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JP7290361B2 - 新規なアミノアルカン酸にビフェニル基を導入した誘導体化合物、およびこれを含む抗真菌薬学的組成物 - Google Patents

新規なアミノアルカン酸にビフェニル基を導入した誘導体化合物、およびこれを含む抗真菌薬学的組成物 Download PDF

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JP7290361B2 JP2021577309A JP2021577309A JP7290361B2 JP 7290361 B2 JP7290361 B2 JP 7290361B2 JP 2021577309 A JP2021577309 A JP 2021577309A JP 2021577309 A JP2021577309 A JP 2021577309A JP 7290361 B2 JP7290361 B2 JP 7290361B2
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Description

本発明は、アミノアルカン酸にビフェニル基を導入した誘導体化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容可能な塩；およびこれを有効成分として含む、真菌感染疾患の予防および／または治療用の薬学的組成物に関する。
現代人の寿命が延びるほど、老年層では、免疫機能の低下により、真菌による日和見感染が増加している。また、移植拒絶反応を減らすための免疫抑制剤により免疫低下した患者の場合と、免疫機能が損傷した臓器移植患者または化学療法および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）により免疫力が低下した患者の場合、日和見感染菌類による感染が世界的に増加している。過去の真菌感染は水虫、頑癬、カンジダ症のような局所的感染が主に発生したが、最近では全身性真菌感染が全院内感染の中でも４番目の頻度を占めるほど多く発生する傾向である。代表的な日和見感染菌としては、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・グラブラータ（Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダ・クルーセイ（Ｃａｎｄｉｄａ ｋｒｕｓｅｉ）、およびクリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）などが報告されている。全身感染を引き起こす病原性真菌であるクリプトコッカス・ネオフォルマンスは、全世界的に土壌から多く発見され、担子胞子が周辺環境からヒトの呼吸器を通して肺に吸入される。臓器移植患者やＡＩＤＳ患者のような免疫力が低下した患者の場合、肺に潜在していた真菌が肺感染を引き起こし、血液脳関門（Ｂｌｏｏｄ－Ｂｒａｉｎ Ｂａｒｒｉｅｒ、ＢＢＢ）を通して中枢神経系に流入し、命を脅かし得る脳髄膜炎を引き起こす。特にクリプトコッカス菌による脳髄膜炎は、脳髄膜炎の中でも最も高い死亡率を示しており、全世界的に毎年６０万人以上が死亡すると知られている。しかし、真菌類は哺乳類のように真核細胞からなっているため、この二つの生化学的代謝経路が非常に類似しており、真菌特異的標的を探すことが難しい。このため、現在、クリプトコッカス症（ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｏｓｉｓ）の治療に用いられる薬物の場合、色々な限界があるため、制限された治療のみが可能な状態である。クリプトコッカス真菌抑制のために現在開発された抗真菌剤は、大きく、アムホテリシンＢ（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ Ｂ）を含むポリエン系（ｐｏｌｙｅｎｅｓ）、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、フルコナゾール（ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、ボリコナゾール（ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ）を含むアゾール系（ａｚｏｌｅ）、非－アゾール系のテルビナフィン（ｔｅｒｂｉｎａｆｉｎｅ）、フルシトシン（ｆｌｕｃｙｔｏｓｉｎｅ）、カスポファンギン（ｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎ）を含むエキノカンジン（ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎｓ）に分けることができる。ポリエン系のアムホテリシンＢは、クリプトコッカス菌の細胞膜においてエルゴステロールと結合し、酸化的損傷により細胞死滅を引き起こして菌を抑制する。しかし、身体に高い毒性を示すことにより、副作用を招く。アゾール薬物の場合、ラノステロール（ｌａｎｏｓｔｅｒｏｌ）がカビの細胞膜の必須要素であるエルゴステロールに転換させる１４α－デメチラーゼ酵素を抑制することで、エルゴステロールの生成を抑制して細胞膜を弱化させ細胞死滅を引き起こすことにより、抗真菌の役割をする。アゾール系薬物の場合、薬物に対する耐性が生じやすいという問題が報告されている。テルビナフィンは、スクアレン（ｓｑｕａｌｅｎｅ）がスクアレンエポキシ（ｓｑｕａｌｅｎｅ ｅｐｏｘｙ）に転換されるのを妨害し、エルゴステロールの合成を抑制する。フルシトシンは、核酸合成を抑制する代謝拮抗剤であって、真菌ＲＮＡの誤符号伝達（ｍｉｓｃｏｄｉｎｇ）の誘発およびＤＮＡ合成を拮抗して抗真菌の役割をし、エキノカンジン系薬物の場合、真菌の細胞壁の形成を抑制する作用をし、細胞壁を標的とするという点で、以前に言及した細胞膜に作用する抗真菌剤とは違いがある。既に開発された抗真菌剤は、薬物の種類に応じて毒性および耐性などの多様な副作用を示しているため、かかる副作用は最小化しながらも、抗真菌効果は向上させることができる、新しい抗真菌剤の開発を必要とする。
本発明は、新規なアミノアルカン酸にビフェニル基を導入した誘導体、その塩、および／または溶媒和物を提供することを目的とする。
本発明の他の目的は、本発明のアミノアルカン酸にビフェニル基を導入した誘導体、その塩、および／または溶媒和物を有効成分として含む抗真菌薬学的組成物を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、本発明のアミノアルカン酸にビフェニル基を導入した誘導体、その塩、および／または溶媒和物を有効成分として含む抗真菌農薬製剤を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、本発明のアミノアルカン酸にビフェニル基を導入した誘導体、その塩、および／または溶媒和物を有効成分として含む動物用抗真菌製剤を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、本発明のアミノアルカン酸にビフェニル基を導入した誘導体、その塩、および／または溶媒和物を含む抗真菌組成物を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、本発明のアミノアルカン酸にビフェニル基を導入した誘導体、その塩、および／または溶媒和物を含む、人体洗浄用組成物、化粧料組成物、またはシャンプー組成物を提供することにある。
また、本発明は、本発明のベンジルオキシベンジルアミニルアミノ酸誘導体を製造する方法を提供することを目的とする。
上記の目的を達成するための一態様として、本発明は、下記化学式１で表される化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
Figure 0007290361000001


前記化学式１中、
ｎは、０、１、２、３、４または５であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、互いに同一または異なり、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－７アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルオキシ、およびハロゲン化Ｃ１－７アルキルオキシの中から選択され、
Ｘは、ハロゲン基、ハロゲン化Ｃ１－７アルキル基、およびハロゲン化Ｃ１－７アルコキシ基からなる群から選択される、互いに同一または異なるｍ個（ｍは１～５の整数）の置換基である。
また、前記化学式１で表される化合物は、キラル炭素に結合された置換基の３次元配列構造に制限がない化合物であって、構造的に可能な全ての光学異性体化合物を含んでもよい。具体的に、前記化学式１で表される化合物は、その（Ｒ）または（Ｓ）異性体の単独で、またはこれらの混合物、例えば、ラセミ体の形態で提供されてもよいが、これに制限されない。
本発明において、前記ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードの中から選択されてもよく、
前記Ｃ１－７アルキルは、直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキルであってもよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルの中から選択されてもよい。
前記Ｃ１－７アルキルオキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、およびオクチルオキシの中から選択されてもよい。
前記ハロゲン化Ｃ１－７アルキルは、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロペンチル、トリフルオロヘキシル、およびトリフルオロヘプチルの中から選択されてもよく、
前記ハロゲン化Ｃ１－７アルキルオキシは、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、ジフルオロエチルオキシ、トリフルオロエチルオキシ、トリフルオロプロピルオキシ、トリフルオロペンチルオキシ、トリフルオロヘキシルオキシ、およびトリフルオロヘプチルオキシの中から選択されてもよい。
本発明は、前記化合物１またはその薬学的に許容可能な塩だけでなく、それより製造可能な、同じ効能を示す溶媒和物や水和物のいずれも本発明の範囲内に含んでもよい。
本発明の化合物は、アミノアルカン酸をベースとし、それにビフェニル基を導入した誘導体化合物であってもよい。
例えば、前記アミノアルカン酸は、側鎖にＣ２－４の直鎖炭化水素を含むα－アミノ酸誘導体、例えば、α－アミノ酪酸、ノルバリン、またはノルロイシンであってもよい。
本発明の用語、「α－アミノ酪酸（α－Ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ、ＡＡＢＡ）」は、２－アミノブタン酸（２－Ａｍｉｎｏｂｕｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）のＩＵＰＡＣ名を有する、下記化学式６で表される化合物であって、生化学ではホモアラニンとも知られている化学式Ｃ４Ｈ９ＮＯ２の非タンパク質性のαアミノ酸である。これは、アラニンよりもＣ１だけさらに長い、Ｃ２直鎖炭化水素を側鎖に含む。
Figure 0007290361000002
本発明の用語、「ノルバリン（Ｎｏｒｖａｌｉｎｅ；Ｎｖａ）」は、２－アミノペンタン酸（２－Ａｍｉｎｏｐｅｎｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）のＩＵＰＡＣ名を有する、下記化学式７で表される化合物であって、分岐鎖アミノ酸（ｂｒａｎｃｈｅｄ ｃｈａｉｎ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ；ＢＣＡＡ）化学式ＣＨ３（ＣＨ２）２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈであるバリンの異性体である水溶性アミノ酸である。
Figure 0007290361000003
本発明の用語、「ノルロイシン（Ｎｏｒｌｅｕｃｉｎｅ；Ｎｌｅ）」は、２－アミノヘキサン酸（２－Ａｍｉｎｏｈｅｘａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）のＩＵＰＡＣ名を有する、下記化学式８で表される化合物であって、化学式ＣＨ３（ＣＨ２）３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈを有するアミノ酸である。
Figure 0007290361000004
例えば、本発明の化合物は、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、またはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、シクロブチル、ｎ－ペンチル、シクロペンチル、ｎ－ヘキシル、またはシクロヘキシルであり、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである化合物であってもよい。
また、本発明の化合物は、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルであり、Ｒ３は、メチル、エチル、またはｎ－プロピルである化合物であってもよいが、これに制限されない。
例えば、本発明の化合物において、Ｘは、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群から選択されるいずれか一つ、または互いに同一または異なる２個の置換基であってもよい。例えば、前記置換基は、１個であるか、互いに同一または異なるように選択される２個以上であってもよい。
例えば、本発明の化合物において、Ｘは、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであってもよく、具体的に、Ｘは、ｐ－フルオロ、ｍ－フルオロ、ｐ，ｍ－ジフルオロ、ｐ－クロロ、ｍ－クロロ、ｐ，ｍ－ジクロロ、ｐ－トリフルオロメチル、またはｐ－トリフルオロメトキシであってもよいが、これに制限されない。
具体的に、前記化合物は、
１）２－アミノ－Ｎ－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ブタンアミド；
２）２－アミノ－Ｎ－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ペンタンアミド；
３）２－アミノ－Ｎ－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ヘキサンアミド；
４）２－アミノ－Ｎ－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ペンタンアミド；
５）Ｎ－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（メチルアミノ）ブタンアミド；
６）Ｎ－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（メチルアミノ）ペンタンアミド；
７）Ｎ－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（メチルアミノ）ヘキサンアミド；
８）Ｎ－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（ジメチルアミノ）ペンタンアミド；
９）２－アミノ－Ｎ－（（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド；
１０）２－アミノ－Ｎ－（（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ヘキサンアミド；
１１）２－アミノ－Ｎ－（（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド；
１２）２－アミノ－Ｎ－（（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ヘキサンアミド；
１３）２－アミノ－Ｎ－（（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド；
１４）２－アミノ－Ｎ－（（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ヘキサンアミド；
１５）Ｎ－（（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－（メチルアミノ）ペンタンアミド；
１６）２－（メチルアミノ）－Ｎ－（（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド；
１７）Ｎ－（（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－（ジメチルアミノ）ペンタンアミド；
１８）２－アミノ－Ｎ－（２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ブタンアミド；
１９）２－アミノ－Ｎ－（２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ペンタンアミド；
２０）２－アミノ－Ｎ－（２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ヘキサンアミド；
２１）２－アミノ－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ブタンアミド；
２２）２－アミノ－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ペンタンアミド；
２３）２－アミノ－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ヘキサンアミド；
２４）２－アミノ－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ブタンアミド；
２５）２－アミノ－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ペンタンアミド；
２６）２－アミノ－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ヘキサンアミド；
２７）２－アミノ－Ｎ－（２－（３’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ペンタンアミド；
２８）Ｎ－（２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）－２－（メチルアミノ）ブタンアミド；
２９）Ｎ－（２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）－２－（メチルアミノ）ペンタンアミド；
３０）Ｎ－（２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）－２－（メチルアミノ）ヘキサンアミド；
３１）２－（メチルアミノ）－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ブタンアミド；
３２）２－（メチルアミノ）－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ペンタンアミド；
３３）２－（メチルアミノ）－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ヘキサンアミド；
３４）２－（メチルアミノ）－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ブタンアミド；
３５）２－（メチルアミノ）－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ペンタンアミド；
３６）２－（メチルアミノ）－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ヘキサンアミド；または
３７）Ｎ－（２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）－２－（ジメチルアミノ）ペンタンアミド；
であってもよく、これに制限されるものではない。
本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で存在してもよい。塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）により形成された酸付加塩が有用である。本発明の用語「薬学的に許容可能な塩」とは、患者に比較的に非毒性であり且つ無害な有効作用を有する濃度として、この塩に起因した副作用が化学式１で表される化合物の有益な効能を低下させない、前記化合物の任意の全ての有機または無機付加塩を意味する。
酸付加塩は、通常の方法、例えば、化合物を過量の酸水溶液に溶解させ、この塩を水混和性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトン、またはアセトニトリルを用いて沈殿させて製造する。同モル量の化合物および水中の酸またはアルコール（例えば、グリコールモノメチルエーテル）を加熱し、次いで前記混合物を蒸発させて乾燥させるか、または析出された塩を吸引濾過させてもよい。
この際、遊離酸としては、有機酸および無機酸を用いてもよく、無機酸としては、塩酸、リン酸、硫酸、硝酸、酒石酸などを用いてもよく、有機酸としては、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ）、マンデル酸、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）、グリコール酸（ｇｌｙｃｏｌｌｉｃ ａｃｉｄ）、グルコン酸（ｇｌｕｃｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸（ｇｌｕｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、グルクロン酸（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニリン酸、ヨウ化水素酸（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｃ ａｃｉｄ）などを用いてもよく、これらに制限されない。
また、塩基を用いて薬学的に許容可能な金属塩を作ってもよい。アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、例えば、化合物を過量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解させ、非溶解化合物塩を濾過した後、濾液を蒸発、乾燥させて得る。この際、金属塩としては、特にナトリウム、カリウム、またはカルシウム塩を製造することが製薬上好適であるが、これらに制限されるものではない。また、これに対応する銀塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を適宜の銀塩（例えば、硝酸銀）と反応させて得てもよい。
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、特に指示しない限り、前記化学式１の化合物に存在し得る酸性または塩基性基の塩を含む。例えば、薬学的に許容可能な塩としては、ヒドロキシ基のナトリウム、カルシウム、およびカリウム塩などが含まれてもよく、アミノ基のその他薬学的に許容可能な塩としては、ヒドロ臭化物、硫酸塩、水素硫酸塩、リン酸塩、水素リン酸塩、二水素リン酸塩、アセテート、サクシネート、シトレート、タルトレート、ラクテート、マンデレート、メタンスルホネート（メシレ－ト）、およびｐ－トルエンスルホネート（トシレート）塩などが挙げられ、当業界で周知の塩の製造方法により製造されてもよい。
本発明の化学式１の化合物の塩としては、薬学的に許容可能な塩であって、化学式１の化合物と同等な薬理活性を示す、例えば、抗真菌活性を示す化学式１の化合物の塩であれば制限されずにいずれを用いてもよい。
他の一態様として、本発明は、下記化学式２で表される、ブトキシカルボニル保護基（Ｂｏｃ ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）で保護された、アミノアルカン酸誘導体化合物を、下記化学式３で表される、１級アミン基を含むビフェニル誘導体化合物と反応させてペプチド結合を形成する第１ステップ；および第１ステップで得られた化合物を酸と反応させてＢｏｃ保護基を除去する第２ステップ；を含む、前記アミノアルカン酸にビフェニル基を導入した誘導体化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する：
Figure 0007290361000005
 前記化学式１中、
ｎは、０、１、２、３、４または５であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、互いに同一または異なり、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－７アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルオキシ、およびハロゲン化Ｃ１－７アルキルオキシの中から選択され、
Ｘは、ハロゲン基、ハロゲン化Ｃ１－７アルキル基、およびハロゲン化Ｃ１－７アルコキシ基からなる群から選択される、互いに同一または異なるｍ個（ｍは１～５の整数）の置換基である。
本発明の製造方法において、化学式２で表される、ブトキシカルボニル保護基（Ｂｏｃ ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）で保護された、アミノアルカン酸誘導体化合物は、下記化学式４で表されるアミノ酸誘導体をジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（ｄｉ－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｄｉｃａｒｂｏｎａｔｅ、別名、Ｂｏｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）と反応させて準備してもよい：
Figure 0007290361000006
前記化学式中、
Ｒ１’、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、互いに同一または異なり、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－７アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルオキシ、およびハロゲン化Ｃ１－７アルキルオキシの中から選択される。
この際、最終的に製造される化合物のＲ２がアルキルである場合、前記反応後、塩基の存在下で、ハロアルカンと反応させてアルキル化するステップをさらに行ってもよい。例えば、前記アルキル化は、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフランに、前記化学式４で表される化合物と、その５～２０当量に相応するハロアルカン化合物、例えば、ヨウ化アルカンとを溶解させ、低温、例えば、０℃で、塩基として水素化ナトリウムを滴加した後、反応物を１５～３０℃で１２～４８時間反応させて行ってもよいが、これに制限されず、当業界で公知のアミンのアルキル化反応を制限されずに利用または変形して行ってもよい。
一方、本発明の製造方法において、化学式３で表される、１級アミン基を含むビフェニル誘導体化合物は、下記化学式５で表される、一末端にハロフェニル基が置換されたＣ０－２アルキルアミン誘導体をジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートと反応させてアミン基にＢｏｃ保護基を導入した後、下記化学式６で表されるフェニルボロン酸誘導体と反応させた後、酸と反応させてＢｏｃ保護基を除去して準備してもよい：
Figure 0007290361000007
 前記化学式中、
Ｘ’は、ハロゲンであり、
Ｘは、ハロゲン基、ハロゲン化Ｃ１－７アルキル基、およびハロゲン化Ｃ１－７アルコキシ基からなる群から選択される、互いに同一または異なるｍ個（ｍは１～５の整数）の置換基である。
この際、前記フェニルボロン酸誘導体との反応は、塩基の存在下で、金属触媒によるクロスカップリング反応により達成されてもよい。例えば、前記反応は、パラジウムまたはニッケルなどの金属触媒により塩基条件下で行われてもよい。前記金属触媒は、金属にホスフィン（ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）リガンドが結合した触媒であってもよい。例えば、前記反応は、Ｎａ２ＣＯ３の存在下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４により行われる鈴木－宮浦クロスカップリング反応（Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ Ｃｒｏｓｓ－Ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｒｅａｃｔｉｏｎ）であってもよいが、これに制限されない。
例えば、本発明の製造方法において、第１ステップは、Ｎ－メチルモルホリン（Ｎ－ｍｅｔｈｙｌｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ；ＮＭＭ）およびクロロギ酸イソブチル（ｉｓｏｂｕｔｙｌ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ；ＩＢＣＦ）の存在下で、有機溶媒において行われる無水結合反応により達成されてもよい。前記有機溶媒としては、テトラヒドロフランを用いてもよいが、これに制限されない。
例えば、本発明の製造方法において、Ｂｏｃ保護基を除去するために行われる第２ステップは、塩酸と反応させて行ってもよいが、これに制限されない。
さらに、本発明の製造方法は、最終的に製造される化合物のＲ１およびＲ２が両方ともアルキルである場合、第２ステップの後、アミンをアルキル化して２級アミンを形成する第３ステップをさらに含んでもよい。前記アミン化は、還元剤としてＰｄ／Ｃの存在下で水素気体を供給しつつ、ホルムアルデヒドと反応させて行ってもよい。例えば、前記反応は、１５～３０℃で６～２４時間反応させて行ってもよいが、これに制限されず、当業界で公知のアミンのアルキル化反応を制限されずに利用または変形して行ってもよい。
また他の態様として、本発明は、アミノアルカン酸にビフェニル基を導入した誘導体化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む抗真菌組成物を提供する。
さらに他の態様として、本発明は、アミノアルカン酸にビフェニル基を導入した誘導体化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、真菌感染疾患の治療または予防用の薬学的組成物を提供する。
例えば、本発明の新規なアミノアルカン酸にビフェニル基を導入した誘導体化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容可能な塩は、日和見感染性真菌類に対する抗真菌活性を発揮することができるため、抗真菌組成物として用いられてもよく、さらには真菌感染疾患の予防または治療に用いられてもよい。
本発明の用語、「予防」は、前記薬学的組成物の投与により、対象疾患の発生、拡散、および再発を抑制または遅延させる全ての行為を意味し、「治療」は、前記薬学的組成物の投与により、対象疾患の症状が好転または有益に変更される全ての行為を意味する。
例えば、本発明の薬学的組成物を用いて予防または治療可能な真菌感染疾患の非制限的な例には、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・アウリス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｕｒｉｓ）、カンジダ・グラブラータ（Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ）、アスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）菌による感染疾患を含んでもよい。具体的に、前記真菌感染疾患は、クリプトコッカス菌による脳髄膜炎であってもよいが、これに制限されない。
本発明に係る薬学的組成物は、有効成分として化学式１で表される化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容可能な塩を含有してもよく、また、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤をさらに含んでもよい。例えば、それぞれの使用目的に合わせて通常の方法により、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、エマルション、シロップ、エアロゾルなどの経口剤形、滅菌注射溶液の注射剤などの多様な形態に剤形化して用いてもよく、経口投与されるか、または静脈内、腹腔内、皮下、直腸、局所投与などを含む多様な経路を通して投与されてもよい。かかる組成物に含まれてもよい好適な担体、賦形剤、または希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、デンプン、アカシアゴム、アルギネート、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油などが挙げられる。また、本発明の組成物は、充填剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、乳化剤、防腐剤などをさらに含んでもよい。
経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、かかる固形製剤は、前記組成物に少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば、デンプン、炭酸カルシウム、スクロース、ラクトース、ゼラチンなどを混合して剤形化する。また、単なる賦形剤以外に、ステアリン酸マグネシウム、タルクのような潤滑剤が用いられてもよい。
経口用の液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などが挙げられ、多く用いられる単純希釈剤である水、液体パラフィン以外に、種々の賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれてもよい。
非経口投与のための製剤には、滅菌した水溶液剤、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、座剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性オイル、エチルオレエートのような注射可能なエステルなどが用いられてもよい。座剤の基剤としては、ウィテップゾール、マクロゴール、ツイン６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどが用いられてもよい。一方、注射剤には、溶解剤、等張化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、防腐剤などのような従来の添加剤が含まれてもよい。
本発明の組成物は、薬学的に有効な量で投与する。本発明の用語「薬学的に有効な量」は、医学的治療に適用可能な合理的な受恵／危険の割合で疾患を治療するのに充分で且つ副作用を起こさない程度の量を意味し、有効用量レベルは、患者の健康状態、疾患の種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する感受性、投与方法、投与時間、投与経路および排出率、治療期間、配合または同時に用いられる薬物を含む要素、およびその他の医学分野で周知の要素に応じて決定されてもよい。本発明の組成物は、個別治療剤として投与されるか、または他の治療剤と併用して投与されてもよく、従来の治療剤と順次にまたは同時に投与されてもよく、単一または多重投与されてもよい。前記要素を全て考慮し、副作用なしに最小限の量で最大効果を得ることができる量を投与することが重要であり、これは当業者により容易に決定可能である。
例えば、投与経路、疾病の重症度、性別、体重、年齢などに応じて増減することができるため、前記投与量が如何なる方法でも本発明の範囲を限定するものではない。
さらに、本発明は、前記薬学的組成物を、それを必要とする個体に投与するステップを含む、真菌感染疾患の治療方法を提供する。
本発明の用語「個体」とは、真菌感染疾患が発病したかまたは発病し得るヒトを含む猿、牛、馬、羊、豚、鶏、七面鳥、ウズラ、猫、犬、マウス、ラット、ウサギ、またはモルモットを含む全ての動物を意味し、本発明の薬学的組成物を個体に投与することで、前記疾患を効果的に予防または治療することができる。また、本発明の薬学的組成物は、抗真菌活性を通じて、真菌感染により誘導される疾患の治療効果を示すものであるため、既存の治療剤と併用して投与することで相乗効果を示すことができる。
本発明の用語「投与」とは、任意の適切な方法により患者に所定の物質を提供することを意味し、本発明の組成物の投与経路は、目的とする組織に到達できる限り、如何なる一般的な経路を通して投与されてもよい。腹腔内投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、経口投与、局所投与、鼻内投与、肺内投与、直腸内投与されてもよいが、これに制限されない。また、本発明の薬学的組成物は、活性物質が標的細胞に移動できる任意の装置により投与されてもよい。好ましい投与方式および製剤としては、静脈注射剤、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤などが挙げられる。注射剤は、生理食塩液、リンゲル液などの水性溶剤、植物油、高級脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルなど）、アルコール類（例えば、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリンなど）などの非水性溶剤などを用いて製造してもよく、変質防止のための安定化剤（例えば、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＢＨＡ、トコフェロール、ＥＤＴＡなど）、乳化剤、ｐＨ調節のための緩衝剤、微生物の発育を阻止するための保存剤（例えば、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、ベンジルアルコールなど）などの薬学的担体を含んでもよい。
本発明において、有効成分と結合して用いられた「治療学的に有効な量」という用語は、対象疾患を予防または治療するのに有効なアミノアルカン酸にビフェニル基を導入した誘導体化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容可能な塩の量を意味する。
本発明の種々の実施形態によれば、ビフェニル基を含むアミノアルカン酸、例えば、α－アミノ酪酸またはノルバリンまたはノルロイシンを基本骨格とした化合物により、抗真菌剤として用いられる既存の薬物の短所を克服することができ、具体的には、薬物の安定性および効能を向上させ、既存の薬物の副作用を緩和あるいは無くし、治療効果は向上させることができる、多様な真菌感染疾患に対する治療および予防剤を提供することができる。また、本発明の化合物は、グラム生成、グラム陰性、およびＭＲＳＡ耐性を有したバクテリアに対する抗菌組成物の製造に利用可能である。また、本発明の化合物は、抗炎症治療剤の開発に利用可能である。
本発明の化合物７４および市販中の比較薬物に対して抗真菌活性を比較したものである。 本発明の化合物７４および市販中の比較薬物に対して殺真菌活性を比較したものである。 本発明の化合物７４および市販中の比較薬物の生物膜（ｂｉｏｆｉｌｍ）の除去効果を比較したものである。
以下、下記の製造例および実施例により、本発明をさらに詳細に説明する。但し、下記の製造例および実施例は本発明を例示するためのものにすぎず、本発明の範囲がこれらに限定されるものではない。
先ず、本発明の化合物の合成に用いられた反応を一般化して下記のように整理した。
反応式ａ－ブトキシカルボニル保護基（Ｂｏｃ ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）の導入
Figure 0007290361000008
ノルロイシン（１．０当量）、Ｂｏｃ無水物（１．５当量）、および重炭酸ナトリウム（１．５当量）を、蒸留水およびメタノールの１：１混合溶媒に溶かし、室温で３６－４８時間反応させた。混合物を真空状態で濃縮させた後、１．０Ｍ塩酸で水層のｐＨを２に調節した。その後、エチルアセテートで抽出して得られた有機層の水分を硫酸ナトリウムで除去し、真空で溶媒を蒸発させ、表題化合物を得た。
反応式ｂ－アミン基のメチル化
Figure 0007290361000009
前記反応式ａから得られた化合物（１．０当量）およびヨードメタン（１０当量）をテトラヒドロフラン溶媒に溶かし、水素化ナトリウム（１０当量）を０℃で非常に徐々に滴加した。前記反応物を室温で２４時間反応させた。反応完了後、エーテル溶媒で希釈し、蒸留水を添加した。２０％クエン酸溶液で水層のｐＨを２に合わせた。その後、エチルアセテートで抽出して得られた有機層の水分を硫酸ナトリウムで除去し、真空で溶媒を蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィにより分離、精製し、表題化合物を得た。
反応式Ｃ－１級アミン基上でＢｏｃ保護基の導入
Figure 0007290361000010
４－ブロモフェネチルアミン（１．０当量）をジメチルクロリド溶媒に溶かした後、炭酸カリウム（１．５当量）、Ｂｏｃ無水物（１．０５当量）を入れ、室温で１２－１８時間程度反応を進行させた。反応混合物をジメチルクロリドに希釈させ、蒸留水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後に真空で濃縮した。得られた残留物をヘキサンで洗浄後に真空状態で蒸発させ、表題化合物を得た。
反応式ｄ－ビフェニルアミン塩酸塩誘導体の合成
Figure 0007290361000011
前記反応式ｃから得られた化合物、ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモベンジル）カルバメートまたはｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモフェニル）カルバメート（１．０当量）と、ベンゼンボロン酸（１．５当量）、炭酸ナトリウム（５．０当量）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４当量）を、脱ガス化（ｄｅｇａｓｓｉｎｇ）したトルエンおよび蒸留水の２：１～２．５：１混合溶媒に溶かし、１４０℃の温度で１２－１８時間程度逆流反応させた。反応後、セライトを介して濾過して触媒を除去し、濾過された有機層は、真空状態で溶媒を蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィにより分離、精製した。精製された結果物をエチルアセテート溶媒に溶かした後、４．０Ｍ塩酸（６．０－１０．０当量）を添加しつつ、室温で撹拌した。得られた塩形態の白い固体は、エチルアセテートで洗浄後に真空状態で完全に乾燥させ、表題化合物を得た。
反応式ｅ－混合無水物結合（ＭＡＣ）反応
Figure 0007290361000012
蒸留されたテトラヒドロフラン溶媒に、前記反応式ａにより合成された化合物または反応式ｂにより合成された化合物（１．０当量）、およびＮ－メチルモルホリン（Ｎ－ｍｅｔｈｙｌｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ；ＮＭＭ、２．５－２．８当量）を入れて１５分間撹拌した後、クロロギ酸イソブチル（ｉｓｏｂｕｔｙｌ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ；ＩＢＣＦ、１．３当量）を添加後に１５分間さらに撹拌した後、前記反応式ｄから得られた化合物（１．０５当量）を添加した。反応混合物は、室温で３－５時間程度反応を進行させた。混合物を濾過し、真空状態で溶媒を蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィにより分離、精製し、表題化合物を得た。
反応式ｆ－Ｂｏｃ保護基の除去
Figure 0007290361000013
前記反応式ｅから得られた化合物誘導体（１．０当量）をエチルアセテート溶媒に溶かした後、４．０Ｍ塩酸（６．０－１０．０当量）を添加しつつ、室温で撹拌した。得られた塩形態の白い固体をエチルアセテートで洗浄後に真空状態で完全に乾燥させ、表題化合物を得た。
反応式ｇ－アミン基のジメチル化
Figure 0007290361000014
前記反応式ｆから得られた化合物（１．０当量）をメタノールに溶かし、トリエチルアミン（６．０当量）を添加した後、ホルムアルデヒド（３７％ ｂｙ ｗｅｉｇｈｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、１．０－２．５当量）および１０％パラジウム触媒（０．１－０．５当量）を順に添加した。反応物を室温で１８時間反応させた。反応後、セライトを介して濾過して触媒を除去し、濾過された有機層は真空状態で蒸発させ、白い固体を得た。得られた結果物をメタノールおよびジエチルエーテルで再結晶し、表題化合物を得た。
Figure 0007290361000015
 本発明の化合物を合成するための製造例は以下のとおりである。
製造例
製造例１：（Ｒ）／（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（４）の製造
Figure 0007290361000016
反応式ａを用いて、化合物１（２－アミノブタン酸、５．００ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ無水物（１９．９ｍＬ、７２．７ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（６．１１ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）を反応させ、白粉状の化合物４である、（Ｒ）／（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸を合成した（８．２５ｇ、８３％）。
Ｒｆ＝０．００（ＤＣＭ ９．５：Ｍｅｔｈａｎｏｌ ０．５ ａｎｄ ｆｅｗ ｄｒｏｐｓ ｏｆ ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）１２．４０（Ｃ（Ｏ）ＯＨ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｂｏｃ－ＮＨ），３．６９－３．８２（ｍ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），１．４８－１．７２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ３），１．３８（ｓ，Ｂｏｃ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例２：（Ｒ）／（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタン酸（５）の製造
Figure 0007290361000017
反応式ａを用いて、化合物２（２－アミノペンタン酸、１０．００ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ無水物（３５．１ｍＬ、１２８．０ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（１０．８ｇ、１２８．０ｍｍｏｌ）を反応させ、白粉状の化合物５である、（Ｒ）／（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタン酸を合成した（１３．４０ｇ、８３％）。
Ｒｆ＝０．８５（ＤＣＭ ３：Ｍｅｔｈａｎｏｌ １７）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）１２．４０（Ｃ（Ｏ）ＯＨ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｂｏｃ－ＮＨ），３．７５－３．８９（ｍ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），１．５０－１．６５（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．２０－１．３８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，Ｂｏｃ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例３：（Ｒ）／（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン酸（６）の製造
Figure 0007290361000018
反応式ａを用いて、化合物３（２－アミノヘキサン酸、５．００ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ無水物（１５．７ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（４．８０ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）を反応させ、白粉状の化合物６である、（Ｒ）／（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン酸を合成した（７．１４ｇ、８１％）。
Ｒｆ＝０．４０（ＤＣＭ ９：Ｍｅｔｈａｎｏｌ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１０．２６（Ｃ（Ｏ）ＯＨ），５．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｂｏｃ－ＮＨ），４．３２－４．３３（ｍ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），１．６３－１．８７（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．４７（ｓ，Ｂｏｃ），１．３１－１．３８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例４：（Ｒ）／（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ブタン酸（７）の製造
Figure 0007290361000019
反応式ｂを用いて、化合物４（３．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、ＣＨ３Ｉ（９．２ｍｌ、１４７．６ｍｍｏｌ）、およびＮａＨ（３．５４ｇ、１４７．６ｍｍｏｌ）を反応させ、黄色オイル状の化合物７である、（Ｒ）／（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ブタン酸を合成した（２．８４ｇ、８８％）。
Ｒｆ＝０．４５（ＤＣＭ ９：Ｍｅｔｈａｎｏｌ １ ａｎｄ ｆｅｗ ｄｒｏｐｓ ｏｆ ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）１２．７（Ｃ（Ｏ）ＯＨ），４．１４－４．４３（ｍ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），２．７１（ｓ，ＮＣＨ３），１．５０－１．７３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ３，Ｂｏｃ），０．７９－０．８７（ｍ，ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例５：（Ｒ）／（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ペンタン酸（８）の製造
反応式ｂを用いて、化合物５（１．５０ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）、ＣＨ３Ｉ（４．３ｍｌ、６９．０ｍｍｏｌ）、およびＮａＨ（１．６６ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）を反応させ、黄色オイル状の化合物８である、（Ｒ）／（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ペンタン酸を合成した（１．３４ｇ、８３％）。
Ｒｆ＝０．４５（ＤＣＭ ９：Ｍｅｔｈａｎｏｌ １ ａｎｄ ｆｅｗ ｄｒｏｐｓ ｏｆ ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）１２．７（Ｃ（Ｏ）ＯＨ），４．５４－４．２８（ｍ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），２．７０（ｓ，ＮＣＨ３），１．７９－１．６４（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．４１－１．３７（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，Ｂｏｃ），１．３７－１．２９（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例６：（Ｒ）／（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ヘキサン酸（９）の製造
反応式ｂを用いて、化合物６（３．００ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、ＣＨ３Ｉ（８．１ｍｌ、１２９．７ｍｍｏｌ）、およびＮａＨ（５．１９ｇ、１２９．７ｍｍｏｌ）を反応させ、黄色オイル状の化合物９である、（Ｒ）／（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ヘキサン酸を合成した（３．１８ｇ、１００％）。
Ｒｆ＝０．３８（ＤＣＭ ９：Ｍｅｔｈａｎｏｌ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１２．６（Ｃ（Ｏ）ＯＨ），４．２５－４．５２（ｍ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），２．７０（ｓ，ＮＣＨ３），１．６６－１．７９（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．１８－１．４０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，Ｂｏｃ），０．８６－０．８９（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例７：ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモフェネチル）カルバメート（１２）の製造
反応式ｃを用いて、４－ブロモフェネチルアミン（３．９ｍｌ、２５．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．２１ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）、およびＢｏｃ無水物（７．２ｍｌ、２６．４ｍｍｏｌ）を反応させ、白粉状の化合物１２である、ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモフェネチル）カルバメートを合成した（６．２３ｇ、８３％）。
Ｒｆ＝０．３６（ＥｔＯＡｃ １：ｎ－ｈｅｘａｎｅ ５）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＡｒＨ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），６．８７（ｓ，ＮＨ），３．０９－３．１４（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．６４－２．６７（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），１．３５（ｓ，Ｂｏｃ）。
製造例８：３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－アミンヒドロクロリド（１３）の製造
反応式ｄを用いて、化合物１０（ｔｅｒｔ－ブチル ４－ブロモフェニルカルバメート、４．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、３，４－ジクロロフェニルボロン酸（３．３７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．６８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（７．８０ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）を反応させて化合物を得た後、４．０Ｍ ＨＣｌ（７．９ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を用いてＢｏｃ基を除去し、白粉状の化合物１３である、３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－アミンヒドロクロリドを合成した（１．２７ｇ、３４％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｃｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）９．９４（ｓ，ＮＨ３），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４０－７．８０（ｍ，ＡｒＨ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＡｒＨ）。
製造例９：４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－アミンヒドロクロリド（１４）の製造
反応式ｄを用いて、化合物１０（３．９９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（７．７７ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．６８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（７．７７ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）を反応させて化合物を得た後、４．０Ｍ ＨＣｌ（１２．８ｍＬ、５１．１ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を用いてＢｏｃ基を除去し、白粉状の化合物１４である、４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－アミンヒドロクロリドを合成した（１．９９ｇ、４８％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｃｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）９．４５（ｂｒｓ，ＮＨ３），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ＡｒＨ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ）。
製造例１０：２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メタン－１－アミンヒドロクロリド（１５）の製造
反応式ｄを用いて、化合物１１（ｔｅｒｔ－ブチル ４－ブロモベンジルカルバメート、６．００ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、３，４－ジクロロフェニルボロン酸（４．８０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．９７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１１１．１ｇ、１０４．８ｍｍｏｌ）を反応させて化合物を得た後、４．０Ｍ ＨＣｌ（３．１ｍｌ、１２．３ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を用いてＢｏｃ基を除去し、白粉状の化合物１５である、２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メタン－１－アミンヒドロクロリドを合成した（１．０８ｇ、１７％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｃｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）８．７１（ｓ，ＮＨ３），７．９７（ｓ，ＡｒＨ），７．６３－７．８３（ｍ，ＡｒＨ），４．０７（ｓ，ＮＨ３ＣＨ２）。
製造例１１：（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メタンアミンヒドロクロリド（１６）の製造
反応式ｄを用いて、化合物１１（６．００ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（５．９７ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．９７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１１．１ｇ、１０４．８ｍｍｏｌ）を反応させて化合物を得た後、４．０Ｍ ＨＣｌ（１７．９ｍｌ、７１．７ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を用いてＢｏｃ基を除去し、白粉状の化合物１６である、（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メタンアミンヒドロクロリドを合成した（１．０８ｇ、６６％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｃｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）８．４９（ｓ，ＮＨ３），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．８３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），４．０９（ｓ，ＮＨ３ＣＨ２）。
製造例１２：（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メタンアミンヒドロクロリド（１７）の製造
反応式ｄを用いて、化合物１１（４．００ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（４．３２ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．６５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（７．４１ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）を反応させて化合物を得た後、４．０Ｍ ＨＣｌ（１３．９ｍｌ、５５．６ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を用いてＢｏｃ基を除去し、白粉状の化合物１７である、（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メタンアミンヒドロクロリドを合成した（２．７３ｇ、６５％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｃｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）８．３３（ｓ，ＮＨ３），７．８１－７．８３（ｍ，ＡｒＨ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＡｒＨ），４．０８（ｓ，ＮＨ３ＣＨ２）。
製造例１３：２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エタン－１－アミンヒドロクロリド（１８）の製造
反応式ｄを用いて、化合物１２（ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモフェネチル）カルバメート、１．００ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、３，４－ジクロロフェニルボロン酸（０．７６ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１．７７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を反応させて化合物を得た後、４．０Ｍ ＨＣｌ（２．５０ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を用いてＢｏｃ基を除去し、白粉状の化合物１８である、２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エタン－１－アミンヒドロクロリドを合成した（２．７３ｇ、６５％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｃｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）８．３３（ｓ，ＮＨ３），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６６－７．７２（ｍ，ＡｒＨ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），２．９８－３．０７（ｍ，ＮＨ３ＣＨ２ＣＨ２）。
製造例１４：２－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エタン－１－アミンヒドロクロリド（１９）の製造
反応式ｄを用いて、化合物１２（０．５０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．３８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（０．８８ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を反応させて化合物を得た後、４．０Ｍ ＨＣｌ（１．２５ｍｌ、５．００ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を用いてＢｏｃ基を除去し、白粉状の化合物１９である、２－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エタン－１－アミンヒドロクロリドを合成した（０．２８ｇ、５６％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｃｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）８．３７（ｓ，ＮＨ３），７．７１－７．９１（ｍ，ＡｒＨ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），３．０１－３．１１（ｍ，ＮＨ３ＣＨ２ＣＨ２）。
製造例１５：２－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エタン－１－アミンヒドロクロリド（２０）の製造
反応式ｄを用いて、化合物１２（１．５０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（１．２３ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（２．６５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を反応させて化合物を得た後、４．０Ｍ ＨＣｌ（３．７５ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を用いてＢｏｃ基を除去し、白粉状の化合物２０である、２－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エタン－１－アミンヒドロクロリドを合成した（０．８８ｇ、５５％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｃｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）８．３１（ｓ，ＮＨ３），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），２．９７－３．１０（ｍ，ＮＨ３ＣＨ２ＣＨ２）。
製造例１６：２－（３’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エタン－１－アミンヒドロクロリド（２１）の製造
反応式ｄを用いて、化合物１２（１．００ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、３，４－ジクロロフェニルボロン酸（０．７６ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１．７７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を反応させて化合物を得た後、４．０Ｍ ＨＣｌ（２．５０ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を用いてＢｏｃ基を除去し、白粉状の化合物２１である、２－（３’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エタン－１－アミンヒドロクロリドを合成した（２．７３ｇ、６５％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｃｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）７．９５（ｓ，ＮＨ３），７．７４－７．７９（ｍ，ＡｒＨ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４８－７．５４（ｍ，ＡｒＨ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），２．９０－３．０９（ｍ，ＮＨ３ＣＨ２ＣＨ２）。
製造例１７：（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（２２）の製造
反応式ｅを用いて、化合物４（０．６３ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．９６ｍｌ、８．７４ｍｍｏｌ）、ＩＢＣＦ（０．５３ｍｌ、４．０６ｍｍｏｌ）、および化合物１３（０．９０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を反応させ、淡黄色粉状の化合物２２である、（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）カルバメートを合成した（１．０９ｇ、８２％）。
Ｒｆ＝０．３３（ＥｔＯＡｃ １：ｎ－ｈｅｘａｎｅ ３）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．５５（ｓ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４４－７．４７（ｍ，ＡｒＨ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８．３Ｈｚ，ＡｒＨ），５．１２（ｓ，Ｂｏｃ－ＮＨ），４．１８（ｓ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），１．６７－２．０５（ｍ，ＣＨ２ＣＨ３），１．４７（ｓ，Ｂｏｃ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例１８：（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アミノ）－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（２３）の製造
反応式ｅを用いて、化合物５（０．３０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．４２ｍｌ、３．８０ｍｍｏｌ）、ＩＢＣＦ（０．２６ｍｌ、１．９８ｍｍｏｌ）、および化合物１３（０．４４ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を反応させ、白粉状の化合物２３である、（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アミノ）－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメートを合成した（０．６１ｇ、９２％）。
Ｒｆ＝０．３７（ＥｔＯＡｃ １：ｎ－ｈｅｘａｎｅ ３）；
＊ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．５３（ｓ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４８－７．５０（ｍ，ＡｒＨ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．３Ｈｚ，ＡｒＨ），５．０８（ｓ，Ｂｏｃ－ＮＨ），４．２４（ｓ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），１．６３－１．９９（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．４７－１．５０（ｍ，Ｂｏｃ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例１９：（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバメート（２４）の製造
反応式ｅを用いて、化合物６（０．８０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．９５ｍｌ、８．６９ｍｍｏｌ）、ＩＢＣＦ（０．５８ｍｌ、４．５０ｍｍｏｌ）、および化合物１３（１．００ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を反応させ、白粉状の化合物２４である、（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバメートを合成した（１．１１ｇ、７１％）。
Ｒｆ＝０．５０（ＥｔＯＡｃ １：ｎ－ｈｅｘａｎｅ ３）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）１０．１０（ｓ，ＮＨ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６４－７．７４（ｍ，ＡｒＨ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＮＨ），４．０２－４．０７（ｍ，ＮＨＣＨＣＨ２），１．５７－１．６４（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．３９（ｓ，Ｂｏｃ），１．２６－１．３２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例２０：（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－オキソ－１－（（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（２５）の製造
反応式ｅを用いて、化合物５（０．４３ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．６１ｍｌ、５．５２ｍｍｏｌ）、ＩＢＣＦ（０．３３ｍｌ、２．５６ｍｍｏｌ）、および化合物１４（０．６０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を反応させ、白粉状の化合物２５である、（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－オキソ－１－（（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメートを合成した（０．６６ｇ、７３％）。
Ｒｆ＝０．３０（ＥｔＯＡｃ １：ｎ－ｈｅｘａｎｅ ３）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．６２（ｓ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２６－７．２９（ｍ，ＡｒＨ），５．１９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｂｏｃ－ＮＨ），４．２９（ｓ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），１．６５－１．９８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．４３－１．５６（ｍ，Ｂｏｃ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例２１：（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（２６）の製造
反応式ｅを用いて、化合物７（０．６８ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．９６ｍｌ、８．７４ｍｍｏｌ）、ＩＢＣＦ（０．５３ｍｌ、４．０６ｍｍｏｌ）、および化合物１３（０．９０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を反応させ、オイル状の化合物２６である、（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメートを合成した（０．７４ｇ、５４％）。
Ｒｆ＝０．５０（ＥｔＯＡｃ １：ｎ－ｈｅｘａｎｅ ３）；
＊ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．５０（ｓ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），７．５８－７．６３（ｍ，ＡｒＨ），７．４６－７．５０（ｍ，ＡｒＨ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），４．５７（ｓ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），２．８３（ｓ，ＮＣＨ３），１．７１－２．０４（ｍ，ＣＨ２ＣＨ３），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｂｏｃ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例２２：（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アミノ）－１－オキソペンタン－２－イル）（メチル）カルバメート（２７）の製造
反応式ｅを用いて、化合物８（０．８６ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１．１４ｍｌ、１０．４ｍｍｏｌ）、ＩＢＣＦ（０．６３ｍｌ、４．８３ｍｍｏｌ）、および化合物１３（１．０７ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を反応させ、黄色粉状の化合物２７である、（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アミノ）－１－オキソペンタン－２－イル）（メチル）カルバメートを合成した（０．７９ｇ、４７％）。
Ｒｆ＝０．４８（ＥｔＯＡｃ １：ｎ－ｈｅｘａｎｅ ３）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．４９（ｓ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），７．５８－７．６４（ｍ，ＡｒＨ），７．４７－７．５１（ｍ，ＡｒＨ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＡｒＨ），４．６６（ｓ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），２．８２（ｓ，ＮＣＨ３），１．６７－２．０４（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．５１（ｓ，Ｂｏｃ），１．３３－１．３９（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例２３：（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）（メチル）カルバメート（２８）の製造
反応式ｅを用いて、化合物９である（Ｒ）／（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ヘキサン酸（０．８４ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１．１０ｍｌ、９．７１ｍｍｏｌ）、ＩＢＣＦ（０．５８ｍｌ、４．５１ｍｍｏｌ）、および化合物１３（１．００ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を反応させ、オイル状の化合物２８である、（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）（メチル）カルバメートを合成した（０．８６ｇ、５３％）。
Ｒｆ＝０．５５（ＥｔＯＡｃ １：ｎ－ｈｅｘａｎｅ ３）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．４９（ｓ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），７．５８－７．６４（ｍ，ＡｒＨ），７．４７－７．５１（ｍ，ＡｒＨ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），４．６４（ｓ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），２．８２（ｓ，ＮＣＨ３），１．６７－２．０１（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．５２（ｓ，Ｂｏｃ），１．２４－１．４４（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例２４：（Ｒ）／（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ブタンアミドヒドロクロリド（２９）の製造
反応式ｆを用いて、化合物２２（１．０６ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、および４．０Ｍ ＨＣｌ（３．８０ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を反応させ、白粉状の化合物２９である、（Ｒ）／（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ブタンアミドヒドロクロリドを合成した（０．８７ｇ、９７％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｃｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１１．０５（ｓ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），８．３８（ｓ，ＮＨ３），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６６－７．７９（ｍ，ＡｒＨ），４．０１－４．０４（ｍ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），１．８６－１．９１（ｍ，ＣＨ２ＣＨ３），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例２５：（Ｒ）／（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ペンタンアミドヒドロクロリド（３０）の製造
反応式ｆを用いて、化合物２３（０．５８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、および４．０Ｍ ＨＣｌ（２．００ｍｌ、７．９５ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を反応させ、白粉状の化合物３０である、（Ｒ）／（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ペンタンアミドヒドロクロリドを合成した（０．４０ｇ、８１％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｃｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）１１．０５（ｓ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），８．４０（ｓ，ＮＨ３），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６６－７．７９（ｍ，ＡｒＨ），４．０６（ｓ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），１．７９－１．８５（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．３６－１．４３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例２６：（Ｒ）／（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ヘキサンアミドヒドロクロリド（３１）の製造
反応式ｆを用いて、化合物２４（１．１０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、および４．０Ｍ ＨＣｌ（３．６６ｍｌ、１４．６ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を反応させ、白粉状の化合物３１である、（Ｒ）／（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ヘキサンアミドヒドロクロリドを合成した（０．８１ｇ、８６％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｃｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）１０．９７（ｓ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），８．３８（ｓ，ＮＨ３），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６６－７．７８（ｍ，ＡｒＨ），４．０３（ｓ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），１．８１－１．８７（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．３３－１．３９（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例２７：（Ｒ）／（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ペンタンアミドヒドロクロリド（３２）の製造
反応式ｆを用いて、化合物２５（０．６４ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、および４．０Ｍ ＨＣｌ（２．１２ｍｌ、８．４６ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を反応させ、白粉状の化合物３２である、（Ｒ）／（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ペンタンアミドヒドロクロリドを合成した（０．５１ｇ、９３％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｃｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）１０．９０（ｓ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），８．３５（ｓ，ＮＨ３），７．７６－７．７９（ｍ，ＡｒＨ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），４．０３（ｓ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），１．８２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．３４－１．４７（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例２８：（Ｒ）／（Ｓ）－Ｎ－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（メチルアミノ）ブタンアミドヒドロクロリド（３３）の製造
反応式ｆを用いて、化合物２６（０．６９ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、および４．０Ｍ ＨＣｌ（２．４０ｍｌ、９．５０ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を反応させ、白粉状の化合物３３である、（Ｒ）／（Ｓ）－Ｎ－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（メチルアミノ）ブタンアミドヒドロクロリドを合成した（０．５５ｇ、９３％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｃｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）１１．００（ｓ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），９．１３（ｓ，ＮＨ２），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６６－７．７８（ｍ，ＡｒＨ），３．９６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），２．５７（ｓ，ＮＣＨ３），１．８７－２．０５（ｍ，ＣＨ２ＣＨ３），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例２９：（Ｒ）／（Ｓ）－Ｎ－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（メチルアミノ）ペンタンアミドヒドロクロリド（３４）の製造
反応式ｆを用いて、化合物２７（０．３８ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、および４．０Ｍ ＨＣｌ（１．２５ｍｌ、４．９８ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を反応させ、白粉状の化合物３４である、（Ｒ）／（Ｓ）－Ｎ－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（メチルアミノ）ペンタンアミドヒドロクロリドを合成した（０．２３ｇ、７１％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｃｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）１０．９８（ｓ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），９．０９（ｓ，ＮＨ２），７．９４（ｓ，ＡｒＨ），７．６６－７．７６（ｍ，ＡｒＨ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），２．５７（ｓ，ＮＣＨ３），１．８０－１．９３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．３１－１．３９（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例３０：（Ｒ）／（Ｓ）－Ｎ－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（メチルアミノ）ヘキサンアミドヒドロクロリド（３５）の製造
反応式ｆを用いて、化合物２８（０．８２ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、および４．０Ｍ ＨＣｌ（２．６５ｍｌ、１０．６ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を反応させ、白粉状の化合物３５である、（Ｒ）／（Ｓ）－Ｎ－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（メチルアミノ）ヘキサンアミドヒドロクロリドを合成した（０．６０ｇ、８４％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｃｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）１０．８１（ｓ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），９．０５（ｓ，ＮＨ２），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６６－７．７７（ｍ，ＡｒＨ），３．９２（ｓ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），２．５７（ｓ，ＮＣＨ３），１．８７－１．９９（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．２９－１．３３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
Figure 0007290361000020
 製造例３１：（Ｒ）／（Ｓ）－Ｎ－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（ジメチルアミノ）ペンタンアミド（３６）の製造
反応式ｇを用いて、化合物３０（１．０当量）、トリエチルアミン（６．０当量）、ホルムアルデヒド（２．０当量）、およびパラジウム触媒（０．４当量）を反応させ、化合物３６である、（Ｒ）／（Ｓ）－Ｎ－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（ジメチルアミノ）ペンタンアミドを合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）１０．９８（ｓ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），７．９４（ｓ，ＡｒＨ），７．６６－７．７６（ｍ，ＡｒＨ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），２．５７（ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２），１．８０－１．９３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．３１－１．３９（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
Figure 0007290361000021
製造例３２：（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（３７）の製造
反応式ｅを用いて、化合物５（０．５７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．７３ｍｌ、６．６０ｍｍｏｌ）、ＩＢＣＦ（０．４５ｍｌ、３．４３ｍｍｏｌ）、および化合物１５（０．８０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を反応させ、白粉状の化合物３７である、（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメートを合成した（１．２０ｇ、１００％）。
Ｒｆ＝０．０４（ＥｔＯＡｃ １：ｎ－ｈｅｘａｎｅ ３）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．５Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３３－７．４０（ｍ，ＡｒＨ），６．４８（ｓ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），４．９３（ｓ，Ｂｏｃ－ＮＨ），４．４９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，ＮＨＣＨ２），４．０７－４．０９（ｍ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），１．３６－１．４３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，Ｂｏｃ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例３３：（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバメート（３８）の製造
反応式ｅを用いて、化合物６（０．３８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．４５ｍｌ、４．１３ｍｍｏｌ）、ＩＢＣＦ（０．２８ｍｌ、２．１５ｍｍｏｌ）、および化合物１５（０．５０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を反応させ、白粉状の化合物３８である、（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバメートを合成した（０．４６ｇ、６０％）。
Ｒｆ＝０．１９（ＥｔＯＡｃ １：ｎ－ｈｅｘａｎｅ ３）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３３－７．３９（ｍ，ＡｒＨ），６．５５（ｓ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），４．９８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，Ｂｏｃ－ＮＨ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＮＨＣＨ２），４．０７－４．１１（ｍ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），１．５８－１．９０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．４２（ｓ，Ｂｏｃ），１．３４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．８８－０．９４（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例３４：（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－オキソ－１（（（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（３９）の製造
反応式ｅを用いて、化合物５（０．３６ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．４６ｍｌ、４．１４ｍｍｏｌ）、ＩＢＣＦ（（０．２８ｍｌ、２．１５ｍｍｏｌ）、および化合物１６（０．５０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を反応させ、白粉状の化合物３９である、（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－オキソ－１（（（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメートを合成した（０．７２ｇ、９６％）。
Ｒｆ＝０．１７（ＥｔＯＡｃ １：ｎ－ｈｅｘａｎｅ ３）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）７．６２－７．７０（ｍ，ＡｒＨ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４４．７Ｈｚ，ＡｒＨ），６．８５（ｓ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），５．１６－５．１８（ｍ，Ｂｏｃ－ＮＨ），４．４７－４．４９（ｍ，ＡｒＣＨ２），４．１１－４．１５（ｍ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），１．５４－１．８９（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．４１（ｓ，Ｂｏｃ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例３５：（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－オキソ－１（（（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ヘキサン－２－イル）カルバメート（４０）の製造
反応式ｅを用いて、化合物６（０．５４ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．７１ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）、ＩＢＣＦ（０．３９ｍｌ、３．０１ｍｍｏｌ）、および化合物１６（０．７０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を反応させ、白粉状の化合物４０である、（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－オキソ－１（（（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ヘキサン－２－イル）カルバメートを合成した（０．８７ｇ、８１％）。
Ｒｆ＝０．１６（ＥｔＯＡｃ １：ｎ－ｈｅｘａｎｅ ３）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．７０（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ，ＡｒＨ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），６．５０（ｓ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），４．９６（ｓ，Ｂｏｃ－ＮＨ），４．５３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，ＮＨＣＨ２），４．０９－４．１０（ｍ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），１．５９－１．９４（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．４５（ｓ，Ｂｏｃ），１．３７－１．３８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例３６：（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－オキソ－１（（（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（４１）の製造
反応式ｅを用いて、化合物５（０．５５ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．７７ｍｌ、７．０２ｍｍｏｌ）、ＩＢＣＦ（０．４２ｍｌ、３．２６ｍｍｏｌ）、および化合物１７（０．８０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を反応させ、白粉状の化合物４１である、（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－オキソ－１（（（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメートを合成した（１．０５ｇ、９０％）。
Ｒｆ＝０．０９（ＥｔＯＡｃ １：ｎ－ｈｅｘａｎｅ ３）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．５７－７．６１（ｍ，ＡｒＨ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），６．４７（ｓ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），４．９６（ｓ，Ｂｏｃ－ＮＨ），４．５２（ｓ，ＮＨＣＨ２），４．１０－４．１１（ｍ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），１．５９－１．９４（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．３７－１．４５（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，Ｂｏｃ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例３７：（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－オキソ－１（（（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ヘキサン－２－イル）カルバメート（４２）の製造
反応式ｅを用いて、化合物６（０．５８ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．７７ｍｌ、７．０２ｍｍｏｌ）、ＩＢＣＦ（０．４２ｍｌ、３．２６ｍｍｏｌ）、および化合物１７（０．８０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を反応させ、白粉状の化合物４２である、（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－オキソ－１（（（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ヘキサン－２－イル）カルバメートを合成した（１．０６ｇ、８８％）。
Ｒｆ＝０．１８（ＥｔＯＡｃ １：ｎ－ｈｅｘａｎｅ ３）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．５８－７．６１（ｍ，ＡｒＨ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＡｒＨ），６．５２（ｓ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），４．９９（ｓ，Ｂｏｃ－ＮＨ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ＮＨＣＨ２），４．０９－４．１１（ｍ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），１．６２－１．９４（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．４５（ｓ，Ｂｏｃ），１．３６－１．３７（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例３８：（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）－１－オキソペンタン－２－イル）（メチル）カルバメート（４３）の製造
反応式ｅを用いて、化合物８（０．３８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．４６ｍｌ、４．１３ｍｍｏｌ）、ＩＢＣＦ（０．２８ｍｌ、２．１５ｍｍｏｌ）、および化合物１５（０．５０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を反応させ、オイル状の化合物４３である、（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）－１－オキソペンタン－２－イル）（メチル）カルバメートを合成した（０．５７ｇ、７３％）。
Ｒｆ＝０．１８（ＥｔＯＡｃ １：ｎ－ｈｅｘａｎｅ ３）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）７．３０－７．６８（ｍ，ＡｒＨ），６．２７－６．６４（ｍ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），４．４１－４．５９（ｍ，ＮＨＣＨ２，Ｃｈｒｉａｌ－Ｈ），２．７８（ｓ，ＮＣＨ３），２．０４－１．６３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．４４（ｓ，Ｂｏｃ），１．３２－１．２６（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例３９：（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルメチル（１－オキソ－１（（（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（４４）の製造
反応式ｅを用いて、化合物８（０．３８ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．４６ｍｌ、４．１４ｍｍｏｌ）、ＩＢＣＦ（０．２８ｍｌ、２．１５ｍｍｏｌ）、および化合物１６（０．５０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を反応させ、オイル状の化合物４４である、（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルメチル（１－オキソ－１（（（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメートを合成した（０．４９ｇ、６４％）。
Ｒｆ＝０．２２（ＥｔＯＡｃ １：ｎ－ｈｅｘａｎｅ ３）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）７．６４－７．７１（ｍ，ＡｒＨ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，５３．４Ｈｚ，ＡｒＨ），６．２８－６．６４（ｍ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），４．４３－４．６１（ｍ，ＮＨＣＨ２，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），２．７８（ｓ，ＮＣＨ３），１．６３－２．０４（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．４４（ｓ，Ｂｏｃ），１．２６－１．３５（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例４０：（Ｒ）／（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミドヒドロクロリド（４５）の製造
反応式ｆを用いて、化合物３７（１．１９ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、および４．０Ｍ ＨＣｌ（３．９５ｍｌ、１５．８ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を反応させ、白粉状の化合物４５である、（Ｒ）／（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミドヒドロクロリドを合成した（０．７３ｇ、７１％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｃｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）９．０４（ｓ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），８．２１（ｓ，ＮＨ３），７．９４（ｓ，ＡｒＨ），７．６６－７．７３（ｍ，ＡｒＨ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），４．３９－４．４１（ｍ，ＮＨＣＨ２），３．７８－３．８２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），１．６８－１．７６（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．２９－１．３９（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例４１：（Ｒ）／（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ヘキサンアミドヒドロクロリド（４６）の製造
反応式ｆを用いて、化合物３８（０．４６ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、および４．０Ｍ ＨＣｌ（１．４８ｍｌ、１．４８ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を反応させ、白粉状の化合物４６である、（Ｒ）／（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ヘキサンアミドヒドロクロリドを合成した（０．２７ｇ、８５％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｃｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）９．１７（ｍ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），８．３２（ｓ，ＮＨ３），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６６－７．７３（ｍ，ＡｒＨ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），４．３４－４．４５（ｍ，ＮＨＣＨ２），３．８１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），１．７５－１．７６（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．２７－１．２８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．８５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例４２：（Ｒ）／（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミドヒドロクロリド（４７）の製造
反応式ｆを用いて、化合物３９（０．７０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、および４．０Ｍ ＨＣｌ（２．３３ｍｌ、９．３２ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を反応させ、白粉状の化合物４７である、（Ｒ）／（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミドヒドロクロリドを合成した（０．６０ｇ、９９％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｃｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）９．３７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），８．４６（ｓ，ＮＨ３），７．７１－７．９２（ｍ，ＡｒＨ），７．４５－７．５１（ｍ，ＡｒＨ），４．４０－４．４３（ｍ，ＮＨＣＨ２），３．８９（ｓ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），１．７４－１．８２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．１６－１．４２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例４３：（Ｒ）／（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ヘキサンアミドヒドロクロリド（４８）の製造
反応式ｆを用いて、化合物４０（０．８５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、および４．０Ｍ ＨＣｌ（２．７５ｍｌ、１１．０ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を反応させ、白粉状の化合物４８である、（Ｒ）／（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ヘキサンアミドヒドロクロリドを合成した（０．７２ｇ、９８％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｃｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）９．０９（ｓ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），８．２３（ｓ，ＮＨ３），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），４．３６－４．４６（ｍ，ＮＨＣＨ２），３．８０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），１．７４－１．７６（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．２７－１．２９（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．８５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例４４：（Ｒ）／（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミドヒドロクロリド（４９）の製造
反応式ｆを用いて、化合物４１（１．０４ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、および４．０Ｍ ＨＣｌ（３．３４ｍｌ、１３．３ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を反応させ、白粉状の化合物４９である、（Ｒ）／（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミドヒドロクロリドを合成した（０．８２ｇ、９２％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｃｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）９．１４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），８．３０（ｓ，ＮＨ３），７．７７－７．８１（ｍ，ＡｒＨ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），４．４０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ＮＨＣＨ２），３．８２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），１．７１－１．７６（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．２８－１．３８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例４５：（Ｒ）／（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ヘキサンアミドヒドロクロリド（５０）の製造
反応式ｆを用いて、化合物４２（１．０４ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、および４．０Ｍ ＨＣｌ（３．２６ｍｌ、１３．０ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を反応させ、白粉状の化合物５０である、（Ｒ）／（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ヘキサンアミドヒドロクロリドを合成した（０．８８ｇ、９７％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｃｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）９．０９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），８．２５（ｓ，ＮＨ３），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），４．３５－４．４４（ｍ，ＮＨＣＨ２），３．８０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），１．７２－１．７５（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．２７－１．２８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．８５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例４６：（Ｒ）／（Ｓ）－Ｎ－（（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－（メチルアミノ）ペンタンアミドヒドロクロリド（５１）の製造
反応式ｆを用いて、化合物４３（０．８４ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、および４．０Ｍ ＨＣｌ（２．８０ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を反応させ、白粉状の化合物５１である、（Ｒ）／（Ｓ）－Ｎ－（（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－（メチルアミノ）ペンタンアミドヒドロクロリドを合成した（０．６４ｇ、８８％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｃｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）９．１０－９．７８（ｍ，ＮＨ２），９．５７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），７．９６（ｓ，ＡｒＨ），７．６９－７．７２（ｍ，ＡｒＨ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，ＡｒＨ），４．４２－４．４４（ｍ，ＮＨＣＨ２），３．８５－３．９０（ｍ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），２．４８（ｓ，ＮＣＨ３），１．７６－１．９０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．２６－１．３８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例４７：（Ｒ）／（Ｓ）－２－（メチルアミノ）－Ｎ－（（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミドヒドロクロリド（５２）の製造
反応式ｆを用いて、化合物４４（０．４５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、および４．０Ｍ ＨＣｌ（１．４５ｍｌ、５．８１ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を反応させ、白粉状の化合物５２である、（Ｒ）／（Ｓ）－２－（メチルアミノ）－Ｎ－（（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミドヒドロクロリドを合成した（０．３２ｇ、８２％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｃｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）９．０３－９．８１（ｍ，ＮＨ２），９．５２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），７．７２－７．９２（ｍ，ＡｒＨ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），４．４３－４．４５（ｍ，ＮＨＣＨ２），３．８６（ｓ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），２．４８（ｓ，ＮＣＨ３），１．７７－１．８９（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．２５－１．３８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
Figure 0007290361000022
製造例４８：（Ｒ）／（Ｓ）－Ｎ－（（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－（ジメチルアミノ）ペンタンアミド（５３）の製造
反応式ｇを用いて、化合物４５（１．０当量）、トリエチルアミン（６．０当量）、ホルムアルデヒド（１．０５当量）、およびパラジウム触媒（０．２当量）を反応させ、化合物５３である、（Ｒ）／（Ｓ）－Ｎ－（（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－（ジメチルアミノ）ペンタンアミドを合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）９．５７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），７．９６（ｓ，ＡｒＨ），７．６９－７．７２（ｍ，ＡｒＨ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，ＡｒＨ），４．４２－４．４４（ｍ，ＮＨＣＨ２），３．８５－３．９０（ｍ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），２．４８（ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２），１．７６－１．９０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．２６－１．３８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
Figure 0007290361000023
製造例４９：（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（５４）の製造
反応式ｅを用いて、化合物４（０．３２ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．４３ｍｌ、３．９３ｍｍｏｌ）、ＩＢＣＦ（０．２７ｍｌ、２．０５ｍｍｏｌ）、および化合物１８（０．５０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を反応させ、白粉状の化合物５４である、（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）カルバメートを合成した（０．６６ｇ、９３％）。
Ｒｆ＝０．０５（ＥｔＯＡｃ １：ｎ－ｈｅｘａｎｅ ３）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．６５（ｓ，ＡｒＨ），７．４７－７．５０（ｍ，ＡｒＨ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２６－７．２８（ｍ，ＡｒＨ），６．０７（ｓ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），４．９４（ｓ，Ｂｏｃ－ＮＨ），３．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），３．５０－３．９４（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），１．５５－２．８８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ３），１．４３（ｓ，Ｂｏｃ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例５０：（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）アミノ）－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（５５）の製造
反応式ｅを用いて、化合物５（０．５０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．５１ｍｌ、４．６０ｍｍｏｌ）、ＩＢＣＦ（０．３９ｍｌ、２．９９ｍｍｏｌ）、および化合物１８（０．７３ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を反応させ、白粉状の化合物５５である、（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）アミノ）－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメートを合成した（０．９６ｇ、８９％）。
Ｒｆ＝０．２６（ＥｔＯＡｃ １：ｎ－ｈｅｘａｎｅ ３）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．４６－７．６４（ｍ，ＡｒＨ），７．２６－７．４０（ｍ，ＡｒＨ），６．３６（ｓ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），５．０７（ｓ，Ｂｏｃ－ＮＨ），４．０１－４．０３（ｍ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），３．４７－３．６１（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．６７（ｓ，ＮＣＨ３），１．４８－１．８０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．４２（ｓ，Ｂｏｃ），１．２６－１．３６（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例５１：（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバメート（５６）の製造
反応式ｅを用いて、化合物６（０．３６ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．４３ｍｌ、３．９３ｍｍｏｌ）、ＩＢＣＦ（０．２７ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、および化合物１８（０．５０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を反応させ、白粉状の化合物５６である、（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバメートを合成した（０．７６ｇ、１００％）。
Ｒｆ＝０．０７（ＥｔＯＡｃ １：ｎ－ｈｅｘａｎｅ ３）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．６５（ｓ，ＡｒＨ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２６－７．２８（ｍ，ＡｒＨ），６．０７（ｓ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），４．９１（ｓ，Ｂｏｃ－ＮＨ），３．９７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），３．５１－３．６２（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），１．５１－１．８１（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．４２（ｓ，Ｂｏｃ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．８７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例５２：（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－オキソ－１－（（２－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）アミノ）ブタン－２－イル）カルバメート（５７）の製造
反応式ｅを用いて、化合物４（０．４２ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．５７ｍｌ、５．２１ｍｍｏｌ）、ＩＢＣＦ（０．３５ｍｌ、２．７１ｍｍｏｌ）、および化合物１９（０．６６ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を反応させ、白粉状の化合物５７である、（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－オキソ－１－（（２－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）アミノ）ブタン－２－イル）カルバメートを合成した（０．９２ｇ、９８％）。
Ｒｆ＝０．１６（ＥｔＯＡｃ １：ｎ－ｈｅｘａｎｅ ３）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．７０（ｓ，ＡｒＨ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２９－７．３３（ｍ，ＡｒＨ），６．１５（ｓ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），５．００（ｓ，Ｂｏｃ－ＮＨ），３．９４－３．９９（ｍ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），３．５３－３．６６（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），１．５８－１．９０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ３），１．４５（ｓ，Ｂｏｃ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例５３：（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－オキソ－１－（（２－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（５８）の製造
反応式ｅを用いて、化合物５（０．５５ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．６９ｍｌ、６．３１ｍｍｏｌ）、ＩＢＣＦ（０．４３ｍｌ、３．２８ｍｍｏｌ）、および化合物１９（０．８０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を反応させ、白粉状の化合物５８である、（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－オキソ－１－（（２－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメートを合成した（１．０５ｇ、８９％）。
Ｒｆ＝０．２０（ＥｔＯＡｃ １：ｎ－ｈｅｘａｎｅ ３）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）７．６７（ｓ，ＡｒＨ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，６３．６Ｈｚ，ＡｒＨ），６．３６（ｓ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），５．０５－５．０７（ｍ，Ｂｏｃ－ＮＨ），４．００－４．０５（ｍ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），３．４５－３．６６（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），１．５０－１．８３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．４２（ｓ，Ｂｏｃ），１．２８－１．３９（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例５４：（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－オキソ－１－（（２－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）アミノ）カルバメート（５９）の製造
反応式ｅを用いて、化合物６（０．７６ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．８７ｍｌ、７．８９ｍｍｏｌ）、ＩＢＣＦ（０．５３ｍｌ、４．１０ｍｍｏｌ）、および化合物１９（１．００ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を反応させ、白粉状の化合物５９である、（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－オキソ－１－（（２－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）アミノ）カルバメートを合成した（１．３４ｇ、８９％）。
Ｒｆ＝０．１３（ＥｔＯＡｃ １：ｎ－ｈｅｘａｎｅ ３）；
＊ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｂｏｃ－ＮＨ），３．８３（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），３．２４－３．４３（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），１．３７－１．５２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，Ｂｏｃ），１．１５－１．２０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．８０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例５５：（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－オキソ－１－（（２－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）アミノ）ブタン－２－イル）カルバメート（６０）の製造
反応式ｅを用いて、化合物４（０．４９ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．６６ｍｌ、６．００ｍｍｏｌ）、ＩＢＣＦ（０．４１ｍｌ、３．１２ｍｍｏｌ）、および化合物２０（０．８０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を反応させ、白粉状の化合物６０である、（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－オキソ－１－（（２－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）アミノ）ブタン－２－イル）カルバメートを合成した（０．９４ｇ、８４％）。
Ｒｆ＝０．１４（ＥｔＯＡｃ １：ｎ－ｈｅｘａｎｅ ３）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．６８－７．７３（ｍ，ＡｒＨ），７．５１－７．６２（ｍ，ＡｒＨ），７．２９－７．３３（ｍ，ＡｒＨ），６．１７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），５．０１（ｓ，ＮＨ），３．９５－３．９８（ｍ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），３．５１－３．６７（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．８７－２．９２（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），１．５６－１．９２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ３），１．４５（ｓ，Ｂｏｃ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例５６：（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－オキソ－１－（（２－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（６１）の製造
反応式ｅを用いて、化合物５（０．３３ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．４１ｍｌ、３．７５ｍｍｏｌ）、ＩＢＣＦ（０．２５ｍｌ、１．９５ｍｍｏｌ）、および化合物２０（０．５０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を反応させ、白粉状の化合物６１である、（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－オキソ－１－（（２－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメートを合成した（０．７０ｇ、９８％）。
Ｒｆ＝０．１２（ＥｔＯＡｃ １：ｎ－ｈｅｘａｎｅ ３）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）７．８８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），７．７４－７．７７（ｍ，ＡｒＨ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｂｏｃ－ＮＨ），４．８６（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），３．２６－３．４０（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），１．３７－１．５２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，Ｂｏｃ），１．１７－１．２５（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例５７：（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－オキソ－１－（（２－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）アミノ）ヘキサン－２－イル）カルバメート（６２）の製造
反応式ｅを用いて、化合物６（０．５０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．６０ｍｌ、５．４５ｍｍｏｌ）、ＩＢＣＦ（０．３７ｍｌ、２．８３ｍｍｏｌ）、および化合物２０（０．７２ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を反応させ、白粉状の化合物６２である、（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－オキソ－１－（（２－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）アミノ）ヘキサン－２－イル）カルバメートを合成した（０．９５ｇ、８８％）。
Ｒｆ＝０．１３（ＥｔＯＡｃ １：ｎ－ｈｅｘａｎｅ ３）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．７０－７．７３（ｍ，ＡｒＨ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），６．１５（ｓ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），４．９５（ｓ，Ｂｏｃ－ＮＨ），４．００（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，７．２Ｈｚ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），３．５３－３．６５（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），１．５２－１．８５（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．４５（ｓ，Ｂｏｃ），１．３１－１．３４（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例５８：（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（２－（３’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）アミノ）－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（６３）の製造
反応式ｅを用いて、化合物５（０．５０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．７０ｍｌ、６．４０ｍｍｏｌ）、ＩＢＣＦ（０．３９ｍｌ、２．９７ｍｍｏｌ）、および化合物２１（０．８０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を反応させ、白粉状の化合物６３である、（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（２－（３’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）アミノ）－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメートを合成した（０．９７ｇ、９８％）。
Ｒｆ＝０．１０（ＥｔＯＡｃ １：ｎ－ｈｅｘａｎｅ ３）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３３－７．３８（ｍ，ＡｒＨ），７．１７－７．２７（ｍ，ＡｒＨ），６．１１（ｓ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），４．９２（ｓ，Ｂｏｃ－ＮＨ），３．９６－４．０１（ｍ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），３．４７－３．６３（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），１．４８－１．８２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．４２（ｓ，Ｂｏｃ），１．２６－１．３６（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例５９：（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（６４）の製造
反応式ｅを用いて、化合物７（０．８２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１．０４ｍｌ、９．４４ｍｍｏｌ）、ＩＢＣＦ（０．６４ｍｌ、４．９１ｍｍｏｌ）、および化合物１８（１．２０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を反応させ、オイル状の化合物６４である、（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメートを合成した（１．３８ｇ、７９％）。
Ｒｆ＝０．２２（ＥｔＯＡｃ １：ｎ－ｈｅｘａｎｅ ３）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４９－７．５３（ｍ，ＡｒＨ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，６．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２７－７．２９（ｍ ＡｒＨ），６．２６（ｓ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），４．４４（ｓ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），３．５５－３．６４（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．７０（ｓ，ＮＣＨ３），１．６１－１．９８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ３），１．４５（ｓ，Ｂｏｃ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例６０：（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）アミノ）－１－オキソペンタン－２－イル）（メチル）カルバメート（６５）の製造
反応式ｅを用いて、化合物８（０．３５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（（０．３３ｍｌ、３．０３ｍｍｏｌ）、ＩＢＣＦ（０．２６ｍｌ、１．９７ｍｍｏｌ）、および化合物１８（０．４８ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を反応させ、オイル状の化合物６５である、（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）アミノ）－１－オキソペンタン－２－イル）（メチル）カルバメートを合成した（０．６９ｇ、９５％）。
Ｒｆ＝０．３３（ＥｔＯＡｃ １：ｎ－ｈｅｘａｎｅ ３）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．４６－７．６４（ｍ，ＡｒＨ），７．３５－７．４０（ｍ，ＡｒＨ），７．２５－７．２７（ｍ，ＡｒＨ），５．９５－６．２５（ｍ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），４．５１（ｓ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），３．５３－３．６０（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．６７（ｓ，ＮＣＨ３），１．５７－１．９０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．４２（ｓ，Ｂｏｃ），１．２２－１．３２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例６１：（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）（メチル）カルバメート（６６）の製造
反応式ｅを用いて、化合物９（０．２９ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．３３ｍｌ、２．９９ｍｍｏｌ）、ＩＢＣＦ（０．２０ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）、および化合物１８（０．３８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を反応させ、オイル状の化合物６６である、（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）アミノ）－１－オキソヘキサン－２－イル）（メチル）カルバメートを合成した（０．６０ｇ、９７％）。
Ｒｆ＝０．３０（ＥｔＯＡｃ １：ｎ－ｈｅｘａｎｅ ３）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）７．８９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，ＡｒＨ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），７．６２－７．７１（ｍ，ＡｒＨ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），４．２７－４．４７（ｍ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），３．３２－３．３５（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．６７（ｓ，ＮＣＨ３），１．５３－１．７１（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．３９（ｓ，Ｂｏｃ），１．１２－１．２８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．８４（ｓ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例６２：（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルメチル（１－オキソ－１（（２－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）アミノ）ブタン－２－イル）カルバメート（６７）の製造
反応式ｅを用いて、化合物７（０．６２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．８７ｍｌ、７．９５ｍｍｏｌ）、ＩＢＣＦ（０．４８ｍｌ、３．６９ｍｍｏｌ）、および化合物１９（０．９０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を反応させ、白粉状の化合物６７である、（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルメチル（１－オキソ－１（（２－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）アミノ）ブタン－２－イル）カルバメートを合成した（０．８９ｇ、６７％）。
Ｒｆ＝０．１５（ＥｔＯＡｃ １：ｎ－ｈｅｘａｎｅ ３）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．７０（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，ＡｒＨ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２８－７．３２（ｍ，ＡｒＨ），５．９４－６．２２（ｍ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），４．４５（ｓ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），３．５７－３．６４（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．８９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．７０（ｓ，ＮＣＨ３），１．６１－１．９９（ｍ，ＣＨ２ＣＨ３），１．４５（ｓ，Ｂｏｃ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例６３：（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルメチル（１－オキソ－１（（２－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（６８）の製造
反応式ｅを用いて、化合物８（０．５８ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．６９ｍｌ、６．３１ｍｍｏｌ）、ＩＢＣＦ（０．４３ｍｌ、３．２８ｍｍｏｌ）、および化合物１９（０．８０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を反応させ、オイル状の化合物６８である、（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルメチル（１－オキソ－１（（２－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメートを合成した（１．１９ｇ、９８％）。
Ｒｆ＝０．２６（ＥｔＯＡｃ １：ｎ－ｈｅｘａｎｅ ３）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）７．６４－７．７０（ｍ，ＡｒＨ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，６７．４Ｈｚ，ＡｒＨ），５．９５－６．２１（ｓ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），４．５２（ｓ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），３．５４－３．６３（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．６７（ｓ，ＮＣＨ３），１．５５－１．９１（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．４２（ｓ，Ｂｏｃ），１．２３－１．２７（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．８８－０．９５（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例６４：（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルメチル（（１－オキソ－１（（２－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）アミノ）ヘキサン－２－イル）カルバメート（６９）の製造
反応式ｅを用いて、化合物９（０．７０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．８７ｍｌ、７．９５ｍｍｏｌ）、ＩＢＣＦ（０．４８ｍｌ、３．６９ｍｍｏｌ）、および化合物１９（０．９０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を反応させ、黄色粉状の化合物６９である、（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルメチル（（１－オキソ－１（（２－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）アミノ）ヘキサン－２－イル）カルバメートを合成した（０．８８ｇ、６３％）。
Ｒｆ＝０．３２（ＥｔＯＡｃ １：ｎ－ｈｅｘａｎｅ ３）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＡｒＨ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），４．２７－４．４７（ｍ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），３．３２－３．３３（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．６６（ｓ，ＮＣＨ３），１．５３－１．７１（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．３９（ｓ，Ｂｏｃ），１．１２－１．２８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．８４－０．８９（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例６５：（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルメチル（１－オキソ－１（（２－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）アミノ）ブタン－２－イル）カルバメート（７０）の製造
反応式ｅを用いて、化合物７（０．６５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．９２ｍｌ、８．９９ｍｍｏｌ）、ＩＢＣＦ（０．５１ｍｌ、３．９０ｍｍｏｌ）、および化合物２０（１．００ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を反応させ、オイル状の化合物７０である、（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルメチル（１－オキソ－１（（２－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）アミノ）ブタン－２－イル）カルバメートを合成した（１．００ｇ、６９％）。
Ｒｆ＝０．１９（ＥｔＯＡｃ １：ｎ－ｈｅｘａｎｅ ３）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．５１－７．７０（ｍ，ＡｒＨ），７．２９（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，ＡｒＨ），５．９８－６．２６（ｍ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），４．４５（ｓ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），３．５９－３．６０（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．８７（ｓ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．７０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，ＮＣＨ３），１．６２－２．０７（ｍ，ＣＨ２ＣＨ３），１．４５（ｓ，Ｂｏｃ），０．９０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例６６：（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルメチル（１－オキソ－１（（２－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメート（７１）の製造
反応式ｅを用いて、化合物８（０．２５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．３０ｍｌ、２．６９ｍｍｏｌ）、ＩＢＣＦ（０．１８ｍｌ、１．４０ｍｍｏｌ）、および化合物２０（０．３６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を反応させ、白粉状の化合物７１である、（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルメチル（１－オキソ－１（（２－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）アミノ）ペンタン－２－イル）カルバメートを合成した（０．３２ｇ、６０％）。
Ｒｆ＝０．１８（ＥｔＯＡｃ １：ｎ－ｈｅｘａｎｅ ３）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）７．８９（ｓ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＡｒＨ），４．３０－４．４９（ｍ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），３．２８－３．４０（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．７７（ｓ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．６６（ｓ，ＮＣＨ３），１．５３－１．９０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．３９（ｓ，Ｂｏｃ），１．１６－１．２３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．８８－０．８９（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）
製造例６７：（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルメチル（１－オキソ－１（（２－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）アミノ）ヘキサン－２－イル）カルバメート（７２）の製造
反応式ｅを用いて、化合物９（０．７４ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．９２ｍｌ、８．９９ｍｍｏｌ）、ＩＢＣＦ（０．５１ｍｌ、３．９０ｍｍｏｌ）、および化合物２０（１．００ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を反応させ、オイル状の化合物７２である、（Ｒ）／（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルメチル（１－オキソ－１（（２－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）アミノ）ヘキサン－２－イル）カルバメートを合成した（０．９２ｇ、６０％）。
Ｒｆ＝０．２９（ＥｔＯＡｃ １：ｎ－ｈｅｘａｎｅ ３）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）７．８８（ｓ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），７．７４－７．７７（ｍ，ＡｒＨ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），４．２８－４．４７（ｍ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），３．３０－３．３４（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．６６（ｓ，ＮＣＨ３），１．５３－１．７２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．３９（ｓ，Ｂｏｃ），１．１２－１．２９（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．８４－０．９０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例６８：（Ｒ）／（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ブタンアミドヒドロクロリド（７３）の製造
反応式ｆを用いて、化合物５４（０．６６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、および４．０Ｍ ＨＣｌ（２．２０ｍｌ、８．８１ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を反応させ、白粉状の化合物７３である、（Ｒ）／（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ブタンアミドヒドロクロリドを合成した（０．５２ｇ、９１％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｃｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）８．６６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），８．２３（ｓ，ＮＨ３），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６５－７．７２（ｍ，ＡｒＨ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），３．３１－３．５５（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．７９－２．８３（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），１．６７－１．７４（ｍ，ＣＨ２ＣＨ３），０．７９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例６９：（Ｒ）／（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ペンタンアミドヒドロクロリド（７４）の製造
反応式ｆを用いて、化合物５５（０．９５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、および４．０Ｍ ＨＣｌ（３．０６ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を反応させ、黄色粉状の化合物７４である、（Ｒ）／（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ペンタンアミドヒドロクロリドを合成した（０．６６ｇ、８０％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｃｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）８．８２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），８．３４（ｓ，ＮＨ３），７．６４－７．９０（ｍ，ＡｒＨ），７．３５－７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），３．７３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），３．２９－３．５７（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．８２－２．８５（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），１．６０－１．６７（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．１４－１．２２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例７０：（Ｒ）／（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ヘキサンアミドヒドロクロリド（７５）の製造
反応式ｆを用いて、化合物５６（０．７５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、および４．０Ｍ ＨＣｌ（２．３５ｍｌ、９．３９ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を反応させ、白粉状の化合物７５である、（Ｒ）／（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ヘキサンアミドヒドロクロリドを合成した（０．６０ｇ、９２％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｃｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）８．６０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），８．１８（ｓ，ＮＨ３），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６５－７．７２（ｍ，ＡｒＨ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），３．２８－３．５８（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．８１－２．８５（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），１．５９－１．６４（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．１４－１．２３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．７９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例７１：（Ｒ）／（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ブタンアミドヒドロクロリド（７６）の製造
反応式ｆを用いて、化合物５７（０．９０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、および４．０Ｍ ＨＣｌ（３．００ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を反応させ、白粉状の化合物７６である、（Ｒ）／（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ブタンアミドヒドロクロリドを合成した（０．７５ｇ、９６％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｃｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）８．６２（ｓ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），８．１７（ｓ，ＮＨ３），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），３．３０－３．５７（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），１．６７－１．７４（ｍ，ＣＨ２ＣＨ３），０．７９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例７２：（Ｒ）／（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ペンタンアミドヒドロクロリド（７７）の製造
反応式ｆを用いて、化合物５８（１．０３ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、および４．０Ｍ ＨＣｌ（５．５６ｍｌ、２２．２ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を反応させ、白粉状の化合物７７である、（Ｒ）／（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ペンタンアミドヒドロクロリドを合成した（０．７５ｇ、８５％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｃｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）８．８１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），８．３５（ｓ，ＮＨ３），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１５．７Ｈｚ，ＡｒＨ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，７３．４Ｈｚ，ＡｒＨ），３．７１－３．７５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），３．３０－３．６０（ｍ，ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），１．６１－１．６８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．１５－１．２２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例７３：（Ｒ）／（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ヘキサンアミドヒドロクロリド（７８）の製造
反応式ｆを用いて、化合物５９（１．３２ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、および４．０Ｍ ＨＣｌ（４．１４ｍｌ、１６．６ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を反応させ、白粉状の化合物７８である、（Ｒ）／（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ヘキサンアミドヒドロクロリドを合成した（０．８２ｇ、７２％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｃｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）８．６９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），８．２６（ｓ，ＮＨ３），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＡｒＨ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），３．２９－３．５９（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．８０－２．８９（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），１．６１－１．６７（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．１４－１．２３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．７９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例７４：（Ｒ）／（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ブタンアミドヒドロクロリド（７９）の製造
反応式ｆを用いて、化合物６０（０．９１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、および４．０Ｍ ＨＣｌ（２．９２ｍｌ、１１．７ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を反応させ、黄色粉状の化合物７９である、（Ｒ）／（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ブタンアミドヒドロクロリドを合成した（０．４３ｇ、５４％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｃｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）８．６７（ｓ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），８．２４（ｓ，ＮＨ３），７．３５－７．８９（ｍ，ＡｒＨ），３．６７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），３．３０－３．５５（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．８０－２．８５（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），１．６８－１．７５（ｍ，ＣＨ２ＣＨ３），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例７５：（Ｒ）／（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ペンタンアミドヒドロクロリド（８０）の製造
反応式ｆを用いて、化合物６１（０．７０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、および４．０Ｍ ＨＣｌ（２．１８ｍｌ、８．７０ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を反応させ、白粉状の化合物８０である、（Ｒ）／（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ペンタンアミドヒドロクロリドを合成した（０．５５ｇ、９１％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｃｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）８．７１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），８．２８（ｓ，ＮＨ３），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３５－７．４５（ｍ，ＡｒＨ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），３．２８－３．５７（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．８０－２．８６（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），１．６１－１．６５（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．１３－１．２４（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例７６：（Ｒ）／（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ヘキサンアミドヒドロクロリド（８１）の製造
反応式ｆを用いて、化合物６２（０．７９ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、および４．０Ｍ ＨＣｌ（２．３８ｍｌ、９．５４ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を反応させ、白粉状の化合物８１である、（Ｒ）／（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ヘキサンアミドヒドロクロリドを合成した（０．６２ｇ、９１％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｃｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）８．６６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），８．２３（ｓ，ＮＨ３），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），３．６８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），３．２９－３．５９（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．８１－２．８７（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），１．６０－１．６６（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．１３－１．２３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．７９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例７７：（Ｒ）／（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（２－（３’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ペンタンアミドヒドロクロリド（８２）の製造
反応式ｆを用いて、化合物６２（０．９４ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、および４．０Ｍ ＨＣｌ（３．２６ｍｌ、１３．０ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を反応させ、白粉状の化合物８２である、（Ｒ）／（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（２－（３’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ペンタンアミドヒドロクロリドを合成した（０．６８ｇ、８５％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）８．５５（ｓ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），８．１０（ｓ，ＮＨ３），７．７２－７．７７（ｍ，ＡｒＨ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），７．５０－７．５３（ｍ，ＡｒＨ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），３．２９－３．５７（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．７８－２．８４（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），１．５８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，８．８Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．１４－１．２０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例７８：（Ｒ）／（Ｓ）－Ｎ－（２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）－２－（メチルアミノ）ブタンアミドヒドロクロリド（８３）の製造
反応式ｆを用いて、化合物６４（１．３１ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、および４．０Ｍ ＨＣｌ（４．２０ｍｌ、１６．９ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を反応させ、黄色粉状の化合物８３である、（Ｒ）／（Ｓ）－Ｎ－（２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）－２－（メチルアミノ）ブタンアミドヒドロクロリドを合成した（１．０７ｇ、９４％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｃｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）８．７９（ｓ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ，ＮＨ２），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６５－７．７２（ｍ，ＡｒＨ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），３．３９－３．５３（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．３８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，ＮＣＨ３），１．６８－１．８０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ３），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例７９：（Ｒ）／（Ｓ）－Ｎ－（２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）－２－（メチルアミノ）ペンタンアミドヒドロクロリド（８４）の製造
反応式ｆを用いて、化合物６５（０．６５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、および４．０Ｍ ＨＣｌ（２．０３ｍｌ、８．１３ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を反応させ、黄色粉状の化合物８４である、（Ｒ）／（Ｓ）－Ｎ－（２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）－２－（メチルアミノ）ペンタンアミドヒドロクロリドを合成した（０．３３ｇ、５７％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｃｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）９．２６（ｓ，ＮＨ２），８．９６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），７．９０－７．９１（ｍ，ＡｒＨ），７．６４－７．７１（ｍ，ＡｒＨ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），３．６４－３．６８（ｍ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），３．４２－３．５６（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．３５（ｓ，ＮＣＨ３），１．６０－１．７７（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．０９－１．１６（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例８０：（Ｒ）／（Ｓ）－Ｎ－（２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）－２－（メチルアミノ）ヘキサンアミドヒドロクロリド（８５）の製造
反応式ｆを用いて、化合物６６（０．５７ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、および４．０Ｍ ＨＣｌ（１．７４ｍｌ、６．９５ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を反応させ、白粉状の化合物８５である、（Ｒ）／（Ｓ）－Ｎ－（２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）－２－（メチルアミノ）ヘキサンアミドヒドロクロリドを合成した（０．３８ｇ、７５％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｃｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）８．７０－９．３６（ｓ，ＮＨ２），８．８０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６５－７．７２（ｍ，ＡｒＨ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），３．３８－３．５２（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．３５（ｓ，ＮＣＨ３），１．６０－１．７６（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．０５－１．２３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例８１：（Ｒ）／（Ｓ）－２－（メチルアミノ）－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ブタンアミドヒドロクロリド（８６）の製造
反応式ｆを用いて、化合物６７（０．８６ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、および４．０Ｍ ＨＣｌ（２．７７ｍｌ、１１．１ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を反応させ、白粉状の化合物８６である、（Ｒ）／（Ｓ）－２－（メチルアミノ）－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ブタンアミドヒドロクロリドを合成した（０．６５ｇ、８８％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｃｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）９．０４（ｓ，ＮＨ２），８．７９（ｓ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），３．５９（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，４．９Ｈｚ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），３．４０－３．５６（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．３７（ｓ，ＮＣＨ３），１．６７－１．８５（ｍ，ＣＨ２ＣＨ３），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例８２：（Ｒ）／（Ｓ）－２－（メチルアミノ）－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ペンタンアミドヒドロクロリド（８７）の製造
反応式ｆを用いて、化合物６８（１．１７ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、および４．０Ｍ ＨＣｌ（３．６７ｍｌ、１４．７ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を反応させ、白粉状の化合物８７である、（Ｒ）／（Ｓ）－２－（メチルアミノ）－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ペンタンアミドヒドロクロリドを合成した（８１％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｃｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）８．９３－９．７９（ｍ，ＮＨ２），９．０４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１５．１Ｈｚ，ＡｒＨ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，７３．４Ｈｚ，ＡｒＨ），３．６８－３．７２（ｍ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），３．４２－３．５８（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．３６（ｓ，ＮＣＨ３），１．６４－１．８２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．０９－１．２２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例８３：（Ｒ）／（Ｓ）－２－（メチルアミノ）－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ヘキサンアミドヒドロクロリド（８８）の製造
反応式ｆを用いて、化合物６９（０．８５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、および４．０Ｍ ＨＣｌ（２．６０ｍｌ、１０．３ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を反応させ、白粉状の化合物８８である、（Ｒ）／（Ｓ）－２－（メチルアミノ）－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ヘキサンアミドヒドロクロリドを合成した（０．５３ｇ、７１％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｃｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）９．００（ｓ，ＮＨ２），８．７５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），３．５７－３．６１（ｍ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），３．４０－３．５５（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．３６（ｓ，ＮＣＨ３），１．６０－１．７５（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．０６－１．２４（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例８４：（Ｒ）／（Ｓ）－２－（メチルアミノ）－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ブタンアミドヒドロクロリド（８９）の製造
反応式ｆを用いて、化合物７０（０．９７ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、および４．０Ｍ ＨＣｌ（３．００ｍｌ、１２．１ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を反応させ、黄色粉状の化合物８９である、（Ｒ）／（Ｓ）－２－（メチルアミノ）－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ブタンアミドヒドロクロリドを合成した（０．７３ｇ、８８％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｃｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）９．００（ｓ，ＮＨ２），８．７７（ｓ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），３．５７－３．６０（ｍ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），３．３９－３．５５（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．８２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．３７（ｓ，ＮＣＨ３），１．６７－１．８３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ３），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例８５：（Ｒ）／（Ｓ）－２－（メチルアミノ）－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ペンタンアミドヒドロクロリド（９０）の製造
反応式ｆを用いて、化合物７１（０．８３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、および４．０Ｍ ＨＣｌ（２．５１ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を反応させ、白粉状の化合物９０である、（Ｒ）／（Ｓ）－２－（メチルアミノ）－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ペンタンアミドヒドロクロリドを合成した（０．４０ｇ、６１％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｃｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）８．８５－９．１９（ｍ，ＮＨ２），８．７５（ｓ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＡｒＨ），３．６０（ｓ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），３．４０－３．５６（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．３６（ｓ，ＮＣＨ３），１．６０－１．６６（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．０９－１．１７（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
製造例８６：（Ｒ）／（Ｓ）－２－（メチルアミノ）－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ヘキサンアミドヒドロクロリド（９１）の製造
反応式ｆを用いて、化合物７２（０．８９ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、および４．０Ｍ ＨＣｌ（２．６１ｍｌ、１０．４ｍｍｏｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ）を反応させ、白粉状の化合物９１である、（Ｒ）／（Ｓ）－２－（メチルアミノ）－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ヘキサンアミドヒドロクロリドを合成した（０．６６ｇ、８６％）。
Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ ９：ａｃｅｔｏｎｅ １）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）８．９５（ｓ，ＮＨ２），８．７２（ｓ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），３．５７－３．６０（ｍ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），３．２９－３．５６（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．３７（ｓ，ＮＣＨ３），１．５９－１．７４（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．０８－１．２４（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
Figure 0007290361000024
製造例８７：（Ｒ）／（Ｓ）－Ｎ－（２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）－２－（ジメチルアミノ）ペンタンアミド（９２）の製造
反応式ｇを用いて、化合物７４（１．０当量）、トリエチルアミン（６．０当量）、ホルムアルデヒド（１．０５当量）、およびパラジウム触媒（０．２当量）を反応させ、化合物９２である、（Ｒ）／（Ｓ）－Ｎ－（２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）－２－（ジメチルアミノ）ペンタンアミドを合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）８．９６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ），７．９０－７．９１（ｍ，ＡｒＨ），７．６４－７．７１（ｍ，ＡｒＨ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），３．６４－３．６８（ｍ，Ｃｈｉｒａｌ－Ｈ），３．４２－３．５６（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．８２－２．８５（ｍ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），２．３５（ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２），１．６０－１．７７（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．０９－１．１６（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
実施例
実施例１：人体の病原性真菌類に対する抗真菌活性の分析
前記製造例で合成された化合物の日和見感染性真菌類に対する抗真菌活性の程度を測定するために、米国のＣＬＳＩ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）ガイドラインに従い、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で抗真菌感受性検査を実施した。本実施例において、感染性真菌類であるクリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・グラブラータ（Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ）、アスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）を対象とし、化合物が真菌の発育を阻止可能な最小阻止濃度（ＭＩＣ、Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）を測定し、表１に示した。ＭＩＣ値（μｇ／ｍl）は、範囲値で記した。具体的に、カンジダ種（Ｃａｎｄｉｄａ ｓｐｅｃｉｅｓ）およびクリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）をＳＤＡ（Ｓａｂｏｕｒａｕｄ ｄｅｘｔｒｏｓｅ ａｇａｒ）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）固体培地でそれぞれ２４および４８時間培養した。培養後、成長した単一コロニーを０．８５％生理食塩水に懸濁し、懸濁液中の細胞濃度が１～５×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍlになるようにした。前記細胞懸濁液をＲＰＭＩ １６４０液体培地（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）に２０００倍希釈し、最終濃度が５×１０２～２．５×１０３ｃｅｌｌｓ／ｍlの菌株懸濁液を準備した後、９６－ウェルプレートに１９５μl／ウェルずつ分注した。その後、前記製造例により合成された化合物を２倍ずつ希釈し、最終濃度がそれぞれ１２８、６４、３２、１６、８、４、２、１、０．５μｇ／ｍlになるように準備し、５μl／ウェルずつ処理して最終的に２００μl／ウェルのテストセルを準備した。化合物を処理したカンジダ種（Ｃａｎｄｉｄａ ｓｐｅｃｉｅｓ）は４８時間、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃ．ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）は３５℃で７２時間培養した後、９６－ウェルプレートの底面を肉眼で観察して生育可否を確認し、ＭＩＣを決めた。陽性対照群としては、人体に毒性は大きいが、代表的な抗真菌剤として知られたアムホテリシンＢ（Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ Ｂ；ＡＭＢ）を用いた。表１～表３にその結果を示した。
Figure 0007290361000025
Figure 0007290361000026
Figure 0007290361000027
実施例２：化合物７４に対する抗真菌活性の分析
前記化合物７４の抗真菌活性を確認するために、ＣＬＳＩ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）ガイドラインに従い、真菌の生長を阻害可能な最小濃度を確認するＭＩＣ（Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）を測定した。各真菌はＹＰＤ固体培地（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）に塗抹し、トリコフィトン・ルブルム（Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ）およびトリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔ．ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）は最終濃度のｍｉｃｒｏｃｏｎｉｄｉａを２．５×１０３個、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・グラブラータ（Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ）、およびクリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）は最終濃度が２．５×１０３ｃｆｕ／ｍlの濃度になるように菌株を準備した後、９６－ウェルプレートに１９５μl／ウェルずつ分注した。化合物７４を２倍ずつ希釈し、最終濃度がそれぞれ１２８、６４、３２、１６、８、４、２、１、０．５μｇ／ｍlになるように準備し、５μl／ウェルずつ処理して最終的に２００μl／ウェルになるようにする。化合物を処理したカンジダ種（Ｃａｎｄｉｄａ ｓｐｅｃｉｅｓ）は４８時間、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃ．ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）およびトリコフィトン種（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｓｐｅｃｉｅｓ）は３５℃で７２時間培養した後、９６－ウェルプレートの底面を肉眼で観察して生長有無を確認し、ＭＩＣ（μｇ／ｍl）を決めた。その結果を表４に示した。
Figure 0007290361000028
実施例３：化合物７４および市販中の競争薬物の速効性効果の比較確認
化合物７４の速効性効果を確認するために、カンジダ・アルビカンスに、化合物７４、および市販中の薬物である、エフィナコナゾール（Ｅｆｉｎａｃｏｎａｚｏｌｅ）、タバボロール（Ｔａｖａｂｏｒｏｌｅ）、テルビナフィン（Ｔｅｒｂｉｎａｆｉｎｅ）、またはシクロピロックス（Ｃｉｃｌｏｐｉｒｏｘ）を同じ濃度に同じ時間を処理し、カンジダ・アルビカンスの生長を確認した。カンジダ・アルビカンスを２．５×１０３ｃｆｕ／ｍｌの濃度で菌を準備し、９６－ウェルプレートに１９５μl／ウェルずつ分注した。その後、化合物７４および前記市販中の比較薬物を５０μｇ／ｍl、１００μｇ／ｍlでそれぞれ同様に３０分間処理した後、ＹＰＤ固体培地（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）に塗抹し、成長する単一コロニーの数を確認した。その結果を図１に示した。これにより、化合物７４が、市販中の競争薬物に比べ、速効性効果に優れることを確認することができた。
実施例４：化合物７４および市販中の薬物の殺真菌効果の比較確認
化合物７４の殺真菌効果を確認するために、トリコフィトン・ルブルムに、化合物７４、および市販中の薬物である、エフィナコナゾール（Ｅｆｉｎａｃｏｎａｚｏｌｅ）、アモロルフィン（Ａｍｏｒｏｌｆｉｎｅ）、テルビナフィン（Ｔｅｒｂｉｎａｆｉｎｅ）、シクロピロックス（Ｃｉｃｌｏｐｉｒｏｘ）、およびアムホテリシンＢ（Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ Ｂ）を、ＭＩＣ濃度の０．５、１、２、４、８、１６倍数を定められた時間別に処理し、トリコフィトン・ルブルムの生長を確認してみた。トリコフィトン・ルブルムを６×１０３ｃｆｕ／ｍｌの濃度で菌を準備し、９６－ウェルプレートに１９５μl／ウェルずつ分注した。その後、化合物７４および競争薬物を各薬物のＭＩＣ濃度の０．５、１、２、４、８、１６倍数で５μl処理して最終的に２００μl／ウェルに合わせた後、それぞれ２、４、６、１２、２４、４８、７２、１２０時間処理し、各時間別にサンプルを取ってＹＰＤ固体培地に塗抹し、形成された単一コロニーの数を確認した。その結果を図２に示した。図２から確認されるように、化合物７４は、市販中の薬物に比べ、ＭＩＣ濃度が殺真菌濃度と同一であり、これは、他の薬物に比べ、低い濃度において殺真菌効果を有するということを示す。
実施例５：化合物７４および市販中の薬物の生物膜（ｂｉｏｆｉｌｍ）除去効果の比較確認
化合物７４の速効性効果を確認するために、カンジダ・アルビカンスが生物膜（ｂｉｏｆｉｌｍ）を形成するようにした後、化合物７４、および市販中の薬物である、カスポファンギン（Ｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎ）、アムホテリシンＢ（Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ Ｂ）、およびエフィナコナゾール（Ｅｆｉｎａｃｏｎａｚｏｌｅ）を４、８、１６、３２μｇ／ｍlの濃度で処理し、カンジダ・アルビカンスの生長を確認した。カンジダ・アルビカンスを２．５×１０３ｃｆｕ／ｍlの濃度で準備し、９６－ウェルプレートに９０分間培養して生物膜を形成させた後、化合物７４および前記比較薬物を処理し２４時間後にカンジダ・アルビカンスの生長を確認した。その結果を図３に示した。図３から確認されるように、本発明の化合物７４は、市販中の比較薬物に比べ、生物膜の破壊を通じたカンジダ・アルビカンスの生長抑制効果が顕著に優れるということを示す。
実施例６：抗菌活性の分析
本発明で合成された化合物に対して、グラム陽性またはグラム陰性バクテリア、および多剤耐性バクテリアに対する抗菌活性を測定した。米国ＣＬＳＩ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）ガイドラインに従い、ＭＩＣテストを行った。グラム陰性菌としてＥ．ｃｏｌｉ（－）、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（－）、およびＳ．ｅｎｔｅｒｉｃａ（－）を用い、グラム陽性菌としてＢ．ｃｅｒｅｕｓ（＋）、Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ（＋）、Ｂ．ｃｏａｇｕｌａｎｓ（＋）、Ｌ．ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ（＋）、Ｍ．ｌｕｔｅｕｓ（＋）、Ｐ．ａｃｎｅｓ（＋）、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ（＋）、およびＳ．ａｕｒｅｕｓ（＋）を用い、多剤耐性菌として黄色ブドウ球菌（ｌｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳＡ）を用いた。前記実験対象のバクテリアを培養した固体培地で形成された単一コロニーをＯＤ６００ ０．１に合わせ、ＭＨＢ液体培地（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）に１００倍で希釈して最終的にＯＤ６００ ０．００１になるようにし、９６－ウェルプレートに１００μl／ウェルずつ分注した。次に、本発明の化合物を２倍ずつ希釈し、最終濃度がそれぞれ６４、３２、１６、８、４、２、１、０．５μｇ／ｍlになるように準備し、１００μl／ウェルずつ処理して最終的に２００μl／ウェルになるようにした。次いで、各バクテリア菌株を２４時間３７℃で培養した後、肉眼およびＯＤ６００を通じてＭＩＣ（μｇ／ｍl）を決めた。陽性対照群としては、ＮｏｆｌｏｘａｃｉｎおよびＶａｎｃｏｍｙｃｉｎを用いた。その結果を表５～表８に示した。
Figure 0007290361000029
Figure 0007290361000030
Figure 0007290361000031
Figure 0007290361000032
実施例７：抗炎症活性の分析
本発明で合成された化合物に対して、ＲＡＷ２６４．７細胞においてインターロイキン６（ＩＬ－６）を誘導し、化合物の抗炎症効果を確認した。ラットのマクロファージであるＲＡＷ２６４．７細胞（韓国細胞株バンク）を１２－ウェルプレートに初期に５×１０５細胞／ウェルで接種し、１６～２４時間３７℃で培養した後、本発明で合成された化合物を、それぞれ最終濃度０または８μｇ／ｍlになるように、前記ＲＡＷ２６４．７細胞を培養した培養液に処理し、３７℃で１時間インキュベーションした。次に、リポ多糖（Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ（ＬＰＳ）、Ｓｉｇｍａ－ａｌｄｒｉｃｈ、ＵＳＡ）を最終濃度１μｇ／ｍlになるように処理し、３７℃で２４時間培養してＩＬ－６を誘導した。次に、Ｋｏｍａｂｉｏｔｅｃｈ社から入手したＥＬＩＳＡ ｋｉｔを製造者の指示に従って用い、ＲＡＷ２６４．７細胞で生成されたＩＬ－６の量を確認した。その結果を表９に示した。表９において、ＩＬ－６の量は、ＬＰＳにより誘導された量および本発明の化合物の処理により減少した量の割合（％）で示した。
Figure 0007290361000033
本発明は、新規な化合物およびその用途に関し、抗真菌および抗菌用の組成物の製造に使用可能であり、抗真菌および抗真菌の予防および治療のための薬学的組成物の開発に利用可能である。

Claims (21)

  1. 下記化学式１で表される化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容可能な塩：
    Figure 0007290361000034
     前記化学式１中、
    ｎは、０、１、２、３、４または５であり、
    ｍは、１～５の整数であり、
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、互いに同一または異なり、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－７アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルオキシ、およびハロゲン化Ｃ１－７アルキルオキシの中から選択され、
    Ｘは、ハロゲン基、ハロゲン化Ｃ１－７アルキル基、およびハロゲン化Ｃ１－７アルコキシ基からなる群から選択される、互いに同一または異なるｍ個の置換基であり、
    ただし、ｎが、０または１であり、かつＲ１およびＲ２が、水素である場合は、Ｒ３は、Ｃ１－３アルキルではなく、また、ｎが、０の場合は、Ｒ３は、水素ではない。
  2. 前記Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、またはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、シクロブチル、ｎ－ペンチル、シクロペンチル、ｎ－ヘキシル、またはシクロヘキシルであり、
    前記Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. 前記Ｘは、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群から選択されるいずれか一つ、または互いに同一または異なる２個の置換基である、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. 前記Ｘは、ｐ－フルオロ、ｍ－フルオロ、ｐ，ｍ－ジフルオロ、ｐ－クロロ、ｍ－クロロ、ｐ，ｍ－ジクロロ、ｐ－トリフルオロメチル、またはｐ－トリフルオロメトキシである、請求項３に記載の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. 前記化合物は、
    １）２－アミノ－Ｎ－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ブタンアミド；
    ２）２－アミノ－Ｎ－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ペンタンアミド；
    ３）２－アミノ－Ｎ－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ヘキサンアミド；
    ４）２－アミノ－Ｎ－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ペンタンアミド；
    ５）Ｎ－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（メチルアミノ）ブタンアミド；
    ６）Ｎ－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（メチルアミノ）ペンタンアミド；
    ７）Ｎ－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（メチルアミノ）ヘキサンアミド；
    ８）Ｎ－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（ジメチルアミノ）ペンタンアミド；
    ９）２－アミノ－Ｎ－（（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド；
    １０）２－アミノ－Ｎ－（（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ヘキサンアミド；
    １１）２－アミノ－Ｎ－（（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド；
    １２）２－アミノ－Ｎ－（（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ヘキサンアミド；
    １３）２－アミノ－Ｎ－（（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド；
    １４）２－アミノ－Ｎ－（（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ヘキサンアミド；
    １５）Ｎ－（（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－（メチルアミノ）ペンタンアミド；
    １６）２－（メチルアミノ）－Ｎ－（（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ペンタンアミド；
    １７）Ｎ－（（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－（ジメチルアミノ）ペンタンアミド；
    １８）２－アミノ－Ｎ－（２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ブタンアミド；
    １９）２－アミノ－Ｎ－（２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ペンタンアミド；
    ２０）２－アミノ－Ｎ－（２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ヘキサンアミド；
    ２１）２－アミノ－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ブタンアミド；
    ２２）２－アミノ－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ペンタンアミド；
    ２３）２－アミノ－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ヘキサンアミド；
    ２４）２－アミノ－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ブタンアミド；
    ２５）２－アミノ－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ペンタンアミド；
    ２６）２－アミノ－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ヘキサンアミド；
    ２７）２－アミノ－Ｎ－（２－（３’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ペンタンアミド；
    ２８）Ｎ－（２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）－２－（メチルアミノ）ブタンアミド；
    ２９）Ｎ－（２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）－２－（メチルアミノ）ペンタンアミド；
    ３０）Ｎ－（２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）－２－（メチルアミノ）ヘキサンアミド；
    ３１）２－（メチルアミノ）－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ブタンアミド；
    ３２）２－（メチルアミノ）－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ペンタンアミド；
    ３３）２－（メチルアミノ）－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ヘキサンアミド；
    ３４）２－（メチルアミノ）－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ブタンアミド；
    ３５）２－（メチルアミノ）－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ペンタンアミド；
    ３６）２－（メチルアミノ）－Ｎ－（２－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）ヘキサンアミド；または
    ３７）Ｎ－（２－（３’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エチル）－２－（ジメチルアミノ）ペンタンアミド；である、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. 下記化学式２で表される、ブトキシカルボニル保護基（Ｂｏｃ ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）で保護された、アミノアルカン酸誘導体化合物を、下記化学式３で表される、１級アミン基を含むビフェニル誘導体化合物と反応させてペプチド結合を形成する第１ステップ；および
    第１ステップで得られた化合物を酸と反応させてＢｏｃ保護基を除去する第２ステップ；を含む、
    請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法：
    Figure 0007290361000035
     前記化学式中、
    ｎは、０、１、２、３、４または５であり、
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、互いに同一または異なり、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－７アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルオキシ、およびハロゲン化Ｃ１－７アルキルオキシの中から選択され、
    Ｘは、ハロゲン基、ハロゲン化Ｃ１－７アルキル基、およびハロゲン化Ｃ１－７アルコキシ基からなる群から選択される、互いに同一または異なるｍ個（ｍは１～５の整数）の置換基である。
  7. 化学式２で表される、ブトキシカルボニル保護基（Ｂｏｃ ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）で保護された、アミノアルカン酸誘導体化合物は、下記化学式４で表されるアミノ酸誘導体をジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（ｄｉ－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｄｉｃａｒｂｏｎａｔｅ、Ｂｏｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）と反応させて準備したものである、請求項６に記載の製造方法：
    Figure 0007290361000036
     前記化学式中、
    Ｒ１’、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、互いに同一または異なり、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－７アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－７アルキルオキシ、およびハロゲン化Ｃ１－７アルキルオキシの中から選択される。
  8. 最終的に製造される化合物のＲ２がアルキルである場合、前記反応後、塩基の存在下で、ハロアルカンと反応させてアルキル化するステップをさらに行う、請求項７に記載の製造方法。
  9. 化学式３で表される、１級アミン基を含むビフェニル誘導体化合物は、下記化学式５で表される、一末端にハロフェニル基が置換されたＣ０－２アルキルアミン誘導体をジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートと反応させてアミン基にＢｏｃ保護基を導入した後、下記化学式６で表されるフェニルボロン酸誘導体と反応させた後、酸と反応させてＢｏｃ保護基を除去して準備したものである、請求項６に記載の製造方法：
    Figure 0007290361000037
     前記化学式中、
    Ｘ’は、ハロゲンであり、
    Ｘは、ハロゲン基、ハロゲン化Ｃ１－７アルキル基、およびハロゲン化Ｃ１－７アルコキシ基からなる群から選択される、互いに同一または異なるｍ個（ｍは１～５の整数）の置換基である。
  10. 前記フェニルボロン酸誘導体との反応は、塩基の存在下で、金属触媒によるクロスカップリング反応により達成される、請求項９に記載の製造方法。
  11. 第１ステップは、Ｎ－メチルモルホリン（Ｎ－ｍｅｔｈｙｌｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ；ＮＭＭ）およびクロロギ酸イソブチル（ｉｓｏｂｕｔｙｌ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ；ＩＢＣＦ）の存在下で、有機溶媒において行われる無水結合反応により達成される、請求項６に記載の製造方法。
  12. 最終的に製造される化合物のＲ１およびＲ２が両方ともアルキルである場合、第２ステップの後、アミンをアルキル化して２級アミンを形成する第３ステップをさらに含む、請求項６に記載の製造方法。
  13. 請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む抗真菌組成物。
  14. クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・グラブラータ（Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ）、またはアスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）に対して抗真菌活性を示す、請求項１３に記載の抗真菌組成物。
  15. 請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、真菌感染疾患の治療または予防用の薬学的組成物。
  16. 真菌感染疾患は、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・グラブラータ（Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ）、またはアスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）の感染により誘発される疾患である、請求項１５に記載の薬学的組成物。
  17. 薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤をさらに含む、請求項１５に記載の薬学的組成物。
  18. 請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む抗菌組成物。
  19. グラム陰性細菌、グラム陽性細菌、または多剤耐性細菌に対して抗菌活性を示す、請求項１８に記載の抗菌組成物。
  20. 請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、バクテリア感染疾患の治療または予防用の薬学的組成物。
  21. 請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含む、抗炎症疾患の治療または予防用の薬学的組成物。
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