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JP6971999B2 - ピペラジン誘導体の酸付加塩 - Google Patents

ピペラジン誘導体の酸付加塩 Download PDF

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Description

本発明は、医薬成分として、特にグリコシダーゼ阻害剤として有用な、ピペラジン誘導体と塩酸、マレイン酸もしくは酒石酸又は他の酸との酸付加塩、並びにその多形形態などの固体形態に関する。
式Ｉのピペラジン誘導体
Figure 0006971999
（式中、Ｘ、ｎ及びＱは以下でさらに定義される通りである）は、医薬成分として存在し、グリコシダーゼ阻害剤として高い活性を示す。例えば、ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０６９５９８は、例えば、高い阻害活性を有する活性グリコシダーゼ阻害剤としてのＮ−（５−｛４−［（１Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド及びＮ−（２−｛４−［（１Ｓ）−１−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ピリミジン−５−イル）アセトアミドを記載している。
式Ｉの化合物は遊離ピペラジン塩基として非常に有用な医薬活性を有するが、固体状態におけるその好ましくない溶解挙動及び安定性又は反応性及び他の特性のために、医薬製造には理想的ではなく、よって、一定の剤形、特に経口剤形には適し得ない。
ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０６９５９８
よって、改善された特性を示し、固体剤形又は他の医薬剤形を容易に製造することができ、改善された溶解挙動及び安定性を示す、及び／又は固体状態であまり反応性でない、式Ｉの化合物を含む改善された固体形態を提供する必要がある。
ここで、式Ｉの化合物
Figure 0006971999
（式中、Ｘ、ｎ及びＱは以下でさらに定義される通りである）が、塩酸、マレイン酸もしくは酒石酸又は他の酸の酸付加塩に変換された後に、改善された固体状態特性を示すことが見出された。特に、酸付加塩は、固体剤形又は他の医薬剤形を容易に製造することができ、改善された溶解挙動及び安定性を示し、及び／又は、固体状態では反応性が低い。本発明の酸付加塩は、低い吸湿性を示す場合が多い。
また、酸付加塩の一定の多形形態は、さらに改善された特性を示し、医薬品製造、特に固体経口剤形に理想的となることも見出された。さらに、式Ｉの化合物とそれぞれの酸とのモル比が１：１である本発明の酸付加塩は、特に安定であり、可溶性であり、及び／又は、他の改善された特性を示す。
本発明は、式Ｉの化合物
Figure 0006971999
（式中、
ＸはＯ又はＣＨ２を示し、
ｎは０又は１を示し、
Ｑは以下の群の１つを示し：
Figure 0006971999
Figure 0006971999
Ｚ１はＳ、Ｏ、ＮＲ３であり；
Ｚ２、Ｚ２’、Ｚ３は独立に、ＣＲ５、ＣＲ６又はＮを示し；
Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に、Ｈ又は１〜１２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル基を示し；
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７は独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであり、１〜３個のＣＨ２基はＯ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯから選択される基によって置き換えられていてもよく、１〜５個の水素原子はＨａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２、ＯＲ３、Ｈｅｔ、Ａｒ、Ｃｙｃによって置き換えられていてもよい、或いはＡｒ、Ｈｅｔ又はＣｙｃを示し；
Ｒ８はＨ、メチル又は２〜１２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルを示し、１〜３個のＣＨ２基はＯ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯから選択される基によって置き換えられていてもよく、１〜５個の水素原子はＨａｌ、ＮＲ３Ｒ４又はＮＯ２によって置き換えられていてもよく；
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを示し；
Ｈｅｔは、Ｒ５、Ｈａｌ及びＯＲ３から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい、単環式又は二環式又は縮合二環式であり、３〜８員を有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和又は芳香環を示し；
Ａｒは、Ｒ５、ＯＲ３及びＨａｌから独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい、６員炭素環式芳香環又は縮合もしくは非縮合二環式芳香環系を示し；
Ｃｙｃは、Ｒ５又はＨａｌ又はＯＨから独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい、３〜８個の炭素原子を有する飽和又は不飽和炭素環式環を示す）
と、塩酸、マレイン酸もしくは酒石酸又は他の酸との酸付加塩、並びにその溶媒和物及び多形形態などの固体形態に関する。
多形性とは、単一化合物の異なる固体又は結晶形態の発生を表し、一定の化合物及び複合体の特性である。したがって、多形体又は多形形態は同じ分子式を共有する別個の固体であるが、各多形体又は多形形態は別個の物理的特性を有し得る。したがって、単一化合物から、各形態が異なる溶解度プロファイル、異なる融点温度及び／又は異なるＸ線回折ピークなどの、異なる別個の物理特性を有する種々の多形形態が生じ得る。
多形形態の発生は、（１又は複数の）溶媒の選択、溶媒添加速度、温度、攪拌速度、超飽和レベル及び不純物レベルなどの結晶化条件によって決定され得る。したがって、異なる結晶化プロセスによって、異なる多形体が生じ得る。多形体はまた、異なる安定性を有し、ある形態から別の形態に自発的に変換することもある。
どのような形態も見いだすことができる不確実性と新たな形態を調製するための標準的な方法の欠如との両方に関する多形体の予測不可能性については、例えば、Ａ．Ｇｏｈｏ，“Ｔｒｉｃｋｙ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｎｅｗｓ，Ｖｏｌ．１６６（８），Ａｕｇｕｓｔ ２１，２００４及びＡ．Ｍ．Ｒｏｕｈｉ，“Ｔｈｅ Ｒｉｇｈｔ Ｓｔｕｆｆ，”Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｎｅｗｓ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２４，２００３，ｐａｇｅｓ ３２−３５で論じられている。
多形体は、種々の分析技術によって互いに識別することができる。多形体は別個の分光学的性質を示し、赤外分光法、ラマン分光法及び１３Ｃ−ＮＭＲ分光法を用いて同定することができる。各結晶形態が異なる方法でＸ線を回折するという事実によって、Ｘ線粉末回折法（ＸＲＰＤ）を同定に使用することもできる。さらに、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量５分析（ＴＧＡ）などの熱的方法は、特定の多形体に固有の情報を提供することができる。化合物の多形形態は、赤外分光法などの他の方法によっても識別することができる。多形体の一般的な概説及び多形体の医薬適用については、Ｇ．Ｍ．Ｗａｌｌ，Ｐｈａｒｍ Ｍａｎｕｆ．３，３３（１９８６）；Ｊ．Ｈａｌｅｂｌｉａｎ ａｎｄ Ｗ．ＭｃＣｒｏｎｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，５８，９１ １（１９６９）；及びＪ．．Ｈａｌｅｂｌｉａｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６４，１２６９（１９７５）を参照されたい。
物理化学特性は、個々の多形形態の間で強く変化し得る。例えば、溶解度及び溶解速度は多形体間で異なり、生物学的利用能の潜在的差異をもたらし得る。さらに、化合物の加工特性に影響を及ぼす流動性及びコンパクタビリティ（ｃｏｍｐａｃｔａｂｉｌｉｔｙ）などの機械特性が異なることがある。化合物の安定性、蒸気不透過性及び貯蔵寿命はまた、選択された多形体に依存し得る。
本発明の溶媒和物を含む多形形態は、取り扱いの容易性、加工の容易性、貯蔵安定性及び精製の容易性などの望ましい加工特性を有するか、又は望ましい中間体結晶形態として改善された特性を有する他の多形形態への変換を促進する材料を提供する。さらに、本発明は、好ましくは熱力学的安定性、増強された溶解度、作用の迅速な開始及び増強された生物学的利用能を示す原体の安定した形態を提供する。本発明の酸付加塩は、少なくとも前記特性の１つが改善されている。
好ましい実施形態では、本発明は、式Ｉａの化合物
Figure 0006971999
（式中、Ｑは上に示される意味を有する）の酸付加塩、並びにその溶媒和物及び多形形態などの固体形態に関する。
より好ましくは、本発明は、Ｑが基
Figure 0006971999
（式中、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７及びＲ８は上に示される意味を有する）
から選択される、式Ｉａの化合物の酸付加塩に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７が独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、２−、３−もしくは４−ヒドロキシもしくはメトキシフェニル、アルキル、ＣＦ３、アルコキシ（Ｏアルキル）、ヒドロキシアルキレン、アルコキシアルキレン、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯアルキル、ＮＨアルキル、ＣＯ−Ｎ−モルホリニル、ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ−１−ピペリジニル、ＣＯ−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、ＣＯ−１−ピペラジニル、ＣＯ−４−メチル−１−ピペラジニル、ＣＨ２−Ｎ−モルホリニル、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＯＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、置換もしくは非置換Ｃｙｃ又はＨｅｔである、式Ｉ又はＩａの化合物の酸付加塩、並びにその多形形態などの固体形態に関する。
Ｑが下記の群から選択される、式Ｉの化合物の酸付加塩、並びにその多形形態などの固体形態が極めて好ましい：
Figure 0006971999
以下の化合物の酸付加塩、並びにその多形形態などの固体形態も極めて好ましい：
Figure 0006971999
式Ｉの化合物は、通常、当業者に周知の方法によって測定される、１０％以上、好ましくは５０％以上、より好ましくは９５％、９６％、９８％又は９９％超のエナンチオマー過剰率で使用される。
化合物、特に本発明の化合物を定義するため本明細書で使用される命名法は、一般に、化学化合物及び特に有機化合物についてのＩＵＰＡＣ組織の規則に基づいている。発明の化合物は、プログラムＡｕｔｏＮｏｍ ２０００又はＡＣＤ Ｌａｂバージョン１２．０１で使用される標準に従って命名されている。本発明の上記化合物を説明するために示される用語は、説明又は特許請求の範囲において他に示されない限り、常に以下の意味を有する：
「非置換」という用語は、対応する基（ｒａｄｉｃａｌ）、基（ｇｒｏｕｐ）又は部分が置換基を有さないことを意味する。「置換された」という用語は、対応する基（ｒａｄｉｃａｌ）、基（ｇｒｏｕｐ）又は部分が１個又は複数の置換基を有することを意味する。基が複数の置換基を有し、種々の置換基の選択が特定される場合、置換基は互いに独立に選択され、同一である必要はない。基が複数の特定の指定置換基を有する場合でも、このような置換基の発現は互いに異なっていてもよい（例えば、メチル及びエチル）。したがって、本発明の任意の基による複数の置換は、同一又は異なる基を含み得ることが理解されるべきである。したがって、個々の基が化合物内で数回生じる場合、それらの基は互いに独立に示される意味を採用する。
「アルキル」又は「アルキル基」という用語は、分岐又は直鎖であり得、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有し得る非環式飽和又は不飽和炭化水素基、すなわちＣ１〜Ｃ１０−アルカニルを指す。適切なアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１，１−、１，２−又は２，２−ジメチル−プロピル、１−エチルプロピル、１−エチル−１−メチル−プロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−又は１，２，２−トリメチルプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−、２−又は３−メチルブチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−又は３，３−ジメチルブチル、１−又は２−エチルブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−、２−、３−又は−メチル−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−イコサニル、ｎ−ドコサニルである。
本発明の一実施形態では、アルキルが、１〜７個のＨ原子が互いに独立に、Ｈａｌによって置き換えられていてもよい、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐又は分岐アルキルを示す。アルキルの好ましい実施形態は、１〜４個の原子が互いに独立に、Ｈａｌによって置き換えられていてもよい、１〜６個のＣ原子を有する非分岐又は分岐アルキルを示す。本発明のさらに好ましい実施形態では、アルキルが、１〜３個のＨ原子が互いに独立に、Ｈａｌ、特にＦ及び／又はＣｌによって置き換えられていてもよい、１〜４個のＣ原子を有する非分岐又は分岐アルキルを示す。アルキルが、１〜６個のＣ原子を有する非分岐又は分岐アルキルを示すことが最も好ましい。Ｃ１〜４−アルキルが極めて好ましい。Ｃ１〜４−アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル又はブロモメチル、特にメチル、エチル、プロピル又はトリフルオロメチルである。アルキルのそれぞれの表示は、本発明の任意の基において互いに独立していることを理解すべきである。
本発明の目的のための「シクロアルキル」又は「Ｃｙｃ」という用語は、３〜２０個、好ましくは３〜１２個、より好ましくは３〜９個の炭素原子を含む、１〜３個の環を有する飽和及び部分不飽和の非芳香族環式炭化水素基（ｇｒｏｕｐ）／基（ｒａｄｉｃａｌ）を指す。シクロアルキル基は、二環式又は多環式系の一部であってもよく、例えば、シクロアルキル基は、任意の可能な所望の（１又は複数の）環員によって、本明細書で定義されるアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基に縮合される。一般式（Ｉ）の化合物との結合は、シクロアルキル基の任意の可能な環員を介して行うことができる。適切なシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル及びシクロオクタジエニルである。
本発明の一実施形態では、Ｃｙｃが、１〜４個のＨ原子が互いに独立に、Ｈａｌによって置き換えられていてもよい、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを示す。Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルが好ましい。Ｃ４〜Ｃ７−シクロアルキルがさらに好ましい。Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルキル、すなわちシクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルが最も好ましく、シクロヘキシルが極めて好ましい。Ｃｙｃのそれぞれの表示は、本発明の任意の基において互いに独立していることを理解すべきである。
本発明の目的のための「Ａｒ」「アリール」又は「カルボアリール」という用語は、置換されていてもよい、３〜１４個、好ましくは３〜１２個、より好ましくは４〜１２個、最も好ましくは５〜１０個、極めて好ましくは６〜８個の炭素原子を有する単環式又は多環式芳香族炭化水素系を指す。「アリール」という用語はまた、芳香環が二環式又は多環式の飽和、部分不飽和及び／又は芳香族系の一部である、例えば芳香環がアリール基の任意の所望の可能な環員を介して本明細書で定義されるアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基に縮合している系を含む。一般式（Ｉ）の化合物との結合は、アリール基の任意の可能な環員を介して行うことができる。適切なアリール基の例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル及びアントラセニルであるが、インダニル、インデニル又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチルも同様である。本発明の好ましいカルボアリールは、置換されていてもよいフェニル、ナフチル及びビフェニル、より好ましくは６〜８個のＣ原子を有する置換されていてもよい単環式カルボアリール、最も好ましくは置換されていてもよいフェニルである。
アリールは、好ましくは以下の群から選択される：フェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−トリル、ｏ−、ｍ−又はｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−スルホンアミドフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−（Ｎ−メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルホンアミド）フェニル、特に２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−又は３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−又は３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−又は３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−又は３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドトキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル又は２，５−ジメチル−４−クロロフェニル。
さらなる置換にかかわらず、Ｈｅｔは、好ましくは２−又は３−フリル、２−又は３−チエニル、１−、２−又は３−ピロリル、１−、２−、４−又は５−イミダゾリル、１−、３−、４−又は５−ピラゾリル、２−、４−又は５−オキサゾリル、３−、４−又は５−イソオキサゾリル、２−、４−又は５−チアゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、２−、３−又は４−ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾ−Ｍ−、−４−又は−５−イル、１，２，４−トリアゾ−、−３−又は５−イル、１−又は５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−又は−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−又は−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−又は−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−又は−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−又は−５−イル、３−又は４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、４−又は５−イソ−５インドリル、インダゾリル、１−、２−、４−又は５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾ−ピラゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−又は７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−又は８−シンノリル、２−、４−、５−、６−、７−又は８−キナゾリニル、５−又は６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−又は８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−、−５−イル又は２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル、アザビシクロ−［３．２．１］オクチル又はジベンゾフラニルを示す。複素環式基はまた、部分的又は完全に水素化されていてもよい。
したがって、さらなる置換にかかわらず、Ｈｅｔはまた、好ましくは２，３−ジヒドロ−２−、３−、４−又は５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、３−、４−−又は５−フリル、テトラヒドロ−２−又は−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−又は３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−又は−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、３−、−４−又は−５−ピロリル、１−、２−又は３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−又は−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、３−、−４−又は−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−又は−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−又は−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−又は−６−ピリジル、１−、２−、３−又は４−ピペリジニル、２−、３−又は４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−又は−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−又は−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−又は−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−又は−５−ピリミジニル、１−、２−又は３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（−２、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−又は−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−又は−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−又は８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは２，３−メチレン−ジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−又は６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニル又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−又は−７−イル、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンズイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドール、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドール又は２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾリルを示すことができる。
Ｈｅｔは、好ましくはその各々が非置換である又は一、二もしくは三置換されたピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピラニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、インダゾリル又はベンゾチアジアゾリルを示す。
本発明の目的のための「ハロゲン」、「ハロゲン原子」、「ハロゲン置換基」又は「Ｈａｌ」という用語は、１個の、又は適切な場合には、複数のフッ素（Ｆ、フルオロ）、臭素（Ｂｒ、ブロモ）塩素（Ｃｌ、クロロ）又はヨウ素（Ｉ、ヨード）原子を指す。「ジハロゲン」、「トリハロゲン」及び「ペルハロゲン」という表記はそれぞれ、２個、３個及び４個の置換基を指し、各置換基はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から独立に選択することができる。ハロゲンは、好ましくはフッ素、塩素又は臭素原子を意味する。特に、ハロゲンがアルキル（ハロアルキル）基又はアルコキシ基（例えば、ＣＦ３及びＣＦ３Ｏ）で置換されている場合には、フッ素及び塩素がより好ましい。Ｈａｌのそれぞれの表示は、本発明の任意の基において互いに独立していることを理解すべきである。
酸付加塩の調製に好ましい酸は、塩酸、マレイン酸又は酒石酸、特に塩酸である。他の薬学的に適した酸、特に強酸、例えば硫酸又はｐ−トルエンスルホン酸も本発明により使用することができる。
本発明の酸付加塩は、異なるモル比で得ることができる。式Ｉの化合物のピペラジン部分に少なくとも２個の窒素原子が存在するために、式Ｉの化合物と１個の酸性プロトンを有する酸が１：１のモル比又は１：２のモル比で、酸付加塩を調製することができる。第２の又はさらなるプロトンが、第１の脱プロトン化ステップのものよりも有意に酸性でないために、これは通常、酸が２個以上の酸性プロトンを有する場合にも当てはまる。式Ｉの化合物とそれぞれの酸のモル比が１：１である本発明の酸付加塩は、特に好ましく、安定であり、可溶性である、及び／又は他の改善された特性を示すことが分かった。
塩酸と式Ｉの化合物の酸付加塩、並びにその溶媒和物及び多形形態などの固体形態が非常に好ましい。式Ｉの化合物と塩酸のモル比が１：１である、塩酸と式Ｉの化合物の酸付加塩、並びにその溶媒和物及び多形形態などの固体形態が最も好ましい。
本発明による式Ｉの化合物の酸付加塩の好ましい調製方法は、以下のステップを含む：
ａ）式Ｉの化合物及び選択された酸を適切な溶媒又は溶媒混合物に懸濁又は溶解するステップ；
ｂ）ステップａ）で得られた混合物を、約３０℃〜選択された溶媒の沸点あたり、好ましくは約５０℃〜約１００℃、最も好ましくは約６０℃、約７０℃又は約８０℃に加熱し、混合物を室温に冷却させるステップ；
ｃ）場合により、ステップｂ）を数回繰り返すステップ；
ｄ）こうして得られた固体を分離し、乾燥させるステップ。
本発明の酸付加塩の調製方法に適した溶媒は、好ましくはアルコール、例えば水、メタノール（ＭｅＯＨ、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール（ＩＰＡ）、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、１−ペンタノール、３−メチル−１−ブタノール、２，２−ジメチル−１−プロパノール、シクロペンタノール、１−ヘキサノール、シクロヘキサノール、１−ヘプタノール、１−オクタノール、１−ノナノール、１−デカノール、２−プロパン−１−オール、ケトン、例えばアセトン、エステル、例えば酢酸エチル、アセトニトリル、エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、芳香族炭化水素類、例えばトルエン、及び上記溶媒の均質な混合物、例えば５０／５０（ｖ／ｖ）混合物としてのＭｅＯＨ／水又は例えば９０／１０（ｖ／ｖ）混合物としてのＩＰＡ／水である。
医薬製剤は、投与単位当たり所定量の有効成分を含む投与単位の形態で投与することができる。製剤中の予防上又は治療上有効成分の濃度は、約０．１〜１００重量％と異なり得る。好ましくは、式Ｉの化合物の酸付加塩は、それぞれの塩基で計算して、投与単位あたり約０．５〜１０００ｍｇ、より好ましくは１〜７００ｍｇ、最も好ましくは５〜１００ｍｇの用量で投与される。一般的に、このような用量範囲は、毎日の総取り込みに適している。換言すれば、１日量は、好ましくは体重１ｋｇ当たり約０．０２〜１００ｍｇの間である。
式
Ｎ−（５−｛４−［（１Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−｛４−［（１Ｓ）−１−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド、
２−｛４−［（１Ｓ）−１−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド、
２−｛４−［（１Ｓ）−１−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（２−｛４−［（１Ｓ）−１−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ピリミジン−５−イル）アセトアミド、
２−｛４−［（１Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン
の化合物の１日量、すなわち所与の日の間の患者に与えられる全用量の和は、それぞれの塩基で計算して、約２０ｍｇ〜約１００ｍｇの間、より好ましくは約３０ｍｇ〜７０ｍｇの間であり、例えば約３０、３５又は４０ｍｇが１日２回与えられる、好ましくは経口投与される。化合物は、好ましくは、その塩酸塩の形態、特にそれぞれの化合物と塩酸のモル比が１：１である形態で投与される。本発明の酸付加塩は、好ましくは経口投与される。
以下の実施形態は、本発明の酸付加塩の使用に関する：
１．神経変性疾患、糖尿病、がん、心血管疾患及び脳卒中から選択される状態の治療に使用するための、本発明による酸付加塩。
２．前記状態が１つ又は複数のタウオパチー及びアルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀性顆粒病、行動障害型前頭側頭型認知症（ＢｖＦＴＤ）、Ｂｌｕｉｔ病、慢性外傷性脳症、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＰ）、パンチドランカー、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ−１７）、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、神経節膠腫、神経節腫、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、グリア細胞球状封入体タウオパチー、グアドループ島におけるパーキンソニズム、ハラーホルデン・スパッツ症候群（脳内鉄蓄積を伴う神経変性１型）、鉛脳症、リポフスチン沈着症、髄膜血管腫症、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、ニーマン・ピック病（Ｃ型）、淡蒼球−橋−黒質変性（Ｐａｌｌｉｄｏ−ｐｏｎｔｏ−ｎｉｇｒａｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、グアム島のパーキンソン認知症複合、ピック病、パーキンソン病認知症、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）、原発性進行性失語、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病（ＧＪＤ）、進行性非流暢性失語、異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠症、クールーを含む）、進行性皮質上グリオーシス、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、意味性認知症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型老年期認知症（Ｔａｎｇｌｅ−ｏｎｌｙ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、結節性硬化症、ハンチントン舞踏病及びパーキンソン病、好ましくは１つ又は複数のタウオパチー及びアルツハイマー病の群から選択される、請求項１０に記載の状態の治療に使用するための、実施形態１に記載の酸付加塩。
３．タウオパチーを治療する方法であって、本発明による酸付加塩をこのような治療を必要とする哺乳動物に投与する方法。
４．グリコシダーゼを阻害する方法であって、グリコシダーゼを発現する系を、グリコシダーゼが阻害されるようなインビトロ条件下で、塩酸、マレイン酸又は酒石酸と本発明による酸付加塩の酸付加塩と接触させる、方法。
式Ｉの化合物の調製
本発明の酸付加塩の好ましい形態は、薬物として使用するための十分な特性を実証する。特に、このような好ましい化合物は、高い固体状態安定性、肝ミクロソームの存在下での高い安定性、高い酸化安定性及び適切な透過性を示す。本発明のさらに好ましい化合物は、脳抽出物中で測定される全タンパク質のＯ−ＧｌｃＮＡｃ化のレベルなどの強力な生物学的活性による薬物としての適性を実証する。このようなパラメータを決定するための関連する試験は、当業者に知られており、例えば固体状態安定性（Ｗａｔｅｒｍａｎ Ｋ．Ｃ．（２００７）Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ ２４（４）；７８０−７９０）、肝ミクロソームの存在下での安定性（Ｏｂａｃｈ Ｒ．Ｓ．（１９９９）Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐｏｓ ２７（１１）；１３５０−１３５）及び透過性（例えば、Ｃａｃｏ−２透過性アッセイ、Ｃａｌｃａｇｎｏ Ａ．Ｍ．（２００６）Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍ ３（１）；８７−９３）がある；或いは、これらは以下の実施例、例えば脳抽出物中で測定される全タンパク質のＯ−ＧｌｃＮＡｃ化のレベルの測定を記載する実施例Ｂ０２に記載されている。ＯＧＡ阻害アッセイにおける高い効力及び上記特性の１つ又は複数を示す本発明の化合物は、本明細書で言及される適応症のための薬物として特に適している。
式（Ｉ）の化合物及びそれを調製するための出発材料は、それぞれ、文献に記載されているように、すなわち前記反応について公知で適切な反応条件下でそれ自体公知の方法によって製造される。
それ自体公知の変異体を使用することもできるが、本明細書では詳細に言及していない。所望であれば、出発材料を、粗反応混合物中で未単離状態に置き、直ちにそれらを本発明による化合物にさらに変換することによって、その場で形成することもできる。他方で、反応を段階的に行うことが可能である。
以下の略語は、それぞれ以下の定義を指す：
Ａｃ（アセチル）、ａｑ（水溶液）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、Ｌ（リットル）、ｍｇ（ミリグラム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、μＭ（マイクロモル濃度）、ｍｉｎ（分）、ｍｍ（ミリメートル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモル濃度）、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑｕｉｖ（当量）、ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（マイクロリットル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジスフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン）、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ＣＢＺ（カルボベンゾキシ）、ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）、ＣＤ３ＯＤ（重水素化メタノール）、ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）、ｃ−ｈｅｘ（シクロヘキサン）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）、ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＦＭＯＣ（フルオレニルメチルオキシカルボニル）、ＨＡＴＵ（ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］ジメチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ｉ−ＰｒＯＨ（２−プロパノール）、Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）、ＭＤ Ａｕｔｏｐｒｅｐ（質量指示Ａｕｔｏｐｒｅｐ）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、ＭＳ（質量分析）、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、Ｍｔｒ．（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル）、ＭＷ（マイクロ波）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）、ＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰＯＡ（フェノキシアセテート）、Ｐｙ（ピリジン）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＲＴ（室温）、Ｒｔ（保持時間）、ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）、ＳＰＥ（固相抽出）、Ｔ３Ｐ（プロピルホスホン酸無水物）、ＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド）、ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＵＶ（紫外線）。
一般に、本発明の式（Ｉ）及び関連する式による化合物は、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。このような出発材料が市販されていない場合、これらを標準的な合成技術によって調製することができる。一般に、式（Ｉ）及び関連する式の個々の化合物の合成経路は、各分子の特定の置換基に依存し、このような因子は当業者によって認識される。実施例で以下に記載される以下の一般的な方法及び手順を使用して、式（Ｉ）及び関連する式の化合物を調製することができる。温度、溶媒又は共試薬などの以下のスキームに示される反応条件は、例として示されており、限定的ではない。典型的又は好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒等）が与えられている場合、別段の記載がない限り、他の実験条件も使用することができることが認識されるだろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質又は溶媒によって変化し得るが、このような条件は、日常的最適化手順を用いて当業者によって決定され得る。全ての保護及び脱保護方法については、Ｐｈｉｌｉｐ Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，ｉｎ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ”，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４及びＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ｉｎ “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９９を参照されたい。
「脱離基」ＬＧは、別の化学基によって除去又は置換され得る化学部分を示す。本明細書を通して、脱離基という用語は、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又は反応性修飾ＯＨ基、例えば活性化エステル、イミダゾリド又は１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）又は６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくは、フェニル−もしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）を示す。離脱基ＬＧが芳香環又は複素芳香環に結合している場合、ＬＧはさらにＳＯ２−アルキル又はＦを示すことができる。典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこの種の基は文献に記載されている（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的作品）。活性化エステルは、有利には、例えばＨＯＢｔ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド又はＨＡＴＵの添加を通してその場で形成される。
Ｑなどの基の性質に応じて、式（Ｉ）の化合物の合成のために異なる合成戦略を選択することができる。以下のスキームに例示される方法において、Ｘ、ｎ及びＱは、特に言及されない限り、明細書において上で定義される通りである。
Ｘ、ｎ及びＱが上記のように定義される式（Ｉ）の化合物は、実施例で以下に記載されるもの、又は当業者に周知の慣用的な相互変換手順などの適切な相互変換手順を用いて、式（Ｉ）の代替化合物から調製することができる。
式（Ｉ）の化合物は、キラルクロマトグラフィー又はキラル分割、光学活性酸の使用による再結晶によって、その対応する他のエナンチオマーに分離することができる。
式Ｉ及びＩａの化合物のキラル分割に使用される好ましいキラル酸は、それだけに限らないが、（Ｓ）−Ｍｅ−マンデル酸、（Ｓ）−４−ブロモ−マンデル酸、（Ｓ）−４−クロロ−マンデル酸、（Ｓ）−フェニルコハク酸から選択される。式Ｉのそれぞれの化合物のＳ−エナンチオマーが望ましく、ジアステレオマー塩が結晶化するので、これらの酸が好ましく使用される。好ましくは、約０．５〜約２当量のキラル酸が選択的結晶化のために使用される。キラル酸によるキラル分割に好ましく使用される溶媒及び溶媒混合物は、Ｈ２Ｏ、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＥｔＯＨ（エタノール）中約２〜約５０％Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ（メタノール）中２〜５０％Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）中２〜５０％Ｈ２Ｏ、ＩＰＡ、ＭＥＫ（メチルエチルケトン、２−ブタノン）中２〜５０％ＭｅＯＨ、ＭＥＫ、ｉＰｒＯＡｃ（酢酸イソプロピル）中２〜５０％ＭｅＯＨ、ｉＰｒＯＡｃ、ジオキサンである。特に指示がない限り、溶媒混合物の全ての百分率は体積パーセントで示される。
好ましくは、当業者に公知の方法が調製に使用される。さらなる調製方法は、実施例で以下に記載されている通りである。
Ａが
Figure 0006971999
であり、Ｒがメチルであり、Ｑが上記のように定義される、式（Ｉｃ）の化合物は、式（ＩＩ）のアミンを式（ＩＩＩ）（ＬＧは上に定義される脱離基である）の複素環に付加することによって調製することができる。
この付加は、極性溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＡ又はＮＭＰ中、それだけに限らないが、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下、規則的な加熱又はマイクロ波照射を用いて、５０℃〜２００℃の温度で、両化合物を加熱する熱条件下で行うことができる。或いは、この付加は、室温〜１５０℃の間の温度、好ましくは室温で、数時間、例えば１時間〜２４時間、適切な溶媒又は溶媒混合物、例えばジオキサン、トルエン／ＭｅＯＨ中、配位子、例えばＢＩＮＡＰ、ｏ−Ｔｏｌ３Ｐ、Ｘ−Ｐｈｏｓ及び塩基、例えばＮａＯｔＢｕ、Ｃｓ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３の存在下、それだけに限らないが、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などの金属錯体によって触媒することができる（スキーム１）。式（ＩＩ）のアミンは、化合物（ＩＶａ）の脱保護後に得られる。ＰＧは、それだけに限らないが、ＢＯＣなどの以下に記載される化学と適合性の適切な保護基である。これを、それだけに限らないが、ＭｅＯＨ中ＨＣｌ又はジオキサン又はＤＣＭ中ＴＦＡなどの酸性条件下で除去して、アミン（ＩＩ）の単離をもたらすことができる。
スキーム１
Figure 0006971999
Ａ、Ｒ及びＱが上記のように定義され、Ｙ１が保護基ＰＧである式（ＩＶ）の化合物を、それだけに限らないが、１当量のＤＣＥ中ＡｃＯＨの存在下、還元剤としてのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の使用などの、当業者に公知の条件を用いて、アミン（ＶＩ）を用いた還元的アミノ化によって対応するケトン（ＩＸ）から調製することができる。或いは、還元的アミノ化は、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４によって触媒され得る第１のイミン形成、引き続いてそれだけに限らないが、ＭｅＯＨ中ＮａＢＨ４などの適切な還元剤による還元の２つのステップで行うことができる（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，Ａ．Ｆ．ａｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，３８４９−３８６２）。或いは、ＭｅＯＨなどのアルコール性溶媒中、ＮａＢＨ４などの通常の還元剤を用いて、ケトン（ＩＸ）を対応するアルコール（ＶＩＩＩ）に還元することができる。次いで、アルコール官能基を、当業者に公知の条件を用いて、それだけに限らないが、Ｃｌ又はＯＭｓなどの適切な脱離基に変換することができる。アミン（ＶＩ）の中間体（ＶＩＩ）への付加は、化合物（ＩＶ）の形成をもたらすだろう（スキーム２）。
スキーム２
Figure 0006971999
或いは、Ｑが上記のように定義され、ＰＧが適切な保護基、例えばそれだけに限らないが、ＢＯＣである式（Ｘ）の化合物を、アミン（ＸＩ）から調製することができる（スキーム３）。
式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩ）のアミンを式（ＩＩＩ）（ＬＧは上に定義される脱離基である）の複素環に付加することによって調製することができる。この付加は、熱条件下で行うことができる、又は当業者に公知の条件を用いて、実施例で以下に記載されるように金属錯体によって触媒することができる。
ＰＧは、それだけに限らないが、ＢＯＣなどの上記の化学と適合性の適切な保護基である。これを、それだけに限らないが、ＭｅＯＨ中ＨＣｌ又はジオキサン又はＤＣＭ中ＴＦＡなどの酸性条件下で除去して、アミン（ＸＩＶ）の単離をもたらすことができる。実施例に記載されるように、当業者に周知の条件に従って、式（ＩＸ）のケトンによる還元的アルキル化によって、これを式（Ｉ）の化合物にさらに変換することができる（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，Ａ．Ｆ．ａｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，３８４９−３８６２）。或いは、上記のように及び実施例で調製した化合物（ＶＩＩ）へのアミン（ＸＩＶ）の付加は、キラル分割後の式（Ｉ）の化合物の形成をもたらすだろう。
スキーム３
Figure 0006971999
式（ＩＩ）のアミンを、当業者に公知の方法を用いて、実施例で以下に記載されるように、キラルクロマトグラフィー又は光学活性酸による再結晶によるキラル分割によって、式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）のアミンに分離することができる（スキーム５）。
スキーム５
Figure 0006971999
或いは、スキーム６に従って、それぞれキラルアミン（ＸＶＩａ）及び（ＸＶＩｂ）から、式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）のアミンを合成することができる。ＰＧが保護基、例えばＢＯＣ又はＳＯ２Ｔｏｌであり、ＬＧが脱離基、例えばＣｌである、試薬（ＸＶ）へのアミン（ＸＶＩａ）及び（ＸＶＩｂ）の付加は、それぞれ保護アミン（ＩＶｅ）及び（ＩＶｆ）の形成をもたらすだろう（Ｔｈｉｅｌ，Ｏ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８，７３，３５０８−３５１５）。脱保護条件は、ＢＯＣ保護基についてはジオキサン中ＨＣｌ又はＭｅＯＨ又はＤＣＭ中ＴＦＡなどのＰＧの性質に基づいて選択する必要がある。或いは、室温〜１００℃に及ぶ温度で、ＨＢｒ、ＡｃＯＨ及び４−ヒドロキシ安息香酸の混合物又はＨ２ＳＯ４及びトリフルオロ酢酸の混合物を使用して、パラトルエンスルホンアミドなどのスルホンアミド保護基を開裂させるだろう。
スキーム６
Figure 0006971999
式（ＸＶＩａ）及び（ＸＶＩｂ）のアミンを調製するために、それだけに限らないが、チタンエトキシドの存在下、ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド基などのキラル補助剤と反応させて、式（ＩＸ）のケトンを、スキーム７に従ってキラルイミン（ＸＶＩＩＩ）に変換することができる（Ｅｌｌｍａｎ Ｊ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００２，３５，９８４−９９５）。これを、Ｅｌｌｍａｎ Ｊ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，７２，６２６−６２９の文献に記載されるように、還元ステップに使用される条件に応じて、スルフィンアミド（ＸＶＩＩａ）又は（ＸＶＩＩｂ）にさらに変換することができる。
スキーム７
Figure 0006971999
或いは、式（ＸＩＸ）のアルデヒドを、それだけに限らないが、グリニャール試薬などの適切な求核試薬を添加して、式（ＶＩＩＩ）のアルコールに変換することができる（スキーム８）。
スキーム８
Figure 0006971999
別の方法では、式（ＩＸａ）のケトンを、室温〜１１０℃に及ぶ温度で、それだけに限らないがトルエン中Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２などの触媒の存在下、ハロゲン化アリール（ＸＸ）とトリブチル（１−エトキシビニル）スズとの間のＳｔｉｌｌｅクロスカップリング反応によって得ることができる（スキーム９）。
スキーム９
Figure 0006971999
反応が好ましくは塩基性条件下で行われる場合、適切な塩基は、金属酸化物、例えば酸化アルミニウム、アルカリ金属水酸化物（とりわけ、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウム）、アルカリ土類金属水酸化物（とりわけ、水酸化バリウム及び水酸化カルシウム）、アルカリ金属アルコラート（とりわけ、カリウムエタノラート及びナトリウムプロパノラート）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリウム）及びいくつかの有機塩基（例えば、とりわけ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン又はジエタノールアミン）から選択され得る。
反応は一般的に不活性溶媒中で行われる。適切な不活性溶媒は、例えば炭化水素（例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン又はキシレン）；塩素化炭化水素（例えば、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム又はジクロロメタン）；アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノール）；エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジオキサン）；グリコールエーテル（例えば、エチレングリコールモノメチル又はモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム））；ケトン（例えば、アセトン又はブタノン）；アミド（例えば、アセトアミド、ジメチルアセトアミド又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル（例えば、アセトニトリル）；スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））；二硫化炭素；カルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））；ニトロ化合物（例えば、ニトロメタン又はニトロベンゼン）；エステル（例えば、酢酸エチル）、又は前記溶媒の混合物である。ＴＦＡ、ＤＭＦ、ジクロロメタン、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、メタノール、ｔｅｒｔ．ブタノール、アミルアルコール、トリエチルアミン又はジオキサンが特に好ましい。
使用される条件に応じて、反応時間は数分〜１４日間であり、反応温度は約−８０℃〜１４０℃、通常−５０℃〜１２０℃、好ましくは−２０℃〜１００℃である。
本発明を、添付図面を参照してさらに説明する。
ＴＨＦ中で得られた結晶の実施例６９の硫酸塩の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す図である。 エタノール、アセトン、酢酸エチル中で得られた結晶の実施例６９のマレイン酸塩の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す図である。 ＭｅＣＮ中で得られた結晶の実施例６９のマレイン酸塩の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す図である。 アルコール／水混合物中で得られた結晶の実施例６９のフマル酸塩の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す図である。 エタノール、アセトン、ＭｅＣＮ、ＴＨＦ、メタノール／水中で得られた結晶の実施例６９のＬ−酒石酸塩の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す図である。 アセトン、ＭｅＣＮ中で得られた結晶の実施例６９のトシル酸塩の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す図である。 結晶の実施例６９の遊離塩基の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す図である。 結晶の実施例６９の遊離塩基の特徴的なラマンスペクトルを示す図である。 結晶の実施例６９の遊離塩基の特徴的なＳＴＡサーモグラムを示す図である。 結晶の実施例６９の遊離塩基の特徴的なＤＳＣサーモグラムを示す図である。 結晶の実施例６９の塩酸塩の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す図である。 結晶の実施例６９の塩酸塩の特徴的なラマンスペクトルを示す図である。 結晶の実施例６９の塩酸塩の特徴的なＮＭＲスペクトルを示す図である。 結晶の実施例６９の塩酸塩の特徴的なＳＴＡサーモグラムを示す図である。 結晶の実施例６９の塩酸塩の特徴的なＤＳＣサーモグラムを示す図である。 ＥｔＯＨから得られた結晶の実施例６９のマレイン酸塩の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す図である。 ＥｔＯＨから得られた結晶の実施例６９のマレイン酸塩の特徴的なＮＭＲスペクトルを示す図である。 ＥｔＯＨから得られた結晶の実施例６９のマレイン酸塩の特徴的なＳＴＡサーモグラムを示す図である。 ＥｔＯＨから得られた結晶の実施例６９のマレイン酸塩の特徴的なＤＳＣサーモグラムを示す図である。 結晶の実施例６９のＬ−酒石酸塩の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す図である。 結晶の実施例６９のＬ−酒石酸塩の特徴的なＮＭＲスペクトルを示す図である。
［実施例］
式（Ｉ）による化合物は、溶液相と固相化学プロトコルとの両方、又は、混合溶液と固相プロトコルとの両方を用いるいくつかの合成アプローチによって、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。合成経路の例は、実施例で以下に記載される。全ての報告される収率は最適化されていない収率である。特に明記しない限り、ラセミ混合物として得られる式（Ｉ）及び関連する式の化合物を分離して、エナンチオマー的に富化された混合物又は純粋なエナンチオマーを得ることができる。
以下の実験の説明で使用される商業的に入手可能な出発材料は、特に報告しない限り、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｉｇｍａ、ＡＣＲＯＳ、ＡＢＣＲ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｍａｔｒｉｘ、Ａｐｏｌｌｏ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ等から購入した。
下記の実施例で提供されるＨＰＬＣ、ＭＳ及びＮＭＲデータは、以下のように得られる：
１Ｈ ＮＭＲ分析は、ＢＲＵＫＥＲ ＮＭＲ、モデルＡＶ−ＩＩ及びＡＶ−ＩＩＩ ４００ＭＨｚ ＦＴ−ＮＭＲを用いて行った。重水素化溶媒の残留シグナルを内部基準として使用した。化学シフト（δ）を、残留溶媒シグナル（ＤＭＳＯ−ｄ６中１Ｈ ＮＭＲについてはδ＝２．５０、ＣＤＣｌ３中では７．２６）に対してｐｐｍで報告する。ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｂｒ（広幅）、ｑｕｉｎｔ（五重項）。
下記の実施例で提供されるＭＳデータは、以下のように得た：質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ Ａｇｉｌｅｎｔ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）、Ｃｈｅｍｓｔｒａｔｉｏｎ、１２００シリーズ。
ＬＣＭＳ法：
方法Ａ
方法：Ａ−Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ：流量−０．２ｍＬ／分。
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ＋ｖｅモード
方法Ｂ
方法：Ａ−Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ−ＡＣＮ：流量−１．０ｍＬ／分。
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）、＋ｖｅモード
方法Ｃ
方法：Ａ−Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ−ＡＣＮ：流量−１．０ｍＬ／分。
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）、−ｖｅモード
ＨＰＬＣ分析は、ＵＶ検出（ｍａｘｐｌｏｔ）で％を使用して、以下のようにＡｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ装置を用いて得た。
方法Ａ
方法：Ａ−Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ：流量−２．０ｍＬ／分。
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）。
方法Ｂ
方法：Ａ−Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ−ＡＣＮ：流量−１．０ｍＬ／分。
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）。
方法Ｃ
方法：７０％Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４）：３０％ＭｅＣＮから７０％ＭｅＣＮ、１５分間、流量：１ｍＬ／分。カラム：ＸＴＥＲＲＡ ＲＰ１８（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ
キラルＨＰＬＣ
方法Ａ
移動相：ｎ−ヘキサン中０．１％ＤＥＡ：ＩＰＡ：６０：４０；カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ、流量：１．０ｍＬ／分
方法Ｂ：
移動相：ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ：９０：１０：流量：１．０ｍＬ／分；カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ
方法Ｃ：
移動相：ｎ−ヘキサン中０．１％ＴＦＡ：ＩＰＡ：６０：４０；カラム：ＣＨＩＲＡＬｃｅｌｌ ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ、流量：１．０ｍＬ／分
方法Ｄ：
移動相：ヘキサン中０．１％ＤＥＡ：ＥｔＯＨ：８０：２０；流量：１．０ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＯＪ−Ｈカラム（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ
方法Ｅ：
移動相：ヘキサン中０．１％ＤＥＡ：ＥｔＯＨ：８０：２０；流量：１．０ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＡＹ−Ｈカラム（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ
方法Ｆ：
移動相：ヘキサン中０．１％ＤＥＡ：ＥｔＯＨ：７０：３０；流量：１．０ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０ｘ４．６）ｍｍ、５μｍ
方法Ｇ：
移動相：ヘキサン中０．１％ＤＥＡ：ＥｔＯＨ：６０：４０；流量：１．０ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ
方法Ｈ：
移動相：ｎ−ヘキサン中０．１％ＤＥＡ：ＥｔＯＨ：８０：２０；流量：１．０ｍＬ／分；カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ
式Ｉの中間体又は化合物の精製に使用される一般的なフラッシュクロマトグラフィー条件：シリカゲル２３０〜４００メッシュ；溶離液として使用される勾配：石油エーテル中１０〜８０％ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ中１〜１５％ＭｅＯＨ
ＭＤ Ａｕｔｏｐｒｅｐ条件
質量指示分取ＨＰＬＣ精製は、Ｗａｔｅｒｓ製の質量指示自動精製Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘを用いて行った。
方法Ａ
Ｈ２Ｏ中０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ−ＭｅＯＨ又はＡＣＮ、カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８（３００ｍｍ×１９ｍｍ）、７μｍ
方法Ｂ
Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＭｅＯＨ又はＡＣＮ、カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８（３００ｍｍ×１９ｍｍ）、７μｍ
方法Ｃ
Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ−ＭｅＯＨ又はＡＣＮ、カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８（３００ｍｍ×１９ｍｍ）、７μｍ
方法Ｄ
Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ、Ｂ−ＭｅＯＨ又はＡＣＮ、カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８（３００ｍｍ×１９ｍｍ）、７μｍ
分取ＨＰＬＣ条件
方法ＰＡ
Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＭｅＯＨ又はＡＣＮ。カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ８（１９ｍｍ×２５０ｍｍ）５μｍ又はＳｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（３０ｍｍ×２５０ｍｍ）１０μｍ。
方法ＰＢ
Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ−ＭｅＯＨ又はＡＣＮ。カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ８（１９ｍｍ×２５０ｍｍ）５μｍ又はＳｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（３０ｍｍ×２５０ｍｍ）１０μｍ。
キラル分取法ＰＣ
移動相：ｎ−ヘキサン、ＩＰＡ；カラム：Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ ＡＤ−Ｈ（２０×２５０）ｍｍ、５ミクロン、流量：１２ｍＬ／分
キラル分取法ＰＤ：
移動相：ｎ−ヘキサン、ＩＰＡ；カラム：Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ ＡＤ−Ｈ（２０×２５０）ｍｍ、５ミクロン、流量：１２ｍＬ／分
キラル分取法ＰＥ：
移動相：ｎ−ヘキサン、ＩＰＡ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＯＤ−Ｈ（２０×２５０）ｍｍ、５ミクロン、流量：１２ｍＬ／分
キラル分取法ＰＦ：
移動相：ヘキサン中０．１％ＤＥＡ：ＥｔＯＨ：８０：２０；流量：１２．０ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＯＪ−Ｈカラム（２５０×２０）ｍｍ、５μｍ
キラル分取法ＰＧ：
移動相：ヘキサン中０．１％ＤＥＡ：ＥｔＯＨ：８０：２０；流量：２０．０ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＡＹ−Ｈカラム（２５０×３０）ｍｍ、５μｍ
キラル分取法ＰＨ：
移動相：ｎ−ヘキサン：ＥＴＯＨ：９０：１０：流量：２０．０ｍＬ／分；カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０×３０）ｍｍ、５μｍ
キラル分取法ＰＩ：
移動相：ヘキサン中０．１％ＤＥＡ：ＥｔＯＨ：８０：２０；流量：１２．０ｍＬ／分；カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｃ４（２５０ｘ２１．２）ｍｍ、５μｍ
キラル分取法ＰＪ：
移動相：ヘキサン中０．１％ＤＥＡ：ＥｔＯＨ：７０：３０；流量：１２．０ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０×２０）ｍｍ、５μｍ
キラル分取法ＰＫ：
移動相：ヘキサン中０．１％ＤＥＡ：ＥｔＯＨ：５０：５０；流量：１０．０ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｃ ＩＣ（２５０×２１）ｍｍ、５μｍ
ＳＦＣ精製はＰｒｅｐ ＳＦＣ、ＴＨＡＲ−ＳＦＣ８０及びＴＨＡＲ−ＳＦＣ ２００を用いて行った。
ＳＦＣ分析キラル法ＡＡ：
カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＳＢ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ；共溶媒：メタノール４０％中０．５％ＤＥＡ；流量：４ｍＬ／分；
ＳＦＣ分取キラル法ＰＡ：
カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＳＢ（２５０×３０）ｍｍ、５μｍ；共溶媒：メタノール４０％中０．５％ＤＥＡ；流量：６０ｍＬ／分；
マイクロ波化学は、Ｂｉｏｔａｇｅ製のシングルモードマイクロ波反応器Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）６０で行った。
複素環のエステル還元のための一般的手順：手順Ａ
エステル（１当量）の無水ＴＨＦ（２０〜３５ｍＬ）中攪拌溶液に、リチウムトリエチルボロヒドリド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．７当量）を０℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣによって監視した。反応混合物を０℃に冷却し、１０％塩化アンモニウム溶液を用いてクエンチした。溶媒を真空下で除去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が得られた。
複素環式アルコールの塩素化の一般的手順：手順Ｂ
アルコール（１当量）の無水ＤＣＭ（１０〜２０ｍＬ）中攪拌溶液に、塩化チオニル（１．７〜３当量）を０℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温に加温し、１時間還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ（２０〜５０ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭ層を水（５〜１０ｍＬ）、食塩水溶液（５〜１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、クロロ化合物が得られた。
還元的アミノ化の一般的手順：手順Ｃ
アルデヒド（１当量）の無水ＴＨＦ（４〜１０ｍＬ）中溶液に、アミン（０．８〜１．１当量）、酢酸（７当量）を室温で添加し、３０分間攪拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２当量）をゆっくり添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（１０〜２０ｍＬ）で希釈し、有機層を食塩水（１０〜２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が得られた。
Ｎ−アルキル化の一般的手順：手順Ｄ
アミン（１ｍｍｏｌ／０．８〜１当量）の無水ＤＭＦ（５〜１０ｍＬ）中攪拌溶液に、クロロ化合物（１．０〜１．２当量）及び炭酸カリウム（２当量）を室温で添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間加温した。これを真空下で濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ（２０〜５０ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭ層を水（５〜１０ｍＬ）、食塩水溶液（５〜１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が得られた。
Ｎ−アルキル化の一般的手順：手順Ｅ
アミン（１ｍｍｏｌ／１当量）のアセトニトリル（５〜１０ｍＬ）中攪拌溶液に、クロロ化合物（１．５〜２当量）、トリエチルアミン（２当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温〜６０℃で１６時間攪拌した。これを水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が得られた。
中間体合成
中間体１：５−（１−クロロエチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール
Figure 0006971999
ステップ１：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エタン−１−オール
３，４−メチレンジオキシアセトフェノン（４．５ｇ、２７ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ ａｅｓａｒ）の無水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮａＢＨ４（１．０８ｇ、４２ｍｍｏｌ、Ｌｏｂａ ｃｈｅｍｉｅ）を０℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭで希釈した。ＤＣＭ層を水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗アルコールをそのまま次のステップに使用した。収率：９０％（４．０ｇ、無色液体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８９−６．７５（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）１４９．０（ヒドロキシ脱離質量）、Ｒｔ．２．５１分、９８．６％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．４９９分、９９．５％（最大）。
ステップ２：５−（１−クロロエチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール
以下の一般手順Ｂに従って標記化合物を合成した。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。収率：７２％（１．２ｇ、無色液体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．０６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ．１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）１４９．０（Ｃｌ−脱離質量）、Ｒｔ．３．７１分、８０．１５％（最大）。
中間体２：１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン塩酸塩
Figure 0006971999
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
中間体１及びＮ−ｂｏｃピペラジンから出発して、一般手順Ｄに従って標記化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（黄色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８５−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７４−６．７１（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），２．２８−２．２１（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３３５．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．１０分、９３．１５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．１２分、９５．０１％（最大）。
ステップ２：１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（１０ｍＬ、４Ｍ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を室温で添加し、同温度で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をジエチルエーテルで洗浄すると、標記生成物が塩酸塩として得られた。収率：８２％（１．２ｇ、灰白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．０７（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．９９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．６７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２３５．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．６５分、９８．０８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．５６分、９９．８６％（最大）。
中間体３：６−（１−クロロエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン
Figure 0006971999
ステップ１：１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エタン−１−オール
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エタン−１−オン（２．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（０．４９ｇ、１３ｍｍｏｌ）を用いて、中間体１、ステップ１について記載されるのと同じプロトコルで標記化合物を合成した。得られた粗アルコールをそのまま次のステップに使用した。収率：９９％（２．０ｇ、無色液体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７９−６．７６（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，４Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）１６３．０（ヒドロキシ脱離質量）、Ｒｔ．２．５１分、９９．４％（最大）。
ステップ２：６−（１−クロロエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン
標記化合物を一般手順Ｂに従って合成した。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。収率：９０％（２．２ｇ、褐色液体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９６−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．８２（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，４Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１６３．０（Ｃｌ−脱離質量）、Ｒｔ．３．６６分、９５．３％（最大）。
中間体４：１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン塩酸塩
Figure 0006971999
ステップ１：ｔ−ブチル４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
中間体３（５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）及びＮ−ｂｏｃピペラジン（３．９６ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｄに従って標記化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。収率：５２％（４．６ｇ、褐色液体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８０−６．７１（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｓ，５Ｈ），３．３４−３．２６（ｍ，４Ｈ），２．２７−２．２４（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．１９分、８０．９％（最大）。
ステップ２：１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４．６ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（５．０ｍＬ）中攪拌溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（１０．０ｍＬ、４Ｍ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣによって監視した。反応混合物を濃縮した。ジエチルエーテルを添加し、再度蒸発させると、標記化合物が得られた。収率：８９％（３．８ｇ、灰白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．４８−９．１８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，４Ｈ），３．４１−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．９１−２．７１（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２４９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．６４分、９２．６％（最大）。
中間体７：Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸塩
Figure 0006971999
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
２−アミノ５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール（１０．０ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５．３ｇ、１１１．１ｍｍｏｌ）及び１−ｂｏｃピペラジン（１２．４ｇ、６６．６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた粗固体に、ＤＣＭ（２００ｍＬ）を添加した。ＤＣＭ層を水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。収率：７６％（１２ｇ、淡褐色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．５１（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２８６．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．７１分、９７．６％（最大）。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アセトアミド−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２．０ｇ、４２．０９ｍｍｏｌ）のピリジン（１２０ｍＬ）中攪拌溶液に、無水酢酸（５．１ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で研和した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、さらに精製することなく次のステップにもっていった。収率：８７％（１２ｇ、灰白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．４５−３．３４（ｍ，８Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．１１分、８６．３％（最大）。
ステップ３：Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アセトアミド−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２．０ｇ）の無水ジオキサン（１００ｍＬ）中攪拌溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（１００ｍＬ、４Ｎ）を添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に懸濁した。溶媒を蒸発させた後、標記化合物が得られた。収率：９３％（９ｇ、白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，４Ｈ），３．２１（ｓ，４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２２８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．０．７１分、８５．３％（最大）。
中間体８：エチル２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート塩酸塩
Figure 0006971999
ステップ１：エチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
エチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレート（４．０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中攪拌溶液に、トリエチルアミン（７．３ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）、引き続いてＮ−Ｂｏｃピペラジン（３．６ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、ＧＬＲｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を添加した。得られた混合物を９０℃で１２時間加温した。次いで、これを濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％メタノール）によって精製すると、標記化合物が得られた。収率：７７％（４．５ｇ、白色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．４．４２分、９９．５％（最大）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，８Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２：エチル２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート塩酸塩
エチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート（４．５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｎ、５０ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。収率：９０％（５．４ｇ、灰白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３２（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９６−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．５５−２．４１（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）２４２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．１１分、９９．８％（最大）。
中間体１０：Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）アセトアミド、塩酸塩
Figure 0006971999
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ニトロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン（２．２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中攪拌溶液に、トリエチルアミン（５．７ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）、引き続いてＮ−Ｂｏｃピペラジン（２．８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃で１２時間加熱した。これを濃縮し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を５％メタノールを含むＡＣＮで洗浄すると、標記化合物（褐色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１２（ｓ，２Ｈ），３．９２−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．４２（ｍ，４Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２５４．０（Ｍ−（ｔ−ブチル）＋Ｈ）、Ｒｔ．４．４３分、９８．０３％（最大）。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ニトロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．１ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．２１０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、反応混合物をＨ２雰囲気下で３時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣによって監視した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をさらに精製することなく使用した。収率：９５％（１．８ｇ、淡褐色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８８（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．４８−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．２８（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２８０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．６６分、９８．８２％（最大）。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アセトアミドピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１８ｍＬ）中攪拌溶液に、ピリジン（０．７ｍＬ、９．６７ｍｍｏｌ、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）、無水酢酸（０．９ｍＬ、９．６７ｍｍｏｌ、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）及びジメチルアミノピリジン（０．０３６ｇ、２％、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をＨＣｌ（水中１．５Ｎ、１５ｍＬ）に懸濁した。固体を濾過し、水（２００ｍＬ）で洗浄すると、標記化合物が得られた。収率：８７％（１．８ｇ、灰白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，２Ｈ），３．６６−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．３１（ｍ，４Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．１分、９８．４％（最大）。
ステップ４：Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）アセトアミド
０℃のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アセトアミドピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（５ｍＬ）中攪拌溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ溶液（４Ｎ、１５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。これを濃縮し、得られた生成物をジエチルエーテルで洗浄すると、標記化合物が得られた。収率：８３％（１．８ｇ、灰白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，２Ｈ），３．２２−３．１７（ｍ，４Ｈ），３．０２−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）２２２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３６分、９５．３４％（最大）
中間体１６：（Ｓ）−１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン塩酸塩
Figure 0006971999
ステップ１：（Ｒ）−Ｎ−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エタン−１−オン（１０５．７ｇ、６４４．６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（８５．７９ｇ、７０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０Ｌ）中混合物に、チタン（ＩＶ）エトキシド（２９４．０６ｇ、１２８９．２ｍｍｏｌ）を室温で３０分間にわたって添加し、３５時間還流した。反応をＨＰＬＣによって監視した。反応混合物を室温に冷却し、水（５００ｍＬ）でゆっくりクエンチした。観察された沈殿を、ｃｅｌｉｔｅ床（１００ｇ）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２．０Ｌ）で洗浄した。有機層を水（５００ｍＬ）、食塩水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（１００ｇ）上で乾燥させ、真空下５０℃で蒸発させた。得られた粗生成物をトルエン（２×５００ｍＬ）と共蒸留し、さらに精製することなくそのまま次のステップに使用した（１６４ｇ、褐色液体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２６８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．８７分、８３．０５％（最大）。
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．８１分、５７．６２％（最大）。
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９６ｇ、３５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９６０ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｌ−セレクトリド（５３９ｍＬ、５３９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を窒素雰囲気下、−５０℃で３０分間にわたって添加し、１時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣによって確認した。反応混合物をメタノール（１５０ｍＬ）、水（７５０ｍＬ）でクエンチし、室温で一晩攪拌した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×２５０ｍＬ）、食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下５０℃で蒸発させた。得られた粗生成物（淡褐色の濃い油として）を石油エーテル（２５０ｍＬ）で希釈し、−２０℃で３０分間攪拌した。得られた沈殿を濾過し、石油エーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。これを真空下で乾燥させると、標記化合物が得られた。収率：７０．２％（６８ｇ、灰白色固体）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８３−６．７７（ｍ，２Ｈ），５．９９−５．９５（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１１−１．０６（ｍ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２７０．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．６６分、９９．６５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．６２分、９９．６９％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｃ）Ｒｔ．９．７１分、１００％。
ステップ３：（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エタン−１−アミン
（ＲＳ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６８ｇ、２５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６８０ｍＬ）中攪拌溶液に、塩化チオニル（７４．３ｇ、６３０ｍｍｏｌ）を０℃で１５分間にわたって添加し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣによって確認した。反応混合物を真空下５０℃で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に懸濁し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄した。生成物を３０％アンモニア水溶液（３００ｍＬ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させると、標記化合物が得られた。収率：９２．８４％（３８．３ｇ、褐色液体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８１−６．７７（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｓ，２Ｈ），１．１９（ｍ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１４９．０（Ｍ−１６）、Ｒｔ．１．６５分、９９．５６％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．６０分、９９．６１％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｂ）Ｒｔ．１１．１１分、１００％。
ステップ４：（Ｓ）−１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）−４−トシルピペラジン
（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エタン−１−アミン（４１ｇ、２４８ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ（８６．６ｍＬ、４９６ｍｍｏｌ）中攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−ｐ−トルエンスルホンアミド（８０．７４ｇ、２７３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を１０５℃で一晩加熱した。反応の完了をＴＬＣによって確認し、反応混合物を水（１０００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、食塩水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、得られた粗固体を石油エーテル（３５０ｍＬ）に懸濁し、室温で１０分間攪拌した。懸濁液を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させると、標記化合物が得られた。収率：６３．２％（６１ｇ、オフホワイト灰白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８１−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｑ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．３２（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．４０分、９８．０９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．３０分、９８．６９％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｄ）Ｒｔ．１５．７９分、１００．００％
ステップ５：（Ｓ）−１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン塩酸塩
（Ｓ）−１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）−４−トシルピペラジン（６１ｇ、１５７ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシ安息香酸（６５．０１ｇ、４７１ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸中ＨＢｒ（２４４ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了をＴＬＣによって確認した。反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈した。沈殿をｃｅｌｉｔｅ床を通して濾過し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。水性濾液をＥｔＯＡｃ（４×３００ｍＬ）で洗浄し、０℃でＮａＯＨペレット（３０ｇ）で最大ｐＨ１１に塩基性化した（塩基性化中、水性濾液の色は明るく戻った）。生成物をＥｔＯＡｃ（４×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。得られた淡黒色油を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、ジオキサン中４．５Ｎ ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）を添加し、室温で１５分間攪拌した。溶媒を減圧下４５℃で蒸発させると、標記化合物（淡褐色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．０６−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），４．５５−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．５０（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２３５．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．５３分、９５．８５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．５２分、９５．０６％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．８．１１分、１００％。
中間体２１：６−（１−クロロエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン
Figure 0006971999
ステップ１：１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エタン−１−オン
６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（１ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を出発材料として用いて、中間体６、ステップ１について記載される手順に従って標記化合物を調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。収率：７３．７％（０．６ｇ、淡黄色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１６３．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．０１分、９７．６０％（最大）。
ステップ２：１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エタン−１−オール
１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エタン−１−オン（０．６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を出発材料として用いて、中間体１７、ステップ２について記載される手順に従って標記化合物を調製した。溶媒を蒸発させた後、標記化合物を単離し、さらに精製することなく使用した。収率：８８．３０％（０．５３ｇ、無色液体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１４７．０（Ｍ−１７Ｈ）、Ｒｔ．２．６４分、８９．９５％（最大）。
ステップ３：６−（１−クロロエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン
標記化合物を、一般手順Ｂに従って１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エタン−１−オール（０．５３ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）から合成した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。収率：定量的（０．５８ｇ、褐色油）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２０（ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．２９−５．２４（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１４７．０（Ｍ−３５Ｈ）、Ｒｔ．３．７６分、８３．６２％（最大）。
中間体２５：２−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン二塩酸塩
Figure 0006971999
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−２，４−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の無水ＣＣｌ４（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．８３ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を１０℃で添加した。反応混合物を１０〜１５℃で２時間攪拌した。次いで、これを減圧下で蒸発させた。水（１０ｍＬ）を添加し、所望の生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物が得られた。収率：９９％（１．４ｇ、灰白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．５０（ｓ，１Ｈ），３．７４−３．７１（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１９３．８（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．９３分、８１．５１％（最大）。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモチオイルピペラジン−１−カルボキシレート（実施例５、ステップ１に従って合成、１．３１ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、第１のステップで得られたｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−２，４−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を９０℃で一晩攪拌した。これを室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。水（１０ｍＬ）を添加し、所望の生成物をジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、標記生成物が得られた。収率：７４％（１．４２ｇ、黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２３９．０（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）、Ｒｔ．０．７０分、４８．３９％（最大）。
ステップ３：２−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン二塩酸塩
前のステップで得られたｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１．３ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ溶液、１３ｍＬ、１０Ｖ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。これを蒸発させ、ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、蒸発させた。この手順を２回繰り返すと、標記生成物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。収率：９９％（０．８２ｇ、灰白色固体）。
中間体２９：１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン
Figure 0006971999
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（１ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、１−ピペラジン（６．６３ｇ、７７．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で２４時間攪拌した。反応完了をＴＬＣによって確認した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（４ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。収率：６３％（０．８ｇ、無色ガム）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１３（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．８１−２．７９（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｆ）２３２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．１０分、９６．０１％（最大）。
中間体３０：１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン、塩酸塩
Figure 0006971999
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Ｎ−ｂｏｃピペラジン（５．５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１１．９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５５ｍＬ）中攪拌溶液に、中間体２１（７．５ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を７０℃で一晩加熱した。反応の完了をＴＬＣによって監視した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として石油エーテル中１２％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、標記化合物が得られた。収率：５２％（純度５８％）（５．１ｇ、褐色ガム）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１９−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．７７（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．５９（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．３６−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３４（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３３３．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．１２分、５８．０９％（最大）。
ステップ２：１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン、塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５．１ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中攪拌溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ溶液（４Ｍ、２５ｍＬ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣによって監視した。反応混合物を減圧下４０℃で蒸発させた。得られた生成物をｎ−ヘキサン（２×１００ｍＬ）で研和し、２回デカントした。次いで、これを減圧下４０℃で乾燥させると、標記化合物が得られた。収率：６６．２％（３．１ｇ、灰白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．７１（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．４３（ｍ，４Ｈ），１．３１−１．２９（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２３３．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．６７分、９０．３１％（最大）。
実施例５：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−フェニルチアゾール
Figure 0006971999
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモチオイルピペラジン−１−カルボキシレート
１−ｂｏｃピペラジン（５．０ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、１，１−チオカルボニルイミダゾール（５．４８ｇ、２９．５６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間攪拌した。反応混合物を５０℃で１時間加熱した。これを０℃に冷却し、メタノール性アンモニア溶液（５０ｍＬ、７Ｎ）を添加した。混合物を６０℃で２０時間攪拌した。次いで、これを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。収率：９２％（４．０ｇ、白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４８（ｍ，６Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２４６．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．９３分、９５．３％（最大）。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモチオイルピペラジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−フェニルエタン−１−オン（０．５２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を９０℃で２０時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣによって監視した。これを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をそのまま次のステップにもっていった。収率：８６％（０．５ｇ、無色液体）。
ステップ３：４−フェニル−２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ）の無水ジオキサン（２ｍＬ）中攪拌溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（１０ｍＬ、４Ｎ）を室温で添加し、同温度で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に懸濁した。これを濾過し、真空下で乾燥させると、標記化合物が得られた。収率：７５％（３５０ｍｇ、黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２４６．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．８５分、７１．５％（最大）。
ステップ４：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−フェニルチアゾール
４−フェニル−２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール塩酸塩（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び中間体１（０．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を用いて、一般手順Ｅに従って標記化合物を合成した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（黄色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８４−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１４−６．９９（ｍ，３Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ），４．６１−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１８−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３３（ｍ，２Ｈ）３．１２−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．４９（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９４．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．８７分、９８．３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．８９分、９９．３％（最大）。
実施例６：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール
Figure 0006971999
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモチオイルピペラジン−１−カルボキシレート（実施例５、ステップ１に従って合成、１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．６ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタン−１−オン（１．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、９０℃で２０時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣによって監視した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、得られた粗生成物をそのまま次のステップにもっていった。収率：５３％（０．８ｇ、淡黄色液体）。
ステップ２：４−（４−メトキシフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．８ｇ）の無水ジオキサン（５ｍＬ）中攪拌溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、１０ｍＬ）を室温で添加し、３時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）中で研和し、濾過し、真空下で乾燥させると、標記化合物が得られた。収率：６８％（４００ｍｇ、黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２７６．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．８２分、６９．９％（最大）。
ステップ３：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール
４−（４−メトキシフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール塩酸塩（０．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及び中間体１（０．９ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を用いて、一般手順Ｅに従って標記化合物を合成した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（淡黄色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９４−６．９１（ｍ，３Ｈ），６．８６−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．７６（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．４２（ｍ，５Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ）２．４２−２．４１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４２４．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．８６分、９８．７％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．８５分、９９．３％（最大）。
実施例７：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール
Figure 0006971999
中間体２（０．１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１５ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモチアゾール（０．０６６ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波中１５０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をＭＤ Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｂ）によって精製すると、標記化合物（灰白色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，４Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），２．６０−２．５３（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３１８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．０４分、９４．４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．０４分、９８．６％（最大）。
実施例９：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルピリミジン
Figure 0006971999
中間体２（０．１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−メチルピリミジン（０．１０９ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１２０℃で１２時間攪拌した。これを室温に冷却し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（褐色油）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．３１（ｍ，２Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２７．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．５７分、９８．１％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．５９分、９８．６％（最大）。
実施例１０：１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン
Figure 0006971999
１−ピリジル−２−ピペラジン（０．２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び中間体１（０．３ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を用いて、一般手順Ｄに従って標記化合物を合成した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムによって精製すると、標記化合物（無色油）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．６１−６．５８（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３１２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．８３分、９８．０％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．８２分、９８．４％（最大）。
実施例１１：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン
Figure 0006971999
２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン（０．２ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及び中間体１（０．３６６ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を用いて、一般手順Ｄに従って標記化合物を合成した。得られた粗生成物をＭＤ Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｂ）によって精製すると、標記化合物（無色油）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），３．９２−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３１３．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．４５分、９９．４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．４４分、９９．８％（最大）。
実施例１２：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−イソプロピルチアゾール
Figure 0006971999
ステップ１：ｔ−ブチル４−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモチオイルピペラジン−１−カルボキシレート（実施例５、ステップ１に従って合成、１．２ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−３−メチルブタン−２−オン（１．０ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣによって監視した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、得られた粗生成物をそのまま次のステップにもっていった。収率：８０％（０．８ｇ、淡黄色油）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３１２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．２４分、９５．２％（最大）。
ステップ２：４−イソプロピル−２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（２ｍＬ）中攪拌溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｎ、１０ｍＬ）を室温で添加し、同温度で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をジエチルエーテルで洗浄すると、標記化合物が得られた。収率：９３％（１．２ｇ、淡黄色油）。
ステップ３：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−イソプロピルチアゾール
４−イソプロピル−２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール塩酸塩（０．５７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び中間体１（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を用いて、一般手順Ｄに従って標記化合物を合成した。得られた粗生成物をＭＤ Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｃ）によって精製すると、標記化合物（淡黄色油）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．１１（ｍ，５Ｈ），２．７４−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３８（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６０．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．７１分、９４．５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．６９分、９８．８％（最大）。
実施例１３：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール
Figure 0006971999
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモチオイルピペラジン−１−カルボキシレート（実施例５、ステップ１に従って合成、２ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、トリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．２４ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−３，３，３−トリフルオロアセトン（３．２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で３時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣによって監視した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、そのまま次のステップに使用した。収率：７５％（１．０ｇ、白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５７（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｍ，８Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３３８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．５．３７分、９９．０％（最大）。
ステップ２：２−（ピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン中攪拌溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｎ、１５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をジエチルエーテル中で研和し、濾過し、真空下で乾燥させると、標記化合物が得られた。収率：９９％（７００ｍｇ、白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），３．６８−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２３８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３３分、９９．７％（最大）。
ステップ３：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール
２−（ピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール塩酸塩（０．２６ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中攪拌溶液に、中間体１（０．１９ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２７２ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、標記化合物（無色油）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．７６−７．７５（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．５１（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８６．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．５５分、９７．４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．５４分、９８．７％（最大）。
実施例１４：１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）−４−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン
Figure 0006971999
中間体２及び２−フルオロ−５−メチルピリジンを用いて、一般手順Ｄに従って標記化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（灰白色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．３５（ｍ，５Ｈ），２．４７−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２６．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．９６分、９７．６％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．９６分、９８．１％（最大）。
実施例１５：（Ｒ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルチアゾール又は（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルチアゾール
Figure 0006971999
実施例Ａの２つのエナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（方法ＰＥ）によって分離した。第１の溶出化合物はＲｔ．５．７６分（方法Ｃ）を有する（無色油）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．９９−５．９８（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２９（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３３２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．０６分、９６．３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．０５分、９９．５％（最大）、９９．４％（２５４ｎｍ）。ＨＰＬＣキラル純度：（方法Ｃ）Ｒｔ．５．７６分、１００％（最大）。実施例１５はＲｔ．７．４４分（方法Ｃ）を有する第２の溶出化合物（無色油）である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），３．４２−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３３２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．０４分、９９．２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．０５分、９９．２％（最大）。ＨＰＬＣキラル純度：（方法Ｃ）Ｒｔ．７．４４分、９９．８３％（最大）。
実施例１６：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール
Figure 0006971999
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモチオイルピペラジン−１−カルボキシレート（実施例５、ステップ１に従って合成、１．３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＥＡ（１ｍＬ、７ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン−２−オン（０．９４ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、９０℃で１６時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣによって監視した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、得られた粗生成物をさらに精製することなくそのまま次のステップにもっていった。収率：８８％（１．５ｇ、黒色液体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２６．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．７５分、６０．４％（最大）。
ステップ２：４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（２ｍＬ）中攪拌溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｎ、１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）中で研和し、濾過し、真空下で乾燥させると、標記化合物が得られた。収率：６３％（１．０２ｇ、黒色固体）。
ステップ３：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール
４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール塩酸塩（０．７３２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及び中間体１（０．２８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を用いて、一般手順Ｄに従って標記化合物を合成し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（淡黄色油）によって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７４．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．４０分、９８．６％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．３９分、９９．７％（最大）。
実施例１７：エチル２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート
Figure 0006971999
ステップ１：エチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモチオイルピペラジン−１−カルボキシレート（実施例５、ステップ１に従って合成、３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＥＡ（２．６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−エチルピルベート（２．１ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣによって監視した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、得られた粗生成物をそのまま次のステップにもっていった。収率：９５％（４ｇ、黒色固体）。
ステップ２：エチル２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート塩酸塩
エチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（４．０ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（２ｍＬ）中攪拌溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｎ、１０ｍＬ）を室温で添加し、２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をジエチルエーテル（２５ｍＬ）中で研和し、濾過し、真空下で乾燥させると、標記化合物が得られた。収率：９０％（３．２ｇ、黒色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２４２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．８８分、９０．７％（最大）。
ステップ３：エチル２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート
エチル２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート塩酸塩及び中間体１を用いて、一般手順Ｄに従って標記化合物を合成し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、引き続いてＭＤ Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｂ）によって精製した（黄色固体）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，５Ｈ），２．４９−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．２６−１．２３（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９０．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．９９分、９７．８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．９５分、９８．９％（最大）。
実施例１８：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸
Figure 0006971999
実施例１７（０．２ｇ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、水中５％ＮａＯＨ（５ｍＬ）を室温でゆっくり添加し、混合物を同温度で１６時間攪拌した。次いで、これを真空下で濃縮し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝６に中和し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、引き続いてＭＤ Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｂ）によって精製すると、標記化合物（灰白色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．００−５．９９（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．３６（ｍ，５Ｈ），２．５１−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２９分、９５．５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３０分、９５．９％（最大）。
実施例１９：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−エチルチアゾール
Figure 0006971999
ステップ１：ｔ−ブチル４−（４−エチルチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモチオイルピペラジン−１−カルボキシレート（実施例５、ステップ１に従って合成、２．０ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＥＡ（１．７ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）及び１−ブロモブタン−２−オン（１．２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣによって監視した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた生成物をそのまま次のステップにもっていった。収率８６％（２．１ｇ、淡黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２９８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．９４分、９３．１％（最大）。
ステップ２：４−エチル−２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−エチルチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．９ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（２ｍＬ）中攪拌溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｎ、１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をジエチルエーテル（１５ｍＬ）中で研和し、濾過し、真空下で乾燥させると、標記化合物が得られた。収率：５３％（０．８ｇ、黒色固体）。
ステップ３：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−エチルチアゾール
４−エチル−２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール塩酸塩（１．１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）及び中間体１（０．９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を用いて、一般手順Ｄに従って標記化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（淡黄色油）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．３８（ｍ，６Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４６．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３１分、９８．０％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３４分、９９．４％（最大）。
実施例２０：１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）−４−（６−クロロピリジン−３−イル）ピペラジン
Figure 0006971999
中間体１及び１−（５−クロロ−２−ピリジル）ピペラジンを用いて、一般手順Ｄに従って標記化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（灰白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５４（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．７４（ｍ，４Ｈ），５．９８（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４６．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．２７分、９８．７％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．２５分、９９．２％（最大）。
実施例２１：１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）−４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン
Figure 0006971999
中間体２（０．１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中攪拌溶液に、２−フルオロ−６−メチルピリジン（０．１１ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、引き続いて分取ＨＰＬＣ（方法ＰＡ）によって精製すると、標記化合物（褐色液体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４０−７．３６（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５−６．４６（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），３．４１０−３．４１５（ｍ，５Ｈ），２．３８−２．３７（ｍ，４Ｈ），２．２８− ２．３０（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２６．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．８９分、９４．９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．９１分、９６．６％（最大）。
実施例２２：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
Figure 0006971999
中間体２（０．２２８ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−２−クロロピリミジン（０．１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｄに従って標記化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、引き続いてＭＤ Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｂ）によって精製した（白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），５．９８（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．８５分、９７．２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．８４分、９７．１％（最大）。
実施例２３：Ｎ−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アセトアミド
Figure 0006971999
ステップ１：Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）アセトアミド
４−アミノ−２−クロロピリミジン（０．６ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中攪拌溶液に、ピリジン（１．８ｍＬ）及び無水酢酸（０．７１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、７５℃で６時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解した。有機層を水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空下で濃縮した後、粗生成物をそのまま次のステップにもっていった。収率：５６．９％（０．４５ｇ、淡褐色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１７２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．５８分、８０．２％（最大）。
ステップ２：Ｎ−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アセトアミド
中間体２（０．２５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−クロロピリミジン−４−イル）アセトアミド（０．１９ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｄに従って標記化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、引き続いてＭＤ Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｂ）によって精製した（白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７０．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２６分、９７．５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２１分、９８．９％（最大）。
実施例２４：４−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−６−クロロピリミジン
Figure 0006971999
中間体２（０．２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＥＡ（０．５ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）及び４，６−ジクロロピリミジン（０．１１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１２０℃で２時間攪拌した。これを真空下で濃縮し、得られた粗生成物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物（褐色油）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３０（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．３９−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４７．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．５５分、９８．７％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．５７分、９９．７％（最大）。
実施例２６：（Ｒ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン又は（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン
Figure 0006971999
実施例１１の２つのエナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（方法ＰＦ）によって分離した。第１の溶出化合物はＲｔ．８．５０分を有する（無色油）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３１３．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．４５分、９９．５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．４７分、９９．５％（最大）。ＨＰＬＣキラル純度：（方法Ｄ）Ｒｔ．８．５０分、１００％（最大）。実施例２６はＲｔ．１３．３３分を有する第２の溶出化合物（無色油）である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．３６−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３１３．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．４４分、９９．５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．４７分、９９．８％（最大）。ＨＰＬＣキラル純度：（方法Ｄ）Ｒｔ．１３．３３分、１００％（最大）。
実施例２７：エチル２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
Figure 0006971999
ステップ１：エチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレート
エチル−２−アミノチアゾール−５−カルボキシレート（１０．０ｇ、４６．４５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ ｂｌｏｃｋ）の４８％ＨＢｒ（７５ｍＬ）中攪拌溶液に、水（５０ｍＬ）中亜硝酸ナトリウム（４．８０ｇ、６９．６８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、反応混合物を０℃で１５分間攪拌した。４８％ＨＢｒ（７５ｍＬ）中臭化銅（Ｉ）（６．６６ｇ、４６．４５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＣＨＣｌ３）によって精製すると、標記化合物が得られた。収率：５０．１８％（５．５ｇ、黄色液体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２３５．９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．８５分、９８．６％（最大）。
ステップ２：エチル２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
中間体２（１．５ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、エチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレート（１．９６ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．５ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１２０℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（灰白色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，５Ｈ），２．５１−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２２（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２４７．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．１７分、７８．６％（最大）。
実施例２８：（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）メタノール
Figure 0006971999
実施例２７から出発して、一般手順Ａに従って標記化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、引き続いてＭＤ Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｂ）によって精製した（灰白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３１（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．９１分、９６．３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．８９分、９５．１％（最大）。
実施例２９：（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）メタノール
Figure 0006971999
実施例１７（０．５ｇ）から出発して、一般手順Ａに従って標記化合物を合成し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（淡黄色油）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｍ，２Ｈ），５．１１−５．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．３４（ｍ，５Ｈ）．２．５１−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．９８分、９４．８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．９９分、９６．０％（最大）。
実施例３０：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006971999
実施例１８（０．３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．５６ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応混合物を０℃で２０分間攪拌した。ＴＨＦ中メチルアミン（０．６ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、引き続いてＭＤ Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｂ）によって精製すると、標記化合物（灰白色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ）．６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３８（ｍ，５Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４１−２．３９（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７５．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３４分、９８．２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３２分、９９．０％（最大）。
実施例３２：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006971999
実施例１８（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアミン（０．０９ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を出発材料として用いて、実施例３０について記載されるのと同じ手順に従って標記化合物を合成した（灰白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３４（ｍ，５Ｈ），２．５０−２．４２（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１４−１．０７（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４０３．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．９０分、９５．５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．９１分、９６．５％（最大）。
実施例３３：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−シクロヘキシルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006971999
実施例１８（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルアミン（０．１２ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を出発材料として用いて、実施例３０について記載されるのと同じ手順に従って標記化合物を合成した（灰白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），３．６８−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），２．５０−２．４２（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．２３（ｍ，８Ｈ），１．１３−１．０９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４４３．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．５７分、９７．９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．６２分、９９．３％（最大）。
実施例３４：（Ｒ）−２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン又は（Ｓ）−２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン
Figure 0006971999
中間体３（２．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）及び１−（２−ピリミジル）ピペラジン（１．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｄに従って標記化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、引き続いて分取キラルＨＰＬＣ（方法ＰＦ）によって精製して２つのエナンチオマーを分離した。第１の溶出化合物はＲｔ．７．９０分（方法Ｄ）を有する（灰白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７８−６．７５（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．２０（ｍ，４Ｈ），３．６８−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．３６−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２７．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．５１分、９８．７％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．５４分、９９．３％（最大）。ＨＰＬＣキラル純度：（方法Ｄ）Ｒｔ．７．９０分、１００．０％（最大）。実施例３４はＲｔ．１３．９２分（方法Ｄ）（灰白色固体）の第２の溶出化合物に相当する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８０−６．７５（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．２０（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．３１（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２７．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．５１分、９９．１％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．４９分、９９．２％（最大）。ＨＰＬＣキラル純度：（方法Ｄ）Ｒｔ．１３．９２分、９９．８８％（最大）。
実施例３５：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006971999
実施例１８（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中アンモニア（４．５ｍＬ、９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を出発材料として用いて、実施例３０について記載されるのと同じ手順に従って標記化合物を合成した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（灰白色固体）によって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，５Ｈ），２．５０−２．４３（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６１．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．１９分、９４．８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．１７分、９８．０％（最大）。
実施例３６：５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルチアゾール
Figure 0006971999
２−ブロモ−５−メチルチアゾール及び中間体２を用いて、一般手順Ｄに従って標記化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（褐色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．７４（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２６（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．２８−１．２７（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３３２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．１３分、９６．０％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．１１分、９７．４％（最大）。
実施例３７：５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルチアゾール
Figure 0006971999
５−ブロモ−２−メチルチアゾール（１５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、中間体２（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３４４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を、１３０℃で一晩加熱した。これを真空下で濃縮し、得られた粗生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（褐色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．７８（ｍ，３Ｈ），５．９５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５５−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３３２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．５．７１分、９７．３５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）Ｒｔ．５．６４分、９６．８％（最大）。
実施例３８：５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−クロロピリミジン
Figure 0006971999
中間体２及び２，５−ジクロロピリミジンを用いて、一般手順Ｄに従って標記化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（灰白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３８（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｍ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．３６９（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４７．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．２４分、９８．３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．２２分、９９．６％（最大）。
実施例３９：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−メトキシピリミジン
Figure 0006971999
中間体２及び２−クロロ−５−メトキシピリミジンを用いて、一般手順Ｄに従って標記化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−０（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４３．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２７分、９９．６％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２７分、９９．４％（最大）。
実施例４０：４−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−クロロピリミジン
Figure 0006971999
中間体２及び２，４−ジクロロピリミジンを用いて、一般手順Ｄに従って標記化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（黄色油）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．７５（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４５−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４７．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．５９分、９６．４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．５１分、９８．２％（最大）。
実施例４１：５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
Figure 0006971999
中間体２及び２−アミノ−５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾールを用いて、一般手順Ｄに従って標記化合物を合成した。粗生成物を再結晶によって精製した。収率：８１％（２．０ｇ、灰白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８８−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｓ，２Ｈ）５．９９（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３６（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３３４．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．８４分、９６．５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．８３分、９８．２％（最大）。
実施例４２：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006971999
実施例１８（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（０．９ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を出発材料として用いて、実施例３０に記載されるのと同じ手順に従って標記化合物を合成した（淡黄色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，５Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．４２（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８９．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．４１分、９５．１％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３８分、９４．３％（最大）。
実施例４３：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 0006971999
ステップ１：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸
実施例２７（０．８ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２４ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮａＯＨ（水中２Ｍ、３ｍＬ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、これを真空下で濃縮し、ＨＣｌ（１．５Ｎ）でｐＨ＝６まで中和し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１５ｍＬ）、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、標記化合物（灰白色固体）が得られた。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３０分、７７．６％（最大）。
ステップ２：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピルチアゾール−５−カルボキサミド
２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸（０．１ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０．１６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。イソプロピルアミン（０．０２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をＭＤ Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｂ）によって精製すると、標記化合物（灰白色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９８−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４１（ｍ，５Ｈ），２．４２−２．３８（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４０３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．７２分、９７．８１％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．７０分、９８．６２％（最大）。
実施例４４：Ｎ−（５−（４−（１−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド：
Figure 0006971999
実施例４１（０．０６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中攪拌溶液に、無水酢酸（０．９６ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で５時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣによって監視した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（無色油）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０３（ｍ，１Ｈ），δ６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７５（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．４０（ｍ，５Ｈ），２．５１−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７６．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．５１２分、９６．７７％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２６２分、９８．６９％（最大）。
実施例４５：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−プロピルピリミジン−４−アミン
Figure 0006971999
ステップ１：２−クロロ−Ｎ−プロピルピリミジン−４−アミン
２，４−ジクロロピリミジン（０．２ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＥＡ（０．５４ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）及びプロピルアミン（０．０８８ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１０時間攪拌した。これを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、標記化合物が得られた。収率：７０％（０．１８ｇ、無色油）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９２−７．８５（ｍ，２Ｈ），６．４９−６．４１（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５６−１．４７（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１７２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．０７分、９９．５％（最大）。
ステップ２：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−プロピルピリミジン−４−アミン
中間体２（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中攪拌溶液に、２−クロロ−Ｎ−プロピルピリミジン−４−アミン（０．１８ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１３０℃で一晩攪拌した。次いで、これを濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（無色油）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６５（ｓ，１Ｈ），６．８９−６．７５（ｍ，３Ｈ），６．１２−５．９５（ｍ，３Ｈ），５．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．６２（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．４９（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｑｍ，２Ｈ），１．２８−１．２４（ｍ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７０．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．６０４分、９７．３７％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．５４分、９９．７８％（最大）。
実施例４６：４−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン
Figure 0006971999
中間体２及び２−アミノ−４−クロロピリミジンを用いて、一般手順Ｄに従って標記化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（灰白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８−５．９５（ｍ，５Ｈ），３．４６−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．８６分、９７．０６％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．８１分、９７．５％（最大）。
実施例４７：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］（１，３）ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 0006971999
２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸（実施例４３、ステップ１、０．１５５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．２０６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、ＴＨＦ中ジメチルアミン（０．５ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた粗混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１０％重炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、得られた粗生成物をＭＤ Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｂ）によって精製すると、標記化合物（灰白色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４７（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７７−６．７６（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），３．５２−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，６Ｈ），２．５７−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）３８９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．５．０４９分、９８．０２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．４２分、９８．４９％（最大）。
実施例４８：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］（１，３）ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 0006971999
２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸（実施例４３、ステップ１、０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０．２０６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間攪拌した。次いで、ＴＨＦ中アンモニア（５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。これを減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃを得られた混合物に添加し、水、１０％重炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をＭＤ Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｃ）によって精製すると、標記化合物（灰白色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４１−３．４０（ｍ，５Ｈ），２．５０−２．３９（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６１．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．０１分、９９．２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．０３分、９８．５％（最大）。
実施例４９：２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006971999
ステップ１：エチル−２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート
エチル２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート塩酸塩（実施例１７、ステップ２、５．０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）及び中間体３（４．９７ｇ、２４ｍｍｏｌ）を用いて、一般手順Ｄに従って標記化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収率：５４％（４．５ｇ、黒色油）。
ステップ２：２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸
エチル−２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（４．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、１０％ＮａＯＨ（５０ｍＬ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。これを真空下で濃縮し、ＨＣｌ（水中２Ｎ）でｐＨ＝６に中和し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、標記化合物（淡黄色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４４（ｓ，１Ｈ），６．９４−６．７６（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｓ，４Ｈ），３．６５−３．４９（ｍ，５Ｈ），２．５９−３．５４（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．４５（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７６．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３６分、７９．７％（最大）。
ステップ３：２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸及びＴＨＦ中ＮＨ３を用いて、実施例３０に記載されるのと同じ手順に従って標記化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（灰白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．７６（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｓ，４Ｈ），３．３８−３．３８（ｍ，５Ｈ），２．４９−２．４５（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．２３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７５．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２１分、９６．１％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２８分、９６．６％（最大）。
実施例５０：２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006971999
２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸及びＴＨＦ中ＭｅＮＨ２を用いて、実施例３０に記載されるのと同じ手順に従って標記化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（黄色油）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０７（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．７６−６．３９（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｓ，４Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，５Ｈ），２．７５−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．４９−２．４８（ｍ，４Ｈ），１．２６−１．２５（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８９．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３８分、９５．９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．４６分、９７．７％（最大）。
実施例５１：エチル２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート
Figure 0006971999
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
１−ｂｏｃ−ピペラジン（６．０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中攪拌溶液に、トリエチルアミン（７ｍＬ、４６．００ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−クロロピリミジン（６．３ｇ、３７．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水（５０ｍＬ）を添加し、所望の生成物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、標記化合物が得られた。収率：７６％（７ｇ、白色）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４６（ｓ，２Ｈ），３．６８−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．３９−３，３７（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２８９．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．５．１９分、９９．０５％（最大）。
ステップ２：２−（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中攪拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１３．５ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．６Ｍ）を−７５℃で滴加し、同温度で２時間攪拌した。乾燥ＣＯ２ガスを反応混合物に１時間通した。反応物を同温度で３０分間及び室温で３０分間攪拌した。これを０℃に冷却し、１０％塩化アンモニウム溶液を用いてクエンチした。生成物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、標記化合物を単離し、さらに精製することなく次のステップに使用した。収率：５５％（２．５ｇ、淡黄色油）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３０８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．６１分、５５．６４％（最大）。
ステップ３：エチル２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＳＯＣｌ２（１．７ｍＬ、１６．２３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加し、混合物を９０℃で１５時間攪拌した。これを減圧下で濃縮すると、標記化合物（灰白色固体）が得られた。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２３６（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．１４、４９．８％（最大）。
ステップ４：エチル２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート
エチル２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（２．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．９ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（５０ｍＬ）中攪拌溶液に、中間体１（２．０８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡＣ）によって精製すると、標記化合物（黄色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７５（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５，９１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４，２８−４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５５−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．２４（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．２３分、９４．１％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．２３分、９９．１４％（最大）。
実施例５２：（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メタノール：
Figure 0006971999
実施例５１から一般手順Ａに従って標記化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、標記化合物（灰白色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２７（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，４Ｈ），３．３６−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．４３−３．３２（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４３．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．１６分、９５．０５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．１１分、９７．３５％（最大）。
実施例５３：２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン：
Figure 0006971999
２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン（０．８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２０ｍＬ）中溶液に、中間体５（１．０４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を一晩攪拌した。これを水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をＭＤ Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｂ）によって精製すると、標記化合物（白色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．３１（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３１１．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．５１１分、９８．６８％（最大）。
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．５２分、９９．８２％（最大）。
実施例５４：Ｎ−（４−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）アセトアミド
Figure 0006971999
実施例４６（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中攪拌溶液に、ピリジン（０．２ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．１２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．００６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で５時間及び５０℃で一晩攪拌した。これを酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１．５Ｎ）、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をＭＤ Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｃ）によって精製すると、標記化合物（灰白色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ７．９９（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，４Ｈ），３．４０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７０．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．８８分、９５．０１％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．８３分、９８．７％（最大）。
実施例５５：１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）−４−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン：
Figure 0006971999
中間体２（０．２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．２ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中攪拌溶液に、２−クロロ−５−ニトロピリジン（０．４４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を１２０℃で２０時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣによって監視した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（黄色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，４Ｈ），３．４０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．３８（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５７．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．９８分、９６．０３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．０３分、９５．３５％（最大）。
実施例５６：（Ｒ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルチアゾール−４−カルボキサミド又は（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006971999
実施例３０の２つのエナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（方法ＰＧ）によって分離した。第１の溶出化合物はＲｔ．１５．７４分を有する（白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９９（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，５Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５０−２．４９（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３５分、９８．１５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３８分、９７．０８％（最大）、９６．５８％（２５４ｎｍ）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｅ）Ｒｔ．１５．７４分、１００．００％。実施例５６はＲｔ．２８．８５分（白色固体）を有する第２の溶出化合物に相当する。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９９（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．４１（ｍ，５Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５０−２．４３（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７５．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３４分、９９．９４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３７分、９９．７７％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｅ）Ｒｔ．２８．８５分、１００．００％
実施例５７：（Ｒ）−２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルチアゾール−４−カルボキサミド又は（Ｓ）−２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006971999
実施例５０の２つのエナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（方法ＰＧ）によって分離した。第１の溶出化合物はＲｔ．１６．２９分を有する（黄色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９８（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．８１−６．７４（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｓ，４Ｈ），３．４２−３．３９（ｍ，５Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４８−２．４１（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）．３８９．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．４０分、９９．１４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３６分、９９．６３％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｅ）Ｒｔ、１６．２９分、１００％（最大）。実施例５７はＲｔ．３３．４９分（黄色固体）を有する第２の溶出化合物に相当する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．８１−６．７４（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｓ，４Ｈ），３．４２−３．３７（ｍ，５Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４６−２．４１（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）．３８９．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３４分、９８．５８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３７分、９９．２８％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｅ）Ｒｔ．３３．４９分、９９．６６％（最大）。
実施例５８：６−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
Figure 0006971999
実施例５５（０．２０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のメタノール（４．０ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０２ｇ、１０％ｗ／ｗ）を室温で添加し、混合物を水素雰囲気下（５Ｋｇ／ｃｍ２）、室温で一晩攪拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をＭＤ Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｃ）によって精製すると、標記化合物（暗色油）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ，），６．９０−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，），５．９８（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．１８（ｓ，４Ｈ），２．３８−２．３６（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２７．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．８５分、９８．７６％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．８１分、９９．６６％（最大）。
実施例５９及び実施例６０：（Ｒ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−エチルチアゾール−５−カルボキサミド及び（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−エチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 0006971999
ステップ１：リチウム２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
実施例２７（１．８ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中攪拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３９５ｍｇ、９．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣによって監視した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をトルエンに懸濁し、溶媒を再度蒸発させた。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。収率：８９％（１．５ｇ、灰白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７３（ｓ，１Ｈ），６．８８−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．７３（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），３．６７−３．３２（ｍ，５Ｈ），２．８７−２．５９（ｍ，４Ｈ），１．３２−１．１５（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２６分、８８．６％（最大）。
ステップ２：（Ｒ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−エチルチアゾール−５−カルボキサミド及び（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−エチルチアゾール−５−カルボキサミド
リチウム２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）、エチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６０７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭで希釈した。これを水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。両エナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（方法ＰＦ）によって分離した。実施例５９はＲｔ．１７．９９分（白色固体）を有する第１の溶出化合物に相当する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），３．２１−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．４７分、９７．４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｇ２．４３分、９９．９％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｄ）Ｒｔ．１７．９９分、１００．００％。実施例６０は、Ｒｔ．１９．９２分（白色固体）を有する第２の溶出化合物に対応する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），３．２１−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３３（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８９．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．４６分、９９．３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．４３分、９９．９％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｄ）Ｒｔ．１９．９２分、１００．００％。
実施例６１：（Ｒ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾール−５−カルボキサミド又は（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 0006971999
実施例４７の２つのエナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（方法ＰＦ）によって分離した。第１の溶出化合物はＲｔ．１４．０７分を有する（白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），３．４４−３．４２（ｍ，５Ｈ），３．０７（ｂｒ ｍ，６Ｈ），２．４７−２．３９（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８９．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３９分、９９．５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３７分、９９．６％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｄ）Ｒｔ．１４．０７分、１００．００％。実施例６１はＲｔ．１６．０６分（白色固体）を有する第２の溶出化合物に相当する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），３．４４−３．４２（ｍ，５Ｈ），３．０７（ｂｒ ｍ，６Ｈ），２．５０−２．３９（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．４４分、９５．３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３７分、９９．９％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｄ）Ｒｔ．１６．０６分、９９．７％。
実施例６２：（Ｓ）−２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−エチルチアゾール−５−カルボキサミド又は（Ｒ）−２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−エチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 0006971999
ステップ１：エチル２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
中間体４（３．４ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中攪拌溶液に、エチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレート（実施例２７、ステップ１、２．８ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５．０ｍＬ、３５．８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を１２０℃で一晩攪拌した。これを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。収率：６４％（３．１ｇ、淡褐色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８１（ｓ，１Ｈ），６．７９−６．７４（ｍ，３Ｈ），４．１９−４．１４（ｍ，７Ｈ），３．４８−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．３６（ｍ，４Ｈ），１．２６−１．１９（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４０４．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．１９分、９６．５％（最大）。
ステップ２：リチウム２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
エチル２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレートを出発材料として用いて、実施例６０、ステップ１について記載されるプロトコルに従って標記化合物を合成した。得られた生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。収率：８６％（２．５ｇ、灰白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１６（ｓ，１Ｈ），６．７９−６．７２（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｓ，４Ｈ），３．３４−３．２９（ｍ，５Ｈ），２．４４−２．２８（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７６．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３４分、９７．４％（最大）。
ステップ３：（Ｓ）−２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−エチルチアゾール−５−カルボキサミド又は（Ｒ）−２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−エチルチアゾール−５−カルボキサミド
リチウム２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレートを出発材料として用いて、実施例６０、ステップ２について記載されるプロトコルに従って標記化合物を合成した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー、引き続いてキラル分取ＨＰＬＣ（方法ＰＥ）によって精製して両エナンチオマーを分離した。第１の画分を濃縮すると、実施例６２（Ｒｔ．１９．００分）（白色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），６．８１−６．７４（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｓ，４Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，５Ｈ），３．２２−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３３（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４０３．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．５０分、９８．４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．４７分、９８．２％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１９．００分、１００％。第２のエナンチオマーはＲｔ．２９．３７分を有していた（白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），６．８１−６．７４（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｓ，４Ｈ），３．４２−３．３７（ｍ，５Ｈ），３．２２−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４１（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４０３．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．５１分、９９．６％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．４７分、９８．９％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２９．３７分、１００％。
実施例６３及び実施例６４：（Ｒ）−２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾール−５−カルボキサミド及び（Ｓ）−２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 0006971999
リチウム２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート（実施例６２、ステップ２）及びジメチルアミンを出発材料として用いて、実施例５９及び実施例６０、ステップ２について記載されるプロトコルに従って標記化合物を合成した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。両エナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（方法ＰＦ）によって分離した。第１の画分は実施例６３（Ｒｔ．１７．７８分）（白色固体）に相当する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５８（ｓ，１Ｈ），６．８１−６．７５（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｓ，４Ｈ），３．４４−３．３８（ｍ，５Ｈ），３．０６（ｂｒ．ｓ，６Ｈ），２．４７−２．３９（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４０３．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．４２分、９９．３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．４１分、９９．６％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｄ）Ｒｔ．１７．７８分、１００．００％。第２の画分は実施例６４（Ｒｔ．２１．０９分）（白色固体）に相当する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５８（ｓ，１Ｈ），６．８１−６．７７（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｓ，４Ｈ），３．４４−３．３８（ｍ，５Ｈ），３．１２−２．９９（ｍ，６Ｈ），２．４６−２．３９（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４０３．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．４３分、９９．８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．４０分、９９．８％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｄ）Ｒｔ．２１．０９分、９７．３８％。
実施例６５及び実施例６６：（Ｒ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルチアゾール−５−カルボキサミド及び（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 0006971999
メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）を試薬として用いて、実施例５９及び実施例６０について記載される手順に従って標記化合物を合成した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー、引き続いてキラル分取ＨＰＬＣ（方法ＰＦ）によって精製してエナンチオマーを分離した。第１の画分を濃縮すると、実施例６５（白色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４３−３．４２（ｍ，５Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４７−２．３３（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７５．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２３分、９９．０％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．１９分、９９．６％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｄ）Ｒｔ．１５．４８分、９８．９１％。
第２の画分を濃縮すると、実施例６６（白色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１６（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４３−３．４１（ｍ，５Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７５．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２３分、９７．４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．１９分、９６．９％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｄ）Ｒｔ．１８．４４分、１００．００％
実施例６７：（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）（モルホリノ）メタノン
Figure 0006971999
モルホリンを試薬として用いて、実施例５９及び実施例６０について記載される手順に従って標記化合物を合成した。両エナンチオマーをこの実施例では分離しなかった（淡褐色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｂｒ ｍ，８Ｈ），３．４５−３．４２（ｍ，５Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４３１．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．４１分、９８．６％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３８分、９７．１％（最大）。
実施例６８及び６９：（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド及び（Ｓ）−Ｎ−（５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
Figure 0006971999
実施例４１（０．６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、無水酢酸（０．２２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６１５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で４時間攪拌した。これを真空下で濃縮し、粗生成物を再結晶により精製し、引き続いてＳＦＣによってエナンチオマー分離した。第１の画分を実施例６８（灰白色固体）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３４（ｍ，５Ｈ），２．５１−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７６．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２７分、９７．４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２９分、９８．２％（最大）。ＨＰＬＣキラル純度：（方法Ｄ）Ｒｔ．２４．０２分、９９．３％（最大）。第２の画分を実施例６９（灰白色固体）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，５Ｈ），２．５５−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７６．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２８分、９５．８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２９分、９７．１％（最大）。ＨＰＬＣキラル純度：（方法Ｄ）Ｒｔ．２６．５７分、９７．５％（最大）。
或いは、実施例６９を以下のプロトコルに従って合成することができる：
実施例６９：（Ｓ）−Ｎ−（５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
Figure 0006971999
実施例１３２（１０２．０ｇ、３０５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中攪拌溶液に、ピリジン（１２０．８ｇ、１５２９．９ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（３３．９ｇ、３３３．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で１．０時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣによって確認した。反応混合物を真空下５０℃で蒸発させた。水（２００ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を室温で１５分間攪拌し、濾過した。濾過ケークを水（２×１００ｍＬ）、ヘキサン（２×２００ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で洗浄した。粗生成物をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）中で加熱し、室温に冷却し、濾過した。濾過ケークをＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下４０℃で乾燥させると、標記化合物が得られた。収率：６７％（７６．０ｇ、灰白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０１（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８−５．９７（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．３１（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１６８．２，１６７．７，１５０．６，１４７．７，１４６．５，１３７．５，１２１．０，１０８．２，１０８．０，１０１．２，６３．７，４９．６，４９．６，４９．３，４９．３，２２．６，１９．７．ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７６．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３７分、９９．５６％（最大）、９９．３５％（２５４ｎｍ）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２０分、９９．６５％（最大）、９９．３４％（２５４ｎｍ）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｄ）Ｒｔ．２６．８７分、１００％。旋光度：［α］２８ Ｄ−５９．７８、ｃ１．０（ＣＨＣｌ３）。融点：２２０．８〜２２１．８℃
本発明はまた、９８％より高い、好ましくは９９％より高い、さらにより好ましくは９９．５％より高い化学純度及び／又は９８％より高い、好ましくは９９％より高い、さらにより好ましくは９９．５％より高いエナンチオマー過剰率を有する、式６９の化合物に関する。このような化合物の物理データを、本出願の図７、図８、図９及び図１０に提示する。
実施例７０：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−アミン
Figure 0006971999
ステップ１：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−ニトロピリミジン
中間体２（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．３ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−ニトロピリミジン（０．７４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を１２０℃で２０時間攪拌した。これを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（黄色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０８（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，４Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），２．４５−２．４４（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．００分、９４．２３％（最大）。
ステップ２：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−アミン
２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−ニトロピリミジン（０．７０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のメタノール（１４ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０７ｇ、１０％ｗ／ｗ）を室温で添加し、得られた混合物を水素雰囲気下（５ｋｇ／ｃｍ２）室温で一晩攪拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（黄色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８６（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，２Ｈ），５．９８（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．３１（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２８．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．９１分、９６．８３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．８８分、９５．８５％（最大）。
実施例７１：（Ｒ）−２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルチアゾール−５−カルボキサミド又は（Ｓ）−２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 0006971999
Ｎ，Ｎ，Ｎトリメチルエチレンジアミンを試薬として用いて、実施例６２について記載される手順に従って標記化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、引き続いて（方法ＰＦ）を用いたキラル分取ＨＰＬＣによって精製して両エナンチオマーを分離した。第１の溶出化合物はＲｔ．１４．５６分を有していた（淡褐色油）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５７（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．７３（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｓ，４Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．３８（ｍ，５Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，３Ｈ），２．５６−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３８（ｍ，５Ｈ），２．３２−２．１０（ｍ，６Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４６０．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．１２分、９５．２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．０２分、９６．９％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｄ）Ｒｔ．１４．５６分、９７．４３％。第２の溶出化合物は実施例７１（Ｒｔ．１６．８１分）（淡褐色油）に相当する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５６（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．７３（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｓ，４Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４８−３．３６（ｍ，５Ｈ），３．０９（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），２．５５−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３８（ｍ，５Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４６０．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．１３分、９５．４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．０３分、９７．５％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｄ）Ｒｔ．１６．８１分、９８．３６％。
実施例７２：Ｎ−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）アセトアミド
Figure 0006971999

実施例７０（１８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１．３５ｍＬ）中攪拌溶液に、無水酢酸（０．０６ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を５０℃で一晩攪拌した。これを酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１．５Ｎ）、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（黄色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．３６−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７０．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３０分、９４．４２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２２分、９５．２９％（最大）。
実施例７３：（２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン
Figure 0006971999
ステップ１：１−（２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−オン
ピペリジン−４−オン、塩酸塩、一水和物を出発材料として用いて、実施例６２について記載されるのと同じ手順に従って標記化合物を合成した（灰白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６１（ｓ，１Ｈ），６．８１−６．７７（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｓ，４Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ），２．３４−２．３３（ｍ，８Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４５７．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．４２分、９０．５％（最大）。
ステップ２：（２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン
１−（２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−オン（４８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮａＢＨ４（５９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。これを真空下で濃縮し、得られた粗生成物をＤＣＭに溶解し、水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、標記化合物が得られた。収率：６９％（３２５ｍｇ、灰白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４８（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．７３（ｍ，３Ｈ），４．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，４Ｈ），３．９２−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３８（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４５９．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３２分、９５．８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３３分、９７．７％（最大）。
実施例７４及び実施例７５：（Ｒ）−（２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン及び（Ｓ）−（２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン
Figure 0006971999
Ｎ−メチルピペラジンを出発材料として用いて、実施例６２について記載されるのと同じ手順に従って標記化合物を合成した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー、引き続いて（方法ＰＦ）を用いたキラル分取ＨＰＬＣによって精製して両エナンチオマーを分離した。第１の溶出画分を濃縮すると、実施例７４（灰白色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５２（ｓ，１Ｈ），６．８１−６．７７（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｓ，４Ｈ），３．６０（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），３．４３−３．３８（ｍ，５Ｈ），２．４５−２．３３（ｍ，８Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４５８．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．０２分、９９．２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．０１分、９９．７％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｄ）Ｒｔ．１４．９５分、９８．３６％。第２の溶出画分を濃縮すると、実施例７５（淡褐色油）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５２（ｓ，１Ｈ），６．８１−６．７４（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｓ，４Ｈ），３．６０−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．３７（ｍ，５Ｈ），２．５０−２．３１（ｍ，８Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４５８．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．０２分、９８．３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．０１分、９９．２％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｄ）Ｒｔ．１７．１０分、９７．３９％。
実施例７７及び実施例７８：（Ｒ）−Ｎ−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）アセトアミド及び（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）アセトアミド
Figure 0006971999
実施例７２をキラル分取ＨＰＬＣ（方法ＰＤ）に供した。第１の溶出画分を濃縮すると、実施例７７（淡黄色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），２．４４−２．３３（ｍ，４Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７０．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３３分、９９．５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２４分、９９．７％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｆ）Ｒｔ．３１．２４分、９９．０５％。第２の溶出画分を濃縮すると、実施例７８（淡黄色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：δ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），２．４１−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７０．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３１分、９９．５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２５分、９９．８％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｆ）Ｒｔ．２１．２６分、１００．００％。
実施例７９：４−（（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）メチル）モルホリン
Figure 0006971999
ステップ１：（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）メタノール
実施例２７（６．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中攪拌溶液に、スーパーヒドリド（６５ｍＬ、６５．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、標記化合物（白色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．８４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９６−５．９６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１８−５．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．２８（ｍ，３Ｈ），２．５２−２．３７（ｍ，８Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．９５分、９７．０２％（最大）。
ステップ２：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−５−（クロロメチル）チアゾール
（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）メタノール（４．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＳＯＣｌ２（１．６ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。これを真空下で濃縮した。得られた粗生成物をさらに精製することなく次のステップの反応にもっていった。収率：９６％（４．８ｇ、黄色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６９（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１３−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１２−２９２（ｍ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．４９分、８６．０１％（最大）。
ステップ３：４−（（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）メチル）モルホリン
２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−５−（クロロメチル）チアゾール（０．８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の無水ＡＣＮ（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．２２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡで希釈し、水で洗浄した。これを無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、標記化合物（淡黄色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．３３（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４１８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．９９分、９７．８２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．７８分、９５．１９％（最大）。
実施例８０：Ｎ−（（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド：
Figure 0006971999
ステップ１：１−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン：
２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−５−（クロロメチル）チアゾール（実施例７９、ステップ３、１．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の無水ＡＣＮ（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．３ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（５．０ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を滴加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。これを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、標記化合物（黄色固体）が得られた。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．９６分、２５．６％（最大）。
ステップ２：Ｎ−（（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
１−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、無水酢酸（０．３ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。これを水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、標記化合物（淡黄色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．０５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９−５．９８（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．３７（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４０３．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．１９分、９７．１９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．１４分、９８．５％（最大）。
実施例８１：（Ｒ）−（２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン又は（Ｓ）−（２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン
Figure 0006971999
実施例７３の２つのエナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（方法ＰＨ）によって分離した。第１の溶出化合物はＲｔ．３２．８４分を有していた（淡褐色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４９（ｓ，１Ｈ），６．７９−６．７７（ｍ，３Ｈ），４．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，４Ｈ），３．９３−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３８（ｍ，５Ｈ），３．３４−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３９（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．２６（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４５９．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３２分、９５．９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２１分、９４．４％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｂ）Ｒｔ．３２．８４分、１００％。第２の溶出化合物をＲｔ．３６．７７分（灰白色固体）を有する実施例８１として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４９（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．７４（ｍ，３Ｈ），４．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，４Ｈ），３．９４−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３８（ｍ，５Ｈ），３．３３−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３９（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４５９．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３２分、９８．９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２３分、９９．８％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｂ）Ｒｔ．３６．７７分、９４．５２％。
実施例８４：（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）メタンアミン
Figure 0006971999
ステップ１：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−（クロロメチル）チアゾール
実施例２９（１ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ中攪拌溶液に、塩化チオニル（０．４ｍＬ、８．６４ｍｍｏｌ、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、これを濃縮し、得られた粗生成物をさらに精製することなく使用した。収率：定量的（１．２ｇ、ピンク色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７３−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３１−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），５．０１−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），３．９７−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．０７（ｍ，４Ｈ），１．２１（（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６２．０（Ｍ−Ｈ）、Ｒｔ．２．４５分、７７．９％（最大）。
ステップ２：４−（アジドメチル）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール
０℃の２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−（クロロメチル）チアゾール（１．２ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ中攪拌溶液に、アジ化ナトリウム（０．３２ｇ、４．９ｍｍｏｌ、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を小分けで添加した。得られた混合物を８０℃で１２時間加熱した。次いで、これを濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をさらに精製することなく使用した。収率：（１．１ｇ、無色液体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７３．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．９６分、７８．９％（最大）。
ステップ３：（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）メタンアミン
４−（アジドメチル）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール（１．１ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン（１．１６ｇ、４．４ｍｍｏｌ、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を小分けで添加し、得られた混合物を６０℃で１２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をＭＤ Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｂ）によって精製した（灰白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８６−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．２８（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．３７（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４７．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．５９分、９８．６５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．８６分、９８．９％（最大）。
実施例８５：Ｎ−（（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル）メチル）アセトアミド
Figure 0006971999
実施例８４（０．０８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０．０１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）及び無水酢酸（０．０１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を添加し、得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。これを濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をＭＤ Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｃ）によって精製した（灰白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．００（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，５Ｈ），２．５６（ｓ，４Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．０２分、９４．３７％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．９４分、９２．８％（最大）。
実施例８６：Ｎ−（５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
Figure 0006971999
ステップ１：５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−２−アミン
中間体２及び２−アミノ−５−ブロモチアゾール、臭化水素酸塩を出発材料として用いて、一般手順Ｄに従って標記化合物を合成した。収率：６６％（０．８５ｇ、黒色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３３３．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．９９分、５７．８％（最大）。
ステップ２：Ｎ−（５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−２−アミンを出発材料として用いて、実施例４４について記載されるのと同じ手順を介して標記化合物を合成した（灰白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６８（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７５．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．４９分、９７．９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．４１分、９７．５％（最大）。
実施例９６：Ｎ−（２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）アセトアミド
Figure 0006971999
中間体１０（３２０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の無水ＡＣＮ（５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．６６ｍＬ、２０．２８ｍｍｏｌ）及び中間体３（２７０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。これを真空下で濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（淡黄色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，２Ｈ），６．７６−６．７４（ｍ，３Ｈ），４．１９（ｓ，４Ｈ），３．６１（ｓ，４Ｈ），２．３８−２．３１（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８４．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２７分、９９．８２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２６分、９８．３５％（最大）。
実施例９７：Ｎ−（５−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
Figure 0006971999
中間体７及び中間体３を出発材料として用いて、実施例９６と同じ手順に従って標記化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、引き続いてＭＤ Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｂ）によって精製すると、標記化合物（灰白色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０２（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．７４（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｓ，４Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，５Ｈ），２．４３−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９０．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３９分、９８．６２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２７分、９７．０５％（最大）。
実施例９８：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 0006971999
ステップ１：エチル２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート
エチル−４−クロロ−（２−メチルチオピリミジン）５−カルボキシレート（１０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（８：２、１００ｍＬ）中攪拌溶液に、亜鉛粉末（１４．０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、引き続いてｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。反応の完了をＬＣＭＳによって監視した。混合物をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をＭＤ Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｂ）によって精製した（無色液体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．０３（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１９９．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．５０分、９９．７％（最大）。
ステップ２：エチル２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキシレート
０℃のエチル２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（２．８ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中攪拌溶液に、３−クロロ過安息香酸（７．８ｇ、６０．７ｍｍｏｌ、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を添加し、得られた溶液を室温で３時間攪拌した。これを濃縮した。ＤＣＭを添加し、水（２５ｍＬ）及び１０％重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物が得られた。収率：５０．７％（１．６５ｇ、灰白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．４８（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２３０．９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３３分、９７．４８％（最大）。
ステップ３：エチル２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート
中間体２（１．８７ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル中攪拌溶液に、炭酸カリウム（２．８７ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）及びエチル２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキシレートを添加し、得られた混合物を室温で１２時間とした。これをｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮した。ジクロロメタン（２５ｍＬ）を添加し、溶液を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（白色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７４（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，４Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），２．３７−２．４２（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８５．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．２２分、９８．８８％（最大）。
ステップ４：リチウム２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート
エチル２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．９ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（７ｍＬ）及び水（１ｍＬ）混合物中攪拌溶液に、水酸化リチウム（０．２４ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。これを濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく使用した。収率：９０％（０．５２ｇ、灰白色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５７．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３８分、９９．２１％（最大）。
ステップ５：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
リチウム２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中攪拌溶液に、メチルアミン（０．０９ｍＬ、０．９８８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）、ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４７１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。これを真空下で濃縮し、粗生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をＭＤ Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｂ）によって精製すると、標記化合物（灰白色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７１（ｓ，２Ｈ），８．２９（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４５−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７０．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２４分、９７．６９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．１９分、９９．５２％（最大）。
実施例９９：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 0006971999
ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）を試薬として用いて、実施例９８と同じプロトコルに従って標記化合物を合成した。粗生成物をＭＤ Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｂ）によって精製すると、標記化合物（白色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４５（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，６Ｈ），２．４７−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８４．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．５１分、９９．９４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３５分、９９．８５％（最大）。
実施例１０５：Ｎ−（５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピオンアミド
Figure 0006971999
実施例４１（３１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＥＡ（０．４ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）及び塩化プロピオニル（９４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（白色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．９６（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．３２（ｍ，５Ｈ），２．５１−２．３７（ｍ，６Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９０．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．５７分、９９．２７％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．４８分、９９．７％（最大）。
実施例１０６：Ｎ−（５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ブチルアミド
Figure 0006971999
塩化ブチリルをアシル化剤として用いて、実施例１０５の合成について記載されるのと同じプロトコルに従って標記化合物を合成した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー、引き続いてＭＤ Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｂ）によって精製すると、標記化合物（灰白色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６１−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４０４．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．８１分、９７．５８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．８４分、９９．１２％（最大）。
実施例１０７：Ｎ−（５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イソブチルアミド
Figure 0006971999
塩化イソブトリル（ｉｓｏｂｕｔｒｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）をアシル化剤として用いて、実施例１０５の合成について記載されるのと同じプロトコルに従って標記化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（白色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．９９（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３２（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４０４．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．８２分、９８．３３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．７５分、９９．７３％（最大）。
実施例１０８：Ｎ−（５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 0006971999
シクロプロパンカルボニルクロリドをアシル化剤として用いて、実施例１０５の合成について記載されるのと同じプロトコルに従って標記化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、引き続いてＭＤ Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｂ）によって精製すると、標記化合物（灰白色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３０（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．２８（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．３９（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９０−０．８３（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４０２．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．６３分、９９．６６％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．６６分、９９．７６％（最大）。
実施例１０９：２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 0006971999
リチウム２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート（０．７ｇ、１８．３７ｍｍｏｌ、実施例６２、ステップ２）の無水ＤＭＦ（７ｍＬ）中攪拌溶液に、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１．３ｍＬ、２７．５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．８３ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、５５．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。これを室温に冷却し、濃縮した。水（１５ｍＬ）を得られた混合物に添加し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をＭＤ Ａｕｔｏｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製すると、標記化合物（灰白色固体）が得られたが灰白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１４（ｑ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），６．７７−６．７４（ｍ，３Ｈ），４．４０（ｓ，４Ｈ），３．３９−３．３８（ｍ，５Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４９−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２６分、９７．９４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２３分、９８．５３％（最大）。
実施例１１０：Ｎ−（５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−クロロベンズアミド
Figure 0006971999
実施例４１（０．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＥＡ（０．４ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）及び４−クロロベンゾイルクロリド（０．２８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。これを真空下で濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（灰白色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．６９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７５−６．８９（ｍ，３Ｈ），５．９９（ｔ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３９−３．４２（ｍ，５Ｈ），２．４２−２．４５（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ），ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４７１．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．５９分、９８．８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．５６分、９８．７％（最大）。
実施例１１１：５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
Figure 0006971999
実施例４１（０．３ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中攪拌溶液に、チタンイソプロポキシド（０．８ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）及び４−クロロベンズアルデヒド（０．１９ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８時間還流した。これを０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．１７ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。これを濃縮し、得られた粗生成物に水（１５ｍＬ）を添加した。これをＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をＭＤ Ａｕｔｏｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製すると、標記化合物（灰白色固体）が得られたが灰白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．９７（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１６（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．２１（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）４５８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．６．１６分、９６．９３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．２１分、９６．０２％（最大）。
実施例１１２：５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
Figure 0006971999
アセトアルデヒド（０．１７ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を出発材料として用いて、実施例１１１と同じ手順に従って標記化合物を合成した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が灰白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９９−５．９８（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．１３（ｍ，６Ｈ），２．４５−２．３２（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｔ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．０１分、９６．３１％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．９８分、９４．５６％（最大）。
実施例１２８：Ｎ−（５−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
Figure 0006971999
中間体７（０．３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び中間体２１（０．２６９ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を出発材料として用いて、実施例１１４で使用されるプロトコルに従って標記化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中７％ＭｅＯＨ）、引き続いてＭＤ Ａｕｔｏｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製すると、標記化合物（灰白色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３９−３．２８（ｍ，５Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４２−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７４．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３４分、９９．６２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３２分、９６．０３％（最大）。
実施例１２９：Ｎ−（２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）アセトアミド
Figure 0006971999
中間体１０（０．３ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び中間体２１（０．２７４ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を出発材料として用いて、実施例１１４で使用されるプロトコルに従って標記化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）、引き続いてＭＤ Ａｕｔｏｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製すると、標記化合物（灰白色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．７０（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４４−２．３０（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６８．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３４分、９９．７４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３３分、９９．５２％（最大）。
実施例１３２：（Ｓ）−５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
Figure 0006971999
中間体１６（３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＥＡ（３．３６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２．１９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を８５℃で一晩加熱した。反応の完了をＴＬＣによって確認した。反応混合物を真空下で蒸発させ、得られた粗固体を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下４５℃で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中７％ＭｅＯＨ）によって精製すると、標記化合物（淡褐色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８８−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｓ，２Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３９−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．３０（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３３４．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．８５分、９６．４７％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．７９分、９６．７７％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｄ）Ｒｔ．２０．９６分、１００．００％
実施例１３４：（Ｓ）２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 0006971999
ステップ１：エチル（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート
中間体１６（１．８７ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、炭酸カリウム（２．８７ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）及びエチル２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキシレート（１．６ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、実施例９８、ステップ１及び２に記載される合成）を添加した。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、これをｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮した。粗生成物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（白色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７４（ｓ，１Ｈ），６．７８−６．７２（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．３８−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），２．３７−２．４７（ｍ，９Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝２．８４Ｈｚ，３Ｈ），ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８５．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．２２分、９８．６％（最大）。
ステップ２：リチウム（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート
エチル（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（１．６ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（７ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中攪拌溶液に、水酸化リチウム（０．４３１ｇ、５．２０ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。これを濃縮し、得られた生成物をさらに精製することなく次のステップにもっていった。収率：９６％（０．６１ｇ、灰白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６１（ｓ，１Ｈ），６．８１−６．８８（ｍ，４Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２２−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．３５（ｍ，６Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３Ｈ），ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５７．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．４１分、９７．１％（最大）
ステップ３：（Ｓ）２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
リチウム（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ）及びＴＨＦ中メチルアミン（２Ｍ、１．６ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、混合物を１０％重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収率：５６％（０．１７ｇ、灰白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７１（ｓ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．７５（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．４１−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３８−２．３３（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７０．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２１分、９８．９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．１８分、９９．３％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｇ）Ｒｔ．５．５１分、１００．００％
実施例１３７：（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 0006971999
ＴＨＦ中溶液としてのリチウム（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート及びＮ，Ｎ−ジメチルアミンを出発材料として用いて、実施例１３４について記載されるのと同じ手順を用いて標記化合物を合成した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（灰白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４５（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．３９−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，６Ｈ），２．４４−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８４．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．４４分、９８．２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．４４分、９８．３％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｇ）Ｒｔ．６．９８分、１００．００％
実施例１４１：（Ｓ）−５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
Figure 0006971999
実施例１３２（０．７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）中攪拌溶液に、アセトアルデヒド（０．８４ｍＬ、ＴＨＦ中５Ｍ）及びチタン（ＩＶ）エトキシド（０．９５８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了をＴＬＣによって確認した。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．２３８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。これを水（１０ｍＬ）でクエンチし、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。ｃｅｌｉｔｅ床をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。これを真空下５０℃で蒸発させた。粗生成物をＭＤ Ａｕｔｏｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（方法Ｄ）によって精製すると、標記化合物（灰白色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９９−５．９８（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．１４（ｍ，６Ｈ），２．４７−２．３６（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．０１分、９９．７５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．０２分、９７．６９％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｂ）Ｒｔ．３．９０分、１００％
実施例１４２：（Ｓ）−５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−プロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
Figure 0006971999
実施例１３２（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、プロピオンアルデヒド（０．１７ｇ、３．０）及びチタン（ＩＶ）エトキシド（０．６８４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、一晩攪拌した。反応の完了をＴＬＣによって確認した。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．１７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。これを水（１０ｍＬ）でクエンチし、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。ｃｅｌｉｔｅ床をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を水（１０ｍＬ）、食塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。これを真空下５０℃で蒸発させた。粗生成物をＭＤ Ａｕｔｏｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（方法Ｄ）によって精製すると、標記化合物（灰白色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．０２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９９−５．９８（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．１７（ｍ，４Ｈ），３．１１−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３２（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７６．０．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２３分、９９．０８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２１分、９７．１１％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｂ）Ｒｔ．３．６１分、１００％
実施例１４４：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルチアゾール
Figure 0006971999
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモチオイルピペラジン−１−カルボキシレート（実施例５、ステップ１に従って合成、１．０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＥＡ（０．５８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）及びブロモアセトン（０．６７ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣによって監視した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をそのまま次のステップにもっていった。収率：７７％（０．９ｇ、淡黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２８４．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．７４分、８３．２％（最大）。
ステップ２：４−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（２ｍＬ）中攪拌溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｎ、１０ｍＬ）を室温で添加し、得られた混合物を３時間攪拌した。これを真空下で濃縮し、得られた粗生成物をＥｔ２Ｏ中で研和し、濾過し、真空下で乾燥させると、標記化合物が得られた。収率：７５％（５００ｍｇ、灰白色固体）。
ステップ３：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルチアゾール
４−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール塩酸塩（１．０１ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）及び中間体１（１．０ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を用いて、一般手順Ｄに従って標記化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１．２〜１．５％ＭｅＯＨ）によって精製すると、標記化合物（無色油）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），３．３９−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２９（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３３２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．０４分、９９．１％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．０２分、９９．６％（最大）。
実施例１４８：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
Figure 0006971999
中間体２５（０．７５ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＥＡ（１．４ｍＬ、７．３０ｍｍｏｌ）及び中間体１（０．９ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を１２０℃で一晩攪拌した。これを室温に冷却し、ＤＭＦを減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー、引き続いてＭＤ Ａｕｔｏｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製すると、標記生成物（灰白色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３２（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．８４（ｍ，３Ｈ），５．９９−５．９８（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．５９（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．２３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８７．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．１５分、９６．７１％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．１１分、９４．３２％（最大）。
実施例１６６：（Ｓ）−１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン
Figure 0006971999
中間体１６（０．２５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＥＡ（０．４ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−フルオロメチルピリジン（０．１６ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を９０℃で１２時間攪拌した。これを室温に冷却し、濃縮し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（褐色油）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．７５（ｍ，１Ｈ），５．９９−５．９８（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．４０−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４４（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８０．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．７３分、９８．８９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．６７分、９９．０６％（最大）。
実施例１６７：（Ｓ）−１−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エタン−１−オン
Figure 0006971999
ステップ１：１−（２−クロロピリミジン−５−イル）エタン−１−オン
５−ブロモ２−クロロピリミジン（２ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を３０分間脱気した。１−エトキシビニルトリブチルスズ（４．１ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（０．３６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を９０℃で一晩攪拌した。これを室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。これを飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）で中和し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（淡黄色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９０（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）１６２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．４．６分、９８．０１％（最大）。
ステップ２：（Ｓ）−１−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エタン−１−オン
中間体１６（１．１４ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＥＡ（１．１ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）及び前のステップで得られた１−（２−クロロピリミジン−５−イル）エタン−１−オン（０．６ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を１２時間９０℃に加熱した。これを室温に冷却し、濃縮した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（灰白色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８３（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９９−５．９８（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．４０−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４７（ｍ，５Ｈ），２．３８−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５５．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．６１分、９９．７８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．５５分、９９．５１％（最大）。
実施例１６８：１−（２−（４−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エタン−１−オール
Figure 0006971999
実施例１６７（０．２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．４８ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。これを濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、食塩水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。収率：７７％（０．１５４ｇ、褐色油）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２９（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９９−５．９８（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．３９−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２７（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５７．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３８分、９９．０４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３１分、９８．１５％（最大）。
実施例１７１：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
Figure 0006971999
３−ヒドロキシプロピオン酸（９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の無水ＮＭＰ（５ｍＬ）中攪拌溶液に、実施例１３２（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５１３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。これを水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をＭＤ Ａｕｔｏｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によってさらに精製すると、標記化合物（灰白色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８−５．９７（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３２（ｍ，５Ｈ），２．５４−２．３２（ｍ，６Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４０６．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．１５分、９９．０５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．１１分、９８．８８％（最大）。
実施例１７３：（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−５−フルオロピリミジン
Figure 0006971999
中間体１６（０．４ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＥＡ（０．６ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−フルオロピリミジン（０．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を９０℃で１２時間攪拌した。これを室温に冷却し、濃縮した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、混合物を飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（無色油）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４２（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９９−５．９８（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．３７−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３３１．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．８８分、９９．７９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．８２分、９９．９３％（最大）。
実施例１７５：（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−５−ブロモピリミジン
Figure 0006971999
中間体１６（４．１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＥＡ（６．４ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−クロロピリミジン（３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を９０℃で１２時間攪拌した。これを室温に冷却し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を添加した。溶液を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。収率：５７％（３．５ｇ、白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４３（ｓ，２Ｈ），６．８３−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９９−５．９８（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３３（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９１．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．２５分、９９．９％（最大）。
実施例１７６：（Ｓ）−２−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール
Figure 0006971999
−７８℃に冷却した実施例１７５（０．５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、１．２ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次いで、ＴＨＦ中無水アセトン（０．８９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を同温度で添加し、混合物を１０分間攪拌した。温度を１時間にわたって室温まで上昇させた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。所望の生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をＭＤ Ａｕｔｏｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（方法Ｄ）によって精製すると、標記生成物（灰白色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３３（ｓ，２Ｈ），６．８９−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．７４（ｍ，１Ｈ），５．９９−５．９８（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．３８−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７１．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．５分、９９．５１％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．４６分、９８．９％（最大）。
実施例１７７：（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−３−ヒドロキシプロパンアミド
Figure 0006971999
ステップ１：（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−ニトロピリミジン
中間体１６（４．８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の無水ＡＣＮ（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１０．５ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−ニトロピリミジン（３．０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を８０℃で一晩加熱した。これを室温に冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）及び食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をＭｅＯＨで研和し、濾過し、真空下で乾燥させると、標記化合物が得られた。収率：７５％（３．８ｇ、淡黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５８．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．９４分、９８．０７％（最大）。
ステップ２：（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−アミン
前のステップで得られた（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−ニトロピリミジン（１．０ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）とＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物中攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、２０％ｗ／ｗ）を室温で添加した。反応混合物を水素雰囲気下（１ｋｇ／ｃｍ２）、室温で一晩攪拌した。反応の完了をＴＬＣによって確認した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させた後、標記化合物を得て、さらに精製することなく次のステップに使用した。収率：９６％（１．０ｇ、淡褐色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２８．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．５２分、９０．５８％（最大）。
ステップ３：（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−３−ヒドロキシプロパンアミド
３−ヒドロキシプロピオン酸（１３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中攪拌溶液に、前のステップで得られた（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−アミン（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＡ（２３６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５５７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の完了をＴＬＣによって監視した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製すると、標記生成物（灰白色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４０（ｓ，２Ｈ），７．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），５．９６−５．９５（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．３５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４００．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．１１分、９９．４２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．０６分、９８．９％（最大）。
実施例１８０：（Ｓ）−１−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）シクロヘキサン−１−オール
Figure 0006971999
−７８℃の実施例１７５（０．５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、０．９ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中シクロヘキサノン（０．１５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を−７８℃で添加し、混合物を１０分間攪拌した。温度を１時間にわたって室温まで上昇させた。反応の完了をＴＬＣによって監視した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（灰白色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３８（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９８−５．９７（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），３．６５−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．４５−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．２２（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４１１．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．２５分、９６．５１％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．１４分、９７．８８％（最大）。
実施例１８１：（Ｓ）−１−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）シクロペンタン−１−オール
Figure 0006971999
シクロヘキサノンをシクロペンタノン（０．１２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）に置き換えて、実施例１８０の調製について記載されるプロトコルに従って標記化合物を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（褐色油）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３８（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９８−５．９７（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），３．６５−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７（ｍ，８Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９７．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．９０分、９８．８３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．８７分、９９．１０％（最大）。
実施例１８３：エチル（Ｓ）−６−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ニコチネート
Figure 0006971999
中間体１６（１．０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＥＡ（１．５４ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）及びエチル−６−クロロニコチネート（０．６９ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を９０℃で１２時間加熱した。これを室温に冷却し、濃縮した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（灰白色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．９０（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．７５（ｍ，１Ｈ），５．９９−５．９８（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）３．６１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．３９−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３３（ｍ，５Ｈ），１．２９−１．２６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８４．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．１４分、９８．３０％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．１１分、９８．８８％（最大）。
実施例１８５：（Ｓ）−（６−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール
Figure 0006971999
０℃に冷却した実施例１８３（０．２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中攪拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２．４Ｍ、０．２４ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を滴加し、混合物を同温度で１時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。収率：６６％（８８ｍｇ、無色油）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７３（ｍ，２Ｈ），５．９８−５．９７（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）４．３２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，４Ｈ），３．３４−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３７（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４２．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．７４分、９９．２８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．７１分、９８．４９％（最大）。
実施例１８６：（Ｓ）−６−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルニコチンアミド
Figure 0006971999
ステップ１：リチウム（Ｓ）−６−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ニコチネート
実施例１８３（１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（７ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物に溶解した。得られた混合物を０℃に冷却し、水酸化リチウム（０．３２ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を添加した。得られた混合物を９０℃で２時間加熱した。次いで、これを濃縮し、そのまま次のステップに使用した。収率：８５％（０．８ｇ、灰白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８６（ｍ，１Ｈ），，６．８８−６．５９（ｍ，４Ｈ），５．９７−５．９６（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３３（ｍ，５Ｈ），２．３６−２．２８（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５４．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．６３９分、９３．３２％（最大）。
ステップ２：（Ｓ）−６−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルニコチンアミド
０℃に冷却したリチウム（Ｓ）−６−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ニコチネート（０．３ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中メチルアミン（２Ｍ、２ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）、引き続いてＴ３Ｐ（０．６ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣによって監視した。反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７４（ｍ，２Ｈ），５．９９−５．９８（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．３７−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４５−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．０５分、９８．６％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．００分、９８．３％（最大）。
実施例１８７：（Ｓ）−６−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
Figure 0006971999
０℃のリチウム（Ｓ）−６−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ニコチネート（実施例１８６、ステップ１、０．５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、トリエチルアミン（２．６ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中ジメチルアミン（２Ｍ、２ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）、引き続いてＴ３Ｐ（２．６ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣによって監視した。反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収率：５２％（２７９ｍｇ、灰白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．９９−５．９８（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），２．４７−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８３．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．１９分、９９．８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．１４分、９９．６％（最大）。
実施例１８８：（Ｓ）−４−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
Figure 0006971999
−７８℃の実施例１７５（０．５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、１．２ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中テトラヒドロフラン−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．１５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を−７８℃で１０分間添加した。温度を１時間にわたって室温まで上昇させた。反応の完了をＴＬＣによって監視した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（灰白色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４２（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９−５．９８（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），３．７７−３．６６（ｍ，８Ｈ），３．３９−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４１３．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３２分、９９．６５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２７分、９９．２３％（最大）。
実施例１８９：３−（２−（４−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール
Figure 0006971999
テトラヒドロフラン−４Ｈ−ピラン−４−オンをジヒドロフアン（２Ｈ）−オン（ｄｉｈｙｄｒｏｆｕａｎ（２Ｈ）−ｏｎｅ）（０．１３ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で置き換えて、実施例１８８と同じ手順に従って実施例１８９を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（灰白色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４１（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９９−５．９８（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６５（ｍ，６Ｈ），２．５０−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９９．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３２分、９７．３９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２２分、９７．１５％（最大）。
実施例１９０：（Ｓ）−２−（６−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
Figure 0006971999
０℃の実施例１８３（０．３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＨＦ中臭化メチルマグネシウム溶液（１．４Ｍ、０．８ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。温度を室温に上昇させ、混合物をその温度で１２時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣによって監視した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。収率：６１％（０．１７８ｇ、無色油）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５７（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．７０（ｍ，２Ｈ），５．９９−５．９８（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，５Ｈ），２．４０−２．３６（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７０．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．９４分、９９．３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．９２分、９９．６０％（最大）。
実施例１９１：（Ｓ）−１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）−４−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン
Figure 0006971999
中間体１６（５．５ｇ、２０．６８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＥＡ（７．１ｍＬ、５１．４５ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−フルオロピリジン（３ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を９０℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。水（３０ｍＬ）を添加し、化合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（白色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６５（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．５５（ｍ，２Ｈ），５．９９−５．９８（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．３６−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．３２分、９９．８８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．２６分、９９．９６％（最大）。
実施例１９２：（Ｓ）−１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）−４−（５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル）ピペラジン
Figure 0006971999
実施例１９１（３．０ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（６．０ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、１時間攪拌した。ジメチルジスルフィド（４５ｍＬ）を同温度で添加し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。収率：９０％（２．５８ｇ、黄色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５１（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９６−５．９４（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５８．３．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．６１分、９７．９９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．５６分、９７．５７％（最大）。
実施例１９５：（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−５−メトキシピリミジン
Figure 0006971999
中間体１６（０．５５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．９ｍＬ、６．２１ｍｍｏｌ、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）及び２−クロロ−５−メトキシピリミジン（０．３ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を添加し、得られた混合物を１２時間９０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。ジクロロメタン（２５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を水（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（褐色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１８（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９−５．９８（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．３８−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４３．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．７３分、９９．８３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．７１分、９９．４１％（最大）。
実施例１９７及び１９８：（Ｓ）−１−（２−（４−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エタン−１−オール及び（Ｓ）−１−（２−（４−（（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エタン−１−オール
Figure 0006971999
実施例１６８をキラル分取ＨＰＬＣ方法ＰＫに供して、両エナンチオマーを分離した。第１の溶出化合物を濃縮すると、実施例１９８（褐色油）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）：δ８．２９（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９９−５．９８（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．３３（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５７．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３０分、９９．３７％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３０分、９８．０５％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｈ）Ｒｔ．７．０６分、１００％。第２の溶出化合物を濃縮すると、実施例１９７（褐色油）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）：δ８．２９（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９−５．９８（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．３２（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５７．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２９分、９９．９３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ｎ）Ｒｔ．２．２６分、９９．６２％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｈ）Ｒｔ７．６０分、１００％。
実施例１９９：２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
Figure 0006971999
中間体２５（０．５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ、１０Ｖ）中攪拌溶液に、ＴＥＡ（０．８９ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）及び中間体２１（０．４４ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を８０℃で１２時間攪拌した。これを真空下で濃縮し、得られた粗混合物をＭＤ Ａｕｔｏｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製すると、標記化合物（灰白色固体）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４６−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４４−２．４３（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３２４分、９７．９６３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２７９分、９９．２２４％（最大）。
実施例２００：エチル５−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレート
Figure 0006971999
エチル５−クロロ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボンキシレート（０．２５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．５４ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）及び中間体３０（０．５９ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。次いで、これを真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。収率：５１％（０．２６ｇ、灰白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，４Ｈ），３．４３−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），２．４５−２．３２（ｍ，４Ｈ），１．３１−１．２７（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．８８分、９５．７％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ ２．８１分、９６．５％（最大）。
実施例２０１：５−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
Figure 0006971999
実施例２００から出発して、実施例５９及び実施例６０について記載される手順に従って標記化合物を合成した（褐色濃厚油）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７４（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，４Ｈ），３．４３−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５３−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．４２（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７４．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３５分、９６．４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ２．３０分、９８．２％（最大）。
実施例２０２及び２０３：（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド及び（Ｓ）−Ｎ−（５−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
Figure 0006971999
実施例１２８のラセミ混合物を分取キラル法ＰＡを用いてＳＦＣによって分離した。
第１の溶出化合物は実施例２０２（灰白色固体）に相当する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．９９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４２−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７４．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３１分、９９．４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３４分、９９．７％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（ＳＦＣ方法ＡＡ）Ｒｔ．２．８１分、１００％（最大）。
第２の溶出化合物は実施例２０３（白色固体）に相当する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．３１（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４１−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７４．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３１分、９９．３７％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ２．３５分、９９．５９％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（ＳＦＣ方法ＡＡ）Ｒｔ．３．４５分、９９．４２％（最大）。
実施例Ｂ０１：ヒトＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ酵素阻害アッセイ
適切な濃度のＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ６．５）中阻害剤の２％ＤＭＳＯ中溶液５μｌ（用量反応曲線計算用）を３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、７８１９００）の各ウェルに添加する。次いで、２０ｎＭのＨｉｓタグ付きｈＯＧＡ及び１０μＭのＦＬ−ＧｌｃＮＡｃ（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎモノ−β−Ｄ−（２−デオキシ−２−Ｎ−アセチル）グルコピラノシド；Ｍａｒｋｅｒ Ｇｅｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ、Ｍ１４８５）を、最終体積２０μｌで３８４ウェルプレートに添加した。室温で６０分間インキュベートした後、停止緩衝液１０μＬ（２００ｍＭグリシン、ｐＨ１０．７５）の添加によって反応を停止させた。蛍光レベル（λｅｘｃ４８５ｎｍ；（λｅｍｍ５２０ｎｍ）をＰＨＥＲＡｓｔａｒ装置で読み取った。測定された蛍光量を阻害剤の濃度に対してプロットして、シグモイド用量反応曲線を作成してＩＣ５０を計算した。全ての個々のデータをバックグラウンド（Ｔｈｉａｍｅｔ３μＭ＝１００％阻害）を差し引いて補正した一方で、０．５％ＤＭＳＯを対照値（阻害なし）とみなした。
実施例Ｂ０２：薬力学モデル：全タンパク質Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化免疫測定法（ＲＬ２ｍＡｂ、メソスケール電気化学発光（ＥＣＬ）アッセイ）
試験化合物をＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに経口投与した。化合物投与後に規定の時間間隔で、典型的には、２〜４８時間、好ましくは４〜２４時間に及ぶ時間で、採血及び前脳切開のために断頭によってマウスを屠殺した。右脳半球を２ｍｌのＰｒｅｃｅｌｌｙｓチューブに入れ、ドライアイスで急速凍結し、−８０℃で保存した。左半球を２ｍｌエッペンドルフチューブに入れ、ドライアイスで急速凍結し、さらに処理するまで−８０℃で保存した。血液試料を、３５ＩＵのヘパリンを含有するＳａｒｓｔｅｄｔチューブに回収し、４℃に保った。３８００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離した後、各試料からの血漿５０μＬを１．５ｍｌのエッペンドルフチューブに移し、−８０℃で保存した。
免疫測定法のための可溶性脳タンパク質の調製のために、半球をプロテアーゼ阻害剤カクテルを含む氷冷Ｃｙｔｏｂｕｓｔｅｒ試薬（７１００９−Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）緩衝液中でホモジナイズした。１７０００×ｇ、４℃で１５分間遠心分離した後、上清をポリカーボネートチューブ（１ｍｌ）に移した。上清を１０００００×ｇ、４℃で１時間遠心分離によって清澄化し、ＢＣＡキット（２３２２７−Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）を製造業者の指示に従って使用してタンパク質濃度を決定した。
全タンパク質Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化免疫測定法：
試料を無作為化し、１２０μｇ／ｍｌ（２５μｌ／ウェル）の可溶性脳タンパク質を、マルチアレイ９６ウェル高結合プレート（Ｌ１５ＸＢ−３高結合−Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）上に４℃で一晩直接コーティングした。洗浄（ＰＢＳ−Ｔ緩衝液で３回）後、プレートを、室温（ＲＴ）で攪拌しながらＭＳＤブロッカーＡ溶液で１時間ブロッキングした。洗浄（ＰＢＳ−Ｔ緩衝液で３回）後、プレートを０．１μｇ／ｍｌのＯ−ＧｌｃＮＡｃ部分に対するマウスモノクローナル抗体（ＲＬ２；ＭＡ１−０７２−Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）と室温で攪拌しながら１時間インキュベートした。ＥＣＬアッセイでは、洗浄（ＰＢＳ−Ｔ緩衝液で３回）後、１μｇ／ｍｌのＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ（商標）標識抗マウス二次抗体（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を添加し、プレートを室温で攪拌しながら１時間インキュベートし、光から保護した。洗浄（ＰＢＳ−Ｔ緩衝液で３回）後、１５０μｌ／ウェルの１Ｘ読み取り緩衝液Ｔをプレートに添加した後、Ｓｅｃｔｏｒ Ｉｍａｇｅｒ ６０００（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）で読み取った。
実施例Ｂ０３：医薬製剤
（Ａ）注射バイアル：本発明による有効成分１００ｇ及びリン酸水素二ナトリウム５ｇの再蒸留水３ｌ中溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封した。各注射バイアルは有効成分５ｍｇを含有していた。
（Ｂ）坐剤：本発明による有効成分２０ｇの混合物を、大豆レシチン１００ｇ及びカカオ脂１４００ｇで溶融し、型に注ぎ入れ、冷却させた。各坐剤は有効成分２０ｍｇを含有していた。
（Ｃ）溶液：再蒸留９４０ｍｌ中本発明による有効成分１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ ９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ ２８．４８ｇ及び塩化ベンザルコニウム０．１ｇから溶液を調製した。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、照射滅菌した。この溶液を点眼剤の形態で使用することができた。
（Ｄ）軟膏：本発明による有効成分５００ｍｇを、無菌条件下ワセリン９９．５ｇと混合した。
（Ｅ）錠剤：本発明による有効成分１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、各錠剤が有効成分１０ｍｇを含有するように慣用的な様式でプレスして錠剤を得た。
（Ｆ）コーティング錠：錠剤を実施例Ｅと同様にプレスし、その後、慣用的な様式でショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカント及び染料のコーティングで被覆した。
（Ｇ）カプセル剤：本発明による有効成分２ｋｇを、各カプセルが有効成分２０ｍｇを含有するように、慣用的な様式で硬質ゼラチンカプセルに導入した。
（Ｈ）アンプル：本発明による有効成分１ｋｇの再蒸留水６０ｌ中溶液を滅菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封した。各アンプルは有効成分１０ｍｇを含有していた。
（Ｉ）吸入スプレー：本発明による有効成分１４ｇを等張性ＮａＣｌ溶液１０ｌに溶解し、溶液をポンプ機構を用いて市販のスプレー容器に移した。溶液は口又は鼻に噴霧することができた。１回のスプレーショット（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの用量に相当した。
実施例Ｃ０１：物理特性の特性評価法
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
試料約５〜１０ｍｇを、ＸＲＰＤゼロバックグラウンド単一斜め切断シリカ試料ホルダー上で穏やかに圧縮した。次いで、試料をＰｈｉｌｉｐｓ Ｘ−Ｐｅｒｔ ＰＲＯ回折計に充填し、以下の実験条件を用いて分析した。
陽極型管：Ｃｕ
発生装置張力：４０ｋＶ
管電流：４０ｍＡ
波長α１：１．５４０６Å
波長α２：１．５４４４Å
開始角度［２θ］：５
終了角度［２θ］：５０
連続スキャン
疑わしい新規塩については、４〜４０°２ｑの範囲にわたってより遅い走査速度も使用した。
ラマン分光法
試料を、以下の条件を使用してラマンスペクトルについてＮｉｃｏｌｅｔ Ａｌｍｅｇａ ＸＲ分散ラマン顕微鏡によって分析した：
露出時間：１．０秒
取得数：５０
スリットサイズ：１００μｍ
波長範囲：２０００〜４００ｃｍ−１（単一格子）
レーザー：Ｈｅ−Ｎｅ ７８０ｎｍ １００％出力
対物レンズ：２０ｘ／０．４０（拡大鏡／開口数）
ベースライン減算をラマンスペクトルで行った。核磁器共鳴（ＮＭＲ）
１Ｈ ＮＭＲを、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００装置を用いてＤＭＳＯ−ｄ６で行った。
同時熱分析（ＳＴＡ）
試料約５ｍｇをセラミックるつぼに正確に秤量し、これを室温のＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＳＴＡ ６０００ ＴＧＡ／ＤＴＡ分析装置のチャンバーに入れた。次いで、試料を１０℃／分の速度で、典型的には３０℃〜３００℃の温度で加熱し、その間に重量の変化をＤＴＡシグナルと共に監視した。使用したパージガスは、２０ｃｍ３／分の流量の窒素であった。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
各試料約５ｍｇをアルミニウムＤＳＣパンに秤量し、アルミニウム蓋で非気密的に密封した。次いで、試料をＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｊａｄｅ ＤＳＣに充填し、３０℃で保持した。いったん安定な熱流応答が得られたら、試料を１０℃／分の走査速度で２５０℃又は３００℃に加熱し、得られた熱流応答を監視した。２０ｃｍ３／分のヘリウムパージを使用した。分析前に、装置を、インジウム標準を使用して温度及び熱流検証した。
実施例Ｃ０２：第一塩スクリーニング手順
構造Ｉの好ましい化合物を、第一塩スクリーニング手順のために選択した。
それぞれの酸が固体である場合（それだけに限らないが、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、Ｌ−酒石酸、クエン酸、アジピン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）、式（Ｉ）の化合物（約３０ｍｇ）を物理的固体混合物として約１．１当量の対イオンと共に１２本の別個のバイアルに秤量した。適切な溶媒３００μＬを添加した。
それぞれの酸が水溶液又は液体である場合（それだけに限らないが、５Ｍ塩酸、６Ｍ硫酸、８５％オルトリン酸、メタンスルホン酸など）、約１．１当量に相当する適切な体積を適切な溶媒（３００μＬ）中ＡＰＩ約３０ｍｇ（ほとんど懸濁液）に添加した。
混合物を手でよく振盪した。全てのスラリー又は溶液を、周囲温度と４０℃との間で約１８〜２４時間温度サイクルした。十分な固体が存在する場合、可能であれば上清をデカントして除去し、蒸発によって固体を乾燥させた。溶液が観察された場合、溶媒を窒素下で蒸発させ、次いで、乾燥させた。
それだけに限らないが、メタノール、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、５０／５０メタノール／水及び９０／１０プロパン−２−オール／水などの様々な溶媒又は溶媒混合物を第一塩スクリーニング用に選択した。これらは構造の多様性及び受容性に基づいて選択した。これらは全て最終ステッププロセスで一般的に使用した。
いずれの固体もＸＲＰＤによって調べ、図１〜図６に報告されている。
実施例Ｃ０３：調製方法
実施例Ｃ０３−１：塩酸塩調製。
この塩の好ましい調製方法は以下の通りであった：
式Ｉの化合物（１．３３ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に懸濁した。５Ｍ塩酸（３００μＬ、１，５ｍｍｏｌ、１．２５当量）を添加し、よく混合した。得られた懸濁液を４０℃と周囲温度との間で一晩（１８〜２４時間）温度サイクルした。生成物を集め、エタノール（２ｍＬ）を添加して駆り集めた後、生成物を濾過し、エタノール（２×２ｍＬ）で洗浄し、５０℃の真空オーブンで約２４時間乾燥させて一定重量にした。（収率８８％）。
実施例６９ ５００ｍｇから出発して、塩酸塩４８０ｍｇが得られた。
実施例６９塩酸塩を、ＸＲＰＤ（図１１）、ラマン（図１２）、１Ｈ ＮＭＲ（図１３）、ＳＴＡ（図１４）及びＤＳＣ（図１５）によって特性評価した。
実施例Ｃ０３−２：マレイン酸塩調製。
この塩の好ましい調製方法は以下の通りであった：
式Ｉの化合物（１．３３ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に懸濁した。マレイン酸（１７０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、よく混合した。得られた懸濁液を４０℃と周囲温度との間で一晩（１８〜２４時間）温度サイクルした。生成物を濾過し、エタノール（２×２ｍＬ）で洗浄し、５０℃の真空オーブンで約２４時間乾燥させて一定重量にした。
実施例６９ ５００ｍｇから出発して、マレイン酸塩５１８ｍｇが得られた。
実施例６９マレイン酸塩を、ＸＲＰＤ（図１６）、１Ｈ ＮＭＲ（図１７）、ＳＴＡ（図１８）及びＤＳＣ（図１９）によって特性評価した。
実施例Ｃ０３−３：Ｌ−酒石酸塩調製。
この塩の好ましい調製方法は以下の通りであった：
式Ｉの化合物（１．３３ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に懸濁した。Ｌ−酒石酸（２００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、よく混合した。得られた懸濁液を４０℃と周囲温度との間で一晩（１８〜２４時間）温度サイクルした。生成物を濾過し、エタノール（２×２ｍＬ）で洗浄し、５０℃の真空オーブンで約２４時間乾燥させて一定重量にした。
実施例６９ ５００ｍｇから出発して、Ｌ−酒石酸塩５９９ｍｇが得られた。
実施例６９ Ｌ−酒石酸塩を、ＸＲＰＤ（図２０）、１Ｈ ＮＭＲ（図２１）によって特性評価した。
実施例Ｃ０４：視覚的水溶性
塩及び遊離塩基（約１０ｍｇ）をガラスバイアルに秤量し、水を０．１ｍＬずつ３ｍＬまで、その後１ｍＬずつ添加した。短時間の平衡化後に、溶解性を視覚的に評価した。
表１に報告されるように、実施例６９の種々の塩の水溶性を評価した。
Figure 0006971999
式Ｉの化合物の種々の他の酸との塩は、遊離塩基に対して水溶性の有用な改善をもたらさなかった、及び／又は、安定でも固体でもなく、医薬開発、特に固体経口剤形、例えば圧縮錠剤などの錠剤に適する他の特性を有さなかった。

Claims (16)

  1. 式Ｉの化合物
    Figure 0006971999
     （式中、
    ＸはＯ又はＣＨ２を示し、
    ｎは０又は１を示し、
    Ｑは以下の群の１つを示し：
    Figure 0006971999
     Ｚ１はＳ、Ｏ、ＮＲ３であり；
    Ｚ２、Ｚ２’、Ｚ３は独立に、ＣＲ５、ＣＲ６又はＮを示し；
    Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７は独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであり、１〜３個のＣＨ２基はＯ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯから選択される基によって置き換えられていてもよく、１〜５個の水素原子はＨａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２、ＯＲ３、Ｈｅｔ、Ａｒ、Ｃｙｃによって置き換えられていてもよい、或いはＡｒ、Ｈｅｔ又はＣｙｃを示し；
    Ｒ８はＨ、メチル又は２〜１２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルを示し、１〜３個のＣＨ２基はＯ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯから選択される基によって置き換えられていてもよく、１〜５個の水素原子はＨａｌ、ＮＲ３Ｒ４又はＮＯ２によって置き換えられていてもよく；
    Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に、Ｈ又は１〜１２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル基を示し；
    ＨａｌはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを示し；
    Ｈｅｔは、Ｒ５、Ｈａｌ及びＯＲ３から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい、単環式又は二環式又は縮合二環式であり、３〜８員を有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和又は芳香環を示し；
    Ａｒは、Ｒ５、ＯＲ３及びＨａｌから独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい、６員炭素環式芳香環又は縮合もしくは非縮合二環式芳香環系を示し；
    Ｃｙｃは、Ｒ５又はＨａｌ又はＯＨから独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい、３〜８個の炭素原子を有する飽和又は不飽和炭素環式環を示す）と、塩酸、マレイン酸、酒石酸、硫酸若しくはｐ−トルオールスルホン酸との酸付加塩。
  2. 前記酸付加塩が、式Ｉａの化合物
    Figure 0006971999
     （式中、Ｑは請求項１に示される意味を有する）
    と、塩酸、マレイン酸、酒石酸、硫酸若しくはｐ−トルオールスルホン酸との酸付加塩である、請求項１に記載の酸付加塩。
  3. 固体形態である、請求項１または２に記載の酸付加塩。
  4. Ｑが群
    Figure 0006971999
     から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の酸付加塩。
  5. 前記酸付加塩が、以下の化合物：
    Figure 0006971999
     のうちの１つと、塩酸、マレイン酸、酒石酸、硫酸又はｐ−トルエンスルホン酸との酸付加塩である、請求項１に記載の酸付加塩。
  6. 式Ｉの化合物と酸とのモル比が１：１である、請求項１から５のいずれか一項に記載の酸付加塩。
  7. 以下：
    Ｎ−（５−｛４−［（１Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド、一塩酸塩、
    Ｎ−（５−｛４−［（１Ｓ）−１−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド、一塩酸塩、
    ２−｛４−［（１Ｓ）−１−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド、一塩酸塩、
    ２−｛４−［（１Ｓ）−１−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミド、一塩酸塩、
    Ｎ−（２−｛４−［（１Ｓ）−１−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ピリミジン−５−イル）アセトアミド、一塩酸塩及び
    ２−｛４−［（１Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−オン、一塩酸塩
    から選択される、請求項６に記載の酸付加塩。
  8. 下記図に示される特徴的なＸ線粉末回折パターンを有する、固体形態のＮ−（５−｛４−［（１Ｓ）−１−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド、一塩酸塩。
    Figure 0006971999
  9. 請求項１に記載の、式Ｉの化合物と塩酸、マレイン酸、酒石酸、硫酸又はｐ−トルエンスルホン酸との酸付加塩を調製する方法であって：
    ａ）選択された式Ｉの化合物及び選択された酸を適切な溶媒又は溶媒混合物に懸濁又は溶解するステップ；
    ｂ）ステップａ）で得られた前記混合物を、３０℃〜前記選択された溶媒又は溶媒混合物の沸点に加熱し、前記混合物を室温に冷却させるステップ；
    ｃ）場合により、ステップｂ）を数回繰り返すステップ；
    ｄ）そのようにして得られた前記固体を分離し、乾燥させるステップ
    を含む方法。
  10. 請求項１から８のいずれか一項に記載の酸付加塩を含む固体経口剤形。
  11. 医薬品として使用するための請求項１から８のいずれか一項に記載の酸付加塩。
  12. 神経変性疾患、糖尿病、がん、心血管疾患及び脳卒中から選択される状態の治療に使用するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の酸付加塩。
  13. 前記状態が１つ又は複数のタウオパチー及びアルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀性顆粒病、行動障害型前頭側頭型認知症（ＢｖＦＴＤ）、Ｂｌｕｉｔ病、慢性外傷性脳症、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＰ）、パンチドランカー、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ−１７）、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、神経節膠腫、神経節腫、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、グリア細胞球状封入体タウオパチー、グアドループ島におけるパーキンソニズム、ハラーホルデン・スパッツ症候群（脳内鉄蓄積を伴う神経変性１型）、鉛脳症、リポフスチン沈着症、髄膜血管腫症、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、ニーマン・ピック病（Ｃ型）、淡蒼球−橋−黒質変性、グアム島のパーキンソン認知症複合、ピック病、パーキンソン病認知症、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）、原発性進行性失語症、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病（ＧＪＤ）、進行性非流暢性失語症、異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠症、クールーを含む）、進行性皮質上グリオーシス、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、意味性認知症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型老年期認知症、結節性硬化症、ハンチントン舞踏病及びパーキンソン病の群から選択される、請求項１２に記載の状態の治療に使用するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の酸付加塩。
  14. 前記状態が１つ又は複数のタウオパチー及びアルツハイマー病の群から選択される、請求項１２に記載の状態の治療に使用するための、請求項１から８のいずれか１項に記載の酸付加塩。
  15. タウオパチーを治療する方法における使用のための、請求項１から８のいずれか一項に記載の酸付加塩であって、当該酸付加塩をこのような治療を必要とする哺乳動物に投与する酸付加塩。
  16. グリコシダーゼを阻害する方法であって、グリコシダーゼを発現する系を、グリコシダーゼが阻害されるようなインビトロ条件下で、塩酸、マレイン酸又は酒石酸の酸付加塩と請求項１から８のいずれか一項に記載の酸付加塩と接触させる、方法。
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