望ましい場合がある。例えば、個体が極度の激務に耐えている場合、その個体のＡＴＰレベルを上昇させることが望ましい場合がある。
米国特許第７，１７９，９２８号明細書
Ｄｉ Ｍａｕｒｏら，Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃ．Ｄｉｓｏｒｄ．（２００５）１５：３１１－３１５ Ｍａｓｕｍｅｃｉら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２００１）５６：８４９－８５５ Ｇｅｍｐｅｌら，Ｂｒａｉｎ（２００７）１３０（８）：２０３７－２０４４ Ｐｏｌｉｎｇ，ＪＳら，Ｊ．ｃｈｉｌｄ Ｎｅｕｒｏｌ．２００８，２１（２）１７０－２ Ｒｏｓｓｉｇｎｏｌら，Ａｍ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆ Ｂｉｏｔｅｃｈ．（２００８）４，２０８－２１７ Ｃｏｌｅｍａｎ Ｍ．ら，Ａｕｔｉｓｍ ａｎｄ Ｌａｃｔｉｃ Ａｃｉｄｏｓｉｓ，Ｊ．Ａｕｔｉｓｍ Ｄｅｖ Ｄｉｓｏｒｄ．，（１９８５）１５：１－８ Ｌａｓｚｌｏら Ｓｅｒｕｍ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ，ｌａｃｔａｔｅ ａｎｄ ｐｙｒｕｖａｔｅ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｉｎｆａｎｔｉｌｅ ａｕｔｉｓｔｉｃ ｃｈｉｌｄｒｅｎ，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９９４）２２９：２０５－２０７ Ｃｈｕｇａｎｉら，Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ａｌｔｅｒｅｄ ｅｎｅｒｇｙ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ａｕｔｉｓｔｉｃ ｃｈｉｌｄｒｅｎ，Ｐｒｏｇｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔ．，（１９９９）２３：６３５－６４１ Ｏｌｉｖｅｉｒａ，Ｇ． Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ＆ Ｃｈｉｌｄ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２００５）４７ １８５－１８９ Ｆｉｌｉｐｅｋ，ＰＡら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｕｔｉｓｍ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（２００４）３４：６１５－６２３
従って、ミトコンドリア病を治療するためのおよび／または生物的エネルギー生産を調整するための化合物には、広範な実用的用途がある。
１つの実施形態において、本発明は、Ｎ－（６－アミノ－３－メチル－２，４－ジオキソ－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミドまたはＮ－（６－アミノ－３－メチル－２，４－ジオキソ－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）－４－（２，５－ジヒドロキシ－３，４，６－トリメチルフェニル）－２－ヒドロキシ－２－メチルブタンアミドではないという条件で、式Ｉの化合物：
Figure 0007291831000001
（式中、
Ｒは、
Figure 0007291831000002
から成る群より選択され；
この式中、
＊は、その分子の残りの部分へのＲの結合点を示し；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、およびＯ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０－アルキル、Ｃ１－Ｃ４０－アルケニル、Ｃ１－Ｃ４０－アルキニル、およびアリールから独立して選択され；この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリール基は、
－ＯＲ１０、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１０、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＲ１０Ｒ１０’、オキソ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、アリール、アリール－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０－Ｃ６－アルキル－アリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ０－Ｃ６－アルキル－アリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－Ｒ１１Ｒ１１’、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－Ｃ０－Ｃ６－アルキル－アリール、－Ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１１、－Ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０－Ｃ６－アルキル－アリール
で場合によっては置換されていることがあり；前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環置換基は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキルおよび－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルでさらに置換されていることがあり；ならびに前記アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基の炭素原子の１個は、Ｏ、Ｎもしくは から選択されるヘテロ原子で置換されていることがあるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒に、飽和もしくは不飽和３－８員環を形成し、該３－８員環には１個以上の追加の、例えば１、２または３個の、Ｎ、ＯまたはＳ原子が場合によっては組み込まれており、およびオキソ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＲ１０Ｒ１０’、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル；ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、もしくは－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルで場合によっては置換されているか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｎ，Ｎ’－二置換ピペラジンを形成し、この場合、その４位での窒素置換が１位での置換と同一の基であり、式Ｉ－ＳａａもしくはＩ－Ｓｂｂの化合物：
Figure 0007291831000003
（これらの式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、上で定義したとおりである）
を形成し；
Ｒ１０およびＲ１０’は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、アリール、アリール－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－アリールおよび－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－アリールから成る群より独立して選択され；
Ｒ１１およびＲ１１’は、水素およびＣ１－Ｃ６－アルキルから選択され；ならびに
ＭおよびＭ’は、水素、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキニル、－Ｃ（Ｏ）－アリール；－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、－ＳＯ２ＯＲ１２、－ＳＯ２－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、－ＳＯ２－ハロＣ１－Ｃ６－アルキル；－ＳＯ２－アリール、－ＳＯ２－ＮＲ１２Ｒ１２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）（ＯＲ１２）、およびＣ結合モノもしくはジペプチドから成る群より独立して選択され、この場合、Ｒ１２は、水素であるか、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４－アルキルまたはハロゲンで場合によっては置換されているＣ１－Ｃ６－アルキルである）
ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、治療有効量または有効量の上に記載したような式Ｉ－Ｓの化合物を投与することによる、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制する、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または１つ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
１つの実施形態において、本発明は、Ｎ－（６－アミノ－３－メチル－２，４－ジオキソ－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミドまたはＮ－（６－アミノ－３－メチル－２，４－ジオキソ－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）－４－（２，５－ジヒドロキシ－３，４，６－トリメチルフェニル）－２－ヒドロキシ－２－メチルブタンアミドではないという条件で、式Ｉの化合物：
Figure 0007291831000004
（式中、
Ｒは、
Figure 0007291831000005
から成る群より選択され；
この式中、
＊は、その分子の残りの部分へのＲの結合点を示し；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、およびＣ１－Ｃ６－アルキルから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０－アルキル、Ｃ１－Ｃ４０－アルケニル、Ｃ１－Ｃ４０－アルキニル、およびアリールから独立して選択され；この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリール基は、
－ＯＲ１０、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１０、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＲ１０Ｒ１０’、オキソ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、アリール、アリール－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０－Ｃ６－アルキル－アリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ０－Ｃ６－アルキル－アリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－Ｒ１１Ｒ１１’、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－Ｃ０－Ｃ６－アルキル－アリール、－Ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１１、－Ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０－Ｃ６－アルキル－アリールで場合によっては置換されていることがあり；前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環置換基は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキルおよび－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルでさらに置換されていることがあり；ならびに前記アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基の炭素原子の１個は、Ｏ、Ｎもしくは から選択されるヘテロ原子で置換されていることがあるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒に、飽和もしくは不飽和３－８員環を形成し、該３－８員環には１個以上の追加の、例えば１、２または３個の、Ｎ、ＯまたはＳ原子が場合によっては組み込まれており、およびオキソ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＲ１０Ｒ１０’、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル；ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、もしくは－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルで場合によっては置換されているか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｎ，Ｎ’－二置換ピペラジンを形成し、この場合、その４位での窒素置換が１位での置換と同一の基であり、式ＩａａもしくはＩｂｂの化合物：
Figure 0007291831000006
（これらの式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、上で定義したとおりである）
を形成し；
Ｒ１０およびＲ１０’は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、アリール、アリール－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－アリールおよび－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－アリールから成る群より独立して選択され；
Ｒ１１およびＲ１１’は、水素およびＣ１－Ｃ６－アルキルから選択され；ならびに
ＭおよびＭ’は、水素、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキニル、－Ｃ（Ｏ）－アリール；－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、－ＳＯ２ＯＲ１２、－ＳＯ２－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、－ＳＯ２－ハロＣ１－Ｃ６－アルキル；－ＳＯ２－アリール、－ＳＯ２－ＮＲ１２Ｒ１２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）（ＯＲ１２）、およびＣ結合モノもしくはジペプチドから成る群より独立して選択され、この場合、Ｒ１２は、水素であるか、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４－アルキルまたはハロゲンで場合によっては置換されているＣ１－Ｃ６－アルキルである）
ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、治療有効量または有効量の上に記載したような式Ｉの化合物を投与することによる、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制する、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または１つ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｎ－（６－アミノ－３－メチル－２，４－ジオキソ－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミドではないという条件で、式Ｉａの化合物：
Figure 0007291831000007
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素およびＣ１－Ｃ６－アルキルから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０－アルキル、Ｃ１－Ｃ４０－アルケニル、Ｃ１－Ｃ４０－アルキニル、およびアリールから独立して選択され；この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリール基は、－ＯＲ１０、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１０、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＲ１０Ｒ１０’、オキソ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、アリール、アリール－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０－Ｃ６－アルキル－アリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ０－Ｃ６－アルキル－アリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－Ｒ１１Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－Ｃ０－Ｃ６－アルキル－アリール、－Ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１１、－Ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０－Ｃ６－アルキル－アリール
で場合によっては置換されていることがあり；前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環置換基は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキルおよび－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルでさらに置換されていることがあり；ならびに前記アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基の炭素原子の１個は、Ｏ、ＮもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置換されていることがあるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒に、飽和もしくは不飽和３－８員環を形成し、該３－８員環には１個以上の追加の、例えば１、２または３個の、Ｎ、ＯまたはＳ原子が場合によっては組み込まれており、該３－８員環はオキソ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＲ１０Ｒ１０’、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル；ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、もしくは－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルで場合によっては置換されているか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｎ，Ｎ’－二置換ピペラジンを形成し、この場合、その４位での窒素置換が１位での置換と同一の基であり、式Ｉａａの化合物：
Figure 0007291831000008
（この式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、上で定義したとおりである）
を形成し；
Ｒ１０およびＲ１０’は、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、アリール、アリール－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－アリールおよび－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－アリールから成る群より独立して選択され；ならびに
Ｒ１１およびＲ１１’は、水素およびＣ１－Ｃ６－アルキルから選択される）
ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、シクロブチル、シクロプロピル－メチル、メチル－シクロプロピル、ペンチル（この場合、その分子の残部へのペンチル基の結合点は、そのペンチルフラグメント上のいずれの位置であってもよい）、シクロペンチル、ヘキシル（この場合、その分子の残部へのヘキシル基の結合点は、そのヘキシルフラグメント上にいずれの位置であってもよい）、およびシクロヘキシルから選択される、式Ｉａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３基のうちの１つがメチルであり、残りの基が水素である、式Ｉａの化合物を包含する。もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３基のうちの２つがメチルであり、残りの基が水素である、式Ｉａの化合物を包含する。もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がメチルである、式Ｉａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、またはシクロプロピルから選択される；もう１つの実施形態において、Ｒ４がメチルである、式Ｉａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がメチルである、式Ｉａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ５およびＲ６が、水素、およびヒドロキシ、アルコキシまたは－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキルで場合によっては置換されているＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される、式Ｉａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ５およびＲ６が、水素、またはアリールで場合によっては置換されているＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される、式Ｉａの化合物、およびそれらの塩、立体異性体、または立体異性体の混合物を包含する。もう１つの実施形態（およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物）において、Ｒ５およびＲ６の一方は水素であり、他方は、アリールで場合によっては置換されているＣ１－Ｃ６アルキルである。もう１つの実施形態（およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物）において、Ｒ５およびＲ６は、水素である。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである、ならびにもう１つの実施形態において、Ｒ６が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、２－メチルブチルおよびシクロプロピルから選択される、式Ｉａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ５が水素であり、およびＲ６が、ヒドロキシ、アルコキシまたは－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキルで置換されているＣ１－Ｃ６アルキルである、式Ｉａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ５が水素であり、およびＲ６が、ヒドロキシで置換されているＣ１－Ｃ６アルキルである、式Ｉａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ５が水素であり、およびＲ６が、－（ＣＨ２）１－６－ＯＨ、１－ヒドロキシプロプ－２－イルおよび２－ヒドロキシプロプ－１－イルから選択される、式Ｉａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ５およびＲ６が、ヒドロキシルで置換されているＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される；例えば、Ｒ５およびＲ６が、ヒドロキシエチルで置換されている、式Ｉａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ５が水素であり、およびＲ６が、－ＮＲ１０Ｒ１０’で置換されているＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択され、この場合、Ｒ１０およびＲ１０’が、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、アリール、アリール－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－アリールおよび－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－アリールから成る群より独立して選択される、式Ｉａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ５が水素であり、およびＲ６が、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）２で置換されているＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択され、例えば、Ｒ６がジメチルアミノアルキルである、式Ｉａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ５が水素であり、およびＲ６がジメチルアミノエチルである、式Ｉａの化合物の医薬的に許容される塩、例えば、塩酸塩またはメシル酸塩を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素であり、Ｒ６が、フェニルで場合によっては置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、例えばベンジルまたはフェニルエチル、である、式Ｉａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ５が水素であり、およびＲ６が、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで場合によっては置換されているＣ１－Ｃ６アルキルである、式Ｉａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が、窒素含有ヘテロシクリルで場合によっては置換されているＣ１－Ｃ６アルキルである、式Ｉａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ５が水素であり、およびＲ６が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルで場合によっては置換されているＣ１－Ｃ６アルキルである、式Ｉａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ５が水素であり、およびＲ６が、窒素含有ヘテロアリール、例えばイミダゾリル、ピリジニル、ピロリルおよびピリミジニル、で場合によっては置換されているＣ１－Ｃ６アルキルである、式Ｉａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ５が水素であり、およびＲ６が、窒素含有ヘテロアリール、例えばイミダゾール－１－イルまたはピリジン－２－イルで場合によっては置換されているＣ１－Ｃ６アルキルである、式Ｉａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ５が水素であり、およびＲ６が、３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル、ピリジン－２－イルメチル、または２－（ピリジン－２－イル）エチルである、式Ｉａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ５が水素であり、およびＲ６が、酸素または硫黄含有ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、例えばテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラニル、フラニル、チエニル、ベンゾピラニルまたはベンゾフラニル、で場合によっては置換されているＣ１－Ｃ６アルキルである、式Ｉａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合によっては置換されている３から８員窒素含有ヘテロシクリル環、例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはアゼパン環、を形成する、式Ｉａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジン－１－イル、４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－イル、４－メチル－ピペラジン－１－イル、４－ベンジル－ピペラジン－１－イル、およびアゼパン－１－イルを形成する、式Ｉａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｎ，Ｎ’－二置換ピペラジンを形成し、この場合、その４位での窒素置換が１位での置換と同一の基であり、式Ｉａａの化合物：
Figure 0007291831000009
（この式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、上で定義したとおりである）
を形成する、式Ｉａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、式Ｉｂの化合物：
Figure 0007291831000010
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素およびＣ１－Ｃ６－アルキルから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０－アルキル、Ｃ１－Ｃ４０－アルケニル、Ｃ１－Ｃ４０－アルキニル、およびアリールから独立して選択され；この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリール基は、
－ＯＲ１０、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１０、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＲ１０Ｒ１０’、オキソ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、アリール、アリール－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０－Ｃ６－アルキル－アリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ０－Ｃ６－アルキル－アリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－Ｒ１１Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－Ｃ０－Ｃ６－アルキル－アリール、－Ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１１、－Ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０－Ｃ６－アルキル－アリール
で場合によっては置換されていることがあり；前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環置換基は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキルおよび－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルでさらに置換されていることがあり；ならびに前記アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基の炭素原子の１個は、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子で置換されていることがあり；ならびに
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒に、飽和もしくは不飽和３－８員環を形成し、該３－８員環には１個以上の追加の、例えば１、２もしくは３個の、Ｎ、ＯまたはＳ原子が場合によっては組み込まれており、該３－８員環はオキソ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＲ１０Ｒ１０’、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル；ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、もしくは－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルで場合によっては置換されているか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｎ，Ｎ’－二置換ピペラジンを形成し、この場合、その４位での窒素置換が１位での置換と同一の基であり、式Ｉｂｂの化合物：
Figure 0007291831000011
（この式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、上で定義したとおりである）
を形成し；
Ｒ１０およびＲ１０’は、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、アリール、アリール－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－アリールおよび－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－アリールから成る群より独立して選択され；
Ｒ１１およびＲ１１’は、水素およびＣ１－Ｃ６－アルキルから選択され；
ＭおよびＭ’は、水素、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキニル、－Ｃ（Ｏ）－アリール；－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、－ＳＯ２ＯＲ１２、－ＳＯ２－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、－ＳＯ２－ハロＣ１－Ｃ６－アルキル；－ＳＯ２－アリール、－ＳＯ２－ＮＲ１２Ｒ１２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）（ＯＲ１２）、およびＣ結合モノもしくはジペプチドから成る群より独立して選択され、この場合、Ｒ１２は、水素であるか、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４－アルキルまたはハロゲンで場合によっては置換されているＣ１－Ｃ６－アルキルである）、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、シクロブチル、シクロプロピル－メチル、メチル－シクロプロピル、ペンチル（この場合、その分子の残部へのペンチル基の結合点は、そのペンチルフラグメント上のいずれの位置であってもよい）、シクロペンチル、ヘキシル（この場合、その分子の残部へのヘキシル基の結合点は、そのヘキシルフラグメント上にいずれの位置であってもよい）、およびシクロヘキシルから選択される、式Ｉｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３基のうちの１つがメチルであり、残りの基が水素である、式Ｉｂの化合物を包含する。もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３基のうちの２つがメチルであり、残りの基が水素である、式Ｉｂの化合物を包含する。もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がメチルである、式Ｉｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、またはシクロプロピルから選択される；およびもう１つの実施形態において、Ｒ４がメチルである、式Ｉｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がメチルである、式Ｉｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ５およびＲ６が、水素、およびヒドロキシ、アルコキシまたは－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキルで場合によっては置換されているＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される、式Ｉｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ５およびＲ６が、水素、またはアリールで場合によっては置換されているＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される、式Ｉｂの化合物、およびそれらの塩、立体異性体、または立体異性体の混合物を包含する。もう１つの実施形態（およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物）において、Ｒ５およびＲ６の一方は水素であり、他方は、アリールで場合によっては置換されているＣ１－Ｃ６アルキルである。もう１つの実施形態（およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物）において、Ｒ５およびＲ６は、水素である。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである、ならびにもう１つの実施形態において、Ｒ６が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、２－メチルブチルおよびシクロプロピルから選択される、式Ｉｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ５が水素であり、およびＲ６が、ヒドロキシ、アルコキシまたは－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキルで置換されているＣ１－Ｃ６アルキルである、式Ｉｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ５が水素であり、およびＲ６が、ヒドロキシで置換されているＣ１－Ｃ６アルキルである、式Ｉｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ５が水素であり、およびＲ６が、－（ＣＨ２）１－６－ＯＨ、１－ヒドロキシプロプ－２－イルおよび２－ヒドロキシプロプ－１－イルから選択される、式Ｉｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ５およびＲ６が、ヒドロキシルで置換されているＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される；例えば、Ｒ５およびＲ６が、ヒドロキシエチルで置換されている、式Ｉｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ５が水素であり、およびＲ６が、－ＮＲ１０Ｒ１０’で置換されているＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択され、この場合、Ｒ１０およびＲ１０’が、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、アリール、アリール－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－アリールおよび－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－アリールから成る群より独立して選択される、式Ｉｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ５が水素であり、およびＲ６が、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）２で置換されているＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択され、例えば、Ｒ６がジメチルアミノアルキル、例えばジメチルアミノエチルである、式Ｉｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ５が、水素であり、Ｒ６が、フェニルで場合によっては置換されているＣ１－Ｃ６アルキル、例えばベンジルまたはフェニルエチル、である、式Ｉｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ５が水素であり、およびＲ６が、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで場合によっては置換されているＣ１－Ｃ６アルキルである、式Ｉｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が、窒素含有ヘテロシクリルで場合によっては置換されているＣ１－Ｃ６アルキルである、式Ｉｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ５が水素であり、およびＲ６が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルで場合によっては置換されているＣ１－Ｃ６アルキルである、式Ｉｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ５が水素であり、およびＲ６が、窒素含有ヘテロアリール、例えばイミダゾリル、ピリジニル、ピロリルおよびピリミジニル、で場合によっては置換されているＣ１－Ｃ６アルキルである、式Ｉｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ５が水素であり、およびＲ６が、酸素または硫黄含有ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、例えばテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラニル、フラニル、またはチエニル、で場合によっては置換されているＣ１－Ｃ６アルキルである、式Ｉｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合によっては置換されている３から８員窒素含有ヘテロシクリル環、例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはアゼパン環、を形成する、式Ｉｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジン－１－イル、４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－イル、４－メチル－ピペラジン－１－イル、４－ベンジル－ピペラジン－１－イル、およびアゼパン－１－イルを形成する、式Ｉｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｎ，Ｎ’－二置換ピペラジンを形成し、この場合、その４位での窒素置換が１位での置換と同一の基であり、式Ｉｂｂの化合物：
Figure 0007291831000012
（この式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、上で定義したとおりである）
を形成する、式Ｉｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、ＭおよびＭ’が、水素、－Ｃ（Ｏ）－Ｈまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、例えば水素またはアセチル、から選択される、式Ｉｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が、メチルであり、ならびにＭおよびＭ’が、水素またはＣ（Ｏ）－Ｒ１２である、式Ｉｂの化合物、およびそれらの塩、立体異性体、または立体異性体の混合物を包含する。もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が、メチルであり、ならびにＭおよびＭ’が、水素またはアセチルである、式Ｉｂの化合物、およびそれらの塩、立体異性体、または立体異性体の混合物を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、治療有効量の、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉａａ、式Ｉｂ、もしくは式Ｉｂｂの；または式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉａａ、式Ｉｂ、もしくは式Ｉｂｂの実施形態の、１つ以上の化合物；ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を投与することによる、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制する、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または１つ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、治療有効量の、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、－Ｃ１－Ｃ４アルキルから独立して選択される、式Ｉａの１つ以上の化合物；ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を投与することによる、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制する、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または１つ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、治療有効量の、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、－Ｃ１－Ｃ４アルキルから独立して選択され；ならびにＲ４が、（Ｒ）立体配置を有する、式Ｉａの立体異性体化合物；ならびにそのプロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を投与することによる、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制する、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または１つ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、－Ｃ１－Ｃ４アルキルから独立して選択され；ならびにＲ４が、（Ｓ）立体配置を有する、式Ｉａの立体異性体化合物；ならびにそのプロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物、の治療有効量を投与することによる、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制する、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または１つ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、－Ｃ１－Ｃ４アルキルから独立して選択される、式Ｉｂの１つ以上の化合物；ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物の、治療有効量または有効量を投与することによる、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制する、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または１つ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、－Ｃ１－Ｃ４アルキルから独立して選択され；ならびにＲ４が、（Ｒ）立体配置を有する、式Ｉｂの立体異性体化合物；ならびにそのプロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物、の治療有効量を投与することによる、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制する、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または１つ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、－Ｃ１－Ｃ４アルキルから独立して選択され；ならびにＲ４が、（Ｓ）立体配置を有する、式Ｉｂの立体異性体化合物；ならびにそのプロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物、の治療有効量を投与することによる、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制する、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または１つ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－イソプロピル－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソ－４－（ピペリジン－１－イル）ブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● ２－（４－（アゼパン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● Ｎ－ヘキシル－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－ｔ－ブチル－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－エチル－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－ベンジル－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－プロピル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－フェネチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－イソペンチル－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－（３－ヒドロキシ－４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－イソブチル－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－エチル－２－ヒドロキシ－Ｎ，２－ジメチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（４－ヒドロキシブチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシペンチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● （Ｒ）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● （Ｓ）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－（２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド）酢酸メチル；
● Ｎ－（３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（２－（ピリジン－２－イル）エチル）－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロピル）－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（６－ヒドロキシヘキシル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● ２－（４－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（３－モルホリノプロピル）－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－メトキシ－Ｎ，２－ジメチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ６，６’－（４，４’－（ピペラジン－１，４－ジイル）ビス（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブタン－４，１－ジイル））ビス（２，３，５－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン）；
● Ｎ－ブチル－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ，２－ジメチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－（２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド）エチルカルバミン酸ｔ－ブチル；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）プロピル）－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－（２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド）酢酸；
● ２－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● ２－（４－（４－フルオロピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● ２－（４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● ２－（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソ－４－（ピペラジン－１－イル）ブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● ４－（２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタノイル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル；
● ２－（４－（４－ベンゾイルピペラジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● （Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● （Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－（３－ヒドロキシ－４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● ２－（４－（４－（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● （Ｒ）－２－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● （Ｓ）－２－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● （Ｒ）－２－（３－ヒドロキシ－４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● （Ｓ）－２－（３－ヒドロキシ－４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● Ｎ－（２－フルオロフェネチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（３－フルオロフェネチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（４－フルオロフェネチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（２－クロロフェネチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（３－クロロフェネチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（４－クロロフェネチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（４－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（２－フルオロベンジル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（３－フルオロベンジル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（４－フルオロベンジル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（２－クロロベンジル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（３－クロロベンジル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（４－クロロベンジル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド
から選択される式Ｉの化合物ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
上述の実施形態のいずれかを含む、他の実施形態において、ミトコンドリア障害は、遺伝性ミトコンドリア病；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、および脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）；リー病；キーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）；他のミオパチー；心筋症；脳筋症；尿細管性アシドーシス；神経変性疾患；パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；運動ニューロン疾患；他の神経疾患；癲癇；遺伝病；ハンティングトン病；気分障害（ｍｏｏｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）；統合失調症；双極性障害；年齢関連疾患；脳血管障害；黄斑変性；糖尿病；および癌から成る群より選択される。
上述の実施形態のいずれかを含む、もう１つの実施形態において、前記ミトコンドリア障害は、ミトコンドリア呼吸鎖障害である。特定の実施形態において、前記ミトコンドリア呼吸鎖障害は、呼吸タンパク質連鎖障害である。もう１つの特定の実施形態において、前記障害は、ＣｏＱ１０欠損症である。
上述の実施形態のいずれかを含む、もう１つの実施形態において、前記ミトコンドリア障害は、遺伝性ミトコンドリア病；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、および脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）；リー病；キーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；およびフリードライヒ運動失調症（ＦＡ）から成る群より選択される。
上述の実施形態のいずれかを含む、本発明のもう１つの実施形態において、前記ミトコンドリア障害は、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）である。本発明のもう１つの実施形態において、前記ミトコンドリア障害は、レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）である。上述の実施形態のいずれかを含む、本発明のもう１つの実施形態において、前記ミトコンドリア障害は、ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、および脳卒中（ＭＥＬＡＳ）である。上述の実施形態のいずれかを含む、本発明のもう１つの実施形態において、前記ミトコンドリア障害は、キーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）である。本発明のもう１つの実施形態において、前記ミトコンドリア障害は、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇（ＭＥＲＲＦ）である。上述の実施形態のいずれかを含む、本発明のもう１つの実施形態において、前記障害は、パーキンソン病である。上述の実施形態のいずれかを含む、本発明のもう１つの実施形態において、前記障害は、ハンティングトン病である。上述の実施形態のいずれかを含む本発明のもう１つの実施形態において、前記障害は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である。上述の実施形態のいずれかを含む本発明のさらにもう１つの実施形態において、前記障害は、脳血管障害、例えば脳卒中である。
上述の実施形態のいずれかを含む、本発明のもう１つの実施形態において、本明細書に記載する化合物は、全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｆｌｕｉｄ）のいずれかにおける、乳酸（乳酸塩）レベル；全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける、ピルビン酸（ピルビン酸塩）レベル；全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける、乳酸塩／ピルビン酸塩比；ホスホクレアチンレベル、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）またはＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤまたはＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；還元型コエンザイムＱ（ＣｏＱｒｅｄ）レベル；酸化型コエンザイムＱ（ＣｏＱｏｘ）レベル；全コエンザイムＱ（ＣｏＱｔｏｔ）レベル；酸化型シトクロムＣレベル；還元型シトクロムＣレベル；酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比；アセト酢酸塩レベル；ベータ－ヒドロキシ酪酸塩レベル；アセト酢酸塩／ベータ－ヒドロキシ酪酸塩比；８－ヒドロキシ－２’－デオキシグアノシン（８－ＯＨｄＧ）レベル；反応性酸素化学種のレベル；酸素消費量（ＶＯ２）、二酸化炭素排出量（ＶＣＯ２）、呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）をはじめとする（しかし、これらに限定されない）様々なエネルギーバイオマーカーの１つ以上を調節するために、および運動不耐を調節する（または逆に、運動耐容能を調節する）ために、および無酸素性作業閾値を調節するために、ミトコンドリア障害に罹患している被験体に投与される。エネルギーバイオマーカーは、全血、血漿、脳脊髄液、脳室液、動脈血、静脈血において測定することができ、またはそのような測定に有用な他の体液、体内ガス、もしくは生物学的サンプルにおいて測定することができる。１つの実施形態において、前記レベルは、健常被験体における値の標準偏差約２以内の値に調節される。もう１つの実施形態において、前記レベルは、健常被験体における値の標準偏差約１以内の値に調節される。もう１つの実施形態において、被験体における前記レベルは、調節前のその被験体におけるレベルより少なくとも約１０％上または下に変更される。もう１つの実施形態において、前記レベルは、調節前のその被験体におけるレベルより少なくとも約２０％上または下に変更される。もう１つの実施形態において、前記レベルは、調節前のその被験体におけるレベルより少なくとも約３０％上または下に変更される。もう１つの実施形態において、前記レベルは、調節前のその被験体におけるレベルより少なくとも約４０％上または下に変更される。もう１つの実施形態において、前記レベルは、調節前のその被験体におけるレベルより少なくとも約５０％上または下に変更される。もう１つの実施形態において、前記レベルは、調節前のその被験体におけるレベルより少なくとも約７５％上または下に変更される。もう１つの実施形態において、前記レベルは、調節前のその被験体におけるレベルより少なくとも約１００％上または少なくとも約９０％下に変更される。
上述の実施形態のいずれかを含む、本発明のもう１つの実施形態において、本明細書に記載する化合物は、自閉症、アスペルガー障害、小児期崩壊性障害（ＣＤＤ）、レット障害（Ｒｅｔｔ’ｓ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、および特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ－ＮＯＳ）から選択される広汎性発達障害に罹患している被験体を治療するために投与される。もう１つの実施形態において、前記障害は、自閉症である。
上述の実施形態のいずれかを含む、もう１つの実施形態において、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制する、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または１つ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法が実践される被験体（単数または複数）は、激しいもしくは長時間の身体活動に耐えている被験体；慢性的なエネルギーの問題を有する被験体；慢性的な呼吸の問題を有する被験体；妊婦；陣痛を起こしている妊婦；新生児；未熟新生児；極端な環境にさらされている被験体；高温環境にさらされている被験体；低温環境にさらされている被験体；平均より低い酸素含有率を有する環境にさらされている被験体；平均より高い二酸化炭素含有率を有する環境にさらされている被験体；平均より高い大気汚染レベルを有する環境にさらされている被験体；航空路旅行者；飛行機客室乗務員；高地の被験体；平均より低い大気質を有する都市に住む被験体；大気質が低下した密閉環境で働く被験体；肺疾患を有する被験体；平均より低い肺容量を有する被験体；結核患者；肺癌患者；肺気腫患者；嚢胞性肺線維症患者；外科手術から回復した被験体；病気から回復した被験体；老人被験体；エネルギー低下を経験している老人；慢性疲労を被っている被験体；慢性疲労症候群に罹患している被験体；急性外傷を被っている被験体；ショック状態の被験体；急性酸素投与を必要とする被験体；慢性酸素投与を必要とする被験体；またはエネルギーバイオマーカーの強化の恩恵を受けることができる、急性、慢性もしくは進行中のエネルギー要求を有する他の被験体から成る群より選択される。
もう１つの実施形態において、本発明は、医薬的に許容される賦形剤、担体またはビヒクルとの組み合わせで、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉａａ、および／またはＩｂｂの１つ以上の化合物を包含する。
もう１つの実施形態において、本発明は、ミトコンドリア病の療法における式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉａａ、および／またはＩｂｂの１つ以上の化合物の使用を包含する。もう１つの実施形態において、本発明は、ミトコンドリア病の療法において使用するための薬物を製造する際の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉａａ、および／またはＩｂｂの１つ以上の化合物の使用を包含する。
上で説明した化合物および方法のすべてについて、所望される場合には、キノン形態をその還元（ヒドロキノン）形態で使用することもできる。同様に、所望される場合には、ヒドロキノン形態をその酸化（キノン）形態で使用することもできる。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する：
（項目１）
式Ｉ：
Figure 0007291831000013

の化合物およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物であって、式中、
Ｒは、
Figure 0007291831000014

から成る群より選択され；ここで、
＊は、その分子の残りの部分へのＲの結合点を示し；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素およびＣ１－Ｃ６－アルキルから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０－アルキル、Ｃ１－Ｃ４０－アルケニル、Ｃ１－Ｃ４０－アルキニル、およびアリールから独立して選択され；この場合、このアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリール基は、
－ＯＲ１０、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１０、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＲ１０Ｒ１０’、オキソ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、アリール、アリール－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０－Ｃ６－アルキル－アリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ０－Ｃ６－アルキル－アリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－Ｒ１１Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－Ｃ０－Ｃ６－アルキル－アリール、－Ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１１、－Ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０－Ｃ６－アルキル－アリール
で場合によっては置換されていることがあり；このアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環置換基は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキルおよび－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルでさらに置換されていることがあり；ならびにこのアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基の炭素原子の１個は、－Ｏ－、－Ｎ－もしくは－Ｓ－から選択されるヘテロ原子で置換されていることがあるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒に、飽和もしくは不飽和３－８員環を形成し、この３－８員環には１、２または３個の追加のＮ、ＯまたはＳ原子が場合によっては組み込まれており、この３－８員環はオキソ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＲ１０Ｒ１０’、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル；ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、もしくは－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルで場合によっては置換されているか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｎ，Ｎ’－二置換ピペラジンを形成し、その４位での窒素置換が１位での置換と同一の基である場合には、式ＩａａもしくはＩｂｂ：
Figure 0007291831000015

の化合物を形成し、ここで、これらの式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、上で定義したとおりであり；
Ｒ１０およびＲ１０’は、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、アリール、アリール－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－アリールおよび－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－アリールから成る群より独立して選択され；
Ｒ１１およびＲ１１’は、水素およびＣ１－Ｃ６－アルキルから選択され；ならびに
ＭおよびＭ’は、水素、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキニル、－Ｃ（Ｏ）－アリール；－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、－ＳＯ２ＯＲ１２、－ＳＯ２－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、－ＳＯ２－ハロＣ１－Ｃ６－アルキル；－ＳＯ２－アリール、－ＳＯ２－ＮＲ１２Ｒ１２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）（ＯＲ１２）、およびＣ結合モノもしくはジペプチドから独立して選択され、この場合、Ｒ１２は、水素であるか、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４－アルキルまたはハロゲンで場合によっては置換されているＣ１－Ｃ６－アルキルであり、
ただし、この化合物は、Ｎ－（６－アミノ－３－メチル－２，４－ジオキソ－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミドまたはＮ－（６－アミノ－３－メチル－２，４－ジオキソ－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）－４－（２，５－ジヒドロキシ－３，４，６－トリメチルフェニル）－２－ヒドロキシ－２－メチルブタンアミドではない、
化合物およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
（項目２）
治療有効量または有効量の項目１に記載の１つ以上の化合物を被験体に投与することを含む、ミトコンドリア障害を治療する、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または１つ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法。
（項目３）
式Ｉａ：
Figure 0007291831000016

の化合物およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物であって、式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素およびＣ１－Ｃ６－アルキルから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０－アルキル、Ｃ１－Ｃ４０－アルケニル、Ｃ１－Ｃ４０－アルキニル、およびアリールから独立して選択され；この場合、このアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリール基は、
－ＯＲ１０、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１０、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＲ１０Ｒ１０’、オキソ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、アリール、アリール－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０－Ｃ６－アルキル－アリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ０－Ｃ６－アルキル－アリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－Ｒ１１Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－Ｃ０－Ｃ６－アルキル－アリール、－Ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１１、－Ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０－Ｃ６－アルキル－アリールで場合によっては置換されていることがあり；このアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環置換基は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキルおよび－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルでさらに置換されていることがあり；ならびにこのアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基の炭素原子の１個は、Ｏ、ＮもしくはＳから選択されるヘテロ原子で置換されていることがあるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒に、飽和もしくは不飽和３－８員環を形成し、この３－８員環には１、２または３個の追加のＮ、ＯまたはＳ原子が場合によっては組み込まれており、この３－８員環はオキソ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＲ１０Ｒ１０’、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル；ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、もしくは－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルで場合によっては置換されているか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｎ，Ｎ’－二置換ピペラジンを形成し、その４位での窒素置換が１位での置換と同一の基である場合には、式Ｉａａ：
Figure 0007291831000017
の化合物を形成し、ここで、この式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、上で定義したとおりであり；
Ｒ１０およびＲ１０’は、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、アリール、アリール－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－アリールおよび－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－アリールから成る群より独立して選択され；ならびに
Ｒ１１およびＲ１１’は、水素およびＣ１－Ｃ６－アルキルから選択され、
ただし、この化合物は、Ｎ－（６－アミノ－３－メチル－２，４－ジオキソ－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミドではない、
化合物およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
（項目４）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、メチルである、項目３に記載の化合物、およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
（項目５）
Ｒ５が、水素であり、およびＲ６が、ヒドロキシ、アルコキシまたは－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキルで置換されているＣ１－Ｃ６アルキルである、項目３に記載の化合物、およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
（項目６）
Ｒ５が、水素であり、およびＲ６が、－ＮＲ１０Ｒ１０’で置換されているＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択され、ここで、Ｒ１０およびＲ１０’が、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、アリール、アリール－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－アリールおよび－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－アリールから成る群より独立して選択される、項目３に記載の化合物、およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
（項目７）
Ｒ５が、水素であり、およびＲ６が、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基で置換されているＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される、項目６に記載の化合物、およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
（項目８）
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合によっては置換されている３から８員窒素含有ヘテロシクリル環を形成する、項目３に記載の化合物、およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
（項目９）
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｎ，Ｎ’－二置換ピペラジンを形成し、その４位での窒素置換が１位での置換と同一の基である場合には、式Ｉａａ：
Figure 0007291831000018

の化合物を形成し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、上で定義したとおりである、項目３に記載の化合物、およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
（項目１０）
Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素であるか、アリールで場合によっては置換されているＣ１－Ｃ６アルキルである、項目３に記載の化合物、およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
（項目１１）
Ｒ５およびＲ６の一方が、水素であり、他方の基が、アリールで場合によっては置換されているＣ１－Ｃ６アルキルである、項目３に記載の化合物、およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
（項目１２）
Ｒ５およびＲ６が、水素である、項目３に記載の化合物、およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
（項目１３）
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－イソプロピル－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソ－４－（ピペリジン－１－イル）ブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● ２－（４－（アゼパン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● Ｎ－ヘキシル－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－ｔ－ブチル－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－エチル－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－ベンジル－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－プロピル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－フェネチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－イソペンチル－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－（３－ヒドロキシ－４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－イソブチル－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－エチル－２－ヒドロキシ－Ｎ，２－ジメチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（４－ヒドロキシブチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシペンチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● （Ｒ）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● （Ｓ）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－（２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド）酢酸メチル；
● Ｎ－（３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（２－（ピリジン－２－イル）エチル）－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロピル）－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（６－ヒドロキシヘキシル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● ２－（４－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（３－モルホリノプロピル）－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－メトキシ－Ｎ，２－ジメチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ６，６’－（４，４’－（ピペラジン－１，４－ジイル）ビス（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブタン－４，１－ジイル））ビス（２，３，５－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン）；
● Ｎ－ブチル－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ，２－ジメチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－（２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド）エチルカルバミン酸ｔ－ブチル；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）プロピル）－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－（２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド）酢酸；
● ２－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● ２－（４－（４－フルオロピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● ２－（４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● ２－（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソ－４－（ピペラジン－１－イル）ブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● ４－（２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタノイル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル；
● ２－（４－（４－ベンゾイルピペラジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● （Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● （Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－（３－ヒドロキシ－４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● ２－（４－（４－（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● （Ｒ）－２－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● （Ｓ）－２－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● （Ｒ）－２－（３－ヒドロキシ－４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● （Ｓ）－２－（３－ヒドロキシ－４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● Ｎ－（２－フルオロフェネチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（３－フルオロフェネチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（４－フルオロフェネチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（２－クロロフェネチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（３－クロロフェネチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（４－クロロフェネチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（４－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（２－フルオロベンジル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（３－フルオロベンジル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（４－フルオロベンジル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（２－クロロベンジル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（３－クロロベンジル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（４－クロロベンジル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド
から選択される、項目３に記載の化合物、およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
（項目１４）
医薬的に許容される賦形剤をさらに含む、項目３に記載の化合物。
（項目１５）
治療有効量の項目３に記載の１つ以上の化合物を投与することによる、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制する、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または１つ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法。
（項目１６）
上記ミトコンドリア障害が、遺伝性ミトコンドリア病；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、および脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）；リー病；キーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）；他のミオパチー；心筋症；脳筋症；尿細管性アシドーシス；神経変性疾患；パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；運動ニューロン疾患；他の神経疾患；癲癇；遺伝病；ハンティングトン病；気分障害；統合失調症；双極性障害；年齢関連疾患；脳血管障害；黄斑変性；糖尿病；および癌から成る群より選択される、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
上記ミトコンドリア病が、遺伝性ミトコンドリア病；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、および脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）；リー病；キーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；およびフリードライヒ運動失調症（ＦＡ）から成る群より選択される、項目１５に記載の方法。
（項目１８）
自閉症、アスペルガー障害、小児期崩壊性障害（ＣＤＤ）、レット障害、および特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ－ＮＯＳ）から選択される障害に罹患している被験体に治療有効量の項目３に記載の化合物を投与することを含む、広汎性発達障害に罹患している被験体を治療する方法。
（項目１９）
上記広汎性発達障害が、自閉症である、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
上記疾患が、ハンティングトン病である、項目１５に記載の方法。
（項目２１）
上記疾患が、パーキンソン病である、項目１５に記載の方法。
（項目２２）
上記化合物が、
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－イソプロピル－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソ－４－（ピペリジン－１－イル）ブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● ２－（４－（アゼパン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● Ｎ－ヘキシル－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－ｔ－ブチル－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－エチル－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－ベンジル－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－プロピル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－フェネチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－イソペンチル－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－（３－ヒドロキシ－４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－イソブチル－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－エチル－２－ヒドロキシ－Ｎ，２－ジメチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（４－ヒドロキシブチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシペンチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● （Ｒ）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● （Ｓ）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－（２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド）酢酸メチル；
● Ｎ－（３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（２－（ピリジン－２－イル）エチル）－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロピル）－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（６－ヒドロキシヘキシル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● ２－（４－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（３－モルホリノプロピル）－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－メトキシ－Ｎ，２－ジメチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ６，６’－（４，４’－（ピペラジン－１，４－ジイル）ビス（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブタン－４，１－ジイル））ビス（２，３，５－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン）；
● Ｎ－ブチル－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ，２－ジメチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－（２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド）エチルカルバミン酸ｔ－ブチル；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）プロピル）－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－（２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド）酢酸；
● ２－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● ２－（４－（４－フルオロピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● ２－（４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● ２－（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソ－４－（ピペラジン－１－イル）ブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● ４－（２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタノイル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル；
● ２－（４－（４－ベンゾイルピペラジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● （Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● （Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－（３－ヒドロキシ－４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● ２－（４－（４－（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● （Ｒ）－２－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● （Ｓ）－２－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● （Ｒ）－２－（３－ヒドロキシ－４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● （Ｓ）－２－（３－ヒドロキシ－４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● Ｎ－（２－フルオロフェネチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（３－フルオロフェネチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（４－フルオロフェネチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（２－クロロフェネチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（３－クロロフェネチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（４－クロロフェネチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（４－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（２－フルオロベンジル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（３－フルオロベンジル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（４－フルオロベンジル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（２－クロロベンジル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（３－クロロベンジル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（４－クロロベンジル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド、
およびこれらの塩、立体異性体、または立体異性体の混合物から選択される、項目１５に記載の方法。
（項目２３）
式Ｉｂ：
Figure 0007291831000019

の化合物およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物であって、式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素およびＣ１－Ｃ６－アルキルから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４０－アルキル、Ｃ１－Ｃ４０－アルケニル、Ｃ１－Ｃ４０－アルキニル、およびアリールから独立して選択され；この場合、上記アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリール基は、
－ＯＲ１０、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１０、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＲ１０Ｒ１０’、オキソ、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、アリール、アリール－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０－Ｃ６－アルキル－アリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ０－Ｃ６－アルキル－アリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－Ｒ１１Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－Ｃ０－Ｃ６－アルキル－アリール、－Ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１１、－Ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０－Ｃ６－アルキル－アリール
で場合によっては置換されていることがあり；上記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環置換基は、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキルおよび－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルでさらに置換されていることがあり；ならびに上記アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基の炭素原子の１個は、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子で置換されていることがあるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒に、飽和もしくは不飽和３－８員環を形成し、この３－８員環には１、２または３個のＮ、ＯまたはＳ原子が場合によっては組み込まれており、この３－８員環はオキソ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＲ１０Ｒ１０’、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル；ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、もしくは－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６－アルキルで場合によっては置換されているか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｎ，Ｎ’－二置換ピペラジンを形成し、その４位での窒素置換が１位での置換と同一の基である場合には、式Ｉｂｂ：
Figure 0007291831000020

の化合物を形成し、ここで、この式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、上で定義したとおりであり；
Ｒ１０およびＲ１０’は、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－ハロアルキル、アリール、アリール－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－アリールおよび－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキル－アリールから成る群より独立して選択され；または
Ｒ１０およびＲ１０’は、それらが結合している原子と一緒に、場合によっては置換されている飽和もしくは不飽和３－８員環を形成し、この３－８員環には１、２もしくは３個のＮ、ＯもしくはＳ原子が場合によっては組み込まれており；
Ｒ１１およびＲ１１’は、水素およびＣ１－Ｃ６－アルキルから選択され；ならびに
ＭおよびＭ’は、水素、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６－アルキニル、－Ｃ（Ｏ）－アリール；－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、－ＳＯ２ＯＲ１２、－ＳＯ２－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、－ＳＯ２－ハロＣ１－Ｃ６－アルキル；－ＳＯ２－アリール、－ＳＯ２－ＮＲ１２Ｒ１２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）（ＯＲ１２）、およびＣ結合モノもしくはジペプチドから独立して選択され、この場合、Ｒ１２は、水素であるか、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４－アルキルまたはハロゲンで場合によっては置換されているＣ１－Ｃ６－アルキルであり、
ここで、この化合物は、Ｎ－（６－アミノ－３－メチル－２，４－ジオキソ－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）－４－（２，５－ジヒドロキシ－３，４，６－トリメチルフェニル）－２－ヒドロキシ－２－メチルブタンアミドではない、
化合物およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
（項目２４）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、メチルであり、ならびにＭおよびＭ’が、水素またはＣ（Ｏ）－Ｒ１２である、項目２３に記載の化合物、および塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
（項目２５）
医薬的に許容される賦形剤をさらに含む、項目２３に記載の化合物。
（項目２６）
治療有効量または有効量の項目２３に記載の１つ以上の化合物を被験体に投与することを含む、ミトコンドリア障害を治療する、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または１つ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法。
（項目２７）
上記ミトコンドリア障害が、遺伝性ミトコンドリア病；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、および脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）；リー病；キーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）；他のミオパチー；心筋症；脳筋症；尿細管性アシドーシス；神経変性疾患；パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；運動ニューロン疾患；他の神経疾患；癲癇；遺伝病；ハンティングトン病；気分障害；統合失調症；双極性障害；年齢関連疾患；脳血管障害；黄斑変性；糖尿病；および癌から成る群より選択される、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
上記ミトコンドリア病が、遺伝性ミトコンドリア病；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、および脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）；リー病；キーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；およびフリードライヒ運動失調症（ＦＡ）から成る群より選択される、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
上記ミトコンドリア障害が、ハンティングトン病およびパーキンソン病から成る群より選択される、項目２７に記載の方法。
（項目３０）
上記エネルギーバイオマーカーが、全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける、乳酸（乳酸塩）レベル；全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける、ピルビン酸（ピルビン酸塩）レベル；全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける、乳酸塩／ピルビン酸塩比；ホスホクレアチンレベル、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤレベル；ＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；還元型コエンザイムＱ（ＣｏＱｒｅｄ）レベル；酸化型コエンザイムＱ（ＣｏＱｏｘ）レベル；全コエンザイムＱ（ＣｏＱｔｏｔ）レベル；酸化型シトクロムＣレベル；還元型シトクロムＣレベル；酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比；アセト酢酸塩レベル、β－ヒドロキシ酪酸塩レベル、アセト酢酸塩／β－ヒドロキシ酪酸塩比、８－ヒドロキシ－２’－デオキシグアノシン（８－ＯＨｄＧ）レベル；反応性酸素化学種のレベル；酸素消費量（ＶＯ２）のレベル；二酸化炭素排出量（ＶＣＯ２）のレベル；呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）；運動耐容能；および無酸素性作業閾値から成る群より選択される、項目２に記載の方法。
（項目３１）
自閉症、アスペルガー障害、小児期崩壊性障害（ＣＤＤ）、レット障害、および特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ－ＮＯＳ）から選択される障害に罹患している被験体に治療有効量の項目２３に記載の化合物を投与することを含む、広汎性発達障害に罹患している被験体を治療する方法。
本発明は、ミトコンドリア障害の治療または抑制に有用な化合物、およびエネルギーバイオマーカーを調節するためのそのような化合物の使用方法を包含する。本発明のミトコンドリア病の治療または抑制のためのレドックス活性療法および関連態様をさらに詳細に本明細書において説明する。
「被験体」、「個体」または「患者」は、個々の生物、好ましくは脊椎動物、さらに好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
本明細書において論ずる化合物および方法での疾患の「治療」は、前記疾患もしくは前記疾患の１つ以上の症状、いずれかを低減するもしくは除去するために、または前記疾患のもしくは前記疾患の１つ以上の症状の進行を遅らせるために、または前記疾患のもしくは前記疾患の１つ以上の症状の重症度を低下させるために、本明細書において論ずる化合物の１つ以上を、追加の治療薬と共にまたは伴わずに、投与することと定義する。本明細書において論ずる化合物および方法での疾患の「抑制」は、前記疾患の臨床症状発現を抑制するために、または前記疾患の有害症状の発現を抑制するために、本明細書において論ずる化合物の１つ以上を、追加の治療薬と共にまたは伴わずに、投与することと定義する。治療と抑制の区別は、治療は、疾患の有害症状が被験体において発現した後に行われるが、抑制は、疾患の有害症状が被験体において発現する前に行われるということある。抑制は、部分的である場合もあり、実質的に完全である場合もあり、または完全である場合もある。ミトコンドリア障害の多くは遺伝性であるため、遺伝子スクリーニングを用いて、この疾患のリスクがある患者を同定することができる。その後、任意の悪性症状の出現を抑制するために、この疾患の臨床症状を発現するリスクがある無症状患者に本発明の化合物および方法を施与することができる。本明細書において論ずる化合物の「治療的使用」は、上で定義したような、疾病の治療または抑制のための、本明細書において論ずる化合物の１つ以上の使用と定義する。化合物の「有効量」は、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、正常化する、または強化するために十分な化合物の量である（この場合の調節、正常化および強化は、下で定義する）。化合物の「治療有効量」は、被験体に投与したときに、疾病もしくは疾病の１つ以上の症状、いずれかを減少させるもしくは除去するために、または疾病のもしくは疾病の１つ以上の症状の進行を遅らせるために、または疾病のもしくは疾病の１つ以上の症状の重症度を低下させるために、または疾病の臨床症状発現を抑制するために、または疾病の有害症状の発現を抑制するために十分である、化合物の量である。治療有効量は、１回以上の投与で与えることができる。化合物の「有効量」は、治療有効量と、被験体における１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節、正常化または強化するために有効な量の両方を包含する。
エネルギーバイオマーカーの「調節」、またはエネルギーバイオマーカーを「調節する」ことは、そのエネルギーバイオマーカーのレベルを所望の値のほうに変更すること、または前記エネルギーバイオマーカーのレベルを所望の方向に変更する（例えば、増加させるもしくは減少させる）ことを意味する。調節は、下で定義するような正常化および強化を含むことができるが、これらに限定されない。
エネルギーバイオマーカーの「正常化」またはエネルギーバイオマーカーを「正常化する」ことは、そのエネルギーバイオマーカーのレベルを病的値からの正常値のほうに変更することと定義し、この場合のエネルギーバイオマーカーの正常値は、１）健常な人もしくは被験体におけるエネルギーバイオマーカーのレベル、または２）その人もしくは被験体における１つ以上の望ましくない症状を緩和するエネルギーバイオマーカーのレベルであり得る。すなわち、疾病状態において低下しているエネルギーバイオマーカーを正常化するということは、そのエネルギーバイオマーカーのレベルを正常（健常）値のほうに、または望ましくない症状を緩和する値のほうに増加させることを意味し；疾病状態において上昇しているエネルギーバイオマーカーを正常化するということは、そのエネルギーバイオマーカーのレベルを正常（健常）値のほうに、または望ましくない症状を緩和する値のほうに減少させることを意味する。
エネルギーバイオマーカーの「強化」またはエネルギーバイオマーカーを「強化する」ことは、有益効果または所望の効果を達成するために、１つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルを正常値または強化前の値、いずれかから外れるように故意に変更することを意味する。例えば、有意なエネルギー要求が被験体に課せられる状況では、その被験体のＡＴＰの正常レベルより上のレベルにその被験体のＡＴＰレベルを増加させることが望ましい場合がある。強化は、エネルギーバイオマーカーを正常化することによってその被験体についての最適な転帰を達成できない、ミトコンドリア病などの疾病または病状に罹患している被験体における有益効果に関する場合もあり；そのような場合、１つ以上のエネルギーバイオマーカーの強化が有益であり得る、例えば、正常より高いレベルのＡＴＰ、または正常より低いレベルの乳酸（乳酸塩）がそのような被験体にとって有益であり得る。
エネルギーバイオマーカー・コエンザイムＱを調節、正常化または強化することは、対象となる種において最も数が多いコエンザイムＱの変異体（単数または複数）を調節、正常化または強化することを意味する。例えば、ヒトにおいて最も数が多いコエンザイムＱの変異体は、コエンザイムＱ１０である。種または被験体が、コエンザイムＱの１つより多くの変異体を有意な量で有する（すなわち、調節、正常化または強化されたときにその種または被験体に対して有益効果を及ぼすことができる量で存在する）場合、コエンザイムＱの調節、正常化、または強化は、その種または被験体に存在するコエンザイムＱの任意のまたはすべての変異体の調節、正常化または強化を指すことができる。
本明細書に記載する化合物は、中性（非塩）化合物として、存在する場合があり、および使用される場合があるが、その記載は、本明細書に記載する化合物のすべての塩、ならびにそのような化合物の塩を使用する方法を包含するものと解釈する。１つの実施形態において、前記化合物の塩は、医薬的に許容される塩を含む。医薬的に許容される塩は、ヒトおよび／または動物に薬物または医薬として投与することができる、ならびに投与されたときにその遊離化合物（中性化合物または非塩化合物）の生物活性の少なくとも一部を保持する、塩である。塩基性化合物の所望の塩は、その化合物を酸で処理することによる当業者に公知の方法によって調製することができる。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。有機酸の例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、スルホン酸、およびサリチル酸が挙げられるが、これらに限定されない。アミノ酸との塩基性化合物の塩、例えば、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩、も調製することができる。酸性化合物の所望の塩は、その化合物を塩基で処理することによる当業者に公知の方法によって調製することができる。酸性化合物の無機塩の例としては、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩；アンモニウム塩；ならびにアルミニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。酸性化合物の有機塩の例としては、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、およびトリエチルアミン塩が挙げられるが、これらに限定されない。アミノ酸との酸性化合物の塩、例えばリシン塩、も調製することができる。医薬製剤に特に有用な追加の塩は、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ら，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７ Ｊａｎ；６６（１）：１－１９に記載されている。
本発明は、ジアステレオマーおよびエナンチオマーをはじめとする、前記化合物のすべての立体異性体も含む。本発明は、ラセミ混合物をはじめとする（しかし、これらに限定されない）任意の比率での立体異性体の混合物も含む。構造に関して立体化学が明確に示されていない限り、その構造は、描かれている化合物のすべての可能な立体異性体を包含すると解釈する。分子の１つまたは複数の部分について立体化学が明確に示されているが、分子の別の部分（単数または複数）については示されていない場合、その構造は、立体化学が明確に示されていない部分（単数または複数）についてのすべての可能な立体異性体を包含すると解釈する。
本発明のために、本明細書に開示する式Ｉの化合物および他のすべての化合物は、１つ以上の水素原子が、水素同位体によって、例えばジュウテリウムによって、置換されている誘導体を一般にまたは特異的に含む。
前記化合物をプロドラッグ形態で投与することができる。プロドラッグは、それら自体は比較的不活性であるが、それらが使用される被験体に導入されたとき、酵素的変換などのインビボでの化学的または生物学的プロセスによって活性化合物に変換する、前記化合物の誘導体である。適するプロドラッグ調合剤としては、本発明の化合物のペプチドコンジュゲートおよび本発明の化合物のエステルが挙げられるが、これらに限定されない。適するプロドラッグのさらなる論考は、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に；Ｒ．Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ
ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，Ｂｏｓｔｏｎ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，２００４に；Ｒ．Ｌ．Ｊｕｌｉａｎｏ（ｅｄ．），Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ
ｔｈｅ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ（Ａｎｎａｌｓ
ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｖ．５０７），Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９８７に；およびＥ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄ．），Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｓ（Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｓｐｏｎｓｏｒｅｄ ｂｙ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｃｔｉｏｎ，ＡＰｈＡ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １９７６ ｎａｔｉｏｎａｌ ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｏｒｌａｎｄｏ，Ｆｌｏｒｉｄａ），Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ａｃａｄｅｍｙ，１９７７に提供されている。
前記化合物の代謝産物も本発明に包含される。
「Ｃ１－Ｃ６アルキル」は、炭素原子数１から６の飽和線状、分岐、環状、またはそれらの組み合わせの炭化水素を包含すると解釈する。「Ｃ１－Ｃ６アルキル」の例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、シクロブチル、シクロプロピル－メチル、メチル－シクロプロピル、ペンチル（この場合、その分子の残部へのペンチル基の結合点は、そのペンチルフラグメント上のいずれの位置であってもよい）、シクロペンチル、ヘキシル（この場合、その分子の残部へのヘキシル基の結合点は、そのヘキシルフラグメント上にいずれの位置であってもよい）、およびシクロヘキシルである。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを示す。
「Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル」は、少なくとも１つのハロゲン置換基を有する任意のＣ１－Ｃ６アルキル置換基を包含し；前記ハロゲンは、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基上にいずれの原子価によって結合されていてもよい。Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルの一部の例は、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｃｌである。
用語「アリール」は、単一の環を有する炭素原子数６から２０の芳香族環状炭化水素（例えば、フェニル）、または多数の縮合（融合）環を有する炭素原子数６から２０の芳香族環状炭化水素（例えば、ナフチルまたはアントリル）を包含すると解釈する。
用語「フリードライヒ運動失調症」は、他の運動失調症も包含すると解釈し、時として、遺伝性運動失調症、家族性運動失調症、またはフリードライヒ癆も指す。
用語「複素環」、「複素環式」、「ヘテロシクロ」、および「ヘテロシクリル」は、１つ以上の環を有し、その環に（窒素、酸素、および／または硫黄から選択される）１、２、３または４個のヘテロ原子が組み込まれている、一価、飽和、または部分飽和、炭素環ラジカルを包含すると解釈する。複素環の例としては、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、チアゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、イミダゾリジン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、キヌクリジン、およびこれらに類するものが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、１つ以上の環を有し、その環に（窒素、酸素、および／または硫黄から選択される）１、２、３または４個のヘテロ原子が組み込まれている、一価芳香族、炭素環ラジカルを包含すると解釈する。ヘテロアリールの例としては、ピリジン、ピラジン、イミダゾリン、チアゾール、イソチアゾール、ピラジン、トリアジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラゾール、チオフェン、ピロール、ピラン、フラン、インドール、キノリン、キナゾリン、ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾ－ピリジン、ピラゾロ－ピリジン、ピラゾロ－ピラジン、アクリジン、カルバゾール、およびこれらに類するものが挙げられる。
用語「パーキンソン病類」、（「パーキンソニズム」および「パーキンソン症候群」とも呼ばれる）（「ＰＤ」）は、パーキンソン病ばかりでなく、薬物誘発パーキンソニズムおよび脳炎後パーキンソニズムも含むと解釈する。パーキンソン病は、振顫麻痺（ｐａｒａｌｙｓｉｓ ａｇｉｔａｎｓ）または振戦麻痺（ｓｈａｋｉｎｇ ｐａｌｓｙ）としても公知である。それは、振戦、筋硬直および姿勢反射喪失を特徴とする。この疾患は、通常、ゆっくりと進行し、１０から２０年の期間が経過した後、それらの症状に起因して不能状態になる。パーキンソン病の作用についてのそれらの模倣のため、メトアンフェタミンまたはＭＰＴＰでの動物の治療が、パーキンソン病のモデルを生じさせるために用いられている。これらの動物モデルは、パーキンソン病のための様々な療法の有効度を評価するために用いられている。
本発明の化合物および方法での治療または抑制に適している疾患
様々な疾患が、ミトコンドリア障害およびエネルギープロセッシング障害によって引き起こされ、悪化されると考えられており、本発明の化合物および方法を用いてそれらを治療または抑制することができる。そのような疾患としては、遺伝性ミトコンドリア病、例えば、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、および脳卒中（ＭＥＬＡＳ）、レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ、レーバー病、レーバー視神経萎縮症（ＬＯＡ）またはレーバー視神経症（ＬＯＮ）とも呼ばれる）、リー病またはリー症候群、キーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、他のミオパチー（心筋症および脳筋症を含む）、および尿細管性アシドーシス；神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルー・ゲーリグ病としても公知）、運動ニューロン疾患；他の神経疾患、例えば、癲癇；遺伝病、例えば、ハンティングトン病（これも神経疾患である）；気分障害、例えば、統合失調症および双極性障害；脳血管障害、例えば、脳卒中、および一定の年齢関連疾患、特に、治療のためにＣｏＱ１０が提唱されている疾患、例えば黄斑変性、糖尿病、および癌が挙げられるが、これらに限定されない。ミトコンドリア機能障害は、興奮毒性、ニューロン損傷、例えば、癲癇発作、脳卒中および虚血に関連したもの、にも関係づけられている。ミトコンドリア機能障害は、自閉症、アスペルガー障害、小児期崩壊性障害（ＣＤＤ）、レット障害、および特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ－ＮＯＳ）から選択される広汎性発達障害に罹患している一定の患者にも関係づけられており、それらの障害を、本発明の化合物および方法を用いて治療または抑制することができる。
ミトコンドリア機能障害および療法の有効度についての臨床評価
幾つかの容易に測定できる臨床マーカーを使用して、ミトコンドリア障害を有する患者の代謝状態を評価した。これらのマーカーは、マーカーのレベルを病的値から健常値に移動させるときに施す療法の有効度の指標として使用することもできる。これらの臨床マーカーとしては、前に論じたエネルギーバイオマーカー、例えば、全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける、乳酸（乳酸塩）レベル；全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける、ピルビン酸（ピルビン酸塩）レベル；全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける、乳酸塩／ピルビン酸塩比；ホスホクレアチンレベル、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）またはＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤまたはＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；無酸素性作業閾値；還元型コエンザイムＱ（ＣｏＱｒｅｄ）レベル；酸化型コエンザイムＱ（ＣｏＱｏｘ）レベル；全コエンザイムＱ（ＣｏＱｔｏｔ）レベル；酸化型シトクロムＣレベル；還元型シトクロムＣレベル；酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比；アセト酢酸塩レベル、β－ヒドロキシ酪酸塩レベル、アセト酢酸塩／β－ヒドロキシ酪酸塩比、８－ヒドロキシ－２’－デオキシグアノシン（８－ＯＨｄＧ）レベル；反応性酸素化学種のレベル；ならびに酸素消費量（ＶＯ２）のレベル、二酸化炭素排出量（ＶＣＯ２）のレベル、および呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）のうちの１つ以上が挙げられるが、それらに限定されない。これらの臨床マーカーのうちのいくつかは、運動生理学研究所において慣用的に測定され、被験体の代謝状態の適便な評価をもたらす。本発明の１つの実施形態では、ミトコンドリア病、例えばフリードライヒ運動失調症、レーバー遺伝性視神経障害、ＭＥＬＡＳまたはＫＳＳ、に罹患している患者における１つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルを、健常被験体における平均レベルの標準偏差２以内に向上させる。本発明のもう１つの実施形態では、ミトコンドリア病、例えばフリードライヒ運動失調症、レーバー遺伝性視神経障害、ＭＥＬＡＳまたはＫＳＳ、に罹患している患者における１つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルを、健常被験体における平均レベルの標準偏差１以内に向上させる。所与の療法の有効度の指標として運動不耐を用いることもでき、この場合、運動耐容能の向上（すなわち、運動不耐の減少）が、所与の療法の有効度を示す。
幾つかの代謝バイオマーカーは、ＣｏＱ１０の有効度を評価するために既に使用されており、本発明の方法において使用するためのエネルギーバイオマーカーとしてこれらの代謝バイオマーカーをモニターすることができる。ピルビン酸塩（グルコースの嫌気性代謝の産物）は、嫌気性環境での乳酸への還元によってまたは酸化的代謝によって除去され、これは、機能性ミトコンドリア呼吸鎖に依存する。前記呼吸鎖の機能障害は、循環からの乳酸塩およびピルビン酸塩の不適当な除去につながることがあり、ミトコンドリア細胞障害では乳酸塩／ピルビン酸塩比上昇が観察される（Ｓｃｒｉｖｅｒ ＣＲ，Ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｅｓ ｏｆ ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ
ｄｉｓｅａｓｅ，７ｔｈ ｅｄ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，１９９５；およびＭｕｎｎｉｃｈら，Ｊ．Ｉｎｈｅｒｉｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓ．１５（４）：４４８－５５（１９９２）参照）。従って、血中乳酸塩／ピルビン酸塩比（Ｃｈａｒｉｏｔら，Ａｒｃｈ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．１１８（７）：６９５－７（１９９４））は、ミトコンドリア細胞障害（ｃｒｉｖｅｒ ＣＲ，Ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｅｓ ｏｆ ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅ，７ｔｈ ｅｄ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，１９９５；およびＭｕｎｎｉｃｈら，Ｊ．Ｉｎｈｅｒｉｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓ．１５（４）：４４８－５５（１９９２）を再び参照）および毒性ミトコンドリアミオパチー（Ｃｈａｒｉｏｔら，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．３７（４）：５８３－６（１９９４））の検出のための非観血的検査として広く用いられている。肝臓ミトコンドリアのレドックス状態の変化は、動脈ケトン体比（アセト酢酸塩／３－ヒドロキシ酪酸塩：ＡＫＢＲ）を測定することによって調査することができる（Ｕｅｄａら，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２９（２）：９５－１０２（１９９７））。臨床環境においても、職業環境においても、ＲＯＳ誘発ＤＮＡ損傷の修復の程度を評価するために、多くの場合、８－ヒドロキシ－２’－デオキシグアノシン（８－ＯＨｄＧ）の尿中排泄がバイオマーカーとして用いられている（Ｅｒｈｏｌａら，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．４０９（２）：２８７－９１（１９９７）；Ｈｏｎｄａら，Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．２４（６）：４６１－８（２０００）；Ｐｉｌｇｅｒら，Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ．Ｒｅｓ．３５（３）：２７３－８０（２００１）；Ｋｉｍら Ｅｎｖｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ １１２（６）：６６６－７１（２００４））。
核磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）は、プロトンＭＲＳ（１Ｈ－ＨＲＳ）を使用して脳脊髄液（ＣＳＦ）および皮質白質乳酸塩の上昇を立証することによるミトコンドリア細胞障害の診断に有用である（Ｋａｕｆｍａｎｎら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６２（８）：１２９７－３０２（２００４））。リンＭＲＳ（３１Ｐ－ＭＲＳ）は、低い皮質ホスホクレアチン（ＰＣｒ）レベル（Ｍａｔｔｈｅｗｓら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２９（４）：４３５－８
（１９９１））、および骨格筋における運動後のＰＣｒ回復動態の遅れ（Ｍａｔｔｈｅｗｓら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２９（４）：４３５－８（１９９１）；Ｂａｒｂｉｒｏｌｉら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．２４２（７）：４７２－７（１９９５）；Ｆａｂｒｉｚｉら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．１３７（１）：２０－７（１９９６））を立証するために用いられている。低い骨格筋ＰＣｒもミトコンドリア細胞障害を有する患者において直接的な生化学的測定により確認されている。
運動検査は、ミトコンドリアミオパチーに関する評価およびスクリーニングツールとして特に有用である。ミトコンドリアミオパチーのホールマーク特性の１つは、最大全身酸素消費量（ＶＯ２ｍａｘ）の減少である（Ｔａｉｖａｓｓａｌｏら，Ｂｒａｉｎ １２６（Ｐｔ ２）：４１３－２３（２００３））。ＶＯ２ｍａｘを心拍出量（Ｑｃ）および末梢酸素抽出（動脈全酸素含量－静脈全酸素含量）較差によって決定した場合、一部のミトコンドリア細胞障害は、送出を変えることができる心臓機能に影響を及ぼすが、大部分のミトコンドリアミオパチーは、末梢酸素抽出（Ａ－Ｖ Ｏ２較差）の特徴的な欠如および酸素送出増進（循環運動亢進）（Ｔａｉｖａｓｓａｌｏら，Ｂｒａｉｎ １２６（Ｐｔ ２）：４１３－２３（２００３））を示す。これは、直接ＡＶバランス測定で静脈血の運動誘導脱酸素の欠如により（Ｔａｉｖａｓｓａｌｏら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．５１（ｌ）：３８－４４（２００２））および近赤外分光法により非観血的に（Ｌｙｎｃｈら，Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ ２５（５）：６６４－７３（２００２）；ｖａｎ Ｂｅｅｋｖｅｌｔら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．４６（４）：６６７－７０（１９９９））立証することができる。
これらのエネルギーバイオマーカーのうちの幾つかをより詳細に下で論じる。本明細書において一定のエネルギーバイオマーカーを論じ、列挙するが、本発明は、これらの列挙するエネルギーバイオマーカーのみの調節、正常化または強化に限定されないことを強調しておく。
乳酸（乳酸塩）レベル：ミトコンドリア機能障害は、一般に、ピルビン酸レベルが増加し、糖分解の能力を維持するためにピルビン酸が乳酸に変換されるので、乳酸の異常レベルを生じさせる結果となる。ミトコンドリア機能障害は、還元ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドが呼吸鎖によって効率的にプロセッシングされないので、異常なＮＡＤＨ＋Ｈ＋、ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋、ＮＤＡまたはＮＡＤＰレベルを生じさせる結果にもなる。乳酸塩レベルは、適切な体液、例えば全血、血漿または脳脊髄液、のサンプルを採取することによって測定することができる。磁気共鳴を利用して、脳などの所望される身体の事実上任意の体積に関して乳酸塩レベルを測定することができる。
ＭＥＬＡＳ患者における磁気共鳴を利用する脳乳酸アシドーシスの測定は、Ｋａｕｆｍａｎｎら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６２（８）：１２９７（２００４）に記載されている。ＭＥＬＡＳを生じさせる結果となる２つの突然変異であるＡ３２４３ＧおよびＡ８３４４Ｇについての脳の側脳室における乳酸レベルの値が提示されている。全血、血漿および脳脊髄液乳酸塩レベルは、市販の装置、例えば、ＹＳＩ ２３００ ＳＴＡＴ Ｐｌｕｓ Ｇｌｕｃｏｓｅ ＆ Ｌａｃｔａｔｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ（オハイオ州、ＹＳＩ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）によって測定することができる。
ＮＡＤ、ＮＡＤＰ、ＮＡＤＨおよびＮＡＤＰＨレベル：ＮＡＤ、ＮＡＤＰ、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）またはＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）は、様々な蛍光、酵素的、または電気化学的技術、例えば、ＵＳ２００５／００６７３０３に記載されている電気化学的アッセイ、によって測定することができる。
酸素消費量（ｖＯ２またはＶＯ２）、二酸化炭素排出量（ｖＣＯ２またはＶＣＯ２）、および呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）：ｖＯ２は、通常、安静時（安静時ｖＯ２）または最大運動強度（ｖＯ２ ｍａｘ）のいずれかで測定される。最適には、両方の値が測定されるであろう。しかし、重度不能患者の場合、ｖＯ２ ｍａｘの測定を実行できないことがある。両方の形態のｖＯ２の測定は、様々な供給業者、例えば、Ｋｏｒｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（ユタ州、ソルト・レイク・シティー）からの標準的な機器を利用して容易に遂行される。ＶＣＯ２も容易に測定することができ、同じ条件下でのＶＣＯ２のＶＯ２に対する比（ＶＣＯ２／Ｏ２、安静時または最大運動強度でのいずれか）が呼吸商を（ＲＱ）を規定する。
酸化型シトクロムＣ、還元型シトクロムＣ、および酸化型シトクロムＣの還元型シトクロムＣに対する比：シトクロムＣパラメーター、例えば酸化型シトクロムＣレベル（Ｃｙｔ Ｃｏｘ）、還元型シトクロムＣレベル（Ｃｙｔ Ｃｒｅｄ）および酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比（Ｃｙｔ Ｃｏｘ）／（Ｃｙｔ Ｃｒｅｄ）の比率は、インビボ近赤外分光法によって測定することができる。例えば、Ｒｏｌｆｅ，Ｐ．，「Ｉｎ ｖｉｖｏ ｎｅａｒ－ｉｎｆｒａｒｅｄ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ」，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．２：７１５－５４ （２０００）およびＳｔｒａｎｇｍａｎら，「Ｎｏｎ－ｉｎｖａｓｉｖｅ ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ ｕｓｉｎｇ ｎｅａｒ－ｉｎｆｒａｒｅｄ ｌｉｇｈｔ」Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ５２：６７９－９３（２００２）参照。
運動耐容能／運動不耐：運動不耐は、「呼吸困難または疲労の症状のための大骨格筋の動的移動を含む活動を実施する能力低下」と定義する（Ｐｉｎａら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １０７：１２１０（２００３））。運動不耐は、筋肉組織の破壊およびその後の尿への筋肉ミオグロビンの排泄のため、ミオグロビン尿症を随伴することが多い。運動不耐の様々な測定法、例えば、疲労困憊するまでのトレッドミルでの歩行またはランニングに費やされる時間、エクササイズ用バイク（固定式自転車）で疲労困憊するまでに費やされる時間、およびこれらに類するものを用いることができる。本発明の化合物または方法での治療は、運動耐容能の約１０％以上（例えば、疲労困憊するまでの時間の約１０％以上、例えば、１０分から１１分）の改善、運動耐容能の約２０％以上の改善、運動耐容能の約３０％以上の改善、運動耐容能の約４０％以上の改善、運動耐容能の約５０％以上の改善、運動耐容能の約７５％以上の改善、または運動耐容能の約１００％以上の改善をもたらすことができる。運動耐容能は、厳密に言うと、本発明のためのエネルギーバイオマーカーではないが、エネルギーバイオマーカーの調節、正常化または強化は、運動耐容能の調節、正常化または強化を含む。
同様に、ピルビン酸（ピルビン酸塩）レベル、乳酸塩／ピルビン酸塩比、ＡＴＰレベル、無酸素性作業閾値、還元型コエンザイムＱ（ＣｏＱｒｅｄ）レベル、酸化型コエンザイムＱ（ＣｏＱｏｘ）レベル、全コエンザイムＱ（ＣｏＱｔｏｔ）レベル、酸化型シトクロムＣレベル、還元型シトクロムＣレベル、酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比、アセト酢酸塩レベル、β－ヒドロキシ酪酸塩レベル、アセト酢酸塩／β－ヒドロキシ酪酸塩比、８－ヒドロキシ－２’－デオキシグアノシン（８－ＯＨｄＧ）レベル、および反応性酸素化学種のレベルの正常および異常値についての試験は、当該技術分野において公知であり、ならびに本発明の化合物および方法の有効度を評価するために用いることができる。（本発明のために、エネルギーバイオマーカーの調節、正常化または強化は、無酸素性作業閾値の調節、正常化または強化を含む）。
下記の表１は、様々な機能障害が生化学およびエネルギーバイオマーカーに対して及ぼし得る作用を例証するものである。所与の機能障害に典型的に随伴する身体作用（例えば、その機能障害の疾病症状または他の作用）も示す。他の箇所に列挙するエネルギーバイオマーカーに加えて、この表に記載するいずれのエネルギーバイオマーカーも本発明の化合物および方法によって調節、強化または正常化することができることに留意すべきである。ＲＱ＝呼吸商；ＢＭＲ＝基礎代謝率；ＨＲ（ＣＯ）＝心拍（心拍出量）；Ｔ＝体温（好ましくは、核心温度）；ＡＴ＝無酸素性作業閾値；ｐＨ＝血液ｐＨ（静脈のものおよび／または動脈のもの）。
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ミトコンドリア病に罹患している被験体の本発明の方法による治療は、その被験体における症状の減少または緩和、例えば、その障害のさらなる進行の停止、の誘導を生じさせることができる。
前記ミトコンドリア病の部分的または完全抑制は、その被験体が別の方法では経験しないであろう、１つ以上の症状の重症度の低減を生じさせることができる。例えば、ＭＥＬＡＳの部分的抑制は、経験する脳卒中様または癲癇発作エピソードの数を減少させる結果となろう。
本明細書に記載するエネルギーバイオマーカーのいずれか１つまたはいずれかの組み合わせは、適便に測定できるベンチマークを提供し、それによって治療または抑制療法の有効性を計ることができる。加えて、他のエネルギーバイオマーカーが当業者に公知であり、それらをモニターして治療または抑制療法の有効度を評価することができる。
エネルギーバイオマーカーの調節のための化合物の使用 ミトコンドリア病の治療または抑制状態を評価するためにエネルギーバイオマーカーをモニターすることに加えて、本発明の化合物は、被験体または患者において１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節するために使用することができる。エネルギーバイオマーカーの調節は、被験体におけるエネルギーバイオマーカーを正常化するように行うこともでき、または被験体におけるエネルギーバイオマーカーを強化するように行うこともできる。
１つ以上のエネルギーバイオマーカーの正常化は、１つ以上のそのようなエネルギーバイオマーカーのレベルを、１つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルが正常レベル（すなわち、健常被験体におけるレベル）との病的相違を示す被験体において、正常または近正常レベルに回復させること、または１つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルを被験体における病的症状を緩和するように変更すること、のいずれかと定義する。そのエネルギーバイオマーカーの性質に依存して、そのようなレベルは、正常値より上の測定値を示すこともあり、または下の測定値を示すこともある。例えば、病的乳酸塩レベルは、一般に、正常（すなわち、健常）人における乳酸塩レベルより高く、そのレベルの減少が望ましいことがある。病的ＡＴＰレベルは、一般に、正常（すなわち、健常）人におけるＡＴＰレベルより低く、ＡＴＰレベルの増加が望まれることがある。従って、エネルギーバイオマーカーの正常化は、エネルギーバイオマーカーのレベルを被験体における正常値の標準偏差少なくとも約２以内に、さらに好ましくは、被験体における正常値の標準偏差少なくとも約１以内に、正常値の標準偏差少なくとも約２分の１以内に、または正常値の標準偏差少なくとも約４分の１以内に回復させることを含み得る。
１つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルの強化は、被験体における１つ以上のエネルギーバイオマーカーの実際のレベルを、その被験体に有益効果または所望の効果をもたらすレベルに変更することと定義する。例えば、困難な努力または長時間激しい身体活動に耐えている、例えば登山をしている、人は、ＡＴＰレベル増加または乳酸塩レベル低下の恩恵を受け得る。上で説明したように、エネルギーバイオマーカーの正常化は、ミトコンドリア病を有する被験体にとって最適な状態を達成できないことがあり、そのような被験体も、エネルギーバイオマーカーの強化の恩恵を受け得る。１つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベル強化の恩恵を受け得る被験体の例としては、激しいまたは長期間の身体活動に耐えている被験体、慢性的なエネルギーの問題を有する被験体、または慢性的な呼吸の問題を有する被験体が挙げられるが、これらに限定されない。そのような被験体としては、妊婦、特に陣痛を起こしている妊婦；新生児、特に、未熟新生児；極端な環境、例えば、高温環境（毎日約４時間以上、日常的に約８５－８６華氏度または約３０摂氏度を越える温度）、低温環境（毎日約４時間以上、日常的に約３２華氏度未満または約０摂氏度未満の温度）、または平均より低い酸素含有率、平均より高い二酸化炭素含有率、もしくは平均より高い大気汚染レベルを有する環境にさらされている被験体（航空路旅行者、飛行機客室乗務員、高地の被験体、平均より低い大気質を有する都市に住む被験体、大気質が低下した密閉環境で働く被験体）；肺疾患または平均より低い肺容量を有する被験体、例えば、結核患者、肺癌患者、肺気腫患者、および嚢胞性肺線維症患者；外科手術または病気から回復した被験体；エネルギー低下を経験している老人被験体を含む、老人被験体；慢性疲労症候群を含む、慢性疲労をわずらっている被験体；急性外傷を被っている被験体；ショック状態の被験体；急性酸素投与を必要とする被験体；慢性酸素投与を必要とする被験体；またはエネルギーバイオマーカーの強化の恩恵を受けることができる、急性、慢性もしくは進行中のエネルギー要求を有する他の被験体が挙げられるが、これらに限定されない。
従って、１つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルの増加が、被験体にとって有益であるとき、１つ以上のエネルギーバイオマーカーの強化は、それぞれのエネルギーバイオマーカー（単数または複数）のレベルを、正常値より上の標準偏差少なくとも約４分の１、正常値より上の標準偏差少なくとも約２分の１、正常値より上の標準偏差少なくとも約１、または正常値より上の標準偏差少なくとも２に上昇させることを含み得る。あるいは、前記１つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルを、強化する前のその被験体の１つ以上のエネルギーバイオマーカーそれぞれのレベルより少なくとも約１０％上に、強化する前のその被験体の１つ以上のエネルギーバイオマーカーそれぞれのレベルより少なくとも約２０％上に、強化する前のその被験体の１つ以上のエネルギーバイオマーカーそれぞれのレベルより少なくとも約３０％上に、強化する前のその被験体の１つ以上のエネルギーバイオマーカーそれぞれのレベルより少なくとも約４０％上に、強化する前のその被験体の１つ以上のエネルギーバイオマーカーそれぞれのレベルより少なくとも約５０％上に、強化する前のその被験体の１つ以上のエネルギーバイオマーカーそれぞれのレベルより少なくとも約７５％上に、または強化する前のその被験体の１つ以上のエネルギーバイオマーカーそれぞれのレベルより少なくとも約１００％上に上昇させることができる。
１つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルの減少が、１つ以上のエネルギーバイオマーカーを強化するために望まれるとき、前記１つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルを、被験体における正常値の標準偏差少なくとも約４分の１の量、減少させることができ、被験体における正常値の標準偏差少なくとも約２分の１減少させることができ、被験体における正常値の標準偏差少なくとも約１減少させることができ、または被験体における正常値の標準偏差少なくとも約２減少させることができる。あるいは、前記１つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルを、強化する前のその被験体の１つ以上のエネルギーバイオマーカーそれぞれのレベルの少なくとも約１０％下に、強化する前のその被験体の１つ以上のエネルギーバイオマーカーそれぞれのレベルの少なくとも約２０％下に、強化する前のその被験体の１つ以上のエネルギーバイオマーカーそれぞれのレベルの少なくとも約３０％下に、強化する前のその被験体の１つ以上のエネルギーバイオマーカーそれぞれのレベルの少なくとも約４０％下に、強化する前のその被験体の１つ以上のエネルギーバイオマーカーそれぞれのレベルの少なくとも約５０％下に、強化する前のその被験体の１つ以上のエネルギーバイオマーカーそれぞれのレベルの少なくとも約７５％下に、または強化する前のその被験体の１つ以上のエネルギーバイオマーカーそれぞれのレベルの少なくとも約９０％下に減少させることができる。
研究用途、実験系およびアッセイにおける化合物の使用
本発明の化合物は、研究用途で使用することもできる。実験系において１つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節するために、インビトロ、インビボまたはエクスビボ実験に用いることができる。そのような実験系は、細胞サンプル、組織サンプル、細胞成分もしくは細胞成分の混合物、部分器官、全器官、または生物であり得る。式Ｉ、Ｉａ、Ｉａａ、Ｉｂ、およびＩｂｂの化合物のいずれか１つ以上を、実験系または研究用途で使用することができる。そのような研究用途としては、アッセイ試薬としての使用、生化学経路の解明、または本発明の１つ以上の化合物の存在／不在下での実験系の代謝状態に対する他の薬剤の効果の評価を挙げることができるが、これらに限定されない。
加えて、本発明の化合物は、生化学試験またはアッセイにおいて使用することができる。そのような試験は、本発明の１つ以上の化合物を被験体からの組織または細胞と共にインキュベートして、前記１つ以上の化合物の投与への被験体の潜在的応答（もしくは特定の被験体亜集団の応答）を評価すること、または本発明のどの化合物が特定の被験体もしくは被験体亜集団において最適な効果を生じさせるかを判定することを含み得る。あるそのような試験またはアッセイは、１）１つ以上のエネルギーバイオマーカーの調節をアッセイすることができる被験体からの細胞サンプルまたは組織サンプルを得ること；２）前記細胞サンプルまたは組織サンプルに本発明の１つ以上の化合物を投与すること；および３）前記１つ以上の化合物の投与後、前記１つ以上のエネルギーバイオマーカーの調節の量を、前記１つ以上の化合物の投与前のエネルギーバイオマーカーの状態と比較して決定すること含むであろう。もう１つのそのような試験またはアッセイは、１）１つ以上のエネルギーバイオマーカーの調節をアッセイすることができる被験体から細胞サンプルまたは組織サンプルを得ること；２）前記細胞サンプルまたは組織サンプルに本発明の少なくとも２つの化合物を投与すること；３）前記少なくとも２つの化合物の投与後、前記１つ以上のエネルギーバイオマーカーの調節の量を、前記少なくとも 化合物の投与前の前記エネルギーバイオマーカーの状態と比較して決定すること、および４）段階３）において決定した調節量を用いて、治療、抑制または調節の際に使用する化合物を選択することを含むであろう。
医薬調合剤
本明細書に記載する化合物は、添加剤、例えば、医薬的に許容される賦形剤、医薬的に許容される担体、および医薬的に許容されるビヒクルと共に調合することによって、医薬組成物として調合することができる。適する医薬的に許容される賦形剤、担体およびビヒクルとしては、処理剤ならびに薬物送達調節剤および増進剤、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、イオン交換樹脂、およびこれらに類するもの、ならびにこれらのいずれか２つ以上のものの組み合わせなどが挙げられる。他の適する医薬的に許容される賦形剤は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）、ならびに「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００３）および２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）に記載されており、これらは、参照により本明細書に援用されている。
医薬組成物は、単位用量調合剤を含むことがあり、この場合、単位用量は、治療もしくは抑制効果を及ぼすために十分な用量、またはエネルギーバイオマーカーを調節、正常化もしくは強化するために有効な量である。前記単位用量は、治療もしくは抑制効果を及ぼすために単位用量として十分であり得、またはエネルギーバイオマーカーを調節、正常化もしくは強化するために有効な量であり得る。あるいは、前記単位用量は、障害の治療または抑制過程で、またはエネルギーバイオマーカーを調節、正常化もしくは強化するために、定期的に投与される用量であり得る。
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、例えば、溶液、懸濁液、エマルジョンをはじめとする、所期の投与方法に適する任意の形態であり得る。溶液、懸濁液およびエマルジョンの調製には、概して、液体担体が使用される。本発明の実施の際の使用が考えられる液体担体としては、例えば、水、食塩水、医薬的に許容される有機溶媒（単数または複数）、医薬的に許容される油または脂肪、およびこれらに類するもの、ならびにそれらの２つ以上のものの混合物が挙げられる。液体担体は、他の適する医薬的に許容される添加剤、例えば、可溶化剤、乳化剤、栄養素、緩衝剤、保存薬、懸濁化剤、増粘剤、粘度調節剤、安定剤、およびこれらに類するものを含有することがある。適する有機溶媒としては、例えば、一価アルコール、例えばエタノール、および多価アルコール、例えばグリコールが挙げられる。適する油としては、例えば、大豆油、ココナッツ油、オリーブ油、紅花油、綿実油、およびこれらに類するものが挙げられる。非経口投与のために、前記担体は、油性エステル、例えばオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、およびこれらに類するものである場合がある。本発明の組成物は、微粒子、マイクロカプセル、リポソーム封入物の形態、およびこれらに類するもの、ならびにこれらのいずれか２つ以上のものの組み合わせである場合もある。
例えば、Ｌｅｅ，「Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｍａｔｒｉｘ Ｓｙｓｔｅｍｓ」，ｐｐ．１５５－１９８およびＲｏｎ ａｎｄ Ｌａｎｇｅｒ，「Ｅｒｏｄｉｂｌｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ」，ｐｐ．１９９－２２４，ｉｎ「Ｔｒｅａｔｉｓｅ ｏｎ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」，Ａ．Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９２に記載されているような、拡散制御マトリックスシステムまたは可食システムなどの、時効性または制御放出送達システムを使用してもよい。前記マトリックスは、例えば、インサイチューおよびインビボで、例えば、加水分解または酵素的開裂によって、例えばプロテアーゼによって、自発的に分解することができる生体分解性材料であり得る。前記送達システムは、例えば、例えばヒドロゲルの形態での、自然に存在するまたは合成のポリマーまたはコポリマーであり得る。開裂可能な結合を有する例示的ポリマーとしては、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリ無水物、多糖類、ポリ（ホスホエステル）、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ（イミドカーボネート）およびポリ（ホスファゼン）が挙げられる。
本発明の化合物は、所望される場合には従来の非毒性で医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投薬単位調合剤で、腸内投与、経口投与、非経口投与、舌下投与、吸入により（例えば、ミストまたはスプレーとして）投与、直腸内投与、または局所投与することができる。例えば、適する投与方式としては、経口投与、皮下投与、経皮投与、経粘膜投与、イオントフォレシス投与、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、鼻腔内投与（例えば、鼻粘膜経由）、硬膜下投与、直腸内投与、胃腸投与、およびこれらに類するもの、ならびに特定のまたは罹患器官または組織への直接投与が挙げられる。中枢神経系への送達には、脊髄および硬膜外投与、または脳室への投与を用いることができる。局所投与は、経皮投与、例えば経皮パッチまたはイオントフォレシス装置、の使用も含み得る。本明細書において用いる場合の用語“非経口的”は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を含む。前記化合物は、所望の投与経路に適する医薬的に許容される担体、アジュバント、および賦形剤と混合される。経口投与は、好ましい投与経路であり、経口投与に適する調合剤は、好ましい調合剤である。本明細書において使用について記載する化合物は、固体形態で、液体形体で、エーロゾル形態、または錠剤、ピル、粉末混合物、カプセル、顆粒、注射剤、クリーム、溶液、坐剤、浣腸、結腸洗浄剤、エマルジョン、分散液、食品プレミックス、の形態で、および他の適する形態で、投与することができる。前記化合物は、リポソーム調合剤で投与することもできる。前記化合物は、プロドラッグとして投与することもでき、この場合のプロドラッグは、治療する被験体体内で治療的に有効である形態に変換される。追加の投与方法は、当該技術分野において公知である。
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適する分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って調合することができる。前記滅菌注射製剤は、例えばプロピレングリコール中の溶液のような、非毒性で医薬的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液である場合もある。利用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液などがある。加えて、滅菌、固定油が溶媒または懸濁媒質として従来用いられている。このために、合成モノまたはジグリセリドをはじめとする、任意の無菌固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製の際に使用されている。
経口投与のための固体剤形としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒を挙げることができる。そのような固体剤形の場合、活性化合物は、少なくとも１つの不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプン、と混合されることがある。そのような剤形は、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、を含むこともある。カプセル、錠剤およびピルの場合、それらの剤形は、緩衝剤も含むことがある。加えて、腸溶コーディングを有する錠剤およびピルを調製することができる。
経口投与のための液体剤形としては、当該技術分野において一般に使用されている不活性希釈剤、例えば水、を含有する医薬的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを挙げることができる。そのような組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化および懸濁化剤、シクロデキストリン、ならびに甘味料、着香剤および香料も含むことがある。
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当該技術分野において公知であるように、リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒質に分散されている単または多層水和液晶から構成される。リポソームを形成することができる非毒性で生理的に許容される代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存薬、賦形剤、およびこれらに類するものを含有し得る。好ましい脂質は、天然および合成、両方のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成するための方法は、当該技術分野において公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｗ．，ｐ．３３以降（１９７６）参照。
本発明は、ミトコンドリア病の治療または抑制に有用な材料を含有する製品およびキットも提供する。本発明は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａａ、Ｉｂ、Ｉｂｂの化合物のいずれか１つ以上を含むキットも提供する。一部の実施形態において、本発明のキットは、上に記載した容器を含む。
他の態様において、前記キットは、例えば、ミトコンドリア障害を有する個体を治療するために、または個体におけるミトコンドリア障害を抑制するために、を含めて、本明細書に記載する任意の方法のために使用することができる。
単一剤形を製造するために担体と併せることができる活性成分の量は、その活性成分を投与する宿主および個々の投与方式に依存して変わるであろう。しかし、いずれの個々の患者についてもその具体的な投与レベルは、利用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、体面積、ボディーマス指数（ＢＭＩ）、総合的な健康状態、性別、食事、投与回数、投与経路、排泄率、薬の組み合わせ、および治療を受る個々の疾患のタイプ、進行および重症度をはじめとする様々な要因に依存するであろう。通常、選択される医薬単位剤形は、血液、組織、器官または身体の他のターゲット領域中の薬物の被定義最終濃度をもたらすように作製され、投与される。所与の状況のための治療有効量または有効量は、慣用的な実験によって容易に決定することができ、通常の臨床家の技術および判断の範囲内である。
使用することができる投薬量の例は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約３００ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量範囲内、または約１．０ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、または約１．０ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、または約１．０ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、または約１．０ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、または約１０ｍｇ／ｌｇから約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、または約５０ｍｇ／ｋｇから約１５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、または約１００ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、または約１５０ｍｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、または約２００ｍｇ／ｋｇから約３００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、または約２５０ｍｇ／ｋｇから約３００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の有効量である。本発明の化合物は、単回日用量で投与することができ、または全日用量を１日２、３もしくは４回の分割用量で投与することができる。
本発明の化合物は、単独の活性医薬製剤として投与することができるが、障害の治療または抑制に使用される１つ以上の他の薬剤と併用することもできる。ミトコンドリア病の治療または抑制のための本発明の化合物との併用に有用な代表的な薬剤としては、コエンザイムＱ、ビタミンＥ、イデベノン、ＭｉｔｏＱ、ビタミン類、および抗酸化剤化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
追加の活性薬剤を本発明の化合物と併用するとき、それらの追加の活性薬剤は、一般に、ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）５３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）に示されているような治療量で、または通常の当業者に公知であるような治療に有用な量で、利用することができる。
本発明の化合物および他の治療活性薬剤は、推奨最大臨床投薬量でまたはより低い用量で投与することができる。本発明の組成物中の活性化合物の投薬量レベルは、投与経路、疾患の重症度および患者の応答に依存して所望の治療効果を得るように変えることができる。他の治療薬と併用で投与するとき、それらの治療薬を同時にもしくは異なるときに与えられる別の組成物として調合することができ、またはそれらの治療薬を単一の組成物として与えることができる。
本発明は、以下の非限定的実施例によってさらに理解されるであろう。
一般に、本出願において用いる命名法は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（マサチューセッツ州、ケンブリッジ）によるＣｈｅｍＯｆｆｉｃｅ．ＲＴＭ．ｖｅｒｓｉｏｎ １１．０プログラムスイートの中のネーミングパッケージを利用して生成した。
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、以下の一般的方法および手順を用いて、容易に入手できる出発原料から調製することができる。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物の分子比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、別様に述べていない限り、他のプロセス条件を用いることもできることは理解されるであろう。最適な反応条件は、使用する個々の反応物または溶媒に伴って変わり得るが、当業者は、そのような条件を慣用的最適化手順によって決定することができる。
さらに、本発明の化合物は、一般に、１つ以上のキラル中心を含有するであろう。従って、所望される場合には、そのような化合物を純粋な立体異性体として、すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体濃縮混合物として、調製または単離することができる。別の指示がない限り、すべてのそのような立体異性体（および濃縮混合物）は、本発明の範囲に含まれる。純粋な立体異性体（または濃縮混合物）は、例えば、当該技術分野において周知の光学活性出発原料または立体選択的試薬を使用して調製することができる。あるいは、そのような化合物のラセミ混合物を、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤およびこれらに類するものを使用して分離することができる。
プロトコルＡ
６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドの合成。
６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（１当量）を０．２Ｍ ＴＨＦに溶解し、その淡黄色の攪拌溶液をカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（１．１当量）で処理した。反応物を１時間、攪拌させておき、アミンの溶液（１．１当量、ＴＨＦ中０．２Ｍ）を１時間かけて添加し、その反応物を一晩攪拌した。その溶液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に０．０４Ｍまで溶解し、半分の量の０．５Ｍ ＨＣｌ、１．０Ｍ ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで順次洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって所望の６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミド誘導体を得た。
プロトコルＢ
６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドの酸化
３ｍＬ ＡｃＣＮ（０．２８Ｍ）および一滴の水の中の６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミド（１．０当量）の溶液を０℃に冷却した。０℃に冷却した水中の硝酸セリンアンモニウム（ＣＡＮ）（２．２当量）溶液（０．５Ｍ）を２－３分かけて１滴ずつ添加した。その後直ちにその溶液を１０ｍＬ ＥｔＯＡｃで処理し、層を分離した。有機層を３ｘ５ｍＬ Ｈ２Ｏで洗浄し、併せた水性相を３ｘ５ｍＬ ＥｔＯＡｃで逆抽出した。併せた有機部分を１０ｍＬ 飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによって、所望の２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド誘導体を得た。
実施例１
Ｎ－ｔ－ブチル－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド。
プロトコルＡに記載したアミドカップリング手順に従って、５００ｍｇ ６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（２．００ｍｍｏｌ）、３５５ｍｇ ＣＤＩ（２．２０ｍｍｏｌ）および１６０ｍｇ ｔ－ブチルアミン（２．２０ｍｍｏｌ）によって、１２５．１ｍｇのＮ－ｔ－ブチル－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドを白色の結晶質固体として生成した。
Figure 0007291831000022
９５ｍｇ（０．３１１ｍｍｏｌ）のＮ－ｔ－ブチル－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドおよび３５８ｍｇのＣＡＮ（０．６５３ｍｍｏｌ）を使用する、プロトコルＢに記載したとおりの酸化によって、９２．２ｍｇのＮ－ｔ－ブチル－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミドを黄色の固体として得た。
Figure 0007291831000023
実施例２
２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド。
プロトコルＡに記載したアミドカップリング手順に従って、５０４ｍｇ ６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（２．０１ｍｍｏｌ）、３６１ｍｇ ＣＤＩ（２．２３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中のＮＮ－ジメチルアミンの２．０Ｍ溶液 １．１ｍＬ（２．２ｍｍｏｌ）によって、４１２ｍｇの６－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，２，５，７，８－ヘキサメチルクロマン－２－カルボキサミドを非晶質粉末として生成した。
Figure 0007291831000024
１３８．６ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の６－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，２，５，７，８－ヘキサメチルクロマン－２－カルボキサミドおよび５６０ｍｇのＣＡＮ（１．０２ｍｍｏｌ）を使用する、プロトコルＢに記載したとおりの酸化によって、１３９．９ｍｇの２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミドを黄色の油として得た。
Figure 0007291831000025
実施例３
Ｎ－ベンジル－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド。
プロトコルＡに記載したアミドカップリング手順に従って、５００ｍｇ ６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（２．０ｍｍｏｌ）、３６２ｍｇ ＣＤＩ（２．２３ｍｍｏｌ）および２３５ｍｇ ベンジルアミン（２．２０ｍｍｏｌ）によって、５０７ｍｇのＮ－ベンジル－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドを褐色の油として生成した。
Figure 0007291831000026
１３０ｍｇ（０．３８３ｍｍｏｌ）のＮ－ベンジル－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドおよび４４１ｍｇのＣＡＮ（０．８０５ｍｍｏｌ）を使用する、プロトコルＢに記載したとおりの酸化によって、１１９．７ｍｇのＮ－ベンジル－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミドを黄色のフォームとして得た。
Figure 0007291831000027
 実施例４
Ｎ－エチル－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド
プロトコルＡに記載したアミドカップリング手順に従って、５００ｍｇ ６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（２．００ｍｍｏｌ）、３５６ｍｇ ＣＤＩ（２．２０ｍｍｏｌ）およびメタノール中のエチルアミンの２．０溶液
１．１ｍＬ（２．２ｍｍｏｌ）によって、３３４ｍｇのＮ－エチル－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドを白色の固体として生成した。
Figure 0007291831000028
１００ｍｇ（０．３６０ｍｍｏｌ）のＮ－エチル－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドおよび４１５ｍｇのＣＡＮ（０．７５７ｍｍｏｌ）を使用する、プロトコルＢに記載したとおりの酸化によって、９６．２ｍｇのＮ－エチル－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミドを黄色の油として得た。
Figure 0007291831000029
実施例５
２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－プロピル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド
プロトコルＡに記載したアミドカップリング手順に従って、５０２．３ｍｇ ６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（２．０１ｍｍｏｌ）、３５８ｍｇ ＣＤＩ（２．２１ｍｍｏｌ）および１３０ｍｇ プロピルアミン（２．２０ｍｍｏｌ）によって、３７１ｍｇの６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチル－Ｎ－プロピルクロマン－２－カルボキサミドをオフホワイトのシロップとして生成した。
Figure 0007291831000030
９０．６ｍｇ（０．３１１ｍｍｏｌ）の６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチル－Ｎ－プロピルクロマン－２－カルボキサミドおよび３７４．９ｍｇのＣＡＮ（０．６８４ｍｍｏｌ）を使用する、プロトコルＢに記載したとおりの酸化によって、２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－プロピル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミドを黄色の粉末として得た。
Figure 0007291831000031
 実施例６
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド。
プロトコルＡに記載したアミドカップリング手順に従って、５０２ｍｇ ６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（２．０１ｍｍｏｌ）、３５６ｍｇ ＣＤＩ（２．２０ｍｍｏｌ）および１５８ｍｇ シクロプロパンメチルアミン（２．２２ｍｍｏｌ）によって、４４５ｍｇのＮ－（シクロプロピルメチル）－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドを透明無色の油として生成した。
Figure 0007291831000032
７６．７ｍｇ（０．２５３ｍｍｏｌ）のＮ－（シクロプロピルメチル）－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドおよび４３５ｍｇのＣＡＮ（０．７９４ｍｍｏｌ）を使用する、プロトコルＢに記載したとおりの酸化によって、７１．４ｍｇのＮ－（シクロプロピルメチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミドを黄色の粉末として得た。
Figure 0007291831000033
実施例７
２－ヒドロキシ－Ｎ－イソペンチル－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド。
プロトコルＡに記載したアミドカップリング手順に従って、４９２ｍｇ ６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（１．９７ｍｍｏｌ）、３７０ｍｇ ＣＤＩ（２．２８ｍｍｏｌ）および１９２ｍｇ ３－メチルブタミン（２．２０ｍｍｏｌ）によって、３７５ｍｇの６－ヒドロキシ－Ｎ－イソペンチル－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドを白色の結晶として生成した。
１０１ｍｇ（０．３１６ｍｍｏｌ）の６－ヒドロキシ－Ｎ－イソペンチル－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドおよび３８０ｍｇのＣＡＮ（０．６９４ｍｍｏｌ）を使用する、プロトコルＢに記載したとおりの酸化によって、１０１．２ｍｇの２－ヒドロキシ－Ｎ－イソペンチル－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミドを黄色の油として得た。
Figure 0007291831000034
実施例８
２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－フェネチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド。
プロトコルＡに記載したアミドカップリング手順に従って、５００ｍｇ ６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（２．００ｍｍｏｌ）、３５６ｍｇ ＣＤＩ（２．２０ｍｍｏｌ）および２６６ｍｇ フェニルアラニン（２．２ｍｍｏｌ）によって、４４０ｍｇの６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチル－Ｎ－フェネチルクロマン－２－カルボキサミドを透明淡褐色の油として生成した。
Figure 0007291831000035
１０２ｍｇ（０．２８７ｍｍｏｌ）の６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチル－Ｎ－フェネチルクロマン－２－カルボキサミドおよび３５５ｍｇのＣＡＮ（０．６４７ｍｍｏｌ）を使用する、プロトコルＢに記載したとおりの酸化によって、９５．８ｍｇの２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－フェネチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミドを黄色の油として得た。
Figure 0007291831000036
実施例９
２－ヒドロキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド。
プロトコルＡに記載したアミドカップリング手順に従って、５００ｍｇ ６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（２．００ｍｍｏｌ）、３５７ｍｇ ＣＤＩ（２．２０ｍｍｏｌ）および１６５ｍｇ ３－アミノプロパノール（２．２ｍｍｏｌ）によって、２９７ｍｇの６－ヒドロキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドを非晶質の白色固体として生成した。
Figure 0007291831000037
 ５６．７ｍｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）の６－ヒドロキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドおよび２２２ｍｇのＣＡＮ（０．４０６ｍｍｏｌ）を使用する、プロトコルＢに記載したとおりの酸化によって、４９．７ｍｇの２－ヒドロキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミドを黄色の固体として得た。
Figure 0007291831000038
実施例１０
Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド。
プロトコルＡに記載したアミドカップリング手順に従って、５００ｍｇ ６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（２．００ｍｍｏｌ）、３５７ｍｇ ＣＤＩ（２．００ｍｍｏｌ）および１２６ｍｇのシクロプロピルアミン（２．２ｍｍｏｌ）によって、２２７ｍｇ Ｎ－シクロプロピル－６－ヒドロキシ－２，５，６，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドを淡褐色の油として生成した。
Figure 0007291831000039
１００ｍｇ（０．３４６ｍｍｏｌ）のＮ－シクロプロピル－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドおよび４１７ｍｇのＣＡＮ（０．７６２ｍｍｏｌ）を使用する、プロトコルＢに記載したとおりの酸化によって、４０ｍｇのＮ－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミドを黄色の油として得た。
Figure 0007291831000040
実施例１１
２－ヒドロキシ－Ｎ－イソブチル－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド。
プロトコルＡに記載したアミドカップリング手順に従って、５１０ｍｇ ６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（２．０４ｍｍｏｌ）、３５７ｍｇ ＣＤＩ（２．２０ｍｍｏｌ）および１６１ｍｇ イソブチルアミン（２．２ｍｍｏｌ）によって、４６７ｍｇの６－ヒドロキシ－Ｎ－イソブチル－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドをオフホワイトの固体として生成した。
Figure 0007291831000041
８４ｍｇ（０．２７８ｍｍｏｌ）の６－ヒドロキシ－Ｎ－イソブチル－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドおよび３３５ｍｇのＣＡＮ（０．６１２ｍｍｏｌ）を使用する、プロトコルＢに記載したとおりの酸化によって、７８ｍｇの２－ヒドロキシ－Ｎ－イソブチル－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミドを黄橙色の油として得た。
Figure 0007291831000042
実施例１２
２－（３－ヒドロキシ－４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン。
プロトコルＡに記載したアミドカップリング手順に従って、５００ｍｇ ６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（２．０ｍｍｏｌ）、３７０ｍｇ ＣＤＩ（２．２８ｍｍｏｌ）および２２２ｍｇ ４－ヒドロキシピペリジン（２．２０ｍｍｏｌ）によって、２２２ｍｇの（６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－イル）（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メタノンを白色のフォームとして生成した。
Figure 0007291831000043
１００ｍｇ（０．３０２ｍｍｏｌ）の（６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－イル）（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）メタノンおよび３６４ｍｇのＣＡＮ（０．６６４ｍｍｏｌ）を使用する、プロトコルＢに記載したとおりの酸化によって、９５ｍｇの黄色のシロップを得た。
Figure 0007291831000044
実施例１３
Ｎ－エチル－２－ヒドロキシ－Ｎ，２－ジメチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド。
プロトコルＡに記載したアミドカップリング手順に従って、４９９ｍｇ ６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（２．００ｍｍｏｌ）、３６０ｍｇ ＣＤＩ（２．２２ｍｍｏｌ）および１３０ｍｇ Ｎ－メチルエチルアミン（２．２ｍｍｏｌ）によって、Ｎ－エチル－６－ヒドロキシ－Ｎ，２，５，７，８－ペンタメチルクロマン－２－カルボキサミドを透明な油として生成した。
Figure 0007291831000045
７８ｍｇ（０．２６８ｍｍｏｌ）のＮ－エチル－６－ヒドロキシ－Ｎ，２，５，７，８－ペンタメチルクロマン－２－カルボキサミドおよび３２３ｍｇのＣＡＮ（０．５９０ｍｍｏｌ）を使用する、プロトコルＢに記載したとおりの酸化によって、７６ｍｇのＮ－エチル－２－ヒドロキシ－Ｎ，２－ジメチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミドを黄色の油として得た。
Figure 0007291831000046
実施例１４
２－（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン。
プロトコルＡに記載したアミドカップリング手順に従って、５０２ｍｇ ６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（２．０１ｍｍｏｌ）、３５４ｍｇ ＣＤＩ（２．１８ｍｍｏｌ）および２２０ｍｇ Ｎ－メチルピペラジン（２．２ｍｍｏｌ）によって、５５７ｍｇの（６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－イル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノンを透明な油として生成した。
Figure 0007291831000047
１２２ｍｇ（０．３６８ｍｍｏｌ）の（６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－イル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノンおよび４４４ｍｇのＣＡＮ（０．８１１ｍｍｏｌ）を使用する、プロトコルＢに記載したとおりの酸化によって、２－（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオンを橙色の油、６７．９ｍｇとして得た。
Figure 0007291831000048
実施例１５
２－（４－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン。
プロトコルＡに記載したアミドカップリング手順に従って、５０６ｍｇ ６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（２．０２ｍｍｏｌ）、３６５ｍｇ ＣＤＩ（２．２５ｍｍｏｌ）および３８６ｍの１－ベンジルピペラジン（２．２ｍｍｏｌ）によって、５６８ｍｇの（４－ベンジルピペラジン－１－イル）（６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－イル）メタノンを白色の粉末として生成した。
Figure 0007291831000049
９８ｍｇ（０．２４２ｍｍｏｌ）の（４－ベンジルピペラジン－１－イル）（６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－イル）メタノンおよび２９１ｍｇのＣＡＮ（０．５３１ｍｍｏｌ）を使用する、プロトコルＢに記載したとおりの酸化によって、７６ｍｇの２－（４－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオンを黄色の油として得た。
Figure 0007291831000050
 実施例１６
２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド。
プロトコルＡに記載したアミドカップリング手順に従って、４９８ｍｇ ６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（１．９９ｍｍｏｌ）、３６７ｍｇ ＣＤＩ（２．２６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中の７．０Ｍ ＮＨ３（９．８ｍｍｏｌ）１．４ｍＬによって、１８７ｍｇの６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドを白色の固体として生成した。
１８６ｍｇ（０．７４７ｍｍｏｌ）の６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドおよび９０７ｍｇのＣＡＮ（１．６５ｍｍｏｌ）を使用する、プロトコルＢに記載したとおりの酸化によって、１５７ｍｇの２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミドを黄色の固体として得た。
Figure 0007291831000051
実施例１７
２－ヒドロキシ－Ｎ－（４－ヒドロキシブチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド。
プロトコルＡに記載したアミドカップリング手順に従って、５０７ｍｇ ６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（２．０３ｍｍｏｌ）、３５６ｍｇ ＣＤＩ（２．２０ｍｍｏｌ）および１９６ｍｇ ４－アミノブタノール（２．２０ｍｍｏｌ）によって、４８８ｍｇの６－ヒドロキシ－Ｎ－（４－ヒドロキシブチル）－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドを白色の粉末として生成した。
Figure 0007291831000052
１００ｍｇ（０．３１１ｍｍｏｌ）の６－ヒドロキシ－Ｎ－（４－ヒドロキシブチル）－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドおよび３７５ｍｇのＣＡＮ（０．６８５ｍｍｏｌ）を使用する、プロトコルＢに記載したとおりの酸化によって、２－ヒドロキシ－Ｎ－（４－ヒドロキシブチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミドを黄色の固体として得た。
Figure 0007291831000053
 実施例１８
２－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシペンチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド。
プロトコルＡに記載したアミドカップリング手順に従って、４９７ｍｇ ６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（１．９８ｍｍｏｌ）、３７０ｍｇ ＣＤＩ（２．２８ｍｍｏｌ）および２３９ｍｇ ５－アミノペンタノール（２．２ｍｍｏｌ）によって、４６８ｍｇの６－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシペンチル）－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドを淡褐色の固体として生成した。
Figure 0007291831000054
９６ｍｇ（０．２８６ｍｍｏｌ）の６－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシペンチル）－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドおよび３４５ｍｇのＣＡＮ（０．６２９ｍｍｏｌ）を使用する、プロトコルＢに記載したとおりの酸化によって、９２．８ｍｇの２－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシペンチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミドを黄色の油として得た。
Figure 0007291831000055
実施例１９
２－ヒドロキシ－Ｎ－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド。
プロトコルＡに記載したアミドカップリング手順に従って、５００ｍｇ ６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（２．００ｍｍｏｌ）、３６５ｍｇ ＣＤＩ（２．２５ｍｍｏｌ）および１６５ｍｇ ２－アミノ－１－プロパノール（２．２ｍｍｏｌ）によって、４８８ｍｇの６－ヒドロキシ－Ｎ－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドを淡褐色のフォームとして生成した。
Figure 0007291831000056
１０２．２ｍｇ（０．３２９ｍｍｏｌ）の６－ヒドロキシ－Ｎ－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドおよび３９７ｍｇのＣＡＮ（２．４５ｍｍｏｌ）を使用する、プロトコルＢに記載したとおりの酸化によって、９８．５ｍｇの２－ヒドロキシ－Ｎ－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミドを黄色のフォームとして得た。
実施例２０
２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド。
１５０ｍＬ ＴＨＦ中の６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（５．００ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）を３．６５ｇ ＣＤＩ（２２．５ｍｍｏｌ）で処理し、その発熱反応物を室温で１時間攪拌させておいた。５０ｍＬ ＴＨＦ中のエタノールアミン（１．３５ｇ、２２．１０ｍｍｏｌ）を１時間かけて添加し、その溶液を一晩攪拌した。その反応物を濃縮し、３７５ｍｇ ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、２５０ｍＬ ０．１Ｍ ＨＣｌ、２５０ｍＬ ０．５Ｍ ＮａＨＣＯ３、２ｘ１００ｍＬ 飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。酸性水性相を３ｘ１００ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、５０ｍＬ 飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。併せた有機部分を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２．８８ｇの６－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドをオフホワイトの不純固体として得た。
Figure 0007291831000057
６－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミド（２．３８ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬ ＡｃＣＮに溶解し、０℃に冷却し、３０ｍＬ Ｈ２Ｏ中の９．７５ｇ ＣＡＮ（１７．８４ｍｍｏｌ）で２０分間にわたって処理した。その後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、層を分離し、有機相を２１ｘ２０ｍＬ Ｈ２Ｏで洗浄した。水性相を４ｘ５０ｍＬ ＥｔＯＡｃで逆抽出し、併せた有機部分を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、黄色の粉末へと濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって、１．６８ｇの２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミドを黄色の固体として得た。
Figure 0007291831000058
 実施例２１
２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド。
プロトコルＡに記載したアミドカップリング手順に従って、４９９ｍｇ ６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（２．００ｍｍｏｌ）、３７０ｍｇ ＣＤＩ（２．２８ｍｍｏｌ）および１６５．２ｍｇ ２－メトキシエチルアミン（２．２０ｍｍｏｌ）によって、６－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドを白色の結晶質固体として生成した。
１０１ｍｇ（０．３２９ｍｍｏｌ）の、２－メトキシエチルアミン（２．２０ｍｍｏｌ）によって生じた、６－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミド、および３９６ｍｇのＣＡＮ（０．７２４ｍｍｏｌ）を使用する、プロトコルＢに記載したとおりの酸化によって、２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミドを黄色の結晶質固体として得た。
Figure 0007291831000059
実施例２２
２－（２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド）酢酸メチル。
プロトコルＡに記載したアミドカップリング手順に従って、４９９ｍｇ ６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（２．００ｍｍｏｌ）、および３６１ｍｇ ＣＤＩ（２．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解した。塩酸グリシンメチルエステル（２６３．７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ ＴＨＦに溶解し、５ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２、１００μＬ Ｅｔ３Ｎおよび２．５ｍＬ ＭｅＯＨを１時間かけて添加した。プロトコルＡにおいて説明したように処理することによって、４７１．３ｍｇの２－（６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミド）酢酸メチルを生成した。
Figure 0007291831000060
１１０ｍｇ（０．３４４ｍｍｏｌ）の２－（６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミド）酢酸メチルおよび４１５ｍｇのＣＡＮ（０．７５７ｍｍｏｌ）を使用する、プロトコルＢに記載したとおりの酸化によって、９４．０ｍｇの２－（２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド）酢酸メチルを黄色の粉末として得た。
Figure 0007291831000061
実施例２３
Ｎ－（３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド。
１０ｍＬ ＴＨＦ中の６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（５００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液を、３５８ｍｇ ＣＤＩで処理し、１．２５時間、室温で攪拌した。この透明黄色溶液に、１０ｍＬ ＴＨＦ中の２７８ｍｇ
１－（３－アミノプロピル）イミダゾールの溶液を１時間かけて添加した。その溶液を室温で一晩攪拌し、淡褐色の油へと濃縮し、７０ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１ｘ５０ｍＬ 飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付して、５２４ｍｇのＮ－（３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドを白色の結晶質固体として得た。
Figure 0007291831000062
０℃に冷却した、６ｍＬ ＡｃＣＮおよび６ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２中のＮ－（３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミド（１００．７ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）の溶液に、２ｍＬ Ｈ２Ｏ中のＣＡＮ（３４０ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）の冷却溶液を５分間かけて１滴ずつ添加した。その反応物を直ちに５ｍＬ ＥｔＯＡｃで処理し、３ｘ３ｍＬ Ｈ２Ｏで洗浄した。水性層を６ｍＬ 飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、６ｘ３ｍＬ ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、黄色の油へと濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって、９８．１ｍｇのＮ－（３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミドを黄色の固体として得た。
Figure 0007291831000063
実施例２４
（Ｒ）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド。
プロトコルＡに記載したアミドカップリング手順に従って、１．８４６ｇ ６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（７．３７ｍｍｏｌ）、１．３１５ｇ ＣＤＩ（８．１１ｍｍｏｌ）および９９１ｍｇのエタノールアミン（１６．２２ｍｍｏｌ）によって、１．７６５ｇの（Ｒ）－６－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドを蝋様の白色固体として生成した。
Figure 0007291831000064
 １．４９ｇ（５．１１ｍｍｏｌ）の前駆体（Ｒ）－６－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドおよび６．１６ｇのＣＡＮ（１１．２ｍｍｏｌ）を使用する、プロトコルＢに記載したとおりの酸化によって、１．４６ｇの（Ｒ）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミドを蝋様の黄色固体として得た。
Figure 0007291831000065
実施例２５
２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド。
プロトコルＡに記載したアミドカップリング手順に従って、５０１ｍｇ ６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（２．０ｍｍｏｌ）、３６０ｍｇ ＣＤＩ（２．２３ｍｍｏｌ）および２３１ｍｇ ２－（２－アミノエトキシ）エタノール（２．１９ｍｍｏｌ）によって、５５７ｍｇの６－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドを非晶質の白色固体として生成した。
Figure 0007291831000066
９８．１ｍｇ（０．３０５ｍｍｏｌ）の６－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドおよび３６８ｍｇのＣＡＮ（０．６７１ｍｍｏｌ）を使用する、プロトコルＢに記載したとおりの酸化によって、２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミドを黄色の油として得た。
Figure 0007291831000067
実施例２６
２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（２－（ピリジン－２－イル）エチル）－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド。
プロトコルＡに記載したアミドカップリング手順に従って、４９９ｍｇ ６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（１．９９ｍｍｏｌ）、３７０ｍｇ ＣＤＩ（２．２８ｍｍｏｌ）および３２４ｍｇ ２－ピコリルアミン（３．０ｍｍｏｌ）によって、５７９ｍｇの６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチル－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）クロマン－２－カルボキサミドを白色の固体として生成した。
Figure 0007291831000068
４ｍＬ ＡｃＣＮ中の６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチル－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）クロマン－２－カルボキサミド（１０４ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＣＡＮ（２ｍＬ Ｈ２Ｏ中、３７０ｍｇ）を添加し、続いて８ｍＬ ＥｔＯＡｃ、４ｍＬ １．０Ｍ ＮａＨＣＯ３および２５０ｍｇ Ｋ２ＣＯ３を添加した。そのエマルジョンを５ｘ４ｍＬ ＥｔＯＡｃで抽出し、併せた有機部分を２ｘ４ｍＬ 飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、黄色の油へと濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって、２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（ピリジン－２－イルメチル）－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミドを得た。
Figure 0007291831000069
実施例２７
２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（２－（ピリジン－２－イル）エチル）－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド。
１０ｍＬ ＴＨＦ中の６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（５００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液を、３５６ｍｇ ＣＤＩ（２．２ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、１０ｍＬ ＴＨＦ中の３６６ｍｇ ２－（２－メチルアミノエチル）ピリジン（３．０ｍｍｏｌ）を１時間かけて添加し、一晩、攪拌した。その溶液を濃縮し、７０ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１．０Ｍ ＮａＨＣＯ３で１回抽出した。その後、水性相を２ｘ２５ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出し、併せた有機部分を２ｘ２５ｍＬ 飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチル－Ｎ－（２－（ピリジン－２－イル）エチル）－クロマン－２－カルボキサミドを得た。
Figure 0007291831000070
６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチル－Ｎ－（２－（ピリジン－２－イル）エチル）－クロマン－２－カルボキサミド（９７．７ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＡｃＣＮおよび２ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃に冷却した後、２ｍＬ Ｈ２Ｏ中の３３２．５ｍｇのＣＡＮ（０．６０６ｍｍｏｌ）で処理した。５ｍＬ ＥｔＯＡｃおよび４ｍＬ １．０Ｍ ＮａＨＣＯ３の添加によって反応を停止させ、その後、水性相を３ｘ５ｍＬ ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機部分を３ｘ３ｍＬ 飽和ＮａＣｌで逆抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって、８５．８ｍｇの２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（２－（ピリジン－２－イル）エチル）－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミドを黄色の油として得た。
Figure 0007291831000071
実施例２８
（Ｓ）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド。
プロトコルＡに記載したアミドカップリング手順に従って、５．０６ｇ ６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（２０．２ｍｍｏｌ）、３．６８ｇ ＣＤＩ（２２．７ｍｍｏｌ）および２．４４ｇ エタノールアミン（３９．５２ｍｍｏｌ）によって、４．５７６ｇの（Ｓ）－６－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドを白色の粉末として生成した。
Figure 0007291831000072
３．５０ｇ（１１．９３ｍｍｏｌ）の（Ｓ）－６－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドおよび１３．７３ｇ ＣＡＮ（２５．０６ｍｍｏｌ）を使用する、プロトコルＢに記載したとおりの酸化によって、３．３４１ｇの（Ｓ）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミドを黄色の固体として得た。
Figure 0007291831000073
実施例２９
２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロピル）－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド。
プロトコルＡに記載したアミドカップリング手順に従って、４９９ｍｇ ６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（２．００ｍｍｏｌ）、３５７ｍｇ ＣＤＩ（２．２ｍｍｏｌ）および５６９ｍｇ １－（３－アミノプロピル）ピロリジン－２－オン（４．０ｍｍｏｌ）によって、５９８ｍｇの６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチル－Ｎ－（３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロピル）クロマン－２－カルボキサミドを白色の粉末として得た。
Figure 0007291831000074
１１３．２ｍｇ（０．３０２ｍｍｏｌ）の６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチル－Ｎ－（３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロピル）クロマン－２－カルボキサミドおよび３６４．６ｍｇのＣＡＮ（０．６６５ｍｍｏｌ）を使用する、プロトコルＢに記載したとおりの酸化によって、１１８ｍｇの２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロピル）－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミドを黄色の油として得た。
Figure 0007291831000075
実施例３０
２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド。
プロトコルＡに記載したアミドカップリング手順に従って、４．９８ｇ ６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（１９．９ｍｍｏｌ）、３．９９ｇ ＣＤＩ（２４．６ｍｍｏｌ）および３．０１ｇ ３－アミノ－２－プロパノール（３９．９ｍｍｏｌ）によって、５．１５ｇの６－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドを白色の粉末として得た。
Figure 0007291831000076
５０５ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）の６－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドおよび１．９９ｍｇ ＣＡＮ（３．６２ｍｍｏｌ）を使用する、プロトコルＢに記載したとおりの酸化によって、４９６ｍｇの２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミドを黄色の油として得た。
Figure 0007291831000077
実施例３１
２－ヒドロキシ－Ｎ－（６－ヒドロキシヘキシル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド。
プロトコルＡに記載したアミドカップリング手順に従って、５００ｍｇ ６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（２．０ｍｍｏｌ）、３５６ｍｇ ＣＤＩ（２．２ｍｍｏｌ）および４６８ｍｇ ６－アミノ－１－ヘキサノール（４．０ｍｍｏｌ）によって、１６１ｍｇの６－ヒドロキシ－Ｎ－（６－ヒドロキシヘキシル）－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドを白色の固体として得た。
Figure 0007291831000078
６４．２ｍｇ（０．１８３ｍｍｏｌ）の６－ヒドロキシ－Ｎ－（６－ヒドロキシヘキシル）－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドおよび２３０ｍｇ ＣＡＮ（０．４１９ｍｍｏｌ）を使用する、プロトコルＢに記載したとおりの酸化によって、４０ｍｇの２－ヒドロキシ－Ｎ－（６－ヒドロキシヘキシル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミドを黄色の油として得た。
Figure 0007291831000079
実施例３２
２－ヒドロキシ－Ｎ－（６－ヒドロキシヘキシル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド。
プロトコルＡに記載したアミドカップリング手順に従って、４９６ｍｇ ６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（１．９８ｍｍｏｌ）、３７６ｍｇ ＣＤＩ（２．３２ｍｍｏｌ）および４０４ｍｇ テトラヒドロフラニルアミン（４．０ｍｍｏｌ）によって、４０８．０ｍｇの粗６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）クロマン－２－カルボキサミドを生成し、プロトコルＢに従ってそれを３３５ｍｇ ＣＡＮ（０．６１２ｍｍｏｌ）で酸化して、７４．７ｍｇの２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミドを黄色の油として得た。
Figure 0007291831000080
実施例３３
２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（３－モルホリノプロピル）－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド。
１０ｍＬ ＴＨＦ中の６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（５１１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、３５６ｍｇ ＣＤＩを添加し、２時間攪拌した。１０ｍＬ ＴＨＦ中の３－モルホリノ－プロピルアミン（４３８μＬ、４３２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、一晩攪拌した。その反応物を濃縮し、７０ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、有機部分を５０ｍＬ 飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、褐色の油へと濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって、６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチル－Ｎ－（３－モルホリノプロピル）クロマン－２－カルボキサミドを淡褐色の固体として得た。
Figure 0007291831000081
０℃で５ｍＬ ＡｃＣＮおよび１滴のＨ２Ｏの中の１００ｍｇ（０．２６６ｍｍｏｌ）の６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチル－Ｎ－（３－モルホリノプロピル）クロマン－２－カルボキサミドの溶液に、３ｍＬ Ｈ２Ｏ中の３２０．３ｍｇ ＣＡＮ（０．５８４ｍｍｏｌ）の溶液を１滴ずつ添加した。その溶液を５ｍＬ ＥｔＯＡｃおよび５ｍＬ 飽和ＮａＣｌ、その後、約１ｇのＮａＨＣＯ３で処理し、１時間、激しく攪拌した。その後、その懸濁液を３ｘ５ｍＬ ４：１ イソプロピルアルコール：酢酸イソプロピル溶液で抽出し、併せた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、黄色の油へと濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付して、１６ｍｇの２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（３－モルホリノプロピル）－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミドを暗黄色の油として得た。
Figure 0007291831000082
実施例３４
２－ヒドロキシ－Ｎ－メトキシ－Ｎ，２－ジメチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド。
１７０ｍＬ ＴＨＦ中の５．４７ｇ ６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（２１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、３．９２ｇ ＣＤＩ（２４．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１．２５時間攪拌した。これに、５０ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２中の２．１４ｇ 塩酸Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン（２１．９７ｍｍｏｌ）および８．２ｇ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを１時間かけて１滴ずつ添加した。その反応物を一晩攪拌し、濃縮し、２５０ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、１００ｍＬ ０．６２５Ｍ ＨＣｌ、１００ｍＬ １．０Ｍ ＮａＨＣＯ３および１００ｍＬ 飽和ＮａＣｌで順次洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４．４３ｇの６－ヒドロキシ－Ｎ－メトキシ－Ｎ，２，５，７，８－ペンタメチルクロマン－２－カルボキサミドをオフホワイトの結晶質固体として得た。
Figure 0007291831000083
１５５ｍｇ（０．５２８ｍｍｏｌ）の６－ヒドロキシ－Ｎ－メトキシ－Ｎ，２，５，７，８－ペンタメチルクロマン－２－カルボキサミドおよび６３７ｍｇ ＣＡＮ（１．１６ｍｍｏｌ）を使用する、プロトコルＢに記載したとおりの酸化によって、１１９．４ｍｇの２－ヒドロキシ－Ｎ－メトキシ－Ｎ，２－ジメチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミドを黄色の固体として得た。
Figure 0007291831000084
実施例３５
２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド。
１０ｍＬ ＴＨＦ中の６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（５００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、３５６ｍｇ ＣＤＩ（２．２０ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間攪拌した後、１０ｍＬ ＴＨＦ中のジエタノールアミン（２３１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて１滴ずつ添加し、その反応物を一晩攪拌した。その反応物を濃縮し、７０ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、５０ｍＬ ０．６２Ｍ ＨＣｌ、５０ｍＬ １．０Ｍ ＮａＨＣＯ３および５０ｍＬ 飽和ＮａＣｌで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。併せた水性相を３ｘ５０ｍＬ ３：１ イソプロピルアルコール／酢酸イソプロピルで抽出し、それを乾燥させ、褐色の油へと濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって、６３ｍｇの６－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドを黄色の油として得た。
Figure 0007291831000085
６８．４ｍｇ（０．２０３ｍｍｏｌ）の前駆体６－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドおよび２４４ｍｇ ＣＡＮ（０．４４６ｍｍｏｌ）を使用する、プロトコルＢに記載したとおりの酸化によって、１８．４ｍｇの２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミドを黄色の油として得た（２５．７％）。
Figure 0007291831000086
実施例３６
Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド
プロトコルＡに記載したアミドカップリング手順に従って、５００ｍｇ ６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（２．０ｍｍｏｌ）、３５６ｍｇ ＣＤＩ（２．２ｍｍｏｌ）および５４８ｍｇ チラミン（４．０ｍｍｏｌ）によって、５３７．８ｍｇの６－ヒドロキシ－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドを褐色の油として生成した。
Figure 0007291831000087
１００ｍｇ ６－ヒドロキシ－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミド（０．２７１ｍｍｏｌ）および３２５ｍｇ ＣＡＮ（０．５９５ｍｍｏｌ）を使用する、プロトコルＢに記載したとおりの酸化によって、１５ｍｇのＮ－（４－ヒドロキシフェネチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミドを黄色の固体として得た。
Figure 0007291831000088
実施例３７
Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド。
プロトコルＡに記載したアミドカップリング手順に従って、１．０３ｇ ６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（４．１１ｍｍｏｌ）、０．７１２ｇ ＣＤＩ（４．３９ｍｍｏｌ）および７０４ｍｇ Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（７．９９ｍｍｏｌ）によって、１ｇのＮ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドを白色の結晶質固体として生成した。
Figure 0007291831000089
 述べるような例外を有する、１５０ｍｇ Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミド（０．４６８ｍｍｏｌ）および５６４ｍｇ ＣＡＮ（１．０３ｍｍｏｌ）を使用する、プロトコルＢに記載したとおりの酸化。水性相をＮａ２ＣＯ３（固体）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、併せた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュして、１３１ｍｇ（８３％）のＮ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミドを黄色の固体として得た。
Figure 0007291831000090
実施例３８
塩酸Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド。
２ｍＬ ＭｅＯＨ中の２２．８ｍｇ 出発キノンの溶液をジオキサン中４．０Ｍ ＨＣｌ溶液 ２０μＬで処理した。５分後、その黄色溶液を濃縮し、０．２ｍＬ ＭｅＯＨに再び溶解し、大過剰のＥｔ２Ｏで粉砕し、１時間後に濃縮し、新たなＥｔ２Ｏを添加した。７２時間後、反応物を濾過し、黄色の固体・塩酸Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミドを回収した（１５．６ｍｇ）。
Figure 0007291831000091
実施例３９
メシル酸Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド
Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド（２５ｍｇ）を１ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、その攪拌黄色溶液に５．２μＬのニートのメタンスルホン酸を添加した。その溶液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｅｔ２Ｏから粉砕して、２０ｍｇのメシル酸Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミドを黄色の吸湿性固体として得た。
Figure 0007291831000092
実施例４０
Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド。
Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミンの代わりにＮ１，Ｎ１－ジメチルプロパン－１，３－ジアミンを用いたこと以外は、実施例３７の手順に従って、Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミドを調製した。
Figure 0007291831000093
実施例４１
６，６’－（４，４’－（ピペラジン－１，４－ジイル）ビス（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブタン－４，１－ジイル））ビス（２，３，５－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン）。
６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ピリジン（５０ｍＬ）および無水酢酸（４３ｍＬ）の溶液を５時間攪拌した。水を添加し、その混合物をメチルｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（２ｘ１００ｍＬ）に抽出し、併せた有機部分を水（２ｘ２００ｍＬ）、硫酸銅溶液（２ｘ２００ｍＬ）、そして最後にブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、活性炭を使用して脱色し、薄緑色のフォームへと濃縮した。その粗材料をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に再び溶解し、ジメチルホルムアミド（２滴）、続いて塩化オキサリル（１．９ｍＬ）を１滴ずつ添加した。気体の即時発生が観察された。その混合物を２時間、大気に開放した状態で攪拌し、溶媒を除去して、酢酸２－（クロロカルボニル）－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－６－イル（３．９ｇ、１３ｍｍｏｌ）を得、これをさらに精製せずに使用した。
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の酢酸２－（クロロカルボニル）－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－６－イル（３．９ｇ、１３ｍｍｏｌ）をジ－イソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（５．０ｍＬ）、続いてピペラジン（０．４８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物は、ピペラジンを添加すると、短時間、自己還流した。その反応混合物を放置して周囲温度に冷却し、１６時間攪拌した。その後、その混合物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）に注入し、有機層を除去し、飽和塩化アンモニウム溶液（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、二酢酸２，２’－（ピペラジン－１，４－ジイルビス（オキソメチレン））ビス（２，５，７，８－テトラメチル－３，４，５，８－テトラヒドロ－２Ｈ－クロメン－６，２－ジイル）（３．７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をオフホワイトの非晶質固体として得、それをさらに精製せずに直接使用した。
二酢酸２，２’－（ピペラジン－１，４－ジイルビス（オキソメチレン））ビス（２，５，７，８－テトラメチル－３，４，５，８－テトラヒドロ－２Ｈ－クロメン－６，２－ジイル）（２．３６ｇ）、ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、ＫＯＨ（１０ｍＬ ＭｅＯＨ中の溶液として、１．０４ｇ）を添加した。その反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌し、この時間の後、それは完全に溶解された。その後、その攪拌反応混合物に、ＣＡＮ（９．１６ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）中の溶液として添加した。１時間後、追加水を添加し（５０ｍＬ）、これに起因してベージュ色の沈殿が形成された。上清をデカントし、ＭＴＢＥで抽出した。真空下で溶媒を除去して黄色の粗生成物を得、それを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０％から１００％）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６，６’－（４，４’－（ピペラジン－１，４－ジイル）ビス（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブタン－４，１－ジイル））ビス（２，３，５－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン）を硬い非晶質の黄色固体として得た。
Figure 0007291831000094
実施例４２
２－（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソ－４－（ピペリジン－１－イル）ブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン。
２２ｍＬ ＴＨＦ中の６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（１．００５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を７７２．８ｍｇ ＣＤＩ（４．４ｍｍｏｌ）で処理し、２時間、室温で攪拌した。その後、その淡黄色の溶液を、２時間にわたって、２２ｍＬ ＴＨＦ中の４５０μＬ（３８１ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）ピペリジンを１－２ｍＬずつ用いて処理した。その反応物を一晩、室温で攪拌した。反応物を濃縮し、残留物を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、５０ｍＬ ０．２５Ｍ ＨＣｌ、５０ｍＬ
１．０Ｍ ＮａＨＣＯ３、５０ｍＬ 飽和ＮａＣｌで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって、９９２ｍｇの（６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノンをオフホワイトの固体として得た。
Figure 0007291831000095
５ｍＬ ＭＴＢＥ中の３１９ｍｇの（６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（１．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、６ｍＬ Ｈ２Ｏ中の１．０７７ｇ ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏで処理した。その反応混合物は、速やかに黒色に変わり、それが、反応の経過と共に黄色へと退色した。追加の２ｍＬ
ＭＴＢＥを添加し、３時間、室温で激しく攪拌した。１０ｍＬ Ｈ２Ｏおよび１０ｍＬ
ＭＴＢＥで反応を停止させ、層を分離し、有機部分を無色になるまでＨ２Ｏで洗浄した。併せた水性相を２ｘ１０ｍＬ ＭＴＢＥで抽出し、併せた有機部分を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによって、３３５ｍｇの２－（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソ－４－（ピペリジン－１－イル）ブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオンを暗黄色の油として得た。
Figure 0007291831000096
実施例４３
Ｎ－ヘキシル－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミド。
６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸（５．０ｇ、１９．９９ｍｍｏｌ）をピリジン（１８ｍＬ）に溶解し、Ａｃ２Ｏ（１０ｍＬ）を１度に添加した。４０℃に温まったその発熱反応物を室温に冷却し、一晩攪拌した。その粗反応混合物を１０ｍｍＬ Ｈ２Ｏで反応停止させ、１時間攪拌し、その後、追加の１００ｍＬ Ｈ２Ｏを添加し、１時間、攪拌した。６－アセトキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸の細かい白色の沈殿が形成され、それらを濾過によって回収した（４．５４４ｇ）。
粗６－アセトキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸を３０ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、２滴のＤＭＦを添加し、その後、１．５ｍＬ 塩化オキサリルをゆっくりと添加した。１時間、ガスが発生し、その溶液を一晩、室温で攪拌した。その反応混合物を濃縮し、酢酸２－（クロロカルボニル）－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－６－イルの５等分のアリコートに分けた。
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の粗酢酸２－（クロロカルボニル）－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－６－イルの上記アリコートのうちの１つに１．０ｍＬ ジイソプロピルエチルアミンを添加し、その後、３１５ｍｇの１－ヘキシルアミンを添加し、一晩、攪拌した。その反応混合物を１．０Ｍ クエン酸に注入し、５０ｍＬ ＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７８１ｍｇの酢酸２－（ヘキシルカルバモイル）－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－６－イルを透明なシロップとして得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋ ３７６．３。
１．２５ｍＬ ＭｅＯＨ中の粗酢酸２－（ヘキシルカルバモイル）－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－６－イル（１８７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を３３．７ｍｇ（０．６２５ｍｍｏｌ）ＮａＯＭｅで処理し、一晩、攪拌させておいた。その後、その褐色の攪拌溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、２．５Ｍ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）で中和し、１０ｍＬ ＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって、９０ｍｇのＮ－ヘキシル－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドを得た。
Figure 0007291831000097
２ｍＬ ＭＴＢＥ中の７５ｍｇのＮ－ヘキシル－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミド（０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液を２．０ｍＬの０．５Ｍ ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏで処理し、２４時間、激しく攪拌した。その溶液を５ｍＬ Ｈ２Ｏおよび１０ｍＬ ＭＴＢＥで処理し、層を分離し、有機部分を２ｘ５ｍＬ Ｈ２Ｏ、２ｘ５ｍＬ 飽和ＮａＣｌで洗浄した。併せた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって、Ｎ－ヘキシル－６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボキサミドを橙－褐色油として得、それを再びクロマトグラフィーに付して、３１ｍｇの明黄色の油を得た。
Figure 0007291831000098
生物学的実施例
実施例Ａ
フリードライヒ運動失調症患者からのヒト皮膚線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
初期スクリーニングを行って、レドックス障害の改善について有効な化合物を同定した。試験サンプル、４つの参照化合物（イデベノン、デシルユビキノン、トロロックス（Ｔｒｏｌｏｘ）および酢酸α－トコフェロール）、および溶媒対照を、Ｊａｕｓｌｉｎら，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１１（２４）：３０５５（２００２）、Ｊａｕｓｌｉｎら，ＦＡＳＥＢ Ｊ．１７：１９７２－４（２００３）および国際特許出願ＷＯ２００４／００３５６５に記載されているように、Ｌ－ブチオニン－（Ｓ，Ｒ）－スルホキシイミン（ＢＳＯ）の添加によってストレスを与えたＦＲＤＡ線維芽細胞を救うそれらの能力について試験した。フリードライヒ運動失調症患者からのヒト皮膚線維芽細胞が、Ｌ－ブチオニン－（Ｓ，Ｒ）－スルホキシイミン（ＢＳＯ）、ＧＳＨシンターゼの特異的阻害剤、でのグルタチオン（ＧＳＨ）のデノボ合成の阻害に対して過敏であることは証明されている（Ｊａｕｓｌｉｎら，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１１（２４）：３０５５（２００２））。この特異的ＢＳＯ媒介細胞死は、抗酸化剤または抗酸化経路に関与する分子、例えばα－トコフェロール、セレン、または小分子グルタチオンペルオキシダーゼミメティック、の投与によって予防することができる。しかし、抗酸化剤は、それらの作用強度、すなわち、ＢＳＯストレスを受けたＦＲＤＡ線維芽細胞をそれらが救うことができる濃度、の点で異なる。
アール平衡塩類を伴い、フェノールレッドを伴わない、ＭＥＭ（アミノ酸およびビタミンが富化された培地、カタログ番号１－３１Ｆ２４－Ｉ）およびＭｅｄｉｕｍ １９９（Ｍ１９９、カタログ番号１－２１Ｆ２２－Ｉ）を、Ｂｉｏｃｅｎｃｅｐｔから購入した。ウシ胎仔血清は、ＰＡＡ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手した。塩基性線維芽細胞成長因子および上皮増殖因子は、ＰｅｐｒｏＴｅｃｈから購入した。ペニシリン－ストレプトマイシン－グルタミンミックス、Ｌ－ブチオニン（Ｓ，Ｒ）－スルホキシイミン、酢酸（＋）－α－トコフェロール、デシルユビキノン、およびウシ膵臓からのインスリンは、Ｓｉｇｍａから購入した。トロロックス（６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－カルボン酸）は、Ｆｌｕｋａから入手した。イデベノンは、Ｃｈｅｍｏ
Ｉｂｅｒｉｃａから入手した。カルセインＡＭは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓから購入した。細胞培養培地は、１２５ｍＬ Ｍ１９９ ＥＢＳ、５０ｍＬ ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬ ペニシリン、１００μｇ／ｍＬ ストレプトマイシン、２ｍＭ グルタミン、１０μｇ／ｍＬ インスリン、１０ｎｇ／ｍＬ ＥＧＦ、および１０ｎｇ／ｍＬ ｂＦＧＦを併せることによって作り；ＭＥＭ ＥＢＳを添加して、その容量を５００ｍＬにした。１０ｍＭ ＢＳＯ溶液は、４４４ｍｇ ＢＳＯを２００ｍＬの培地に溶解し、その後、濾過滅菌することによって調製した。実験過程の間、この溶液を＋４℃で保管した。細胞は、Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓ（ニュージャージー州、カムデン；リポジトリ番号ＧＭ０４０７８）から入手し、１０ｃｍ組織培養プレートで成長させた。３日おきに、それらを１：３比で分割した。
試験サンプルを１．５ｍＬガラスバイアルに供給した。それらの化合物をＤＭＳＯ、エタノールまたはＰＢＳで希釈して５ｍＭ 保存溶液を得た。一旦、溶解したら、それらを－２０℃で保管した。参照抗酸化剤（イデベノン、デシルユビキノン、酢酸α－トコフェロールおよびトロロックス）をＤＭＳＯに溶解した。
試験サンプルを次のプロトコルに従ってスクリーニングした：
ＦＲＤＡ線維芽細胞での培養は、液体窒素中で保管していたおよそ５００，０００の細胞を有する１ｍＬバイアルから開始した。１０ｃｍ細胞培養皿の中の細胞を、９つのプレートを入手できるまで、３日ごとに１：３比で分割することによって増殖させた。集密になったら、線維芽細胞を回収した。５４個のマイクロ・タイター・プレート（９６ウエル－ＭＴＰ）については、合計１４３０万の細胞（８継代）を４８０ｍＬの培地に再び懸濁させた（細胞３，０００／ウエルを有する１００μＬの培地に相当する）。残りの細胞は、増殖のために１０ｃｍ細胞培養プレートに分配した（細胞５００，０００／プレート）。それらのプレートを一晩、３７℃で、湿度９５％およびＣＯ２ ５％を有する雰囲気中でインキュベートして、細胞を培養プレートに付着させた。
ＭＴＰ培地（２４３μＬ）をそのマイクロタイタープレートのウエルに添加した。試験化合物を解凍し、２４３μＬの培地が入っているウエルの中で７．５μＬの５ｍＭ 保存溶液を溶解して、１５０μＭのマスター溶液を得た。そのマスター溶液から系列希釈物を作った。単一希釈段階間の時間をできる限り短く保った（一般には１秒未満）。
プレートを一晩、細胞培養インキュベーター内に保持した。翌日、１０μＬの１０ｍＭ
ＢＳＯ溶液をそれらのウエルに添加して、１ｍＭの最終ＢＳＯ濃度を得た。４８時間後、３つのプレートを位相差顕微鏡で検査して、０％対照中の細胞（ウエルＥ１－Ｈ１）が明確に死滅したことを検証した。すべてのプレートから培地を廃棄し、プレートを逆さにしてペーパータオルの上で穏やかに軽打することによって、残存する液を除去した。
その後、１．２μＭのカルセインＡＭを含有する１００μＬのＰＢＳをそれぞれのウエルに添加した。それらのプレートを５０－７０分間、室温でインキュベートした。その時間の後、ＰＢＳを廃棄し、プレートをペーパータオルの上で穏やかに軽打し、Ｇｅｍｉｎｉ蛍光読み取り器で蛍光（それぞれ４８５ｎｍおよび５２５ｎｍの励起／放出波長）を読取った。データをＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ（ＥＸＣＥＬは、スプレッドシートプログラムについてのＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの登録商標である）にインポートし、それぞれの化合物のＥＣ５０濃度を計算するために用いた。
化合物を３回試験し、すなわち実験を３回行い、繰り返すたびに細胞の継代数が１つ増した。
溶媒（ＤＭＳＯ、エタノール、ＰＢＳ）は、試験した最高濃度（１％）ででさえ、ＢＳＯ処理していない細胞の生存率に対して有害な効果も及ぼさず、ＢＳＯ処理した線維芽細胞に対して有益な影響も及ぼさなかった。自己蛍光を示した化合物はなかった。ＢＳＯ処理していない線維芽細胞の生存率を１００％として設定し、この値に相対して、ＢＳＯ処理した細胞および化合物処理した細胞の生存率を計算した。
次の表は、４つの対照化合物についてのＥＣ５０をまとめたものである。
Figure 0007291831000099
本発明の一定化合物、例えば：
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－（３－ヒドロキシ－４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（４－ヒドロキシブチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシペンチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；（Ｒ）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● （Ｓ）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● ２－（４－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（３－モルホリノプロピル）－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ６，６’－（４，４’－（ピペラジン－１，４－ジイル）ビス（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブタン－４，１－ジイル））ビス（２，３，５－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン）；
● Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● ２－（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソ－４－（ピペラジン－１－イル）ブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● （Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● （Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● （Ｒ）－２－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● （Ｓ）－２－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● （Ｒ）－２－（３－ヒドロキシ－４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● （Ｓ）－２－（３－ヒドロキシ－４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● Ｎ－（２－フルオロフェネチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（３－フルオロフェネチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（４－フルオロフェネチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（２－クロロフェネチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（３－クロロフェネチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（４－クロロフェネチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（４－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（２－フルオロベンジル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（３－フルオロベンジル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（４－フルオロベンジル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（２－クロロベンジル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（３－クロロベンジル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（４－クロロベンジル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
は、約１００ｎＭ未満のＥＣ５０でＦＲＤＡに対する保護作用を示した。
実施例Ｂ
ハンティングトンの患者からの線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓ（ニュージャージー州、カムデン；リポジトリ番号ＧＭ０４２８１）から入手したハンティングトンの細胞をＦＲＤＡ細胞の代わりに用いたこと以外、実施例Ａにおいて説明したとおりのスクリーニングを用いて、本発明の化合物を試験した。本化合物を、ハンティングトン患者からのヒト皮膚線維芽細胞を酸化ストレスから救うそれらの能力について試験した。
本発明の一定の化合物、例えば：
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（４－ヒドロキシブチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシペンチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● （Ｒ）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● （Ｓ）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロピル）－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● ２－（４－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（３－モルホリノプロピル）－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ６，６’－（４，４’－（ピペラジン－１，４－ジイル）ビス（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブタン－４，１－ジイル））ビス（２，３，５－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン）；
● Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● （Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● （Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● （Ｒ）－２－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● （Ｓ）－２－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● Ｎ－（４－フルオロフェネチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（３－クロロフェネチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（４－クロロフェネチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（４－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（２－フルオロベンジル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（３－フルオロベンジル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（４－フルオロベンジル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（２－クロロベンジル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（３－クロロベンジル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（４－クロロベンジル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
は、約１００ｎＭ未満のＥＣ５０でハンティングトンに対する保護を示した。
実施例Ｃ
レーバー遺伝性視神経障害患者からの線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓ（ニュージャージー州、カムデン；リポジトリ番号ＧＭ０３８５８）から入手したレーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）細胞をＦＲＤＡ細胞の代わりに用いたこと以外、実施例Ａにおいて説明したように、本発明の化合物をスクリーニングした。本化合物を、ＬＨＯＮ患者からのヒト皮膚線維芽細胞を酸化ストレスから救うそれらの能力について試験した。
本発明の一定の化合物、例えば：
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソ－４－（ピペリジン－１－イル）ブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● ２－（４－（アゼパン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● Ｎ－ヘキシル－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－ベンジル－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－イソペンチル－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（４－ヒドロキシブチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシペンチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－（４－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ６，６’－（４，４’－（ピペラジン－１，４－ジイル）ビス（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブタン－４，１－ジイル））ビス（２，３，５－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン）；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）プロピル）－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● ２－（４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● ２－（４－（４－ベンゾイルピペラジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● （Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● （Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● （Ｒ）－２－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● （Ｓ）－２－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● （Ｒ）－２－（３－ヒドロキシ－４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● （Ｓ）－２－（３－ヒドロキシ－４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● Ｎ－（２－フルオロフェネチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（３－フルオロフェネチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（４－フルオロフェネチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（３－クロロフェネチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（４－クロロフェネチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（４－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（２－フルオロベンジル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（３－フルオロベンジル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（４－フルオロベンジル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（２－クロロベンジル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（３－クロロベンジル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（４－クロロベンジル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
は、約１００ｎＭ未満のＥＣ５０でＬＨＯＮに対する保護を示した。
実施例Ｄ
パーキンソン病症患者からの線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓ（ニュージャージー州、カムデン；リポジトリ番号ＡＧ２０４３９）から入手したパーキンソン病（ＰＤ）細胞をＦＲＤＡ細胞の代わりに用いたこと以外、実施例Ａにおいて説明したように、本発明の化合物をスクリーニングした。本化合物を、パーキンソン病患者からのヒト皮膚線維芽細胞を酸化ストレスから救うそれらの能力について試験した。
本発明の一定の化合物、例えば：
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－イソプロピル－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（５－ヒドロキシペンチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● （Ｒ）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● （Ｓ）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－（４－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（４－ヒドロキシフェネチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
は、約１００ｎＭ未満のＥＣ５０でＰＤに対する保護を示した。
実施例Ｅ
ＣｏＱ１０欠損症患者からの線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
ＣｏＱ２突然変異を有するＣｏＱ１０欠損症患者から得た細胞をＦＲＤＡ細胞の代わりに用いたこと以外、実施例Ａにおいて説明したものと同様のスクリーニングを用いて、本発明の化合物を試験した。本化合物を、ＣｏＱ１０欠損症病患者からのヒト皮膚線維芽細胞を酸化ストレスから救うそれらの能力について試験した。
● ２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－ヘキシル－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－ヒドロキシ－２－メチル－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● ２－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● ２－（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソ－４－（ピペラジン－１－イル）ブチル）－３，５，６－トリメチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン；
● ４－（２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタノイル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル；
● （Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（２－クロロフェネチル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
● Ｎ－（４－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－２－メチル－４－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエニル）ブタンアミド；
は、約１００ｎＭ未満のＥＣ５０でＣｏＱ１０欠損症に対する保護を示した。
実施例Ｆ
自閉症患者からのヒト上皮線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
ＡＳＤの改善に有効な化合物を同定するためにスクリーニングを行った。試験サンプルおよび溶媒対照を、Ｌ－ブチオニン－（Ｓ，Ｒ）－スルホキシイミン（ＢＳＯ）の添加によってストレスを与えたＡＳＤ線維芽細胞を救うそれらの能力について試験した。
ＭＥＭ（アミノ酸およびビタミンが富化された培地、カタログ番号Ｇｉｂｃｏ １１９６５）およびウシ胎仔血清は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手した。塩基性線維芽細胞成長因子および上皮増殖因子は、ＰｅｐｒｏＴｅｃｈから購入した。ペニシリン－ストレプトマイシン－グルタミンミックス、Ｌ－ブチオニン（Ｓ，Ｒ）－スルホキシイミン、およびウシ膵臓からのインスリンは、Ｓｉｇｍａから購入した。カルセインＡＭは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓから購入した。細胞培養培地（ＡＴＰ）は、７５ｍＬ ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬ ペニシリン、１００μｇ／ｍＬ ストレプトマイシン、２ｍＭ
グルタミン、１０ｎｇ／ｍＬ ＥＧＦ、および１０ｎｇ／ｍＬ ｂＦＧＦを併せることによって作り；ＭＥＭ ＥＢＳを添加して、その容量を５００ｍＬにした。１０ｍＭ ＢＳＯ溶液は、４４４ｍｇ ＢＳＯを２００ｍＬの培地に溶解し、その後、濾過滅菌することによって調製した。実験過程の間、この溶液を＋４℃で保管した。細胞は、ジョージア州、アトランタのＭｅｄｉｃａｌ ＮｅｕｒｏｇｅｎｅｔｉｃｓのＤｒ．Ｊ．Ｍ．Ｓｈｏｆｆｎｅｒから入手し、１０ｃｍ組織培養プレートで成長させた。毎週、それらを１：３比で分割した。それらのサンプルを１．５ｍＬガラスバイアルに供給した。それらの化合物をＤＭＳＯ、エタノールまたはＰＢＳで希釈して５ｍＭ 保存溶液を得た。一旦、溶解したら、それらを－２０℃で保管した。
それらのサンプルを次のプロトコルに従ってスクリーニングした：
ＡＳＤ線維芽細胞での培養は、液体窒素中で保管していたおよそ５００，０００の細胞を有する１ｍＬバイアルから開始した。１０ｃｍ細胞培養皿の中の細胞を、９つのプレートを入手できるまで、毎週１：３比で分割することによって増殖させた。集密になったら、線維芽細胞を回収した。５４個のマイクロ・タイター・プレート（９６ウエル－ＭＴＰ）については、合計１４３０万の細胞（８継代）を４８０ｍＬの培地に再び懸濁させた（細胞３，０００／ウエルを有する１００μＬの培地に相当する）。残りの細胞は、増殖のために１０ｃｍ細胞培養プレートに分配した（細胞５００，０００／プレート）。それらのプレートを一晩、３７℃で、湿度９５％およびＣＯ２ ５％を有する雰囲気中でインキュベートして、細胞を培養プレートに付着させた。
ＭＴＰ培地（２４３μＬ）をそのマイクロタイタープレートのウエルに添加した。試験化合物を解凍し、２４３μＬの培地が入っているウエルの中で７．５μＬの５ｍＭ 保存溶液を溶解して、１５０μＭのマスター溶液を得た。そのマスター溶液から系列希釈物を作った。単一希釈段階間の時間をできる限り短く保った（一般には１秒未満）。
プレートを一晩、細胞培養インキュベーター内に保持した。翌日、１０μＬの１０ｍＭ
ＢＳＯ溶液をそれらのウエルに添加して、１ｍＭの最終ＢＳＯ濃度を得た。４８時間後、３つのプレートを位相差顕微鏡で検査して、０％対照中の細胞（ウエルＥ１－Ｈ１）が明確に死滅したことを検証した。すべてのプレートから培地を廃棄し、プレートを逆さにしてペーパータオルの上で穏やかに軽打することによって、残存する液を除去した。
その後、１．２μＭのカルセインＡＭを含有する１００μＬのＰＢＳをそれぞれのウエルに添加した。それらのプレートを５０－７０分間、室温でインキュベートした。その時間の後、ＰＢＳを廃棄し、プレートをペーパータオルの上で穏やかに軽打し、Ｇｅｍｉｎｉ蛍光読み取り器で蛍光（それぞれ４８５ｎｍおよび５２５ｎｍの励起／放出波長）を読取った。データをＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ（ＥＸＣＥＬは、スプレッドシートプログラムについてのＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの登録商標である）にインポートし、それぞれの化合物のＥＣ５０濃度を計算するために用いた。
化合物を３回試験し、すなわち実験を３回行い、繰り返すたびに細胞の継代数が１つ増した。
溶媒（ＤＭＳＯ、エタノール、ＰＢＳ）は、試験した最高濃度（１％）でさえ、ＢＳＯ処理していない細胞の生存率に対して有害な効果も及ぼさず、ＢＳＯ処理した線維芽細胞に対して有益な影響も及ぼさなかった。自己蛍光を示した化合物はなかった。ＢＳＯ処理していない線維芽細胞の生存率を１００％として設定し、この値に相対して、ＢＳＯ処理した細胞および化合物処理した細胞の生存率を計算した。
本発明の化合物は、それらが３００ｎＭ未満のＥＣ５０でＡＳＤに対する保護を示す場合、活性であると考えられる。本発明の化合物を上記プロトコルを用いて試験し、それらは５０ｎＭ活性を示した。
限定引用により本明細書において言及したすべての出版物、特許、特許出願および公開特許の開示は、それら全体が参照により本明細書に援用されている。
理解しやすいように例証および実施例によって上記本発明を相当詳細に説明したが、一定の小変更および変形が行われるであろうことは、当業者には明らかであろう。従って、上記説明および実施例は、本発明の範囲を限定するものとみなすべきではない。

Claims (9)

  1. 式Ａ
    Figure 0007291831000100

    （Ｒ ５ は水素であり；
    Ｒ ６ はＣ １ －Ｃ ６ －アルキルであり；この場合、該アルキル基は、－Ｓ（Ｏ） ０－２ Ｒ １０ 、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＲ １０ Ｒ １０’ 、Ｃ ３ －Ｃ ６ －シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ １１ 、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ ０ －Ｃ ６ －アルキル－アリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ １１ 、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ ０ －Ｃ ６ －アルキル－アリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－Ｒ １１ Ｒ １１ 、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ ０ －Ｃ ６ －アルキル－アリール、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ １１ または－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ ０ －Ｃ ６ －アルキル－アリールで場合により置換され；この場合、
    該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環置換基は、ハロ、Ｃ １ －Ｃ ６ －アルキル、Ｃ １ －Ｃ ６ －ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ １ －Ｃ ６ －アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ １ －Ｃ ６ －アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ １ －Ｃ ６ －アルキルで場合によりさらに置換され；そしてこの場合、Ｒ ６ のＣ １ －Ｃ ６ －アルキル基の炭素の１つは、－Ｏ－、－Ｎ－および－Ｓ－から成る群より選択されるヘテロ原子で置換され；そしてここで、Ｒ ６ のＣ １ －Ｃ ６ －アルキル基は環状であるか、または環状および線状もしくは分岐の組み合わせであり；
    Ｒ １０ およびＲ １０’ は、Ｈ、Ｃ １ －Ｃ ６ －アルキル、Ｃ １ －Ｃ ６ －ハロアルキル、アリール、アリール－Ｃ １ －Ｃ ６ －アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ １ －Ｃ ６ －アルキル、－Ｃ（Ｏ）－アリールおよび－Ｃ（Ｏ）－Ｃ １ －Ｃ ６ －アルキル－アリールから成る群より独立して選択され；
    Ｒ １１ は、水素およびＣ １ －Ｃ ６ －アルキルから成る群より選択される）
    の化合物またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
  2. Ｒ ６ が、非置換である、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記Ｒ ６ のＣ １ －Ｃ ６ －アルキル基が、環状であるか、または環状および線状の組み合わせである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 前記Ｒ ６ のＣ １ －Ｃ ６ －アルキル基が、環状である、請求項１または２に記載の化合物。
  5. 前記Ｒ ６ のＣ １ －Ｃ ６ －アルキルの炭素の１つが、－Ｏ－または－Ｎ－で置換される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 前記Ｒ ６ のＣ １ －Ｃ ６ －アルキルの炭素の１つが、－Ｏ－または－Ｎ－で置換され、前記Ｒ ６ のＣ １ －Ｃ ６ －アルキルが、環状であるか、または環状および線状の組み合わせである、請求項１または２に記載の化合物。
  7. 前記Ｒ ６ のＣ １ －Ｃ ６ －アルキルの炭素の１つが、－Ｏ－または－Ｎ－で置換され、前記Ｒ ６ のＣ １ －Ｃ ６ －アルキルが、環状である、請求項１または２に記載の化合物。
  8. Ｒ ６ が、シクロペンチルメチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ ６ の炭素の１つが、－Ｏ－または－Ｎ－で置換される、請求項１または２に記載の化合物。
  9. ６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチル－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）クロマン－２－カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物。
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JP2010532329A Active JP5755881B2 (ja) 2007-11-06 2008-11-04 ミトコンドリア病を治療するための４−（ｐ−キノリル）−２−ヒドロキシブタンアミド誘導体
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JP2016006830A Withdrawn JP2016065103A (ja) 2007-11-06 2016-01-18 ミトコンドリア病を治療するための４−（ｐ−キノリル）−２−ヒドロキシブタンアミド誘導体
JP2017213638A Withdrawn JP2018021080A (ja) 2007-11-06 2017-11-06 ミトコンドリア病を治療するための４−（ｐ−キノリル）−２−ヒドロキシブタンアミド誘導体
JP2019091932A Withdrawn JP2019131618A (ja) 2007-11-06 2019-05-15 ミトコンドリア病を治療するための４−（ｐ−キノリル）−２−ヒドロキシブタンアミド誘導体
JP2020152918A Pending JP2020200344A (ja) 2007-11-06 2020-09-11 ミトコンドリア病を治療するための４−（ｐ−キノリル）−２−ヒドロキシブタンアミド誘導体
JP2022075910A Withdrawn JP2022093638A (ja) 2007-11-06 2022-05-02 ミトコンドリア病を治療するための４－（ｐ－キノリル）－２－ヒドロキシブタンアミド誘導体

Country Status (12)

Country Link
US (7) US7968746B2 (ja)
EP (4) EP2220030B1 (ja)
JP (8) JP5755881B2 (ja)
CA (1) CA2704473C (ja)
DK (2) DK3456707T3 (ja)
EA (2) EA028911B1 (ja)
ES (1) ES2564179T3 (ja)
HU (1) HUE028502T2 (ja)
MX (3) MX2010004622A (ja)
PL (2) PL2220030T3 (ja)
SI (2) SI3456707T1 (ja)
WO (1) WO2009061744A2 (ja)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005032544A1 (en) 2003-09-19 2005-04-14 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Treatment of mitochondrial diseases
ES2714900T3 (es) 2005-06-01 2019-05-30 Bioelectron Tech Corp Productos terapéuticos redox activos para el tratamiento de enfermedades mitocondriales y otras afecciones y modulación de biomarcadores energéticos
WO2007100652A2 (en) 2006-02-22 2007-09-07 Edison Pharmaceuticals, Inc. Side chain variants of redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers
SI3456707T1 (sl) 2007-11-06 2020-10-30 Ptc Therapeutics, Inc. Derivati 4-(P-kuinonil)-2-hidroksibutanamida za zdravljenje mitohondrijske bolezni
WO2009089224A1 (en) * 2008-01-08 2009-07-16 Edison Pharmaceuticals, Inc. (HET) ARYL-p-QUINONE DERIVATIVES FOR TREATMENT OF MITOCHONDRIAL DISEASES
WO2009111543A2 (en) * 2008-03-05 2009-09-11 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hearing and balance impairments with redox-active therapeutics
JP5710277B2 (ja) 2008-03-05 2015-04-30 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 酸化ストレス疾患の処置のための２−置換−ｐ−キノン誘導体
JP5798481B2 (ja) 2008-06-25 2015-10-21 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 酸化ストレス疾患を治療するための２−ヘテロシクリルアミノアルキル−（ｐ−キノン）誘導体
JP2012502064A (ja) 2008-09-10 2012-01-26 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 酸化還元活性治療剤を用いての広汎性発達障害の処置
WO2010045220A1 (en) 2008-10-14 2010-04-22 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of oxidative stress disorders including contrast nephropathy, radiation damage and disruptions in the function of red cells
MY157119A (en) 2008-10-28 2016-05-13 Edison Pharmaceuticals Inc Process for the production of alpha-tocotrienol and derivatives
HUE037574T2 (hu) 2009-04-28 2018-09-28 Bioelectron Tech Corp Leber-féle örökletes optikus neuropátia és domináns optikus atrofia kezelése tokotrienol kinonokkal
CA2772294C (en) * 2009-08-26 2018-08-21 Guy M. Miller Methods for the prevention and treatment of cerebral ischemia
HUE038600T2 (hu) 2010-10-07 2018-10-29 California Inst Of Techn Probiotikus terápiák autizmushoz
US9518152B2 (en) 2011-03-31 2016-12-13 Takamitsu Yano Polyamide compound and pharmaceutical composition for treating mitochondrial genetic disease
WO2012173952A1 (en) * 2011-06-13 2012-12-20 Emory University Piperazine derivatives, compositions, and uses related thereto
WO2012174286A1 (en) 2011-06-14 2012-12-20 Edison Pharmaceuticals, Inc. Catechol derivatives for treatment of oxidative stress diseases
JP2014520894A (ja) 2011-07-19 2014-08-25 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 非アルファトコトリエノールの存在下でのアルファトコトリエノールの選択的酸化のための方法
US9388156B2 (en) 2012-07-12 2016-07-12 Khondiron IP B.V. Chromanyl derivatives for treating mitochondrial disease
ES2622190T5 (es) * 2012-07-12 2020-04-23 Khondrion Ip B V Derivados de cromanilo para tratar una enfermedad mitocondrial
CN114949001A (zh) * 2012-08-29 2022-08-30 加州理工学院 孤独症谱系障碍的诊断和治疗
CA2883882A1 (en) 2012-09-07 2014-03-13 Edison Pharmaceuticals, Inc. Benzoquinone derivatives for treating oxidative stress disorders
JP6405312B2 (ja) * 2012-10-23 2018-10-17 ニコックス サイエンス アイルランド 眼科用のキノン系一酸化窒素供与化合物
NL2010010C2 (en) * 2012-12-19 2014-06-23 Sulfateq B V Compounds for protection of cells.
US9670170B2 (en) 2013-03-15 2017-06-06 Bioelectron Technology Corporation Resorufin derivatives for treatment of oxidative stress disorders
US9296712B2 (en) 2013-03-15 2016-03-29 Edison Pharmaceuticals, Inc. Resorufin derivatives for treatment of oxidative stress disorders
CA2906145A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Edison Pharmaceuticals, Inc. Alkyl-heteroaryl substituted quinone derivatives for treatment of oxidative stress disorders
US9868711B2 (en) 2013-03-15 2018-01-16 Bioelectron Technology Corporation Phenazine-3-one and phenothiazine-3-one derivatives for treatment of oxidative stress disorders
US10124025B2 (en) 2014-10-30 2018-11-13 California Institute Of Technology Compositions and methods comprising bacteria for improving behavior in neurodevelopmental disorders
CA2966360C (en) 2014-10-30 2023-09-05 California Institute Of Technology Compositions and methods comprising bacteria for improving behavior in neurodevelopmental disorders
US20180002247A1 (en) * 2014-12-16 2018-01-04 Bioelectron Technology Corporation Methods for chiral resolution of trolox
WO2016100579A1 (en) * 2014-12-16 2016-06-23 Edison Pharmaceuticals, Inc., Polymorphic and amorphous forms of (r)-2-hydroxy-2-methyl-4-(2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl)butanamide
WO2017060432A1 (en) 2015-10-08 2017-04-13 Khondrion Ip B.V. Novel compounds for treating mitochondrial disease
JP7117241B2 (ja) 2015-12-16 2022-08-12 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド 混合されたトコール組成物からアルファ－トコトリエノールを富化するための改良された方法
EP3389646A1 (en) 2015-12-17 2018-10-24 BioElectron Technology Corporation Flouroalkyl, flouroalkoxy, phenoxy, heteroaryloxy, alkoxy, and amine 1,4-benzoquinone derivatives for treatment of oxidative stress disorders
ES3037659T3 (en) 2016-03-30 2025-10-03 Wisconsin Alumni Res Found Methods and compositions for modulating frataxin expression
JP7655693B2 (ja) 2016-05-23 2025-04-02 カリフォルニア インスティチュート オブ テクノロジー 神経変性障害を治療するための腸内微生物叢の制御
JP2018083799A (ja) 2016-11-15 2018-05-31 バイオエレクトロン テクノロジー コーポレイション ２−置換アミノ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン化合物またはその製薬学上許容される塩
WO2018183679A1 (en) 2017-03-29 2018-10-04 Wisconsin Alumni Research Foundation Methods and compositions for modulating gene expression
CA3058033A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Khondrion Ip B.V. Treatment of mitochondrial diseases
KR102742339B1 (ko) 2017-04-21 2024-12-13 유니버시티 오브 타스마니아 치료 화합물 및 방법
WO2018213204A1 (en) 2017-05-15 2018-11-22 Axial Biotherapeutics, Inc. Inhibitors of microbially induced amyloid
US11672787B2 (en) * 2017-11-22 2023-06-13 Khondrion Ip B.V. Compounds as mPGES-1 inhibitors
ES2984584T3 (es) 2018-07-31 2024-10-30 Novartis Ag Formas cristalinas de un inhibidor de LTA4H
FI3866772T3 (fi) 2018-10-17 2024-01-11 Ptc Therapeutics Inc 2,3,5-trimetyyli-6-nonyylisykloheksa-2,5-dieeni-1,4-dioni alfa-synukleinopatioiden, tauopatioiden ja muiden häiriöiden estämiseen ja hoitoon
NL2024431B1 (en) * 2019-12-11 2021-09-07 Sulfateq Bv Compounds for treatment of alzheimer’s disease
BR112022016508A2 (pt) * 2020-02-21 2022-10-11 Sumitomo Pharma Co Ltd Intermediário de trolox opticamente resolvido e método para produção do mesmo
CN118175991A (zh) 2021-07-08 2024-06-11 Ptc医疗公司 包含2,3,5-三甲基-6-壬基环己-2,5-二烯-1,4-二酮的药物组合物
US20250363412A1 (en) 2022-06-09 2025-11-27 Konica Minolta, Inc. Model management device, model management system, and model management method
CN115417789B (zh) * 2022-09-03 2023-08-04 郑州大学 一种治疗帕金森氏病的化合物、其制备方法以及复方药物组合物和应用
CR20250133A (es) 2022-09-12 2025-06-26 Ptc Therapeutics Inc Granulos para suspension
AU2023352262A1 (en) 2022-09-30 2025-04-24 Ptc Therapeutics, Inc. Oxidative cleavage method of trolox amide
WO2025117870A1 (en) 2023-12-01 2025-06-05 Ptc Therapeutics, Inc. Method of electrolytic oxidative cleavage of trolox amide
WO2025193975A1 (en) 2024-03-13 2025-09-18 Ptc Therapeutics, Inc. Formulations for stabilizing dissolution of medicaments

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1006108A1 (en) 1998-12-01 2000-06-07 Cerebrus Pharmaceuticals Limited 3-Hydroxy-2(1H)-pyridinone or 3-hydroxy-4(1H)-pyridinone derivatives useful as reactive oxygen species (ROS) scavengers
JP2001511766A (ja) 1997-02-17 2001-08-14 藤沢薬品工業株式会社 新規アミノピペラジン誘導体
JP2007521325A (ja) 2003-10-28 2007-08-02 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド イオンチャネルのモジュレーターとして有用なベンズイミダゾール

Family Cites Families (122)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US683982A (en) * 1901-04-29 1901-10-08 George Dudley Pogue Incandescent-lamp attachment.
US3947473A (en) 1972-12-22 1976-03-30 Hoffman-La Roche Inc. Antioxidant chroman compounds
US4026907A (en) 1973-11-19 1977-05-31 Hoffmann-La Roche Inc. Antioxidant chroman compounds
US4018799A (en) 1973-11-19 1977-04-19 Hoffmann-La Roche Inc. Antioxidant chroman compounds
JPS5640651A (en) * 1979-09-12 1981-04-16 Takeda Chem Ind Ltd Quinone compound and its preparation
CA1338012C (en) * 1987-04-27 1996-01-30 John Michael Mccall Pharmaceutically active amines
US5272180A (en) * 1987-07-29 1993-12-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cell proliferation inhibitor
AT395947B (de) 1989-02-03 1993-04-26 Tyrolia Freizeitgeraete Skibindung
JPH02250831A (ja) * 1989-03-23 1990-10-08 Kuraray Co Ltd ３，４―ジヒドロ―２ｈ―ベンゾピラン誘導体及びそれを有効成分とする抗消化性潰瘍剤
DE4000397A1 (de) 1990-01-09 1991-07-11 Hoechst Ag Lipidselektive antioxidantien sowie deren herstellung und verwendung
US5348973A (en) 1990-10-09 1994-09-20 Rhone-Poulenc Chimie Resolution of hydroxychroman-2-carboxylic acid esters by enantiomeric hydrolysis
FR2676056B1 (fr) * 1991-05-03 1993-07-16 Adir Nouveaux derives du benzopyranne leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2696743B1 (fr) * 1992-10-12 1994-12-23 Adir Nouveaux composés de thiazolidine dione, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
JPH08104685A (ja) * 1993-09-03 1996-04-23 Takeda Chem Ind Ltd ラクトール誘導体、その製造法および用途
US6150402A (en) * 1994-08-15 2000-11-21 Loma Linda University Medical Center Natriuretic compounds
CA2207333C (en) 1994-12-28 2006-10-17 Janssen Pharmaceutica, Naamloze Vennootschap Use of nebivolol as an anti-atherogenic
CA2227985A1 (en) * 1995-08-21 1997-02-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinone compound, its production and use
US6232060B1 (en) 1996-01-19 2001-05-15 Galileo Laboratories, Inc. Assay system for anti-stress agents
US5801159A (en) 1996-02-23 1998-09-01 Galileo Laboratories, Inc. Method and composition for inhibiting cellular irreversible changes due to stress
EP0915696B1 (en) * 1996-07-11 2002-05-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. ANTI-beta-AMYLOID PROTEIN-INDUCED CYTOTOXICITY COMPOSITION
US5821247A (en) * 1996-09-19 1998-10-13 Japan Energy Corporation Hydroquinone derivative and pharmaceutical use thereof
JP3093170B2 (ja) * 1996-09-19 2000-10-03 株式会社ジャパンエナジー ヒドロキノン誘導体及びその医薬用途
FR2756284B1 (fr) * 1996-11-26 2000-04-28 Adir Nouveaux derives du benzopyrane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP3913329B2 (ja) 1997-09-11 2007-05-09 株式会社クラレ （±）−クロマンカルボン酸の光学分割法
JP2000281656A (ja) * 1998-08-05 2000-10-10 Nippon Soda Co Ltd フェニルアゾール化合物、製造法および抗高脂血症薬
FR2783519B1 (fr) 1998-09-23 2003-01-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
JP2000191616A (ja) * 1998-12-24 2000-07-11 Senju Pharmaceut Co Ltd 新規ジペプチジルアルデヒド誘導体およびそれを含有する医薬
WO2000078296A2 (en) 1999-06-17 2000-12-28 Basf Aktiengesellschaft Tocotrienol and/or tocotrienol derivatives for the treatment or prophylaxis of glutamate- and/or calcium-induced disorders
US6426362B1 (en) 1999-10-08 2002-07-30 Galileo Laboratories, Inc. Formulations of tocopherols and methods of making and using them
US6528042B1 (en) 1999-10-08 2003-03-04 Galileo Laboratories, Inc. Compositions of flavonoids for use as cytoprotectants and methods of making and using them
NZ518420A (en) 1999-11-05 2004-02-27 Sod Conseils Rech Applic Heterocyclic compounds having an inhibitory activity on calpains or a trapping activity on reactive oxygen species (ROS's) and their use as medicines
PT1381397E (pt) * 2000-10-24 2007-05-31 Cis Bio Int Estabilização de composições radiofarmacêuticas utilizando um tioeter hidrofilo ou um 6-hidroxi-cromano hidrofilo.
US20020132845A1 (en) 2000-12-15 2002-09-19 Miller Guy Michael Compositions and methods for the prevention and treatment of tissue ischemia
US7034054B2 (en) 2000-12-15 2006-04-25 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Methods for the prevention and treatment of cerebral ischemia using non-alpha tocopherols
US6608196B2 (en) 2001-05-03 2003-08-19 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Process for solid supported synthesis of pyruvate-derived compounds
NZ513547A (en) * 2001-08-13 2002-09-27 Antipodean Biotechnology Ltd Synthesis of triphenylphosphonium quinols (e.g. mitoquinol) and/or quinones (e.g. mitoquinone)
MXPA04001555A (es) 2001-08-21 2004-10-27 Galileo Pharmaceuticals Inc Composiciones enriquecidas con tocoferol y mejoramiento de sintomas inflamatorios.
WO2003043570A2 (en) 2001-11-15 2003-05-30 Galileo Laboratories, Inc. Formulations and methods for treatment or amelioration of inflammatory conditions
JP4412586B2 (ja) * 2002-01-08 2010-02-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 エポネマイシンおよびエポキソマイシン類似物およびそれらの用途
US6667330B2 (en) 2002-01-31 2003-12-23 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Furanone derivatives
US6653346B1 (en) 2002-02-07 2003-11-25 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Cytoprotective benzofuran derivatives
US7078541B2 (en) 2002-02-07 2006-07-18 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Benzofuran derivatives
GB0204232D0 (en) 2002-02-22 2002-04-10 Isis Innovation Assay
DE60211875T2 (de) 2002-07-01 2006-10-26 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) Ag Screeningverfahren und Verbindungen zur Behandlung von Friedreich ataxia
EP1558922B1 (en) 2002-10-30 2013-02-27 Ampere Life Sciences, Inc. Identifying therapeutic compounds based on their physical-chemical properties
AU2003291012A1 (en) 2002-11-15 2004-06-15 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Chroman derivatives for the reduction of inflammation symptoms
EP1454627A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-08 MyoContract Ltd. Alpha-Keto carbonyl calpain inhibitors
WO2005032544A1 (en) 2003-09-19 2005-04-14 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Treatment of mitochondrial diseases
US7393662B2 (en) 2004-09-03 2008-07-01 Centocor, Inc. Human EPO mimetic hinge core mimetibodies, compositions, methods and uses
FR2875803B1 (fr) * 2004-09-24 2006-11-24 Catalys Sarl Preparation de composes phenol-amides a proprietes antioxydantes
GB0503434D0 (en) * 2005-02-18 2005-03-30 Senexis Ltd Amyloid-binding peptides, analogues and uses thereof
ES2714900T3 (es) * 2005-06-01 2019-05-30 Bioelectron Tech Corp Productos terapéuticos redox activos para el tratamiento de enfermedades mitocondriales y otras afecciones y modulación de biomarcadores energéticos
WO2007035496A1 (en) * 2005-09-15 2007-03-29 Edison Pharmaceuticals, Inc. Tail variants of redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers
US20070208086A1 (en) * 2006-02-15 2007-09-06 The Regents Of The University Of California Ubiquinone analogs and methods of use
WO2007100652A2 (en) * 2006-02-22 2007-09-07 Edison Pharmaceuticals, Inc. Side chain variants of redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers
US7786100B2 (en) 2006-03-20 2010-08-31 The Regents Of The University Of Michigan Composition and method of treating hearing loss
WO2008050829A1 (en) 2006-10-26 2008-05-02 Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. Method of producing s-(-)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchromane-2-carboxylic acid and product obtained by the method
EP2101808A4 (en) 2007-01-10 2011-11-30 Edison Pharmaceuticals Inc TREATMENT OF BREATHLY TROUBLES USING COMPOUNDS OF ERYTHROPOIETIN OR THROMBOPOIETIN ACTIVITY
WO2008151179A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenethylamines
SI3456707T1 (sl) * 2007-11-06 2020-10-30 Ptc Therapeutics, Inc. Derivati 4-(P-kuinonil)-2-hidroksibutanamida za zdravljenje mitohondrijske bolezni
EP2242506A4 (en) 2008-01-07 2011-12-28 Janssen Biotech Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF ERYTHROPOIETIN HYPORESPONSE ANIMALS
WO2009089224A1 (en) 2008-01-08 2009-07-16 Edison Pharmaceuticals, Inc. (HET) ARYL-p-QUINONE DERIVATIVES FOR TREATMENT OF MITOCHONDRIAL DISEASES
CN101910362A (zh) 2008-01-14 2010-12-08 默克专利股份有限公司 液晶介质
WO2009111543A2 (en) 2008-03-05 2009-09-11 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hearing and balance impairments with redox-active therapeutics
JP5710277B2 (ja) 2008-03-05 2015-04-30 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 酸化ストレス疾患の処置のための２−置換−ｐ−キノン誘導体
WO2009140382A2 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hearing and balance impairments using compounds having erythropoietin activity
EP2303309A2 (en) 2008-05-22 2011-04-06 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of mitochondrial diseases with an erythropoietin mimetic
JP5266875B2 (ja) 2008-05-23 2013-08-21 三菱瓦斯化学株式会社 有機カルボン酸エステルからの光学活性有機カルボン酸の製造方法
JP5798481B2 (ja) 2008-06-25 2015-10-21 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 酸化ストレス疾患を治療するための２−ヘテロシクリルアミノアルキル−（ｐ−キノン）誘導体
WO2010005989A1 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Edison Pharmaceuticals, Inc. Dermatological compositions with anti-aging and skin even-toning properties
US20100029784A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Hinman Andrew W Naphthoquinone compositions with anti-aging, anti-inflammatory and skin even-toning properties
WO2010014758A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Edison Pharmaceuticals, Inc. Use of hydrogenated pyrido[4,3-b] indoles for the treatment of oxidative stress
JP2012502064A (ja) 2008-09-10 2012-01-26 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 酸化還元活性治療剤を用いての広汎性発達障害の処置
WO2010045220A1 (en) 2008-10-14 2010-04-22 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of oxidative stress disorders including contrast nephropathy, radiation damage and disruptions in the function of red cells
MY157119A (en) 2008-10-28 2016-05-13 Edison Pharmaceuticals Inc Process for the production of alpha-tocotrienol and derivatives
KR101496340B1 (ko) 2008-10-31 2015-03-04 삼성전자주식회사 프로세서 및 메모리 제어 방법
JP2012525398A (ja) 2009-04-28 2012-10-22 アンペア ライフ サイエンシーズ，インコーポレイテッド 眼科障害を治療するためのトコトリエノールの局所、眼周囲または眼内使用
HUE037574T2 (hu) 2009-04-28 2018-09-28 Bioelectron Tech Corp Leber-féle örökletes optikus neuropátia és domináns optikus atrofia kezelése tokotrienol kinonokkal
US20100273892A1 (en) 2009-04-28 2010-10-28 Miller Guy M Formulations of tocotrienol quinones for the treatment of ophthalmic diseases
EP2609921A1 (en) 2009-06-25 2013-07-03 Ampere Life Sciences, Inc. Treatment of pervasive developmental disorders with tocotrienols or tocotrienol enriched extracts
CA2772294C (en) 2009-08-26 2018-08-21 Guy M. Miller Methods for the prevention and treatment of cerebral ischemia
WO2011041452A2 (en) 2009-10-01 2011-04-07 Ampere Life Sciences, Inc. Mouse model for identifying compounds for the treatment of oxidative stress
CA2797644A1 (en) 2009-12-31 2011-07-07 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of leigh syndrome and leigh-like syndrome with tocotrienol quinones
US8464722B2 (en) 2010-03-04 2013-06-18 Medline Industries, Inc. Folded telescopic equipment drape and method of folding and using the same
CN102884037A (zh) 2010-03-09 2013-01-16 爱迪生制药有限公司 α-生育醌衍生物的合成，及其使用方法
WO2011113018A1 (en) 2010-03-12 2011-09-15 Ampere Life Sciences, Inc. Measurement and control of biological time
WO2011126998A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of ataxia telangiectasia
CA2797581A1 (en) 2010-04-27 2011-11-03 Edison Pharmaceuticals, Inc. Formulations of quinones for the treatment of ophthalmic diseases
WO2012009271A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Penwest Pharmaceuticals Co. Methods of providing anticoagulation effects in subjects
WO2012019032A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Ampere Life Sciences, Inc. Treatment of mitochondrial diseases with vitamin k
EA201300215A1 (ru) 2010-08-06 2013-07-30 Эдисон Фармасьютикалз, Инк. Лечение митохондриальных болезней нафтохинонами
US20120295985A1 (en) 2010-11-19 2012-11-22 Miller Guy M Methods for improving blood glucose control
WO2012154613A1 (en) 2011-05-06 2012-11-15 Edison Pharmaceuticals, Inc. Improved process for the preparation of d-alpha-tocotrienol from natural extracts
WO2012170773A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Edison Pharmaceuticals, Inc. Adjunctive therapy for the treatment of mitochondrial disorders with quinones and naphthoquinones
WO2012174286A1 (en) 2011-06-14 2012-12-20 Edison Pharmaceuticals, Inc. Catechol derivatives for treatment of oxidative stress diseases
WO2013006736A1 (en) 2011-07-06 2013-01-10 Edison Pharmaceuticals, Inc Treatment of leigh syndrome and leigh-like syndrome, including complications of sucla2 mutations, with tocotrienol quinones
ES2795798T3 (es) 2011-07-06 2020-11-24 Ptc Therapeutics Inc Tratamiento de aciduria metilmalónica, aciduria isovalérica, y otras acidurias orgánicas con tocotrienol quinonas
JP2014520894A (ja) 2011-07-19 2014-08-25 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 非アルファトコトリエノールの存在下でのアルファトコトリエノールの選択的酸化のための方法
EP2734212B1 (en) 2011-07-20 2017-09-06 Hospira, Inc. Compositions comprising diclofenac for the treatment of post-operative pain
CA2883882A1 (en) 2012-09-07 2014-03-13 Edison Pharmaceuticals, Inc. Benzoquinone derivatives for treating oxidative stress disorders
CA2902506C (en) 2013-03-08 2024-11-19 Unilever Global Ip Limited Resorcinol compounds for dermatological use
US20140275045A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Edison Pharmaceuticals, Inc. Phenazine-3-one and phenothiazine-3-one derivatives for treatment of oxidative stress disorders
US9296712B2 (en) 2013-03-15 2016-03-29 Edison Pharmaceuticals, Inc. Resorufin derivatives for treatment of oxidative stress disorders
US9868711B2 (en) 2013-03-15 2018-01-16 Bioelectron Technology Corporation Phenazine-3-one and phenothiazine-3-one derivatives for treatment of oxidative stress disorders
US9670170B2 (en) 2013-03-15 2017-06-06 Bioelectron Technology Corporation Resorufin derivatives for treatment of oxidative stress disorders
CA2906145A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Edison Pharmaceuticals, Inc. Alkyl-heteroaryl substituted quinone derivatives for treatment of oxidative stress disorders
CA2912871A1 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Edison Pharmaceuticals, Inc. Carboxylic acid derivatives for treatment of oxidative stress disorders
US20180002247A1 (en) 2014-12-16 2018-01-04 Bioelectron Technology Corporation Methods for chiral resolution of trolox
WO2016100579A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Edison Pharmaceuticals, Inc., Polymorphic and amorphous forms of (r)-2-hydroxy-2-methyl-4-(2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl)butanamide
WO2016114860A1 (en) 2015-01-12 2016-07-21 Edison Pharmaceuticals, Inc. Quinones for protection against radiation exposure
JP7117241B2 (ja) 2015-12-16 2022-08-12 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド 混合されたトコール組成物からアルファ－トコトリエノールを富化するための改良された方法
EP3389646A1 (en) 2015-12-17 2018-10-24 BioElectron Technology Corporation Flouroalkyl, flouroalkoxy, phenoxy, heteroaryloxy, alkoxy, and amine 1,4-benzoquinone derivatives for treatment of oxidative stress disorders
JP2019501974A (ja) 2016-01-12 2019-01-24 バイオエレクトロン テクノロジー コーポレイション チオスルフェートレベルを増加させるためのまたは硫化水素レベルを低下させるためのトコフェロールキノン誘導体およびトコトリエノールキノン誘導体
WO2017123823A1 (en) 2016-01-12 2017-07-20 Bioelectron Technology Corporation Alkyl-, acyl-, urea-, and aza-uracil sulfide:quinone oxidoreductase inhibitors
US20190241497A1 (en) 2016-10-28 2019-08-08 Andrew W. Hinman Methods for analyzing p-hydroquinone levels and ratios
JP2018083799A (ja) 2016-11-15 2018-05-31 バイオエレクトロン テクノロジー コーポレイション ２−置換アミノ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン化合物またはその製薬学上許容される塩
WO2018129411A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Bioelectron Technology Corporation Aryl- and heteroaryl-resorufin derivatives for treatment of oxidative stress disorders and liver and kidney disorders
US20180333389A1 (en) 2017-04-14 2018-11-22 Bioelectron Technology Corporation Vitamin e compositions and methods of use therefor
WO2018191732A1 (en) 2017-04-14 2018-10-18 Bioelectron Technology Corporation Methods and compositions for treatment of inflammation and oxidative stress
FI3866772T3 (fi) 2018-10-17 2024-01-11 Ptc Therapeutics Inc 2,3,5-trimetyyli-6-nonyylisykloheksa-2,5-dieeni-1,4-dioni alfa-synukleinopatioiden, tauopatioiden ja muiden häiriöiden estämiseen ja hoitoon
US20230002324A1 (en) 2019-06-13 2023-01-05 Ptc Therapeutics, Inc. Naphthoquinone derivatives for treatment of oxidative stress disorders
WO2021077034A1 (en) 2019-10-18 2021-04-22 Ptc Therapeutics, Inc. 2,3,5-trimethyl-6-nonylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione for suppressing and treating hemoglobinopathy, thalassemia, sickle cell disease and other disorders

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001511766A (ja) 1997-02-17 2001-08-14 藤沢薬品工業株式会社 新規アミノピペラジン誘導体
EP1006108A1 (en) 1998-12-01 2000-06-07 Cerebrus Pharmaceuticals Limited 3-Hydroxy-2(1H)-pyridinone or 3-hydroxy-4(1H)-pyridinone derivatives useful as reactive oxygen species (ROS) scavengers
JP2007521325A (ja) 2003-10-28 2007-08-02 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド イオンチャネルのモジュレーターとして有用なベンズイミダゾール

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bioorg. Med. Chem.，2000年，8，2017-2628

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