JP6858129B2 - 置換されたフェニルイソオキサゾリン誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、置換されたフェニルイソオキサゾリン誘導体の製造方法に関する。

置換されたフェニルイソオキサゾリン誘導体は、農薬有功成分の製造において有用な中間体である（例えば、ＷＯ２００８／０１３９２５、ＷＯ２００９／０９４４０７、ＷＯ２０１０／１２３７９１参照）。

そのような置換されたフェニルイソオキサゾリン誘導体の公知の製造方法が各種ある。

ＷＯ２００８／０１３９２５ ＷＯ２００９／０９４４０７ ＷＯ２０１０／１２３７９１

ＷＯ２０１１／０８５１７０には、例えば、クロロオキシムとスチレンとでの［３＋２］環状付加ならびに下流のグリニャル付加およびハロゲン化によるこれらフェニルイソオキサゾリン誘導体の製造方法が記載されている（図式１）。

図式１：

この方法の欠点は、グリニャル試薬と直接反応できるさらなる官能基の使用が不可能であるという点である。

ＷＯ２０１１／０８５１７０には、例えば、クロロオキシムとスチレンとでの［３＋２］環状付加および下流のハロゲン化によるこれらのフェニルイソオキサゾリン誘導体の製造方法が記載されている（図式２）。

図式２：

この方法の欠点は、示されているクロロオキシムの製造が技術的に複雑であるという点である。

ＷＯ２０１１／０７２２０７には、必要なハロケトンを含むクロロオキシムとスチレンから進行する［３＋２］環状付加が記載されている（図式３）。

図式３：

この方法の欠点は、示したクロロオキシムの製造が技術的に難しいこと、および大過剰が必要であることである。

ＷＯ２００８／０１３９２５には、ジクロロアセトンの亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルとの反応およびそれに続くスチレンとの［３＋２］環状付加が記載されている（図式４）。

図式４：

この方法の欠点は、ジクロロアセトンが工業的な量では入手できず、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルとの反応が安全上の理由から困難なものとなるという点である。

新規な農薬有功成分の合成のための構成単位としての置換されたフェニルイソオキサゾリン誘導体の重要性のゆえに、取り扱われるべき問題は、工業的規模で安価に用いることができる方法を見出すことである。標的化合物が好ましくは、さらなる複雑であろう精製を行う必要がないような形で、高収率および高純度で特定のフェニルイソオキサゾリン誘導体を得ることも望ましい。

この問題は、下記式（Ｉ）の置換されたフェニルイソオキサゾリン誘導体：

［式中、
Ｒ^１は、メチル、ブロモメチルまたはクロロメチルであり；
Ｒ^２はハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルであり、
Ｒ^３はＣ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルスルホニルオキシである。］の製造方法であって、
段階（ｉ）において、下記式（ＩＩ）のクロロオキシム：

［式中、Ｒ^４はＣ_１−Ｃ_１２−アルキルである。］を、下記式（ＩＩＩ）のスチレン：

［式中、Ｒ^２およびＲ^３は上記で定義の通りである。］と、
無機塩基の存在下に有機非プロトン性溶媒中で反応させて、下記式（ＩＶ）の相当するフェニルイソオキサゾリン：

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は上記で定義の通りである。］を得て、
次に、段階（ｉｉ）で、後者を有機金属試薬および有機塩基と、有機非プロトン性溶媒中で反応させて、下記式（Ｉａ）のケトン：

［式中、Ｒ^２およびＲ^３は上記で定義の通りである。］を得て、
次に、段階（ｉｉｉ）で、ハロゲン化剤の存在下に溶媒中、式（Ｉｂ）のハロケトン：

［式中、
Ｒ^２およびＲ^３は上記で定義の通りであり、
Ｘは塩素または臭素である。］
を形成することを特徴とする方法によって解決された。

好ましいものは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の基の定義が次の通りである、すなわち
Ｒ^１がメチル、ブロモメチル、クロロメチルであり；
Ｒ^２が塩素または臭素であり；
Ｒ^３がメチルスルホニルオキシまたはエチルスルホニルオキシであり；
Ｒ^４がＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり；
Ｘが塩素または臭素である、本発明による方法である。

特に好ましいものは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の基の定義が次の通りである、すなわち
Ｒ^１がメチル、ブロモメチルであり；
Ｒ^２が塩素であり；
Ｒ^３がメチルスルホニルオキシであり；
Ｒ^４がメチル、エチルであり；
Ｘが臭素である、本発明による方法である。

本発明のさらなる態様は、下記式（ＩＶ）の化合物である。

式中、
Ｒ^２はハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルであり；
Ｒ^３はＣ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルスルホニルオキシであり；
Ｒ^４はＣ_１−Ｃ_１２−アルキルである。

好ましいものは、
Ｒ^２が塩素または臭素であり；
Ｒ^３がメチルスルホニルオキシまたはエチルスルホニルオキシであり；
Ｒ^４がＣ_１−Ｃ_４−アルキルである式（ＩＶ）の化合物である。

特に好ましいものは、
Ｒ^２が塩素であり；
Ｒ^３がメチルスルホニルオキシであり；
Ｒ^４がメチル、エチルである式（ＩＶ）の化合物である。

本発明の別の態様は、下記式（Ｉａ）の化合物である。

式中、
Ｒ^２はハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルであり；
Ｒ^３はＣ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルスルホニルオキシである。

好ましいものは、
Ｒ^２が塩素または臭素であり；
Ｒ^３がメチルスルホニルオキシまたはエチルスルホニルオキシである式（Ｉａ）の化合物である。

特に好ましいものは、
Ｒ^２が塩素であり；
Ｒ^３がメチルスルホニルオキシである式（Ｉａ）の化合物である。

本発明のさらなる態様は、下記式（Ｉｂ）の化合物である。

式中、
Ｒ^２はハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルであり；
Ｒ^３はＣ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルスルホニルオキシであり；
Ｘは塩素または臭素である。

好ましいものは、
Ｒ^２が塩素または臭素であり；
Ｒ^３がメチルスルホニルオキシまたはエチルスルホニルオキシであり；
Ｘが塩素または臭素である式（Ｉｂ）の化合物である。

特に好ましいものは、
Ｒ^２が塩素であり；
Ｒ^３がメチルスルホニルオキシであり；
Ｘが臭素である式（Ｉｂ）の化合物である。

一般的定義
上記式で提供の記号の定義において、下記の置換基を代表的するものである総称を用いた。

ハロゲン：フッ素、塩素、臭素およびヨウ素；
アルキル：１から１２個の炭素原子を有する飽和の直鎖もしくは分岐のヒドロカルビル基、例えば（限定されるものではないが）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピル；
アルキルスルホニル：１から４個の炭素原子を有する飽和の直鎖もしくは分岐のアルキルスルホニル基、例えば（限定されるものではないが）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、１−メチルエチルスルホニル、ブチルスルホニル、１−メチルプロピルスルホニル、２−メチルプロピルスルホニル、１，１−ジメチルエチルスルホニル；
ハロアルキル：基における水素原子の一部または全てが上記で記載のハロゲン原子によって置き換わっていても良い１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基（上記で記載）、例えばクロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチルおよび１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル；
アルコキシ：１から４個の炭素原子を有する飽和の直鎖もしくは分岐のアルコキシ基、例えば（限定されるものではないが）メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシ、１，１−ジメチルエトキシ。この定義は、他の箇所で定義されていない限り、複合置換基、例えばハロアルコキシ、アルキニルアルコキシなどの一部としてのアルコキシにも適用される。

方法の説明
本発明による反応を図式５に示している。

図式５：

本発明による方法によって、良好な収率および高純度で所望の一般式（Ｉ）のフェニルイソオキサゾリン誘導体が得られる。

本発明による方法は、原料を工業的規模で製造可能であり、その方法が驚くべきことに、塩基不安定なアルキルスルホニルオキシおよびハロアルキルスルホニルオキシ基と適合性であるという点で、上記の方法に勝る利点を有する。

従って本願は、下記の段階を含む、一般式（ＩＩ）の特定のフェニルイソオキサゾリン誘導体の製造方法に関するものである。

段階（ｉ）：
有機塩基および有機非プロトン性溶媒の存在下に式（ＩＩ）のクロロオキシムを式（ＩＩＩ）のスチレンと反応させることによる、相当する式（ＩＶ）のイソオキサゾリンの取得
本発明による方法に有用な溶媒は基本的に、その反応条件下で不活性である有機非プロトン性溶媒または溶媒混合物であり、例えばケトン類、例えばアセトン、ジエチルケトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン；ニトリル類、例えばアセトニトリルおよびブチロニトリル；エーテル類、例えばジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチル−ＴＨＦおよび１，４−ジオキサン；炭化水素類およびハロゲン化炭化水素類、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエン、オルト−キシレン、メタ−キシレン、パラ−キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、オルト−ジクロロベンゼンまたはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｓｅｃ−ブチル、酢酸ヘキシル、酢酸シクロヘキシル、酢酸２−エチルヘキシルである。好ましくは、その溶媒は、エステル類：酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｓｅｃ−ブチル、酢酸ヘキシル、酢酸シクロヘキシル、酢酸２−エチルヘキシルまたはこれらの溶媒の混合物またはニトリル類：アセトニトリル、ブチロニトリルの群から選択される。より好ましくは、酢酸エチルおよび酢酸イソブチルを用いる。

好適な無機塩基には、炭酸塩（例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸カルシウム）、リン酸塩（例えばリン酸カリウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸リチウム）および水酸化物（例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウム）などがある。好ましくは、Ｎａ_２ＣＯ_３およびＮａＨＣＯ_３を用いる。

本発明による方法での温度は、広い範囲内で変動可能である。一般的運転温度は、−１０℃から６０℃、好ましくは５℃から５０℃である。より好ましくは、その反応は１０℃から４０℃の範囲内の温度で行う。

本発明による方法は代表的には、標準圧で行う。その反応は減圧下にまたは高圧下で行うこともできる。

式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物に対するモル比および無機塩基に対するモル比は、広い範囲で変動し得る。それらはいかなる制限も受けない。

段階（ｉ）において、式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物に対するモル比が０．９から３．０の範囲、好ましくは１．０から２．０の範囲である場合が有利である。より好ましくは、そのモル比は、約１．０から１．５の範囲である。式（ＩＩ）の化合物の無機塩基に対するモル比が０．１から１．０の範囲、より好ましくは０．２から１．０の範囲であることが好ましい。より好ましくは、そのモル比は０．２５から１．０の範囲である。

式（ＩＩ）のクロロオキシム類は文献から公知であり、一部は工業的な量で入手可能である（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１１, Ｖｏｌｕｍｅ ５２, Ｉｓｓｕｅ ４３, ５６５６−５６５８参照）。

式（ＩＩＩ）のスチレン類は、一般的合成方法によって製造することができ、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９２８, ８, ８４；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９４８, ２８, ３１；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９５３, ３３, ６２；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９６６, ４６, ８９；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００６, ８３, ４５を参照する。

その反応時間は短く、０．５から５時間の範囲である。反応時間がそれより長いことも可能であるが、それは経済的には無駄である。

段階（ｉｉ）：
有機非プロトン性溶媒中での式（ＩＶ）のフェニルイソオキサゾリンの有機金属試薬および有機塩基との反応による、式（Ｉａ）のケトン取得
本発明による方法に有用な溶媒には基本的に、反応条件下で不活性である有機非プロトン性溶媒または溶媒混合物などがあり、例えばエーテル類、例えばジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチル−ＴＨＦおよび１，４−ジオキサン；炭化水素類およびハロゲン化炭化水素類、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエン、オルト−キシレン、メタ−キシレン、パラ−キシレン、メシチレン、クロロベンゼンまたはオルト−ジクロロベンゼンである。好ましくは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または２−メチル−ＴＨＦを用いる。

本発明による方法に有用な有機塩基の例には、次のもの：トリエチルアミン、ジエチル−イソ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジンおよびコリジンなどがある。好ましくは、トリエチルアミンを使用する。

本発明による方法に有用な有機金属試薬には、メチルリチウム、メチルマグネシウムヨージド、メチルマグネシウムブロミドおよびメチルマグネシウムクロライドなどがある。好ましくは、メチルマグネシウムブロマイドおよびメチルマグネシウムクロライドを使用する。

本発明による方法における温度は、広い範囲内で変動し得る。一般的な運転温度は−１０℃から２０℃である。好ましくは、その反応は、−５℃から２０℃の範囲の温度で行う。

本発明による方法は代表的には、標準圧で行う。その反応を減圧下にまた高圧下に行うこともできる。

本発明による方法の段階（ｉｉ）において、式（ＩＶ）の化合物の有機金属試薬に対するモル比および有機塩基に対するモル比は、広い範囲で変動し得る。それはいかなる制限も受けない。

段階（ｉｉ）において、有機金属試薬の式（ＩＶ）の化合物に対するモル比が１．０から３．０の範囲、より好ましくは１．２から２．５の範囲である場合が好ましい。最も好ましくは、そのモル比は１．５から２．３の範囲である。さらに、有機金属試薬の有機塩基に対する比が０．８から１．５の範囲、より好ましくは０．９から１．１の範囲である場合が好ましい。

反応時間は短く、約０．５から約５時間の範囲である。反応時間がそれより長いことも可能であるが、それは経済的には無駄である。

有機塩基とともにグリニャル試薬を用いるエステルのケトンへの変換は、文献から公知である（例えば、Ｂａｒａｌｄｉ, Ｐｉｅｒ Ｇｉｏｖａｎｉ ｅｔ ａｌ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８７, ４３（１）, ２３５−４２を参照する）。

段階（ｉｉｉ）：
溶媒中での式（Ｉａ）の化合物のハロゲン化剤との反応によるハロケトン（Ｉｂ）の取得
本発明による方法に有用なハロゲン化剤には、塩素および臭素などがあり、好ましくは臭素である。

本発明による方法に有用な溶媒には、次の溶媒または溶媒混合物：ニトリル類、例えばアセトニトリルおよびブチロニトリル；エーテル類、例えばジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチル−ＴＨＦおよび１，４−ジオキサン；炭化水素類およびハロゲン化炭化水素類、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエン、オルト−キシレン、メタ−キシレン、パラ−キシレン、メシチレン、ジクロロメタン、クロロベンゼン、オルト−ジクロロベンゼンまたはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｓｅｃ−ブチル、酢酸ヘキシル、酢酸シクロヘキシル、酢酸２−エチルヘキシル、有機酸（例えば酢酸）などがある。好ましくは、ジクロロメタン、酢酸またはジオキサンを用い、より好ましくはジオキサンまたは酢酸を用いる。

本発明による方法における温度は、広い範囲内で変動可能である。一般的運転温度は、０℃から１２０℃、好ましくは２０℃から１００℃、より好ましくは２０℃から４０℃である。

本発明による方法は代表的には、標準圧で行う。その反応は、減圧下にまたは高圧下で行うことも可能である。

本発明による方法の段階（ｉｉｉ）において、式（Ｉａ）の化合物のハロゲン化剤に対するモル比は広い範囲内で変動し得る。それらは、いかなる制限も受けない。

段階（ｉｉｉ）において、式（Ｉａ）の化合物のハロゲン化剤に対するモル比が１．５から０．９の範囲、より好ましくは１．３から１．１の範囲である場合が好ましい。最も好ましくは、そのモル比は１．１から１．０の範囲である。

反応時間は短く、約０．５から約５時間の範囲である。反応時間がそれより長いことも可能であるが、それは経済的には無駄である。

実施例
以下の実施例によって、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例１：エチル５−｛２−クロロ−６−［（メチルスルホニル）オキシ］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−カルボキシレート

３−クロロ−２−ビニルフェニルメタンスルホネート（含有率：９６．７％）５７．０ｇ（２３７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）中混合物に、酢酸エチル２００ｍＬ中２−クロロ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル５４．４ｇ（３５５ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム１２５ｇ（１．４８ｍｏｌ）を加える。混合物を２０から２５℃で１．５時間撹拌させ、加熱して４０℃としてさらに２時間経過させる。冷却して室温とした後、水５００ｍＬを加え、下層の水相を除去する。有機相に１Ｎ塩酸水溶液１００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍＬを加える。ロータリーエバポレータによって有機相から溶媒を除去し、残留物をヘキサンおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから結晶化させる。これによって、含有率９９．２％を有するエチル５−｛２−クロロ−６−［（メチルスルホニル）オキシ］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−カルボキシレート７０．６ｇが無色固体の形態で得られる（収率：８５％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ）：１．３７（ｔ、３Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｄｄ、１Ｈ）、３．５９（ｄｄ、１Ｈ）、４．３１（ｑ、２Ｈ）、６．３１（ｄｄ、１Ｈ）、７．４５−７．４９（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。

実施例２：２−（３−アセチル−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−クロロフェニルメタンスルホネート

エチル５−｛２−クロロ−６−［（メチルスルホニル）オキシ］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−３−カルボキシレート１００ｇ（２７９ｍｍｏｌ）（含有率：９７．０％）のメチル−ＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液を冷却して−５℃とし、トリエチルアミン６２．１ｇ（６１４ｍｍｏｌ）を加える。次に、メチルマグネシウムブロマイド２００ｍＬ（６４１ｍｍｏｌ）（３．２Ｍメチル−ＴＨＦ中溶液）をこの温度で２時間以内に加える。その混合物を、塩酸／氷水６００ｍＬに徐々に加える。混合物を、最初に酢酸エチル５００ｍＬで抽出し、次に酢酸エチル２００ｍＬで抽出する。合わせた有機相から、ロータリーエバポレータで溶媒を除去し、残留物をヘプタン５００ｍＬで結晶化させる。これによって、含有率９１．５％の２−（３−アセチル−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−クロロフェニルメタンスルホネート８７．８ｇを無色固体の形態で得られる（収率：９１％）。

^１Ｈ ＮＭＲ［（Ｄ６）−ＤＭＳＯ］：２．４７（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｄｄ、１Ｈ）、３．５２（ｄｄ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、６．２６（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０−７．５８（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。

実施例３：２−［３−（ブロモアセチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−クロロフェニルメタンスルホネート

２−（３−アセチル−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−イル）−３−クロロフェニルメタンスルホネート５．００ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）（含有率：９７．３％）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、臭素２．２ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）を２０から２５℃で滴下する。２時間後、水１０ｍＬおよびジクロロメタン２０ｍＬ２回を加える。合わせた有機相を亜硫酸ナトリウム溶液２０ｍＬで洗浄し、ロータリーエバポレータで有機相から溶媒を除去する。これによって、含有率８０．６％を有する２−［３−（ブロモアセチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−クロロフェニルメタンスルホネート６．３４ｇが橙赤色油状物の形態で得られる（収率：８４％）。その生成物は、それ以上精製せずに次の反応に使用可能である。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ）：３．３３（ｄｄ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｄｄ、１Ｈ）、４，６０（ｓ、２Ｈ）、６．３３（ｄｄ、１Ｈ）、７．４４−７．４７（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。

Claims (6)

1. 下記式（Ｉ）のフェニルイソオキサゾリン誘導体：
   

   

   
   ［式中、
   Ｒ^１は、メチル、ブロモメチルまたはクロロメチルであり；
   Ｒ^２はハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロ
   アルキルであり、
   Ｒ^３はＣ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルスルホニルオキシである。］の製造方法であって、
   段階（ｉ）において、下記式（ＩＩ）のクロロオキシム：
   

   

   
   ［式中、Ｒ^４はＣ_１−Ｃ_１２−アルキルである。］を、下記式（ＩＩＩ）のスチレン：
   

   

   
   ［式中、Ｒ^２およびＲ^３は上記で定義の通りである。］と、
   無機塩基の存在下に有機非プロトン性溶媒中で反応させて、下記式（ＩＶ）の相当するフェニルイソオキサゾリン：
   

   

   
   ［式中、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は上記で定義の通りである。］を得て、
   次に、段階（ｉｉ）で、後者を有機金属試薬および該有機金属試薬を含まない有機塩基と、有機非プロトン性溶媒中で反応させて、下記式（Ｉａ）のケトン：
   

   

   
   ［式中、Ｒ^２およびＲ^３は上記で定義の通りである。］を得るか、
   又は、さらに、段階（ｉｉｉ）で、ハロゲン化剤の存在下に溶媒中、式（Ｉｂ）のハロケトン：
   

   

   
   ［式中、
   Ｒ^２およびＲ^３は上記で定義の通りであり、
   Ｘは塩素または臭素である。］
   を形成することを特徴とする方法。
2. Ｒ^１がメチル、ブロモメチル、クロロメチルであり；
   Ｒ^２が塩素または臭素であり；
   Ｒ^３がメチルスルホニルオキシまたはエチルスルホニルオキシであり；
   Ｒ^４がＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり；
   Ｘが塩素または臭素である、請求項１に記載の方法。
3. Ｒ^１がメチル、ブロモメチルであり；
   Ｒ^２が塩素であり；
   Ｒ^３がメチルスルホニルオキシであり；
   Ｒ^４がメチル、エチルであり；
   Ｘが臭素である、請求項１に記載の方法。
4. 段階（ｉｉ）において、トリエチルアミンを塩基として用い、メチルマグネシウムブロマイドまたはメチルマグネシウムクロライドを有機金属試薬として用いる、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
5. 下記式（ＩＶ）の化合物。
   

   

   
   ［式中、
   Ｒ^２はハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロ
   アルキルであり；
   Ｒ^３はＣ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルスルホニルオキシであり；
   Ｒ^４はＣ_１−Ｃ_１２−アルキルである。］
6. Ｒ^２が塩素であり；
   Ｒ^３がメチルスルホニルオキシであり；
   Ｒ^４がメチル、エチルである、請求項５に記載の式（ＩＶ）の化合物。