JP6919093B2 - 配合物の安定性を高めるために噴霧乾燥によって得られる少なくとも１種の乾燥粉末を含む組成物 - Google Patents

Description

本発明は、吸入投与用乾燥粉末の形態の吸入用薬剤配合物に関し、本配合物は、そのようなものとして吸入器で送達可能であり、高い送達能、呼吸能、および安定性を提供する。

エアロゾル製剤による吸入療法は、気道、粘膜領域、気管領域および気管支領域に活性物質を投与するために使用される。エアロゾルという用語は、治療作用部位に気体（通常は空気）によって運ばれる粒子または微細液滴から成る製剤を表す。治療作用部位が肺胞および小気管支に関わる場合、薬剤は、空気動力学的直径が５．０μｍよりも小さい液滴または粒子の形態で分散される必要がある。

対象が咽頭領域の場合、より大きな粒子がより適している。

これらの治療に適した病態は、気管支痙攣、炎症、粘膜浮腫、肺感染症などに代表される。

現在、深部肺領域への薬剤の投与は、以下などの吸入デバイスから得られる。すなわち、
− 薬剤を溶解し、または、懸濁液の形態で分散させ、噴霧状液滴として肺に届けるネブライザー、
− 乾燥微粉化粒子として吸入器中に存在する薬剤を送達可能なパウダー吸入器、または、
− やはり溶液または懸濁液の液滴の形態の薬剤を、加圧キャニスターで空気中に拡張させた不活性ガスによって深部肺領域に運ぶ加圧式吸入器である。

すべてのこれらの事例において、有効な製品の開発で、依然として吸入による薬剤投与を制限する技術的問題に直面した。

臨床の観点から、記述の吸入器は、概ね、各種タイプの患者および投与条件に適しているので、理想的吸入品は、患者による様々な投与法での使用を可能にすべきである。一般に、ネブライザー療法は、高齢患者および小児患者に汎用されているが、成人には乾燥粉末または加圧式吸入器による治療法の方が適している。しかし、患者は、安静条件下で、強制吸入を使用せずに薬剤を吸入し、これにはむしろ吸入粉末を必要とするので、現在、ネブライザーの使用が、依然として有効であると考えられている。その代わりに加圧式吸入器の場合、製品をデバイスの作動に吸気を調和させ、粒子が咽喉底部に衝突し、深部肺に到達できない状態を防がなければならない。

したがって、これらの３タイプの吸入デバイスで使用する吸入配合物は、一般的に、互いに基本的に非常に異なる。

ネブライザー用製品の場合、配合物は、賦形剤塩として界面活性剤および防腐剤を含有し、製剤の等張性、懸濁液の場合の粒度分布の均一性および微生物汚染から確実に保護する溶液または懸濁液によって実質的に構成される。

加圧式製剤の場合、組成物は、通常、界面活性剤、プロペラントおよび共溶媒を含有する。粉末形態の吸入配合物では、賦形剤は、希釈剤として使用される基本的に粒度の異なるラクトースから成る。

ある場合にある程度の配合または安定性が制約される点は、吸入製品の工業開発を制限し、実質的にすべての吸入剤形中に存在するコルチコステロイドとは別に、一部の気管支拡張剤および抗コリン作動性活性物質に対するいずれかの投与形態が販売できない。現在の呼吸器療法は、最も有効な手法として、様々な種類の併用薬を用いているので、これらの制約は、特に重要であり、この点で、吸入粉末の形態で汎用されるコルチコステロイド−気管支拡張剤併用薬を少数のみ開発することが可能になってきた。

噴霧形態に関して、患者は、異なる配合品をそのまま即席に併用するが、これは互いに禁忌の可能性さえある。

そのため、治療の観点から、患者が、在宅時、仕事中、旅行中、緊急時などの異なる条件では同じ薬剤を服用できない制限がある。前記の異なる状況で、患者は、異なる活性物質を含有する異なる製剤を使用せざるを得ないという可能性がある。

吸入品の開発で直面する配合上の問題で最も重要なのは、大気因子に関連する化学的安定性に関するもので、これは、吸入製剤の急速な分解を引き起こし、その結果、この製剤を含有する製品の保存期間が減少する。

吸入製品の安定性は、肺最深部への粒子または液滴の定量的浸透のための物理的特徴を維持しながら、該吸入製品を肺深部に投与しなければならないので、特に重要である。吸入投与が現在承認され、そのために、肺組織への毒性の点で許容されている賦形剤の数は、ごく限られている、という事実がこれに加わる。

低密度のために空気中への高い分散性を有する乾燥吸入粉末の例が、文献で報告されている。これらの粉末は、通常、高含量のリン脂質、特にジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）と配合される。

この種の粉末は、内部中空形態の低密度粒子に関する米国特許出願第２００５／００７４４９８号Ａｌで、発泡剤と配合したリン脂質で構成される界面活性剤の使用により噴霧乾燥で得られると説明されている。中空構造は、発泡剤と界面活性剤リン脂質の正確な配合の結果として説明されている。前記出願は、リン脂質なしで得られる同様の形態の例を説明していない。界面活性剤としてのリン脂質の使用は、得られる製品の主要な特徴、および、とりわけ大気因子と関連するその感度および安定性を決定し、これは、特に湿気に影響される。さらに、特許文献（米国特許出願第２００１／００３６４８１号Ａｌ）は、ＤＰＰＣが湿度４１℃、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）が５５℃、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）が６３℃という、肺投与に最も適合する３種のリン脂質転移温度（Ｔｇ）の数値を示している。

転移温度は、炭化水素鎖が平坦で、稠密な規則的ゲル相から、炭化水素鎖が無秩序に配向され、流動する不規則な液晶相への脂質の物理的状態の変化を引き起こすのに必要な温度であると定義される。

これらのＴｇ値は、すべて、非晶質ラクトースに特徴的なＴｇ値よりもはるかに低い。
Ｔｇが、製剤が保存される環境の温度に近いほど、転移が容易になることが既知である。主賦形剤が流体で、ゆるく充填された系では、成分の分子移動度が非常に高く、その結果、活性物質の様々な化学反応と分解を引き起こす傾向を示すことも既知である。

そのため、リン脂質の吸入投与のための多孔質粒子を生成する解決策は、製品の長期安定性と関連する合理的な科学的評価によっては明らかに裏付けられない。

前記の特許出願は、吸入粉末としての利用以外で、プロペラントガスを有する吸入器でのこれらの粒子の利用も説明している。とりわけ、この投与法は、液体表面に浮遊する、あるいは、水にゆっくりと溶解する傾向のために、水との不適合であるとすると、水または水溶液に粒子を分散させることによる従来のネブライザーでは不可能であると思われる。

「高多孔率」または「低密度」の概念は、引用した特許出願で実質的に同等に使用されている。

特に、「密度」という用語は、ヘリウムピクノメーターで測定すると、密度は、次式ρ＝Ｐ／Ｖ（ｇ／ｃｃ）に従って粉末および粒子を形成する固体材料の密度を特定するので、粒子の絶対密度を指すためではなく、むしろ、全体容積を考慮して、粒子の見かけの密度（一部の文書では、「嵩密度」と説明）を指すために使用されている。

単一粒子毎のこの全体容積の測定が技術的に困難であるとすると、引用した特許出願は、粉末の容積（その後、密度）パラメーターを嵩容積およびタップ容積と呼んでいる。

特許出願ＷＯ ０３／０３５００３０ Ａ１は、溶液の凍結乾燥によって調製された薬剤を含有する固体乾燥形態の調製を考慮した吸入投与用キットの調製を説明している。例でも説明されているプロセスは、工業生産に関連すると非常に困難で、とりわけ、活性物質の経時的安定性の実質的改善を保証しない。事実、凍結乾燥後、配合物に添加された薬剤は、高多孔率を特徴とする賦形剤網に分散され、プロセスを通して調節または変更できない。この多孔率は、固体形態の急速溶解の観点から有用であるが、大気因子への薬剤の曝露を増加させ、安定性を損なう。特定の事例では、例で得られた凍結乾燥品の多孔率に関するデータが提供されていないが、間接的測定から得られた文献データは、０．０５〜０．２ｇ／ｃｃの糖および界面活性剤を含有する配合凍結乾燥錠の見かけの密度（粉末の嵩密度に相当）を載せている。

特許出願ＣＡ２５３６３１９は、噴霧乾燥によって得られる、水分１％未満の薬学的組成物を説明している。指摘によれば、配合物中の１％を上回る水分は薬理活性物質の分解を引き起こし、該組成物の効果を喪失させるので、この非常に低い水分は、該組成物の安定性を確保するのに必要である。水分レベルを低下させることを目的に、該組成物は、大量のマンニトールで構成されているが、しかし、粉末の物理的特徴をかなり損ない、粒度を増加させ、使用吸入器のマウスピースから送達される粉末量を減少させる。

高分散性を有する吸入粉末の生成上の問題は、できる限り分散する薬剤を含有する粒子のエンジニアリングによって解決した。

手短に言うと、使用技術は、適切な賦形剤マトリックス内部に分子レベルで分散された少量の活性物質から成る基本的に微細な粒子（直径の幾何平均が４．０μｍ超）の生成技術であって、噴霧乾燥製剤技術により低密度粗粒子を確実に配合できる生成技術である。

この配合法は、配合物中に高い割合の賦形剤の使用を必要とするが、組成物中には少量の活性物質の含有を可能にする。

したがって、これらの組成物は、空力性能の問題を解決するが、化学的安定性に関する重要な疑問を解決しない。

その代わりに、噴霧乾燥技術を使った、活性物質含量％が高い吸入粉末の生成は、化学的安定性に関して有利であると考えることが必要である。呼吸器の治療法に共通する活性物質を考慮すると、製品の個々の量を構成する粉末量が限られているとすると、ほとんどの場合、この活性物質含量％は、吸入粉末形態の生成を可能にするには高すぎる。

事実、この粉末量は、個別吸入粉末量を生成するいずれかの産業用装置により再現性を持って配量するには少なすぎる。

そのため、化学的および物理的両観点から安定な吸入粉末の生成は、使用する活性物質の安定性の要件と必ず折り合いを付けねばならず、深部肺への配置に関して適切なエアゾル性能を確保することが必要である。

化学的安定性の観点から、理想的アプローチは、粉末粒子の分子移動を減少させることができる糖、および、外部環境との相互作用と粉末による水吸収を制限できる疎水性賦形剤と配合した大量の活性物質を含有する乾燥粉末の生成である。

エアゾル性能の観点から、同粉末は、吸入投与に適した粒子径、および、吸入時に粒子の離解を促進することができる組成物を特徴としなければならない。

同時に、本粉末の物理的組成の特徴は、個別量の吸入粉末の形態の製品または吸入粉末を含有する貯蔵チャンバーから比較的大量を抜き出すことができる複数回投与吸入器の工業規模の調製用の装置を使った均一分割能と一致することが必要である。

普通は、個別量で吸入粉末を再現性を持って送達するために、キャリアおよび不活性フィラーを使用して、活性物質の迅速で効率的な希釈を可能にし、それによって吸入器中で容易に定量できる。

ラクトースは、１９４８年にＡｂｂｏｔｔによってＡｅｒｏｈａｌｅｒ吸入器に導入されて以来、粉末吸入配合物（乾燥粉末吸入器ＤＰＩ）中のキャリアとして使用されている。

事実、ラクトースは、粉末吸入配合物用に唯一承認されたキャリアで、微粉化活性物質との配合で均質な配合物を生成し、極端に少量の場合でも分割精度を高めるのに使用される。

一般に、粉末形態の吸入配合物は、一般に空気動力学的直径１〜５μｍの活性物質の微粉化粒子と配合した粗キャリア粒子の混合物として生成される。

キャリア粒子は、薬剤粒子の流れを増加させ、それによって、分割精度を改善し、活性物質のみを含有する配合物に認められる用量の変動を減少させるために使用される。この配合アプローチにより、他では活性物質の合計１ｍｇを越えない、取り扱い粉末の用量サイズを増加させ、生成作業中のバルク粉末の取り扱いと分割を容易にすることができる。

キャリア粒子の使用により、薬剤粒子は、吸入器からより速く放出され（単回または複数回）、そのため、粉末の送達効率も増加する。

ラクトースなどの粗キャリアの存在は、それが味蕾上に沈殿し、軽い甘味を生じ、薬剤量が正確に服用されたことを確認するので、吸入期中のフィードバックも提供する。その結果、ラクトースキャリアは、配合物の重要な成分であり、化学的、物理的観点で、ラクトースへの変更はいずれも、薬剤の沈殿プロファイルを変化させる可能性がある。そのため、キャリア粒子の設計は、吸入粉末配合物の開発で重要である。

吸入中、キャリア粒子の表面に付着する薬剤粒子は、薬剤とキャリアとの間の付着力に吸入気流か克服する結果、剥離する。キャリア粗粒子は、上気道で衝突し、一方、小さめの薬剤粒子は、下気道を通過し、深部肺に沈殿する。

強い粒子間エネルギーによるキャリア粒子からの薬剤粒子の不十分な剥離は、多くの粉末吸入製品の非効率的な肺沈殿の主因と見なす必要がある。そのため、有効な吸入配合物を生成し、付着と粘着の粒子間力の正しいバランスを特定し、安定な配合物（均質な混合物を有し、粉末の分離を伴わず、含量の適切な均一性）を提供するために微粉化薬剤と粗ラクトースキャリアとの間の十分な付着を保証し、吸入中キャリアからの薬剤の効果的な剥離を保証すべきである。

その結果、粉末配合物の効率は、キャリアの性質に大きく依存し、そのキャリアの選択は、吸入製品の一般的性能の鍵となる要素である。吸入医薬品のキャリアとして使用を提案できる材料の範囲は、毒性のために極端に限られている。ラクトースや他の糖類が検討、使用され、その結果、これらの材料の特定の修飾がさらなる配合物の最適化を保証できる。

吸入使用のキャリアに最も適したサイズに関して、様々な、議論を呼ぶ報告が発表されている。一部の研究は、キャリア粒子のサイズを減少させて得られた、粉末吸入器送達吸入剤量の改善を報告している。特定の小凝集体は、吸入気流中の乱流運動により強い感受性を示し、より効率的な解凝を引き起こす、と提案されている。しかし、小さすぎるキャリアの使用は、粉末の流動性悪化を引き起こし、これが、配合物中の粗キャリア混入の主な理由である。他方、大きすぎるキャリア粒子は、普通、微結晶よりも大きな表面の裂け目を示すことが報告されている。これは、活性物質粒子を保護し、混合ステップ中に剥離を防ぐという利点を有することができる。そのため、キャリアの大型粒子サイズは、吸入後の薬剤沈殿の観点から必ずしも負の要素ではない。よって、粗キャリアとの配合は、一般に、小サイズのキャリア粒子で得られる同様の配合物よりも薬剤の分散が良好である。これは、大きめの粒子の場合、弱めの粒子間力による。

粉末吸入配合物の薬剤の分散性に対するキャリア粒子の形状の影響が十分に規定されていない場合でも、薬剤とキャリア粒子との間の引力は、形態に依存することは既知であり、事実、粉末吸入配合物に最も汎用される粒子は、不規則な形態を有する。

前記の考察すべてに照らして、吸入粉末に共通するディスペンサーで投与するのが安定で、容易な乾燥粉末の形態での吸入使用のための薬学的組成物を生成できるのが有利である。乾燥粉末の形態の固体組成物を得るのも有利と思われ、これは、異なる活性物質を含有する粉末の、少量でも正確な混合を可能にし、同時に配合物の高い安定性を維持し、活性物質の分解を防止することができる。

しかし、高い送達能および呼吸能の特徴を持ち、安定で、吸入粉末の一般的ディスペンサーで投与可能な薬剤の吸入配合物を提供する問題は、現在未解決であり、または、十分に解決されていない。

したがって、本発明の第１の態様は、粉末形態での吸入用の薬学的組成物を提供することであり、本薬学的組成物は、
ａ） 少なくとも粉末（ａ_１）を含む第１の粉末であって、粉末（ａ_１）が前記の１重量％超の量の活性物質または薬学的に許容可能なその塩と、前記粉末の５〜７０重量％の量のロイシンと、前記粉末２０〜９０重量％の量の糖とを含む第１の粉末と、
ｂ） ３５〜７５μｍのＸ５０を有する第１のラクトースの１．５〜１０μｍのＸ５０を有する第２のラクトースとの混合物を含む第２の粉末であって、前記混合物中の第１および第２のラクトースの含量が、それぞれ、８５％〜９６％および４％〜１５％である第２の粉末とを含み、
この場合、薬学的組成物に含まれる第１の粉末と第２の粉末との間の重量比は、１／５〜１／１００である。

本組成物は、６０％超の微粒子画分（ＦＰＦ）と８０％超の送達画分（ＤＦ）も有する。

本発明のさらなる態様は、本発明に従った定量の組成物および吸入デバイスを含む吸入粉末としての薬剤の投与用キットで表される。

本発明に従った薬学的組成物のさらなる実施形態では、第３粉末（ａ_２）は、前記第２粉末の５〜７０重量％の量のロイシン、前記第２粉末の２０〜９０重量％の量の糖を含む粉末（以後、増量剤とも定義）を含む。

この第２の実施形態で説明した薬学的組成物により、ごく少量を服用しなければならない活性物質を含み、本組成物の第１粉末と第２粉末との間の比率を変動させずに保ち、高い呼吸能を保証することが可能な薬理活性組成物を得ることが可能である。

本発明に従った薬学的組成物のさらなる実施形態では、第１粉末は、前記第３粉末の１重量％超の量の活性物質、前記第３粉末の５〜７０重量％の量のロイシン、前記第３粉末の２０〜９０重量％の量の糖を含む第４粉末（ａ_３）を含む。

この第３の実施形態で説明した薬学的組成物により、適用部位で、相乗作用、または、同時の単独作用が可能な２種またはそれよりも多い異なる活性物質の配合物を含むことができる薬理活性組成物が得られる。

本発明によれば、「活性物質」という用語は、望みの生体治療効果を有する物質を意図する。

吸入により投与可能な活性物質の例は、β２作用薬、ステロイド、例えばグルココルチコステロイドまたはコルチコステロイドなど（好ましくは抗炎症剤）、抗コリン作動薬、ロイコトリエン拮抗剤、ロイコトリエン合成阻害剤、粘液溶解薬、抗生物質、疼痛緩和剤、一般に例えば鎮痛抗炎症剤（ステロイドおよび非ステロイド抗炎症剤を含む）など、心臓血管作用薬、例えばグルコシドなど、呼吸器作用薬、抗喘息薬、短時間および長時間作用気管支拡張吸入剤、抗癌剤、アルカロイド（すなわち、麦角アルカロイド）またはトリプタン、例えば偏頭痛の治療に使用可能なスマトリプタンまたはリザトリプタンなど、糖尿病および関連機能障害に使用可能な薬剤（すなわちスルホニルウレア）、睡眠誘発剤、例えば鎮静剤および催眠薬など、精神賦活薬、精神賦活薬、食欲抑制剤、抗関節炎薬、抗マラリア薬、抗てんかん薬、抗血栓薬、降圧剤、抗不整脈薬、抗酸化剤、抗精神病薬、抗不安薬、抗痙攣薬、鎮吐剤、抗感染症薬、抗ヒスタミン薬、抗真菌薬および抗ウイルス薬、パーキンソン病などの神経機能障害治療薬（ドーパミン拮抗剤）、アルコール中毒および他種依存症治療薬、勃起不全を治療するための血管拡張剤などの薬剤、筋弛緩剤、筋収縮薬、オピオイド、刺激薬、精神安定剤、抗生物質、例えばマクロライドなど、アミノグリコシド、フルオロキノロンおよびβ−ラクタマーゼ、ワクチン、サイトカイン、成長因子、避妊薬を含むホルモン、交感神経興奮薬、利尿剤、脂質調節薬、抗アンドロゲン剤、駆虫薬、抗凝血剤、新生物薬、抗腫瘍薬、血糖降下剤、栄養剤および栄養補助剤、成長補助剤、抗腸内薬、ワクチン、抗体、診断薬および造影剤、または、上記物質の混合物（例、ステロイドおよびβ−作用薬を含有する喘息治療用配合物）、ヘパリンおよびその誘導体、例えば分子量が１５〜３０Ｋｄａのヘパリンおよび半合成ヘパリン誘導体など、Ｎ−アセチルシステインなどの抗酸化作用を有する物質、カルノシン、メラトニン、レスベラトロール、アスコルビン酸、アルファ−トコフェロール、葉酸、トランス−カフェイン酸、ヘスペリジン、没食子酸エピガロカテキン、デルフィニジン、ロスマリン酸、ミリセチン、５−メチルテトラヒドロ葉酸、５−ホルミルテトラヒドロホレートアシド、５−ホルミルテトラヒドロ葉酸、アスタキサンチン、リコペン、クルクミン、ピノスチルベン、プテロスチルベン、および、イソラポンチゲニンを含む。

前記の活性物質は、小分子（好ましくは小不溶性分子）、ペプチド、ポリペプチド、プロテイン、ポリサッカライド、ステロイド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、脂肪、電解質などを含むが、それらに制限されない１種または複数の構造クラスに属する。

具体例は、β２作用薬のサルブタモール、サルメテロール（すなわち、キシナホ酸サルメテロール）、ホルモテロールおよびフマル酸ホルモテロール、フェノテロール、インダカテロール、オロダテロール、ビランテロール、レバルブテロールおよびカルモテロール、ステロイド、例えばジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニドおよびフルチカゾン（例、プロピオン酸フルチカゾンまたはフロ酸フルチカゾン）、シクレソニド、フロ酸モメタゾンなど、抗コリン作動薬、例えば臭化グリコピロニウム、臭化アクリジニウム、ウメクリジニウム、臭化イプラトロピウム、オキシトロピウム、臭化チオトロピウムを含む。

ペプチドおよびタンパクに関しては、本発明は、合成、組換え、天然、グリコシル化および非グリコシル化ペプチドおよびタンパク、および、生体活性断片および類似体も含む。

血流への中間体の放出が迅速な薬理効果を得るのに特に有利な活性物質は、偏頭痛、悪心、不眠、アレルギー反応（アナフィラキシー反応を含む）、神経障害および精神疾患（特に、パニック発作および他の精神病または神経症、並びに、パーキンソン病）の治療に使用される物質、これらの活性物質の中でも、サフィナミドを含むレボドーパおよびモノアミンオキシダーゼ阻害剤、勃起不全、糖尿病および関連疾患、心臓疾患を治療する活性物質、抗痙攣薬、気管支拡張剤、および、疼痛および炎症を治療する活性物質を含む。本発明に従って、抗体、細胞、遊離細胞および細胞部分から成るワクチンも投与することができる。

他の活性物質の例は、ステロイドおよびそれらの塩、例えばブデソニド、テストステロン、プロジェステロン、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、ベタメサゾン、デキサメサゾン、フルリカゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニソン、ヒドロコルチゾンなど、ペプチド、例えばサイクロスポリンおよび他の水不溶性ペプチドなど、レチノイド、例えばシス−レチノイン酸、１３−トランス−レチノイン酸および他のビタミンＡおよびベータ−カロテンの誘導体など、ビタミンＤ、ＥおよびＫおよびそれらの前駆体および水不溶性誘導体、プロスタサイクリン、プロスタグランジンＥ１およびＥ２、テトラヒドロカンナビノール、肺サーファクタント脂質を含めたプロスタグランジン、ロイコトリエンおよびそれらのアクチベーターおよび阻害剤、脂溶性抗酸化剤、疎水性抗生物質および化学療法剤、例えばアンホテリシンＢ、アドリアマイシンなどである。

活性物質のさらなる例は、ピルフェニドンで、突発性肺線維症の治療に用いられる。

特に、本発明によれば、前記活性物質は、加水分解可能活性物質、すなわち、配合物中に存在する水分量に応じた分解プロセスを受けることができる物質である。

本発明によれば、用語「糖」は、炭素原子５個またはそれよりも多いモノサッカライド、ジサッカライド、オリゴサッカライドまたはポリサッカライドを意図し、炭素原子５個またはそれよりも多いポリールも意図する（しばしば、糖アルコールとも規定する）。

吸入により投与可能な糖の例は、ラクトース、トレハロース、スクロース、マルトース、メリビオース、セロビオース、マンニトール、デキストリン、マルトデキストリン、ソルビトール、ガラクチトール、イジトール、ボレミトール、フシトール、イノシトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルト、マルトトリオース、マルトトリオース、マルトテトラオース、ポリグリシトールを含む。

本詳細な説明の薬学的組成物の第１粉末に含有される粉末（ａ_１、ａ_２、ａ_３）に存在する糖の量は、各粉末の２０〜９０重量％、好ましくは各粉末の２０〜８０重量％、はるかに好ましくは各粉末の４０〜８０重量％である。

本発明によれば、本詳細な説明の薬学的組成物の第１粉末に含有される粉末（ａ_１、ａ_２、ａ_３）は、湿気への感受性を軽減するために疎水性物質を含む。この疎水性物質は、ロイシンで、粒子の離解も容易にする。ロイシンは、各粉末の５〜７０重量％の量、好ましくは各粉末の１５〜７０重量％の量、はるかに好ましくは各粉末の１８〜５５重量％の量で存在する。

本発明によれば、本詳細な説明の薬学的組成物の第１粉末に含有される粉末（ａ_１、ａ_２、ａ_３）は、界面活性剤を各粉末の０．２〜２．０重量％の量、好ましくは各粉末の０．４〜０．８重量％の量で含む。

本発明に従った薬学的組成物の界面活性剤は、各種クラスの医薬品用界面活性剤から選択可能である。

本発明での使用に適した界面活性剤は、中間または低分子量で、一般に有機溶媒によく溶けるが、水にはわずかに溶けるまたはまったく溶けない疎水性部分、および、有機溶媒にわずかに溶けるまたはまったく溶けないが、水によく溶ける親水性（極性）部分を含有することを特徴とするすべての物質である。界面活性剤は、その極性部分に従って分類される。そのため、負に荷電した極性部分を有する界面活性剤は、アニオン界面活性剤と呼ばれ、一方、カチオン界面活性剤は、正に荷電した極性部分を含有する。非荷電界面活性剤は、一般に、非イオン性と呼ばれるが、正負両電荷を有する界面活性剤は、双性イオン性と呼ばれる。アニオン界面活性剤の例は、脂肪酸塩（石鹸としての方がよく知られている）、硫酸塩、硫酸エーテルおよびリン酸エステルに代表される。カチオン界面活性剤は、アミノ基を含有する極性基に基づくことが多い。最も一般的な非イオン界面活性剤は、オリゴ（エチレンオキサイド）基を含有する極性基に基づく。双性イオン界面活性剤は、一般に、四級アミンと硫酸基またはカルボキシル基から成る極性基を特徴とする。

この出願の具体例は、次の界面活性剤に代表される。すなわち、塩化ベンザルコニウム、セトリミド、ドキュセートナトリウム、グリセリルモノオレエート、ソルビタンエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、リン脂質、胆汁酸塩である。

ポリソルベート、および、ポロキサマーとして既知のポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのブロックコポリマーなどの非イオン界面活性剤は好ましい。ポリソルベートは、ＣＴＦＡ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙに、ソルビトールとエチレンオキサイド縮合ソルビトール無水物脂肪酸エステルの混合物として記述されている。特に好ましいのは、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）として既知のシリーズの非イオン界面活性剤、特に、市販されているツイーン８０、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートとして既知の界面活性剤である。

界面活性剤、好ましくはツイーン８０、の存在は、それを用いない配合物に見られる帯電の軽減、粉体流および初期結晶化を伴わない均質固体状態の維持に必要である。

本発明によれば、用語「吸入可能」は、肺投与に適した粉末を意図する。吸入可能粉末は、粒子が肺および肺胞に入り、粒子を形成する活性物質の薬理学的特性を提供できるように、適切な吸入器によって分散、吸入することができる。通常、５．０μｍ未満の空気動力学的直径を有する粒子が吸入可能と考えられる。

本発明に従った用語「非晶質」は、７０％未満、さらに好ましくは５５％未満の結晶画分を含有する粉末を意図する。この本文で説明する薬学的組成物は、該組成物を構成する非晶質状態の重量表示粉末量と該組成物中に存在する重量表示糖量との間における０．８〜２．０の範囲の比率を有する。この比率は、粉末中に存在する糖が実質的に非晶質糖であり、そのため、５０％未満の結晶画分を有することを示す。これは、糖を該組成物中に存在する水に配位結合させ、それにより、活性物質を加水分解し、該活性物質を無効にするのを防止する。

用語「微粒子画分（ＦＰＦ）」は、吸入器により送達される全量に対して、５．０μｍ未満の空気動力学的直径（ｄａｅ）を有する粉末の画分を意図する。用語「送達画分（ＤＦ）」は、充填される全量に対して送達される活性物質画分を意図する。該粉末のこれらの性質の評価に実施した特徴付け試験は、欧州薬局方現行版に記述の多段階液体インピンジャー（ＭＳＬＩ）試験である。この試験を実施するための条件は、吸入器からの吸入に粉末を供し、例えば６０±２リットル／分の流れを起こす点にある。この流れは、ＲＳ０１型吸入器（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ，Ｏｓｎａｇｏ，伊）の場合、装置中に２ＫＰａの圧力降下を発生させることによって得られる。

本発明に従って第１粉末を構成する粉末の好ましい生成プロセスは、あるとすれば、懸濁液またはエマルジョンとして薬剤を溶解または分散したロイシン溶液、糖溶液および界面活性剤からの噴霧乾燥である。

この第１粉末の好ましい粒度は、表面積を増加させて深部肺沈殿を最適化するためにも、５μｍ未満、好ましくは３μｍ未満、さらに好ましくは２．０μｍ未満の粒度分布の少なくとも５０％（Ｘ５０）である。

本発明によれば、本発明の説明に従った薬学的組成物の第１粉末を構成する粉末は、実質的に乾燥粉末、すなわち、水分が１０％未満、好ましく５％未満、さらに好ましくは３％未満の粉末である。この乾燥粉末は、好ましくは、活性物質を加水分解し、不活性化する可能性のある水を含まない。該組成物に存在する水分量は、親水性特性によって粉末生成ステップ、その後の取り扱いステップの両ステップで含量を制限するロイシンの存在、構造に水を捕捉し、経時的に剛性を強め、水による活性物質の加水分解を防ぐ糖の存在によってコントロールされる。

本発明によれば、吸入用薬学的組成物中に含まれる第２粉末は、粒度の異なる２タイプラクトースの混合物を含む。この粉末によって、吸入装置で使用されるカプセルなど、投与に使用される手段で容易に分割できる組成物を得ること、同時に、活性物質が深部肺領域に沈殿し、その薬理作用を発揮できるように、高い呼吸能を有する組成物を得ることが可能である。

上記により、微細すぎる、または、粗すぎる第２ラクトース粉末を含む組成物は、望みの呼吸能結果が得られる理想的な解決策ではない。そのため、薬剤の吸入効率を改善するために、粗ラクトース粉末をすでに含有している吸入粉末配合物に一定量のラクトース微粒子を添加できるか否かの可能性を評価した。

実施した試験は、より粗いラクトースと十分に結合する微細ラクトースの存在が、薬剤の分散プロセスで重要な役割を果たすことができる、と確認した。好ましい実施形態で、粗ラクトースと混合した約１０％の微細ラクトースの添加は、微細成分が、活性物質を含む粒子の粗粒子からの剥離を助けることを示した。前記薬剤の望みの分散能は、前記薬剤の流動性に実質的に影響することなく達成できるので、添加微細ラクトース濃度は、慎重にコントロールしなければならない、とも報告された。反対に、過剰の微細ラクトースの存在は、このラクトースが大型粒子間の空間に入り、該粉末の圧縮およびその結果の肥厚を促進する可能性があるので、粉末流を阻害する傾向がある。過剰の微細ラクトースの存在は、吸入粉末の呼吸可能画分の減少を引き起こす、とも報告された。

本発明によれば、混合物は、小さめの粒度、すなわち、１．５〜１０μｍのＸ５０を有する第２ラクトースよりも多い量で存在する大きめの粒度、すなわち、３５〜７５μｍのＸ５０（少なくとも粒子の５０％）のラクトースを含む。特に、大きめの粒度のラクトースは、混合物の８５〜９６重量％の割合で混合物中に存在するが、小さめの粒度のラクトースは、混合物の４〜１５重量％の割合で混合物中に存在する。好ましくは、大きめの粒度のラクトースは、混合物の９１〜９５重量％の割合で混合物中に存在するが、小さめの粒度のラクトースは、混合物の５〜９重量％の割合で混合物中に存在する。

高い呼吸可能性の性質を有する組成物を得るためには、薬学的組成物を構成する第１粉末粒子は、第２粉末を形成するラクトース粒子から確実に容易に剥離させる量でなければならない。そのため、ラクトース混合物を含む第１粉末と第２粉末との比率は、１／１００〜１／５でなければならない。この比率は、前記組成物に高い呼吸能を提供し、活性物質の良好な薬理反応を保証する。

薬学的組成物中の投与量が非常に低く、その結果、第１粉末と第２粉末との適切な比率を確保するのが不十分な一部の活性物質では、活性物質を作用部位に到達させる空気動力学的性能を保証するために、第１粉末は、薬理学的観点から、第２粉末に対して第１粉末量を増加させることができる不活性粉末も含む。

本発明に従った薬学的組成物の調製プロセスは、以下の作業を含む。すなわち、
ａ） 粉末の１重量％超の量の活性物質、粉末の５〜７０重量％の範囲の量のロイシン、粉末の２０〜９０重量％の範囲の量で噴霧乾燥により粉末を得た後の実質的に非晶質の糖を含む少なくとも噴霧乾燥で得られる粉末を含む第１粉末を提供する作業と、
ｂ） ３５〜７５μｍのＸ５０を有する第１ラクトースの、１．５〜１０μｍのＸ５０を有する第２ラクトースとの混合によって得られる第２粉末であって、混合物中の第１および第２ラクトースの含量がそれぞれ、８５〜９６％と４〜１５％である第２粉末を提供する作業と、
ｃ） 粉末を混合する作業である。

特に、噴霧乾燥によって粉末を得るステップａ）で組成物の生成プロセスは、下記の一連の作業から成る。
ステップａ）では、
・ 適切な液体媒質中に活性物質が存在する第１相（Ａ）を調製し、
・ ロイシン、糖および界面活性剤を水性媒質に溶解または分散させる第２相（Ｂ）を調製し、
・ 前記Ａ相よＢ相を混合し、液体媒質が均質な第３相（Ｃ）を入手し、
・ コントロール条件で前記相（Ｃ）を乾燥し、直径中央値が１０．０μｍ未満の粒度分布を有する乾燥粉末を入手し、
・ 前記乾燥粉末を収集する。

相（Ａ）は、水性または非水性媒質中の活性物質の懸濁液、または、水性または非水性媒質中の活性物質懸濁液、あるいは、適切な溶媒中の活性物質溶液であることができる。

溶液の調製は好ましく、有機溶媒は、水溶性の溶媒から選択される。この場合、相（Ｃ）は、望みの組成物の全成分の溶液でもある。

それに代わって、相（Ａ）が水性媒質中の疎水性活性物質の懸濁液である場合、相（Ｃ）も水性媒質中の懸濁液であり、賦形剤および界面活性剤などの溶解可溶性成分を含有することになる。

乾燥作業は、望みの寸法特性の乾燥粉末を得るための相（Ｃ）からの液体媒質、溶媒または分散液の除去から成る。この乾燥は、好ましくは、噴霧乾燥によって得られる。液体媒質を溶液または懸濁液（Ｃ）から蒸発させ、望みの粒度の粉末を形成するように、ノズルおよびプロセスパラメーターの特徴を選択する。

ラクトース混合物を得るステップｂ）の生成プロセスは、通常の混合技術に従って得られる各種粒度のラクトースの物理的混合から成る。本発明の好ましい実施形態では、使用ラクトースは、Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ（登録商標）ＳＶ００３（ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ、Ｇｏｃｈ、Ｄ）およびＬａｃｔｏ−Ｓｐｈｅｒｅ（登録商標）ＭＭ３（Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ ＳＡ，Ｐｏｎｔｅ Ｃｒｅｍｅｎａｇａ，Ｌｕｇａｎｏ ＣＨ）である。

それに代わって、薬学的組成物の調製プロセスステップｃ）は、噴霧乾燥によって得られる粉末およびラクトース混合物の、最も汎用されている混合技術、すなわち、Ｔｕｒｂｕｌａなどの回転ミキサー、Ｖ−ミキサー、シリンダー、ダブルコーン、キューブミキサーまたは混合専用の固定容器型ミキサー、例えば遊星形、ノータミックス、シグマ、リボンミキサーまたはミキサー−造粒器、例えばＤｉｏｓｎａ、を使った物理的混合から成る。これらのミキサーの他に、Ｕｌｔｒａ ＴｕｒｒａｘまたはＳｉｌｖｅｒｓｏｎおよび最終的に内部流動層造粒器などの普通に使用されるデバイスで混合することもできる。

すでに上で指摘したように、本発明に従った薬学的組成物は、増量剤（ＢＡ）と呼ばれる粉末を含むことでき、これは、前記粉末の５〜７０重量％の量のロイシン、前記粉末の２０〜９０重量％の量の糖を含み、前記組成物は、６０％超で、８０％超のマウスピース（ＤＦ）からの送達量の割合の微粒子画分（ＦＰＦ）を有する。

本発明に従って、この組成物を使用し、第２粉末に対する第１粉末の量を増加させることができ、前記２種粉末間の正しい比率を保証し、前記組成物の高い呼吸能の性質を維持する。

増量剤の生成プロセスは、活性物質を含有する粉末の調製プロセス（ステップａ）に実質的に類似し、特に、このプロセスは、以下の作業から成る。すなわち、
・ ロイシン、糖および界面活性剤を水性媒質に溶解、分散させた第１相（Ａ）を調製し、
・ コントロールされた条件で前記相（Ａ）を乾燥し、直径中央値が１０．０μｍ未満の粒度分布を有する粒子の乾燥粉末を入手し、
・ 前記乾燥粉末を収集する。

ここで、薬学的組成物を構成する粉末を調製する方法、および本発明の希釈剤（以後、増量剤）として使用する固体組成物を調製する方法を説明する。

個別粉末の調製
適切な溶媒または溶媒混合液中の活性物質および賦形剤の溶液から均一で非晶質の粒子を得るために使用される乾燥技術である噴霧乾燥によって、活性物質および増量剤を含有する粉末を得た。

説明の配合物に使用する溶媒は、一定比率７０／３０の水およびエチルアルコールである。溶解固体の濃度は、活性物質を含有する配合物で１ｗ／ｖ％で、増量剤で２ｗ／ｖ％である。

活性物質としてフマル酸ホルモテロール、臭化チオトロピウムおよび増量剤を含有する粉末の場合、該粉末の全成分を水に溶解し、一部の成分の沈殿を起こさないように注意して、それによって得られた溶液を、２５℃でゆっくりとエチルアルコールの一部に添加した。

活性物質としてブデソニドを含有する配合物の場合、該活性物質をアルコール部分に分けて溶解し、そこに賦形剤の水性部分を添加し、単一の水−アルコール溶液を得た。

そのようにして得られた前記の水−アルコール溶液を、以下のパラメーターを有する開放回路を使って、Ｂｕｃｈｉ Ｍｏｄ．Ｂ２９０噴霧乾燥器によって処理した。
− ノズル直径 ０．７ｍｍ
− 噴霧ガス 窒素
− 噴霧圧 ４バール
− 乾燥ガス 空気
− 吸引１００％（３５ｍ３／時）
− 流入口温度 １７０℃
− 供給速度 ８％（２．４ｍＬ／分）
粉末集塵 ガラス収集容器付きサイクロン分離器
流出口フィルター ポリエステルスリーブ

乾燥プロセス終了時、コントロールした温度および湿度条件下で粉末収集ステップを実施した。温度＜２５℃、相対湿度＜３５％

生成直後、部分真空（３０％）下で熱融着した二重アルミホイルバッグに挿入したホウケイ酸ガラスバイアルに前記粉末を包装した。
加速試験用保存条件

噴霧乾燥で生成し、部分真空（３０％）下で熱融着した二重アルミホイルバッグ内部に挿入したホウケイ酸ガラスバイアルに分割、包装した粉末を、加速試験用に温度４０℃、相対湿度１３％のオーブンに保存した。

前記試験で設定した各時間間隔で、安定点に相当するサンプルを取り出し、室温に達するまで冷却し、グローブボックス（温度＜２０℃、ＲＨ＜３５％）中、コントロール条件下で開封し、プロトコルの既定通り分析した。
粉末の特徴付け：粒度分析

噴霧乾燥後に得られた粉末を、ＲＯＤＯＳ分散機を備えたＳｙｍｐａｔｅｃ Ｈｅｌｏｓ光散乱デバイスを使って、乾燥粒度に関して特徴付け、Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ理論に従って、ＲＯＤＯＳ分散機で分析した。

前記機器は、参照材料で適切に較正し、機器ユーザーマニュアルに提供された解説に従って準備した。

分析前に適切にクリーニングした後、サンプルを予備調製せずに生成バッチ毎の粉末量を分析した。

使用した分散ガスは、粒子を適切に除去した圧縮空気であった。

そのために詳述する試験法は、サンプル、粉末分散機および光散乱分析器に関連する以下の測定項目に従う。
サンプル
− 量：約１００ｍｇ
− 供給手順：へら使用
− サンプルの前処理：なし
ＲＯＤＯＳ分散機
− モデルＭ ＩＤ−ＮＲ ２３０Ｖ／Ｈｚ ２４Ｖａ
− 分散圧：３バール
光散乱分析器
− モデル：Ｈｅｌｏｓ
− 試験法：Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ
− ソフトウェアバージョン：Ｗｉｎｄｏｘ ４．０
− 試験レンズ：Ｒ１（０．１〜３５μｍ）
− 最小光学濃度：１％
− 活性化閾値：最大３０秒間および少なくとも１００ミリ秒間のサンプル露出で最小光学濃度検出可能１％

全試験をコントロールされた温度および湿度環境で実施した。温度＜２５℃および相対湿度＜５０％ＲＨ

サイズの分析は、粉末サンプル中の粒子群の体積中位径（ＶＭＤ）値
粉末の特徴付け：残留水分

噴霧乾燥により得られた粉末中の残留水分をＫａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ電量測定法を使って測定した。

このためにＣ２０コンパクトＫａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ電量測定Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ滴定装置を使用し、この場合試薬としてＨＹＤＲＡＮＡＬ（登録商標）−Ｃｏｕｌｏｍａｔ ＡＧを使用した。

サンプル粉末を約１５〜２０ｍｇの量で正確に計量し、その重量を前記サンプルパラメーターとして記録した。前記サンプルの試薬浴への添加直後、滴定を開始した。

試験終了時、前記機器は、直接、前記サンプルに含有される水分パーセントを示す。
粉末の特徴付け：滴定量および関連事項の測定値

３台の異なるＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）法を使って、ＭＳＬＩ試験からのサンプル中、および、配合物中の活性物質含量、並びに、それらの関連物質含量を以下の通りに測定した：
方法１：ＭＳＬＩサンプル中のホルモテロールおよびブデソニドの測定
ホルモテロールおよびブデソニドの滴定量の測定
ホルモテロールおよびブデソニドの分解物の測定
方法２：ＭＳＬＩサンプル中のチオトロピウムの測定（ホルモテロールおよび／またはブデソニドの存在下でも）
方法３：チオトロピウム滴定量の測定（ホルモテロールおよび／またはブデソニドの存在下でも）
分解物の測定（ホルモテロールおよび／またはブデソニドの存在下でも）ホルモテロールおよび／またはブデソニドの存在下でも）

方法１
ＭＳＬＩサンプル中の含量、ホルモテロール／ブデソニドを含有する配合物に対する滴定量、分解物の測定に使用する試験法を以下のパラメーターによって特徴付ける。
溶媒：５０／５０メタノール／リン酸緩衝液ｐＨ２．７ ２５ｍＭ
移動相：アセトニトリル／リン酸緩衝液 ｐＨ２．９ ２．８２ｍＭ

注入量：２０μＬ
分析カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ−Ｃ１８、１００ｍｍ×３．０ｍｍ、２．７μｍ
カラム温度：３０℃
波長：２２０ｎｍ（フマル酸ホルモテロール）および２４０ｎｍ（ブデソニド）
保持時間：２．４分（フマル酸ホルモテロール）および８．０分（ブデソニド）

本試験には、ダイオードアレー検出器付きＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ１２００型を使用した。

参照溶液としてブデソニドが１６０μｇ／ｍＬ、フマル酸ホルモテロールが４．５μｇ／ｍＬの濃度を得るための粉末量を前記溶媒に溶解することによって、分析用サンプルを得た。

サンプルの前に前記参照溶液を連続３回注入し、相対標準偏差パーセンテージ（ＲＳＤ％）として表す装置の精度を決定するが、これは、２％未満でなければならない。

既知濃度の参照溶液に対する面積比を算出することによって、活性物質含量を得る。前記生成物の分解を、分解物と参照品として得た活性物質に対応する全分析ピークの面積の合計値の間の比率として算出する。クロマトグラムの面積が活性物質の面積の０．１％超の全分析ピークを分解物の合計からカウントする。

方法２
単独で、または、ホルモテロールおよび／またはブデソニドと配合したＭＳＬＩサンプル中のチオトロピウム使用した試験法を以下のパラメーターで特徴付ける。
溶媒：４０／６０メタノール／リン酸緩衝液ｐＨ２．７、２５ｍＭ
移動相：アセトニトリル／リン酸緩衝液ｐＨ２．９、２．８２ｍＭ

注入量：２０μＬ
分析カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ−Ｃ１８、１００ｍｍ×３．０ｍｍ、２．７μｍ
カラム温度：３０℃
波長：２２０ｎｍ（フマル酸ホルモテロール）および２４０ｎｍ（チオトロピウム−ブデソニド）
保持時間：フマル酸ホルモテロール２．３分、チオトロピウム３．５分、ブテソニド９．０分

本試験には、ダイオードアレー検出器モデルＧ１３１５Ｃ付きＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ１２００型を使用した。

サンプルの前に前記参照溶液を連続３回注入し、相対標準偏差パーセンテージ（ＲＳＤ％）として表す装置の精度を決定するが、これは、２％未満でなければならない。

既知濃度の参照溶液に対する面積比を算出することによって、活性物質含量を得る。
方法３

チオトロピウム含有配合物の滴定量および分解物の決定に使用される試験法を以下のパラメーターにより特徴付ける。
溶媒：４０／６０メタノール／リン酸緩衝液ｐＨ２．７、２５ｍＭ
移動相：アセトニトリル／リン酸緩衝液ｐＨ２．９、２．８２ｍＭ

注入量：２０μＬ
分析カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ−Ｃ１８、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、２．７μｍ
カラム温度：３０℃
波長：２４０ｎｍ−チオトロピウム、３１５ｉｍｐ．Ｆ−チオトロピウム
保持時間：９分 チオトロピウム

本試験には、ダイオードアレー検出器モデルＧ１３１５Ｃ付きＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ１２００型を使用した。

参照溶液と同じように臭化チオトロピウムで６μｇ／の濃度を得るために粉末量を溶媒に溶解して分析用サンプルを得た。

サンプルの前に前記参照溶液を連続３回注入し、相対標準偏差パーセンテージ（ＲＳＤ％）として表す装置の精度を決定するが、これは、２％未満でなければならない。

既知濃度の参照溶液に対する面積比を算出することによって、活性物質含量を得る前記生成物の分解を、分解物と参照品として得た活性物質に対応する全分析ピーク面積の合計値間の比率として算出する。クロマトグラムの面積が活性物質の面積の０．１％超の全分析ピークを分解物の合計からカウントする。

粉末の特徴付け：示差走査熱量測定
示差走査熱量測定、すなわちＤＳＣは、相変動、水分喪失、化学反応など、サンプル中の吸熱または発熱作用を伴う化学的および物理的現象の決定に使用される。

ＤＳＣでは、サンプルを一定の加熱速度で加熱し、その温度上昇に必要な熱量は、その熱容量の関数である。各旧熱または発熱現象は、材料の熱容量の可逆的または不可逆的変化を引き起こし、サーモグラムのベースラインの変動として検出できる。

非晶質ラクトースを含有する配合物は、加熱中、非晶質固体状態から準安定状態へのガラス転移に相当する典型的な熱容量の減少を示し、急速に結晶化を招き、吸熱ピークを特徴とする。

これらの現象に対応する温度は、サンプル組成、および、サンプルを保存、調製する環境条件に応じて変動する。

サンプルは、コントロール環境中で調製した（温度＜２０℃、相対湿度３５〜３０％）。４０μＬのＤＳＣ用アルミニウム標準るつぼに１ｍｇ〜３ｍｇの計量対象粉末を充填し、特定の蓋で密封した。

１０℃／分の温度増加による２０℃から２００℃までの昇温勾配にサンプルを供することによって、問題のサンプルの熱量測定試験を実施した。

サンプルの漸進的加熱に伴う熱事象が目視可能なサーモグラムが、この試験によって得られた。

ガラス転移（Ｔｇ）は、減少ステップ、時にはその後の緩和エンタルピーが引き起こすベースラインの増加で確認できる。サーモグラムの評価中、サンプルサイズに関係なく、前記現象の開始温度（Ｔｇ開始）を算出する。ガラス転移温度は、１００℃よりも高温で起こる結晶化の前触れであるので、粉末の安定性指数である。発熱結晶化ピークは、積分でき、曲線が囲む面積は、サンプルの非晶質画分指数である。

混合物の調製
ＭＳＬＩによるエアゾル特徴付け試験に使用する配合物は、活性物質と増量剤を含有する粉末のラクトース混合物との混合によって生成する。Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘ Ｔ１０ミキサーを使って、生成バッチの粉末３．５ｇに十分と考えられる５分間の混合時間の間前記粉末を混合した。異なる時点のバルクから採取した１０サンプルに関する滴定量分析により含量の均一性をコントロールした。

前記粉末を密封バイアルに分割し、部分真空（３０％）で熱融着した密封二重アルミニウムホイルバッグ内に保存した。

混合およびバイアルへの分割の作業は、コントロール湿度および温度条件下のグローブボックス内で実施した。最高温度２０℃および環境相対湿度＜３５％

粉末の特徴付け：ＭＳＬＩによる呼吸能試験
多段階液体インピンジャー（ＭＳＬＩ）は、インビトロ吸入配合物の肺沈殿をシミュレーションしたデバイスである。適切な吸入器によって送達され、吸引によって前記デバイスに運ばれる吸入配合物を、空気動力学的特性、例えば粒度、密度、形状に応じて一連のインパクターに連結した様々な段階で沈殿させる。ＭＳＬＩの各段階は、各段階に沈殿した粉末の空気動力学的粒度の間隔に相当し、前記粉末の空気動力学的粒度分布がＨＰＬＣ検査で得られ、各段階の活性物質量を決定し、空気動力学的直径中央値および呼吸可能画分の算出を可能にし、欧州薬局方に従って空気動力学的直径を＜５．０μｍと見なす。

呼吸能試験の場合、例の配合物の粉末をＳｉｚｅ ３ ＨＰＭＣカプセルに分割し、ＲＳ０１粉末吸入器モデル７単回投与、コード２３９７００００１ＡＢ（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ Ｓ．ｐ．Ａ．）から充填した。

前記デバイスは、使用説明書と欧州薬局方の指示に従って組み立てた。

本試験のために、呼吸能試験毎に粉末カプセル１０個を送達させることが必要である。本試験は、異なる圧力降下で実施可能である。吸入器ＲＳ０１の場合、２ＫＰａの圧力降下は、４秒間の６０±２Ｌ／分の流速に相当し、４ＫＰａの圧力降下は、前記装置の２ＫＰａの圧力降下から導くと、２．４秒間の９６±２Ｌ／分を記録する。

以下の空気動力学的直径のカットオフ値は、各段階のこの流速値に相当する。

呼吸可能画分（微粒子画分）は、５μｍ未満の空気動力学的直径中央値を有する粒子を含み、特定のソフトウェア（ＣＩＴＤＡＳ Ｃｏｐｌｅｙ）を使って算出する。

ＭＳＬＩ分析に供する吸入配合物の空気動力学的パラメーターは、以下の項目について表す。すなわち、
− 送達画分（ＤＦ）：吸入器のマウスピースから送達される活性物質の用量％
− 微粒子画分（ＦＰＦ）：活性物質の呼吸可能画分（空気動力学的直径＜５．０μｍ）、送達量のパーセンテージで表示する。

各段階の活性物質の定量を滴定量などのための方法を使って、ＨＰＬＣにより実施した。

例１
例１を実施し、配合物中の自由水の存在に感受性を示す２種類の活性物質、フマル酸ホルモテロールまたは臭化チオトロピウムを含有する配合物を生成した。

ホルモテロールの場合、異なる量のロイシンおよびラクトースまたはマンニトールを含有する配合物を生成した。

この例は、ホルモテロールに対するラクトースの保護作用を強調している。ラクトースが前記配合物中に存在する自由水に対するスカベンジャー作用を発揮できることを考慮して、この保護作用を説明する。

これを証明するために、３タイプの配合物を生成した。すなわち、
・ ホルモテロールとロイシンのみを含有する粉末、
・ ホルモテロールとロイシンと共に、異なる含量のラクトースを含有する２種類の粉末、
・ ホルモテロールとロイシンを含有し、ラクトースを別の糖、マンニトールで代用した２種類の粉末である。

ラクトース含有配合物は、経時的に湿気を含み、その結果Ｔｇが低下する傾向があるが、経時的な分解は限られている。この限られた分解は、水に対してラクトースが生じるスカベンジャー作用によるもので、それによって、剛性構造に捕捉され、他の成分との反応を防止すると思われる。それとは違って、すでに結晶状態であったラクトースを含有しない配合物は、化学分解を受ける。

ラクトースを含有する２種類の配合物のうち、５０％を含む一方の配合物の方が、経時的に安定化するので、より良好である。

異なるチオトロピウム濃度でのチオトロピウム、ロイシンおよびラクトースを含有する配合物も生成し、安定な粉末を得るための活性物質の最低濃度を評価した。

例２
活性物質ブデソニドを含有し、ラクトースおよびロイシンを配合したＨＬＳＡ Ｂｕｄと定めた配合物、活性物質としてフマル酸ホルテロールを含有し、ラクトースおよびロイシンを配合した、ＨＬＳＡ ＦＦと定めた配合物を生成し、本例を実施した。

使用ラクトース粉末は、Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ（登録商標）ＳＶ００３（ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ、Ｇｏｃｈ、Ｄ）およびＬａｃｔｏ−Ｓｐｈｅｒｅ（登録商標）ＭＭ３（Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ ＳＡ，Ｐｏｎｔｅ Ｃｒｅｍｅｎａｇａ，Ｌｕｇａｎｏ ＣＨ）であった。

最適な粗／微細ラクトース比の特定は、各単独配合物の空気動力学的特徴付けにより、ＨＬＳＡ ＦＦ、ＨＬＳＡ ＢｕｄおよびＲｅｓｐｉｔｏｓｅ ＳＶ００３を含有する配合物中でＬａｃｔｏＳｐｈｅｒｅ ＭＭ３を増量させた配合物の生成に基づいた。ＭＳＬＩ試験により評価したパラメーターは、ＲＳ０１型吸入器（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ，Ｏｓｎａｇｏ，Ｌｅｃｃｏ 伊）を使った、４ＫＰａの圧力降下の条件下での微粒子画分（ＦＰＦ％）と送達画分（ＤＦ％）であった。

得られた結果は、Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ ＳＶ００３（粗ラクトース）とＭＭ３（微細ラクトース）の９１：９の比率が、高い送達用量値（％）と高い微粒子画分（％）呼吸能を保証することを示し、同時に、前記混合物が経時的に均質性を保つことを保証している。

例３
活性物質としてブデソニドを含有し（表中のＨＬＳＡ Ｂｕｄとする）、ラクトースおよびロイシンを配合した配合物、活性物質としてフマル酸ホルモテロールを含有し（表中のＨＬＳＡ ＦＦとする）、ラクトースおよびロイシンを配合した配合物、活性物質としてチオトロピウムを含有し（表中のＨＬＳＡ Ｔｉｏとする）、ラクトースおよびロイシンを配合した配合物を生成し、例３を実施した。これらの配合物を、Ｒｅｐｉｔｏｓｅ ＳＶ００３とＬａｃｔｏＳｐｈｅｒｅ ＭＭ３の混合物と混合した。

低いパーセンテージでホルモテロールおよびチオトロピウムを含有する一部の配合物を、ラクトースを増量剤（表中のＢＡとする）の形成のフィラーとして使用した、活性物質を含まないロイシンおよびラクトース含有粉末とも混合した。

本発明に従った組成物中に含有される粉末は、次の通りである。すなわち、

前記粉末を上記の方法に従って混合し、ブデソニド、ホルモテロール、チオトロピウムおよびそれらの混合物を粉末１５ｍｇの用量で含有する配合物を得るために、前記粉末を上記の方法に従って混合した

ＭＳＬＩ試験により評価したパラメーターは、吸入器ＲＳ０１（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ Ｏｓｎａｇｏ，Ｌｅｃｃｏ，伊）を使った、２ＫＰａの圧力降下の条件下の微粒子画分（ＦＰＦ％）と送達画分（ＤＦ％）であった。

例４
本例では、現在販売されている、ホルモテロール、チオトロピウムまたはそれらの組合せを含有する一部の製品の分析を実施した。ブデソニドおよびホルモテロール（すなわち、本発明に従って噴霧乾燥で配合されない）の、本発明に従って異なる粒度のラクトース混合物との結晶混合物（表１７Ａおよび１７Ｂ）も分析した。

比較のために使用した市販品は、次の通りである。すなわち、
→μｇ表示で１６０／４．５のブデソニド／フマル酸ホルモテロール比のＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ製Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）
→Ｍｉｆｌｏｎｉｄｅ−ブデソニド４００ｍｃｇ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｆａｒｍａ Ｓ．ｐ．Ａ−２１０４０ Ｏｒｉｇｇｉｏ（ＶＡ）、イタリア
→Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）−フマル酸ホルモテロール１２ｍｃｇ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｆａｒｍａ Ｓ．ｐ．Ａ−２１０４０ Ｏｒｉｇｇｉｏ（ＶＡ）、イタリア
→Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）−臭化チオトロピウム、１８ｍｃｇ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｉｔａｌｉａ Ｓ．ｐ．Ａ．、（ＭＩ）、イタリア

市販品の空気動力学的性能を、４ＫＰａの圧力降下で実施するＭＳＬＩ試験で評価した。

本発明に従った組成物の空気動力学的性能を評価するために、例を実施し、マウスピースから送達される薬剤の高用量を維持し、作用部位に沈殿させる薬剤量が、正しい薬理作用を発揮できることを保証するにはどのようにこの組成物を投与できるかを強調した。

結晶活性物質を含有する各配合物１５ｍｇ用量の空気動力学的性能を、２ＫＰａの圧力降下および６０Ｌ／分で実施したＭＳＬＩ試験で評価した。

Claims (13)

1. ａ）１重量％超の量の活性物質または薬学的に許容可能なその塩、前記粉末の５〜７０重量％の量のロイシン、および前記粉末の２０〜９０重量％の量の糖を含む粒子の集りである第１粉末と、
   ｂ）３５〜７５μｍのＸ５０を有する第１ラクトース粉末と１．５〜１０μｍのＸ５０を有する第２ラクトース粉末との混合物を含み、前記混合物中の前記第１ラクトース粉末と第２ラクトース粉末の含量が、それぞれ、９１％〜９５％および５％〜９％である第２粉末と、を含み、
   前記第１粉末と前記第２粉末の重量比が１／５〜１／１００であり、前記組成物が、６０％超の微粒子画分（ＦＰＦ）と８０％超の送達画分（ＤＦ）とを有することを特徴とする、粉末形態での吸入用薬学的組成物。
2. 前記第１粉末が、第３粉末（ａ_２）において、前記第３粉末の５〜７０重量％の量のロイシンと前記第３粉末の２０〜９０重量％の量のラクトースとを含む第３粉末（ａ_２）を含むことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
3. 前記第１粉末が、第４粉末（ａ_３）において、前記第４粉末の１重量％超の量の活性物質または薬学的に許容可能なその塩、前記第４粉末の５〜７０重量％の量のロイシン、および、前記第４粉末の２０〜９０重量％の量の糖を含む第４粉末（ａ_３）を含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
4. 前記活性物質が、加水分解可能な活性物質であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
5. 前記活性物質が、短時間および長時間作用気管支拡張吸入剤、コルチコステロイド、抗コリン作動薬、抗生物質、粘液溶解薬、ヘパリンおよびその誘導体、抗酸化作用保有物質から成る群から選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
6. 前記糖が、ラクトース、トレハロース、スクロース、およびマルトデキストリンから成る群から選択されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
7. 前記ロイシンが、１８〜５５重量％の量であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
8. 前記糖が、４０〜８０重量％の量であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
9. ロイシンを含む前記粉末が、前記粉末の０．２〜２重量％の量の界面活性剤を含むことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
10. 前記界面活性剤が、塩化ベンザルコニウム、セトリミド、ドキュセートナトリウム、グリセリルモノオレエート、ソルビタンエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、リン脂質、胆汁酸塩、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのブロックコポリマーから成る群から選択されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
11. 前記界面活性剤が、０．４〜０．８重量％の量であることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
12. 前記第１粉末が、５μｍ未満、好ましくは３μｍ未満のＸ５０を有することを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
13. 請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物の一定量および吸入用デバイスを含む、吸入粉末としての薬剤投与のためのキット。