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JP7193475B2 - ジアリール大環状化合物を含む併用療法 - Google Patents

ジアリール大環状化合物を含む併用療法 Download PDF

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JP7193475B2 JP2019560071A JP2019560071A JP7193475B2 JP 7193475 B2 JP7193475 B2 JP 7193475B2 JP 2019560071 A JP2019560071 A JP 2019560071A JP 2019560071 A JP2019560071 A JP 2019560071A JP 7193475 B2 JP7193475 B2 JP 7193475B2
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Description

関連出願に対する相互参照
本願は、両方の開示の全体が参照により本明細書中に組み込まれる、２０１７年１月２５日提出の米国特許仮出願第６２／４５０，４５５号明細書および２０１８年１月１９日提出の同第６２／６１９，１６５号明細書に対する３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）のもと、優先権を主張する。
本開示は、少なくとも１つの他の癌治療剤、例えばＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせてジアリール大環状分子で癌を処置するための方法および組成物に関する。
ＥＧＦＲは、ＮＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ、悪性神経膠腫および結直腸癌を含むいくつかの固形悪性腫瘍において発現され、異常なまたは脱制御されたＥＧＦＲ活性は多くの腫瘍形成過程に寄与することが知られている。肺癌は、先進国において癌死亡の主原因であり続けている。肺で始まる癌は、細胞が顕微鏡下でどのように見えるかによって、２つの主要なタイプ、非小細胞肺癌および小細胞肺癌に分けられる。非小細胞肺癌（扁平上皮癌、腺癌および大細胞癌）は一般に小細胞肺癌よりもゆっくりと他の臓器に広がる。肺癌症例の約７５パーセントは非小細胞肺癌（例えば腺癌）として分類され、他の２５パーセントは小細胞肺癌である。疾患が進行した患者に対して、化学療法は、生存において中程度の利益をもたらすが、顕著な毒性という代償を払っており、腫瘍成長を方向付ける重要な遺伝子病変に特異的に標的にされる治療剤が必要とされていることは明確である（Ｓｃｈｉｌｌｅｒ Ｊ Ｈら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３４６：９２－９８，２００２）。
ＥＧＦＲの過剰発現（上方制御として知られる）または過剰活性をもたらす突然変異は、肺癌、肛門癌および多形膠芽腫を含む多くの癌と関連している。ＥＧＦＲまたはファミリーメンバーの突然変異、増幅または誤制御は全上皮癌の約３０％に関与している。その結果として、いくつかの癌タイプでＥＧＦＲの突然変異が同定されており、２つのアプローチ：（１）ＥＧＦＲへのリガンドの結合を妨げる標的化モノクローナル抗体（ｍＡＢ）および（２）受容体の細胞内触媒活性を阻止する低分子チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）を使用する、ＥＧＦＲに対する抗癌治療剤の開発をもたらした。タンパク質キナーゼは、細胞成長、増殖および生存に対する重要な制御因子である。遺伝的およびエピジェネティックな変更が癌細胞において蓄積し、悪性過程を推進するシグナル伝達経路の異常な活性化をもたらす（Ｍａｎｎｉｎｇ，Ｇ．；Ｗｈｙｔｅ，Ｄ．Ｂ．；Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ｒ．；Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．；Ｓｕｄａｒｓａｎａｍ，Ｓ．Ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｇｅｎｏｍｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００２，２９８，１９１２－１９３４）。これらのシグナル伝達経路の薬理学的阻害は、標的化癌治療剤に対する有望な介入機会である（Ｓａｗｙｅｒｓ，Ｃ．Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｎａｔｕｒｅ ２００４，４３２，２９４－２９７）。
第一世代の低分子ＨＥＲ ＴＫＩとしては、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））およびエルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））が挙げられ、両者ともＥＧＦＲに可逆的に結合する。ゲフィチニブは、腫瘍においてＥＧＦＲ突然変異を有する進行性ＮＳＣＬＣの全ての処置ラインにおいて適応され、エルロチニブは、事前の化学療法後の進行性ＮＳＣＬＣの処置として適応されるが、ＥＧＦＲ突然変異陽性ＮＳＣＬＣの全ラインにおいて開発中である。これらの新しい薬物は、ＥＧＦＲキナーゼドメインを可逆的に標的とする。
第二世代の低分子ＴＫＩは、ＥＧＦＲキナーゼドメインに、好ましくはＥＧＦＲのシステイン７９７に不可逆的に結合する不可逆的ＥＧＦＲ阻害剤として設計された。ＥＧＦＲ突然変異を有する患者における初期応答にもかかわらず、後天的な抵抗性が、およそ１２か月の中央値の後に発現することが多い。後天的な抵抗性のコンセンサス定義（ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ）は、次のもの：薬物感受性と関連することが知られているＥＧＦＲ突然変異（すなわちＧ７１９Ｘ、エクソン１９欠失、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８６１Ｑ）またはＥＧＦＲ－ＴＫＩでの処置からの客観的な臨床的有用性を有する腫瘍；少なくとも２４週間にわたるＥＧＦＲに対する処置での継続的処置中の、当技術分野で公知のＲＥＣＩＳＴ基準を適用する疾患の全身性の進行、の何れかまたは両方；の単剤ＥＧＦＲ－ＴＫＩ（例えばゲフィチニブまたはエルロチニブ）での前処置を受けた患者を含む。
標的ＮＳＣＬＣ治療剤における第一および第二世代のＥＧＦＲ阻害剤の成功にもかかわらず、臨床応答の持続時間は、後天的な薬物抵抗性の不可避の発達により限定される。一次的なＥＧＦＲ突然変異（エルロチニブおよびゲフィチニブ感受性と関連する）に加えて、後天的なＥＧＦＲ－ＴＫＩ抵抗性がある患者のおよそ半分は、ＡＴＰに有利なように受容体親和性を変化させ得る、チロシンキナーゼのＡＴＰ－結合ポケット中に第２のＥＧＦＲ突然変異（Ｔ７９０Ｍ）を有する。これらの第２の突然変異は癌細胞が突然変異体ＥＧＦＲを介してシグナル伝達を継続することを可能にし、ＥＧＦＲ－ＴＫＩに対する後天的抵抗性を有する患者の一部において、腫瘍成長および増殖がＥＧＦＲに依然として依存していることを示唆する。他の内因性または後天的抵抗性機序としては、バイパスシグナル伝達の上方制御（ＡＸＬ、ＭＥＴ、ＥＲＢｂ２など）、下流経路における活性化突然変異（ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ、ＭＥＫ、ＲＡＦ）、アポトーシス促進タンパク質ＢＩＭの低レベルのｍＲＮＡまたは多型、ＥＭＴに対する転写プログラムの誘導および表現型の変化、または腫瘍ＰＤ－Ｌ１レベル上昇の誘導が挙げられる。（Ｍｏｒｇｉｌｌｏ Ｆ，Ｄｅｌｌａ Ｃｏｒｔｅ ＣＭ，Ｆａｓａｎｏ Ｍら．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＥＧＦＲ－ｔａｒｇｅｔｅｄ ｄｒｕｇｓ：ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．ＥＳＭＯ Ｏｐｅｎ ２０１６；１：ｅ００００６０）。
当技術分野において、ＥＧＦＲにより推進される癌の満足のいく処置に対する顕著な医学的ニーズがある。第一選択でのおよび耐性癌により示される無応答性を克服するための上で概説した単剤標的治療ストラテジーに加えて、併用処置も有望であり得る。
ＥＧＦＲ阻害剤とＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２のトリプル阻害剤の組み合わせがＥＧＦＲにより推進される癌において堅固な応答をもたらすことが発見された。
一態様において、本開示は、宿主動物において癌を処置するための方法であって、少なくとも１つのさらなる抗癌剤の治療的有効量と組み合わせてＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物の治療的有効量を宿主動物に投与する段階を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、さらなる抗癌剤はＥＧＦＲ阻害剤または薬学的に許容可能なその塩である。
別の態様において、本開示は、治療的有効量の少なくとも１つのさらなる抗癌剤と組み合わせた、患者における癌の処置での使用のための、ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物または薬学的に許容可能なその塩を提供する。いくつかの実施形態において、さらなる抗癌剤は、ＥＧＦＲ阻害剤または薬学的に許容可能なその塩である。
別の態様において、本開示は、治療的有効量の少なくとも１つのさらなる抗癌剤と組み合わせた、患者における癌の処置のための、治療的有効量の本化合物を含む薬剤の調製における、ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物または薬学的に許容可能なその塩の使用を提供する。いくつかの実施形態において、さらなる抗癌剤は、ＥＧＦＲ阻害剤または薬学的に許容可能なその塩である。
別の態様において、本開示は、治療的有効量の少なくとも１つのさらなる抗癌剤と組み合わせた、患者における癌の処置での使用のための、治療的有効量で、ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、さらなる抗癌剤は、ＥＧＦＲ阻害剤または薬学的に許容可能なその塩である。
別の態様において、本開示は、固定されたまたは自由な組み合わせで、ＥＧＦＲ阻害剤または薬学的に許容可能なその塩と組み合わせた、ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む薬剤を提供する。
別の態様において、本開示は、ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物およびＥＧＦＲ阻害剤の相乗的組成物を提供し、この２つの成分は、ある場所で互いに接触する。
別の態様において、本開示は、ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物およびＥＧＦＲ阻害剤の相乗的組成物を提供し、この２つの成分はヒト身体中でのみ互いに接触する。
いくつかの実施形態において、ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物は、式ＩもしくはＩＩの化合物：
Figure 0007193475000001
 （式中、
Ｘは、ＮＲ３またはＣＨＲ３であり；
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、－ＯＲ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６－Ｃ１０アリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＳＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
Ｒ３は独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルまたは－ＯＲ５により置換され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキル中の各水素原子は独立に場合によっては、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは単環式５～７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
各Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは、０または１である）；
または薬学的に許容可能なその塩である。
いくつかの実施形態において、ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物は、式Ｉ－ａもしくはＩＩ－ａの化合物：
Figure 0007193475000002
 （式中、
Ｘは、ＮＲ３またはＣＨＲ３であり；
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、－ＯＲ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６－Ｃ１０アリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＳＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
Ｒ３は独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルまたは－ＯＲ５により置換され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキル中の各水素原子は独立に場合によっては、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは単環式５～７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
各Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは、０または１である。）；
または薬学的に許容可能なその塩である。
いくつかの実施形態において、ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物は、式Ｉ－ｂもしくはＩＩ－ｂの化合物
Figure 0007193475000003
 （式中、
Ｘは、ＮＲ３またはＣＨＲ３であり；
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、－ＯＲ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６－Ｃ１０アリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＳＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
Ｒ３は独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルまたは－ＯＲ５により置換され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキル中の各水素原子は独立に場合によっては、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは単環式５～７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
各Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは、０または１である。）；
または薬学的に許容可能なその塩である。
上記態様のいくつかの実施形態において、ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物は、次の式の化合物
Figure 0007193475000004
 または薬学的に許容可能なその塩である。
上記態様のいくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、抗体または低分子阻害剤である。上記態様のいくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は抗体である。上記態様のいくつかの実施形態において、抗体は、セツキシマブ、ネシツムマブまたはパニツムマブである。上記態様のいくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は低分子阻害剤である。上記態様のいくつかの実施形態において、低分子阻害剤は、アファチニブ、ブリガチニブ、セツキシマブ、カネルチニブ（ＣＩ－１０３３）、ダコミチニブ、エロルチニブ、ゲフィチニブ、ＨＫＩ３５７、イコチニブ、ラパチニブ、オシメルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、オルムチニブ、パニツムマブ、ペリチニブ、ＰＦ－０６７４７７７５、ロシレチニブ、バンデタニブ、ＷＺ３１４６、ＷＺ４００２、ＷＺ８０４０または薬学的に許容可能なその塩である。
本開示のさらなる実施形態、特性および長所は、次の詳細な記述から、および本開示の実施を通じて明らかになろう。本開示の化合物は、次の列挙される項の何れかにおいて実施形態として記載され得る。本明細書中に記載の実施形態の何れも、その実施形態が互いに矛盾しない程度に、本明細書中に記載の何らかの他の実施形態と関連して使用され得ると理解されよう。
１．宿主動物において癌を処置するための方法であって、少なくとも１つのさらなる抗癌剤の治療的有効量と組み合わせて、ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物の治療的有効量を上記宿主動物に投与する段階を含む、方法。
２．ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物が、式ＩもしくはＩＩの化合物
Figure 0007193475000005
 （式中、
Ｘは、ＮＲ３またはＣＨＲ３であり；
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、－ＯＲ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６－Ｃ１０アリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＳＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
Ｒ３は独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルまたは－ＯＲ５により置換され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキル中の各水素原子は独立に場合によっては、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは単環式５～７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
各Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは、０または１である）；
または薬学的に許容可能なその塩である、項１に記載の方法。
３．上記ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物が、次の式の化合物：
Figure 0007193475000006
 または薬学的に許容可能なその塩である、項１または２に記載の方法。
４．上記癌が、ＡＬＣＬ、ＮＳＣＬＣ、神経芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、成人腎細胞癌、小児腎細胞癌、乳癌、ＥＲ＋乳癌、トリプルネガティブ乳癌、結腸腺癌、神経膠芽腫、多形膠芽腫、未分化甲状腺癌、胆管細胞癌、卵巣癌、結直腸癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、血管肉腫、類上皮血管内皮腫、肝内胆管細胞癌、甲状腺癌、スピッツ腫瘍（ｓｐｉｔｚｏｉｄ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ）、肉腫、星状細胞腫、脳ロワーグレード（ｌｏｗｅｒ ｇｒａｄｅ）神経膠腫、分泌乳癌、乳腺相似癌、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ｐｈ－様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺がん、頭頸部扁平上皮癌、小児神経膠腫ＣＭＬ、前立腺癌、肺扁平上皮癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、皮膚（ｓｋｉｎ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ）黒色腫、去勢抵抗性前立腺癌、ホジキンリンパ腫、漿液性および明細胞子宮内膜癌、口腔癌、子宮内膜癌、内分泌性癌、皮膚癌、胃癌、食道癌、喉頭癌、膵臓癌、結腸癌、膀胱癌、骨癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌および肺癌からなる群から選択される、項１～３に記載の方法。
５．上記癌が、非小細胞肺癌、転移性非小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、転移性頭頸部扁平上皮癌、結直腸癌、転移性結直腸癌、膵臓癌または転移性膵臓癌である、項１～４の何れか１項に記載の方法。
６．上記癌が、非小細胞肺癌である、項４に記載の方法。
７．上記癌が、結直腸癌である、項４に記載の方法。
８．上記癌が、膵臓癌である、項４に記載の方法。
９．上記癌が、トリプルネガティブ乳癌である、項４に記載の方法。
１０．上記さらなる抗癌剤が、ＥＧＦＲ阻害剤または薬学的に許容可能なその塩である、項１～９の何れか１項に記載の方法。
１１．上記さらなる抗癌剤が、ＥＧＦＲの抗体またはＥＧＦＲの低分子阻害剤である、項１～１０の何れか１項に記載の方法。
１２．上記さらなる抗癌剤が、ＥＧＦＲの抗体である、項１～１０の何れか１項に記載の方法。
１３．上記抗体が、セツキシマブ、ネシツムマブまたはパニツムマブである、項１３に記載の方法。
１４．上記さらなる抗癌剤が、ＥＧＦＲの低分子阻害剤である、項１～１０の何れか１項に記載の方法。
１５．上記低分子阻害剤が、アファチニブ、ブリガチニブ、セツキシマブ、カネルチニブ（ＣＩ－１０３３）、ダコミチニブ、エロルチニブ、ゲフィチニブ、ＨＫＩ３５７、イコチニブ、ラパチニブ、オシメルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、オルムチニブ、パニツムマブ、ペリチニブ、ＰＦ－０６７４７７７５、ロシレチニブ、バンデタニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項１４に記載の方法。
１６．上記さらなる抗癌剤が、ゲフィチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項１～９の何れか１項に記載の方法。
１７．上記さらなる抗癌剤が、オシメルチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項１～９の何れか１項に記載の方法。
１８．上記さらなる抗癌剤が、エルロチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項１～９の何れか１項に記載の方法。
１８ａ．上記さらなる抗癌剤が、イコチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項１～９の何れか１項に記載の方法。
１９．治療的有効量の少なくとも１つのさらなる抗癌剤と組み合わせた、患者における癌の処置における使用のための、ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物または薬学的に許容可能なその塩。
２０．上記ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物が、式ＩもしくはＩＩの化合物：
Figure 0007193475000007
 （式中、
Ｘは、ＮＲ３またはＣＨＲ３であり；
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、－ＯＲ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６－Ｃ１０アリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＳＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
Ｒ３は独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルまたは－ＯＲ５により置換され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキル中の各水素原子は独立に場合によっては、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは単環式５～７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
各Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは、０または１である）；
または薬学的に許容可能なその塩である、項１９に記載の化合物。
２１．上記ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物が、次の式の化合物：
Figure 0007193475000008
 または薬学的に許容可能なその塩である、項１９に記載の化合物。
２２．上記癌が、ＡＬＣＬ、ＮＳＣＬＣ、神経芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、成人腎細胞癌、小児腎細胞癌、乳癌、ＥＲ＋乳癌、トリプルネガティブ乳癌、結腸腺癌、神経膠芽腫、多形膠芽腫、未分化甲状腺癌、胆管細胞癌、卵巣癌、結直腸癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、血管肉腫、類上皮血管内皮腫、肝内胆管細胞癌、甲状腺癌、スピッツ腫瘍（ｓｐｉｔｚｏｉｄ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ）、肉腫、星状細胞腫、脳ロワーグレード（ｌｏｗｅｒ ｇｒａｄｅ）神経膠腫、分泌乳癌、乳腺相似癌、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ｐｈ－様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺がん、頭頸部扁平上皮癌、小児神経膠腫ＣＭＬ、前立腺癌、肺扁平上皮癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、皮膚（ｓｋｉｎ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ）黒色腫、去勢抵抗性前立腺癌、ホジキンリンパ腫、漿液性および明細胞子宮内膜癌、口腔癌、子宮内膜癌、内分泌性癌、皮膚癌、胃癌、食道癌、喉頭癌、膵臓癌、結腸癌、膀胱癌、骨癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌および肺癌からなる群から選択される、項１９～２１の何れか１項に記載の化合物。
２３．上記癌が、非小細胞肺癌である、項１９～２１の何れか１項に記載の化合物。
２４．上記癌が、結直腸癌である、項１９～２１の何れか１項に記載の化合物。
２５．上記癌が、膵臓癌である、項１９～２１の何れか１項に記載の化合物。
２６．上記癌が、トリプルネガティブ乳癌である、項１９～２１の何れか１項に記載の化合物。
２７．上記癌が、頭頸部扁平上皮癌である、項１９～２１の何れか１項に記載の化合物。
２８．上記さらなる抗癌剤が、ＥＧＦＲ阻害剤または薬学的に許容可能なその塩である、項１９～２７の何れか１項に記載の化合物。
２９．上記さらなる抗癌剤が、ＥＧＦＲの抗体またはＥＧＦＲの低分子阻害剤である、項１９～２７の何れか１項に記載の化合物。
３０．上記さらなる抗癌剤が、ＥＧＦＲの抗体である、項１９～２７の何れか１項に記載の化合物。
３１．上記抗体が、セツキシマブ、ネシツムマブまたはパニツムマブである、項３０に記載の化合物。
３２．上記さらなる抗癌剤が、ＥＧＦＲの低分子阻害剤である、項１９～２７の何れか１項に記載の化合物。
３３．上記低分子阻害剤が、アファチニブ、ブリガチニブ、セツキシマブ、カネルチニブ（ＣＩ－１０３３）、ダコミチニブ、エロルチニブ、ゲフィチニブ、ＨＫＩ３５７、イコチニブ、ラパチニブ、オシメルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、オルムチニブ、パニツムマブ、ペリチニブ、ＰＦ－０６７４７７７５、ロシレチニブ、バンデタニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項３２に記載の化合物。
３４．上記さらなる抗癌剤が、ゲフィチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項１９～２７の何れか１項に記載の化合物。
３５．上記さらなる抗癌剤が、オシメルチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項１９～２７の何れか１項に記載の化合物。
３６．上記さらなる抗癌剤が、エルロチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項１９～２７の何れか１項に記載の化合物。
３６ａ．上記さらなる抗癌剤が、イコチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項１９～２７の何れか１項に記載の化合物。
３７．治療的有効量の少なくとも１つのさらなる抗癌剤と組み合わせた、患者における癌の処置のためのＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物の治療的有効量を含む薬剤の調製における、ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物または薬学的に許容可能なその塩の使用。
３８．上記ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物が、式ＩもしくはＩＩの化合物：
Figure 0007193475000009
 （式中、
Ｘは、ＮＲ３またはＣＨＲ３であり；
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、－ＯＲ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６－Ｃ１０アリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＳＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
Ｒ３は独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルまたは－ＯＲ５により置換され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキル中の各水素原子は独立に場合によっては、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは単環式５～７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
各Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは、０または１である）；
または薬学的に許容可能なその塩である、項３７に記載の化合物。
３９．上記ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物が、次の式の化合物：
Figure 0007193475000010
 または薬学的に許容可能なその塩である、項３７に記載の使用。
４０．上記癌が、ＡＬＣＬ、ＮＳＣＬＣ、神経芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、成人腎細胞癌、小児腎細胞癌、乳癌、ＥＲ＋乳癌、トリプルネガティブ乳癌、結腸腺癌、神経膠芽腫、多形膠芽腫、未分化甲状腺癌、胆管細胞癌、卵巣癌、結直腸癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、血管肉腫、類上皮血管内皮腫、肝内胆管細胞癌、甲状腺癌、スピッツ腫瘍（ｓｐｉｔｚｏｉｄ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ）、肉腫、星状細胞腫、脳ロワーグレード（ｌｏｗｅｒ ｇｒａｄｅ）神経膠腫、分泌乳癌、乳腺相似癌、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ｐｈ－様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺がん、頭頸部扁平上皮癌、小児神経膠腫ＣＭＬ、前立腺癌、肺扁平上皮癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、皮膚（ｓｋｉｎ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ）黒色腫、去勢抵抗性前立腺癌、ホジキンリンパ腫、漿液性および明細胞子宮内膜癌、口腔癌、子宮内膜癌、内分泌性癌、皮膚癌、胃癌、食道癌、喉頭癌、膵臓癌、結腸癌、膀胱癌、骨癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌および肺癌からなる群から選択される、項３７～３９の何れか１項に記載の使用。
４１．上記癌が、非小細胞肺癌である、項３７～４０の何れか１項に記載の使用。
４２．上記癌が、結直腸癌である、項３７～４０の何れか１項に記載の使用。
４３．上記癌が、膵臓癌である、項３７～４０の何れか１項に記載の使用。
４４．上記癌が、トリプルネガティブ乳癌である、項３７～４０の何れか１項に記載の使用。
４５．上記癌が、頭頸部扁平上皮癌である、項３７～４０の何れか１項に記載の使用。
４６．上記さらなる抗癌剤が、ＥＧＦＲ阻害剤または薬学的に許容可能なその塩である、項３７～４５の何れか１項に記載の使用。
４７．上記さらなる抗癌剤が、ＥＧＦＲの抗体またはＥＧＦＲの低分子阻害剤である、項３７～４５の何れか１項に記載の使用。
４８．上記さらなる抗癌剤が、ＥＧＦＲの抗体である、項３７～４５の何れか１項に記載の使用。
４９．上記抗体が、セツキシマブ、ネシツムマブまたはパニツムマブである、項４８に記載の使用。
５０．上記さらなる抗癌剤が、ＥＧＦＲの低分子阻害剤である、項３７～４５の何れか１項に記載の使用。
５１．上記低分子阻害剤が、アファチニブ、ブリガチニブ、セツキシマブ、カネルチニブ（ＣＩ－１０３３）、ダコミチニブ、エロルチニブ、ゲフィチニブ、ＨＫＩ３５７、イコチニブ、ラパチニブ、オシメルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、オルムチニブ、パニツムマブ、ペリチニブ、ＰＦ－０６７４７７７５、ロシレチニブ、バンデタニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項５０に記載の使用。
５２．上記さらなる抗癌剤が、ゲフィチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項３７～４５の何れか１項に記載の使用。
５３．上記さらなる抗癌剤が、オシメルチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項３７～４５の何れか１項に記載の使用。
５４．上記さらなる抗癌剤が、エルロチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項３７～４５の何れか１項に記載の使用。
５４ａ．上記さらなる抗癌剤が、イコチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項３７～４５の何れか１項に記載の使用。
５５．治療的有効量の少なくとも１つのさらなる抗癌剤と組み合わせた、患者における癌の処置での使用のための、治療的有効量で、ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む、組成物。
５６．上記ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物が、式ＩもしくはＩＩの化合物：
Figure 0007193475000011
 （式中、
Ｘは、ＮＲ３またはＣＨＲ３であり；
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、－ＯＲ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６－Ｃ１０アリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＳＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
Ｒ３は独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルまたは－ＯＲ５により置換され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキル中の各水素原子は独立に場合によっては、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは単環式５～７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
各Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは、０または１である）
または薬学的に許容可能なその塩である、項５５に記載の組成物。
５７．上記ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物が、次の式の化合物：
Figure 0007193475000012
 または薬学的に許容可能なその塩である、項５５に記載の組成物。
５８．上記癌が、ＡＬＣＬ、ＮＳＣＬＣ、神経芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、成人腎細胞癌、小児腎細胞癌、乳癌、ＥＲ＋乳癌、トリプルネガティブ乳癌、結腸腺癌、神経膠芽腫、多形膠芽腫、未分化甲状腺癌、胆管細胞癌、卵巣癌、結直腸癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、血管肉腫、類上皮血管内皮腫、肝内胆管細胞癌、甲状腺癌、スピッツ腫瘍（ｓｐｉｔｚｏｉｄ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ）、肉腫、星状細胞腫、脳ロワーグレード（ｌｏｗｅｒ ｇｒａｄｅ）神経膠腫、分泌乳癌、乳腺相似癌、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ｐｈ－様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺がん、頭頸部扁平上皮癌、小児神経膠腫ＣＭＬ、前立腺癌、肺扁平上皮癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、皮膚（ｓｋｉｎ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ）黒色腫、去勢抵抗性前立腺癌、ホジキンリンパ腫、漿液性および明細胞子宮内膜癌、口腔癌、子宮内膜癌、内分泌性癌、皮膚癌、胃癌、食道癌、喉頭癌、膵臓癌、結腸癌、膀胱癌、骨癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌および肺癌からなる群から選択される、項５５～５７の何れか１項に記載の組成物。
５９．上記癌が、非小細胞肺癌である、項５５～５８の何れか１項に記載の組成物。
６０．上記癌が、結直腸癌である、項５５～５８の何れか１項に記載の組成物。
６１．上記癌が、膵臓癌である、項５５～５８の何れか１項に記載の組成物。
６２．上記癌が、トリプルネガティブ乳癌である、項５５～５８の何れか１項に記載の組成物。
６３．上記癌が、頭頸部扁平上皮癌である、項５５～５８の何れか１項に記載の組成物。
６４．上記さらなる抗癌剤が、ＥＧＦＲ阻害剤または薬学的に許容可能なその塩である、項５５～６３の何れか１項に記載の組成物。
６５．上記さらなる抗癌剤が、ＥＧＦＲの抗体またはＥＧＦＲの低分子阻害剤である、項５５～６３の何れか１項に記載の組成物。
６６．上記さらなる抗癌剤が、ＥＧＦＲの抗体である、項５５～６３の何れか１項に記載の組成物。
６７．上記抗体が、セツキシマブ、ネシツムマブまたはパニツムマブである、項６６に記載の組成物。
６８．上記さらなる抗癌剤が、ＥＧＦＲの低分子阻害剤である、項５５～６３の何れか１項に記載の組成物。
６９．上記低分子阻害剤が、アファチニブ、ブリガチニブ、セツキシマブ、カネルチニブ（ＣＩ－１０３３）、ダコミチニブ、エロルチニブ、ゲフィチニブ、ＨＫＩ３５７、イコチニブ、ラパチニブ、オシメルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、オルムチニブ、パニツムマブ、ペリチニブ、ＰＦ－０６７４７７７５、ロシレチニブ、バンデタニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項６８に記載の組成物。
７０．上記さらなる抗癌剤が、ゲフィチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項５５～６３の何れか１項に記載の組成物。
７１．上記さらなる抗癌剤が、オシメルチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項５５～６３の何れか１項に記載の組成物。
７２．上記さらなる抗癌剤が、エルロチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項５５～６３の何れか１項に記載の組成物。
７２ａ．上記さらなる抗癌剤が、イコチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項５５～６３の何れか１項に記載の組成物。
７３．固定されたまたは自由な組み合わせで、ＥＧＦＲ阻害剤または薬学的に許容可能なその塩と組み合わせて、ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む、薬剤。
７４．上記ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物が、式ＩもしくはＩＩの化合物：
Figure 0007193475000013
 （式中、
Ｘは、ＮＲ３またはＣＨＲ３であり；
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、－ＯＲ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６－Ｃ１０アリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＳＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
Ｒ３は独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルまたは－ＯＲ５により置換され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキル中の各水素原子は独立に場合によっては、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは単環式５～７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
各Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは、０または１である）
または薬学的に許容可能なその塩である、項７３に記載の薬剤。
７５．上記ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物が、次の式の化合物：
Figure 0007193475000014
 または薬学的に許容可能なその塩である、項７３に記載の薬剤。
７６．ＡＬＣＬ、ＮＳＣＬＣ、神経芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、成人腎細胞癌、小児腎細胞癌、乳癌、ＥＲ＋乳癌、トリプルネガティブ乳癌、結腸腺癌、神経膠芽腫、多形膠芽腫、未分化甲状腺癌、胆管細胞癌、卵巣癌、結直腸癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、血管肉腫、類上皮血管内皮腫、肝内胆管細胞癌、甲状腺癌、スピッツ腫瘍（ｓｐｉｔｚｏｉｄ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ）、肉腫、星状細胞腫、脳ロワーグレード（ｌｏｗｅｒ ｇｒａｄｅ）神経膠腫、分泌乳癌、乳腺相似癌、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ｐｈ－様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺がん、頭頸部扁平上皮癌、小児神経膠腫ＣＭＬ、前立腺癌、肺扁平上皮癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、皮膚（ｓｋｉｎ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ）黒色腫、去勢抵抗性前立腺癌、ホジキンリンパ腫、漿液性および明細胞子宮内膜癌、口腔癌、子宮内膜癌、内分泌性癌、皮膚癌、胃癌、食道癌、喉頭癌、膵臓癌、結腸癌、膀胱癌、骨癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌および肺癌からなる群から選択される癌に対し相乗効果をもたらす、項７３～７５の何れか１項に記載の薬剤。
７７．上記癌が、非小細胞肺癌である、項７３～７６の何れか１項に記載の薬剤。
７８．上記癌が、結直腸癌である、項７３～７６の何れか１項に記載の薬剤。
７９．上記癌が、膵臓癌である、項７３～７６の何れか１項に記載の薬剤。
８０．上記癌が、トリプルネガティブ乳癌である、項７３～７６の何れか１項に記載の薬剤。
８１．上記癌が、頭頸部扁平上皮癌である、項７３～７６の何れか１項に記載の薬剤。
８２．上記ＥＧＦＲ阻害剤が、抗体または低分子阻害剤である、項７３～８１の何れか１項に記載の薬剤。
８３．上記ＥＧＦＲ阻害剤が、抗体である、項７３～８１の何れか１項に記載の薬剤。
８４．上記抗体が、セツキシマブ、ネシツムマブまたはパニツムマブである、項８３に記載の薬剤。
８５．上記ＥＧＦＲ阻害剤が、低分子阻害剤である、項７３～８１の何れか１項に記載の薬剤。
８６．上記低分子阻害剤が、アファチニブ、ブリガチニブ、セツキシマブ、カネルチニブ（ＣＩ－１０３３）、ダコミチニブ、エロルチニブ、ゲフィチニブ、ＨＫＩ３５７、イコチニブ、ラパチニブ、オシメルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、オルムチニブ、パニツムマブ、ペリチニブ、ＰＦ－０６７４７７７５、ロシレチニブ、バンデタニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項８５に記載の薬剤。
８７．上記ＥＧＦＲ阻害剤が、ゲフィチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項７３～８１の何れか１項に記載の薬剤。
８８．上記ＥＧＦＲ阻害剤が、オシメルチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項７３～８１の何れか１項に記載の薬剤。
８９．上記ＥＧＦＲ阻害剤が、エルロチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項７３～８１の何れか１項に記載の薬剤。
８９ａ．上記さらなる抗癌剤が、イコチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項７３～８１の何れか１項に記載の薬剤。
９０．ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物およびＥＧＦＲ阻害剤の相乗的組成物であって、この２つの成分がある場所で互いに接触する、相乗的組成物。
９１．上記ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物が、式ＩもしくはＩＩの化合物：
Figure 0007193475000015
 （式中、
Ｘは、ＮＲ３またはＣＨＲ３であり；
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、－ＯＲ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６－Ｃ１０アリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＳＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
Ｒ３は独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルまたは－ＯＲ５により置換され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキル中の各水素原子は独立に場合によっては、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは単環式５～７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
各Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは、０または１である）
または薬学的に許容可能なその塩である、項９０に記載の相乗的組成物。
９２．上記ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物が、次の式の化合物：
Figure 0007193475000016
 または薬学的に許容可能なその塩である、項９０に記載の相乗的組成物。
９３．上記場所が、癌または癌細胞である、項９０～９２の何れか１項に記載の相乗的組成物。
９４．上記場所が、ＡＬＣＬ、ＮＳＣＬＣ、神経芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、成人腎細胞癌、小児腎細胞癌、乳癌、ＥＲ＋乳癌、トリプルネガティブ乳癌、結腸腺癌、神経膠芽腫、多形膠芽腫、未分化甲状腺癌、胆管細胞癌、卵巣癌、結直腸癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、血管肉腫、類上皮血管内皮腫、肝内胆管細胞癌、甲状腺癌、スピッツ腫瘍（ｓｐｉｔｚｏｉｄ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ）、肉腫、星状細胞腫、脳ロワーグレード（ｌｏｗｅｒ ｇｒａｄｅ）神経膠腫、分泌乳癌、乳腺相似癌、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ｐｈ－様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺がん、頭頸部扁平上皮癌、小児神経膠腫ＣＭＬ、前立腺癌、肺扁平上皮癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、皮膚（ｓｋｉｎ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ）黒色腫、去勢抵抗性前立腺癌、ホジキンリンパ腫、漿液性および明細胞子宮内膜癌、口腔癌、子宮内膜癌、内分泌性癌、皮膚癌、胃癌、食道癌、喉頭癌、膵臓癌、結腸癌、膀胱癌、骨癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌および肺癌からなる群から選択される癌である、項９０～９２の何れか１項に記載の相乗的組成物。
９５．上記癌が、非小細胞肺癌である、項９０～９３の何れか１項に記載の相乗的組成物。
９６．上記癌が、結直腸癌である、項９０～９３の何れか１項に記載の相乗的組成物。
９７．上記癌が、膵臓癌である、項９０～９３の何れか１項に記載の相乗的組成物。
９８．上記癌が、トリプルネガティブ乳癌である、項９０～９３の何れか１項に記載の相乗的組成物。
９９．上記癌が、頭頸部扁平上皮癌である、項９０～９３の何れか１項に記載の相乗的組成物。
１００．上記ＥＧＦＲ阻害剤が、抗体または低分子阻害剤である、項９０～９９の何れか１項に記載の相乗的組成物。
１０１．上記ＥＧＦＲ阻害剤が、抗体である、項９０～９９の何れか１項に記載の相乗的組成物。
１０２．上記抗体が、セツキシマブ、ネシツムマブまたはパニツムマブである、項１０１に記載の相乗的組成物。
１０３．上記ＥＧＦＲ阻害剤が、低分子阻害剤である、項９０～９９の何れか１項に記載の相乗的組成物。
１０４．上記低分子阻害剤が、アファチニブ、ブリガチニブ、セツキシマブ、カネルチニブ（ＣＩ－１０３３）、ダコミチニブ、エロルチニブ、ゲフィチニブ、ＨＫＩ３５７、イコチニブ、ラパチニブ、オシメルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、オルムチニブ、パニツムマブ、ペリチニブ、ＰＦ－０６７４７７７５、ロシレチニブ、バンデタニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項１０３に記載の相乗的組成物。
１０５．上記ＥＧＦＲ阻害剤が、ゲフィチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項９０～９９の何れか１項に記載の相乗的組成物。
１０６．上記ＥＧＦＲ阻害剤が、オシメルチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項９０～９９の何れか１項に記載の相乗的組成物。
１０７．上記ＥＧＦＲ阻害剤が、エルロチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項９０～９９の何れか１項に記載の相乗的組成物。
１０７ａ．上記さらなる抗癌剤が、イコチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項９０～９９の何れか１項に記載の相乗的組成物。
１０８．ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物およびＥＧＦＲ阻害剤の相乗的組成物であって、この２つの成分がヒト身体においてのみ互いに接触する、相乗的組成物。
１０９．上記ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物が、式ＩもしくはＩＩの化合物：
Figure 0007193475000017
 （式中、
Ｘは、ＮＲ３またはＣＨＲ３であり；
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、－ＯＲ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６－Ｃ１０アリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＳＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
Ｒ３は独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルまたは－ＯＲ５により置換され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキル中の各水素原子は独立に場合によっては、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは単環式５～７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
各Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは、０または１である）
または薬学的に許容可能なその塩である、項９０に記載の相乗的組成物。
１１０．上記ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物が、次の式の化合物：
Figure 0007193475000018
 または薬学的に許容可能なその塩である、項１０８に記載の相乗的組成物。
１１１．上記ＥＧＦＲ阻害剤が、ＥＧＦＲの抗体またはＥＧＦＲの低分子阻害剤である、項１０８～１１０の何れか１項に記載の相乗的組成物。
１１２．上記ＥＧＦＲ阻害剤が、抗体である、項１１１に記載の相乗的組成物。
１１３．上記抗体が、セツキシマブ、ネシツムマブまたはパニツムマブである、項１１２に記載の相乗的組成物。
１１４．上記ＥＧＦＲ阻害剤が、低分子阻害剤である、項１１１に記載の相乗的組成物。
１１５．上記低分子阻害剤が、アファチニブ、ブリガチニブ、セツキシマブ、カネルチニブ（ＣＩ－１０３３）、ダコミチニブ、エロルチニブ、ゲフィチニブ、ＨＫＩ３５７、イコチニブ、ラパチニブ、オシメルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、オルムチニブ、パニツムマブ、ペリチニブ、ＰＦ－０６７４７７７５、ロシレチニブ、バンデタニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項１１４に記載の相乗的組成物。
１１６．上記ＥＧＦＲ阻害剤が、ゲフィチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項１１４に記載の相乗的組成物。
１１７．上記ＥＧＦＲ阻害剤がオシメルチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項１１４に記載の相乗的組成物。
１１８．上記ＥＧＦＲ阻害剤が、エルロチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項１１４に記載の相乗的組成物。
１１９．上記さらなる抗癌剤が、イコチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、項１１４に記載の相乗的組成物。
図１ａは、様々な用量での、ＰＣ９細胞における、ＥＧＦＲ阻害剤ゲフィチニブ、化合物１ならびに、ゲフィチニブおよび化合物１の細胞生存能％を示す。（〇）ゲフィチニブ；（□）化合物１；（△）ゲフィチニブ＋化合物１。 図１ｂは、ＰＣ９細胞における、ＥＧＦＲ阻害剤ゲフィチニブおよび化合物１のコンビネーションインデックス（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｉｎｄｅｘ）（ＣＩ）を示す。ＣＩ＝０．６８５。 図２ａは、様々な用量での、ＰＣ９細胞における、ＥＧＦＲ阻害剤オシメルチニブ、化合物１ならびに、オシメルチニブおよび化合物１の細胞生存能％を示す。（〇）オシメルチニブ；（□）化合物１；（△）オシメルチニブ＋化合物１。 図２ｂは、ＰＣ９細胞における、ＥＧＦＲ阻害剤オシメルチニブおよび化合物１のコンビネーションインデックス（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｉｎｄｅｘ）（ＣＩ）を示す。ＣＩ＝０．６００。 図３ａは、様々な用量での、Ｈ１９７５細胞における、ＥＧＦＲ阻害剤ゲフィチニブ、化合物１ならびに、ゲフィチニブおよび化合物１の細胞生存能％を示す。（〇）ゲフィチニブ；（□）化合物１；（△）ゲフィチニブ＋化合物１。 図３ｂは、Ｈ１９７５細胞における、化合物１とのＥＧＦＲ阻害剤ゲフィチニブのコンビネーションインデックス（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｉｎｄｅｘ）（ＣＩ）を示す。ＣＩ＝０．８４５。 図４ａは、様々な用量での、Ｈ１９７５細胞における、ＥＧＦＲ阻害剤オシメルチニブ、化合物１ならびに、オシメルチニブおよび化合物１の細胞生存能％を示す。（〇）オシメルチニブ；（□）化合物１；（△）オシメルチニブ＋化合物１。 図４ｂは、Ｈ１９７５細胞における、化合物１とのＥＧＦＲ阻害剤オシメルチニブのコンビネーションインデックス（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｉｎｄｅｘ）（ＣＩ）を示す。ＣＩ＝０．６１２。 図５ａは、ＰＣ９細胞における、対照、ＥＧＦＲ阻害剤ゲフィチニブ、化合物１ならびに、化合物１とのゲフィチニブの組み合わせのコロニー形成画像を示す。 図５ｂは、ＰＣ９細胞における、対照、ＥＧＦＲ阻害剤ゲフィチニブ、化合物１およびゲフィチニブと化合物１の組み合わせの、％コロニー形成面積のグラフ表示を示す。（Ａ）対照；（Ｂ）ゲフィチニブ；（Ｃ）化合物１；（Ｄ）ゲフィチニブ＋化合物１。 図６ａは、ＰＣ９細胞における、対照、ＥＧＦＲ阻害剤オシメルチニブ、化合物１およびオシメルチニブと化合物１の組み合わせのコロニー形成画像を示す。 図６ｂは、ＰＣ９細胞における、対照、ＥＧＦＲ阻害剤オシメルチニブ、化合物１およびオシメルチニブと化合物１の組み合わせの％コロニー形成面積のグラフ表示を示す。（Ａ）対照；（Ｂ）オシメルチニブ；（Ｃ）化合物１；（Ｄ）オシメルチニブ＋化合物１。 図７ａは、Ｈ１９７５細胞における、対照、ＥＧＦＲ阻害剤ゲフィチニブ、化合物１およびゲフィチニブと化合物１の組み合わせのコロニー形成画像を示す。 図７ｂは、Ｈ１９７５細胞における、対照、ＥＧＦＲ阻害剤ゲフィチニブ、化合物１およびゲフィチニブと化合物１の組み合わせの％コロニー形成面積のグラフ表示を示す。（Ａ）対照；（Ｂ）ゲフィチニブ；（Ｃ）化合物１；（Ｄ）ゲフィチニブ＋化合物１。 図８ａは、Ｈ１９７５細胞における、対照、ＥＧＦＲ阻害剤オシメルチニブ、化合物１およびオシメルチニブと化合物１の組み合わせのコロニー形成画像を示す。 図８ｂは、Ｈ１９７５細胞における、対照、ＥＧＦＲ阻害剤オシメルチニブ、化合物１およびオシメルチニブと化合物１の組み合わせの％コロニー形成面積のグラフ表示を示す。（Ａ）対照；（Ｂ）オシメルチニブ；（Ｃ）化合物１；（Ｄ）オシメルチニブ＋化合物１。 図９は、ＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞における、化合物１、オシメルチニブまたは化合物１とオシメルチニブの組み合わせの抗増殖を示す。（●）化合物１、ＩＣ５０＝４０００ｎＭ；（□）オシメルチニブ、ＩＣ５０（部分的）＝１３．４ｎＭ；（■）化合物１（１μＭ）＋オシメルチニブ、ＩＣ５０＝１００ｎＭ；（▽）化合物１（３μＭ）＋オシメルチニブ、ＩＣ５０＝３ｎＭ。 図１０は、ＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞における、化合物１、エルロチニブまたは化合物１とエルロチニブの組み合わせの抗増殖を示す。（●）化合物１、ＩＣ５０＝４０００ｎＭ；（▲）エルロチニブ、ＩＣ５０＝６２３６ｎＭ；（◆）化合物１（１μＭ）＋エルロチニブ、ＩＣ５０＝５０００ｎＭ；（○）化合物１（３μＭ）＋エルロチニブＩＣ５０＝１０００ｎＭ。 図１１は、化合物１が用量依存的にパキシリンのリン酸化を阻害したことを示すゲル画像を示す。 図１２は、１μＭ濃度での、化合物１、オシメルチニブ（ＡＺＤ９２９１）、エルロチニブ、化合物１＋オシメルチニブ（ＡＺＤ９２９１）および化合物１＋エルロチニブによる、ＳＴＡＴ３、ＥＲＫおよびＡＫＴシグナル伝達経路の阻害を示す。
本発明をさらに記載する前に、本発明は、記載される特定の実施形態に限定されず、当然ではあるが変動し得ることを理解されたい。本発明の範囲が添付される特許請求の範囲によってのみ限定されるので、本明細書中で使用される用語が、特定の実施形態のみを記載する目的であり、限定するものではないことも理解されたい。
別段の定めがない限り、本明細書中で使用される全ての技術および科学用語は、本発明が属する技術分野の通常の技術者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書中で参照される、全ての特許、出願、公開出願および他の刊行物は、それらの全体において参照により組み込まれる。このセクションで表記される定義が、参照により本明細書中に組み込まれる特許、出願または他の刊行物で表記される定義と反するかまたはそうでなければ一致しない場合、このセクションで表記される定義が、参照により本明細書中に組み込まれる定義よりも優先する。
本明細書中で使用される場合および添付の特許請求の範囲において、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈から別段の明らかな指示がない限り、複数の参照物を含む。特許請求の範囲が何らかの任意の要素を排除するために立案され得ることにさらに留意されたい。このように、この記述は、請求項要素の引用または「ネガティブな」限定の使用と関連して、「専ら」、「のみ」などのこのような排除的な用語の使用に対する先行詞として働くものとする。
本明細書中で使用される場合、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」および「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、それらのオープンな非限定的意味で使用される。
より簡潔な説明を提供するために、本明細書中で与えられる定量的表現の一部は、「約」という用語により、限定されない。「約」という用語が明示的に使用されるか否かにかかわらず、本明細書中で与えられる量は全て、実際の与えられる値を指すものとし、これはまた、このような与えられた値に対する実験および／または測定条件ゆえの当量および近似を含め、当技術分野の通常の技術に基づき理論的に推測されるこのような与えられる値に対する近似値を指すものともすることを理解されたい。収率がパーセンテージとして与えられる場合はいつも、このような収率は、特定の化学量論的条件下で得られ得る同じ実体の最大量に対して収率が与えられる実体の質量を指す。パーセンテージとして与えられる濃度は、別段の指示がない限り、質量比を指す。
別段の定めがない限り、本明細書中で使用される全ての技術および科学用語は、本発明が属する技術分野の通常の技術者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書中に記載のものと類似または同等のあらゆる方法および材料も本発明の実施または試験において使用され得るが、好ましい方法および材料をここで記載する。本明細書中で言及される全ての刊行物は、その刊行物が引用されるものに関連する方法および／または材料を開示し、記載するために、参照により本明細書中に組み込まれる。
特に指定のない限り、本発明の実施形態の方法および技術は、一般に当技術分野で周知の従来の方法に従って、および本願を通じて引用され、論じられる様々な一般的およびより具体的な参考文献に記載のように行われる。例えば、Ｌｏｕｄｏｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２００２，ｐｐ．３６０－３６１，１０８４－１０８５；ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１を参照のこと。
本明細書中に記載の化合物に対する化学命名は、一般に市販のＡＣＤ／Ｎａｍｅ ２０１４（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ）またはＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １３．０（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して導いた。
明確にするために、個別の実施形態の文脈で記載される、本発明のある特性は、ある単一の実施形態において組み合わせてまた提供され得ることが認められる。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈で記載される、本発明の様々な特性はまた、個別に、または何らかの適切なサブコンビネーションでも提供され得る。可変要素により表される化学基に属する実施形態の全ての組み合わせは、具体的に本発明により包含され、まさに、それぞれおよび全ての組み合わせは個々に明確に開示されるかのように、安定な化合物である化合物（すなわち、生物学的活性について、単離され、特徴付けられ、試験され得る化合物）をこのような組み合わせが包含する程度に、本明細書中で開示される。さらに、このような可変要素を記載する実施形態で列挙される化学基の全てのサブコンビネーションも、まさに、化学基のそれぞれおよび全てのこのようなサブコンビネーションが個々に明確に本明細書中で開示されるかのように、本発明により具体的に包含され、本明細書中で開示される。
本明細書中で使用される場合、「治療的有効量」という用語は、処置されている疾患または障害の症状の軽減を含む、生物学的または医学的応答を患者において引き出す活性化合物または医薬品の量を指す。一態様において、治療的有効量は、疾患または症状を処置または軽減し得るものである。何れかの特定の患者に対する具体的な治療的有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、総体的健康状態、性別および食餌：使用される具体的な化合物の投与時間、投与経路および排泄率；処置の持続時間；使用される具体的な化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物；などの因子を含む様々な要因に依存する。代表的な用量は、毎日約０．１ｍｇ～１ｇ、または毎日約１ｍｇ～５０ｍｇ、または毎日約５０～２５０ｍｇ、または毎日約２５０ｍｇ～１ｇの範囲である。総投与量は、単回でまたは分割投与単位で与えられ得る（例えばＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）。
本明細書中で使用される場合、「疾患」という用語は、癌、疼痛、乾癬、関節リウマチ、真性多血症、本態性血小板血症、潰瘍性大腸炎および骨髄線維症を伴う骨髄化生を含むが限定されない。
本明細書中で使用される場合、「癌」という用語は、ＡＬＣＬ、肺癌、例えば、腺癌を含む、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺扁平上皮癌、大細胞癌、および大細胞神経内分泌腫瘍、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、神経芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、成人腎細胞癌、小児腎細胞癌、乳癌、例えばトリプルネガティブ乳癌、トリプルポジティブ乳癌、ＥＲ＋乳癌およびＨＥＲ２過剰発現乳癌など、結腸腺癌、神経膠芽腫、多形膠芽腫、甲状腺癌、例えば未分化甲状腺癌など、胆管細胞癌、卵巣癌、胃癌、例えば胃腺癌など、結直腸癌（ＣＲＣ）、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、血管肉腫、類上皮血管内皮腫、肝内胆管細胞癌、甲状腺乳頭癌、スピッツ腫瘍（ｓｐｉｔｚｏｉｄ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ）、肉腫、星状細胞腫、脳ロワーグレード（ｌｏｗｅｒ ｇｒａｄｅ）神経膠腫、分泌乳癌、乳腺相似癌、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ｐｈ－様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺がん、皮膚癌、例えば皮膚（ｓｋｉｎ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ）黒色腫など、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、小児神経膠腫ＣＭＬ、前立腺癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、皮膚（ｓｋｉｎ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ）黒色腫、去勢抵抗性前立腺癌、ホジキンリンパ腫および漿液性および明細胞子宮内膜癌を含むが限定されない。「癌」という用語は、原発癌または原発腫瘍および転移性癌または転移性腫瘍の両方を含むことが認められよう。例えば、転移性ＮＳＣＬＣ、転移性ＣＲＣ、転移性膵臓癌、転移性ＨＥＲ２過剰発現乳癌、転移性ＥＧＦＲ発現結直腸癌、転移性ＨＮＳＣＣなど。「癌」という用語は、上皮増殖因子受容体の上方制御などの、疾患進行につながり得る、ある種の遺伝子の上方制御またはある種の遺伝子における遺伝子突然変異を含む癌を含むことが認められよう。
本明細書中で使用される場合、「ＥＧＦＲ阻害剤」という用語は、上皮増殖因子受容体（ＥｒｂＢ－１またはＨＥＲ－１としても知られるＥＧＦＲ）を阻害することが当技術分野で知られるあらゆる化合物または薬剤を含むが限定されない。ＥＧＦＲ阻害剤は、ＥＧＦＲに対する特異性を示すかまたはＥＧＦＲを発現する癌に標的化される標的化薬剤を含むことが認められよう。ＥＧＦＲを阻害する化合物または薬剤は、抗体（例えばモノクローナル抗体またはｍＡｂ）などの生体分子、低分子薬物／阻害剤または標的化薬剤であり得ることが認められよう。適切なＥＧＦＲ阻害剤の例としては、アファチニブ、ブリガチニブ、セツキシマブ、カネルチニブ（ＣＩ－１０３３）、ダコミチニブ、エロルチニブ、ゲフィチニブ、ＨＫＩ３５７、イコチニブ、ラパチニブ、オシメルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、オルムチニブ、パニツムマブ、ペリチニブ、ＰＦ－０６７４７７７５、ロシレチニブ、バンデタニブ、ＷＺ３１４６、ＷＺ４００２、ＷＺ８０４０および薬学的に許容可能なその塩が挙げられるが限定されない。例えば、米国特許第６，００２，００８号明細書、同第７，０１９，０１２号明細書、同第６，２５１，９１２号明細書、国際公開第０２／５００４３号パンフレット、国際公開第２００４／０７４２６３号パンフレット、同第２００５／０３７８２４号パンフレット、同第２００８１５０１１８号パンフレット（具体的には、実施例３６の化合物、１－（４－（４－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニルアミノ）－７－メトキシキナゾリン－６－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン、または国際公開第２０１１１５５７９３号パンフレットで開示されるように酸性添加物とともに形成されるその塩）を参照のこと。
化学的定義
本明細書中で使用される場合、「アルキル」という用語は、炭素原子の鎖を含み、これは、場合によっては分岐状であり、１～２０個の炭素原子を含有する。ある実施形態において、アルキルは有利に、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ１０、Ｃ１－Ｃ９、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ７、Ｃ１－Ｃ６およびＣ１－Ｃ４を含む限定される長さであり得、例示的には、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ７、Ｃ１－Ｃ６およびＣ１－Ｃ４などを含む、このような特に限定される長さのアルキル基は「低級アルキル」と呼ばれ得ることをさらに理解されたい。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられるが限定されない。アルキルは置換され得るか、または未置換であり得る。典型的な置換基としては、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、オキソ、（＝Ｏ）、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、ニトロおよびアミノまたは本明細書中で提供される様々な実施形態で記載されるようなものが挙げられる。「アルキル」は、上記で提供されるものなど、他の基と組み合わされて、官能性アルキルを形成し得ることが理解されよう。例として、「カルボキシ」基との、本明細書中で記載されるような、「アルキル」基の組み合わせは、「カルボキシアルキル」基と呼ばれ得る。他の非限定例としては、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルなどが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、「アルケニル」という用語は、炭素原子の鎖を含み、それは場合によっては分岐状であり、２～２０個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合（すなわちＣ＝Ｃ）も含む。ある実施形態において、アルケニルは、Ｃ２－Ｃ１２、Ｃ２－Ｃ９、Ｃ２－Ｃ８、Ｃ２－Ｃ７、Ｃ２－Ｃ６およびＣ２－Ｃ４を含む、有利に限定された長さであり得ることが理解されよう。例示的に、Ｃ２－Ｃ８、Ｃ２－Ｃ７、Ｃ２－Ｃ６およびＣ２－Ｃ４を含む、このような特に限定された長さのアルケニル基は、低級アルケニルと呼ばれ得る。アルケニルは、アルキルについて記載されるように、または本明細書中で提供される様々な実施形態で記載されるように、未置換であり得るか、または置換され得る。例示的なアルケニル基としては、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－、２－または３－ブテニルなどが挙げられるが限定されない。
本明細書中で使用される場合、「アルキニル」という用語は、炭素原子の鎖を含み、それは場合によっては分岐状であり、２～２０個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の炭素－炭素三重結合（すなわちＣ≡Ｃ）も含む。ある実施形態において、アルキニルはそれぞれ、Ｃ２－Ｃ１２、Ｃ２－Ｃ９、Ｃ２－Ｃ８、Ｃ２－Ｃ７、Ｃ２－Ｃ６およびＣ２－Ｃ４を含む、有利に限定された長さであり得ることが理解されよう。例示的に、Ｃ２－Ｃ８、Ｃ２－Ｃ７、Ｃ２－Ｃ６およびＣ２－Ｃ４を含む、このような特に限定された長さのアルキニル基は、低級アルキニルと呼ばれ得る。アルケニルは、アルキルについて記載されるように、または本明細書中で提供される様々な実施形態に記載されるように、未置換であり得るか、または置換され得る。例示的なアルケニル基としては、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－、２－または３－ブチニルなどが挙げられるが限定されない。
本明細書中で使用される場合、「アリール」という用語は、完全に共役されるパイ電子系を有する６～１２個の炭素原子の全炭素単環式または縮合環多環式基を指す。ある実施形態において、アリールは有利に、Ｃ６－Ｃ１０アリールなどの限定されたサイズのものであり得ることが理解されよう。例示的なアリール基としては、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルが挙げられるが限定されない。アリール基は、アルキルについて記載されるように、または本明細書中で提供される様々な実施形態に記載されるように、未置換であり得るか、または置換され得る。
本明細書中で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、全炭素５員／６員または６員／６員縮合二環式環または多環系縮合環（「縮合」環系は、その系中の各環が、その系中の各他環と炭素原子の隣接対を共有することを意味する）基を含む、３～１５員の全炭素単環式環を指し、ここでこの環の１つ以上は１つ以上の二重結合を含有し得るが、シクロアルキルは完全に共役されるパイ電子系を含有しない。ある実施形態において、シクロアルキルは有利に、Ｃ３－Ｃ１３、Ｃ３－Ｃ９、Ｃ３－Ｃ６およびＣ４－Ｃ６などの限定されたサイズのものであり得ることが理解されよう。シクロアルキルは、アルキルについて記載されるように、または本明細書中で提供される様々な実施形態に記載されるように、未置換であり得るか、または置換され得る。例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロへキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、ノルボルネニル、９Ｈ－フルオレン－９－イルなどが挙げられるが限定されない。グラフ表示で示されるシクロアルキル基の代表例としては、適宜に結合される部分の形態での次の実体が挙げられる：
Figure 0007193475000019
本明細書中で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、３～１２個の環原子を環中に有する単環式または縮合環基を指し、ここで少なくとも１個の環原子はヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄などであり、残りの環原子は炭素原子である。ヘテロシクロアルキルは、場合によっては１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し得る。ヘテロシクロアルキルはまた、窒素に対する二重結合（例えばＣ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）を含む、より多くの二重結合の１個も有し得るが、完全に共役されるパイ電子系を含有しない。ある実施形態において、ヘテロシクロアルキルは有利に、３～７員ヘテロシクロアルキル、５～７員ヘテロシクロアルキルなどの、限定されたサイズのものであり得ることが理解されよう。ヘテロシクロアルキルは、アルキルについて記載されるように、または本明細書中で提供される様々な実施形態に記載されるように、未置換であり得るか、または置換され得る。例示的なヘテロシクロアルキル基としては、オキシラニル、チアナリル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、１，４－ジオキサニル、モルホリニル、１，４－ジチアニル、ピペラジニル、オキセパニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、２Ｈ－ピラニル、１、２、３、４－テトラヒドロピリジニルなどが挙げられるが限定されない。グラフ表示で示されるヘテロシクロアルキル基の代表例としては、適宜に結合される部分の形態での次の実体が挙げられる：
Figure 0007193475000020
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素原子であり、完全に共役されるパイ電子系も有する５～１２個の環原子の単環式または縮合環基を指す。ある実施形態において、ヘテロアリールは有利に、３～７員ヘテロアリール、５～７員ヘテロアリールなどの、限定されたサイズのものであり得ることが理解されよう。ヘテロアリールは、アルキルについて記載されるように、または本明細書中で提供される様々な実施形態に記載されるように、未置換であり得るか、または置換され得る。例示的なヘテロアリール基としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、テトラゾリル、トリアジニル、ピラジニル、テトラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリルおよびカルバゾロイル（ｃａｒｂａｚｏｌｏｙｌ）などが挙げられるが限定されない。グラフ表示で示されるヘテロアリール基の代表例としては、適宜結合される部分の形態での次の実体が挙げられる：
Figure 0007193475000021
本明細書中で使用される場合、「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は－ＯＨ基を指す。
本明細書中で使用される場合、「アルコキシ」は、－Ｏ－（アルキル）または－Ｏ－（未置換シクロアルキル）基の両方を指す。代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられるが限定されない。
本明細書中で使用される場合、「アリールオキシ」は－Ｏ－アリールまたは－Ｏ－ヘテロアリール基を指す。代表例としては、フェノキシ、ピリジニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシなどが挙げられるが限定されない。
本明細書中で使用される場合、「メルカプト」は－ＳＨ基を指す。
本明細書中で使用される場合、「アルキルチオ」は、－Ｓ－（アルキル）または－Ｓ－（未置換シクロアルキル）基を指す。代表例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなどが挙げられるが限定されない。
本明細書中で使用される場合、「アリールチオ」は、－Ｓ－アリールまたは－Ｓ－ヘテロアリール基を指す。代表例としては、フェニルチオ、ピリジニルチオ、フラニルチオ、チエニルチオ、ピリミジニルチオなどが挙げられるが限定されない。
本明細書中で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
本明細書中で使用される場合、「シアノ」は－ＣＮ基を指す。
「オキソ」という用語は、カルボニル酸素を表す。例えば、オキソで置換されるシクロペンチルはシクロペンタノンである。
本明細書中で使用される場合、「結合」は共有結合を指す。
「置換される」という用語は、指定の基または部分が１個以上の置換基を有することを意味する。「未置換の」という用語は、指定の基が置換基を有さないことを意味する。「置換される」という用語が構造系を記載するために使用される場合、置換は、その系上の何らかの結合価が可能な位置で起こるものとされる。いくつかの実施形態において、「置換される」は、指定の基または部分が１、２または３個の置換基を有することを意味する。他の実施形態において、「置換される」は、指定の基または部分が１個または２個の置換基を有することを意味する。さらに他の実施形態において、「置換される」は、指定の基または部分が１個の置換基を有することを意味する。
本明細書中で使用される場合、「任意の」または「場合によっては」は、引き続いて記載される事象または環境が、起こり得る必要がなくてよくかつその記載が、事象または環境が生じる例およびそれが生じない例を含むことを意味する。例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリール中の各水素原子が独立に場合によっては、Ｃ１－Ｃ６アルキルにより置換される」は、アルキルが、各アルキル基に対する水素原子の置き換えによりＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリールの何れかの上に存在し得るがその必要はないことを意味し、この記載は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリールがアルキル基で置換される状況およびＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリールがアルキル基で置換されない状況を含む。
本明細書中で使用される場合、「独立に」は、引き続いて記載される事象または環境が、他の同様の事象または環境に対して、それだけについて読まれるべきであることを意味する。例えば、いくつかの同等な水素基がその環境で記載される別の基によって場合によっては置換される状況において、「独立に場合によっては」の使用は、その基上の水素原子の各例が別の基により置換され得、水素原子のそれぞれを置き換える基が同じであってよいし、または異なっていてよいことを意味する。または例えば、その全てが一連の可能性のあるものから選択され得る複数の基が存在する場合、「独立に」の使用は、基のそれぞれが、あらゆる他の基から区別されて一連の可能性のあるものから選択され得、その環境で選択される基は同じであってよく、または異なっていてよいことを意味する。
本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、医薬において使用され得るイオンに対応する塩を指す。一般的には、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１－１９を参照のこと。好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬理学的に効果があり、不要な毒性、刺激性またはアレルギー性の応答なしに、対象の組織との接触に適切であるものである。本明細書中に記載の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、両タイプの官能基、または各タイプの複数を保持し得、したがって、多くの無機または有機塩基および無機および有機酸と反応して、薬学的に許容可能な塩を形成する。このような塩としては、
（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸塩、硝酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などとの、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、（Ｄ）または（Ｌ）リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などとの、親化合物の遊離塩基の反応により得られ得る、酸付加塩；または
（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオンにより置換されるか；または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどと配位するかの何れかの場合に形成される塩
が挙げられる。
薬学的に許容可能な塩は、当業者にとって周知であり、任意のこのような薬学的に許容可能な塩は、本明細書中に記載の実施形態と関連して企図され得る。薬学的に許容可能な塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－ジオエート、ヘキシン－１，６－ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩およびマンデル酸塩が挙げられる。他の適切な薬学的に許容可能な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５で見出される。
本明細書中で示される何れの式も、構造式ならびにある改変物または形態の化合物を表すものとする。例えば、本明細書中で与えられる式は、ラセミ形態または１つ以上のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体またはそれらの混合物を含むものとする。さらに、本明細書中で与えられる何れの式も、このような化合物の水和物、溶媒和物もしくは多形体またはそれらの混合物も指すものとする。例えば、印
Figure 0007193475000022
 を含有する構造式により示される化合物は、印
Figure 0007193475000023
 が連結される炭素原子について両方の立体異性体を含み、具体的には結合
Figure 0007193475000024
 の両方が、
Figure 0007193475000025
 の意味に包含されることが認められよう。例えば、いくつかの代表的な実施形態において、本明細書中で提供されるある化合物は、式
Figure 0007193475000026
 により記載され得、この式は、適切な炭素原子での両方の立体化学配置、この例においては具体的に
Figure 0007193475000027
 を有する化合物を包含することが理解されよう。
実施形態
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の方法は、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせてＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物の治療的有効量を、処置を必要とする患者に投与することを含む、癌の処置に関する。阻害剤が、細胞表面受容体（すなわち受容体チロシンキナーゼ）またはキナーゼ（すなわち非受容体チロシンキナーゼ）などの別の物質の活性を低下させるかまたは抑制する任意の物質であることが認められよう。「阻害剤」の定義は、当業者にとって周知であり、一般的用語「阻害剤」の本明細書中での使用は、通常および通例の意味であることが理解される。「ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物」は、生体標的であるＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２の３つ全てに対する親和性を有する化合物であることが認められよう。
キナーゼのＪａｎｕｓファミリー（ＪＡＫｓ）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２を含み、サイトカインおよび増殖因子の生理的シグナル伝達に必要とされるサイトプラスチック（ｃｙｔｏｐｌａｓｔｉｃ）非受容体チロシンキナーゼである。（Ｑｕｉｎｔａｓ－Ｃａｒｄａｍａ Ａら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１１，１０（２），１２７）。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の異常な制御は、癌（ＪＡＫ２）および関節リウマチ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ３）を含む、複数のヒト病理学的疾患に関連付けられてきた。ＪＡＫ２（ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ）の機能獲得突然変異は、ＭＰＮ患者において高頻度で発見されている。（Ｌｅｖｉｎｅ ＲＬら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２００５，７，３８７）。ＪＡＫ２のＪＨ２シュードキナーゼドメインにおける突然変異は、構成的にキナーゼ活性をもたらす。ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突然変異を含有する細胞は、サイトカイン依存的増殖能を獲得し、腫瘍となることが多く、標的化治療薬としてのＪＡＫ阻害剤の開発に対する強力な論理的根拠をもたらす。さらに、ＪＡＫ２／シグナルトランスデューサーおよび転写３（ＪＡＫ２／ＳＴＡＴ３）の活性化因子の過剰活性化は、異常な樹状細胞分化の原因であり、癌における異常な樹状細胞分化および免疫抑制骨髄細胞の蓄積をもたらす（Ｎｅｆｅｄｏｖａ Ｙら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００５，６５，９５２５）。Ｐｔｅｎ－ヌル老化腫瘍において、ＪＡＫ２／ＳＴＡＴ３経路の活性化は、腫瘍成長および化学療法抵抗性に寄与する免疫抑制腫瘍微小環境を確立する（Ｔｏｓｏ Ａら、Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１４，９，７５）。ＴＥＬ（ＥＴＶ６）（ＴＥＬ－ＪＡＫ２）遺伝子およびＰＣＭ１遺伝子を有するＪＡＫ２遺伝子融合が、白血病患者で見出されている（Ｌａｃｒｏｎｉｑｕｅ Ｖら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９７，２７８，５３４１，１３０９－１２．Ｒｅｉｔｅｒ Ａら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００５，６５，７，２６６２－７）。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３シグナル伝達経路がＥＧＦＲ阻害剤抵抗性のＥＧＦＲ－突然変異体非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）細胞において異常に増大され、ＪＡＫ２阻害がＥＧＦＲ阻害剤に対する抵抗性獲得を克服し、これは、ＥＧＦＲ依存性ＮＳＣＬＣの処置のためのＪＡＫ阻害剤およびＥＧＦＲ阻害剤での併用療法の使用を後押しすることが報告された（Ｇａｏ ＳＰら、Ｓｃｉ Ｓｉｇｎａｌ．２０１６，９（４２１）：ｒａ３３）。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３シグナル伝達は、抗腫瘍免疫を抑制しながら増殖、生存、血管形成、腫瘍代謝を含む、腫瘍およびその環境における癌の特徴を助長する（Ｂｕｃｈｅｒｔ Ｍら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１６，３５，９３９－９５１）。ＪＡＫ阻害剤でのＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路のサイトカイン依存性活性化の阻害はまた、薬剤抵抗性を得た他の癌遺伝子中毒癌細胞に対するオルソゴナルな（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ）処置機会も可能にし得る。ＪＡＫ２遺伝子の限局的な増幅が、９ｐ２４－増幅腫瘍の群中の化学療法後のトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）において観察され、腫瘍形成能および化学療法抵抗性での役割を示唆する（Ｂａｌｋｏ ＪＭら、Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１６，８（３３４）：ｒａ５３）。
ｃ－Ｓｒｃは、非受容体型チロシンキナーゼである。Ｓｒｃファミリー（ＳＦＫ）は、５２～６２ＫＤａの分子量を有し、ヒトでは８種類のメンバー（Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｈｃｋ、ＢｌｋおよびＦｇｒ）から構成される。Ｓｒｃおよびそのファミリーメンバーは、多くのタイプの癌で脱制御される。Ｓｒｃは、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２およびｃ－Ｍｅｔを含む、多くのＲＴＫの重要な下流トランスデューサーである。Ｓｒｃシグナル伝達の活性化は、標的化抗内分泌療法、受容体チロシンキナーゼ療法、従来からの化学療法および放射線療法に対する治療抵抗性の付与に関連付けられている。（Ｚｈａｎｇ Ｓら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ．２０１２，３３，１２２）。ＳＲＣは、ＤＮＡ合成、受容体代謝回転の調節、アクチン細胞骨格再編成、遊走、接着、浸潤、運動性、および生存に必要とされるシグナル伝達経路への関与を含む多くの方法で増殖因子受容体からのシグナル伝達を促進し得る。（Ｂｒｏｍａｎｎ ＰＡ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００４，２３，７９５７－７９６８）。上皮－間葉系移行（ＥＭＴ）および転移の発生などの腫瘍進行関連事象におけるＳｒｃの重要な役割は、Ｓｒｃ活性を阻害することによって癌細胞遊走を制御する、強力な転移抑制因子、Ｎ－ｍｙｃ下流制御遺伝子１（ＮＤＲＧ１）との相互作用を通じて報告された（Ｌｉｕ Ｗら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１５，６：３５５２２－３５５４１）。ＥＧＦＲ阻害剤が、ＥＧＦＲ－活性化突然変異を有するＮＳＣＬＣ患者の殆どにおいて顕著な成功を達成したにもかかわらず、ＥＧＦＲ突然変異を有する患者のサブセットはＥＧＦＲ－ＴＫＩに不応性である。ＥＧＦＲ阻害剤に対する抵抗性は、報告によると、ＳＲＣ活性化および上皮－間葉系移行（ＥＭＴ）の誘導を含む。ＥＧＦＲ－ＴＫＩに対する主要な抵抗性は、より高いレベルのＣＲＩＰＴＯ１発現と関連する。ＣＲＩＰＴＯ１は、ＳＲＣおよびＺＥＢ１を活性化してマイクロＲＮＡ－２０５（ｍｉＲ－２０５）下方制御を介してＥＭＴを促進した。最近、選択的ＳＲＣ阻害剤であるサラカチニブは、ＡＬＫ阻害剤抵抗性細胞株を再感受性化し得ることが報告され、ＡＬＫ阻害剤抵抗性の克服におけるＳＲＣ阻害の治療的役割を示している（Ｃｒｙｓｔａｌ ＡＳら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１４，３４６，１４８０－１４８６）。
接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）は、１２５ｋＤａ非受容体型チロシンキナーゼであり、接着、生存、運動性、転移、血管形成、リンパ脈管新生、癌幹細胞機能、腫瘍微小環境および上皮－間葉系移行（ＥＭＴ）において重要な役割を果たす。（Ｇｏｌｕｂｏｖｓｋａｙａ ＶＭ，Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ（Ｌａｎｄｍａｒｋ Ｅｄ）．；１９：６８７－７０６）。核ＦＡＫは、ケモカイン転写、Ｔｒｅｇｓおよび抗腫瘍免疫の回避を調節し、低分子ＦＡＫキナーゼ阻害剤ＶＳ－４７１８は、Ｔｒｅｇｓの枯渇を推進し、ＣＤ８＋Ｔ細胞介在抗腫瘍応答を促進する。（Ｓｅｒｒｅｌｓ Ａら、Ｃｅｌｌ ２０１５，１６３，１６０－１７３）。したがって、ＦＡＫ阻害剤は免疫介在性腫瘍退縮を惹起し得る。ＦＡＫは、ヒト膵管腺癌（ＰＤＡＣ）で過剰活性化され、免疫抑制腫瘍微小環境（ＴＭＥ）と相関する。接着斑キナーゼを標的とすることは、マウスモデルにおいて、繊維性および免疫抑制性のＰＤＡＣ ＴＭＥを克服することにより、膵臓癌をチェックポイント免疫療法に対し応答性にする（Ｊｉａｎｇ Ｈら、Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０１６，Ｊｕｌ ４［Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ］）。
本明細書中に記載の化合物は驚くべきことに、ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２の全３つの阻害剤であることが示されており、このような処置を必要とする患者において癌を処置するためにＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態において、ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物とＥＧＦＲ阻害剤の組み合わせは、癌のための処置を必要とする患者において相乗的応答をもたらし得る。いくつかの実施形態において、癌を処置するための方法は、ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物の治療的有効量およびＥＧＦＲ阻害剤の治療的有効量の組み合わせを投与することを含む。いくつかの実施形態において、ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物およびＥＧＦＲ阻害剤は同時処方される。いくつかの実施形態において、ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物およびＥＧＦＲ阻害剤は同時に投与される。いくつかの実施形態において、ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物およびＥＧＦＲ阻害剤は、個々に処方され、同時に投与される。いくつかの実施形態において、ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物およびＥＧＦＲ阻害剤は個々に処方され、順に投与される。いくつかの実施形態において、ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物およびＥＧＦＲ阻害剤の連続投与は、ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物を最初に投与し、ＥＧＦＲ阻害剤を２番目に投与することで遂行され得る。いくつかの実施形態において、ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物およびＥＧＦＲ阻害剤の連続投与は、ＥＧＦＲ阻害剤を最初に投与し、ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物を２番目に投与することで遂行され得る。
いくつかの実施形態において、前記ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物は、式ＩもしくはＩＩの化合物：
Figure 0007193475000028
 （式中、
Ｘは、ＮＲ３またはＣＨＲ３であり；
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、－ＯＲ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルおよびＣ６－Ｃ１０アリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２，－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＳＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
Ｒ３は独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリールであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは単環もしくは二環式ヘテロアリール中の各水素原子は独立に場合によっては、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルまたは－ＯＲ５により置換され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキル中の各水素原子は独立に場合によっては、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは単環式５～７員ヘテロシクロアルキルにより置換され；
各Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは、０または１である）
または薬学的に許容可能なその塩である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、－ＯＲ５である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、－ＯＲ５であり、Ｒ５は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｘは、ＮＲ３である。いくつかの実施形態において、Ｘは、ＣＨＲ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈである。いくつかの実施形態において、ｎは、０である。いくつかの実施形態において、ｎは、１である。
本明細書中で、ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２に対する活性を示す強力な低分子多標的キナーゼ阻害剤であることが示された大環状化合物は、式：
Figure 0007193475000029
 により表される、（７Ｓ，１３Ｒ）－１１－フルオロ－７，１３－ジメチル－６，７，１３，１４－テトラヒドロ－１，１５－エテノピラゾロ［４，３－ｆ］［１，４，８，１０］ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン－４（５Ｈ）－オン（本明細書中で「化合物１」とも呼ばれる）、
式：
Figure 0007193475000030
 により表される、（７Ｒ，１４Ｒ）－１２－フルオロ－７－ヒドロキシ－１４－メチル－５，６，７，８，１４，１５－ヘキサヒドロ－４Ｈ－１，１６－エテノピラゾロ［４，３－ｇ］［１，５，９，１１］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン－４－オン（本明細書中で「化合物２」とも呼ばれる）および
式：
Figure 0007193475000031
 により表される、１２－フルオロ－５，６，７，８，１４，１５－ヘキサヒドロ－４Ｈ－１，１６－エテノピラゾロ［４，３－ｇ］［１，５，９］ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン－４－オン（本明細書中で「化合物３」とも呼ばれる）
を含むが限定されない。
化合物１－３は、抗腫瘍特性を含む特性を有し、これは、受容体および非受容体型チロシンキナーゼの阻害を通じて薬理学的に媒介される。化合物１～３は、化合物１、２および３の調製について参照により本明細書中に組み込まれる国際公開第２０１５／１１２８０６号パンフレットで開示される。
上記態様のいくつかの実施形態において、ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物は、次の式の化合物：
Figure 0007193475000032
 または薬学的に許容可能なその塩である。
癌は、ＡＬＣＬ、ＮＳＣＬＣ、神経芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、成人腎細胞癌、小児腎細胞癌、乳癌、ＥＲ＋乳癌、トリプルネガティブ乳癌、結腸腺癌、神経膠芽腫、多形膠芽腫、未分化甲状腺癌、胆管細胞癌、卵巣癌、結直腸癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、血管肉腫、類上皮血管内皮腫、肝内胆管細胞癌、甲状腺癌、スピッツ腫瘍（ｓｐｉｔｚｏｉｄ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ）、肉腫、星状細胞腫、脳ロワーグレード（ｌｏｗｅｒ ｇｒａｄｅ）神経膠腫、分泌乳癌、乳腺相似癌、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ｐｈ－様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺がん、頭頸部扁平上皮癌、小児神経膠腫ＣＭＬ、前立腺癌、肺扁平上皮癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、皮膚（ｓｋｉｎ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ）黒色腫、去勢抵抗性前立腺癌、ホジキンリンパ腫、漿液性および明細胞子宮内膜癌、口腔癌、子宮内膜癌、内分泌性癌、皮膚癌、胃癌、食道癌、喉頭癌、膵臓癌、結腸癌、膀胱癌、骨癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌および肺癌を含むが限定されない、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲの上方制御または何らかのＥＧＦＲ突然変異が介在し得るか、またはこれらが関連し得る何らかの癌であり得ることが認められよう。
いくつかの実施形態において、本開示は、１つ以上の治療剤での前処置を受けたことのある患者における疾患の処置の方法を提供する。いくつかの実施形態において、患者は、１つ以上の化学療法剤で予め処置されている。また他の実施形態において、患者は、１つ以上の化学療法剤で予め処置されており、その処置に対する後天的抵抗性を発現している。また他の実施形態において、パテント（ｐａｔｅｎｔ）は、１つ以上の化学療法剤で予め処置されており、その処置に対するバイパス耐性を発現している。また他の実施形態において、パテント（ｐａｔｅｎｔ）は、１つ以上の化学療法剤で予め処置されており、ＦＡＫ、ＳＲＣまたはＪＡＫ２により制御される処置に対するバイパス耐性を発現している。
本明細書中に記載の化合物の１つ以上での処置前に患者が処置され得る他の化学療法剤としては、キナーゼ阻害剤、アドレノコルチコイドおよび副腎皮質ステロイド、アルキル化剤、ペプチドおよびペプチド模倣シグナル伝達阻害剤、抗アンドロゲン薬、抗エストロゲン剤、アンドロゲン、アクラマイシン（ａｃｌａｍｙｃｉｎ）およびアクラマイシン（ａｃｌａｍｙｃｉｎ）誘導体、エストロゲン、代謝拮抗剤、白金化合物、アマニチン、植物アルカロイド、マイトマイシン、ディスコデルモリド、微小管阻害剤、エポチロン、炎症および炎症促進剤、プリン類似体、ピリミジン類似体、カンプトテシンおよびドラスタチンが挙げられるが限定されない。
本明細書中に記載の併用療法と関連した使用のためのＥＧＦＲ阻害剤が、本明細書中で定められるような任意のＥＧＦＲ阻害剤であり得ることが認められよう。ＥＧＦＲ阻害剤の適切な例としては、ＥＧＦＲの抗体またはＥＧＦＲの低分子阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、アファチニブ、ブリガチニブ、セツキシマブ、カネルチニブ（ＣＩ－１０３３）、ダコミチニブ、エロルチニブ、ゲフィチニブ、ＨＫＩ３５７、イコチニブ、ラパチニブ、オシメルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ネシツムマブ、ネラチニブ、オルムチニブ、パニツムマブ、ペリチニブ、ＰＦ－０６７４７７７５、ロシレチニブ、バンデタニブまたは薬学的に許容可能なその塩であり得る。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤はセツキシマブ、ネシツムマブまたはパニツムマブであり得る。
医薬組成物
処置目的のために、本明細書中に記載の化合物を含む医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含み得る。薬学的に許容可能な賦形剤は、無毒性であるか、対象への投与に対して生物学的に適切な物質である。このような賦形剤は、本明細書中に記載の化合物の投与を促進し、活性成分と適合する。薬学的に許容可能な賦形剤の例としては、安定化剤、滑沢剤、界面活性剤、希釈剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤、充填剤、乳化剤または矯味剤が挙げられる。好ましい実施形態において、本発明による医薬組成物は、滅菌組成物である。医薬組成物は、当業者にとって公知であるかまたは利用可能となる配合技術を使用して調製され得る。
このような組成物を管理する国および地方の規制に従う組成物を含み、滅菌組成物も本発明によってまた企図される。
本明細書中に記載の医薬組成物および化合物は、様々な剤型の調製のための当技術分野で公知の従来の方法に従い、適切な医薬溶媒もしくは担体中の溶液、エマルション、懸濁液または分散液として、または丸剤、錠剤、薬用キャンディー、坐薬、サシェ、ドラジェ、顆粒剤、粉剤、再構成用の粉剤、または固形担体を伴うカプセルとして、処方され得る。本発明の医薬組成物は、適切な送達経路、例えば経口、非経口、直腸、鼻腔、局所または眼の経路によって、または吸入によって投与され得る。好ましくは、本組成物は、静脈内または経口投与用に処方される。
経口投与の場合、本発明の化合物は、錠剤またはカプセルなどの固形で、または溶液、エマルションもしくは懸濁液として、提供され得る。経口組成物を調製するために、本発明の化合物は、例えば１日約０．１ｍｇ～１ｇまたは１日約１ｍｇ～５０ｍｇまたは１日約５０～２５０ｍｇまたは１日約２５０ｍｇ～１ｇの投与量を得るように処方され得る。経口錠剤は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味料、香味剤、着色剤および保存剤などの適合性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合される活性成分を含み得る。適切な不活性増量剤としては、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、リン酸ナトリウムおよびカルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール，ソルビトールなどが挙げられる。代表的な液体経口賦形剤としては、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。デンプン、ポリビニル－ピロリドン（ＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶セルロースおよびアルギン酸は、代表的な崩壊剤である。結合剤としては、デンプンおよびゼラチンが挙げられ得る。滑沢剤は、存在するならば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。必要に応じて、錠剤は、消化管での吸収を遅延させるためにモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの物質でコーティングされ得るか、または腸溶性コーティングでコーティングされ得る。
経口投与用のカプセルとしては、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセルが挙げられる。硬ゼラチンカプセルを調製するために、活性成分を固形、半固形または液体希釈剤と混合し得る。軟ゼラチンカプセルは、活性成分を水、油、例えばピーナツ油またはオリーブ油など、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノおよびジグリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００またはプロピレングリコールと混合することによって調製され得る。
経口投与のための液体は、懸濁液、溶液、エマルションまたはシロップの形態であり得るか、または凍結乾燥され得るか、または使用前の水または他の適切なビヒクルでの再構成のための乾燥製品として与えられ得る。このような液体組成物は場合によっては：薬学的に許容可能な賦形剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性ビヒクル、例えば油（例えば、アーモンド油または分別ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコールまたは水；保存剤（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）；湿潤剤、例えばレシチンなど；および、必要に応じて香味剤または着色剤を含有し得る。
静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内または皮下経路を含む非経口使用の場合、本発明の薬剤は、適切なｐＨおよび等張性に緩衝化された、滅菌水溶液または懸濁液中で、または非経口で許容可能な油中で提供され得る。適切な水性ビヒクルとしては、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウムが挙げられる。このような形態は、アンプルまたは使い捨て注射装置などの単位用量形態で、そこから適切な用量が引き抜かれ得るバイアルなどの複数回投与形態で、または注射用処方物を調製するために使用され得る固形もしくは予備濃縮物で与えられ得る。例示的な注入用量は、数分間～数日の範囲の期間にわたり、医薬担体と混合される薬剤約１～１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲である。
鼻腔、吸入または経口投与の場合、本発明の医薬組成物は、例えば、適切な担体も含有する噴霧処方物を使用して投与され得る。本発明の組成物は、坐薬として直腸投与のために処方され得る。
局所適用の場合、本発明の化合物は、好ましくはクリームまたは軟膏または局所投与に適切な同様のビヒクルとして処方される。局所投与の場合、本発明の化合物は、ビヒクルに対して約０．１％～約１０％の薬物の濃度で医薬担体と混合され得る。本発明の薬剤を投与する別の方式は、経皮送達をもたらすためのパッチ処方物を利用し得る。
実施例
化学物質および試薬
化合物１、２および３は、国際公開第２０１５／１１２８０６号パンフレットに記載の方法に従い調製し、具体的にはそこに記載されるような実施例９０、９３および１０３を参照のこと。国際公開第２０１５／１１２８０６号パンフレットは、化合物１、２および３の調製について参照により本明細書中に組み込まれる。
ゲフィチニブは、Ｔｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入した。オシメルチニブ（ＡＺＤ９２９１）は、Ｓｅｌｌｅｃｋ ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。薬物は、１０～１００ｍｍｏｌ／Ｌ保存溶液の濃度でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製し、－２０℃で保存した。さらなる希釈液を、使用前に培地中で最終濃度に作製した。ホスホ－ＥＧＦＲ（Ｔｙｒ１０６８）、ホスホ－ＥＧＦＲ（Ｔｙｒ８４５）、ホスホ－ＳＴＡＴ３（Ｔｙｒ７０５）、ホスホ－ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）、ホスホ－ＥＲＫ１／２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）、ホスホ－パキシリン（Ｔｙｒ１１８）、ホスホ－ＹＡＰ１（Ｓｅｒ１２７）、ホスホ－ＴＲＫＢおよびβ－アクチン抗体は、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）から購入した。ホスホ－ＹＡＰ１（Ｔｙｒ３５７）は、Ａｂｃａｍ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）から購入した。ＩＲＤｙｅ８００ＣＷヤギ抗ウサギおよびＩＲＤｙｅ ８００ＣＷヤギ抗マウス抗体はＬＩ－ＣＯＲ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから購入した。
細胞株
ＥＧＦＲエクソン１９欠失（Ｅ７４６－Ａ７５０）を有するヒト肺腺癌ＰＣ－９細胞は、Ｄｒ．Ｍａｙｕｍｉ Ｏｎｏ（九州大学、福岡）の承認のもと、Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ－Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ｌｔｄ．により提供された。感受性Ｌ８５８Ｒおよび抵抗性Ｔ７９０Ｍ突然変異の両方を有するヒト肺腺癌Ｈ１９７５細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）より購入した。全ての細胞株は、５％ＣＯ２にて３７℃細胞培養インキュベーターにおいて、１％ペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミン（Ｇｉｂｃｏ）および１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ）を補充したＲＰＭＩ（Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ培地）１６４０中で維持し、マイコプラズマ汚染について定期的に評価した。
インビトロアッセイ
実施例１：細胞生存能アッセイ
細胞を次の密度：２ｘ１０３、３ｘ１０３および４ｘ１０３で９６ウェルプレートに播種し、２４時間インキュベートした。次に、細胞を、一般的には個々のＩＣ５０値の１／８、１／４、１／２、５／８、３／４、７／８、１、１．５および２に相当する用量で投与される薬物の連続希釈液で処理した。インキュベーションの７２時間後に、０．５ｍｇ／ｍＬのＭＴＴ（テトラゾリウムに基づく半自動比色３（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロミド）試薬（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を３７℃で２時間、ウェル中の培地に添加し、生存可能細胞中のホルマザン結晶を、１００μＬ ＤＭＳＯを用いて可溶化し、マイクロプレートリーダー（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ Ｆｌａｓｈ Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ）を使用して分光光度法で５５０ｎｍでの吸収度で定量した。生存率を次に、薬物処理ウェル中の細胞数を対照ウェル中の細胞数により除することによって計算した。組み合わせた薬物のデータをその後、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ法（Ｃｈｏｕ ＴＣ．Ｄｒｕｇ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｓｙｎｅｒｇｙ ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ Ｃｈｏｕ－Ｔａｌａｌａｙ ｍｅｔｈｏｄ．Ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ．２０１０；７０：４４０－６）によって分析した。コンビネーションインデックス（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｉｎｄｅｘ）（ＣＩ）値＜１、＝１および＞１は、それぞれ相乗的、相加的効果および拮抗作用を示した。
ＰＣ９細胞における、ＥＧＦＲ阻害剤（ゲフィチニブまたはオシメルチニブ）、化合物１、およびＥＧＦＲ阻害剤と化合物の細胞生存能％を示す結果を図１ａおよび２ａで示す。対応するコンビネーションインデックス（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｉｎｄｅｘ）（ＣＩ）を示す結果を図１ｂおよび２ｂで示す。
Ｈ１９７５細胞における、ＥＧＦＲ阻害剤（ゲフィチニブまたはオシメルチニブ）、化合物１、およびＥＧＦＲ阻害剤と化合物１の組み合わせの細胞生存能％を示す結果を図３ａおよび４ａで示す。対応するコンビネーションインデックス（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｉｎｄｅｘ）（ＣＩ）を示す結果を図３ｂおよび４ｂで示す。
実施例２：コロニー形成アッセイ
細胞を、ＲＰＭＩ、１０％ＦＢＳ中で細胞１０００個／ウェルで６ウェルプレートに播種した。細胞を２４時間培養し、次いで培地を、阻害剤ありまたはなしの、ＲＰＭＩ、１％ＦＢＳに置き換えた。７２時間後に培地を除去し、全部で１０日間、阻害剤なしの新鮮な培地に置き換えた。実験終了時に、培地を除去し、細胞をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した。コロニーを固定し、エタノール１０％中の０．５％クリスタルバイオレットで１５分間、同時に染色した。染色液を吸引し、ウェルを、背景が透明になるまで脱イオン水で洗浄した。ウェルを次に写真撮影した。半定量的測定の場合、クリスタルバイオレットを、一晩ＴｒｉｔｏｎＸ－１００ ０．５％溶液を用いてコロニーから抽出し、吸収を５７０ｎｍで測定した。
ＰＣ９細胞での、対照、ＥＧＦＲ阻害剤（ゲフィチニブまたはオシメルチニブ）、化合物１、およびＥＧＦＲ阻害剤と化合物１の組み合わせのコロニー形成画像を示す結果を図５ａおよび６ａで示す。％コロニー形成面積のグラフ表示を示す結果を図５ｂおよび６ｂで示す。
Ｈ１９７５細胞における対照、ＥＧＦＲ阻害剤（ゲフィチニブまたはオシメルチニブ）、化合物１、およびＥＧＦＲ阻害剤と化合物１の組み合わせのコロニー形成画像を示す結果を図７ａおよび８ａで示す。％コロニー形成面積のグラフ表示を示す結果を図７ｂおよび８ｂで示す。
実施例３．酵素キナーゼ阻害アッセイ１
ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２に対する酵素性キナーゼ阻害を、Ｅｒｏｆｉｎｓ Ｋｉｎａｓｅ Ｐｒｏｆｉｌｅｒ（商標）パネルを使用してＥｕｒｏｆｉｎｓで評価した。全ての化合物を、１００％ＤＭＳＯ中の５０ｘ最終アッセイ濃度の実験用保存液に対して調製した。必要に応じて、より濃縮された保存液を、１００％ＤＭＳＯを使用して手作業で５０ｘに希釈した。粉末として供給された化合物を１００％ＤＭＳＯ中で１０ｍＭ保存液に再構成し、その後５０ｘにさらに希釈した。試験化合物の５０ｘ保存液の必要とされる体積をアッセイウェルに添加し、その後、酵素および基質を含有する反応混合液を添加した。反応を、１０μＭ濃度でのＡＴＰの添加によって開始させた。ＡＴＰ添加前に酵素／基質混合液との化合物の予備インキュベーションは行わなかった。データを、特注の社内分析ソフトウェアを使用して扱う。結果を、ＤＭＳＯ対照のパーセンテージとして、残存するキナーゼ活性として表す。これは次の式：（試料数値の平均－ブランク数値の平均）／対照数値の平均、を使用して計算される。
Figure 0007193475000033
実施例４．酵素キナーゼ阻害アッセイ２
キナーゼ阻害ＩＣ５０を、参考文献（Ａｎａｓｔａｓｓｉａｄｉｓ Ｔら、Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１１，２９，１０３９）に記載の手順に従い、Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ｗｗｗ．ｒｅａｃｔｉｏｎｂｉｏｌｏｇｙ．ｃｏｍ，Ｍａｌｖｅｒｎ，ＰＡ）で決定した。必要とされるコファクターと共に特異的なキナーゼ／基質ペアを、反応緩衝液；２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０２％Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ ＤＴＴ、１％ＤＭＳＯ中で調製した（個々のキナーゼ反応成分の具体的な詳細については、補足表２を参照）。化合物を反応物中に送達し、～２０分後に、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ ＭＯ）および３３Ｐ ＡＴＰ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ ＭＡ）の混合物を１０μＭの最終濃度に添加した。反応を室温で１２０分間行い、続いて反応物をＰ８１イオン交換ろ紙（Ｗｈａｔｍａｎ Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）上にスポット状に添加した。未結合のリン酸を、０．７５％リン酸中でろ紙をよく洗浄することによって除去した。不活性酵素を含有する対照反応由来のバックグラウンドの差し引き後、キナーゼ活性データを、ビヒクル（ジメチルスルホキシド）反応に対する試験試料中のパーセント残存キナーゼ活性として表した。ＩＣ５０値および曲線フィットを、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して得た。
Figure 0007193475000034
実施例５．ＮＣＩ－Ｈ１９７５肺癌細胞増殖アッセイ：
ＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞５０００個／ウェルを３８４ウェル白色プレート中で２４時間、播種し、次いで、化合物１、ＡＺＤ９２９１（オシメルチニブ）またはエルロチニブ、１ｍＭもしくは３ｍＭの化合物１＋様々な濃度のＡＺＤ９２９１またはエルロチニブで７２時間（３７℃、５％ＣＯ２）処理した。細胞増殖を、製造者のプロトコールに従い、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏルシフェラーゼ－に基づくＡＴＰ検出アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して測定した。ＩＣ５０決定を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して行った。結果を図９および図１０にまとめた。ＮＣＩ－Ｈ１９７５肺癌細胞株は内因的にＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ二重突然変異を発現するにもかかわらず、第３世代の不可逆的ＥＧＦＲ阻害剤ＡＺＤ９２９１は、細胞増殖の非常に部分的な阻害を示した。発明者らは、ＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞増殖に対するエルロチニブまたはＡＺＤ９２９１と組み合わせた化合物１の相乗効果を調べた。化合物１単独は、高濃度（ＩＣ５０４μＭ）でＮＣＩ－Ｈ１９７５に対する部分的阻害活性のみを有した。強力な相乗作用がＡＺＤ９２９１および化合物１の組み合わせで観察された。ＡＺＤ９２９１は、３μＭ濃度の化合物１の存在下において、３ｎＭのＩＣ５０でＮＣＩ－Ｈ１９７５を強力に阻害した（図９）。この組み合わせは、ＡＺＤ９２９１処理単独と比較して、殆ど完全な細胞増殖抑制を引き起こした。ＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞株中にＴ７９０Ｍ突然変異が存在するために、エルロチニブは、ＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞増殖の阻害に対し感受性でなく、化合物１が３μＭ濃度で存在した場合、ＩＣ５０は６２３６ｎＭから１０００ｎＭに改善された（図１０）。
実施例６．細胞キナーゼリン酸化アッセイのための免疫ブロッティング
ＮＳＣＬＣ ＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞を、１０％ウシ胎児血清および１００Ｕ／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ培地中で（ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ二重突然変異を有する）培養した。細胞５０万個／ウェルを２４ウェルプレートに２４時間播種し、次いで化合物１、エルロチニブまたはＡＺＤ９２９１、または化合物１とエルロチニブもしくはＡＺＤ９２９１の組み合わせで４時間処理した。細胞を、処理後に回収し、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、１ＸＨａｌｔプロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を補充したＲＩＰＡ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ＮＰ－４０、０．５％デオキシコール酸、０．１％ＳＤＳ）中で溶解させた。タンパク質溶解物（およそ２０μｇ）を、ＭＥＳランニング緩衝液（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いる４～１２％Ｂｏｌｔ Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓプレキャストゲル上で分離し、Ｔｒａｎｓ－Ｂｌｏｔ Ｔｕｒｂｏ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を使用してニトロセルロース膜に転写し、リン酸化ＥＧＦＲおよび総ＥＧＦＲ（Ｓｉｇｍａ）、リン酸化パキシリンおよび総パキシリン（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、リン酸化ＳＴＡＴ３および総ＳＴＡＴ３（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、リン酸化ＡＫＴおよび総ＡＫＴ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、リン酸化ＥＲＫ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）およびチューブリン（Ｓｉｇｍａ）を標的とする抗体で検出した。抗体を一般的には、穏やかに撹拌しながら、４℃で一晩インキュベートし、続いて洗浄し、適切なＨＲＰ－複合化二次抗体とインキュベートした。膜を、化学発光基質と室温で５分間インキュベートした（ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ Ｗｅｓｔ Ｆｅｍｔｏ，Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）。化学発光画像を、Ｃ－ＤｉＧｉｔ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（ＬＩ－ＣＯＲＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して得た。結果を図１１および図１２にまとめた。化合物１は、ＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞において、ＥＧＦＲリン酸化を阻害せず、ＳＲＣ／ＦＡＫ基質パキシリンのリン酸化を用量依存的に阻害した（図１１）。１μＭの濃度で、化合物１は、ＥＧＦＲ、ＡＫＴおよびＥＲＫのリン酸化に対する最小の阻害を有し、ＳＴＡＴ３およびパキシリンのリン酸化に対して顕著な阻害を有した。１μＭの濃度で、ＡＺＤ９２９１は、ＥＧＦＲ、ＡＫＴおよびＥＲＫのリン酸化対して顕著な阻害を有し、ＳＴＡＴ３およびパキシリンのリン酸化に対して最小の阻害を有した。１μＭの濃度で、エルロチニブは、ＥＧＦＲ、ＡＫＴ、ＥＲＫ、ＳＴＡＴ３およびパキシリンのリン酸化に対し最小の阻害を有した。化合物１およびＡＺＤ９２９１の組み合わせは、ＥＧＦＲ、ＡＫＴ、ＥＲＫ、ＳＴＡＴ３およびパキシリンのリン酸化を顕著に阻害し、ＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞の抗増殖における相乗効果をもたらす。

Claims (9)

  1. 少なくとも１つのさらなる抗癌剤の治療的有効量と組み合わせた、患者における癌の処置での使用のための、治療的有効量で、ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物であって、ＦＡＫ、ＳＲＣおよびＪＡＫ２を阻害する化合物が
    Figure 0007193475000035
     または薬学的に許容可能なその塩であり、さらなる抗癌剤がゲフィチニブおよびオシメルチニブから選択されるＥＧＦＲ阻害剤または薬学的に許容可能なその塩である、医薬組成物。
  2. 癌がＡＬＣＬ、ＮＳＣＬＣ、神経芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、成人腎細胞癌、小児腎細胞癌、乳癌、ＥＲ＋乳癌、トリプルネガティブ乳癌、結腸腺癌、神経膠芽腫、多形膠芽腫、未分化甲状腺癌、胆管細胞癌、卵巣癌、結直腸癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、血管肉腫、類上皮血管内皮腫、肝内胆管細胞癌、甲状腺癌、スピッツ腫瘍（ｓｐｉｔｚｏｉｄ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ）、肉腫、星状細胞腫、脳ロワーグレード（ｌｏｗｅｒ ｇｒａｄｅ）神経膠腫、分泌乳癌、乳腺相似癌、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ｐｈ－様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺がん、頭頸部扁平上皮癌、小児神経膠腫ＣＭＬ、前立腺癌、肺扁平上皮癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、皮膚（ｓｋｉｎ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ）黒色腫、去勢抵抗性前立腺癌、ホジキンリンパ腫、漿液性および明細胞子宮内膜癌、口腔癌、子宮内膜癌、内分泌性癌、皮膚癌、胃癌、食道癌、喉頭癌、膵臓癌、結腸癌、膀胱癌、骨癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌および肺癌からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 癌が非小細胞肺癌である、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 癌が結直腸癌である、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 癌が膵臓癌である、請求項１に記載の医薬組成物。
  6. 癌がトリプルネガティブ乳癌である、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. 癌が頭頸部扁平上皮癌である、請求項１に記載の医薬組成物。
  8. さらなる抗癌剤がゲフィチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、請求項１～７の何れかに記載の医薬組成物。
  9. さらなる抗癌剤がオシメルチニブまたは薬学的に許容可能なその塩である、請求項１～７の何れかに記載の医薬組成物。
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