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JP7250693B2 - 初期ステージの肺がん診断のための血漿ベースのタンパク質プロファイリング - Google Patents

初期ステージの肺がん診断のための血漿ベースのタンパク質プロファイリング Download PDF

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Description

発明の背景
発明の分野
本発明は、バイオマーカーおよびそのキットを使用した肺疾患の検出、同定、および診断、ならびにバイオマーカーに基づいて肺疾患の存在または非存在の可能性を決定することを補助するシステムに関する。より詳細には、本発明は、特定のバイオマーカーの発現レベルを測定し、これらの測定値をランダムフォレストなどの分類システムに入力することによる非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の診断に関する。
関連技術の説明
ヒト肺組織の病状
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｉｎｃ．により、２００７年だけで、呼吸器系のがんの新しい症例は２２９，４００件、呼吸器系のがんによる死は１６４，８４０件になると推定された。がんが検出されたがまだ限局性である場合の全てのがんの症例の５年生存率は４６％であるが、肺がん患者の５年生存率はたった１３％である。対応して、疾患が拡散する前に発見される肺がんはたった１６％である。肺がんは、一般に、がん細胞の病状に基づいて２つの主要な型にカテゴリー化される。各型の名称は、がん性に転換した細胞の型に由来する。小細胞肺がんはヒト肺組織内の小細胞に由来し、非小細胞肺がんは、一般に、小細胞型ではない全ての肺がんを包含する。一般に処置が全ての非小細胞型に対して同じであるので、非小細胞肺がんはまとめて群分けされる。まとめると、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）は全ての肺がんの約７５％を占める。
肺がん患者の低生存率に関する主要な因子は、肺がんは初期に診断することが難しいという事実である。肺がんを診断するまたはヒトにおけるその存在を同定する現行の方法は、Ｘ線、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンを取得すること、および腫瘍の存在または非存在を物理的に決定するための同様の肺の検査に制限されている。肺がんの診断は、多くの場合、有意な期間にわたって明らかであったまたは存在した症状に応答して、および疾患がヒトにおいて物理的に検出可能な腫瘤が生じるのに十分に長く存在した後にしかなされない。
肺がんの診断
喀痰細胞診も胸部Ｘ線も、肺がんを早期検出するためのスクリーニングに有用であるとは見いだされていない。他方では、低線量コンピュータ断層撮影は、高リスク集団（例えば、ヘビースモーカー）に適用する場合に見込みが示されている。Aberleら、N. Engl. J. Med.（２０１１年）３６５巻：３９５～４０９頁。しかし、この種のスクリーニングが有益であり得る、リスクにある集団を定義するための判断基準は未だに容易に利用可能ではなく、より一般的な集団のスクリーニングに対するこの技法の有用性は明確でない。ＣＴスキャンによって検出される大きな肺小結節は悪性腫瘍の可能性に明白に関連付けられるが、小さな小結節（＜７ｍｍ）の大部分は良性であると思われる。MacMahonら、Radiology（２００５年）２３７巻：３９５～４００頁。したがって、早期検出および肺がんの診断を補助するための補足的なスクリーニング方法が必要とされている。
多変量医学的データの解析
１９８０年代後半および１９９０年代前半には、ロジスティック回帰が医学に使用され始めた。医学におけるロジスティック回帰の使用の例は、Ｔｒａｕｍａ Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｉｎｊｕｒｙ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ（ＴＲＩＳＳ）である。Evaluating Trauma Care: The TRISS Method. Boyd, CR、Tolson, MAおよびCopes, WS、１９８７年、Journal of Trauma、２７巻、３７０～３７８頁を参照されたい。ＴＲＩＳＳは、米国の病院において、外傷後の院内死亡率を予測するため、および外傷外科手術の質の病院間での比較を行うためのやり方として使用されている。ＴＲＩＳＳは、傷害重症度スコア、修正外傷スコアおよび年齢を共変量として用いる、外傷性事象後の死亡率のロジスティック回帰モデルに基づく。
ロジスティック回帰は、事象の確率のロジットのモデルであり、事象の対数オッズとも称され、
Figure 0007250693000001
 （式中、ｐは、事象が起こる確率である）
と定義される。
Figure 0007250693000002
 とすると、ロジスティック回帰モデルは、ｙ＝β’ｘ（式中、ｘは、共変量のベクトルであり、βは、各共変量に対する影響のベクトルである）と表すことができる。モデルについての尤度関数の極大化により、βの推定値が得られる。ロジスティック識別モデルは、予測された確率をグループラベルに変換するロジスティック回帰モデルである。
ロジスティック回帰モデルは、各共変量の影響が事象の対数オッズに関して直線的であるという仮定に基づく。Harrell, Frank. Regression Modeling Strategies. New York：Springer、２００１年、２１７頁。分類の観点からすると、事象の対数オッズに関する各共変量の直線性は、試験セットであっても高い正確度を実現するために十分であり得る；しかし、この仮定が破られることにより、このモデルがひどく評価を誤るものになり、したがって、動作が不十分になる可能性がある。
安定な推定および信頼できる正確な分類のためには多数の変量当たりの事象（ＥＰＶ）が必要とされる（Performance of logistic regression modeling: beyond the number of events per variable, the role of data structure. Courvoisier, DSら、２０１１年、Journal of Clinical Epidemiology、６４巻、９９３～１０００頁）。必要なＥＰＶは、変量の数が増加するに従って、および、オッズ比（ｅβによって推定される）が１に近づくに従って変動する。変量の数が２５と等しい場合、例えば、Courvoisierら（同文献、９９７頁）により、共変量と事象の確率の関係に応じて、ＥＰＶ＝２５では適切な検出力を生成するために十分でない可能性があることが示され、ロジスティック回帰パラメータの正確な推定が保証されるＥＰＶに基づく単一の規則は存在しないことが結論づけられる（同文献、１０００頁）。
分類システム
大きなデータベースに含有される重要な情報について、無関連のデータでしかない可能性がある他の情報が存在する中で、パターンを認識し、抽出を可能にするために、データ解析およびデータマイニングのための機械学習手法などの種々の分類システムが探究されてきた。学習機械は、分類が分かっているデータを使用して訓練して一般化することができるアルゴリズムを含む。次いで、訓練された学習機械アルゴリズムを適用して、転帰が分かっていない症例における転帰を予測すること、すなわち、学習されたパターンに従ってデータを分類することができる。ニューラルネットワーク、隠れマルコフモデル、信念ネットワークおよびサポートベクターマシンなどの分類器に基づくカーネルを含む機械学習方法は、大量のデータ、ノイズの多いパターンおよび一般理論の欠如を特徴とする問題に対して有用である。
問題のパターン分類、回帰およびクラスタリングのための多くの上首尾の手法は、パターンの対の類似性を決定するためのカーネルに依拠する。これらのカーネルは、通常、実数のベクトルとして表すことができるパターンに関して定義される。例えば、線形カーネル、放射基底カーネルおよび多項式カーネルは全て、実ベクトルの対の類似性を測定するものである。そのようなカーネルは、データをこのように一連の実数として表すことが最良であり得る場合に妥当である。カーネル選択は、特徴空間内のデータの表示の選択に対応する。多くの適用において、パターンは大きな程度の構造を有する。これらの構造を、学習アルゴリズムの性能を改善するために活用することができる。機械学習適用において一般に生じる構造化されたデータの型の例は、とりわけ、記号列、ドキュメント、木、ウェブサイトまたは化学分子などのグラフ、マイクロアレイ発現プロファイルなどのシグナル、スペクトル、画像、時空間データ、リレーショナルデータおよび生化学的濃度である。
分類システムは医学分野において使用されている。例えば、種々のコンピュータシステムおよびサポートベクターマシンなどの分類システムを使用して医学的状態の発生を診断および予測する方法が提唱されてきた。例えば、米国特許第７，３２１，８８１号；同第７，４６７，１１９号；同第７，５０５，９４８号；同第７，６１７，１６３号；同第７，６７６，４４２号；同第７，７０２，５９８号；同第７，７０７，１３４号；および同第７，７４７，５４７号を参照されたい。これらの特許に記載されている方法は未だ、非小細胞肺がん（non-small lung cancer）などの肺疾患の診断および／または予測において一貫した高レベルの正確度を生成することは示されていない。肺がんの存在を疾患進行の初期に決定するための方法を開発することが望ましい。非小細胞肺がんを、臨床的に明らかな症状の初出前に診断するための方法を開発することが同様に望ましい。
Aberleら、N. Engl. J. Med.（２０１１年）３６５巻：３９５～４０９頁 MacMahonら、Radiology（２００５年）２３７巻：３９５～４００頁 Evaluating Trauma Care: The TRISS Method. Boyd, CR、Tolson, MA Copes, WS、１９８７年、Journal of Trauma、２７巻、３７０～３７８頁 Harrell, Frank. Regression Modeling Strategies. New York：Springer、２００１年、２１７頁 Courvoisier, DSら、２０１１年、Journal of Clinical Epidemiology、６４巻、９９３～１０００頁
発明の好ましい実施形態の要旨
本発明は、ランダムフォレストなどの種々の分類器を使用して対象におけるバイオマーカーのセットを評価するロバストな方法を使用する分類システムを提供する。本発明者らは、対象における、本発明による分類に一部基づく生理的特徴付けの方法であって、まず、対象の生理学的サンプルを得るステップと、次いで、そのサンプル中の複数のバイオマーカーのバイオマーカー定量値を決定するステップと、最終的に、サンプルを、分類システムを使用し、バイオマーカー定量値に基づいて分類するステップであって、サンプルの分類が、対象の生理的な様子もしくは状態または病態の変化と相関する、ステップとを含む方法を開発した。一般には、分類システムは、ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｔｒｅｅに基づく分類システムなどの機械学習システムを含む。本発明者らの、本発明による分類に一部基づく生理的特徴付けの方法により、対象における非小細胞肺がんの存在もしくは非存在、または非小細胞肺がんの発症のステージ、例えば、発症の初期（ステージＩ）を示す診断がもたらされる。
バイオマーカー定量値は、一般には、バイオマーカー定量値を得る各対象についてベクトル中に配置される。特定のバイオマーカー定量値に加えて、各ベクトルは、性別、年齢、喫煙歴、追加的なバイオマーカー定量値、対象の健康歴の他の特徴などを含めた、対象に関連する他の情報を含み得る。訓練ベクトルのセットは、少なくとも３０ベクトル、少なくとも５０ベクトル、または少なくとも１００ベクトルを含み得る。
本明細書に記載の好ましい方式の任意の実施形態（単数または複数）では、ヒト対象は、対象由来の反復実験サンプルのいずれかが任意の１種、任意の２種、任意の３種、任意の４種、任意の５種、任意の６種、任意の７種、または任意の８種の分類器（最大で全ての分類器）によって陽性に分類された場合、ＮＳＣＬＣについて陽性であるとみなされる。本明細書に記載の好ましい方式の任意の実施形態（単数または複数）では、対象を、単一の分類器について多数の反復実験（例えば、各分類器について全ての反復実験、単一の分類器について２つもしくはそれよりも多くの反復実験、単一の分類器について３つの反復実験）が陽性に分類された場合、または使用した全ての分類器にわたって多数の反復実験（例えば、分類器のアンサンブルで使用した分類器の数にわたって２つの反復実験、分類器のアンサンブルで使用した分類器の数にわたって３つの反復実験、分類器のアンサンブルで使用した分類器の数にわたって４つの反復実験）が陽性に分類された場合、陽性であるとみなすことができる。本明細書に記載の好ましい方式の任意の実施形態（単数または複数）では、テストデータセットについて、ならびに可能性のある陽性の総数（すなわち、ゼロ～分類器の数×反復実験の数）のそれぞれについて、正確度、感度、特異度、ならびに陽性値および陰性値を調査した。本明細書に記載の好ましい方式の任意の実施形態（単数または複数）では、次いで、陽性に戻るのに必要な陽性反復実験および／または分類器の数を、調査された正確度、感度、特異度、ならびに陽性値および陰性値に基づいて決定することができる。本明細書に記載の好ましい方式の任意の実施形態（単数または複数）では、正確度、感度、特異度、陽性的中率および／または陰性的中率は０．７を上回る。本明細書に記載の好ましい方式の任意の実施形態（単数または複数）では、正確度、感度、特異度、陽性的中率および／または陰性的中率は０．８を上回る。本明細書に記載の好ましい方式の任意の実施形態（単数または複数）では、正確度、感度、陽性的中率および陰性的中率のうちの少なくとも１つ、より好ましくは２つまたはそれよりも多くが０．９を上回る。本明細書に記載の好ましい方式の任意の実施形態（単数または複数）では、正確度、感度、陽性的中率および陰性的中率のうちの少なくとも１つ、より好ましくは２つまたはそれよりも多くが０．９５を上回る。本明細書に記載の好ましい方式の任意の実施形態（単数または複数）では、正確度、感度、陽性的中率および陰性的中率のうちの少なくとも１つ、より好ましくは２つまたはそれよりも多くが０．９８を上回る。
本発明の実施形態は、ヒト対象をスクリーニングして、当該ヒトがＮＳＣＬＣに罹患している可能性があるか否かを決定するための増強された方法であって、増強が、ヒト対象のテストデータを本発明の実施形態のいずれか１つによる方法を使用して分類することを含み、ヒト対象が、コンピュータ断層撮影スキャンによって検出可能な少なくとも１つの肺小結節を示している対象である、方法において使用することができる。本発明の実施形態の代替使用により、ヒト対象をスクリーニングして、当該ヒトがＮＳＣＬＣに罹患している可能性があるか否かを決定するための別の増強された方法であって、本発明の方法を使用してＮＳＣＬＣについて陽性に分類されたヒト対象を、低線量コンピュータ断層撮影によって肺小結節についてさらに検査する方法がもたらされる。
１つの方式では、本発明は、バイオマーカーのセットそれぞれの複数のバイオマーカー定量値を含むテストデータを分類する方法であって、（ａ）少なくとも１つのプロセッサに、ヒト検査対象由来の生理学的サンプル中のバイオマーカーのセットの各バイオマーカーについてのバイオマーカー定量値を含むテストデータを受信するステップと、（ｂ）少なくとも１つのプロセッサを使用して、テストデータを、分類システムの電子表示である分類器を使用して評価するステップであって、各分類器が、電子的に保存された訓練データベクトルのセットを使用して訓練され、各訓練データベクトルが、個々のヒトを表し、かつ、それぞれのヒトについてのバイオマーカーのセットの各バイオマーカーのバイオマーカー定量値を含み、各訓練データベクトルが、それぞれのヒトにおける診断されたＮＳＣＬＣの存在または非存在に関する分類をさらに含む、ステップと、（ｃ）少なくとも１つのプロセッサを使用して、評価するステップに基づいた対象におけるＮＳＣＬＣの存在または発症の可能性に関するヒト検査対象由来のサンプルの分類を出力するステップとを含み、バイオマーカーのセットが、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ、ＣＥＡ、レプチン、ＣＸＣＬ９、ＨＧＦ、ｓＣＤ４０Ｌ、ＣＹＦＲＡ－２１－１、ｓＦａｓＬ、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ－７、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、ＩＬ－２、ＳＡＡ、ＩＬ－１６、ＩＬ－９、ＰＤＦＧ－ＡＢ／ＢＢ、ｓＥＦＧＲ、ＬＩＦ、ＩＬ－１２ｐ７０、ＣＡ１２５、およびＩＬ－４からなる群から選択される少なくとも９種のバイオマーカーを含む、方法を提供する。
別の方式では、本発明は、バイオマーカーのセットそれぞれの複数のバイオマーカー定量値を含むテストデータを分類する方法であって、（ｉ）少なくとも１つのプロセッサを使用して、電子的に保存された訓練データベクトルのセットにアクセスするステップであって、各訓練データベクトルが、個々のヒトを表し、かつ、それぞれのヒトについてのバイオマーカーのセットの各バイオマーカーのバイオマーカー定量値を含み、各訓練データベクトルが、それぞれのヒトにおける診断されたＮＳＣＬＣの存在または非存在に関する分類をさらに含む、ステップと、（ｉｉ）分類システムの電子表示を、電子的に保存された訓練データベクトルのセットを使用して訓練するステップと、（ｉｉｉ）少なくとも１つのプロセッサで、ヒト検査対象におけるバイオマーカーのセットについての複数のバイオマーカー定量値を含むテストデータを受信するステップと、（ｉｖ）少なくとも１つのプロセッサを使用して、テストデータを、分類システムの電子表示を使用して評価するステップと、（ｖ）評価するステップに基づいた対象における非小細胞肺がんの存在または発症の可能性に関するヒト検査対象の分類を出力するステップとを含み、バイオマーカーのセットが、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ、ＣＥＡ、レプチン、ＣＸＣＬ９、ＨＧＦ、ｓＣＤ４０Ｌ、ＣＹＦＲＡ－２１－１、ｓＦａｓＬ、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ－７、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、ＩＬ－２、ＳＡＡ、ＩＬ－１６、ＩＬ－９、ＰＤＦＧ－ＡＢ／ＢＢ、ｓＥＦＧＲ、ＬＩＦ、ＩＬ－１２ｐ７０、ＣＡ１２５、およびＩＬ－４からなる群から選択される少なくとも９種のバイオマーカーを含む、方法を提供する。
好ましい実施形態では、テストデータは、ヒト対象由来の生理学的サンプル中の複数のバイオマーカーについてのバイオマーカー定量値の個々の決定をそれぞれが含む２つまたはそれよりも多くの反復実験データベクトルを含み、その場合、反復実験データベクトルのいずれか１つが、分類システム内の分類器のいずれか１つに従ってＮＳＣＬＣについて陽性に分類される場合、サンプルをＮＳＣＬＣの存在または発症の可能性が高いとして分類することができる。必要に応じて、テストデータおよび各訓練データベクトルは、個々のヒトの性別、人種、民族性、および／または国籍、年齢および喫煙状況からなる群から選択される少なくとも１つの追加的な特性をさらに含む。
本発明の種々の方式のためのバイオマーカーのセットは、４種、５種、６種、７種、８種、９種、１０種、１１種、１２種、１３種、１４種、１５種、１６種、１７種、１８種、１９種、２０種、２１種、２２種、２３種、２４種、２５種、２６種、２７種、２８種、２９種、３０種、３１種、３２種、または３３種のバイオマーカーを含み得る。
バイオマーカー定量値は、生体液である生理学的サンプル中のＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ、ＣＥＡ、レプチン、ＣＸＣＬ９、ＣＹＦＲＡ－２１－１、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、ＳＡＡ、またはこれらの組合せからなる群から選択されるバイオマーカーのそれぞれの濃度レベルに比例する。あるいは、バイオマーカー定量値は、ＩＬ－８、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＭＭＰ－９、ＴＮＦＲＩ、ＣＸＣＬ９－ＭＩＧ、レジスチン、ＳＡＡ、ＭＰＯ、ＰＤＧＦ－ＡＢ－ＢＢ、ＭＭＰ－７、ＧＲＯ、ＭＩＦ、ＭＣＰ－１、ＣＥＡ、ＣＹＦＲＡ－２１－１、レプチン、ＩＬ－２、ＩＬ－１０、およびＮＳＥからなる群から選択されるバイオマーカーのそれぞれの濃度レベルに比例し得る。別の代替の実施形態では、バイオマーカー定量値は、ＩＬ－８、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＭＭＰ－９、ＴＮＦＲＩ、ＣＸＣＬ９－ＭＩＧ、レジスチン、ＳＡＡ、ＭＰＯ、ＰＤＧＦ－ＡＢ－ＢＢ、ＭＭＰ－７、ＧＲＯ、ＭＩＦ、ＭＣＰ－１、ＣＥＡ、ＣＹＦＲＡ－２１－１、レプチン、ＩＬ－２、およびＩＬ－１０からなる群から選択されるバイオマーカーのそれぞれの濃度レベルに比例する。さらに別の代替的な実施形態では、バイオマーカー定量値は、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ７、レジスチン、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＧＲＯ、ＣＥＡ、ＣＸＣＬ９、ＭＩＦ、ＩＬ－２、ＳＡＡ、ＩＬ－１６、ＩＬ－９、ＰＤＦＧ－ＡＢ／ＢＢ、またはこれらの組合せからなる群から選択されるバイオマーカーのそれぞれの濃度レベルに比例し、生理学的サンプルは、生体液である。なお別の代替的な実施形態では、バイオマーカー定量値は、ＩＬ－８、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＭＭＰ－９、ＴＮＦＲＩ、ＣＸＣＬ９－ＭＩＧ、レジスチン、ＳＡＡ、ＭＰＯ、ＰＤＧＦ－ＡＢ－ＢＢ、ＭＭＰ－７、ＧＲＯ、ＭＩＦ、ＭＣＰ－１、ＣＥＡ、ＣＹＦＲＡ－２１－１、レプチン、およびＩＬ－２からなる群から選択されるバイオマーカーのそれぞれの濃度レベルに比例する。さらに別の代替的な実施形態では、バイオマーカー定量値は、ＩＬ－８、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＭＭＰ－９、ＴＮＦＲＩ、ＣＸＣＬ９－ＭＩＧ、レジスチン、ＳＡＡ、ＭＰＯ、ＰＤＧＦ－ＡＢ－ＢＢ、ＭＭＰ－７、ＧＲＯ、ＭＩＦ、ＭＣＰ－１、ＣＥＡ、ＣＹＦＲＡ－２１－１、およびレプチンからなる群から選択されるバイオマーカーのそれぞれの濃度レベルに比例する。なお別の代替的な実施形態では、バイオマーカー定量値は、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、レジスチン、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＧＲＯ、ＣＥＡ、ＣＸＣＬ９、ＩＬ－２、ＳＡＡ、ＰＤＦＧ－ＡＢ／ＢＢ、またはこれらの組合せからなる群から選択されるバイオマーカーのそれぞれの濃度レベルに比例し、生理学的サンプルは、生体液である。さらに別の代替的な実施形態では、バイオマーカー定量値は、ＩＬ－８、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＭＭＰ－９、ＴＮＦＲＩ、ＣＸＣＬ９－ＭＩＧ、レジスチン、ＳＡＡ、ＭＰＯ、ＰＤＧＦ－ＡＢ－ＢＢ、およびＭＭＰ－７からなる群から選択されるバイオマーカーのそれぞれの濃度レベルに比例する。
本発明の方法は、対象由来の生理学的サンプル中のバイオマーカー定量値を決定するステップをさらに含み得る。一般には、種々のバイオマーカーは、ペプチド、タンパク質、翻訳後修飾を有するペプチドおよびタンパク質、またはこれらの組合せであり、生体液は、血液、血清（ｓｅｒｕｍ）、血漿、またはこれらの混合物である。本発明の任意の方式の好ましいバージョンでは、分類システムはランダムフォレストであり、ランダムフォレスト分類器は、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５または１００の個々の木を含むことが好ましい。
一般には、本発明の方法では、対象は、ヒト女性であってもよくヒト男性であってもよいヒトである。本発明の好ましい実施形態では、対象は、コンピュータ断層撮影スキャンによって検出可能な少なくとも１つの肺小結節を示す。例えば、方法は、低線量コンピュータ断層撮影によって肺小結節を検査するステップをさらに含み得る。代替の実施形態では、対象は、ＮＳＣＬＣのリスクにあり、かつ／または、方法は、対象をＮＳＣＬＣに関して処置するステップをさらに含み得る。本発明の特に好ましい実施形態では、対象（または患者）は、４５歳またはそれよりも上であるか、長期間喫煙者であるか、肺内の不定小結節と診断されているか、またはこれらの組合せである。
特に好ましい方式では、本発明は、バイオマーカーのセットそれぞれの複数のバイオマーカー定量値を含むテストデータを分類する方法であって、（ａ）少なくとも１つのプロセッサに、ヒト検査対象由来の生理学的サンプル中のバイオマーカーのセットの各バイオマーカーについてのバイオマーカー定量値を含むテストデータを受信するステップと、（ｂ）少なくとも１つのプロセッサを使用して、テストデータを、分類システムの電子表示である分類器を使用して評価するステップであって、各前記分類器が、電子的に保存された訓練データベクトルのセットを使用して訓練され、各訓練データベクトルが、個々のヒトを表し、かつ、それぞれのヒトについてのバイオマーカーのセットの各バイオマーカーのバイオマーカー定量値を含み、各訓練データベクトルが、それぞれのヒトにおける診断されたＮＳＣＬＣの存在または非存在に関する分類をさらに含む、ステップと、（ｃ）少なくとも１つのプロセッサを使用して、評価するステップに基づいた対象におけるＮＳＣＬＣの存在または発症の可能性に関するヒト検査対象由来のサンプルの分類を出力するステップとを含み、前記バイオマーカーのセットが、ＩＬ－８、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＭＭＰ－９、ＴＮＦＲＩ、ＣＸＣＬ９－ＭＩＧ、レジスチン、ＳＡＡ、ＭＰＯ、ＰＤＧＦ－ＡＢ－ＢＢ、ＭＭＰ－７、ＧＲＯ、ＭＩＦ、ＭＣＰ－１、ＣＥＡ、ＣＹＦＲＡ－２１－１、レプチン、ＩＬ－２、ＩＬ－１０、およびＮＳＥからなる群から選択される少なくとも８種のバイオマーカーを含む、方法を提供する。
代替的な方式では、本発明は、バイオマーカーのセットそれぞれの複数のバイオマーカー定量値を含むテストデータを分類するためのシステムであって、分類器の電子表示を含む電子保存手段とカップリングした少なくとも１つのプロセッサを含み、前記分類器が、前記請求項のいずれか一項に記載の電子的に保存された訓練データベクトルのセットを使用して訓練され、前記プロセスが、ヒト検査対象におけるバイオマーカーのセットについての複数のバイオマーカー定量値を含むテストデータを受信するように構成されたものであり、少なくとも１つのプロセッサが、１つまたは複数の分類器の電子表示を使用してテストデータを評価し、評価に基づいてヒト検査対象の分類を出力するようにさらに構成されたものであり、前記バイオマーカーのセットが、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ、ＣＥＡ、レプチン、ＣＸＣＬ９、ＨＧＦ、ｓＣＤ４０Ｌ、ＣＹＦＲＡ－２１－１、ｓＦａｓＬ、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ－７、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、ＩＬ－２、ＳＡＡ、ＩＬ－１６、ＩＬ－９、ＰＤＦＧ－ＡＢ／ＢＢ、ｓＥＦＧＲ、ＬＩＦ、ＩＬ－１２ｐ７０、ＣＡ１２５、およびＩＬ－４からなる群から選択される少なくとも９種のバイオマーカーを含む、システムを提供する。あるいは、本発明は、実行可能なプログラムが保存された非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、プログラムが、マイクロプロセッサに、（ｉ）対象の生理学的サンプル中の複数のバイオマーカーのバイオマーカー定量値を受信するステップと、（ｉｉ）サンプルを、分類システムおよび少なくとも１つのプロセッサを使用して、バイオマーカー定量値に基づいて分類するステップであって、サンプルの分類が、対象における非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の存在または発症の可能性を示す、ステップとを実施するように指示し、前記バイオマーカーのセットが、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ、ＣＥＡ、レプチン、ＣＸＣＬ９、ＨＧＦ、ｓＣＤ４０Ｌ、ＣＹＦＲＡ－２１－１、ｓＦａｓＬ、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ－７、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、ＩＬ－２、ＳＡＡ、ＩＬ－１６、ＩＬ－９、ＰＤＦＧ－ＡＢ／ＢＢ、ｓＥＦＧＲ、ＬＩＦ、ＩＬ－１２ｐ７０、ＣＡ１２５、およびＩＬ－４からなる群から選択される少なくとも９種のバイオマーカーを含む、非一時的コンピュータ可読記憶媒体を提供する。
本発明の方法は、（ａ）対象由来の生理学的サンプルを得るステップと、（ｂ）サンプルにおいてＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ、ＣＥＡ、レプチン、ＣＸＣＬ９、ＨＧＦ、ｓＣＤ４０Ｌ、ＣＹＦＲＡ－２１－１、ｓＦａｓＬ、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ－７、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、ＩＬ－２、ＳＡＡ、ＩＬ－１６、ＩＬ－９、ＰＤＦＧ－ＡＢ／ＢＢ、ｓＥＦＧＲ、ＬＩＦ、ＩＬ－１２ｐ７０、ＣＡ１２５、およびＩＬ－４からなる群から選択される少なくとも４種のバイオマーカーのセットを測定して、バイオマーカー定量値を生成するステップとをさらに含み得る。方法は、サンプルにおいてバイオマーカーのうちの少なくとも４種、５種、６種、７種、８種、９種、１０種、１１種、１２種、１３種、１４種、１５種、１６種、１７種、１８種、１９種、または２１種のセットを測定するステップを含み得る。バイオマーカー定量値は、非小細胞肺がんを示すものであり得る。バイオマーカー定量値は、初期の非小細胞肺がん、好ましくはステージＩを示すものであり得る。いくつかの実施形態では、対象は、非小細胞肺がんのリスクにあり得る。
本発明の方法は、対象から得た生理学的サンプルにおいてサンプル中のＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ、ＣＥＡ、レプチン、ＣＸＣＬ９、ＨＧＦ、ｓＣＤ４０Ｌ、ＣＹＦＲＡ－２１－１、ｓＦａｓＬ、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ－７、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、ＩＬ－２、ＳＡＡ、ＩＬ－１６、ＩＬ－９、ＰＤＦＧ－ＡＢ／ＢＢ、ｓＥＦＧＲ、ＬＩＦ、ＩＬ－１２ｐ７０、ＣＡ１２５、およびＩＬ－４からなる群から選択される少なくとも４種のバイオマーカーのセットを測定して、バイオマーカー定量値を生成するステップをさらに含み得る。方法は、サンプルにおいてバイオマーカーのうちの少なくとも４種、５種、６種、７種、８種、９種、１０種、１１種、１２種、１３種、１４種、１５種、１６種、１７種、１８種、１９種、または２１種のセットを測定するステップを含み得る。バイオマーカー定量値は、非小細胞肺がんを示すものであり得る。バイオマーカー定量値は、初期の非小細胞肺がん、好ましくはステージＩを示すものであり得る。いくつかの実施形態では、対象は、非小細胞肺がんのリスクにあり得る。
いくつかの実施形態では、バイオマーカー定量値は、ラジオイムノアッセイ、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、Ｑ－Ｐｌｅｘ（商標）マルチプレックスアッセイ、液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣＭＳ）、フローサイトメトリーマルチプレックスイムノアッセイ、可視光線もしくは紫外線の吸光度を通じた放射測定もしくは分光測定による検出を伴う高圧液体クロマトグラフィー、質量分析による定性的分析および定量的分析、ウエスタンブロッティング、放射性、蛍光もしくは化学発光プローブもしくは核の検出による定量的可視化を伴う１次元もしくは２次元ゲル電気泳動、吸収もしくは蛍光側光法を用いた抗体に基づく検出、いくつもの化学発光レポーター系のうちのいずれかの発光による定量化、酵素的アッセイ、免疫沈降もしくは免疫捕捉アッセイ、固相および液相イムノアッセイ、定量的マルチプレックスイムノアッセイ、タンパク質アレイもしくはチップ、プレートアッセイ、プリントアレイイムノアッセイ、またはこれらの組合せによって測定することができる。好ましい実施形態では、バイオマーカー定量値は、イムノアッセイによって測定することができる。
本発明は、ステージＩの非小細胞肺がんを診断するための方法であって、（ａ）対象由来の生理学的サンプルを得るステップと、（ｂ）サンプルにおいて、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ、ＣＥＡ、レプチン、ＣＸＣＬ９、ＨＧＦ、ｓＣＤ４０Ｌ、ＣＹＦＲＡ－２１－１、ｓＦａｓＬ、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ－７、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、ＩＬ－２、ＳＡＡ、ＩＬ－１６、ＩＬ－９、ＰＤＦＧ－ＡＢ／ＢＢ、ｓＥＦＧＲ、ＬＩＦ、ＩＬ－１２ｐ７０、ＣＡ１２５、およびＩＬ－４からなる群から選択される４種から３３種までのバイオマーカーのセットをイムノアッセイによって測定して、バイオマーカー定量値を生成するステップと、（ｃ）少なくとも１つのプロセッサに、ヒト検査対象由来の生理学的サンプル中のバイオマーカーのセットの各バイオマーカーについてのバイオマーカー定量値を含むテストデータを受信するステップと、（ｄ）少なくとも１つのプロセッサを使用して、テストデータを、分類システムの電子表示である分類器を使用して評価するステップであって、各分類器が、電子的に保存された訓練データベクトルのセットを使用して訓練され、各訓練データベクトルが、個々のヒトを表し、かつ、それぞれのヒトについてのバイオマーカーのセットの各バイオマーカーのバイオマーカー定量値を含み、各訓練データベクトルが、それぞれのヒトにおける診断されたＮＳＣＬＣの存在または非存在に関する分類をさらに含む、ステップと、（ｅ）少なくとも１つのプロセッサを使用して、評価するステップに基づいた対象におけるＮＳＣＬＣの存在または発症の可能性に関するヒト検査対象由来のサンプルの分類を出力するステップとを含む方法も提供する。いくつかの実施形態では、分類システムは、ランダムフォレスト、ＡｄａＢｏｏｓｔ、ナイーブベイズ、サポートベクターマシン、ＬＡＳＳＯ、リッジ回帰(Ridge Regression)、ニューラルネット(Neural Net)、遺伝的アルゴリズム(Genetic Algorithm)、弾性ネット(Elastic Net)、勾配ブースティング木(Gradient Boosting Tree)、ベイズニューラルネットワーク(Bayesian Neural Network)、ｋ－最近傍(k-Nearest Neighbo)、またはそのアンサンブルからなる群から選択することができる。バイオマーカーは、ペプチド、タンパク質、翻訳後修飾を有するペプチド、翻訳後修飾を有するタンパク質、またはこれらの組合せであり得る。生理学的サンプルは、全血、血漿（ｂｌｏｏｄ ｐｌａｓｍａ）、血清（ｂｌｏｏｄ ｓｅｒｕｍ）、またはこれらの組合せであり得る。
本発明は、ステージＩの非小細胞肺がんを診断するための方法であって、対象から得た生理学的サンプルにおいてサンプル中のＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ、ＣＥＡ、レプチン、ＣＸＣＬ９、ＨＧＦ、ｓＣＤ４０Ｌ、ＣＹＦＲＡ－２１－１、ｓＦａｓＬ、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ－７、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、ＩＬ－２、ＳＡＡ、ＩＬ－１６、ＩＬ－９、ＰＤＦＧ－ＡＢ／ＢＢ、ｓＥＦＧＲ、ＬＩＦ、ＩＬ－１２ｐ７０、ＣＡ１２５、およびＩＬ－４からなる群から選択される少なくとも４種のバイオマーカーのセットをイムノアッセイによって測定して、バイオマーカー定量値を生成するステップと、（ｃ）少なくとも１つのプロセッサに、ヒト検査対象由来の生理学的サンプル中のバイオマーカーのセットの各バイオマーカーについてのバイオマーカー定量値を含むテストデータを受信するステップと、（ｄ）少なくとも１つのプロセッサを使用して、テストデータを、分類システムの電子表示である分類器を使用して評価するステップであって、各分類器が、電子的に保存された訓練データベクトルのセットを使用して訓練され、各訓練データベクトルが、個々のヒトを表し、かつ、それぞれのヒトについてのバイオマーカーのセットの各バイオマーカーのバイオマーカー定量値を含み、各訓練データベクトルが、それぞれのヒトにおける診断されたＮＳＣＬＣの存在または非存在に関する分類をさらに含む、ステップと、（ｅ）少なくとも１つのプロセッサを使用して、評価するステップに基づいた対象におけるＮＳＣＬＣの存在または発症の可能性に関するヒト検査対象由来のサンプルの分類を出力するステップとを含む方法も提供する。いくつかの実施形態では、分類システムは、ランダムフォレスト、ＡｄａＢｏｏｓｔ、ナイーブベイズ、サポートベクターマシン、ＬＡＳＳＯ、リッジ回帰、ニューラルネット、遺伝的アルゴリズム、弾性ネット、勾配ブースティング木、ベイズニューラルネットワーク、ｋ－最近傍、またはそのアンサンブルからなる群から選択することができる。バイオマーカーは、ペプチド、タンパク質、翻訳後修飾を有するペプチド、翻訳後修飾を有するタンパク質、またはこれらの組合せであり得る。生理学的サンプルは、全血、血漿（ｂｌｏｏｄ ｐｌａｓｍａ）、血清（ｂｌｏｏｄ ｓｅｒｕｍ）、またはこれらの組合せであり得る。
多くの実施形態では、複数のバイオマーカーを検出するための方法は、（ａ）対象由来の生理学的サンプルを得るステップと、（ｂ）サンプルにおいてＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ、ＣＥＡ、レプチン、ＣＸＣＬ９、ＨＧＦ、ｓＣＤ４０Ｌ、ＣＹＦＲＡ－２１－１、ｓＦａｓＬ、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ－７、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、ＩＬ－２、ＳＡＡ、ＩＬ－１６、ＩＬ－９、ＰＤＦＧ－ＡＢ／ＢＢ、ｓＥＦＧＲ、ＬＩＦ、ＩＬ－１２ｐ７０、ＣＡ１２５、およびＩＬ－４からなる群から選択される少なくとも４種のバイオマーカーのセットを測定して、バイオマーカー定量値を生成するステップを含み得る。バイオマーカー定量値は、非小細胞肺がんを示すものであり得る。バイオマーカー定量値は、初期の非小細胞肺がん、必要に応じてステージＩの非小細胞肺がんを示すものであり得る。バイオマーカー定量値は、喘息、乳がん、前立腺がん、膵がん、またはこれらの組合せを示さない場合がある。多くの実施形態では、対象は、非小細胞肺がんのリスクにあり得る。
多くの実施形態では、複数のバイオマーカーを検出するための方法は、対象から得た生理学的サンプルにおいてサンプル中のＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ、ＣＥＡ、レプチン、ＣＸＣＬ９、ＨＧＦ、ｓＣＤ４０Ｌ、ＣＹＦＲＡ－２１－１、ｓＦａｓＬ、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ－７、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、ＩＬ－２、ＳＡＡ、ＩＬ－１６、ＩＬ－９、ＰＤＦＧ－ＡＢ／ＢＢ、ｓＥＦＧＲ、ＬＩＦ、ＩＬ－１２ｐ７０、ＣＡ１２５、およびＩＬ－４からなる群から選択される少なくとも４種のバイオマーカーのセットを測定して、バイオマーカー定量値を生成するステップを含み得る。バイオマーカー定量値は、非小細胞肺がんを示すものであり得る。バイオマーカー定量値は、初期の非小細胞肺がん、必要に応じてステージＩの非小細胞肺がんを示すものであり得る。バイオマーカー定量値は、喘息、乳がん、前立腺がん、膵がん、またはこれらの組合せを示さない場合がある。多くの実施形態では、対象は、非小細胞肺がんのリスクにあり得る。
少なくとも４種のバイオマーカーのセットは、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ－７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ－Ｐａｎ、ＣＥＡ、レプチン、ＣＸＣＬ９／ＭＩＧ、ＣＹＦＲＡ ２１－１、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、ＳＡＡ、ＩＬ－２、およびＰＤＧＦ－ＡＢ／ＢＢからなる群から選択することができる。少なくとも４種のバイオマーカーのセットは、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ－７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ－Ｐａｎ、ＣＥＡ、レプチン、ＣＸＣＬ９／ＭＩＧ、ＣＹＦＲＡ ２１－１、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、およびＳＡＡからなる群から選択することができる。少なくとも４種のバイオマーカーのセットは、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、レジスチン、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＧＲＯ－Ｐａｎ、ＣＥＡ、ＣＸＣＬ９／ＭＩＧ、ＳＡＡ、ＩＬ－２、およびＰＤＧＦ－ＡＢ／ＢＢからなる群から選択することができる。
いくつかの実施形態では、セットは、少なくとも４種、５種、６種、７種、８種、９種、１０種、１１種、１２種、１３種、１４種、１５種、１６種、１７種、１８種、１９種、２０種、または２１種のバイオマーカーを含み得る。
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ペプチド、タンパク質、翻訳後修飾を有するペプチド、翻訳後修飾を有するタンパク質、またはこれらの組合せであり得る。
いくつかの実施形態では、生理学的サンプルは、全血、血漿（ｂｌｏｏｄ ｐｌａｓｍａ）、血清（ｂｌｏｏｄ ｓｅｒｕｍ）、またはこれらの組合せであり得る。
いくつかの実施形態では、方法は、（ａ）少なくとも１つのプロセッサに、ヒト検査対象由来の生理学的サンプル中のバイオマーカーのセットの各バイオマーカーについてのバイオマーカー定量値を含むテストデータを受信するステップと、（ｂ）少なくとも１つのプロセッサを使用して、テストデータを、分類システムの電子表示である分類器を使用して評価するステップであって、各分類器が、電子的に保存された訓練データベクトルのセットを使用して訓練され、各訓練データベクトルが、個々のヒトを表し、かつ、それぞれのヒトについてのバイオマーカーのセットの各バイオマーカーのバイオマーカー定量値を含み、各訓練データベクトルが、それぞれのヒトにおける診断されたＮＳＣＬＣの存在または非存在に関する分類をさらに含む、ステップと、（ｃ）少なくとも１つのプロセッサを使用して、評価するステップに基づいた対象におけるＮＳＣＬＣの存在または発症の可能性に関するヒト検査対象由来のサンプルの分類を出力するステップとをさらに含み得る。
多くの好ましい実施形態では、分類システムは、ランダムフォレスト、ＡｄａＢｏｏｓｔ、ナイーブベイズ、サポートベクターマシン、ＬＡＳＳＯ、リッジ回帰、ニューラルネット、遺伝的アルゴリズム、弾性ネット、勾配ブースティング木、ベイズニューラルネットワーク、ｋ－最近傍、またはそのアンサンブルからなる群から選択される１つまたは複数のアルゴリズムであり得る。
本発明は、対象におけるバイオマーカーのセットの発現レベルを測定することによって疾患進行の初期に非小細胞肺がんの存在を決定する方法であって、生理学的サンプル中のバイオマーカーのセットのバイオマーカー定量値をイムノアッセイによって決定するステップであって、バイオマーカーのセットが、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ、ＣＥＡ、レプチン、ＣＸＣＬ９、ＨＧＦ、ｓＣＤ４０Ｌ、ＣＹＦＲＡ－２１－１、ｓＦａｓＬ、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ－７、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、ＩＬ－２、ＳＡＡ、ＩＬ－１６、ＩＬ－９、ＰＤＦＧ－ＡＢ／ＢＢ、ｓＥＦＧＲ、ＬＩＦ、ＩＬ－１２ｐ７０、ＣＡ１２５、およびＩＬ－４からなる群から選択される少なくとも４種のバイオマーカーを含む、ステップと、サンプルを、分類システムにおいてバイオマーカー定量値のセットを使用して対象における非小細胞肺がんの存在または発症に関して分類するステップとを含む方法も提供する。
多くの実施形態では、少なくとも４種のバイオマーカーのセットは、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ－７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ－Ｐａｎ、ＣＥＡ、レプチン、ＣＸＣＬ９／ＭＩＧ、ＣＹＦＲＡ ２１－１、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、ＳＡＡ、ＩＬ－２、およびＰＤＧＦ－ＡＢ／ＢＢからなる群から選択することができる。
多くの実施形態では、少なくとも４種のバイオマーカーのセットは、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ－７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ－Ｐａｎ、ＣＥＡ、レプチン、ＣＸＣＬ９／ＭＩＧ、ＣＹＦＲＡ ２１－１、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、およびＳＡＡからなる群から選択することができる。
多くの実施形態では、少なくとも４種のバイオマーカーのセットは、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、レジスチン、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＧＲＯ－Ｐａｎ、ＣＥＡ、ＣＸＣＬ９／ＭＩＧ、ＳＡＡ、ＩＬ－２、およびＰＤＧＦ－ＡＢ／ＢＢからなる群から選択することができる。
前述の実施形態のいずれかでは、セットは、少なくとも４種、５種、６種、７種、８種、９種、１０種、１１種、１２種、１３種、１４種、１５種、１６種、１７種、１８種、または１９種のバイオマーカーを含み得る。
前述の実施形態のいずれかでは、分類システムは、ランダムフォレスト、ＡｄａＢｏｏｓｔ、ナイーブベイズ、サポートベクターマシン、ＬＡＳＳＯ、リッジ回帰、ニューラルネット、遺伝的アルゴリズム、弾性ネット、勾配ブースティング木、ベイズニューラルネットワーク、ｋ－最近傍、またはそのアンサンブルからなる群から選択することができる。
本発明の前述の実施形態のいずれかでは、バイオマーカーは、ペプチド、タンパク質、翻訳後修飾を有するペプチド、翻訳後修飾を有するタンパク質、またはこれらの組合せであり得る。
本発明の前述の実施形態のいずれかでは、生理学的サンプルは、全血、血漿（ｂｌｏｏｄ ｐｌａｓｍａ）、血清（ｂｌｏｏｄ ｓｅｒｕｍ）、またはこれらの組合せであり得る。
本発明の前述の実施形態のいずれかでは、生体液は、全血、血漿（ｂｌｏｏｄ ｐｌａｓｍａ）、血清（ｂｌｏｏｄ ｓｅｒｕｍ）、喀痰、尿、汗、リンパ液、および肺胞洗浄液であり得る。
本明細書に提示されている方法およびシステムは、肺の病状（例えば、がん性の）を、一般には、９０％を超える正確度（例えば、試験総数に対する正確総数）で診断および予測することが可能なものである。これらの結果により、非小細胞肺がんを診断および予測するための現在利用可能な方法からの著しい前進がもたらされる。
図１Ａ～Ｂは、３３種、１９種および１３種のバイオマーカーのＲＯＣ曲線を示す。これにより、２つのモデルがＮＳＣＬＣ（図１Ａ）と非ＮＳＣＬＣがん（図１Ｂ）の間の良好な識別能を有することが示される。
発明の詳細な説明
本発明は、バイオマーカーを使用して肺疾患を検出、同定、および診断する種々の方法に関する。これらの方法は、特定のバイオマーカーのバイオマーカー定量値を決定し、これらのバイオマーカー定量値を分類システムで使用して、個体が非小細胞肺がんを有する可能性を決定することを伴う。本発明は、これらのバイオマーカーを検出するための検出剤、または、これらのバイオマーカーのバイオマーカー定量値を決定するための手段を非小細胞肺がんの可能性の決定を補助するためのシステムの構成要素として含むキットも提供する。例示的なバイオマーカーは、初期の肺がんに関して診断的潜在性が示された集団由来の患者の血漿中の８２種の選択されたバイオマーカーの発現レベルを測定することによって同定された。この方法は実施例１で詳述している。
初期の非小細胞肺がんの存在について「存在する（Ｙｅｓ）」または「存在しない（Ｎｏ）」のいずれかである定性的な単一のスコア分類器を得るために多数のタンパク質バイオマーカーおよび患者の人口統計データを使用するアルゴリズムを利用するｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ Ｉｎｄｅｘ Ａｓｓａｙ（ＩＶＤＭＩＡ）が本明細書に記載されている。この実施例に記載されているＩＶＤＭＩＡ Ｔｅｓｔは、一次診断検査、すなわち、ＣＴスキャンの間に肺内に小結節が発見され、その時点では小結節ががん性であるか否かに関しては不明である患者に関する付属的なリスク層別化モデルにおいて使用することができる。この検査により、その後の非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の診断的手順に関する医師の適正な選択を補助することができる。例えば、４５歳を超えた喫煙者などのＮＳＣＬＣが発症するリスクが高い個体を、この検査を使用してスクリーニングすることができる。
定義
本明細書で使用される場合、「バイオマーカー」または「マーカー」は、広範には、生物系の生理的状態の特徴的なインジケーターとして客観的に測定することができる生体分子を指す。本開示の目的に関しては、生体分子は、イオン、小分子、ペプチド、タンパク質、翻訳後修飾を有するペプチドおよびタンパク質、ヌクレオシド、ＲＮＡおよびＤＮＡを含めたヌクレオチドおよびポリヌクレオチド、糖タンパク質、リポタンパク質、ならびに、これらの型の分子の種々の共有結合性の修飾および非共有結合性の修飾を含む。生体分子は、生物系の機能に対してネイティブである、それに特徴的である、および／またはそれに必須であるこれらの実体のいずれも含む。大多数のバイオマーカーは、ポリペプチドであるが、ポリペプチドとして発現される遺伝子産物の翻訳前の形態であるｍＲＮＡまたは修飾されたｍＲＮＡの場合もあり、ポリペプチドの翻訳後修飾を含む場合もある。
本明細書で使用される場合、「バイオマーカー定量値」は、広範には、疾患の存在または非存在を特徴付けるために有用であるバイオマーカーに関する情報を指す。そのような情報は、組織または生体液中のバイオマーカーの濃度であるもしくはそれに比例する、または他のやり方でその発現の定性的もしくは定量的指標を生成する、測定された値を含み得る。各バイオマーカーは、ベクトル空間の次元として表すことができ、ここで、各ベクトルはベクトル空間内の多次元ベクトルであり、特定の対象に関連付けられる複数のバイオマーカー定量値を含む。
本明細書で使用される場合、「分類器」は、広範には、サポートベクターマシン(support vector machine)、ＡｄａＢｏｏｓｔ分類器、ペナルティー付加ロジスティック回帰(penalized logistic regression)、弾性ネット(elastic nets)、回帰木システム(regression tree system)、勾配木ブースティングシステム(gradient tree boosting system)、ナイーブベイズ分類器(naive Bayes classifier)、ニューラルネット(neural nets)、ベイズニューラルネット(Bayesian neural net)、ｋ－最近傍分類器(k-nearest neighbor classifier)、およびランダムフォレストなどの機械学習アルゴリズムを指す。本発明は、列挙した分類器のいずれかを使用する方法、ならびに２種以上の分類器を組み合わせた使用を意図している。
本明細書で使用される場合、「分類システム」は、広範には、少なくとも１つの分類器を実行する機械学習システムを指す。
本明細書で使用される場合、「サブセット」は、妥当なサブセットであり、「スーパーセット」は、妥当なスーパーセットである。
本明細書で使用される場合、「対象」は、広範には、任意の動物であるが、好ましくは例えばヒトなどの哺乳動物を指す。多くの実施形態では、対象は、肺疾患を有するまたは有するリスクにあるヒト患者であった。
本明細書で使用される場合、「生理学的サンプル」は、広範には、生体液および組織由来のサンプルを指す。生体液は、全血、血漿（ｂｌｏｏｄ ｐｌａｓｍａ）、血清（ｂｌｏｏｄ ｓｅｒｕｍ）、喀痰、尿、汗、リンパ液、および肺胞洗浄液を含む。組織サンプルは、固形肺組織または他の固形組織由来の生検材料、リンパ節生検組織、転移病巣の生検材料を含む。生理学的サンプルを得る方法は、当技術分野において記載されている。
本明細書で使用される場合、「検出剤」は、広範には、本明細書に記載のバイオマーカーを特異的に検出する試薬およびシステムを指す。検出剤は、抗体、核酸プローブ、アプタマー、レクチンなどの試薬、または特定のマーカー（単数または複数）に対して、特定のマーカーと目的のサンプル中に存在し得る他のマーカーを識別するのに十分な特異的親和性を有する他の試薬、および、結合させたまたは他のやり方で固定化した上記の試薬を使用するセンサーを含めたセンサーなどのシステムを含む。
本明細書で使用される場合、「Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｒｅｅｓ（ＣＡＲＴ）」は、広範には、いくつかの計量の、通常はモデル性能を最適化するために、データ空間を再帰的に分割することに基づいて決定木を創出するための方法を指す。
本明細書で使用される場合、「ＡｄａＢｏｏｓｔ」は、広範には、前の繰り返し時になされた間違いによりＣＡＲＴ再重み付け観察結果を繰り返し適合させるバギング法を指す。
本明細書で使用される場合、「偽陽性（ＦＰ）」は、広範には、アルゴリズムテスト結果により、実際には疾患が存在しない場合に疾患が存在することが示される間違いを指す。
本明細書で使用される場合、「偽陰性（ＦＮ）」は、広範には、アルゴリズムテスト結果により、実際には疾患が存在する場合に疾患が存在しないことが示される間違いを指す。
本明細書で使用される場合、「遺伝的アルゴリズム(Genetic Algorithm)」は、広範には、機能（例えば、モデル性能）を最適化するために使用される、遺伝子突然変異を模倣するアルゴリズムを指す。
本明細書で使用される場合、「アッセイ内精度」は、各個の血漿サンプルについてプレート内での測定を使用するアッセイの繰り返し精度を反映する。アッセイ内％ＣＶを、個々の血漿について全ての反復実験のアベレージ平均（Ｍ）ＭＦＩを取得し、全ての反復実験の標準偏差（ＳＤ）で割り、１００を掛けること、％ＣＶ＝（ＳＤ／Ｍ）＊１００によって算出した。濃度が低いほど精度が不十分になり得る。
本明細書で使用される場合、「アッセイ間精度」は、各個の血漿サンプルについて異なるプレート、日数、およびオペレーターでの測定を使用するアッセイの再現精度を反映する。アッセイ間％ＣＶを、全ての実行からの個々の血漿について全ての反復実験のアベレージＭＦＩを取得し、全ての反復実験の標準偏差（ＳＤ）で割り、１００を掛けること、％ＣＶ＝（ＳＤ／Ｍ）＊１００によって算出した。濃度が低いほど精度が不十分になり得る。
本明細書で使用される場合、「Ｌ１ Ｎｏｒｍ」は、ベクトルの要素の絶対値の合計である。
本明細書で使用される場合、「Ｌ２ Ｎｏｒｍ」は、ベクトルの要素の二乗和の平方根である。
本明細書で使用される場合、「検出限界（ＬＯＤ）」は、ブランクの測定された値の平均中央値（Ａｖｅｒａｇｅ Ｍｅｄｉａｎ Ｍｅａｓｕｒｅｄ Ｖａｌｕｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｌａｎｋｓ）プラス２ＳＤ、ＬＯＤ＝Ｍ＋２ＳＤとして算出される。この値は、ＬＬＯＱよりも小さいかまたは等しく、必ずしも数量化できるものではない。
本明細書で使用される場合、「定量下限（ＬＬＯＱ）」は、適切な精度および正確度で定量的に決定することができるサンプル中の分析物の最低濃度である。ほとんどの場合、ＬＬＯＱはＬＯＤを超えるが、これら２つの値が等しくなる可能性はある。ＬＬＯＱを決定するためのパラメータは、２０％ＣＶ以内および±２０％（８０～１２０％）の回収範囲である。
本明細書で使用される場合、「変動係数のパーセント（％ＣＶ）」は、以下の通り算出される：標準偏差（ＳＤ）を平均値（Ｍ）で割り、パーセンテージで表す。
本明細書で使用される場合、「陰性的中率（ＮＰＶ）」は、真陰性（ＴＮ）の数を真陰性（ＴＮ）の数プラス偽陰性（ＦＰ）の数で割ったもの、ＴＰ／（ＴＮ＋ＦＮ）である。
本明細書で使用される場合、「陽性的中率（ＰＰＶ）」は、真陽性（ＴＰ）の数を真陽性（ＴＰ）の数プラス偽陽性（ＦＰ）の数で割ったもの、ＴＰ／（ＴＰ＋ＦＰ）である。
本明細書で使用される場合、「精度」は、一連の測定間の広がりを表すために使用され、繰り返し精度（アッセイ内）および再現精度（アッセイ間）を含む。
本明細書で使用される場合、「パーセプトロン」は、観察結果群を重みのセットおよび観察値のベクトルのドット積に基づいて分離する方法を指す。
本明細書で使用される場合、「ニューラルネット」は、パーセプトロン様オブジェクトをつなぎ合わせて分類器を創出する分類法である。
本明細書で使用される場合、「ＬＡＳＳＯ」は、広範には、回帰係数のベクトルのＬ１ ｎｏｒｍに対する制約条件を用いて線形回帰を実施するための方法を指す。
本明細書で使用される場合、「ランダムフォレスト」は、広範には、モデルを訓練するデータセット由来のサンプルに基づいてＣＡＲＴに当てはめるバギング方法を指す。
本明細書で使用される場合、「リッジ回帰」は、広範には、回帰係数のベクトルのＬ２ ｎｏｒｍに対する制約条件を用いて線形回帰を実施するための方法を指す。
本明細書で使用される場合、「弾性ネット（Elastic Net）」は、広範には、回帰係数のベクトルのＬ１ ｎｏｒｍとＬ２ ｎｏｒｍの線形結合で構成される制約条件を用いて線形回帰を実施するための方法を指す。
本明細書で使用される場合、「感度」は、ＮＳＣＬＣを有する患者についての陽性結果の確率である。感度は、真陽性（ＴＰ）の数を実際ＮＳＣＬＣ患者の総数、または真陽性（ＴＰ）の数プラス偽陰性（ＦＮ）の数で割ったものとして算出される；感度＝ＴＰ／（ＴＰ＋ＦＮ）。
本明細書で使用される場合、「特異度」は、患者がＮＳＣＬＣを有さない確率である。特異度は、真陰性（ＴＮ）の数を実際非ＮＳＣＬＣ患者の総数、または真陰性（ＴＮ）の数プラス偽陽性（ＦＰ）の数で割ったものとして算出される；特異度＝ＴＮ／（ＴＮ＋ＦＰ）。
本明細書で使用される場合、「標準偏差（ＳＤ）」は、単一の測定の不確実性を反映する個々のデータ点の広がり（すなわち、反復実験群内の）である。
本明細書で使用される場合、「訓練セット」は、本発明のアルゴリズムなどの機械学習システムを訓練および展開するために使用されるサンプルのセットである。
本明細書で使用される場合、「真陰性（ＴＮ）」は、実際に疾患が存在しない場合に疾患が存在しないことが示されるアルゴリズムテスト結果である。
本明細書で使用される場合、「真陽性（ＴＰ）」は、実際に疾患が存在する場合に疾患が存在することが示されるアルゴリズムテスト結果である。
本明細書で使用される場合、「定量上限（ＵＬＯＱ）」は、適切な精度および正確度で定量的に決定することができるサンプル中の分析物の最高濃度である。ＵＬＯＱを決定するためのパラメータは、２０％ＣＶ以内および±２０％（８０～１２０％）の回収範囲である。
本明細書で使用される場合、「検証セット」は、ブラインドされ、本発明に従って展開されたアルゴリズムの機能性を確認するために使用されるサンプルのセットである。これは、ブラインドセットとしても公知である。
バイオマーカー定量値の決定
バイオマーカー定量値は、一般に、一般にはタンパク質またはポリペプチドである発現産物の定量的測定に関する情報である。本発明は、バイオマーカー定量値をタンパク質レベル（翻訳後修飾を含み得る）で決定することを意図している。特に、本発明は、転写、翻訳、転写後修飾のレベル、またはタンパク質の分解の範囲または程度の増大または低減に反映されるバイオマーカー濃度の変化を決定することを意図しており、これらの変化は、特定の病態または疾患進行に関連付けられる。
正常な対象によって発現される多くのタンパク質が、非小細胞肺がんなどの肺疾患を有する対象では異なる程度で（より多くまたはより少なく）発現された。大多数の疾患で多数の異なるバイオマーカーの変化が顕在化することが当業者には理解されよう。そのように、疾患は、複数のマーカーの発現パターンを特徴とし得る。複数のバイオマーカーについて発現レベルを決定することにより、発現パターンの観察が容易になり、そのようなパターンにより、個々のバイオマーカーの検出よりも感度が高く正確な診断がもたらされる。パターンは、いくつかの特定のバイオマーカーの異常な上昇、それと同時に他の特定のバイオマーカーの異常な低下を含み得る。
本発明に従って、対象から生理学的サンプルを、サンプル中のバイオマーカー定量値がサンプルを採取する対象におけるそのバイオマーカーの濃度に比例することが確実になるように採取する。測定は、測定された値がサンプル中のバイオマーカーの濃度に比例するように行う。これらの要件を満たすサンプリング技法および測定技法の選択は当技術分野の通常の技術の範囲内に入る。
バイオマーカー定量値を決定するための種々の方法は、個々のバイオマーカーについて当技術分野で公知であることが当業者には理解されよう。Instrumental Methods of Analysis、第７版、１９８８年を参照されたい。そのような決定は、マルチプレックス化イムノアッセイなどのマルチプレックスまたはマトリックスに基づく形式で実施することができる。
バイオマーカー定量値を決定する多数の方法が当技術分野で公知である。そのような決定のための手段としては、これだけに限定されないが、ラジオイムノアッセイ、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、Ｑ－Ｐｌｅｘ（商標）マルチプレックスアッセイ、液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣＭＳ）、フローサイトメトリーマルチプレックスイムノアッセイ、可視光線もしくは紫外線の吸光度を通じた放射測定もしくは分光測定による検出を伴う高圧液体クロマトグラフィー、質量分析による定性的分析および定量的分析、ウエスタンブロッティング、放射性、蛍光もしくは化学発光プローブもしくは核の検出による定量的可視化を伴う１次元もしくは２次元ゲル電気泳動、吸収もしくは蛍光側光法を用いた抗体に基づく検出、いくつもの化学発光レポーター系のうちのいずれかの発光による定量化、酵素的アッセイ、免疫沈降もしくは免疫捕捉アッセイ、固相および液相イムノアッセイ、タンパク質アレイもしくはチップ、プレートアッセイ、アプタマーおよび分子インプリントポリマーなどの識別を可能にする結合親和性を有する分子を使用するアッセイ、ならびに、任意の他の適切な技法によるバイオマーカーの濃度の任意の他の定量的分析による決定、ならびに記載の検出技法または器械使用のいずれかの計器作動が挙げられる。バイオマーカー定量値を決定するための特に好ましい方法として、プリントアレイイムノアッセイが挙げられる。
バイオマーカー定量値を決定するステップは、当技術分野で公知の任意の手段、特に本明細書で考察されている手段によって実施することができる。好ましい実施形態では、バイオマーカー定量値を決定するステップは、抗体を用いてイムノアッセイを実施することを含む。当業者は、本発明において使用するための適正な抗体を容易に選択することができよう。選択された抗体は、目的の抗原に対して選択的（すなわち、特定のバイオマーカーに対して選択的）であり、前記抗原に対して高い結合特異性を有し、他の抗原との交差反応性が最小であることが好ましい。目的の抗原に結合する抗体の能力は、例えば、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、フローサイトメトリー、および免疫組織化学的検査などの公知の方法によって決定することができる。さらに、抗体は、目的の抗原に対して比較的高い結合特異性を有するべきである。抗体の結合特異性は、免疫沈降などの公知の方法によって、またはラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）もしくはＥＬＩＳＡなどのｉｎ ｖｉｔｒｏ結合アッセイによって決定することができる。目的の抗原に高い結合特異性および最小の交差反応性で結合することができる抗体を選択するための方法の開示は、例えば、米国特許第７，２８８，２４９号においてもたらされる。
好ましい実施形態では、単一分子アレイ形式を使用することができる。この方法では、単一のタンパク質分子を捕捉し、標準の免疫吸着アッセイ試薬を使用してビーズ上で標識する。何千ものビーズ（免疫コンジュゲートを伴うまたは伴わない）を酵素基質と混合し、個々のフェムトリットルサイズのウェルにローディングし、油で密閉する。各ビーズのフルオロフォア濃度をデジタルで計数して、標的分析物に結合するか否かを決定する。そのような方法の開示は、例えば、米国特許第８，２３６，５７４号においてもたらされる。
肺疾患を示すバイオマーカーのバイオマーカー定量値を、本明細書に記載の分類器を単独でまたは組合せで含む分類システムに対する入力として使用することができる。各バイオマーカーは、ベクトル空間の次元として表すことができ、ここで、各ベクトルは、特定の対象に関連付けられる複数のバイオマーカー定量値で構成される。したがって、ベクトル空間の次元性は、バイオマーカーのセットのサイズに対応する。複数のバイオマーカーのバイオマーカー定量値のパターンを種々の診断および予後判定方法において使用することができる。本発明は、そのような方法を提供する。例示的な方法としては、サポートベクターマシン、ＡｄａＢｏｏｓｔ、ペナルティー付加ロジスティック回帰、回帰木システム、ナイーブベイズ分類器、ニューラルネット、ｋ－最近傍分類器、ランダムフォレスト、またはこれらの任意の組合せなどの分類器の使用が挙げられる。
分類システム
本発明は、とりわけ、多数の連続的に分布したバイオマーカーに基づいて、肺の病状ががん性であると予測することに関する。分類器（例えば、サポートベクターマシン、ＡｄａＢｏｏｓｔ、ペナルティー付加ロジスティック回帰、回帰木システム、ナイーブベイズ分類器、ニューラルネット、ｋ－最近傍分類器、ランダムフォレスト、またはこれらの任意の組合せ）を使用する一部の分類システムに関しては、予測は多段階プロセス（例えば、２ステッププロセス、３ステッププロセスなど）であり得る。
本明細書で使用される場合、記載されている分類システムは、コンピュータにより実行可能なソフトウェア、ファームウェア、ハードウェア、またはそれらの様々な組合せを含み得る。例えば、分類システムは、プロセッサの参照およびデータ記憶装置の支持を含み得る。さらに、分類システムは、互いにローカルまたはリモートである多数のデバイスまたは他の構成要素にわたって実行することができる。分類システムは、集中型システムで実行することもでき、さらなるスケーラビリティのために分布型システムとして実行することもできる。さらに、ソフトウェアへの参照はいずれも、コンピュータ上で実行されると、コンピュータに一連のステップを実施させる非一時的コンピュータ可読媒体を含み得る。
本明細書に記載の分類システムは、ネットワークアクセス可能ストレージ、ローカルストレージ、リモートストレージ、またはこれらの組合せなどのデータ記憶装置を含み得る。データ記憶装置には、ｒｅｄｕｎｄａｎｔ ａｒｒａｙ ｏｆ ｉｎｅｘｐｅｎｓｉｖｅ ｄｉｓｋｓ（「ＲＡＩＤ」）、テープ、ディスク、ストレージエリアネットワーク（「ＳＡＮ」）、ｉｎｔｅｒｎｅｔ ｓｍａｌｌ ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｓｙｓｔｅｍｓ ｉｎｔｅｒｆａｃｅ（「ｉＳＣＳＩ」）ＳＡＮ、ファイバーチャンネルＳＡＮ、ｃｏｍｍｏｎ Ｉｎｔｅｒｎｅｔ Ｆｉｌｅ Ｓｙｓｔｅｍ（「ＣＩＦＳ」）、ネットワーク接続ストレージ（「ＮＡＳ」）、ネットワークファイルシステム（「ＮＦＳ」）、または他のコンピュータアクセス可能ストレージを利用することができる。１つまたは複数の実施形態では、データ記憶装置は、Ｏｒａｃｌｅデータベース、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ ＳＱＬサーバーデータベース、ＤＢ２データベース、ＭｙＳＱＬデータベース、Ｓｙｂａｓｅデータベース、オブジェクト指向データベース、階層型データベース、または他のデータベースなどのデータベースであり得る。データ記憶装置では、データの記憶にフラットファイル構造を利用することができる。
第１のステップでは、分類器を使用して所定のデータのセットを記述する。これは、「学習ステップ」であり、「訓練」データに対して行われる。
訓練データベースは、複数のヒトについての複数のバイオマーカー定量値を反映するデータの、それぞれのヒトの病態に関する分類と関連した、コンピュータにより実行される保存である。保存されたデータの形式は、フラットファイル、データベース、表、または当技術分野で公知の任意の他の検索可能なデータ記憶装置形式であってよい。例示的な実施形態では、テストデータは複数のベクトルとして保存され、各ベクトルは個々のヒトに対応し、各ベクトルは、複数のバイオマーカーについての複数のバイオマーカー定量値をヒトの病態に関する分類と共に含む。一般には、各ベクトルは、複数のバイオマーカー定量値の中の各バイオマーカー定量値についてのエントリーを含有する。訓練データベースは、インターネットなどのネットワークに連結することができ、したがって、その内容を公認の実体（例えば、ヒト使用者またはコンピュータプログラム）によって遠隔操作で検索することができる。あるいは、訓練データベースはネットワークから隔離されたコンピュータ内に置くこともできる。
必要に応じた第２のステップでは、分類器を「検証」データベースに適用し、感度および特異度を含めた種々の正確度の尺度を観察する。例示的な実施形態では、訓練データベースの一部のみを学習ステップに使用し、訓練データベースの残りの部分を検証データベースとして使用する。第３のステップでは、対象由来のバイオマーカー定量値を分類システムに投入し、分類システムにより、算出された対象についての分類（例えば、病態）が出力される。
サポートベクターマシン、ＡｄａＢｏｏｓｔ、決定木、ベイズ法分類器、ベイズ信念ネットワーク、ナイーブベイズ分類器、ｋ－最近傍分類器、事例に基づく推論、ペナルティー付加ロジスティック回帰、ニューラルネット、ランダムフォレスト、またはこれらの任意の組合せなどの分類器の使用を含めた、分類のためのいくつかの方法が当技術分野で公知である（例えば、Han JおよびKamber M、２００６年、第６章、Data Mining, Concepts and Techniques、第２版、Elsevier：Amsterdam.を参照されたい）。本明細書に記載の通り、任意の分類器または分類器の組合せを分類システムに使用することができる。
分類器
データに対して使用することができる多くの可能な分類器が存在する。非限定的な例として、また、以下に考察する通り、サポートベクターマシン、遺伝的アルゴリズム、ペナルティー付加ロジスティック回帰、ＬＡＳＳＯ、リッジ回帰、ナイーブベイズ分類器、分類木、ｋ－最近傍分類器、ニューラルネット、弾性ネット、ベイズニューラルネットワーク、ランダムフォレスト、勾配ブースティング木、および／またはＡｄａＢｏｏｓｔなどの分類器を使用してデータを分類することができる。本明細書で考察する通り、データを使用して分類器を訓練することができる。
分類木
分類木は、特徴選択が組み込まれた、容易に解釈可能な分類器である。分類木では、各部分空間内の１つのクラスからの観察結果の割合が最大になるようにデータ空間を再帰的に分割する。
データ空間を再帰的に分割するプロセスにより、各頂点においてテストされる条件で二分木が創出される。新しい観察結果を、木の枝を葉に到達するまでたどることによって分類する。各葉において、所与のクラスに属する観察結果に確率を割り当てる。確率が最も高いクラスが、新しい観察結果が分類されるクラスである。
分類木は、基本的に、その属性が統計値の言語で構成される決定木である。これらは、高度に柔軟であるが、非常にノイズが多い（他の方法と比較して間違いの分散が大きい）。
本明細書で考察される分類木を実行するためのツールが統計学的ソフトウェアコンピューティング原語および環境、Ｒに利用可能である。例えば、Ｒパッケージ「木」、バージョン１．０－２８は、分類木を創出し、処理し、および利用するためのツールを含む。
ランダムフォレスト
分類木は、一般には、ノイズが多い。ランダムフォレストは、多くの木のアベレージを取ることによってこのノイズを低減しようとするものである。結果は、分類木と比較して間違いの分散が低減された分類器である。
フォレストを成長させるために、以下のアルゴリズムを使用する：
１．ｂ＝１～Ｂ（ここで、Ｂは、フォレスト内で成長させる木の数である）について、
ａ．ブートストラップサンプル１を作成する。
ｂ．ブートストラップサンプルに対して分類木、Ｔｂを成長させる。
２．セット
Figure 0007250693000003
 を出力する。このセットがランダムフォレストである。
１ブートストラップサンプルは、観察データと同数の観察結果を用いた観察データからの置換えで作成されるサンプルである。
ランダムフォレストを使用して新しい観察結果を分類するために、新しい観察結果をランダムフォレスト内の各分類木を使用して分類する。分類木の間で最も多く新しい観察結果が分類されるクラスが、ランダムフォレストにより新しい観察結果が分類されるクラスである。
ランダムフォレストでは、分類木において見いだされる問題の多くが低減されるが、解釈性が犠牲になる。
本明細書で考察されるランダムフォレストを実行するためのツールは、統計学的ソフトウェアコンピューティング言語および環境、Ｒに利用可能である。例えば、Ｒパッケージ「ランダムフォレスト」、バージョン４．６－２は、ランダムフォレストを創出し、処理し、利用するためのツールを含む。
ＡｄａＢｏｏｓｔ（適応的ブースティング）
ＡｄａＢｏｏｓｔにより、ｎ対象のそれぞれを、対象ごとに１つの測定値のｋ次元ベクトル（ｋタプルと称される）に基づいて２つまたはそれよりも多く２の疾患カテゴリーに分類するやり方がもたらされる。ＡｄａＢｏｏｓｔでは、不十分であるがランダムよりは良好な予測性能３を有する一連の「弱い」分類器を取得し、それらを組み合わせて優れた分類器を創出する。ＡｄａＢｏｏｓｔで使用する弱い分類器は、ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｔｒｅｅｓ（ＣＡＲＴ）である。ＣＡＲＴでは、データ空間を、その領域内に入る全ての新しい観察結果がある特定のカテゴリー標識に割り当てられるような領域に再帰的に分割する。ＡｄａＢｏｏｓｔでは、重みが前の繰り返しにおける分類器の性能に依存する重み付けされたバージョンのデータセットに基づいて一連のＣＡＲＴを築く（Han JおよびKamber M、（２００６年）。Data Mining, Concepts and Techniques、第２版、Elsevier：Amsterdam）。
２ＡｄａＢｏｏｓｔは、観察結果が属し得るカテゴリーが２つある場合にのみ技術的に機能する。ｇ＞２カテゴリーに関しては、観察結果をｎｏｔの群に属するものと分類する（ｇ／２）モデルを創出しなければならない。次いで、これらのモデルからの結果を組み合わせて、特定の観察結果の群メンバーシップを予測することができる。
３この状況における予測性能は、誤分類された観察結果の割合と定義される。
分類システムを使用してデータを分類する方法
本発明は、個体から得たデータ（テストデータ、すなわち、バイオマーカー定量値）を分類する方法を提供する。これらの方法は、訓練データを準備するまたは得ること、ならびに、個体から得たテストデータを、上記の少なくとも１つの分類器を含む分類システムの１つを使用して評価すること（訓練データと比較して）を伴う。好ましい分類システムでは、例えば、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）、ＡｄａＢｏｏｓｔ、ペナルティー付加ロジスティック回帰、ナイーブベイズ分類器、分類木、ｋ－最近傍分類器、ニューラルネット、ランダムフォレスト、および／またはこれらの組合せを含めた学習機械などの分類器を使用する。分類システムにより、テストデータに基づく個体の分類が出力される。
本発明に関して特に好ましいのは、多数の分類器を組み合わせる、分類システムに対して使用されるアンサンブル法である。例えば、アンサンブル法では、疾患病状に関する予測（例えば、ＮＳＣＬＣまたは正常）を行うために、ＳＶＭ、ＡｄａＢｏｏｓｔ、ペナルティー付加ロジスティック回帰、ナイーブベイズ分類器、分類木、ｋ－最近傍分類器、ニューラルネット、ランダムフォレスト、またはこれらの任意の組合せを含めることができる。アンサンブル法は、分類器のそれぞれによってもたらされる利点、および各血漿検体の反復実験測定値を活用するために開発された。
各対象の血漿中のバイオマーカーのそれぞれについてのバイオマーカー定量値を多数のサンプルに関して得る。一般には、血漿サンプルを採取し、各サンプルについてバイオマーカー定量値の必要全数を得る。各対象を、少なくとも１つの分類器を含む分類システムを使用し、反復実験測定値（例えば、２連、３連）のそれぞれに基づいて病態（例えば、ＮＳＣＬＣまたは正常）を有すると予測し、それにより、多数の予測（例えば、４つの予測、６つの予測）を得ることができる。本発明の好ましい方式では、アンサンブル法体系により、予測の少なくとも１つがＮＳＣＬＣであり、他の予測の全てが、対象が正常であると予測するものである場合、対象がＮＳＣＬＣを有すると予測することができる。アンサンブル法体系をできるだけ保存的にするために、分類器からの予測のうちの１つのみがＮＳＣＬＣについて陽性である場合に対象がＮＳＣＬＣを有すると予測するための決定を行った。言い換えれば、このテストは、偽陽性という間違いよりも重大な間違いである偽陰性の数を最小限にするために、対象がＮＳＣＬＣを有すると同定しすぎるくらいに設計された。アンサンブル法体系では、予測の少なくとも２つ、または少なくとも３つ、または少なくとも４つ、または少なくとも５つ、最大で全てがＮＳＣＬＣについて陽性である場合に、対象が、例えばＮＳＣＬＣを有すると予測することができる。
テストデータは、複数のバイオマーカーの血漿中濃度測定値などの任意のバイオマーカー定量値であってよい。一実施形態では、本発明は、バイオマーカーのセットそれぞれの複数の血漿中濃度定量値であるバイオマーカー定量値を含むテストデータを分類する方法であって、（ａ）電子的に保存された訓練データベクトルのセットにアクセスするステップであって、各訓練データベクトルまたはｋタプルが、個々のヒトを表し、かつ、各反復実験について、それぞれのヒトについてのバイオマーカー定量値（すなわち、バイオマーカーのセットそれぞれの血漿中濃度定量値）を含み、訓練データベクトルが、それぞれのヒトの病態に関する分類をさらに含む、ステップと、（ｂ）本明細書に記載の分類器または分類器のアンサンブルの電子表示を、電子的に保存された訓練データベクトルのセットを使用して訓練するステップと、（ｃ）ヒト検査対象についての複数の血漿中濃度定量値を含むテストデータを受信するステップと、（ｄ）テストデータを本明細書に記載の分類器および／または分類器のアンサンブルの電子表示を使用して評価するステップと、（ｅ）評価するステップに基づいてヒト検査対象の分類を出力するステップとを含む方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、バイオマーカーのセットそれぞれの複数の血漿中濃度定量値であるバイオマーカー定量値を含むテストデータを分類する方法であって、（ａ）電子的に保存された訓練データベクトルのセットにアクセスするステップであって、各訓練データベクトルまたはｋタプルが、個々のヒトを表し、かつ、各反復実験について、それぞれのヒトについてのバイオマーカーのセットそれぞれの血漿中濃度定量値などのバイオマーカー定量値を含み、訓練データが、それぞれのヒトの病態に関する分類をさらに含む、ステップと、（ｂ）電子的に保存された訓練データベクトルのセットを使用して、分類器および／または分類器のアンサンブルを築くステップと、（ｃ）ヒト検査対象についての複数の血漿中濃度定量値を含むテストデータを受信するステップと、（ｄ）テストデータを、分類器を使用して評価するステップと、（ｅ）評価するステップに基づいてヒト検査対象の分類を出力するステップとを含む方法を提供する。あるいは、反復実験の全て（または任意の組合せ）をアベレージして、各対象について各バイオマーカーについての単一の値を生成することができる。本発明に従って出力するステップは、ヒト検査対象の分類に関する情報を電子ディスプレイにヒト可読形態でディスプレイすることを含む。
病態に関する分類は、病態の存在または非存在であり得る。本発明による病態は、非小細胞肺がんなどの肺疾患であり得る。
訓練ベクトルのセットは、少なくとも２０、２５、３０、３５、５０、７５、１００、１２５、１５０、またはそれよりも多くのベクトルを含み得る。
データを分類する方法を本明細書に記載の方法のいずれにも使用することができることが理解された。特に、本明細書に記載のデータを分類する方法を本発明による分類に一部基づく生理的特徴付けのための方法、および非小細胞肺がんなどの肺疾患を診断する方法において使用することができる。
縮小された数のバイオマーカーを使用するデータの分類
本発明は、縮小されたバイオマーカーのセットを伴うデータ（例えば、個体から得たテストデータなど）を分類する方法も提供する。すなわち、訓練データを間引いて、選択されたバイオマーカーのサブセットについてのバイオマーカー定量値のサブセット以外の全てを除外することができる。同様に、テストデータを、同じ選択されたバイオマーカーのセットからのバイオマーカー定量値のサブセットに制限することができる。
バイオマーカーは、ｂＮＧＦ、ＣＡ－１２５、ＣＥＡ、ＣＹＦＲＡ２１－１、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ１／ＥｒＢＢ１、ＧＭ－ＣＳＦ、グランザイムＢ、Ｇｒｏ－アルファ、ＥｒｂＢ２／ＨＥＲ２、ＨＧＦ、ＩＦＮ－ａ２、ＩＦＮ－ｂ、ＩＦＮ－ｇ、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２ｐ４０、ＩＬ－１２ｐ７０、ＩＬ－１３、ＩＬ－１５、ＩＬ－１６、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ、ＩＬ－１ａ、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－１ｒａ、ＩＬ－２、ＩＬ－２０、ＩＬ－２１、ＩＬ－２２、ＩＬ－２３ｐ１９、ＩＬ－２７、ＩＬ－２ｒａ、ＩＬ－３、ＩＬ－３１、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＰ－１０、Ｉ－ＴＡＣ、レプチン、ＬＩＦ、ＭＣＰ－１、ＭＣＰ－３、Ｍ－ＣＳＦ、ＭＩＦ、ＭＩＧ、ＭＩＰ－１ａ、ＭＩＰ－１ｂ、ＭＩＰ－３ａ、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ９、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＯＰＧ、ＰＡＩ－１、ＰＤＧＦ－ＡＢ／ＢＢ、ＰＤＧＦ、ＲＡＮＴＥＳ、レジスチン、ＳＡＡ、ｓＣＤ４０－リガンド、ＳＣＦ、ＳＤＦ－１、ＳＥ－セレクチン、ｓＦａｓリガンド、ｓＩＣＡＭ－１、ＲＡＮＫＬ、ＴＮＦＲＩ、ＴＮＦＲＩＩ、ｓＶＣＡＭ－１、ＴＧＦ－α、ＴＧＦ－β、ＴＮＦ－α、ＴＮＦ－β、ＴＰＯ、ＴＲＡＩＬ、ＴＳＰ１、ＴＳＰ２、ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦ－Ｃ、およびこれらの組合せからなる群から選択することができる。
バイオマーカーは、ＩＬ－４、ｓＥＧＦＲ、レプチン、ＮＳＥ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ－ｐａｎ、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２Ｐ７０、ｓＣＤ４０Ｌ、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－２、ＩＬ－５、ＩＬ－８、ＩＬ－１６、ＬＩＦ、ＣＸＣＬ９／ＭＩＧ、ＨＧＦ、ＭＩＦ、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－９、ｓＦａｓＬ、ＣＹＦＲＡ２１－１、ＣＡ１２５、ＣＥＡ、ｓＩＣＡＭ－１、ＭＰＯ、ＲＡＮＴＥＳ、ＰＤＧＦ－ＡＢ／ＢＢ、レジスチン、ＳＡＡ、ＴＮＦＲＩ、ｓＴＮＦＲＩＩ、およびこれらの組合せからなる群から選択することができる。
バイオマーカーは、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ－７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ－Ｐａｎ、ＣＥＡ、レプチン、ＣＸＣＬ９／ＭＩＧ、ＣＹＦＲＡ ２１－１、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、ＳＡＡ、およびこれらの組合せからなる群から選択することができる。
バイオマーカーは、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、レジスチン、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＧＲＯ－Ｐａｎ、ＣＥＡ、ＣＸＣＬ９／ＭＩＧ、ＩＬ－２、ＳＡＡ、ＰＤＧＦ－ＡＢ／ＢＢ、およびこれらの組合せからなる群から選択することができる。
一実施形態では、本発明は、バイオマーカーのセットそれぞれの複数の血漿中濃度定量値であるバイオマーカー定量値を含むテストデータを分類する方法であって、（ａ）電子的に保存された訓練データベクトルのセットにアクセスするステップであって、各訓練データベクトルが、個々のヒトを表し、かつ、それぞれのヒトについてのバイオマーカーのセットの各バイオマーカーのバイオマーカー定量値を含み、各訓練データベクトルが、それぞれのヒトの病態に関する分類をさらに含む、ステップと、（ｂ）バイオマーカーのセットからバイオマーカーのサブセットを選択するステップと、（ｃ）本明細書に記載の分類器または分類器のアンサンブルなどの学習機械の電子表示を、電子的に保存された訓練データベクトルのセットのバイオマーカーのサブセットからのデータを使用して訓練するステップと、（ｄ）ステップ（ａ）のバイオマーカーのセットに関連するヒト検査対象についての複数の血漿中濃度定量値を含むテストデータを受信するステップと、（ｅ）テストデータを、学習機械の電子表示を使用して評価するステップと、（ｆ）評価するステップに基づいてヒト検査対象の分類を出力するステップとを含む方法を提供する。
本明細書に記載の方法、キット、およびシステムは、選択された複数のバイオマーカーのバイオマーカー定量値を決定することを伴い得る。好ましい方式では、方法は、実施例に記載のバイオマーカーの特定のバイオマーカーのサブセットのバイオマーカー定量値を決定することを含む。あるいは、方法は、実施例に記載のバイオマーカーのうちの少なくとも２種、３種、４種、５種、６種、７種、８種、９種、１０種、１１種、１２種、１３種、１４種、１５種、１６種、１７種、１８種、１９種、２０種、２１種、２２種、２３種、２４種、２５種、２６種、２７種、２８種、２９種、３１種、３２種、または３３種の特定のバイオマーカーのサブセットのバイオマーカー定量値を決定することを含む。あるいは、方法は、実施例に記載のバイオマーカーのうちの少なくとも８種、９種、１０種、１１種、１２種、または１３種の特定のバイオマーカーのサブセットのバイオマーカー定量値を決定することを含む。あるいは、方法は、実施例に記載のバイオマーカーのうちの少なくとも１４種、１５種、１６種、１７種、１８種、１９種、２０種、またはそれよりも多く（例えば、３３種）の特定のバイオマーカーのサブセットのバイオマーカー定量値を決定することを含む。あるいは、本明細書に記載の方法、キット、およびシステムでは、特定のバイオマーカーのサブセット（例えば、少なくとも１３種、１５種、１９種、もしくは３３種のバイオマーカー）、および別のバイオマーカーのサブセットからの１つまたは複数のバイオマーカー（例えば、１３種、１５種、１９種、もしくは３３種のバイオマーカー）を使用することができる。
目的の疾患に関連するか否かにかかわらず追加的なバイオマーカーのバイオマーカー定量値を同時に決定することは本発明の意図の範囲内である。これらの追加的なバイオマーカー定量値の決定により本発明に従った対象の分類は妨げられない。しかし、定量値が本発明の方法のいずれかの訓練データおよびテストデータに含まれるバイオマーカーの最大数は、例えば、６種の別個のバイオマーカー、１０種の別個のバイオマーカー、１３種の別個のバイオマーカー、１５種の別個のバイオマーカー、１８種の別個のバイオマーカー、２０種の別個のバイオマーカー、または３３種の別個のバイオマーカーであり得る。バイオマーカーの数は、過剰適合に起因する不正確な予測が回避されるように限定すべきであることが当業者には理解されよう。バイオマーカーのサブセットは、本明細書に記載の縮小方法を使用することによって決定することができる。特定のバイオマーカーのサブセットの縮小モデルを実施例に記載する。
好ましい方式では、バイオマーカーは、モデル適合の最も高い定量値に寄与するバイオマーカーを含有するコンピュータ処理されたサブセットから選択される。これらのバイオマーカーが含まれる限りは、本発明では、必ずしも寄与しない少数の追加的なバイオマーカーを含めることは排除されない。また、このモデルが本明細書に記載の通り考案されたものである限りは、そのような追加的なバイオマーカー定量値を分類モデルに含めることによりテストデータの分類は排除されない。他の実施形態では、４種以下、５種以下、６種以下、７種以下、８種以下、９種以下、１０種以下、１２種以下、１５種以下、２０種以下、２５種以下、３０種以下、３５種以下、４０種以下または５０種以下のバイオマーカーのバイオマーカー定量値を対象について決定し、同じ数のバイオマーカーを訓練フェーズにおいて使用する。
別の方式では、選択されたバイオマーカーは、モデル適合の定量値に最小に寄与するバイオマーカーが除去された、コンピュータ処理されたサブセットから選択される。これらの選択されたバイオマーカーが含まれる限りは、本発明では、必ずしも寄与しない少数の追加的なバイオマーカーを含めることは排除されない。また、このモデルが本明細書に記載の通り考案されたものである限りは、そのような追加的なバイオマーカー定量値を分類モデルに含めることによりテストデータの分類は排除されない。他の実施形態では、４種以下、５種以下、６種以下、７種以下、８種以下、９種以下、１０種以下、１１種以下、１２種以下、１３種以下、１４種以下、１５種以下、１６種以下、１７種以下、１８種以下、１９種以下、２０種以下、２１種以下、２２種以下、２３種以下、２４種以下、２５種以下、３０種以下、３１種以下、３２種以下、３３種以下、３４種以下、３５種以下、４０種以下または５０種以下のバイオマーカーのバイオマーカー定量値を対象について決定し、同じ数のバイオマーカーを訓練フェーズにおいて使用する。
縮小されたバイオマーカーのセットまたはサブセットを使用してデータを分類する方法を本明細書に記載の方法のいずれにも使用することができることが理解された。特に、縮小された数の本明細書に記載のバイオマーカーを使用してデータを分類する方法を、本発明による分類に一部基づく生理的特徴付けのための方法、および非小細胞肺がんなどの肺疾患を診断する方法において使用することができる。縮小された数のバイオマーカー以外のバイオマーカーを追加することもできる。これらの追加的なバイオマーカーは、診断に寄与するまたはそれを増強するものであってもそうでなくてもよい。
肺疾患
本発明は、非小細胞肺がんを診断する方法を提供する。これらの方法は、本明細書に記載の複数のバイオマーカーのバイオマーカー定量値を決定するステップであって、バイオマーカーが、非小細胞肺がんの存在または発症を示す、ステップを含む。例えば、本明細書に記載のバイオマーカーのバイオマーカー定量値を使用して、非小細胞肺がんの進行の程度、前がん病変の存在、または非小細胞肺がんの病期分類の決定を補助することができる。例えば、本明細書に記載のバイオマーカー定量値を使用する方法を使用して、初期の（ステージＩ）非小細胞肺がんを診断することができる。また、バイオマーカー定量値は、喘息、乳がん、前立腺がん、膵がん、またはこれらの組合せを示さない場合がある。
特定の実施形態では、対象は、非小細胞肺がんの１つまたは複数の症状を示す個体から選択される。症状としては、咳、息切れ、喘鳴、胸痛、および喀血；腕の外側に放散する肩痛または嗄声につながる声帯の麻痺；嚥下困難につながる可能性がある食道浸潤を挙げることができる。大気道が閉塞すると、肺の一部の崩壊が起こり、膿瘍または肺炎につながる感染が引き起こされる可能性がある。骨への転移により、耐え難い疼痛が生じ得る。脳への転移により、霧視、頭痛、発作、または、衰弱もしくは体の一部の感覚喪失などの一般に脳卒中に関連する症状を含めた神経症状が引き起こされる可能性がある。肺がんでは、多くの場合、腫瘍細胞によるホルモン様物質の産生に起因する症状が生じる。ＮＳＣＬＣにおいて見られる共通の腫瘍随伴症候群は、血流中のカルシウムの上昇を引き起こす副甲状腺ホルモン様物質の産生である。
非小細胞肺がんを診断する方法
本発明は、下記の種々の集団内の個体における非小細胞肺がんを診断する方法に関する。一般に、これらの方法は、本明細書に記載の特定のバイオマーカーのバイオマーカー定量値を決定し、本明細書に記載の分類器または分類器のアンサンブルを含む分類システムを使用してバイオマーカー定量値を分類することに依拠する。
Ａ．母集団の決定
本発明は、対象における非小細胞肺がんを診断する方法であって、（ａ）対象の生理学的サンプルを得るステップと、（ｂ）前記サンプル中の本明細書に記載の複数のバイオマーカーのバイオマーカー定量値を決定するステップと、（ｃ）サンプルを、分類システムを使用し、バイオマーカー定量値に基づいて分類するステップであって、サンプルの分類により、対象における非小細胞肺がんの存在または発症が示される、ステップとを含む方法を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、対象における非小細胞肺がんを診断する方法であって、対象の生理学的サンプル中の複数のバイオマーカーのバイオマーカー定量値を決定するステップであって、複数のマーカーの発現パターンが、非小細胞肺がんを示すか、または非小細胞肺がん病態変化と相関する（すなわち、臨床的または診断的段階）、ステップを含む方法を提供する。複数のバイオマーカーは、本明細書に記載の分類器または分類器のアンサンブルなどの機械学習アルゴリズムによる訓練データの解析に基づいて選択されることが好ましい。訓練データは、多数の対象についての複数のバイオマーカー定量値、ならびに個々の対象についての疾患カテゴリー化、および必要に応じて、性別、人種、民族性、国籍、年齢、喫煙歴、および／または使用歴などの対象の他の特性を含む。別の好ましい実施形態では、発現のパターンは、対象が非小細胞肺がんを有するまたは有し得る可能性の増大と相関する。発現のパターンは、本明細書において分類器および／または分類器のアンサンブルとして記載されているものなどの、パターン認識のための当技術分野で公知の任意の技法によって特徴付けることができる。複数のバイオマーカーは、実施例に記載のバイオマーカーの組合せのいずれかを含み得る。
一実施形態では、対象は、非小細胞肺がんのリスクにある。別の実施形態では、対象は、非小細胞肺がんの１つまたは複数の症状を示す個体から選択される。
Ｂ．男性集団についての決定
本発明は、男性対象における非小細胞肺がんを診断する方法を提供する。これらの実施形態の方法は、訓練データおよびサンプルのどちらに関しても対象が男性であること以外は上記の方法と同様である。
Ｃ．女性集団についての決定
本発明は、女性対象における非小細胞肺がんを診断する方法を提供する。これらの実施形態の方法は、訓練データおよびサンプルのどちらに関しても対象が女性であること以外は上記の方法と同様である。
Ｄ．肺小結節の補足的分析および処置方法
好ましい方式では、本発明の分類法をコンピュータ断層撮影と併せて使用して、ＮＳＣＬＣのスクリーニングの手順の増強および早期検出を生成することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の分類方法のうちの１つを、ＣＴスキャンによって少なくとも１つの肺小結節が検出された対象由来の１つまたは複数の生理学的サンプル中の複数のバイオマーカーについてのバイオマーカー定量値に適用する。特定の実施形態では、対象は、直径が６ｍｍから２０ｍｍの間の肺小結節を少なくとも１つ有する。サンプルをＮＳＣＬＣまたは正常に分類することにより、そのような患者の最終的な診断的特徴付けを補助することができる。代替の実施形態では、分類法をサンプルに適用した後、サンプルがＮＳＣＬＣに分類される対象をＣＴスキャンによるさらなる検査のために選択し、そのような患者において検出されたあらゆる小結節を、「低リスク」の患者ではなく「高リスク」の患者についてのプロトコールに従って処置する。スクリーニングの増強のための好ましい分類プロトコールは、反復実験サンプリング（例えば、２連、３連）を使用したアンサンブル分類システムであり、反復実験サンプルの少なくとも１つが本明細書に記載の分類器または分類器のアンサンブルによって「ＮＳＣＬＣ」に分類される患者を「高リスク」とみなす。
他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の分類方法のいずれかの出力に基づく処置方法を提供する。例えば、一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の分類方法のいずれかを使用した「ＮＳＣＬＣ」への分類後に、対象をＮＳＣＬＣについて処置する方法を提供する。さらに、前の段落において考察されている通り、本発明は、追加的な分析（例えば、ＣＴスキャン）と併せて、本明細書に記載の分類方法を使用して生じた診断に基づく処置方法を含む。
特徴付けのためのシステムを設計する方法
Ｅ．母集団
本発明は、非小細胞肺がんを診断するためのシステムを設計するための方法であって、（ａ）複数のバイオマーカーを選択するステップと、（ｂ）前記複数のバイオマーカーのバイオマーカー定量値を決定するための手段を選択するステップと、（ｃ）対象が非小細胞肺がんに罹患している可能性を決定するための、前記バイオマーカー定量値を決定するための手段およびバイオマーカー定量値を分析するための手段を含むシステムを設計するステップとを含む方法も提供する。さらに、本明細書に記載のバイオマーカー定量値は、喘息、乳がん、前立腺がん、膵がん、またはこれらの組合せを示すことを回避し得る。
本発明は、対象における非小細胞肺がんを診断するためのシステムを設計するための方法であって、（ａ）複数のバイオマーカーを選択するステップと、（ｂ）前記複数のバイオマーカーのバイオマーカー定量値を決定するための手段を選択するステップと、（ｃ）対象が非小細胞肺がんに罹患している可能性を決定するための、前記バイオマーカー定量値を決定するための手段およびバイオマーカー定量値を分析するための手段を含むシステムを設計するステップとを含む方法も提供する。
上記の方法では、ステップ（ｂ）および（ｃ）は、その代わりに、（ｂ）前記複数のバイオマーカーを検出するための検出剤を選択するステップと、（ｃ）複数のバイオマーカーを検出するための前記検出剤を含むシステムを設計するステップによって実施することができる。
Ｆ．男性集団
本発明は、男性対象における肺疾患の診断を補助するためのシステムを設計するための方法も提供する。これらの実施形態の方法は、上記の方法と同様である。
Ｇ．女性集団
本発明は、女性対象における肺疾患の診断を補助するためのシステムを設計するための方法も提供する。これらの実施形態の方法は、上記の方法と同様である。
分類システム
本発明は、本発明の方法の実施を補助するシステムを提供する。例示的な分類システムは、訓練データセットおよび／またはテストデータセットを保存するためのストレージデバイスならびに本明細書に記載の分類器または分類器のアンサンブルなどの学習機械を実行するためのコンピュータを含む。コンピュータは、データベースから訓練データセットを収集するため、訓練データセットを前処理するため、前処理されたテストデータセットを使用し、訓練された学習機械のテスト出力の受信に応答して学習機械を訓練するため、テスト出力を後処理して、テスト出力が最適な解であるかどうかを決定するためにも動作可能であり得る。そのような前処理は、例えば、データを目視検査して、明らかに間違ったエントリーを検出し、除去すること、データを、適正な標準の分量に分けることによって正規化すること、およびデータを確実にそれぞれのアルゴリズムに使用するのに妥当な形態にすることを含み得る。例示的なシステムは、リモートソースからテストデータセットおよび訓練データセットを受信するための通信デバイスも含み得る。そのような場合では、コンピュータは、訓練データセットを前処理する前に訓練データセットをストレージデバイスに保存するため、およびテストデータセットを前処理する前にテストデータセットをストレージデバイスに保存するために動作可能であり得る。例示的なシステムは、処理後のテストデータをディスプレイするためのディスプレイデバイスも含み得る。例示的なシステムのコンピュータは、さらに、上記の追加的な機能のそれぞれを実施するためにも動作可能であり得る。
本明細書で使用される場合、「コンピュータ」という用語は、少なくとも１つのメモリを使用する少なくとも１つのハードウェアプロセッサを含むものと理解されるべきである。少なくとも１つのメモリは、指示のセットを保存することができるものである。指示は、コンピュータのメモリ（単数または複数）に恒久的かまたは一時的に保存することができる。プロセッサにより、データを処理するために、メモリ（単数または複数）に保存されている指示が実行される。指示のセットは、本明細書に記載の課題などの特定の課題（単数または複数）を実施する種々の指示を含み得る。特定の課題を実施するためのそのような指示のセットは、プログラム、ソフトウェアプログラム、または単にソフトウェアとして特徴付けることができる。
上記の通り、コンピュータにより、データを処理するために、メモリ（単数または複数）に保存されている指示が実行される。このデータの処理は、例えば、コンピュータの使用者（単数または複数）によるコマンドに応答するもの、前の処理に応答するもの、別のコンピュータおよび／または任意の他の入力による要求に応答するものであり得る。
実施形態を少なくとも部分的に実行するために使用するコンピュータは、汎用コンピュータであってよい。しかし、コンピュータは、専用コンピュータ、例えばマイクロコンピュータ、ミニコンピュータもしくはメインフレーム、プログラミングされたマイクロプロセッサ、マイクロコントローラー、周辺集積回路素子、ＣＳＩＣ（Ｃｕｓｔｏｍｅｒ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｃｉｒｃｕｉｔ）またはＡＳＩＣ（Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｃｉｒｃｕｉｔ）または他の集積回路、論理回路、デジタルシグナルプロセッサ、ＦＰＧＡ、ＰＬＤ、ＰＬＡもしくはＰＡＬなどのプログラム可能論理デバイス、または本発明のプロセスのステップの少なくとも一部を実行することが可能な任意の他のデバイスもしくはデバイスの配置を含むコンピュータシステムを含めた多種多様な他の技術のいずれを利用することもできる。
本発明の方法を実施するためには、コンピュータのプロセッサおよび／またはメモリが同じ地理的な場所に物理的に位置する必要はないことが理解される。すなわち、コンピュータに使用されるプロセッサおよびメモリのそれぞれは、地理的に別個の位置に位置し、任意の適切な様式で通信するように接続することができる。さらに、プロセッサおよび／またはメモリのそれぞれは、装置の異なる物理的部品で構成され得ることが理解される。したがって、プロセッサが、１つの位置にある１つの単一の装置である必要はなく、また、メモリが別の位置にある別の単一の装置である必要はない。すなわち、例えば、プロセッサが２つの異なる物理的位置にある２つまたはそれよりも多くの装置であり得ることが意図されている。２つまたはそれよりも多くの別個の装置をネットワークなどの任意の適切な様式で接続することができる。さらに、メモリは、２つまたはそれよりも多くの物理的位置にメモリの２つまたはそれよりも多くの部分を含み得る。
種々のコンピュータ、プロセッサおよび／またはメモリ間の通信を生成するため、ならびに本発明のプロセッサおよび／またはメモリと任意の他の実体との通信を可能にするため；例えば、さらなる指示を得るため、または例えばリモートメモリストアにアクセスし、それを使用するために、種々の技術を使用することができる。そのような通信を生成するために使用されるそのような技術は、例えば、ネットワーク、インターネット、イントラネット、エクストラネット、ＬＡＮ、イーサネット（登録商標）、または通信を提供する任意のクライアントサーバーシステムを含み得る。そのような通信技術では、例えばＴＣＰ／ＩＰ、ＵＤＰ、またはＯＳＩなどの任意の適切なプロトコールを使用することができる。
さらに、本発明の実行および操作に使用されるコンピュータ指示または指示のセットは、コンピュータが指示を読み取ることができるような適切な形態であることが理解される。
一部の実施形態では、ヒト使用者が、実施形態を少なくとも部分的に実行するために使用されるコンピュータまたは機械とインタフェースで接続することを可能にするために、種々のユーザインタフェースを利用することができる。ユーザインタフェースは、ダイアログスクリーンの形態であってよい。ユーザインタフェースはまた、マウス、タッチスクリーン、キーボード、音声読み上げ装置、音声認識装置、対話画面、メニューボックス、リスト、チェックボックス、トグルスイッチ、プッシュボタン、または、使用者が、指示のセットを処理し、かつ／もしくはコンピュータに情報を提供したらコンピュータの操作に関する情報を受信することを可能にする任意の他のデバイスも含み得る。したがって、ユーザインタフェースは、使用者とコンピュータの間の通信を生成する任意のデバイスである。使用者によりユーザインタフェースを通じてコンピュータに提供される情報は、例えばコマンド、データの選択、またはいくつかの他の入力の形態であってよい。
本発明のユーザインタフェースは、ヒト使用者ではなく別のコンピュータと相互作用する、例えば、情報を伝達および受信できることも意図されている。したがって、他のコンピュータを使用者として特徴付けることができる。さらに、本発明のシステムおよび方法において利用されるユーザインタフェースは、別のコンピュータ（単数または複数）と部分的に相互作用し得ると同時に、ヒト使用者とも部分的に相互作用し得ることが意図されている。
以下の実施例は、本明細書に開示される本発明の種々の方式を例証するために提示されるが、本発明をどのようにも限定するものではない。
（実施例１）
非小細胞肺がんを検出するためのアルゴリズムの選択
実施例１は、異なるアルゴリズムの展開および評価を例示する。
バイオマーカーの選択
この実施例では、非線形分類器を使用して患者が疾患に罹患している可能性があるかどうかを決定する非小細胞肺がんの診断方法において有用であると思われるバイオマーカーのサブセットを同定するために、８２種のバイオマーカーのセットをスクリーニングするために使用した手順を記載する。スクリーニングに供された８２種のバイオマーカーのセットは、以前の試験の結果に基づくものと、それに加えて、初期の肺がんに対して診断的な潜在力を有することが報告されている１０～１５種の追加的なバイオマーカーであった。８２種のバイオマーカーは、ｂＮＧＦ、ＣＡ－１２５、ＣＥＡ、ＣＹＦＲＡ２１－１、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ１／ＥｒＢＢ１、ＧＭ－ＣＳＦ、グランザイムＢ、Ｇｒｏ－アルファ、ＥｒｂＢ２／ＨＥＲ２、ＨＧＦ、ＩＦＮ－ａ２、ＩＦＮ－ｂ、ＩＦＮ－ｇ、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２ｐ４０、ＩＬ－１２ｐ７０、ＩＬ－１３、ＩＬ－１５、ＩＬ－１６、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ、ＩＬ－１ａ、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－１ｒａ、ＩＬ－２、ＩＬ－２０、ＩＬ－２１、ＩＬ－２２、ＩＬ－２３ｐ１９、ＩＬ－２７、ＩＬ－２ｒａ、ＩＬ－３、ＩＬ－３１、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＰ－１０、Ｉ－ＴＡＣ、レプチン、ＬＩＦ、ＭＣＰ－１、ＭＣＰ－３、Ｍ－ＣＳＦ、ＭＩＦ、ＭＩＧ、ＭＩＰ－１ａ、ＭＩＰ－１ｂ、ＭＩＰ－３ａ、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ９、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＯＰＧ、ＰＡＩ－１、ＰＤＧＦ－ＡＢ／ＢＢ、ＰＤＧＦ、ＲＡＮＴＥＳ、レジスチン、ＳＡＡ、ｓＣＤ４０－リガンド、ＳＣＦ、ＳＤＦ－１、ＳＥ－セレクチン、ｓＦａｓリガンド、ｓＩＣＡＭ－１、ＲＡＮＫＬ、ＴＮＦＲＩ、ＴＮＦＲＩＩ、ｓＶＣＡＭ－１、ＴＧＦ－α、ＴＧＦ－β、ＴＮＦ－α、ＴＮＦ－β、ＴＰＯ、ＴＲＡＩＬ、ＴＳＰ１、ＴＳＰ２、ＶＥＧＦ－Ａ、およびＶＥＧＦ－Ｃである。
この実施例に示されているアルゴリズムの展開には、８２種のセットから実施例２に例示されているプロセスによって選択された３３種のバイオマーカーを使用した。生物学的主題専門知識と統計学的重要度の組合せ（ＧＩＮＩの平均低減によって測定される各バイオマーカーの重要度に関しては表６を参照されたい）をランダムフォレストモデルに使用し、３３種のバイオマーカーをＮＳＣＬＣの診断的決定のために使用するものとして選択した。文献および生理学的－臨床的経路検索により、大多数の選択されたバイオマーカーが、肺がん、具体的にはＮＳＣＬＣと直接の生物学的相関を有することまたは生理学的－臨床的経路内に入ることが示された。以下のバイオマーカーを最終的なアルゴリズム展開における分析のために使用した：ＩＬ－４、ｓＥＧＦＲ、レプチン、ＮＳＥ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ－ｐａｎ、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２Ｐ７０、ｓＣＤ４０Ｌ、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－２、ＩＬ－５、ＩＬ－８、ＩＬ－１６、ＬＩＦ、ＣＸＣＬ９／ＭＩＧ、ＨＧＦ、ＭＩＦ、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－９、ｓＦａｓＬ、ＣＹＦＲＡ２１－１、ＣＡ１２５、ＣＥＡ、ｓＩＣＡＭ－１、ＭＰＯ、ＲＡＮＴＥＳ、ＰＤＧＦ－ＡＢ／ＢＢ、レジスチン、ＳＡＡ、ＴＮＦＲＩ、およびｓＴＮＦＲＩＩ。ＮＳＣＬＣと他の病状の識別において人種は重要な因子ではなく、性別の重要度はごくわずかであった。
試験集団の判断基準
以下の表１中の以下の組み入れ基準を、この試験のための試験集団内の対象を選択するために使用した。
Figure 0007250693000004
 サンプルサイズ選択
試験サンプルサイズは仮説を検定するために必要に応じて決定した：
Ｈ０：Ｓｅ＜０．８またはＳｐ＜０．８
Ｈ１：Ｓｅ≧０．８およびＳｐ≧０．８
ここで、Ｓｅは、アルゴリズムの感度であり（１－偽陽性率と等しい）、Ｓｐはアルゴリズムの特異度（１－偽陰性率と等しい）であった。第１種の過誤を０．０５、および第２種の過誤を０．２とすると、検証セットのＮＳＣＬＣコホートおよび非ＮＳＣＬＣコホートのそれぞれに８３名の対象が必要であった（表２）。訓練セットのサンプルサイズは、マルチプレックスイムノアッセイデータに対してＳＶＭおよびＡｄａＢｏｏｓｔモデルに過去の経験を適合させることによって決定した。
試験サンプル
合計１，０００名の対象由来のサンプルについて２連で行って訓練および検証セットのためのＮ＝２，０００の測定値を得た。アルゴリズムの性能を評価するために、１，０００名の対象から、合計５５４名の対象（Ｎ＝１，１０８）を訓練セットにランダム化し、合計４４６名の対象（Ｎ＝８９２）をブラインドした検証セットにランダム化した。アルゴリズム展開者は、検証セット内のサンプルの病状に関してブラインドされた。全てのサンプルを訓練セットまたは検証セットのいずれか、それらが分析されたプレート、およびプレート上の位置にランダム化した。試験の全プレートにわたってコホートを一様に分布させた。サンプルは、アフリカ系アメリカ人、コーカサス人、およびラテンアメリカ系集団の混合からなる。表２は、種々のコホートが訓練セットと検証セットの間にどのように分布するかを示す。
Figure 0007250693000005
 サンプルの調達、取扱い、および保存
二ナトリウムＥＤＴＡ管（Ｎａ２－ＥＤＴＡ）中に採取したヒト血漿サンプルを使用した。血液サンプルを、採取後最大１時間にわたって氷上で保存し、４℃／３９°Ｆ、１５００×ｇで１０分間遠心分離した。次いで血漿を１５ｍｌの円錐管に移し、再度遠心分離した。血漿サンプルを－８０℃で一回使用用の一定分量中に保存して、多数の凍結融解サイクルを回避した。この手順によって調製された血漿サンプルをＡｓｔｅｒａｎｄ、ＢｉｏＲｅｃｌａｍｍａｔｉｏｎ、ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ、Ｇｅｎｅｔｉｃｉｓｔ、およびＰｒｏｔｅｏｇｅｎｅｘから入手した。
対照取扱い手順
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｃｏｎｔｒｏｌ １およびＱｕａｌｉｔｙ Ｃｏｎｔｒｏｌ ２を凍結乾燥形式で展開し、２～８℃で保存した。各対照バイアルを、脱イオン水１００μＬ中に再構成し、数回反転させ、ボルテックスし、氷上で５～１０分間インキュベートした。使用しなかった部分を－２０℃以下で最大１カ月間保存した。
装置および条件
ＦＬＥＸＭＡＰ ３Ｄ Ｌｕｍｉｎｅｘ計器を使用してデータを収集した。Ｉｎｔｅｇｒａ ＶｉａＦｌｏ ９６ロボットをプレート中のサンプルおよび試薬の移行のために使用した。
試験方法体系
生理学的サンプル中の種々のバイオマーカーについてのバイオマーカー定量値を、捕捉サンドイッチイムノアッセイ形式を使用する、磁気ビーズ上に設計されたアッセイによって得た。捕捉抗体とカップリングしたビーズを、アッセイ緩衝剤、血清（ｓｅｒｕｍ）／血漿マトリックス溶液および抗原標準物質、サンプル、ブランク、または対照と一緒に終夜インキュベートした。終夜インキュベーション（１６～１８時間）は、２～８℃、プレート振とう機、５００～８００ｒｐｍで行った。翌日、ビーズを２回洗浄した。全ての洗浄および試薬の移行をＩｎｔｅｇｒａからのＶｉａＦｌｏ９６による半自動化プロセスを使用して行った。翌日いっぱい、インキュベーションを室温（２０～２５℃）、５００～８００ｒｐｍで行った。洗浄後、検出用抗体を添加し、６０分間インキュベートした。次いで、ビーズをレポーターストレプトアビジン－フィコエリトリンコンジュゲート（ＳＡ－ＰＥ）と一緒に３０分間インキュベートした。ビーズを２回洗浄して過剰な検出用抗体およびＳＡ－ＰＥを除去した。シース液をビーズに添加し、振とう機中に５分間置いた。ビーズの蛍光および結合したＳＡ－ＰＥの蛍光を測定するＦｌｅｘＭａｐ ３Ｄを使用してプレートを読み取った。Ｅｘｐｏｎｅｎｔソフトウェアを使用してデータを取得し、次いで、低ＰＭＴ設定でのデータ解析のためにＢｉｏ－Ｐｌｅｘ Ｍａｎａｇｅｒ ６．１にインポートした。
コンピュータ化システムおよびソフトウェア
Ｌｕｍｉｎｅｘ ｘＰＯＮＥＮＴ取得ソフトウェアを使用してデータ収集を実施した。Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｂｉｏ－Ｐｌｅｘ Ｍａｎａｇｅｒ（商標）６．１ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅからのデータを解析に使用した。
データ解析のためのパラメータ
以下のパラメータをデータ解析プロセスに適用した。以下の判定基準はＦＤＡ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄ Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ［２０１３年］に準拠するものであった。
以下のアッセイ判定基準を全てのプレート実行および全てのアッセイウェルの各個のバイオマーカーに適用した。同じ規則を標準／較正曲線、サンプル、および対照に適用した。
１）用量回収範囲１００±２０％（８０％～１２０％）
２）回帰型ロジスティック５ＰＬ（非線形）
３）最低６標準点が必要
４）バックグラウンドＭＦＩ＜２００
５）ビーズ計数≧５０
６）Ｃｏｎｃ Ｉｎ ＲａｎｇｅおよびＦＩ値を使用してアッセイ内＜１５％（ＬＬＯＱの値に対して≦２０％）
７）Ｃｏｎｃ Ｉｎ ＲａｎｇｅおよびＦＩ値を使用してアッセイ間＜２０％（ＬＬＯＱの値に対して≦２５％）
８）サンプルデータについての外れ値は、外れ値が２連で検出できなかったので取り除かれていない
濃度分析方法
マルチプレックスイムノアッセイ標準曲線は非線形であり、濃度－応答関係をこの試験のための５－パラメータロジスティックモデルに適合させた。この回帰法には最低６つの標準点が必要であった。Ｂｉｏ－Ｐｌｅｘ Ｍａｎａｇｅｒ Ｓｏｆｔｗａｒｅ６．１を使用し、ロジスティック５ＰＬ回帰法を使用して標準曲線を算出した。５－ＰＬロジスティック算出は以下の通りであった：
Ｙ＝ｄ＋（ａ－ｄ）／［１＋（ｘ／ｃ）ｂ］ｇ、ここで、
ｘは濃度であり
ｙは応答であり
ａは無限濃度における推定応答であり
ｂは中点における接線の傾きであり
ｃは中間の濃度または中点であり
ｄはゼロ濃度において推定される応答であり
ｇは非対称因子である。
アッセイの精度を、全ての実行のアベレージおよび標準偏差（ＳＤ）からの変動係数（ＣＶ）、％ＣＶ＝（ＳＤ／平均値）を決定することによって評価し、パーセンテージとして表した。
回収率を、次式：Ｒ＝（観察値／予測値）×１００％を使用して算出した。観察濃度としても公知の観察値（ＯＶ）は、定量化された分析物の測定された値であり、ｐｇ／ｍＬで報告された。予測濃度としても公知の予測値（ＥＶ）は、標準の抗原を使用して希釈物に関して測定されると予測された分析物のｐｇ／ｍＬ単位の値であった。
アルゴリズム法解析
アルゴリズムモデルの展開
この実施例では、アルゴリズムモデルを選択するために６種の異なるアルゴリズム形態を試験した。データ解析では、対象由来の生理学的サンプル中の３３種のバイオマーカーの２連の測定値、ならびに対象の性別および喫煙状況を考慮し、各測定値を、ＮＳＣＬＣを有するとしてまたは有さないとして分類した。アルゴリズムモデルを訓練セットに対して展開した。アルゴリズムが十分に訓練されたら、その性能を、ブラインドした検証セットに対して解析した。最終的なアルゴリズムモデルを以下のアルゴリズム（またはこれらの組合せ）のうちの、１０倍交差検証の下でそれらの感度および特異度によって決定される性能が最良のものから選択した：
（１）遺伝的アルゴリズム－ＳＶＭ
（２）ランダムフォレスト
（３）ＬＡＳＳＯ
（４）リッジ回帰
（５）ＡｄａＢｏｏｓｔ
上記のモデルのうち、ランダムフォレストモデルが最良の性能を有した。したがって、ランダムフォレストを本発明によるバイオマーカー定量値のその後の解析における分類器アルゴリズムとして使用する［表３］。この実施例による解析モデルの感度は０．９８２（９５％ＣＩ：０．９２１～０．９９８）であり、特異度は０．８６５（９５％ＣＩ：０．８０２～０．９１４）である。ＮＳＣＬＣのほかに他のがんをデータセットから除いた場合、特異度は０．９６７（９５％ＣＩ：０．９１６～０．９９１）まで上昇する。各対象を１つのセットに割り当てた：（１）モデルを構築した訓練セット、または（２）モデル性能を測定した検証セット。
Figure 0007250693000006
 （実施例１ａ）
ＮＳＣＬＣ検出のためのアルゴリズムについての総説
実施例１ａでは、追加的なアルゴリズム：弾性ネット、勾配木ブースティング、ｋ－最隣接点、およびベイズニューラルネットワークを再調査することによって最終的なアルゴリズムの選択を前進させる。
以下のバイオマーカーを最終的なアルゴリズム展開における分析のために使用した：ＩＬ－４、ｓＥＧＦＲ、レプチン、ＮＳＥ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ－ｐａｎ、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２Ｐ７０、ｓＣＤ４０Ｌ、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－２、ＩＬ－５、ＩＬ－８、ＩＬ－１６、ＬＩＦ、ＣＸＣＬ９／ＭＩＧ、ＨＧＦ、ＭＩＦ、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－９、ｓＦａｓＬ、ＣＹＦＲＡ２１－１、ＣＡ１２５、ＣＥＡ、ｓＩＣＡＭ－１、ＭＰＯ、ＲＡＮＴＥＳ、ＰＤＧＦ－ＡＢ／ＢＢ、レジスチン、ＳＡＡ、ＴＮＦＲＩ、およびｓＴＮＦＲＩＩ。ＮＳＣＬＣと他の病状の識別において人種は重要な因子ではなく、性別の重要度はごくわずかであった。
試験サンプル
実施例１ａのための試験サンプルは実施例１に記載の通りである。
試験集団の判断基準
この試験の試験集団サンプルを選択するために実施例１の組み入れ基準を使用した。
サンプルサイズ選択
サンプルサイズ選択の判断基準は実施例１で使用した判断基準と同じであった。
手順および装置
サンプルの調達、取扱いおよび保存は実施例１で使用したものと同じであった。
試験方法体系
スクリーニングアッセイを実施例１に記載の通り実施した。
アルゴリズムモデル評価
この実施例では、実施例１で選択されたランダムフォレストモデルと比較するために別の６種の異なるアルゴリズム形態を試験した。データ解析では、対象由来の生理学的サンプル中の３３種のバイオマーカーの２連の測定値、ならびに対象の性別および喫煙状況を考慮し、各測定値を、ＮＳＣＬＣを有するとしてまたは有さないとして分類した。アルゴリズムモデルを訓練セットに対して展開した。アルゴリズムが十分に訓練されたら、その性能を、ブラインドした検証セットに対して解析した。調査したアルゴリズムモデル（またはこれらの組合せ）は、
〇 弾性ネット
〇 勾配ブースティング木
〇 ニューラルネットワーク
〇 ベイズニューラルネットワーク
〇 ｋ－最近傍
〇 ナイーブベイズ
である。
いずれの追加的なモデルもランダムフォレストアルゴリズムを使用したモデル適合に勝らなかった。ニューラルネットワークに基づくアルゴリズムの場合では、モデルが、モデルをうまく適合させるために十分なデータを有していなかった可能性がある。しかし、より多くのデータを追加することにより、モデル適合が改善されるはずである。
Figure 0007250693000007
 （実施例２）
バイオマーカーのサブグループの選択
実施例２では、ランダムフォレストを分類アルゴリズムとして使用して３３種のバイオマーカーの選択を例証する。
バイオマーカーの選択
この試験では、初期の肺がんに対して診断的な潜在力を有するとして３３種のバイオマーカーを選択した。３３種のバイオマーカーは、ＣＡ－１２５、ＣＥＡ、ＣＹＦＲＡ２１－１、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ１／ＥｒＢＢ１、Ｇｒｏ－Ｐａｎ、ＨＧＦ、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２ｐ７０、ＩＬ－１６、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、レプチン、ＬＩＦ、ＭＣＰ－１、ＭＩＦ、ＭＩＧ、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ９、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＰＤＧＦ－ＡＢ／ＢＢ、ＲＡＮＴＥＳ、レジスチン、ｓＦａｓＬ、ＳＡＡ、ｓＣＤ４０－リガンド、ｓＩＣＡＭ－１、ＴＮＦＲＩ、およびＴＮＦＲＩＩである。
アルゴリズム
分類器に対するアルゴリズムモデルでは、対象由来の３３種のバイオマーカーの２連の測定値、ならびにそれらの性別および喫煙状況を考慮し、各測定値を病態によって分類する。ランダムフォレストアルゴリズムを使用し、対象についての２連の測定値のそれぞれを、ＮＳＣＬＣを有するとしてまたはＮＳＣＬＣを有さないとして分類した。測定値のいずれかが、ＮＳＣＬＣを有する対象に由来するものと分類された場合、対象を、ＮＳＣＬＣを有するとして分類した。このアルゴリズムは、対象がＮＳＣＬＣを有すると予測しすぎる傾向がある。これは、処置しなければ疾患の進行を許すという固有の代償に起因する。
試験サンプル
合計１，２５８名の対象（２，５１６サンプル）を２連で処理し、Ｎ＝２，５１４の測定値を得た。全てのサンプルをランダム化し、試験の全プレートにわたってコホートを一様に分布させた。
試験集団の判断基準
この試験の試験集団サンプルを選択するために実施例１の組み入れ基準を使用した。
サンプルサイズ選択
サンプルサイズ選択の判断基準は実施例１で使用したものと判断基準と同じであった。この試験のサンプルコホートを表４に記載する。
Figure 0007250693000008
 手順および装置
サンプルの調達、取扱いおよび保存は実施例１で使用したものと同じであった。
試験方法体系
スクリーニングアッセイを実施例１に記載の通り実施した。
アルゴリズムモデル評価
この試験ではランダムフォレストモデルを使用してアルゴリズムを構築した。このモデルは、ＮＳＣＬＣに関して感度が０．９８２（９５％ＣＩ：０．９２１～０．９９８）であり、特異度が０．８６５（９５％ＣＩ：０．８０２～０．９１４）である。非ＮＳＣＬＣがんをデータセットから除いた場合、アルゴリズムの特異度は０．９６７（９５％ＣＩ：０．９１６～０．９９１）まで上昇する。
アルゴリズムを使用したバイオマーカー選択
アルゴリズムを評価した後、ＮＳＣＬＣを示す９～３３種のバイオマーカーを診断用キットの構成成分として使用することができる。この選択は、変数重要度統計値、またはアルゴリズムの繰り返しの数およびＣＡＲＴにおいて特定のバイオマーカーが出現する位置、ならびに生物学的関連性に基づき得る。
臨床的正確度
臨床的参照を使用した診断的正確度
診断的正確度を、ＮＳＣＬＣを有すると予測されるＮＳＣＬＣを有する対象の数とＮＳＣＬＣを有さずＮＳＣＬＣを有さないと予測された対象の数を足し、対象総数で割ることで算出した。サンプルの病状は、サンプル提供者によって報告された通り医学病理医によって決定された。
診断検査の性能は陽性的中率（ＰＰＶ）および陰性的中率（ＮＰＶ）として表すことができる。陽性的中率（ＰＰＶ）は、真陽性（ＴＰ）の数を真陽性（ＴＰ）の数プラス偽陽性（ＦＰ）の数で割ったもの、ＰＰＶ＝ＴＰ／（ＴＰ＋ＦＰ）である。陰性的中率（ＮＰＶ）は、真陰性（ＴＮ）の数を真陰性（ＴＮ）の数プラス偽陰性（ＦＰ）の数で割ったもの、ＮＰＶ＝ＴＮ／（ＴＮ＋ＦＮ）である。
感度は、ＮＳＣＬＣを有する患者についての陽性結果の確率と定義される。感度は、真陽性（ＴＰ）の数を、実際ＮＳＣＬＣ患者の総数、または真陽性（ＴＰ）の数プラス偽陰性（ＦＮ）の数で割ったものとして算出される；感度＝ＴＰ／（ＴＰ＋ＦＮ）。
特異度は、患者がＮＳＣＬＣを有さない確率と定義される。特異度は、真陰性（ＴＮ）の数を実際非ＮＳＣＬＣ患者の総数、または真陰性（ＴＮ）の数プラス偽陽性（ＦＰ）の数で割ったものとして算出される；特異度＝ＴＮ／（ＴＮ＋ＦＰ）。
特異度
テストの臨床的特異度は、アルゴリズムが目的の疾患を有さない患者を正確に同定する能力の尺度である。本発明のテストがＮＳＣＬＣに特異的であるかどうかを実証するために、ＮＳＣＬＣ以外の他の型のがん由来の合計１４４サンプル（Ｎ＝２８８）をテストした。これらの非ＮＳＣＬＣがんのうち９０を訓練セットに含めた。以下のがんを含めた：
（１）乳がん（２６Ｆ）
（２）結腸直腸がん（ｃｏｌｏｎ－ｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ）（２６Ｆ、２２Ｍ）
（３）卵巣がん（２５Ｆ）
（４）膵がん（１５Ｆ、１５Ｍ）
（５）前立腺がん（１５Ｍ）
アルゴリズムにより、サンプルを、ＮＳＣＬＣを有する患者に属するとして、またはＮＳＣＬＣを有さない患者に属するとして分類した；テスト結果には別の型のがんが存在するかどうかは考慮にいれない。他のがんとＮＳＣＬＣの交差反応性を決定するために、特定のがんそれぞれについての間違い率を調査した。
アルゴリズムにより、サンプルを、別の型のがんを有するかどうかは考慮せずに、ＮＳＣＬＣを有する患者に属するとして、またはＮＳＣＬＣを有さない患者に属するとして分類することができる。他のがんとＮＳＣＬＣの交差反応性を決定するために、特定のがんそれぞれについての偽陽性率（ＦＰＲ）ならびに全ての非ＮＳＣＬＣがんについての偽陰性率（ＦＮＲ）を調査した。
Figure 0007250693000009
アルゴリズムの偽陰性率はＮＳＣＬＣについて０．０２であり、偽陽性率は０．１３である。これは、ＮＳＣＬＣ患者１００名のうち２名が疾患を有することが検出されず、非ＮＳＣＬＣ患者１００名のうち１３名が疾患について陽性結果を有することを意味する。
アルゴリズムにより、サンプルを、別の型のがんを有するかどうかは考慮せずに、ＮＳＣＬＣを有する患者に属するとして、またはＮＳＣＬＣを有さない患者に属するとして分類することができる。他のがんとＮＳＣＬＣの交差反応性を決定するために、特定のがんそれぞれについての偽陽性率（ＦＰＲ）ならびに全ての非ＮＳＣＬＣがんについての偽陰性率（ＦＮＲ）を調査した。
アルゴリズムモデル評価結果
３セットのバイオマーカー（３３種、１９種、および１３種）についてのアルゴリズムを、ＵＳ対象由来のサンプルを用い、ランダムフォレストモデルを使用して構築した。これらのアルゴリズムのための訓練セットについての結果を表６に示す。第１のモデルには３３種のバイオマーカーを使用し、ＮＳＣＬＣに関して感度が０．９２８（ＣＩ：０．８７９、０．９６１）であり、特異度が０．９７２（ＣＩ：０．９５５、０．９８８）であった。第２のモデルには１９種のバイオマーカーを使用し、ＮＳＣＬＣに関して感度が０．９２４（ＣＩ：０．８９２、０．９４３）であり、特異度が０．９６９（ＣＩ：０．９５２、０．９８０）であった。第３のモデルには１３種のバイオマーカーを使用し、ＮＳＣＬＣに関する感度が０．８９０（ＣＩ：０．８６１、０．９１８）であり、特異度が０．９５８（ＣＩ：０．９４１、０．９７２）であった。
Figure 0007250693000010
 （実施例３）
ＵＳ集団に限定された最終的なアルゴリズムモデルの性能の検証
この実施例では、３３種の選択されたバイオマーカーならびに実施例１および２において展開された３３種、１９種および１３種のバイオマーカーを用いたアルゴリズムを使用したブラインド試験の結果を示す。
この実施例のために、実施例１および２において使用したものと同じ試薬および方法を使用してサンプルを処理した。合計２２８名の対象を２連で処理し、４５６の測定値を得た（表７）。サンプルは、アフリカ系アメリカ人、コーカサス人、およびラテンアメリカ系からなり、米国を起源とした（表８）。サンプルをブラインドし、ランダム化し、試験の全プレートにわたってコホートを一様に分布させた。
Figure 0007250693000011
Figure 0007250693000012
 アルゴリズムモデル評価
実施例２において異なる数のバイオマーカー（３３種、１９種、および１３種）について展開した、ランダムフォレストモデルを使用して構築された３つの異なるサイズのアルゴリズムを、ＵＳ対象からの検証サンプルに対してテストした（表９）。２２８名の対象からのデータをブラインドし、３３種、１９種、および１３種のバイオマーカーを使用した本発明のアルゴリズムの性能を検証するために使用した。結果を総計した後、病状を公開し、セットをアルゴリズムの再訓練のために使用した。各対象から得た全てのデータポイントをアルゴリズム性能の評価に利用した。バイオマーカーの濃度の基礎をなす分布は対数正規型であると仮定することができるので、ＬＬＯＱを下回る検閲される値を、ＬＬＯＱを２の平方根で割ることによって推定することができる。同様に、ＵＬＯＱを上回る検閲される値を、ＵＬＯＱに２の平方根を掛けることによって推定することができる。したがって、全ての対象を解析に含めた。
Figure 0007250693000013
 臨床的パラメータおよび結果
臨床の場では、ＰＰＶおよびＮＰＶは、目的の集団における疾患の有病率を示す尺度であるので、テストの値の決定においてより有用である。感度が高いテストは、当該テストが、重篤であるが処置可能な疾患を同定するために使用される場合に重要であり、また、特異度が高いテストにより、患者がさらなる不必要なフォローアップ医学的手技をさらに受けることが回避される。ブラインドテストの要約された結果を表１０に見いだすことができる。ブラインドセットサンプルは、２２８名の対象（Ｎ＝４５６）からなり、分布は以下の通りであった：喘息１１名、乳がん４０名、結腸直腸がん（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ）５名、非喫煙者５７名、ステージＩ ＮＳＣＬＣ ５５名、膵がん３名、前立腺がん９名、および喫煙者４８名。
Figure 0007250693000014
 バイオマーカーによるＲＯＣ
受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線には、分類器の全ての可能性のあるカットオフ値について偽陽性率（１－特異度）と真陽性率（感度）が対照してプロットされる。図１ＡおよびＢは、１９種のバイオマーカーおよび１３種のバイオマーカーを使用したランダムフォレストモデルについてのＲＯＣ曲線を示す。曲線下面積（ＡＵＣ）は、ＲＯＣ曲線の曲線下面積を表す。申し分のないテストのＡＵＣは１．０であり、ランダムな推測のＡＵＣは０．５である。一般に、ＡＵＣが０．８を上回れば十分であるが、我々の適用に関しては、ＡＵＣが０．９またはそれよりも大きいことを標的とする。３３種、１９種および１３種のバイオマーカーを用いたアルゴリズムのＡＵＣは、それぞれ０．９６３、０．９６０、および０．９５１である。図１Ａ～Ｂは、３３種、１９種および１３種のバイオマーカーについてのＲＯＣ曲線を例示する。これにより、２つのモデルが、ＮＳＣＬＣと非ＮＳＣＬＣの良好な識別能を有することが示される。さらに、解析データから非ＮＳＣＬＣがんを除外した場合、ＡＵＣがわずかに改善されることが示される。
診断的正確度および臨床的特異度
テストの臨床的特異度は、アルゴリズムが目的の疾患を有さない患者を正確に同定する能力の尺度である。本発明によるテストがＮＳＣＬＣに特異的であることを実証するために、ＮＳＣＬＣ以外の他の型のがんからの合計５７サンプル（Ｎ＝１１４）をテストした。以下のがんを含めた：
（１）乳がん（４０）
（２）結腸直腸がん（ｃｏｌｏｎ－ｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ）（５）
（３）膵がん（３）
（４）前立腺がん（９）
アルゴリズムにより、サンプルを、ＮＳＣＬＣを有する患者に属するとして、またはＮＳＣＬＣを有さない患者に属するとして分類した；テスト結果には、別の型のがんが存在するかどうかは考慮にいれない。他のがんとＮＳＣＬＣの交差反応性を決定するために、特定のがんそれぞれについての間違い率を調査した。
３３種、１９種および１３種のバイオマーカーを用いた本発明のテストの間違い率は、ＮＳＣＬＣに関して、それぞれ１０．９１％、１０．９１％および１２．７３％である。例として、ＮＳＣＬＣ対象５５名のうち６名が、３３または１９種のバイオマーカーモデルを使用する本発明によるテストによってＮＳＣＬＣを有するとして検出されない。結果は以下の通りである：
Figure 0007250693000015
Figure 0007250693000016
Figure 0007250693000017
 表１４、１５および１６は、他の非ＮＳＣＬＣがんサンプルをデータセットから除外した場合の結果を表す。
Figure 0007250693000018
Figure 0007250693000019
Figure 0007250693000020
 ２１種のバイオマーカーを使用したランダムなアルゴリズムサンプリング
１３種および１９種のバイオマーカーを用いたアルゴリズムによる結果に基づいて、最終的な２１種のバイオマーカーのセットを選択した。これらのバイオマーカーのロバスト性をテストするために、２１種のセットから１０～２１種のバイオマーカーの組合せをランダムに選択した。そのアルゴリズムはブラインドセットに対して実行した。表１９の結果から、このバイオマーカーのセットがロバストであり、アルゴリズムに使用されるバイオマーカーの数に柔軟性がもたらされることが示される。２１種のバイオマーカー（０．９６４）、２０種のバイオマーカー（０．９６３）、１９種のバイオマーカー（０．９６６）、および１３種のバイオマーカー（０．９５５）を用いたアルゴリズムについてＡＵＣを算出した。２１種のバイオマーカーを使用した２０回のランダムなサンプリングについてのアベレージ統計値は、９２％正確度、８１％感度、および９６％特異度である。
Figure 0007250693000021
モデル「１０～２１」は、３３種のサブセット内の１０～２１種のバイオマーカーを使用したモデルである。「ランダム１０、１２、１５、および２０」は、最終的なバイオマーカーの一覧からの、それぞれ１０種、１２種、１５種、および２０種のバイオマーカーの追加的なランダム選択であった。「ＡＵＣ＜０．８、＜０．９、および＞０．９」は、ＡＵＣがそれぞれ０．８未満であった、０．９未満であった、および０．９を超えたバイオマーカーのみで創出されたモデルである。
結論
１３種のバイオマーカーを用いた本発明のアルゴリズムの感度および特異度は０．８７３および０．９５４である。３３種のバイオマーカーおよび１９種のバイオマーカーを用いたアルゴリズムはどちらも感度が０．８９１であり、特異度が０．９７７である。これらのアルゴリズムでは、ＮＳＣＬＣを有する患者の８７～８９％が検出される（またはＮＳＣＬＣを有する患者１００名のうち１１～１３名が検出されない可能性がある）。これらのアルゴリズムの特異度は０．９５４および０．９７７である、つまり、疾患を有する患者の９５～９７％がＮＳＣＬＣについて陽性と診断される（または、疾患を有さない患者１００名のうち５名または３名が疾患についてテスト陽性になる可能性がある）。３３種、１９種および１３種のバイオマーカーについてのＲＯＣ曲線のＡＵＣはそれぞれ０．９６３、０．９６０および０．９５１である。３３種のバイオマーカー、１９種のバイオマーカーおよび１３種のバイオマーカーを用いたアルゴリズムには、臨床使用に関して大きな潜在性がある。他の非ＮＳＣＬＣがんを解析から除いた場合、３３種のバイオマーカー、１９種のバイオマーカーおよび１３種のバイオマーカーを用いたアルゴリズムの特異度は０．９９１％または９９．１％に改善された。感度は影響を受けなかった。３３種のバイオマーカー、１９種のバイオマーカーおよび１３種のバイオマーカーを用いたアルゴリズムのＡＵＣはそれぞれ０．９７４、０．９７０および０．９６４に改善された。
考察
臨床の場では、ＰＰＶおよびＮＰＶは、これらの尺度は目的の集団における疾患の有病率を示すので、テストの値の決定においてより有用である。この試験におけるモデルでは、ＵＳを起源とするサンプルを使用した。感度が高いことは、当該テストが、重篤であるが処置可能な疾患を同定するために使用される場合に重要であり、また、テストの特異度が高いことにより、患者がさらなる不必要なフォローアップ医学的手技をさらに受けることが回避される。肺がんの場合では、ＬＤＣＴ法は感度が高いが特異度が低い。可能性のある経路は、最初に高感度／低特異度のテスト（ＬＤＣＴ）で陽性であった患者を、低（または高）感度／高特異度の第２のテストに供することである。この手法により、偽陽性のほぼ全てについて、疾患がないことが正確に同定される。
一次診断検査として、医師は、感度がはるかに高く、特異度を犠牲にしたテストの方を選ぶ場合がある。その論拠は、「１つの（ａ）」がんが検出されないことが偽陰性よりも有害であることである。アルゴリズム、高感度／中間の特異度または中間の感度／特異度の組合せは、ＣＰＣテストの選択肢であり、探究される。初期の非小細胞肺がんの存在について「陽性」または「陰性」のいずれかという定性的な単一スコア分類器の代替は、臨床医にカットオフ限定を伴う連続変数の結果を提供することである。
アルゴリズムを使用して選択されるバイオマーカーおよびバイオマーカーのサブセットにより、ＮＳＣＬＣの早期診断に予想外の改善が示される。
本開示に含有される方程式、式および関係は、例示的かつ代表的なものであり、限定的なものではない。本明細書に開示される任意の所与の方程式によって記述される同じ現象を表すために代替の方程式を使用することができる。特に、本明細書に開示される方程式は、誤差修正項、高次項を加えること、またはそうでなければ、定数もしくは変数に別の名称を使用してもしくは異なる表現を使用して不正確さを説明することによって改変することができる。方程式の他の改変、置換、置換え、または変更を行うことができる。
本明細書において言及される刊行物、特許、および公開特許出願は全て、それらの全体が、各個の刊行物、特許、または公開特許出願が具体的にかつ個別に参照により組み込まれることが示されたものと同程度に参照により本明細書に組み込まれる。
（項目１）
バイオマーカーのセットそれぞれの複数のバイオマーカー定量値を含むテストデータを分類する方法であって、
・少なくとも１つのプロセッサに、ヒト検査対象由来の生理学的サンプル中のバイオマーカーのセットの各バイオマーカーについてのバイオマーカー定量値を含むテストデータを受信するステップと、
・前記少なくとも１つのプロセッサを使用して、前記テストデータを、分類システムの電子表示である分類器を使用して評価するステップであって、各前記分類器が、電子的に保存された訓練データベクトルのセットを使用して訓練され、各訓練データベクトルが、個々のヒトを表し、かつ、それぞれのヒトについてのバイオマーカーのセットの各バイオマーカーのバイオマーカー定量値を含み、各訓練データベクトルが、それぞれのヒトにおける診断されたＮＳＣＬＣの存在または非存在に関する分類をさらに含む、ステップと、
・前記少なくとも１つのプロセッサを使用して、前記評価するステップに基づいた前記対象におけるＮＳＣＬＣの存在または発症の可能性に関する前記ヒト検査対象由来の前記サンプルの分類を出力するステップと
を含み、前記バイオマーカーのセットが、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ、ＣＥＡ、レプチン、ＣＸＣＬ９、ＨＧＦ、ｓＣＤ４０Ｌ、ＣＹＦＲＡ－２１－１、ｓＦａｓＬ、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ－７、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、ＩＬ－２、ＳＡＡ、ＩＬ－１６、ＩＬ－９、ＰＤＦＧ－ＡＢ／ＢＢ、ｓＥＦＧＲ、ＬＩＦ、ＩＬ－１２ｐ７０、ＣＡ１２５、およびＩＬ－４からなる群から選択される少なくとも９種のバイオマーカーを含む、方法。
（項目２）
バイオマーカーのセットそれぞれの複数のバイオマーカー定量値を含むテストデータを分類する方法であって、
・少なくとも１つのプロセッサを使用して、電子的に保存された訓練データベクトルのセットにアクセスするステップであって、各訓練データベクトルが、個々のヒトを表し、かつ、それぞれのヒトについてのバイオマーカーのセットの各バイオマーカーのバイオマーカー定量値を含み、各訓練データベクトルが、それぞれのヒトにおける診断されたＮＳＣＬＣの存在または非存在に関する分類をさらに含む、ステップと、
・分類システムの電子表示を、電子的に保存された訓練データベクトルのセットを使用して訓練するステップと、
・前記少なくとも１つのプロセッサで、ヒト検査対象におけるバイオマーカーのセットについての複数のバイオマーカー定量値を含むテストデータを受信するステップと、
・前記少なくとも１つのプロセッサを使用して、前記テストデータを、前記分類システムの前記電子表示を使用して評価するステップと、
・前記評価するステップに基づいた対象における非小細胞肺がんの存在または発症の可能性に関する前記ヒト検査対象の分類を出力するステップと
を含み、前記バイオマーカーのセットが、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ、ＣＥＡ、レプチン、ＣＸＣＬ９、ＨＧＦ、ｓＣＤ４０Ｌ、ＣＹＦＲＡ－２１－１、ｓＦａｓＬ、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ－７、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、ＩＬ－２、ＳＡＡ、ＩＬ－１６、ＩＬ－９、ＰＤＦＧ－ＡＢ／ＢＢ、ｓＥＦＧＲ、ＬＩＦ、ＩＬ－１２ｐ７０、ＣＡ１２５、およびＩＬ－４からなる群から選択される少なくとも９種のバイオマーカーを含む、方法。
（項目３）
前記分類システムが、ランダムフォレスト、ＡｄａＢｏｏｓｔ、ナイーブベイズ、サポートベクターマシン、ＬＡＳＳＯ、リッジ回帰、ニューラルネット、遺伝的アルゴリズム、弾性ネット、勾配ブースティング木、ベイズニューラルネットワーク、ｋ－最近傍、またはそのアンサンブルからなる群から選択される、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記分類システムが、ランダムフォレストを含む、項目１から３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
前記分類システムが、ＡｄａＢｏｏｓｔを含む、項目１から３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記分類システムが、ナイーブベイズを含む、項目１から３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記分類システムが、サポートベクターマシンを含む、項目１から３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記分類システムが、ＬＡＳＳＯを含む、項目１から３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記分類システムが、リッジ回帰を含む、項目１から３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記分類システムが、ニューラルネットを含む、項目１から３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記分類システムが、遺伝的アルゴリズムを含む、項目１から３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記分類システムが、弾性ネットを含む、項目１から３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記分類システムが、勾配ブースティング木を含む、項目１から３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記分類システムが、ベイズニューラルネットワークを含む、項目１から３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記分類システムが、ｋ－最近傍を含む、項目１から３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記テストデータおよび各訓練データベクトルが、前記個々のヒトの性別、年齢および喫煙状況からなる群から選択される少なくとも１つの追加的な特性をさらに含む、項目１から１５までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記テストデータが、ヒト対象由来の生理学的サンプル中の前記複数のバイオマーカーについてのバイオマーカー定量値の個々の決定をそれぞれが含む２つまたはそれよりも多くの反復実験データベクトルを含む、項目１から１６までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記反復実験データベクトルのいずれか１つが、前記分類システム内の前記分類器のいずれか１つに従ってＮＳＣＬＣについて陽性に分類される場合、前記サンプルが、ＮＳＣＬＣの存在または発症の可能性が高いとして分類される、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記バイオマーカーのセットが、４種、５種、６種、７種、８種、９種、１０種、１１種、１２種、１３種、１４種、１５種、１６種、１７種、１８種、１９種、２０種、２１種、２２種、２３種、２４種、２５種、２６種、２７種、２８種、２９種、３０種、３１種、３２種、または３３種のバイオマーカーを含む、項目１から１８までのいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記バイオマーカー定量値が、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ、ＣＥＡ、レプチン、ＣＸＣＬ９、ＣＹＦＲＡ－２１－１、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、ＳＡＡ、またはこれらの組合せからなる群から選択されるバイオマーカーのそれぞれの濃度レベルに比例し、前記生理学的サンプルが、生体液である、項目１から１９までのいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記バイオマーカー定量値が、ＩＬ－８、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＭＭＰ－９、ＴＮＦＲＩ、ＣＸＣＬ９－ＭＩＧ、レジスチン、ＳＡＡ、ＭＰＯ、ＰＤＧＦ－ＡＢ－ＢＢ、ＭＭＰ－７、ＧＲＯ、ＭＩＦ、ＭＣＰ－１、ＣＥＡ、ＣＹＦＲＡ－２１－１、レプチン、ＩＬ－２、ＩＬ－１０、およびＮＳＥからなる群から選択されるバイオマーカーのそれぞれの濃度レベルに比例する、項目１から１９までのいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記バイオマーカー定量値が、ＩＬ－８、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＭＭＰ－９、ＴＮＦＲＩ、ＣＸＣＬ９－ＭＩＧ、レジスチン、ＳＡＡ、ＭＰＯ、ＰＤＧＦ－ＡＢ－ＢＢ、ＭＭＰ－７、ＧＲＯ、ＭＩＦ、ＭＣＰ－１、ＣＥＡ、ＣＹＦＲＡ－２１－１、レプチン、ＩＬ－２、およびＩＬ－１０からなる群から選択されるバイオマーカーのそれぞれの濃度レベルに比例する、項目１から１９までのいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記バイオマーカー定量値が、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ７、レジスチン、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＧＲＯ、ＣＥＡ、ＣＸＣＬ９、ＭＩＦ、ＩＬ－２、ＳＡＡ、ＩＬ－１６、ＩＬ－９、ＰＤＦＧ－ＡＢ／ＢＢ、またはこれらの組合せからなる群から選択されるバイオマーカーのそれぞれの濃度レベルに比例し、前記生理学的サンプルが、生体液である、項目１から１９までのいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記バイオマーカー定量値が、ＩＬ－８、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＭＭＰ－９、ＴＮＦＲＩ、ＣＸＣＬ９－ＭＩＧ、レジスチン、ＳＡＡ、ＭＰＯ、ＰＤＧＦ－ＡＢ－ＢＢ、ＭＭＰ－７、ＧＲＯ、ＭＩＦ、ＭＣＰ－１、ＣＥＡ、ＣＹＦＲＡ－２１－１、レプチン、およびＩＬ－２からなる群から選択されるバイオマーカーのそれぞれの濃度レベルに比例する、項目１から１９までのいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記バイオマーカー定量値が、ＩＬ－８、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＭＭＰ－９、ＴＮＦＲＩ、ＣＸＣＬ９－ＭＩＧ、レジスチン、ＳＡＡ、ＭＰＯ、ＰＤＧＦ－ＡＢ－ＢＢ、ＭＭＰ－７、ＧＲＯ、ＭＩＦ、ＭＣＰ－１、ＣＥＡ、ＣＹＦＲＡ－２１－１、およびレプチンからなる群から選択されるバイオマーカーのそれぞれの濃度レベルに比例する、項目１から１９までのいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
前記バイオマーカー定量値が、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、レジスチン、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＧＲＯ、ＣＥＡ、ＣＸＣＬ９、ＩＬ－２、ＳＡＡ、ＰＤＦＧ－ＡＢ／ＢＢ、またはこれらの組合せからなる群から選択されるバイオマーカーのそれぞれの濃度レベルに比例し、前記生理学的サンプルが、生体液である、項目１から１９までのいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記バイオマーカー定量値が、ＩＬ－８、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＭＭＰ－９、ＴＮＦＲＩ、ＣＸＣＬ９－ＭＩＧ、レジスチン、ＳＡＡ、ＭＰＯ、ＰＤＧＦ－ＡＢ－ＢＢ、およびＭＭＰ－７からなる群から選択されるバイオマーカーのそれぞれの濃度レベルに比例する、項目１から１９までのいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記バイオマーカーが、ペプチド、タンパク質、翻訳後修飾を有するペプチドおよびタンパク質、またはこれらの組合せである、項目１から２７までのいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
前記生理学的サンプルが、生体液である、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記生体液が、血液、血清、血漿、またはこれらの混合物である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記分類器が、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５または１００の個々の木を含むランダムフォレスト分類器である、項目１から３０までのいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記分類器が、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、７５０または１，０００の繰り返しを含むＡｄａＢｏｏｓｔ分類器である、項目１から３０までのいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記分類器が、多項式関数、ガウス放射基底関数、双曲線正接関数または三角形関数であるカーネルを含むサポートベクターマシン分類器である、項目１から３０までのいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
前記分類器が、０．１、０．５、１、２、１０、１００の制約条件を含むＬＡＳＳＯ分類器である、項目１から３０までのいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
前記分類器が、０．１、０．５、１、２、１０、１００の制約条件を含むリッジ回帰分類器である、項目１から３０までのいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
前記分類器が、１、２、４、または５の隠れ層を含むニューラルネット分類器である、項目１から３０までのいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
前記分類器が、畳み込みニューラルネットワークまたは再帰型ニューラルネットワークを含むニューラルネット分類器である、項目１から３０までのいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
前記分類器が、０．１、０．５、１、２、１０、１００の制約条件を含む弾性ネット分類器である、項目１から３０までのいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
前記分類器が、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５または１００の個々の木を含む勾配ブースティング木分類器である、項目１から３０までのいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記分類器が、１、２、４、または５の隠れ層を含むベイズニューラルネット分類器である、項目１から３０までのいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
前記分類器が、１、２、４、５、８、または１０の近傍を含むｋ－最近傍分類器である、項目１から３０までのいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
対象由来の生理学的サンプル中のバイオマーカーレベルを決定するステップをさらに含む、項目１から４１までのいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
患者が、４５歳またはそれよりも上であるか、長期間喫煙者であるか、肺内の不定小結節と診断されているか、またはこれらの組合せである、項目１から４２までのいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
対象から得た生理学的サンプル中の各バイオマーカー定量値を決定するステップをさらに含む、項目１から４３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
前記対象が、コンピュータ断層撮影スキャンによって検出可能な少なくとも１つの肺小結節を示す、項目１から４４までのいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
低線量コンピュータ断層撮影によって肺小結節を検査するステップをさらに含む、項目１から４５までのいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
前記対象が、ＮＳＣＬＣのリスクにある、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記対象をＮＳＣＬＣに関して処置するステップをさらに含む、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
前記対象が、ヒトである、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
前記対象が、女性である、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目５１）
前記対象が、男性である、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
前記患者が、４５歳またはそれよりも上であるか、長期間喫煙者であるか、肺内の不定小結節と診断されているか、またはこれらの組合せである、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
（ａ）対象由来の生理学的サンプルを得るステップと、
（ｂ）前記サンプルにおいて、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ、ＣＥＡ、レプチン、ＣＸＣＬ９、ＨＧＦ、ｓＣＤ４０Ｌ、ＣＹＦＲＡ－２１－１、ｓＦａｓＬ、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ－７、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、ＩＬ－２、ＳＡＡ、ＩＬ－１６、ＩＬ－９、ＰＤＦＧ－ＡＢ／ＢＢ、ｓＥＦＧＲ、ＬＩＦ、ＩＬ－１２ｐ７０、ＣＡ１２５、およびＩＬ－４からなる群から選択される少なくとも４種のバイオマーカーのセットを測定するステップであって、バイオマーカー定量値のセットを生成するステップと
をさらに含む、項目１から５２までのいずれか一項に記載の方法。
（項目５４）
前記サンプルにおいて、前記バイオマーカーのうちの少なくとも４種、５種、６種、７種、８種、９種、１０種、１１種、１２種、１３種、１４種、１５種、１６種、１７種、１８種、１９種、または２１種のセットを測定するステップを含む、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記バイオマーカー定量値が、非小細胞肺がんを示す、項目１から５４までのいずれか一項に記載の方法。
（項目５６）
前記バイオマーカー定量値が、初期の非小細胞肺がん、好ましくはステージＩを示す、項目１から５５までのいずれか一項に記載の方法。
（項目５７）
前記対象が、非小細胞肺がんのリスクにある、項目１から５６までのいずれか一項に記載の方法。
（項目５８）
前記バイオマーカー定量値が、ラジオイムノアッセイ、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、Ｑ－Ｐｌｅｘ（商標）マルチプレックスアッセイ、液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣＭＳ）、フローサイトメトリーマルチプレックスイムノアッセイ、可視光線もしくは紫外線の吸光度を通じた放射測定もしくは分光測定による検出を伴う高圧液体クロマトグラフィー、質量分析による定性的分析および定量的分析、ウエスタンブロッティング、放射性、蛍光もしくは化学発光プローブもしくは核の検出による定量的可視化を伴う１次元もしくは２次元ゲル電気泳動、吸収もしくは蛍光側光法を用いた抗体に基づく検出、いくつもの化学発光レポーター系のうちのいずれかの発光による定量化、酵素的アッセイ、免疫沈降もしくは免疫捕捉アッセイ、固相および液相イムノアッセイ、定量的マルチプレックスイムノアッセイ、タンパク質アレイもしくはチップ、プレートアッセイ、プリントアレイイムノアッセイ、またはこれらの組合せによって測定される、項目１から５７までのいずれか一項に記載の方法。
（項目５９）
前記バイオマーカー定量値が、イムノアッセイによって測定される、項目１から５８までのいずれか一項に記載の方法。
（項目６０）
ステージＩの非小細胞肺がんを診断するための方法であって、
（ａ）対象由来の生理学的サンプルを得るステップと、
（ｂ）前記サンプルにおいて、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ、ＣＥＡ、レプチン、ＣＸＣＬ９、ＨＧＦ、ｓＣＤ４０Ｌ、ＣＹＦＲＡ－２１－１、ｓＦａｓＬ、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ－７、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、ＩＬ－２、ＳＡＡ、ＩＬ－１６、ＩＬ－９、ＰＤＦＧ－ＡＢ／ＢＢ、ｓＥＦＧＲ、ＬＩＦ、ＩＬ－１２ｐ７０、ＣＡ１２５、およびＩＬ－４からなる群から選択される少なくとも４種のバイオマーカーのセットをイムノアッセイによって測定するステップであって、バイオマーカー定量値を生成するステップと、
（ｃ）少なくとも１つのプロセッサに、ヒト検査対象由来の生理学的サンプル中のバイオマーカーのセットの各バイオマーカーについてのバイオマーカー定量値を含むテストデータを受信するステップと、
（ｄ）前記少なくとも１つのプロセッサを使用して、前記テストデータを、分類システムの電子表示である分類器を使用して評価するステップであって、各分類器が、電子的に保存された訓練データベクトルのセットを使用して訓練され、各訓練データベクトルが、個々のヒトを表し、かつ、それぞれのヒトについての前記バイオマーカーのセットの各バイオマーカーのバイオマーカー定量値を含み、各訓練データベクトルが、前記それぞれのヒトにおける診断されたＮＳＣＬＣの存在または非存在に関する分類をさらに含む、ステップと、
（ｅ）前記少なくとも１つのプロセッサを使用して、前記評価するステップに基づいた前記対象におけるＮＳＣＬＣの存在または発症の可能性に関する前記ヒト検査対象由来の前記サンプルの分類を出力するステップと
を含む方法。
（項目６１）
前記分類システムが、ランダムフォレスト、ＡｄａＢｏｏｓｔ、ナイーブベイズ、サポートベクターマシン、ＬＡＳＳＯ、リッジ回帰、ニューラルネット、遺伝的アルゴリズム、弾性ネット、勾配ブースティング木、ベイズニューラルネットワーク、ｋ－最近傍、またはそのアンサンブルからなる群から選択される、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
前記分類システムが、ランダムフォレストを含む、項目６０に記載の方法。
（項目６３）
前記分類システムが、ＡｄａＢｏｏｓｔを含む、項目６０に記載の方法。
（項目６４）
前記分類システムが、ナイーブベイズを含む、項目６０に記載の方法。
（項目６５）
前記分類システムが、サポートベクターマシンを含む、項目６０に記載の方法。
（項目６６）
前記分類システムが、ＬＡＳＳＯを含む、項目６０に記載の方法。
（項目６７）
前記分類システムが、リッジ回帰を含む、項目６０に記載の方法。
（項目６８）
前記分類システムが、ニューラルネットを含む、項目６０に記載の方法。
（項目６９）
前記分類システムが、遺伝的アルゴリズムを含む、項目６０に記載の方法。
（項目７０）
前記分類システムが、弾性ネットを含む、項目６０に記載の方法。
（項目７１）
前記分類システムが、勾配ブースティング木を含む、項目６０に記載の方法。
（項目７２）
前記分類システムが、ベイズニューラルネットワークを含む、項目６０に記載の方法。
（項目７３）
前記分類システムが、ｋ－最近傍を含む、項目６０に記載の方法。
（項目７４）
前記分類器が、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５または１００の個々の木を含むランダムフォレスト分類器である、項目６０から７３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目７５）
前記分類器が、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、７５０または１，０００の繰り返しを含むＡｄａＢｏｏｓｔ分類器である、項目６０から７３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目７６）
前記分類器が、多項式関数、ガウス放射基底関数、双曲線正接関数または三角形関数であるカーネルを含むサポートベクターマシン分類器である、項目６０から７３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目７７）
前記分類器が、０．１、０．５、１、２、１０、１００の制約条件を含むＬＡＳＳＯ分類器である、項目６０から７３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目７８）
前記分類器が、０．１、０．５、１、２、１０、１００の制約条件を含むリッジ回帰分類器である、項目６０から７３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目７９）
前記分類器が、１、２、４、または５の隠れ層を含むニューラルネット分類器である、項目６０から７３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目８０）
前記分類器が、畳み込みニューラルネットワークまたは再帰型ニューラルネットワークを含むニューラルネット分類器である、項目６０から７３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目８１）
前記分類器が、０．１、０．５、１、２、１０、１００の制約条件を含む弾性ネット分類器である、項目６０から７３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目８２）
前記分類器が、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５または１００の個々の木を含む勾配ブースティング木分類器である、項目６０から７３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目８３）
前記分類器が、１、２、４、または５の隠れ層を含むベイズニューラルネット分類器である、項目６０から７３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目８４）
前記分類器が、１、２、４、５、８、または１０の近傍を含むｋ－最近傍分類器である、項目６０から７３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目８５）
前記バイオマーカーが、ペプチド、タンパク質、翻訳後修飾を有するペプチド、翻訳後修飾を有するタンパク質、またはこれらの組合せである、項目６０から８４までのいずれか一項に記載の方法。
（項目８６）
前記生理学的サンプルが、生体液である、項目６０から８５までのいずれか一項に記載の方法。
（項目８７）
前記生体液が、全血、血漿、血清、またはこれらの組合せである、項目８６に記載の方法。
（項目８８）
複数のバイオマーカーを検出するための方法であって、
（ａ）対象由来の生理学的サンプルを得るステップと、
（ｂ）前記サンプルにおいて、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ、ＣＥＡ、レプチン、ＣＸＣＬ９、ＨＧＦ、ｓＣＤ４０Ｌ、ＣＹＦＲＡ－２１－１、ｓＦａｓＬ、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ－７、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、ＩＬ－２、ＳＡＡ、ＩＬ－１６、ＩＬ－９、ＰＤＦＧ－ＡＢ／ＢＢ、ｓＥＦＧＲ、ＬＩＦ、ＩＬ－１２ｐ７０、ＣＡ１２５、およびＩＬ－４からなる群から選択される少なくとも４種のバイオマーカーのセットを測定するステップであって、バイオマーカー定量値を生成するステップと
を含む方法。
（項目８９）
前記少なくとも４種のバイオマーカーのセットが、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ－７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ－Ｐａｎ、ＣＥＡ、レプチン、ＣＸＣＬ９／ＭＩＧ、ＣＹＦＲＡ ２１－１、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、ＳＡＡ、ＩＬ－２、およびＰＤＧＦ－ＡＢ／ＢＢからなる群から選択される、項目８８に記載の方法。
（項目９０）
前記少なくとも４種のバイオマーカーのセットが、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ－７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ－Ｐａｎ、ＣＥＡ、レプチン、ＣＸＣＬ９／ＭＩＧ、ＣＹＦＲＡ ２１－１、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、およびＳＡＡからなる群から選択される、項目８８または８９に記載の方法。
（項目９１）
前記少なくとも４種のバイオマーカーのセットが、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、レジスチン、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＧＲＯ－Ｐａｎ、ＣＥＡ、ＣＸＣＬ９／ＭＩＧ、ＳＡＡ、ＩＬ－２、およびＰＤＧＦ－ＡＢ／ＢＢからなる群から選択される、項目８８から９０までのいずれか一項に記載の方法。
（項目９２）
前記セットが、少なくとも４種、５種、６種、７種、８種、９種、１０種、１１種、１２種、１３種、１４種、１５種、１６種、１７種、１８種、１９種、２０種、または２１種のバイオマーカーを含む、項目８８から９１までのいずれか一項に記載の方法。
（項目９３）
前記対象が、非小細胞肺がんのリスクにある、項目８８から９２までのいずれか一項に記載の方法。
（項目９４）
前記バイオマーカー定量値が、非小細胞肺がんを示す、項目８８から９３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目９５）
前記バイオマーカー定量値が、初期の非小細胞肺がん、必要に応じてステージＩの非小細胞肺がんを示す、項目８８から９４までのいずれか一項に記載の方法。
（項目９６）
前記バイオマーカーが、ペプチド、タンパク質、翻訳後修飾を有するペプチド、翻訳後修飾を有するタンパク質、またはこれらの組合せである、項目８８から９５までのいずれか一項に記載の方法。
（項目９７）
前記生理学的サンプルが、全血、血漿、血清、またはこれらの組合せである、項目８８から９６までのいずれか一項に記載の方法。
（項目９８）
前記バイオマーカー定量値が、喘息、乳がん、前立腺がん、結腸直腸がん、膵がん、またはこれらの組合せを示さない、項目１から９７までのいずれか一項に記載の方法。
（項目９９）
（ａ）少なくとも１つのプロセッサに、ヒト検査対象由来の生理学的サンプル中のバイオマーカーのセットの各バイオマーカーについてのバイオマーカー定量値を含むテストデータを受信するステップと、
（ｂ）前記少なくとも１つのプロセッサを使用して、前記テストデータを、分類システムの電子表示である分類器を使用して評価するステップであって、各分類器が、電子的に保存された訓練データベクトルのセットを使用して訓練され、各訓練データベクトルが、個々のヒトを表し、かつ、前記それぞれのヒトについての前記バイオマーカーのセットの各バイオマーカーのバイオマーカー定量値を含み、各訓練データベクトルが、前記それぞれのヒトにおける診断されたＮＳＣＬＣの存在または非存在に関する分類をさらに含む、ステップと、
（ｃ）前記少なくとも１つのプロセッサを使用して、前記評価するステップに基づいた前記対象におけるＮＳＣＬＣの存在または発症の可能性に関する前記ヒト検査対象由来の前記サンプルの分類を出力するステップと
をさらに含む、項目８８から９８までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１００）
前記分類システムが、ランダムフォレスト、ＡｄａＢｏｏｓｔ、ナイーブベイズ、サポートベクターマシン、ＬＡＳＳＯ、リッジ回帰、ニューラルネット、遺伝的アルゴリズム、弾性ネット、勾配ブースティング木、ベイズニューラルネットワーク、ｋ－最近傍、またはそのアンサンブルからなる群から選択される、項目９９に記載の方法。
（項目１０１）
前記分類システムが、ランダムフォレストを含む、項目９９または１００に記載の方法。
（項目１０２）
前記分類システムが、ＡｄａＢｏｏｓｔを含む、項目９９または１００に記載の方法。
（項目１０３）
前記分類システムが、ナイーブベイズを含む、項目９９または１００に記載の方法。
（項目１０４）
前記分類システムが、サポートベクターマシンを含む、項目９９または１００に記載の方法。
（項目１０５）
前記分類システムが、ＬＡＳＳＯを含む、項目９９または１００に記載の方法。
（項目１０６）
前記分類システムが、リッジ回帰を含む、項目９９または１００に記載の方法。
（項目１０７）
前記分類システムが、ニューラルネットを含む、項目９９または１００に記載の方法。
（項目１０８）
前記分類システムが、遺伝的アルゴリズムを含む、項目９９または１００に記載の方法。
（項目１０９）
前記分類システムが、弾性ネットを含む、項目９９または１００に記載の方法。
（項目１１０）
前記分類システムが、勾配ブースティング木を含む、項目９９または１００に記載の方法。
（項目１１１）
前記分類システムが、ベイズニューラルネットワークを含む、項目９９または１００に記載の方法。
（項目１１２）
前記分類システムが、ｋ－最近傍を含む、項目９９または１００に記載の方法。
（項目１１３）
前記分類器が、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５または１００の個々の木を含むランダムフォレスト分類器である、項目９９から１１２までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１１４）
前記分類器が、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、７５０または１，０００の繰り返しを含むＡｄａＢｏｏｓｔ分類器である、項目９９から１１３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１１５）
前記分類器が、多項式関数、ガウス放射基底関数、双曲線正接関数または三角形関数であるカーネルを含むサポートベクターマシン分類器である、項目９９から１１３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１１６）
前記分類器が、０．１、０．５、１、２、１０、１００の制約条件を含むＬＡＳＳＯ分類器である、項目９９から１１３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１１７）
前記分類器が、０．１、０．５、１、２、１０、１００の制約条件を含むリッジ回帰分類器である、項目９９から１１３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１１８）
前記分類器が、１、２、４、または５の隠れ層を含むニューラルネット分類器である、項目９９から１１３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１１９）
前記分類器が、畳み込みニューラルネットワークまたは再帰型ニューラルネットワークを含むニューラルネット分類器である、項目９９から１１３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１２０）
前記分類器が、０．１、０．５、１、２、１０、１００の制約条件を含む弾性ネット分類器である、項目９９から１１３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１２１）
前記分類器が、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５または１００の個々の木を含む勾配ブースティング木分類器である、項目９９から１１３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１２２）
前記分類器が、１、２、４、または５の隠れ層を含むベイズニューラルネット分類器である、項目９９から１１３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１２３）
前記分類器が、１、２、４、５、８、または１０の近傍を含むｋ－最近傍分類器である、項目９９から１１３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１２４）
対象におけるバイオマーカーのセットの発現レベルを測定することによって疾患進行の初期に非小細胞肺がんの存在を決定する方法であって、
生理学的サンプルにおいてバイオマーカーのセットのバイオマーカー定量値をイムノアッセイによって決定するステップであって、
前記バイオマーカーのセットが、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ、ＣＥＡ、レプチン、ＣＸＣＬ９、ＨＧＦ、ｓＣＤ４０Ｌ、ＣＹＦＲＡ－２１－１、ｓＦａｓＬ、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ－７、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、ＩＬ－２、ＳＡＡ、ＩＬ－１６、ＩＬ－９、ＰＤＦＧ－ＡＢ／ＢＢ、ｓＥＦＧＲ、ＬＩＦ、ＩＬ－１２ｐ７０、ＣＡ１２５、およびＩＬ－４からなる群から選択される少なくとも４種のバイオマーカーを含む、ステップと、
前記サンプルを、分類システムにおいて前記バイオマーカー定量値のセットを使用して前記対象における非小細胞肺がんの存在または発症に関して分類するステップと
を含む方法。
（項目１２５）
前記バイオマーカーが、ペプチド、タンパク質、翻訳後修飾を有するペプチド、翻訳後修飾を有するタンパク質、またはこれらの組合せである、項目１２４に記載の方法。
（項目１２６）
前記生理学的サンプルが、全血、血漿、血清、またはこれらの組合せである、項目１２４または１２５に記載の方法。
（項目１２７）
前記少なくとも４種のバイオマーカーのセットが、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ－７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ－Ｐａｎ、ＣＥＡ、レプチン、ＣＸＣＬ９／ＭＩＧ、ＣＹＦＲＡ ２１－１、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、ＳＡＡ、ＩＬ－２、およびＰＤＧＦ－ＡＢ／ＢＢからなる群から選択される、項目１２４から１２６までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１２８）
前記少なくとも４種のバイオマーカーのセットが、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ－７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ－Ｐａｎ、ＣＥＡ、レプチン、ＣＸＣＬ９／ＭＩＧ、ＣＹＦＲＡ ２１－１、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、およびＳＡＡからなる群から選択される、項目１２４から１２６までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１２９）
前記少なくとも４種のバイオマーカーのセットが、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、レジスチン、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＧＲＯ－Ｐａｎ、ＣＥＡ、ＣＸＣＬ９／ＭＩＧ、ＳＡＡ、ＩＬ－２、およびＰＤＧＦ－ＡＢ／ＢＢからなる群から選択される、項目１２４から１２６までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１３０）
前記セットが、少なくとも４種、５種、６種、７種、８種、９種、１０種、１１種、１２種、１３種、１４種、１５種、１６種、１７種、１８種、または１９種のバイオマーカーを含む、項目１２４から１２６までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１３１）
前記分類システムが、ランダムフォレスト、ＡｄａＢｏｏｓｔ、ナイーブベイズ、サポートベクターマシン、ＬＡＳＳＯ、リッジ回帰、ニューラルネット、遺伝的アルゴリズム、弾性ネット、勾配ブースティング木、ベイズニューラルネットワーク、ｋ－最近傍、またはそのアンサンブルからなる群から選択される、項目５２から５８までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１３２）
前記分類システムが、ランダムフォレストを含む、項目１または２に記載の方法。
（項目１３３）
前記分類システムが、ＡｄａＢｏｏｓｔを含む、項目１または２に記載の方法。
（項目１３４）
前記分類システムが、ナイーブベイズを含む、項目１または２に記載の方法。
（項目１３５）
前記分類システムが、サポートベクターマシンを含む、項目１または２に記載の方法。
（項目１３６）
前記分類システムが、ＬＡＳＳＯを含む、項目１または２に記載の方法。
（項目１３７）
前記分類システムが、リッジ回帰を含む、項目１または２に記載の方法。
（項目１３８）
前記分類システムが、ニューラルネットを含む、項目１または２に記載の方法。
（項目１３９）
前記分類システムが、遺伝的アルゴリズムを含む、項目１または２に記載の方法。
（項目１４０）
前記分類システムが、弾性ネットを含む、項目１または２に記載の方法。
（項目１４１）
前記分類システムが、勾配ブースティング木を含む、項目１または２に記載の方法。
（項目１４２）
前記分類システムが、ベイズニューラルネットワークを含む、項目１または２に記載の方法。
（項目１４３）
前記分類システムが、ｋ－最近傍を含む、項目１または２に記載の方法。
（項目１４４）
前記分類器が、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５または１００の個々の木を含むランダムフォレスト分類器である、項目９９から１１３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１４５）
前記分類器が、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、７５０または１，０００の繰り返しを含むＡｄａＢｏｏｓｔ分類器である、項目９９から１１３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１４６）
前記分類器が、多項式関数、ガウス放射基底関数、双曲線正接関数または三角形関数であるカーネルを含むサポートベクターマシン分類器である、項目９９から１１３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１４７）
前記分類器が、０．１、０．５、１、２、１０、１００の制約条件を含むＬＡＳＳＯ分類器である、項目９９から１１３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１４８）
前記分類器が、０．１、０．５、１、２、１０、１００の制約条件を含むリッジ回帰分類器である、項目９９から１１３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１４９）
前記分類器が、１、２、４、または５の隠れ層を含むニューラルネット分類器である、項目９９から１１３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１５０）
前記分類器が、畳み込みニューラルネットワークまたは再帰型ニューラルネットワークを含むニューラルネット分類器である、項目９９から１１３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１５１）
前記分類器が、０．１、０．５、１、２、１０、１００の制約条件を含む弾性ネット分類器である、項目９９から１１３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１５２）
前記分類器が、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５または１００の個々の木を含む勾配ブースティング木分類器である、項目９９から１１３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１５３）
前記分類器が、１、２、４、または５の隠れ層を含むベイズニューラルネット分類器である、項目９９から１１３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１５４）
前記分類器が、１、２、４、５、８、または１０の近傍を含むｋ－最近傍分類器である、項目９９から１１３までのいずれか一項に記載の方法。
（項目１５５）
バイオマーカーのセットそれぞれの複数のバイオマーカー定量値を含むテストデータを分類する方法であって、
・少なくとも１つのプロセッサに、ヒト検査対象由来の生理学的サンプル中のバイオマーカーのセットの各バイオマーカーについてのバイオマーカー定量値を含むテストデータを受信するステップと、
・前記少なくとも１つのプロセッサを使用して、前記テストデータを、分類システムの電子表示である分類器を使用して評価するステップであって、各分類器が、電子的に保存された訓練データベクトルのセットを使用して訓練され、各訓練データベクトルが、個々のヒトを表し、かつ、前記それぞれのヒトについてのバイオマーカーのセットの各バイオマーカーのバイオマーカー定量値を含み、各訓練データベクトルが、前記それぞれのヒトにおける診断されたＮＳＣＬＣの存在または非存在に関する分類をさらに含む、ステップと、
・前記少なくとも１つのプロセッサを使用して、前記評価するステップに基づいた前記対象におけるＮＳＣＬＣの存在または発症の可能性に関する前記ヒト検査対象由来の前記サンプルの分類を出力するステップと
を含み、前記バイオマーカーのセットが、ＩＬ－８、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＭＭＰ－９、ＴＮＦＲＩ、ＣＸＣＬ９－ＭＩＧ、レジスチン、ＳＡＡ、ＭＰＯ、ＰＤＧＦ－ＡＢ－ＢＢ、ＭＭＰ－７、ＧＲＯ、ＭＩＦ、ＭＣＰ－１、ＣＥＡ、ＣＹＦＲＡ－２１－１、レプチン、ＩＬ－２、ＩＬ－１０、およびＮＳＥからなる群から選択される少なくとも８種のバイオマーカーを含む、方法。
（項目１５６）
バイオマーカーのセットそれぞれの複数のバイオマーカー定量値を含むテストデータを分類するためのシステムであって、
分類器の電子表示を含む電子保存手段とカップリングした少なくとも１つのプロセッサを含み、前記分類器が、前記項目のいずれか一項に記載の電子的に保存された訓練データベクトルのセットを使用して訓練され、前記プロセッサが、ヒト検査対象における前記バイオマーカーのセットについての複数のバイオマーカー定量値を含むテストデータを受信するように構成され、前記少なくとも１つのプロセッサが、前記１つまたは複数の分類器の前記電子表示を使用して前記テストデータを評価し、前記評価に基づいて前記ヒト検査対象の分類を出力するようにさらに構成され、
前記バイオマーカーのセットが、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ、ＣＥＡ、レプチン、ＣＸＣＬ９、ＨＧＦ、ｓＣＤ４０Ｌ、ＣＹＦＲＡ－２１－１、ｓＦａｓＬ、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ－７、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、ＩＬ－２、ＳＡＡ、ＩＬ－１６、ＩＬ－９、ＰＤＦＧ－ＡＢ／ＢＢ、ｓＥＦＧＲ、ＬＩＦ、ＩＬ－１２ｐ７０、ＣＡ１２５、およびＩＬ－４からなる群から選択される少なくとも９種のバイオマーカーを含む、システム。
（項目１５７）
実行可能なプログラムが保存された非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、前記プログラムが、マイクロプロセッサに、
対象の生理学的サンプル中の複数のバイオマーカーのバイオマーカー定量値を受信するステップと、
前記サンプルを、分類システムおよび前記少なくとも１つのプロセッサを使用して、バイオマーカー定量値に基づいて分類するステップであって、前記サンプルの前記分類が、前記対象における非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の存在または発症の可能性を示す、ステップと
を実施するように指示し、
前記バイオマーカーのセットが、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ、ＣＥＡ、レプチン、ＣＸＣＬ９、ＨＧＦ、ｓＣＤ４０Ｌ、ＣＹＦＲＡ－２１－１、ｓＦａｓＬ、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ－７、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、ＩＬ－２、ＳＡＡ、ＩＬ－１６、ＩＬ－９、ＰＤＦＧ－ＡＢ／ＢＢ、ｓＥＦＧＲ、ＬＩＦ、ＩＬ－１２ｐ７０、ＣＡ１２５、およびＩＬ－４からなる群から選択される少なくとも９種のバイオマーカーを含む、非一時的コンピュータ可読記憶媒体。

Claims (156)

  1. バイオマーカーのセットそれぞれの複数のバイオマーカー定量値を含むテストデータを分類する方法であって、
    ・少なくとも１つのプロセッサに、ヒト検査対象由来の生理学的サンプル中のバイオマーカーのセットの各バイオマーカーについてのバイオマーカー定量値を含むテストデータを受信するステップと、
    ・前記少なくとも１つのプロセッサを使用して、前記テストデータを、分類システムの電子表示である分類器を使用して評価するステップであって、各前記分類器が、電子的に保存された訓練データベクトルのセットを使用して訓練され、各訓練データベクトルが、個々のヒトを表し、かつ、それぞれのヒトについてのバイオマーカーのセットの各バイオマーカーのバイオマーカー定量値を含み、各訓練データベクトルが、それぞれのヒトにおける診断されたＮＳＣＬＣの存在または非存在に関する分類をさらに含む、ステップと、
    ・前記少なくとも１つのプロセッサを使用して、前記評価するステップに基づいた前記ヒト検査対象におけるＮＳＣＬＣの存在または発症の可能性に関する前記ヒト検査対象由来の前記サンプルの分類を出力するステップと
    を含み、前記バイオマーカーのセットが、ＮＳＥ、ＣＸＣＬ９、ＣＥＡ、ＣＹＦＲＡ－２１－１と、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ－Ｐａｎ、レプチン、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、ＩＬ－２、ＳＡＡ、およびＰＤＦＧ－ＡＢ／ＢＢからなる群から選択される少なくとも９種のバイオマーカーとを含む、方法。
  2. バイオマーカーのセットそれぞれの複数のバイオマーカー定量値を含むテストデータを分類する方法であって、
    ・少なくとも１つのプロセッサを使用して、電子的に保存された訓練データベクトルのセットにアクセスするステップであって、各訓練データベクトルが、個々のヒトを表し、かつ、それぞれのヒトについてのバイオマーカーのセットの各バイオマーカーのバイオマーカー定量値を含み、各訓練データベクトルが、それぞれのヒトにおける診断されたＮＳＣＬＣの存在または非存在に関する分類をさらに含む、ステップと、
    ・分類システムの電子表示を、電子的に保存された訓練データベクトルのセットを使用して訓練するステップと、
    ・前記少なくとも１つのプロセッサで、ヒト検査対象におけるバイオマーカーのセットについての複数のバイオマーカー定量値を含むテストデータを受信するステップと、
    ・前記少なくとも１つのプロセッサを使用して、前記テストデータを、前記分類システムの前記電子表示を使用して評価するステップと、
    ・前記評価するステップに基づいたヒト検査対象における非小細胞肺がんの存在または発症の可能性に関する前記ヒト検査対象の分類を出力するステップと
    を含み、前記バイオマーカーのセットが、ＮＳＥ、ＣＸＣＬ９、ＣＥＡ、ＣＹＦＲＡ－２１－１と、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ－Ｐａｎ、レプチン、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、ＩＬ－２、ＳＡＡ、およびＰＤＦＧ－ＡＢ／ＢＢからなる群から選択される少なくとも９種のバイオマーカーとを含む、方法。
  3. 前記分類システムが、ランダムフォレスト、ＡｄａＢｏｏｓｔ、ナイーブベイズ、サポートベクターマシン、ＬＡＳＳＯ、リッジ回帰、ニューラルネット、遺伝的アルゴリズム、弾性ネット、勾配ブースティング木、ベイズニューラルネットワーク、ｋ－最近傍、またはそのアンサンブルからなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記分類システムが、ランダムフォレストを含む、請求項１から３までのいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記分類システムが、ＡｄａＢｏｏｓｔを含む、請求項１から３までのいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記分類システムが、ナイーブベイズを含む、請求項１から３までのいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記分類システムが、サポートベクターマシンを含む、請求項１から３までのいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記分類システムが、ＬＡＳＳＯを含む、請求項１から３までのいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記分類システムが、リッジ回帰を含む、請求項１から３までのいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記分類システムが、ニューラルネットを含む、請求項１から３までのいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記分類システムが、遺伝的アルゴリズムを含む、請求項１から３までのいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記分類システムが、弾性ネットを含む、請求項１から３までのいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記分類システムが、勾配ブースティング木を含む、請求項１から３までのいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記分類システムが、ベイズニューラルネットワークを含む、請求項１から３までのいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記分類システムが、ｋ－最近傍を含む、請求項１から３までのいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記テストデータおよび各訓練データベクトルが、前記個々のヒトの性別、年齢および喫煙状況からなる群から選択される少なくとも１つの追加的な特性をさらに含む、請求項１から１５までのいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記テストデータが、ヒト対象由来の生理学的サンプル中の前記複数のバイオマーカーについてのバイオマーカー定量値の個々の決定をそれぞれが含む２つまたはそれよりも多くの反復実験データベクトルを含む、請求項１から１６までのいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記反復実験データベクトルのいずれか１つが、前記分類システム内の前記分類器のいずれか１つに従ってＮＳＣＬＣについて陽性に分類される場合、前記サンプルが、ＮＳＣＬＣの存在または発症の可能性が高いとして分類される、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記バイオマーカーのセットが、１３種、１４種、１５種、１６種、１７種、１８種、１９種、２０種、２１種、２２種、２３種、２４種、２５種、２６種、２７種、２８種、２９種、３０種、３１種、３２種、または３３種のバイオマーカーを含む、請求項１から１８までのいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記バイオマーカー定量値が、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ、ＣＥＡ、レプチン、ＣＸＣＬ９、ＣＹＦＲＡ－２１－１、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、ＳＡＡ、またはこれらの組合せからなる群から選択されるバイオマーカーのそれぞれの濃度レベルに比例し、前記生理学的サンプルが、生体液である、請求項１から１９までのいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記バイオマーカー定量値が、ＩＬ－８、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＭＭＰ－９、ＴＮＦＲＩ、ＣＸＣＬ９－ＭＩＧ、レジスチン、ＳＡＡ、ＭＰＯ、ＰＤＧＦ－ＡＢ－ＢＢ、ＭＭＰ－７、ＧＲＯ、ＭＩＦ、ＭＣＰ－１、ＣＥＡ、ＣＹＦＲＡ－２１－１、レプチン、ＩＬ－２、ＩＬ－１０、およびＮＳＥからなる群から選択されるバイオマーカーのそれぞれの濃度レベルに比例する、請求項１から１９までのいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記バイオマーカー定量値が、ＩＬ－８、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＭＭＰ－９、ＴＮＦＲＩ、ＣＸＣＬ９－ＭＩＧ、レジスチン、ＳＡＡ、ＭＰＯ、ＰＤＧＦ－ＡＢ－ＢＢ、ＭＭＰ－７、ＧＲＯ、ＭＩＦ、ＭＣＰ－１、ＣＥＡ、ＣＹＦＲＡ－２１－１、レプチン、ＩＬ－２、およびＩＬ－１０からなる群から選択されるバイオマーカーのそれぞれの濃度レベルに比例する、請求項１から１９までのいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記バイオマーカー定量値が、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ７、レジスチン、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＧＲＯ、ＣＥＡ、ＣＸＣＬ９、ＭＩＦ、ＩＬ－２、ＳＡＡ、ＩＬ－１６、ＩＬ－９、ＰＤＦＧ－ＡＢ／ＢＢ、またはこれらの組合せからなる群から選択されるバイオマーカーのそれぞれの濃度レベルに比例し、前記生理学的サンプルが、生体液である、請求項１から１９までのいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記バイオマーカー定量値が、ＩＬ－８、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＭＭＰ－９、ＴＮＦＲＩ、ＣＸＣＬ９－ＭＩＧ、レジスチン、ＳＡＡ、ＭＰＯ、ＰＤＧＦ－ＡＢ－ＢＢ、ＭＭＰ－７、ＧＲＯ、ＭＩＦ、ＭＣＰ－１、ＣＥＡ、ＣＹＦＲＡ－２１－１、レプチン、およびＩＬ－２からなる群から選択されるバイオマーカーのそれぞれの濃度レベルに比例する、請求項１から１９までのいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記バイオマーカー定量値が、ＩＬ－８、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＭＭＰ－９、ＴＮＦＲＩ、ＣＸＣＬ９－ＭＩＧ、レジスチン、ＳＡＡ、ＭＰＯ、ＰＤＧＦ－ＡＢ－ＢＢ、ＭＭＰ－７、ＧＲＯ、ＭＩＦ、ＭＣＰ－１、ＣＥＡ、ＣＹＦＲＡ－２１－１、およびレプチンからなる群から選択されるバイオマーカーのそれぞれの濃度レベルに比例する、請求項１から１９までのいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記バイオマーカー定量値が、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、レジスチン、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＧＲＯ、ＣＥＡ、ＣＸＣＬ９、ＩＬ－２、ＳＡＡ、ＰＤＦＧ－ＡＢ／ＢＢ、またはこれらの組合せからなる群から選択されるバイオマーカーのそれぞれの濃度レベルに比例し、前記生理学的サンプルが、生体液である、請求項１から１９までのいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記バイオマーカー定量値が、ＩＬ－８、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＭＭＰ－９、ＴＮＦＲＩ、ＣＸＣＬ９－ＭＩＧ、レジスチン、ＳＡＡ、ＭＰＯ、ＰＤＧＦ－ＡＢ－ＢＢ、およびＭＭＰ－７からなる群から選択されるバイオマーカーのそれぞれの濃度レベルに比例する、請求項１から１９までのいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記バイオマーカーが、ペプチド、タンパク質、翻訳後修飾を有するペプチドおよびタンパク質、またはこれらの組合せである、請求項１から２７までのいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記生理学的サンプルが、生体液である、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記生体液が、血液、血清、血漿、またはこれらの混合物である、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記分類器が、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５または１００の個々の木を含むランダムフォレスト分類器である、請求項１から３０までのいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記分類器が、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、７５０または１，０００の繰り返しを含むＡｄａＢｏｏｓｔ分類器である、請求項１から３０までのいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記分類器が、多項式関数、ガウス放射基底関数、双曲線正接関数または三角形関数であるカーネルを含むサポートベクターマシン分類器である、請求項１から３０までのいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記分類器が、０．１、０．５、１、２、１０、１００の制約条件を含むＬＡＳＳＯ分類器である、請求項１から３０までのいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記分類器が、０．１、０．５、１、２、１０、１００の制約条件を含むリッジ回帰分類器である、請求項１から３０までのいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記分類器が、１、２、４、または５の隠れ層を含むニューラルネット分類器である、請求項１から３０までのいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記分類器が、畳み込みニューラルネットワークまたは再帰型ニューラルネットワークを含むニューラルネット分類器である、請求項１から３０までのいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記分類器が、０．１、０．５、１、２、１０、１００の制約条件を含む弾性ネット分類器である、請求項１から３０までのいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記分類器が、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５または１００の個々の木を含む勾配ブースティング木分類器である、請求項１から３０までのいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記分類器が、１、２、４、または５の隠れ層を含むベイズニューラルネット分類器である、請求項１から３０までのいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記分類器が、１、２、４、５、８、または１０の近傍を含むｋ－最近傍分類器である、請求項１から３０までのいずれか一項に記載の方法。
  42. 対象由来の生理学的サンプル中のバイオマーカーレベルを決定するステップをさらに含む、請求項１から４１までのいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記ヒト検査対象が、４５歳またはそれよりも上であるか、長期間喫煙者であるか、肺内の不定小結節と診断されているか、またはこれらの組合せである、請求項１から４２までのいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記ヒト検査対象から得た生理学的サンプル中の各バイオマーカー定量値を決定するステップをさらに含む、請求項１から４３までのいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記ヒト検査対象が、コンピュータ断層撮影スキャンによって検出可能な少なくとも１つの肺小結節を示す、請求項１から４４までのいずれか一項に記載の方法。
  46. 低線量コンピュータ断層撮影によって肺小結節を検査するステップをさらに含む、請求項１から４５までのいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記ヒト検査対象が、ＮＳＣＬＣのリスクにある、請求項１から４６のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記ヒト検査対象をＮＳＣＬＣに関して処置するステップをさらに含む、請求項１から４７のいずれか一項に記載の方法。
  49. 前記ヒト検査対象が、女性である、請求項１から４８のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記ヒト検査対象が、男性である、請求項１から４８のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記ヒト検査対象が、４５歳またはそれよりも上であるか、長期間喫煙者であるか、肺内の不定小結節と診断されているか、またはこれらの組合せである、請求項１から５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. （ａ）対象由来の生理学的サンプルを得るステップと、
    （ｂ）前記サンプルにおいて、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ、レプチン、ＨＧＦ、ｓＣＤ４０Ｌ、ｓＦａｓＬ、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ－７、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、ＩＬ－２、ＳＡＡ、ＩＬ－１６、ＩＬ－９、ＰＤＦＧ－ＡＢ／ＢＢ、ｓＥＦＧＲ、ＬＩＦ、ＩＬ－１２ｐ７０、ＣＡ１２５、およびＩＬ－４からなる群から選択される少なくとも４種のバイオマーカーのセットを測定するステップであって、バイオマーカー定量値のセットを生成するステップと
    をさらに含む、請求項１から５１までのいずれか一項に記載の方法。
  53. 前記サンプルにおいて、前記バイオマーカーのうちの少なくとも１３種、１４種、１５種、１６種、１７種、１８種、１９種、または２１種のセットを測定するステップを含む、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記バイオマーカー定量値が、非小細胞肺がんを示す、請求項１から５３までのいずれか一項に記載の方法。
  55. 前記バイオマーカー定量値が、初期の非小細胞肺がん、好ましくはステージＩを示す、請求項１から５４までのいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記ヒト検査対象が、非小細胞肺がんのリスクにある、請求項１から５５までのいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記バイオマーカー定量値が、ラジオイムノアッセイ、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、Ｑ－Ｐｌｅｘ（商標）マルチプレックスアッセイ、液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣＭＳ）、フローサイトメトリーマルチプレックスイムノアッセイ、可視光線もしくは紫外線の吸光度を通じた放射測定もしくは分光測定による検出を伴う高圧液体クロマトグラフィー、質量分析による定性的分析および定量的分析、ウエスタンブロッティング、放射性、蛍光もしくは化学発光プローブもしくは核の検出による定量的可視化を伴う１次元もしくは２次元ゲル電気泳動、吸収もしくは蛍光側光法を用いた抗体に基づく検出、いくつもの化学発光レポーター系のうちのいずれかの発光による定量化、酵素的アッセイ、免疫沈降もしくは免疫捕捉アッセイ、固相および液相イムノアッセイ、定量的マルチプレックスイムノアッセイ、タンパク質アレイもしくはチップ、プレートアッセイ、プリントアレイイムノアッセイ、またはこれらの組合せによって測定される、請求項１から５６までのいずれか一項に記載の方法。
  58. 前記バイオマーカー定量値が、イムノアッセイによって測定される、請求項１から５７までのいずれか一項に記載の方法。
  59. ステージＩの非小細胞肺がんを診断するための方法であって、
    （ａ）対象由来の生理学的サンプルを得るステップと、
    （ｂ）前記サンプルにおいて、ＮＳＥ、ＣＸＣＬ９、ＣＥＡ、ＣＹＦＲＡ－２１－１と、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ－Ｐａｎ、レプチン、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、ＩＬ－２、ＳＡＡ、およびＰＤＦＧ－ＡＢ／ＢＢからなる群から選択される少なくとも９種のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのセットをイムノアッセイによって測定するステップであって、バイオマーカー定量値を生成するステップと、
    （ｃ）少なくとも１つのプロセッサに、ヒト検査対象由来の生理学的サンプル中のバイオマーカーのセットの各バイオマーカーについてのバイオマーカー定量値を含むテストデータを受信するステップと、
    （ｄ）前記少なくとも１つのプロセッサを使用して、前記テストデータを、分類システムの電子表示である分類器を使用して評価するステップであって、各分類器が、電子的に保存された訓練データベクトルのセットを使用して訓練され、各訓練データベクトルが、個々のヒトを表し、かつ、それぞれのヒトについての前記バイオマーカーのセットの各バイオマーカーのバイオマーカー定量値を含み、各訓練データベクトルが、前記それぞれのヒトにおける診断されたＮＳＣＬＣの存在または非存在に関する分類をさらに含む、ステップと、
    （ｅ）前記少なくとも１つのプロセッサを使用して、前記評価するステップに基づいた前記対象におけるＮＳＣＬＣの存在または発症の可能性に関する前記ヒト検査対象由来の前記サンプルの分類を出力するステップと
    を含む方法。
  60. 前記分類システムが、ランダムフォレスト、ＡｄａＢｏｏｓｔ、ナイーブベイズ、サポートベクターマシン、ＬＡＳＳＯ、リッジ回帰、ニューラルネット、遺伝的アルゴリズム
    、弾性ネット、勾配ブースティング木、ベイズニューラルネットワーク、ｋ－最近傍、またはそのアンサンブルからなる群から選択される、請求項５９に記載の方法。
  61. 前記分類システムが、ランダムフォレストを含む、請求項５９に記載の方法。
  62. 前記分類システムが、ＡｄａＢｏｏｓｔを含む、請求項５９に記載の方法。
  63. 前記分類システムが、ナイーブベイズを含む、請求項５９に記載の方法。
  64. 前記分類システムが、サポートベクターマシンを含む、請求項５９に記載の方法。
  65. 前記分類システムが、ＬＡＳＳＯを含む、請求項５９に記載の方法。
  66. 前記分類システムが、リッジ回帰を含む、請求項５９に記載の方法。
  67. 前記分類システムが、ニューラルネットを含む、請求項５９に記載の方法。
  68. 前記分類システムが、遺伝的アルゴリズムを含む、請求項５９に記載の方法。
  69. 前記分類システムが、弾性ネットを含む、請求項５９に記載の方法。
  70. 前記分類システムが、勾配ブースティング木を含む、請求項５９に記載の方法。
  71. 前記分類システムが、ベイズニューラルネットワークを含む、請求項５９に記載の方法。
  72. 前記分類システムが、ｋ－最近傍を含む、請求項５９に記載の方法。
  73. 前記分類器が、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５または１００の個々の木を含むランダムフォレスト分類器である、請求項５９から７２までのいずれか一項に記載の方法。
  74. 前記分類器が、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、７５０または１，０００の繰り返しを含むＡｄａＢｏｏｓｔ分類器である、請求項５９から７２までのいずれか一項に記載の方法。
  75. 前記分類器が、多項式関数、ガウス放射基底関数、双曲線正接関数または三角形関数であるカーネルを含むサポートベクターマシン分類器である、請求項５９から７２までのいずれか一項に記載の方法。
  76. 前記分類器が、０．１、０．５、１、２、１０、１００の制約条件を含むＬＡＳＳＯ分類器である、請求項５９から７２までのいずれか一項に記載の方法。
  77. 前記分類器が、０．１、０．５、１、２、１０、１００の制約条件を含むリッジ回帰分類器である、請求項５９から７２までのいずれか一項に記載の方法。
  78. 前記分類器が、１、２、４、または５の隠れ層を含むニューラルネット分類器である、請求項５９から７２までのいずれか一項に記載の方法。
  79. 前記分類器が、畳み込みニューラルネットワークまたは再帰型ニューラルネットワーク
    を含むニューラルネット分類器である、請求項５９から７２までのいずれか一項に記載の方法。
  80. 前記分類器が、０．１、０．５、１、２、１０、１００の制約条件を含む弾性ネット分類器である、請求項５９から７２までのいずれか一項に記載の方法。
  81. 前記分類器が、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５または１００の個々の木を含む勾配ブースティング木分類器である、請求項５９から７２までのいずれか一項に記載の方法。
  82. 前記分類器が、１、２、４、または５の隠れ層を含むベイズニューラルネット分類器である、請求項５９から７２までのいずれか一項に記載の方法。
  83. 前記分類器が、１、２、４、５、８、または１０の近傍を含むｋ－最近傍分類器である、請求項５９から７２までのいずれか一項に記載の方法。
  84. 前記バイオマーカーが、ペプチド、タンパク質、翻訳後修飾を有するペプチド、翻訳後修飾を有するタンパク質、またはこれらの組合せである、請求項５９から８３までのいずれか一項に記載の方法。
  85. 前記生理学的サンプルが、生体液である、請求項５９から８４までのいずれか一項に記載の方法。
  86. 前記生体液が、全血、血漿、血清、またはこれらの組合せである、請求項８５に記載の方法。
  87. 複数のバイオマーカーを検出するための方法であって、
    （ａ）対象由来の生理学的サンプルを得るステップと、
    （ｂ）前記サンプルにおいて、ＮＳＥ、ＣＸＣＬ９、ＣＥＡ、ＣＹＦＲＡ－２１－１と、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ－Ｐａｎ、レプチン、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、ＩＬ－２、ＳＡＡ、およびＰＤＦＧ－ＡＢ／ＢＢからなる群から選択される少なくとも９種のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのセットを測定するステップであって、バイオマーカー定量値を生成するステップと
    を含む方法。
  88. 前記少なくとも４種のバイオマーカーのセットが、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ－７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ－Ｐａｎ、ＣＥＡ、レプチン、ＣＸＣＬ９／ＭＩＧ、ＣＹＦＲＡ ２１－１、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、ＳＡＡ、ＩＬ－２、およびＰＤＧＦ－ＡＢ／ＢＢからなる群から選択される、請求項８７に記載の方法。
  89. 前記少なくとも４種のバイオマーカーのセットが、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ－７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ－Ｐａｎ、ＣＥＡ、レプチン、ＣＸＣＬ９／ＭＩＧ、ＣＹＦＲＡ ２１－１、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、およびＳＡＡからなる群から選択される、請求項８７または８８に記載の方法。
  90. 前記少なくとも４種のバイオマーカーのセットが、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲ
    ＩＩ、ＴＮＦＲＩ、レジスチン、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＧＲＯ－Ｐａｎ、ＣＥＡ、ＣＸＣＬ９／ＭＩＧ、ＳＡＡ、ＩＬ－２、およびＰＤＧＦ－ＡＢ／ＢＢからなる群から選択される、請求項８７から８９までのいずれか一項に記載の方法。
  91. 前記セットが、少なくとも１３種、１４種、１５種、１６種、１７種、１８種、１９種、２０種、または２１種のバイオマーカーを含む、請求項８７から９０までのいずれか一項に記載の方法。
  92. 前記対象が、非小細胞肺がんのリスクにある、請求項８７から９１までのいずれか一項に記載の方法。
  93. 前記バイオマーカー定量値が、非小細胞肺がんを示す、請求項８７から９２までのいずれか一項に記載の方法。
  94. 前記バイオマーカー定量値が、初期の非小細胞肺がん、必要に応じてステージＩの非小細胞肺がんを示す、請求項８７から９３までのいずれか一項に記載の方法。
  95. 前記バイオマーカーが、ペプチド、タンパク質、翻訳後修飾を有するペプチド、翻訳後修飾を有するタンパク質、またはこれらの組合せである、請求項８７から９４までのいずれか一項に記載の方法。
  96. 前記生理学的サンプルが、全血、血漿、血清、またはこれらの組合せである、請求項８７から９５までのいずれか一項に記載の方法。
  97. 前記バイオマーカー定量値が、喘息、乳がん、前立腺がん、結腸直腸がん、膵がん、またはこれらの組合せを示さない、請求項１から９６までのいずれか一項に記載の方法。
  98. （ａ）少なくとも１つのプロセッサに、ヒト検査対象由来の生理学的サンプル中のバイオマーカーのセットの各バイオマーカーについてのバイオマーカー定量値を含むテストデータを受信するステップと、
    （ｂ）前記少なくとも１つのプロセッサを使用して、前記テストデータを、分類システムの電子表示である分類器を使用して評価するステップであって、各分類器が、電子的に保存された訓練データベクトルのセットを使用して訓練され、各訓練データベクトルが、個々のヒトを表し、かつ、前記それぞれのヒトについての前記バイオマーカーのセットの各バイオマーカーのバイオマーカー定量値を含み、各訓練データベクトルが、前記それぞれのヒトにおける診断されたＮＳＣＬＣの存在または非存在に関する分類をさらに含む、ステップと、
    （ｃ）前記少なくとも１つのプロセッサを使用して、前記評価するステップに基づいた前記ヒト検査対象におけるＮＳＣＬＣの存在または発症の可能性に関する前記ヒト検査対象由来の前記サンプルの分類を出力するステップと
    をさらに含む、請求項８７から９７までのいずれか一項に記載の方法。
  99. 前記分類システムが、ランダムフォレスト、ＡｄａＢｏｏｓｔ、ナイーブベイズ、サポートベクターマシン、ＬＡＳＳＯ、リッジ回帰、ニューラルネット、遺伝的アルゴリズム、弾性ネット、勾配ブースティング木、ベイズニューラルネットワーク、ｋ－最近傍、またはそのアンサンブルからなる群から選択される、請求項９８に記載の方法。
  100. 前記分類システムが、ランダムフォレストを含む、請求項９８または９９に記載の方法。
  101. 前記分類システムが、ＡｄａＢｏｏｓｔを含む、請求項９８または９９に記載の方法。
  102. 前記分類システムが、ナイーブベイズを含む、請求項９８または９９に記載の方法。
  103. 前記分類システムが、サポートベクターマシンを含む、請求項９８または９９に記載の方法。
  104. 前記分類システムが、ＬＡＳＳＯを含む、請求項９８または９９に記載の方法。
  105. 前記分類システムが、リッジ回帰を含む、請求項９８または９９に記載の方法。
  106. 前記分類システムが、ニューラルネットを含む、請求項９８または９９に記載の方法。
  107. 前記分類システムが、遺伝的アルゴリズムを含む、請求項９８または９９に記載の方法。
  108. 前記分類システムが、弾性ネットを含む、請求項９８または９９に記載の方法。
  109. 前記分類システムが、勾配ブースティング木を含む、請求項９８または９９に記載の方法。
  110. 前記分類システムが、ベイズニューラルネットワークを含む、請求項９８または９９に記載の方法。
  111. 前記分類システムが、ｋ－最近傍を含む、請求項９８または９９に記載の方法。
  112. 前記分類器が、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５または１００の個々の木を含むランダムフォレスト分類器である、請求項９８から１１１までのいずれか一項に記載の方法。
  113. 前記分類器が、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、７５０または１，０００の繰り返しを含むＡｄａＢｏｏｓｔ分類器である、請求項９８から１１２までのいずれか一項に記載の方法。
  114. 前記分類器が、多項式関数、ガウス放射基底関数、双曲線正接関数または三角形関数であるカーネルを含むサポートベクターマシン分類器である、請求項９８から１１２までのいずれか一項に記載の方法。
  115. 前記分類器が、０．１、０．５、１、２、１０、１００の制約条件を含むＬＡＳＳＯ分類器である、請求項９８から１１２までのいずれか一項に記載の方法。
  116. 前記分類器が、０．１、０．５、１、２、１０、１００の制約条件を含むリッジ回帰分類器である、請求項９８から１１２までのいずれか一項に記載の方法。
  117. 前記分類器が、１、２、４、または５の隠れ層を含むニューラルネット分類器である、請求項９８から１１２までのいずれか一項に記載の方法。
  118. 前記分類器が、畳み込みニューラルネットワークまたは再帰型ニューラルネットワーク
    を含むニューラルネット分類器である、請求項９８から１１２までのいずれか一項に記載の方法。
  119. 前記分類器が、０．１、０．５、１、２、１０、１００の制約条件を含む弾性ネット分類器である、請求項９８から１１２までのいずれか一項に記載の方法。
  120. 前記分類器が、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５または１００の個々の木を含む勾配ブースティング木分類器である、請求項９８から１１２までのいずれか一項に記載の方法。
  121. 前記分類器が、１、２、４、または５の隠れ層を含むベイズニューラルネット分類器である、請求項９８から１１２までのいずれか一項に記載の方法。
  122. 前記分類器が、１、２、４、５、８、または１０の近傍を含むｋ－最近傍分類器である、請求項９８から１１２までのいずれか一項に記載の方法。
  123. ヒト検査対象におけるバイオマーカーのセットの発現レベルを測定することによって疾患進行の初期に非小細胞肺がんの存在を決定する方法であって、
    生理学的サンプルにおいてバイオマーカーのセットのバイオマーカー定量値をイムノアッセイによって決定するステップであって、
    前記バイオマーカーのセットが、ＮＳＥ、ＣＸＣＬ９、ＣＥＡ、ＣＹＦＲＡ－２１－１と、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ－Ｐａｎ、レプチン、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、ＩＬ－２、ＳＡＡ、およびＰＤＦＧ－ＡＢ／ＢＢからなる群から選択される少なくとも９種のバイオマーカーとを含む、ステップと、
    前記サンプルを、分類システムにおいて前記バイオマーカー定量値のセットを使用して前記ヒト検査対象における非小細胞肺がんの存在または発症に関して分類するステップと
    を含む方法。
  124. 前記バイオマーカーが、ペプチド、タンパク質、翻訳後修飾を有するペプチド、翻訳後修飾を有するタンパク質、またはこれらの組合せである、請求項１２３に記載の方法。
  125. 前記生理学的サンプルが、全血、血漿、血清、またはこれらの組合せである、請求項１２３または１２４に記載の方法。
  126. 前記少なくとも４種のバイオマーカーのセットが、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ－７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ－Ｐａｎ、ＣＥＡ、レプチン、ＣＸＣＬ９／ＭＩＧ、ＣＹＦＲＡ ２１－１、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、ＳＡＡ、ＩＬ－２、およびＰＤＧＦ－ＡＢ／ＢＢからなる群から選択される、請求項１２３から１２５までのいずれか一項に記載の方法。
  127. 前記少なくとも４種のバイオマーカーのセットが、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ－７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ－Ｐａｎ、ＣＥＡ、レプチン、ＣＸＣＬ９／ＭＩＧ、ＣＹＦＲＡ ２１－１、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、およびＳＡＡからなる群から選択される、請求項１２３から１２５までのいずれか一項に記載の方法。
  128. 前記少なくとも４種のバイオマーカーのセットが、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲ
    ＩＩ、ＴＮＦＲＩ、レジスチン、ＭＰＯ、ＮＳＥ、ＧＲＯ－Ｐａｎ、ＣＥＡ、ＣＸＣＬ９／ＭＩＧ、ＳＡＡ、ＩＬ－２、およびＰＤＧＦ－ＡＢ／ＢＢからなる群から選択される、請求項１２３から１２５までのいずれか一項に記載の方法。
  129. 前記セットが、少なくとも１３種、１４種、１５種、１６種、１７種、１８種、または１９種のバイオマーカーを含む、請求項１２３から１２５までのいずれか一項に記載の方法。
  130. 前記分類システムが、ランダムフォレスト、ＡｄａＢｏｏｓｔ、ナイーブベイズ、サポートベクターマシン、ＬＡＳＳＯ、リッジ回帰、ニューラルネット、遺伝的アルゴリズム、弾性ネット、勾配ブースティング木、ベイズニューラルネットワーク、ｋ－最近傍、またはそのアンサンブルからなる群から選択される分類器を含む、請求項１２３から１２９までのいずれか一項に記載の方法。
  131. 前記分類システムが、ランダムフォレストを含む、請求項１３０に記載の方法。
  132. 前記分類システムが、ＡｄａＢｏｏｓｔを含む、請求項１３０に記載の方法。
  133. 前記分類システムが、ナイーブベイズを含む、請求項１３０に記載の方法。
  134. 前記分類システムが、サポートベクターマシンを含む、請求項１３０に記載の方法。
  135. 前記分類システムが、ＬＡＳＳＯを含む、請求項１３０に記載の方法。
  136. 前記分類システムが、リッジ回帰を含む、請求項１３０に記載の方法。
  137. 前記分類システムが、ニューラルネットを含む、請求項１３０に記載の方法。
  138. 前記分類システムが、遺伝的アルゴリズムを含む、請求項１３０に記載の方法。
  139. 前記分類システムが、弾性ネットを含む、請求項１３０に記載の方法。
  140. 前記分類システムが、勾配ブースティング木を含む、請求項１３０に記載の方法。
  141. 前記分類システムが、ベイズニューラルネットワークを含む、請求項１３０に記載の方法。
  142. 前記分類システムが、ｋ－最近傍を含む、請求項１３０に記載の方法。
  143. 前記分類器が、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５または１００の個々の木を含むランダムフォレスト分類器である、請求項１２３から１３０までのいずれか一項に記載の方法。
  144. 前記分類器が、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、７５０または１，０００の繰り返しを含むＡｄａＢｏｏｓｔ分類器である、請求項１２３から１３０までのいずれか一項に記載の方法。
  145. 前記分類器が、多項式関数、ガウス放射基底関数、双曲線正接関数または三角形関数であるカーネルを含むサポートベクターマシン分類器である、請求項１２３から１３０までのいずれか一項に記載の方法。
  146. 前記分類器が、０．１、０．５、１、２、１０、１００の制約条件を含むＬＡＳＳＯ分類器である、請求項１２３から１３０までのいずれか一項に記載の方法。
  147. 前記分類器が、０．１、０．５、１、２、１０、１００の制約条件を含むリッジ回帰分類器である、請求項１２３から１３０までのいずれか一項に記載の方法。
  148. 前記分類器が、１、２、４、または５の隠れ層を含むニューラルネット分類器である、請求項１２３から１３０までのいずれか一項に記載の方法。
  149. 前記分類器が、畳み込みニューラルネットワークまたは再帰型ニューラルネットワークを含むニューラルネット分類器である、請求項１２３から１３０までのいずれか一項に記載の方法。
  150. 前記分類器が、０．１、０．５、１、２、１０、１００の制約条件を含む弾性ネット分類器である、請求項１２３から１３０までのいずれか一項に記載の方法。
  151. 前記分類器が、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５または１００の個々の木を含む勾配ブースティング木分類器である、請求項１２３から１３０までのいずれか一項に記載の方法。
  152. 前記分類器が、１、２、４、または５の隠れ層を含むベイズニューラルネット分類器である、請求項１２３から１３０までのいずれか一項に記載の方法。
  153. 前記分類器が、１、２、４、５、８、または１０の近傍を含むｋ－最近傍分類器である、請求項１２３から１３０までのいずれか一項に記載の方法。
  154. バイオマーカーのセットそれぞれの複数のバイオマーカー定量値を含むテストデータを分類する方法であって、
    ・少なくとも１つのプロセッサに、ヒト検査対象由来の生理学的サンプル中のバイオマーカーのセットの各バイオマーカーについてのバイオマーカー定量値を含むテストデータを受信するステップと、
    ・前記少なくとも１つのプロセッサを使用して、前記テストデータを、分類システムの電子表示である分類器を使用して評価するステップであって、各分類器が、電子的に保存された訓練データベクトルのセットを使用して訓練され、各訓練データベクトルが、個々のヒトを表し、かつ、前記それぞれのヒトについてのバイオマーカーのセットの各バイオマーカーのバイオマーカー定量値を含み、各訓練データベクトルが、前記それぞれのヒトにおける診断されたＮＳＣＬＣの存在または非存在に関する分類をさらに含む、ステップと、
    ・前記少なくとも１つのプロセッサを使用して、前記評価するステップに基づいた前記ヒト検査対象におけるＮＳＣＬＣの存在または発症の可能性に関する前記ヒト検査対象由来の前記サンプルの分類を出力するステップと
    を含み、前記バイオマーカーのセットが、ＮＳＥ、ＣＸＣＬ９、ＣＥＡ、ＣＹＦＲＡ－２１－１と、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ－Ｐａｎ、レプチン、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、ＩＬ－２、ＳＡＡ、およびＰＤＦＧ－ＡＢ／ＢＢからなる群から選択される少なくとも９種のバイオマーカーとを含む、方法。
  155. バイオマーカーのセットそれぞれの複数のバイオマーカー定量値を含むテストデータを分類するためのシステムであって、
    分類器の電子表示を含む電子保存手段とカップリングした少なくとも１つのプロセッサを含み、前記分類器が、請求項１から１５４のいずれか一項に記載の電子的に保存された訓練データベクトルのセットを使用して訓練され、前記プロセッサが、ヒト検査対象における前記バイオマーカーのセットについての複数のバイオマーカー定量値を含むテストデータを受信するように構成され、前記少なくとも１つのプロセッサが、前記１つまたは複数の分類器の前記電子表示を使用して前記テストデータを評価し、前記評価に基づいて前記ヒト検査対象の分類を出力するようにさらに構成され、
    前記バイオマーカーのセットが、ＮＳＥ、ＣＸＣＬ９、ＣＥＡ、ＣＹＦＲＡ－２１－１と、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ－Ｐａｎ、レプチン、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、ＩＬ－２、ＳＡＡ、およびＰＤＦＧ－ＡＢ／ＢＢからなる群から選択される少なくとも９種のバイオマーカーとを含む、システム。
  156. 実行可能なプログラムが保存された非一時的コンピュータ可読記憶媒体であって、前記プログラムが、マイクロプロセッサに、
    対象の生理学的サンプル中の複数のバイオマーカーのバイオマーカー定量値を受信するステップと、
    前記サンプルを、分類システムおよび前記少なくとも１つのプロセッサを使用して、バイオマーカー定量値に基づいて分類するステップであって、前記サンプルの前記分類が、前記対象における非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の存在または発症の可能性を示す、ステップと
    を実施するように指示し、
    前記バイオマーカーのセットが、ＮＳＥ、ＣＸＣＬ９、ＣＥＡ、ＣＹＦＲＡ－２１－１と、ＩＬ－８、ＭＭＰ－９、ｓＴＮＦＲＩＩ、ＴＮＦＲＩ、ＭＭＰ７、ＩＬ－５、レジスチン、ＩＬ－１０、ＭＰＯ、ＭＣＰ－１、ＧＲＯ－Ｐａｎ、レプチン、ＭＩＦ、ｓＩＣＡＭ－１、ＩＬ－２、ＳＡＡ、およびＰＤＦＧ－ＡＢ／ＢＢからなる群から選択される少なくとも９種のバイオマーカーとを含む、非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
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