JP6922085B2

JP6922085B2 - ４，６，７−三置換１，２−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン／ピリミジン−３−オン誘導体及びその使用

Info

Publication number: JP6922085B2
Application number: JP2020517534A
Authority: JP
Inventors: グオ，シュチュン; ツォウ，フウシェン; チェン，シャン; ツァオ，ジンツゥ; ホアン，ドン; シエ，ジン; チァオ，チャンジァン; ヘェ，ワン; ツァン，カイ; チェン，シ; ラン，ジオン
Original assignee: Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd; Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co Ltd
Current assignee: Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd; Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date: 2017-09-28
Filing date: 2018-08-03
Publication date: 2021-08-18
Anticipated expiration: 2038-08-03
Also published as: AU2018342342B2; CN110366553A; DK3689871T3; EP3689871A4; CN110267954B; WO2019062329A1; CN110366553B; CN114478544A; EP3689871A1; US20200048248A1; AU2018342342A1; CN114478544B; CA3077238C; US11155546B2; US20200223846A1; CA3077238A1; US11174254B2; CN110267954A; SG11202002767RA; WO2019062328A1

Description

技術分野
本開示は医療技術分野に関する。特に本開示は、４，６，７−三置換１，２−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン／ピリミジン−３−オン誘導体及びその製造方法、並びにＢＴＫ阻害剤としての使用、並びにそれらから調製された医薬組成物に関する。

背景技術
ＴＥＣキナーゼファミリーの非受容体型チロシンキナーゼであり、ＢＣＲシグナル伝達回路の主要調節因子であるＢＴＫキナーゼは、Ｂ細胞の成熟、増殖及び生存において重要な役割を果たす。ＢＴＫは種々のＢ細胞リンパ腫において過剰に発現し、ＴＥＣキナーゼファミリーの医薬品開発のための臨床的に証明された唯一の有効な標的である。ＢＴＫの阻害は、様々なＢ細胞リンパ腫の増殖を阻害する。

Ｂ細胞抗原受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達回路の活性化は、Ｂ細胞悪性腫瘍及び自己免疫疾患の誘発と維持に重要な役割を果たす。ブルトンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）は造血細胞ＢＣＲシグナル伝達回路において重要な役割を果たし、新たなリンパ腫治療のための非常に優れた標的である。ＢＴＫ阻害剤は、ＢＣＲ伝達回路に作用し、Ｂｔｋの自己リン酸化、Ｂｔｋの生理学的基質ＰＬＣγのリン酸化、及び下流キナーゼＥＲＫのリン酸化を阻害する。

ＢＴＫ阻害剤は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）細胞に作用し、細胞毒性を誘発し、そしてＣＬＬ細胞の増殖を阻害する。これは、ＢＣＲにより活性化された初代Ｂ細胞の増殖、並びに、初代単球におけるＴＮＦα，ＩＬ−１β、及びＩＬ−６の分泌を阻害する。ＢＴＫ阻害剤はコラーゲン誘発関節炎モデルに作用し、Ｂ細胞活性を阻害することにより、足の腫れや関節の炎症といった関節炎の臨床症状を顕著に軽減する。

現在、唯一のＢＴＫ阻害剤であるイブルチニブのみが販売承認されており、そのため、より活性が高く、安全で、より効果的なＢＴＫ阻害剤の開発が必要である。

概要
本開示の目的は、Ｂｔｋ阻害剤として使用可能な新種の化合物を提供することである。

本開示の第一態様において、式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはそのプロドラッグが提供される：

式中、
Ｘは単結合、ＮＲ_ａ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２又はＯを表し；式中、Ｒ_ａ１は水素原子、ヒドロキシ基又はＣ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルキル基）を表し；
ＡはＣ_６−１０アリール基（好ましくはフェニル基）、４乃至７員の飽和又は不飽和単環式ヘテロ環、５乃至６員の単環式ヘテロアリール環、又は８乃至１０員の二環式ヘテロアリール環を表し；
ＺはＮ又はＣＲ_ｂ１を表し；式中、Ｒ_ｂ１は水素原子、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子）、シアノ基、Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルキル基）、ハロゲン化Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ_１−６アルキル基、より好ましくはハロゲン化Ｃ_１−３アルキル基）、Ｃ_１−８アルコキシ基（好ましくはＣ_１−６アルコキシ基、より好ましくはＣ_１−３アルコキシ基）、Ｃ_３−８シクロアルキル基（好ましくはＣ_３−６シクロアルキル基）、又はＣ_３−８シクロアルコキシ基（好ましくはＣ_３−６シクロアルコキシ基）を表し；
Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子）、Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルキル基）、ハロゲン化Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ_１−６アルキル基、より好ましくはハロゲン化Ｃ_１−３アルキル基）、Ｃ_１−８アルコキシ基（好ましくはＣ_１−６アルコキシ基、より好ましくはＣ_１−３アルコキシ基）、Ｃ_３−８シクロアルキル基（好ましくはＣ_３−６シクロアルキル基）、又はＣ_３−８シクロアルコキシ基（好ましくはＣ_３−６シクロアルコキシ基）を表し；
ｎは０又は１を表し；ここで、
（ｉ）ｎが０を表すとき、Ｒ_１及びＲ_３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、又はＣ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルキル基）を表し；Ｒ_２及びＲ_４は、一緒に結合して４乃至７員の飽和又は不飽和単環式ヘテロ環を形成し；
（ｉｉ）ｎが０を表すとき、Ｒ_２及びＲ_４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、又はＣ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルキル基）を表し；Ｒ_１及びＲ_３は、一緒に結合して４乃至７員の飽和又は不飽和単環式ヘテロ環を形成し；
（ｉｉｉ）ｎが０を表すとき、Ｒ_２は水素原子、ハロゲン原子、又はＣ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルキル基）を表し；Ｒ_３はＲ_１及びＲ_４と結合して架橋ヘテロ環を形成するか；又は、Ｒ_３は水素原子、ハロゲン原子、又はＣ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルキル基）を表し；Ｒ_２はＲ_１及びＲ_４と結合して架橋ヘテロ環を形成し；
（ｉｖ）ｎが１を表すとき、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、又はＣ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルキル基）を表し；Ｒ_ａ及びＲ_１は結合し、並びにＲ_ｂ及びＲ_４は結合し、それらは一緒にスピロヘテロ環を形成し；
（ｖ）ｎが１を表すとき、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲ
ン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、又はＣ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルキル基）を表し；Ｒ_ａはＲ_１及びＲ_４とそれぞれ結合して一緒に架橋ヘテロ環を形成し；
（ｖｉ）ｎが１を表すとき、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、又はＣ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルキル基）を表し；Ｒ_２及びＲ_４は一緒に結合して、５乃至７員の飽和又は不飽和の単環式ヘテロ環を形成し；
前記アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基、飽和又は不飽和の単環式ヘテロ環、単環式ヘテロアリール環、二環式ヘテロアリール環、スピロヘテロ環、又は架橋ヘテロ環は、非置換であるか、又は：ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン原子、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＣ_１−８アルキル基、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｐＯＣ_１−８アルキル基、４乃至６員の飽和単環式ヘテロ環、Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルキル基）、Ｃ_３−８シクロアルキル基（好ましくはＣ_３−６シクロアルキル基）、ハロゲン化Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ_１−６アルキル基、より好ましくはハロゲン化Ｃ_１−３アルキル基）、ハロゲン化Ｃ_３−８シクロアルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ_３−６シクロアルキル基）、ヒドロキシ置換Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはヒドロキシ置換Ｃ_１−６アルキル基、より好ましくはヒドロキシ置換Ｃ_１−３アルキル基）、ＮＲ_ａ０Ｒ_ｂ０、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル基、アセチル基、Ｃ_１−８アルコキシ基（好ましくはＣ_１−６アルコキシ基、より好ましくはＣ_１−３アルコキシ基）、Ｃ_１−８アルコキシ置換Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルコキシ置換Ｃ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルコキシ置換Ｃ_１−３アルキル基）、ハロゲン化Ｃ_１−８アルコキシ基（好ましくはハロゲン化Ｃ_１−６アルコキシ基、より好ましくはハロゲン化Ｃ_１−３アルコキシ基）、−ＳＯ_２Ｃ_１−８アルキル基（好ましくは−ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル基、より好ましくは−ＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル基）、Ｃ_６−１０アリール基（好ましくはフェニル基）、５乃至６員の単環式ヘテロアリール基、又は−Ｙ−Ｌ（式中、Ｙは（ＣＨ_２）_ｑ又はＣ（Ｏ）を表し；Ｌは４乃至６員の飽和単環式ヘテロ環、又は５乃至６員の単環式ヘテロアリール環を表し；ｐ及びｑは、それぞれ独立して、１、２、又は３を表し；Ｒ_ａ０及びＲ_ｂ０は、それぞれ独立して、水素原子、アセチル基、Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルキル基）を表す。）からなる群から選択される１、２又は３個の置換基で置換される。

別の好ましい態様において、前記置換基における４乃至６員の飽和単環式ヘテロ環は、非置換であるか、又は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｏ＝、ＮＲ_ａ０Ｒ_ｂ０、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、カルボキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル基、アセチル基、ハロゲン化Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルコキシ基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、オキサゾリジン、ピペラジン、ジオキソラン、ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、テトラヒドロピラン、チオフェン環、Ｎ−アルキルピロール環、フラン環、チアゾール環、イミダゾール環、オキサゾール環、ピロール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、イソキサゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、及びピラジン環（式中、Ｒ_ａ０及びＲ_ｂ０は、それぞれ独立して、水素原子、又はＣ_１−３アルキル基を表す。）からなる群から選択される１、２又は３個の基で置換される。

別の好ましい態様において、４乃至７員の又は５乃至７員の飽和又は不飽和の単環式環は、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒ
ドロピロール、ピペリジン、オキサゾリジン、ピペラジン、ジオキソラン、ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、及びテトラヒドロピランからなる群から選択される。

別の好ましい態様において、５乃至６員の単環式ヘテロ環は、チオフェン環、Ｎ−アルキルシクロピロール環、フラン環、チアゾール環、イミダゾール環、オキサゾール環、ピロール環、ピラゾール環、トリアゾール環、１，２，３−トリアゾール環、１，２，４−トリアゾール環、１，２，５−トリアゾール環、１，３，４−トリアゾール環、テトラゾール環、イソキサゾール環、オキサジアゾール環、１，２，３−オキサジアゾール環、１，２，４−オキサジアゾール環、１，２，５−オキサジアゾール環、１，３，４−オキサジアゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、及びピラジン環からなる群から選択される。

別の好ましい態様において、架橋ヘテロ環は、４、５、又は６員環を含む二環式架橋ヘテロ環である。

別の好ましい態様において、スピロヘテロ環は、４、５、又は６員環を含む二環式スピロヘテロ環である。

別の好ましい態様において、ｎが０を表すとき、Ｒ_２及びＲ_４は一緒に結合して、窒素ヘテロ原子のみを含む４乃至７員の飽和単環式ヘテロ環を形成する。

別の好ましい態様において、ｎが０を表すとき、Ｒ_１及びＲ_３は一緒に結合して、窒素ヘテロ原子のみを含む４乃至７員の飽和単環式ヘテロ環を形成する。

別の好ましい態様において、ｎが０を表すとき、Ｒ_３はＲ_１及びＲ_４と結合して、窒素ヘテロ原子のみを含む二重架橋ヘテロ環を形成し；又は、Ｒ_２はＲ_１及びＲ_４と結合して、窒素ヘテロ原子のみを含む二重架橋ヘテロ環を形成する。

別の好ましい態様において、ｎが１を表すとき、Ｒ_ａ及びＲ_１は結合し、Ｒ_ｂ及びＲ_２は結合し、窒素ヘテロ原子のみを含む二重スピロヘテロ環を一緒に形成する。

別の好ましい態様において、ｎが１を表すとき、Ｒ_ａはＲ_１及びＲ_４とそれぞれ結合し、そして一緒に窒素ヘテロ原子のみを含む二重架橋ヘテロ環を形成する。

別の好ましい態様において、ｎが１を表すとき、Ｒ_２及びＲ_４は一緒に結合して、窒素ヘテロ原子のみを含む５乃至７員の飽和単環式ヘテロ環を形成する。

別の好ましい態様において、Ｒ_５及びＲ_６は水素原子を表す。

別の好ましい態様において、ＺはＮ又はＣＲ_ｂ１を表し；Ｒ_ｂ１は、水素原子、又はハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子）を表す。

別の好ましい態様において、ＺはＣＲ_ｂ１を表し；Ｒ_ｂ１はハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子）を表す。

別の好ましい態様において、Ｘは単結合、又はＮＨを表す。

別の好ましい態様において、

は、下記式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）に示す構造を表す：

式中、
ｍ１１及びｍ２１は、それぞれ独立して、１、２、３、又は４を表し；ｍ７１は１、２、又は３を表し；
ｍ１２及びｍ２２は、それぞれ独立して、０、１、２、３、又は４を表し；ｍ７２は０、１、２、又は３を表し；
Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、及びＲ_ａ１１は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルキル基）、ハロゲン化Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ_１−６アルキル基、より好ましくはハロゲン化Ｃ_１−３アルキル基）、ヒドロキシ置換Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはヒドロキシ置換Ｃ_１−６アルキル基）、Ｃ_１−８アルコキシ基（好ましくはＣ_１−６アルコキシ基、より好ましくはＣ_１−３アルコキシ基）、Ｃ_１−８アルコキシ置換Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルコキシ置換Ｃ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルコキシ置換Ｃ_１−３アルキル基）、又はＣ_３−８シクロアルキル基（好ましくはＣ_３−６シクロアルキル基）を表し；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_ａ、及びＲ_ｂは請求項１で定義されたとおりである。

別の好ましい態様において、

は、下記式（Ｄ）、（Ｅ）又は（Ｆ）に示す構造を表す：

式中、
ｍ３１、ｍ３２、ｍ４１、ｍ４２、ｍ６１、及びｍ６２は、それぞれ独立して、０、１、２、又は３を表し；
ｍ３３、ｍ３４、ｍ４３、ｍ４４、ｍ６３、及びｍ６４は、それぞれ独立して、０、１、２、又は３を表し；
Ｒ_ａ３、Ｒ_ａ４、Ｒ_ａ５、Ｒ_ａ６、Ｒ_ａ９、及びＲ_ａ１０は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルキル基）、ハロゲン化Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ_１−６アルキル基、より好ましくはハロゲン化Ｃ_１−３アルキル基）、ヒドロキシ置換Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはヒドロキシ置換Ｃ_１−６アルキル基）、Ｃ_１−８アルコキシ基（好ましくはＣ_１−６アルコキシ基、より好ましくはＣ_１−３アルコキシ基）、Ｃ_１−８アルコキシ置換Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルコキシ置換Ｃ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルコキシ置換Ｃ_１−３アルキル基）、またはＣ_３−８シクロアルキル基（より好ましくはＣ_３−６シクロアルキル基）を表し；
Ｒ_２及びＲ_３は、請求項１で定義されたとおりである。

別の好ましい態様において、

は、下記式（Ｇ）に示す構造を表す：

式中、
ｍ５１及びｍ５２は、それぞれ独立して、０、１、２、又は３を表し；
ｍ５３及びｍ５４は、それぞれ独立して、０、１、２、３、又は４を表し；
Ｒ_ａ７及びＲ_ａ８は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルキル基）、ハロゲン化Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ_１−６アルキル基、より好ましくはハロゲン化Ｃ_１−３アルキル基）、ヒドロキシ置換Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはヒドロキシ置換Ｃ_１−６アルキル基）、Ｃ_１−８アルコキシ基（好ましくはＣ_１−６アルコキシ基、より好ましくはＣ_１−３アルコキシ基）、Ｃ_１−８アルコキシ置換Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルコキシ置換Ｃ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルコキシ置換Ｃ_１−３アルキル基）、またはＣ_３−８シクロアルキル基（より好ましくはＣ_３−６シクロアルキル基）を表し；
Ｒ_２及びＲ_３は、請求項１で定義されたとおりである。

別の好ましい態様において、ｍ１１は、１、２、３、又は４を表し；Ｒ_３は水素原子、ハロゲン原子、又はＣ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルキル基）を表し；ｍ１２は０を表す。

別の好ましい態様において、ｍ１１は、１、２、３、又は４を表し；Ｒ_３は水素原子を
表し；ｍ１２は、１、２、３、又は４を表し；Ｒ_ａ１はハロゲン原子、又はＣ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルキル基）を表す。

別の好ましい態様において、ｍ２１は、１、２、３、又は４を表し；Ｒ_２は水素原子を表し；Ｒ_４は水素原子、又はＣ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルキル基）を表し；ｍ２２は、０、１、２、３、又は４を表し；Ｒ_ａ２はハロゲン原子、又はＣ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルキル基）を表す。

別の好ましい態様において、ｍ２１は、１、２、３、又は４を表し；Ｒ_２及びＲ_４は水素原子を表し；ｍ２２は０を表す。

別の好ましい態様において、ｍ７１は、１、２、又は３を表し；Ｒ_ａ及びＲ_ｂは水素原子を表し；ｍ７２は０を表す。

別の好ましい態様において、ｍ３１及びｍ３２は、それぞれ独立して、０、１、２、又は３を表し；ｍ３３及びｍ３４は０を表し；Ｒ_３は水素原子、ハロゲン原子、又はＣ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルキル基）を表す。

別の好ましい態様において、ｍ３１及びｍ３２は、それぞれ独立して、１、又は２を表し；ｍ３３及びｍ３４は０を表し；Ｒ_３は水素原子を表す。

別の好ましい態様において、ｍ３１は１を表し；ｍ３２は１、又は２を表し；ｍ３３及びｍ３４は０を表し；Ｒ_３は水素原子を表す。

別の好ましい態様において、ｍ４１及びｍ４２は、それぞれ独立して、０、１、２、又は３を表し；ｍ４３及びｍ４４は０を表し；Ｒ_２は水素原子、ハロゲン原子、又はＣ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルキル基）を表す。

別の好ましい態様において、ｍ４１及びｍ４２は１を表し；ｍ３３及びｍ３４は０を表し；Ｒ_２は水素原子を表す。

別の好ましい態様において、ｍ６１及びｍ６２は、それぞれ独立して、０、１、２、又は３を表し；ｍ６３及びｍ６４は０を表し；Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルキル基）を表す。

別の好ましい態様において、ｍ６１及びｍ６２は１を表し；ｍ６３及びｍ６４は０を表し；Ｒ_２及びＲ_３は水素原子を表す。

別の好ましい態様において、ｍ５１及びｍ５２は、それぞれ独立して、１、又は２を表し；ｍ５３及びｍ５４は０を表し；Ｒ_２及びＲ_３は水素原子を表す。

別の好ましい態様において、Ｘは単結合、又はＮＲ_ａ１を表し：ＮＲ_ａ１は水素原子、又はＣ_１−３アルキル基を表す。

別の好ましい態様において、ＡはＣ_６−１０アリール基（好ましくはフェニル基）、又は５乃至６員の単環式ヘテロアリール環を表し；ＡはＡ１群から選択される１、２、又は
３個の置換基で任意に置換され、任意の置換とは環原子（炭素原子及びＮ原子を含む）上の水素原子が置換基によって置換されることを意味する。

別の好ましい態様において、ＸはＮＨを表し；ＡはＣ_６−１０アリール基（好ましくはフェニル基）、又は５乃至６員の単環式ヘテロアリール環を表し；ＡはＡ１群から選択される１、２、又は３個の置換基で任意に置換され、任意の置換とは環原子（炭素原子及びＮ原子を含む）上の水素原子が置換基によって置換されることを意味する。

別の好ましい態様において、Ｘは単結合を表し；Ａは５乃至６員の単環式ヘテロアリール環を表し；ＡはＡ１群から選択される１、２、又は３個の置換基で任意に置換され、任意の置換とは環原子（炭素原子及びＮ原子を含む）上の水素原子が置換基によって置換されることを意味する。

別の好ましい態様において、５乃至６員の単環式ヘテロアリール環は、チオフェン環、Ｎ−アルキルシクロピロール環、フラン環、チアゾール環、イミダゾール環、オキサゾール環、ピロール環、ピラゾール環、トリアゾール環、１，２，３−トリアゾール環、１，２，４−トリアゾール環、１，２，５−トリアゾール環、１，３，４−トリアゾール環、テトラゾール環、イソキサゾール環、オキサジアゾール環、１，２，３−オキサジアゾール環、１，２，４−オキサジアゾール環、１，２，５−オキサジアゾール環、１，３，４−オキサジアゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、及びピラジン環からなる群から選択される。

別の好ましい態様において、５乃至６員の単環式ヘテロアリール環は

からなる群から選択され；５乃至６員の単環式ヘテロアリール環は、Ａ１群から選択される１、２、又は３個の置換基で任意に置換され、任意の置換とは環原子（炭素原子及びＮ原子を含む）上の水素原子が置換基によって置換されることを意味する。

別の好ましい態様において、ＸはＮＨを表し；ＡはＢ１群から選択される構造を表す。

別の好ましい態様において、Ｘは単結合を表し；ＡはＢ１又はＢ２群から選択される構造を表す。

別の好ましい態様において、ＸはＮＨを表し；ＡはＣ_６−１０アリール基（好ましくはフェニル基）、又は５乃至６員の単環式ヘテロアリール環を表し；ＡはＡ１群から選択される１、２、又は３個の置換基で任意に置換され、任意の置換とは環原子（炭素原子及びＮ原子を含む）上の水素原子が置換基によって置換されることを意味し；

は式（Ａ）で表される構造を表し；式中、式（Ａ）中の基は請求項１に定義されたとおりであり；Ｒ_１は水素原子、又はＣ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルキル基）を表す。

別の好ましい態様において、ＸはＮＨを表し；ＡはＢ１群から選択される構造を表し；

別の好ましい態様において、Ｘは単結合を表し；Ａは５乃至６員の単環式ヘテロアリール環を表し；ＡはＡ１群から選択される１、２、又は３個の置換基で任意に置換され、任意の置換とは環原子（炭素原子及びＮ原子を含む）上の水素原子が置換基によって置換されることを意味し；

別の好ましい態様において、Ｘは単結合を表し；ＡはＢ１又はＢ２群から選択される構造を表し；

は式（Ａ）で表される構造を表し；式中、式（Ａ）中の基は請求項１に定義されたとおりであり；Ｒ_１は水素原子、又はＣ_１−８アルキル基を表し、好ましくはＲ_１はＣ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルキル基）を表す。

別の好ましい態様において、ｍ１１は３を表す。

別の好ましい態様において、式（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）又は（Ｇ）は：

から選択される。

別の好ましい態様において、式（Ａ）はＣ１群の構造から選択される。

別の好ましい態様において、Ｃ１群の構造は：

である。

別の好ましい態様において、式（Ｂ）は：

から選択される。

別の好ましい態様において、式（Ｃ）は：

から選択される。

本開示の第二態様において、式（ＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくはそのプロドラッグが提供される：

式中、
Ｙは単結合、ＮＲ_ａ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、又はＯを表し；式中、Ｒ_ａ１は水素原子、ヒドロキシ基、又はＣ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルキル基）を表し；
Ｂは、Ｃ_６−１０アリール基（好ましくはフェニル基）、４乃至７員の飽和又は不飽和の単環式ヘテロ環、５乃至６員の単環式ヘテロアリール環、又は８乃至１０員の二環式ヘテロアリール環を表し；
ＱはＮ、又はＣＲ_ｂ１を表し；式中Ｒ_ｂ１は水素原子、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子）、シアノ基、Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルキル基）、ハロゲン化Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ_１−６アルキル基、より好ましくはハロゲン化Ｃ_１−３アルキル基）、Ｃ_１−８アルコキシ基（好ましくはＣ_１−６アルコキシ基、より好ましくはＣ_１−３アルコキシ基）、Ｃ_３−８シクロアルキル基（好ましくはＣ_３−６シクロアルキル基）、又はＣ_３−８シクロアルコキシ基（好ましくはＣ_３−６シクロアルコキシ基）を表し；
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、及びＺ_４のうち３つはＣＨを表し、それらのうち１つはＮを表し；又はＺ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、及びＺ_４はＣＨを表し；
Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子）、Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルキル基）、ハロゲン化Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ_１−６アルキル基、より好ましくはハロゲン化Ｃ_１−３アルキル基）、Ｃ_１−８アルコキシ基（好ましくはＣ_１−６アルコキシ基、より好ましくはＣ_１−３アルコキシ基）、Ｃ_３−８シクロアルキル基（好ましくはＣ_３−６シクロアルキル基）、又はＣ_３−８シクロアルコキシ基（好ましくはＣ_３−６シクロアルコキシ基）を表し；
Ｒ_７及びＲ_９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルキル基）、ハロゲン化Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ_１−６アルキル基、より好ましくはハロゲン化Ｃ_１−３アルキル基）、又はＣ_３−８シクロアルキル基（好ましくはＣ_３−６シクロアルキル基）を表し；Ｒ_８は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルキル基）、Ｃ_１−８アルコキシ基（好ましくはＣ_１−６アルコキシ基、より好ましくはＣ_１−３アルコキシ基）、ハロゲン化Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ_１−６アルキル基、より好ましくはハロゲン化Ｃ_１−３アルキル基）、又はＣ_３−８シクロアルキル基（好ましくはＣ_３−６シクロアルキル基）、若しくはＮＲ_ａ０Ｒ_ｂ０を表し；式中、Ｒ_ａ０及びＲ_ｂ０は、それぞれ独立して、水素原子、アセチル基、Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルキル基）、Ｃ_１−８アルコキシ置換Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルコキシ置換Ｃ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルコキシ置換Ｃ_１−３アルキル基）を表し；
ｊは、０、１、２、３、又は４を表し；
アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アリール基、飽和又は不飽和の単環式ヘテロ環、単環式ヘテロアリール環、又は二環式ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は：ハロゲン原子、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＣ_１−８アルキル基、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｐＯＣ_１−８アルキル基、４乃至６員の飽和単環式ヘテロ環、Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルキル基）、Ｃ_３−８シクロアルキル基（好ましくはＣ_３−６シクロアルキル基）、ハロゲン化Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ_１−６アルキル基、より好ましくはハロゲン化Ｃ_１−３アルキル基）、ハロゲン化Ｃ_３−８シクロアルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ_３−６シクロアルキル基）、ヒドロキシ置換Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはヒドロキシ置換Ｃ_１−６アルキル基、より好ましくはヒドロキシ置換Ｃ_１−３アルキル基）、ＮＲ_ａ０Ｒ_ｂ０、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル基、アセチル基、Ｃ_１−８アルコキシ基（好ましくはＣ_１−６アルコキシ基、より好ましくはＣ_１−３アルコキシ基）、Ｃ_１−８アルコキシ置換Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルコキシ置換Ｃ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルコキシ置換Ｃ_１−３アルキル基）、ハロゲン化Ｃ_１−８アルコキシ基（好ましくはハロゲン化Ｃ_１−６アルコキシ基、より好ましくはハロゲン化Ｃ_１−３アルコキシ基）、−ＳＯ_２Ｃ_１−８アルキル基（好ましくは−ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル基、より好ましくは−ＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル基）、Ｃ_６−１０アリール基（好ましくはフェニル基）、５乃至６員の単環式ヘテロアリール基、又は−Ｙ−Ｌ（式中、Ｙは（ＣＨ_２）_ｑ、又はＣ（Ｏ）を表し；Ｌは４乃至６員の飽和単環式ヘテロ環、又は５乃至６員の単環式ヘテロアリール環を表し；ｑは１、２、又は３を表し；Ｒ_ａ０及びＲ_ｂ０は、それぞれ独立して、水素原子、アセチル基、Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルキル基）、Ｃ_１−８アルコキシ置換Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルコキシ置換Ｃ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルコキシ置換Ｃ_１−３アルキル基）を表す。）からなる群から選択される１、２又は３個の置換基で置換される。

別の好ましい態様において、Ｙは単結合、又はＮＲ_ａ１を表し；式中、Ｒ_ａ１は水素原
子、又はＣ_１−３アルキル基を表す。

別の好ましい態様において、Ｂはフェニル基、又はピラゾール環を表す。

別の好ましい態様において、Ｙは単結合を表し；Ｂは５乃至６員の単環式ヘテロアリール環を表し；そして前記５乃至６員の単環式ヘテロアリール環は、Ａ１群から選択される１、２、又は３個の置換基で任意に置換される。

別の好ましい態様において、Ｙは単結合を表し；ＢはＢ２群から選択される構造を表す。

別の好ましい態様において、Ｙは単結合を表し；Ｂはピラゾール環を表し；前記ピラゾール環は、Ａ１群から選択される１、２、又は３個の置換基で任意に置換される。

別の好ましい態様において、ＹはＮＲ_ａ１を表し；式中、Ｒ_ａ１は水素原子、又はＣ_１−３アルキル基を表し；Ｂはフェニル基、又は５乃至６員の単環式ヘテロアリール環を表し；前記Ｂは、Ａ１群から選択される１、２、又は３個の置換基で任意に置換され、そして任意の置換とは環原子（炭素原子及びＮ原子を含む）上の水素原子が置換基によって置換されることを意味する。

別の好ましい態様において、ＹはＮＲ_ａ１を表し；式中、Ｒ_ａ１は水素原子、又はＣ_１−３アルキル基を表し；Ｂはフェニル基、又はピラゾール環を表し；前記フェニル基又はピラゾール環は、Ａ１群から選択される１、２、又は３個の置換基で任意に置換される。

別の好ましい態様において、ＹはＮＲ_ａ１を表し；式中、Ｒ_ａ１は水素原子、又はＣ_１−３アルキル基を表し；ＢはＢ１群から選択される構造を表す。

別の好ましい態様において、Ｒ_７及びＲ_９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−３アルキル基、又はＣ_３−６シクロアルキル基を表す。

別の好ましい態様において、Ａ１群の置換基は、ハロゲン原子、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＣ_１−８アルキル基、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｐＯＣ_１−８アルキル基、４乃至６員の飽和単環式ヘテロ環、Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルキル基）、Ｃ_３−８シクロアルキル基（好ましくはＣ_３−６シクロアルキル基）、ハロゲン化Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ_１−６アルキル基、より好ましくはハロゲン化Ｃ_１−３アルキル基）、ハロゲン化Ｃ_３−８シクロアルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ_３−６シクロアルキル基）、ヒドロキシ置換Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはヒドロキシ置換Ｃ_１−６アルキル基、より好ましくはヒドロキシ置換Ｃ_１−３アルキル基）、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ＮＲ_ａ０Ｒ_ｂ０、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル基、アセチル基、Ｃ_１−８アルコキシ基（好ましくはＣ_１−６アルコキシ基、より好ましくはＣ_１−３アルコキシ基）、Ｃ_１−８アルコキシ置換Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルコキシ置換Ｃ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルコキシ置換Ｃ_１−３アルキル基）、ハロゲン化Ｃ_１−８アルコキシ基（好ましくはハロゲン化Ｃ_１−６アルコキシ基、より好ましくはハロゲン化Ｃ_１−３アルコキシ基）、−ＳＯ_２Ｃ_１−８アルキル基（好ましくは−ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル基、より好ましくは−ＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル基）、Ｃ_６−１０アリール基（好ましくはフェニル基）、５乃至６員の単環式ヘテロアリール基、又は−Ｙ−Ｌ（式中、Ｙは（ＣＨ_２）_ｑ、又はＣ（Ｏ）を表し；Ｌは４乃至６員の飽和単環式ヘテロ環を表し；そしてｐ及びｑは、それぞれ独立して、１、２、又は３を表し；Ｒ_ａ０及びＲ_ｂ０は、それぞれ独立して水素原子、アセチル基、Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはＣ
_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルキル基）、Ｃ_１−８アルコキシ置換Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルコキシ置換Ｃ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルコキシ置換Ｃ_１−３アルキル基）を表す。）である。

別の好ましい態様において、前記Ａ１群の置換基における前記４乃至６員の飽和単環式ヘテロ環は、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、オキサゾリジン、ピペラジン、ジオキソラン、ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、及びテトラヒドロピランからなる群から選択される。

別の好ましい態様において、前記Ａ１群の置換基における前記４乃至６員の飽和単環式ヘテロ環は、非置換であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−３アルキル基、Ｏ＝、ＮＲ_ａ０Ｒ_ｂ０、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、カルボキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−３アルキル基、アセチル基、ハロゲン化Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルコキシ基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、オキサゾリジン、ピペラジン、ジオキソラン、ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、テトラヒドロピラン、チオフェン環、Ｎ−アルキルピロール環、フラン環、チアゾール環、イミダゾール環、オキサゾール環、ピロール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、イソキサゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環（式中、Ｒ_ａ０及びＲ_ｂ０は、それぞれ独立して、水素原子、又はＣ_１−３アルキル基を表す）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で置換される。

別の好ましい態様において、Ａ１群の置換基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＣ_１−３アルキル基、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｐＯＣ_１−３アルキル基、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、オキサゾリジン、ピペラジン、ジオキソラン、ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、テトラヒドロピラン、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロピロピル基、モノクロロエチル基、ジクロロメチル基、１，２−ジクロロエチル基、モノブロモエチル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、モノクロロシクロプロピル基、ジクロロシクロプロピル基、トリクロロシクロプロピル基、モノフルオロシクロプロピル基、ジフルオロシクロプロピル基、トリフルオロシクロプロピル基、ＮＲ_ａ０Ｒ_ｂ０、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−３アルキル基、アセチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロエトキシ基、モノフルオロメトキシ基、モノフルオロエトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジフルオロエトキシ基、フェニル基、ピリジル基、又は−Ｙ−Ｌ（式中、Ｙは（ＣＨ_２）_ｑ、又はＣ（Ｏ）を表し；Ｌはアゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、オキサゾリジン、ピペラジン、ジオキソラン、ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、テトラヒドロピランを表し；ｐは１、２、又は３を表し；ｑは１を表し；Ｒ_ａ０及びＲ_ｂ０は、それぞれ独立して、水素原子、アセチル基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、又はメトキシ置換Ｃ_１−３アルキル基を表す。）を表す。

別の好ましい態様において、Ｂ１群の構造は：

である。

別の好ましい態様において、Ｂ２群の構造は：

である。

別の好ましい態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、Ｄ１群から選択される構造である。

別の好ましい態様において、Ｄ１群の構造は：

である。

別の好ましい態様において、式（ＩＩ）で表される化合物は、Ｄ２群から選択される構造である。

別の好ましい態様において、Ｄ２群の構造は：

である。

本開示の第三態様において、本開示の第一又は第二態様の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくはそのプロドラッグ；及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物が提供される。

本開示の第四態様において、キナーゼ阻害薬の調製における、本開示の第一又は第二態様の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくはそのプロドラッグ、或いは、本開示の第三態様の医薬組成物の使用が提供される。

別の好ましい態様において、前記薬剤は、ＢＴＫ阻害剤として使用される。

本開示の第五態様において、Ｂ細胞媒介性疾患の治療に用いられる薬剤の調製における、本開示の第一又は第二態様の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくはそのプロドラッグ、或いは、本開示の第三態様の医薬組成物の使用が提供される。

本開示の第六態様において、本開示の第一又は第二態様の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくはそのプロドラッグ、或いは、本開示の第三態様の医薬組成物を、それらを必要とする患者に対して、治療有効量で投与することを含む、Ｂ細胞媒介性疾患の治療方法が提供される。

本開示の第七態様において、治療有効量の本開示の第一又は第二態様の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくはそのプロドラッグと、治療に有効な別の薬剤とを、それらを必要とする患者に対して投与することを含む、Ｂ細胞媒介性疾患の治療方法が提供される。

別の好ましい態様において、Ｂ細胞媒介性疾患は、腫瘍性疾患、増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、又は炎症性疾患からなる群から選択される。

別の好ましい態様において、Ｂ細胞媒介性疾患は、固形腫瘍、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、乾癬、リウマチ性脊椎炎症、及び痛風性関節炎からなる群から選択される。

別の好ましい態様において、Ｂ細胞媒介性疾患は固形腫瘍である。

別の好ましい態様において、固形腫瘍は、リンパ腫、軟部肉腫、リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、黒色腫、および多発性骨髄腫の少なくとも１種である。

本開示の範囲内で、本開示の様々な技術的特徴、及び、以下（例えば実施態様）に具体的に記載される様々な技術的特徴は、互いに組み合わされ、新たな又は好適な技術的解決手段を構成し得ることが理解される。紙面の制約上、ここでは繰り返しはしない。

実施形態の詳細な説明
本発明者らは、広範囲かつ詳細な研究をしたところ、意外にも、ここに開示される４，６，７−三置換１，２−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン／ピリミジン−３−オン誘導体が、ＢＴＫＷＴなどの酵素、及びｐＢＴＫＹ２２３、ＴＮＦαなどの細胞に対して高い疎外活性を有することを見出した。従って、この化合物群は腫瘍治療のための薬剤への展開が期待される。これに基づき、本発明者らは本開示を完成した。

用語の定義
本明細書において“アルキル”は直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族ヒドロカルビルを指す。Ｃ_１−８アルキル基は、１乃至８個の炭素原子を含むアルキル基を表し、好ましくは、Ｃ_１−６アルキル基又はＣ_１−３アルキル基を表し、これらの定義は同様である。アルキル基の限定されない例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、２，３−ジメチルブチル基、ｎ−ヘプチル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、２，３−ジメチルペンチル基、２，４−ジメチルペンチル基、２，２−ジメチルペンチル基、３，３−ジメチルペンチル基、２−エチルペンチル基、３−エチルペンチル基、ｎ−オクチル基、２，３−ジメチルヘキシル基、２，４−ジメチルヘキシル基、２，５−ジメチルヘキシル基、２，２−ジメチルヘキシル基、３，３−ジメチルヘキシル基、４，４−ジメチルヘキシル基、２−エチルヘキシル基、３−エチルヘキシル基、４−エチルヘキシル基、２−メチル−２−エチルペンチル基、２−メチル−３−エチルペンチル基、ｎ−ノニル基、２−メチル−２−エチルヘキシル基、２−メチル−３−エチルヘキシル基、２，２−ジエチルペンチル基、ｎ−デシル基、３，３−ジエチルヘキシル基、２，２−ジエチルヘキシル基、及びそれらの様々な分岐異性体が挙げられる。

本明細書において“シクロアルキル”は飽和又は部分不飽和の単環式環状ヒドロカルビルを指す。“Ｃ_３−８シクロアルキル基”は３乃至８個の炭素原子を含む環状ヒドロカルビルを意味し、好ましくはＣ_３−６シクロアルキル基であり、その定義は同様である。シクロアルキル基の限定されない例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などが挙げられ、好ましくはシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキセニル基である。

本明細書において“スピロヘテロ環”は、（複数の）単環が１個の原子（スピロ原子）
を共有する多環式炭化水素であって、１個又は２個の環原子は窒素原子、酸素原子、又はＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０乃至２の整数を表す）などのヘテロ原子から選択され、残りの環原子は炭素原子である、多環式炭化水素を指す。これらは１つ以上の二重結合を有し得るが、いずれの環も完全に共役したπ電子系を持たない。環の数に応じて、スピロヘテロ環は二環式スピロヘテロ環又は多環式スピロヘテロ環に分けられ、二環式スピロヘテロ環が好ましい。４員／５員、５員／５員、又は５員／６員の二環式スピロヘテロ環がより好ましい。例えば：

。

本明細書において“架橋ヘテロ環”は２個以上の炭素原子を共有する多環式基であって、１個又は２個の環原子は窒素原子、酸素原子、又はＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０乃至２の整数を表す）などのヘテロ原子から選択され、残りの環原子は炭素原子である、多環式基を指す。これら架橋ヘテロ環は１つ以上の二重結合を有し得るが、いずれの環も完全に共役したπ電子系を持たない。二環式架橋ヘテロ環又は三環式架橋ヘテロ環が好ましい。例えば：

本明細書において、“Ｃ_１−８アルコキシ基”は−Ｏ−（Ｃ_１−８アルキル基）を指し、前記アルキル基は上記のように定義される。Ｃ_１−６アルコキシ基が好ましく、Ｃ_１−３アルコキシ基がより好ましい。限定されない例として、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ペントキシ基などが挙げられる。

本明細書において“Ｃ_３−８シクロアルコキシ基”は、−Ｏ−（Ｃ_３−８シクロアルキル基）を指し、前記シクロアルキル基は上記のように定義される。Ｃ_３−６シクロアルコキシ基が好ましい。限定されない例として、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。

本明細書において、“Ｃ_６−１０アリール基”は、共役したπ電子系（すなわち、隣接する炭素原子対を共有する環）を有する、完全炭素単環式環又は縮合多環式環を指し、６乃至１０個の炭素原子を有するアリール基を表す；フェニル基及びナフチル基が好ましく、フェニル基が最も好ましい。

本明細書において“単結合”は２つの基を結合させる共役結合を指す。

本明細書において“ハロゲン”（原子）はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を指す。

本明細書において“ハロゲン化”は、基中の１個以上（例えば１、２、３、４、又は５）の水素原子がハロゲン原子で置換されることを意味する。

例えば、“ハロゲン化Ｃ_１−８アルキル基”は、該アルキル基が１個以上（例えば１、２、３、４、又は５）のハロゲン原子で置換されることを意味し、該アルキル基は上記のように定義される。ハロゲン化Ｃ_１−６アルキル基が好ましく、そしてハロゲン化Ｃ_１−３アルキル基がより好ましい。ハロゲン化Ｃ_１−８アルキル基の例としては、ただし限定されないが、モノクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、モノクロロエチル基、１，２−ジクロロエチル基、トリクロロエチル基、モノブロモエチル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基などが挙げられる。

例えば、“ハロゲン化Ｃ_１−８アルコキシ基”は、該アルコキシ基が１個以上（例えば１、２、３、４、又は５）のハロゲン原子で置換されることを意味し、該アルコキシ基は上記のように定義される。ハロゲン化Ｃ_１−６アルコキシ基が好ましく、そしてハロゲン化Ｃ_１−３アルコキシ基がより好ましい。ハロゲン化Ｃ_１−８アルコキシ基の例としては（ただし限定されないが）、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロエトキシ基、モノフルオロメトキシ基、モノフルオロエトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジフルオロエトキシ基などが挙げられる。

別の例として、“ハロゲン化Ｃ_３−８シクロアルキル基”は、該シクロアルキル基が１個以上（例えば１、２、３、４、又は５）のハロゲン原子で置換されることを意味し、該シクロアルキル基は上記のように定義される。ハロゲン化Ｃ_３−６シクロアルキル基が好ましい。ハロゲン化Ｃ_３−８シクロアルキル基の例としては（ただし限定されないが）、トリフルオロシクロプロピル基、モノフルオロシクロプロピル基、モノフルオロシクロヘキシル基、ジフルオロシクロプロピル基、ジフルオロシクロヘキシル基などが挙げられる。

本明細書において、“重水素化Ｃ_１−８アルキル基”は、該アルキル基が１個以上（例えば１、２、３、４、又は５）の重水素原子で置換されることを意味し、該アルキル基は上記のように定義される。重水素化Ｃ_１−６アルキル基が好ましく、そして重水素化Ｃ_１−３アルキル基がより好ましい。重水素化Ｃ_１−８アルキル基の例としては（ただし限定されないが）、モノ重水素化メチル基、モノ重水素化エチル基、ジ重水素化メチル基、ジ重水素化エチル基、トリ重水素化メチル基、トリ重水素化エチル基などが挙げられる。

本明細書において、“アミノ”は−ＮＨ_２を指し、“シアノ”は−ＣＮを指し、“ニトロ”はＮＯ_２を指し、“ベンジル”は−ＣＨ_２−フェニル基を指し、“オキソ”は＝Ｏを指し、“カルボキシ”は−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指し、“アセチル”は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３を指し、“ヒドロキシメチル”は−ＣＨ_２ＯＨを指し、“ヒドロキシエチル”は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨを指し、“ヒドロキシ”は−ＯＨを指し、“チオール”は−ＳＨを指し、そして“シ
クロプロピリデン”構造は

を指す。

本明細書において、“ヘテロアリール環”及び“ヘテロアリール”は同義で用いられ、５乃至１０の環原子を有する基を指し、好ましくは５又は６員の単環式ヘテロアリール、又は８乃至１０員の二環式ヘテロアリールを指し、環配列において６、１０、又は１４π電子を共有し、炭素原子に加えて１乃至５個のヘテロ原子を有する基を指す。“ヘテロ原子”は窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を指す。

本明細書において“４乃至７員の飽和単環式ヘテロ環”は、４乃至７員の単環式環中の１、２、又は３個の炭素原子が、窒素原子、酸素原子、又はＳ（Ｏ）ｔ（式中、ｔは０乃至２の整数を表す）から選択されるヘテロ原子（群）によって置換され、ただし前記単環式環は−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−、又は−Ｓ−Ｓ−環部分を含まず、残りの環原子は炭素原子であることを意味し；好ましくは４乃至６員、より好ましくは５乃至６員である。４乃至７員の飽和単環式ヘテロ環の例としては（ただし限定されないが）、プロピレンオキシド、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピロリン、オキサゾリジン、ピペラジン、ジオキソラン、ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、テトラヒドロピランなどが挙げられる。

本明細書において“５乃至６員の単環式ヘテロアリール環”は、５乃至６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール環を意味し、例えば（ただし限定されないが）、
チオフェン環、Ｎ−アルキルシクロピロール環、フラン環、チアゾール環、イミダゾール環、オキサゾール環、ピロール環、ピラゾール環、トリアゾール環、１，２，３−トリアゾール環、１，２，４−トリアゾール環、１，２，５−トリアゾール環、１，３，４−トリアゾール環、テトラゾール環、イソキサゾール環、オキサジアゾール環、１，２，３−オキサジアゾール環、１，２，４−オキサジアゾール環、１，２，５−オキサジアゾール環、１，３，４−オキサジアゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環などが挙げられる。

本明細書において、“８乃至１０員の二環式ヘテロアリール環”は、８乃至１０個の環原子を有する二環式ヘテロアリール環を指し、例えば（ただし限定されないが）、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、及びフタラジンが挙げられる。

本明細書において“置換”は基中の１個以上の水素原子、好ましくは１乃至５個の水素原子が、それぞれ独立して、対応する数の置換基で置換されること、より好ましくは、１乃至３個の水素原子が、それぞれ独立して、対応する数の置換基で置換されることを意味する。前記置換基は、それらの可能な化学位置のみにあることは明らかであり、当業者は、過度の努力なしに、それが可能または不可能であるかを（実験または理論によって）決定することができる。例えば、遊離水素原子を有するアミノ基又はヒドロキシ基は、不飽和（例えばオレフィン）結合を有する炭素原子と結合される場合には不安定になり得る。

本明細書において、上述した任意の基は置換されていてもよいし非置換であってもよい。上述の基が置換されている場合、前記置換基は、好ましくは１乃至５（より好ましくは１乃至３）個の下記の基であり、すなわち、ハロゲン原子、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＣ_１−８アルキル基、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｐＯＣ_１−８アルキル基、４乃至６員の飽和単環式ヘテロ環、Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルキル基）、Ｃ_３−８シクロアルキル基（好ましくはＣ_３−６シクロアルキル基）、ハロゲン化Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ_１−６アルキル基、より好ましくはハロゲン化Ｃ_１−３アルキル基）、ハロゲン化Ｃ_３−８シクロアルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ_３−６シクロアルキル基）、ヒドロキシ置換Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはヒドロキシ置換Ｃ_１−６アルキル基、より好ましくはヒドロキシ置換Ｃ_１−３アルキル基）、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ＮＲ_ａ０Ｒ_ｂ０、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル基、アセチル基、Ｃ_１−８アルコキシ基（好ましくはＣ_１−６アルコキシ基、より好ましくはＣ_１−３アルコキシ基）、
Ｃ_１−８アルコキシ置換Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルコキシ置換Ｃ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルコキシ置換Ｃ_１−３アルキル基）、ハロゲン化Ｃ_１−８アルコキシ基（好ましくはハロゲン化Ｃ_１−６アルコキシ基、より好ましくはハロゲン化Ｃ_１−３アルコキシ基）、−ＳＯ_２Ｃ_１−８アルキル基（好ましくは−ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル基、より好ましくは−ＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル基）、Ｃ_６−１０アリール基（好ましくはフェニル基）、５乃至６員の単環式ヘテロアリール基、又は−Ｙ−Ｌ（式中、Ｙは（ＣＨ_２）_ｑ、又はＣ（Ｏ）を表し；Ｌは４乃至６員の飽和単環式ヘテロ環、又は５乃至６員の単環式ヘテロアリール基を表し；ｐ及びｑは、それぞれ独立して、１、２、又は３を表し；Ｒ_ａ０及びＲ_ｂ０は、それぞれ独立して、水素原子、アセチル基、Ｃ_１−８アルキル基（好ましくはＣ_１−６アルキル基、より好ましくはＣ_１−３アルキル基）を表す。）からなる群から選択され得る。

本開示における上述の様々な置換基それら自体もまた、本明細書に記載された基で置換され得る。

本明細書に記載される４乃至６員の飽和単環式ヘテロ環が置換される場合、置換基の位置はそれらが可能な化学位置であり得、例示的な単環式ヘテロ環の代表的な置換を以下に示す：

式中、“Ｓｕｂ（サブ）”は本明細書に記載された種々のタイプの置換基を表し；

は他の原子との結合を表す。

本明細書に記載される４乃至６員の飽和単環式ヘテロ環が置換基である場合、それら自体は非置換であるか、又は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−３アルキル基、Ｏ＝、ＮＲ_ａ０Ｒ_ｂ０、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、カルボキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−３アルキル基、アセチル基、ハロゲン化Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルコキシ基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、オキサゾリジン、ピペラジン、ジオキソラン、ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、テトラヒドロピラン、チオフェン環、Ｎ−アルキルピロール環、フラン環、チアゾール環、イミダゾール環、オキサゾール環、ピロール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、イソキサゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、及びピラジン環（式中、Ｒ_ａ０及びＲ_ｂ０は、それぞれ独立して水素原子、又はＣ_１−３アルキル基を表す。）からなる群から選択される１、２又は３個の基で置換され得る。

“薬学的に許容される塩”としては、薬学的に許容される酸付加塩及び薬学的に許容される塩基付加塩が挙げられる。
“薬学的に許容される酸付加塩”とは、無機酸又は有機酸とともに形成され、他の副作用なしに遊離塩基の生物学的利用能を保有する塩を意味する。
“薬学的に許容される塩基付加塩”としては、ただし限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などの無機塩基の塩、並びに、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、リジン塩、アルギニン塩などの有機塩基の塩が挙げられる。

本明細書において“溶媒和物”は、本開示の化合物と溶媒との複合体を指す。それらは、溶媒中で反応するか、又は溶媒から沈殿又は結晶化する。例えば、水と共に形成された複合体は“水和物”と呼ばれる。式（Ｉ）で表される化合物の溶媒和物は本明細書の範囲内にある。

本開示の式（Ｉ）で表される化合物は、１つ以上のキラル中心を含み得、異なる光学活性形態にて存在し得る。前記化合物が１つのキラル中心を含む場合、該化合物はエナンチオマーを含む。本開示は２つの異性体、並びに２つの異性体混合物、例えばラセミ混合物を含む。エナンチオマーは、結晶化、キラルクロマトグラフィーなどの当技術分野において既知の方法で分割することができる。式（Ｉ）で表される化合物が１つ以上のキラル中心を含む場合、ジアステレオマーが存在し得る。本開示は、分割された光学的に純粋な特定の異性体、並びに、ジアステレオマーの混合物を含む。ジアステレオマーは、結晶化及び分取クロマトグラフィーなどの当技術分野において既知の方法で分割することができる。

本開示は、上記化合物のプロドラッグを含む。プロドラッグは、既知のアミノ保護基又はカルボキシ保護基が、生理学的条件下で加水分解されるか、酵素反応を介して放出されて、親化合物を与えることができるものを含む。
特定のプロドラッグの調製法を参照できる（ソーニエ（Ｓａｕｌｎｉｅｒ），Ｍ．Ｇ．；フレンネッソン（Ｆｒｅｎｎｅｓｓｏｎ），Ｄ．Ｂ．；デシュパンデ（Ｄｅｓｈｐａｎｄｅ），Ｍ．Ｓ．；ハンセル（Ｈａｎｓｅｌ），Ｓ．Ｂ．、及び、ヴィサ（Ｖｙｓａ），Ｄ．Ｍ．ビオルグ（Ｂｉｏｏｒｇ）．Ｍｅｄ．ＣｈｅｍＬｅｔｔ．１９９４，４，１９８５−１９９０；及びグリーンワルド（Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ），Ｒ．Ｂ．；チョエ（Ｃｈｏｅ），Ｙ．Ｈ．；コノヴァー（Ｃｏｎｏｖｅｒ），Ｃ．Ｄ．；シュン（Ｓｈｕｍ），Ｋ．；ウ（Ｗｕ），Ｄ．；ロイゼン（Ｒｏｙｚｅｎ），ＭＪＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，４７５）。

一般に、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物、又は立体異性体、又はそのプロドラッグは、一種以上の薬学的に許容される担体と共に適切な投薬形態にて投与可能である。これらの投薬形態は、経口、直腸、局所、口腔内、及び他の非経口投与（例えば、皮下、筋肉内、静脈内など）に適する。例えば、経口投与に適する投薬形態は、カプセル、錠剤、顆粒、シロップ等が含まれる。これら製剤に含まれる本開示化合物は、固体粉末又は顆粒、水性液体又は非水性液体の溶液又は懸濁液、油中水型又は水中油型エマルション等であり得る。上記の投薬形態は、従来の薬学的方法を用いて、一種以上の担体又は賦形剤とともに活性化合物から調製することができる。上記担体は、活性化合物又は他の賦形剤と親和性があることが必要である。固体製剤の場合、一般的に使用される非毒性の担体としては、ただし限定されないが、マンニトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、グルコース、スクラロースなどが挙げられる。液体製剤の担体としては、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エチレングリコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。活性化合物は、上記担体と溶液又は懸濁液を形成できる。

本開示の組成物は、医療行為に合致する方法で処方され、定量化され、そして投与される。所定の化合物の“治療有効量”は、治療される特定の疾患、治療される個人、その疾
患の原因、薬物の標的、投与方法などの要因により決定される。

本明細書において“治療有効量”とは、例えば酵素又はタンパク質活性の低下又は阻害、或いは症状の改善、状態の緩和、或いは疾患の進行の鈍化又は遅延、或いは、疾患の予防などの、患者の生物学的又は医学的反応を誘発する、本開示の化合物の量を指す。

本明細書において“薬学的に許容される担体”とは、非毒性、不活性の固体又は半固体の物質又は液状フィラー、希釈剤、封入材料、又は補助製剤、或いは、患者、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトと適合性のある任意の賦形剤を指す。製剤の活性を終結させることなく、活性剤を標的に送達するのに適している。

本明細書において“患者”とは、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトを指す。“哺乳類”は、例えば猫、犬、ウサギ、くま、キツネ、オオカミ、サル、シカ、ラット、ブタ及びヒトなどの、温血脊椎哺乳類を指す。

本明細書において“治療（すること）”とは、既存の疾患や障害（例えばがん）を軽減、遅延、弱化、予防、又は維持することを指す。治療はまた、疾患又は障害に関する一つ以上の症状を治療すること、その発症を予防すること、或いはある程度軽減させることを含む。

製造方法
本開示は、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法を提供し、本開示の化合物は種々の合成操作により調製することができる。これら化合物の例示的な調製方法は、下記のプロセス（ただし限定されない）を含み得る。

好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物は、以下のスキーム、及び、実施態様に記載される例示的な方法、並びに、当業者が利用可能な関連刊行物によって、調製することができる。

特定の操作において、方法の手順は、実施する上で必要に応じて、拡張又は組み合わせることができる。

スキーム１：

工程１：化合物１ａを、対応するアミン（第１級又は第２級アミン）とともに塩基性条件下で求核置換反応させる。
工程２：ピリジン環上の塩素原子を、塩基性条件にて、パラジウム触媒の触媒作用下で、対応するアミンとともにブッフワルドカップリング反応させる。
工程３：酸性条件下で、アミンを脱保護化する。
工程４：環Ａ上の第２級アミンを、塩基性条件下で、塩化アシルとともにアミド縮合反応させる。

スキーム２：

工程１、工程３、及び工程４はスキーム１の工程１、工程３、及び工程４と同じである。工程２：ピリジン環上の塩素原子を、塩基性条件にて、パラジウム触媒の触媒作用下で、対応するホウ酸とスズキカップリング反応させる。

上記様々な工程における反応は、当業者に既知の従来の方法である。特に明記しない限り、合成ルートにおいて使用される試薬及び出発物質は、市販品でもよいし、または既知の方法を参照することに当業者により設計された異なる化合物構造に従い、調製することができる。

従来技術に対する本開示の主な利点には、以下が含まれる：一連の新規の４，６，７−三置換１，２−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン／ピリミジン−３−オン誘導体が提供され、それらは、ＢＴＫＷＴ酵素およびｐＢＴＫＹ２２３細胞及び他の細胞に対して比較的高い阻害活性を有し、ＥＧＦＲＷＴに対して弱い阻害活性を有する。それらは明らかな選択的な阻害性を有し、腫瘍を治療するための薬物として使用することができる。

本発明は、特定の実施例を参照して以下にさらに説明される。これらの実施例は本発明を説明するためのみのものであり、本発明の開示を限定するものではないことが理解される。以下の実施態様において、特定条件のない例示的な方法は、一般に従来の条件に従って実施されるか、あるいは、製造業者によって推奨される条件に従い実施される。特に指示しない限り、部及びパーセントは質量で計算される。特に定義されない限り、本明細書で使用される用語は、当業者によく知られているものと同じ意味である。さらに、本明細書に記載されているものと類似の又は同等の任意の方法及び材料を、本発明に適用可能である。

本明細書において、ＤＭＢは２，４−ジメトキシベンジルを指し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを指し、ＥＡは酢酸エチルを指し、ＰＥは石油エーテルを指し、Ａｃ_２Ｏは無水酢酸を指し、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドを指し、ＤＣＭはジクロロメタンを指し、ＡＩＢＮはアゾビスイソブチロニトリルを指し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドを指し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を指し、ＴＢＳＣｌはｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランを指し、ＮＣＳはＮ−クロロスクシンイミドを指し、ＤＨＰはジヒドロテトラヒドロピランを指し、ＬｉＡｌＨ_４はリチウムアルミニウムハイドライドを指し、ＰＭＢはｐ−メトキシベンジルを指し、ＬｉＨＭＤＳはリチウムビストリメチルシリルアミドを指し、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを指し、ＲｕＰｈｏｓは２−ジシクロヘキシルホス−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニルを指し、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンを指し、ＴＨＰはテトラヒドロテトラヒドロピランを指し、ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムを指し、ＴＭｓＯＴｆはトリメチルシリルトリフレートを指し、ＴＥＢＡＣはトリエチルベンジルアンモニウムクロリドを指し、ＨＡＴＵは２−（７−アゾベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを指し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを指し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを指し、ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを指し、ＢＩＮＡＰは（２Ｒ，３Ｓ）−２，２’−ビスジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチルを指し、ＤＩＰＡはジイソプロイルアミンを指し、ＮＭＰはアルキルピロリドンを指し、キサントホスは９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンを指す。

本明細書において、室温は約２０−２５℃を指す。

中間体１ａの調製

工程１：化合物１ａ−１（６．０ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２７ｍＬ，６６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＡ（６．６ｇ，６６ｍｍｏｌ）を−７８℃にて加え、１時間撹拌後、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、その後、混合物を室温に温め、さらに２時間撹拌した。反応が完了するまで、ＬＣ−ＭＳにより反応を追跡した。ＨＣｌ（２Ｎ）を系に添加することにより、混合物をｐＨ５−６に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をコンビフラッシュで精製し、６．８ｇの化合物１ａ−２を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３８［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程２：１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中の化合物１ａ−２（６．８ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）に化合物１ａ．１（１５ｇ，９０．０ｍｍｏｌ）、アセトン（２ｍＬ）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１８．９ｇ，９０．０ｍｍｏｌ）を加え、その後、混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応が完了するまで、ＬＣ−ＭＳにより反応を追跡した。混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、飽和塩水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮した。残渣をコンビフラッシュで精製し、４．８ｇの化合物１ａを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

中間体１ｂの調製

工程１：化合物１ｂ−１（１．６３ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）及び１ｂ．１（１．８ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（５．０３ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＤＩＡＤ（４．２ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温で２０時間撹拌した。反応が完了するまで、ＬＣ−ＭＳにより反応を追跡した。混合物を濃縮し、コンビフラッシュで精製して、４．２ｇの化合物１ｂ−２を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９８［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程２：化合物１ｂ−２（３．４ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に鉄粉（４．８ｇ，８６．３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（４．６ｇ，８６．３ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応が完了するまで、ＬＣ−ＭＳにより反応を追跡した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して化合物１ｂを得、これを直接次の工程に使用した。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

中間体１ｃの調製

化合物１ｃ−１（５００ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に化合物１ｃ．１（１２８ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（４７０ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を乾燥するまで濃縮し、化合物１ｃである４００ｍｇの黄色油状化合物を得、これを直接次の工程に使用した。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

中間体１ｄの調製

工程１：化合物１ｂの調製における化合物１ｂ−２を化合物１ｄ−１に置き換えた以外は、本調製方法は化合物１ｂのものと同じであった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程２：化合物１ｄ−２（１．５ｇ，７．９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（２．１ｇ，９．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡを添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了するまで、ＬＣ−ＭＳにより反応を追跡した。反応混合物を濃縮し、化合物１ｄ−３を得、これを直接次の工程に使用した。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程３：化合物１−５の調製における化合物１−４及び化合物１．３を化合物１ｄ−３及び化合物１ｄ．１に置き換えた以外は、本調製方法は化合物１−５のものと同じであった。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９７［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程４：化合物２−３の調製における化合物２−２を化合物１ｄ−４に置き換えた以外は、本調製方法は化合物２−３のものと同じであった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９７［Ｍ＋Ｈ］^＋．

中間体１ｅの調製

化合物１ｅ−１（２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（１．５９ｇ，１５ｍｍｏｌ）及び酢酸（１０ｍＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を１時間撹拌し、その後、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１．８９ｇ，３０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物をさらに１時間室温で撹拌した。反応が完了するまで、ＬＣ−ＭＳにより反応を追跡した。反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。残渣をコンビフラッシュで精製し、油状化合物１ｅを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例２６−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（Ｇ−２）の調製

工程１：化合物１ａ（７４０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液に、化合物２．１（６００ｍｇ，３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７８０ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下で、１８０℃で３０分間、マイクロ波反応させた。反応が完了するまで、ＬＣ−ＭＳで反応を追跡した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、水と飽和塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。残渣をコンビフラッシュで精製し、３００ｍｇの化合物２−１を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３５［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程２：化合物２−１（２５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、化合物２．２（１０２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、キサントホス（５４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３２６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下で、１６０℃で５０分間、マイクロ波反応させた。反応が完了するまで、ＬＣ−ＭＳで反応を追跡した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥＡで希釈し、水及び飽和塩水で洗浄した。有機層を乾燥し濃縮した。残渣をコンビフラッシュで精製し、２７０ｍｇの化合物２−２を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６６６［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程３：化合物２−２（２７０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）溶液を、１１０℃で２０分間、マイクロ波反応させた。反応が完了するまで、ＬＣ−ＭＳで反応を追跡した。反応混合物を飽和塩水で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で混合物をｐＨ７−８に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し濃縮して、１２４ｍｇの化合物２−３を得、これを直接次の工程に使用した。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１６［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程４：化合物２−３（８３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、アクリロイルクロリド（１８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了するまで、ＬＣ−ＭＳで反応を追跡した。反応混合物を飽和塩水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し濃縮した。残渣を精製して、化合物Ｇ−２を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.54 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz,2H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.44 (s,1H), 6.00 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.05 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.00 (s,
2H), 1.77 (s, 1H), 1.69 (s, 1H), 1.46 (s, 1H).

実施例３６−（１−アクリロイルアザシクロヘプタン−３−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（Ｇ−３）の調製

工程１：化合物２−１の調製における化合物２．１を化合物３．１に置き換えた以外は、本調製方法は化合物２−１のものと同じであった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程２：化合物２−２の調製における化合物２−１を化合物３−１に置き換えた以外は、本調製方法は化合物２−２のものと同じであった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６８０．５［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程３：化合物３−２（８３ｍｇ，０．００１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了するまで、ＬＣ−ＭＳで反応を追跡した。減圧下で大部分のＴＦＡを除去し、飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加により、混合物のｐＨを７−８に調整し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、濃縮して、化合物３−３を得、これを直接次の工程に使用した。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程４：化合物Ｇ−２の調製における化合物２−３を化合物３−３に置き換えた以外は、本調製方法は化合物Ｇ−２のものと同じであった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程５：化合物３−４（７０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍＬ）溶液にＥｔ_３ＳｉＨ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応が完了するまで、ＬＣ−ＭＳで反応を追跡した。減圧下でＴＦＡの大部分を除去し、飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加により、混合物のｐＨを７−８に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し、４．５ｍｇの化合物Ｇ−３を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８４［Ｍ＋Ｈ］^＋．
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.60 (s, 1H), 8.15 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60-7.05 (m, 4H), 6.21 (dd, J₁ = 2.4 Hz, J₂ = 16.4 Hz, 0.5H), 6.08 (dd, J₁ = 2.4 Hz, J₂ = 16.4 Hz, 0.5H), 5.73 (dd, J₁
= 2.4 Hz, J₂ = 10.4 Hz, 0.5H), 5.44 (dd, J₁ = 2.4 Hz, J₂ = 10.4 Hz, 0.5H), 4.20-4.40 (m, 3H), 3.78-4.05 (m, 4H), 3.41-3.67 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 1.18-2.02 (m,
6H).

実施例７６−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−７−フルオロ−４−
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（Ｇ−７）の調製

工程１：化合物２−１（１５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、化合物７．１（１５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶液を、アルゴン雰囲気下で、１３０℃で３０分間、マイクロ波反応させた。反応が完了するまで、ＬＣ−ＭＳで反応を追跡した。減圧下で、乾燥するまで溶媒を蒸発させた。残渣をコンビフラッシュで精製して、１４０ｍｇの化合物７−１を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程２：化合物７−１（１４０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍＬ）溶液を８０℃で３時間撹拌した。反応が完了するまで、ＬＣ−ＭＳで反応を追跡した。重炭酸ナトリウム溶液の添加により、反応混合物をｐＨ７に調整し、ＤＣＭで抽出し、飽和塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮して、１００ｍｇの化合物７−２を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程３：化合物Ｇ−２の調製における化合物２−３を化合物７−２に置き換えた以外は、本調製方法は化合物Ｇ−２のものと同じであった。残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し、化合物Ｇ−７を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８５［Ｍ＋Ｈ］^＋．
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.80 (d, J = 59.2 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 44.8, 35.1
Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.73 (d, J = 81.8 Hz, 1H), 6.11 (t, J = 18.1 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 70.2, 10.0 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.27 - 4.06 (m, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.75 (s, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.75 (s, 2H), 1.48 (s, 1H).

実施例８６−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（Ｇ−８）の調製

工程１：化合物２−２の調製における化合物２．２を化合物８．１に置き換えた以外は、本調製方法は化合物２−２のものと同じであった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程２：化合物２−３の調製における化合物２−２を化合物８−１に置き換えた以外は、本調製方法は化合物２−３のものと同じであった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程３：化合物Ｇ−２の調製における化合物２−３を化合物８−２に置き換えた以外は、本調製方法は化合物Ｇ−２のものと同じであった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.47 - 8.18 (m, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.09 - 6.73 (m, 2H), 6.09 - 6.01 (m, 1H), 5.66 - 5.49 (m, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 2H), 3.93 - 3.90 (m, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 3.03 - 2.84 (m, 1H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.75 - 2.61 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.96-1.94 (m, 1H), 1.76 -
1.73 (m, 1H), 1.44 - 1.35 (m, 1H).

実施例２６６−（１−アクリロイル−６−メチルピペリジン−３−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（Ｇ−２６）の調製

工程１：化合物２−１の調製における化合物２．１を化合物２６．１に置き換えた以外は、本調製方法は化合物２−１のものと同じであった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程２：化合物７−１の調製における化合物２−１を化合物２６−１に置き換えた以外は、本調製方法は化合物７−１のものと同じであった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程３：化合物２６−２（１００ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）のＨＢｒ／ＨＯＡｃ（４ｍＬ）溶液を４０℃で１時間撹拌した。反応が完了するまで、ＬＣ−ＭＳで反応を追跡した。減圧下で乾燥するまで溶媒を蒸発させた。残渣を水及びＤＣＭで抽出した。水層を凍結乾燥し、黄色固体として８５ｍｇの化合物２６−３を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程４：化合物Ｇ−２の調製における化合物２−３を化合物２６−３に置き換えた以外は、本調製方法は化合物Ｇ−２のものと同じであった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.80 (d, J = 39.8 Hz, 1H), 8.46 - 8.23 (m, 2H), 7.13 - 6.99 (m, 1H), 6.85 (dd, J= 16.6, 10.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 16.4, 10.6 Hz, 1H), 6.21 - 6.04 (m, 1H), 5.69 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.54 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.05 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H),
2.98 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.00 - 1.54 (m, 4H), 1.20
(dd, J= 29.8, 6.6 Hz, 3H).

化合物Ｇ−４、Ｇ−５、Ｇ−６、Ｇ−９乃至Ｇ−２５、Ｇ−２７及びＧ−３１乃至Ｇ−４２を、出発物質として中間体１ａと異なるアミン類を用い、実施例２又は３のものを参照した方法により、調製した。

化合物Ｇ−４４乃至Ｇ−５３、及びＧ−５５乃至Ｇ−５７を、出発物質として中間体１ａ又は中間体２−１と、異なるホウ酸類を用い、実施例７又は２６のものを参照した方法により、調製した。

化合物Ｇ−６９を実施例６０のものを参照した方法により調製した。

実施例５８２−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジハイドロゲン−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５（２Ｈ）−オン（Ｇ−５８）の調製

工程１：化合物７−１の調製における化合物２−１を化合物５８−１に置き換えた以外は、本調製方法は化合物７−１のものと同じであった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程２：化合物２−１の調製における化合物１ａを化合物５８−２に置き換えた以外は、本調製方法は化合物２−１のものと同じであった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程３：化合物５８−３（３３５ｍｇ，０．７７８ｍｍｏｌ）、ＳｅＯ_２（４６０ｍｇ，４．１４６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を１００℃で一晩温めた。反応が完了するまで、ＬＣ−ＭＳで反応を追跡した。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下で除去し、６００ｍｇの油状化合物５８−４を得、これを直接次の工程に使用した。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程４：粗生成の化合物５８−４６００ｍｇ、化合物１ａ．１（８０ｍｇ，０．４７８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン１０ｍＬ及びメタノール５ｍＬの混合物を室温で１時間撹拌し、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１００ｍｇ，１．５９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、５０℃に加熱し、さらに４時間撹拌した。反応が完了するまで、ＬＣ−ＭＳで反応を追跡した。系に水を添加し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し、黄色油状化合物５８−５（６０ｍｇ，収率１３．７％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程５：化合物Ｇ−１の調製における化合物１−５を化合物５８−５に置き換えた以外は、本調製方法は化合物Ｇ−１のものと同じであった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.97 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.66 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.89 (s, 4H), 2.00 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H).

実施例５９２−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−６，７−ジハイドロゲン−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（Ｇ−５９）の調製

工程１：化合物２−１の調製における化合物１ａ及び化合物２．１を化合物５８−１及び化合物５９．１に置き換えた以外は、本調製方法は化合物２−１のものと同じであった。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程２乃至６は、実施例Ｇ−５８の工程２乃至５と同じであった（実施例５９の工程５及び工程６を、実施例５８に組み合わせ、１工程反応、すなわち工程５とした）。最後に、残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し、白色固体化合物Ｇ−５９（９０ｍｇ，収率６５．２％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 - 8.44 (m, 1H), 8.32 - 8.02 (m, 1H), 8.07 - 7.91 (m, 1H), 7.86 - 7.40 (m, 2H), 6.94 - 6.38 (m, 1H), 6.22 - 5.92 (m, 1H), 5.79 - 5.34 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 69.7, 10.3 Hz, 0.5H), 4.22 - 3.65 (m, 7.5H), 3.17 - 2.97 (m, 1H), 2.97 - 2.54 (m, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.79 (s, 1H), 1.70 - 1.35 (m,
2H).

実施例６０６−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４
−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（Ｇ−６０）の調製

工程１：化合物２−１の調製における化合物１ａ及び化合物２．１を化合物５８−１及び化合物６０．１に置き換えた以外は、本調製方法は化合物２−１のものと同じであった。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程２乃至４は実施例Ｇ−７の工程１乃至３と同じであった。最後に、残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し、白色固体化合物Ｇ−６０（３５ｍｇ，収率１８．３％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79-8.72 (m, 1H), 8.44 - 8.13 (m, 2H), 6.90 - 6.66
(m, 1H), 6.20 - 6.02 (m, 1H), 5.68-5.55 (m, 1H), 4.63-4.41 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.18-4.05 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.13 - 2.88 (m, 4H), 2.88 - 2.51 (m, 1H), 2.00 - 1.71 (m, 3H), 1.45 (d, J = 12.0 Hz, 1H).

実施例６１７−フルオロ−６−(メチル（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ)−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（Ｇ−６１）の調製

化合物６１．１（２５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に化合物６０−３（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６８ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７５ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了するまで、ＬＣ−ＭＳで反応を追跡した。減圧下で、溶媒の大部分を除去し、その後残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し、黄色固体化合物Ｇ−６１（２．５８ｍｇ，収率２．２％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆):δ8.76(s, 1H), 8.37-8.27(m, 2H), 4.55-4.50(m, 1H), 4.41-4.20(m, 4H), 4.09-4.04(m, 0.5H), 3.85(s, 3H), 3.39-3.36(m, 0.5H), 3.14-3.10(m,
0.5H), 3.05-3.03(m, 3H), 2.88-2.86(m, 0.5H), 2.63-2.60(m, 0.5H), 2.04-1.84(m, 3H), 1.45-1.41(m, 1H).

実施例６２７−フルオロ−６−（メチル（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（Ｇ−６２）の調製

化合物Ｇ−６１の調製における化合物６１．１を化合物６２．１に置き換えた以外は、本調製方法は化合物Ｇ−６１のものと同じであった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆):δ8.82-8.78(m, 1H), 8.39-8.21(m, 2H), 4.65-4.62(d, J =
12Hz, 0.5H), 4.42-4.40(d, J = 8Hz, 0.5H),4.41(s, 2H), 4.24-4.22(m, 0.5H), 3.88-3.84(m, 0.5H), 3.88-3.84(m, 4H), 3.26-3.25(m, 0.5H), 3.08(m, 3H), 2.98-2.96(m, 0.5H), 2.72-2.70(m, 1H), 2.39-2.26(m, 2H), 1.91-1.76(m, 3H), 1.51-1.35(m, 1H), 1.05-0.91(m, 3H).

実施例６３６−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（Ｇ−６３）の調製

化合物Ｇ−６３の工程１乃至３は、実施例６０の工程２乃至４と同じであった。最後に、残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し、化合物Ｇ−６３を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.33 (d, J = 31.5 Hz, 1H), 8.51 (t, J = 36.0 Hz, 2H), 7.82 (t, J = 35.8 Hz, 1H), 6.92 - 6.69 (m, 1H), 6.22 - 6.05 (m, 1H), 5.71 - 5.47 (m, 1H), 4.64 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.37 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.82 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.00 - 1.74 (m, 3H), 1.46 (d, J = 13.1 Hz, 1H).

実施例６４６−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−７−フルオロ−４−（１−（２−モルホリンエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（Ｇ−６４）の調製

化合物Ｇ−６４の調製方法は、化合物Ｇ−６３のものと同じであった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.81 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.71 (dd,
J = 16.8, 10.3 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.20 (m, 4H), 3.53 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 3.09 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 2.96 - 2.91 (m, 3H), 2.74 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.41 (m, 4H), 1.88 (m, 3H), 1.51 (m, 1H).

実施例６５６−（（１−アクリロイル−６−メチルピペリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（Ｇ−６５）の調製

化合物Ｇ−６５の調製方法は、化合物Ｇ−６０のものと同じであった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆):δ 8.77-8.72(d, J = 20Hz, 1H), 8.36(m, 1H), 8.31(s, 0.5H), 8.18(s, 0.5H), 6.85-6.78(m, 1H), 6.04-6.03(m, 1H), 5.67-5.53(m, 1H), 4.78-4.76(m, 0.5H), 4.53-4.51(m, 0.5H), 4.33(s, 2H), 4.20-4.16(m, 0.5H), 4.06-4.03(m, 0.5H), 3.83(s, 3H), 3.27(m, 1H), 3.09(s, 3H), 2.89-2.86(m, 1H), 2.08-2.05(m, 1H), 1.71-1.67(m, 3H), 1.25-1.15(m, 3H).

実施例６６６−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−７−フルオロ−４−（２−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（Ｇ−６６）の調製

化合物Ｇ−６６の調製方法は、化合物Ｇ−６３のものと同じであった
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例６７６−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−７−フルオロ−４−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（Ｇ−６７）の調製

工程１：化合物７−１の調製における化合物２−１及び化合物７．１を化合物６０−１及び化合物６７．１に置き換えた以外は、本調製方法は化合物７−１のものと同じであった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程２：化合物１−２の調製における化合物１−１を化合物６７−１に置き換えた以外は、本調製方法は化合物１−２のものと同じであった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程３及び４は、実施例６０の工程３及び４と同じであった。最後に残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し、固体として５ｍｇの化合物Ｇ−６７を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５７［Ｍ＋Ｈ］^＋．
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89-8.85 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.35-8.19 (m, 1H),
6.86 (dd, J = 16.6, 10.6 Hz, 0.5H), 6.76 (dd, J = 16.6, 10.3 Hz, 0.5H), 6.13 (t, J = 15.7 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 12.4 Hz, 0.5H), 5.58 (d, J = 10.4 Hz, 0.5H), 4.71 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 11.3 Hz, 0.5H), 4.46 (d, J = 12.9 Hz, 0.5H), 4.36 (s, 2H), 4.22 - 4.10 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.02 (t, J = 12.8 Hz, 0.5H), 2.87 (t, J= 11.5 Hz, 0.5H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 3H), 1.52 - 1.38 (m, 1H), 1.08 (s, 6H).

実施例６８６−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）（エチル）アミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（Ｇ−６８）の調製

化合物Ｇ−６８の調製方法は、化合物Ｇ−６０のものと同じであった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.71 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.67 (dd,
J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.58 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.23 (d, J= 12.6 Hz, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.41 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.01 (s, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.82 (d, J = 10.3 Hz,
2H), 1.71 - 1.59 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

実施例７０６−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（Ｇ−７０）の調製

工程１：化合物２−２の調製における化合物２−１及び化合物２．２を化合物６０−１及び化合物５９．１に置き換えた以外は、化合物７０−１の調製方法は化合物２−２のものと同じであった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１０［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程２及び３は実施例６０の工程３及び４と同じであった。最後に残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し、化合物Ｇ−７０（７ｍｇ，収率２０％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.31 - 8.21 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 1H), 7.52 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 28.5, 16.5, 10.3 Hz, 1H), 6.65-6.55(m, 1H), 6.14 - 5.92 (m, 2H), 5.66 (s, 1H), 5.55-5.45(m, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 1H), 4.32 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 37.3, 13.7 Hz, 3H), 3.70 (d, J = 4.2
Hz, 3H), 3.05 - 2.91 (m, 3H), 2.87 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.74 (dd, J = 65.5, 13.3 Hz, 4H), 1.43 (s, 1H).

実施例７１６−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−７−フルオロ−４−（４−モルホリン）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（Ｇ−７１）の調製

化合物Ｇ−７１の調製方法は化合物Ｇ−７０のものと同じであった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例７２６−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−７−フルオロ−４−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（Ｇ−７２）の調製

化合物Ｇ−７２の調製方法は、化合物Ｇ−７０のものと同じであった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆):δ 9.78(s, 1H), 8.37(s, 1H), 6.90(s, 1H), 6.83-6.68(m,
1H), 6.07-6.00(m, 1H), 5.65-5.55(m, 1H), 4.44-4.43(m, 1H), 4.38(s, 2H), 4.27-4.20(m, 1H), 4.05-4.01(m, 1H), 3.39-3.36(m, 0.5H),3.11(s, 3H), 2.95-2.88(m, 1H), 2.48-2.46(m, 0.5H), 2.23(s, 3H), 1.91-1.82(m, 3H), 1.49-1.40(m, 1H).

実施例７３６−（（１−アクリロイルアザシクロヘプタン−３−イル）（メチル）アミノ）−７−フルオロ−４−（４−モルホリン）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（Ｇ−７３）の調製

化合物Ｇ−７３の調製の工程１乃至工程４は化合物Ｇ−２のものと同じであった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) δ 8.41 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 19.2, 9.0 Hz, 2H), 6.88 - 6.77 (m, 2H), 6.76 - 6.57 (m, 1H), 6.16-6.01 (m, 1H), 5.67 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 0.5H), 5.51 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 0.5H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.92 - 3.65 (m, 5H), 3.60 - 3.38 (m, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 2.99-2.96 (m, 7H), 1.90 - 1.63 (m, 4H), 1.61-1.52 (m, 1H), 1.27-1.16 (m, 1H).

実施例７４６−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）（エチル）アミノ）−７−フルオロ−４−（４−モルホリン）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（Ｇ−７４）の調製

化合物Ｇ−７４の調製方法は化合物Ｇ−７３のものと同じであった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) δ 8.44-8.37 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 6.91 - 6.72 (m, 2.5H), 6.66 - 6.49 (m, 0.5H), 6.11 (d, J = 17.3 Hz, 0.5H), 5.96 (d, J = 17.3 Hz, 0.5H), 5.68 (d, J = 10.9 Hz, 0.5H), 5.47 (d, J = 10.9 Hz, 0.5H), 4.52 - 4.24 (m, 4H), 3.99 (dd, J = 34.1, 12.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.50 (s, 3H), 2.96 (s, 4H), 2.83 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.37 (s, 1H), 1.13
(t, J = 6.8 Hz, 3H).

実施例７５２−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−６，７−ジハイドロゲン−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（Ｇ−７５）の調製

化合物Ｇ−７５の調製の工程１乃至工程５は、化合物Ｇ−５９の調製の工程２乃至工程６と同じであった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例７６化合物Ｇ−７６の調製

化合物Ｇ−７６の調製の工程１乃至工程４は、化合物Ｇ−２の調製の工程１乃至工程４と同じであった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) δ 8.27 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.60 (s,
1H), 6.54 (dd, J = 16.8, 10.3 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 16.8, 2.4 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.3, 2.3 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.81 (dd, J = 10.7,
7.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.66 (dd, J = 12.6, 7.5 Hz, 1H), 3.57 - 3.51 (m, 3H), 3.35 (dd, J = 12.8, 4.9 Hz, 1H), 3.08 - 3.02 (m, 1H), 2.98 - 2.92 (m, 1H).

実施例７７化合物Ｇ−７７の調製

化合物２−１の調製における化合物２．１を化合物７７．１に置き換えた以外は、本調製方法の工程１は、化合物２−１の調製方法と同じであった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程２乃至工程４は、化合物Ｇ−７の工程１乃至工程３と同じであった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.79 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.59 (ddd, J = 16.8, 13.7, 10.3 Hz, 1H), 6.14 (ddd, J = 16.8, 6.4, 2.4 Hz, 1H), 5.66 (ddd, J = 14.6, 10.3, 2.4 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 - 3.74 (m, 2H), 3.72 - 3.42 (m, 6H), 2.06 - 1.86 (m, 4H).

実施例７８Ｎ−（１−（７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−３−イル）アクリルアミド（Ｇ−７８）の調製

化合物Ｇ−７８の調製方法は、化合物Ｇ−７７のものと同じであった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.89 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.10-8.14 (m, 1H), 6.25 (dd, J₁ = 10.0 Hz, J₂ = 17.2 Hz, 1H), 6.12 (dd, J₁ = 2.0 Hz, J₂ = 17.2 Hz, 1H), 5.60 (dd, J₁ = 2.0 Hz, J₂ = 10.0 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.12-4.20 (m, 1H), 3.90-4.01 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.15-3.28 (m, 1H), 2.95-3.06 (m, 1H), 1.76-1.96 (m, 2H), 1.48-1.63 (m, 2H).

実施例７９化合物Ｇ−７９の調製

化合物Ｇ−７９の調製方法は、化合物Ｇ−７７のものと同じであった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆):δ 8.93(s, 0.5H), 8.78(s, 0.5H), 8.50(s, 0.5H), 8.34-8.24(m, 1.5H), 6.84-6.78(m, 0.5H), 6.45-6.41(m, 0.5H), 6.18-6.12(m, 1H), 5.69-5.47(m, 1H), 4.80-4.76(m, 1.5H), 4.32(s, 2H), 4.23-4.20(m, 1H), 4.02-3.98(m, 0.5H),
4.00-3.96(m, 4H), 3.67-3.52(m, 2H), 2.79-2.63(m, 0.5H), 2.13-1.6(m, 4H).

実施例８０化合物Ｇ−８０の調製

化合物Ｇ−８０の調製方法は化合物Ｇ−７７のものと同じであった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.79 (s, 1H), 8.42 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 2H), 6.27 - 6.20 (m, 1H), 6.16 - 6.09 (m, 1H), 5.61 (dd, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.88 (m, 4H), 3.79 (m, 2H), 3.60 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.20 - 2.14 (m, 1H), 1.92 (d, J = 5.7 Hz, 1H).

実施例８１化合物Ｇ−８１の調製

化合物Ｇ−８１の調製方法は、化合物Ｇ−７７のものと同じであった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.79 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 6.80 (ddd, J = 39.1, 16.5, 10.8 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 41.7, 11.1 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.60 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.82 (s, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 3H), 1.58 (s, 2H).

実施例８２Ｎ−（１−（７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−３−イル）アクリルアミド（Ｇ−８２）の調製

化合物Ｇ−８２の調製方法は、化合物Ｇ−７６のものと同じであった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４００．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.30 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 17.1, 10.1 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 17.1, 2.3 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 10.1, 2.3 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.14 (dd, J = 12.6, 3.9 Hz, 1H), 3.95 - 3.79 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.91 (dd, J = 12.6, 9.5 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 12.6, 4.2 Hz, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.58 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.48 (ddd, J = 21.1, 12.2, 8.8 Hz, 2H).

実施例８３Ｎ−（１−（７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミド（Ｇ−８３）の調製

化合物Ｇ−８３の調製方法は、化合物Ｇ−７６のものと同じであった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.38 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.88 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 17.1, 10.0 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 17.1, 2.4 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 4.41 -
4.33 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.76 (s, 4H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 2.13 (dt, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 3.26(s, 1H), 1.89 (dq, J = 12.1, 6.2 Hz, 1H).

実施例８４化合物Ｇ−８４の調製

化合物Ｇ−８４の調製方法は、化合物Ｇ−７６のものと同じであった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.29 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 (d, J
= 1.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.59 (m, 1H), 4.67 (d, J = 30.3 Hz, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 2H), 3.86 - 3.70 (m, 5H), 3.69 - 3.44 (m, 3H), 3.36 (m, 1H), 3.15 - 2.92 (m, 1H), 2.12 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.73 (m, 1H).

実施例８５Ｎ−（１−（７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミド（Ｇ−８５）の調製

化合物Ｇ−８５の調製方法は、化合物Ｇ−７６のものと同じであった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.77 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.14 (qd, J = 17.1, 6.1 Hz, 2H), 5.62 (dd, J = 9.7, 2.5 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 12.9, 5.6 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.07 - 3.93 (m, 2H), 3.76 (s, 3H).

実施例８６Ｎ−（４−フルオロ−１−（７−フルオロ−４−（４−モルホリン）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）ピロリジンピリジン−３−イル）アクリルアミド（Ｇ−８６）の調製

化合物Ｇ−８６の調製方法は、化合物Ｇ−７６のものと同じであった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.53 (s, 1H), 8.44 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.15 - 6.12 (m, 1H), 5.61
(m, 1H), 5.19 (s, 0.5H), 5.07 (s, 0.5H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.02 - 3.64 (m, 9H), 3.05 - 2.96 (m, 4H).

実施例８７化合物Ｇ−８７の調製

化合物Ｇ−８７の調製方法は、化合物Ｇ−７６のものと同じであった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) δ 8.27 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.60 (s,
1H), 6.54 (dd, J = 16.8, 10.3 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 16.8, 2.4 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.3, 2.4 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.92 - 3.87 (m, 2H), 3.81 (dd, J = 10.7,
7.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.66 (dd, J = 12.8, 7.6 Hz, 1H), 3.57 - 3.51 (m, 3H), 3.35 (dd, J = 12.8, 5.0 Hz, 1H), 3.07 - 3.02 (m, 1H), 2.97 - 2.92 (m, 1H).

実施例８８Ｎ−（１−（７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（Ｇ−８８）の調製

化合物Ｇ−８８の調製方法は、化合物Ｇ−７６のものと同じであった。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４００．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) δ 8.28 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.61 (s,
1H), 6.88-6.73 (m, 1H), 6.10 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.86-3.79 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.70 -
3.51 (m, 2H), 2.97-2.81 (m, 2H), 2.10 (s, 2H).

実施例８９乃至実施例１０２
化合物Ｇ−８９乃至Ｇ−１０２は上記実施例の方法に従い調製可能であった。

バイオアッセイ
試験例１：ランサ（Ｌａｎｔｈａ）スクリーニングキナーゼ反応実験法
化合物を１００％ＤＭＳＯに予め溶解した。室温で溶解することにより１０ｍＭの薬物ストック溶液を得、その後、８ｖｏｌ％ＤＭＳＯ溶液で順次希釈し、１０−０．００５μＭの最終濃度とした。被験物質の２．５μｌ溶液と、反応バッファーで希釈したキナーゼ（インビトロゲンＰＶ３３６３）２．５μｌを、３８４−ウェルプレート（コーニング３６７６）の各ウェルに加え、さらに５μｌの反応バッファーで希釈したＦｌｕｏｓｏｓｃｅｉ−ＰｏｌｙＧＴ（インビトロゲンＰＶ３６１０）基質及びＡＴＰ（インビトロゲンＰＶ３２２７）の混合物を添加し、反応を開始させた。ウェルのうち、ブランクウェルのキナーゼを反応バッファーで置換し、キナーゼウェル（酵素）は薬物を添加しなかった。暗
所にて２５℃で６０分間振盪後、１０μｌの検出溶液（ＴＲ−ＦＲＥＴ希釈バッファーで希釈した、インビトロゲンＰＶ３５２８及びＥＤＴＡの混合物、ＥＤＴＡの作用濃度は５ｍＭ、ランサ（Ｌａｎｔｈａ）スクリーニングＴｂＰＹ２０抗体の作用濃度は０．２ｎＭ）を添加し、室温で３０分間振盪した。プレートをヴィクター（Ｖｉｃｔｏｒ）Ｘ５
蛍光プレートリーダー（パーキンエルマー）で読み取り、励起波長３４０ｎｍ並びに発光波長５００ｎｍ及び５２０ｎｍでの光吸収を測定した。

阻害率の計算方法（インビトロゲンＰＶ３３６３の仕様書を参照）は以下のとおりである：
１．発光比（ＥＲ）：クマリン発光（５２０ｎｍ）／フルオレセイン発光（５００ｎｍ）２．阻害率（ＩＲ）：（ＥＲ_キナーゼ−ＥＲ_{試験化合物}）／（ＥＲ_キナーゼ−ＥＲ_ブランク）×１００％
半阻害濃度ＩＣ５０は、ＸＬＦＩＴ５．０ソフトウェア（ＩＤＢＳ、ＵＫ）を用いたフィッティングにより算出した。得られた結果を表１に示す：

試験例２：細胞内βＢＴＫＹ２２３リン酸化反応によるＨＴＲＦ検出の実験法
化合物を１００％ＤＭＳＯに予め溶解した。室温で溶解することにより、１０ｍＭの薬物ストック溶液を得、その後、５ｖｏｌ％ＤＭＳＯ溶液で順次希釈し、３−０．００１４μＭの最終濃度とした。ラモス（Ｒａｍｏｓ）細胞を、４×１０^５／ウェルの密度で、１ウェルあたり１０％（Ｖ／Ｖ）ＦＢＳを含む４５μｌの１６４０培地を備える９６ウェルプレートに播種し、被験物質の希釈溶液５μｌを各ウェルに加え、３７℃、５％（Ｖ／Ｖ）ＣＯ_２で１時間インキュベートした。過バナジウム酸ナトリウム希釈液（無血清１６４０で希釈）を加え、陰性対照ウェルに対して１０μｌの無血清培地を加え、それを振盪器
（シェーカー）にて２５℃で３０分間インキュベートした。２０μｌの溶解物（ｌｙｓａｔｅ）（４×溶解物：ブロックされた母液は２５：１）を各ウェルに加え、振盪器（シェーカー）にて２５℃で３０分間インキュベートした。オシレーター上で、８００ｒｐｍで１分間振盪した。１６μｌの細胞溶解物（ｌｙｓａｔｅ）を３８４ウェルプレート（グライナー７８４０７５）に添加し、４μｌの予混合抗体溶液（試験液で２０倍希釈したＰｈｏｓｐｈｏ−ＢＴＫｄ２抗体及びＰｈｏｓｐｈｏ−ＢＴＫＣｒｙｐｔａｔｅ抗体）を加え、それを一晩振盪器（シェーカー）にて２５℃でインキュベートした。プレートをヴィクター（Ｖｉｃｔｏｒ）Ｘ５蛍光プレートリーダー（パーキンエルマー）で読み取り、励起波長３１７ｎｍ並びに発光波長５００ｎｍ及び５２０ｎｍでの光吸収を測定した（６３ＡＤＫ０１７ＰＥＨ、シスバイオ（Ｃｉｓｂｉｏ）の仕様書を参照）。半阻害濃度ＩＣ５０は、ＸＬＦＩＴ５．０ソフトウェア（ＩＤＢＳ、ＵＫ）を用いたフィッティングにより算出した。得られた結果を表２に示す：

表１及び表２より、本開示の代表化合物は酵素及び細胞に対して高い阻害活性を有することがわかる。

試験例３：野生型ＥＧＦＲキナーゼ阻害試験
ｚ−ｌｙｔｅ試験に使用した下記全ての試薬は、インビトロゲン社から市販されている。

野生型ＥＧＦＲキナーゼ（インビトロゲン、ＰＶ３８７２）に関して試験した化合物の阻害効果を、ｚ−ｌｙｔｅ法で測定した。

１０μｌの野生型ＥＧＦＲキナーゼ反応系における各成分の作用濃度は：１０μＭＡＴＰ、０．８ｎｇ／μｌ野生型ＥＧＦＲキナーゼ（インビトロゲン、ＰＶ３８７２）、２μＭＴｙｒ０４基質（インビトロゲン、ＰＶ３１９３）であった。被験化合物を添加後、ＤＭＳＯの最終濃度は２％であった。

室温で溶解した１０ｍＭの薬物ストック溶液を、段階的にＤＭＳＯ４％水溶液で希釈し、１０−０．００５μＭの最終濃度とした。各ウェルに対して試験化合物の溶液２．５μｌ、反応バッファーにより希釈した野生型ＥＧＦＲキナーゼとＴｙｒ０４基質の混合物５μｌを添加し、その後ＡＴＰ２．５μｌを加え反応を開始させた。Ｃ１ウェルにはＡＴＰの代わりに反応バッファーを添加し、Ｃ２ウェルには薬物を添加せず、説明書に従い、Ｃ３ウェルにはリン酸化基質を添加した。暗所にて、振盪器（シェーカー）にて２５℃で６
０分間振盪した後、５μｌの発色試薬Ｂ（インビトロゲン、ＴＲ−ＦＲＥＴ希釈バッファーで希釈）を加え、振盪テーブルにて室温で６０分間反応させた。プレートをヴィクター（Ｖｉｃｔｏｒ）Ｘ５蛍光マイクロプレートリーダー（パーキンエルマー）で読み取り、励起波長４０５ｎｍ並びに発光波長４５０ｎｍ及び５２０ｎｍでの光吸収を測定した（例えば、Ｃ３_{５２０ｎｍ}はＣ３ウェルの５２０ｎｍの読み取りを表す）。

阻害率の計算方法（インビトロゲンＰＶ３３６３の仕様書を参照）は以下のとおりである：
１．ＥＲ＝クマリン発光（４５０ｎｍ）／フルオレセイン発光（５２０ｎｍ）
２．リン酸化率＝（１−（（ＥＲ×Ｃ３_{５２０ｎｍ}−Ｃ３_{４５０ｎｍ}）／（（Ｃ１_{４５０ｎｍ}−Ｃ３_{４５０ｎｍ}）＋ＥＲ×（Ｃ３_{５２０ｎｍ}−Ｃ１_{５２０ｎｍ}））））×１００％３．阻害率（ＩＲ）＝（１−試験化合物のリン酸化率）／（Ｃ２のリン酸化率））×１００％
半阻害濃度ＩＣ_５０は、ＸＬＦＩＴ５．０ソフトウェア（ＩＤＢＳ、ＵＫ）を用いたフィッティングにより算出した。

表３より、本開示の代表的化合物は野生型ＥＧＦＲキナーゼに対して低い阻害活性を有することがわかる。従って、本開示の例示的化合物は、ＢＴＫＷＴキナーゼに対して選択的な阻害活性を有していた。

試験例４：マウスにおけるインビボ（生体内）検査
試験動物：ＩＣＲマウス、体重２８−３０ｇ、オス、総数１２、ＳＬＡＣラボラトリーアニマル社より購入。マウスは、投与前に一晩絶食させ、投与後４時間自由に食事させた。

投与及び採血：６匹のマウスに、３０ｍｇ／ｋｇの投薬量及び１０ｍＬ／ｋｇの投与量
で胃内（ＰＯ）投与した。１つの投与経路に６匹のマウスを使用し、３匹のマウスの血液サンプルをある時点で採取し、別の３匹のマウスの血液サンプルを別の時点で交互に採取した。血液は、投与後からそれぞれ０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４時間の８つの時点で採取した。動物は、採取時に手動で制御され、約８０μＬの血液をマウスの眼底静脈叢からＫ２ＥＤＴＡを含むチューブに採取した。採取された血液サンプルを氷上に置き、１５分以内で遠心分離し（８０００ｒｐｍ、４℃で４分間）、その後、血漿サンプルを採取し、分析まで−２０℃で保存した。化合物は実験日に調製した。

溶剤賦形剤の情報：ＤＭＳＯ（銘柄：シグマ、バッチナンバー：ＳＨＢＤ２４４６Ｖ）；２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（銘柄：シグマ、バッチナンバー：ＢＣＢＮ８２２７Ｖ）、酢酸（銘柄：シノファームグループ、バッチナンバー：２０１５０６１６）、酢酸ナトリウム（銘柄：ゼネラル試薬、バッチナンバー：Ｐ１２４６０３７）。

３ｍｇ／ｍＬＰＯ投与溶液の調製：溶媒は、２０％の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの、５％ＤＭＳＯ及び９５％のｐＨ４．５（酢酸ナトリウム−酢酸）の溶液である。６．４７ｍｇの被験化合物を無菌ＥＰチューブに量り入れ、０．１０８ｍｌのＤＭＳＯを加え、これを２−３分間ボルテックスし、その後２０％の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのｐＨ４．５（酢酸ナトリウム−酢酸）溶液２．０４９ｍｌを加え、これを１−２分間ボルテックスし、１−２分間超音波処理し、溶液はクリアで透明であった。

分析法：血漿サンプルを、液体クロマトグラフィー−タンデムマススペクトロメトリー（計器型：トリプルクアッド（ＴｒｉｐｌｅＱｕａｄ（登録商標））４０００）により分析した。

標準曲線（検量線）の作成：
線形範囲１．００−３０００ｎｇ／ｍＬにて、ＩＣＲマウスの血漿マトリクス中の試験化合物の検量線を作成し、３ｎｇ／ｍＬ、５００ｎｇ／ｍＬ、及び２４００ｎｇ／ｍＬの、それぞれ低濃度、中濃度、高濃度の対照例を作成した。

生体サンプルの処理：凍結血漿サンプルを氷上で解凍し、サンプル解凍後、それらをボルテックスで５分間ボルテックスした。２０μＬの血漿サンプルを、９６ウェルプレートに加え、内部標準デキサメタゾン（銘柄：ＮＩＦＤＣ、Ｌｏｔ：１Ｎ２Ｖ−ＤＰＧＹ、２０００ｎｇ／ｍＬ）を含む２００μＬのアセトニトリル（銘柄：メルク、Ｌｏｔ：１８５４０２９６４３）を加え、タンパク質を沈殿させ、５分間ボルテックスし、３７００ｒｐｒｍ、４℃で１５分間遠心分離した。上澄みを抽出し、同じ条件下で２回遠心分離し、最後の２μＬの上澄み溶液をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。本開示の化合物のいくつかは、表４に示されている同じ投与方法で、インビボ（生体内）のマウスにおいて薬物動態特性を有していた。

表４より、本開示の例示的化合物は、優れた薬理学的吸収を有し、有意な薬理学的吸収効果を有し、優れたバイオアベイラビリティを示すことがわかる。ピペリジン環に結合する窒素原子上の置換基（例えばメチル基）がある場合、置換基がない場合の化合物に比べて、マウスにおける化合物の有効性は顕著に低いことがわかった（例えば化合物Ｇ−７とＧ−６０、化合物Ｇ−４１とＧ−７１、化合物Ｇ−２３とＧ−７２）。

本明細書で言及されるすべての刊行物は、本出願と同様に、それぞれ個々の文書が参照として引用されるように、参照により組み込まれる。また、本開示の上記の教示を読んだ後に、当業者は様々な変更または修正を行うことができ、それらの均等物は、添付の特許請求の範囲において定義される請求項の範囲に含まれることも理解されたい。

Claims

式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物：

［式中、
Ｘは単結合、ＮＲ_ａ１（式中、Ｒ_ａ１は水素原子、ヒドロキシ基又はＣ_１−８アルキル基を表す）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２又はＯを表し；
ＡはＣ_６−１０アリール基、４乃至７員の飽和又は不飽和単環式ヘテロ環、５乃至６員の単環式ヘテロアリール環、又は８乃至１０員の二環式ヘテロアリール環を表し；
ＺはＮ又はＣＲ_ｂ１（式中、Ｒ_ｂ１は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１−８アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−８アルキル基、Ｃ_１−８アルコキシ基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、又はＣ_３−８シクロアルコキシ基を表す。）を表し；
Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−８アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−８アルキル基、Ｃ_１−８アルコキシ基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、又は
Ｃ_３−８シクロアルコキシ基を表し；
ｎは０又は１を表し；ここで、
（ｉ）ｎが０を表すとき、Ｒ_１及びＲ_３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、又はＣ_１−８アルキル基を表し；Ｒ_２及びＲ_４は、一緒に結合して４乃至７員の飽和又は不飽和単環式ヘテロ環を形成し；
（ｉｉ）ｎが０を表すとき、Ｒ_２及びＲ_４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、又はＣ_１−８アルキル基を表し；Ｒ_１及びＲ_３は、一緒に結合して４乃至７員の飽和又は不飽和単環式ヘテロ環を形成し；
（ｉｉｉ）ｎが０を表すとき、Ｒ_２は水素原子、ハロゲン原子、又はＣ_１−８アルキル基を表し；Ｒ_３はＲ_１及びＲ_４と結合して架橋ヘテロ環を形成するか；又は、Ｒ_３は水素原子、ハロゲン原子、又はＣ_１−８アルキル基を表し；Ｒ_２はＲ_１及びＲ_４と結合して架橋ヘテロ環を形成し；
（ｉｖ）ｎが１を表すとき、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、又はＣ_１−８アルキル基を表し；Ｒ_ａ及びＲ_１は結合し、並びにＲ_ｂ及びＲ_４は結合し、それらは一緒にスピロヘテロ環を形成し；
（ｖ）ｎが１を表すとき、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、又はＣ_１−８アルキル基を表し；Ｒ_ａはＲ_１及びＲ_４とそれぞれ一緒に結合して架橋ヘテロ環を形成し；
（ｖｉ）ｎが１を表すとき、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、又はＣ_１−８アルキル基を表し；Ｒ_２及びＲ_４は一緒に結合して、５乃至７員の飽和又は不飽和の単環式ヘテロ環を形成し；
前記アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基、飽和又は不飽和の単環式ヘテロ環、単環式ヘテロアリール環、二環式ヘテロアリール環、スピロヘテロ環、又は架橋ヘテロ環は、非置換であるか、又は：
ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン原子、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＣ_１−８アルキル基、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｐＯＣ_１−８アルキル基、４乃至６員の飽和単環式ヘテロ環、Ｃ_１−８アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−８アルキル基、ハロゲン化Ｃ_３−８シクロアルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ_１−８アルキル基、ＮＲ_ａ０Ｒ_ｂ０、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル基、アセチル基、Ｃ_１−８アルコキシ基、Ｃ_１−８アルコキシ置換Ｃ_１−８アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−８アルコキシ基、−ＳＯ_２Ｃ_１−８アルキル基、Ｃ_６−１０アリール基、５乃至６員の単環式ヘテロアリール基、又は−Ｙ−Ｌ（式中、Ｙは（ＣＨ_２）_ｑ又はＣ（Ｏ）を表し；Ｌは４乃至６員の飽和単環式ヘテロ環、又は５乃至６員の単環式ヘテロアリール環を表し；ｐ及びｑは、それぞれ独立して、１、２、又は３を表し；Ｒ_ａ０及びＲ_ｂ０は、それぞれ独立して、水素原子、アセチル基、Ｃ_１−８アルキル基、Ｃ_１−８アルコキシ置換Ｃ_１−８アルキル基を表す。）からなる群から選択される１、２又は３個の置換基で置換される。］
前記

は、下記式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）：

［式中、
ｍ１１及びｍ２１は、それぞれ独立して、１、２、３、又は４を表し、
ｍ７１は１、２、又は３を表し、
ｍ１２及びｍ２２は、それぞれ独立して、０、１、２、３、又は４を表し、
ｍ７２は０、１、２、又は３を表し、
Ｒ_ａ１、Ｒ_ａ２、及びＲ_ａ１１は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ_１−８アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−８アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ_１−８アルキル基、Ｃ_１−８アルコキシ基、Ｃ_１−８アルコキシ置換Ｃ_１−８アルキル基、又はＣ_３−８シクロアルキル基を表し；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_ａ、及びＲ_ｂは請求項１で定義されたとおりである。］
に示す構造を表す、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物。
前記

は、下記式（Ｄ）、（Ｅ）又は（Ｆ）：

［式中、
ｍ３１、ｍ３２、ｍ４１、ｍ４２、ｍ６１、及びｍ６２は、それぞれ独立して、０、１、２、又は３を表し；
ｍ３３、ｍ３４、ｍ４３、ｍ４４、ｍ６３、及びｍ６４は、それぞれ独立して、０、１、２、又は３を表し；
Ｒ_ａ３、Ｒ_ａ４、Ｒ_ａ５、Ｒ_ａ６、Ｒ_ａ９、及びＲ_ａ１０は、それぞれ
独立して、ハロゲン原子、Ｃ_１−８アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−８アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ_１−８アルキル基、Ｃ_１−８アルコキシ基、Ｃ_１−８アルコキシ置換Ｃ_１−８アルキル基、またはＣ_３−８シクロアルキル基を表し；
Ｒ_２及びＲ_３は、請求項１で定義されたとおりである。］
に示す構造を表す、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性
体、若しくは溶媒和物。
前記

は、下記式（Ｇ）：

［式中、
ｍ５１及びｍ５２は、それぞれ独立して、０、１、２、又は３を表し；
ｍ５３及びｍ５４は、それぞれ独立して、０、１、２、３、又は４を表し；
Ｒ_ａ７及びＲ_ａ８は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ_１−８アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−８アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ_１−８アルキル基、Ｃ_１−８アルコキシ基、Ｃ_１−８アルコキシ置換Ｃ_１−８アルキル基、またはＣ_３−８シクロアルキル基を表し；
Ｒ_２及びＲ_３は、請求項１で定義されたとおりである。］、
に示す構造を表す、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物。
式中、ＡはＣ_６−１０アリール基、又は５乃至６員の単環式ヘテロアリール環を表し；Ａは、ハロゲン原子、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＣ_１−８アルキル基、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｐＯＣ_１−８アルキル基、４乃至６員の飽和単環式ヘテロ環、Ｃ_１−８アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−８アルキル基、ハロゲン化Ｃ_３−８シクロアルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ_１−８アルキル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ＮＲ_ａ０Ｒ_ｂ０、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル基、アセチル基、Ｃ_１−８アルコキシ基、Ｃ_１−８アルコキシ置換Ｃ_１−８アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−８アルコキシ基、−ＳＯ_２Ｃ_１−８アルキル基、Ｃ_６−１０アリール基、５乃至６員の単環式ヘテロアリール基、及び−Ｙ−Ｌ（式中、Ｙは（ＣＨ_２）_ｑ又はＣ（Ｏ）を表し；Ｌは４乃至６員の飽和単環式ヘテロ環を表し；そしてｐ及びｑはそれぞれ独立して、１、２、又は３を表し；Ｒ_ａ０及びＲ_ｂ０は、それぞれ独立して、水素原子、アセチル基、Ｃ_１−８アルキル基、又はＣ_１−８アルコキシ置換Ｃ_１−８アルキル基を表す。）からなるＡ１群から選択される１、２、又は３個の置換基で任意に置換される、
請求項１乃至請求項４のうちいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物。
式中、ＸはＮＨを表し；ＡはＣ_６−１０アリール基、又は５乃至６員の単環式ヘテロアリール環を表し；Ａは、ハロゲン原子、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＣ_１−８アルキル基、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｐＯＣ_１−８アルキル基、４乃至６員の飽和単環式ヘテロ環、Ｃ_１−８アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−８アルキル基、ハロゲン化Ｃ_３−８シクロアルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ_１−８アルキル基、ヒドロキシメ
チル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ＮＲ_ａ０Ｒ_ｂ０、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル基、アセチル基、Ｃ_１−８アルコキシ基、Ｃ_１−８アルコキシ置換Ｃ_１−８アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−８アルコキシ基、−ＳＯ_２Ｃ_１−８アルキル基、Ｃ_６−１０アリール基、５乃至６員の単環式ヘテロアリール基、及び−Ｙ−Ｌ（式中、Ｙは（ＣＨ_２）_ｑ又はＣ（Ｏ）を表し；Ｌは４乃至６員の飽和単環式ヘテロ環を表し；そしてｐ及びｑはそれぞれ独立して、１、２、又は３を表し；Ｒ_ａ０及びＲ_ｂ０は、それぞれ独立して、水素原子、アセチル基、Ｃ_１−８アルキル基、又はＣ_１−８アルコキシ置換Ｃ_１−８アルキル基を表す。）からなるＡ１群から選択される１、２、又は３個の置換基で任意に置換される、
請求項１乃至請求項５のうちいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物。
式中、Ｘは単結合を表し；Ａは５乃至６員の単環式ヘテロアリール環を表し；Ａは、ハロゲン原子、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＣ_１−８アルキル基、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｐＯＣ_１−８アルキル基、４乃至６員の飽和単環式ヘテロ環、Ｃ_１−８アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−８アルキル基、ハロゲン化Ｃ_３−８シクロアルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ_１−８アルキル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ＮＲ_ａ０Ｒ_ｂ０、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル基、アセチル基、Ｃ_１−８アルコキシ基、Ｃ_１−８アルコキシ置換Ｃ_１−８アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−８アルコキシ基、−ＳＯ_２Ｃ_１−８アルキル基、Ｃ_６−１０アリール基、５乃至６員の単環式ヘテロアリール基、及び−Ｙ−Ｌ（式中、Ｙは（ＣＨ_２）_ｑ又はＣ（Ｏ）を表し；Ｌは４乃至６員の飽和単環式ヘテロ環を表し；そしてｐ及びｑはそれぞれ独立して、１、２、又は３を表し；Ｒ_ａ０及びＲ_ｂ０は、それぞれ独立して、水素原子、アセチル基、Ｃ_１−８アルキル基、又はＣ_１−８アルコキシ置換Ｃ_１−８アルキル基を表す。）からなるＡ１群から選択される１、２、又は３個の置換基で任意に置換される、
請求項１乃至請求項５のうちいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物。
式中、ＸはＮＨを表し；ＡはＢ１群から選択される構造を表し；
Ｂ１群は：

からなる、
請求項１乃至請求項４のうちいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物。
式中、Ｘは単結合を表し；ＡはＢ１群又はＢ２群から選択される構造を表し、
Ｂ１群は：

からなり、
Ｂ２群は：

からなる、
請求項１乃至請求項４のうちいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物。
式中、ＸはＮＨを表し；ＡはＣ_６−１０アリール基、又は５乃至６員の単環式ヘテロアリール環を表し；Ａは、ハロゲン原子、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＣ_１−８アルキル基、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｐＯＣ_１−８アルキル基、４乃至６員の飽和単環式ヘテロ環、Ｃ_１−８アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−８アルキル基、ハロゲン化Ｃ_３−８シクロアルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ_１−８アルキル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ＮＲ_ａ０Ｒ_ｂ０、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル基、アセチル基、Ｃ_１−８アルコキシ基、Ｃ_１−８アルコキシ置換Ｃ_１−８アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−８アルコキシ基、−ＳＯ_２Ｃ_１−８アルキル基、Ｃ_６−１０アリール基、５乃至６員の単環式ヘテロアリール基、及び−Ｙ−Ｌ（式中、Ｙは（ＣＨ_２）_ｑ又はＣ（Ｏ）を表し；Ｌは４乃至６員の飽和単環式ヘテロ環を表し；そしてｐ及びｑはそれぞれ独立して、１、２、又は３を表し；Ｒ_ａ０及びＲ_ｂ０は、それぞれ独立して、水素原子、アセチル基、Ｃ_１−８アルキル基、又はＣ_１−８アルコキシ置換Ｃ_１−８アルキル基を表す。）からなるＡ１群から選択される１、２、又は３個の置換基で任意に置換され；

は式（Ａ）で表される構造を表し；式中、式（Ａ）中の基は請求項２に定義されたとおり
であり；Ｒ_１は水素原子、又はＣ_１−８アルキル基を表す、
請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物。
式中、Ｘは単結合を表し；Ａは５乃至６員の単環式ヘテロアリール環を表し；Ａは、
ハロゲン原子、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＣ_１−８アルキル基、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｐＯＣ_１−８アルキル基、４乃至６員の飽和単環式ヘテロ環、Ｃ_１−８アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−８アルキル基、ハロゲン化Ｃ_３−８シクロアルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ_１−８アルキル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ＮＲ_ａ０Ｒ_ｂ０、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル基、アセチル基、Ｃ_１−８アルコキシ基、Ｃ_１−８アルコキシ置換Ｃ_１−８アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−８アルコキシ基、−ＳＯ_２Ｃ_１−８アルキル基、Ｃ_６−１０アリール基、５乃至６員の単環式ヘテロアリール基、及び−Ｙ−Ｌ（式中、Ｙは（ＣＨ_２）_ｑ又はＣ（Ｏ）を表し；Ｌは４乃至６員の飽和単環式ヘテロ環を表し；そしてｐ及びｑはそれぞれ独立して、１、２、又は３を表し；Ｒ_ａ０及びＲ_ｂ０は、それぞれ独立して、水素原子、アセチル基、Ｃ_１−８アルキル基、又はＣ_１−８アルコキシ置換Ｃ_１−８アルキル基を表す。）からなるＡ１群から選択される１、２、又は３個の置換基で任意に置換され；

は式（Ａ）で表される構造を表し；式中、式（Ａ）中の基は請求項２に定義されたとおりであり；Ｒ_１は水素原子、又はＣ_１−８アルキル基を表す、
請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物。
式（Ａ）は、

からなるＣ１群から選択される構造を表す、
請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物。
式（Ｉ）は、

からなるＤ１群から選択される構造を表す、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物。
請求項１乃至請求項１３のうちいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
キナーゼ阻害薬の調製における、請求項１乃至請求項１３のうちいずれか１項に記載の化合物又は請求項１４に記載の医薬組成物の使用。