JP6831645B2 - ガランタミン含有医薬組成物、医薬組成物におけるガランタミンの安定化方法、及びガランタミンの安定化剤 - Google Patents

Description

本発明は、ガランタミン含有医薬組成物、医薬組成物におけるガランタミンの安定化方法、及びガランタミンの安定化剤に関する。

ガランタミンは下記構造式で表される化合物である（化学名：（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−Ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−３−ｍｅｔｈｏｘｙ−１１−ｍｅｔｈｙｌ−６Ｈ−ｂｅｎｚｏｆｕｒｏ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ｂｅｎｚａｚｅｐｉｎ−６−ｏｌ）。現在、ガランタミンの塩であるガランタミン臭化水素酸塩が、アルツハイマー型認知症治療剤の有効成分として用いられている。

最近の医薬品の調剤現場では、錠剤やカプセル剤などの一包化が普及するのに伴い、自動錠剤分包機が多く導入されている。しかし、自動錠剤分包機では、錠剤が非包装状態でタブレットケース内に保管されるため、光、湿度、温度などの保存環境の影響などにより、品質低下を生ずる場合があることが報告されている。

これまでに、ガランタミンの溶出性を改善した医薬組成物として、ガランタミン又はその塩と、５〜１０重量％のカルボキシメチルスターチナトリウムと、１〜５重量％のカルメロースを含有する口腔内崩壊錠剤が提案されている（例えば、特許文献１参照）。
しかしながら、前記提案の医薬組成物は、調剤環境や保存環境などの影響を受けやすく、ガランタミンの安定性が十分とは言えないという問題がある。

そのため、調剤環境や保存環境などの影響に起因するガランタミンの安定性の低下を改善することができるガランタミン含有医薬組成物の速やかな提供が要求されている。

特開２０１２−１８８３６４号公報

本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、調剤環境や保存環境などの影響、特に、高温や高湿度の影響に起因するガランタミンの安定性の低下を改善することができるガランタミン含有医薬組成物、並びに医薬組成物におけるガランタミンの安定化方法、及びガランタミンの安定化剤を提供することを目的とする。

前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞ ガランタミンと、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかと、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかとを含有し、崩壊剤を含有しないことを特徴とするガランタミン含有医薬組成物である。
＜２＞ 前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかの合計量が、前記ガランタミン１質量部に対して、７質量部〜９９質量部である前記＜１＞に記載のガランタミン含有医薬組成物である。
＜３＞ 前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかの合計量が、前記ガランタミン１質量部に対して、０．００１質量部〜５質量部である前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載のガランタミン含有医薬組成物である。
＜４＞ 医薬組成物におけるガランタミンの安定化方法であって、
ガランタミンと、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかと、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかとを接触させる工程を含み、
前記医薬組成物が崩壊剤を含有しないことを特徴とする医薬組成物におけるガランタミンの安定化方法である。
＜５＞ 前記ガランタミン１質量部に対して、前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかを合計７質量部〜９９質量部で接触させる前記＜４＞に記載の安定化方法である。
＜６＞ 前記ガランタミン１質量部に対して、前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかを合計０．００１質量部〜５質量部で接触させる前記＜４＞から＜５＞のいずれかに記載の安定化方法である。
＜７＞ ガランタミンを含有し、崩壊剤を含有しない医薬組成物に用いられ、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかと、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかとを含有することを特徴とするガランタミンの安定化剤である。
＜８＞ 前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかが、前記ガランタミン１質量部に対して、合計７質量部〜９９質量部で使用される前記＜７＞に記載の安定化剤である。
＜９＞ 前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかが、前記ガランタミン１質量部に対して、合計０．００１質量部〜５質量部で使用される前記＜７＞から＜８＞のいずれかに記載の安定化剤である。

本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、調剤環境や保存環境などの影響、特に、高温や高湿度の影響に起因するガランタミンの安定性の低下を改善することができるガランタミン含有医薬組成物、並びに医薬組成物におけるガランタミンの安定化方法、及びガランタミンの安定化剤を提供することができる。

（ガランタミン含有医薬組成物）
本発明のガランタミン含有医薬組成物は、ガランタミンと、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかと、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかとを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
本発明のガランタミン含有医薬組成物は、崩壊剤を含有しない。

＜ガランタミン＞
前記ガランタミンは下記構造式で表される化合物である（化学名：（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−Ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−３−ｍｅｔｈｏｘｙ−１１−ｍｅｔｈｙｌ−６Ｈ−ｂｅｎｚｏｆｕｒｏ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ｂｅｎｚａｚｅｐｉｎ−６−ｏｌ）。前記ガランタミンは、塩の形態であってもよい。前記塩の形態としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ガランタミン臭化水素酸塩などが挙げられる。
前記ガランタミンは、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。

前記ガランタミンの前記ガランタミン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ガランタミンとして、１質量％〜１０質量％などが挙げられる。

＜マンニトール及び乳糖の少なくともいずれか＞
前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかは、マンニトールを単独で使用してもよいし、乳糖を単独で使用してもよいし、両者を併用してもよい。

−マンニトール−
前記マンニトール（以下、「Ｄ−マンニトール」と称することもある）は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記マンニトールの、前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかにおける使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

−乳糖−
前記乳糖は、無水物であってもよいし、水和物であってもよい。
前記乳糖は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記乳糖の、前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかにおける使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかの前記ガランタミン含有医薬組成物における合計含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、７０質量％〜９９質量％が好ましく、７５質量％〜９８質量％がより好ましく、８５質量％〜９８質量％が特に好ましい。前記好ましい範囲内であると、高温、高湿度条件下におけるガランタミンの安定性をより改善できる点で、有利である。

また、前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかの前記ガランタミンに対する量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記ガランタミン１質量部に対して、合計７質量部〜９９質量部が好ましく、７．５質量部〜６６質量部がより好ましく、８．５質量部〜４９質量部が特に好ましい。前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかの前記ガランタミンに対する量が、前記好ましい範囲内であると、高温、高湿度条件下におけるガランタミンの安定性をより改善できる点で、有利である。

＜ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれか＞
前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかは、ポリビニルアルコールを単独で使用してもよいし、ポリビニルピロリドンを単独で使用してもよいし、両者を併用してもよい。

−ポリビニルアルコール−
前記ポリビニルアルコールは、ポリ酢酸ビニルをけん化して得られる重合物である。
前記ポリビニルアルコールの平均重合度、及びけん化度としては、原料となる酢酸ビニルを適宜調整することにより、前記平均重合度、及び前記けん化度を適宜調整することができる。

前記ポリビニルアルコールの平均重合度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２００〜３,５００が好ましく、３００〜２,２００がより好ましい。なお、前記平均重合度としては、ＪＩＳ Ｋ ６７２６に従って測定することができる。

前記ポリビニルアルコールのけん化度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、６５ｍоｌ％以上が好ましく、７８ｍоｌ％以上がより好ましい。これらの中でも、前記けん化度が、７８ｍоｌ％〜９６ｍоｌ％（部分けん化物）、９７ｍоｌ％以上（完全けん化物）がさらに好ましく、７８ｍоｌ％〜９６ｍоｌ％（部分けん化物）が特に好ましい。なお、前記けん化度としては、ＪＩＳ Ｋ ６７２６に従って測定することができる。

前記ポリビニルアルコールは、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。

前記ポリビニルアルコールの、前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかにおける使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

−ポリビニルピロリドン−
前記ポリビニルピロリドンは、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンが重合した高分子化合物である。

前記ポリビニルピロリドンの重量平均分子量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１０,０００〜４００，０００が好ましく、１０，０００〜６０，０００がより好ましく、２０，０００〜６０，０００が特に好ましい。なお、前記重量平均分子量は、光散乱測定法によって測定することができる。

前記ポリビニルピロリドンは、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。

前記ポリビニルピロリドンの、前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかにおける使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかの前記ガランタミン含有医薬組成物における合計含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．０１質量％〜５質量％が好ましく、０．０５質量％〜３質量％がより好ましく、０．１質量％〜２質量％が特に好ましい。前記好ましい範囲内であると、高温、高湿度条件下におけるガランタミンの安定性をより改善できる点で、有利である。

また、前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかの前記ガランタミンに対する量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記ガランタミン１質量部に対して、合計０．００１質量部〜５質量部が好ましく、０．００５質量部〜３質量部がより好ましく、０．０１質量部〜２質量部が特に好ましい。前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかの前記ガランタミンに対する量が、前記好ましい範囲内であると、高温、高湿度条件下におけるガランタミンの安定性をより改善できる点で、有利である。

前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかと、前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかとの質量比としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれか：前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかとして、１：１４〜１：９，９００が好ましく、１：２５〜１：１，９６０がより好ましく、１：４２〜１：９８０が特に好ましい。前記好ましい範囲内であると、高温、高湿度条件下におけるガランタミンの安定性をより改善できる点で、有利である。

＜その他の成分＞
前記ガランタミン含有医薬組成物におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、製剤分野において通常使用される添加剤を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、マンニトール及び乳糖以外の賦形剤、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドン以外の結合剤、滑沢剤、界面活性剤、甘味剤、矯味剤、香料、流動化剤、着色剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、コーティング剤などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記ガランタミン含有医薬組成物におけるその他の成分は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記その他の成分の前記ガランタミン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

−マンニトール及び乳糖以外の賦形剤−
前記マンニトール及び乳糖以外の賦形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、コーンスターチ、白糖、エリスリトール、タルク、精製ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記マンニトール及び乳糖以外の賦形剤の前記ガランタミン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

−ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドン以外の結合剤−
前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドン以外の結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記結合剤の前記ガランタミン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

−滑沢剤−
前記滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、硬化油、サラシミツロウ、カルナウバロウ、ポリエチレングリコール６０００、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記滑沢剤の前記ガランタミン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

前記ガランタミン含有医薬組成物の剤形としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、素錠、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、フィルムコーティング錠等の錠剤、顆粒などが挙げられる。これらの中でも、高温、高湿度条件下でのガランタミンの安定性がより優れる点で、湿製錠剤が好ましい。
前記錠剤の形状、構造、大きさとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

＜製造方法＞
前記ガランタミン含有医薬組成物の製造方法としては、特に制限はなく、公知の方法を目的に応じて適宜選択することができる。
例えば、前記ガランタミン含有医薬組成物として錠剤を製造する場合の製造方法としては、直接打錠法、乾式顆粒圧縮法、湿式顆粒圧縮法が挙げられる。

前記直接打錠法の具体例としては、前記ガランタミンと、前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかと、前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかと、必要に応じて前記その他の成分とを混合し、前記混合物を圧縮成型する方法が挙げられる。

前記乾式顆粒圧縮法の具体例としては、ローラー圧縮法などで得られた顆粒を圧縮成型する方法が挙げられる。
前記ローラー圧縮法の方法及び条件としては、特に制限はなく、公知の方法及び条件を目的に応じて適宜選択することができる。

前記湿式顆粒圧縮法の具体例としては、押出造粒法、流動層造粒法、撹拌造粒法などで得られた顆粒を圧縮成型する方法が挙げられる。
前記押出造粒法、流動層造粒法、及び撹拌造粒法の方法及び条件としては、特に制限はなく、公知の方法及び条件を目的に応じて適宜選択することができる。

前記錠剤の製造における打錠の方法としては、特に制限はなく、公知の方法を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ロータリー式打錠機を用いる方法などが挙げられる。
前記打錠の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

また、本発明のガランタミン含有医薬組成物が湿製錠剤の場合の製造方法としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記ガランタミンと、前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかと、必要に応じて前記その他の成分とを混合した後、前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかを含有する練合溶媒を加え練合し、得られた湿潤粉体を圧縮成型する方法が挙げられる。
前記湿潤粉体は、そのまま圧縮成型してもよいし、湿式造粒して造粒物とした後に圧縮成型してもよい。
前記混合、練合、圧縮成型の方法及び条件としては、特に制限はなく、公知の方法及び条件を目的に応じて適宜選択することができる。

本発明のガランタミン含有医薬組成物は、調剤環境や保存環境などの影響、特に、高温や高湿度の影響に起因するガランタミンの安定性の低下を改善することができる。
本発明における高温とは、４０℃以上のことをいい、前記高湿度とは、相対湿度が７５％以上のことをいう。

（医薬組成物におけるガランタミンの安定化方法）
本発明の医薬組成物におけるガランタミンの安定化方法は、接触工程を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の工程を含む。
前記安定化方法における前記医薬組成物は、崩壊剤を含有しない。

＜接触工程＞
前記接触工程は、ガランタミンと、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかと、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかとを接触させる工程である。
前記接触工程では、前記ガランタミン、前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれか、並びに前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれか以外のその他の成分が存在していてもよい。

−ガランタミン−
前記ガランタミンは、上記した本発明のガランタミン含有医薬組成物の＜ガランタミン＞の項目に記載したものと同様である。

−マンニトール及び乳糖の少なくともいずれか−
前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかは、上記した本発明のガランタミン含有医薬組成物の＜マンニトール及び乳糖の少なくともいずれか＞の項目に記載したものと同様であり、好ましい態様も同様である。

−ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれか−
前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかは、上記した本発明のガランタミン含有医薬組成物の＜ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれか＞の項目に記載したものと同様であり、好ましい態様も同様である。

−その他の成分−
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上記した本発明のガランタミン含有医薬組成物の＜その他の成分＞の項目に記載したものなどが挙げられる。

−接触−
前記接触の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上記した本発明のガランタミン含有医薬組成物の＜製造方法＞の項目に記載した方法により、接触させる方法などが挙げられる。

＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

本発明の医薬組成物におけるガランタミンの安定化方法によれば、調剤環境や保存環境などの影響、特に、高温や高湿度の影響に起因するガランタミンの安定性の低下を改善することができる。

（ガランタミンの安定化剤）
本発明のガランタミンの安定化剤は、ガランタミンを含有し、崩壊剤を含有しない医薬組成物に用いられるものであって、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかと、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかとを含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。

＜マンニトール及び乳糖の少なくともいずれか＞
前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかは、上記した本発明のガランタミン含有医薬組成物の＜マンニトール及び乳糖の少なくともいずれか＞の項目に記載したものと同様であり、好ましい態様も同様である。

＜ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれか＞
前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかは、上記した本発明のガランタミン含有医薬組成物の＜ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれか＞の項目に記載したものと同様であり、好ましい態様も同様である。

＜その他の成分＞
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上記した本発明のガランタミン含有医薬組成物の＜その他の成分＞の項目に記載したものなどが挙げられる。

本発明のガランタミンの安定化剤によれば、調剤環境や保存環境などの影響、特に、高温や高湿度の影響に起因するガランタミンの安定性の低下を改善することができる。

以下、試験例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の試験例に限定されるものではない。

（試験例１）
＜試験例１−１＞
ポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ−０３Ｐ（ポリビニルアルコール部分けん化物；けん化度 ８６．５ｍоｌ％〜８９．０ｍоｌ％）、日本合成化学工業株式会社製） ０．３１ｇを水 ４．４ｇに溶解させ、更にエタノール １．６ｇを添加して混合し、練合液とした。
ガランタミン臭化水素酸塩 ０．２３ｇと、Ｄ―マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製） ２．８４ｇとを乳鉢内で十分に混合した。この混合物に、前記練合液 ０．３２ｇを添加して練合した後、製錠し、５０℃に設定した棚式乾燥機中で２時間乾燥することで、ガランタミン臭化水素酸塩 １０．３ｍｇを含有する、錠剤質量１４０ｍｇの錠剤（湿製錠剤）を得た。
前記錠剤１錠あたりの処方を下記表１に示す。

＜試験例１−２＞
試験例１−１におけるポリビニルアルコールをポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ３０（重量平均分子量：５０，０００）、ＢＡＳＦ社製）に代えた以外は、試験例１−１と同様にして錠剤を得た。
前記錠剤１錠あたりの処方を下記表１に示す。

＜試験例１−３＞
試験例１−１におけるＤ―マンニトールを乳糖水和物（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ ２００Ｍ、ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ社製）に代えた以外は、試験例１−１と同様にして錠剤を得た。
前記錠剤１錠あたりの処方を下記表１に示す。

＜試験例１−４＞
試験例１−１におけるＤ―マンニトールを乳糖水和物（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ ２００Ｍ、ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ社製）に代え、ポリビニルアルコールをポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ３０（重量平均分子量：５０，０００）、ＢＡＳＦ社製）に代えた以外は、試験例１−１と同様にして錠剤を得た。
前記錠剤１錠あたりの処方を下記表１に示す。

＜保存安定性試験＞
上記試験例１−１〜１−４で製造した錠剤及び市販品である「レミニールＯＤ錠８ｍｇ」（ガランタミン臭化水素酸塩を１０．３ｍｇ含有）を以下の条件で保存した後、不純物含量を以下のようにして測定した。結果を表３−１及び３−２に示す。
−保存条件−
・ ４℃、密閉系、１ヶ月間（イニシャル）
・ ４０℃、相対湿度７５％、開放系、１ヶ月間
・ ５０℃、相対湿度９０％、開放系、１ヶ月間
・ ６０℃、密閉系、１ヶ月間

−不純物含量の測定−
ガランタミン臭化水素酸塩を含有する医薬組成物における不純物含量の測定は、超高速液体クロマトグラフィーの濃度勾配制御（グラジエント方式）により行った。数値の算出は、面積百分率法（相対面積法）とした。超高速液体クロマトグラフ（以下、「ＵＰＬＣ」と称することがある）は、Ｗａｔｅｒｓ社製のＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣを用い、以下の条件で測定した。
−−試料溶液の調製−−
試料を秤量し、下記希釈液を加えて溶かし、ガランタミンとして０．４ｍｇ／ｍＬとなるように調製した。必要に応じて、フィルターろ過を行い試料溶液とした。
・ 希釈液 ： エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物 ３５．４ｇを水 ９５０ｍＬに溶解した後、５０ｍＬメタノールを加えて混合し、希釈液とした。
−−ＵＰＬＣ条件−−
検出器 ： 紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）
カラム ： ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨＣ１８ ２．１ｍｍ×５０ｍｍ、粒子径１．７μｍ
カラム温度 ： ３５℃
流量 ： ０．３ｍＬ／分
注入量 ： ２．１μＬ
分析時間 ： １７．２８分
ＵＰＬＣ用移動相Ａ ： ｐＨ６．５リン酸バッファー（りん酸水素二ナトリウム二水和物 ５．３４ｇを水 １Ｌに混合し、リン酸を滴下し、ｐＨ６．５に調整した。）：メタノール＝１９：１（体積比）
ＵＰＬＣ用移動相Ｂ ： アセトニトリル：メタノール＝１９：１（体積比）
グラジエントプログラム ： 表２参照

表３−１中、「増加量（％）」は、下記式で算出した値である。
増加量（％）＝各条件で保存した試料における総不純物量（％）−イニシャルの総不純物量（％）

表３−２中、「増加量（％）」は、下記式で算出した値である。
増加量（％）＝各条件で保存した試料における総不純物量（％）−イニシャルの総不純物量（％）

表３−１及び３−２の結果から、本発明の医薬組成物である試験例１−１〜１−４では、市販品である「レミニールＯＤ錠８ｍｇ」と比較して、高温及び高湿条件下におけるガランタミンの安定性が優れていることが確認された。

Claims (3)

1. ガランタミン含有湿製錠剤であって、
   ガランタミンと、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかと、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかとを含有し、崩壊剤を含有せず、
   前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかの合計量が、前記ガランタミン１質量部に対して、７質量部〜９９質量部であり、
   前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかの合計量が、前記ガランタミン１質量部に対して、０．００１質量部〜５質量部であり、
   即放性製剤であることを特徴とするガランタミン含有湿製錠剤。
2. 湿製錠剤におけるガランタミンの安定化方法であって、
   ガランタミンと、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかと、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかとを接触させる工程を含み、
   前記ガランタミン１質量部に対して、前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかを合計７質量部〜９９質量部で接触させ、
   前記ガランタミン１質量部に対して、前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかを合計０．００１質量部〜５質量部で接触させ、
   前記湿製錠剤が崩壊剤を含有せず、即放性製剤であることを特徴とする湿製錠剤におけるガランタミンの安定化方法。
3. ガランタミンを含有し、崩壊剤を含有せず、即放性製剤である湿製錠剤に用いられ、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかと、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかとを含有し、
   前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかが、前記ガランタミン１質量部に対して、合計７質量部〜９９質量部で使用され、
   前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかが、前記ガランタミン１質量部に対して、合計０．００１質量部〜５質量部で使用されることを特徴とするガランタミンの安定化剤。