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JP7256810B2 - Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療及び予防のためのジヒドロピリミジニルチアゾール - Google Patents

Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療及び予防のためのジヒドロピリミジニルチアゾール Download PDF

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JP7256810B2 JP2020536164A JP2020536164A JP7256810B2 JP 7256810 B2 JP7256810 B2 JP 7256810B2 JP 2020536164 A JP2020536164 A JP 2020536164A JP 2020536164 A JP2020536164 A JP 2020536164A JP 7256810 B2 JP7256810 B2 JP 7256810B2
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Description

本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物に、そして特にＨＢＶ感染を治療するのに有用なＨＢｓＡｇ（ＨＢＶ表面抗原）阻害剤及びＨＢＶ ＤＮＡ産生阻害剤に関する。
本発明は、医薬活性を有する新規ジヒドロピリミジニルチアゾール、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及びそれらの医薬品としての潜在的な使用に関する。
本発明は、式Ｉ：
Figure 0007256810000001
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、及びＡは、下記に記載される通りである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、又はジアステレオマーに関する。
多くの観測事実は、いくつかのＨＢＶウイルスタンパク質が、ウイルス認識のシグナル伝達系と後続のインターフェロン（ＩＦＮ）抗ウイルス活性に干渉することによって、宿主の初期細胞応答に対抗し得ることを示した。この中でも、ＨＢＶエンプティサブウイルス粒子（ＳＶＰｓ，ＨＢｓＡｇ）の過剰分泌は、慢性被感染患者（ＣＨＢ）において観測される免疫寛容状態の維持に参画する場合がある。ＨＢｓＡｇや他のウイルス抗原への永続的な曝露は、ＨＢＶ特異的Ｔ細胞の枯渇、又は進行性の機能障害をもたらす可能性がある（Kondo et al. Journal of Immunology (1993), 150, 4659-4671; Kondo et al. Journal of Medical Virology (2004), 74, 425-433; Fisicaro et al. Gastroenterology, (2010), 138, 682-93）。さらに、ＨＢｓＡｇについては、単球、樹状細胞（ＤＣ）、及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞のような免疫細胞の機能を直接的な相互作用によって抑制することが報告されてきた（Op den Brouw et al. Immunology, (2009b), 126, 280-9; Woltman et al. PLoS One, (2011), 6, e15324; Shi et al. J Viral Hepat. (2012), 19, e26-33; Kondo et al. ISRN Gasteroenterology, (2013), Article ID 935295）。
ＨＢｓＡｇの定量は、慢性Ｂ型肝炎における予後判定と治療応答についての意義深いバイオマーカーである。しかしながら、ＨＢｓＡｇ消失及び血清転換の達成は、慢性被感染患者においてほとんど観測されないものの、治療の最終目標であることに変わりはない。ヌクレオシ（チ）ド類似体のような現行の治療薬は、ＨＢＶ ＤＮＡ合成を阻害する分子であるが、ＨＢｓＡｇレベルを低下することには指向されていない。ヌクレオシ（チ）ド類似体は、長期療法であっても、自然に観測されるものと同等のＨＢｓＡｇクリアランス率（－１％～２％の間）しか実証されていない（Janssen et al. Lancet, (2005), 365, 123-9; Marcellin et al. N. Engl. J. Med., (2004), 351, 1206-17; Buster et al. Hepatology, (2007), 46, 388-94）。故に、ＨＢＶ治療のためにＨＢｓＡｇを標的とすることへの未充足の医療ニーズがある（Wieland, S. F. & F. V. Chisari. J Virol, (2005), 79, 9369-80; Kumar et al. J Virol, (2011), 85, 987-95; Woltman et al. PLoS One, (2011), 6, e15324; Op den Brouw et al. Immunology, (2009b), 126, 280-9）。
本発明の目的は、式Ｉの新規化合物、それらの製造、本発明による化合物に基づいた医薬品、及びそれらの生成、並びに、式Ｉの化合物の、ＨＢＶ阻害剤としての使用とＨＢＶ感染の治療又は予防への使用である。式Ｉの化合物は、優れた抗ＨＢＶ活性を示す。 本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0007256810000002
［式中：
Ｒ１は、未置換であるか又はハロゲン又はＣ１－６アルキルによって１回又は２回又は３回置換されるフェニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｘは、－（Ｃｙ）０－１－（Ｌ１）０－１－（Ｌ２）０－１－であり；ここで
Ｃｙは、３～２０員のヘテロシクリルであり；
Ｌ１は、Ｃ１－６アルキル又はカルボキシＣ１－６アルキルであり；
Ｌ２は、Ｏ、Ｓ、－Ｎ（Ｒ３）－、又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ここでＲ３は、Ｈ又はＣ１－６アルキルである）である；
Ｙは、結合、Ｃ１－９アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、又はカルボキシＣ１－９アルキルであり；
Ａは、式（Ａ１）：
Figure 0007256810000003
｛式中：
Ｒ４は、水素又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１－６アルコキシである｝；
又は式（Ａ２）：
Figure 0007256810000004
｛式中：
Ｒ６は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ７は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ８は、水素又はＣ１－６アルキルであり；
Ｕは、結合又はＯであり；
Ｗは、ＣＨ又はＮである｝である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。
諸定義
他に述べなければ、明細書と特許請求の範囲が含まれる本出願において使用される以下の用語は、以下に示す定義を有する。明細書と付帯の特許請求項において使用されるように、単数形の冠詞（「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」）には、文脈が明白に他のやり方で指定しなければ、複数の参照項が含まれることに注目されたい。いくつかの事例において、ダッシュ（「－」）は、諸定義内で交換可能的に使用してよい（例えば、「アルコキシアルキル」では、「アルコキシ－アルキル」という同等の用語に見出されるダッシュが省略される）．
置換の回数を示す場合、「１回又は２回又は３回」という用語は、１回～３回の置換回数の範囲（即ち、置換基による、１つの水素の置き換えからすべての水素の置き換えまで）を意味する。「置換の（substituted）」という用語は、特定基が１個以上の置換基を担うことを意味する。ある基が多数の置換基を担い得て、多様な可能置換基が提供される場合、この置換基は、独立的に選択されて、同じである必要はない。「未置換の（unsubstituted）」という用語は、特定基が置換基を担わないことを意味する。
本明細書に使用されるように、「アルキル」という用語は、１～９個の炭素原子（Ｃ１－Ｃ９）の飽和で直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を意味する。別の態様において、「Ｃ１－９アルキル」という用語は、１～９個の炭素原子を含有する、飽和で直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。別の態様において、「Ｃ１－６アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を含有する、飽和で直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。別の態様では、アルキル基が、１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子であって、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１－ブチル、２－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１－ペンチル、１－ヘキシル、等である。特別な「アルキル」基は、エチル、プロピル、イソプロピル、１－ブチル、１－ペンチル、及び１－ヘキシルである。
本明細書に使用されるように、「ヘテロシクリル」は、３～２０個の環原子（ここで環原子は炭素であって、環又は環系中の少なくとも１個の原子は、窒素、硫黄、又は酸素より選択されるヘテロ原子である）を有する、単環式、二環式、三環式、又はスピロで飽和又は不飽和、芳香族（ヘテロアリール）又は非芳香族（例、ヘテロシクロアルキル）の環系を意味する。ある環系の環原子がヘテロ原子であれば、その系は、該環系の分子の残りへの付加点にかかわらず、ヘテロシクリルである。１つの例では、ヘテロシクリルに３～１１個の環原子（「成員」）が含まれて、単環、二環、三環、及びスピロ環系が含まれ、ここで環原子は、該環又は環系中の少なくとも１個の原子が窒素、硫黄、又は酸素より選択されるヘテロ原子である場合、炭素である。１つの例では、ヘテロシクリルに、窒素、硫黄、又は酸素より選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を有する、３～７員の単環が含まれる。別の例では、ヘテロシクリルに、窒素、硫黄、又は酸素より選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を有する４、５又は６員の単環が含まれる。１つの例では、ヘテロシクリルに、窒素、硫黄、又は酸素より選択される１、２、３、４、５、又は６個のヘテロ原子を有する８～１２員の二環が含まれる。別の例では、ヘテロシクリルに、窒素、硫黄、又は酸素より選択される１、２、３、４、５、又は６個のヘテロ原子を有する９又は１０員の二環が含まれる。例示のヘテロシクリルは、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエラニル、１，２－ジチエタニル、１，３－ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジラニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４－ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１－ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１－ピロリニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン－２，４－ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２－アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８－アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１－アザスピロ［４．５］デカン－２－オニル、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、４，５，６，７－テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６－ジヒドロイミダゾール［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１－ジオキソヘキサヒドロチオピラニルである。ヘテロシクリルは、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、オキソ、ハロＣ１－６アルキル、フェニル、又はヘテロシクリルによって置換されてもよい。
「アルコキシ」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、基：アルキル－Ｏ－（ここで「アルキル」は、上記に定義される通りである）を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、２－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ、等である。特別な「アルコキシ」基は、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシである。
「結合」という用語は、２個の原子又は２個の部分間の化学結合を意味し、この場合、結合によって結ばれる原子は、より大きなサブ構造の一部であるとみなされる。１つの側面において、本明細書に記載される基が結合である場合、その参照基は、非存在であり、それによって、残る確定基の間で結合が形成されることを可能にする。
本明細書に使用されるように、化学構造中の結合を横切る波線：
Figure 0007256810000005
は、その波線の結合が化学構造断片において分子又は構造式の残り部分へ交差する、結合の付加点を意味する。
本明細書に使用されるように、括弧中の基（例、Ｌ１）に下付き添字の整数範囲が続く提示（例、（Ｌ１）０－１）は、その基が整数範囲によって指定される出現回数を有し得ることを意味する。例えば、（Ｌ１）０－１は、Ｌ１基が非存在であり得るか又は１回出現し得ることを意味する。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
「カルボニル」という用語は、単独で、又は組合せにおいて、基：－Ｃ（Ｏ）－を意味する。
「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を意味して、炭素原子又はイオウ原子へ付く場合がある。
「ＬＧ」という用語は、脱離基を意味し、これは、不均等結合開裂において電子対とともに離脱する分子断片のことである。脱離基は、アニオンでも中性分子でもよいが、いずれの場合でも、脱離基には、結合ヘテロリシスより生じる付加電子密度を安定化することが可能であることが不可欠である。一般的なアニオン性脱離基は、ハロゲン、ＯＴｆ、ＯＴｓ、及びＯＭｓのような、ハロゲン化物とスルホン酸エステルである。
「ＰＧ」という用語は、保護基を意味し、これは、後続の化学反応において化学選択性を得るために、ある官能基の化学修飾によって分子中へ導入される。典型的な保護基は、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、及びＢｎである。
本発明による化合物は、それらの医薬的に許容される塩の形態で存在し得る。「医薬的に許容される塩」という用語は、式Ｉの化合物の生物学的有効性と諸特性を保持して、好適な無害の有機酸又は無機酸、又は有機塩基又は無機塩基より生成される、慣用の酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。酸付加塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファム酸、リン酸、及び硝酸のような無機酸より誘導されるものと、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、等のような有機酸より誘導されるものが含まれる。塩基付加塩には、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、及び四級水酸化アンモニウムより誘導されるもの（例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムのような）が含まれる。医薬化合物の塩への化学修飾は、化合物の改善された物理及び化学的安定性、吸湿性、流動性、及び溶解性を入手するための、医化学者によく知られた技術である。それについては、例えば、Bastin R.J., et al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435 に記載されている。具体的な塩は、式Ｉの化合物のナトリウム塩である。
１個又は数個のキラル中心を含有する一般式Ｉの化合物は、ラセミ体、ジアステレオマー混合物、又は光学活性のある単一異性体のいずれとしても存在し得る。ラセミ体は、既知の方法に従ってエナンチオマーへ分離することができる。特に、ラセミ混合物からは、例えば、Ｄ若しくはＬ－酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、又はカンファースルホン酸のような光学活性酸との反応によって、結晶化によって分離し得るジオステレオマー塩が生成される。
ＨＢｓＡｇの阻害剤
本発明は、（ｉ）一般式Ｉを有する化合物：式（Ｉ）：
Figure 0007256810000006
［式中：
Ｒ１は、未置換であるか又はハロゲン又はＣ１－６アルキルによって１回又は２回又は３回置換されるフェニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｘは、－（Ｃｙ）０－１－（Ｌ１）０－１－（Ｌ２）０－１－であり；ここで
Ｃｙは、３～２０員のヘテロシクリルであり；
Ｌ１は、Ｃ１－６アルキル又はカルボキシＣ１－６アルキルであり；
Ｌ２は、Ｏ、Ｓ、－Ｎ（Ｒ３）－、又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ここでＲ３は、Ｈ又はＣ１－６アルキルである）である；
Ｙは、結合、Ｃ１－９アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、又はカルボキシＣ１－９アルキルであり；
Ａは、式（Ａ１）：
Figure 0007256810000007
｛式中：
Ｒ４は、水素又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１－６アルコキシである｝；
又は式（Ａ２）：
Figure 0007256810000008
｛式中：
Ｒ６は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ７は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ８は、水素又はＣ１－６アルキルであり；
Ｕは、結合又はＯであり；
Ｗは、ＣＨ又はＮである｝である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
本発明のさらなる態様は、（ｉｉ）Ｒ１が、ハロゲンによって１回又は２回又は３回置換されるフェニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｘは、－（Ｃｙ）０－１－（Ｌ１）０－１－（Ｌ２）０－１－であり；ここで
Ｃｙは、５～６員の単環式ヘテロシクリル又は９～１０員の縮合二環式ヘテロシクリルであり；
Ｌ１は、Ｃ１－６アルキル又はカルボキシＣ１－６アルキルであり；
Ｌ２は、Ｏ、Ｓ、－Ｎ（Ｒ３）－、又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ここでＲ３は、Ｈ又はＣ１－６アルキルである）である；
Ｙは、結合、Ｃ１－９アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、又はカルボキシＣ１－９アルキルであり；
Ａは、式（Ａ１）｛ここでＲ４は、Ｃ１－６アルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１－６アルコキシである｝；
又は式（Ａ２）｛ここでＲ６は、水素又はハロゲンであり、Ｒ７は、ハロゲンであり、Ｒ８は、Ｃ１－６アルキルであり、Ｕは、結合又はＯであり、Ｗは、ＣＨ又はＮである｝である、態様（ｉ）による式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
本発明の別の態様は、（ｉｉｉ）Ｒ１がクロロフルオロフェニルであり；
Ｒ２は、メチル又はエチルであり；
Ｘは、結合；Ｏ；－Ｎ（ＣＨ３）－；ピペラジニル；カルボキシピペラジニル；（アミノカルボキシ）プロピルピペラジニル；（メチルアミノ）メチルモルホリニル；（アミノカルボニル）モルホリニル；３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル、又は（アミノカルボニル）プロピル－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジニルであり；
Ｙは、結合、ヘキシル、ペンチル、ブチル、プロピル、（エトキシエトキシ）エチル、又はカルボキシヘキシルであり；
Ａは、式（Ａ１）｛ここでＲ４は、ｔｅｒｔ－ブチルであり、Ｒ５は、メトキシである｝；又は式（Ａ２）｛ここでＲ６は、水素又はフルオロであり、Ｒ７は、フルオロであり、Ｒ８は、メチルであり、Ｕは、結合又はＯであり、Ｗは、ＣＨ又はＮである｝である、態様（ｉ）による式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
本発明のさらなる態様は、（ｉｖ）Ｒ１がハロゲンによって２回置換されるフェニルである、態様（ｉ）による式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
本発明のさらなる態様は、（ｖ）Ｒ１がクロロフルオロフェニルである、態様（ｉ）による式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
本発明のさらなる態様は、（ｖｉ）Ｒ２がメチル又はエチルである、態様（ｉ）による式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
本発明のさらなる態様は、（ｖｉｉ）Ｘが－（Ｃｙ）１－（Ｌ１）０－１－（Ｌ２）０－１－であり；ここでＣｙは、ピペラジニル、カルボキシピペラジニル、モルホリニル、又は３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジニルである、態様（ｉ）による式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
本発明の別の態様は、（ｖｉｉｉ）Ｘが、ピペラジニル；カルボキシピペラジニル；（アミノカルボニル）プロピル－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジニルである、態様（ｉ）による式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
本発明のさらなる態様は、（ｉｘ）Ｙが、結合、Ｃ１－９アルキル、又はＣ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキルである、態様（ｉ）による式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
本発明の別の態様は、（ｘ）Ｙが、結合、ヘキシル、プロピル、（エトキシエトキシ）エチルである、態様（ｉ）による式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
本発明の別の態様は、（ｘｉ）Ａが、式（Ａ１）｛ここでＲ４は、ｔｅｒｔ－ブチルであり、Ｒ５は、メトキシである｝；又は式（Ａ２）｛ここでＲ６は、水素又はフルオロであり、Ｒ７は、フルオロであり、Ｒ８は、メチルであり、Ｕは、結合又はＯであり、Ｗは、ＣＨ又はＮである｝である、態様（ｉ）による式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
上記態様のいずれも組み合わせることが可能である。
本発明による式Ｉの特別な化合物は、以下である：
６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［６－［４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸；
６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［５－［４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ペントキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸；
６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［４－［４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ブトキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸；
６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［３－［４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸；
６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［３－［２－カルボキシ－４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸；
６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［６－［３－カルボキシ－４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸；
６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［６－［２－カルボキシ－４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸；
６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［６－［７－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸；
６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［６－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル－メチル－アミノ］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸；
６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］モルホリン－３－カルボニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸；
６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［２－［２－［２－［２－カルボキシ－４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸；
６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［４－カルボキシ－６－［４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸；
６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［６－［［（３Ｓ）－４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］モルホリン－３－カルボニル］アミノ］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸；
６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［６－［［４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－エトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メトキシ］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸；
９－［６－［［３－［（８ａＳ）－７－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－３－フルオロ－フェニル）－５－エトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－２，２－ジメチル－プロパノイル］アミノ］ヘキソキシ］－６－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸；
９－［６－［［４－［（８ａＳ）－７－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－３，３－ジメチル－ブタノイル］アミノ］ヘキソキシ］－６－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸；
（４Ｒ）－６－［［（８ａＳ）－２－［４－［６－［２，３－ジフルオロ－５－［５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェノキシ］ヘキシルアミノ］－２，２－ジメチル－４－オキソ－ブチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－イル］メチル］－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル；
（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－６－［［（３Ｓ）－３－［６－［２，３－ジフルオロ－５－（５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ］ヘキシルカルバモイル］モルホリン－４－イル］メチル］－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル；
（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－６－［［（３Ｒ）－３－［［６－［２，３－ジフルオロ－５－（５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ］ヘキシル－メチル－アミノ］メチル］モルホリン－４－イル］メチル］－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル；
（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－６－［［２，３－ジフルオロ－５－（５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ］メチル］－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル；
（２Ｒ）－４－［４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－２－［６－［２，３－ジフルオロ－５－（５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ］ヘキシルアミノ］ブタン酸；
４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－１－［４－フルオロ－６－［５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－２－カルボン酸；
又はその医薬的に許容される塩。
合成
本発明の化合物は、どの慣用手段によっても製造することができる。下記のスキームと実施例では、これらの化合物、並びにそれらの出発物質を合成するのに適した方法を提供する。すべての置換基、特に、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、特に断らなければ、上記に定義した通りである。さらに、そして他に明確に述べなければ、すべての反応、反応条件、略語、及び記号は、有機化学の当業者によく知られた意味を有する。
スキーム１
Figure 0007256810000009
式ＩＩの化合物をＫ２ＣＯ３のような塩基の存在下にハロゲン化物ＩＩＩと反応させて式ＩＩ－１の化合物を得てから、これを式ＩＶの化合物と反応させて、中間体ＩＩ－２を得る。式ＩＩ－２の化合物の脱保護化に続く、ＤＭＦ又はＤＣＭのような溶媒における、ＤＩＰＥＡのような塩基の存在下での臭化物Ｖとの反応によって式ＶＩの化合物を得てから、これをＴＨＦ／Ｈ２Ｏ又はＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏのような好適な溶媒において、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨのような塩基で加水分解して、式Ｉａの化合物を得る。
スキーム２
Figure 0007256810000010
酢酸ナトリウムのような塩基の存在下での式ＶＩＩの化合物、アミジン、及び式ＶＩＩＩの化合物の３成分反応によって式Ｖ－１の化合物を得て、これをヨウ化ナトリウムとＫ２ＣＯ３のような塩基の存在下に式ＩＩの化合物と反応させて、式Ｖ－２の化合物を得る。式Ｖ－２の化合物の、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ又はＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏのような好適な溶媒における、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨのような塩基での加水分解によって、式Ｉｂの化合物を得る。
スキーム３
Figure 0007256810000011
フェノールＸをＫ２ＣＯ３のような塩基の存在下にハロゲン化物ＩＩＩと反応させて式Ｘ－１の化合物を得てから、これを式ＩＶの化合物と反応させて、式Ｘ－２の化合物を得る。式Ｘ－２の化合物の脱保護化に続く、ＤＭＦ又はＤＣＭのような溶媒における、ＤＩＰＥＡのような塩基の存在下での臭化物Ｖとの反応によって、式Ｉｃの化合物を得る。
スキーム４
Figure 0007256810000012
式ＸＩの化合物を、ＤＭＳＯのような溶媒において、ＤＩＰＥＡのような塩基の存在下にピペラジン－１，３－ジカルボン酸Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチル・Ｏ３－メチルとともに加熱して式ＸＩ－１の化合物を得てから、これをＴＦＡ又は濃ＨＣｌのような酸で処理して、化合物ＸＩ－２を得る。式ＸＩ－２の化合物を、ＤＭＦ又はＤＣＭのような溶媒において、ＤＩＰＥＡのような塩基の存在下に臭化物Ｖと反応させて化合物ＸＩ－３を得て、これをＴＨＦ／Ｈ２Ｏ又はＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏのような好適な溶媒においてＬｉＯＨ又はＮａＯＨのような塩基で加水分解して、化合物Ｉｄを得る。
スキーム５
Figure 0007256810000013
フェノールＸをＤＭＦのような好適な溶媒においてＫ２ＣＯ３のような塩基の存在下に臭化物Ｖと反応させて、式Ｉｅの化合物を得る。
本発明はまた、以下の工程：
（ａ）式（ＶＩ）：
Figure 0007256810000014
の化合物の、塩基の存在下での加水分解；
（ｂ）式（Ｖ－２）：
Figure 0007256810000015
の化合物の、塩基の存在下での加水分解；
（ｃ）式（Ｘ－２）：
Figure 0007256810000016
の化合物の、塩基の存在下での臭化物（Ｖ）での脱保護化及び置換；
（ｄ）式（ＸＩ－３）：
Figure 0007256810000017
の化合物の、塩基の存在下での加水分解；
（ｅ）式（Ｘ）：
Figure 0007256810000018
の化合物の、塩基の存在下での臭化物（Ｖ）での置換
［上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、上記のように定義され；Ｚは、Ｂｒ又はＩであり；ＬＧは、ハロゲンであり；ＰＧは、Ｂｏｃであり；Ｒ９は、Ｃ１－６アルキルである］
の１つを含んでなる、式Ｉの化合物の製造方法に関する。
工程（ａ）、（ｂ）又は（ｄ）における塩基は、例えば、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨであり得る。
工程（ｃ）における塩基は、例えば、ＤＩＰＥＡであり得る。
工程（ｅ）における塩基は、例えば、Ｋ２ＣＯ３であり得る。
上記の方法に従って製造される場合の式Ｉの化合物も、本発明の目的である。
本発明の化合物はまた、良好な安全性及びＰＫプロフィールを示す。
医薬組成物と投与
本発明はまた、治療活性物質としての使用のための式Ｉの化合物に関する。
別の態様は、本発明の化合物と治療上不活性な担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる医薬組成物又は医薬品、並びに本発明の化合物を使用してそのような組成物及び医薬品を製造する方法を提供する。１つの例では、式（Ｉ）の化合物を、製剤（galenical）投与形態中へ利用される投与量及び濃度で生理学的に許容される担体（即ち、レシピエントにとって無害である担体）とともに周囲温度で、適正なｐＨで、そして所望される純度で混合することによって製剤化し得る。該製剤のｐＨは、化合物の具体的な使用とその濃度に主に依存するが、好ましくは、約３～約８のいずれの範囲にも及ぶ。１つの例では、式（Ｉ）の化合物を酢酸塩緩衝液において、ｐＨ５で製剤化する。別の態様において、式（Ｉ）の化合物は、無菌である。該化合物は、例えば、固体又は非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液剤として保存し得る。
組成物は、良好な医療と一致した形式で製剤化され、用量決定されて、投与される。この文脈における考慮因子には、治療中の具体的な障害、治療中の具体的な哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与の計画、及び医療従事者に知られた他の因子が含まれる。投与される化合物の「有効量」は、そのような考慮事項によって支配されるものであって、ＨＢｓＡｇを阻害するのに必要な最小量である。例えば、そのような量は、正常細胞、又は哺乳動物全体にとって有害である量未満であり得る。
１つの例において、非経口的に投与される本発明の化合物の投薬あたりの医薬有効量は、患者体重１ｋｇにつき１日約０．０１～１００ｍｇ、あるいは約０．０１～１００ｍｇの範囲にあるものであり、使用される化合物の典型的な初回範囲は、０．３～１５ｍｇ／ｋｇ／日である。別の態様では、錠剤及びカプセル剤のような経口単位剤形が、好ましくは、本発明の化合物の約０．１～約１０００ｍｇを含有する。
本発明の化合物は、経口、局所（頬内と舌下が含まれる）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内、及び硬膜外、及び鼻腔内の投与と、局所療法が望まれるならば、病巣内投与が含まれる、どの好適な手段によっても投与し得る。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下の投与が含まれる。
本発明の化合物は、どの簡便な投与形態（例、錠剤、散剤、カプセル剤、溶液剤、分散剤、懸濁液剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳液剤、パッチ剤、等）でも投与し得る。そのような組成物は、医薬調製品において慣用の諸成分（例、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、増嵩剤、及びさらなる活性成分）を含有し得る。
本発明の化合物と担体又は賦形剤を混合することによって、典型的な製剤を調製する。当業者には、好適な担体及び賦形剤がよく知られている。製剤には、薬物（即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の洗練された体裁（presentation）を提供するか又は医療用品（即ち、医薬品）の製造を支援するために、１以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、滑り剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤、及び他の既知添加剤も含めてよい。
好適な経口剤形の例は、約０．１～１０００ｍｇの本発明の化合物を約０～２０００ｍｇの無水乳糖、約０～２０００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約０～２０００ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約０～２０００ｍｇのステアリン酸マグネシウムと複合して含有する錠剤である。初めに、粉末化した成分を一緒に混合して、次にＰＶＰの溶液と混合する。生じる組成物は、慣用の機器を使用して、乾燥させ、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤形態へ圧縮することができる。本発明の化合物（例えば、０．１～１０００ｍｇ）を好適な緩衝溶液（例、リン酸塩緩衝液）に溶かして、所望されるならば、等張化剤（例、塩化ナトリウムのような塩）を加えることによって、エアゾール製剤の例を調製することができる。この溶液剤は、例えば、０．２ミクロンフィルターを使用して濾過して、不純物や汚染物質を除去し得る。
故に、ある態様には、式Ｉの化合物、又はその立体異性体、又はその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物が含まれる。さらなる態様には、式Ｉの化合物、又はその立体異性体、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物が含まれる。
適応症と治療の方法
本発明の化合物は、ＨＢｓＡｇの産生又は分泌を阻害して、ＨＢＶ遺伝子発現を阻害することができる。従って、本発明の化合物は、ＨＢＶ感染の治療又は予防に有用である。
本発明は、式Ｉの化合物の、ＨＢｓＡｇの産生又は分泌の阻害への使用に関する。
本発明は、式Ｉの化合物の、ＨＢＶ ＤＮＡ産生の阻害への使用に関する。
本発明は、式Ｉの化合物の、ＨＢＶ遺伝子発現の阻害への使用に関する。
本発明は、式Ｉの化合物の、ＨＢＶ感染の治療又は予防への使用に関する。
ＨＢＶ感染に関連した疾患の治療又は予防に有用な医薬品の製造への式Ｉの化合物の使用は、本発明の目的である。
本発明は、特に、ＨＢＶ感染の治療又は予防用医薬品の製造への式Ｉの化合物の使用に関する。
別の態様には、ＨＢＶ感染の治療又は予防の方法が含まれ、該方法は、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、抱合体、又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む。
本発明は、以下の実施例を参照することで、より十分に理解されよう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を制限するものとして解釈されてはならない。
本明細書に使用する略語は、以下の通りである：
ＤＩＰＥＡ： Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＮＢＳ： Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＴＥＡ： トリエチルアミン
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
ＤＭＡＰ： ４－ジメチルアミノピリジン
ＨＡＴＵ： Ｏ－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
ＣＤＩ： Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール
ＤＭＦ： ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ－ｄ６： 重水素化ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ： 酢酸エチル
ｈ： 時間
ＩＣ５０： 半数阻害濃度
ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ： 液体クロマトグラフィー／質量分析法
ＭｅＯＨ： メタノール
METHANOL－ｄ４： ペルデューテロメタノール
Ｍ： モル濃度
ＭＨｚ： メガヘルツ
ｍｉｎ： 分
ＭＳ（ＥＳＩ）： 質量分析法（エレクトロスプレーイオン化）
ＮＭＲ： 核磁気共鳴
ｏｂｓｄ．： 実測値
ｒｔ： 室温
ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ： 分取用高速液体クロマトグラフィー
ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸
δ： 化学シフト
全般的な実験条件
中間体と最終化合物は、以下の機器の１つを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した：ｉ）Biotage SP1 システムと Quad 12/25 Cartridge モジュール。ｉｉ）ISCO combi-フラッシュ クロマトグラフィー機器。シリカゲルのブランドと孔径：ｉ）ＫＰ－ＳＩＬ ６０Ａ（オングストローム），粒径：４０～６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１－６７－４，粒径：４７～６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）Qingdao Haiyang Chemical 株式会社からのＺＣＸ，孔径：２００～３００又は３００～４００。
中間体と最終化合物は、Ｘ ＢｒｉｄｇｅＴＭ Ｐｅｒｐ Ｃ１８（５μｍ，ＯＢＤＴＭ３０ｘ１００ｍｍ）カラム又はＳｕｎＦｉｒｅＴＭ Ｐｅｒｐ Ｃ１８（５μｍ，ＯＢＤＴＭ３０x１００ｍｍ）カラムを使用する逆相カラムでの分取用ＨＰＬＣによって精製した。
ＬＣ／ＭＳスペクトルは、Acquity Ultra Performance LC-3100 質量検出計又は Acquity Ultra Performance LC-SQ 検出計を使用して入手した。標準ＬＣ／ＭＳ条件は、以下の通りである（ランタイム：３分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０５％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
質量スペクトル（ＭＳ）：全般的には、親質量を示すイオンのみを報告して、特に断らなければ、引用する質量イオンは、正質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
マイクロ波支援反応は、Biotage Initiator Sixty 又は CEM Discover において行った。
ＮＭＲスペクトルは、Bruker Avance 400MHz を使用して入手した。
空気感受性試薬を伴うすべての反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。試薬は、特に断らなければ、市販供給業者から受け取ったままでさらに精製せずに使用した。
製造の実施例
本発明は、以下の実施例を参照することで、より十分に理解されよう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を制限するものとして解釈されてはならない。
中間体Ｉ－１
６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－ヒドロキシ－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸エチル
Figure 0007256810000019
中間体Ｉ－１は、ＵＳ２０１５０２１０６８２，実施例１４１における手順に従って製造した。
中間体Ｉ－２
（４Ｒ）－６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル
Figure 0007256810000020
表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
Figure 0007256810000021
（４Ｒ）－６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル（中間体Ｉ－２）の製造
（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－６－メチル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル（０．３７ｇ，１．０ミリモル、ＷＯ２０１６０１６１９６に従って製造）のＣＣｌ４（５ｍＬ）中の撹拌溶液へＮＢＳ（０．２０ｇ，１．１ミリモル）を少量ずつ加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した後で、溶媒を減圧下に除去して、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体Ｉ－２を黄色の固形物として得た。MS oms. (ESI+) [(M+H)+]: 444.
中間体Ｉ－３
３－オキソ－１，２，５，６，８，８ａ－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007256810000022
表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
Figure 0007256810000023
工程１：４－カルバモイルピペラジン－１，３－ジカルボン酸Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチル・Ｏ３－メチル（化合物Ｉ－３ｂ）の製造
ピペラジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル（化合物Ｉ－３ａ，１．２２ｇ，５ミリモル）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液へトリメチルシリルイソシアネート（６３４ｍｇ，５．５ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で６４時間撹拌した。この反応混合物を減圧下にそのまま濃縮して、粗製の４－カルバモイルピペラジン－１，３－ジカルボン酸Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチル・Ｏ３－メチル（１．５１ｇ）を淡黄色のフォームとして得て、これを精製せずに次の工程に直接使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 288.
工程２：１，３－ジオキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物Ｉ－３ｃ）の製造
４－カルバモイルピペラジン－１，３－ジカルボン酸Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチル・Ｏ３－メチル（化合物Ｉ－３ｂ，１．５１ｇ，４．９９ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液へナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１４４ｍｇ，１．５ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で４０時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈して、１Ｍ ＨＣｌによってｐＨ＝４～５へ酸性化してから、ＥｔＯＡｃとＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して、１，３－ジオキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２３ｇ）を灰白色の固形物として得て、これを精製せずに次の工程に直接使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 256.
工程３：３－オキソ－１，２，５，６，８，８ａ－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
３－オキソ－１，２，５，６，８，８ａ－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２３ｇ，４．８２ミリモル）とボランテトラヒドロフラン錯体溶液（２４．１ｍＬ，２４．１ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物をメタノールによって注意深くクエンチしてからＮａＯＨ水溶液を加えて、室温で１時間撹拌してから、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、いくらかの粗生成物を得た。この粗生成物をＥｔＯＡｃとヘキサンからの沈殿によって精製して、３－オキソ－１，２，５，６，８，８ａ－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｉ－２，５１２ｍｇ）を白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 242.
中間体Ｉ－４
４－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－クロロ－ヘキシル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007256810000024
表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
Figure 0007256810000025
工程１：４－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－オキソ－ブチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物Ｉ－４ｃ）の製造
ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物Ｉ－４ａ，９３１ｍｇ，５ミリモル）及びＴＥＡ（６０７ｍｇ，６ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液へ４－ブロモブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物Ｉ－４ｂ，１．３４ｇ，６ミリモル）とヨウ化ナトリウム（７５ｍｇ，０．５ミリモル）を加えた。この反応混合物を５０℃で２４時間加熱した。室温へ冷却後、この反応混合物を濾過して、濾液を減圧下に濃縮して、粗製の４－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－オキソ－ブチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物Ｉ－４ｃ，１．８６ｇ）を得て、これを精製せずに次の工程に直接使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 329.
工程２：４－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－クロロ－ヘキシル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
４－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－オキソ－ブチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９９ｍｇ，０．３ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液へＬＤＡ（０．３ｍＬ，０．６ミリモル）を－７８℃で滴下して、０℃で１時間撹拌した。この混合物を－７８℃へ冷やしてから、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の１－クロロ－３－ヨードプロパン（１２３ｍｇ，０．６ミリモル）を－７８℃で滴下した。生じる混合物を－７８℃で２時間撹拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によってクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮して、粗製の４－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－クロロ－ヘキシル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｉ－４，１２９ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 405.
中間体Ｉ－５
４－（６－クロロヘキソキシ）－３－オキソ－ブタン酸エチル
Figure 0007256810000026
表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
Figure 0007256810000027
４－（６－クロロヘキソキシ）－３－オキソ－ブタン酸エチル（中間体Ｉ－５）の製造
ＮａＨ（１６０ｍｇ，４ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液へ６－クロロヘキサン－１－オール（２７３ｍｇ，２ミリモル）を氷浴で冷やしながら滴下した。次いで、氷浴を外して、この混合物を１時間撹拌した。次いで、４－クロロ－３－オキソブタン酸エチル（１６５ｍｇ，１ミリモル）を加えて、生じる混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応物を水によってクエンチしてから、この混合物を減圧下に濃縮した。残渣を水で希釈した。生じる混合物を１Ｍ ＨＣｌによって酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮して、４－（６－クロロヘキソキシ）－３－オキソ－ブタン酸エチル（中間体Ｉ－５，４５２ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 265.
中間体Ｉ－６
（３Ｓ）－３－ホルミルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007256810000028
表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
Figure 0007256810000029
工程１：（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）モルホリン－３－カルボン酸（３ｇ，１３ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液へボラン－テトラヒドロフラン錯体（６４．９ｍＬ，６４．９ミリモル）を０℃で滴下した。この混合物を室温へ温めて、１６時間撹拌した。この反応混合物を２Ｍ ＨＣｌ溶液でクエンチしてから、室温で１時間撹拌した。この混合物を水で希釈して、ＤＣＭに抽出した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、化合物Ｉ－６ａ（２．８２ｇ）を得た。
工程２：（３Ｓ）－３－ホルミルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｉ－６）の製造
粗製の３－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（化合物Ｉ－６ａ，５００ｍｇ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液へデス・マーチン（Dess-Martin）ペルヨージナン（１．４６ｇ，３．４５ミリモル）を０℃で少量ずつ加えた。この混合物を室温へ温めて、１６時間撹拌した。この反応物をＮａＨＣＣＬ及びＮａ２Ｓ２Ｏ４の飽和水溶液でクエンチした。この混合物をＤＣＭで抽出した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この有機層を濃縮して、（３Ｓ）－３－ホルミルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｉ－６，４９５ｍｇ）を得た。
中間体Ｉ－７
６－［２，３－ジフルオロ－５－（５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ］ヘキサナール
Figure 0007256810000030
表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
Figure 0007256810000031
工程１：６－［２，３－ジフルオロ－５－（５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ］ヘキサン－１－オールの製造
２，３－ジフルオロ－５－（５－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－イル）フェノール（化合物２０ａ，７００ｍｇ，１．９７ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へ６－クロロヘキサン－１－オール（３５０ｍｇ，２．５６ミリモル）と炭酸カリウム（５４５ｍｇ，３．９４ミリモル）を加えた。この混合物を１００℃で３時間撹拌してから室温へ冷やして、ＤＣＭと塩水の間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－［２，３－ジフルオロ－５－（５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ］ヘキサン－１－オール（化合物Ｉ－７ａ，６７８ｍｇ）を得た。
工程２：６－［２，３－ジフルオロ－５－（５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ］ヘキサナールの製造
６－（２，３－ジフルオロ－５－（２－（ピリミジン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－イル）フェノキシ）ヘキサン－１－オール（化合物Ｉ－７ａ，２００ｍｇ，４５３マイクロモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液へデス・マーチンペルヨージナン（２８８ｍｇ，６８０ピコモル）を加えた。この混合物を室温で１５時間撹拌してから濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＣｈ溶液とＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、粗製の６－［２，３－ジフルオロ－５－（５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ］ヘキサナール（中間体Ｉ－７，１７２ｍｇ）を得た。
中間体Ｉ－８
（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－オキソ－ブタン酸
Figure 0007256810000032
表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
Figure 0007256810000033
工程１：（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－ヒドロキシ－ブタン酸（化合物Ｉ－８ａ）の製造
（Ｒ）－２－アミノ－４－ヒドロキシブタン酸（５００ｍｇ，４．２ミリモル）のジオキサン（５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の溶液へ重炭酸ナトリウム（７０５ｍｇ，８．３９ミリモル）を加えた。この混合物を－１０℃へ冷やしてから、Ｂｏｃ２Ｏ（１．０１ｇ，４．６２ミリモル）のジオキサン（５ｍＬ）溶液を滴下した。この混合物を室温へ温めて、室温で１６時間撹拌してから１Ｍ ＨＣｌで酸性化して、ＥｔＯＡｃに抽出した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して、（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－ヒドロキシ－ブタン酸（化合物Ｉ－８ａ，０．９ｇ）を得た。
工程２：（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－オキソ－ブタン酸（中間体Ｉ－８）の製造
（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－ヒドロキシ－ブタン酸（化合物Ｉ－８ａ，５００ｍｇ，２．２８ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液へデス・マーチンペルヨージナン（１．４５ｇ）を０℃で少量ずつ加えた。この混合物を室温へ温めて、１５時間撹拌した。この混合物を濾過して、濾液を減圧下に濃縮して粗製の中間体Ｉ－８（０．９ｇ）を得て、これをさらに精製せずに直接使用した。
実施例１
６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［６－［４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸
Figure 0007256810000034
表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
Figure 0007256810000035
工程１：６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－（６－クロロヘキソキシ）－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸エチル（化合物１ｂ）の製造
６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－ヒドロキシ－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸エチル（中間体Ｉ－１，２２３ｍｇ，０．６ミリモル、ＵＳ２０１５０２１０６８２に従って製造）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（１６６ｍｇ，１．２ミリモル）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、１－ブロモ－６－クロロヘキサン（３５９ｍｇ，１．８ミリモル）を加えて、６０℃で５時間撹拌した。室温へ冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈してからＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣を石油エーテルで洗浄して、６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－（６－クロロヘキソキシ）－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸エチル（化合物１ｂ，２９９ｍｇ）を暗色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 490.
工程２：９－［６－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）ヘキソキシ］－６－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸エチル（化合物１ｃ）の製造
粗製の６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－（６－クロロヘキソキシ）－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸エチル（２９９ｍｇ，０．６１ミリモル）及びピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１４ｍｇ，０．６１ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液へヨウ化ナトリウム（９１．５ｍｇ，０．６１ミリモル）に続いて炭酸カリウム（１６９ｍｇ，１．２２ミリモル）を加えた。この反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。室温へ冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、粗製の９－［６－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）ヘキソキシ］－６－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸エチル（化合物１ｃ，４２８ｍｇ）を暗色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 640.
工程３：６－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－（６－ピペラジン－１－イルヘキソキシ）－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸エチル塩酸塩（化合物１ｄ）の製造
粗製の９－［６－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）ヘキソキシ］－６－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸エチル（４２８ｍｇ，０．６ミリモル）とＥｔＯＡｃ中１Ｍ塩酸（８ｍＬ，８ミリモル）の溶液を室温で１時間撹拌した。過剰の溶媒を減圧下に除去した後で、粗製の６－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－（６－ピペラジン－１－イルヘキソキシ）－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸エチル塩酸塩（化合物１ｄ，４３５ｍｇ）を褐色の固形物として入手し、これを精製せずに次の工程に直接使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 540.
工程４：６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［６－［４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸エチル（化合物１ｅ）の製造
（４Ｒ）－６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル（２６９ｍｇ，０．６ミリモル）と粗製の６－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－（６－ピペラジン－１－イルヘキソキシ）－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸エチル塩酸塩（４３５ｍｇ，０．６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の混合物へＤＩＰＥＡ（２３４ｍｇ，１．８０ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この混合物を水とＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、粗製の６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［６－［４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸エチル（化合物１ｅ，５０８ｍｇ）を褐色のオイルとして得て、これを精製せずに次の工程に直接使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 903.
工程５：６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［６－［４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸の製造
Figure 0007256810000036
粗製の６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［６－［４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸エチル（５０８ｍｇ，０．５６ミリモル）及び水酸化リチウム水和物（１８９ｍｇ，４．５ミリモル）のＴＨＦ（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈して、酢酸によって約ｐＨ３へ酸性化してから、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［６－［４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸（実施例１，７０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 875. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.69 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.49-7.34 (m, 4H), 7.17 (dt, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.11-3.99 (m, 2H), 3.96-3.81 (m, 5H), 3.52 (s, 3H), 3.42-3.21 (m, 2H), 2.53-2.49 (m, 6H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.51-1.22 (m, 8H), 0.73 (s, 9H).
実施例２
６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［５－［４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ペントキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸
Figure 0007256810000037
表題化合物は、１－ブロモ－６－クロロヘキサン（工程１，実施例１）の代わりに１，５－ジブロモペンタンを使用することによって、実施例１の製造に類似して製造した。実施例２（５９ｍｇ）を黄色の固形物として入手した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 861. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.69 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.48-7.34 (m, 4H), 7.17 (dt, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.14-3.98 (m, 2H), 3.95-3.80 (m, 5H), 3.52 (s, 3H), 3.42-3.20 (m, 2H), 2.60-2.39 (m, 6H), 2.33 (t, 2H), 1.84-1.71 (m, 2H), 1.57-1.39 (m, 4H), 1.31-1.20 (m, 2H), 0.72 (s, 9H).
実施例３
６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［４－［４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ブトキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸
Figure 0007256810000038
表題化合物は、１－ブロモ－６－クロロヘキサン（工程１，実施例１）の代わりに１，４－ジブロモブタンを使用することによって、実施例１の製造に類似して製造した。実施例３（５７ｍｇ）を黄色の固形物として入手した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 847. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.69 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.50-7.33 (m, 4H), 7.17 (dt, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.95-3.78 (m, 5H), 3.51 (s, 3H), 3.43-3.19 (m, 2H), 2.60-2.39 (m, 6H), 2.40 (t, 2H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.65-1.54 (m, 2H), 1.31-1.21 (m, 2H), 0.73 (s, 9H).
実施例４
６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［３－［４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸
Figure 0007256810000039
表題化合物は、１－ブロモ－６－クロロヘキサン（工程１，実施例１）の代わりに１－ブロモ－３－クロロプロパンを使用することによって、実施例１の製造に類似して製造した。実施例４（３０ｍｇ）を黄色の固形物として入手した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 833. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.70 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.29-7.90 (m, 3H), 7.51-7.35 (m, 4H), 7.23-7.05 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.97-3.81 (m, 5H), 3.51 (s, 3H), 3.31-3.22 (m, 2H), 2.65-2.30 (m, 8H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.33-1.19 (m, 2H), 0.73 (s, 9H).
実施例５
６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［３－［２－カルボキシ－４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸
Figure 0007256810000040
表題化合物は、１－ブロモ－６－クロロヘキサン（工程１，実施例１）の代わりに１－ブロモ－３－クロロプロパンを、そしてピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程２，実施例１）の代わりにピペラジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチルを使用することによって、実施例１の製造に類似して製造した。実施例５（３０ｍｇ）を黄色の固形物として入手した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 877. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.73 (s, 1H), 8.10-8.00 (m, 2H), 7.53-7.40 (m, 4H), 7.23-7.15 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.18-4.08 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.45-3.18 (m, 4H), 2.19-1.94 (m, 3H), 1.24 (br s, 3H), 0.73 (s, 9H).
実施例６
６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［６－［３－カルボキシ－４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸
Figure 0007256810000041
表題化合物は、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程２，実施例１）の代わりにピペラジン－１，２－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルを使用することによって、実施例１の製造に類似して製造した。実施例６（２２ｍｇ）を黄色の固形物として入手した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 919. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.69 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.05-7.90 (m, 2H), 7.54-7.31 (m, 4H), 7.24-7.02 (m, 3H), 6.04 (s, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.21-4.01 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.30-3.05 (m, 7H), 1.78-1.65 (m, 3H), 1.53-1.33 (m, 4H), 1.30-1.21 (m, 2H), 0.73 (s, 9H).
実施例７
６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［６－［２－カルボキシ－４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸
Figure 0007256810000042
表題化合物は、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程２，実施例１）の代わりにピペラジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチルを使用することによって、実施例１の製造に類似して製造した。実施例７（１３０ｍｇ）を黄色の固形物として入手した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 919. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.73 (s, 1H), 8.07-7.98 (m, 2H), 7.50-7.39 (m, 4H), 7.23-7.14 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.25-3.99 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.42-3.21 (m, 5H), 1.83-1.59 (m, 4H), 1.50-1.33 (m, 4H), 0.73 (s, 9H).
実施例８
６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［６－［７－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸
Figure 0007256810000043
表題化合物は、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程２，実施例１）の代わりに中間体Ｉ－２を使用することによって、実施例１の製造に類似して製造した。実施例８（１３０ｍｇ）を黄色の固形物として入手した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 930. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.72 (s, 1H), 8.15-8.02 (m, 2H), 7.54-7.41 (m, 4H), 7.29-7.17 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.02 (d, 1H), 4.62-4.39 (m, 3H), 4.15-3.95 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.50-3.05 (m, 4H), 1.76 (br s, 2H), 1.55-1.20 (m, 8H), 0.73 (s, 9H).
実施例９
６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［６－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル－メチル－アミノ］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸
Figure 0007256810000044
表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
Figure 0007256810000045
工程１：９－［６－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ヘキソキシ］－６－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸メチル（化合物９ｂ）の製造
９－［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］－６－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸（化合物９ａ，７１ｍｇ，０．１ミリモル、ＵＳ２０１５０２１０６８２に従って製造）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液へＮａＨ（１２ｍｇ，０．３ミリモル）を０℃で加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌してから、ヨードメタン（１４１ｍｇ，０．９ミリモル）を加えた。この混合物をそのまま室温へ温めて、一晩撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈してから、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、粗製の９－［６－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ヘキソキシ］－６－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸メチル（７９ｍｇ）を黄色のオイルとして得て、これを精製せずに次の工程に直接使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 571.
工程２：６－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［６－（メチルアミノ）ヘキソキシ］－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸メチル塩酸塩（化合物９ｃ）の製造
粗製の９－［６－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ヘキソキシ］－６－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸メチル（化合物９ｂ，７９ｍｇ，０．０９７ミリモル）とＥｔＯＡｃ中１Ｍ 塩酸（５ｍＬ，５ミリモル）の混合物を室温で２時間撹拌した。過剰の溶媒を減圧下に除去した後で、粗製の６－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［６－（メチルアミノ）ヘキソキシ］－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸メチル塩酸塩（６６ｍｇ）を黄色のオイルとして入手して、これを精製せずに次の工程に直接使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 471.
工程３：６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［６－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル－メチル－アミノ］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸メチル（化合物９ｄ）の製造
粗製の（４Ｒ）－６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル（中間体Ｉ－２，４３ｍｇ，０．０９８ミリモル）と６－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－メトキシ－９－［６－（メチルアミノ）ヘキソキシ］－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸メチル塩酸塩（化合物９ｃ，６６ｍｇ，０．０９８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の混合物へＤＩＥＡ（７５．７ｍｇ，０．５９ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で一晩撹拌してから水で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製の６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［６－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル－メチル－アミノ］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸メチル（９１ｍｇ）を黄色のオイルとして得て、これを精製せずに次の工程に直接使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 834.
工程４：６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［６－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル－メチル－アミノ］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸（実施例９）の製造
粗製の６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［６－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル－メチル－アミノ］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸メチル（化合物９ｄ，９１ｍｇ，０．０９ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の溶液へ水酸化リチウム水和物（３１ｍｇ，０．７４ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈して、ＨＯＡｃによって約ｐＨ３へ酸性化した。生じる混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［６－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル－メチル－アミノ］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸（実施例９，１８ｍｇ）を黄色の固形物として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 820. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.69 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.03-7.86 (m, 2H), 7.49-7.31 (m, 4H), 7.16 (dt, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.06-3.77 (m, 7H), 3.51 (s, 3H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.48-2.44 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.76-1.18 (m, 10H), 0.71 (s, 9H).
実施例１０
６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］モルホリン－３－カルボニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸
Figure 0007256810000046
表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
Figure 0007256810000047
工程１：６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸エチル（化合物１０ａ）の製造
６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－ヒドロキシ－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸エチル（中間体Ｉ－１，７４３ｍｇ，２ミリモル）、２－（２－（２－クロロエトキシ）エトキシ）エタノール（４０５ｍｇ，２．４ミリモル）、炭酸カリウム（５５３ｍｇ，４ミリモル）、及びヨウ化ナトリウム（３００ｍｇ，２ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を１１０℃まで２４時間加熱した。室温へ冷却後、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水の間で分配した。分離した水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮して、粗製の６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸エチル（化合物１０ａ，０．９９ｇ）を褐色のオイルとして得て、これを精製せずに次の工程に直接使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 503.
工程２：６－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－［２－［２－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸エチル（化合物１０ｂ）の製造
粗製の６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸エチル（０．９１ｇ，１．８１ミリモル）、トリエチルアミン（５４９ｍｇ，５．４２ミリモル）、及びＤＭＡＰ（２２．１ｍｇ，０．１８１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の混合物へＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（５１７ｍｇ，２．７１ミリモル）をアルゴン下に０℃で滴下した。この混合物をそのまま室温へ温めて、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水の間で分配して、分離した水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、粗製の６－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－［２－［２－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸エチル（化合物１０ｂ，６２０ｍｇ）を褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 658.
工程３：６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［２－［２－（２－ヨードエトキシ）エトキシ］エトキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸エチル（化合物１０ｃ）の製造
６－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－［２－［２－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸エチル（５５４ｍｇ，０．８４ミリモル）及びヨウ化ナトリウム（１．２６ｇ，８．４ミリモル）のアセトン（１０ｍＬ）中の混合物を２０時間還流させた。室温へ冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配してから、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮して、粗製の６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［２－［２－（２－ヨードエトキシ）エトキシ］エトキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸エチル（化合物１０ｃ，５１２ｍｇ）を褐色のオイルとして得て、これを精製せずに次の工程に直接使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 614.
工程４：６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［２－［２－［２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸エチル（化合物１０ｄ）の製造
粗製の６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［２－［２－（２－ヨードエトキシ）エトキシ］エトキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸エチル（１２３ｍｇ，０．２ミリモル）とフタルイミドカリウム（４５ｍｇ，０．２４ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物を９０℃で１６時間加熱した。室温へ冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配してから、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮して、粗製の６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［２－［２－［２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸エチル（化合物１０ｄ，１３５ｍｇ）を褐色のオイルとして得て、これを精製せずに次の工程に直接使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 633.
工程５：９－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］－６－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸（化合物１０ｅ）の製造
粗製の６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［２－［２－［２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸エチル（１３５ｍｇ，０．１９ミリモル）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液へ１０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．５８ｍＬ，５．８ミリモル）を加えた。生じる混合物を１１０℃で７２時間加熱した。室温へ冷却後、この反応混合物をＨＯＡｃによって酸性化してから、ＣＨ２Ｃｌ２と水の間で分配した。分離した水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮して、粗製の９－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］－６－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸（化合物１０ｅ，６２ｍｇ）を褐色のオイルとして得て、これを精製せずに次の工程に直接使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 475.
工程６：９－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルモルホリン－３－カルボニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－６－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸（化合物１０ｆ）の製造
粗製の（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルモルホリン－３－カルボン酸（２３ｍｇ，０．１ミリモル）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ，０．１ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（６４ｍｇ，０．５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の粗製の９－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］－６－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸（４７ｍｇ，０．１ミリモル）を加えて、室温で５時間撹拌した。生じる混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水の間で分配した。分離した水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮して、粗製の９－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルモルホリン－３－カルボニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－６－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸（化合物１０ｆ，５９ｍｇ）を褐色のオイルとして得て、これを精製せずに次の工程に直接使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 688.
工程７：６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］モルホリン－３－カルボニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸（実施例１０）の製造
粗製の９－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルモルホリン－３－カルボニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－６－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸（５９ｍｇ，８５．８マイクロモル）とＴＦＡ（０．３ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。過剰の溶媒を減圧下に除去した後で、残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした。生じる溶液へヨウ化ナトリウム（１２ｍｇ，０．８１ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（１０５ｍｇ，８．１ミリモル）、及び（４Ｒ）－６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル（中間体Ｉ－２，３６ｍｇ，０．８１ミリモル）を加えた。生じる混合物を５５℃で２時間撹拌した。室温へ冷却後、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水の間で分配し、分離した水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、いくらかの粗生成物を得た。この粗生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］モルホリン－３－カルボニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸（実施例１０，１３ｍｇ）を黄色の固形物として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 951. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.40 (br s, 1H), 7.87 (br s, 2H), 7.54 (br s, 1H), 7.34-7.24 (m, 1H), 7.07 (d, 3H), 6.90 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.12 (br s, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.26-4.06 (m, 3H), 4.02-3.89 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.50-3.41 (m, 3H), 3.39-2.91 (m, 4H), 0.74 (br s, 9H).
実施例１１
６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［２－［２－［２－［２－カルボキシ－４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸
Figure 0007256810000048
表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
Figure 0007256810000049
工程１：４－［２－［２－［２－［（６－ｔｅｒｔ－ブチル－３－エトキシカルボニル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－９－イル）オキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］ピペラジン－１，３－ジカルボン酸Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチル・Ｏ３－メチル（化合物１１ａ）の製造
粗製の６－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－９－［２－［２－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸エチル（化合物１０ｂ，６５．８ｍｇ，０．１ミリモル）、ピペラジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル（２９ｍｇ，０．１２ミリモル）、炭酸カリウム（２８ｍｇ，０．２ミリモル）、及びヨウ化ナトリウム（１５ｍｇ，０．１ミリモル）のアセトニトリル（１ｍＬ）中の混合物を９０℃で２０時間加熱した。室温へ冷却後、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水の間で分配してから、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮して、粗製の４－［２－［２－［２－［（６－ｔｅｒｔ－ブチル－３－エトキシカルボニル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－９－イル）オキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］ピペラジン－１，３－ジカルボン酸Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチル・Ｏ３－メチル（化合物１１ａ，８５ｍｇ）を褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 730.
工程２：６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［２－［２－［２－［４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－２－メトキシカルボニル－ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸エチル（化合物１１ｂ）の製造
粗製の４－［２－［２－［２－［（６－ｔｅｒｔ－ブチル－３－エトキシカルボニル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－９－イル）オキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］ピペラジン－１，３－ジカルボン酸Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチル・Ｏ３－メチル（８５ｍｇ，０．０９３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液へＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。生じる混合物を室温で３時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶かした。この溶液へＤＩＰＥＡ（１０９ｍｇ，０．０８５ミリモル）と（４Ｒ）－６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル（中間体Ｉ－２，３８ｍｇ，０．０８５ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で１６時間撹拌してから、ＣＨ２Ｃｌ２と水の間で分配した。分離した水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮して、粗製の６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［２－［２－［２－［４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－２－メトキシカルボニル－ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸エチル（化合物１１ｂ，９７ｍｇ）を黄色のオイルとして得て、これを精製せずに次の工程に直接使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 993.
工程３：６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［２－［２－［２－［２－カルボキシ－４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸（実施例１１）の製造
粗製の６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［２－［２－［２－［４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－２－メトキシカルボニル－ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸エチル（９７ｍｇ，０．０７８ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液へ水酸化リチウム水和物（６６ｍｇ，１．５６ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＨＯＡｃによって酸性化してから、ＣＨ２Ｃｌ２と水の間で分配した。分離した水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［２－［２－［２－［２－カルボキシ－４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸（実施例１１，１８ｍｇ）を黄色の粉末として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 951. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.40 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.28-7.19 (m, 1H), 7.10-6.98 (m, 3H), 6.93-6.82 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.06 (d, 1H), 4.39-4.08 (m, 4H), 4.04-3.94 (br s, 1H), 3.88-3.05 (m, 21H), 0.71 (s, 9H).
実施例１２
６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［４－カルボキシ－６－［４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸
Figure 0007256810000050
表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
Figure 0007256810000051
工程１：９－［４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）ヘキソキシ］－６－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸エチル（化合物１２ａ）の製造
６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－ヒドロキシ－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸エチル（中間体Ｉ－１，１０６ｍｇ，０．２９ミリモル）と４－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－クロロ－ヘキシル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｉ－４，１２９ｍｇ，０．２９ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物へ炭酸カリウム（１１９ｍｇ，０．８７ミリモル）とヨウ化ナトリウム（４３ｍｇ，０．２９ミリモル）を加えた。この混合物を６０℃で１６時間加熱してから、ＥｔＯＡｃと水で分配した。分離した水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮して、粗製の９－［４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）ヘキソキシ］－６－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸エチル（化合物１２ａ，１５１ｍｇ）を褐色のオイルとして得て、これを精製せずに次の工程に直接使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 740.
工程２：９－［４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－［４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ヘキソキシ］－６－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸エチル（化合物１２ｂ）の製造
９－［４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）ヘキソキシ］－６－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸エチル（化合物１２ａ，１５１ｍｇ，０．２ミリモル）と酢酸エチル中１Ｍ塩酸（５ｍＬ，５ミリモル）の混合物を室温で２時間撹拌した。過剰の溶媒を減圧下に除去した後で、残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした。この溶液へＤＩＰＥＡ（１２１ｍｇ，０．９４ミリモル）と（４Ｒ）－６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル（中間体Ｉ－２，８３ｍｇ，０．１９ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この反応混合物へ追加の（４Ｒ）－６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル（８３ｍｇ，０．１９ミリモル）とヨウ化ナトリウム（２８ｍｇ，０．１９ミリモル）を加えた。生じる混合物を５０℃で５時間加熱してから、ＣＨ２Ｃｌ２と水で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮して、粗製の９－［４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－［４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ヘキソキシ］－６－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸エチル（化合物１２ｂ，３０３ｍｇ）を褐色のオイルとして得て、これを精製せずに次の工程に直接使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 1003.
工程３：６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［４－カルボキシ－６－［４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸（実施例１２）の製造
粗製の９－［４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－［４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ヘキソキシ］－６－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸エチル（化合物１２ｂ，３０３ｍｇ，０．３ミリモル）と水酸化リチウム水和物（１２７ｍｇ，３ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物をＨＯＡｃによって酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２と水で分配してから、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮した。この残渣へＴＦＡ（３ｍＬ）を加えてから、生じる混合物を室温で１時間撹拌した。過剰の溶媒を減圧下に除去した後で、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［４－カルボキシ－６－［４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸（実施例１２，１５ｍｇ）を黄色の固形物として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 919. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.68 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.06-7.89 (m, 2H), 7.50-7.32 (m, 4H), 7.23-6.98 (m, 3H), 6.80-6.70 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.13-3.98 (m, 2H), 3.95-3.80 (m, 6H), 3.51 (s, 3H), 3.42-3.18 (m, 2H), 2.35 (br d, J=6.8 Hz, 2H), 1.83-1.53 (m, 6H), 0.72 (s, 9H).
実施例１３
６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［６－［［（３Ｓ）－４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］モルホリン－３－カルボニル］アミノ］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸
Figure 0007256810000052
表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
Figure 0007256810000053
工程１：９－［６－［［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルモルホリン－３－カルボニル］アミノ］ヘキソキシ］－６－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸（化合物１３ｂ）の製造
（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルモルホリン－３－カルボン酸（２３ｍｇ，０．１ミリモル）、９－（６－アミノヘキソキシ）－６－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸塩酸塩（化合物１３ａ，４８ｍｇ，０．１ミリモル、ＵＳ２０１５０２１０６８２に従って製造）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ，０．１ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（５２ｍｇ，０．４ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。この混合物を水で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮して、粗製の９－［６－［［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルモルホリン－３－カルボニル］アミノ］ヘキソキシ］－６－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸（（化合物１３ｂ，６２ｍｇ）を黄色のオイルとして得て、これを精製せずに次の工程に直接使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 656.
工程２：６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［６－［［（３Ｓ）－４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］モルホリン－３－カルボニル］アミノ］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸（実施例１３）の製造
粗製の９－［６－［［（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルモルホリン－３－カルボニル］アミノ］ヘキソキシ］－６－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸（６２ｍｇ，０．９５ミリモル）とＥｔＯＡｃ中１Ｍ塩酸（５ｍＬ，５ミリモル）の混合物を室温で２時間撹拌した。過剰の溶媒を減圧下に除去した後で、残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした。この溶液へ（４Ｒ）－６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル（中間体Ｉ－２，５７．８ｍｇ，０．１３ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（８４ｍｇ，０．６５ミリモル）、及びヨウ化ナトリウム（２９ｍｇ，０．１９ミリモル）を加えた。この混合物を５５℃で２時間加熱してから水で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［６－［［（３Ｓ）－４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］モルホリン－３－カルボニル］アミノ］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸（実施例１３，１７ｍｇ）を黄色の固形物として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 919. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.69 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.05 (dt, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.16-4.03 (m, 3H), 3.98-3.69 (m, 8H), 3.58 (s, 3H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.30-3.18 (m, 3H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.64-2.55 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.59-1.45 (m, 4H), 1.44-1.28 (m, 3H), 0.84 (s, 9H).
実施例１４
６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［６－［［４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－エトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メトキシ］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸
Figure 0007256810000054
表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
Figure 0007256810000055
工程１：４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－６－（６－クロロヘキソキシメチル）－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル（化合物１４ａ）の製造
２－クロロ－４－フルオロベンズアルデヒド（１５７ｍｇ，０．９９ミリモル）、４－（６－クロロヘキソキシ）－３－オキソ－ブタン酸エチル（中間体Ｉ－５，４５２ｍｇ，０．９９ミリモル）、チアゾール－２－カルボキシイミダミド塩酸塩（１６２ｍｇ，０．９９ミリモル）、及び酢酸ナトリウム（１６２ｍｇ，１．９８ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の混合物を８０℃で４０時間加熱した。室温へ冷却後、この混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮して、４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－６－（６－クロロヘキソキシメチル）－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル（化合物１４ａ，６９２ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 514.
工程２：６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［６－［［４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－エトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メトキシ］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸エチル（化合物１４ｂ）の製造
６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－ヒドロキシ－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸エチル（中間体Ｉ－１，５８１ｍｇ，１．５６ミリモル）と炭酸カリウム（４３２ｍｇ，３．１３ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を８０℃で３０分間撹拌した。次いでこの反応混合物へＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－６－（６－クロロヘキソキシメチル）－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸エチル（化合物１４ａ，５５１ｍｇ，０．７８ミリモル）に続いて、ヨウ化ナトリウム（２３４ｍｇ，１．５６ミリモル）を加えた。生じる混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温へ冷却後、この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮して、粗製の６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［６－［［４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－エトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メトキシ］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸エチル（化合物１４ｂ，１．０５ｇ）を褐色のオイルとして得て、これを精製せずに次の工程に直接使用した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 849.
工程３：６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［６－［［４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－エトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メトキシ］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸（実施例１４）の製造
粗製の６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［６－［［４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－エトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メトキシ］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸エチル（化合物１４ｂ，１．０５ｇ，１．２４ミリモル）と水酸化リチウム水和物（４１５ｍｇ，９．８９ミリモル）のＴＨＦ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、１Ｍ ＨＣｌによって約ｐＨ３へ酸性化して、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［６－［［４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－エトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メトキシ］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸（実施例１４，９０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 821. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.11 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.01-7.89 (m, 2H), 7.49-7.38 (m, 4H), 7.18 (dt, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.03 (d, 1H), 4.88-4.72 (m, 2H), 4.55 (d, 1H), 4.11-3.91 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.26-3.15 (m, 1H), 1.84-1.24 (m, 6H), 1.04 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.71 (s, 9H).
実施例１５
９－［６－［［３－［（８ａＳ）－７－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－３－フルオロ－フェニル）－５－エトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－２，２－ジメチル－プロパノイル］アミノ］ヘキソキシ］－６－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸
Figure 0007256810000056
表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
Figure 0007256810000057
３－［（８ａＳ）－７－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－３－フルオロ－フェニル）－５－エトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－２，２－ジメチル－プロパン酸（化合物１５ａ，３０ｍｇ，４８．５マイクロモル、ＵＳ２０１６００８３３８３，実施例１９における手順に従って製造）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液へＣＤＩ（９．４３ｍｇ，５８．１マイクロモル）を０℃で加えた。この混合物を１時間撹拌してから、トリエチルアミン（１４．７ｍｇ，２０．３μＬ，１４５マイクロモル）と９－（（６－アミノヘキシル）オキシ）－６－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸塩酸塩（化合物１３ａ，２３．２ｍｇ，４８．５マイクロモル）を加えた。この反応混合物を室温へ温めて１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、９－［６－［［３－［（８ａＳ）－７－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－３－フルオロ－フェニル）－５－エトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－２，２－ジメチル－プロパノイル］アミノ］ヘキソキシ］－６－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸（実施例１５，１７ｍｇ）を得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 1043. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.65 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.66-7.58(m, 1H), 7.43-7.22 (m, 4H), 7.02 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.61-4.50 (m, 1H), 4.06-3.88 (m, 6H), 3.83 (s, 3H), 3.75-3.56 (m, 3H), 3.26-3.09 (m, 5H), 3.05-2.73 (m, 6H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.77-1.68(m,2H), 1.34-1.22 (m, 6H), 1.10-0.96 (m, 9H), 0.72 (s, 9H).
実施例１６
９－［６－［［４－［（８ａＳ）－７－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－３，３－ジメチル－ブタノイル］アミノ］ヘキソキシ］－６－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸
Figure 0007256810000058
表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
Figure 0007256810000059
４－［（８ａＳ）－７－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－３，３－ジメチル－ブタン酸（化合物１６ａ，３０ｍｇ，４８．５マイクロモル、ＵＳ２０１６００８３３８３，実施例５５における手順に従って製造）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液へＣＤＩ（９．４３ｍｇ，５８．１マイクロモル）を０℃で加えた。この混合物を１時間撹拌してから、この溶液へトリエチルアミン（１４．７ｍｇ，２０．３μＬ，１４５マイクロモル）と９－（（６－アミノヘキシル）オキシ）－６－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－３－カルボン酸塩酸塩（化合物１３ａ，２３．２ｍｇ，４８．５マイクロモル）を加えた。この混合物を室温へ温めて、１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、９－［６－［［４－［（８ａＳ）－７－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－３，３－ジメチル－ブタノイル］アミノ］ヘキソキシ］－６－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸（実施例１６，１４ｍｇ）を得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 1043. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.71 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.48-7.37 (m, 4H), 7.23-7.13 ( m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.61-4.52 (m, 1H), 4.08-3.98 (m, 3H), 3.95-3.88 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.53-3.50 (m, 1H), 3.46-3.36(m, 2H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.11-2.94 (m, 4H), 2.90-2.78 (m, 3H), 2.24-2.13(m, 1H), 2.13-2.05 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.46-1.20 (m, 6H), 0.91 (d, 6H), 0.73 (s, 9H).
実施例１７
（４Ｒ）－６－［［（８ａＳ）－２－［４－［６－［２，３－ジフルオロ－５－［５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェノキシ］ヘキシルアミノ］－２，２－ジメチル－４－オキソ－ブチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－イル］メチル］－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル
Figure 0007256810000060
表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
Figure 0007256810000061
４－［（８ａＳ）－７－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－３，３－ジメチル－ブタン酸（化合物１６ａ，６０ｍｇ，９６．９マイクロモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（１９．６ｍｇ，２７μＬ，１９４マイクロモル）とＨＡＴＵ（５５．３ｍｇ，１４５マイクロモル）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌してから、６－（２，３－ジフルオロ－５－（５－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－イル）フェノキシ）ヘキサン－１－アミン（化合物１７ａ，４４ｍｇ，９６．９マイクロモル，ＷＯ２０１６１７７６５５，実施例５９に従って製造）を加えた。この混合物を室温で１４時間撹拌してから分取用ＨＰＬＣによって精製して、（４Ｒ）－６－［［（８ａＳ）－２－［４－［６－［２，３－ジフルオロ－５－［５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェノキシ］ヘキシルアミノ］－２，２－ジメチル－４－オキソ－ブチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－イル］メチル］－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル（実施例１７，７０ｍｇ）を得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 1055. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.70 (s, 1H), 8.99 (d, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.95-7.94 (m, 2H), 7.63 (t, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.21-7.11 (m, 1H), 6.65-6.57 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.33-5.23 (m, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.98-3.86 (m, 3H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.48-3.40 (m, 3H), 3.3 (s, 2H),3.15-2.94 (m, 5H), 2.89-2.78 (m, 4H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 1H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.47-1.29 (m, 7H), 0.90 (d, 6H).
実施例１８
（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－６－［［（３Ｓ）－３－［６－［２，３－ジフルオロ－５－（５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ］ヘキシルカルバモイル］モルホリン－４－イル］メチル］－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル
Figure 0007256810000062
表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
Figure 0007256810000063
表題化合物は、化合物１３ａの代わりに化合物１７ａを使用することによって、実施例１３の製造に類似して製造した。実施例１８（１１５ｍｇ）を固形物として入手した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 931. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.96 (s, 1H), 8.99 (d, 2H), 8.83 (d, 1H), 8.17-8.09 (m, 1H),8.02 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.44-7.34 (m, 2H), 7.20-7.12 (m, 1H), 6.65-6.57 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.33-5.25 (m, 1H), 4.07 (t, 2H), 4.03-3.68 (m, 5H), 3.61-3.52 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.01 (m, 2H), 3.01-2.92 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.45-1.24 (m, 11H).
実施例１９
（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－６－［［（３Ｒ）－３－［［６－［２，３－ジフルオロ－５－（５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ］ヘキシル－メチル－アミノ］メチル］モルホリン－４－イル］メチル］－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル
Figure 0007256810000064
表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
Figure 0007256810000065
工程１：（３Ｒ）－３－［［６－［２，３－ジフルオロ－５－（５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ］ヘキシル－メチル－アミノ］メチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
６－（２，３－ジフルオロ－５－（５－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－イル）フェノキシ）ヘキサン－１－アミン（化合物１７ａ，３００ｍｇ，６６０マイクロモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液へホルムアミド（１９．８ｍｇ，６６０マイクロモル）を加えた。この混合物を室温で５時間撹拌してから、シアノホウ水素化ナトリウム（１２４ｍｇ，１．９８ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌してから、粗製の３－ホルミルモルホリン－４－カルボン酸（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｉ－６，２８４ｍｇ）を加えた。生じる混合物をさらに１２時間撹拌してから、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。この混合物を水で希釈して、ＤＣＭで抽出した。この有機層を濃縮して化合物１９ａ（４７０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
工程２：（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－６－［［（３Ｒ）－３－［［６－［２，３－ジフルオロ－５－（５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ］ヘキシル－メチル－アミノ］メチル］モルホリン－４－イル］メチル］－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチルの製造
（３Ｒ）－３－［［６－［２，３－ジフルオロ－５－（５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ］ヘキシル－メチル－アミノ］メチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１９ａ，４７０ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液へ濃塩酸（３ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で５時間撹拌してから、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にした。生じる混合物をＤＣＭで抽出した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かして、ＤＩＰＥＡ（４５．５ｍｇ，６１．５μＬ）、ヨウ化カリウム（２９．２ｍｇ，１７６マイクロモル）、及び６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸（Ｒ）－メチル（中間体Ｉ－２，１５０ｍｇ）の添加を続けた。この混合物を５０℃で３時間撹拌してから分取用ＨＰＬＣによって精製して、（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－６－［［（３Ｒ）－３－［［６－［２，３－ジフルオロ－５－（５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ］ヘキシル－メチル－アミノ］メチル］モルホリン－４－イル］メチル］－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル（実施例１９，３７ｍｇ）を得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 931. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.99 (d, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.07 (s, 1H),8.02 (t, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.67-6.57 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.35-5.26 (m, 1H), 4.15-4.01 (m, 3H), 3.95-3.60 (m, 5H), 3.52 (s, 3H), 3.49-3.40 (m, 2H), 3.22-2.93 (m, 5H), 2.92-2.77(m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.83-1.60 (m, 4H), 1.58-1.16 (m, 9H).
実施例２０
（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－６－［［２，３－ジフルオロ－５－（５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ］メチル］－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル
Figure 0007256810000066
表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
Figure 0007256810000067
２，３－ジフルオロ－５－（５－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－イル）フェノール（化合物２０ａ，２４ｍｇ，６７．５マイクロモル、ＷＯ２０１６１７７６５５，実施例４４に従って製造）のＤＭＦ溶液へ炭酸カリウム（１８．７ｍｇ，１３５ピコモル）を加えた。この混合物を８０℃で１時間撹拌した。次いでこの混合物を室温へ冷やして、６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸（Ｒ）－メチル（３０ｍｇ，６７．５ピコモル）を加えた。この混合物を５５℃で２時間撹拌した。この混合物を室温へ冷やして濾過した。濾液を分取用ＨＰＬＣによって精製して、（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－６－［［２，３－ジフルオロ－５－（５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ］メチル］－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル（実施例２０，３２ｍｇ）を得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 719. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.81 (s, 1H), 8.99 (d, 2H), 8.72 (s, 1H), 7.96-7.79 (m, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.33 (dd, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.75-6.56 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.50-5.25 (m, 2H), 5.23-5.12 (m, 1H), 3.92-3.78 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.47-3.37 (m, 1H), 3.13-2.96 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).
実施例２１
（２Ｒ）－４－［４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－２－［６－［２，３－ジフルオロ－５－（５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ］ヘキシルアミノ］ブタン酸
Figure 0007256810000068
表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
Figure 0007256810000069
工程１：（４Ｒ）－６－［（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）メチル］－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル（化合物２１ａ）の製造
６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸（Ｒ）－メチル（中間体Ｉ－２，１００ｍｇ，２２５マイクロモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液へピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１．９ｍｇ，２２５マイクロモル）、ＤＩＰＥＡ（７８．５μｌ，４５０マイクロモル）、及びヨウ化カリウム（７４．７ｍｇ，４５０マイクロモル）を加えた。この混合物を５０℃で３時間撹拌してから室温へ冷やして、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２１ａ（９７ｍｇ）を得た。
工程２：（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－６－（ピペラジン－１－イルメチル）－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル（化合物２１ｂ）の製造
（４Ｒ）－６－［（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）メチル］－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル（化合物２１ａ，９７ｍｇ，１７６マイクロモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液へ濃塩酸（２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌してから、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にした。この混合物をＤＣＭで抽出した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－６－（ピペラジン－１－イルメチル）－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル（化合物２１ｂ，７５ｍｇ）を得た。
工程３：（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－［４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ブタン酸（化合物２１ｃ）の製造
（４Ｒ）－６－［（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）メチル］－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル（化合物２１ｂ，８０ｍｇ，１７８マイクロモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液へ粗製の（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－オキソ－ブタン酸（中間体Ｉ－８，１２９ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌してから、シアノホウ水素化ナトリウム（２２．３ｍｇ，３５６マイクロモル）を加えた。生じる混合物を室温で１６時間撹拌してから、Ｋ２ＣＯ３水溶液とＤＣＭの間で分配した。この有機層を減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－［４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ブタン酸（化合物２１ｃ，１２８ｍｇ）を得た。
工程４：（２Ｒ）－２－アミノ－４－［４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ブタン酸（化合物２１ｄ）の製造
（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－［４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ブタン酸（化合物２１ｃ，１２８ｍｇ，１９７マイクロモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液へ濃塩酸（２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で５時間撹拌してからアンモニア水で塩基性にして、ＤＣＭで抽出した。この有機層を減圧下に濃縮して、（２Ｒ）－２－アミノ－４－［４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ブタン酸（化合物２１ｄ，１１２ｍｇ）を得た。
工程５：（２Ｒ）－４－［４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－２－［６－［２，３－ジフルオロ－５－（５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ］ヘキシルアミノ］ブタン酸（実施例２１）の製造
（２Ｒ）－２－アミノ－４－［４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ブタン酸（化合物２１ｄ，８０ｍｇ，１１６マイクロモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液へ粗製の６－［２，３－ジフルオロ－５－（５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ］ヘキサナール（中間体Ｉ－７，５５ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で６時間撹拌してから、シアノホウ水素化ナトリウム（１４．６ｍｇ，２３２ピコモル）を加えた。生じる混合物を室温で１５時間撹拌してから分取用ＨＰＬＣによって精製して、（２Ｒ）－４－［４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－２－［６－［２，３－ジフルオロ－５－（５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ］ヘキシルアミノ］ブタン酸（実施例２１，４．５ｍｇ）を得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 988. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.66 (s, 1H), 8.99 (d, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.63 (, 1H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.23-7.12 (m, 1H), 6.61 (d, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.35-5.25 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 2H), 3.98-3.78 (m, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.14-2.73 (m, 7H), 2.63-2.52 (m, 8H), 1.96-1.52 (m, 8H), 1.50-1.16 (m, 7H).
実施例２２
４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－１－［４－フルオロ－６－［５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－２－カルボン酸
Figure 0007256810000070
表題化合物は、以下のスキームに従って製造した：
Figure 0007256810000071
工程１：４－［４－フルオロ－６－［５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１，３－ジカルボン酸Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチル・Ｏ３－メチル（化合物２２ｂ）の製造
６－（４，６－ジフルオロ－２－ピリジル）－５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（化合物２２ａ，６０ｍｇ，１７６マイクロモル、ＷＯ２０１６１７７６５５，実施例１５１に従って製造）のＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）及びＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の溶液へピペラジン－１，３－ジカルボン酸Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチル・Ｏ３－メチル（５６ｍｇ，２２９マイクロモル）を加えた。この混合物を１２０℃で４８時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－［４－フルオロ－６－［５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１，３－ジカルボン酸Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチル・Ｏ３－メチル（化合物２２ｂ，１５ｍｇ）を得た。
工程２：１－［４－フルオロ－６－［５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－２－カルボン酸メチル塩酸塩（化合物２２ｃ）の製造
４－［４－フルオロ－６－［５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１，３－ジカルボン酸Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチル・Ｏ３－メチル（化合物２２ｂ，１５ｍｇ）の混合物のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液へ濃塩酸（１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌してから減圧下に濃縮して、粗製の１－［４－フルオロ－６－［５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－２－カルボン酸メチル塩酸塩（化合物２２ｃ，１６．２ｍｇ）を得た。
工程３：４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－１－［４－フルオロ－６－［５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－２－カルボン酸の製造
１－［４－フルオロ－６－［５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－２－カルボン酸メチル塩酸塩（化合物２２ｃ，１６．２ｍｇ，３２．３マイクロモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液へ６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸（Ｒ）－メチル（中間体Ｉ－２，１４．４ｍｇ，３２．３ピコモル）、ＤＩＰＥＡ（１２．５ｍｇ，９６．９ピコモル）、及びヨウ化カリウム（１０．７ｍｇ，６４．６ピコモル）を加えた。この混合物を５０℃で３時間撹拌してから室温へ冷やした。この混合物へ水（１ｍＬ）と水酸化リチウム一水和物（１５ｍｇ）を加えた。生じる混合物を室温で２時間撹拌してから６Ｍ ＨＣｌで酸性化して、分取用ＨＰＬＣによって精製して、４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－１－［４－フルオロ－６－［５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－２－カルボン酸（実施例２２，５ｍｇ）を得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 814. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.99 (d, 2H), 8.91 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.73-5.66(m, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.47- 3.36 (m, 3H), 3.32- 3.28 (m, 2H), 3.17-2.89 (m, 6H), 1.50 (d, 3H).
生物学的実施例
実施例２３：ＨｅｐＧ２．２．１５細胞の一次スクリーンアッセイ
材料と方法
ＨＢＶ細胞系
恒常的にＨＢＶを発現する細胞系であるＨｅｐＧ２．２．１５細胞（Acs et al. Proc Natl Acad Sci U S A, 84, (1987), 4641-4）を、１０％胎仔ウシ血清（Invitrogen）と２００ｍｇ／Ｌの最終濃度でのＧ４１８（Invitrogen）を補充した DMEM+Glutamax-I 培地（Invitrogen，カリフォルニア州カールスバッド、アメリカ）において培養して、５％ ＣＯ２において３７℃で維持した。
ＨＢｓＡｇアッセイ
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を白色の９６ウェルプレートの中へ１．５ｘ１０４個の細胞／ウェルで同一２検体で播いた。この細胞をＤＭＳＯ中３倍連続希釈系列の化合物で処理した。最終ＤＭＳＯ濃度は、すべてのウェルで１％であって、ＤＭＳＯを薬物無し対照として使用した。
ＨＢｓＡｇ化学発光イムノアッセイ（ＣＬＩＡ）キット（Autobio Diagnostics 社、鄭州、中国、カタログ番号：ＣＬ０３１０－２）を使用して、分泌されたＨＢＶ抗原のレベルを半定量的に測定した。検出には、５０ｐＬ／ウェルの培養上清を使用して、ＨＢｓＡｇ化学発光イムノアッセイ（ＣＬＩＡ）キット（Autobio Diagnostics 社、鄭州、中国、カタログ番号：ＣＬ０３１０－２）を使用してＨＢｓＡｇを定量し、５０ｐＬの上清をＣＬＩＡアッセイプレートへ移して、各ウェル中へ５０ｐＬの酵素コンジュゲート試薬を加えた。このプレートを密封して、室温で１時間穏やかにかき混ぜた。上清－酵素混合物を捨てて、ウェルを３００ｐＬのＰＢＳで６回洗浄した。ＣＬＩＡプレートを吸収性ティッシュペーパー上に裏返して置くことによって、残留液体を除去した。各ウェルへ２５ｐＬの基質Ａ及び基質Ｂを加えた。１０分のインキュベーションの後で、ルミノメーター（Mithras LB 940 Multimode Microplate Reader）を使用して、発光を測定した。用量応答曲線を作成して、E-WorkBook Suite（ID BusinessSolutions 社、ギルドフォード、イギリス）を使用することによって、ＩＣ５０値を外挿法で推定した。ＩＣ５０は、ＨＢｓＡｇ分泌が薬物無し対照と比較して５０％抑制されるときの化合物濃度（又は条件培地対数希釈率）として定義された。
本発明の化合物について、本明細書に記載されるようにＨＢｓＡｇを阻害するそれらの能力を試験した。上記のアッセイにおいて実施例について試験して、ＩＣ５０が１０ｐＭ未満であることを見出した。特別な式Ｉの化合物では、ＩＣ５０が１．０ｐＭ未満であることを見出した。ＨＢｓＡｇアッセイの結果を表１に示す。
表１：本発明の化合物の活性データ
Figure 0007256810000072

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0007256810000073
     ［式中：
    Ｒ１は、未置換であるか又はハロゲン又はＣ１－６アルキルによって１回又は２回又は３回置換されるフェニルであり；
    Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり；
    Ｘは、－（Ｃｙ）０－１－（Ｌ１）０－１－（Ｌ２）０－１－であり；ここで
    Ｃｙは、３～２０員のヘテロシクリルであり；
    Ｌ１は、Ｃ１－６ アルキレン又はカルボキシＣ１－６ アルキレンであり；
    Ｌ２は、Ｏ、Ｓ、－Ｎ（Ｒ３）－、又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ここでＲ３は、Ｈ又はＣ１－６アルキルである）である；
    Ｙは、結合、Ｃ１－９ アルキレン、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシＣ１－６ アルキレン、又はカルボキシＣ１－９ アルキレンであり；
    Ａは、式（Ａ１）：
    Figure 0007256810000074
     ｛式中：
    Ｒ４は、水素又はＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ５は、水素又はＣ１－６アルコキシである｝；
    又は式（Ａ２）：
    Figure 0007256810000075
     ｛式中：
    Ｒ６は、水素又はハロゲンであり；
    Ｒ７は、水素又はハロゲンであり；
    Ｒ８は、水素又はＣ１－６アルキルであり；
    Ｕは、結合又はＯであり；
    Ｗは、ＣＨ又はＮである｝である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  2. Ｒ１が、ハロゲンによって１回又は２回又は３回置換されるフェニルであり；
    Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルであり；
    Ｘは、－（Ｃｙ）０－１－（Ｌ１）０－１－（Ｌ２）０－１－であり；ここで
    Ｃｙは、５～６員の単環式ヘテロシクリル又は９～１０員の縮合二環式ヘテロシクリルであり；
    Ｌ１は、Ｃ１－６ アルキレン又はカルボキシＣ１－６ アルキレンであり；
    Ｌ２は、Ｏ、Ｓ、－Ｎ（Ｒ３）－、又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ここでＲ３は、Ｈ又はＣ１－６アルキルである）である；
    Ｙは、結合、Ｃ１－９ アルキレン、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシＣ１－６ アルキレン、又はカルボキシＣ１－９ アルキレンであり；
    Ａは、式（Ａ１）｛ここでＲ４は、Ｃ１－６アルキルであり、Ｒ５は、Ｃ１－６アルコキシである｝；
    又は式（Ａ２）｛ここでＲ６は、水素又はハロゲンであり、Ｒ７は、ハロゲンであり、Ｒ８は、Ｃ１－６アルキルであり、Ｕは、結合又はＯであり、Ｗは、ＣＨ又はＮである｝である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  3. Ｒ１がクロロフルオロフェニルであり；
    Ｒ２は、メチル又はエチルであり；
    Ｘは、結合；Ｏ；－Ｎ（ＣＨ３）－；ピペラジニル；カルボキシピペラジニル；（アミノカルボキシ）プロピルピペラジニル；（メチルアミノ）メチルモルホリニル；（アミノカルボニル）モルホリニル；３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル、又は（アミノカルボニル）プロピル－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジニルであり；
    Ｙは、結合、ヘキシレン、ペンチレン、ブチレン、プロピレン、（エトキシエトキシ）エチレン、又はカルボキシヘキシレンであり；
    Ａは、式（Ａ１）｛ここでＲ４は、ｔｅｒｔ－ブチルであり、Ｒ５は、メトキシである｝；又は式（Ａ２）｛ここでＲ６は、水素又はフルオロであり、Ｒ７は、フルオロであり、Ｒ８は、メチルであり、Ｕは、結合又はＯであり、Ｗは、ＣＨ又はＮである｝である、請求項２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  4. Ｒ１がハロゲンによって２回置換されるフェニルである、請求項２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  5. Ｒ１がクロロフルオロフェニルである、請求項４に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  6. Ｘが－（Ｃｙ）１－（Ｌ１）０－１－（Ｌ２）０－１－であり；ここでＣｙは、ピペラジニル、カルボキシピペラジニル、モルホリニル、又は３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジニルである、請求項４に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  7. Ｘが、ピペラジニル；カルボキシピペラジニル；（アミノカルボニル）プロピル－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジニルである、請求項６に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  8. Ｙが、結合、Ｃ１－９ アルキレン、又はＣ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシＣ１－６ アルキレンである、請求項６に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  9. Ｙが、結合、ヘキシレン、プロピレン、（エトキシエトキシ）エチレンである、請求項８に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  10. ６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［６－［４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸；
    ６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［５－［４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ペントキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸；
    ６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［４－［４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ブトキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸；
    ６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［３－［４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸；
    ６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［３－［２－カルボキシ－４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸；
    ６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［６－［３－カルボキシ－４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸；
    ６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［６－［２－カルボキシ－４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸；
    ６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［６－［７－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸；
    ６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［６－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル－メチル－アミノ］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸；
    ６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］モルホリン－３－カルボニル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸；
    ６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［２－［２－［２－［２－カルボキシ－４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸；
    ６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［４－カルボキシ－６－［４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸；
    ６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［６－［［（３Ｓ）－４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］モルホリン－３－カルボニル］アミノ］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸；
    ６－ｔｅｒｔ－ブチル－９－［６－［［４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－エトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メトキシ］ヘキソキシ］－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸；
    ９－［６－［［３－［（８ａＳ）－７－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－３－フルオロ－フェニル）－５－エトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－２，２－ジメチル－プロパノイル］アミノ］ヘキソキシ］－６－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸；
    ９－［６－［［４－［（８ａＳ）－７－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－３，３－ジメチル－ブタノイル］アミノ］ヘキソキシ］－６－ｔｅｒｔ－ブチル－１０－メトキシ－２－オキソ－６，７－ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン－３－カルボン酸；
    （４Ｒ）－６－［［（８ａＳ）－２－［４－［６－［２，３－ジフルオロ－５－［５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェノキシ］ヘキシルアミノ］－２，２－ジメチル－４－オキソ－ブチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－イル］メチル］－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル；
    （４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－６－［［（３Ｓ）－３－［６－［２，３－ジフルオロ－５－（５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ］ヘキシルカルバモイル］モルホリン－４－イル］メチル］－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル；
    （４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－６－［［（３Ｒ）－３－［［６－［２，３－ジフルオロ－５－（５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ］ヘキシル－メチル－アミノ］メチル］モルホリン－４－イル］メチル］－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル；
    （４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－６－［［２，３－ジフルオロ－５－（５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ］メチル］－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸メチル；
    （２Ｒ）－４－［４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－２－［６－［２，３－ジフルオロ－５－（５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェノキシ］ヘキシルアミノ］ブタン酸；及び
    ４－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－１－［４－フルオロ－６－［５－メチル－２－ピリミジン－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－２－カルボン酸；
    より選択される、請求項１～請求項３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  11. 以下の工程：
    （ａ）式（ＶＩ）：
    Figure 0007256810000076
     の化合物の、塩基の存在下での加水分解；
    （ｂ）式（Ｖ－２）：
    Figure 0007256810000077
     の化合物の、塩基の存在下での加水分解；
    （ｃ）式（Ｘ－２）：
    Figure 0007256810000078
     の化合物の、塩基の存在下での臭化物（Ｖ）：
    Figure 0007256810000079
     での脱保護化及び置換；
    （ｄ）式（ＸＩ－３）：
    Figure 0007256810000080
     の化合物の、塩基の存在下での加水分解；
    （ｅ）式（Ｘ）：
    Figure 0007256810000081
     の化合物の、塩基の存在下での臭化物（Ｖ）：
    Figure 0007256810000082
     での置換
    ［上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、請求項１～請求項９のいずれか１項のように定義され；Ｚは、ハロゲンであり；ＬＧは、ハロゲンであり；ＰＧは、Ｂｏｃであり；Ｒ９は、Ｃ１－６アルキルである］
    のいずれか１つを含んでなる、請求項１～請求項１０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の製造方法。
  12. 治療活性物質としての使用のための、請求項１～請求項１０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  13. 請求項１～請求項１０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩と治療上不活性な担体を含んでなる医薬組成物。
  14. ＨＢＶ感染の治療又は予防に使用するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 請求項１～請求項１０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ＨＢＶ感染の治療又は予防用医薬品の製造への使用。
  16. ＨＢＶ感染の治療又は予防のための、請求項１～請求項１０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  17. 請求項１～請求項１０のいずれか１項に定義される化合物又はその医薬的に許容される塩は有効量で投与される、請求項１３又は１４に記載の医薬組成物。
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