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JP6854067B2 - ヘテロ環式ｐ２’基を有する第ｘｉａ因子阻害剤としてのマクロ環 - Google Patents

ヘテロ環式ｐ２’基を有する第ｘｉａ因子阻害剤としてのマクロ環 Download PDF

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JP6854067B2
JP6854067B2 JP2019060181A JP2019060181A JP6854067B2 JP 6854067 B2 JP6854067 B2 JP 6854067B2 JP 2019060181 A JP2019060181 A JP 2019060181A JP 2019060181 A JP2019060181 A JP 2019060181A JP 6854067 B2 JP6854067 B2 JP 6854067B2
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Description

（関連出願の相互参照）
本願は、２０１４年１月３１日出願の米国仮特許出願番号６１／９３３,９４２、および２０１４年１０月１日出願の６２／０５８,２９３について３５Ｕ.Ｓ.Ｃ.第１１９条（ｅ）に従って優先権が付与されるものであり、それらの内容は本明細書に取り込まれるものとする。
（発明の分野）
本発明は、一般に、第ＸＩａ因子の阻害剤、または第ＸＩａ因子および血漿カリクレインの二元阻害剤である、新規な大環状化合物およびそのアナログ、それらを含有する組成物、ならびに例えば、血栓塞栓性障害の治療または予防のための、あるいは糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に付随する網膜血管透過性障害の治療ためのそれらの使用方法に関する。
血栓塞栓性疾患は、ワルファリン（warfarin）（ＣＯＵＭＡＤＩＮ（登録商標））、ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）および合成５糖類などの抗凝血剤、ならびにアスピリンおよびクロピドグレル（clopidogrel）（ＰＬＡＶＩＸ（登録商標））などの抗血小板剤が利用可能であるにも拘わらず、依然として先進国における死亡の第一の原因である。経口抗凝血剤のワルファリンは、血液凝固第ＶＩＩ、ＩＸ、Ｘ因子、およびプロトロンビンの翻訳後の成熟を阻害し、静脈性および動脈性の両方の血栓症に効果的であることが証明されている。しかしながら、それは治療指数が狭く、治療の効き目が遅く、多くの食物および薬物と相互作用し、モニター観察および用量調整を必要とするため、その利用は制限される。かくして、広範囲に及ぶ血栓塞栓性障害を予防および治療するための安全で効果的な経口抗凝血剤を見出し、開発することがますます重要となっている。
一の解決方法が、血液凝固第ＸＩａ（ＦＸＩａ）因子の阻害を標的とすることでトロンビンの生成を阻害することである。第ＸＩａ因子は、インビボにて、組織因子（ＴＦ）が第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）に結合し、第ＶＩＩａ因子（ＦＶＩＩａ）を産生することで始まる血液凝固の制御に関与する血漿セリンプロテアーゼである。得られたＴＦ：ＦＶＩＩａ複合体は、第ＩＸ因子（ＦＩＸ）および第Ｘ因子（ＦＸ）を活性化し、第Ｘａ因子（ＦＸａ）の産生をもたらす。生成されたＦＸａは、この経路が組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）によりシャットダウンされる前に、プロトロンビンの少量のトロンビンへの変換に対して触媒作用を及ぼす。血液凝固のプロセスは、次に、触媒量のトロンビンによる第Ｖ、ＶＩＩＩおよびＸＩ因子のフィードバック活性化を介してさらに伝播される（Gailani,D.ら、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27：2507-2513（2007））。その結果として、トロンビンのバーストは、フィブリノーゲンを、重合して血餅の構造的枠組みを形成し、血液凝固の重要な細胞成分である血小板を活性化するフィブリンに変換する（Hoffman, M.、Blood Reviews, 17：S1-S5（2003））。したがって、第ＸＩａ因子は、この増幅ループの伝播にて重要な役割を果たし、かくして抗血栓療法の魅力的な標的である。
血液が人工表面に曝されると、もう一つ別の凝固作用が作動し始める。このプロセスは接触活性化とも称される。第ＸＩＩ因子の表面吸収は第ＸＩＩ因子の分子にて立体構造の変化をもたらし、それによりタンパク質分解活性第ＸＩＩ因子の分子（第ＸＩＩａ因子および第ＸＩＩｆ因子）への活性化を促進する。第ＸＩＩａ因子（または第ＸＩＩｆ因子）は、血漿プレカリクレインおよび第ＸＩ因子を含め、多くのタンパク質を標的として有する。
血漿プレカリクレインはトリプシン様セリンプロテアーゼの酵素前駆体であり、血漿中に３５〜５０μｇ／ｍＬの濃度で存在する。遺伝子構造は第ＸＩ因子のそれと類似する。血漿カリクレインの全体としてのアミノ酸配列は第ＸＩ因子と５８％の相同性を有する。血漿カリクレインは多くの炎症障害にて一の役割を果たすと考えられる。血漿カリクレインの主たる阻害剤がセルピンＣ１エステラーゼ阻害剤である。Ｃ１エステラーゼ阻害剤にて遺伝的欠損を示す患者は、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）に罹患しており、それは顔、手、咽喉、消化管および生殖器において間欠的な腫脹をもたらす。急性発症の間に形成される水膨れは高濃度の血漿カリクレインを含有し、それは高分子量のキニノーゲンを切断し、ブラジキニンを遊離させ、血管透過性の増加をもたらす。ラージタンパク質である血漿カリクレイン阻害剤での治療は、血管透過性の増加を惹起するブラジキニンの放出を妨げることにより、ＨＡＥを効果的に治療することが明らかにされた（Lehmann, A.、「遺伝性血管浮腫の治療、およびオン・ポンプ心臓胸部手術における失血の防止のためのエカランチド（ＤＸ−８８）、血漿プレカリクレイン阻害剤（Ecallantide (DX-88), a plasma lallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood lass in on-pump cardiothoracic surgery）」，Expert Opin. Biol. Ther. 8: 1187-1199 (2008)）。
血漿カリクレイン−キニン系は、進行した糖尿病性黄斑浮腫の患者において異常に豊富に存在する。血漿カリクレインが糖尿病ラットの網膜血管機能不全に寄与することが最近になって公開された（Clermont, A.ら、「血漿カリクレインは、糖尿病ラットにおいて、網膜血管機能不全を媒介し、網膜肥大を誘発する（Plasma Kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats）」,Diabetes, 60: 1590-1598 (2011)）。その上、血漿カリクレイン阻害剤ＡＳＰ−４４０の投与は、糖尿病性ラットにおける網膜血管透過性および網膜血流異常性の両方を改善した。したがって、血漿カリクレイン阻害剤は、糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性を低下させる治療剤としての効用がある。脳出血、腎障害、心筋症、および神経障害などの糖尿病の他の合併症は、そのすべてが血漿カリクレインと関連しており、血漿カリクレイン阻害剤の標的であるとも考えられる。
今日まで、小分子合成の血漿カリクレイン阻害剤が医療用に承認されたことはない。ラージタンパク質である血漿カリクレイン阻害剤は、エカランチド（Ecallantide）で報告されるように、アナフィラキシー反応の危険性を示す。かくして、血漿カリクレインを阻害し、アナフィラキシーを誘発せず、そして経口的に利用可能な化合物に対する要求がある。その上、その既知の分野における分子は、極性が高く、イオン性グアニジンおよびアミジン官能基の特徴を示す。かかる官能基は消化管透過性を制限し、したがって経口的利用可能性を制限することがよく知られている。
本発明は、選択的第ＸＩａ因子阻害剤、または第ＸＩａ因子および血漿カリクレインの二元阻害剤として有用である、新規な大環状化合物、それらのアナログ（その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む）を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防に使用されてもよい。
本発明の化合物は、糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に付随する網膜血管透過性障害の治療にて使用されてもよい
本発明の化合物は療法にて使用されてもよい。
本発明の化合物は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防のための医薬を製造するのに使用されてもよい。
本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の、好ましくは１または２種の他の薬剤と組み合わせて使用され得る。
本発明の、これらの、および他の特徴は、読み進むにつれて、幅広い形態にて示される。
Ｉ．発明の化合物
一の態様において、本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：
Figure 0006854067
 ［式中：
環Ａは、６員のアリールおよび５ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該アリールおよびヘテロシクリルは、結合価が許す限り、１または複数のＲ４で所望により置換されてもよく；
環Ｂは、結合価が許す限り、１または複数のＲ３で所望により置換されてもよい５ないし１０員のヘテロシクリル、あるいは炭素原子およびＮ、ＮＲ３ｃ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子を含み、結合価が許す限り、１または複数のＲ３で所望により置換されてもよい５ないし１０員のヘテロシクリルであり；
Ｇ１は、Ｃ３−１０カルボシクリルおよび５ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、結合価が許す限り、１または複数のＲ８で所望により置換されてもよく；
Ｘは、Ｃ４−８アルキレンおよびＣ４−８アルケニレンより独立して選択され、ここで該アルキレンおよびアルケニレンはＲ１およびＲ２で置換されるか；あるいはまた該アルキレンおよびアルケニレンの１または複数の炭素原子はＯ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＨ、およびＮＲ１５と置き換えられてもよく；
Ｙは、−ＣＲ１３ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）ｐ−、およびＣ１−２アルキレンより独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｒ６で所望により置換されてもよいヒドロキシルおよびアルコキシ、およびＲ６で所望により置換されてもよいＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；所望により、Ｒ１およびＲ２が同じ炭素原子に結合する場合に、一緒になってそれらはオキソ基またはＣ３−６シクロアルキルを形成してもよく；所望により、Ｒ１およびＲ２が相互に隣接する炭素原子に結合する場合に、一緒になってそれらは結合手またはカルボシクリルを形成してもよく；所望により、Ｒ１とＲ１５、またはＲ２とＲ１５は一緒になって環を形成してもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ＮＯ２、＝Ｏ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルキニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＲ９ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ６で所望により置換されてもよく；所望により、ヘテロシクリル上の２個の隣接するＲ３基はＲ６で所望により置換されてもよい環を形成してもよく；
Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）１−２−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、および５ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルはＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ６で所望により置換されてもよく；あるいはまた、Ｒ５およびＲ５はその両方が結合する窒素原子と一緒になってＲ６で所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリル、および−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−３ハロアルキル、およびＣ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミド、ハロアルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルカルボニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルホンアミド、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１２員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはＲ１０で所望により置換されてもよく；
あるいはまた、２個の隣接するＲ８基は一緒になってＲ１０で所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成してもよく；
Ｒ９はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ１２、Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ１２Ｒ１２、およびＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２より独立して選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ１２は、各々、Ｈ、Ｒ１１で所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロシクリルより独立して選択されるか、またはＲ１２とＲ１２はその両方が結合する窒素原子と一緒になってＣ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１３は、各々、Ｈ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルコキシ）より独立して選択され；
Ｒ１５はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ｎは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される整数であり；および
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
もう一つ別の態様にて、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物であって、ここで：
環Ａが、６員のアリール、および５ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該アリールおよびヘテロサイクルは、結合価が許す限り、１または複数のＲ４で所望により置換されてもよく；
環Ｂが、結合価が許す限り、１または複数のＲ３で所望により置換されてもよい５ないし１０員のヘテロサイクルであり；
Ｇ１が、Ｃ３−１０カルボサイクル、および５ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルは、結合価が許す限り、１または複数のＲ８で所望により置換されてもよく；
Ｘが、Ｃ４−８アルキレン、およびＣ４−８アルケニレンより独立して選択され、ここで該アルキレンおよびアルケニレンはＲ１およびＲ２で置換されるか；あるいはまた、該アルキレンおよびアルケニレンの１または複数の炭素原子はＯ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＨ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）と置き換えられてもよく；
Ｙが、−ＣＲ１３ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）ｐ−、およびＣ１−２アルキレンより独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ヒドロキシルおよびアルコキシ（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、およびＲ６で所望により置換されてもよいＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；所望により、Ｒ１およびＲ２が同じ炭素原子に結合する場合に、一緒になってそれらはオキソ基またはＣ３−６シクロアルキルを形成してもよく；所望により、Ｒ１およびＲ２が相互に隣接する炭素原子に結合する場合に、一緒になってそれらは結合手またはカルボサイクルを形成してもよい；
Ｒ３が、Ｈ、ＮＯ２、＝Ｏ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルキニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＲ９ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｒ１１で所望により置換されてもよい−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、Ｒ１１で所望により置換されてもよい−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルはＲ６で所望により置換されてもよく；あるいはまた、カルボサイクルおよびヘテロサイクル上の２個の隣接するＲ３基はＲ６で所望により置換されてもよい環を形成してもよく；
Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、および５ないし６員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクルはＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルはＲ６で所望により置換されてもよく；あるいはまた、Ｒ５およびＲ５はその両方が結合する窒素原子と一緒になってＲ６で所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒ６が、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクル、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクル、および−Ｏ−４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルはＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ７が、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、およびＣ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒ８が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニルアミン、アルキルカルボニル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし６員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アリール、シクロアルキル、およびヘテロサイクルはＲ１０で所望により置換されてもよく；
あるいはまた、２個の隣接するＲ８基が、Ｒ１０で所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒ９がＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロサイクル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１２、およびＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２より独立して選択され；
Ｒ１１が、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルより独立して選択され；
Ｒ１２が、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルより独立して選択されるか、またはＲ１２とＲ１２はその両方が結合する窒素原子と一緒になってＣ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１３が、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ２（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＯ２（ＣＨ２）２ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルコキシ）、−ＣＯ２（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＮＨＢｎ、−ＣＯＮＨ（ＯＢｎ）、−（ＣＯ）０−１（ＣＨ２）０−３−Ｃ３−６カルボサイクル、および−（ＣＨ２）０−１−（ＣＯ）０−１−（Ｖ）０−１−（ＣＨ２）０−２−（４ないし６員のヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子を含む）より独立して選択され、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルは０−２個のＲ１４で置換され；
Ｒ１４が、各々、ハロゲン、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、およびＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｖが、Ｏ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）より独立して選択され；
ｎが、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される整数であり；および
ｐが、各々、０、１、および２より独立して選択される整数である、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
もう一つ別の態様にて、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物であって、ここで：
環Ａが、６員のアリールおよび５ないし６員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アリールおよびヘテロサイクルは、結合価が許す限り、１または複数のＲ４で所望により置換されてもよく；
環Ｂが、結合価が許す限り、１または複数のＲ３で所望により置換されてもよい５ないし１０員のヘテロサイクルであり；
Ｇ１が、Ｃ３−１０カルボサイクルおよび５ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルは、結合価が許す限り、１または複数のＲ８で所望により置換されてもよく；
Ｘが、Ｃ４−８アルキレン、およびＣ４−８アルケニレンより独立して選択され、ここで該アルキレンおよびアルケニレンはＲ１およびＲ２で置換されるか；あるいはまた、該アルキレンおよびアルケニレン上の１または複数の炭素原子がＯ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）と置き換えられてもよく；
Ｙが、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ヒドロキシルおよびアルコキシ（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、およびＲ６で所望により置換されてもよいＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；所望により、Ｒ１およびＲ２が同じ炭素原子に結合する場合に、一緒になってオキソ基またはＣ３−６シクロアルキルを形成してもよく；所望により、Ｒ１およびＲ２が相互に隣接する炭素原子に結合する場合に、一緒になって、結合手またはカルボサイクルを形成してもよく；
Ｒ３が、Ｈ、ＮＯ２、＝Ｏ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルキニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＲ９ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルはＲ６で所望により置換されてもよく；所望により、カルボサイクルおよびヘテロサイクル上の２個の隣接するＲ３基がＲ６で所望により置換されてもよい環を形成してもよく；
Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、および５ないし６員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクルはＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルはＲ６で所望により置換されてもよく；あるいはまた、Ｒ５とＲ５はその両方が結合する窒素原子と一緒になってＲ６で所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクル、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクル、および−Ｏ−４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルはＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ７が、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、およびＣ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒ８が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニルアミン、アルキルカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし６員のヘテロサイクルより独立して選択され；
Ｒ９がＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、−Ｏ−４ないし１０員のヘテロサイクル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１１、および−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１１より独立して選択され；
Ｒ１１が、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、またはＲ１１とＲ１１がその両方が結合する窒素原子と一緒になってＣ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１２がＲ１１で所望により置換されてもよいＣ１−６アルキルであり；
ｎが、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される整数であり；および
ｐが、各々、０、１、および２より独立して選択される整数である、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
もう一つ別の態様にて、本発明は、式（ＩＩ）：
Figure 0006854067
 ［式中：
環Ａは、６員のアリール、および５ないし６員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アリールおよびヘテロサイクルは１−４個のＲ４で置換され；
環Ｂは、１−４個のＲ３で置換される５ないし１０員のヘテロサイクルであり；
Ｇ１は、Ｃ３−１０カルボサイクル、および５ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルは１−４個のＲ８で置換され；
Ｙは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ヒドロキシル、およびアルコキシ（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、およびＲ６で所望により置換されてもよいＣ３−５シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルキニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＲ９ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルはＲ６で所望により置換されてもよく；所望により、カルボサイクルおよびヘテロサイクル上の２個の隣接するＲ３基がＲ６で所望により置換されてもよい環を形成してもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、および５ないし６員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクルはＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで所望により置換されてもよい）、Ｃ３−１０カルボサイクル、および４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルはＲ６で所望により置換されてもよく；あるいはまた、Ｒ５とＲ５はその両方が結合する窒素原子と一緒になってＲ６で所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒ６は、−ＯＨ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクル、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルはＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、メチル、エチル、およびイソプロピルより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし６員のヘテロサイクルより独立して選択され；
Ｒ９はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−４ないし１０員のヘテロサイクル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１１、および−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１１より独立して選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、またはＲ１１とＲ１１はその両方が結合する窒素原子と一緒になってＣ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１２はＲ１１で所望により置換されてもよいＣ１−６アルキルであり；
ｎは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される整数であり；および
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
もう一つ別の態様にて、本発明は、式（ＩＩ）で示される化合物であって、ここで：
環Ａが
Figure 0006854067
 より独立して選択され；
環Ｂが、
Figure 0006854067
 であり；
「−−−−」が任意の結合であり；
Ｇ１が、
Figure 0006854067
 より独立して選択され；
Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、およびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、ハロアルキル、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルより独立して選択される：ただし、環上にはＲ３は一つしか存在せず；
Ｒ４が、Ｈ、およびＣ１−４アルキルより独立して選択され；および
Ｒ７がＨである、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩａ）：
Figure 0006854067
 ［式中：
環Ａは、６員のアリール、および５ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され；
環Ｂは、５ないし１０員のヘテロシクリル、あるいは炭素原子と、Ｎ、ＮＲ３ｃ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む５ないし１０員のヘテロシクリルであり；
Ｇ１は、Ｃ３−６カルボシクリル、および５ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは１−４個のＲ８で置換され；
Ｗは、（ＣＲ１Ｒ２）１−２、Ｏ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）より独立して選択され；
Ｙは、−ＣＲ１３ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ヒドロキシル、アルコキシ（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、およびＲ６で所望により置換されてもよいＣ３−５シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５より独立して選択され；
Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）１−２−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）１−２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、および５ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルはＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで所望により置換されてもよい）、Ｃ３−１０カルボシクリル、および４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−２ハロアルキル、およびＣ１−２アルキルより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヒドロキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１２員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはＲ１０で所望により置換されてもよく；
あるいはまた、２個の隣接するＲ８基とＧ１が、
Figure 0006854067
 より選択される縮合ヘテロ環基を形成し；
Ｒ９はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ１２、Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１２、および−Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、およびＳ（＝Ｏ）ｐＮＲ１２Ｒ１２より独立して選択され；
Ｒ１０’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）より独立して選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
Ｒ１２は、各々、Ｈ、Ｒ１１で所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロシクリルより独立して選択されるか、あるいはＲ１２とＲ１２がその両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１３は、各々、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２（Ｃ１−４アルコキシ）より独立して選択され；
ｎは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される整数であり；および
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
もう一つ別の態様にて、本発明は、式（ＩＩｂ）：
Figure 0006854067
 ［式中：
環Ａは、フェニルおよび５ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され；
環Ｂは、５ないし１０員のヘテロシクリル、あるいは炭素原子と、Ｎ、ＮＲ３ｃ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む５ないし６員のヘテロシクリルであり；
Ｗは、（ＣＲ１Ｒ２）１−２、Ｏ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）より独立して選択され；
Ｙは、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−より独立して選択され；
Ｇ３は、ＮおよびＣＲ８ａより独立して選択され；
Ｇ４は、ＮおよびＣＲ８ｅより独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、およびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５より独立して選択され；
Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）１−２−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）１−２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、および５ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルはＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、およびハロゲンおよびヒドロキシルで所望により置換されてもよいＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、＝Ｏ、ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリル、および−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロシクリルはＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、およびＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ８ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ハロアルキル、ＯＨ、ＯＣ１−２アルキル、ＯＣ１−２ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−３アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−２ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−２アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−２ハロアルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、および４ないし１２員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルはＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ８ｂは、ＨおよびＦより独立して選択され；
Ｒ８ｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、イソプロピル、ＯＣＨＦ２、およびＯＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ８ｄは、Ｈ、Ｆ、およびＣｌより独立して選択され；
Ｒ８ｅは、Ｈ、Ｆ、およびＣｌより独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ１２、Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１２、および−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、およびＳ（＝Ｏ）ｐＮＲ１２Ｒ１２より独立して選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
Ｒ１２は、各々、Ｈ、Ｒ１１で所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロシクリルより独立して選択されるか、あるいはＲ１２とＲ１２がその両方が結合する窒素原子と一緒になってＣ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数であり；および
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
もう一つ別の態様にて、本発明は、式（ＩＩｂ）で示される化合物であって、ここで：
環Ａが、フェニル、および５ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され；
環Ｂが、炭素原子と、ＮおよびＮＲ３ｃより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む５ないし６員のヘテロアリールであり；
Ｗが、（ＣＲ１Ｒ２）１−２、Ｏ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）より独立して選択され；
Ｙが、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−より独立して選択され；
Ｇ３がＣＲ８ａであり；
Ｇ４がＣＲ８ｅであり；
Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、およびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５より独立して選択され；
Ｒ３ｃが、Ｈ、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）１−２−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）１−２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルがＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、および５ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルがＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ５が、ＨおよびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ６が、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、＝Ｏ、ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリル、および−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロシクリルがＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ７が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびメチルより独立して選択され；
Ｒ８ａが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＣＨ３ＣＨＦ２、ＣＣＨ３Ｆ２、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＦ３、
Figure 0006854067
 より独立して選択され；
Ｒ８ｂが、ＨおよびＦより独立して選択され；
Ｒ８ｃが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、イソプロピル、およびＯＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ８ｄが、Ｈ、Ｆ、およびＣｌより独立して選択され；
Ｒ８ｅが、Ｈ、Ｆ、およびＣｌより独立して選択され；
Ｒ１０が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、およびＳ（＝Ｏ）ｐＮＲ１２Ｒ１２より独立して選択され；
Ｒ１０’が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）より独立して選択され；
Ｒ１１が、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
Ｒ１２が、各々、Ｈ、Ｒ１１で所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロシクリルより独立して選択されるか、あるいはＲ１２とＲ１２がその両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎが、各々、０、１、および２より独立して選択される整数であり；および
ｐが、各々、０、１、および２より独立して選択される整数である、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
もう一つ別の態様にて、本発明は、式（ＩＩｃ）：
Figure 0006854067
 ［式中：
環Ａは、フェニル、および５ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され；
環Ｂは、炭素原子と、ＮおよびＮＲ３ｃより選択される１−３個のヘテロ原子とを含む５ないし６員のヘテロアリールであり；
Ｗは、（ＣＲ１Ｒ２）１−２、Ｏ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）より独立して選択され；
Ｙは、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、およびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、およびＣＮより独立して選択され；
Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）１−２−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）１−２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、および５ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、＝Ｏ、ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリル、および−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロシクリルはＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ８ｂは、ＨおよびＦより独立して選択され；
Ｒ８ｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＯＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、およびＳ（＝Ｏ）ｐＮＲ１２Ｒ１２より独立して選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
Ｒ１２は、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロシクリルより独立して選択されるか、あるいはＲ１２とＲ１２がその両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数であり；および
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
もう一つ別の態様にて、本発明は、式（ＩＩｄ）：
Figure 0006854067
 ［式中：
「−−−−」は任意の結合であり；
環Ａは、フェニル、および５ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｗは、ＣＨＲ１ａ、Ｏ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）より独立して選択され；
Ｇ５は、ＣＨ２、およびＮＲ３ｃより独立して選択され；
Ｇ６は、ＣＨ２、およびＮＲ３ｃより独立して選択される；
ただしＧ５がＣＨ２である場合、Ｇ６はＮＲ３ｃであり；Ｇ５がＮＲ３ｃである場合、Ｇ６はＣＨ２であって、環上にはＲ３ｃは一つしか存在せず；
Ｙは、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−より独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、およびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｄ、Ｆ、ＣＨ３、およびＯＨより独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、およびＯＨより独立して選択され；
Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）１−２−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）１−２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、Ｒ６で所望により置換されてもよいフェニル、Ｒ６で所望により置換されてもよい５ないし６員のヘテロシクリル、およびＲ６で所望により置換されてもよい５ないし６員のヘテロアリールより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＣＮ、およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ２より独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、＝Ｏ、ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリル、および−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロシクリルはＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ８ｂは、ＨおよびＦより独立して選択され；
Ｒ８ｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＯＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１２、および−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、およびＳ（＝Ｏ）ｐＮＲ１２Ｒ１２より独立して選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
Ｒ１２は、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロシクリルより独立して選択されるか、あるいはＲ１２とＲ１２はその両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数であり；および
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
もう一つ別の態様にて、本発明は、式（ＩＩｅ）：
Figure 0006854067
 ［式中：
環Ａは、
Figure 0006854067
 より独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、およびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｄ、Ｆ、ＣＨ３、およびＯＨより独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、およびＯＨより独立して選択され；
Ｒ３ｃは、Ｈ、ＣＨＦ２、ＣＤ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｒ６で所望により置換されてもよいフェニル、およびＲ６で所望により置換されてもよい５ないし６員のヘテロアリールより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ２より独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、＝Ｏ、ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリル、および−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロシクリルはＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ８ｂは、ＨおよびＦより独立して選択され；
Ｒ８ｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＯＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、ヘテロアリール（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、Ｓi（Ｃ１−４アルキル）３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、およびＳ（＝Ｏ）ｐＮＲ１２Ｒ１２より独立して選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
Ｒ１２は、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロシクリルより独立して選択されるか、あるいはＲ１２とＲ１２はその両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；および
ｎは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
もう一つ別の態様にて、本発明は、式（ＩＩｆ）：
Figure 0006854067
 ［式中：
環Ａは
Figure 0006854067
 より独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、およびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｄ、Ｆ、ＣＨ３、およびＯＨより独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、およびＯＨより独立して選択され；
Ｒ３ｃは、Ｈ、ＣＨＦ２、ＣＤ３、ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、Ｒ６で所望により置換されてもよいフェニル、およびＲ６で所望により置換されてもよい５ないし６員のヘテロシクリル、Ｒ６で所望により置換されてもよい５ないし６員のヘテロアリールより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ６は、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＨ２、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリル、および−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロシクリルはＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ８ｂは、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ８ｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＯＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、およびＳ（＝Ｏ）ｐＮＲ１２Ｒ１２より独立して選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
Ｒ１２は、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロシクリルより独立して選択されるか、あるいはＲ１２とＲ１２はその両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；および
ｎは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
もう一つ別の態様にて、本発明は、式（ＩＩｆ）の化合物であって、ここで：
環Ａが、
Figure 0006854067
 より独立して選択され；
Ｒ１が、Ｈ、およびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ１ａが、Ｈ、Ｄ、Ｆ、ＣＨ３、およびＯＨより独立して選択され；
Ｒ２が、Ｈ、Ｄ、およびＯＨより独立して選択され；
Ｒ３ｃが、Ｈ、ＣＨＦ２、ＣＤ３、ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、Ｒ６で所望により置換されてもよいフェニル、および
Figure 0006854067
 より選択されるヘテロシクリル；
Ｒ４が、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ６が、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、およびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ８ｂが、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ８ｃが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＯＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ１０が、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、およびＳ（＝Ｏ）ｐＮＲ１２Ｒ１２より独立して選択され；
Ｒ１１が、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
Ｒ１２が、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロシクリルより独立して選択されるか、あるいはＲ１２とＲ１２がその両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；および
ｎが、各々、０、１、および２より独立して選択される整数である、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
もう一つ別の態様にて、本発明は、（ＩＩｇ）：
Figure 0006854067
 ［式中：
環Ａは、
Figure 0006854067
 より独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、およびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、およびＯＨより独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、およびＯＨより独立して選択され；
Ｒ３ｃは、Ｈ、ＣＨＦ２、ＣＤ３、およびＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ８ｂは、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ８ｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＯＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、およびＳ（＝Ｏ）ｐＮＲ１２Ｒ１２より独立して選択され；
Ｒ１１は、各々Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
Ｒ１２は、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロシクリルより独立して選択されるか、あるいはＲ１２およびＲ１２はその両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；および
ｎが、各々、０、１、および２より独立して選択される整数である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
もう一つ別の態様にて、本発明は、式（ＩＩＩａ）：
Figure 0006854067
 ［式中：
環Ａは、フェニル、および５ないし６員のヘテロサイクルより独立して選択され；
Ｇ１は、アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、および５ないし６員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アリール、シクロアルキルおよびヘテロサイクルは１−４個のＲ８で置換され；
Ｇ２はＮであり；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、およびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＨＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｒ１１で所望により置換されてもよい−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＳ（＝Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、Ｒ１１で所望により置換されてもよい−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＳ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルはＲ６で所望により置換されてもよく；所望により、カルボサイクルおよびヘテロサイクル上の２個の隣接するＲ３基がＲ６で所望により置換されてもよい環を形成してもよく；
Ｒ３ａは、Ｈ、およびハロゲンより独立して選択され；
Ｒ３ｂは、Ｈ、ハロゲン、メチル、およびＣＮより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、および５ないし６員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクルはＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボサイクル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルはＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、＝Ｏ、ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクル、および−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロサイクルはＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびメチルより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、および４ないし６員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アリール、シクロアルキル、およびヘテロサイクルはＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロサイクル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１２、および−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１２より独立して選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
Ｒ１２は、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルより独立して選択されるか、あるいはＲ１２とＲ１２はその両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数であり；および
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
もう一つ別の態様にて、本発明は、式（ＩＩＩｂ）：
Figure 0006854067
 ［式中：
環Ａは、フェニル、および５ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｇ１は、アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、および５ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは１−４個のＲ８で置換され；
Ｇ２は、Ｎ、およびＣＲ３ｂより独立して選択され；
Ｇ７は、Ｎ、およびＣＲ３より独立して選択され；
Ｇ８は、Ｎ、およびＣＲ３より独立して選択される：ただし、Ｇ２、Ｇ６およびＧ７の少なくとも１つはＮであり；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、およびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＨＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｒ１１で所望により置換されてもよい−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＳ（＝Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、Ｒ１１で所望により置換されてもよい−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＳ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ６で所望により置換されてもよく；所望により、該カルボシクリルおよびヘテロシクリル上の２個の隣接するＲ３基がＲ６で所望により置換されてもよい環を形成してもよく；
Ｒ３ａは、Ｈ、およびハロゲンより独立して選択され；
Ｒ３ｂは、Ｈ、ハロゲン、メチル、およびＣＮより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、および５ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルはＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、＝Ｏ、ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリル、および−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロシクリルはＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびメチルより独立して選択され；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、および４ないし１２員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、およびＳ（＝Ｏ）ｐＮＲ１２Ｒ１２より独立して選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
Ｒ１２は、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロシクリルより独立して選択されるか、あるいはＲ１２とＲ１２はその両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数であり；および
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
もう一つ別の態様にて、本発明は、式（ＩＶｂ）：
Figure 0006854067
 ［式中：
環Ａは、
Figure 0006854067
 より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、およびＯＨより独立して選択され；
Ｒ１ａは、各々、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、およびＯＨより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ２−４アルケニル（所望により置換されてもよいＣ（＝Ｏ）ＯＨ）、ＣＮ、および−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、および５ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルはＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ６は、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、＝Ｏ、Ｃ３−６シクロアルキル、４ないし１０員のヘテロシクリル、および−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロシクリルはＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ８ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、および４ないし１２員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルはＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ８ｂは、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ８ｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＯＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、およびＯＣ１−５アルキルより独立して選択され；および
ｎは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩｂ）の化合物であって、ここで：
環Ａが、
Figure 0006854067
 より独立して選択され；
環Ｂが、
Figure 0006854067
 より独立して選択され；
Ｗが、ＣＨＲ１ａ、Ｏ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）より独立して選択され；
Ｒ１が、Ｈ、およびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ１ａが、Ｈ Ｆ、ＣＨ３、およびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ２が、Ｈ、およびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＨ３、ＣＮ、−（ＣＨ２）０−２−ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ３ｃが、Ｈ、ＣＦ２Ｈ,ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、およびＣＤ３より独立して選択され；
Ｒ４が、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ８ｂが、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ８ｃが、Ｈ、およびＣｌより独立して選択され；
Ｒ１０が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３、および−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１２より独立して選択され；
Ｒ１１が、各々、Ｈ、ハロゲン、およびＣ１−５アルキルより独立して選択され；
ｎが、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される整数であり；および
他の可変基が上記の式（ＩＶｂ）において定義されるとおりである、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
もう一つ別の態様にて、本発明は、式（ＩＩｃ）の化合物であって、ここで：
環Ａが、
Figure 0006854067
 より独立して選択され；
環Ｂが、
Figure 0006854067
 より独立して選択され；
Ｗが−ＣＨＲ１ａ、Ｏ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）より独立して選択され；
Ｒ１が、Ｈ、およびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ１ａが、Ｈ Ｆ、ＣＨ３、およびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ２が、Ｈ、およびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＨ３、ＣＮ、−（ＣＨ２）０−２−ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ３ｃが、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、およびＣＤ３より独立して選択され；
Ｒ４が、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ８ｂが、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ８ｃが、Ｈ、およびＣｌより独立して選択され；
Ｒ１０が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｓi（Ｃ１−４アルキル）３、および−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１２より独立して選択され；
Ｒ１１が、各々、Ｈ、ハロゲン、およびＣ１−５アルキルより独立して選択され；
ｎが、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される整数であり；および
他の可変基が上記の式（ＩＩｃ）にて定義されるとおりである、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
もう一つ別の態様にて、本発明は、式（ＩＩａ）の化合物であって、ここで：
環Ａが、
Figure 0006854067
 より独立して選択され；
環Ｂが、
Figure 0006854067
 より独立して選択され；
Ｇ１が、
Figure 0006854067
Figure 0006854067
Figure 0006854067
Figure 0006854067
Figure 0006854067
 より独立して選択され；
Ｗが、ＣＨＲ１、Ｏ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）より独立して選択され；
Ｙが、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、およびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＨ３、ＣＮ、−（ＣＨ２）０−２−ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ３ｃが、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、およびＣＤ３より独立して選択され；
Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、およびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ７がＨであり；および
他の可変基が上記の式（ＩＩａ）において定義されるとおりである、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
もう一つ別の態様にて、本発明は、式（Ｖ）：
Figure 0006854067
 ［式中：
環Ａは、フェニル、および５ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｗは、ＣＨＲ１ａ、Ｏ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）より独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、およびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ１ａは、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、およびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロアルキル、およびＣ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、Ｆ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、およびＣＮより独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、＝Ｏ、ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリル、および−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロシクリルはＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびメチルより独立して選択され；
Ｒ８ｂは、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ８ｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＯＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１２、および−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１２より独立して選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
Ｒ１２は、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロシクリルより独立して選択されるか、あるいはＲ１２とＲ１２はその両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数であり；および
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
もう一つ別の態様にて、本発明は、式（ＶＩ）：
Figure 0006854067
 ［式中：
環Ａは、フェニル、および５ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｗは、（ＣＲ１Ｒ２）１−２、Ｏ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）より独立して選択され；
Ｙは、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、およびヒドロキシルより独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）０−２−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；環上にＲ３ｃが１個だけ存在し；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、および５ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルはＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ６で所望により置換されてもよく；
Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、＝Ｏ、ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリル、および−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロシクリルはＲ１０で所望により置換されてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、およびメチルより独立して選択され；
Ｒ８ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＣＨ３Ｆ２、ＯＣＨＦ２、アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＲ１０で所望により置換されてもよい４ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ８ｂは、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ８ｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、およびＯＣＨ３より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリル（Ｒ１１で所望により置換されてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１２、および−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１２より独立して選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
Ｒ１２は、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロシクリルより独立して選択されるか、あるいはＲ１２とＲ１２はその両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数であり；および
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
１の実施態様において、Ｇ１は、
Figure 0006854067
 からなる群より独立して選択され、ここでＲ８は、各々、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、および４ないし６員のヘテロシクリルからなる群より独立して選択される。
もう一つ別の実施態様において、Ｇ１は、
Figure 0006854067
 であり、ここでＲ８は、各々、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、メチル、エチル、ＣＦ３−ＣＨＦ２、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、および４ないし６員のヘテロシクリルからなる群より独立して選択される。
もう一つ別の実施態様において、Ｇ１は
Figure 0006854067
 であり、
Figure 0006854067
 からなる群より選択される。
もう一つ別の実施態様において、Ｇ１は
Figure 0006854067
 であり、ここでＲ８ａは、Ｈ、Ｆ、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、および
Figure 0006854067
 からなる群より独立して選択される。
もう一つ別の実施態様において、Ｒ８ｂは、Ｈ、ＦおよびＣｌからなる群より独立して選択される。
もう一つ別の実施態様において、Ｒ８ｂは、ＨおよびＦからなる群より独立して選択される。
もう一つ別の実施態様において、Ｒ８ｃはＣｌである。
もう一つ別の実施態様において、Ｇ１は
Figure 0006854067
 であり、
Figure 0006854067
 からなる群より選択される。
もう一つ別の実施態様において、Ｇ１は
Figure 0006854067
 である。
１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物であって、環Ａがイミダゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリジノン、ピリダジン、ピリダジノン、およびフェニルからなる群より独立して選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
もう一つ別の実施態様において、
Figure 0006854067
 が
Figure 0006854067
 からなる群より独立して選択される。
もう一つ別の実施態様において、
Figure 0006854067
 が
Figure 0006854067
 からなる群より独立して選択される。
もう一つ別の実施態様において、
Figure 0006854067
 が
Figure 0006854067
 からなる群より独立して選択される。
さらにもう一つ別の実施態様において、
Figure 0006854067
 が
Figure 0006854067
 からなる群より独立して選択される。
もう一つ別の実施態様において、
Figure 0006854067
 が
Figure 0006854067
 からなる群より独立して選択される。
もう一つ別の実施態様において、
Figure 0006854067
 が
Figure 0006854067
 である。
もう一つ別の実施態様において、
Figure 0006854067
 が
Figure 0006854067
 である。
もう一つ別の実施態様において、
Figure 0006854067
 が
Figure 0006854067
 である。
もう一つ別の実施態様において、
Figure 0006854067
 が
Figure 0006854067
 である。
もう一つ別の実施態様において、
Figure 0006854067
 が
Figure 0006854067
 である。
もう一つ別の実施態様において、
Figure 0006854067
 が
Figure 0006854067
 である。
もう一つ別の実施態様において、環Ｂは
Figure 0006854067
 より独立して選択される。
もう一つ別の実施態様において、環Ｂは
Figure 0006854067
 より独立して選択される。
もう一つ別の実施態様において、環Ｂは
Figure 0006854067
 より独立して選択される。
もう一つ別の実施態様において、環Ｂは
Figure 0006854067
 であり、ここでＲ３ｃは、Ｈ、ＣＨＦ２、ＣＤ３、ＣＨ３、およびＳＯ２ＣＨ３より独立して選択される。
もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はＨ、ＯＨ、Ｆ、およびＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択される。
もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はＨ、ならびにメチル、エチル、およびイソプロピルからなる群より独立して選択される。
もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は、各々、Ｈ、およびＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択される。
もう一つ別の実施態様において、Ｒ２は、各々、Ｈ、およびメチルからなる群より独立して選択される。
もう一つ別の実施態様において、Ｒ１およびＲ２の一方はＨであり、他方はメチルである。
もう一つ別の実施態様において、Ｒ１およびＲ２は一緒になって＝Ｏである。
一の実施態様において、環Ｂは、炭素原子と、ＮおよびＮＲ３ｃより選択されるヘテロ原子を含む５員のヘテロアリールであり；Ｒ３はＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５より独立して選択され；Ｒ３ｃはＨ、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）１−２−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）１−２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ６で所望により置換されてもよく；Ｒ５はＨ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで所望により置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ６で所望により置換されてもよく；Ｒ６は−ＯＨ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ１０で所望により置換されてもよい。
もう一つ別の態様において、本発明は、本願にて具現化される下位群の化合物より選択される化合物を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、次の群：
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［（ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
２−［４−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル；
２−［４−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸；
２−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）アセトニトリル；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−１０−メチル−４,５,８−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン；
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−５−クロロ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１,３−チアゾール−５−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−エチル−３−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−メチル−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−メチル−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−メチル−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（１,１−ジフルオロエチル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−１６−フルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−１６−フルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−１０−メチル−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン・トリフルオロ酢酸塩；
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリル；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリル；
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリル；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−１０−メチル−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［２−（４−ブロモ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−５−クロロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４,１０−ジメチル−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン；
（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−５−メトキシ−１０−メチル−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン；
（１０Ｒ,１４Ｓ）−５−クロロ−１４−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−１０−メチル−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１６−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１６−カルボキシアミド；
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
２−［（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−３−イル］酢酸・トリフルオロ酢酸塩；
２−［（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−３−イル］酢酸・トリフルオロ酢酸塩；
２−［（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−３−イル］酢酸・トリフルオロ酢酸塩；
２−［（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−３−イル］酢酸・トリフルオロ酢酸塩；
２−［（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−３−イル］酢酸・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−８−オキソ−２,３,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),３,５,１４,１６−ペンタエン−４−カルボン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−８−オキソ−２,３,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),３,５,１４,１６−ペンタエン−４−カルボン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−８−オキソ−２,３,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),３,５,１４,１６−ペンタエン−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−８−オキソ−２,３,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),３,５,１４,１６−ペンタエン−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル（１０,１１−２Ｈ２）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル（１０,１１−２Ｈ２）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル（１０,１１−２Ｈ２）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル（１０,１１−２Ｈ２）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−１０−メチル−３,８,１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン・ビス−トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−１０−メチル−３,８,１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン・ビス−トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−１３−（４−｛５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−１０−メチル−３,８,１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン・ビス−トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１６−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
６−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−３−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン；
（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−１０−フルオロ−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−１１−フルオロ−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−１０,１６−ジフルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−１０,１６−ジフルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
６−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−３−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１６−カルボニトリル；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−１３−（４−｛５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（４−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［２−（４−ブロモ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−５−クロロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド・トリフルオロ酢酸塩；
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩；
（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−１０−メチル−９−オキソ−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−５−カルボニトリル；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（｛３Ｈ−［１,２,３］トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ｝メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ヒドロキシルメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（フルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｓ,１３Ｒ）−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｒ）−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−１３−（６−オキソ−４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−１３−（４−｛５−フルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
５−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）ピリジン−３−カルボニトリル；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝安息香酸メチル；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−エトキシ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛３−クロロ−２−フルオロ−６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛３−クロロ−２−フルオロ−６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛３−クロロ−６−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛３−クロロ−６−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝安息香酸；
（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−１３−｛６−オキソ−４−［５−（プロパン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル］−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１６−カルボニトリル；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−１０−フルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−１３−（４−｛５−エチル−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−１０−フルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛５−クロロ−４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−１３−（４−｛４−フルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（５−クロロ−２−フェニルフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１６−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−フルオロ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛５−ブロモ−４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−３−フルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−１０−メチル−５,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン；
（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−１０−メチル−５,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（６−クロロ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−４−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
４−［（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸メチル；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛４−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（５−クロロ−２−ヨードフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（４−フェニル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝−３−フルオロフェニル）カルバミン酸エステル・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１５−イウム−１５−オラート；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−４−（ピリジン−３−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−３−フェニル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（５−ブロモ−４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−４−フルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−３−フェニル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛４,５−ジクロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）ベンズアミド；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−５,９−ジメチル−４,５,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),３,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−５,９−ジメチル−４,５,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),３,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（１０Ｒ,１４Ｓ）−３−クロロ−１４−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−１０−メチル−５,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
Ｎ−ベンジル−４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝ベンズアミド；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；
Ｎ−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−１３−（４−｛５−メトキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−クロロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−フルオロ−１０−メチル−５,８,１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−（６−メトキシピリジン−２−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
３−［（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−４−イル］ベンゾニトリル；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−４−（ピリミジン−５−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛３−クロロ−６−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（１４Ｓ）−１４−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−１０−メチル−５,８,１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−４−（６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−（６−メトキシピラジン−２−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１７−カルボニトリル；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１,３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［（ピラジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−（４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（３,４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−４−メタンスルホニル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−メタンスルホニル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛２,３−ジフルオロ−６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（２,５−ジクロロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｒ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１８−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛２,３−ジフルオロ−６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１８−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−１０−メチル−３,５,８−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−インダゾール−７−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−４−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１,２,３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛３−クロロ−２−フルオロ−６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１,２,３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−９−メチル−４−（ピリミジン−５−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（ピリダジン−４−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−４−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−１０−メチル−５,８,１７−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
Ｎ−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［（ピリミジン−４−イル）アミノ］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［２−（アミノメチル）−５−クロロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−（２−メトキシピリジン−３−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−メチルフェニル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（３−クロロフェニル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（２−メチルフェニル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（プロパン−２−イルスルファニル）フェニル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
４−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）ベンゼン−１−スルホンアミド；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
Ｎ−［３−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）フェニル］メタンスルホンアミド；
３−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）ベンゾニトリル；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（３−メタンスルホニルフェニル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
４−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）安息香酸メチル；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（３−メチルフェニル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
４−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）ベンゾニトリル；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（イソキノリン−５−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
３−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）安息香酸メチル；
Ｎ−［４−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）フェニル］メタンスルホンアミド；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロフェニル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（ピリジン−４−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（イソキノリン−７−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（ピリミジン−５−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；
２−［４−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル；
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン；および
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン
より選択される化合物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、＜１０μＭの第ＸＩａ因子または血漿カリクレインのＫｉ値を有する。
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、＜１μＭの第ＸＩａ因子または血漿カリクレインのＫｉ値を有する。
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、＜０.５μＭの第ＸＩａ因子または血漿カリクレインのＫｉ値を有する。
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、＜０.１μＭの第ＸＩａ因子または血漿カリクレインのＫｉ値を有する。
ＩＩ．本発明の他の具体例
もう一つ別の実施態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、該発明の化合物の製造方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は該発明の化合物の製造のための中間体を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、さらなる治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。好ましい実施態様において、本発明は、さらなる治療剤が抗血小板剤またはそれらの組み合わせである医薬組成物を提供する。好ましくは、該抗血小板剤は、クロピドグレルおよび／またはアスピリンであるか、それらの組み合わせである。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする、方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、治療に用いるための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防のための療法に用いるための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明はまた、血栓塞栓性障害の治療剤および／または予防剤の製造のための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防方法であって、その治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の第１および第２の治療剤を投与することを特徴とし、ここで第１の治療剤が本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、第２の治療剤が、アピキサバン、リバロキサバン、ベトリキサバン、エドキサバンなどの第Ｘａ因子阻害剤、抗凝固剤、抗血小板剤、ダビガトランなどのトロンビン阻害剤、血栓溶解剤および線維素溶解剤から選択される少なくとも１つの薬剤である、方法を提供する。好ましくは、第２の治療剤は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成５糖類、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナム酸塩、ドロキシカム、ジクロフェナク、エリバキサバン、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、デスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、改変型組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼおよびストレプトキナーゼから選択される少なくとも１つの薬剤である。好ましくは、第２の治療剤は、少なくとも１つの抗血小板剤である。好ましくは、該抗血小板剤は、クロピドグレルおよび／またはアスピリン、またはそれらの組み合わせである。
血栓塞栓性障害は、動脈性心血管系血栓塞栓性障害、静脈性心血管系血栓塞栓性障害、脳動脈血栓塞栓性障害、および脳静脈血栓塞栓性障害を含む。血栓塞栓性障害の例は、例えば、限定されないが、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、初回心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および血栓症を促進する血液が人工表面に曝される医療移植片、装置または操作からもたらされる血栓症を包含する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、炎症性障害の治療および／または予防方法であって、その治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする方法を提供する。炎症性障害の例は、限定されないが、敗血症、急性呼吸窮迫症候群、および全身性炎症反応症候群を包含する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、血漿カリクレイン活性が関与する疾患または症状の予防方法であって、そのような治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を投与することを特徴とする、方法を提供する。
血漿カリクレイン活性が関与する疾患または症状として、以下に限定されないが、視力障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵炎、腎障害、心筋症、神経障害、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症ショック、低血圧、癌、成人呼吸窮迫症候群、汎発性血管内血液凝固および心肺バイパス術による症状が挙げられる。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、同時に、別々にまたは連続して治療に用いるための、本発明の化合物およびさらなる治療剤の併用剤を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、同時に、別々にまたは連続して血栓塞栓性障害の治療および／または予防に用いるための、本発明の化合物およびさらなる治療剤の併用剤を提供する。
本発明はその精神および本質から逸脱することなく別の特定の形態に具体化され得る。本発明は、本明細書中に記載される本発明の全ての好ましい態様の組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様が任意の他の実施態様と組み合わさってさらなる実施態様を記載すると理解される。実施態様のそれぞれ個々の要素もそれ自体が独立した実施態様であると理解される。さらには、実施態様の任意の要素が任意の実施態様のありとあらゆる別の要素と組み合わされ、さらなる実施態様を記載すると理解される。
ＩＩＩ．化学
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマーのキラル）およびラセミ体は本発明の範囲内にある。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物において存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれるものとする。本発明の化合物のシス−およびトランス−（あるいはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することにより、調製されてもよい。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の両方の形態が本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態を別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよく；本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることは明らかである。
「立体異性体」なる語は、同じ構成で、空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体をいう。エナンチオマーおよびジアステレオマーは立体異性体の例である。「エナンチオマー」なる語は、相互に鏡像体であり、重ね合わせることができない一対の分子種の一方をいう。「ジアステレオマー」なる語は、鏡像体でない立体異性体をいう。「ラセミ体」または「ラセミ混合物」なる語は、等モル量の２つのエナンチオマー種からなる組成物であって、光学活性を有しない組成物をいう。
「Ｒ」および「Ｓ」なる符号は、キラル炭素原子の回りの置換基の配置をいう。異性体の記述子である「Ｒ」および「Ｓ」は、本明細書で記載されるように、コア分子に対する原子配置を示すのに使用され、文献（IUPACＲecommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68, 2193-2222（1996））で定義されるように使用されるものとする。
「キラル」なる語は、一の化合物をその鏡像体に重ね合わせることを不可能とする分子の構造的特徴をいう。「ホモキラル」なる語は、エナンチオマーとして純粋である状態をいう。「光学活性」なる語は、ホモキラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏向面を回転させる程度をいう。
本明細書で用いるように、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むものとする。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」または「Ｃ１−１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むものとする。また、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は置換されていなくても、少なくとも１つの水素が別の化学基で置き換えられるように置換されていてもよい。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が用いられる場合、直接結合を意味するものとする。「アルキル」はまた、ＣＤ３などの重水素アルキルを包含する。
「アルケニル」または「アルケニレン」は、鎖内の任意の安定な位置にて存在し得る、１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２ないしＣ６のアルキレン」または「Ｃ２−６アルキレン」（またはアルキニレン）は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルなどのＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６のアルケニル基を包含するものとする。
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖内の任意の安定な位置にて存在し得る、１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖の配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基；エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル等を包含するものとする。
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる語は、−Ｏ−アルキル基をいう。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルコキシ基を包含することを意図とする。アルコキシ基の例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）およびｔ−ブトキシが挙げられる。アルコキシはまた、ＯＣＤ３などの重水素アルキルオキシを包含する。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した上と同義の特定される数の炭素原子を有す得るアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。「ハロアルキル」は特定数の炭素原子を有し、１または複数のハロゲンで置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図とする。ハロアルキルの例として、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてはまた、特定数の炭素原子を有し、１または複数のフッ素原子で置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする、「フルオロアルキル」が挙げられる。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」または「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ハロアルコキシ基を含むものとする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。
本明細書にて使用されるような「アミノ」なる語は−ＮＨ２をいう。
本明細書にて使用されるような「置換アミノ」なる語は、「アリールアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」等などの接尾語に「アミノ」を付した下記に示される用語をいう。
本明細書にて使用されるような「アルコキシカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したアルコキシ基をいう。
本明細書にて使用されるような「アルコキシカルボニルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ（ここでＲはアルコキシカルボニル基である）をいう。
本明細書にて使用されるような「アルキルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ（ここでＲはアルキル基である）をいう。
本明細書にて使用されるような「アルキルカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したアルキル基をいう。
本明細書にて使用されるような「アルキルカルボニルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ（ここでＲはアルキルカルボニル基である）をいう。
本明細書にて使用されるような「アミノスルホニル」なる語は−ＳＯ２ＮＨ２をいう。
本明細書にて使用されるような「アリールアルキル」なる語は、１、２または３個のアリール基で置換されるアルキル基をいう。
本明細書にて使用されるような「アリールアミノ」なる語は、−ＮＨＲ（ここでＲはアリール基である）をいう。
本明細書にて使用されるような「アリールカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したアリール基をいう。
本明細書にて使用されるような「アリールカルボニルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ（ここでＲはアリールカルボニル基である）をいう。
本明細書にて使用されるような「シアノ」なる語は−ＣＮをいう。
本明細書にて使用されるような「シクロアルキルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ（ここでＲはシクロアルキル基である）をいう。
本明細書にて使用されるような「シクロアルキルカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したシクロアルキル基をいう。
本明細書にて使用されるような「シクロアルキルカルボニルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ（ここでＲはシクロアルキルカルボニル基である）をいう。
本明細書にて使用されるような「シクロアルキルオキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子に結合したシクロアルキル基をいう。
本明細書にて使用されるような「ジアルキルアミノ」なる語は、ＮＲ２（ここでＲは、各々、アルキル基である）をいう。２個のアルキル基は同じであるか、または異なる。
本明細書にて使用されるような「ハロアルコキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子に結合したハロアルキル基をいう。
本明細書にて使用されるような「ハロアルキル」なる語は、１、２、３または４個のハロゲン原子で置換されるアルキル基をいう。
本明細書にて使用されるような「ハロアルキルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ（ここでＲはハロアルキル基である）をいう。
「カルボニル」なる語はＣ（＝Ｏ）またはＣ（Ｏ）をいう。
「カルボキシル」または「カルボキシ」なる語はＣ（＝Ｏ）ＯＨをいう。
「カルボキシルエステル」および「オキシカルボニル」なる語は、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環の基をいう。
「アミノアシル」または「アミド」なる語、あるいは「カルバモイル」、「カルボキシアミド」、「置換カルバモイル」または「置換カルボキシアミド」なる接頭語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲの基をいい、ここでＲは、各々、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環からなる群より独立して選択される。
本明細書にて使用されるような「ハロアルキルカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したハロアルキル基をいう。
本明細書にて使用されるような「ハロアルキルカルボニルアミノ」なる語は、−ＮＨＲ（ここでＲはハロアルキルカルボニル基である）をいう。
「アルキルカルボニル」なる語は、カルボニルに結合したアルキルまたは置換アルキルをいう。
本明細書にて使用されるような「アルコキシカルボニル」なる語は、カルボニル基を介して親分子に結合したアルコキシ基をいう。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」なる語はＯＨをいう。
本明細書にて使用されるような「チオール」なる語は−ＳＨを意味する。チオールは、本明細書に開示の置換基、特にアルキル（チオアルキル）、アリール（チオアリール）、またはアルコキシ（チオアルコキシ）で置換されてもよい。
本明細書にて使用されるような「スルホニル」なる語は、単独で、またはアルキルスルホニルまたはアリールスルホニルのように他の用語と合わさって使用され、二価の基−ＳＯ２−をいう。本発明のスルホニル基の態様において、そのスルホニル基は、置換または非置換のヒドロキシル、アルキル基、エーテル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロ環基、炭水化物、ペプチド、またはペプチド誘導体に結合してもよい。
「シクロアルキル」なる語は、単環式、二環式または多環式環系を含む、環状アルキル基をいう。「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」または「Ｃ３−７シクロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を包含するものとする。シクロアルキル基の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分枝したシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に含まれる。
本明細書で用いるように、「炭素環」、「カルボシクリル」、または「炭素環残基」は、いずれか安定した３、４、５、６、７または８員の単環式または二環式あるいは７、８、９、１Ｏ、１１、１２または１３員の二環式または三環式炭化水素環を意味するものとし、そのいずれも飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であってもよい。かかるカルボシクリルの例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記されるように、架橋環はまた、カルボシクリル（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）の定義に含まれる。好ましいカルボシクリルは、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびインダニルである。「カルボシクリル」なる語が使用される場合、「アリール」を包含するものとする。架橋環は１または複数の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結する場合に派生する。好ましい架橋は１または２個の炭素原子からなる。架橋は単環式環を三環式環に常に変換することに留意する。環が架橋されると、その環にある置換基はまた架橋上に存在してもよい。
本明細書で用いるように、「二環式カルボシクリル」または「二環式炭素環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子からなる安定した９または１０員の炭素環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり；第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和の５または６員の炭素環である。二環式炭素環基は任意の炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定な構造となっていてもよい。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例として、以下に限定されないが、ナフチル、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。
「アリール」基は、単環式または多環式芳香族炭化水素をいい、例えば、フェニル、ナフチルおよびフェナントラニルを包含する。アリール基は周知であり、例えば、Lewis, R.J.編、Hawleys Condensed Chemical Dictionary、第13版、J.Wiley & Sons, Inc., New York（1997）に記載されている。
「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。特に断りがなければ、「アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」あるいは「芳香族残基」は、置換されていないか、あるいは１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ＣＨ３で置換されていてもよい。
本明細書で用いるように、「ベンジル」なる語は、水素原子の１つがフェニル基で置き換えられているメチル基をいい、該フェニル基は、所望により、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２ＣＨ３より選択される、１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基で置換されていてもよい。
本明細書で用いるように、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環基」は、飽和、部分不飽和または完全に不飽和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、安定した３、４、５、６または７員の単環式または二環式あるいは７、８、９、１Ｏ、１１、１２、１３または１４員の多環式ヘテロ環式環を意味するものとし；上記のヘテロ環式環がベンゼン環に縮合するいずれの多環式基も包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは他の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素原子上でまたは窒素原子で置換されていてもよい。ヘテロシクリルの窒素は所望により四級化されてもよい。ヘテロシクリル中のＳおよびＯ原子の総数は１を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロシクリル中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。「ヘテロシクリル」なる語が用いられる場合、ヘテロアリールを包含するものとする。
ヘテロシクリルの例として、以下に限定されないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキソインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロシクリルを含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
５ないし１０員のヘテロシクリルの例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキソインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられる。
５ないし６員のヘテロシクリルの例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロシクリルを含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
本明細書で用いるように、「二環式ヘテロ環」、「二環式ヘテロシクリル」、または「二環式ヘテロ環基」は、２個の縮合環を含有し、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とから構成される安定した９または１０員のヘテロ環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち、一の環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、それぞれが第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、５員のヘテロシクリル、６員のヘテロシクリルまたはカルボシクリルを含む（ただし、第二の環がカルボシクリルの場合、第一の環はベンゾ以外の環である）、５または６員の単環式環である。
二環式ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介してそのペンダント基に結合し、安定構造となってもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子上で置換されていてもよい。ヘテロシクリルでのＳおよびＯ原子の総数が１を越える場合、その時はこれらヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロシクリルでのＳおよびＯ原子の総数は１を越えないことが好ましい。
二環式ヘテロ環基の例は、以下に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロキノリニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリニルおよび１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリニルである。
本明細書で用いるように、「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」なる語は、硫黄、酸素または窒素等の少なくとも１のヘテロ原子の環構成員を含む、安定した単環式および多環式芳香族炭化水素を意味するものとする。ヘテロアリール基は、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンを包含する。ヘテロアリール基は置換されていても、置換されていなくてもよい。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここで定義されるとすれば、ＲはＨまたは別の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。
架橋環もまたヘテロシクリルの定義に含まれる。架橋環は、１または複数の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に得られる。架橋環の例として、以下に限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基を含む。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋している場合、該環に示される置換基は架橋上に存在してもよい。
「対イオン」なる語は、塩化物、臭化物塩、水酸化物、アセテートおよびサルフェートなどの負に帯電したものを表すのに使用される。
点線が環構造式で使用される場合、これは環構造が飽和、部分不飽和または不飽和であってもよいことを示す。
本明細書中で言及されるように、「置換」なる語は、少なくとも１つの水素原子が水素以外の基と置き換えられているが、ただし通常の原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらすことを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、その場合にはその原子上の２個の水素が置き換えられている。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。環系（例えば、炭素環またはヘテロ環系）がカルボニル基または二重結合で置換されるような場合、カルボニル基または二重結合は環の一部である（すなわち、範囲内にある）ものとする。本明細書で使用されるように、環二重結合は、２個の隣接する環原子（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）の間で形成される二重結合である。
本発明の化合物で窒素原子（例えば、アミン）がある場合、これらの原子は、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシドに変換され、本発明の他の化合物を得てもよい。かくして、特定および請求される窒素原子は特定される窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方に及ぶものと考えられる。
任意の可変基が化合物の成分または式中で２回以上示される場合、その定義は、各々、他の場合のその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が０〜３個のＲ基で置換して示される場合、その場合、該基は３個までのＲ基で所望により置換されてもよく、Ｒは、各々、Ｒの定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
置換基への結合が環の２つの原子を連結する結合と交差して示される場合、その場合にはかかる置換基は環上の任意の原子に結合してもよい。置換基が所定の式で示される化合物の残りと結合する原子を示すことなく、かかる置換基が示される場合、その場合にはかかる置換基はその置換基にある任意の原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
「医薬的に許容される」なる語は、正常な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題または合併症がなく、合理的な利点／危険性の割合を考慮して、ヒトおよび動物の組織または臓器と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに本明細書中で利用される。
本明細書で用いるように、「医薬的に許容される塩」は開示される化合物の誘導体をいい、ここで親化合物はその酸または塩基塩を製造することで修飾される。医薬的に許容される塩の例として、以下に限定されないが、アミノ等の塩基性基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸等の酸性基のアルカリまたは有機塩基塩である。医薬的に許容される塩は、例えば、無毒の無機または有機酸より形成される、親化合物の通常の無毒の塩または四級アンモニウム塩を包含する。例えば、かかる通常の無毒の塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸等）より誘導される塩；有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸等）から誘導される塩を包含する。
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性の部分を含有する親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、遊離した酸または塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒、あるいはその２種の混合液（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水性媒体が好ましい）中で反応させることにより調製することができる。適当な塩の一覧は、Remingtons Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA（1990）に記載されており、その開示は引用することで本明細書に組み込まれるものとする。
また、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態を有してもよい。インビボにて変換して生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を提供する化合物はいずれも、本発明の範囲内および精神内にあるプロドラッグである。種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例として、以下の文献を参照のこと：
ａ）Bundgaard, H.編, Design of Prodrugs, Elsevier（1985）、およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press（1985）；
ｂ）Bundgaard、H.、Chapter 5, 「プロドラッグの設計および用途（Design and Application of Prodrugs）」, A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Krosgaard-Larsen, P.ら編、Harwood Academic Publishers（1991）；
ｃ）Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv Rev., 8：1-38（1992）；
ｄ）Bundgaard, H.ら、J. Pharm. Sci., 77：285（1988）；および
ｅ）Kakeya, N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32：692（1984）
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されることで式Ｉの化合物そのものを生成するプロドラッグとして役立つ、生理学的に加水分解され得るエステルを形成し得る。かかるプロドラッグは、加水分解が、大抵の場合で、主に消化酵素の影響下で生じるため、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、エステルそのものが活性であるか、または加水分解が血中で起こる場合に、使用され得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）メチル、ならびに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される別の周知の生理的に加水分解されるエステルである。かかるエステルは当該分野で公知の一般的技法により製造され得る。
プロドラッグの調製は当該分野で周知であり、例えば、King, F.D.編、Medicinal Chemistry：Principles and Practice、The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK（1994）；Testa, Bら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland（2003）；Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA（1999）に記載されている。
本発明は、本発明の化合物に含まれる原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なる原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素および三重水素を含む。重水素はその核にて１個のプロトンと１個の中性子を有し、質量が通常の水素の２倍である。重水素は「２Ｈ」または「Ｄ」などの記号で表示され得る。「重水素化」なる語は、本明細書において、それだけで、あるいは化合物または基を修飾するのに使用され、炭素と結合する１または複数の水素原子が重水素原子と置き換えられることをいう。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。
本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいは通常であれば使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により調製され得る。かかる化合物は、種々の使用の可能性、例えば、潜在的な医薬化合物と標的タンパク質または受容体との結合能を測定する標体および試薬として、あるいは本発明の化合物のインビボまたはインビトロでの生物学的受容体への結合を画像化するのに、使用され得る。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度にまで単離し、効果的な治療薬に処方しても残存するほどに十分に強固である化合物を意味する。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２ＨまたはＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないことが好ましい。
「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機溶媒のいずれかの、１または複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。ある場合には、溶媒和物は、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれた場合に、単離可能となる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置および／または非規則的配置にて存在し得る。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量の溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノレート、メタノレート、およびイソプロパノレートを包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。
本明細書で使用される略語は以下のように定義される：「１ｘ」は１回と、「２ｘ」は２回と、「３ｘ」は３回と、「℃」は摂氏温度と、「ｅｑ」は当量と、「ｇ」はグラムと、「ｍｇ」はミリグラムと、「Ｌ」はリットルと、「ｍＬ」はミリリットルと、「μＬ」はマイクロリットルと、「Ｎ」は規定度と、「Ｍ」はモルと、「ｍｍｏｌ」はミリモルと、「ｍｉｎ」は分と、「ｈ」は時間と、「ｒｔ」は 室温と、「ＲＴ」は保持時間と、「ＲＢＦ」は丸底フラスコと、「ａｔｍ」は大気圧と、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチと、「ｃｏｎｃ．」は濃縮と、「ＲＣＭ」は閉環メタセシスと、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和と、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーと、「ＭＷ」は分子量と、「ｍｐ」は融点と、「ｅｅ」はエナンチオマー過剰率と、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」は質量分析と、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析と、「ＨＲ」は高分解能と、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析と、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析と、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーと、「ＲＰＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣと、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーと、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法と、「ＮＯＥ」は核オーバーハウザー効果分光法と、「１Ｈ」はプロトンと、「δ」はデルタと、「ｓ」は一重項と、「ｄ」はニ重項と、「ｔ」は三重項と、「ｑ」は 四重項と、「ｍ」は多重項と、「ｂｒ」はブロードなと、「Ｈｚ」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は当業者に周知の立体化学表示である。
Ｍｅ： メチル
Ｅｔ： エチル
Ｐｒ： プロピル
ｉ−Ｐｒ： イソプロピル
Ｂｕ： ブチル
ｉ−Ｂｕ： イソブチル
ｔ−Ｂｕ： ｔｅｒｔ−ブチル
Ｐｈ： フェニル
Ｂｎ： ベンジル
ＢｏｃまたはＢＯＣ： ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ： ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ： 酢酸
ＡｌＣｌ３： 塩化アルミニウム
ＡＩＢＮ： アゾビスイソブチロニトリル
ａｑｕｅｏｕｓ： 水性
ＢＢｒ３： 三臭化ホウ素
ＢＣｌ３： 三塩化ホウ素
ＢＥＭＰ： ２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１,３−
ジメチルペルヒドロ−１,３，２−ジアザホスホリン
ＢＯＰ試薬： ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）
ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート
バージェス試薬： １−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−
メタンイミデート
Ｃｂｚ： カルボベンジルオキシ
ＤＣＭまたはＣＨ２Ｃｌ２： ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮまたはＡＣＮ： アセトニトリル
ＣＤＣｌ３： 重水素クロロホルム
ＣＨＣｌ３： クロロホルム
ｍＣＰＢＡまたはｍ−ＣＰＢＡ： メタ−クロロ過安息香酸
Ｃｓ２ＣＯ３： 炭酸セシウム
Ｃｕ（ＯＡｃ）２： 酢酸銅（ＩＩ）
ＣｕＩ： ヨウ化銅（Ｉ）
ＣｕＳＯ４： 硫酸銅（ＩＩ）
Ｃｙ２ＮＭｅ： Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン
ＤＢＵ： １，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ： １,２−ジクロロエタン
ＤＥＡ： ジエチルアミン
デス・マーチン： １,１，１−トリス（アセチルオキシ）−１,１−ジヒドロ−
１,２−ベニジオドキソール−３−（１Ｈ）−オン
ＤＩＣまたはＤＩＰＣＤＩ： ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ、ＤＩＰＥＡまたはヒューニッヒ塩基： ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ： ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ： １,２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ： ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド
ｃＤＮＡ： 相補的ＤＮＡ
Ｄｐｐｐ： （Ｒ）−（＋）−１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
ＤｕＰｈｏｓ： （＋）−１,２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２,５−ジエチル
ホスホラノ）ベンゼン
ＥＤＣ： Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＥＤＣI： Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
・塩酸塩
ＥＤＴＡ： エチレンジアミンテトラ酢酸
（Ｓ，Ｓ）−ＥｔＤｕＰｈｏｓＲｈ（Ｉ）： （＋）−１,２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）
−２,５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（１,５−シクロオクタジエン）
ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホナート
Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ： トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ： 酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ： ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ： エタノール
ＧＭＦ： ガラスマイクロファイバーフィルター
グラブスＩＩ： （１,３−ビス（２,４，６−トリメチルフェニル）−２−
イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリス
シクロヘキシルホスフィン）ルテニウム
ＨＣｌ： 塩酸
ＨＡＴＵ： Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’
−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート
ＨＥＰＥＳ： ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸
Ｈｅｘ： ヘキサン
ＨＯＢｔまたはＨＯＢＴ： １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｈ２Ｏ２： 過酸化水素
Ｈ２ＳＯ４： 硫酸
ＩＢＸ： ２−ヨードキシ安息香酸
ＩｎＣｌ３： 塩化インジウム（ＩＩＩ）
ジョーンズ試薬： 水性Ｈ２ＳＯ４中２Ｍ ＣｒＯ３
Ｋ２ＣＯ３： 炭酸カリウム
Ｋ２ＨＰＯ４： 二塩基性リン酸カリウム
Ｋ３ＰＯ４： 三塩基性リン酸カリウム
ＫＯＡｃ： 酢酸カリウム
Ｋ３ＰＯ４： リン酸カリウム
ＬＡＨ： 水素化アルミニウムリチウム
ＬＧ： 脱離基
ＬｉＯＨ： 水酸化リチウム
ＭｅＯＨ： メタノール
ＭｇＳＯ４： 硫酸マグネシウム
ＭｓＯＨまたはＭＳＡ： メチルスルホン酸
ＮａＣｌ： 塩化ナトリウム
ＮａＨ： 水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３： 炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３： 炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ： 水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ３： 亜硫酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４： 硫酸ナトリウム
ＮＢＳ： Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＮＣＳ： Ｎ−クロロコハク酸イミド
ＮＨ３： アンモニア
ＮＨ４Ｃｌ： 塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ： 水酸化アンモニウム
ＮＨ４ＣＯＯＨ： ギ酸アンモニウム
ＮＭＭ： Ｎ−メチルモルホリン
ＯＴｆ： トリフラートまたはトリフルオロメタンスルホナート
Ｐｄ２（ｄｂａ）３： トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２： 酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ／Ｃ： パラジウム炭素
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２： ［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−
フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｈ３ＰＣｌ２： トリフェニルホスフィンジクロリド
ＰＧ： 保護基
ＰＯＣｌ３： オキシ塩化リン
ｉ−ＰｒＯＨまたはＩＰＡ： イソプロパノール
ＰＳ： ポリスチレン
ｒｔ： 室温
ＳＥＭ−Ｃｌ： ２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ＳｉＯ２： シリカオキシド
ＳｎＣｌ２： 塩化スズ（ＩＩ）
ＴＢＡＩ： ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＮ： 亜硝酸ｔ−ブチル
ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣＨＮ２： トリメチルシリルジアゾメタン
Ｔ３Ｐ（登録商標）： 無水プロパンホスホン酸
ＴＲIＳ： トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
ｐＴｓＯＨ： ｐ−トルエンスルホン酸
本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者に公知の多くの方法にて、より詳細にはセクションＶＩに記載される種々の方法にて調製され得る。
ＩＶ．生化学
血液凝固は生物の止血を制御するのに不可欠である一方で、それは多くの病的状態にも関与する。血栓症においては、血餅または血栓が形成され、それらが循環系を局所的に塞ぎ、虚血および組織損傷を引き起こす。あるいはまた、血栓形成として知られるプロセスにおいては、血餅が剥がれ、その後で遠く離れた血管でそれがトラップされ、そこで再び虚血および組織損傷を引き起こすこととなる。病的な血栓形成から起こる疾患は総合的に血栓塞栓性障害と称され、急性冠症候群、不安定狭心症、心筋梗塞、心房細動、心腔における血栓症、虚血性脳卒中、深部静脈血栓症、末梢閉塞性動脈症、一過性虚血性発作および肺塞栓症が挙げられる。さらに、血栓症は、血液と接触する人工物の表面、例えば、カテーテル、ステント、人工心臓弁、および血液透析膜においても起こりうる。
いくつかの条件（例えば、血管壁の変化、血流の変化、および血管のコンパートメントの組成の変化）が血栓症を発症するリスクに寄与する。これらの危険因子は、総合的には、ウェルヒョーの３要素（Virchow's triad）と称される（Colman, R.W.ら編、Hemostasis and Thrombosis, Basic Principles and Clinical Practice, 5th Edition, p.853, Lippincott Williams & Wilkins（2006））。
抗血栓剤は、ウィルヒョーの３要素の１つまたは複数の素因となる危険因子があるため、閉塞性血栓形成を予防（一次予防）するのに、血栓塞栓性疾患を発症するリスクがある患者に頻繁に投与される。例えば、整形外科手術時（例えば、股関節置換および膝置換）において、抗血栓剤は外科手術に先立って頻繁に投与される。抗血栓剤は、血流の変化（うっ血）により為される血栓形成促進性の刺激、外科手術により起こる可能性のある血管壁の損傷、ならびに外科手術に関連する急性期応答による血液組成の変化を相殺する。一次予防のために抗血栓剤を用いる別の一例が、血栓性循環器疾患を発症するリスクのある患者への血小板活性化阻害剤であるアスピリンの投与である。この状況で十分に認識されている危険因子は、年齢、男性、高血圧、糖尿病、脂質の変化、および肥満を包含する。
抗血栓剤はまた、初回血栓性エピソードの後の二次予防にも適用される。例えば、第Ｖ因子の変異（第Ｖ因子ライデン変異としても公知）およびさらなる危険因子（例えば、妊娠）のある患者には、静脈血栓症の再発を予防するために抗凝固剤が投与される。別の一例は、急性心筋梗塞または急性冠動脈症候群の病歴のある患者における心血管イベントの二次予防を含む。臨床の場では、アスピリンとクロピドグレル（または他のチエノピリジン類）の併用が第二の血栓性イベントを防止するのに用いられ得る。
抗血栓剤はまた、既に発症後の疾患状態を治療するために（即ち、その進行を停止させることで治療するためにも）投与される。例えば、深部静脈血栓症を呈する患者は、静脈閉塞のさらなる進行を防ぐために抗凝固剤（即ち、ヘパリン、ワルファリン、またはＬＭＷＨ）で処置される。これらの薬剤はまた、経時的に、血栓形成促進性因子と抗凝固剤／線維素溶解促進性経路のバランスが後者側に移動することにより、疾患状態の退縮を引き起こす。動脈血管床に関する例として、血管閉塞のさらなる進行を防ぎ、最終的に血栓性閉塞の退縮を引き起こすための、急性心筋梗塞または急性冠動脈症候群の患者をアスピリンおよびクロピドグレルで治療することが挙げられる。
かくして、抗血栓剤は、血栓塞栓性障害の一次予防および二次予防（即ち、予防またはリスクの軽減）、ならびに既に存在する血栓形成プロセスの治療に広く用いられる。血液凝固を阻害する薬物、または抗凝固剤は、「pivotal agents for prevention and treatment of thromboembolic disorders」（Hirsh, J.ら、Blood, 105：453−463 (2005)）に記載される。
血液凝固を開始する別の経路は、血液が人工物の表面に（例えば、血液透析中に、「オンポンプ」心臓血管外科手術の間に、血管移植片に、細菌性敗血症の治療の間に）、細胞表面、細胞の受容体、細胞片、ＤＮＡ、ＲＮＡ、および細胞外マトリックス上に曝された場合に作動する。この過程は、接触活性化とも呼ばれる。第ＸＩＩ因子の表面への吸着により第ＸＩＩ因子の分子内で構造変化が起こり、タンパク分解活性を有する第ＸＩＩ因子分子（第ＸＩＩａ因子および第ＸＩＩｆ因子）への活性化が促進される。第ＸＩＩａ因子（または第ＸＩＩｆ因子）は多くの標的タンパク（血漿プレカリクレインおよび第ＸＩ因子を含む）を有する。活性な血漿カリクレインは、第ＸＩＩ因子をさらに活性化し、接触活性化の増幅を引き起こす。あるいは、セリンプロテアーゼであるプロリルカルボキシルペプチダーゼは、細胞およびマトリックス表面で形成される多タンパク質複合体における高分子量キニノーゲンと複合体を形成した血漿カリクレインを活性化しうる（Shariat−Madarら、Blood, 108：192−199 (2006)）。接触活性化は、血栓症および炎症の制御に部分的に関与する表面介在性プロセスであり、線維素溶解性の、補体による、キニノーゲン／キニンの、および他の液性または細胞性経路により少なくとも部分的に媒介される（報文として：Coleman, R.、「Contact Activation Pathway」, Hemostasis and Thrombosis, pp. 103−122, Lippincott Williams & Wilkins (2001)；Schmaier, A.H.、「Contact Activation」, Thrombosis and Hemorrhage, pp. 105−128 (1998)）。接触活性化のシステムと血栓塞栓性疾患との生物学的関連は、第ＸＩＩ因子欠損マウスの表現型により支持される。より具体的には、第ＸＩＩ因子欠損マウスは、数種の血栓症モデルおよび脳卒中モデルにおいて血栓性血管閉塞から保護されており、第ＸＩＩ因子欠損マウスの表現型は第ＸＩ因子欠損マウスのものと同じであった（Renneら、J. Exp. Med., 202：271−281 (2005)；Kleinschmitzら、J. Exp. Med., 203：513−518 (2006)）。第ＸＩ因子が第ＸＩＩａ因子より下流にあるという事実を、第ＸＩＩ因子および第ＸＩ因子欠損マウスの表現型が同じであることと合わせると、接触活性化のシステムがインビボにおいて第ＸＩ因子の活性化に重要な役割を果たすことが示唆される。
第ＸＩ因子は、トリプシン様セリンプロテアーゼの酵素前駆体であり、血漿中に比較的低濃度で存在する。内部Ｒ３６９−Ｉ３７０結合でのタンパク質分解活性化で、重鎖（３６９アミノ酸）および軽鎖（２３８アミノ酸）が生じる。後者は、典型的なトリプシン様の触媒性３要素（Ｈ４１３、Ｄ４６４およびＳ５５７）を含有する。トロンビンによる第ＸＩ因子の活性化は負に帯電した表面、特に活性化血小板の表面で起こると考えられている。血小板は活性化された第ＸＩ因子に高親和性（０.８ｎＭ）の特異的部位（１３０−５００／血小板）を含む。活性化後、第ＸＩａ因子は表面に結合した状態で留まり、第ＩＸ因子をその正常な高分子基質として認識する（Galiani, D.、Trends Cardiovasc. Med., 10：198−204 (2000)）。
上記のフィードバック活性化メカニズムに加え、トロンビンは、フィブリンのＣ末端側のリシンおよびアルギニン残基を切断し、フィブリンの組織型プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）依存性プラスミノーゲン活性化促進能を弱める血漿カルボキシペプチダーゼであるトロンビン活性化線溶阻害因子（ＴＡＦＩ）を活性化する。ＦＸＩａに対する抗体の存在下において、血餅の分解は血漿ＴＡＦＩ濃度に依存することなくより迅速に起こる（Bouma, B.N. et al., Thromb. Res., 101：329−354 (2001)）。かくして、第ＸＩａ因子の阻害剤は抗凝固性および線維素溶解促進性であることが期待される。
第ＸＩ因子を標的とすることによる抗血栓塞栓性効果に関するさらなる証拠は、第ＸＩ因子欠損マウスから得られる。第ＸＩ因子を完全に欠損させることにより、塩化鉄（ＦｅＣｌ３）誘発性頸動脈血栓症からマウスが保護されることが示されている（Rosenら、Thromb. Haemost., 87：774−777 (2002)；Wangら、J. Thromb. Haemost., 3：695−702 (2005)）。また、第ＸＩ因子の欠損により、完全なプロテインＣ欠損の出生時致死性の表現型がレスキューされる（Chanら、Amer. J. Pathology, 158：469−479 (2001)）。さらに、ヒト第ＸＩ因子に対するヒヒ交差反応性機能遮断抗体により、ヒヒが動脈−静脈シャント血栓症から保護される（Gruberら、Blood, 102：953−955 (2003)）。第ＸＩａ因子の低分子阻害剤が抗血栓性作用を有する証拠が、米国特許公開番号第２００４／０１８０８５５Ａ１においても開示される。総合的に判断すると、これらの研究は、第ＸＩ因子を標的とすることにより血栓性および血栓塞栓性疾患の罹患が低減する傾向にあることを示唆する。
遺伝学的証拠は、第ＸＩ因子が正常な止血には必要とされないことを示唆しており、競合的な抗血栓性のメカニズムと比べて第ＸＩ因子のメカニズムの優れた安全性プロファイルを暗示する。血友病Ａ（第ＶＩＩＩ因子の欠損）または血友病Ｂ（第ＩＸ因子の欠損）とは異なり、第ＸＩ因子欠損を引き起こす第ＸＩ因子遺伝子の変異（血友病Ｃ）は、主に術後または外傷後であるが、稀に突発性出血を特徴とする軽度から中度だけの出血素因を生じさせる。術後出血は殆どの場合、内因性の線維素溶解性活性が高レベルにある組織（例えば、口腔および泌尿生殖器系）で起こる。大半のケースでは、幸運なことに、出血の病歴のない術前のａＰＴＴ（内因系）を拡大することにより特定される。
抗凝血療法としての第ＸＩａ因子阻害の安全性の増大は、第ＸＩ因子ノックアウトマウス（検出可能な第ＸＩ因子タンパクが存在しない）が正常な発達を遂げ、正常な寿命を有するという事実によりさらに支持される。突発性出血の証拠は記録されていない。ａＰＴＴ（内因系）は遺伝子量に依存する様式にて拡大される。興味深いことに、血液凝固系の激しい刺激（尾の切断）後においてさえ、出血時間は野生型およびヘテロ接合性同腹仔に比べて有意に伸びることはなかった（Gailani, D.、Frontiers in Bioscience, 6：201−207 (2001)； Gailani, D.ら、Blood Coagulation and Fibrinolysis, 8：134−144 (1997)）。総合的に考えると、これらの観察結果により、第ＸＩａ因子の阻害が高レベルでよく耐用され得ることが示唆される。これは、第ＸＩＩ因子を除く他の凝固因子の遺伝子を標的とした実験と対照的である。
インビボにおける第ＸＩ因子の活性化は、Ｃ１阻害剤またはアルファ１アンチトリプシンとの複合体の形成により決定することができる。５０人の急性心筋梗塞（ＡＭＩ）の患者を用いる研究において、約２５％の患者が複合体のＥＬＩＳＡにおける正常値の上限を上回る値を有していた。この研究は、少なくともＡＭＩ患者の部分集団において、第ＸＩ因子の活性化がトロンビン形成に寄与することの証拠であると見做すことができる（Minnema, M.C.ら、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 20：2489−2493 (2000)）。別の研究により、冠動脈硬化症の程度と、アルファ１アンチトリプシンとの複合体中の第ＸＩａ因子との間で正の相関関係が確立される（Murakami, T.ら、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 15：1107−1113 (1995)）。別の研究で、患者の中で９０パーセンタイル値を超える第ＸＩ因子レベルが、静脈血栓症についてその危険性が２．２倍増大したことと関連付けられた（Meijers, J.C.M.ら、N. Engl. J. Med., 342：696−701 (2000)）。
また、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）またはプロトロンビン時間（ＰＴ）アッセイなどのインビトロ凝血アッセイにて、既知のセリンプロテアーゼ阻害剤に比べて改善された活性を有する新たな化合物を見出すことが望ましい（ａＰＴＴおよびＰＴアッセイに関する記載は、Goodnight, S.H.ら、「Screening Tests of Hemostasis」, Disorders of Thrombin and Hemostasis：A Clinical Guide, 第2版, pp. 41−51, McGraw−Hill, New York (2001)を参照のこと）。
以下に例として挙げられるが、それに限定されない、１つまたは複数のカテゴリー：（ａ）経口バイオアベイラビリティ、半減期およびクリアランスを含む薬物動態学的特徴；（ｂ）薬理学的特徴；（ｃ）必要な用量；（ｄ）血中濃度の最高最低間特性を低減する因子；（ｅ）受容体に活性である薬物の濃度を上昇させる因子；（ｆ）臨床における薬剤−薬剤間相互作用の不利益を低減する因子；（ｇ）有害な副作用の可能性を低減する因子（他の生物学的標的に対する選択性を含む）；および（ｈ）製造のコストまたは成否の可能性を改善する因子において、既知のセリンプロテアーゼ阻害剤に比べて有利かつ改善された特性を有する化合物を見出すこともまた、望ましく、かつ好ましい
前臨床的な研究により、動脈および静脈の血栓症のウサギおよびラットモデルにおいて、止血が維持される用量で、小分子の第ＸＩａ因子阻害剤の有意な抗血栓効果が証明された（Wong P.C.ら、Journal of Thrombosis and Thrombolysis, 32 (2): 129-137 (2011年8月)；Schumacher, W.ら、Journal of Thrombosis and Haemostasis, 3 (Suppl.1): P1228 (2005);Schumacher, W.ら、Journal of Thrombosis and Haemostasis., 3 (Suppl.1)：P1228 (2005)；Schumacher, W.A.ら、Eur. J. Pharmacol., 167−174 (2007)）。さらに、特異的な第ＸＩａ因子阻害剤によるインビトロでのａＰＴＴの拡張は、本発明者らの血栓症モデルにおける効果の優れた予測因子である。かくして、インビトロでのａＰＴＴ検査はインビボにおける効果の代替試験として用いることができる。ＦＸＩアンチセンス（ＡＳＯ）を用いる前臨床および臨床試験は、ワルファリンおよびエノキサパリンと比べて、出血を増やすことなく、種々の静脈および動脈の血栓症のモデルにて効果的であることが明らかにされた（Buellerら、DOI: 10.1056/NEJMoa1405760 (2014)）。
本明細書中で用いられるように、「患者」なる語は全ての哺乳類を包含する。
本明細書中で用いられるように、「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含し、（ａ）疾患状態を阻害すること、即ち、その進行を停止させること；および／または（ｂ）疾患状態を軽減すること、即ち、疾患状態の退縮を引き起こすことを包含する。
本明細書中で使用されるように、「予防」は、本発明の少なくとも１つの化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を治療的に効果的な量で患者に投与することにより、疾患状態の危険性を軽減する、および／または最小とするために、および／またはその再発の危険性を軽減するために疾患状態を予防的に処理することである。一般的な集団に比べて臨床的な疾患状態に罹患するリスクを増大させることが知られている因子に基づき、患者は予防的治療のために選択されてもよい。予防的治療の場合、臨床的疾患状態の症状は現れていても、未だ現れていなくてもよい。「予防」的治療は、主に（ａ）一次予防および（ｂ）二次予防に分類できる。一次予防は、臨床的な疾患状態を呈していない対象における治療と定義され、二次予防は、同じまたは類似の臨床的な疾患状態の２回目の出現を予防するものとして定義される。
本明細書中で用いられるように、「予防」は、臨床的な疾患状態が出現する可能性を低減することを目的とした哺乳類、特にヒトにおける亜臨床的な疾患状態の予防的治療にまで及ぶ。一般的な集団に比べて臨床的な疾患状態に罹患するリスクを増大させることが知られている因子に基づき、患者は予防的治療のために選択される。
本明細書中で用いられるように、「リスクの軽減」は、臨床的な疾患状態の発症率を低下させる治療にまで及ぶ。一次および二次予防の治療それ自体がリスクの軽減の例である。
「治療上の有効量」は、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインを阻害し、および／または本明細書中で提示される障害を予防もしくは治療するために単独でまたは併用して投与された場合に効果的である本発明の化合物の量を包含するものとする。併用に適用される場合、該語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるかどうかで予防または治療効果をもたらす活性成分の組み合わせた量をいう。
「血栓症」なる語は、本明細書中で用いられるように、血栓の形成または出現；該血管により血液が供給される組織の虚血または梗塞を引き起こし得るような血管における凝血槐の形成をいう。「塞栓形成」なる語は、本明細書中で用いられるように、血流によりその堆積拠点に運搬された凝血槐または異物による動脈の突然の遮断をいう。「血栓塞栓形成」なる語は、本明細書中で用いられるように、血流によりその形成場所から運搬されて別の血管を塞ぐ血栓性物質による血管の閉塞をいう。「血栓塞栓性障害」なる語は、「血栓性」および「塞栓性」障害（上と同義）を含意する。
「血栓塞栓性障害」なる語は、本明細書中で用いられるように、動脈性心血管系血栓塞栓性障害、静脈性心血管系または脳血管血栓塞栓性障害、および心臓チャンバーまたは末梢血液循環における血栓塞栓性障害を含む。「血栓塞栓性障害」なる語はまた、本明細書中で用いられるように、限定されないが、不安定狭心症もしくは他の急性冠症候群、心房細動、初回もしくは再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血栓症を促進するような人工物の表面に血液を曝露するような治療による血栓症から選択される特定の障害を含む。医療用インプラントまたはデバイスは、例えば、限定されないが、人工弁、人造弁、留置カテーテル、ステント、血液酸素付加装置、シャント、動脈ライン、心臓補助装置および人工心臓もしくは人工心、ならびに血管移植片である。該治療は、例えば、限定されないが、心肺バイパス術、経皮的冠動脈形成術、および血液透析である。別の実施態様において、「血栓塞栓性障害」なる語は、急性冠症候群、脳卒中、深部静脈血栓症、および肺塞栓症を含む。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような治療により引き起こされる血栓症から選択される）の治療方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群、脳卒中、静脈血栓症、心房細動、ならびに医療用インプラントおよびデバイスにより引き起こされる血栓症から選択される）の治療方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような治療により引き起こされる血栓症から選択される）の一次予防のための方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群,脳卒中、静脈血栓症、ならびに医療用インプラントおよびデバイスにより引き起こされる血栓症から選択される）の一次予防のための方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、再発性心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠血栓、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、ならびに医療用インプラント、デバイス、または血液が血栓症を促進する人工物の表面に曝されるような治療により引き起こされる血栓症から選択される）の二次予防のための方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害（ここで、血栓塞栓性障害は、急性冠症候群、脳卒中、心房細動および静脈血栓症から選択される）の二次予防のための方法を提供する。
「脳卒中」なる語は、本明細書中で用いられるように、総頸動脈、内頸動脈、または脳内動脈における閉塞性血栓により起こる塞栓性脳卒中またはアテローム血栓性脳卒中を意味する。
血栓症が血管の閉塞（例えば、バイパス手術後の）および再狭窄（例えば、経皮的冠動脈形成術中または後の）を含むことは記載しておくべきである。血栓塞栓性障害は、例えば、限定されないが、アテローム動脈硬化症、外科手術または外科合併症、長期に亘る安静、心房細動、後天性血栓素因、癌、糖尿病、薬物療法またはホルモンの作用、および妊娠合併症の病状により引き起こされることもある。
血栓塞栓性障害はアテローム動脈硬化症の患者と関連付けられることが多い。アテローム動脈硬化症の危険因子は、例えば、限定されないが、男性であること、年齢、高血圧、脂質障害、糖尿病である。アテローム動脈硬化症の危険因子は、同時に、アテローム動脈硬化症の合併症、即ち、血栓塞栓性障害の危険因子である。
同様に、心房細動は血栓塞栓性障害と関連付けられることが多い。心房細動およびそれに続く血栓塞栓性障害の危険因子は、循環器疾患、リウマチ性心疾患、非リウマチ性僧帽弁疾患、高血圧性循環器疾患、慢性肺疾患、ならびに多岐に亘る様々な心臓の異常および甲状腺中毒症である。
糖尿病はアテローム動脈硬化症および血栓塞栓性障害と関連付けられることが多い。よく見られる２型のものの危険因子は、例えば、限定されないが、家族暦、肥満、運動不足、人種／民族性、空腹時血糖または糖負荷試験における異常の病歴、妊娠糖尿病の病歴もしくは「ビッグ・ベイビー」の分娩暦、高血圧、低ＨＤＬコレステロール、および多嚢胞性卵巣症候群である。
先天性血栓素因の危険因子は、例えば、血液凝固因子の機能獲得型変異、または抗凝固もしくは線維素溶解性経路の機能欠失型変異である。
血栓症は様々なタイプの腫瘍、例えば、膵臓癌、乳癌、脳腫瘍、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、消化器悪性腫瘍、およびホジキン病または非ホジキンリンパ腫と関連する。近年の研究により、血栓症を伴う患者の頻度が一般集団において特定のタイプの癌の頻度を反映することが示唆された（Levitan, N.ら、Medicine (Baltimore), 78(5)：285−291 (1999)；Levine M.ら、N. Engl. J. Med., 334(11)：677−681 (1996)；Blom, J.W.ら、JAMA, 293(6)：715−722 (2005)）。即ち、男性における血栓症を伴う最も多い癌は前立腺癌、結腸直腸癌、脳腫瘍および肺癌であり、女性においては、乳癌、卵巣癌、および肺癌である。癌患者において見られる静脈血栓塞栓形成（ＶＴＥ）速度は著しく高い。異なるタイプの腫瘍における様々なＶＴＥ速度は、患者集団の選択と関連している可能性が最も高い。血栓症のリスクを有する癌患者は、以下の危険因子のいずれかまたは全てを有する可能性がある：（ｉ）癌のステージ（即ち、転移の存在）、（ｉｉ）中心静脈カテーテル法を行っていること、（ｉｉｉ）外科手術および化学療法を含む抗癌療法、（ｉｖ）ホルモン類および抗血管新生薬。故に、血栓塞栓性障害を予防するために進行した癌患者にヘパリンまたは低分子ヘパリンを投与することは臨床現場で一般的に行われることである。多くの低分子量ヘパリン製剤がこの目的のためにＦＤＡに認可されている。
医療的な癌患者においてＶＴＥの予防を考慮する際には３つの主要な臨床的状況が存在する：（ｉ）患者が長期間病臥中であること；（ｉｉ）外来患者が化学療法または放射線療法を受けていること；（ｉｉｉ）患者が中心静脈カテーテルを留置されていること。未分画ヘパリン（ＵＦＨ）および低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）は、外科手術を受けている患者における有効な抗血栓剤である（Mismetti, P.ら、British Journal of Surgery, 88：913−930 (2001)）。
Ａ．インビトロアッセイ
本発明の化合物の、血液凝固第ＸＩａ、ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩＩａ因子、血漿カリクレインまたはトロンビンの阻害剤としての有効性は、その各々と関連する精製セリンプロテアーゼおよび適当な合成基質を用いて測定することができる。関連するセリンプロテアーゼによる化学発光基質または蛍光基質の加水分解速度は、本発明の化合物の有無の下で測定された。基質が加水分解されることでｐＮＡ（パラニトロアニリン）が放出され、それを吸光度（４０５ｎｍ）の増加を測定することにより分光光度的にモニター観察するか、あるいは、放出されるＡＭＣ（アミノメチルクマリン）を、３８０ｎｍの励起に伴う４６０ｎｍの発光の増加を測定することにより分光蛍光分析的にモニター観察した。阻害剤の存在下における吸光度または蛍光の変化率の減少は酵素の阻害を意味する。かかる方法は当業者に周知のものである。このアッセイの結果は、阻害定数Ｋｉとして表される。
第ＸＩａ因子の測定は、ｐＨ７.４における５０ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファー（１４５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、および０.１％ＰＥＧ８０００（ポリエチレングリコール（JT BakerまたはFisher Scientific）含有）中で行われた。測定は、最終濃度２５−２００ｐＭ（Haematologic Technologies）の精製ヒト第ＸＩａ因子および０.０００２−０.００１Ｍの濃度の合成基質S−2366（pyroGlu−Pro−Arg−pNA；ChromogenixまたはAnaSpec）を用いて行われた。
第ＶＩＩａ因子の測定は、０.００５Ｍ塩化カルシウム、０.１５Ｍ塩化ナトリウム、０.０５Ｍ ＨＥＰＥＳバッファー（０.１％ＰＥＧ８０００含有、ｐＨ７.５）中で行った。測定は、最終濃度０.５−１０ｎＭの精製ヒト第ＶＩＩａ因子（Haematologic Technologies）または組み換えヒト第ＶＩＩａ因子（Novo Nordisk）、１０−４０ｎＭの濃度の組み換え可溶性組織因子、および０.００１−０.００７５Ｍの濃度の合成基質H−D−Ile−Pro−Arg−pNA（S−2288；ChromogenixまたはBMPM−2；AnaSpec）を用いて行われた。
第ＩＸａ因子の測定は、０.００５Ｍ塩化カルシウム、０.１Ｍ塩化ナトリウム、０.００００００１Ｍレフルダン（Berlex）、０.０５Ｍ ＴＲＩＳ塩基および０.５％ＰＥＧ ８０００（ｐＨ７.４）中で行われた。レフルダンは、市販のヒト第ＩＸａ因子製品中の少量のトロンビンを阻害するために加えられた。測定は、最終濃度２０−１００ｎＭの精製ヒト第ＩＸａ因子（Haematologic Technologies）および０.０００４−０.０００５Ｍの濃度の合成基質PCIXA2100−B（CenterChem）またはPefafluor IXa 3688（H-D-Leu-Ph’Gly-Arg-AMC； CenterChem）を用いて行われた。
第Ｘａ因子の測定は、０.１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７.５、０.２Ｍ塩化ナトリウムおよび０.５％ＰＥＧ８０００含有）中で行った。測定は、最終濃度１５０−１０００ｐＭの精製ヒト第Ｘａ因子（Haematologic Technologies）および０.０００２−０.０００３５Ｍの濃度の合成基質S−2222（Bz-Ile-Glu（gamma-OMe, 50%)-Gly-Arg-pNA；Chromogenix）を用いて行われた。
第ＸＩＩａ因子の測定は、０.０５Ｍ ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７.４、０.１４５Ｍ ＮａＣｌ、０.００５Ｍ ＫＣｌ、および０.１％ＰＥＧ８０００含有）中で行われた。測定は、最終濃度４ｎＭの精製ヒト第ＸＩＩａ因子（American Diagnostica）および０.０００１５Ｍの濃度の合成基質SPECTROZYME（登録商標）#312（K-D-CHT-Gly-L-Arg-pNA.2AcOH；American Diagnostica）を用いて行われた。
血漿カリクレインの測定は、０.１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７.５、０.１−０.２Ｍ塩化ナトリウムおよび０.５％ＰＥＧ ８０００含有）中で行われた。測定は、最終濃度２００ｐＭの精製ヒト血漿カリクレイン（Enzyme Research Laboratories）および０.００００８−０.０００４Ｍの濃度の合成基質S-2302（H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA；Chromogenix）を用いて行われた。
トロンビンの測定は、０.１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７.５、０.２Ｍ塩化ナトリウムおよび０.５％ＰＥＧ ８０００含有）中で行われた。測定は、最終アッセイ濃度２００−２５０ｐＭの精製ヒトアルファトロンビン（Haematologic Technologies or Enzyme Research Laboratories）および０.０００２−０.０００２６Ｍの濃度の合成基質S−2366（pyroGlu−Pro−Arg−pNA；ChromogenixまたはAnaSpec）を用いて行われた。
各プロテアーゼによる基質の加水分解のミカエリス定数Ｋｍは、２５℃または３７℃で阻害剤の不存在の下で決定された。Ｋｉ値はプロテアーゼを阻害剤の存在下において基質と反応させることにより決定された。反応は２０−１８０分間（時間はプロテアーゼに依存する）実施され、その速度（時間に対する吸光度または蛍光の変化率）を測定した。以下の関係をＫｉ値の算出に用いた：
（Ｖｍａｘ＊Ｓ）／（Ｋｍ＋Ｓ）；
（ｖｏ−ｖｓ）／ｖｓ＝Ｉ／（Ｋｉ（１＋Ｓ／Ｋｍ））（結合部位が１個の場合の競合阻害剤について）；または
ｖｓ／ｖｏ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（（ＩＣ５０／（Ｉ）ｎ）））；および
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｍ）（競合阻害剤について）
ここで、
ｖｏは阻害剤の非存在下におけるコントロールの速度；
ｖｓは阻害剤の存在下における速度；
Ｖｍａｘは最大反応速度；
Ｉは阻害剤濃度；
Ａは残存最小活性（通常は０に固定）；
Ｂは残存最大活性（通常は１.０に固定)；
ｎはヒル係数（予測される阻害剤結合部位の数および協同性の尺度）；
ＩＣ50はアッセイ条件下において５０％の阻害が得られる阻害剤濃度；
Ｋｉは酵素−阻害剤複合体の解離定数；
Ｓは基質濃度；
Ｋｍは基質のミカエリス定数である。
化合物の選択性は、該プロテアーゼのＫｉ値と対象のプロテアーゼのＫｉ値の比を取ることにより算出することができる（即ち、第ＸＩａ因子のプロテアーゼＰに対する選択性＝プロテアーゼＰのＫｉ／第ＸＩａ因子のＫｉ）。選択性の比＞２０を有する化合物を選択的であると見做す。
本発明の化合物の、血液凝固の阻害剤としての、有効性は、標準的な凝固アッセイまたは改変した凝固アッセイを用いて測定することができる。阻害剤の存在下における血漿凝固時間の延長は抗血液凝固作用の指標となる。相対的血液凝固時間は、阻害剤存在下における血液凝固時間を、阻害剤非存在下における血液凝固時間で割ったものである。このアッセイの結果は、阻害剤が不在の際の血液凝固時間と比べて、凝固時間を、各々、１.５倍、または２倍に増大させるのに必要な阻害剤濃度であるＩＣ１.５ｘまたはＩＣ２ｘとして表される。ＩＣ１.５ｘまたはＩＣ２ｘは、ＩＣ１.５ｘまたはＩＣ２ｘに及ぶ阻害剤濃度を用い、相対的血液凝固時間と阻害剤濃度のプロットの線形補間により求められる。
血液凝固時間は、クエン酸塩添加正常ヒト血漿および多くの実験動物（例えば、ラットまたはウサギ）から得た血漿を用いて測定される。化合物を１０ｍＭ ＤＭＳＯストックから始めて血漿に希釈する。ＤＭＳＯの最終濃度は２％未満とする。結晶凝固アッセイは自動血液凝固測定装置（Sysmex、Dade−Behrinｇ、イリノイ）で行われる。同様に、血液凝固時間は本発明の化合物を投与した実験動物またはヒトから求めることができる。
活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）は、ACTIN（登録商標）（Dade−Behring、イリノイ）を用いてパッケージインサートの指示に従い測定される。血漿（０.０５ｍＬ）を３７℃で１分間加熱する。ACTIN（登録商標）（０.０５ｍＬ）を該血漿に加え、さらに２〜５分間インキュベートする。塩化カルシウム（２５ｍＭ、０.０５ｍＬ）を反応混合物に加えて凝固を開始させる。血液凝固時間は、塩化カルシウムを添加した瞬間から血餅が検出されるまでの時間（秒）である。
プロトロンビン時間（ＰＴ）は、トロンボプラスチン（インノビン（Innovin）、Dade−Behring、イリノイ）を用いてパッケージインサートの指示に従い測定される。血漿（０.０５ｍＬ）を３７℃で１分間加熱する。トロンボプラスチン（０.１ｍＬ）を該血漿に加えて凝固を開始させる。血液凝固時間は、トロンボプラスチンを添加した瞬間から血餅が検出されるまでの時間（秒）である。
キモトリプシン測定は、１４５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、および０.１％ＰＥＧ８０００（ポリエチレングリコール；JT BakerまたはFisher Scientific）を含有する５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７.４）中でなされた。測定は、精製されたヒトキモトリプシンを０.２−２ｎＭ（Calbiochem）の最終濃度で、そして合成基質Ｓ−２５８６（メトキシ−スクシニル−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−ｐＮＡ；Chromogenix）を０.０００５−０.００５Ｍの濃度で用いてなされた。
トリプシン測定は、０.２Ｍ塩化ナトリウムおよび０.５％ＰＥＧ８０００を含有する０.１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７.５）中でなされた。測定は、精製されたヒトトリプシン（Sigma）を０.１−１ｎＭの最終アッセイ濃度で、そして合成基質Ｓ−２２２２（Ｂｚ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ（ガンマ−ＯＭｅ、５０％）−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；Chromogenix）を０.０００５−０.００５Ｍの濃度で用いてなされた。
下記に示される具体的な実施例の化合物を上記される第ＸＩａ因子アッセイにて試験し、第ＸＩａ因子阻害活性を有することが判明した。＜１０μＭ（１００００ｎＭ）の一連の第ＸＩａ因子阻害活性（Ｋｉ値）が観察された。
下記に示される具体的な実施例の化合物を上記される血漿カリクレインアッセイにて試験し、いくつかの実施例の化合物は第ＸＩａ因子と血漿カリクレイン阻害活性の両方を有した。これらの実施例では、血漿カリクレイン阻害活性は＜１０μＭ（１００００ｎＭ）の（Ｋｉ値）として観察され、その阻害活性が報告されている。
Ｂ．インビボアッセイ
本発明の化合物の抗血栓剤としての有効性は、関連するインビボ血栓症モデル（インビボ電気誘発頸動脈血栓症モデルおよびインビボウサギ動静脈シャント血栓症モデルを含む）を用いて測定された。
ａ．インビボ電気誘発頸動脈血栓症（ＥＣＡＴ）モデル
Wongら（J. Pharmacol. Exp. Ther., 295：212−218 (2000)）により記載されるウサギＥＣＡＴモデルを本研究に用いることができる。ニュージーランドホワイトウサギをケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇ／ｈ ＩＭ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ／ｈ ＩＭ）で麻酔処理に付した。これらの麻酔は必要に応じて補填した。血流をモニター観察するため、電磁血流プローブを単離した頸動脈のセグメント上に置いた。試験薬またはベヒクルを血栓症の誘起前または誘起後に投与した（静脈内、腹腔内、皮下、または経口）。血栓症誘起前の薬剤投与は試験薬の血栓形成リスクの予防および低減能をモデル化するために用いられ、誘起後の投与は既存の血栓性疾患の治療能をモデル化するために用いられた。血栓形成は頸動脈を外部からステンレススチールの複極式電極により４ｍＡで３分間電気刺激することにより誘発した。血栓誘発閉塞をモニターするため、頸動脈血流を９０分間継続的に測定した。９０分間の総頸動脈血流を台形公式により算出した。次いで、９０分間の総頚動脈血流を対照の総頸動脈血流のパーセントに変換することにより９０分間の平均頸動脈血流を求めたが、これは対照の血流が９０分間継続して維持された場合の結果である。化合物のＥＤ５０（９０分間の平均頸動脈血流を対照の５０％増加させる投与量）をヒルのシグモイド型Ｅｍａｘ方程式を用いた非線形最小二乗回帰プログラムにより推定した（DeltaGraph； SPSS Inc., シカゴ, IL）。
ｂ．インビボウサギ動静脈（ＡＶ）シャント血栓症モデル
Wongら（Wong, P.C.ら、J. Pharmacol. Exp. Ther., 292：351−357 (2000)）により記載されるウサギＡＶシャントモデルをこの研究に用いることができる。オスニュージーランドホワイトウサギをケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇ／ｈ ＩＭ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ／ｈ ＩＭ）で麻酔処理に付した。これらの麻酔は必要に応じて補填した。大腿動脈、頸静脈および大腿静脈を単離し、カテーテル処置した。生理食塩水を満たしたＡＶシャント装置を大腿動脈および大腿静脈カニューレに連結した。ＡＶシャント装置はタイゴンチューブ（長さ＝８ｃｍ；内径＝７.９ｍｍ）の外部部品およびチューブ（長さ＝２.５ｃｍ；内径＝４.８ｍｍ）の内部部品から構成される。ＡＶシャントはまた、８ｃｍの長さの２−０絹糸（Ethicon, サマービル、 NJ）を含む。血流は大腿動脈からＡＶシャントを介して大腿静脈に流れる。血流を絹糸に曝すことにより、著しい血栓の形成が誘発される。４０分後、該シャントを取り外し、血栓で覆われた絹糸の重量を測定する。試験薬またはベヒクルはＡＶシャント開口前または開口後に投与される（静脈内、腹腔内、皮下、または経口）。血栓形成の阻害パーセントは各投与群について決定される。ＩＤ５０値（血栓形成の５０％阻害が得られる投与量）は、ヒルのシグモイド型Ｅｍａｘ方程式を用いた非線形最小二乗回帰プログラムにより推定される（DeltaGraph； SPSS Inc., シカゴ, IL）。
これらの化合物の抗炎症効果は、Ｃ１−エステラーゼインヒビター欠損マウスを用いたエバンスブルー色素の血管外漏出アッセイにより立証することができる。このモデルでは、マウスに本発明の化合物を投与し、エバンスブルー色素を尾静脈投与し、エバンスブルー色素の血管外漏出を組織抽出液の分光光度的解析により測定する。
本発明の化合物の全身性炎症反応症候群（例えば、オンポンプ心血管治療で見られる）の軽減または予防能は、インビトロ灌流システム、またはイヌおよびヒヒを含む大きな動物におけるオンポンプ外科手術法により測定することができる。本発明の化合物による利益を評価するリードアウトは、例えば、血小板損失の軽減、血小板／白血球細胞複合体の減少、血漿中の好中球エラスターゼレベルの減少、補体因子活性化の低減、ならびに接触活性化タンパク質（血漿カリクレイン、第ＸＩＩ因子、第ＸＩ因子、高分子量キニノーゲン、Ｃ１−エステラーゼインヒビター）の活性化および／または消費の減少である。
本発明の化合物はまた、別のセリンプロテアーゼ、特にヒトトロンビン、ヒト血漿カリクレインおよびヒトプラスミンの阻害剤としても有用である可能性がある。それらの阻害作用のため、これらの化合物は生理的反応、例えば、血液凝固、線維素溶解、血圧の制御および炎症、ならびに上記の種類の酵素により触媒される創傷治癒の予防または治療に用いられる。特に、該化合物は上記のセリンプロテアーゼのトロンビン活性の上昇に起因する疾患、例えば、心筋梗塞の治療薬として、ならびに診断および他の商用目的のために血液を血漿に加工する際の抗凝固剤としての有用性を有する。
Ｖ．医薬組成物、製剤および合剤
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（それぞれ、徐放性製剤または放出遅延製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤および乳剤といった経口投与剤形で投与することができる。それらはまた、静脈内（ボーラスまたは点滴）、腹腔内、皮下、または筋肉内剤形の全て製剤学分野の当業者に周知である投与剤形を用いて投与することができる。それらはそれ自体のみで投与されてもよいが、通常、投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。
「医薬組成物」なる語は、本発明の化合物を少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、投与経路および投与剤形の性質に依存する、哺乳類、特にヒトへの生理活性薬剤の送達の分野で一般的に許容される媒体、例えば、佐剤、希釈剤などの賦形剤もしくはベヒクル、保存料、増量剤、流動性制御剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤を意味する。医薬的に許容される担体は、当業者に周知の数多くの因子に従い製剤化される。これらは、例えば、限定されないが、製剤化される活性薬剤の種類および性質；薬剤を含む組成物が投与される対象；該組成物の意図される投与経路；目標の治療指標である。医薬的に許容される担体は水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は活性成分に加えて数多くの異なる成分および添加剤を含み得、かかるさらなる成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの理由で該生成物剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体およびそれらの選択に関与する因子に関する記述は、容易に入手できる様々な情報源、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990)に見られる。
本発明の化合物の用量レジメンは、当然のことながら、特定の薬剤の薬物動態学的性質ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および度合い；現在行われている治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに目的とする効果といった周知の因子に依存して異なる。医師または獣医師は血栓塞栓性障害を予防、対抗、またはその進行を停止させるために必要な薬剤の有効量を決定、処方することができる。
一般的な指標として、各活性成分の１日あたりの経口投与量は、指示された効果に用いる場合、１日あたり約０.００１から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０.０１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約０.１から約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。静脈内投与の場合、もっとも好ましい用量は持続静注において約０.００１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲にある。本発明の化合物は１日あたり単回投与でもよく、あるいは、１日あたりの総用量を１日２、３、または４回に分割した用量で投与してもよい。
本発明の化合物はまた、非経口投与（例えば、静脈内、動脈内、筋肉内もしくは皮下）で投与されてもよい。静脈内または動脈内投与される場合、投与量は連続的または断続的に投与されてもよい。さらに、製剤は、活性薬理成分を徐放するために筋肉内または皮下送達用に開発されてもよい。一の実施態様において、医薬組成物は固形製剤、例えば、噴霧乾燥組成物であり、そのままで用いられてもよく、あるいは医師または患者が使用前に溶媒および／または希釈剤を加えてもよい。
本発明の化合物は、適切な経鼻用ベヒクルを局所的に用いた経鼻投与剤形、または経皮パッチを用いた経皮経路で投与することができる。経皮送達システムの剤形で投与される場合、用量の投与は、当然のことながら、用量レジメンを通して断続的ではなく連続的なものとなろう。
該化合物は、典型的には、意図される投与剤形、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップ剤などに基づき、一般的な製剤学的基準に一致して適切に選択される適切な医薬的希釈剤、賦形剤または担体（本明細書中では医薬的担体と総称する）との混合物において投与される。
例えば、錠剤またはカプセル剤の剤形における経口投与では、活性薬剤成分は経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組み合わせて投与することができ；液剤の剤形の経口投与では、経口薬剤成分は任意の経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせて投与することができる。さらに、望ましいまたは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色料もまた、混合物に組み込まれてもよい。適切な結合剤は、例えば、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはベータ−ラクトースといった天然糖、トウモロコシ甘味料、天然もしくは合成ゴム（アカシア粘液、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどである。これらの投与剤形に用いられる滑沢剤は、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。崩壊剤は、例えば、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどである。
本発明の化合物はまた、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞、および多重膜小胞といったリポソーム送達システムの剤形において投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンといった様々なリン脂質から調製することができる。
本発明の化合物はまた、標的指向化が可能な薬剤単体としての可溶性ポリマーと組み合わせて投与されてもよい。かかるポリマーは、例えば、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンである。さらに、本発明の化合物は、薬剤の放出制御の達成に有用な種類の生物分解性ポリマー類、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体と組み合わせて投与されてもよい。固溶体は固体分散体とも称される。ある実施態様において、本明細書に記載の化合物を噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）として処方する。ＳＤＤはポリマーマトリックス中の薬物の単相非晶質分子分散体である。それは薬物およびポリマーを溶媒（例えば、アセトン、メタノール等）に溶解させ、該溶液を噴霧乾燥させることにより調製される固溶体である。溶滴から溶媒が速やかに蒸発し、ポリマーと薬物の混合物が固化し、薬物が非晶質分子分散体として非晶質形態にてトラップされる。
投与に適した投与剤形（医薬組成物）は、用量単位当たり約１ミリグラムから約１０００ミリグラムの活性成分を含んでいてもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は、一般的に、該医薬組成物の総重量の約０.１−９５重量％の量において存在するであろう。
ゼラチンカプセルは活性成分および粉末の担体、例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含んでいてもよい。同様の希釈剤が圧縮錠剤の製造に用いることができる。錠剤およびカプセル剤は共に、長時間に亘り薬剤の継続的な放出を提供する徐放性製剤として製造されてもよい。圧縮錠剤は、任意の不快な味をマスクするために糖衣またはフィルムコーティングされてもよく、あるいは、胃腸管における選択的な崩壊のために腸溶性コーティングが施されてもよい。
経口投与用の液剤の剤形は患者の服薬の向上のため、着色料および香料を含んでもよい。
一般的に、水、適切な油脂、生理食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、および関連する糖の溶液、ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール類は、非経口溶液の適切な担体である。非経口投与用の溶液は、活性成分の水溶性の塩、適切な安定化剤、および必要な場合、緩衝物質を含んでいてもよい。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸は、単独または組み合わせにおいて、適切な安定化剤である。クエン酸およびその塩、ならびにＥＤＴＡナトリウムも用いられる。さらに、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピルパラベン、およびクロロブタノールなどの防腐剤を含んでいてもよい。
適切な医薬的担体は、この分野のスタンダードなテキストであるRemington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companyに記載される。
本発明の化合物が別の抗凝固剤と組み合わされる場合、例えば、日用量は患者の体重１ｋｇあたり約０.１から約１００ミリグラムの本発明の化合物および約０.１から約１００ミリグラムの別の抗凝固剤となろう。経口投与錠剤の場合、一般的に、本発明の化合物は約５から約３００ミリグラム／投与単位、第２の抗凝固剤は約１から約５００ミリグラム／投与単位で存在する。
本発明の化合物が抗血小板薬と組み合わせて投与される場合、一般的な指標として、典型的には日用量は患者の体重１キログラムあたり約０.０１から約３００ミリグラムの本発明の化合物および約５０から約１５０ミリグラムの抗血小板薬、好ましくは約０.１から約４ミリグラムの本発明の化合物および約１から約３ミリグラムの抗血小板薬となろう。
本発明の化合物が血栓溶解剤と組み合わせて投与される場合、典型的には、日用量は、患者の体重１キログラムあたり約０.１から約１００ミリグラムの本発明の化合物になり、血栓溶解剤に関しては、本発明の化合物と組み合わされる場合、単独で投与される場合の通常の用量を約５０−８０％減らしてもよい。
特に単一投与単位として提供される場合、組み合わされた活性成分間の化学的相互作用が起こる可能性がある。このため、本発明の化合物および第２の治療薬が単一の投与単位に組み合わされる場合、それらは、活性成分が単一の投与単位に組み合わされるが、活性成分間の物理的接触は最小限に抑えられる（即ち、軽減される）ように単一投与単位に製剤化される。例えば、１つの活性成分が腸溶性コーティングされてもよい。１つの活性成分を腸溶性コーティングすることにより、組み合わされた活性成分間の物理的接触が最小限になるだけでなく、これらの成分の１つは胃で放出されずに小腸で放出されるようになり、これらの成分の１つを胃腸管内において放出制御することが可能となる。活性成分の１つは、胃腸管内を通し持続放出に作用し、組み合わされた活性成分の物理的接触を最小限にするようにも働く物質によりコーティングされてもよい。さらに、持続放出成分は、該成分の放出が小腸でのみ起こるようにさらに腸溶性コーティングされてもよい。さらなる別のアプローチは、１つの成分を持続および／または腸放出ポリマーでコーティングし、活性成分をさらに分離するため、他の成分を低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）もしくは当業者に周知の別の物質などのポリマーでコーティングした組み合わせ産物の製剤に関連する。該ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対するさらなるバリアーとして機能する。
本発明の組み合わせ製剤における成分間の接触を最小限にするためのこれらのならびに別の方法は、単一投与剤形で投与されるか、または別々の剤形だが同時に同じ方法で投与されるかにかかわらず、本開示に触れた当業者には容易に明らかとなろう。
別の実施態様において、本発明は、カリウムチャネル開口薬、カリウムチャネル遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体阻害剤、抗不整脈薬、抗アテローム硬化薬、抗凝固剤、抗血栓剤、血栓溶解促進剤、フィブリノーゲンアンタゴニスト、利尿薬、降圧剤、ＡＴＰａｓｅ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗糖尿病薬、抗炎症薬、抗酸化剤、血管新生モジュレーター、骨粗鬆症治療薬、ホルモン補充療法、ホルモン受容体モジュレーター、経口避妊薬、抗肥満薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗増殖薬、抗腫瘍薬、抗潰瘍薬および胃食道逆流症治療薬、成長ホルモン剤および／または成長ホルモン分泌促進薬、甲状腺ホルモン模倣薬、感染症治療薬、抗ウィルス薬、抗菌薬、抗真菌薬、コレステロール／脂質低下薬および脂質プロフィール療法、ならびに虚血プレコンディショニングおよび／または心筋収縮不全を模倣する薬剤、またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる治療薬を含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、抗不整脈薬、降圧薬、抗凝固剤、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤、線維素溶解薬、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル遮断薬、コレステロール／脂質低下薬、またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる治療薬を含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成５糖類、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナム酸塩、ジピリダモール、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、キシメラガトラン、ジスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、改変型組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼ、またはそれらの組み合わせから選択される治療薬を含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療薬が、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ＥＴＡ受容体アンタゴニスト、デュアルＥＴＡ／ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤（アリスキリン）およびバソペプチダーゼ阻害剤から選択される降圧薬、ＩＫｕｒ阻害剤から選択される抗不整脈薬、トロンビン阻害剤、アンチトロンビン−ＩＩＩアクチベーター、ヘパリン副因子アクチベーター、他の第ＸＩａ因子阻害剤、他のカリクレイン阻害剤、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター（ＰＡＩ−１）アンタゴニスト、トロンビン活性化線溶阻害因子（ＴＡＦＩ）阻害剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤、および第Ｘａ因子阻害剤から選択される抗凝固剤、またはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬、ＧＰＩｂ／ＩＸ遮断薬、プロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ−１）アンタゴニスト、プロテアーゼ活性化受容体４（ＰＡＲ−４）アンタゴニスト、プロスタグランジンＥ２受容体ＥＰ３アンタゴニスト、コラーゲン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ阻害剤、Ｐ２Ｙ１受容体アンタゴニスト、Ｐ２Ｙ１２アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ−１阻害剤、およびアスピリンから選択される抗血小板薬、またはそれらの組み合わせから選択されるものである医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療薬が、抗血小板薬またはその組み合わせである医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療薬が、抗血小板薬クロピドグレルである医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は単独で投与されてもよく、あるいは１つまたはそれ以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与されてもよい。「組み合わせで投与される」または「組み合わせ療法」により、本発明の化合物および１つまたはそれ以上のさらなる治療薬が治療される哺乳類に併用されることを意味する。組み合わせで投与される場合、各成分は同時または時間差で任意の順序において異なる時点で投与されてもよい。故に、各成分は、別々であるが目的の治療効果が提供されるに十分に近接した時点において投与されてもよい。
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる化合物は、例えば、限定されないが、抗凝固剤、抗トロンビン薬、抗血小板薬、線維素溶解促進薬、脂質低下薬、降圧薬、および抗虚血薬である。
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る他の抗凝固剤（または血液凝固阻害剤）は、例えば、ワルファリン、ヘパリン（未分画ヘパリンまたはいずれの市販の低分子量ヘパリン、例えば、LOVENOX（登録商標））、合成５糖類、直接作動性トロンビン阻害剤（ヒルジンおよびアルガトロバン）、ならびに他の第ＶＩＩａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤（例えば、ARIXTRA（登録商標）、アピキサバン、リバロキサバン、ＬＹ−５１７７１７、ＤＵ−１７６ｂ、ＤＸ−９０６５ａ、ならびにＷＯ９８／５７９５１、ＷＯ０３／０２６６５２、ＷＯ０１／０４７９１９、およびＷＯ００／０７６９７０で開示されるもの）、第ＸＩａ因子阻害剤、ならびに当業者に周知の活性化ＴＡＦＩ阻害剤およびＰＡＩ−１阻害剤である。
「抗血小板薬（または血小板阻害薬）」なる語は、本明細書中で用いられるように、例えば、血小板の凝集、接着または顆粒内容物分泌を阻害することにより血小板の機能を阻害する薬剤を意味する。かかる薬剤は、例えば、限定されないが、様々な周知の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、ジクロフェナク、ドロキシカム、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、メフェナム酸塩、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル、スルフィンピラゾン、スリンダク）およびその医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。ＮＳＡＩＤの内、アスピリン（アセチルサリチル酸またはＡＳＡ）およびピロキシカムが好ましい。他の適切な血小板阻害薬は、例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト（例えば、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、およびインテグレリン）、トロンボキサン−Ａ２−受容体アンタゴニスト（例えば、イフェトロバン）、トロンボキサンＡ−シンターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ（ＰＤＥ−ＩＩＩ）阻害剤（例えば、ジピリダモール、シロスタゾール）、およびＰＤＥ−Ｖ阻害剤（例えば、シルデナフィル）、プロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ−１）アンタゴニスト（例えば、Ｅ−５５５５、ＳＣＨ−５３０３４８、ＳＣＨ−２０３０９９、ＳＣＨ−５２９１５３およびＳＣＨ−２０５８３１）、ならびにそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。
本発明の化合物と、または本発明の化合物およびアスピリンと組み合わせて用いられ得る適切な抗血小板薬の例は、ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）受容体アンタゴニスト、好ましくはプリン受容体Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２のアンタゴニストであり、Ｐ２Ｙ１２含有より好ましい。好ましいＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニストは、例えば、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、チカグレロール、およびＣａｎｇｒｅｌｏｒ、ならびにそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。使用に際しアスピリンに比べて胃腸管に対する影響が穏やかであることが知られているため、チクロピジンおよびクロピドグレルも好ましい化合物である。クロピドグレルがさらに好ましい薬剤である。
好ましい例は、本発明の化合物、アスピリン、および別の１つの抗血小板薬の３つを組み合わせたものである。好ましくは、抗血小板薬はクロピドグレルまたはプラスグレルであり、より好ましくは、クロピドグレルである。
「トロンビン阻害剤（または抗トロンビン薬）」なる語は、本明細書中で用いられるように、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤を意味する。トロンビンを阻害することにより、様々なトロンビンを介したプロセス、例えば、トロンビンを介した血小板の活性化（即ち、例えば、血小板凝集および／またはセロトニンを含む血小板顆粒内容物の分泌）および／またはフィブリンの形成が妨害される。数多くのトロンビン阻害剤が当業者に周知であり、これらの阻害剤を本発明の化合物と組み合わせて用いられることが意図される。かかる阻害剤は、例えば、限定されないが、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、ダビガトラン、ＡＺＤ−０８３７、ならびにＷＯ９８／３７０７５およびＷＯ０２／０４４１４５で開示されるもの、ならびにそれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグである。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドは、Ｎ−アセチルおよびボロン酸のペプチド誘導体、例えば、リシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンのＣ−末端のａ−アミノボロン酸誘導体およびそれらの対応するイソチオウロニウムアナログを含む。「ヒルジン」なる語は、本明細書中で用いられるように、ジスルファトヒルジンといったヒルジンの適切な誘導体またはアナログ（本明細書中ではヒルログと呼ぶ）を含む。
「血栓溶解（または線維素溶解）薬（または血小板溶解薬もしくは線溶剤）」なる語は、本明細書中で用いられるように、血餅（血栓）を溶解する薬剤を意味する。かかる薬剤は、例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ、天然または組み換え）およびその修飾体、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、第ＶＩＩａ因子阻害剤、トロンビン阻害剤、第ＩＸａ、ＸａおよびＸＩａ因子阻害剤、ＰＡＩ−Ｉ阻害剤（即ち、組織プラスミノーゲンアクチベーターインヒビターの失活剤）、活性化ＴＡＦＩの阻害剤、アルファ−２−アンチプラスミン阻害剤、およびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体、ならびにそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグである。「アニストレプラーゼ」なる語は、本明細書中で用いられるように、例えば、欧州特許出願番号第０２８４８９号に開示されるアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体であり、その開示を引用により本明細書中に取り込む。用語「ウロキナーゼ」は、本明細書中で用いられるように、２本鎖および１本鎖のウロキナーゼを意味すると意図され、後者を本明細書中においてプロウロキナーゼと呼ぶ。
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る適切なコレステロール／脂質低下薬および脂質プロフィール治療薬の例は、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、および他のスタチン類）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体活性モジュレーター（例えば、ＨＯＥ−４０２、ＰＣＳＫ９阻害剤）、胆汁酸捕捉剤（例えば、コレスチラミンおよびコレスチポル）、ニコチン酸またはその誘導体（例えば、NIASPAN（登録商標））、ＧＰＲ１０９Ｂ（ニコチン酸受容体）モジュレーター、フェノフィブル酸誘導体（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレート）および他のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アルファモジュレーター、ＰＰＡＲデルタモジュレーター（例えば、ＧＷ−５０１５１６）、ＰＰＡＲガンマモジュレーター（例えば、ロシグリタゾン）、ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマおよびＰＰＡＲデルタの様々な組み合わせの活性をモジュレートする複数の機能を有する化合物、プロブコールまたはその誘導体（例えば、ＡＧＩ−１０６７）、コレステロール吸収阻害剤およびまたはニーマン・ピックＣ１様トランスポーター阻害剤（例えば、エゼチミベ）、コレステロールエステル転送タンパク阻害剤（例えば、ＣＰ−５２９４１４）、スクアレンシンターゼ阻害剤およびまたはスクアレンエポキシダーゼ阻害剤またはそれらの混合物、アシルＣｏＡ・コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）１阻害剤、ＡＣＡＴ２阻害剤、デュアルＡＣＡＴ１／２阻害剤、回腸胆汁酸輸送阻害剤（またはアピカルナトリウム共依存性胆汁酸輸送阻害剤）、ミクロソーマルトリグリセリド輸送タンパク阻害剤、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）アルファモジュレーター、ＬＸＲベータモジュレーター、ＬＸＲデュアルアルファ／ベータモジュレーター、ＦＸＲモジュレーター、オメガ３脂肪酸（例えば、３−ＰＵＦＡ）、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル（例えば、BENECOL（登録商標）マーガリンに用いられるシトスタノールエステル）、内皮リパーゼ阻害剤、およびコレステロールの逆転送を活性化するＨＤＬ機能模倣剤（例えば、アポＡＩ誘導体またはアポＡＩペプチド模倣剤）である。
本発明の化合物はまた、可溶性グアニル酸シクラーゼ阻害剤、キマーゼ阻害剤、ＲＯＭＫ阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴＩＩ阻害剤、ＡＴＲ阻害剤、ＮＥＰ阻害剤、心不全を治療するための他の化合物と組み合わされ得る。
本発明の化合物はまた、例えば、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの阻害に関連する試験またはアッセイの品質基準またはコントロールとして、スタンダードまたはリファレンス化合物として有用である。かかる化合物は、市販のキット、例えば、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインに関わる薬学研究に用いるための市販のキットにおいて提供することができる。例えば、本発明の化合物は、その既知の活性を未知の活性を有する化合物と比較するアッセイにおけるリファレンスとして用いることができる。これにより、そのアッセイが正しく行われたことを実施者が確認し、特に、試験化合物がリファレンス化合物の誘導体である場合、比較の根拠が提供される。新たなアッセイまたはプロトコルを開発する場合、本発明の化合物はそれらの有効性の評価に用いることができる。
本発明の化合物はまた、トロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインが関与する診断アッセイに用いられてもよい。例えば、未知のサンプルにおけるトロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ、および／または血漿カリクレインの存在は、関連する発色性基質（例えば、第ＸＩａ因子の場合はＳ２３６６）、および適宜本発明の化合物の１つを一連の試験サンプル含有溶液に加えることにより決定することができる。ｐＮＡの産生が試験サンプルを含む溶液で観察されるが、本発明の化合物の存在下では観察されない場合、第ＸＩａ因子が存在したと結論される。
標的プロテアーゼに対し０.００１μＭ以下のＫｉ値を有し、他のプロテアーゼに対し０.１μＭ以上のＫｉ値を有する本発明の非常に強力かつ選択的である化合物は、血清サンプルにおけるトロンビン、第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの定量化に関する診断アッセイに用いることもできる。例えば、血清サンプル中の第ＸＩａ因子の量は、本発明の強力な第ＸＩａ因子阻害剤を用い、関連する発色性基質Ｓ２３６６の存在下においてプロテアーゼ活性を注意深く滴定することにより決定することができる。
本発明の化合物はまた、製造品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造品は、例えば、限定されないが、キットおよびパッケージを包含すると意図される。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内に位置する医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬を含む）；（ｃ）該医薬組成物が血栓塞栓性および／または炎症性障害（上と同義）の治療に用いることができる旨を記載したパッケージ挿入物を含む。別の実施態様において、該パッケージ挿入物には、該医薬組成物が第２の治療薬と組み合わせて（上と同義）、血栓塞栓性および／または炎症性障害の治療に用いることができる旨が記載される。該製造品はさらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）は第２の容器内に位置し、構成要素（ｃ）は第２の容器内または容器外に位置する）を含んでいてもよい。第１および第２の容器内に位置するとは、各容器が該アイテムをその領域内に保持することを意味する。
第１の容器は、医薬組成物の保持に用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用のもの）、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器を包含するものとする。
第２の容器は、第１の容器、および適宜パッケージ挿入物を保持するために用いられるものである。第２の容器の例は、例えば、限定されないが、箱（例えば、ダンボールまたはプラスチック）、木箱、紙箱（carton）、袋（例えば、紙またはプラスチックの袋）、ポーチ、および布袋（sack）である。パッケージ挿入物は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器に物理的に付着していてもよいか、または、第１の容器と物理的に付着する手段を用いることなく第２の容器内に置かれていてもよい。あるいは、パッケージ挿入物は第２の容器の外に位置していてもよい。第２の容器の外に位置する場合、パッケージ挿入物はテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着していることが好ましい。あるいは、物理的に付着することなく第２の容器に近接または接触した状態であってもよい。
パッケージインサートは、第１の容器内に位置する医薬組成物に関連する情報が記載されたラベル、タグ、マーカーなどである。該情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定されるであろう。好ましくは、パッケージインサートは、特に、該医薬組成物が認可された事柄の表示を記載したものである。パッケージ挿入物は、それ上またはそれ内に含まれる情報が識別可能な任意の材料で作られていてもよい。好ましくは、パッケージインサートは、それ上に目的の情報が形成される（例えば、印刷または貼り付ける）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、紙またはプラスチック製のシール）である。
本発明の別の特徴は、発明を説明する目的で提供され、その限定を意図するものはない、以下の例示としての実施態様の記載から明らかとなろう。以下の実施例は、本明細書中で開示される方法を用いて製造、単離、および特徴付けられた。
ＶＩ．スキームを用いる一般的合成
本発明の化合物は、有機化学の分野の当業者に利用可能な多くの方法により合成され得る（Maffrand, J. P.ら、Heterocycles, 16（1）：35-37（1981））。本発明の化合物を調製するための一般的合成スキームを以下に記載する。これらのスキームは例示であって、当該分野の当業者が本明細書に開示の化合物を調製するのに用いる可能性のある技法を限定するものではない。本発明の化合物を調製する別法は当業者に明らかである。また、その合成における種々の工程は、所望の化合物を製造するのに別の反応経路で実施されてもよい。
一般的スキームに記載の方法により調製される本発明の化合物の例を、後記する中間体および実施例のセクションに示す。ホモキラルな実施例の化合物の調製は当業者に公知の技法により実施されてもよい。例えば、ホモキラル化合物はラセミ生成物をキラル相プレパラティブＨＰＬＣで分離することで調製されてもよい。あるいはまた、実施例の化合物はエナンチオマーに富む生成物を得るのに既知の方法により調製されてもよい。これらは、以下に限定されないが、キラル補助官能基を、変形物質のジアステレオ選択性を調整するのに供するラセミ中間体に組み入れ、キラル補助基を切断してエナンチオに富む生成物を得ることを包含する。
本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者に既知の多数の方法にて、調製され得る。本発明の化合物は、以下に記載の方法を、合成有機化学の分野にて既知の合成方法と一緒に用いて、あるいは該方法に当業者が認識しうる変形を加えることにより、合成され得る。好ましい方法は、限定されないが、後記される方法を包含する。その反応は、変換が行われるのに利用され、その変換に適する試薬および材料に適切な溶媒または混合溶媒において行われる。分子上に存在する官能基が提案される変換と整合性がなければならないことは有機合成の分野の当業者であれば理解するであろう。このことは、時に、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を修飾するか、あるいは一の特定のプロセススキームを別のプロセススキームに優先して選択する、判断を要求するであろう。
この分野でのいずれかの合成経路を計画するにおいてもう一つ別の考慮すべき大きな要因が、本発明にて記載される化合物に存在する反応性官能基を保護するために用いる保護基の賢明な選択にあることも理解されよう。当業者に対して様々な選択肢を提供する信頼できるアカウントがグリーンらの文献である（Protective Groups in Organic Synthesis、第４版、Wiley-Interscience（2006））。
本発明の代表的なピリミジノン化合物１ａは、スキーム１に記載されるように、調製され得る。シャオ（Xiao）（Organic Letters, 11: 1421 (2009)）によって記載される修飾操作を用いて、適宜置換されたピリミジン−４−オール誘導体１ｂは、適切に置換された大環状アミン１ｃと、ＨＡＴＵおよびＤＢＵの存在下、ＣＨ３ＣＮなどの溶媒中でカップリングされ、ピリミジノン化合物１ａを得ることができる。環ＡがＳＥＭ保護のイミダゾール環である場合、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌまたはＤＣＭ中ＴＦＡを利用するさらなる脱保護工程を用いて本発明の化合物が得られる。
Figure 0006854067
スキーム２は適宜置換されたピリミジン−４−オール誘導体１ｂの合成を記載する。６−クロロピリミジン−４−オール（２ａ）と、適宜置換されたヘテロアリールボロン酸またはエステル２ｃとの間で、ヒューニッヒ塩基または三塩基性リン酸カリウムなどの塩基の存在下、トルエン、およびエタノールまたはＴＨＦなどの溶媒混合液中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４または第二世代ＸＰｈｏｓなどのプレ触媒を用いてスズキ−ミヤウラ（Suzuki-Miyaura）カップリング反応に供し、１ｂを得る。あるいはまた、４−クロロ−６−メトキシピリミジン２ｂが使用される場合には、ピリミジン−４−オール誘導体１ｂを提供するのに水性ＨＢｒを高温で利用するさらなる脱保護工程が必要とされる。
Figure 0006854067
本発明の化合物（環ＡおよびＢが６員のヘテロシクリル（例えば、ピリジン）である）を調製するための中間体は、スキーム３に概説される一般的方法に従って、適宜置換されたアルデヒド３ａより誘導され得る。ネギ（Negi）（Synthesis, 991 (1996)）により記載される修飾操作に従って調製されたアルデヒド３ａ（Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｚ＝Ｍ＝ＣＨ）を（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドと、無水硫酸銅または炭酸セシウムの存在下、ＤＣＭなどの溶媒中で縮合させてスルフィンイミン３ｂを得る（Ellman, J.、J. Org. Cheｍ，64：1278（1999））。クデュック（Kuduk）（Tetrahedron Letters, 45：6641（2004））により記載される修飾操作を用い、適宜置換されたグリニャール試薬、例えば臭化アリルマグネシウムをスルフィンイミン３ｂに加え、スルフィンアミド３ｃをジアステレオマーの混合物として得ることができ、それはその反応式の種々の段階で分離され得る。臭化アリルマグネシウムをスルフィンイミン３ｂに付加することについてのジアステレオ選択性は、スー（Xu）（Xu, M.H.、Organic Letters, 10 (6) : 1259 (2008)）の修飾操作に従って、塩化インジウム（ＩＩＩ）を利用することにより改善され得る。４−クロロピリジン３ｃと、適切に置換されたヘテロアリールボロン酸またはエステル３ｅとの間で、リン酸カリウムなどの塩基の存在下、ＤＭＳＯ、およびＨ２ＯまたはＤＭＦなどの溶媒混合液中、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２複合体などのプレ触媒を用いてスズキ−ミヤウラカップリング反応に供し、３ｇを得る。あるいはまたボロン酸３ｄと、適宜置換されたヘテロアリールハライド３ｆとの間でスズキ−ミヤウラカップリング反応を用いて３ｇを調製することもできる。保護基の相互変換は２工程で達成され、３ｈを得ることができる。あるいは、保護基の相互変換が最初に３ｃで起こり、つづいてスズキ−ミヤウラカップリング反応が起こり得る。次にアニリン３ｈを適宜置換されたカルボン酸３ｉとＴ３Ｐ（登録商標）およびピリジンなどの塩基を用いてカップリングさせ、アミド ３ｊを得ることができる。ラブリー（Lovely）（Tetrahedron Letters, 44：1379（2003））により記載される修飾操作を用いて、３ｊを次のｐ−トルエンスルホン酸でのプレ処理に付し、ピリジニウムイオンを形成し、第２世代グラブス触媒（Second Generation Grubbs Catalyst）などの触媒を用い、ＤＣＭ、ＤＣＥまたはトルエンなどの適切な溶媒中、高温での閉環メタセシスを介して環化し、ピリジン含有の巨大環を３ｋを得ることができる。該アルケンを炭素上パラジウムまたは酸化白金のいずれかで水素で還元し、その後でＴＦＡ／ＤＣＭまたは４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンで脱保護に供してアミン３ｌを得ることができる。式３ｌの化合物はスキーム１に従って本発明の化合物に変換され得る。
Figure 0006854067
本発明の化合物を調製するための出発材料として有用な多種多様な置換ピリジン化合物の合成方法は当該分野にて周知であり、広く再検討されてきた。（例えば、ピリジン出発材料の調製に有用な方法としては、Kroehnke, F.、Synthesis, 1（1976）；Abramovitch, R.A.編、「ピリジンおよびその誘導体（Pyridine and Its Derivatives）、The Chemistry of Heterocyclic Compounds, 14（Suppl. 1-4）, John Wiley & Sons, New York（1974）；Boulton, A.J.ら編、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 2：165-524, Pergamon Press, New York（1984）；McKillop, A.編、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 5：1-300, Pergamon Press, New York（1996）を参照のこと）。
適宜置換されたボロン酸が商業的に入手できない場合には、このことに対する修飾手段として、Ishiyama, T.ら（J. Org. Chem., 60（23）：7508-7510（1995））の方法を用いて、ヘテロアリールハライドをビス（ピナコラト）ジボロンまたはビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロンなどのジボロン種とのパラジウム媒介のカップリング反応に供し、対応する４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロランまたは５,５−ジメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン中間体を得る方法が採用されてもよい。あるいはまた、この同じ中間体は、ムラタ（Murata）ら（J. Org. Chem., 62 (19): 6458-6459 (1997)）によって記載されるように、中間体のハライドを対応するジアルコキシヒドロボランと反応させることにより調製され得る。アリール／ヘテロアリールハライドまたはトリフラートとカップリングするボロン酸の代わりにボロンピナコラート中間体を用いることができ、あるいはボロンピナコラート中間体はボロン酸に変換され得る。あるいはまた、対応するボロン酸は、アリール／ヘテロアリールハライドを金属−ハロゲン交換に付し、トリアルコキシボラート試薬でクエンチされ、水性後処理に供することにより調製され、ボロン酸を得ることができる（Miyaura, N.ら、Chem. Rev., 95：2457（1995））。
また、上記されるヘテロアリールハライドまたはトリフラート前駆体は、スティル・ネギシ・ヒヤマおよびクマダ（Stille, Negishi, Hiyama, Kumada）型クロスカップリング技法に用いられるための前駆体でもあるため、その中間体を合成する範囲はさらにスズキ−ミヤウラカップリング技法の使用の範囲外にも拡張され得ることが認識される（Tsuji, J.、遷移金属試薬および触媒（Transition Metal Reagents and Catalysts）：Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons（2000）；Tsuji, J.、パラジウム試薬および触媒（Palladium Reagents and Catalysts）：Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons（1996））。
本発明の化合物（ここで環Ａはイミダゾール環である）を調製するための中間体は、スキーム４に概説される一般的方法に従って、適宜Ｎ−保護されたアリルグリシン（４ａ）より調製され得る（Contour-Galceraら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 11（5）：741-745（2001））。４ａと、ヘテロアリール基を有する適宜置換されたアルファ−ブロモ−ケトン（４ｂ）とを、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの適当な塩基の存在下、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で縮合させることにより、環化され得るケトエステル中間体が得られ、過剰量の酢酸アンモニウムの存在下、トルエンまたはキシレンなどの溶媒中で加熱することによりイミダゾール（４ｃ）が得られる。この後者の変形は、都合よくは、小規模には、１６０℃でマイクロ波反応容器中で行われ、大規模には、該混合物をディーン−スターク（Dean-Stark）トラップを介して水を除去しながら還流することにより行われ得る。次に得られたイミダゾール中間体（４ｃ）は、水素化ナトリウムまたはジシクロヘキシルメチルアミンなどの塩基の存在下、ＴＨＦまたはＤＣＭなどの溶媒中にてＳＥＭ−Ｃｌで処理することにより保護される。ついで、得られたヘテロアリールブロミド（４ｄ）は、密封容器中で、過剰量の水酸化アンモニウムと一緒に、ヨウ化銅、炭酸カリウムなどの塩基、および触媒量のプロリンの存在下、溶媒としてＤＭＳＯ中にて加熱することにより、対応するアミノヘテロシクリル（４ｅ）に変換される。４ｅの適切なアルケン酸およびＴ３Ｐ（登録商標）またはＢＯＰ試薬などのカップリング剤での、あるいはまたアルケン酸クロリドを用いる、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡまたはピリジンなどの塩基の存在下での処理によるアシル化は、ジエン４ｆをもたらし、それは希釈溶液中、ｐ−トルエンスルホン酸および第二世代グラブス触媒の存在下、ＤＣＭまたはＤＣＥなどの適切な溶媒中で加熱されることで閉環メタセシスを受け、対応する巨大環（４ｇ）を提供する。あるいはまた、ｐＴｓＯＨなしで、ＲＣＭをマイクロ波にて高温で行うこともできる。二重結合を還元し、つづいて室温にてＮＢＳで臭素化することにより４ｈが得られる。メチルボロン酸またはテトラメチルスタンナンでのスズキ−ミヤウラカップリング反応に付し、保護基（ＰＧ）を除去して、中間体４ｉが得られる。中間体４ｉは、スキーム１に記載の工程に従って、本発明の化合物に変換され得る。
Figure 0006854067
スキーム５は、本発明における中間体（ここで環Ｂはヘテロシクリル（例えば、ピラゾール）である）について記載する。クロロピリジン３ｃは保護基相互変換に供され、５ａとなり、それはサメス（Sames）（Goikhman, R.ら、Jacqes, T.L.およびSames, D.、J. Am. Chem. Soc., 131: 3042 (2009)）により記載されるように、ホスフィンリガンドと、炭酸カリウムなどの塩基との存在下、ＤＭＦまたはＤＭＡなどの溶媒中、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などのＰｄ（ＩＩ）塩と一緒に加熱して４−ニトロピラゾール５ｂにカップリングさせることができる。そのニトロピラゾール５ｃを亜鉛／ＨＯＡｃ還元に供し、つづいて適宜置換されたカルボン酸５ｄでアミド化して５ｅを得る。次にグラブス第２世代ルテニウム触媒を用いる閉環メタセシスを介して大環状化を達成して５ｆを得る。得られたオレフィンを水素添加し、保護基を切断してアミン５ｇを得る。式５ｇの化合物は、スキーム１に従って、適宜置換されたピリミジン−４−オール誘導体１ｂとカップリングさせて、本発明における化合物に変換され得る。
Figure 0006854067
位置化学的に別のピラゾール置換基を有する本発明の化合物は、スキーム６に示されるように合成され得る。Ｒが適切な保護基（例、トリメチルシリルエトキシメチル）である場合、６ａを６ｂに脱保護し、つづいて塩基性条件下にてハロゲン化アルキルでアルキル化するか、Ｃｕ（ＯＡｃ）２などのＣｕ（ＩＩ）塩の存在下にてボロン酸と反応させるか、またはＣｕＩおよびジアミンリガンドの存在下でヨウ化アリールと反応させることができる。大抵の場合、アルキル化が進めば、６ｃで示される生成物だけが得られる。限定された場合で、スキーム５で示される位置化学的なピラゾールを有する生成物が微量成分として形成される。
Figure 0006854067
本発明の化合物（ここでＲ１ａが−Ｆである）を調製するための中間体はスキーム７に従って調製され得る。オレフィン５ｆをフッ化水素処理に付し、４種もの異性体のアルキルフルオリド得ることができる。異性体を分離した後、アミン保護基の脱保護が、前にスキーム３−５に示されるようにＴＦＡまたはＨＣｌのいずれかの作用で達成される。中間体７ａおよび７ｂは、スキーム１に記載される操作に従って、工夫して本発明の化合物に仕立て上げることができる。
Figure 0006854067
式Ｖに対応する本発明の化合物を調製するための中間体は、スキーム８に従って、調製され得る。クロロピリジン５ａは水性ヒドラジンと反応して置換ヒドラジン８ａを生成する。このヒドラジンは、α−シアノケトン８ｂでの処理で環化され、アミノピラゾール８ｃを得ることができる。これらの中間体（８ｃ）は、スキーム１および３に記載の操作に従って、工夫して本発明の化合物に仕立て上げることができる。
Figure 0006854067
スキーム９は、適宜置換されたピリミジン−４−オール誘導体（ここでＧ１は置換フェニルである）の合成を記載する。アニリン９ａは、１ポットで、２工程の反応式にて、適宜置換されたトリアゾール９ｂに変換され得る。具体的には、アニリン９ａは系内にてアリールアジドに変換され、つづいてＣｕ２Ｏなどの銅触媒の存在下で適宜置換されたアルキンを用いて環付加され、９ｂを得る。９ｂをスキーム２に従って脱メチル化し、ピリミジン−４−オール誘導体９ｃを得る。Ｒ１０がトリメチルシリル基である場合、そのシリル部分は、シリカゲルの存在下、高温でＮＣＳを用いてクロリドに変換され得る。アニリン９ａはｐ−ＴｓＯＨ、ＮａＮＯ２、およびＮａＩでヨーダイド９ｄに変換され得る。ヨーダイド９ｄを種々のＮ−アリール化またはスズキ−ミヤウラカップリング反応に供し、つづいてスキーム２に従って脱メチル化し、さらなるピリミジン−４−オール誘導体９ｅを得る。Ｒ８がテトラゾールである場合、中間体９ｇは、アニリン９ａを最初にトリメトキシメタンおよびアジ化ナトリウムで処理し、つづいてスキーム２に従って脱メチル化することによって調製され得る。
Figure 0006854067
スキーム１０は、適宜置換されたピリミジン−４−オール誘導体（ここでＲ８はチアジアゾールである）の合成を記載する。ブロミド１０ａは、Ｐｄ触媒を用いて１−（トリメチルシリル）エタノンとカップリングさせることにより、アセチル化合物１０ｂに変換され得る。１０ｂをヒドラジンカルボン酸エチルと反応させて１０ｃを形成させ、それをＳＯＣｌ２で処理してチアジアゾール化合物１０ｄを得ることができる。中間体１０ｅは、スキーム２に従って、１０ｄを脱メチル化することによって得られ得る。
Figure 0006854067
本発明の化合物（ここで環Ａはメトキシ−ピリジンである）の代表的な合成はスキーム１１に概説されている。ベンズアルデヒド１１ａを（Ｓ）−（１−（ジメトキシホスホリル）−２−オキソヘキサ−５−エン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチル（上記されるように合成）とのホーナー−ワドスワース−エモンス（Horner-Wadsworth-Emmons）反応に用いて１１ｂを得る。次に、エノン１１ｂを、ＮＨ４ＯＡｃで処理することにより重要な中間体１１ｃに変換し、キラルクロマトグラフィーによって１１ｄ１および１１ｄ２に分離した。キラル分離した生成物１１ｄ２をメチル化し、２−メチルオキシピリジン１１ｅを得た。ニトロ基をＺｎ介在性還元に付し、アニリン１１ｆを得た。アニリンアニリン１１ｆを２−メチルブタ−３−エン酸と合成の分野にて既知の方法によりカップリングさせ、１１ｇの形成がもたらされた。次の閉環メタセシスは２つの異性体１１ｈ１および１１ｈ２を形成した。１１ｈ１および１１ｈ２を水素添加および脱保護に供し、極めて重要な中間体１１ｌ１および１１ｌ２を得、それらをカップリングさせて本発明の化合物を得た。
Figure 0006854067
本発明の対応するピリドン化合物はまた、スキーム１２〜１４に概説される方法により調製され得る。
Figure 0006854067
Figure 0006854067
Figure 0006854067
本発明の他のアゾール化合物はまた、スキーム１５に示される反応経路を介して、ピリジン／オン環系について概説される操作に従うことによりアクセスされ得る。
Figure 0006854067
中間体および最終生成物の精製は、順相または逆相のいずれかのクロマトグラフィーを介して実施された。順相クロマトグラフィーは、特記されない限り、ＳｉＯ２を予め充填したカートリッジを用い、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ、またはＤＣＭおよびＭｅＯＨのいずれかの勾配で溶出して実施された。逆相プレパラティブＨＰＬＣは、Ｃ１８カラムを用い、溶媒Ａ（９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（１０％水、９０％ＭｅＯＨ、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配で、または溶媒Ａ（９０％水、１０％ＡＣＮ、０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（１０％水、９０％ＡＣＮ、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配で、あるいは溶媒Ａ（９８％水、２％ＡＣＮ、０.０５％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９８％ＡＣＮ、２％水、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配で溶出して、（または）サンファイア（SunFire）プレパラティブＣ１８ ＯＢＤ ５μ ３０ｘ１００ｍｍ、０−１００％Ｂを２５分間の勾配；Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ ９０：１０：０.１；Ｂ＝ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ ９０：１０：０.１を用いて実施された。
特記されない限り、最終生成物の分析は、逆相ＨＰＬＣ分析により実施された。
方法Ａ：ウォーターズ（Waters）サンファイヤカラム（３.５μｍ Ｃ１８、３.０ｘ１５０ｍｍ）。勾配：１０−１００％溶媒Ｂを１２分間、ついで１００％溶媒Ｂを３分間の溶出（０.５ｍＬ／分）を用いた。溶媒Ａは（９５％水、５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ）であり、溶媒Ｂは（５％水、９５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ２５４ｎｍ）である。
方法Ｂ：ウォーターズ・アクイティ（Waters Ａｃquity）ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
方法Ｃ：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
方法Ｘ：ゾルバックス（ZORBAX）（登録商標）ＳＢ Ｃ１８カラム（４.６ｘ７５ｍｍ）。 勾配：０−１００％溶媒Ｂを８分間、次に１００％溶媒Ｂを２分間の溶出（２.５ｍＬ／分）を用いた。溶媒Ａは（９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０.０２％Ｈ３ＰＯ４）であり、溶媒Ｂは（１０％水、９０％ＭｅＯＨ、０.０２％Ｈ３ＰＯ４、ＵＶ２２０ｎｍ）である。
中間体１
Ｎ−（４−クロロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）フェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドの調製
Figure 0006854067
１Ａ． Ｎ−（４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドの調製
Ｅｔ３Ｎ（２.１ｍＬ、１５.３ミリモル）を、４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリン（３ｇ、１２.７ミリモル）およびＴＦＡＡ（２.２ｍＬ、１５.３ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に添加した。該溶液を室温で１時間攪拌した。次に該溶液を約１５ｍＬの容積に濃縮し、順相シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃの勾配）に付して精製し、Ｎ−（４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（４ｇ、１２.０６ミリモル、収率９５％）を白色粉末として得た。
１Ｂ． Ｎ−（４−クロロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）フェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドの調製
Ｎ−（４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（３.２ｇ、９.６５ミリモル）の透明な橙色のＨＯＡｃ（２０ｍｌ）および４８％水性ＨＢｒ（５.５ｍｌ、４８.２ミリモル）中溶液を６０℃で１.５時間加温した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液を該残渣に添加した。次に水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、濾過してＮ−（４−クロロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）フェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（１.２ｇ、３.７８ミリモル、収率３９.２％）を白色粉末として得た。
中間体２
（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸の調製
Figure 0006854067
２Ａ． （Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エノイル）オキサゾリジン−２−オンの調製
２−メチルブタ−３−エン酸（５.５９ｇ、５５.９ミリモル）およびＮＭＭ（６.１４ｍＬ、５５.９ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（６２ｍＬ）中溶液に、塩化ピバロイル（６.８７ｍＬ、５５.９ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を−７８℃に冷却し、約２時間攪拌した。別個のフラスコ中、（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（８.２５ｇ、４６.６ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（１２６ｍＬ）中溶液に、ヘキサン中２.５Ｍ ｎＢｕＬｉ（２０.４９ｍＬ、５１.２ミリモル）を滴下して加えた。３５分後、この反応物をカニューレを介して最初の反応物に移した。その反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、次に冷却浴を取り外し、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチさせた。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油（１５ｇ）を得た。シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エノイル）オキサゾリジン−２−オン（６.５９ｇ、５５％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８２.１（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.３６−７.１９（ｍ，５Ｈ）、６.０３−５.９３（ｍ，１Ｈ）、５.２３−５.１０（ｍ，２Ｈ）、４.６９−４.６３（ｍ，１Ｈ）、４.５１−４.４３（ｍ，１Ｈ）、４.２３−４.１５（ｍ，２Ｈ）、３.２９（ｄｄ，Ｊ＝１３.５、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.７９（ｄｄ，Ｊ＝１３.５、９.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.３５（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。他のジアステレオマーの（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−２−メチルブタ−３−エノイル）オキサゾリジン−２−オン（４.６ｇ、３８％）もまた、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６０.１（Ｍ＋Ｈ）＋
２Ｂ． （Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸の調製
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エノイル）オキサゾリジン−２−オン（６.０５ｇ、２３.３３ミリモル）の０℃での透明な無色のＴＨＦ（１４６ｍＬ）中溶液に、３０％水性Ｈ２Ｏ２（９.５３ｍＬ、９３ミリモル）を、つづいて２Ｎ ＬｉＯＨ（２３.３３ｍＬ、４６.７ミリモル）を滴下して加えた。３０分後、その反応物を２５ｍＬの飽和Ｎａ２ＳＯ３および２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチさせた。次に該反応物を濃縮してＴＨＦを除去した。残渣を水で希釈し、ＣＨＣｌ３（３ｘ）で抽出した。水層を濃ＨＣｌでｐＨを約３の酸性にし、次にそれをＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸（２.１５ｇ、９２％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １０.８４（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７.４、１０.１、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.２２−５.１３（ｍ，２Ｈ）、３.２３−３.１５（ｍ，１Ｈ）、１.３１（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
中間体３
６−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オールの調製
Figure 0006854067
６−クロロピリミジン−４−オール（０.１００ｇ、０.７６６ミリモル）、（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（０.５３４ｇ、３.０６ミリモル）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.０８９ｇ、０.０７７ミリモル）を含有するマイクロ波バイアルをＡｒで数分間パージした。次に脱気処理したトルエン（１.５３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１.５３ｍＬ）を、つづいてＤＩＥＡ（０.５４ｍＬ、３.０６ミリモル）を加えた。該バイアルに栓をし、反応物を１２０℃で１時間マイクロ波処理に付した。得られた透明な橙色溶液を室温に冷却し、沈殿物を形成させた。黄色固体を濾過で除去し、１：１のトルエン／ＥｔＯＨで濯いだ。沈殿物が濾液中に形成した。固体を濾過で集め、それを１：１の冷却トルエン／ＥｔＯＨで濯ぎ、風乾させて、そして真空下で乾燥させて６−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オール（０.０３５７ｇ、収率２１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２２５.１（Ｍ＋Ｈ）＋および２２７.１（Ｍ＋２＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄｄｄ，Ｊ＝８.０、７.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４−７.６９（ｍ，１Ｈ）、７.３６（ｔｄ，Ｊ＝８.０、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２（ｂｒｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１７.４８
中間体４
６−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−オール・臭化水素酸塩の調製
Figure 0006854067
４Ａ． ４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−メトキシピリミジンの調製
４−クロロ−６−メトキシピリミジン（１.０ｇ、６.９２ミリモル）、（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）ボロン酸（１.９９６ｇ、１０.３８ミリモル）、および第二世代ＸＰｈｏｓプレ触媒（０.２７２ｇ、０.３４６ミリモル）を含有するフラスコをＡｒで数分間にわたってパージし、次に脱気処理に付したＴＨＦ（１３.８４ｍＬ）および脱気処理に付した０.５Ｍ Ｋ３ＰＯ４（２７.７ｍＬ、１３.８４ミリモル）を添加した。得られた混濁した桃色反応混合物を室温で激しく攪拌した。２時間後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、橙色−褐色の残渣を１.５ｇの秤量で得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−メトキシピリミジン（０.２４２ｇ、収率１３.６％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５７.０（Ｍ＋Ｈ）＋および２５９.０（Ｍ＋２＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８６（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８−７.６３（ｍ，１Ｈ）、７.１７（ｔｄ，Ｊ＝９.０、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０−７.０８（ｍ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ −１１５.８４（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ）、−１１６.４９（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ）
４Ｂ． ６−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−オールの調製
４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−メトキシピリミジン（０.２４０ｇ、０.９３５ミリモル）の透明な黄色のＡｃＯＨ（９.３５ｍＬ）および４８％水性ＨＢｒ（５.２９ｍＬ、４６.８ミリモル）中溶液を８５℃に加温処理に付した。１時間後、反応物を室温に冷却し、次にそれを濃縮して黄色固体を得た。Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、懸濁液を得た。固体を濾過で集め、Ｅｔ２Ｏで濯ぎ、風乾させて、次に真空下で乾燥させて６−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−オール（０.２５８ｇ、収率８５％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４３.０（Ｍ＋Ｈ）＋および２４５.０（Ｍ＋２＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.３３（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｔｄ，Ｊ＝８.７、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｔｄ，Ｊ＝９.１、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.６３（ｄ，Ｊ＝０.６Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１３.７９（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ）、−１１３.８８（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ）
中間体５
６−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オールの調製
Figure 0006854067
５Ａ． ４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリミジンの調製
４−クロロ−６−メトキシピリミジン（０.２９０ｇ、２.００７ミリモル）、（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（０.３５ｇ、２.００７ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（０.２１３ｇ、２.００７ミリモル）／ＤＭＥ（１０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１.２５０ｍＬ）および水（１.２５０ｍＬ）を含有するマイクロ波バイアルをＮ２で数分間パージした。次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.０８２ｇ、０.１００ミリモル）を加え、該バイアルに栓をした。反応物をマイクロ波バイアル中にて１００℃で１時間加熱した。次に反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ついで濃縮して橙色−褐色の残渣を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリミジン（４００ｍｇ、収率８４％）を白色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３９.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.８６（ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｄｄ，Ｊ＝６.７、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８.８、４.２、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８−７.２３（ｍ，１Ｈ）、７.１２（ｄｄ，Ｊ＝１０.８、８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）
５Ｂ． ６−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オールの調製
４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリミジン（３００ｍｇ、１.２５７ミリモル）の透明な黄色のＡｃＯＨ（１２.５７ｍＬ）および４８％水性ＨＢｒ（７ｍＬ、６１.９ミリモル）中溶液を加温して８５℃にした。０.５時間後、反応物を室温に冷却し、高真空下で濃縮乾固させた。その残渣に、飽和ＮａＨＣＯ３を注意して加え、懸濁液を得た。固体を濾過で集め、水、少量のアセトンで濯ぎ、風乾させて６−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オール（１４０ｍｇ、収率３６.５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２２５.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２.７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄｄ，Ｊ＝６.６、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄｄｄ，Ｊ＝６.６、４.３、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、８.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６（ｓ，１Ｈ）
中間体６
（Ｓ）−（２−（１−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ−３−エン−１−イル）ピリジン−４−イル）ボロン酸の調製
Figure 0006854067
６Ａ． ４−クロロ−２−［（Ｅ）−２−［（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィニル］エテニル］ピリジンの調製
Ｓ−（−）−ｔ−ブチル−スルフィンアミド（０.８５６ｇ、７.０６ミリモル）のＤＣＭ（１４.１ｍＬ）中溶液に、ＣｕＳＯ４（２.４８１ｇ、１５.５４ミリモル）および４−クロロピコリンアルデヒド（１.０ｇ、７.０６ミリモル）を連続して添加した。得られた白色懸濁液を室温で攪拌した。３時間後、その褐色懸濁液をセライト（登録商標）を通し、ＤＣＭで溶出して濾過し、透明な褐色濾液を得た。濾液を濃縮し、１.８５ｇの重さの褐色油を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、１.３１ｇの４−クロロ−２−［（Ｅ）−２−［（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィニル］エテニル］ピリジンを透明な黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
６Ｂ． （Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エニル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
冷却（０−５℃）したＩｎＣｌ３（１３.５６ｇ、６１.３ミリモル）のＴＨＦ（１７０ｍＬ）中混合物に、３０分間にわたってＥｔ２Ｏ中１Ｍ臭化アリルマグネシウム（６２ｍＬ、６１.３ミリモル）を滴下して加えた。反応物を室温にまで加温させた。室温で１時間経過した後、クロロ−２−［（Ｅ）−２−［（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィニル］エテニル］ピリジン（１０ｇ、４０.９ミリモル）のＥｔＯＨ（１７０ｍＬ）中溶液を添加した。３時間後、該反応物を真空下で５０−５５℃にて濃縮した。その粗材料をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間に分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エニル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３.５ｇ、１０６％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８７.２（Ｍ＋Ｈ）＋
６Ｃ． （Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エニルカルバミン酸tert−ブチルの調製
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エニル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７５ｇ、２６１ミリモル）をＭｅＯＨ（１５００ｍＬ）に溶かした。６Ｎ水性ＨＣｌ（７５０ｍＬ、４.５モル）を添加した。反応物を室温で３時間攪拌し、次に濃縮した。残渣を水（２Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄した。水層をＮａ２ＣＯ３飽和溶液で塩基性にし、次にＥｔＯＡｃ（３ｘ１Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下、５０−５５℃で濃縮し、粗生成物（４３ｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１８３.２（Ｍ＋Ｈ）＋。その粗生成物（４２ｇ、２３０ミリモル）をＤＣＭ（４２０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（３２.１ｍＬ、２３０ミリモル）を添加し、つづいてＢｏｃ２Ｏ（５３.４ｍＬ、２３０ミリモル）を滴下して加えた。反応物を室温で３時間攪拌した。反応物をＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、水（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。該粗生成物を次にシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、（Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エニルカルバミン酸tert−ブチル（６１ｇ、８６％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８３.２（Ｍ＋Ｈ）＋
６Ｄ． （Ｓ）−（２−（１−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ−３−エン−１−イル）ピリジン−４−イル）ボロン酸・トリフルオロ酢酸塩の調製
５,５,５’,５’−テトラメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボリナン）（１.１９８ｇ、５.３０ミリモル）および（Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エニルカルバミン酸tert−ブチル（１.０ｇ、３.５４ミリモル）（中間体２３にて記載されるように調製）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液に、ＫＯＡｃ（１.０４１ｇ、１０.６１ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.２８９ｇ、０.３５４ミリモル）を添加した。反応物をＡｒで１０分間パージした。次に反応混合物を密封し、８５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次にそれをＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、（Ｓ）−（２−（１−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ−３−エン−１−イル）ピリジン−４−イル）ボロン酸・トリフルオロ酢酸塩（１.１ｇ、７７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９３.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.５４（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｄｄ，Ｊ＝５.８、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.７９（ｄｄｔ，Ｊ＝１７.１、１０.２、７.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.１１−５.０３（ｍ，２Ｈ）、４.８６（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.６９−２.５５（ｍ，２Ｈ）、１.４０（ｂｒｓ，９Ｈ）ｐｐｍ
中間体７
６−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オールの調製
Figure 0006854067
７Ａ． Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドの調製
冷却（−１０℃）した４−クロロ−３−フルオロアニリン（１０.６７ｇ、７３.３ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（１３.２１ｇ、１２５ミリモル）のＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）中懸濁液に、ＴＦＡＡ（１２.２３ｍＬ、８８ミリモル）を滴下して加えた。混合物を室温に一夜加温した。その混合物をヘキサン（３００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を氷水、１０％水性ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮してＮ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（１７ｇ、収率９６％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４２.１（Ｍ＋Ｈ）＋
７Ｂ． （３−クロロ−２−フルオロ−６−（２,２,２−トリフルオロアセタミド）フェニル）ボロン酸の調製
冷却（−７８℃）したＮ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（０.５００ｇ、２.０７０ミリモル）の透明無色のＴＨＦ（８.２８ｍＬ）中溶液に、ヘキサン中２.５Ｍ ｎＢｕＬｉ（１.７４ｍＬ、４.３５ミリモル）を内部温度を−６５℃より下に維持しながら、１５分間にわたって滴下して加えた。得られた透明な黄色溶液を−７８℃で１０分間攪拌した。反応物を−５０℃で１時間にわたって加温させえた。次に反応物を−７８℃に冷却し、Ｂ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）３（１.０５１ｍＬ、４.５５ミリモル）を滴下して加えた。反応物を−７８℃で３０分間攪拌し、次に氷浴を取り外し、反応物を室温に加温させ、室温で１時間攪拌した。この時間の経過した後、反応物を−５℃に冷却し、次に１.０Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を滴下して加え、つづいて水（５ｍＬ）を添加してクエンチさせた。得られた混濁した黄色反応混合物を室温で４５分間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、淡橙色固体を得た。その固体をＴＨＦ（１０ｍＬ）と０.５Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）の間に分配し、４時間激しく攪拌させた。次に層を分離し、透明で無色の水層を濃縮して（３−クロロ−２−フルオロ−６−（２,２,２−トリフルオロアセタミド）フェニル）ボロン酸（０.１５９９ｇ、収率３４.２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１８９.９［Ｍ＋Ｈ］＋
７Ｃ． ４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリンの調製
４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリンは、中間体３に記載の操作に従って、（３−クロロ−２−フルオロ−６−（２,２,２−トリフルオロアセタミド）フェニル）ボロン酸を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５３.９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８２（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｄｄ，Ｊ＝８.８、８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｄｄ，Ｊ＝３.０、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.６１（ｄｄ，Ｊ＝８.９、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ −１１９.９２（ｓ，１Ｆ）
７Ｄ． ４−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジン・トリフルオロ酢酸塩の調製
マイクロ波バイアル中、０℃に冷却した４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリン（０.０４５ｇ、０.１７７ミリモル）／ＣＨ３ＣＮ（１.８ｍＬ）に、亜硝酸イソアミル（０.０３６ｍＬ、０.２６６ミリモル）を添加し、つづいてＴＭＳＮ３（０.０３５ｍＬ、０.２６６ミリモル）を滴下して加えた。気体の発生が観察された。５分後、冷却浴を取り外し、反応物を室温にまで加温させた。１時間後、トリメチルシリルアセチレン（０.０７６ｍＬ、０.５３２ミリモル）を添加した。セプタムをマイクロ波栓と取り換え、密封した。反応物をマイクロ波にて１２０℃で合計４時間加熱した。反応物をほぼ乾固状態となるまで濃縮し、次にクロマトグラフィーに付して精製し、４−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジン（２７ｍｇ、０.０８８ミリモル）を透明なガラス体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３０６.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.７４（ｄ，Ｊ＝０.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７−７.６９（ｍ，２Ｈ）、７.３８（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８（ｓ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ −７６.０２（ｓ）、−１１２.２７（ｓ）
７Ｅ． ６−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オールの調製
６−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オールは、６−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オールの合成について中間体５に記載される操作に従って、４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリミジンの代わりに４−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジンを用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９２.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.２０（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９−７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｓ，１Ｈ）
中間体８
６−（５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オールの調製
Figure 0006854067
８Ａ． ４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリンの調製
４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリンは、中間体５に記載される操作に従って、（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに４−クロロ−２−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンを用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３６.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.７８（ｓ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.６６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）
８Ｂ． ６−（５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オールの調製
６−（５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オールは、６−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オールの合成について記載される操作に従って、４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリンの代わりに４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリンを用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７４.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.５１（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３−７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.７４−７.６９（ｍ，１Ｈ）、６.３９（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）
中間体９
６−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オールの調製
Figure 0006854067
９Ａ． ４−クロロ−２−（テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンの調製
Figure 0006854067
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、２−ブロモ−４−クロロアニリン（３ｇ、１４.５３ミリモル）、４,４,５,５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１,３,２−ジオキサボロラン（５.５３ｇ、２１.８０ミリモル）、ＫＯＡｃ（３.６６ｇ、３７.３ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.３２ｇ、０.４４ミリモル）およびＤＭＳＯ（９ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液をＮ２でパージし、栓をし、８０℃で２２時間加熱した。反応物を室温に冷却した。水を添加して塩を溶かし、次に反応物を濾過した。残りの固体をＤＣＭに懸濁させ、不溶性固体を濾過した。濾液を濃縮し、次に順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−クロロ−２−（テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（３.１５ｇ、収率８６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１７２.３（Ｍ−Ｃ６Ｈ１０＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.５４（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.７２（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.３４（ｓ，１２Ｈ）
９Ｂ． ４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリンの調製
Figure 0006854067
４−クロロ−６−メトキシピリミジン（３.１３ｇ、２１.６２ミリモル）、４−クロロ−２−（テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（７.３１ｇ、２１.６２ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（２.２９ｇ、２１.６２ミリモル）、ＤＭＥ（８６ｍｌ）、ＥｔＯＨ（１０.８１ｍｌ）および水（１０.８１ｍｌ）を含有するＲＢＦに冷却器を装着した。混合物をＡｒで数分間パージし、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（１.７７ｇ、２.１６ミリモル）を添加した。その反応物を９０℃で５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリン（２.８６ｇ、収率５６.１％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３６.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.７８（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.６７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.８９（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）
９Ｃ． ４−｛５−クロロ−２−［４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−メトキシピリミジンの調製
Figure 0006854067
４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリン（１.５ｇ、６.３６ミリモル）の０℃でのＡＣＮ（９０ｍｌ）中溶液に、亜硝酸３−メチルブチル（１.２８ｍｌ、９.５５ミリモル）を添加し、つづいてＴＭＳＮ３（１.２６ｍｌ、９.５５ミリモル）を滴下して加えた。気体発生が観察された。１０分後、氷浴を取り外し、反応物を室温にまで加温させた。１時間後、エチニルトリメチルシラン（２.７２ｍｌ、１９.０９ミリモル）およびＣｕ２Ｏ（０.０９ｇ、０.６４ミリモル）を添加し、反応物をさらに１時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌの間に分配し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−｛５−クロロ−２−［４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−メトキシピリミジン（２.１３ｇ、５.９２ミリモル、収率９３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３６０.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.７１（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１−７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.５４−７.４８（ｍ，２Ｈ）、６.２０（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、０.３２−０.２８（ｍ，９Ｈ）
９Ｄ． ４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−メトキシピリミジンの調製
Figure 0006854067
４−｛５−クロロ−２−［４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−メトキシピリミジン（１.５６ｇ、４.３３ミリモル）のＡＣＮ（２８.９ｍｌ）中溶液に、ＮＣＳ（２.０３ｇ、１５.１７ミリモル）およびシリカゲル（６.５１ｇ、１０８ミリモル）を添加した。反応物を８０℃で１時間攪拌した。次に、反応物を濾過し、シリカゲルを取り除き、その集めたシリカゲルをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水（２ｘ）、ブラインで洗浄し、濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−メトキシピリミジン（０.９０ｇ、収率６４.５％）を黄色泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２２.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.７０（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６−７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）
９Ｅ． ６−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オールの調製
Figure 0006854067
４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−メトキシピリミジン（９００ｍｇ、２.７９ミリモル）のＡｃＯＨ（６ｍｌ）中溶液に、４８％水性ＨＢｒ（３ｍｌ、２６.５ミリモル）を添加した。その混合物を８５℃で１時間攪拌した。混合物を濃縮乾固させ、次にＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配した。混合液を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、ついで残渣を順相クロマトグラフィーに付して精製し、白色固体を得た。固体をＥｔ２Ｏに懸濁させ、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、６−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オール（６１０ｍｇ、収率７０.９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３０８.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.７４−７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.６２（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.４４（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）
中間体１０
６−（３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オールの調製
Figure 0006854067
１０Ａ． Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドの調製
４−クロロ−３−フルオロアニリン（１０.６７ｇ、７３.３ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（２４.５ｇ、１２５ミリモル）の−１０℃でＮ２下でのＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）中懸濁液に、ＴＦＡＡ（１２.２３ｍＬ、８８ミリモル）を滴下して加えた。混合物を室温にまで加温させ、次に１８時間攪拌した。反応混合物をヘキサン（３００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を氷水、１０％水性ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（１７ｇ、収率９６％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４２.１（Ｍ＋Ｈ）＋
１０Ｂ． （６−アミノ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）ボロン酸の調製
冷却した（−７８℃）Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（５ｇ、２０.７０ミリモル）の透明な無色のＴＨＦ（６９.０ｍｌ）中溶液に、ヘキサン中２.５Ｍ ＢｕＬｉ（１６.５６ｍｌ、４１.４ミリモル）を、内部温度を−６０℃より低く維持しながら、１５分間にわたって滴下して加えた。得られた透明な黄色溶液を−７８℃で１０分間攪拌し、ついで該反応物を１時間にわたって−５０℃に加温した。得られた透明な褐色溶液を−７８℃に冷却し、次にＢ（Ｏ−ｉＰｒ）３（１０.５１ｍｌ、４５.５ミリモル）を滴下して加えた。反応物を−７８℃で１０分間攪拌し、ついで氷浴を取り外し、反応物を室温にまで加温した。得られた橙色懸濁液を室温で２時間攪拌し、氷浴中で冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（４０ｍｌ）でクエンチした。反応混合物を４０℃で１時間加温し、室温に冷却した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、（６−アミノ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（３ｇ、収率７６.６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１９０.１（Ｍ＋Ｈ）＋
１０Ｃ． ４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリンの調製
３５０ｍｌの圧力ボトルの中で反応を実施した。４−クロロ−６−メトキシピリミジン（１.７８４ｇ、１２.３４ミリモル）、（６−アミノ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（３.３ｇ、１２.３４ミリモル）のトルエン（２５ｍｌ）およびＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中溶液をＮ２で数分間パージした。ＤＩＥＡ（４.３１ｍｌ、２４.６８ミリモル）を、つづいてＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１.４２６ｇ、１.２３４ミリモル）を添加した。フラスコに栓をし、反応物を１２０℃で２時間加熱し、ついで室温に冷却して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリン（２ｇ、収率４５.２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５４.０（Ｍ＋Ｈ）＋
１０Ｄ． ４−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジンの調製
Figure 0006854067
冷却（０℃）した、４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリン（２.１ｇ、８.２８ミリモル）の透明な黄色のＡＣＮ（１１８ｍｌ）中溶液に、亜硝酸イソアミル（１.６７ｍｌ、１２.４２ミリモル）を添加し、つづいてＴＭＳＮ３（１.６３ｍｌ、１２.４２ミリモル）を滴下して加えた。１０分後、冷却浴を取り外し、反応物を加温して室温にした。２時間後、エチニルトリメチルシラン（３.５４ｍｌ、２４.８４ミリモル）およびＣｕ２Ｏ（０.１１８ｇ、０.８３ミリモル）を添加し、該反応物を室温で１.５時間攪拌した。次に反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色油を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジン（２.７１ｇ、収率８７％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３７８.１（Ｍ＋Ｈ）＋
１０Ｅ． ４−（３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリミジンの調製
Figure 0006854067
攪拌棒および冷却器を装着したＲＢＦに、４−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジン（２.７１ｇ、７.１７ミリモル）、ＮＣＳ（３.３５ｇ、２５.１ミリモル）、およびシリカゲル（１０.７７ｇ、１７９ミリモル）を、つづいてＡＣＮ（４７.８ｍｌ）を加えた。反応物を８０℃で１時間加熱し、ついで室温に冷却した。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに再び溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−（３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリミジン（１.０５ｇ、収率４３.０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４０.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６８（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１−７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.３７（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｓ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）
１０Ｆ． ６−（３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オールの調製
Figure 0006854067
４−（３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリミジン（１.０５ｇ、３.０９ミリモル）の透明で黄色のＨＯＡｃ（１５.４３ｍｌ）および４８％水性ＨＢｒ（１７.４６ｍｌ、１５４ミリモル）中溶液を６５℃で３時間加温し、ついで室温に冷却して濃縮した。その黄色ガムをＥｔＯＡｃに懸濁させ、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。該残渣にＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ）を加え、得られた懸濁液を音波処理に付し、濾過した。固体をＥｔ２Ｏ（２ｍｌ）で濯ぎ、吸引しながら風乾させて６−（３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オール（０.７９ｇ、収率７８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２６.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.３５（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄｄ，Ｊ＝８.７、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５７（ｓ，１Ｈ）
中間体１１
６−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オールの調製
Figure 0006854067
１１Ａ． ４−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジンの調製
冷却（０℃）した、４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリン（０.２ｇ、０.７９ミリモル）の透明で黄色のＡＣＮ（１１.２６ｍｌ）中溶液に、亜硝酸イソアミル（０.１６ｍＬ、１.１８ミリモル）を添加し、つづいてＴＭＳＮ３（０.１６ｍＬ、１.１８ミリモル）を滴下して加えた。１０分後、冷却浴を取り外し、反応物を加温して室温にした。２時間後、Ｃｕ２Ｏ（０.０１１ｇ、０.０７９ミリモル）を加えた。３,３,３−トリフルオロプロパ−１−イン（０.５ｍＬ、０.７９ミリモル）の気体を該反応物に５分間にわたって吹き込み、次に該反応物に栓をし、室温で攪拌した。１時間後、該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色油を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジン（０.２４ｇ、収率８１％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３７４.３（Ｍ＋Ｈ）＋
１１Ｂ． ６−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール
４−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジン（０.１ｇ、０.２６８ミリモル）の透明で黄色のＨＯＡｃ（１.３４ｍｌ）および４８％水性ＨＢｒ（１.５１ｍｌ、１３.３８ミリモル）中溶液を６５℃で３時間加温し、ついで室温に冷却して濃縮した。その黄色ガムをＥｔＯＡｃに懸濁させ、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。その残渣に、Ｅｔ２Ｏ（３ｍｌ）を加え、得られた懸濁液を音波処理に付し、ついで濾過した。固体をＥｔ２Ｏ（２ｍｌ）で濯ぎ、吸引しながら風乾させて６−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（０.０７ｇ、収率７２.７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３６０.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８４（ｓ，１Ｈ）、８.０３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９１−７.８４（ｍ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝８.８、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６１（ｂｒｓ，１Ｈ）
中間体１２
１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリルの調製
Figure 0006854067
１２Ａ． １−（４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミドの調製
冷却（０℃）した、４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリン（１ｇ、３.９４ミリモル）の透明で黄色のＡＣＮ（５６.３ｍｌ）中溶液に、亜硝酸イソアミル（０.７９ｍｌ、５.９１ミリモル）を添加し、つづいてＴＭＳＮ３（０.７９ｍｌ、５.９１ミリモル）を滴下して加えた。１０分後、冷却浴を取り外し、該反応物を加温して室温にし、室温で１時間攪拌した。次に、プロピオールアミド（０.８１７ｇ、１１.８３ミリモル）およびＣｕ２Ｏ（０.０５６ｇ、０.３９４ミリモル）を添加した。１時間後、その黄色の混濁した反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、黄色固体を得た。ＤＣＭ（１０ｍｌ）を加え、得られた混合物を音波処理に付した。懸濁液を濾過し、固体を風乾させた。１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド（１.００３ｇ、収率７３.０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４９.０（Ｍ＋Ｈ）＋
１２Ｂ． １−（４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリルの調製
１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド（１.００３ｇ、２.８８ミリモル）のＥｔＯＡｃ（１３ｍｌ）中懸濁液に、ＴＥＡ（１.２０ｍｌ、８.６３ミリモル）を添加し、つづいてＴ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０％）（５.１４ｍｌ、８.６３ミリモル）を滴下して加えた。該反応物をマイクロ波にて１２０℃で３０分間処理し、それを室温に冷却した。該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色固体を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリル（０.８１５ｇ、収率８６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３１.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６２（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄｄ，Ｊ＝８.６、７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｄｄ，Ｊ＝１.９、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）
１２Ｃ． １−（４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリルの調製
１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリル（０.８１ｇ、２.４４９ミリモル）のＡＣＮ（１６.３３ｍｌ）中懸濁液に、ＴＭＳＩ（２.００ｍｌ、１４.７０ミリモル）を室温で添加し、次にその透明な溶液を５０℃に加熱した。１８時間後、該反応物を室温に冷却した。該反応物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。該残渣をＤＣＭ（２０ｍｌ）に懸濁させ、濾過し、その固体をＤＣＭで濯ぎ、風乾させて１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリル（０.７３ｇ、収率９４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１７.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９７（ｓ，１Ｈ）、８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.９１−７.８５（ｍ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝８.８、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６２（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ −１１４.９３（ｓ，１Ｆ）
中間体１３
６−（５−クロロ−２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール・臭化水素酸塩の調製
Figure 0006854067
１３Ａ． ４−（５−クロロ−２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジンの調製
冷却（０℃）した、４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリン（０.１００ｇ、０.４２ミリモル）の透明で黄色のＡＣＮ（６.０６ｍｌ）中溶液に、亜硝酸イソアミル（０.０８６ｍｌ、０.６４ミリモル）を添加し、つづいてＴＭＳＮ３（０.０８４ｍｌ、０.６４ミリモル）を滴下して加えた。１０分後、冷却浴を取り外し、該反応物を加温して室温にし、該反応物を室温で１時間攪拌した。次に、エチニルシクロプロパン（０.１２０ｇ、１.２７ミリモル）およびＣｕ２Ｏ（６.０７ｍｇ、０.０４２ミリモル）を添加した。フラスコに還流冷却器を装着し、該反応物を５０℃で１時間加熱し、次に該反応物を室温に冷却した。該反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、褐色油を得た。順相クロマトグラフィーに、ついで逆相クロマトグラフィーに付して精製し、４−（５−クロロ−２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジン（０.０２４ｇ、収率１７.３％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２８.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.７５（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１−７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.５１−７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.２９（ｓ，１Ｈ）、６.３５（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、１.９６（ｔｔ，Ｊ＝８.４、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.０２−０.９５（ｍ，２Ｈ）、０.８８−０.８１（ｍ，２Ｈ）
１３Ｂ． ６−（５−クロロ−２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール・臭化水素酸塩の調製
４−（５−クロロ−２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジン（０.０２４ｇ、０.０７３ミリモル）透明で黄色のＨＯＡｃ（０.７３ｍｌ）および４８％水性ＨＢｒ（０.４１ｍｌ、３.６６ミリモル）中溶液を６５℃で３時間加温し、次に室温に冷却し、濃縮した。黄色ガムをＥｔＯＡｃに懸濁させ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。その残渣にＥｔ２Ｏ（３ｍｌ）を加え、音波処理に付して濾過した。固体をＥｔ２Ｏ（２ｍｌ）で濯ぎ、吸引しながら風乾させて６−（５−クロロ−２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール・臭化水素酸塩（０.０３ｇ、収率１００％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１４.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.６７（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.４８（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.１１−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.１１−１.０４（ｍ，２Ｈ）、０.９１−０.８４（ｍ，２Ｈ）
中間体１４
６−（３−クロロ−６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オールの調製
Figure 0006854067
１４Ａ． ４−（３−クロロ−６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリミジンの調製
冷却（０℃）した、４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリン（０.１００ｇ、０.３９ミリモル）の透明で黄色のＡＣＮ（５.６ｍｌ）中溶液に、亜硝酸イソアミル（０.０７９ｍｌ、０.５９ミリモル）を添加し、つづいてＴＭＳＮ３（０.０７８ｍｌ、０.５９ミリモル）を滴下して加えた。１０分後、冷却浴を取り外し、反応物を加温して室温にした。１時間後、エチニルシクロプロパン（０.１１２ｇ、１.１８ミリモル）およびＣｕ２Ｏ（５.６４ｍｇ、０.０３９ミリモル）を添加した。フラスコに還流冷却器を装着し、該反応物を５０℃で１時間加熱し、次に該反応物を室温に冷却した。該反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、褐色油を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−（３−クロロ−６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリミジン（０.０５ｇ、収率３６.７％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４６.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６９（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄｄ，Ｊ＝８.６、７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｓ，１Ｈ）、６.７６（ｔ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、１.９０（ｔｔ，Ｊ＝８.４、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、０.９８−０.９１（ｍ，２Ｈ）、０.８２−０.７６（ｍ，２Ｈ）
１４Ｂ． ６−（３−クロロ−６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オールの調製
４−（３−クロロ−６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリミジン（０.０５ｇ、０.１４５ミリモル）の透明で黄色のＨＯＡｃ（１.４５ｍｌ）および４８％水性ＨＢｒ（０.８２ｍｌ、７.２３ミリモル）中溶液を６５℃で３時間加熱し、ついで反応物を室温に冷却して濃縮した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、６−（３−クロロ−６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オール（０.０４ｇ、収率８３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３２.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.０９（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｄｄ，Ｊ＝８.６、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄｄ，Ｊ＝８.８、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５０−６.４７（ｍ，１Ｈ）、１.９７（ｔｔ，Ｊ＝８.５、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.０１−０.９５（ｍ，２Ｈ）、０.８１−０.７５（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ −１１５.３９（ｓ）
中間体１５
６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オールの調製
Figure 0006854067
１５Ａ． ４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−メトキシピリミジンの調製
Figure 0006854067
４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリン（１.０ｇ、４.２４ミリモル）（中間体９Ｂにて記載されるように調製）の０℃でのＡＣＮ（６０.６ｍｌ）中溶液に、亜硝酸３−メチルブチル（０.８６ｍｌ、６.３６ミリモル）を添加し、つづいてＴＭＳＮ３（０.８４ｍｌ、６.３６ミリモル）を滴下して加えた。気体の発生が観察された。１０分後、氷浴を取り外し、反応物を加温して室温にした。２時間後、Ｃｕ２Ｏ（６１ｍｇ、０.４２ミリモル）を添加し、つづいて３,３,３−トリフルオロプロパ−１−インの気体を５分間にわたってゆっくりと吹き込んだ。さらに１０分経過した後、該反応物をＤＣＭと飽和ＮＨ４Ｃｌの間に分配し、そして層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−メトキシピリミジン（１.４６ｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３５６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６２（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６−７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.６０（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ −６１.１０（ｓ）
１５Ｂ． ６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オールの調製
Figure 0006854067
４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−メトキシピリミジン（１.４６ｇ、４.１０ミリモル）のＡｃＯＨ（１０ｍｌ）中溶液に、４８％水性ＨＢｒ（５ｍｌ、４４.２ミリモル）を添加した。その混合物を８５℃で１時間加熱した。該反応物を濃縮乾固させ、次にＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、固体がいくらか形成し始めるまで、溶媒を減圧下で減少させた。得られた懸濁液をＥｔ２Ｏでトリチュレートした。固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（１ｇ、収率７１.３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４２.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８３（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９−７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.７０−７.６２（ｍ，１Ｈ）、６.４５（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ −６２.６１（ｓ）
中間体１６
６−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オールの調製
Figure 0006854067
１６Ａ． ｛１−［４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝メタノールの調製
Figure 0006854067
｛１−［４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝メタノール（０.４４ｇ、収率５２.５％）は、中間体９Ｃにおいて記載されるように、４−｛５−クロロ−２−［４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−メトキシピリミジンの調製について記載される操作と同様の方法にて、エチニルトリメチルシランの代わりにプロパルギルアルコール（０.３８ｍｌ、６.３６ミリモル）を用いることで調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１８.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６６（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、７.６１−７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.５１−７.４６（ｍ，１Ｈ）、６.４２（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.７７（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）
１６Ｂ． １−［４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボアルデヒドの調製
Figure 0006854067
｛１−［４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝メタノール（９５ｍｇ、０.３ミリモル）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、ＩＢＸ（９２ｍｇ、０.３３ミリモル）を添加し、該反応物を室温で１４時間攪拌した。水および飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、順相クロマトグラフィーに付して精製し、１−［４−クロロ−２−（６−メトキシ ピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボアルデヒド（８２ｍｇ、収率８７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１６.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １０.１６（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.５９（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）
１６Ｃ． ４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−メトキシピリミジンの調製
Figure 0006854067
１−［４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボアルデヒド（４２７ｍｇ、１.３５ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中溶液に、ＤＡＳＴ（０.５４ｍｌ、４.１ミリモル）を添加し、該反応物を室温で一夜攪拌した。該反応物を水でクエンチさせ、ＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮し、順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−メトキシピリミジン（４４１ｍｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３８.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６５（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５−７.４７（ｍ，１Ｈ）、６.８９（ｔ，Ｊ＝５４.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３−３.８７（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ −１１２.４０（ｓ）
１６Ｄ． ６−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オールの調製
Figure 0006854067
６−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（３７０ｍｇ、収率８８％）は、中間体９Ｅにおいて記載されるように、６−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オールの調製について記載される操作と同様の方法にて、４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−メトキシピリミジンの代わりに４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−メトキシピリミジン（４４１ｍｇ、１.３１ミリモル）を用いることで調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２４.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７−７.６１（ｍ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｔ，Ｊ＝５４.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.４３（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ −１１２.６９（ｓ）
中間体１７
６−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オールの調製
Figure 0006854067
１７Ａ． ４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−６−メトキシピリミジンの調製
４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリン（３００ｍｇ、１.１８３ミリモル）をＡｃＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、それにトリメトキシメタン（３７７ｍｇ、３.５５ミリモル）を添加し、室温で攪拌した。３０分後、ＮａＮ３（２３１ｍｇ、３.５５ミリモル）を加え、室温で１６時間攪拌した。その反応混合物に水を加え、沈殿物を形成させた。混合物を濾過し、固形残渣を集め、濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗固体を得、次にそれを集めた元の固形残渣と合わせた。その粗材料を順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジン（３６７ｍｇ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３０７.０８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.７８（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄｄ，Ｊ＝８.７、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６（ｄｄ，Ｊ＝１.９、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）
１７Ｂ． ６−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オールの調製
４−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジン（５０ｍｇ、０.１６３ミリモル）、ＮａＩ（２４４ｍｇ、１.６３０ミリモル）をＡＣＮ（１.６ｍｌ）に溶かして溶液とし、それにＴＭＳＣｌ（０.２ｍｌ、１.６３０ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を室温で２３時間攪拌した。その反応混合物にセライト（登録商標）を加え、スラリーを濾過し、集めた有機体を濃縮した粗固体を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、つづいてＥｔ２Ｏでトリチュレートし、６−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オール（４６ｍｇ、収率９６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９３.０８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.７５（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、８.２８（ｄｄ，Ｊ＝８.７、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄｄ，Ｊ＝８.７、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｓ，１Ｈ）
中間体１８
１−［４−クロロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−
１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリルの調製
Figure 0006854067
１８Ａ． １−［４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミドの調製
Figure 0006854067
１−［４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド（３００ｍｇ、収率８０％）は、中間体９Ｃにおいて記載されるように、４−｛５−クロロ−２−［４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−メトキシピリミジンの調製について記載される操作と同様の方法にて、エチニルトリメチルシランの代わりにプロパ−２−インアミド（１７６ｍｇ、２.５５ミリモル）を用いることで調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３１.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６６（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.５３（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）
１８Ｂ． １−［４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリルの調製
Figure 0006854067
１−［４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド（９１ｍｇ、０.２８ミリモル）およびＴＥＡ（１１５μｌ、０.８３ミリモル）のＥｔＯＡｃ（６.８８ｍｌ）中懸濁液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０％）（０.４９ｍｌ、０.８３ミリモル）を滴下して加えた。該反応物をマイクロ波にて１２０℃で１時間にわたって処理した。さらなるＴＥＡ（１１５μｌ、０.８３ミリモル）およびＴ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０％）（０.４９ｍｌ、０.８３ミリモル）を添加し、該反応物をマイクロ波にて１２０℃でさらに３０分間処理した。該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、１−［４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリル（９１ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１３.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６２（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.６５（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）
１８Ｃ． １−［４−クロロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリルの調製
Figure 0006854067
１−［４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリル（９１ｍｇ、０.２９ミリモル）のＡＣＮ（３ｍＬ）中懸濁液に、ＴＭＳＩ（０.２ｍＬ、１.４７ミリモル）を室温で添加し、その溶液を５０℃で１５時間加熱した。該反応物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ついでＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄した。放置すると、その有機層より固体が沈降した。その固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、風乾させて１−［４−クロロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリル（６０ｍｇ、収率６９.０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９９.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.２２（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.５５（ｓ，１Ｈ）
中間体１９
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−９−メチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
１９Ａ． ４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾールの調製
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５.０ｇ、４４.２ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサナミン（０.９４８ｍＬ、４.４３ミリモル）を添加し、つづいてＳＥＭ−Ｃｌ（１２.５５ｍＬ、７０.７ミリモル）を滴下して加えた。次に該反応混合物を徐々に加温して室温にとし、一夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾールを透明な油（２.４ｇ、収率２１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｓ，１Ｈ）、５.４６（ｓ，２Ｈ）、３.６７−３.５５（ｍ，２Ｈ）、０.９９−０.９０（ｍ，２Ｈ）、０.０５−０.０３（ｍ，９Ｈ）
１９Ｂ． （Ｓ）−（１−（４−（４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸ベンジルの調製
Ｎ２をフラッシュした圧力バイアルに、（Ｓ）−（１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸ベンジル（中間体２３にて記載されるように調製）（１.９ｇ、６.００ミリモル）、４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体４１Ａにて記載されるように調製）（１.６ｇ、６.６０ミリモル）、ジ（アダマンタ−１−イル）（ブチル）ホスフィン（０.３２３ｇ、０.９０ミリモル）、ＰｖＯＨ（０.２０９ｍＬ、１.８０ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２.４８ｇ、１７.９ミリモル）を添加した。次に該上記した混合物に、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（４５ｍＬ）を加え、該バイアルをＮ２で５分間パージした。この混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.１３５ｇ、０.６００ミリモル）を加えた。該反応混合物をＮ２で再びパージした。そのバイアルを密封し、マイクロ波にて１２０℃で１時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、１０％水性ＬｉＣｌ（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。次に粗生成物を順相クロマトグラフィーを用いて精製し、（Ｓ）−（１−（４−（４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸ベンジル（１.９２ｇ、収率５８％）を褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２４.２（Ｍ＋Ｈ）＋
１９Ｃ． （Ｓ）−（１−（４−（４−アミノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸ベンジルの調製
（Ｓ）−（１−（４−（４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸ベンジル（１.９２ｇ、３.６８ミリモル）（中間体４１Ｂにて記載されるように調製）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２ｍＬ）中溶液を４０℃で加熱した。ついでその上記した透明溶液に、Ｚｎ（０.４８１ｇ、７.３５ミリモル、３回（５０：２５：２５％）に分けて）をゆっくりと添加し、その同じ温度で５分間攪拌させた。反応混合物をＬＣＭＳでモニター観察し、反応が完了するとすぐに、その冷却した反応混合物に２.０ｇのＫ２ＣＯ３（ＡｃＯＨ １ｍＬにつき１ｇ）および２ｍＬの水を添加した。反応混合物を５分間攪拌し、ついでセライト（登録商標）パッドで濾過し、濃縮して粗生成物を得た。次にその粗生成物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）溶液の間に分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。 次に粗生成物を順相クロマトグラフィーを用いて精製し、（Ｓ）−（１−（４−（４−アミノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸ベンジル（１.１５ｇ、収率６３％）を淡黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９４.４（Ｍ＋Ｈ）＋
１９Ｄ． （（Ｓ）−１−（４−（４−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸ベンジルの調製
Ｎ２でフラッシュした２５０ｍＬのＲＢＦに、（Ｓ）−（１−（４−（４−アミノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸ベンジル（１.１５ｇ、２.３３ミリモル）（実施例４１Ｃにて記載されるように調製）、およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）の溶液を添加した。その溶液を−１０℃に冷却し、（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸（中間体２において調製）（３５０ｍｇ、３.４９ミリモル）、ピリジン（０.５６４ｍＬ、６.９９ミリモル）およびＴ３Ｐ（登録商標）（２.７７ｍＬ、４.６６ミリモル）を添加した。冷却浴を取り外し、該溶液を室温にまで加温させ、次に２０時間にわたって攪拌した。水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。順相クロマトグラフィーに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、（（Ｓ）−１−（４−（４−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸ベンジル（１.１２ｇ、収率７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７６.４［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｅ． Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−９−メチル−８−オキソ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸ベンジルの調製
Ｎ２をフラッシュした、２５０ｍＬの三ツ口ＲＢＦに、（（Ｓ）−１−（４−（４−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸ベンジル（１.１２ｇ、１.９４５ミリモル）（中間体４１Ｄにて記載されるように調製）のＤＣＥ（１８ｍＬ）中溶液を添加した。該溶液にＡｒを１５分間を散布した。第二世代グラブス触媒（６６２ｍｇ、０.７７８ミリモル）を一度に添加した。反応混合物をマイクロ波にて１２０℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を除去し、残渣を順相クロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−９−メチル−８−オキソ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸ベンジル（４７７ｍｇ、収率４２％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４８.３［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−９−メチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Ｐｄ／Ｃ（０.９３ｇ、０.８７１ミリモル）を、Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−９−メチル−８−オキソ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸ベンジル（４７７ｍｇ、０.８７１ミリモル）（中間体４１Ｅにて記載されるように調製）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を含有する２５０ｍＬのパール（Parr）水添フラスコに加えた。該フラスコをＮ２でパージし、Ｈ２で５５ｐｓｉに加圧し、４時間攪拌させた。反応物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濃縮して（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−９−メチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（２４５ｍｇ、収率６４％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１６.４［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２０
６−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オールの調製
Figure 0006854067
２０Ａ． ４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−６−メトキシピリミジンの調製
４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリン（０.５０７ｇ、２.１５１ミリモル）をＡｃＯＨ（５.４ｍｌ）に溶かし、その溶液にトリメトキシメタン（０.６８５ｇ、６.４５ミリモル）を加え、得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。その時間の経過した後、ＮａＮ３（０.４２０ｇ、６.４５ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水を加えて沈殿物を形成させた。該沈殿物を濾過で集め、濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、次にそれをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗固体を得た。固形残渣を合わせ、順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジン（０.５９ｇ、収率９５％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８９.０８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.６５（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）
２０Ｂ． ６−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オールの調製
４−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジン（０.５９ｇ、２.０４４ミリモル）、ＮａＩ（３.０６ｇ、２０.４４ミリモル）のＡＣＮ（２０.４４ｍｌ）中溶液に、ＴＭＳＣｌ（２.６ｍｌ、２０.４４ミリモル）を添加し、該反応物を室温で１６時間攪拌した。セライト（登録商標）を該反応混合物に添加し、そのスラリーを濾過し、濃縮して固形物の粗混合物を得た。固体を順相クロマトグラフィーに付して精製し、次にＥｔＯＡｃから再結晶し、６−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オール（３７０ｍｇ、収率６６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７５.０８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２.６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.７２（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７−７.８３（ｍ，１Ｈ）、７.８２−７.７８（ｍ，１Ｈ）、６.４８（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）
中間体２１
６−（３−クロロ−６−（４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オールの調製
Figure 0006854067
２１Ａ． （１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）メタノールの調製
冷却（０℃）した、４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリン（１.０５８ｇ、４.１７ミリモル）の透明で黄色のＡＣＮ（５９.６ｍｌ）中溶液に、亜硝酸イソアミル（０.８４ｍｌ、６.２６ミリモル）を添加し、つづいてＴＭＳＮ３（０.８２ｍｌ、６.２６ミリモル）を滴下して加えた。１０分後、冷却浴を取り外し、反応物を加温して室温にした。プロパルギルアルコール（０.７５ｍｌ、１２.５１ミリモル）およびＣｕ２Ｏ（０.０６０ｇ、０.４２ミリモル）を添加した。１時間後、該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色油を得た。その粗生成物を順相クロマトグラフィーに付して精製し、（１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）メタノール（０.８ｇ、収率５７.１％）を黄色泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６５（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９−７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.３７（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｔ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.７６（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、２.１８（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）
２１Ｂ． １−（４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボアルデヒドの調製
（１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）メタノール（０.８ｇ、２.３８ミリモル）のＤＭＳＯ（９.５３ｍｌ）中溶液に、ＩＢＸ（０.７３４ｇ、２.６２ミリモル）を添加し、該反応物を室温で攪拌した。１８時間経過した後、水および飽和ＮａＨＣＯ３を加え、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボアルデヒド（０.６４ｇ、収率８０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３４.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １０.１２（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄｄ，Ｊ＝８.６、７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８（ｄｄ，Ｊ＝１.８、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）
２１Ｃ． ４−（３−クロロ−６−（４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリミジンの調製
１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボアルデヒド（０.３ｇ、０.９ミリモル）のＤＣＭ（２４ｍｌ）中溶液に、ＤＡＳＴ（０.５４ｍｌ、４.０９ミリモル）を添加した。該反応物を室温で２２時間攪拌した。該反応物に水を加え、その得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−（３−クロロ−６−（４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリミジン（０.２５６ｇ、収率８０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３５６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６２（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｔ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄｄ，Ｊ＝８.６、７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.００−６.６９（ｍ，２Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）
２１Ｄ． ６−（３−クロロ−６−（４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オールの調製
４−（３−クロロ−６−（４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリミジン（０.２５６ｇ、０.７２ミリモル）の透明で黄色のＨＯＡｃ（３.６ｍｌ）および４８％水性ＨＢｒ（４.０７ｍｌ、３６.０ミリモル）中溶液を６５℃で３時間加温し、次に該反応物を室温に冷却して濃縮した。その黄色ガムをＥｔＯＡｃに懸濁させ、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（３ｍｌ）に懸濁させ、音波処理に付して濾過した。固体をＥｔ２Ｏ（２ｍｌ）で濯ぎ、吸引しながら風乾させて、６−（３−クロロ−６−（４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オール（０.２３ｇ、収率９４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４２.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.５６（ｔ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄｄ，Ｊ＝８.６、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄｄ，Ｊ＝８.７、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｔ，Ｊ＝５４.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.５８（ｔ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ −１１４.６８（ｓ）、−１１５.２０（ｓ）
中間体２２
６−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリミジン−４−オールの調製
Figure 0006854067
２２Ａ． ７−ブロモ−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾールの調製
７−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール（５.０ｇ、２１.６０ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１４.９３ｇ、１０８ミリモル）のＤＭＳＯ（２４.９１ｍｌ）中溶液に、ＣＨ３Ｉ（１.６２ｍｌ、２５.９ミリモル）を室温にて添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応物を水で希釈し、得られた固体をブフナー漏斗を介して濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。立体異性体を順相クロマトグラフィーに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して分離し、カラムより流出する第１の異性体は７−ブロモ−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（２.８３ｇ、５３.４％）であり、１Ｈ ＮＭＲおよび負のＮＯＥより確認された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４５（Ｍ＋Ｈ）＋および２４７（Ｍ＋２＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.１２−８.０９（ｍ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.３２（ｓ，３Ｈ）
２２Ｂ． ５−クロロ−１−メチル−７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
７−ブロモ−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（１.０ｇ、４.０７ミリモル）の室温でのジオキサン（２０.３７ｍｌ）中攪拌溶液に、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（１.１９０ｇ、４.６８ミリモル）およびＫＯＡｃ（１.８３９ｇ、１８.７４ミリモル）を添加した。該反応物をＡｒ（３ｘ）でパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ複合体（０.２６６ｇ、０.３２６ミリモル）を添加し、該反応物を再びＡｒでパージし、９０℃に加熱した。一夜攪拌した後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、５−クロロ−１−メチル−７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（０.４７ｇ、収率３９.４％）を油状物として得、それを放置してゆっくりと固化させた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９３.０（Ｍ＋Ｈ）＋および２９５.０（Ｍ＋２＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.２３（ｓ，３Ｈ）、１.４０（ｓ，１２Ｈ）
２２Ｃ． ５−クロロ−７−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾールの調製
ラージマイクロ波バイアルに、４−クロロ−６−メトキシピリミジン（０.２０１ｇ、１.３９１ミリモル）、５−クロロ−１−メチル−７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（０.４０７ｇ、１.３９１ミリモル）、およびＤＭＥ（５.５６ｍｌ）／ＥｔＯＨ（０.６９６ｍｌ）中２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０.７０ｍｌ、１.３９１ミリモル）を添加した。その混合物をＡｒで数分間パージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.１１４ｇ、０.１３９ミリモル）を添加し、次に９０℃で加熱した。４時間後、その反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して橙色−褐色の残渣を得た。粗材料を順相カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、５−クロロ−７−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（０.３８２、１００％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７５.１（Ｍ＋Ｈ）＋および２７７.１（Ｍ＋２＋Ｈ）＋
２２Ｄ． ６−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリミジン−４−オールの調製
５−クロロ−７−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（０.３８２ｇ、１.３９１ミリモル）の透明で黄色のＡｃＯＨ（３ｍｌ）および４８％水性ＨＢｒ（１.６３９ｍｌ、１４.４９ミリモル）中溶液を８５℃で加温した。３時間後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層をさらなるＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた固体をＥｔ２Ｏに懸濁させ、濾過し、真空下で乾燥させて６−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリミジン−４−オール（０.０８５ｇ、２３.５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６１.０（Ｍ＋Ｈ）＋および２６３.０（Ｍ＋２＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２.７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.３６（ｍ，１Ｈ）、６.６６（ｓ，１Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）
中間体２３
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Figure 0006854067
２３Ａ． ４−クロロ−２−［（Ｅ）−２−［（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィニル］エテニル］ピリジンの調製
Ｓ−（−）−ｔ−ブチル−スルフィンアミド（０.８５６ｇ、７.０６ミリモル）のＤＣＭ（１４.１３ｍＬ）中溶液に、ＣｕＳＯ４（２.４８１ｇ、１５.５４ミリモル）および４−クロロピコリンアルデヒド（１.０ｇ、７.０６ミリモル）を連続して添加した。The その白色懸濁液を室温で攪拌した。３時間後、その褐色懸濁液をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＤＣＭで溶出し、透明で褐色の濾液を得た。濃縮して粗生成物を褐色油（重さが１.８５ｇ）として得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（１.３１ｇ）を透明な黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
２３Ｂ． （Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
冷却（０−５℃）した、ＩｎＣｌ３（１３.５６ｇ、６１.３ミリモル）のＴＨＦ（１７０ｍＬ）中混合物に、Ｅｔ２Ｏ中臭化１Ｍアリルマグネシウム（６２ｍＬ、６１.３ミリモル）を３０分間にわたって滴下して加えた。反応物を加温して室温にした。１時間後、４−クロロ−２−［（Ｅ）−２−［（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィニル］エテニル］ピリジン（１０ｇ、４０.９ミリモル）のＥｔＯＨ（１７０ｍＬ）中溶液を反応混合物に添加した。２−３時間後、該反応物を真空下で５０−５５℃にて濃縮した。粗材料をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間に分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３.５ｇ、１０６％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８７.２（Ｍ＋Ｈ）＋
２３Ｃ． （１Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−アミンの調製
（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７５ｇ、２６１ミリモル）をＭｅＯＨ（１５００ｍＬ）に溶かした。６Ｎ ＨＣｌ（７５０ｍｌ、４.５モル）を添加した。該反応物を室温で２−３時間攪拌し、次に濃縮した。残渣を水（２Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で洗浄した。水層を飽和水性−Ｎａ２ＣＯ３で塩基性にし、ついでＥｔＯＡｃ（３ｘ１Ｌ）に抽出した。有機層を合わせ、水（１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、５０−５５℃の真空下で濃縮し、（１Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−アミン（４３ｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１８３.２（Ｍ＋Ｈ）＋
２３Ｄ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
（１Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−アミン（４２ｇ、２３０ミリモル）をＤＣＭ（４２０ｍＬ）に溶かし、Ｅｔ３Ｎ（３２.１ｍＬ、２３０ミリモル）を添加し、つづいてＢＯＣ２Ｏ（５３.４ｍＬ、２３０ミリモル）を滴下して加えた。該反応物を室温で２−３時間攪拌した。該反応物を過剰量のＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、水（５００ｍｌ）およびブライン（５００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して. 粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（６１ｇ、８６％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８３.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４４（ｄ，１Ｈ）、７.２６−７.１６（ｄｄ，２Ｈ）、５.６９−５.６１（ｍ，１Ｈ）、５.５９（ｂｓ，１Ｈ）、５.０７−５.０３（ｍ，２Ｈ）、４.７６（ｂｓ，１Ｈ）、２.６２−２.５５（ｍ，２Ｈ）、１.４２（ｓ，９Ｈ）
中間体２４
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Figure 0006854067
２４Ａ． （Ｒ）−Ｎ−［（１Ｅ）−（３−ブロモフェニル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
３−ブロモベンズアルデヒド（７.８ｇ、４２.２ミリモル）に、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５.１１ｇ、４２.２ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０.６０ｇ、６３.２ミリモル）／ＤＣＭ（２１１ｍｌ）を添加し、得られた反応混合物を５日間攪拌した。次に反応混合物をブライン（５０ｍｌ）とＤＣＭ（５０ｍｌ）とで分配させた。水層をＤＣＭ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。 順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｅ）−（３−ブロモフェニル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１１.８ｇ、９７％）をコハク色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５３（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｔ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄｔ，Ｊ＝７.７、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８.０、２.０、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.３４−１.２２（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９０（Ｍ＋Ｈ）＋
２４Ｂ． （Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）ブタ−３−エン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
０℃に冷却した、三ツ口フラスコ中の、（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｅ）−（３−ブロモフェニル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１１.８ｇ、４０.９ミリモル）／ＴＨＦ（１９０ｍｌ）に、臭化アリル（３.９０ｍｌ、４５.０ミリモル）およびＩｎ（６.５８ｇ、５７.３ミリモル）を添加した。室温で１８時間攪拌した後、該反応物を５０℃で６時間加熱し、次に室温で１８時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を水（１００ｍｌ）でクエンチさせた。粘性の透明なゼラチン材料が水層中に形成した。有機液をＥｔＯＡｃ（４ｘ７５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）ブタ−３−エン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを透明な油（９.６ｇ、７１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.４８（ｔ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄｔ，Ｊ＝７.６、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６−７.１８（ｍ，２Ｈ）、５.７９−５.６６（ｍ，１Ｈ）、５.２３−５.１６（ｍ，２Ｈ）、４.４６（ｄｄｄ，Ｊ＝８.１、５.６、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，１Ｈ）、２.６３−２.５３（ｍ，１Ｈ）、２.５３−２.４０（ｍ，１Ｈ）、１.２３−１.１９（ｍ，９Ｈ）
２４Ｃ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Figure 0006854067
（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）ブタ−３−エン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９.６ｇ、２９.１ミリモル）／ＭｅＯＨ（３００ｍｌ）に濃ＨＣｌ（４ｍｌ）を添加した。３時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（３００ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却し、次にＴＥＡ（１６.２０ｍｌ、１１６ミリモル）およびＢｏｃ２Ｏ（６.７５ｍｌ、２９.１ミリモル）／ＤＣＭ（２０ｍｌ）を添加した。１８時間後、さらなるＢｏｃ２Ｏ（１ｇ）を添加し、該反応物を４時間攪拌した。該反応物を水（１００ｍｌ）でクエンチさせ、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付し、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを溶出液として用いて精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（７.３ｇ、７７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２６.０８（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２５
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸エステルの調製
Figure 0006854067
２５Ａ． （Ｒ）−Ｎ−［（１Ｅ）−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド（２５ｇ、１２３モル）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶かし、それに（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１４.９６ｇ、１２３モル）およびＣｓ２ＣＯ３（４０.２ｇ、１２３モル）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。この時間の経過後、該反応混合物を濾過して濃縮し、黄色油を得た。その黄色油を１２０ｇシリカゲルＩＳＣＯカラムを用い、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃで溶出して精製し、（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｅ）−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３５ｇ、９３％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５８−８.５５（ｍ，１Ｈ）、８.０５−７.９８（ｍ，１Ｈ）、７.８４−７.７６（ｍ，２Ｈ）、１.２０（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０６.１（Ｍ＋Ｈ）
２５Ｂ． （Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
Ｎ−［（１Ｅ）−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メチリデン］−２,２−ジメチルプロパンアミド（３５ｇ、１１４モル）をラージ三ツ口フラスコに入れたＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶かし、Ａｒをフラッシュさせた。その溶液を０℃に冷却し、Ｉｎ粉末（１８.４ｇ、１６０モル）を添加し、つづいて臭化アリル（１５.２ｇ、１２６モル）を滴下して加えた。該反応物を０℃で２時間攪拌し、次に氷浴を取り外し、反応混合物を室温で一夜攪拌した。該反応物を水（２Ｌ）でクエンチさせ、ゼラチン材料をセライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を濃縮して油状塊を得た。その粗材料を水（２Ｌ）に溶かし、有機層をＥｔＯＡｃ（４ｘ２００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、油状物を得た。その油性液体を、シリカゲルＩＳＣＯカラムに付し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出して精製し、（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３４.９ｇ、収率８８％）を半固体の塊として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４８.２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７.４４−７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.２６−７.２０（ｍ，１Ｈ）、５.７９−５.６５（ｍ，１Ｈ）、５.４６−５.４２（ｍ，１Ｈ）、５.０４−４.９８（ｍ，２Ｈ）、４.４１−４.３４（ｍ，１Ｈ）、２.６９−２.５９（ｍ，１Ｈ）、２.４９−２.４３（ｍ，１Ｈ）、１.０９（ｓ，９Ｈ）
２５Ｃ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸エステルの調製
（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１.９ｇ、１００モル）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、その０℃に冷却した溶液に濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）を滴下して加え、ついで該反応物を０℃で４８時間攪拌した。この時間の経過後、反応混合物を濃縮し、白色固体の塊を得た。その残渣を水（１Ｌ）に溶かし、有機物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色油（１１.５ｇ）を得た。水層をＮａＯＨで塩基性にし、有機層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色油（１８ｇ）を得た。油状物を合わせ、ＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶かし、これにＢｏｃ２Ｏ（２２ｇ）を、つづいてＴＥＡ（１５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、３３０ｇシリカゲルＩＳＣＯカラムを通し、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃで溶出して精製し、白色固体を得た。その白色固体をヘキサンでトリチュレートし、沈殿物を濾過で集め、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸エステル（２９.５ｇ、収率８７％）を得た。
中間体２６
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸エステルの調製
Figure 0006854067
２６Ａ． （Ｒ）−Ｎ−［（１Ｅ）−（５−クロロピリジン−３−イル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
５−ブロモニコチンアルデヒド（６.６ｇ、３５.９ミリモル）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶かした。該溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１.６８ｇ、３５.９ミリモル）および（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４.３４ｇ、３５.９モル）を添加し、次に該反応混合物を室温で一夜攪拌した。無機物を濾過し、濾液を濃縮して（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｅ）−（５−クロロピリジン−３−イル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを油状物（１０.４ｇ、収率１００％）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２９１.３
２６Ｂ． （Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｅ）−（５−クロロピリジン−３−イル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０.３６ｇ、３５.８ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、Ｉｎ（５.７６ｇ、５０.２ミリモル）粉末を、つづいて臭化アリル（３.７２ｍＬ、４３.０ミリモル）を添加した。反応混合物を密封し、０℃で１時間激しく攪拌し、次に室温に加温し、一夜攪拌した。反応物は、インジウム金属が細粒を形成することに伴って、淡黄色から緑がかった黄色に、そして暗緑色がかった黄色へと徐々に変色した。緑がかった黒色の不均一な溶液のＬＣＭＳは、所望の生成物のピークおよび質量を示した。溶液をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶液を濃縮して黄色固体の塊を得た。該固体をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ溶液（２５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で攪拌した。６時間後、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、攪拌を１時間続けた。反応混合物を濃縮して黄色固体を得た。その固体をＴＨＦとジオキサンとＤＣＭ（１：１：１、２００ｍＬ）との混合液に溶かした。この溶液にＴＥＡ（２０ｍＬ）を加え、つづいてＢｏｃ２Ｏ（８.１ｇ、３７.１ミリモル）を添加し、該反応混合物を一夜攪拌した。ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を明らかにした。該反応混合物に水（２００ｍＬ）を添加し、該混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して赤褐色の油を得た。該粗材料を８０ｇシリカゲルＩＳＣＯカラムに付し、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃで溶出して精製した。（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが淡黄色の半固体の塊として得られた（４.３ｇ、収率３６.７％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２７.１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６１−８.５９（ｍ，１Ｈ）、８.５１−８.４８（ｍ，１Ｈ）、７.７７−７.７４（ｍ，１Ｈ）、５.７６−５.６３（ｍ，１Ｈ）、５.２３−５.１４（ｍ，２Ｈ）、５.００−４.８４（ｍ，１Ｈ）、４.８３−４.７０（ｍ，１Ｈ）、２.６０−２.４４（ｍ，２Ｈ）、１.４８−１.３５（ｍ，９Ｈ）
中間体２７
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ブロモピリジン−４−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Figure 0006854067
２７Ａ． （Ｒ）−Ｎ−［（１Ｅ）−（２−ブロモピリジン−４−イル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
Figure 0006854067
（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３.０３ｇ、１０８ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（５２.５ｇ、１６１ミリモル）のＤＣＭ（４００ｍｌ）中攪拌懸濁液に、２−ブロモピリジン−４−カルボアルデヒド（２０ｇ、１０８ミリモル）を１０分間にわたって添加した。ついで、該反応混合物を室温で１８.５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、ブライン（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを溶出液として用いて精製し、（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｅ）−（２−ブロモピリジン−４−イル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２７.２ ｇ、８７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８９−２９１.０（Ｍ＋Ｈ）＋
２７Ｂ． （Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ブロモピリジン−４−イル）ブタ−３−エン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルホンアミドの調製
Figure 0006854067
（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｅ）−（２−ブロモピリジン−４−イル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０.７３ｇ、２.５２ミリモル）およびＩｎ（０.４３５ｇ、３.７９ミリモル）のＴＨＦ（６ｍｌ）中溶液に、３−ブロモプロパ−１−エン（０.４５８ｇ、３.７９ミリモル）をゆっくりと添加し、得られた溶液を６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣にＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）および５％水性ＮａＨＣＯ３（１Ｌ）を添加し、直ちにエマルジョンが形成した。懸濁液を濾紙を通して濾過した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを溶出液として用いて精製し、（０.６２ ｇ、７４％）の（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ブロモピリジン−４−イル）ブタ−３−エン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルホンアミドを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３１−３３３.０（Ｍ＋Ｈ）＋
２７Ｃ Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ブロモピリジン−４−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Figure 0006854067
（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ブロモピリジン−４−イル）ブタ−３−エン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１.３８ｇ、４.１７ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５.２１ｍＬ、２０.８３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１.５時間攪拌し、次に濃縮した。得られた残渣にＡＣＮ（１０ｍｌ）、ＴＥＡ（５.８ｍｌ、４１.７ミリモル）およびＢｏｃ２Ｏ（１.８１８ｇ、８.３３ミリモル）を添加した。１８時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。 得られた残渣を順相クロマトグラフィーに付し、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを溶出液として用いて精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ブロモピリジン−４−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.８０ｇ、５８.７％）を淡黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２４−３２６.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２８
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１８−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
２８Ａ． （Ｓ）−Ｎ−［（１Ｅ）−（６−クロロピリジン−２−イル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１.７１２ｇ、１４.１３ミリモル）のＤＣＭ（６１.４ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６.９１ｇ、２１.１９ミリモル）および６−クロロピコリンアルデヒド（２.０ｇ、１４.１３ミリモル）を添加した。その得られた白色懸濁液を室温で攪拌した。１７時間後、反応物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、ブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｅ）−（６−クロロピリジン−２−イル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３.５８ｇ、１００％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６５（ｓ，１Ｈ）、７.９９−７.９４（ｍ，１Ｈ）、７.７９（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄｄ，Ｊ＝７.９、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.２８（ｓ，１０Ｈ）
２８Ｂ． （Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製、および
２８Ｃ． （Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｅ）−（６−クロロピリジン−２−イル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１.７３ｇ、７.０７ミリモル）およびＩｎ（０.９２ｇ、１０.６０ミリモル）のＴＨＦ（１７.７ｍｌ）中混合物に、３−ブロモプロパ−１−エン（０.９２ｇ、１０.６０ミリモル）をゆっくりと添加した。該反応物を６０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を順相クロマトグラフィーに付し、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、それで５.６：１の（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド：（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２.４２ｇ、５８％）を褐色半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８７.４（Ｍ＋Ｈ）＋
２８Ｄ． （Ｓ）−２−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［６−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］ブタ−３−エン−１−イル］プロパン−２−スルフィンアミド（ジアステレオマーＡ）の調製、および
２８Ｅ． （Ｓ）−２−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［６−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］ブタ−３−エン−１−イル］プロパン−２−スルフィンアミド（ジアステレオマーＢ）の調製
Ｎ２をフラッシュした圧力バイアルに、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド：（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５.６：１）（２.１８ｇ、７.６０ミリモル）、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０.９６６ｇ、７.６０ミリモル）（中間体３２Ａにて記載されるように調製）、ジ（アダマンタ−１−イル）（ブチル）ホスフィン（０.９５４ｇ、２.６６ミリモル）、ＰｖＯＨ（０.３００ｍｌ、２.５８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（３.６２ｇ、２６.２ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.３４１ｇ、１.５２ミリモル）およびＤＭＦ（１５.２ｍＬ）を添加した。該バイアルをＡｒでパージした。そのバイアルを密封し、１２０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水とＥｔＯＡｃの間で分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、有機層を合わせて濃縮した。粗生成物は順相クロマトグラフィーを用いて精製し、つづいて逆相クロマトグラフィーによる第２の精製に付し、（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［６−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］ブタ−３−エン−１−イル］プロパン−２−スルフィンアミド（ジアステレオマーＡ）（０.２７５ｇ、１３％）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７４.４（Ｍ＋Ｈ）＋；および（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［６−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］ブタ−３−エン−１−イル］プロパン−２−スルフィンアミド（ジアステレオマーＢ）（１.２ｇ、５７％）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７４.４（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
２８Ｆ Ｎ−［（１Ｓ）−１−［６−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
（１Ｓ）−１−（６−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−アミン（ジアステレオマーＢ）（１.２ｇ、３.１８ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびジオキサン（２５ｍｌ）に溶かした。ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（４.８ｍｌ、１９.１ミリモル）を加えた。該反応物を室温で３時間攪拌し、ついで濃縮した。残渣をトルエンと一緒に蒸発させ、ＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ＴＥＡ（４.４３ｍＬ、３１.８ミリモル）を加え、つづいてＢＯＣ２Ｏ（０.７３８ｍＬ、３.１８ミリモル）を添加した。該反応物を０℃で１５分間攪拌し、次に反応物を加温して室温にした。２時間後、該反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［６−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（３９３ｍｇ、収率３３％）を橙色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３７４.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.１９（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.７７−５.５８（ｍ，１Ｈ）、５.４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.１３−５.０１（ｍ，２Ｈ）、４.９２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、２.７１−２.５１（ｍ，２Ｈ）、１.４３（ｓ，９Ｈ）
２８Ｇ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−［６−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［６−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（３９３ｍｇ、１.０５ミリモル）のＭｅＯＨ（６.４ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＨ（０.６４ｍＬ）を添加した。反応混合物を４５℃に加熱し、Ｚｎ粉末（２０６ｍｇ、３.１６ミリモル）を少しずつ加えた。１時間後、さらなるＺｎ（１９８ｍｇ）を添加した。反応が終了した際に、該混合物を室温に冷却し、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配し、層を分離した。水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［６−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（３４３ｍｇ、収率９５％）を黄色泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４４.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝７.８、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５−７.１８（ｍ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.７０（ｄｄｔ，Ｊ＝１７.１、１０.２、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.４６（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.１３−４.９９（ｍ，２Ｈ）、４.８９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、２.７１−２.５３（ｍ，２Ｈ）、１.４９−１.３０（ｍ，９Ｈ）
２８Ｈ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−（６−｛１−メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［６−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（３４３ｍｇ、０.９９９ミリモル）／ＥｔＯＡｃ（３.３３ｍｌ）に、（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸（０.１５０ｇ、１.４９８ミリモル）（中間体２にて記載されるように調製）のＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）中溶液を添加した。該混合物を０℃に冷却し、ピリジン（０.２４ｍｌ、３.０ミリモル）を加え、つづいてＥｔＯＡｃ中５０％Ｔ３Ｐ（登録商標）溶液（１.１９ｍｌ、１.５０ミリモル）を添加した。２時間後、該反応物を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃの間に分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ついで濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（６−｛１−メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（３６０ｍｇ、８５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２６.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.３５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２−７.１９（ｍ，１Ｈ）、６.０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７.４、１０.０、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.７８−５.５７（ｍ，１Ｈ）、５.３５−５.０４（ｍ，５Ｈ）、４.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.２６−３.０６（ｍ，１Ｈ）、２.８１−２.５４（ｍ，２Ｈ）、１.５４−１.３０（ｍ，１２Ｈ）
２８Ｉ． Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１８−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（６−｛１−メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリジン−２−イル） ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（１４０ｍｇ、０.３２９ミリモル）のＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）中溶液をＡｒで２０分間パージした。第二世代グラブス触媒（０.１１２ｇ、０.１３２ミリモル）を添加し、その反応混合物を８０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、ついで逆相クロマトグラフィーに供した。所望の生成物を含有するフラクションを飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性（ｐＨ約８）にし、ついで濃縮した。残渣を水とＥｔＯＡｃの間に分配し、層を分離した。水層をＤＣＭ（３ｘ）およびＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１８−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（９６ｍｇ、収率６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９８.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １１.１２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝７.９、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２−７.２４（ｍ，１Ｈ）、５.９８−５.８３（ｍ，１Ｈ）、５.５５（ｄｄ，Ｊ＝１５.７、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.４１（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.０４（ｍ，１Ｈ）、４.１０−４.０３（ｍ，３Ｈ）、３.１５（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.８４−２.５６（ｍ，２Ｈ）、１.５１−１.３２（ｍ，１２Ｈ）
２８Ｊ． Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１８−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製、および
２８Ｋ． Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１８−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−２(６),４−ジエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１８−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.０９６ｇ、０.０２４ミリモル）のＥｔＯＨ（４ｍｌ）中溶液を、ＰｔＯ２（２０ｍｇ）の存在下、２０時間にわたって２０ｐｓｉのＨ２で水素添加した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、次に逆相クロマトグラフィーに付して精製し、フラクションを中和および抽出して、Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１８−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−２(６),４−ジエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（２０ｍｇ、収率２０.４％）、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４０６.２（Ｍ＋Ｈ）＋；およびＮ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１８−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（６８ｍｇ、収率７０.５％）、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４００.２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
２８Ｌ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１８−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１８−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.０３５ｇ、０.０８８ミリモル）のＤＣＭ（０.５ｍｌ）中溶液に、ＴＦＡ（０.２ｍＬ、２.６０ミリモル）を添加した。１時間攪拌した後、該反応混合物を濃縮乾固させ、ＣＨ３ＣＮと共に蒸発させた。残渣を、ＭｅＯＨに溶かし、ＮａＨＣＯ３カートリッジ（ストラトスフェアＳＰＥ；５００ｍｇ、０.９０ミリモルのローディング）に通すことで中和し、濾液を濃縮して（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１８−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１５ｍｇ、収率５７％）を透明なガラス体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３００.５（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２９
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−１６−フルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
２９Ａ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１９ｇ、０.５５２ミリモル）、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０.０７０ｇ、０.５５２ミリモル）、ジ（アダマンタン−１−イル）（ブチル）ホスフィン（０.０５９ｇ、０.１６６ミリモル）、ピバリン酸（０.０１９ｍｌ、０.１６６ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０.２２９ｇ、１.６５６ミリモル）に、ＤＭＦ（１.１ｍｌ）を添加し、その混合物をＡｒでパージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.０２５ｇ、０.１１０ミリモル）を添加し、該反応物を１２０℃で１８時間攪拌した。該反応物を水（１５ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを溶出液として用いて精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１２３ｇ、５７％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.２３−８.１７（ｍ，１Ｈ）、７.２２−７.１６（ｍ，１Ｈ）、７.１０（ｓ，１Ｈ）、７.０１（ｄｔ，Ｊ＝８.５、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.７６−５.６０（ｍ，１Ｈ）、５.２２−５.１１（ｍ，２Ｈ）、４.９０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.７８−３.６９（ｍ，３Ｈ）、２.６０−２.４８（ｍ，２Ｈ）、１.４１（ｂｒｓ，９Ｈ）
２９Ｂ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−フルオロフェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１２３ｇ、０.３１５ミリモル）をアセトン（５ｍｌ）／水（１ｍｌ）に溶かし、それを０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（０.０８４ｇ、１.５７５ミリモル）およびＺｎ（０.２０６ｇ、３.１５ミリモル）を添加した。氷浴を取り外した。３時間後、反応物を濾過し、濾液を水（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてＤＣＭおよび０−１０％ＭｅＯＨを用いて精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−フルオロフェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１０５ｇ、９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３６１.０８（Ｍ＋Ｈ）＋
２９Ｃ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−｛１−メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−フルオロフェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１０５ｇ、０.２９１ミリモル）／ＥｔＯＡｃ（０.５８ｍｌ）に、（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸（０.０３５ｇ、０.３５０ミリモル）（中間体２にて記載されるように調製）／ＥｔＯＡｃ（０.３ｍｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ヒューニッヒ塩基（０.１５３ｍｌ、０.８７４ミリモル）を、つづいて５０％Ｔ３Ｐ（登録商標）／ＥｔＯＡｃ（０.３４７ｍｌ、０.５８３ミリモル）を添加した。４時間後、該反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、所望の生成物（５３.０ｍｇ、４１％）を黄色泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４３.５（Ｍ＋Ｈ）＋
２９Ｄ． Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−１６−フルオロ−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−｛１−メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.０５３ｇ、０.１２０ミリモル）の脱気処理したＤＣＥ（１０ｍｌ）中溶液を、第二世代グラブス触媒（０.０４１ｇ、０.０４８ミリモル）の存在下、マイクロ波にて１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いて直ちに精製し、Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−１６−フルオロ−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（２７.０ｍｇ、５４％）を暗色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１５.４（Ｍ＋Ｈ）＋
２９Ｅ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−１６−フルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−１６−フルオロ−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.０２７ｇ、０.０６５ミリモル）のＥｔＯＨ（３ｍｌ）中溶液をＰｔＯ２（５ｍｇ）の存在下で６時間水素添加に供した。この時間の経過した後、反応物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮してＮ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−１６−フルオロ−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（１９ｍｇ）を得た。該材料を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かすことによりＢｏｃ保護基を除去した。２時間後、該反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭおよびＭｅＯＨに溶かし、塩基性カートリッジを通して濾過した。濾液を濃縮し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−１６−フルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１９ｍｇ、９２％）を暗色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１７.４（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体３０
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
３０Ａ． １−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの調製
Ｃｓ２ＣＯ３（１４.４１ｇ、４４.２ミリモル）を４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５.００ｇ、４４.２ミリモル）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）の溶液に懸濁させた。１２０℃で５分間加熱した後、固形物の２−クロロ−２,２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（１３.４８ｇ、８８ミリモル）を等しく１０回に分けて２０分間にわたって添加した。さらに１０分間加熱した後に該反応は終了した。その混合物を１００ｍＬの水を含有する分離漏斗に加え、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。順相クロマトグラフィーに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（６.９９ｇ、４２.９ミリモル、収率９７％）を無色透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５８（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、７.３９−７.０５（ｔ，Ｊ＝６０Ｈｚ，１Ｈ）
３０Ｂ． （Ｓ）−（１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ２をフラッシュした、５００ｍＬのＲＢＦに、（Ｓ）−（１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体２３にて記載されるように調製）（１０ｇ、３５.４ミリモル）、１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（中間体３０Ａにて記載されるように調製）（６.３４ｇ、３８.９ミリモル）およびジオキサン（１００ｍＬ）を加えた。その溶液にＮ２を５分間吹き込み、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.４０ｇ、１.７ミリモル）、ジ（アダマンタン−１−イル）（ブチル）ホスフィン（１.２７ｇ、３.５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１４.７ｇ、１０６ミリモル）およびＰｖＯＨ（１.０８ｇ、１０.６１ミリモル）を添加した。反応混合物にＮ２を５分間吹き込み、次に１００℃で３時間加熱した。水（２００ｍＬ）を添加した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、（Ｓ）−（１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（１２.９１ｇ、３１.５ミリモル、収率８９％）を黄色がかった油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１０.４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.８０（ｄｄ，Ｊ＝５.１、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、７.３４（ｓ，１Ｈ）、７.３１（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７−６.９１（ｔ，Ｊ＝５８Ｈｚ，１Ｈ）、５.７９−５.６３（ｍ，１Ｈ）、５.１６−５.０３（ｍ，２Ｈ）、４.９２（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.６７（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.４６（ｂｒｓ，９Ｈ）
３０Ｃ． （Ｓ）−（１−（４−（４−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルの調製
１００ｍＬの三ツ口ＲＢＦに、（Ｓ）−（１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（０.７８ｇ、１.９０ミリモル）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中溶液、およびＮＨ４Ｃｌ（１.０２ｇ、１９ミリモル）の水（３ｍＬ）中溶液を加えた。その混合液に、Ｆｅ（０.５３ｇ、９.４９ミリモル）を添加した。反応混合物を６５℃で３時間加熱した。水（５０ｍＬ）を添加した。室温に冷却した後、該混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で濯いだ。濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分配した。有機相を分離し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。順相クロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、（Ｓ）−（１−（４−（４−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（０.５８５ｇ、１.５４ミリモル、収率８１％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３８０.１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.７０（ｄｄ，Ｊ＝５.０、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｓ，１Ｈ）、７.３６（ｓ，１Ｈ）、７.３２（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８−６.９７（ｔ，Ｊ＝５８Ｈｚ，１Ｈ）、５.８０−５.６６（ｍ，１Ｈ）、５.６５−５.５３（ｍ，１Ｈ）、５.１３−５.０３（ｍ，２Ｈ）、４.８７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２２（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.６５（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.５２−１.３７（ｍ，９Ｈ）
３０Ｄ． （（Ｓ）−１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−４−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ２をフラッシュした２５０ｍＬのＲＢＦに、（Ｓ）−（１−（４−（４−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（５ｇ、１３.１８ミリモル）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の溶液を加えた。該溶液を−１０℃に冷却し、（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸（中間体２において調製）（１.７２ｇ、１７.１３ミリモル）、ピリジン（４.２６ｍＬ、５２.７ミリモル）、およびＴ３Ｐ（登録商標）（２３.５４ｍＬ、３９.５ミリモル）を添加した。冷却浴を取り外し、該溶液を室温にまで加温させ、次に２０時間にわたって攪拌した。水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、該混合物を３０分間攪拌した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、（（Ｓ）−１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−４−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（５.６９ｇ、１２.３３ミリモル、収率９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６２.２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.７５（ｄｄ，Ｊ＝５.０、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝５９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.２０（ｓ，１Ｈ）、５.９７−５.８５（ｍ，１Ｈ）、５.７８−５.６５（ｍ，１Ｈ）、５.５６−５.４４（ｍ，１Ｈ）、５.２８−５.１９（ｍ，２Ｈ）、５.１２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.９１−４.８２（ｍ，１Ｈ）、３.２０−３.１１（ｍ，１Ｈ）、２.７２−２.６２（ｍ，２Ｈ）、１.４８−１.４３（ｓ，９Ｈ）、１.３３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）
３０Ｅ． Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２、６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ２をフラッシュした、２Ｌの三ツ口ＲＢＦに、（（Ｓ）−１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−４−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（３ｇ、６.５０ミリモル）のＥｔＯＡｃ（１３００ｍＬ）中溶液を添加した。該溶液にＡｒを１５分間散布した。第二世代グラブス触媒（１.３８ｇ、１.６３ミリモル）を一度に添加した。反応混合物を加熱して２４時間還流させた。室温に冷却した後、溶媒を除去し、残渣を順相クロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２、６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（２.１３ｇ、４.９１ミリモル、収率７６％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３４.４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.７１（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.４４−７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.３６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.２７（ｔ，Ｊ＝５８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７（ｓ，１Ｈ）、６.４９−６.３９（ｍ，１Ｈ）、５.７８（ｓ，１Ｈ）、４.８０（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.１８−３.０８（ｍ，１Ｈ）、３.０８−２.９８（ｍ，１Ｈ）、２.０６−１.９３（ｍ，１Ｈ）、１.５１（ｓ，９Ｈ）、１.１９（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）
３０Ｆ． Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｐｄ／Ｃ（０.６０ｇ、０.５７０ミリモル）を、Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２、６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（２.４６ｇ、５.６８ミリモル）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を含有する、２５０ｍＬのパール水添フラスコに添加した。該フラスコをＮ２でパージし、Ｈ２で５５ｐｓｉに加圧し、１８時間攪拌させた。反応物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濃縮してＮ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（２.１７ｇ、収率８８％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３６.３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.３２（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｔ，Ｊ＝５８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｓ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.６６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.８８（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.７７−１.５９（ｍ，２Ｈ）、１.４２−１.２８（ｍ，９Ｈ）、１.１５（ｄ，Ｊ＝１８.２Ｈｚ，２Ｈ）、０.８３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
実施例３０Ｇ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（３.８８ｍＬ、１５.５ミリモル）を、Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（２.２５ｇ、５.２ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に添加した。反応物を室温で２時間攪拌させた。反応物を氷浴中で冷却し、ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３（１３.３ｍＬ、９３.０ミリモル）を添加した。５分後、該反応物をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）で希釈し、形成した固体を濾過した。濾液を濃縮して、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１.３ｇ、３.８８ミリモル、収率７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３６.３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.３３（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｔ，Ｊ＝５８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｓ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｄｄ，Ｊ＝１０.２、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.６３−２.５３（ｍ，１Ｈ）、１.９０−１.６９（ｍ，２Ｈ）、１.５３−１.３６（ｍ，２Ｈ）、１.１６−１.００（ｍ，１Ｈ）、０.８５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
中間体３１
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・塩酸塩の調製
Figure 0006854067
３１Ａ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（２ｇ、６.１３ミリモル）、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０.７７９ｇ、６.１３ミリモル）、ジ（アダマンタン−１−イル）（ブチル）ホスフィン（０.６５９ｇ、１.８３９ミリモル）、ピバリン酸（０.２１３ｍｌ、１.８３９ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（２.５４ｇ、１８.３９ミリモル）に、ＤＭＦ（９ｍｌ）を添加した。該混合物をＡｒで１０分間パージし、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.２７５ｇ、１.２２６ミリモル）を添加した。該反応物を１２０℃で１５時間加熱した。該反応物を水（５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）の間に分配し、該溶液を濾紙で濾過し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、（Ｓ）−（１−（３−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（１.１８６ｇ、３.１８ミリモル、収率５１.９％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３７１.１（Ｍ−Ｈ）＋
３１Ｂ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
アセトン（５ｍｌ）／水（１ｍｌ）中のＮ−［（１Ｓ）−１−［３−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.０９７ｇ、０.２６０ミリモル）を０℃に冷却し、それにＮＨ４Ｃｌ（０.０７０ｇ、１.３０２ミリモル）およびＺｎ（０.１７０ｇ、２.６０ミリモル）を加えた。氷浴を取り外した。３時間後、反応物を濾過し、濾液を水（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてＤＣＭおよび０−１０％ＭｅＯＨを用いて精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（７６.６ｍｇ、８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４３.２（Ｍ＋Ｈ）＋
３１Ｃ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−｛１−メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.０７６ｇ、０.２２２ミリモル）／ＥｔＯＡｃ（０.５８ｍｌ）に、（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸（０.０２７ｇ、０.２６６ミリモル）（中間体２にて記載されるように調製）／ＥｔＯＡｃ（０.３ｍＬ）を添加した。該混合物を０℃に冷却し、ヒューニッヒ塩基（０.１１６ｍｌ、０.６６６ミリモル）を、つづいて５０％Ｔ３Ｐ（登録商標）／ＥｔＯＡｃ（０.２６４ｍｌ、０.４４４ミリモル）を添加した。３時間後、該反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−｛１−メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（６９ｍｇ、７３％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２５.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.５２−７.４５（ｍ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６−７.１８（ｍ，２Ｈ）、７.０５（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.９６−５.８５（ｍ，１Ｈ）、５.６９（ｄｄｔ，Ｊ＝１７.０、１０.１、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.２１−５.０９（ｍ，４Ｈ）、４.９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.７７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、３.０７（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.６１−２.４８（ｍ，２Ｈ）、１.４５−１.３８（ｍ，９Ｈ）、１.３０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
３１Ｄ． Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−｛１−メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.０６９ｇ、０.１６３ミリモル）の脱気処理したＤＣＥ（１０ｍｌ）中溶液を、第二世代グラブス触媒（０.０５５ｇ、０.０６５ミリモル）の存在下、マイクロ波にて１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを２回用いて直ちに精製し、所望のＮ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（３３ｍｇ、５１.２％）を暗色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９７.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.６１−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.４６−７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.３３−７.２５（ｍ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.８３（ｓ，１Ｈ）、５.６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１５.１、９.４、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.８９（ｄｄ，Ｊ＝１５.２、８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.９３−３.８６（ｍ，３Ｈ）、３.０９−２.９９（ｍ，１Ｈ）、２.６９−２.５８（ｍ，１Ｈ）、２.１７−２.０８（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.３２（ｍ，９Ｈ）、１.１８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）
３１Ｅ． Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.０８９ｇ、０.２２４ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）中溶液を、Ｈ２雰囲気下、５５ｐｓｉで３時間にわたって水素添加に供した。反応混合物をセライト（登録商標）の小プラグを通して濾過し、ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭで濯ぎ、Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（８９ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９９.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３） δ ７.５３−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.４３−７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.２９（ｓ，１Ｈ）、６.４４（ｓ，１Ｈ）、４.９０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、２.４４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.９３（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.８５−１.６３（ｍ，２Ｈ）、１.４２（ｂｒｓ，９Ｈ）、１.２８−１.１９（ｍ，２Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９６（ｂｒｓ，１Ｈ）
３１Ｆ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン 塩酸塩の調製
Figure 0006854067
Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（８８ｍｇ、０.２２１ミリモル）をジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（３ｍｌ）を用いて５時間にわたって脱保護に供した。該反応物を濃縮し、（７０ｍｇ、９５％）の（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・塩酸塩を暗色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９９.０８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.７７−７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.７０−７.５８（ｍ，３Ｈ）、４.４６（ｄｄ，Ｊ＝１２.０、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９−４.０７（ｍ，３Ｈ）、３.４５−３.２６（ｍ，１Ｈ）、２.７５−２.５９（ｍ，１Ｈ）、２.２１−２.０９（ｍ，１Ｈ）、１.９９−１.８６（ｍ，２Ｈ）、１.５８（ｔｄ，Ｊ＝１４.３、８.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.２９−１.１７（ｍ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.９４−０.８２（ｍ，１Ｈ）
中間体３２
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
３２Ａ． １−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの調製
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２.５ｇ、２２.１１ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（０.９７３ｇ、２４.３２ミリモル）を添加し、混合物を室温で５分間攪拌した。次にこの懸濁液にＣＨ３Ｉ（１.３８２ｍＬ、２２.１１ミリモル）を添加し、室温で一夜攪拌した。ついで該反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で希釈し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、つづいて順相クロマトグラフィーを用いて精製し、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを白色固体（１.９ｇ、収率８０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８.１２（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）
３２Ｂ． （Ｓ）−（１−（４−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ２をフラッシュした圧力バイアルに、（Ｓ）−（１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体２３にて記載されるように調製）（３.０ｇ、１０.６１ミリモル）、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１.３４８ｇ、１０.６１ミリモル）、ジ（アダマンタ−１−イル）（ブチル）ホスフィン（１.１４１ｇ、３.１８ミリモル）、ＰｖＯＨ（０.３６９ｍｌ、３.１８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（４.４０ｇ、３１.８ミリモル）およびＤＭＦ（２１ｍＬ）を加えた。該反応混合物をＮ２で５分間パージし、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.４７６ｇ、２.１２２ミリモル）を添加した。反応混合物をＮ２でパージした。そのバイアルを密封し、１２０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１０％水性ＬｉＣｌ（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。次に粗生成物を順相クロマトグラフィーを用いて精製し、（Ｓ）−（１−（４−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（１.２ｇ、収率２９％）を褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３７４.４（Ｍ＋Ｈ）＋
３２Ｃ． （Ｓ）−（１−（４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルの調製
（Ｓ）−（１−（４−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（１.２ｇ、３.２１ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）中溶液を４０℃に加熱した。次に上記した透明な溶液に、Ｚｎ（０.４２０ｇ、６.４３ミリモル）を３回に分けて（５０：２５：２５％）添加し、４０℃で５分間攪拌した。反応混合物をＬＣＭＳによりモニター観察し、反応が完了した際に、該溶液を室温に冷却し、Ｋ２ＣＯ３および１ｍＬの水を添加した。反応混合物を５分間攪拌し、次にセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。粗生成物を順相クロマトグラフィーを用いて精製し、（Ｓ）−（１−（４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（０.８８ｇ、収率７６％）を淡褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４４.４（Ｍ＋Ｈ）＋
３２Ｄ． （（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−４−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ２をフラッシュした２５０ｍＬのＲＢＦに、（Ｓ）−（１−（４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（６２０ｍｇ、１.８０５ミリモル）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）の溶液を添加した。該溶液を−１０℃に冷却し、（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸（中間体２に記載されるように調製）（２７１ｍｇ、２.７１ミリモル）、ピリジン（０.４３７ｍＬ、５.４２ミリモル）およびＴ３Ｐ（登録商標）（２.１４９ｍＬ、３.６１ミリモル）を添加した。冷却浴を取り外し、該溶液を室温にまで加温させ、ついで２０時間にわたって攪拌した。水（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加え、その混合物を３０分間攪拌した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−４−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（０.２６ｇ、収率３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２６.５［Ｍ＋Ｈ］＋
３２Ｅ． Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ２をフラッシュした、２５０ｍＬの三ツ口ＲＢＦに、（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−４−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（２６６ｍｇ、０.６２５ミリモル）のＤＣＥ（１８ｍＬ）中溶液を添加した。該溶液にＡｒを１５分間散布した。第二世代グラブス触媒（２１３ｍｇ、０.２５０ミリモル）を一度に添加した。反応混合物をマイクロ波にて１２０℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を除去し、残渣を順相クロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（６０ｍｇ、収率２３％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９８.４［Ｍ＋Ｈ］＋
３２Ｆ． Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｐｄ／Ｃ（０.０１６ｇ、０.０１５ミリモル）を、Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（６０ｍｇ、０.１５１ミリモル）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）中溶液を含有する、１００ｍＬのパール水添フラスコに添加した。該フラスコをＮ２でパージし、Ｈ２で５５ｐｓｉに加圧し、５時間攪拌させた。反応物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、濃縮してＮ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（４８ｍｇ、収率７６％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４００.５［Ｍ＋Ｈ］＋
３２Ｇ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（４８ｍｇ、０.１２０ミリモル）のＤＣＭ（２.５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.６ｍＬ、７.７９ミリモル）を添加し、該反応物を室温で１.５時間攪拌した。次に反応混合物を濃縮し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・ビストリフルオロ酢酸塩（６３ｍｇ、収率９４％）を褐色固体として得、次にそれをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かして透明な褐色溶液を得た。該溶液を予め濯いだＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）ストラト・スフェアＳＰＥ ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ樹脂カートリッジに添加した。重力濾過に付し、ＭｅＯＨで溶出して透明でわずかに黄色の濾液を得た。濃縮して（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（２５ｍｇ、９３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３００.４［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体３３
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
３３Ａ． １−（２Ｈ３）メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの調製
ＤＩＡＤ（５.５９ｍＬ、２８.７ミリモル）を４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２.５ｇ、２２.１１ミリモル）、ＣＤ３ＯＤ（０.８９８ｍＬ、２２.１１ミリモル）、およびＰｈ３Ｐ（樹脂結合）（８.８４ｇ、２６.５ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中溶液に添加し、一夜攪拌した。該反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、１−（２Ｈ３）メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１.９２ｇ、１４.７６ミリモル、収率６６.７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１３１.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.１３（ｄ，Ｊ＝０.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）
３３Ｂ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛４−［１−（２Ｈ３）メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
ラージマイクロ波バイアルに、（Ｓ）−（１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（２.６１ｇ、９.２２ミリモル）、１−（２Ｈ３）メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１.０ｇ、７.６９ミリモル）、ジ（アダマンタン−１−イル）（ブチル）ホスフィン（０.４１３ｇ、１.１５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（３.１９ｇ、２３.０６ミリモル）、ピバリン酸（０.２６８ｍｌ、２.３０６ミリモル）およびＤＭＦ（１５.３７ｍｌ）を添加した。反応物をＡｒで１０分間パージし、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.１７３ｇ、０.７６９ミリモル）を添加し、該バイアルを密封し、１１５℃で一夜攪拌した。次に反応物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛４−［１−（２Ｈ３）メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（１.４９ｇ、３.９６ミリモル、収率５１.５％）を薄紫色泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３７７.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.７７（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.２６（ｓ，１Ｈ）、７.２３（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.７８−５.６５（ｍ，１Ｈ）、５.５５（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.１４−５.０３（ｍ，２Ｈ）、４.８９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.６６（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）
３３Ｃ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛４−［４−アミノ−１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛４−［１−（２Ｈ３）メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（１.４５ｇ、３.８５ミリモル）をアセトン（１５ｍｌ）／水（３ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却した。ＮＨ４Ｃｌ（１.０３０ｇ、１９.２６ミリモル）およびＺｎ（２.５２ｇ、３８.５ミリモル）を加え、氷浴を取り外した。１時間後、反応物を濾過し、濾液を水（３０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛４−［４−アミノ−１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.６２ｇ、４６.５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４７.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６７（ｄｄ，Ｊ＝５.１、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６−７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.２１（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.７９−５.６６（ｍ，１Ｈ）、５.５８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.１１−５.０５（ｍ，２Ｈ）、４.８６（ｑ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.６４（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）
３３Ｄ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛４−［１−（２Ｈ３）メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル
（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸（２３３ｍｇ、２.３２７ミリモル）、Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛４−［４−アミノ−１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（６２０ｍｇ、１.７９ミリモル）、ピリジン（０.４３３ｍｌ、５.３７ミリモル）／ＥｔＯＡｃ（１７.９００ｍｌ）をＡｒ下で−１０℃に冷却した。Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（２.１３ｍｌ、３.５８ミリモル）を滴下して加え、次に該反応混合物を徐々に加温して室温にした。３.５時間後、該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.５Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４で、つづいてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。次に粗生成物を順相クロマトグラフィーに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛４−［１−（２Ｈ３）メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（５２９ｍｇ、１.２３４ミリモル、収率６９.０％）を黄色泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２９.２（Ｍ＋Ｈ）＋
３３Ｅ． Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
５個のラージマイクロ波バイアルに次の材料を等量部で入れた：Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛４−［１−（２Ｈ３）メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.５１ｇ、１.１９０ミリモル）／脱気処理したＤＣＥ（９０ｍｌ）にマイクロ波を照射し、第二世代グラブス触媒（０.４０４ｇ、０.４７６ミリモル）の存在下、１２０℃で３０分間加熱した。反応物を合わせ、濃縮して、残渣を順相カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１２４ｇ、２６.０％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４０１.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｓ，１Ｈ）、６.３７（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.６８（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.８２−４.６３（ｍ，２Ｈ）、３.１２−２.９３（ｍ，２Ｈ）、１.９３（ｑ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.４８（ｓ，９Ｈ）、１.１５（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，３Ｈ）
３３Ｆ． Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
ＰｔＯ２（６.８０ｍｇ、０.０３０ミリモル）を、Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１２０ｇ、０.３００ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中攪拌溶液に添加した。その懸濁液をＨ２雰囲気（５５ｐｓｉ）に１時間供した。触媒をセライト（登録商標）のパッドを通して濾去し、濾液を濃縮してＮ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１０４ｇ、８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４０３.２（Ｍ＋Ｈ）＋
３３Ｇ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１.６２ｍｌ）をＮ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１００ｇ、０.２４８ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）中攪拌溶液に添加し、一夜攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、高真空下に置いた。その塩酸塩ＭｅＯＨに溶かし、樹脂結合したＮａＨＣＯ３カートリッジ（ストラト・スフェアＳＰＥ；５００ｍｇ、０.９０ミリモルのローディング）に通すことにより遊離塩基とし、濾液を濃縮して、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３０３.４（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体３４
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンは、中間体３３に記載されるように、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンと同様の方法にて、（Ｓ）−（１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体２３に記載）の代わりに、（Ｓ）−（１−（２−ブロモピリジン−４−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体２７に記載）を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３０３.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.７０（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｓ，１Ｈ）、７.５０−７.４２（ｍ，２Ｈ）、４.１４−４.０５（ｍ，１Ｈ）、２.７２（ｔｄ，Ｊ＝６.７、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.０６−１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.５０（ｍ，２Ｈ）、１.４１−１.２６（ｍ，１Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７０−０.５３（ｍ，１Ｈ）
中間体３５
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
３５Ａ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−［１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
（Ｓ）−（１−（３−ブロモフェニル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（４.０ｇ、１２.２９ミリモル）（中間体２４にて記載されるように調製）のＤＭＦ（４０.９ｍｌ）中溶液に、１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２.２０ｇ、１３.４９ミリモル）、ジ（アダマンタン−１−イル）（ブチル）ホスフィン（０.６５９ｇ、１.８３９ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（５.０８ｇ、３６.８ミリモル）およびピバリン酸（０.４２７ｍｌ、３.６８ミリモル）を添加した。得られた溶液をＡｒで１０分間パージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.２７５ｇ、１.２２６ミリモル）を加え、該反応混合物を１１５℃で４時間攪拌した。該反応物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィーに付し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−［１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（４.０ｇ、８０.０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４０７（Ｍ−Ｈ）−
３５Ｂ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−［４−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−［１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（４.０ｇ、９.７９ミリモル）をアセトン（１００ｍｌ）／Ｈ２Ｏ（２４ｍｌ）に溶かし、ついで０℃に冷却した。該溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（２.６２ｇ、４９.０ミリモル）およびＺｎ（６.４０ｇ、９８ミリモル）を加え、氷浴を取り外した。２時間後、該反応混合物を濾過し、濾液を水（３０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−［４−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（３.３３ｇ、８.８０ミリモル、９０％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３７９.２（Ｍ＋Ｈ）＋
３５Ｃ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−［１−（ジフルオロメチル）−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−［４−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（３.３ｇ、８.７２ミリモル）の０℃でのＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）中溶液に、（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸（１.０４８ｇ、１０.４６ミリモル）（中間体２にて記載されるように調製）／ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）、ピリジン（２.１１６ｍｌ、２６.２ミリモル）、およびＴ３Ｐ（登録商標）／５０％ＥｔＯＡｃ（１０.３８ｍｌ、１７.４４ミリモル）を加えた。４時間後、該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｋ２ＨＰＯ４溶液で、つづいてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−［１−（ジフルオロメチル）−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（３.１０ｇ、６.７３ミリモル、収率７７％）を黄色泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６１.２（Ｍ＋Ｈ）＋
３５Ｄ． Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−［１−（ジフルオロメチル）−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（３.０ｇ、６.５１ミリモル）の脱気処理したＤＣＭ（８００ｍＬ）中溶液に、第二世代グラブス触媒（２.２１２ｇ、２.６１ミリモル）を添加し、該反応物を４０℃に加熱した。一夜攪拌した後、該混合物を濃縮し、残渣を順相カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（１.８ｇ、６３.９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３３.２（Ｍ＋Ｈ）＋
３５Ｅ． Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（１.３ｇ、３.０１ミリモル）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中溶液に、ＰｔＯ２（０.１０２ｇ、０.４５１ミリモル）を添加し、該反応物を５５ｐｓｉで４時間水素添加に付した。反応混合物をセライト（登録商標）のプラグを介して濾過し、濾液を濃縮してＮ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.９７３ｇ、７４.５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３５.２（Ｍ＋Ｈ）＋
３５Ｆ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.９７３ｇ、２.２３９ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中溶液に、ＴＦＡ（５.１８ｍｌ、６７.２ミリモル）を添加した。３時間後、該反応混合物を濃縮乾固させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃの間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.６１９ｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３５（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体３６
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
３６Ａ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−［１−（２Ｈ３）メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（３.８ｇ、１１.６５ミリモル）のＤＭＦ（３５ｍｌ）中溶液に、１−（２Ｈ３）メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１.６６７ｇ、１２.８１ミリモル）、ジ（アダマンタン−１−イル）（ブチル）ホスフィン（０.６２６ｇ、１.７４７ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（４.８３ｇ、３４.９ミリモル）およびピバリン酸（０.４０６ｍｌ、３.４９ミリモル）を添加した。該反応物をＡｒでパージし、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.２６２ｇ、１.１６５ミリモル）を添加した。該反応物を１１５℃に加熱した。４時間後、該反応物を１：１のＥｔＯＡｃ／水（５０ｍｌ）で希釈し、濾紙で濾過し、Ｐｄ固体を除去した。濾液をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いて２回精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−［１−（２Ｈ３）メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（１.８９ｇ、４３.２％）を褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３７４.４（Ｍ−Ｈ）＋
３６Ｂ．Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−［４−アミノ−１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−［１−（２Ｈ３）メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（１.８９ｇ、５.０３ミリモル）をアセトン（４０ｍｌ）／水（１２ｍｌ）に溶かし、その冷却（０℃）した溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１.３４６ｇ、２５.２ミリモル）およびＺｎ（３.２９ｇ、５０.３ミリモル）を添加した。氷浴を取り外し、該溶液を加温して室温にした。３時間後、該反応物を濾紙で濾過し、濾液を水（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを、次にＤＣＭ／０−１０％ＭｅＯＨを用いて精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−［４−アミノ−１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.８４ｇ、４８.３％）を明褐色泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４６.５（Ｍ＋Ｈ）＋
３６Ｃ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−［１−（２Ｈ３）メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−［４−アミノ−１−（２Ｈ３）メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.７ｇ、２.０２６ミリモル）／ＥｔＯＡｃ（６ｍｌ）に、（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸（０.２６ｇ、２.６３ミリモル）（中間体２にて記載されるように調製）／ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）を添加した。その混合物を０℃に冷却し、ピリジン（０.４９ｍｌ、６.０８ミリモル）を、つづいて５０％Ｔ３Ｐ（登録商標）／ＥｔＯＡｃ（２.４１ｍｌ、４.０５ミリモル）溶液を添加した。１時間後、該反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−［１−（２Ｈ３）メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.６９ｇ、８１％）をバラ色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２８.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.０７−７.９３（ｍ，１Ｈ）、７.５３−７.４４（ｍ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８−７.０９（ｍ，３Ｈ）、５.８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１７.４、９.９、７.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.７６−５.６０（ｍ，１Ｈ）、５.２５−５.１１（ｍ，４Ｈ）、５.０７（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.７７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.０８（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.６２−２.４７（ｍ，２Ｈ）、１.４１（ｂｒｓ，９Ｈ）、１.３０（ｓ，３Ｈ）
３６Ｄ． Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
脱気処理をした、Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−［１−（２Ｈ３）メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.６９９ｇ、１.６３５ミリモル）のＤＣＭ（２００ｍｌ）溶液に、第２世代グラブス触媒（０.５５５ｇ、０.６５４ミリモル）を添加し、得られた溶液を４０℃で２４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてＤＣＭおよび０−１０％ＭｅＯＨを用いて精製し、Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.５１１ｇ、７８％）を暗色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４００.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.６５−７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.５１−７.４４（ｍ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５（ｓ，１Ｈ）、６.６８（ｓ，１Ｈ）、５.６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１５.２、９.３、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.２０−５.０６（ｍ，１Ｈ）、４.９４（ｄｄ，Ｊ＝１５.３、８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.７８−４.６６（ｍ，１Ｈ）、３.０８−２.９９（ｍ，１Ｈ）、２.７１−２.５８（ｍ，１Ｈ）、２.２３−２.１２（ｍ，１Ｈ）、１.４３（ｂｒｓ，９Ｈ）、１.２５−１.１９（ｍ，３Ｈ）
３６Ｅ． Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.４０ｇ、１.００１ミリモル）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）溶液に、ＰｔＯ２（０.０２３ｇ、０.１００ミリモル）を添加した。反応容器をＨ２でパージし、次に反応混合物を５５ｐｓｉで水素添加に供した。加圧して１.５時間経過した後、その反応混合物をＮ２下で一夜放置させた。次に反応物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＤＣＭおよびＥｔＯＨで濯いだ。濾液を濃縮し、Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（２Ｈ３）メチル９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.３８ｇ、９５％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４０２.５（Ｍ＋Ｈ）＋
３６Ｆ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.３８ｇ、０.９４６ミリモル）のジオキサン（２ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍｌ）溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ）を添加した。４時間後、該反応物を濃縮してほとんど乾固状態とした。その乾燥残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶かし、５００ｍｇの塩基性カートリッジを通して濾過し、濾液を濃縮し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.２８ｇ、９８％）を灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３０２.５（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体３７
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
３７Ａ． （Ｓ）−（１−（２−（１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルの調製
ラージマイクロ波バイアルに、（Ｓ）−（１−（２−ブロモピリジン−４−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（１.５ｇ、４.５８ミリモル）（中間体２７の記載に従って調製）、１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０.８２２ｇ、５.０４ミリモル）（中間体３０Ａの記載に従って調製）、ＤＭＦ（１５.３ｍＬ）、ジ（アダマンタン−１−イル）（ブチル）ホスフィン（０.２４７ｇ、０.６８８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１.９０１ｇ、１３.７５ミリモル）およびピバリン酸（０.１６０ｍＬ、１.３７５ミリモル）を添加した。該混合物をＡｒで１５分間パージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.１０３ｇ、０.４５８ミリモル）を添加し、該バイアルを密封し、１１５℃で攪拌した。４時間後、該反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して暗褐色油を得た。粗生成物を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘプタンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、（Ｓ）−（１−（２−（１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（９７３ｍｇ、５２％）を橙色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１０.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.７３（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６３−７.４８（ｍ，１Ｈ）、７.４４−７.３７（ｍ，１Ｈ）、５.６９（ｄｄｔ，Ｊ＝１７.０、１０.１、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.２４−５.１７（ｍ，２Ｈ）、２.６２−２.５０（ｍ，２Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）
３７Ｂ． （Ｓ）−（１−（２−（４−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルの調製
（Ｓ）−（１−（２−（１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（０.９７４ｇ、２.３７９ミリモル）をアセトン（１５ｍＬ）／水（３ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（０.６３６ｇ、１１.９０ミリモル）およびＺｎ（１.５５５ｇ、２３.７９ミリモル）を添加した。室温で一夜攪拌した後、反応混合物をセライト（登録商標）のプラグを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。生成物をそのまま次の工程に持ち越した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３８０.１（Ｍ＋Ｈ）＋
３７Ｃ． （（Ｓ）−１−（２−（１−（ジフルオロメチル）−４−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルの調製
（Ｓ）−（１−（２−（４−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（０.９００ｇ、２.３７２ミリモル）の０℃でのＥｔＯＡｃ（７.９１ｍＬ）中攪拌溶液に、（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸（０.３０９ｇ、３.０８ミリモル）／ＥｔＯＡｃ（０.５０ｍＬ）、Ｔ３Ｐ（登録商標）／５０％ＥｔＯＡｃ（２.８２ｍＬ、４.７４ミリモル）およびピリジン（０.５７６ｍＬ、７.１２ミリモル）を添加した。５時間後、反応混合物を濃縮し、順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、（（Ｓ）−１−（２−（１−（ジフルオロメチル）−４−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（６８０ｍｇ、６２.１％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６２.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ） δ １０.７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.５８−７.４２（ｍ，１Ｈ）、７.２３−７.２０（ｍ，１Ｈ）、６.００（ｄｄｄ，Ｊ＝１７.３、１０.１、８.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.７２−５.６２（ｍ，１Ｈ）、５.３６−５.３１（ｍ，２Ｈ）、５.２１−５.１５（ｍ，２Ｈ）、３.２２（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.５９−２.４７（ｍ，２Ｈ）、１.４８−１.３７（ｍ，１２Ｈ）
３７Ｄ． Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
３個のラージマイクロ波バイアルに以下の材料を等量部で入れた：（（Ｓ）−１−（２−（１−（ジフルオロメチル）−４−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（０.６８０ｇ、１.４７３ミリモル）／脱気処理したＤＣＥ（６１.４ｍＬ）にマイクロ波を照射し、第２世代グラブス触媒（０.５００ｇ、０.５８９ミリモル）の存在下で、１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（１５８ｍｇ、２４.７％）を褐色フィルムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３４.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ８.６９（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５−７.８９（ｍ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.１０（ｓ，１Ｈ）、６.７７（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１５.２、９.７、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.１３−５.０５（ｍ，２Ｈ）、３.１９−３.１０（ｍ，１Ｈ）、２.７３（ｄ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.２４−２.１５（ｍ，１Ｈ）、１.４６（ｂｒｓ，９Ｈ）、１.３０−１.２４（ｍ，４Ｈ）
３７Ｅ． Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
ＰｔＯ２（８.２８ｍｇ、０.０３６ミリモル）をＮ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１５８ｇ、０.３６５ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に加え、Ｈ２雰囲気（５５ｐｓｉ）に供した。３時間後、触媒をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾液を濃縮してＮ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３６.１（Ｍ＋Ｈ）＋
３７Ｆ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１５９ｇ、０.３６５ミリモル）をＭｅＯＨ（０.５０ｍＬ）に溶かし、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１.８３ｍＬ、７.３０ミリモル）で処理した。１４時間攪拌した後、反応混合物を濃縮乾固させた。そのアミン・ＨＣｌ塩は、ＭｅＯＨに溶かされ、２連続式ＮａＨＣＯ３カートリッジを通すことにより遊離塩基とされた。濾液を濃縮し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０８５ｇ、６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３６.１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体３８
（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１０−メチル−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２,４,６,１５,１７−ヘキサエン−９−オンの調製
Figure 0006854067
３８Ａ． ｛３−［（１Ｓ）−１−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタ−３−エン−１−イル］フェニル｝ボロン酸の調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（中間体２４にて記載されるように調製）（２.３６ｇ、７.２３ミリモル）のジオキサン（５０ｍｌ）中溶液に、５,５,５’,５’−テトラメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボリナン）（１.７９８ｇ、７.９６ミリモル）、およびＫＯＡｃ（２.１３０ｇ、２１.７０ミリモル）を添加した。混合物をＡｒでパージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.２９５ｇ、０.３６２ミリモル）を添加した。反応混合物を９０℃で１８時間加熱し、次に水（２０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をセライト（登録商標）に吸着させ、１００ｇの逆相カートリッジに充填し、１０−１００％の勾配の溶媒Ｂ（溶媒Ａ：９０％Ｈ２Ｏ−１０％ＭｅＣＮ−０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％Ｈ２Ｏ−０.０５％ＴＦＡ）で２５分間にわたって溶出して｛３−［（１Ｓ）−１−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタ−３−エン−１−イル］フェニル｝ボロン酸を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９２.０８（Ｍ＋Ｈ）＋
３８Ｂ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（３−アミノピリジン−２−イル）フェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
｛３−［（１Ｓ）−１−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタ−３−エン−１−イル］フェニル｝ボロン酸（０.３６ｇ、１.２３６ミリモル）、２−ブロモピリジン−３−アミン（０.２１４ｇ、１.２３６ミリモル）、および２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（３.０９ｍｌ、６.１８ミリモル）をジオキサン（８ｍｌ）に加え、Ａｒ流で１０分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０.１４３ｇ、０.１２４ミリモル）を添加し、反応混合物にマイクロ波を照射して１２０℃で３０分間加熱した。該反応物を水（２０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をＩＳＣＯの４０ｇカラムを介し、ＤＣＭ／０−１０％ＭｅＯＨで溶出して精製し、黄褐色泡沫体（０.３５２ｇ（８４％））を得た。反応混合物を濾過して濃縮し、残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてＤＣＭおよび０−１０％ＭｅＯＨを用いて精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（３−アミノピリジン−２−イル）フェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.３５２ｇ、８４％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４０.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.１３（ｄｄ，Ｊ＝４.１、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２−７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.４４（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｓ，２Ｈ）、７.１２−７.００（ｍ，２Ｈ）、５.８２−５.５７（ｍ，１Ｈ）、５.２３−５.０２（ｍ，１Ｈ）、４.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.８２（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.８１−２.４１（ｍ，２Ｈ）、１.５１−１.３４（ｍ，９Ｈ）
３８Ｃ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］ピリジン−２−イル｝フェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
冷却（０℃）した、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（３−アミノピリジン−２−イル）フェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.３３４ｇ、１.０３ミリモル）のＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸（０.１３５ｇ、１.３４８ミリモル）（中間体２にて記載されるように調製）／ＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）、ピリジン（０.２５２ｍｌ、３.１１ミリモル）を添加し、Ｔ３Ｐ（登録商標）の５０％ＥｔＯＡｃ溶液（１.２３５ｍｌ、２.０７４ミリモル）を滴下して加えた。１時間後、該反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］ピリジン−２−イル｝フェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.３３４ｇ、７６％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２８.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.７１（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.４１（ｄｄ，Ｊ＝４.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４９−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.４２−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.２９（ｄｄ，Ｊ＝８.４、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.８４−５.６２（ｍ，２Ｈ）、５.１６−５.０２（ｍ，４Ｈ）、４.９２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.０４（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.６２−２.４８（ｍ，２Ｈ）、１.５１−１.３５（ｍ，９Ｈ）、１.３２−１.２５（ｍ，３Ｈ）
３８Ｄ． Ｎ−［（１０Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ）−１０−メチル−９−オキソ−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１１,１５,１７−ヘプタエン−１４−イル］カルバミン酸tert−ブチル・トリフルオロ酢酸塩の調製
脱気処理した、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］ピリジン−２−イル｝フェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１５ｇ、０.３５６ミリモル）のＤＣＥ（２０ｍｌ）溶液に、第２世代グラブス触媒（０.１２１ｇ、０.１４２ミリモル）を加え、その得られた溶液をマイクロ波にて１２０℃で３０分間加熱した。該反応物を濃縮し、残渣を順相クロマトグラフィーに付し、次に逆相プレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネクス（PHENOMENEX）（登録商標）ルナ・アキシア（Luna Axia）Ｃ１８ ５μ ３０ｘ１００ｍｍカラム、８分間の勾配；溶媒Ａ：３０％ＭｅＯＨ−７０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、Ｎ−［（１０Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ）−１０−メチル−９−オキソ−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１１,１５,１７−ヘプタエン−１４−イル］カルバミン酸tert−ブチル・トリフルオロ酢酸塩（７１ｍｇ、３９％）を透明な残渣として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９４.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.７３（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９−７.８９（ｍ，１Ｈ）、７.６９−７.５９（ｍ，１Ｈ）、７.５９−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.１７−７.０８（ｍ，１Ｈ）、５.８４−５.６７（ｍ，１Ｈ）、４.６７−４.５３（ｍ，１Ｈ）、４.５３−４.３８（ｍ，１Ｈ）、３.２８−３.１７（ｍ，１Ｈ）、２.７７−２.６６（ｍ，１Ｈ）、２.０４（ｑ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４６（ｂｒｓ，９Ｈ）、１.１８−１.０９（ｍ，３Ｈ）
３８Ｅ． Ｎ−［（１０Ｒ,１４Ｓ）−１０−メチル−９−オキソ−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−１４−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１０Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ）−１０−メチル−９−オキソ−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１１,１５,１７−ヘプタエン−１４−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.３７ｇ、０.９４０ミリモル）（遊離塩基は実施例３８Ｄにあるように調製された）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）溶液に、ＰｔＯ２（２１ｍｇ）を添加し、反応混合物をＨ２でパージし、２０−３０ｐｓｉで４時間水素添加に供した。反応物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮し、Ｎ−［（１０Ｒ,１４Ｓ）−１０−メチル−９−オキソ−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−１４−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.３７ｇ、９９％）を暗色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９６.３（Ｍ＋Ｈ）＋
３８Ｆ． （１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１０−メチル−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オンの調製
Ｎ−［（１０Ｒ,１４Ｓ）−１０−メチル−９−オキソ−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−１４−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１８ｇ、０.４５５ミリモル）をジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶かした。２時間後、該反応物を濃縮し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶かし、５００ｍｇの塩基性カートリッジを通すこと（２ｘ）で遊離塩基とした。濾液を濃縮し、（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１０−メチル−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン（０.１１ｇ、４９％）を暗褐色フィルムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９６.３（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体３９
（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１０−メチル−３,８,１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オンの調製
Figure 0006854067
３９Ａ． （Ｓ）−（１−（３−アミノ−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルの調製
（Ｓ）−（２−（１−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ−３−エン−１−イル）ピリジン−４−イル）ボロン酸・トリフルオロ酢酸塩（０.６０ｇ、１.４７７ミリモル）のジオキサン（１２ｍｌ）中溶液に、２−ブロモピリジン−３−アミン（０.２５６ｇ、１.４７７ミリモル）および２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（３.６９ｍｌ、７.３９ミリモル）を添加した。反応混合物をＡｒ流で１０分間にわたってパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０.１７１ｇ、０.１４８ミリモル）を添加し、該混合物を照射して１２０℃で３０分間加熱した。該反応物を水とＥｔＯＡｃの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料を順相カラムクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、（Ｓ）−（１−（３−アミノ−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（０.５００ｇ、収率９９％）を褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４１.１（Ｍ＋Ｈ）＋
３９Ｂ． （（Ｓ）−１−（３−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド）−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルの調製
（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸（０.１９１ｇ、１.９０９ミリモル）（中間体２にて記載されるように調製）、（Ｓ）−（１−（３−アミノ−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（０.５００ｇ、１.４６９ミリモル）、およびピリジン（０.３５６ｍｌ、４.４１ミリモル）のＥｔＯＡｃ（１４.６９ｍｌ）中溶液をＡｒ下で０℃に冷却し、つづいてＴ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（１.７５ｍｌ、２.９４ミリモル）を添加し、次に該反応混合物を徐々に加温して室温にした。一夜攪拌した後、該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１.５Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４で、つづいてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィーに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、（（Ｓ）−１−（３−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド）−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（０.４５８ｇ、収率７３.８％）を黄色泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２３.２（Ｍ＋Ｈ）＋
３９Ｃ． Ｎ−［（１０Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ）−１０−メチル−９−オキソ−３,８,１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１１,１５,１７−ヘプタエン−１４−イル］カルバミン酸tert−ブチル・ビス−トリフルオロ酢酸塩の調製
（（Ｓ）−１−（３−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド）−［２,４’−ビピリジン］−２’−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（１００ｍｇ、０.２３７ミリモル）／脱気処理したＤＣＥ（１４.７９ｍｌ）を第２世代グラブス触媒（０.０８０ｇ、０.０９５ミリモル）の存在下で照射して１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ−［（１０Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ）−１０−メチル−９−オキソ−３,８,１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１１,１５,１７−ヘプタエン−１４−イル］カルバミン酸tert−ブチル・ビス−トリフルオロ酢酸塩（３９ｍｇ、収率２６.５％）を褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９５.２（Ｍ＋Ｈ）＋
３９Ｄ． Ｎ−［（１０Ｒ,１４Ｓ）−１０−メチル−９−オキソ−３,８,１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−１４−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
ＰｔＯ２（２.２４５ｍｇ、９.８９マイクロモル）をＮ−［（１０Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ）−１０−メチル−９−オキソ−３,８,１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１１,１５,１７−ヘプタエン−１４−イル］カルバミン酸tert−ブチル・ビス−トリフルオロ酢酸塩（０.０３９ｇ、０.０９９ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中攪拌溶液に添加し、Ｈ２雰囲気（５５ｐｓｉ）に供した。４時間後、反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾液を濃縮してＮ−［（１０Ｒ,１４Ｓ）−１０−メチル−９−オキソ−３,８,１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−１４−イル］カルバミン酸tert−ブチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９７.２（Ｍ＋Ｈ）＋
３９Ｅ． （１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１０−メチル−３,８,１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オンの調製
ＴＦＡ（０.１５ｍＬ、１.９６７ミリモル）をＮ−［（１０Ｒ,１４Ｓ）−１０−メチル−９−オキソ−３,８,１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−１４−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.０３９ｇ、０.０９８ミリモル）のＤＣＭ（２.０ｍｌ）中溶液に添加した。４時間攪拌した後、該反応混合物を濃縮乾固させ、高真空下に１２時間置いた。残渣をＭｅＯＨに溶かし、ＮａＨＣＯ３カートリッジ（ストラト・スフェアＳＰＥ；５００ｍｇ、０.９０ミリモルのローディング）を通すことにより中性にし、濾液を濃縮し、（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１０−メチル−３,８,１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９７.５（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体４０
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
４０Ａ． １−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの調製
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４.０ｇ、３５.４ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２.６８ｇ、３８.９ミリモル）および（２−ブロモエトキシ）（tert−ブチル）ジメチルシラン（８.３５ｍＬ、３８.９ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を６０℃で２時間加熱した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で希釈し、１０％ＬｉＣｌ溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を順相クロマトグラフィーを用いて精製し、１−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを白色固体（８.６ｇ、収率８５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７２.４（Ｍ＋Ｈ）＋
４０Ｂ． （Ｓ）−（１−（４−（１−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ２をフラッシュした圧力バイアルに、（Ｓ）−（１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体２３にて記載されるように調製）（３.０ｇ、１０.６１ミリモル）、１−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（中間体４０Ａにて記載されるように調製）（２.８８ｇ、１０.６１ミリモル）、ジ（アダマンタ−１−イル）（ブチル）ホスフィン（０.５７１ｇ、１.５９ミリモル）、ＰｖＯＨ（０.３６９ｍｌ、３.１８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（４.４０ｇ、３１.８ミリモル）、およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加した。該バイアルをＮ２で５分間パージし、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.２３８ｇ、１.０６１ミリモル）を添加した。該反応混合物を再びＮ２で軽くパージした。そのバイアルを密封し、１２０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１０％水性ＬｉＣｌ（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィーを用いて精製し、（Ｓ）−（１−（４−（１−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（１.４ｇ、収率２５％）を褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１８.３（Ｍ＋Ｈ）＋
４０Ｃ． （Ｓ）−（１−（４−（４−アミノ−１−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルの調製
（Ｓ）−（１−（４−（１−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（２.４ｇ、４.６４ミリモル）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）およびＣＨ３ＣＯＯＨ（２.５ｍＬ）中溶液を４０℃に加熱した。次に得られた透明な溶液に、Ｚｎ（０.６０６ｇ、９.２７ミリモル、３回（５０：２５：２５％）に分けて）をゆっくりと添加し、該反応物を４０℃で５分間攪拌した。さらなるＺｎを該反応物に添加した。反応混合物をＬＣＭＳでモニター観察し、反応が終了した際に、その冷却した反応混合物に２.５ｇのＫ２ＣＯ３（ＡｃＯＨ１ｍＬに付き１ｇ）および２.５ｍＬの水を添加した。次に反応混合物を５分間攪拌した。ついで反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、濃縮して粗生成物を得た。その粗生成物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィーを用いて精製し、（Ｓ）−（１−（４−（４−アミノ−１−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（１.９ｇ、収率８０％）を淡褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４８８.６（Ｍ＋Ｈ）＋
４０Ｄ． （（Ｓ）−１−（４−（１−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ２をフラッシュした２５０ｍＬのＲＢＦに、（Ｓ）−（１−（４−（４−アミノ−１−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（１.９ｇ、３.９０ミリモル）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加した。溶液を−１０℃に冷却し、（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸（中間体２にて調製）（３９０ｍｇ、３.９０ミリモル）、ピリジン（０.６３０ｍＬ、７.７９ミリモル）およびＴ３Ｐ（登録商標）（３.４８ｍＬ、５.８４ミリモル）を添加した。冷却浴を取り外し、該溶液を室温にまで加温させ、ついで２０時間攪拌した。水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、該混合物を３０分間攪拌した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、（（Ｓ）−１−（４−（１−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸エステル（０.６８ｇ、収率２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７０.１［Ｍ＋Ｈ］＋
４０Ｅ． Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−｛２−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ２をフラッシュした、２５０ｍＬの三ツ口ＲＢＦに、（（Ｓ）−１−（４−（１−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（６８０ｍｇ、１.１９３ミリモル）のＥｔＯＡｃ（５６ｍＬ）中溶液を添加した。該溶液にＡｒを１５分間散布した。第２世代グラブス触媒（２５３ｍｇ、０.２９８ミリモル）を一度に添加した。反応混合物を還流温度で一夜加熱した。室温に冷却した後、溶媒を除去し、残渣を順相クロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−｛２−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（４００ｍｇ、収率６１％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４２.６［Ｍ＋Ｈ］＋
４０Ｆ． Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−｛２−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｐｄ／Ｃ（０.０７８ｇ、０.０７４ミリモル）を、Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−｛２−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（４００ｍｇ、０.７３８ミリモル）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を含有する、２５０ｍＬのパール水添フラスコに添加した。該フラスコをＮ２でパージし、Ｈ２で５５ｐｓｉに加圧し、４時間攪拌させた。反応物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、濃縮してＮ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−｛２−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（３７５ｍｇ、収率９２％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４４.６［Ｍ＋Ｈ］＋
４０Ｇ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン
Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−｛２−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（３７５ｍｇ、０.６９０ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ、２０.０ミリモル）を加え、その反応混合物を室温で１時間攪拌した。次に該反応混合物を濃縮して（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・ビス 塩酸塩（２２０ｍｇ、収率９６％）を淡黄色固体として得、ついでそれをＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶かし、透明で淡黄色の溶液を得た。該溶液を予め濯いだＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）ストラトスフェアＳＰＥ ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ樹脂カートリッジに添加した。重力濾過に付し、ＭｅＯＨで溶出して透明でわずかに黄色の濾液を得た。濃縮して（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１７０ｍｇ、９６％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３０.５［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体４１
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−１６−フルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
４１Ａ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１９ｇ、０.５５２ミリモル）（中間体２５にて記載されるように調製）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０.０７０ｇ、０.５５２ミリモル）、ジ（アダマンタン−１−イル）（ブチル）ホスフィン（０.０５９ｇ、０.１６６ミリモル）、ピバリン酸（０.０１９ｍｌ、０.１６６ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０.２２９ｇ、１.６５６ミリモル）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０.０２５ｇ、０.１１０ミリモル）を添加した。反応混合物をＡｒでパージし、１２０℃で加熱した。１８時間後、該反応物を水（１５ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃで溶出して精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルを黄色油（０.１２３ｇ、５７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.２３−８.１７（ｍ，１Ｈ）、７.２２−７.１６（ｍ，１Ｈ）、７.１０（ｓ，１Ｈ）、７.０１（ｄｔ，Ｊ＝８.５、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.７６−５.６０（ｍ，１Ｈ）、５.２２−５.１１（ｍ，２Ｈ）、４.９０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.７８−３.６９（ｍ，３Ｈ）、２.６０−２.４８（ｍ，２Ｈ）、１.４１（ｂｒｓ，９Ｈ）
４１Ｂ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−フルオロフェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−フルオロフェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１２３ｇ、０.３１５ミリモル）をアセトン（５ｍｌ）／水（１ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（０.０８４ｇ、１.５７５ミリモル）およびＺｎ（０.２０６ｇ、３.１５ミリモル）を添加した。氷浴を取り外し、反応混合物を室温に加温した。３時間後、反応物を濾過し、水（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃで溶出して精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−フルオロフェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１０５ｇ、９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３６１.０８（Ｍ＋Ｈ）＋
４１Ｃ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−｛１−メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−フルオロフェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１０５ｇ、０.２９１ミリモル）に、ＥｔＯＡｃ（０.６ｍｌ）、（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸（０.０３５ｇ、０.３５０ミリモル）（中間体２にて記載されるように調製）／０.３ｍｌのＥｔＯＡｃを添加した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（登録商標）（０.３４７ｍｌ、０.５８３ミリモル）の５０％ＥｔＯＡｃ溶液およびヒューニッヒ塩基（０.１５３ｍｌ、０.８７４ミリモル）を添加した。４時間後、該反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃで溶出して精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−｛１−メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルを黄色泡沫体（５３ｍｇ、４１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４３.５（Ｍ＋Ｈ）＋
４１Ｄ． Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−１６−フルオロ−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
脱気処理した、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−｛１−メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.０５３ｇ、０.１２０ミリモル）のＤＣＥ（１０ｍｌ）溶液に、第２世代グラブス触媒（０.０４１ｇ、０.０４８ミリモル）を加え、該反応混合物をマイクロ波にて１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を順相クロマトグラフィーに付し、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃで溶出して直ちに精製し、Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−１６−フルオロ−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルを暗色固体（２７ｍｇ、５４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１５.４（Ｍ＋Ｈ）＋
４１Ｅ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−１６−フルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−１６−フルオロ−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.０２７ｇ、０.０６５ミリモル）のＥｔＯＨ（３ｍｌ）溶液に、ＰｔＯ２（５ｍｇ）を添加した。反応混合物をＨ２でパージし、次に５５ｐｓｉで水素添加に付した。６時間後、反応混合物をセライト（登録商標）を介して濾過し、濃縮して１９ｍｇの暗色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１７.０８（Ｍ＋Ｈ）＋。その暗色固体の残渣を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（３ｍｌ）に溶かした。３時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶かし、塩基性カートリッジに通して濃縮し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−１６−フルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンを暗色固体（１９ｍｇ、９２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１７.４（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体４２
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
４２Ａ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−［２−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
ラージマイクロ波バイアルに、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ブロモピリジン−４−イル） ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（１.０ｇ、３.０６ミリモル）（中間体２７にて記載されるように調製）、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０.４２７ｇ、３.３６ミリモル）、ジオキサン（１０ｍｌ）、ジ（アダマンタン−１−イル）（ブチル）ホスフィン（０.１６４ｇ、０.４５８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１.２６７ｇ、９.１７ミリモル）およびピバリン酸（０.１０６ｍｌ、０.９１７ミリモル）を添加した。該反応物をＡｒでパージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.０６９ｇ、０.３０６ミリモル）を添加し、該反応物を１００℃で攪拌した。４時間後、加熱を停止し、該反応物を室温で７２時間攪拌した。該反応物を水（２０ｍｌ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘプタンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［２−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.６２ｇ、５４％）を白色泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３７４.０８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.７３（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８−８.１５（ｍ，１Ｈ）、７.６６−７.５４（ｍ，１Ｈ）、７.４３−７.３４（ｍ，１Ｈ）、５.７６−５.６３（ｍ，１Ｈ）、５.２６−５.１６（ｍ，２Ｈ）、４.９９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.９７−３.８５（ｍ，３Ｈ）、２.６６−２.４６（ｍ，２Ｈ）、１.４５（ｂｒｓ，９Ｈ）
４２Ｂ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−［２−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
冷却（０℃）した、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［２−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.６２ｇ、１.６６０ミリモル）のアセトン（４０ｍｌ）／水（１２ｍｌ）溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（０.４４４ｇ、８.３０ミリモル）およびＺｎ（１.０８６ｇ、１６.６０ミリモル）を添加した。氷浴を取り外し、該反応物を１８時間攪拌した。反応物を濾紙を通して濾過し、水（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてＤＣＭおよび０−１０％ＭｅＯＨを用いて精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［２−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.４６ｇ、６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４４.５（Ｍ＋Ｈ）＋
４２Ｃ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−｛１−メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリジン−４−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［２−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.６ｇ、１.７４７ミリモル）に、（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸（０.１８９ｇ、１.８９３ミリモル）（中間体２にて記載されるように調製）／ＥｔＯＡｃ（５.８ｍｌ）を添加し、０℃に冷却した。ピリジン（０.４２４ｍｌ、５.２４ミリモル）およびＴ３Ｐ（登録商標）の５０％ＥｔＯＡｃ溶液（２.０８０ｍｌ、３.４９ミリモル）を添加した。２４時間後、該反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−｛１−メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリジン−４−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.３５ｇ、４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １０.２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７０−８.５６（ｍ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６−７.４４（ｍ，１Ｈ）、７.２５−７.１４（ｍ，１Ｈ）、６.０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１７.２、１０.２、８.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.３９−５.１７（ｍ，３Ｈ）、５.０３−４.６３（ｍ，２Ｈ）、４.１４−４.０８（ｍ，３Ｈ）、３.２２（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.６６−２.４９（ｍ，１Ｈ）、１.８４−１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.５０−１.４０（ｍ，９Ｈ）、１.４２−１.３７（ｍ，３Ｈ）、１.０６−０.９３（ｍ，１Ｈ）
４２Ｄ． Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
脱気処理に付した、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−｛１−メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリジン−４−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１６０ｇ、０.３７６ミリモル）のＤＣＥ（２０ｍｌ）溶液に、第２世代グラブス触媒（０.０９６ｇ、０.１１３ミリモル）を添加し、反応混合物をマイクロ波にて１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いて精製し、所望の生成物（２９ｍｇ、１９％）を緑色フィルムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９８.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.７１（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｓ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝１３.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３−６.９４（ｍ，１Ｈ）、６.６１（ｓ，１Ｈ）、５.８２−５.７１（ｍ，１Ｈ）、５.１９−５.０９（ｍ，２Ｈ）、４.７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１５−４.０９（ｍ，３Ｈ）、３.１９−３.１０（ｍ，１Ｈ）、２.６７（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.２８−２.１５（ｍ，２Ｈ）、１.５４−１.３９（ｍ，９Ｈ）、１.３４−１.２８（ｍ，３Ｈ）
４２Ｅ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（２９ｍｇ、０.０７３ミリモル）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ＰｔＯ２（４ｍｇ）を添加した。反応混合物をＨ２でパージし、次に５５ｐｓｉで水素添加に付した。３時間後、反応混合物を０.４５μｍのフィルターを通して濾過し、濃縮して暗色固体（ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４００.３（Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。その暗色固体の残渣を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶かした。３時間後、反応混合物を濃縮し、得られたＨＣｌ塩をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶かし、塩基性カートリッジに通して（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンを暗色固体（２１ｍｇ、９６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３００.２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体４３
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１６−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
４３Ａ． （Ｓ）−（１−（５−（１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル
ラージマイクロ波バイアルに、（Ｓ）−（１−（５−ブロモピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（１.０ｇ、３.０６ミリモル）（中間体２６に記載されるように調製）、１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０.５４８ｇ、３.３６ミリモル）、ＤＭＦ（１０.１９ｍｌ）、ジ（アダマンタン−１−イル）（ブチル）ホスフィン（０.１６４ｇ、０.４５８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１.２６７ｇ、９.１７ミリモル）およびピバリン酸（０.１０６ｍｌ、０.９１７ミリモル）を添加した。反応混合物をＡｒでパージした。１０分後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.０６９ｇ、０.３０６ミリモル）を添加し、容器を密封し、１１５℃で攪拌した。４時間後、該反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。粗材料を順相クロマトグラフィーに付し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、（Ｓ）−（１−（５−（１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（１.２５ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１０.２（Ｍ＋Ｈ）＋
４３Ｂ． （Ｓ）−（１−（５−（４−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルの調製
（Ｓ）−（１−（５−（１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（１.２７ｇ、３.１０ミリモル）をアセトン（１５ｍｌ）／水（３ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（０.８３０ｇ、１５.５１ミリモル）およびＺｎ（２.０２８ｇ、３１.０ミリモル）を添加した。氷浴を取り外した。２時間後、反応混合物を濾過し、濾液を水（３０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、（Ｓ）−（１−（５−（４−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（０.７２０ｇ、収率６１.２％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３８０（Ｍ＋Ｈ）＋
４３Ｃ． （（Ｓ）−１−（５−（１−（ジフルオロメチル）−４−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルの調製
（Ｓ）−（１−（５−（４−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（０.７２０ｇ、１.８９８ミリモル）のＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸（０.２２８ｇ、２.２７７ミリモル）（中間体２にて記載されるように調製）／ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）、ピリジン（０.４６０ｍｌ、５.６９ミリモル）、およびＴ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（２.２５９ｍｌ、３.８０ミリモル）を添加した。６時間後、該反応物を１.５Ｍ Ｋ２ＰＯ４（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、（（Ｓ）−１−（５−（１−（ジフルオロメチル）−４−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（０.３８６ｇ、収率４４.１％）を黄色泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６２.２（Ｍ＋Ｈ）＋
４３Ｄ． Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１６−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
ＲＢＦに、（（Ｓ）−１−（５−（１−（ジフルオロメチル）−４−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（０.１９０ｇ、０.４１２ミリモル）、ｐＴｓＯＨ（０.０８６ｇ、０.４５３ミリモル）、および脱気処理したＤＣＥ（１０３ｍｌ）を添加した。その透明な黄色溶液を加温して４０℃とし、Ａｒで１時間脱気処理に付した。第２世代グラブス触媒（０.１４０ｇ、０.１６５ミリモル）を加え、反応物を４０℃で一夜攪拌した。さらなる第２世代グラブス触媒（０.２当量）を添加し、攪拌を続けた。合計で４８時間攪拌した後、反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１６−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.０２０ｇ、１１.２％）を褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３４.３（Ｍ＋Ｈ）＋
４３Ｅ． Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１６−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１６−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.０２０、０.０４６ミリモル）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ＰｔＯ２（１.０４８ｍｇ、４.６１マイクロモル）を添加し、該反応物をＨ２でパージした。反応混合物をＨ２雰囲気（５５ｐｓｉ）下に供した。２時間後、触媒をセライト（登録商標）のプラグを通して濾過し、濾液を濃縮してＮ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１６−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３６.２（Ｍ＋Ｈ）＋
４３Ｆ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１６−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１６−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.０２０ｇ、０.０４６ミリモル）をジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０.２３０ｍｌ、０.９１９ミリモル）に溶かした。最少量のＭｅＯＨを添加して溶解を助成した。１時間後、反応混合物を濃縮乾固させた。残渣をＭｅＯＨに溶かし、ＮａＨＣＯ３カートリッジ（ストラト・スフェアＳＰＥ；５００ｍｇ、０.９０ミリモルのローディング）に通し、濃縮して（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１６−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３６.２（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体４４
６−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）ピリミジン−４−オールの調製
Figure 0006854067
４４Ａ． ４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−６−メトキシピリミジンの調製
４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリン（１００ｍｇ、０.４２４ミリモル）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（９７ｍｇ、０.５０９ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中懸濁液に、ＣｕＢｒ２（９.４８ｍｇ、０.０４２ミリモル）を添加した。次に亜硝酸ｔ−ブチル（０.０６７ｍＬ、０.５０９ミリモル）を、つづいて臭化テトラブチルアンモニウム（２７４ｍｇ、０.８４９ミリモル）を添加し、該反応物を室温で攪拌した。２時間後、水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−６−メトキシピリミジン（１１５ｍｇ、収率９０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９９.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.８８（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０−７.２４（ｍ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）
４４Ｂ． ６−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）ピリミジン−４−オールの調製
６−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）ピリミジン−４−オールは、６−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オールの合成について中間体５に記載の操作に従って、６−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オールの代わりに、４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−６−メトキシピリミジンを用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８５.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.１９（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.２１（ｓ，１Ｈ）
実施例４５
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［（ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［（ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・２トリフルオロ酢酸塩（２.７５ｍｇ、収率１９％）は、実施例３１４に記載の操作と同様の方法にて、４−ブロモピリミジン 塩酸塩（６.７８ｍｇ、０.０３５ミリモル）の代わりに２−ブロモピリミジン（５.５１ｍｇ、０.０３５ミリモル）を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８２.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.１２（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.４６−８.４２（ｍ，３Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.４３（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５（ｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｓ，１Ｈ）、６.０６（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.７８−２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.４２−２.３１（ｍ，１Ｈ）、２.１６−２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.４４（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.８０−０.６３（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.３３分、９７.９％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝２,０００ｎＭ
実施例４６
２−［４−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチルの調製
Figure 0006854067
２−［４−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル・トリフルオロ酢酸塩（３.６７ｍｇ、収率１５％）は、実施例４９に記載の操作と同様の方法にて、１−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに２−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（１３.６７ｍｇ、０.０４９ミリモル）を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６４１.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９６（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.５６−７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.５１−７.４９（ｍ，３Ｈ）、７.４５（ｓ，１Ｈ）、６.４１（ｓ，１Ｈ）、６.００（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.９４（ｓ，２Ｈ）、４.１８（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.７６−２.６６（ｍ，１Ｈ）、２.４０−２.２８（ｍ，１Ｈ）、２.１４−２.０３（ｍ，２Ｈ）、１.６７−１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.８０−０.６５（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.９２分、９９.６％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝２５ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝７,０００ｎＭ
実施例４７
２−［４−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸の調製
Figure 0006854067
２−［４−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸・トリフルオロ酢酸塩（８.６ｍｇ、収率３５％）も実施例４６より単離された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１３.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９４（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、７.５６−７.４８（ｍ，５Ｈ）、７.４６（ｓ，１Ｈ）、６.４５（ｄ，Ｊ＝０.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.００（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.９０（ｓ，２Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.７５−２.６６（ｍ，１Ｈ）、２.３３（ｔｔ，Ｊ＝１２.７、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.１４−２.０３（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.８２−０.６６（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.６８分、９９.０％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１２ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝６,０００ｎＭ
実施例４８
２−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）アセトニトリルの調製
Figure 0006854067
２−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）アセトニトリル・トリフルオロ酢酸塩（２.２ｍｇ、収率１１％）は、実施例４９に記載の操作と同様の方法にて、１−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾール（９.５２ｍｇ、０.０４９ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２８.３５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.０４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.５９−７.４９（ｍ，５Ｈ）、６.６５（ｓ，１Ｈ）、６.０６（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１８−４.０８（ｍ，２Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、２.７８−２.６８（ｍ，１Ｈ）、２.４２−２.３３（ｍ，１Ｈ）、２.１６−２.０３（ｍ，２Ｈ）、１.６８−１.５８（ｍ，１Ｈ）、１.５５−１.４５（ｍ，１Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.７９−０.６５（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.４６分、１００％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１６ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝８５０ｎＭ
実施例４９
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
脱気処理に付した、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（５−クロロ−２−ヨードフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１５ｍｇ、０.０２４ミリモル）（実施例２１１にて記載されるように調製）、１−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７.６１ｍｇ、０.０３７ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（８.４３ｍｇ、０.０６１ミリモル）の１,４−ジオキサン（０.６ｍｌ）および水（０.２ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２.８２ｍｇ、２.４４０マイクロモル）を添加した。該反応物をマイクロ波にて１２０℃で０.５時間加熱し、次に室温に冷却して濃縮した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（７.９ｍｇ、収率４７％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６９.６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９７（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｓ，１Ｈ）、７.５５−７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.５０−７.４５（ｍ，３Ｈ）、７.３３（ｓ，１Ｈ）、６.４０（ｄ，Ｊ＝０.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.０２（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）、２.７５−２.６８（ｍ，１Ｈ）、２.３９−２.３０（ｍ，１Ｈ）、２.１３−２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.４５（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、０.７８−０.６５（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.０１分、９８.４％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１４ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝９３０ｎＭ
実施例５０
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１１.３ｍｇ、収率４９％）は、実施例４９に記載の操作と同様の方法にて、１−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１,３−ジメチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０.８４ｍｇ、０.０４９ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８３.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９５（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３−７.６９（ｍ，２Ｈ）、７.５５−７.４７（ｍ，４Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.２４（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.９７（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、２.７６−２.６５（ｍ，１Ｈ）、２.３９−２.２８（ｍ，１Ｈ）、２.１３−１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.９０（ｓ，３Ｈ）、１.６６−１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.８０−０.６３（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.１５分、９９.６％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝２７０ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝５,２００ｎＭ
実施例５１
（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−１０−メチル−４,５,８−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オンの調製
Figure 0006854067
５１Ａ． ５−ブロモピリダジン−４−アミンの調製
Ｎ−（５−ブロモピリダジン−４−イル）カルバミン酸tert−ブチル（４００ｍｇ、１.１８３ミリモル）／ＤＣＭ（１５ｍＬ）にＴＦＡ（４.５６ｍＬ、５９.２ミリモル）を添加した。反応物を室温で一夜攪拌した。濃縮して５−ブロモピリダジン−４−アミン・トリフルオロ酢酸塩を暗褐色がかった固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１７４.２（Ｍ＋Ｈ）＋
５１Ｂ． （１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１０−メチル−４,５,８−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２,４,６,１５,１７−ヘキサエン−９−オンの調製
（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１０−メチル−４,５,８−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２,４,６,１５,１７−ヘキサエン−９−オンは、中間体３８に記載の操作と同様の方法にて、２−ブロモピリジン−３−アミンの代わりに５−ブロモピリダジン−４−アミンを用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９７.５（Ｍ＋Ｈ）＋
５１Ｃ． （１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−１０−メチル−４,５,８−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オンの調製
（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−１０−メチル−４,５,８−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン・トリフルオロ酢酸塩（３.８ｍｇ、収率３２.７％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１０−メチル−４,５,８−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２,４,６,１５,１７−ヘキサエン−９−オン（４.５ｍｇ、０.０１５ミリモル）を用いることにより調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.４２（ｓ，１Ｈ）、９.１４（ｓ，１Ｈ）、８.８２−８.７７（ｍ，１Ｈ）、８.４２（ｓ，１Ｈ）、７.９０−７.８４（ｍ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.７７−７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.７０−７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.６５−７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.２４（ｍ，１Ｈ）、６.４５（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.７７（ｄｄ，Ｊ＝１２.９、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.７０−２.５９（ｍ，１Ｈ）、２.３６−２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.１３−２.００（ｍ，１Ｈ）、２.００−１.８９（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.３５（ｍ，２Ｈ）、１.２６−１.１３（ｍ，１Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２１.０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.２４分、純度＝１００％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝５ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１８ｎＭ
実施例５２
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製
Figure 0006854067
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル・トリフルオロ酢酸塩（７ｍｇ、０.０１１ミリモル）のＴＨＦ（５６μｌ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４.７ｍｇ、０.１１２ミリモル）の水（５６μｌ）中溶液を添加した。得られた混濁した混合物に、ＭｅＯＨ（１滴）を添加した。該反応物を室温で３.５時間激しく攪拌した。該溶液を１.０Ｎ ＨＣｌでｐＨ５の酸性にし、次に逆相クロマトグラフィーに付して精製し、１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩（０.００２４ｇ、収率３０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ） δ ８.７３−８.６６（ｍ，２Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３−７.６２（ｍ，３Ｈ）、７.６１−７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.４７−７.３８（ｍ，２Ｈ）、６.１６（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.９８（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、２.６５（ｍ，１Ｈ）、２.３０−２.１９（ｍ，１Ｈ）、２.１５−２.０２（ｍ，１Ｈ）、１.６４−１.３９（ｍ，２Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.６１（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：サンファイアー（SunFire）、ＲＴ＝６.４８分、９９.３％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝５ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２,４００ｎＭ
実施例５３
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−５−クロロ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
５３Ａ． ６−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−５−クロロピリミジン−４−オールの調製
６−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）ピリミジン−４−オール（中間体４４にて記載されるように調製）（４０ｍｇ、０.１４０ミリモル）のＭｅＣＮ（１４０１μｌ）中懸濁液に、ＮＣＳ（２０.５８ｍｇ、０.１５４ミリモル）を添加した。該反応物を６０℃で４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、その粗残渣を順相クロマトグラフィーを用いて精製し、６−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−５−クロロピリミジン−４−オール（４２ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２０.９（Ｍ＋Ｈ）＋
５３Ｂ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−５−クロロ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−５−クロロ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（８.３ｍｇ、収率４１.１％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−５−クロロピリミジン−４−オール（８.６ｍｇ、０.０２７ミリモル）および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（８ｍｇ、０.０２７ミリモル）（中間体３２に記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０３.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９９（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、７.４５−７.３８（ｍ，２Ｈ）、６.０６（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.７２（ｔｄ，Ｊ＝６.７、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.４５−２.３１（ｍ，１Ｈ）、２.１９−２.０３（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.４３（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.７３（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝９.２４分、１００％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝８ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１,２００ｎＭ
実施例５４
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１,３−チアゾール−５−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
５４Ａ． ４−（３−クロロ−２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−６−メトキシピリミジンの調製
４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリン（中間体１０Ｃにて記載されるように調製）（１ｇ、３.９４ミリモル）／ＡＣＮ（２６.３ｍｌ）を０℃に冷却し、ｐＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１.８７５ｇ、９.８６ミリモル）を添加し、つづいてＮａＮＯ２（０.５４４ｇ、７.８８ミリモル）およびＮａＩ（１.４７７ｇ、９.８６ミリモル）／水（１３.１４ｍｌ）を加えた。１時間後、該反応物を加温して室温とし、一夜攪拌した。この時間の経過後、該反応物をいくらか濃縮してＡＣＮを除去し、次にＮａＨＣＯ３を加えて該溶液を中和した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して固体を得、それを順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−（３−クロロ−２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−６−メトキシピリミジン（０.９３４ｇ、収率６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３６５.２（Ｍ＋Ｈ）＋
５４Ｂ． ６−（３−クロロ−２−フルオロ−６−ヨードフェニル）ピリミジン−４−オールの調製
６−（３−クロロ−２−フルオロ−６−ヨードフェニル）ピリミジン−４−オールは、６−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−オールの合成について中間体４Ｂに記載される操作に従って、４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−メトキシピリミジン（中間体４Ａにて記載されるように調製）の代わりに、４−（３−クロロ−２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−６−メトキシピリミジンを用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３５０.８（Ｍ＋Ｈ）＋
５４Ｃ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンは、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−（３−クロロ−２−フルオロ−６−ヨードフェニル）ピリミジン−４−オール（６２.７ｍｇ、０.１７９ミリモル）および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（６０ｍｇ、０.１７９ミリモル）（中間体３０に記載されるように調製）を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６６７.１（Ｍ＋Ｈ）＋
５４Ｄ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１,３−チアゾール−５−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
マイクロ波管に、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（２０ｍｇ、０.０３０ミリモル）、５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール（９.４７ｍｇ、０.０４５ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（２９.９μｌ、０.０９０ミリモル）およびＴＨＦ（２９９μｌ）を添加した。該溶液にＡｒを数分間にわたって吹き込み、次に（ＤｔＢＰＦ）ＰｄＣｌ２（０.９７４ｍｇ、１.４９５マイクロモル）を添加した。該反応物を密封し、９０℃で一夜加熱した。該溶液を室温に冷却し、Ａｒを再び該溶液に数分間吹き込み、さらなる５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール（９.４７ｍｇ、０.０４５ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３.４６ｍｇ、２.９９マイクロモル）を添加した。その溶液をマイクロ波にて１２０℃で３０分間加熱した。次に該溶液を濾過し、その残渣を逆相クロマトグラフィーに付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１,３−チアゾール−５−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.６７ｍｇ、２.９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.０２（ｓ，１Ｈ）、８.９５（ｓ，１Ｈ）、８.７７（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.７２−７.６０（ｍ，３Ｈ）、７.５９−７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.５５（ｓ，１Ｈ）、６.０５（ｄｄ，Ｊ＝１２.９、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.７１（ｄｔ，Ｊ＝６.６、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.４０−２.２６（ｍ，１Ｈ）、２.１２−１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.４１（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２５.９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.５１分、純度＝９６.４％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１.７ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２３０ｎＭ
実施例５５
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
５５Ａ． １−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの調製
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２.５ｇ、２２.１１ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（０.９７３ｇ、２４.３２ミリモル）を添加し、混合物を室温で５分間攪拌した。この懸濁液に、ＭｅＩ（１.３８２ｍＬ、２２.１１ミリモル）を添加し、得られた溶液を室温で一夜攪拌した。ついで反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、つづいて順相クロマトグラフィーを用いて精製し、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを白色固体（１.９ｇ、８０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８.１２（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）
５５Ｂ． （Ｓ）−（１−（４−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルの調製
圧力バイアルに、（Ｓ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エニルカルバミン酸tert−ブチル（中間体２３にて記載されるように調製）（３.０ｇ、１０.６１ミリモル）、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１.３４８ｇ、１０.６１ミリモル）、ジ（アダマンタ−１−イル）（ブチル）ホスフィン（１.１４１ｇ、３.１８ミリモル）、ピバリン酸（０.３６９ｍＬ、３.１８ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（４.４０ｇ、３１.８ミリモル）を加えた。その上記した混合物に、ＤＭＦ（２１ｍＬ）を加え、そのバイアルにＡｒをパージして排出させた（３ｘ）。この混合物にＰｄ（ＯＡｃ）２（０.４７６ｇ、２.１２２ミリモル）を添加した。そのバイアルを密封し、１２０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、１０％水性ＬｉＣｌ（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。次に該粗生成物を順相クロマトグラフィーを用いて調製し、（Ｓ）−（１−（４−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（１.２ｇ、収率２９％）を褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３７４.４（Ｍ＋Ｈ）＋
５５Ｃ． （Ｓ）−（１−（４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルの調製
（Ｓ）−（１−（４−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（１.２ｇ、３.２１ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＣＨ３ＣＯＯＨ（１ｍｌ）中溶液を６０℃に加熱した。ついでこの上記の透明溶液に、Ｚｎ（０.４２０ｇ、６.４３ミリモル）をゆっくりと添加し、その溶液を６０℃でさらに１５分間攪拌した。次に反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濃縮して粗生成物を得た。次に該粗生成物を順相クロマトグラフィーを用いて精製し、（Ｓ）−（１−（４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（０.８８ｇ、収率７６％）を淡褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４４.４（Ｍ＋Ｈ）＋
５５Ｄ． （（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−４−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルの調製
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エノイル）オキサゾリジン−２−オン（３８５ｍｇ、３.８４ミリモル）（中間体２Ａにて記載されるように調製）、（Ｓ）−（１−（４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（８８０ｍｇ、２.５６ミリモル）およびピリジン（０.６２０ｍＬ、７.６９ミリモル）の−１０℃でＡｒ下でのＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（３.０５ｍＬ、５.１２ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を−１０℃で攪拌し、徐々に加温して室温とした。その反応混合物を室温で２時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を一緒にしてプールし、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。次に該粗生成物を順相クロマトグラフィーを用いて精製し、（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−４−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（０.６ｇ、収率５２％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２６.５（Ｍ＋Ｈ）＋
５５Ｅ． Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−４−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（６００ｍｇ、１.４１０ミリモル）のＤＣＥ（１８ｍＬ）中溶液をＡｒ（３ｘ）でパージした。第２世代グラブス触媒（４８０ｍｇ、０.５６４ミリモル）を添加し、再びＡｒを該反応混合物に吹き込み、排出させた（３ｘ）。ついで反応混合物をマイクロ波バイアルにて１２０℃で３０分間加熱した。次に該反応混合物を濃縮し、その粗残渣を順相クロマトグラフィーを用いて精製し、Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（１１８ｍｇ、収率２０％）を褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９８.５（Ｍ＋Ｈ）＋
５５Ｆ． Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
脱気処理した、Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（１１８ｍｇ、０.２９７ミリモル）のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３１.６ｍｇ、０.０３０ミリモル）を添加し、次に該反応混合物をＨ２下にて５５ｐｓｉで５時間攪拌した。次に該反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濃縮してＮ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル.（９２ｍｇ、７２％）を褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４００.４（Ｍ＋Ｈ）＋
５５Ｇ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・ジ塩酸塩の調製
Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（９２ｍｇ、０.２３０ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ、１２ミリモル）を加え、該反応物を室温で１.５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・ジ塩酸塩（８６ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３００.４（Ｍ＋Ｈ）＋
５５Ｈ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩は、実施例５６に記載の操作に従って、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・ジ塩酸塩および６−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（中間体７に記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７４.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８２（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄｄ，Ｊ＝８.６、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、７.５６−７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、６.５３（ｓ，１Ｈ）、５.９８（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.７０（ｔｄ，Ｊ＝６.７、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.２７（ｄｄｔ，Ｊ＝１２.７、８.５、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.１４−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１５.１、１０.０、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.６８（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.４１分、純度＝９３％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１.０ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２４ｎＭ
実施例５６
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（２２.８ｍｇ、０.０６７ミリモル）（中間体１５にて記載されるように調製）、ＨＡＴＵ（３３.０ｍｇ、０.０８７ミリモル）／無水ＡＣＮ（０.５ｍＬ）を含有するシンチレーションバイアルに、ＤＢＵ（１５ｍＬ、０.１００ミリモル）を添加した。３０分後、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（２０ｍｇ、０.０６７ミリモル）（中間体３２にて記載されるように調製）のＣＨ３ＣＮ（０.５ｍｌ）およびＤＭＦ（０.１ｍｌ）中溶液を添加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、次に逆相クロマトグラフィーに付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（２６.９８ｍｇ、収率５３.１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２４.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８１（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７−７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.７２−７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、６.４３（ｓ，１Ｈ）、６.０２−５.９３（ｍ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、２.７０（ｔｄ，Ｊ＝６.７、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.２７（ｔｔ，Ｊ＝１２.７、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.１２−１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１５.０、９.８、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.６９（ｂｒｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ −６２.５４（ｓ）、−７７.４４（ｓ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝１１.０２分、純度＝９６.７％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１.４ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２４ｎＭ
実施例５７
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−エチル−３−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
５７Ａ． ２−エチルブタ−３−エン酸の調製
Figure 0006854067
乾燥フラスコに、２Ｍ ＤＩＡ／ＴＨＦ（８.２８ｍＬ、５８.１ミリモル）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加した。該反応物を−７８℃に冷却し、１.６Ｍ ｎＢｕＬｉ／ヘキサン（２３.２３ｍＬ、５８.１ミリモル）を滴下して加えた。該反応物を−７８℃で３０分間攪拌した。ブタ−３−エン酸（２.００ｇ、２３.２３ミリモル）を該反応物に加え、該反応物を−７８℃で３０分間攪拌した。この時間の経過後、ＥｔＩ（５.４４ｇ、３４.８ミリモル）を添加した。該反応物をゆっくりと加温して室温とし、室温で一夜攪拌した。次に反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）でクエンチした。該反応物のｐＨを１Ｎ ＨＣｌを用いて＜４に調整した。次に反応物をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＩＳＣＯシステム（０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）を用いて精製し、２−エチルブタ−３−エン酸（４５０ｍｇ、２.３７ミリモル、収率１０.２％）を透明液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ５.８９−５.７５（ｍ，１Ｈ）、５.２２−５.１８（ｍ，１Ｈ）、５.１６（ｓ，１Ｈ）、２.９５（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.８３（ｄｔ，Ｊ＝１３.９、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.６１（ｄｔ，Ｊ＝１３.６、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、０.９５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
５７Ｂ． （（１Ｓ）−１−（４−（４−（２−エチルブタ−３−エンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルの調製
Figure 0006854067
ＲＢＦに、（Ｓ）−（１−（４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体３２Ｃにて記載されるように調製）（１０００ｍｇ、２.９１ミリモル）、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、２−エチルブタ−３−エン酸（３３２ｍｇ、２.９１ミリモル）、およびピリジン（０.７１ｍＬ、８.７４ミリモル）を添加した。該溶液をブライン／氷浴中で冷却し、５０％Ｔ３Ｐ（登録商標）（２.６０ｍＬ、４.３７ミリモル）を添加した。該反応物を０℃で１０分間、次に室温で６０分間攪拌した。該反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＩＳＣＯシステム（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）を用いて精製し、（（１Ｓ）−１−（４−（４−（２−エチルブタ−３−エンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（１.１０ｇ、２.５０ミリモル、収率８６％）をジアステレオマー混合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４０.０（Ｍ＋Ｈ）＋
５７Ｃ． Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−９−エチル−３−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Figure 0006854067
マイクロ波バイアルに、（（１Ｓ）−１−（４−（４−（２−エチルブタ−３−エンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（５００ｍｇ、１.１３８ミリモル）およびＤＣＥ（１２ｍＬ）を添加した。反応物をＡｒで１分間パージした。次に第２世代グラブス触媒（３８６ｍｇ、０.４５５ミリモル）を該溶液に添加した。該反応物を密封し、マイクロ波にて１２０℃で３０分間加熱した。該反応物を濃縮し、残渣をＩＳＣＯシステム（０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）を用いて精製した。２種の生成物を単離した。先に溶出する生成物はＮ−［（９Ｒ,１０Ｅ）−９−エチル−３−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（７５ｍｇ、０.１８２ミリモル、収率１６.０％）、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１２.２（Ｍ＋Ｈ）＋であり、そのまま持ち越し、後で溶出する生成物は他のジアステレオマー、Ｎ−［（９Ｓ,１０Ｅ）−９−エチル−３−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（７５ｍｇ、０.１８２ミリモル、収率１６.０％）、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１２.２（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
５７Ｄ． Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−９−エチル−３−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Figure 0006854067
三ツ口ＲＢＦに、Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ）−９−エチル−３−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（１１５ｍｇ、０.２７９ミリモル）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＰｔＯ２（３１.７ｍｇ、０.１４０ミリモル）を添加した。該反応物をＨ２雰囲気（バルーン圧）下で１時間攪拌した。反応物をセライト（登録商標）を通して注意して濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯシステム（０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）を用いて精製し、Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−９−エチル−３−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（７５ｍｇ、０.１８１ミリモル、収率６４.９％）を明褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１４.２（Ｍ＋Ｈ）＋
５７Ｅ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−９−エチル−３−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
ＲＢＦに、Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−９−エチル−３−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（７５ｍｇ、０.１８１ミリモル）、ジオキサン（３ｍＬ）、４Ｎ ＨＣｌ（１８.１４ミリモル）およびＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）を添加した。該反応物を室温で５分間攪拌した。該反応物を濃縮し、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣを用いて精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−９−エチル−３−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリ塩酸塩を得た。その生成物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かし、透明で褐色の溶液を得た。該溶液を予め濯いだＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）ストラト・スフェアＳＰＥ ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ樹脂カートリッジに加えた。重力濾過に付し、ＭｅＯＨで溶出して透明でわずかに褐色の濾液を得た。濃縮して、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−９−エチル−３−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（７５ｍｇ、０.１７７ミリモル、収率９８％）をベージュ色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１４.２（Ｍ＋Ｈ）＋
５７Ｆ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−エチル−３−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−エチル−３−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（５ｍｇ、６.８２マイクロモル、収率２６.３％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（８ｍｇ、０.０２６ミリモル）（中間体９に記載されるように調製）、および（９Ｒ）−１３−アミノ−９−エチル−３−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（８ｍｇ、０.０２６ミリモル）を用いることにより調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８７（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｓ，１Ｈ）、７.３６（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.３７（ｓ，１Ｈ）、６.０６（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、２.４６−２.３６（ｍ，１Ｈ）、２.２６−２.１２（ｍ，１Ｈ）、２.０３−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.５６（ｍ，２Ｈ）、１.４５（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.３２−１.２０（ｍ，１Ｈ）、０.８６（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）、０.６９−０.５７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０４.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.２３分、純度＝９７.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.３６ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝３７ｎＭ
実施例５８
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−メチル−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
５８Ａ． ２−イソプロピルブタ−３−エン酸の調製
Figure 0006854067
フレーム乾燥したＲＢＦに、２Ｍ ＤＩＡ／ＴＨＦ（３.６４ｍｌ、２５.６ミリモル）およびＴＨＦ（５８.１ｍｌ）を添加した。該反応物を−７８℃に冷却し、１.６Ｍ ｎＢｕＬｉ／ヘキサン（１５.９７ｍｌ、２５.６ミリモル）を加えた。該反応物を−７８℃で３０分間攪拌した。ブタ−３−エン酸（０.９９０ｍｌ、１１.６２ミリモル）を加え、該反応物をさらに３０分間攪拌した。次に−７８℃で、ｉＰｒＩ（１.７４ｍｌ、１７.４２ミリモル）を加え、該反応物を２時間にわたってゆっくりと加温して室温にし、次に室温で一夜攪拌した。該反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍｌ）でクエンチした。その溶液のｐＨを１Ｎ ＨＣｌを用いて＜４に調整した。該反応物をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＩＳＣＯシステム（０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）を用いて精製し、２−イソプロピルブタ−３−エン酸（８００ｍｇ、６.２４ミリモル、収率５３.７％）を透明液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ５.９８−５.６５（ｍ，１Ｈ）、５.３３−５.０５（ｍ，２Ｈ）、２.７３（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.０８−１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.０９−０.７４（ｍ，６Ｈ）
５８Ｂ． （（１Ｓ−［１−（４−｛１−メチル−４−［２−（プロパン−２−イル）ブタ−３−エンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Figure 0006854067
ＲＢＦに、（Ｓ）−（１−（４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体３２Ｃにて記載されるように調製）（７６５ｍｇ、２.２２８ミリモル）、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、２−イソプロピルブタ−３−エン酸（２８６ｍｇ、２.２２８ミリモル）、およびピリジン（０.５４０ｍＬ、６.６８ミリモル）を添加した。溶液をブライン／氷浴中にて冷却し、５０％Ｔ３Ｐ（登録商標）（１.９８９ｍＬ、３.３４ミリモル）を添加した。該反応物を０℃で１０分間攪拌し、次に室温で６０分間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＩＳＣＯシステム（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）を用いて精製し、（（１Ｓ）−１−（４−（４−（２−イソプロピルブタ−３−エンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（８５０ｍｇ、１.８７４ミリモル、収率８４％）をジアステレオマー混合物の黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４５４.２（Ｍ＋Ｈ）＋
５８Ｃ１および５８Ｃ２． Ｎ−［（９Ｓ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−メチル−８−オキソ−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル、およびＮ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−メチル−８−オキソ−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５ テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Figure 0006854067
マイクロ波バイアルに、（（１Ｓ）−１−（４−（４−（２−イソプロピルブタ−３−エンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（２５０ｍｇ、０.５５１ミリモル）およびＤＣＥ（１５ｍＬ）を添加した。反応物をＡｒで１分間パージした。ついで第２世代グラブス触媒（１８７ｍｇ、０.２２０ミリモル）を添加した。該反応物を密封し、マイクロ波にて１２０℃で６０分間加熱した。反応物を濃縮し、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣを用いて精製し、５８Ｃ１、Ｎ−［（９Ｓ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−メチル−８−オキソ−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル・トリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ、０.０９３ミリモル、収率１６.８％）、（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６.２（Ｍ＋Ｈ）＋（相対的に保持時間が短い）、および５８Ｃ２、Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−メチル−８−オキソ−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル・トリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ、０.０９３ミリモル、収率１６.８％）、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２６.２（Ｍ＋Ｈ）＋（相対的に保持時間が長い）を得た。
５８Ｄ． Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−メチル−８−オキソ−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Figure 0006854067
三ツ口ＲＢＦに、Ｎ−［（９Ｓ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−メチル−８−オキソ−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル・トリフルオロ酢酸塩（２０ｍｇ、０.０３７ミリモル）、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＰｔＯ２（４.２１ｍｇ、０.０１９ミリモル）を添加した。該反応物をＨ２雰囲気（バルーン圧）下で１時間攪拌した。反応物をセライト（登録商標）を通して注意して濾過し、濾液を濃縮し、Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−メチル−８−オキソ−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（１２ｍｇ、０.０２８ミリモル、収率７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２８.２（Ｍ＋Ｈ）＋
５８Ｅ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−メチル−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
円形のＲＢＦフラスコに、Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−メチル−８−オキソ−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（２０ｍｇ、０.０４７ミリモル）、ジオキサン（３ｍＬ）、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０.１４ｍＬ、４.６８ミリモル）およびＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）を添加した。該反応物を室温で５分間攪拌した。該反応物を濃縮し、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣを用いて精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−メチル−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・塩酸塩を得た。該生成物を予め濯いだＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）ストラト・スフェアＳＰＥ ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ樹脂カートリッジに添加した。重力濾過に付し、ＭｅＯＨで溶出して透明でかすかに褐色の濾液を得た。濃縮して（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−メチル−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（７ｍｇ、０.０１６ミリモル、収率３４.３％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２８.２（Ｍ＋Ｈ）＋
５８Ｆ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−メチル−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−メチル−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（６ｍｇ、８.０３マイクロモル、収率４０.４％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（６.１２ｍｇ、０.０２０ミリモル）（中間体９に記載されるように調製）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−メチル−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（６.５ｍｇ、０.０２０ミリモル）を用いることにより調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７−８.０１（ｍ，１Ｈ）、７.８２−７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.７１−７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.６５（ｓ，１Ｈ）、７.６０−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.５２−７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.３６（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.４１（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.０９（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、２.１６（ｔｔ，Ｊ＝１２.６、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.０６−１.７１（ｍ，５Ｈ）、１.６０−１.４８（ｍ，１Ｈ）、１.０３（ｄｄ，Ｊ＝６.４、３.７Ｈｚ，６Ｈ）、０.８２（ｑ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１８.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝１１.５０分、純度＝９８.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝５６ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝３,３００ｎＭ
実施例５９
（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−メチル−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩
Figure 0006854067
５９Ａ． Ｎ−［（９Ｓ,１３Ｓ）−３−メチル−８−オキソ−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Figure 0006854067
三ツ口ＲＢＦに、Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−メチル−８−オキソ−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル・トリフルオロ酢酸塩（１５ｍｇ、０.０２８ミリモル）（実施例５８Ｃ２にて記載されるように調製）、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＰｔＯ２（３.１６ｍｇ、０.０１４ミリモル）を添加した。該反応物をＨ２雰囲気（バルーン圧）下で１時間攪拌した。反応物をセライト（登録商標）を通して注意して濾過し、濾液を濃縮し、Ｎ−［（９Ｓ,１３Ｓ）−３−メチル−８−オキソ−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（１０ｍｇ、０.０２３ミリモル、収率８４％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１８.２（Ｍ＋Ｈ）＋
５９Ｂ． （９Ｓ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−メチル−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
ＲＢＦに、Ｎ−［（９Ｓ,１３Ｓ）−３−メチル−８−オキソ−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（２０ｍｇ、０.０４７ミリモル）、ジオキサン（３ｍＬ）、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０.１４２ｍＬ、４.６８ミリモル）およびＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）を添加した。該反応物を 室温で５分間攪拌した。該反応物を濃縮し、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣを用いて精製し、（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−メチル−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・塩酸塩を得た。該生成物を予め濯いだＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）ストラト・スフェアＳＰＥ ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ樹脂カートリッジに添加した。重力濾過に付し、ＭｅＯＨで溶出して透明でわずかに褐色の濾液を得た。濃縮して（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−メチル−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１.５ｍｇ、３.４３マイクロモル、収率７.３４％）をベージュ色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２８.２（Ｍ＋Ｈ）＋
５９Ｃ． （９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−メチル−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−メチル−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.６ｍｇ、０.７７８マイクロモル、収率２１.２３％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（１.１２９ｍｇ、３.６６マイクロモル）（中間体９に記載されるように調製）、および（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−メチル−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１.２ｍｇ、３.６６マイクロモル）を用いることにより調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８０（ｓ，１Ｈ）、８.７６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８−８.３６（ｍ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９−７.７５（ｍ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.７０−７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.５５（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、６.４０（ｓ，１Ｈ）、５.９８（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、２.４６−２.２７（ｍ，２Ｈ）、２.１７−２.０１（ｍ，３Ｈ）、１.８７−１.６７（ｍ，３Ｈ）、１.４３（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１８.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝１１.５２分、純度＝９５.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝３.５ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝３７０ｎＭ
実施例６０
（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−メチル−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−メチル−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.８ｍｇ、１.０１３マイクロモル、収率３.３２％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−（３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オール（１２.４３ｍｇ、０.０３１ミリモル）（中間体１０に記載されるように調製）、および（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−メチル−９−（プロパン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１０ｍｇ、０.０３１ミリモル）を用いることにより調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８０（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７（ｓ，１Ｈ）、７.８７−７.８３（ｍ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.５６−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.４８（ｓ，１Ｈ）、６.６１（ｓ，１Ｈ）、６.０１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、２.３３−２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.１３−１.９９（ｍ，３Ｈ）、２.１４−１.９７（ｍ，４Ｈ）、１.８３−１.６９（ｍ，２Ｈ）、１.４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.３３−１.２３（ｍ，１Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３６.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝１１.２６６分、純度＝９５.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.５３ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝４０ｎＭ
実施例６１
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
６１Ａ． ２−（３−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランの調製
Figure 0006854067
乾燥ＲＢＦに、１−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−２−フルオロベンゼン（１８０ｍｇ、０.９９７ミリモル）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を添加した。該反応物を−７８℃に冷却し、２Ｍ ＬＤＡ／ＴＨＦ（０.４９８ｍＬ、０.９９７ミリモル）を滴下して加えた。添加後に、反応物は直ちに暗赤色となった。該反応物を−７８℃で５分間攪拌し、２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（３７１ｍｇ、１.９９４ミリモル）を一度に添加した。該反応物を−７８℃で２０分間攪拌した。淡黄色に変色した。該反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＩＳＣＯシステム（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）を用いて精製し、２−（３−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（１２５ｍｇ、０.４０８ミリモル、収率４０.９％）を明褐色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.４５（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０−６.７４（ｍ，１Ｈ）、１.３１（ｓ，１２Ｈ）
６１Ｂ． ４−（３−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリミジンの調製
Figure 0006854067
マイクロ波バイアルに、２−（３−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（１２０ｍｇ、０.３９１ミリモル）、４−クロロ−６−メトキシピリミジン（５６.６ｍｇ、０.３９１ミリモル）、トルエン（２ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０.５８７ｍＬ、１.１７４ミリモル）を添加した。該反応物をＡｒでパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４５ｍｇ、０.０３９ミリモル）を添加した。該反応物を密封し、マイクロ波にて１２０℃で１時間攪拌した。該反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間に分配した。有機層を分け、水（１０ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＩＳＣＯシステム（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）を用いて精製し、４−（３−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリミジン（４０ｍｇ、０.１３９ミリモル、収率３５.４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.８８（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.５６−７.５０（ｍ，１Ｈ）、７.１１−６.７６（ｍ，２Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）
６１Ｃ． ６−（３−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２ フルオロフェニル）ピリミジン−４−オールの調製
Figure 0006854067
ＲＢＦに、４−（３−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリミジン（４０ｍｇ、０.１３９ミリモル）、ＡｃＯＨ（０.５ｍＬ）および４８％ＨＢｒ（０.７８４ｍＬ、６.９３ミリモル）を添加した。該反応物を８５℃で４５分攪拌した。次にトルエン（２５ｍＬ）を添加し、該反応物を濃縮した。ついで残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水性飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）の間に分配した。有機層を分け、水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。該残渣をＩＳＣＯシステム（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）を用いて精製し、６−（３−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オール（３６ｍｇ、０.１３１ミリモル、収率９５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １３.２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、７.７０−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６−６.７９（ｍ，１Ｈ）、６.７２（ｂｒｓ，１Ｈ）
６１Ｄ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（３.１ｍｇ、４.４４マイクロモル、収率７.３８％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−（３−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オール（１６.５１ｍｇ、０.０６０ミリモル）を用いることにより調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.７８（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０−７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｓ，１Ｈ）、７.１６−６.８４（ｍ，１Ｈ）、６.６７（ｓ，１Ｈ）、６.０８（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、２.７５（ｔｄ，Ｊ＝６.８、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.４０（ｔｔ，Ｊ＝１２.７、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.１９−２.０５（ｍ，２Ｈ）、１.７１−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１５.０、９.９、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.７６（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５７.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.５１６分、純度＝９６.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝２.５ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝４５ｎＭ
実施例６２
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（１,１−ジフルオロエチル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
６２Ａ． １−クロロ−４−（１,１−ジフルオロエチル）−２−フルオロベンゼンの調製
Figure 0006854067
密封した管に、１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノン（１ｇ、５.７９ミリモル）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＤＡＳＴ（２.２９７ｍＬ、１７.３８ミリモル）を添加した。該反応物を密封し、４５℃で８時間攪拌した。該反応物をｐＨが７よりも大きくなるまで３０分間にわたって冷却した飽和ＮａＨＣＯ３で注意してクエンチした。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＩＳＣＯシステム（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）を用いて精製し、１−クロロ−４−（１,１−ジフルオロエチル）−２−フルオロベンゼン（３００ｍｇ、１.５４ミリモル、収率２６.６％）を明褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.４９−７.４２（ｍ，１Ｈ）、７.３２−７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.２５−７.２０（ｍ，１Ｈ）、１.９０（ｔ，Ｊ＝１８.２Ｈｚ，３Ｈ）
６２Ｂ． ２−（３−クロロ−６−（１,１−ジフルオロエチル）−２−フルオロフェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランの調製
Figure 0006854067
乾燥ＲＢＦに、１−クロロ−４−（１,１−ジフルオロエチル）−２−フルオロベンゼン（２３０ｍｇ、１.１８２ミリモル）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を添加した。該反応物を−７８℃に冷却し、２Ｍ ＬＤＡ溶液（０.７１ｍＬ、１.４１８ミリモル）を滴下して加えた。添加後に反応物の色は赤色に変化した。該反応物を−７８℃で５分間攪拌し、ついで２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（４４０ｍｇ、２.３６４ミリモル）を一度に添加した。該反応物を−７８℃でさらに２０分間攪拌した。淡黄色に変色した。該反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＩＳＣＯシステム（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）を用いて精製し、２−（３−クロロ−６−（１,１−ジフルオロエチル）−２−フルオロフェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（３３０ｍｇ、１.０３０ミリモル、収率８７％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.４３（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.９３（ｔ，Ｊ＝１８.３Ｈｚ，３Ｈ）、１.３８（ｓ，１２Ｈ）
６２Ｃ． ４−（３−クロロ−６−（１,１−ジフルオロエチル）−２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリミジンの調製
Figure 0006854067
マイクロ波バイアルに、２−（３−クロロ−６−（１,１−ジフルオロエチル）−２−フルオロフェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（３２５ｍｇ、１.０１４ミリモル）、４−クロロ−６−メトキシピリミジン（１４７ｍｇ、１.０１４ミリモル）、トルエン（４ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１.５２ｍＬ、３.０４ミリモル）を添加した。該反応物をＡｒでパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１６.７ｍｇ、０.１０１ミリモル）を添加した。該反応物を密封し、マイクロ波にて１２０℃１時間攪拌した。該反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＩＳＣＯシステム（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）を用いて精製し、４−（３−クロロ−６−（１,１−ジフルオロエチル）−２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリミジン（４０ｍｇ、０.１３２ミリモル、収率１３.０３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.８４（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｓ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、１.９１（ｔ，Ｊ＝１８.６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３０３.０、３０５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
６２Ｄ． ６−（３−クロロ−６−（１,１−ジフルオロエチル）−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オールの調製
Figure 0006854067
ＲＢＦに、４−（３−クロロ−６−（１,１−ジフルオロエチル）−２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリミジン（３５ｍｇ、０.１１６ミリモル）、ＡｃＯＨ（０.５ｍＬ）およびＨＢｒ（０.６５４ｍＬ、５.７８ミリモル）を添加した。該反応物を８５℃で４５分間攪拌した。次にトルエン（２５ｍＬ）を添加し、該反応物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＩＳＣＯシステム（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）を用いて精製し、６−（３−クロロ−６−（１,１−ジフルオロエチル）−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オール（２８ｍｇ、０.０９７ミリモル、収率８４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８９、２９１.０（Ｍ＋Ｈ）＋
６２Ｅ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（１,１−ジフルオロエチル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（１,１−ジフルオロエチル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ、０.０４２ミリモル、収率６９.９％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オールの代わりに６−（３−クロロ−６−（１,１−ジフルオロエチル）−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オール（２２.２ｍｇ、０.０６ミリモル）を用いることにより調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.３９（ｍ，２Ｈ）、６.５３（ｓ，１Ｈ）、６.０１（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、２.６７（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.４３−２.３１（ｍ，１Ｈ）、２.０６（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.８９（ｔ，Ｊ＝１８.６Ｈｚ，３Ｈ）、１.６６−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７３（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３６.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝１１.０７８分、純度＝９６.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１６ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２４０ｎＭ
実施例６３
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−１６−フルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
６−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オール（０.０１８ｇ、０.０６０ミリモル）（中間体７にて記載されるように調製）に、ＨＡＴＵ（０.０３０ｇ、０.０７８ミリモル）およびＤＢＵ（０.０１４ｍＬ、０.０９０ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（０.５ｍｌ）中溶液を添加した。３０分後、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−１６−フルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０１９ｇ、０.０６０ミリモル）（中間体２９にて記載されるように調製）を添加した。１８時間後、該反応物をＤＭＦで希釈し、濾過して濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣに付し、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ ５Ｕ ３０ｘ１００ｍｍ（１０：９０ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏないし９０：１０ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）（２０％Ｂで開始 １０分間の勾配）を用いて精製した。所望のフラクションを濃縮し、凍結乾燥させて（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−１６−フルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（４.５ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９１.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.２５（ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１−７.８４（ｍ，１Ｈ）、７.８４−７.７７（ｍ，２Ｈ）、７.６０−７.４９（ｍ，３Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５９（ｓ，１Ｈ）、５.７９（ｄｄ，Ｊ＝１２.９、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８−４.００（ｍ，３Ｈ）、２.５２（ｔｄ，Ｊ＝６.８、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.４１−２.２９（ｍ，１Ｈ）、２.１５−２.０４（ｍ，１Ｈ）、１.９０（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.６５−１.４５（ｍ，２Ｈ）、１.２９−１.１９（ｍ，１Ｈ）、１.１４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）ＲＴ＝７.４１分、純度＝９５％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.２５ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝３４ｎＭ
実施例６４
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−１６−フルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
６−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−オール・臭化水素酸塩（０.０１７ｇ、０.０５３ミリモル）（中間体４にて記載されるように調製）のＣＨ３ＣＮ（１ｍｌ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０.０２６ｇ、０.０６８ミリモル）およびＤＢＵ（０.０２８ｍＬ、０.１８４ミリモル）を添加した。１時間後、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−１６−フルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン、（０.０１９ｇ、０.０５３ミリモル）（中間体２９にて記載されるように調製）を添加した。１８時間後、該反応物をＤＭＦで希釈し、濾過して濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣに、ついでプレパラティブＬＣＭＳに付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−１６−フルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（３.４ｍｇ、１１.９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４２.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.２３（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８４−７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.６１−７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.４５（ｓ，１Ｈ）、７.３８−７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.２９−７.１９（ｍ，１Ｈ）、６.７４（ｓ，１Ｈ）、５.６６（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、２.４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.１０−１.９７（ｍ，１Ｈ）、１.８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.２１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.１１（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）ＲＴ＝１.５０分、純度＝９９％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝２６ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝４５０ｎＭ
実施例６５
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］
オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
６−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オール（１３.０７ｍｇ、０.０４５ミリモル）（中間体７にて記載されるように調製）に、ＨＡＴＵ（２２.１４ｍｇ、０.０５８ミリモル）およびＤＢＵ（０.０１７ｍＬ、０.１１２ミリモル）のＡＣＮ（０.５ｍｌ）中溶液を添加した。３０分後、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・塩酸塩（１５ｍｇ、０.０４５ミリモル）（中間体３１にて記載されるように調製）を添加し、該反応物を１８時間攪拌した。次に反応物をＤＭＦで希釈し、濾過して濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣに、ついでプレパラティブＬＣＭＳに付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（３.２ｍｇ、１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７３.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.１５（ｓ，１Ｈ）、８.４３−８.３２（ｍ，２Ｈ）、８.００−７.９３（ｍ，２Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.６８−７.５９（ｍ，２Ｈ）、７.５９−７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.４１（ｓ，１Ｈ）、７.２８−６.９９（ｍ，２Ｈ）、６.５６（ｓ，１Ｈ）、５.６０（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３−３.９０（ｍ，３Ｈ）、２.３２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.９４−１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.４１（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.１４（ｂｒｓ，２Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）ＲＴ＝１.４１分、純度＝９８％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.２３ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２２ｎＭ
実施例６６
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］
オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
白色の６−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オール（０.０２６ｇ、０.０８４ミリモル）（中間体９にて記載されるように調製）のＣＨ３ＣＮ（０.５ｍｌ）中懸濁液を含有する１ドラムのバイアルに、ＨＡＴＵ（０.０４１ｇ、０.１０９ミリモル）およびＤＢＵ（０.０１９ｍＬ、０.１２６ミリモル）を添加した。３０分後、ＤＣＥ／ＭｅＯＨにて塩基性カートリッジを通して遊離塩基とし、乾燥させた、ＣＨ３ＣＮ／ＤＭＦ（０.５ｍｌ）中の（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０２５ｇ、０.０８４ミリモル）（中間体３１にて記載されるように調製）を添加した。１８時間後、反応物をＤＭＦで希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣに付し、フェノメネクス（PHENOMENEX）（登録商標）ルナ（Luna） ５Ｕ ３０ｘ１００ｍｍ（１０：９０ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏないし９０：１０ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）（２０％Ｂで開始し 勾配を１０分間とする）を用いて精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１３.９ｍｇ、収率２８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８９.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.３７−８.３３（ｍ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０−７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.６７−７.５５（ｍ，３Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.４３（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.８４（ｄｄ，Ｊ＝１３.１、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、２.５５−２.４６（ｍ，１Ｈ）、２.４１−２.３０（ｍ，１Ｈ）、２.１７−２.０５（ｍ，１Ｈ）、１.９２−１.８４（ｍ，１Ｈ）、１.６６−１.５３（ｍ，２Ｈ）、１.２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.１６（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）ＲＴ＝８.２５分、純度＝９５％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝８ｎＭ
実施例６７
（９Ｒ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］
オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
実施例６５を逆相ＨＰＬＣに、次にプレパラティブＬＣＭＳに付して精製し、さらに（９Ｒ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンを最初に溶出するジアステレオマー（１.４ｍｇ、５.４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７３.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.０８（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.０４−７.９４（ｍ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.７０−７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.５８−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.４２（ｓ，１Ｈ）、７.２５−７.０３（ｍ，２Ｈ）、６.６１（ｓ，１Ｈ）、５.６０（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，２Ｈ）、２.４１−２.３０（ｍ，２Ｈ）、１.８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.６８（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.３７（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.１１（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）ＲＴ＝１.３９分、純度＝１００％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝５ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２５６ｎＭ
実施例６８
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
６−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オール（０.０３１ｇ、０.１００ミリモル）（中間体９にて記載されるように調製）のＣＨ３ＣＮ（０.８ｍｌ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０.０４９ｇ、０.１２９ミリモル）およびＤＢＵ（０.０２３ｍＬ、０.１４９ミリモル）を添加した。３０分後、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン ０.０３ｇ、０.１００ミリモル）（中間体３６にて記載されるように調製）（０.２ｍｌのＤＭＦで濯いだ）を加えた。１８時間後、該反応物をＤＭＦで希釈し、濾過して濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣに付し、フェノメネクス（登録商標）ルナ ５Ｕ ３０ｘ１００ｍｍ（１０：９０ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏないし９０：１０ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）（２５％Ｂで開始し、勾配を１４分間とする）を用いて精製した。所望のフラクションを濃縮し、凍結乾燥させて（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１９.６ｍｇ、収率３３％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９２.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.３３（ｓ，１Ｈ）、８.１８（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０−７.７１（ｍ，２Ｈ）、７.６８−７.５５（ｍ，３Ｈ）、７.５４−７.５０（ｍ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.４２（ｓ，１Ｈ）、５.８３（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.５６−２.４５（ｍ，１Ｈ）、２.３８−２.２９（ｍ，１Ｈ）、２.１８−２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.９４−１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.１５（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）ＲＴ＝８.４４分、９５％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝６ｎＭ
実施例６９
Ｐreparation of（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−１０−メチル−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン・トリフルオロ酢酸塩
Figure 0006854067
６−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］ピリミジン−４−オール（４.４２ｍｇ、０.０１４ミリモル）（中間体１０にて記載されるように調製）のＣＨ３ＣＮ（０.２ｍｌ）中溶液に、ＨＡＴＵ（６.６９ｍｇ、０.０１８ミリモル）およびＤＢＵ（３.０６μｌ、０.０２０ミリモル）を添加した。３０分後、（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１０−メチル−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン（０.００４ｇ、０.０１４ミリモル）（中間体３８にて記載されるように調製）をＤＭＦ（０.２ｍｌ）と一緒に添加した。１８時間後、該反応物をＤＭＦで希釈し、濾過して濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣに付し、フェノメネクス（登録商標）ルナ ５Ｕ ３０ｘ１００ｍｍ（１０：９０ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏないし９０：１０ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）（２０％Ｂで開始し、勾配を１４分間とする）を用いて精製し、（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−１０−メチル−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン・トリフルオロ酢酸塩（２ｍｇ、収率２０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０４.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.６９−８.６５（ｍ，１Ｈ）、８.３８−８.３０（ｍ，２Ｈ）、８.００−７.９１（ｍ，２Ｈ）、７.９１−７.８４（ｍ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９−７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.５５（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.６４（ｓ，１Ｈ）、５.８３（ｄｄ，Ｊ＝１２.９、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.５５（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.４０−２.２９（ｍ，１Ｈ）、２.２１−２.１０（ｍ，１Ｈ）、１.８９（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.６５−１.５１（ｍ，２Ｈ）、１.３３（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.１５（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）ＲＴ＝６.３２分；純度＝１００％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１.１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝５４ｎＭ
実施例７０
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリルの調製
Figure 0006854067
１−［４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリル（１３.０ｍｇ、０.０４１ミリモル）（中間体１２にて記載されるように調製）のＣＨ３ＣＮ（０.４ｍｌ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０.０２０ｇ、０.０５３ミリモル）およびＤＢＵ（９.２８μｌ、０.０６２ミリモル）を添加した。０.５時間後、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１４.０ｍｇ、０.０４１ミリモル）（中間体３５にて記載されるように調製）をＤＭＦ（０.２ｍｌ）と一緒に添加した。さらにＣＨ３ＣＮ（０.２ｍｌ）およびＤＭＦ（０.２ｍｌ）を添加してバイアルを濯ぎ、試薬を溶かした。１８時間後、該反応物をＤＭＦで希釈し、濾過して濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣに付し、フェノメネクス（登録商標）ルナ ５Ｕ ３０ｘ１００ｍｍ（１０：９０ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏないし９０：１０ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）（２０％Ｂで開始し、勾配を１４分間とする）を用いて精製し、１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリル（６ｍｇ、収率２４.７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６４３.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.７１−７.５５（ｍ，４Ｈ）、７.３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.８４（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.１９−２.０１（ｍ，１Ｈ）、２.０１−１.８７（ｍ，１Ｈ）、１.５９（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.１７（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ） ｒｔ＝８.８３分、純度＝９９％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝４ｎＭ
実施例７１
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
６−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（０.０１４ｇ、０.０４３ミリモル）（中間体１６にて記載されるように調製）のＣＨ３ＣＮ（０.４ｍｌ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０.０２１ｇ、０.０５６ミリモル）およびＤＢＵ（９.７８μｌ、０.０６５ミリモル）を添加した。３０分後、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.１４ｇ、０.０４３ミリモル）（中間体３５にて記載されるように調製）をＤＭＦ（０.２ｍｌ）と共に添加した。さらなるＣＨ３ＣＮ（０.２ｍｌ）およびＤＭＦ（０.２ｍｌ）を加えてバイアルを濯ぎ、試薬を溶解させた。１８時間後、該反応物をＤＭＦで希釈し、濾過して濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣに付し、フェノメネクス（登録商標）ルナ ５Ｕ ３０ｘ１００ｍｍ（１０：９０ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏないし９０：１０ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）（２０％Ｂで開始し、勾配を１４分間とする）を用いて精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（９.９ｍｇ、３５.７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６４１.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.５３（ｔ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２−７.７２（ｍ，３Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.６５−７.５６（ｍ，３Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０−６.８１（ｍ，１Ｈ）、６.４２（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.８２（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０.２、６.９、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.３５（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.１９−２.０８（ｍ，１Ｈ）、１.９７−１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.６５−１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.２７−１.２０（ｍ，１Ｈ）、１.１６（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）ＲＴ＝８.７９分、純度＝１００％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１７ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝４６ｎＭ
実施例７２
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
６−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（０.０１４ｇ、０.０４３ミリモル）（中間体１６にて記載されるように調製）のＣＨ３ＣＮ（０.４ｍｌ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０.０２１ｇ、０.０５６ミリモル）およびＤＢＵ（９.７８μｌ、０.０６５ミリモル）を添加した。３０分後、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.１３ｇ、０.０４３ミリモル）（中間体３６にて記載されるように調製）をＤＭＦ（０.２ｍｌ）と一緒に添加した。さらなるＣＨ３ＣＮ（０.２ｍｌ）およびＤＭＦ（０.４ｍｌ）を加え、試薬を溶解させた。１８時間後、該反応物をＤＭＦで希釈し、濾過して濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣに付し、フェノメネクス（登録商標）ルナ ５Ｕ ３０ｘ１００ｍｍ（１０：９０ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏないし９０：１０ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）（２０％Ｂで開始し、勾配を１４分間とする）を用いて精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１０.５ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０８.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.５２（ｔ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.９３−７.８７（ｍ，１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.７２−７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.６４−７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.５４−７.５０（ｍ，１Ｈ）、７.３５−７.３０（ｍ，１Ｈ）、７.１４−６.８３（ｍ，１Ｈ）、６.４３（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.８３（ｄｄ，Ｊ＝１３.０、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.４９（ｄｔ，Ｊ＝６.９、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.４０−２.２７（ｍ，１Ｈ）、２.０９（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.９５−１.８４（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.２１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.１６（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）ＲＴ＝７.９４分、純度＝９９％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１５ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２１ｎＭ
実施例７３
１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリルの調製
Figure 0006854067
１−［４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリル（０.０１０ｇ、０.０３２ミリモル）（中間体１２にて記載されるように調製）のＣＨ３ＣＮ（０.４ｍｌ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０.０１６ｇ、０.０４１ミリモル）およびＤＢＵ（７.１４μｌ、０.０４７ミリモル）を添加した。３０分後、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０９５ｇ、０.０３２ミリモル）（中間体３６にて記載されるように調製）をＤＭＦ（０.２ｍｌ）と一緒に添加した。さらなるＣＨ３ＣＮ（０.２ｍｌ）およびＤＭＦ（０.２ｍｌ）を加え、試薬を溶解させた。１８時間後、該反応物をＤＭＦで希釈し、濾過して濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣに付し、フェノメネクス（登録商標）ルナ ５Ｕ ３０ｘ１００ｍｍ（１０：９０ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏないし９０：１０ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）（２０％Ｂで開始し、勾配を１４分間とする）を用いて精製し、１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリル（４.７ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０１.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９４（ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｄｄ，Ｊ＝８.７、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.７０−７.５６（ｍ，３Ｈ）、７.５６−７.４９（ｍ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９−６.６６（ｍ，１Ｈ）、５.８５（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０.２、６.７、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.３９−２.３０（ｍ，１Ｈ）、２.２０−２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.９０（ｄｄ，Ｊ＝９.６、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６９−１.５３（ｍ，２Ｈ）、１.２８−１.２２（ｍ，１Ｈ）、１.１６（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）ＲＴ＝７.９９分、純度＝９７％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１５ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝９ｎＭ
実施例７４
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリルの調製
Figure 0006854067
１−［４−クロロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリル（０.０１６ｇ、０.０５４ミリモル）（中間体１８にて記載されるように調製）のＣＨ３ＣＮ（０.４ｍｌ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０.０２６ｇ、０.０７０ミリモル）およびＤＢＵ（０.０１２ｍＬ、０.０８０ミリモル）を添加した。３０分後、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０１８ｇ、０.０５４ミリモル）（中間体３５にて記載されるように調製）をＤＭＦ（０.５ｍｌ）と一緒に添加した。１８時間後、該反応物をＤＭＦで希釈し、濾過して濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣに付し、フェノメネクス（登録商標）ルナ ５Ｕ ３０ｘ１００ｍｍ（１０：９０ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏないし９０：１０ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）（２０％Ｂで開始し、勾配を１４分間とする）を用いて精製し、１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリル（１１.７ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１６.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９６（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、７.９４−７.８９（ｍ，１Ｈ）、７.８４−７.７４（ｍ，４Ｈ）、７.７２−７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.６６−７.６１（ｍ，１Ｈ）、７.６０−７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｓ，１Ｈ）、５.８３（ｄｄ，Ｊ＝１２.９、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.５０（ｔｄ，Ｊ＝６.６、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.４２−２.３１（ｍ，１Ｈ）、２.１７−２.０７（ｍ，１Ｈ）、１.９０（ｄｄ，Ｊ＝１０.０、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.６３−１.５３（ｍ，２Ｈ）、１.２８−１.２０（ｍ，１Ｈ）、１.１６（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）ＲＴ＝８.８２、純度＝９７％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１０ｎＭ
実施例７５
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（０.０２９ｇ、０.０８４ミリモル）（中間体１５にて記載されるように調製）のＣＨ３ＣＮ（０.８ｍｌ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０.０４１ｇ、０.１０９ミリモル）およびＤＢＵ（０.０１９ｍＬ、０.１２６ミリモル）を添加した。３０分後、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０２８ｇ、０.０８４ミリモル）（中間体３５にて記載されるように調製）をＤＭＦ（０.４ｍｌ）と一緒に添加した。該反応物を４時間攪拌し、次にＤＭＦで希釈し、濾過して濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣに付し、フェノメネクス（登録商標）ルナ ５Ｕ ３０ｘ１００ｍｍ（１０：９０ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏないし９０：１０ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）（２０％Ｂで開始し、勾配を１４分間とする）を用いて精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１８.８ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６５９.０３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８１（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２−７.７４（ｍ，３Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、７.６４−７.５６（ｍ，３Ｈ）、７.４２−７.３６（ｍ，１Ｈ）、６.４９（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.８３（ｄｄ，Ｊ＝１２.９、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０.２、６.８、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.３５（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.１５−２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.９４−１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.６５−１.５１（ｍ，２Ｈ）、１.３１−１.２０（ｍ，１Ｈ）、１.１６（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）ＲＴ＝９.４０分、純度＝１００％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１５ｎＭ
実施例７６
（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−１０−メチル−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オンの調製
Figure 0006854067
６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（０.０３５ｇ、０.１０２ミリモル）（中間体１５にて記載されるように調製）のＣＨ３ＣＮ（０.４ｍｌ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０.０５０ｇ、０.１３２ミリモル）およびＤＢＵ（０.０２３ｍＬ、０.１５２ミリモル）を添加した。３０分後、（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１０−メチル−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン（０.０３０ｇ、０.１０２ミリモル）（中間体３８にて記載されるように調製）をＤＭＦ（０.６ｍｌ）と一緒に添加した。１８時間後、該反応物をＤＭＦで希釈し、濾過して濃縮した。残渣をプレパラティブＬＣＭＳ（５：９５ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏないし９５：５ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）を用いて精製し、（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−１０−メチル−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン（８.６ｍｇ、１１.１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２０.０８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８１−８.７２（ｍ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.８８−７.８３（ｍ，２Ｈ）、７.７８−７.６５（ｍ，４Ｈ）、７.５８−７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.５３−７.４８（ｍ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.４３（ｓ，１Ｈ）、５.８８−５.７２（ｍ，１Ｈ）、２.４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.２７（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.１０（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.８５（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.５５（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.２８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.１３（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ） ＲＴ＝１.５５分、純度＝９７％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１.７ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１３０ｎＭ
実施例７７
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
６−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オール（０.０１９ｇ、０.０６０ミリモル）（中間体９にて記載されるように調製）のＣＨ３ＣＮ（０.４ｍｌ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０.０３０ｇ、０.０７８ミリモル）およびＤＢＵ（０.０１４ｍＬ、０.０９０ミリモル）を添加した。３０分後、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（中間体４２にて記載されるように調製）をＤＭＦ（０.２ｍｌ）と一緒に添加した。１８時間後、該反応物をＤＭＦで希釈し、濾過して濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣに付し、フェノメネクス（登録商標）ルナ ５Ｕ ３０ｘ１００ｍｍ（１０：９０ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏないし９０：１０ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）（２０％Ｂで開始し、勾配を１４分間とする）を用いて精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１１.９ｍｇ、２７％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９０.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.７８−８.７０（ｍ，１Ｈ）、８.４１−８.３３（ｍ，２Ｈ）、７.９２−７.８５（ｍ，２Ｈ）、７.８０−７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.７１−７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、７.２１（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.５０−６.４２（ｍ，１Ｈ）、５.７７（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.２３−４.１６（ｍ，３Ｈ）、２.６９−２.５８（ｍ，１Ｈ）、２.４１（ｄｄ，Ｊ＝７.５、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.２２−２.０９（ｍ，１Ｈ）、２.０７−１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.７４−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.３８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.１５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ） ＲＴ＝７.３８分、純度＝９６％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.２ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２３ｎＭ
実施例７８
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［２−（４−ブロモ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−５−クロロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
スモールバイアル中の６−［２−（４−ブロモ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−５−クロロフェニル］ピリミジン−４−オール（０.０５ｇ、０.１４２ミリモル）およびＨＡＴＵ（０.０７０ｇ、０.１８４ミリモル）に、ＤＢＵ（０.０３２ｍＬ、０.２１３ミリモル）／ＣＨ３ＣＮ（０.８ｍｌ）を添加した。３０分後、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０４３ｇ、０.１４２ミリモル）（中間体３６にて記載されるように調製）を添加し、そのバイアルをＤＭＦ（０.２ｍｌ）で濯いだ。１８時間後、該反応物をＤＭＦで希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣに付し、フェノメネクス（登録商標）ルナ ５Ｕ ３０ｘ１００ｍｍ（１０：９０ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏないし９０：１０ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）（２０％Ｂで開始し、勾配を１４分間とする）を用いて精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［２−（４−ブロモ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−５−クロロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（３０ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。この化合物をその後の反応に使用し、少量（４ｍｇ、凍結乾燥後の白色固体）をプレパラティブＬＣＭＳに付し、（５：９５ ＡｃＮ／Ｈ２Ｏないし９５：５ ＡｃＮ／Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）を用いて単離した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３８.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.２５（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８−７.５９（ｍ，２Ｈ）、７.５６−７.４３（ｍ，３Ｈ）、７.４０−７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.３０（ｓ，１Ｈ）、５.７１（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.４３−２.３２（ｍ，１Ｈ）、２.２８−２.１８（ｍ，１Ｈ）、１.９８（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.８４−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.５６−１.４１（ｍ，２Ｈ）、１.１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ） ＲＴ＝１.６０分、純度＝９６％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝７ｎＭ
実施例７９
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［２−（４−ブロモ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−５−クロロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン ０.０１４ｇ、０.０２２ミリモル）（実施例７８にて記載されるように調製）、ピリミジン−２−イルボロン酸（２.５９ｍｇ、０.０２１ミリモル）、および２.０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０.０３３ｍＬ、０.０６６ミリモル）をジオキサン（０.６ｍｌ）に添加し、得られた溶液をＡｒ流でパージした。次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１.２７０ｍｇ、１.０９９マイクロモル）を添加し、その混合物をマイクロ波にて１２０℃で３０分間加熱した。該反応物を濃縮し、残渣をＤＭＦで希釈し、濾過して濃縮した。残渣をプレパラティブＬＣＭＳに付し、（５：９５ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏないし９５：５ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）を用いて精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（２.５ｍｇ、２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３６.０８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.１６−９.１１（ｍ，２Ｈ）、９.０６（ｓ，１Ｈ）、８.７５−８.６５（ｍ，１Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.８５−７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.７１−７.６３（ｍ，１Ｈ）、７.６３−７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.４５−７.３５（ｍ，３Ｈ）、７.１６（ｓ，１Ｈ）、６.３７−６.３０（ｍ，１Ｈ）、５.６９（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.３５（ｓ，１Ｈ）、２.１８（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.９５（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.７３（ｓ，１Ｈ）、１.４４（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.１９（ｍ，１Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ） ＲＴ＝１.４３分、純度＝９５％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１.０ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１５０ｎＭ
実施例８０
（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４,１０−ジメチル−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オンの調製
Figure 0006854067
８０Ａ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
ＲＢＦに、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（２.６ｇ、７.９７ミリモル）、５,５,５’,５’−テトラメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボリナン（１.９８０ｇ、８.７７ミリモル）、およびＫＯＡｃ（２.３４７ｇ、２３.９１ミリモル）／ジオキサン（３５ｍｌ）を添加した。その混合物をＡｒで１０分間パージし、ついでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭアダクツ（０.３２５ｇ、０.３９８ミリモル）を添加し、該反応物を９０℃で４時間攪拌した。該反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）の間に分配した。有機層を分離し、水（１５ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（２.６２ｇ、９２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９２.０８（Ｍ＋Ｈ）＋
８０Ｂ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（３−アミノ−６−メチルピリジン−２−イル）フェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.６７ｇ、１.８６５ミリモル）、２−ブロモ−６−メチルピリジン−３−アミン（０.３４９ｇ、１.８６５ミリモル）、および２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（４ｍＬ、８.００ミリモル）をジオキサン（９ｍｌ）に添加し、その溶液をＡｒ流で１０分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０.１０８ｇ、０.０９３ミリモル）を加え、混合物をマイクロ波にて１２０℃で３０分間照射した。該反応物を水（２０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてＤＣＭおよび０−１０％ＭｅＯＨを用いて精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（３−アミノ−６−メチルピリジン−２−イル）フェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.９４ｇ、１００％、７０％純度）を褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３５４.５（Ｍ＋Ｈ）＋
８０Ｃ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−｛６−メチル−３−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］ピリジン−２−イル｝フェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（３−アミノ−６−メチルピリジン−２−イル）フェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.６５ｇ、１.８３ミリモル）のＥｔＯＡｃ（０.５８ｍｌ）中溶液に、（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸（０.２３９ｇ、２.３９１ミリモル）（中間体２にて記載されるように調製）／ＥｔＯＡｃ（０.３ｍｌ）を添加した。得られた溶液を０℃に冷却し、ピリジン（０.４４６ｍｌ、５.５２ミリモル）およびＴ３Ｐ（登録商標）の５０％ＥｔＯＡｃ溶液（２.１８９ｍｌ、３.６８ミリモル）を添加した。３時間後、該反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。混合物を濾過して濃縮し、残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてＤＣＭおよび０−１０％ＭｅＯＨを用いて精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−｛６−メチル−３−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］ピリジン−２−イル｝フェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.６５ｇ、８２％）を黄褐色泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３６.０８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４−７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.４２（ｓ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.９０−５.６７（ｍ，２Ｈ）、５.２２−５.０３（ｍ，４Ｈ）、５.００−４.７５（ｍ，３Ｈ）、３.０５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.６２（ｂｒ ｓ．およびｍ，４Ｈ）、１.５０−１.３９（ｍ，９Ｈ）、１.２８（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
８０Ｄ． Ｎ−［（１０Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ）−４,１０−ジメチル−９−オキソ−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１１,１５,１７−ヘプタエン−１４−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−｛６−メチル−３−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］ピリジン−２−イル｝フェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.２ｇ、０.４５９ミリモル）の脱気処理したＤＣＥ（２０ｍｌ）中溶液に、第２世代グラブス触媒（０.１５６ｇ、０.１８４ミリモル）を添加し、得られた反応混合物をマイクロ波にて１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてＤＣＭおよび０−１０％ＭｅＯＨを用いて直ちに精製し、Ｎ−［（１０Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ）−４,１０−ジメチル−９−オキソ−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１１,１５,１７−ヘプタエン−１４−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１９ｇ、１００％）を暗色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４０８.０８（Ｍ＋Ｈ）＋
８０Ｅ． （１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−アミノ−４,１０−ジメチル−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オンの調製
Figure 0006854067
Ｎ−［（１０Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ）−４,１０−ジメチル−９−オキソ−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１１,１５,１７−ヘプタエン−１４−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１８７ｇ、０.４５９ミリモル）を、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中、ＰｔＯ２の存在下にて２０−３０ｐｓｉで水素添加に付した。４時間後、該反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濃縮して暗色固体（ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１０.３（Ｍ＋Ｈ）＋）を得、次にそれを４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍｌ）で脱保護に付した。得られたＨＣｌ塩をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶かし、塩基性カートリッジに通し、主たる成分として（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−アミノ−４,１０−ジメチル−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オンを含有する、（０.１６ｇ、１１８％）の粗暗色固体を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１０.３（Ｍ＋Ｈ）＋
８０Ｆ． （１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４,１０−ジメチル−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オンの調製
Figure 0006854067
スモールバイアル中の６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（０.０３３ｇ、０.０９７ミリモル）（中間体１５にて記載されるように調製）、およびＨＡＴＵ（０.０４８ｇ、０.１２６ミリモル）に、ＤＢＵ（０.０２２ｍＬ、０.１４５ミリモル）／ＡＣＮ（０.４ｍｌ）を添加した。３０分後、（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−アミノ−４,１０−ジメチル−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン（０.０３３ｇ、０.０９７ミリモル）をＤＭＦ（０.２ｍｌ）と一緒に添加した。該反応物を１８時間攪拌した。反応物をＤＭＦで希釈し、濾過し、プレパラティブＬＣＭＳに付し、（５：９５ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏないし９５：５ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）を用いて精製し、（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４,１０−ジメチル−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン（５.８ｍｇ、収率７.７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３４.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）、７.８６−７.８２（ｍ，２Ｈ）、７.７７−７.６４（ｍ，３Ｈ）、７.６２−７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.４３（ｓ，１Ｈ）、５.８６−５.７３（ｍ，１Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、２.４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.２６（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.１１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.６４−１.４９（ｍ，２Ｈ）、１.２８−１.２１（ｍ，１Ｈ）、１.１３（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ） ＲＴ＝１.５４分、純度＝９７％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝２.２ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２６０ｎＭ
実施例８１
（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−５−メトキシ−１０−メチル−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オンの調製
Figure 0006854067
８１Ａ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（３−アミノ−５−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.３４８ｇ、０.９６９ミリモル）、２−ブロモ−５−メトキシピリジン−３−アミン（０.１９７ｇ、０.９６９ミリモル）、および２.０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（２.４２２ｍＬ、４.８４ミリモル）をジオキサン（８ｍｌ）に添加し、その溶液をＡｒ流で１０分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０.０５６ｇ、０.０４８ミリモル）を添加し、混合物をマイクロ波にて１２０℃で３０分間照射した。該反応物を水（２０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてＤＣＭおよび０−１０％ＭｅＯＨを用いて精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（３−アミノ−５−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.３９１ｇ、１００％）を黄褐色泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３７０.０８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.８９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０−７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３−７.２９（ｍ，１Ｈ）、６.６２（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.７３（ｄｄｔ，Ｊ＝１７.１、１０.１、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.２１−５.０６（ｍ，２Ｈ）、４.９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.９２−３.８６（ｍ，４Ｈ）、３.７７−３.７１（ｍ，１Ｈ）、２.６４−２.５２（ｍ，２Ｈ）、１.４４（ｂｒｓ，９Ｈ）
８１Ｂ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−｛５−メトキシ−３−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］ピリジン−２−イル｝フェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（３−アミノ−５−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.３５８ｇ、０.９７２ミリモル）に、（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸（０.１２６ｇ、１.２６３ミリモル）（中間体２にて記載されるように調製）／ＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）を添加した。得られた溶液を０℃に冷却した。ピリジン（０.２３６ｍｌ、２.９１ミリモル）およびＴ３Ｐ（登録商標）の５０％ＥｔＯＡｃ溶液（１.１５７ｍｌ、１.９４３ミリモル）を添加した。該反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘプタンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−｛５−メトキシ−３−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］ピリジン−２−イル｝フェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.３４７ｇ、７９％）を白色泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４５２.０８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５３−７.４６（ｍ，１Ｈ）、７.４６−７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.３７（ｄｔ，Ｊ＝７.５、１.９Ｈｚ，２Ｈ）、５.８６−５.６５（ｍ，２Ｈ）、５.１９−５.０７（ｍ，４Ｈ）、４.９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、３.０７（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.６２−２.５１（ｍ，２Ｈ）、１.５０−１.４１（ｍ，９Ｈ）、１.３２−１.２９（ｍ，３Ｈ）
８１Ｃ． Ｎ−［（１０Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ）−５−メトキシ−１０−メチル−９−オキソ−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１１,１５,１７−ヘプタエン−１４−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−｛５−メトキシ−３−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］ピリジン−２−イル｝フェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１８９ｇ、０.４１９ミリモル）の脱気処理したＤＣＥ（２０ｍｌ）中溶液を、第２世代グラブス触媒（０.１０７ｇ、０.１２６ミリモル）の存在下、マイクロ波にて１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてＤＣＭおよび０−１０％ＭｅＯＨを用いて直ちに精製し、Ｎ−［（１０Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ）−５−メトキシ−１０−メチル−９−オキソ−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１１,１５,１７−ヘプタエン−１４−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１７ｇ、９６％）を暗褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２４.１（Ｍ＋Ｈ）＋
８１Ｄ． （１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−アミノ−５−メトキシ−１０−メチル−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オンの調製
Figure 0006854067
Ｎ−［（１０Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ）−５−メトキシ−１０−メチル−９−オキソ−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１１,１５,１７−ヘプタエン−１４−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１７７ｇ、０.４１８ミリモル）を、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中、ＰｔＯ２（２０ｍｇ）の存在下にて８時間水素添加に付した。得られた粘性スラッジをセライト（登録商標）を通して濾過し、ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＨで濯ぎ、０.１２１ｇの暗色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２６.４（Ｍ＋Ｈ）＋。脱保護を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍｌ）／ＭｅＯＨ（４ｍｌ）を用いて３時間にわたって行った。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶かし、塩基性カートリッジに通して濾過し、（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−アミノ−５−メトキシ−１０−メチル−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オンを暗色固体（０.１０８ｇ、７９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２６.４（Ｍ＋Ｈ）＋
８１Ｅ． （１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−５−メトキシ−１０−メチル−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オンの調製
Figure 0006854067
スモールバイアル中の６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（０.０３２ｇ、０.０９２ミリモル）（中間体１５にて記載されるように調製）、およびＨＡＴＵ（０.０４６ｇ、０.１２０ミリモル）に、ＤＢＵ（０.０２１ｍＬ、０.１３８ミリモル）／ＡＣＮ（０.４ｍｌ）を添加した。３０分後、（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−アミノ−５−メトキシ−１０−メチル−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン（０.０３０ｇ、０.０９２ミリモル）をＤＭＦ（０.４ｍｌ）と一緒に添加した。１８時間後、該反応物をＤＭＦで希釈し、濾過して濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣに付し、フェノメネクス（登録商標）ルナ ５Ｕ ３０ｘ１００ｍｍ（１０：９０ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏないし９０：１０ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）（２０％Ｂで開始し、勾配を１４分間とする）を用いて２回精製し、（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−５−メトキシ−１０−メチル−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン（３.７ｍｇ、４.８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６５０.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８２（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.８０−７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.７１−７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.６２−７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.４７（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.８１（ｄｄ，Ｊ＝１３.０、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３−４.０１（ｍ，３Ｈ）、２.６０−２.４９（ｍ，１Ｈ）、２.３４−２.２６（ｍ，１Ｈ）、２.１８−２.０８（ｍ，１Ｈ）、１.９４−１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.６２−１.４６（ｍ，２Ｈ）、１.３３（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.１５（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ） ＲＴ＝８.４４、純度＝９３％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝２２ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝９５０ｎＭ
実施例８２
（１０Ｒ,１４Ｓ）−５−クロロ−１４−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−１０−メチル−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オンの調製
Figure 0006854067
８２Ａ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（３−アミノ−５−クロロピリジン−２−イル）フェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.３３９ｇ、０.９４４ミリモル）、２−ブロモ−５−クロロピリジン−３−アミン（０.１９６ｇ、０.９４４ミリモル）、および２.０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（２.３６ｍＬ、４.７２ミリモル）をジオキサン（８ｍｌ）に加え、得られた溶液をＡｒ流で１０分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０.０５５ｇ、０.０４７ミリモル）を添加し、混合物にマイクロ波を１２０℃で３０分間照射した。該反応物を水（２０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてＤＣＭおよび０−１０％ＭｅＯＨを用いて精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（３−アミノ−５−クロロピリジン−２−イル）フェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.３７５ｇ、１０６％）を黄褐色泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３７４.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.０８（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０−７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.４８−７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.７２（ｄｄｔ，Ｊ＝１７.１、１０.１、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.２１−５.０９（ｍ，２Ｈ）、４.９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.９４（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.６３−２.５１（ｍ，２Ｈ）、１.４３（ｂｒｓ，９Ｈ）
８２Ｂ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−｛５−クロロ−３−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］ピリジン−２−イル｝フェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（３−アミノ−５−クロロピリジン−２−イル）フェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.３５８ｇ、０.９５８ミリモル）に、（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸（０.１２５ｇ、１.２４５ミリモル）（中間体２にて記載されるように調製）／ＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）を添加し、得られた溶液を０℃に冷却した。次にピリジン（０.２３２ｍｌ、２.８７ミリモル）およびＴ３Ｐ（登録商標）の５０％ＥｔＯＡｃ溶液（１.１４０ｍｌ、１.９１５ミリモル）を添加した。４時間後、該反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘプタンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−｛５−クロロ−３−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］ピリジン−２−イル｝フェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.３１ｇ、７１％）を白色泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４５６.０８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.８８（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５６−７.４９（ｍ，１Ｈ）、７.４５−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.３９−７.３３（ｍ，１Ｈ）、５.８２−５.６６（ｍ，２Ｈ）、５.２１−５.１１（ｍ，２Ｈ）、５.１１−５.０６（ｍ，２Ｈ）、４.９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.０８（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.６４−２.５０（ｍ，２Ｈ）、１.４６−１.４１（ｍ，９Ｈ）、１.３０（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
８２Ｃ． Ｎ−［（１０Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ）−５−クロロ−１０−メチル−９−オキソ−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１１,１５,１７−ヘプタエン−１４−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
第２世代グラブス触媒（０.１０７ｇ、０.１２６ミリモル）およびＮ−［（１Ｓ）−１−（３−｛５−クロロ−３−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］ピリジン−２−イル｝フェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１９１ｇ、０.４１９ミリモル）の脱気処理したＤＣＥ（２０ｍｌ）中溶液をマイクロ波にて１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗材料を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてＤＣＭおよび０−１０％ＭｅＯＨを用いて直ちに精製し、Ｎ−［（１０Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ）−５−クロロ−１０−メチル−９−オキソ−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１１,１５,１７−ヘプタエン−１４−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１７ｇ、９５％）を暗褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２８.２（Ｍ＋Ｈ）＋
８２Ｄ． （１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−アミノ−５−クロロ−１０−メチル−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オンの調製
Figure 0006854067
Ｎ−［（１０Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ）−５−クロロ−１０−メチル−９−オキソ−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１１,１５,１７−ヘプタエン−１４−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１７ｇ、０.３９７ミリモル）を、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中、ＰｔＯ２（２０ｍｇ）の存在下で８時間水素添加に付した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３０.３（Ｍ＋Ｈ）＋。粘性スラッジをセライト（登録商標）を通して濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨで濯ぎ、０.１６９ｇの暗色固体を得た。脱保護を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍｌ）を用いて４時間にわたって行った。この時間の経過後、該溶液を濃縮し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶かし、塩基性カートリッジに通して濾過し、（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−アミノ−５−クロロ−１０−メチル−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オンを粗生成物（０.１５９ｇ、１２１％）として得、それを「そのまま」用いた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３０.０８（Ｍ＋Ｈ）＋
８２Ｅ． （１０Ｒ,１４Ｓ）−５−クロロ−１４−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−１０−メチル−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オンの調製
Figure 0006854067
スモールバイアル中のＨＡＴＵ（０.０４５ｇ、０.１１８ミリモル）および６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（０.０３１ｇ、０.０９１ミリモル）（中間体１５にて記載されるように調製）に、ＤＢＵ（０.０２１ｍＬ、０.１３６ミリモル）／ＣＨ３ＣＮ（０.４ｍｌ）を添加した。３０分後、Ｎ−［（１０Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ）−５−クロロ−１０−メチル−９−オキソ−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１１,１５,１７−ヘプタエン−１４−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.０３０ｇ、０.０９１ミリモル）をＤＭＦ（０.４ｍｌ）と一緒に添加した。１８時間後、該反応物をＤＭＦで希釈し、濾過して濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣに付し、フェノメネクス（登録商標）ルナ ５Ｕ ３０ｘ１００ｍｍ（１０：９０ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏないし９０：１０ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）（２０％Ｂで開始し、勾配を１４分間とする）を用いて２回精製し、（１０Ｒ,１４Ｓ）−５−クロロ−１４−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−１０−メチル−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン（３.０ｍｇ、収率４.２％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６５４.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８１（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.６７−８.６２（ｍ，１Ｈ）、８.２３（ｓ，１Ｈ）、７.９３−７.８４（ｍ，３Ｈ）、７.７９−７.６７（ｍ，３Ｈ）、７.６３−７.５４（ｍ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.４７（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.８２（ｄｄ，Ｊ＝１２.９、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.５８−２.４８（ｍ，１Ｈ）、２.４０−２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.１１（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.９９−１.８７（ｍ，１Ｈ）、１.５５（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.３３（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.１５（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ） ＲＴ＝９.８８分、純度＝９８％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝３.５ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２４０ｎＭ
実施例８３
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１６−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
８３Ａ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−［５−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（１.０ｇ、３.０６ミリモル）（中間体２６にて記載されるように調製）のジオキサン（１０ｍｌ）中溶液に、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０.４２７ｇ、３.３６ミリモル）、ジ（アダマンタン−１−イル）（ブチル）ホスフィン（０.１６４ｇ、０.４５８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１.２６７ｇ、９.１７ミリモル）およびピバリン酸（０.１０６ｍｌ、０.９１７ミリモル）を添加した。反応混合物をＡｒでパージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.０６９ｇ、０.３０６ミリモル）を添加し、その溶液を１００℃で攪拌した。４時間後、該反応物を水（２０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘプタンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［５−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.８５ｇ、７４％）を白色泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３７４.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.７４（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.５７（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｔ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.７３（ｄｄｔ，Ｊ＝１７.１、１０.２、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.２６−５.１７（ｍ，２Ｈ）、４.９９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.９３−４.８４（ｍ，１Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、２.７５−２.５２（ｍ，２Ｈ）、１.４３（ｂｒｓ，９Ｈ）
８３Ｂ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−［５−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［５−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.８５ｇ、２.２７６）の０℃でのアセトン（６０ｍｌ）／水（１５ｍｌ）中溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（０.６０９ｇ、１１.３８ミリモル）およびＺｎ（１.４８８ｇ、２２.７６ミリモル）を添加した。氷浴を取り外し、該反応物を１８時間攪拌した。反応物を濾紙で濾過し、水（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［５−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.６４ｇ、収率６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４４.５（Ｍ＋Ｈ）＋
８３Ｃ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−｛１−メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−｛１−メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリジン−３−イル） ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.５ｇ、１.４５ミリモル）のＥｔＯＡｃ（４ｍｌ）中溶液に、（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸（０.１８９ｇ、１.８９３ミリモル）（中間体２にて記載されるように調製）のＥｔＯＡｃ（０.３ｍｌ）中溶液を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ピリジン（０.３５３ｍｌ、４.３７ミリモル）およびＴ３Ｐ（登録商標）の５０％ＥｔＯＡｃ溶液（１.７３３ｍｌ、２.９１ミリモル）を添加した。３時間後、該反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてＤＣＭおよび０−１０％ＭｅＯＨを用いて精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−｛１−メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.４８ｇ、収率７７％）を桃色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２６.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.５１（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｔ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７.２、１０.０、８.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.７９−５.６６（ｍ，１Ｈ）、５.２５−５.１３（ｍ，４Ｈ）、４.９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.８５−３.７７（ｍ，３Ｈ）、３.１０（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.６８−２.５１（ｍ，２Ｈ）、１.５０−１.３７（ｍ，９Ｈ）、１.３７−１.２９（ｍ，３Ｈ）
８３Ｄ． Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１６−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−｛１−メチル−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１５３ｇ、０.３６ミリモル）のＤＣＭ（９０ｍｌ）中溶液に、ｐＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０.０７５ｇ、０.３９６ミリモル）を添加し、その混合物を１０分間脱気処理に付し、次に４０℃で１時間加熱した。第２世代グラブス触媒（０.１２２ｇ、０.１４４ミリモル）を加え、該反応物を４０℃で２４時間加熱した。該反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いて精製し、Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１６−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（２０ｍｇ、１４％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９８.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６０（ｓ，１Ｈ）、７.５７（ｓ，１Ｈ）、７.２５−７.１７（ｍ，１Ｈ）、６.９８（ｓ，１Ｈ）、６.５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.７８−５.６５（ｍ，１Ｈ）、５.１４（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.０４−４.９６（ｍ，１Ｈ）、４.７９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、３.８５−３.７４（ｍ，１Ｈ）、３.０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.６１（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.４６（ｂｒｓ，９Ｈ）、１.３０−１.２３（ｍ，３Ｈ）
８３Ｅ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１６−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１６−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（２０ｍｇ、０.０５０ミリモル）を、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中、ＰｔＯ２（４ｍｇ）の存在下、５５ｐｓｉで水素添加に供した。４時間後、該反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濃縮して１６ｍｇの暗色固体：ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４００.０８（Ｍ＋Ｈ）＋を得、それを次に４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）で脱保護に付した。３時間後、反応混合物を濃縮し、得られたＨＣｌ塩をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶かし、塩基性カートリッジに通して、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１６−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１５ｍｇ、１００％）を暗色固体として得た。
８３Ｆ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１６−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
スモールバイアル中の６−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オール（０.０１５ｇ、０.０５０ミリモル）（中間体１５にて記載されるように調製）、およびＨＡＴＵ（０.０２５ｇ、０.０６５ミリモル）に、ＤＢＵ（０.０１１ｍＬ、０.０７５ミリモル）／ＣＨ３ＣＮ（０.４ｍｌ）を添加した。３０分後、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１６−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０１５ｇ、０.０５０ミリモル）をＤＭＦ（０.２ｍｌ）と一緒に添加した。１８時間後、反応物をＤＭＦで希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣに付し、フェノメネクス（登録商標）ルナ ５Ｕ ３０ｘ１００ｍｍ（１０：９０ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏないし９０：１０ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）（２０％Ｂで開始し、勾配を１４分間とする）を用いて精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１６−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（４.１ｍｇ、１１％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９０.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.６４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２−８.３４（ｍ，２Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、７.９５−７.８６（ｍ，１Ｈ）、７.８１−７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.６９−７.６３（ｍ，１Ｈ）、７.６０−７.５３（ｍ，１Ｈ）、６.４９−６.４２（ｍ，１Ｈ）、５.７９（ｄｄ，Ｊ＝１３.０、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，３Ｈ）、２.５６−２.４５（ｍ，２Ｈ）、２.２４−２.１４（ｍ，１Ｈ）、１.８９（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.６５−１.５３（ｍ，２Ｈ）、１.２３−１.１４（ｍ，３Ｈ）、１.１０（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ） ｒｔ＝６.２９分、純度＝９８％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.２ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝４３ｎＭ
実施例８４
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１６−カルボキシアミドの調製
Figure 0006854067
８４Ａ． ３−ブロモ−５−［（１Ｅ）−｛［（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィニル］イミノ｝メチル］ベンズアミドの調製
３−ホルミルベンゾニトリル（３.４９ｇ、２６.６ミリモル）／濃Ｈ２ＳＯ４（１２ｍｌ）を６０℃に加熱し、ＮＢＳ（５.６８ｇ、３１.９ミリモル）を３回に分けて添加した。該反応物を２時間攪拌した。該反応物を氷水中に注ぐことによりクエンチした。生成物を濾過して乾燥させた。粗生成物を集め、次工程に「そのまま」用いた。該粗材料を（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１.３８２ｇ、１１.４０ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（５.５７ｇ、１７.１０ミリモル）とＤＣＭ（５７.０ｍｌ）中で合わせ、１８時間攪拌した。反応物を濃縮してゲル状にし、ＤＣＭで希釈し、攪拌を再開して３時間続けた。該反応物をブライン（４０ｍｌ）とＤＣＭ（５０ｍｌ）の間に分配した。不溶性ゲルを濾過した。水層をＤＣＭ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘプタンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、３−ブロモ−５−［（１Ｅ）−｛［（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィニル］イミノ｝メチル］ベンズアミド（３.３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５８（ｓ，１Ｈ）、８.４２（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２６（ｓ，２Ｈ）、７.６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.２０（ｓ，９Ｈ）
８４Ｂ． ３−ブロモ−５−［（１Ｓ）−１−｛［（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィニル］アミノ｝ブタ−３−エン−１−イル］ベンズアミドの調製
３−ブロモ−５−［（１Ｅ）−｛［（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィニル］イミノ｝メチル］ベンズアミド（３.３ｇ、９.９６ミリモル）／ＴＨＦ（７５ｍｌ）に、Ｉｎ（１.７１６ｇ、１４.９４ミリモル）および３−ブロモプロパ−１−エン（１.３０ｍｌ、１４.９４ミリモル）を添加した。該反応物を室温で攪拌した。７２時間後、該反応物は灰色の懸濁液となり、ＬＣＭＳは反応が終了していないことを示した。さらに４ｇのＩｎ、および２.６ｍｌの３−ブロモプロパ−１−エンを添加した。さらに１週間経過した後、反応物を濾過し、濾液を濃縮して４ｇの粗３−ブロモ−５−［（１Ｓ）−１−｛［（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィニル］アミノ｝ブタ−３−エン−１−イル］ベンズアミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３７３−３７５.１（Ｍ＋Ｈ）＋
８４Ｃ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−カルバモイルフェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
３−ブロモ−５−［（１Ｓ）−１−｛［（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィニル］アミノ｝ブタ−３−エン−１−イル］ベンズアミド（３.７ｇ、９.９１ミリモル）／ジオキサン／ＭｅＯＨ（１：１）（５０ｍｌ）に、１５ｍｌの濃ＨＣｌを添加した。該反応物を２４時間攪拌し、ついで濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却した。ＴＥＡ（８.２９ｍｌ、５９.５ミリモル）およびＢＯＣ２Ｏ（２.３０１ｍｌ、９.９１ミリモル）を添加した。さらなる量の１Ｎ ＮａＯＨを添加し、反応物が確実に塩基性となるようにした。２４時間後、その粘性の反応物を濾過し、ガム状の固体を得た。そのガム状の固体と濾液とを合わせ、水（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−カルバモイルフェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.９２ｇ、２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１１−３１３.３（Ｍ＋Ｈ−ｔ−ブチル）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.８８−７.７９（ｍ，１Ｈ）、７.７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５６（ｔ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.７４−５.５９（ｍ，１Ｈ）、５.２８−５.１９（ｍ，１Ｈ）、５.１７−５.１２（ｍ，１Ｈ）、４.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.５７−２.４５（ｍ，３Ｈ）、１.４９−１.３４（ｍ，９Ｈ）
８４Ｄ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−カルバモイル−５−［１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
（Ｓ）−（１−（３−ブロモ−５−カルバモイルフェニル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（０.２ｇ、０.５４２ミリモル）のジオキサン（３ｍｌ）中溶液に、１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０.１０６ｇ、０.６５０ミリモル）、ジ（アダマンタン−１−イル）（ブチル）ホスフィン（０.０２９ｇ、０.０８１ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０.２２５ｇ、１.６２５ミリモル）およびピバリン酸（０.０１９ｍｌ、０.１６２ミリモル）を添加した。該反応物をＡｒでパージした。その後で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.０１２ｇ、０.０５４ミリモル）を加え、該反応物を１００℃に加熱した。１８時間後、該反応物を水（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）の間に分配して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘプタンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−カルバモイル−５−［１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１７７ｇ、７２.４％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４５０.１（Ｍ−Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.３４（ｓ，１Ｈ）、７.９９−７.９１（ｍ，１Ｈ）、７.８５−７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.５８−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.１６−６.８２（ｍ，１Ｈ）、６.０７（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.７５−５.５５（ｍ，２Ｈ）、５.２０−５.０８（ｍ，２Ｈ）、４.９６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.６２−２.４６（ｍ，２Ｈ）、１.４０（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，９Ｈ）
８４Ｅ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−カルバモイル−５−［１−（ジフルオロメチル）−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
アセトン（４０ｍｌ）／水（１２ｍｌ）中のＮ−［（１Ｓ）−１−｛３−カルバモイル−５−［１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１７７ｇ、０.３９２ミリモル）を０℃に冷却し、それにＮＨ４Ｃｌ（０.１０５ｇ、１.９６０ミリモル）およびＺｎ（０.２５６ｇ、３.９２ミリモル）を添加した。室温で１８時間経過した後、反応物を濾紙で濾過し、濾液を水（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。その０℃でのＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）中の粗黄色油に、（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸（０.０５１ｇ、０.５１０ミリモル）（中間体２にて記載されるように調製）、ピリジン（０.０９５ｍＬ、１.１７６ミリモル）およびＴ３Ｐ（登録商標）の５０％ＥｔＯＡｃ溶液（０.２３３ｍＬ、０.７８４ミリモル）を添加した。２４時間後、該反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−カルバモイル−５−［１−（ジフルオロメチル）−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１１３ｇ、５７％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４８.３（Ｍ＋Ｈ−ｔ−ブチル）＋
８４Ｆ． Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−１６−カルバモイル−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−カルバモイル−５−［１−（ジフルオロメチル）−４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１１３ｇ、０.２２４ミリモル）の脱気処理したＤＣＥ（１１ｍｌ）中溶液に、第２世代グラブス触媒（０.０８ｇ、０.０９４ミリモル）を添加し、得られた溶液をマイクロ波にて１２０℃で３０分間加熱した。反応物を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてＤＣＭおよび０−１０％ＭｅＯＨを用いて直ちに精製し、Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−１６−カルバモイル−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（３３ｍｇ、３１％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２０.２（Ｍ＋Ｈ−ｔ−ブチル）＋を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.８２−７.７８（ｍ，２Ｈ）、７.１０（ｓ，１Ｈ）、５.７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１５.２、１０.５、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.６５（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.５４（ｄｄ，Ｊ＝１５.２、９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.１９−３.０９（ｍ，１Ｈ）、２.７０（ｄｔ，Ｊ＝１２.１、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.０３（ｑ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４６（ｂｒｓ，９Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）
８４Ｇ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１６−カルボキシアミドの調製
Figure 0006854067
Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−１６−カルバモイル−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.０３３ｇ、０.０６９ミリモル）を、ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中、ＰｔＯ２（５ｍｇ）の存在下で水素添加に供した。４時間後、該反応物を０.４５μｍフィルターを介して濾過し、０.０２２ｇの黄褐色の固体；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２２.３（Ｍ＋Ｈ−ｔ−ブチル）＋を得た。中間体をＭｅＯＨ（１ｍｌ）中ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０.５ｍｌ）で脱保護に供した。３時間後、反応混合物を濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶かし、塩基性カートリッジに通して濃縮し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１６−カルボキシアミド（２２ｍｇ、８４％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３７８.２（Ｍ＋Ｈ）＋
８４Ｈ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１６−カルボキシアミドの調製
Figure 0006854067
スモールバイアル中の６−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オール（０.０１８ｇ、０.０５８ミリモル）（中間体９にて記載されるように調製）、およびＨＡＴＵ（０.０２９ｇ、０.０７６ミリモル）に、ＤＢＵ（０.０１３ｍＬ、０.０８７ミリモル）／ＡＣＮ（０.４ｍｌ）を添加した。３０分後、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１６−カルボキシアミド（０.０２２ｇ、０.０５８ミリモル）をＤＭＦ（０.２ｍｌ）と一緒に添加した。１８時間後、反応物をＤＭＦで希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣに付し、フェノメネクス（登録商標）ルナ ５Ｕ ３０ｘ１００ｍｍ（１０：９０ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏないし９０：１０ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）（２０％Ｂで開始し、勾配を１４分間とする）を用いて精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１６−カルボキシアミド（１０ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６６８.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.３６（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.９１−７.８６（ｍ，２Ｈ）、７.８５−７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.７７−７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.７０−７.６３（ｍ，２Ｈ）、６.４７−６.４０（ｍ，１Ｈ）、５.８４（ｄｄ，Ｊ＝１２.９、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０.０、６.７、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.４７−２.３８（ｍ，１Ｈ）、２.２１−２.１１（ｍ，１Ｈ）、１.９８−１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.４７（ｍ，２Ｈ）、１.２２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.１６（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ） ＲＴ＝７.３９分、純度＝９８％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１８ｎＭ
実施例８５
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミドの調製
Figure 0006854067
８５Ａ． １−［４−クロロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミドの調製
Figure 0006854067
１−［４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド（６０ｍｇ、０.１８ミリモル）のＡＣＮ（１ｍｌ）中懸濁液に、ＴＭＳＩ（１２μＬ、０.８８ミリモル）を添加した。溶液を７０℃で３時間加熱した。該反応物を室温に冷却し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液に注いだ。形成した不溶性黄色固体を濾過し、水で洗浄して粗１−［４−クロロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド（３０ｍｇ、収率４１.８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１７.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.５７（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６−７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.７０−７.６４（ｍ，１Ｈ）、６.３９（ｓ，１Ｈ）
８５Ｂ． １−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミドの調製
スモールバイアル中の１−［４−クロロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド（０.００４ｇ、０.０１３ミリモル）およびＨＡＴＵ（６.２４ｍｇ、０.０１６ミリモル）にＤＢＵ（２.８６μｌ、０.０１９ミリモル）／ＣＨ３ＣＮ（０.８ｍｌ）を添加した。３０分後、固体である（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０３８ｇ、０.０１３ミリモル）（中間体１６にて記載されるように調製）を添加し（０.２ｍｌのＤＭＦで濯いだ）。該反応物を１８時間攪拌し、次にＤＭＦで希釈し、濾過して濃縮した。残渣をプレパラティブＬＣＭＳに付し、（５：９５ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏないし９５：５ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）に付して精製し、１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド（３.１ｍｇ、収率３８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０１.０８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.４７−８.４１（ｍ，１Ｈ）、８.０３（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７−７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.６０−７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.５２−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.４１−７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.３７−６.２８（ｍ，１Ｈ）、５.６９（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.４０−２.３４（ｍ，１Ｈ）、２.２７−２.１９（ｍ，１Ｈ）、１.８２−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.４１（ｍ，２Ｈ）、１.１５−１.１０（ｍ，１Ｈ）、１.０７−１.０１（ｍ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ） ＲＴ＝１.３１分、純度＝９５％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.３ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝６０ｎＭ
実施例８６
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
８６Ａ． ４−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾールの調製
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５.１ｇ、４５.１ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン（１９.３２ｍＬ、９０ミリモル）を添加し、つづいてＳＥＭ−Ｃｌ（１２ｍＬ、６７.７ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物をゆっくりと加温して室温にし、１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、４−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール（４.６ｇ、収率４３％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４４（Ｍ−Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ） δ ８.３０（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｓ，１Ｈ）、５.４５（ｓ，２Ｈ）、３.６７−３.５７（ｍ，２Ｈ）、１.０１−０.９０（ｍ，２Ｈ）、０.０４−０.００（ｍ，９Ｈ）
８６Ｂ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（４−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.４ｇ、１.２２６ミリモル）のＤＭＦ（３.０７ｍｌ）中溶液に、ジ（アダマンタン−１−イル）（ブチル）ホスフィン（０.０６６ｇ、０.１８４ミリモル）、４−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール（０.２９８ｇ、１.２２６ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０.５０８ｇ、３.６８ミリモル）およびピバリン酸（０.０４３ｍｌ、０.３６８ミリモル）を添加した。反応物をＡｒで１０分間パージし、ついでＰｄ（ＯＡｃ）２（０.０２８ｇ、０.１２３ミリモル）を添加し、該反応物を１１５℃で３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、濾紙で濾過してＰｄを除去した。濾液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１５ｍｌ）、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（４−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.３１５ｇ、５３％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４８７.３（Ｍ−Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ） δ ８.２３（ｓ，１Ｈ）、７.５３−７.４０（ｍ，４Ｈ）、５.６９（ｄｄｔ，Ｊ＝１７.１、１０.１、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.２５（ｓ，２Ｈ）、５.１７−５.１０（ｍ，２Ｈ）、４.９０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.７５−３.６４（ｍ，２Ｈ）、２.５５（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.４８（ｂｒｓ，９Ｈ）、０.９６−０.８８（ｍ，２Ｈ）、０.０７−０.０２（ｍ，９Ｈ）
８６Ｃ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（４−アミノ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（４−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.３１５ｇ、０.６４５ミリモル）をアセトン（４０ｍｌ）／水（１２ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却した。ＮＨ４Ｃｌ（０.１７２ｇ、３.２２ミリモル）およびＺｎ（０.４２１ｇ、６.４５ミリモル）を添加した。氷浴を取り外した。３時間後、該反応物を水（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）の間に分配し、濾紙で濾過した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（４−アミノ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.２６９ｇ、９１％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４５９.５（Ｍ−Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.５４−７.４２（ｍ，３Ｈ）、７.３４−７.２８（ｍ，２Ｈ）、５.７２（ｄｄｔ，Ｊ＝１７.０、１０.１、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.３３−５.２６（ｍ，２Ｈ）、５.１８−５.０７（ｍ，２Ｈ）、４.９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.７３−３.６０（ｍ，２Ｈ）、３.０３（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.６３−２.５２（ｍ，２Ｈ）、１.５０−１.３６（ｍ，９Ｈ）、０.９７−０.８８（ｍ，２Ｈ）、０.０４−０.０３（ｍ，９Ｈ）
８６Ｄ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−｛４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（４−アミノ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.２６９ｇ、０.５８６ミリモル）／ＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）に、（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸（０.０７６ｇ、０.７６２ミリモル）（中間体２にて記載されるように調製）／ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）を添加し、その溶液を０℃に冷却した。該反応混合物に、ピリジン（０.１４２ｍｌ、１.７５９ミリモル）およびＴ３Ｐ（登録商標）の５０％ＥｔＯＡｃ溶液（０.６９８ｍｌ、１.１７３ミリモル）を添加した。１時間後、該反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−｛４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.２４１ｇ、７６％）を桃色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４１.６（Ｍ−Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.１８（ｓ，１Ｈ）、７.５３−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.４１−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７.２、１０.１、７.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.８１−５.６５（ｍ，１Ｈ）、５.３７−５.３０（ｍ，２Ｈ）、５.２５−５.１０（ｍ，４Ｈ）、４.９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.８２−４.７３（ｍ，１Ｈ）、３.７５−３.６６（ｍ，２Ｈ）、３.１２（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.６３−２.４９（ｍ，２Ｈ）、１.４８−１.３９（ｍ，９Ｈ）、１.３５−１.３１（ｍ，３Ｈ）、１.００−０.９０（ｍ，２Ｈ）、０.０３−０.０２（ｍ，９Ｈ）
８６Ｅ． Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−９−メチル−８−オキソ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−｛４−［（２Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.２４１ｇ、０.４４６ミリモル）のＤＣＭ（５５ｍｌ）中溶液を、Ａｒで１５分間パージした。第２世代グラブス触媒（０.１５１ｇ、０.１７８ミリモル）を加え、該反応物を４０℃に加熱した。２４時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてＤＣＭおよび０−１０％ＭｅＯＨを用いて精製し、次に再び溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−９−メチル−８−オキソ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.２２４ｇ、９８％）を暗色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１３.５（Ｍ＋Ｈ）＋
８６Ｆ． Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−９−メチル−８−オキソ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−９−メチル−８−オキソ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１６ｇ、０.３１２ミリモル）を、ＥｔＯＨ（４ｍｌ）中、ＰｔＯ２（７.０９ｍｇ、０.０３１ミリモル）の存在下、５５ｐｓｉで水素添加に付した。３時間後、反応物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濃縮してＮ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−９−メチル−８−オキソ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１５ｇ、９３％）の所望の生成物を灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１５.５（Ｍ＋Ｈ）＋
８６Ｇ．および８６Ｈ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−９−メチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−９−メチル−８−オキソ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１５ｇ、０.２９１ミリモル）をマイクロ波にて水（１０ｍｌ）中１５０℃で３０分間加熱した。その水をタール状材料よりデカントし、凍結乾燥させて（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−９−メチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１５.５（Ｍ＋Ｈ）＋）と、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８５.５（Ｍ＋Ｈ）＋）（２９ｍｇ）との混合物を得、それらを「そのまま」次の工程に持ち越した。
８６Ｉ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
スモールバイアル中の６−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］ピリミジン−４−オール（０.０１５ｇ、０.０４６ミリモル）（中間体１０にて記載されるように調製）、およびＨＡＴＵ（０.０２３ｇ、０.０５９ミリモル）に、ＤＢＵ（１０.３４μｌ、０.０６９ミリモル）／ＣＨ３ＣＮ（０.８ｍｌ）を添加した。３０分後、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−９−メチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６)、４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１３ｍｇ）のＤＭＦ（０.８ｍｌ）中混合物を添加し、該反応物を２４時間攪拌した。反応物をＤＭＦで希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣに付し、フェノメネクス（登録商標）ルナ ５Ｕ ３０ｘ１００ｍｍ（１０：９０ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏないし９０：１０ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）（２５％Ｂで開始し、勾配を１４分間とする）に付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（２ｍｇ、収率７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９３.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.２９（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.９１−７.８２（ｍ，２Ｈ）、７.７０−７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.５６−７.４６（ｍ，３Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６７−６.６２（ｍ，１Ｈ）、５.９３−５.８６（ｍ，１Ｈ）、２.６５−２.５７（ｍ，１Ｈ）、２.２９（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.１１（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.９８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.６５（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.５９−１.５０（ｍ，１Ｈ）、１.４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.１５（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ） ＲＴ＝７.３８分、純度＝９０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１.８ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝９０ｎＭ
実施例８７
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩は、実施例５６に記載される操作と同様の方法において、６−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（０.０３４ｇ、０.１１６ミリモル）（中間体７にて記載されるように調製）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０３９ｇ、０.１１６ミリモル）（中間体３０にて記載されるように調製）を用いることにより調製され、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１０.２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.５７（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝８.５、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.４１（ｍ，３Ｈ）、７.３９−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.２５−７.１８（ｍ，３Ｈ）、６.２２（ｓ，１Ｈ）、５.７５−５.６５（ｍ，１Ｈ）、２.４３−２.３５（ｍ，１Ｈ）、２.０１−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.７６−１.６４（ｍ，８Ｈ）、１.３２−１.２２（ｍ，１Ｈ）、１.２１−１.１０（ｍ，１Ｈ）、０.６７（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.５９分、純度＝９７.５％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.２２ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝４２ｎＭ
実施例８８
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩は、実施例５６に記載される操作と同様の方法において、６−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（０.０１９ｇ、０.０６２ミリモル）（中間体９にて記載されるように調製）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０２１ｇ、０.０６２ミリモル）（中間体３０にて記載されるように調製）を用いることにより調製され、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２６.２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９１−８.８３（ｍ，１Ｈ）、８.７８−８.７１（ｍ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，２Ｈ）、７.６９−７.６７（ｍ，１Ｈ）、７.６５（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｔ，Ｊ＝５８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２−７.５０（ｍ，１Ｈ）、６.３６（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.０６−５.９５（ｍ，１Ｈ）、２.７６−２.６５（ｍ，１Ｈ）、２.３６−２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.０８−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.６３−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.４２（ｍ，１Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.８７分、純度＝９９.７％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１２ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝３０ｎＭ
実施例８９
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩は、実施例５６に記載される操作と同様の方法において、６−（３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オール（０.０２５ｇ、０.０６３ミリモル）（中間体１０にて記載されるように調製）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０２１ｇ、０.０６３ミリモル）（中間体３０にて記載されるように調製）を用いることにより調製され、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６４４.３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９２−８.８４（ｍ，１Ｈ）、８.８０−８.７２（ｍ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、７.８９−７.８２（ｍ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.７４−７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.６６（ｔ，Ｊ＝５８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，２Ｈ）、６.６０（ｓ，１Ｈ）、６.０７−５.９７（ｍ，１Ｈ）、２.７６−２.６５（ｍ，１Ｈ）、２.３６−２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.０９−１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.３６分、純度＝９８.８％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１１ｎＭ
実施例９０
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩は、実施例５６に記載される操作と同様の方法において、６−（３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オール（０.０５４ｇ、０.１６７ミリモル）（中間体１０にて記載されるように調製）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０５５ｇ、０.１６７ミリモル）（中間体４０にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。その粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩.（４５ｍｇ、収率３４％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８２（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６−８.３２（ｍ，１Ｈ）、７.８７（ｄｄ，Ｊ＝８.６、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.６１−７.５３（ｍ，２Ｈ）、６.００（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５１−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.１３−３.８６（ｍ，２Ｈ）、３.３９−３.３５（ｍ，２Ｈ）、２.７１（ｔｄ，Ｊ＝６.８、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.４３−２.２５（ｍ，１Ｈ）、２.１３−１.９７（ｍ，１Ｈ）、１.６８−１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ）、０.７５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３８.５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.３２分、純度＝＞９５.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.３４ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２８ｎＭ
実施例９１
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩は、実施例５６に記載される操作と同様の方法において、６−（５−クロロ−２−（４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（０.０４９ｇ、０.１５２ミリモル）（中間体１６にて記載されるように調製）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０５０ｇ、０.１５２ミリモル）（中間体４０にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。その粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（３２ｍｇ、収率２７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６−８.５０（ｍ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９−７.６１（ｍ，４Ｈ）、７.５５（ｓ，１Ｈ）、７.１６−６.８０（ｍ，１Ｈ）、６.３４（ｄ，Ｊ＝０.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.９５（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.４７−４.２８（ｍ，２Ｈ）、４.０９−３.８７（ｍ，２Ｈ）、２.６７（ｔｄ，Ｊ＝６.８、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.３４−２.１９（ｍ，１Ｈ）、２.０９−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.３４（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７０（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３６.５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.３２分、純度＝＞９５.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝２.８ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２２０ｎＭ
実施例９２
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩は、実施例５６に記載される操作と同様の方法において、６−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（０.０４２ｇ、０.１３７ミリモル）（中間体９にて記載されるように調製）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０４５ｇ、０.１３７ミリモル）（中間体４０にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。その粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（６５ｍｇ、収率６１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.７９（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０−８.３０（ｍ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６−７.７０（ｍ，２Ｈ）、７.６７−７.６１（ｍ，１Ｈ）、７.５８（ｓ，１Ｈ）、６.３７（ｄ，Ｊ＝０.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.９６（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.４６−４.３３（ｍ，２Ｈ）、４.０９−３.９１（ｍ，３Ｈ）、３.３５（ｓ，１Ｈ）、２.６９（ｔｄ，Ｊ＝６.８、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.３９−２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.１２−１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.７３（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２０.５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.２９分、純度＝＞９５.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１.３ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１３０ｎＭ
実施例９３
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩は、実施例５６に記載される操作と同様の方法において、６−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（０.０３７ｇ、０.１３７ミリモル）（中間体２０にて記載されるように調製）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０４５ｇ、０.１３７ミリモル）（中間体４０にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。その粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（５２ｍｇ、収率５２％）を淡白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.４２（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８−７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.５５（ｓ，１Ｈ）、６.４９（ｓ，１Ｈ）、５.９３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.４５−４.２９（ｍ，２Ｈ）、４.０８−３.８８（ｍ，３Ｈ）、３.３２（ｓ，１Ｈ）、２.６６（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.２４（ｔ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.０８−１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.４９（ｍ，１Ｈ）、１.４１（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.６７（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８７.５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.４０分、純度＝＞９５.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.６５ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝４５ｎＭ
実施例９４
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩は、実施例５６に記載される操作と同様の方法において、６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（４７ｍｇ、０.１３７ミリモル）（中間体１５にて記載されるように調製）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０４５ｇ、０.１３７ミリモル）（中間体４０にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。その粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（６７ｍｇ、収率６１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.７９（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.６８−８.６１（ｍ，１Ｈ）、７.８８−７.８２（ｍ，１Ｈ）、７.７８−７.６９（ｍ，２Ｈ）、７.６８−７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.５４（ｓ，１Ｈ）、６.４０（ｓ，１Ｈ）、５.９３（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２−４.２７（ｍ，２Ｈ）、４.０３−３.８６（ｍ，２Ｈ）、２.６５（ｄｔ，Ｊ＝６.８、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.３３−２.１５（ｍ，１Ｈ）、２.０７−１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.６４−１.４８（ｍ，１Ｈ）、１.４１（ｔｄ，Ｊ＝１０.０、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.０１−０.９３（ｍ，３Ｈ）、０.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６５４.５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.１０分、純度＝＞９５.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１.１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１３０ｎＭ
実施例９５
２−［（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−３−イル］酢酸・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.０３４ｇ、０.０５３ミリモル）（中間体９０にて記載されるように調製）のアセトン（２ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。次にこの冷却した混合物に２.８６Ｍ溶液のジョーンズ試薬（０.０３７ｍＬ、０.１０７ミリモル）を加え、その得られた反応混合物を２時間にわたって加温して室温にした。ついで該反応混合物を０.５ｍＬのＩＰＡでクエンチし、濃縮した。得られた残渣をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、２−［（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−３−イル］酢酸・トリフルオロ酢酸塩（８ｍｇ、収率１９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８５（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｄｄ，Ｊ＝８.６、７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.６１−７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.４９（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６２（ｓ，１Ｈ）、６.０４（ｄｄ，Ｊ＝１２.３、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.２７−５.０６（ｍ，２Ｈ）、２.７２（ｄｔ，Ｊ＝６.７、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.３０（ｔ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.１５−１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.４１（ｍ，２Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６５２.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.４５分、純度＝＞９５.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１２ｎＭ
実施例９６
２−［（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−３−イル］酢酸・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
２−［（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−３−イル］酢酸は、実施例９５に記載の操作と同様の方法にて、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.０２４ｇ、０.０３８ミリモル）（実施例９１にて記載されるように調製）を用いて調製され、２−［（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−３−イル］酢酸・トリフルオロ酢酸塩（６ｍｇ、収率２０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８３（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０−７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.７２−７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.５９（ｓ，１Ｈ）、７.４９（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９−６.８６（ｍ，１Ｈ）、６.３８（ｓ，１Ｈ）、６.０３（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.２７−５.０６（ｍ，２Ｈ）、２.７２（ｄｔ，Ｊ＝６.６、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.３４−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.１３−１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.６８−１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６５０.３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.５２分、純度＝＞９５.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.６５ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝７８ｎＭ
実施例９７
２−［（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−３−イル］酢酸・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
２−［（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−３−イル］酢酸・トリフルオロ酢酸塩は、実施例９５に記載の操作と同様の方法にて、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.０３８ｇ、０.０６１ミリモル）（実施例９２にて記載されるように調製）を用いて調製され、２−［（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−３−イル］酢酸・トリフルオロ酢酸塩（８ｍｇ、収率１７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８５（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、７.９２−７.８８（ｍ，１Ｈ）、７.７９−７.６４（ｍ，３Ｈ）、７.５９（ｓ，１Ｈ）、７.４９（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.３８（ｓ，１Ｈ）、６.０３（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.２７−５.０４（ｍ，２Ｈ）、２.７２（ｍ，１Ｈ）、２.３０（ｍ，１Ｈ）、２.１４−１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３４.３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.４９分、純度＝＞９５.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.３８ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝５２ｎＭ
実施例９８
２−［（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−３−イル］酢酸・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
２−［（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−３−イル］酢酸・トリフルオロ酢酸塩は、実施例９５に記載の操作と同様の方法にて、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.０２０ｇ、０.０３４ミリモル）（実施例９３にて記載されるように調製）を用いて調製され、２−［（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−３−イル］酢酸・トリフルオロ酢酸塩（５.１ｍｇ、収率２０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.４５（ｓ，１Ｈ）、８.８０−８.６８（ｍ，２Ｈ）、７.９５−７.９０（ｍ，１Ｈ）、７.８３−７.７６（ｍ，１Ｈ）、７.７４−７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.５９（ｓ，１Ｈ）、７.４９（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.５３（ｓ，１Ｈ）、６.０１（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.２８−５.０５（ｍ，２Ｈ）、２.７１（ｍ，１Ｈ）、２.２７（ｍ，１Ｈ）、２.１３−１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.７２（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０１.３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.６２分、純度＝＞９５.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１６ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２０ｎＭ
実施例９９
２−［（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−３−イル］酢酸・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
２−［（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−３−イル］酢酸・トリフルオロ酢酸塩は、実施例９５に記載の操作と同様の方法にて、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.０３８ｇ、０.０５８ミリモル）（実施例９４にて記載されるように調製）を用いて調製され、２−［（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−３−イル］酢酸・トリフルオロ酢酸塩（７.５ｍｇ、収率１６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８４（ｓ，１Ｈ）、８.８０（ｓ，１Ｈ）、８.７３−８.６８（ｍ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０−７.７５（ｍ，１Ｈ）、７.７１（ｍ，２Ｈ）、７.５８（ｓ，１Ｈ）、７.４９（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.４６（ｓ，１Ｈ）、６.０３（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.２６−５.０６（ｍ，２Ｈ）、２.７７−２.６６（ｍ，１Ｈ）、２.２７（ｍ，１Ｈ）、２.１３−１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.６７−１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６６８.３［Ｍ＋Ｈ］＋；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.２９ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝５２ｎＭ
実施例１００
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
１００Ａ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンは、実施例５６に記載される操作と同様の方法において、６−（３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オール（０.０２７ｇ、０.０８３ミリモル）（中間体１０にて記載されるように調製）、およびＮ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−９−メチル−８−オキソ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸ベンジル（０.０３４ｇ、０.０８１ミリモル）（中間体４１にて記載されるように調製）を用いることにより調製され、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１０ｍｇ、収率１４％）を淡白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７２３.５［Ｍ＋Ｈ］＋
１００Ｂ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１０ｍｇ、０.０１４ミリモル）のＤＣＭ（０.８ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.２ｍＬ、２.６０ミリモル）を添加し、得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。次に反応混合物を濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（４.８ｍｇ、収率４６％）を淡桃色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.７４−８.５９（ｍ，２Ｈ）、８.４２−８.３０（ｍ，１Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄｄ，Ｊ＝８.６、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６５（ｓ，１Ｈ）、６.０７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.９０−２.７４（ｍ，１Ｈ）、２.４４−２.１８（ｍ，２Ｈ）、２.１４−２.０２（ｍ，１Ｈ）、１.８３−１.６７（ｍ，１Ｈ）、１.６３−１.４７（ｍ，１Ｈ）、１.１１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、１.００（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９４.５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.１１分、純度＝＞９５.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１.６ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝８５ｎＭ
実施例１０１
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］
オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
１０１Ａ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンは、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（０.０３４ｇ、０.１１０ミリモル）（中間体９にて記載されるように調製）、およびＮ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−９−メチル−８−オキソ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸ベンジル（０.０４６ｇ、０.１１０ミリモル）（中間体４１にて記載されるように調製）を用いて調製され、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１２ｍｇ、収率１４％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７０６.５［Ｍ＋Ｈ］＋
１０１Ｂ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１２ｍｇ、０.０１７ミリモル）のＤＣＭ（０.８ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.２ｍＬ、２.６０ミリモル）を添加し、該反応物を室温で３０分間攪拌した。次に反応混合物を濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（５.３ｍｇ、収率４３％）を淡桃色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.７２−８.５７（ｍ，２Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２−７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.７０−７.６３（ｍ，２Ｈ）、６.４１（ｓ，１Ｈ）、６.１１−５.９５（ｍ，１Ｈ）、２.８１（ｔｄ，Ｊ＝６.８、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.４４−２.１７（ｍ，２Ｈ）、２.１５−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.８０−１.６５（ｍ，１Ｈ）、１.６２−１.４６（ｍ，１Ｈ）、１.１１（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.０１（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７６.４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.９８分、純度＝＞９５.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝４.２ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝３００ｎＭ
実施例１０２
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−８−オキソ−２,３,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),３,５,１４,１６−ペンタエン−４−カルボン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
１０２Ａ． （Ｓ）−（１−（４−ヒドラジニルピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルの調製
テフロン（登録商標）製セプタム栓のバイアルに、（Ｓ）−（１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（２ｇ、７.０ミリモル）（中間体２３にて記載されるように調製）、および３５％水性ヒドラジン（１０ｍＬ、１１１ミリモル、１５.７５当量）／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。該溶液をアルミニウムブロックにより１１５℃で１８時間加熱した。該反応物を濃縮して桃色の油状物を得た。残渣を順相シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、（Ｓ）−（１−（４−ヒドラジニルピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（１.６７ｇ、収率８５％）を黄色泡沫体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.２２（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.６０（ｓ，１Ｈ）、６.５７（ｄｄ，Ｊ＝５.５、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.７９−５.５４（ｍ，３Ｈ）、５.１４−４.９９（ｍ，２Ｈ）、４.７４−４.６２（ｍ，１Ｈ）、２.５９（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.５２−１.４０（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７９.２（Ｍ＋Ｈ）＋
１０２Ｂ． （Ｓ）−５−アミノ−１−（２−（１−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ−３−エン−１−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルの調製
ナトリウム（Ｚ）−１−シアノ−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−２−オラート（０.２９ｇ、１.８ミリモル）を、（Ｓ）−（１−（４−ヒドラジニルピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（０.５０ｇ、１.８ミリモル）のＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中溶液に懸濁させた。ＴＦＡ（０.４ｍｌ、５.３９ミリモル、３当量）を滴下して加え、その固体を８０℃に加熱してゆっくりと溶解させた。攪拌を８０℃で２時間続け、次に該反応物を室温に冷却した。該反応物を濃縮して油状物とし、その残渣をＥｔＯＡｃに溶かした。有機層をリン酸緩衝液で洗浄してｐＨ＝７とし、分離し、有機層を濃縮して油状物を得た。その粗油状物を順相シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、（Ｓ）−５−アミノ−１−（２−（１−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ−３−エン−１−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（０.７ｇ、収率９７％）を無色透明な粘着性油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.７１−８.６７（ｍ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄｄ，Ｊ＝５.４、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.２０（ｓ，１Ｈ）、５.７９−５.６６（ｍ，１Ｈ）、５.５６−５.４２（ｍ，１Ｈ）、５.１５−５.０６（ｍ，３Ｈ）、４.９３−４.８２（ｍ，１Ｈ）、４.４４（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.０３（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.６６（ｍ，２Ｈ）、１.４６（ｓ，９Ｈ）、１.４５−１.４１（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４０２.２（Ｍ＋Ｈ）＋
１０２Ｃ． １−（２−（（Ｓ）−１−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ−３−エン−１−イル）ピリジン−４−イル）−５−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルの調製
Ｎ２をフラッシュした２５０ｍＬのＲＢＦに、（Ｓ）−５−アミノ−１−（２−（１−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ−３−エン−１−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１.７５ｇ、４.３６ミリモル）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）の溶液を添加した。該溶液を−１０℃に冷却し、（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸（４３６ｍｇ、４.３６ミリモル）（中間体２にて調製）、ピリジン（０.７０５ｍＬ、８.７２ミリモル）およびＴ３Ｐ（登録商標）（３.８９ｍＬ、６.５４ミリモル）を添加した。冷却浴を取り外し、該溶液を室温にまで加温させ、次に２０時間攪拌した。水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、１−（２−（（Ｓ）−１−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ−３−エン−１−イル）ピリジン−４−イル）−５−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１.８１ｇ、収率８６％）を白色泡沫固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４８４.５［Ｍ＋Ｈ］＋
１０２Ｄ． （１０Ｅ,１３Ｓ）−１３−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−９−メチル−８−オキソ−２,３,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),３,５,１０,１４,１６−ヘキサエン−４−カルボン酸エチルの調製
Ｎ２をフラッシュした、２５０ｍＬの三ツ口ＲＢＦに、１−（２−（（Ｓ）−１−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ−３−エン−１−イル）ピリジン−４−イル）−５−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１.８１ｇ、３.７４ミリモル）およびＣＨ３ＳＯ３Ｈ（０.２３ｍｌ、３.５６ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液を添加した。得られた溶液を４０℃に加熱した。該溶液にＡｒを１５分間散布した。第２世代グラブス触媒（２５３ｍｇ、０.２９８ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、それを４０℃で１０分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を４０℃で一夜加熱した。室温に冷却した後、溶媒を除去し、残渣を順相クロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、（１０Ｅ,１３Ｓ）−１３−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−９−メチル−８−オキソ−２,３,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),３,５,１０,１４,１６−ヘキサエン−４−カルボン酸エチル（６７０ｍｇ、収率３９％）を灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５６.５［Ｍ＋Ｈ］＋
１０２Ｅ． （１３Ｓ）−１３−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−９−メチル−８−オキソ−２,３,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),３,５,１４,１６−ペンタエン−４−カルボン酸エチルの調製
Ｐｄ／Ｃ（０.１６ｇ、０.１４７ミリモル）を、（１０Ｅ,１３Ｓ）−１３−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−９−メチル−８−オキソ−２,３,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),３,５,１０,１４,１６−ヘキサエン−４−カルボン酸エチル（６７０ｍｇ、１.４７１ミリモル）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中溶液を含有する２５０ｍＬのパール水添フラスコに添加した。該フラスコをＮ２でパージし、Ｈ２で５５ｐｓｉに加圧し、一夜攪拌させた。反応物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濃縮して（１３Ｓ）−１３−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−９−メチル−８−オキソ−２,３,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),３,５,１４,１６−ペンタエン−４−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、収率７０％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４５８.４［Ｍ＋Ｈ］＋
１０２Ｆ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−９−メチル−８−オキソ−２,３,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),３,５,１４,１６−ペンタエン−４−カルボン酸エチル・ビス塩酸塩
（１３Ｓ）−１３−｛［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−９−メチル−８−オキソ−２,３,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),３,５,１４,１６−ペンタエン−４−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、１.０９３ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ、２０.０ミリモル）を加え、得られた溶液を室温で１時間攪拌した。次に該反応混合物を濃縮して（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−９−メチル−８−オキソ−２,３,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),３,５,１４,１６−ペンタエン−４−カルボン酸エチル・ビス塩酸塩（３８０ｍｇ、収率９７％、メチルおよびエチルエステルの混合物）を淡黄色固体として得た。さらには、溶媒としてＭｅＯＨを用いた場合に、エチルエステルのメチルエステルへのエステル交換が生じるため、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−９−メチル−８−オキソ−２,３,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),３,５,１４,１６−ペンタエン−４−カルボン酸メチル・ビス塩酸塩の形成も観察された。（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−９−メチル−８−オキソ−２,３,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),３,５,１４,１６−ペンタエン−４−カルボン酸エチル・ビス塩酸塩および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−９−メチル−８−オキソ−２,３,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),３,５,１４,１６−ペンタエン−４−カルボン酸メチル・ビス塩酸塩の混合物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶かし、透明で淡褐色の溶液を得た。該溶液を予め濯いだＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）ストラト・スフェアＳＰＥ ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ樹脂カートリッジに加えた。重力濾過に付し、ＭｅＯＨで溶出して透明でわずかに黄色の濾液を得た。濃縮して（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−９−メチル−８−オキソ−２,３,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),３,５,１４,１６−ペンタエン−４−カルボン酸エチル（ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３０.５［Ｍ＋Ｈ］＋）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−９−メチル−８−オキソ−２,３,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),３,５,１４,１６−ペンタエン−４−カルボン酸メチル（２９５ｍｇ、９７％）（ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４４.３［Ｍ＋Ｈ］＋）の混合物を淡褐色固体として得た。
１０２Ｇ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−８−オキソ−２,３,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),３,５,１４,１６−ペンタエン−４−カルボン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−８−オキソ−２,３,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),３,５,１４,１６−ペンタエン−４−カルボン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（０.０３５ｇ、０.１１５ミリモル）（中間体９にて記載されるように調製）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−９−メチル−８−オキソ−２,３,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),３,５,１４,１６−ペンタエン−４−カルボン酸エチル、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−９−メチル−８−オキソ−２,３,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),３,５,１４,１６−ペンタエン−４−カルボン酸メチル（０.０４１ｇ、０.１１５ミリモル）の混合物を用いて調製され、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−８−オキソ−２,３,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),３,５,１４,１６−ペンタエン−４−カルボン酸メチル、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−８−オキソ−２,３,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),３,５,１４,１６−ペンタエン−４−カルボン酸エチルを得、それをプレパラティブＨＰＬＣに付してさらに精製し、所望の（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−８−オキソ−２,３,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),３,５,１４,１６−ペンタエン−４−カルボン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩（７ｍｇ、収率８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９５（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７−７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.６８−７.５８（ｍ，２Ｈ）、６.８４（ｓ，１Ｈ）、６.３７（ｓ，１Ｈ）、６.１２（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、２.８４（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.３４−２.１２（ｍ，２Ｈ）、２.０８−１.９２（ｍ，１Ｈ）、１.８０−１.４８（ｍ，２Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.４５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３４.３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝９.０７分、純度＝＞９５.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝３６０ｎＭ
実施例１０３
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−８−オキソ−２,３,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),３,５,１４,１６−ペンタエン−４−カルボン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−８−オキソ−２,３,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),３,５,１４,１６−ペンタエン−４−カルボン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−（５−クロロ−２−（４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（０.０３７ｇ、０.１１５ミリモル）（中間体１６にて記載されるように調製）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−９−メチル−８−オキソ−２,３,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),３,５,１４,１６−ペンタエン−４−カルボン酸エチル、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−９−メチル−８−オキソ−２,３,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),３,５,１４,１６−ペンタエン−４−カルボン酸メチル（０.０４１ｇ、０.１１５ミリモル）の混合物（実施例１０２Ｆにて記載されるように調製）を用いて調製され、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−８−オキソ−２,３,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),３,５,１４,１６−ペンタエン−４−カルボン酸メチル、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−８−オキソ−２,３,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),３,５,１４,１６−ペンタエン−４−カルボン酸エチルの混合物を得、それをプレパラティブＨＰＬＣに付してさらに精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−８−オキソ−２,３,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),３,５,１４,１６−ペンタエン−４−カルボン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩（７ｍｇ、収率８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９５（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.５９−８.５５（ｍ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０−７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.７３−７.６８（ｍ，１Ｈ）、７.６４（ｄｄ，Ｊ＝５.５、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９−６.８８（ｍ，１Ｈ）、６.８６（ｓ，１Ｈ）、６.３９（ｓ，１Ｈ）、６.１４（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、２.８５（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.３６−２.１３（ｍ，２Ｈ）、２.０８−１.９２（ｍ，１Ｈ）、１.７７−１.５１（ｍ，２Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.４５（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６５０.３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.９８分、純度＝＞９５.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝６.５ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２００ｎＭ
実施例１０４
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−８−オキソ−２,３,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),３,５,１４,１６−ペンタエン−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−８−オキソ−２,３,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),３,５,１４,１６−ペンタエン−４−カルボン酸エチル（０.０３５ｇ、０.０５４ミリモル）（実施例１０２にて記載されるように調製）を２Ｍ ＬｉＯＨ溶液（０.０８ｍＬ、０.１６２ミリモル）を用いて室温で１時間加水分解に付した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌを用いて中和し、濃縮した。その粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣを用いて精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−８−オキソ−２,３,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),３,５,１４,１６−ペンタエン−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩（２０ｍｇ、収率４８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９８（ｓ，１Ｈ）、８.７６（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９−７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.７０−７.６３（ｍ，２Ｈ）、６.８５（ｓ，１Ｈ）、６.４０（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.１５（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.８８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.３８−２.１５（ｍ，２Ｈ）、２.１０−１.９４（ｍ，１Ｈ）、１.８０−１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.４８（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２０.３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.９６分、純度＝＞９５.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１.７ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝４７０ｎＭ
実施例１０５
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−８−オキソ−２,３,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),３,５,１４,１６−ペンタエン−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−８−オキソ−２,３,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),３,５,１４,１６−ペンタエン−４−カルボン酸エチル（０.０３５ｇ、０.０５３ミリモル）（実施例１０３にて記載されるように調製）を２Ｍ ＬｉＯＨ（０.０７９ｍＬ、０.１５８ミリモル）を用いて室温で１時間加水分解に付した。該反応物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、濃縮した。その粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣを用いて精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−８−オキソ−２,３,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),３,５,１４,１６−ペンタエン−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩（１０ｍｇ、収率２４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９６（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.６０−８.５５（ｍ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０−７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.７３−７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.２０−６.８９（ｍ，１Ｈ）、６.８５（ｓ，１Ｈ）、６.３９（ｓ，１Ｈ）、６.１５（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.９３−２.８２（ｍ，１Ｈ）、２.３４−２.１４（ｍ，２Ｈ）、２.０９−１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.７７−１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.４６（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３６.３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.９７分、純度＝＞９５.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.９２ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝４７０ｎＭ
実施例１０６
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
６−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（０.０２８ｇ、０.０８９ミリモル）（中間体９にて記載されるように調製）のＡＣＮ（１ｍｌ）中懸濁液を含有するバイアル（４ｍｌ）に、ＨＡＴＵ（０.０４４ｇ、０.１１６ミリモル）およびＤＢＵ（０.０２０ｍｌ、０.１３４ミリモル）を添加した。２０分後、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０２７ｇ、０.０８９ミリモル）（中間体３３にて記載されるように調製）／ＤＭＦ（１.０ｍｌ）を室温にて添加した。４時間後、その粗混合物を逆相クロマトグラフィー（フェノメネクス（登録商標）ルナ・アキシア ５μ ３０ｘ１００ｍｍカラム、溶媒Ａ：２０％ＡＣＮ−８０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：８０％ＡＣＮ−２０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１９ｍｇ、２８.６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８４（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６−７.５０（ｍ，２Ｈ）、６.３９（ｓ，１Ｈ）、６.０１（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.７３（ｔｄ，Ｊ＝６.６、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.３２（ｄｄｔ，Ｊ＝１２.８、８.６、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.１３−１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.６７−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.４５（ｍ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.５５分、純度＝９９.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.２７ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２７ｎＭ
実施例１０７
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
６−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］ピリミジン−４−オール・臭化水素酸塩（０.０３４ｇ、０.０８３ミリモル）（中間体１０にて記載されるように調製）のＡＣＮ（１ｍｌ）中懸濁液を含有するバイアル（４ｍｌ）に、ＨＡＴＵ（０.０４１ｇ、０.１０７ミリモル）およびＤＢＵ（０.０３４ｍｌ、０.２２３ミリモル）を添加した。３０分後、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０２７ｇ、０.０８９ミリモル）（中間体３３にて記載されるように調製）／ＤＭＦ（１.０ｍｌ）を室温にて添加した。２時間後、その粗混合物を逆相クロマトグラフィー（フェノメネクス（登録商標）ルナ・アキシア ５μ ３０ｘ１００ｍｍカラム、溶媒Ａ：２０％ＡＣＮ−８０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：８０％ＡＣＮ−２０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（２０.３ｍｇ、３２.２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１１.２（Ｍ＋Ｈ）＋および６１３.１（Ｍ＋２＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８５（ｓ，１Ｈ）、８.７８（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、７.９３−７.８７（ｍ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.６０−７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.５３（ｓ，１Ｈ）、６.６４（ｓ，１Ｈ）、６.０３（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.７４（ｔｄ，Ｊ＝６.６、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.３８−２.２９（ｍ，１Ｈ）、２.１４−２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.６１（ｍ，１Ｈ）、１.５４−１.４６（ｍ，１Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.７８−０.７０（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.６６分、純度＝９６.８％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝８ｎＭ
実施例１０８
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
６−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（０.０２３ｇ、０.０７５ミリモル）（中間体９にて記載されるように調製）のＡＣＮ（１ｍｌ）中懸濁液を含有するバイアル（４ｍｌ）に、ＨＡＴＵ（０.０３７ｇ、０.０９７ミリモル）およびＤＢＵ（０.０１７ｍｌ、０.１１２ミリモル）を添加した。３０分後、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０２５ｇ、０.０７５ミリモル）（中間体３５にて記載されるように調製）／ＤＭＦ（１.０ｍｌ）を室温にて添加した。一夜攪拌した後、その粗混合物を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（フェノメネクス（登録商標）ルナ・アキシア ５μ ３０ｘ１００ｍｍカラム、溶媒Ａ：２０％ＡＣＮ−８０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：８０％ＡＣＮ−２０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１１ｍｇ、２２.４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８４（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６−７.５０（ｍ，２Ｈ）、６.３９（ｓ，１Ｈ）、６.０１（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.７３（ｔｄ，Ｊ＝６.６、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.３２（ｄｄｔ，Ｊ＝１２.８、８.６、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.１３−１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.６７−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.４５（ｍ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝１０.１２分、純度＝９８.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１６ｎＭ
実施例１０９
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
６−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］ピリミジン−４−オール（０.０２０ｇ、０.０６０ミリモル）（中間体１０にて記載されるように調製）のＡＣＮ（１ｍｌ）中懸濁液を含有するバイアル（４ｍｌ）に、ＨＡＴＵ（０.０３０ｇ、０.１０７ミリモル）およびＤＢＵ（０.０１４ｍｌ、０.０９０ミリモル）を添加した。３０分後、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０２０ｇ、０.０６０ミリモル）（中間体３５にて記載されるように調製）／ＤＭＦ（１.０ｍｌ）を室温にて添加した。２時間後、その粗混合物を逆相クロマトグラフィー（フェノメネクス（登録商標）ルナ・アキシア ５μ ３０ｘ１００ｍｍカラム、溶媒Ａ：２０％ ＡＣＮ−８０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：８０％ ＡＣＮ−２０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（７.５ｍｇ、１９.１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６４３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.３３（ｓ，１Ｈ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、７.９１−７.７７（ｍ，３Ｈ）、７.６７−７.４９（ｍ，４Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.６６（ｓ，１Ｈ）、５.８５（ｄｄ，Ｊ＝１２.９、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.５３（ｔｄ，Ｊ＝６.８、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.４３−２.３４（ｍ，１Ｈ）、２.２１−２.１０（ｍ，１Ｈ）、１.９８−１.８８（ｍ，１Ｈ）、１.６５−１.５３（ｍ，２Ｈ）、１.２９−１.１５（ｍ，４Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝１０.１８分、純度＝９８.５％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝５ｎＭ
実施例１１０
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル（１０,１１−２Ｈ２）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
１１０Ａ． Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ（１０,１１−２Ｈ２）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（１６５ｍｇ、０.４１５ミリモル）（中間体３２Ｅにて記載されるように調製）のＮ２下でのＣＤ３ＯＤ（７ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４４.２ｍｇ、０.０４２ミリモル）を添加し、得られた溶液にＮ２をパージして満たし、次にＤ２をパージして満たした（３ｘ）。該溶液を室温で５０ｐｓｉのＤ２下で２９時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通し、つづいてシリンジフィルターを通して濾過した。濾液を濃縮乾固させ、さらに真空下にて乾燥させてＮ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ（１０,１１−２Ｈ２）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルを明褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４０２.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.６８（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９−７.４３（ｍ，３Ｈ）、４.７７（ｄｄ，Ｊ＝１１.０、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.７５−２.６５（ｍ，１Ｈ）、１.９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.９０−１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.７３−１.６１（ｍ，１Ｈ）、１.５４（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.４２（ｓ，９Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）
１１０Ｂ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル（１０,１１−２Ｈ２）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
ＣＦ３ＣＯＯＤ（０.２３０ｍｌ、２.９９ミリモル）を、Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ（１０,１１−２Ｈ２）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.０４０ｇ、０.１００ミリモル）のＣＤ２Ｃｌ２（１ｍｌ、１５.６７ミリモル）中溶液に室温にて添加した。１時間後、該反応混合物を濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶かし、２連の樹脂結合したＮａＨＣＯ３カートリッジ（ストラト・スフェアＳＰＥ；５００ｍｇ、０.９０ミリモルのローディング）を通すことで遊離塩基とし、そして濃縮した。（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル（１０,１１−２Ｈ２）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンは次の反応に「そのまま」持ち越された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３０２.２（Ｍ＋Ｈ）＋
１１０Ｃ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル（１０,１１−２Ｈ２）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
６−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］ピリミジン−４−オール（０.０２７ｇ、０.０８３ミリモル）（中間体１０にて記載されるように調製）のＡＣＮ（１ｍｌ）中懸濁液を含有するバイアル（４ｍｌ）に、ＨＡＴＵ（０.０４１ｇ、０.１０８ミリモル）およびＤＢＵ（０.０１９ｍｌ、０.１２４ミリモル）を添加した。３０分後、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル（１０,１１−２Ｈ２）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン／ＤＭＦ（１.０ｍｌ）を室温にて添加した。２時間後、その粗混合物を逆相クロマトグラフィー（フェノメネクス（登録商標）ルナ・アキシア ５μ ３０ｘ１００ｍｍカラム、溶媒Ａ：２０％ＡＣＮ−８０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：８０％ＡＣＮ−２０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル（１０,１１−２Ｈ２）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（２２ｍｇ、３５.９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１０.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８４（ｓ，１Ｈ）、８.７７（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄｄ，Ｊ＝８.７、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.６１−７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、６.６３（ｓ，１Ｈ）、６.０２（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、２.７２（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.３６−２.２９（ｍ，１Ｈ）、２.０７−２.００（ｍ，１Ｈ）、１.６１（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.４７（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.９４分、純度＝９９.３％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝８ｎＭ
実施例１１１
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル（１０,１１−２Ｈ２）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
１１１Ａ． Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−８−オキソ（１０,１１−２Ｈ２）３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（１５３ｍｇ、０.３８２ミリモル）（中間体３３Ｅにて記載されるように調製）のＮ２下でのＣＤ３ＯＤ（７ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０.０３８２ミリモル）を添加し、その得られた溶液にＮ２をパージして満たし、次にＤ２で満たし（３ｘ）、室温で５０ｐｓｉのＤ２下で６５時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通し、つづいてシリンジフィルターを通して濾過した。濾液を濃縮乾固させ、真空下でさらに乾燥させてＮ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−８−オキソ（１０,１１−２Ｈ２）３,４,７,１５ テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルを明褐色固体（１４３.４ｍｇ、８８.２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４０５.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.６８（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.４２（ｍ，３Ｈ）、４.８０−４.７３（ｍ，１Ｈ）、３.６１（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.７６−２.６５（ｍ，１Ｈ）、１.９６−１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.７２−１.６１（ｍ，１Ｈ）、１.５４（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.４２（ｓ，９Ｈ）、１.１８（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
１１１Ｂ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル（１０,１１−２Ｈ２）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
ＣＦ３ＣＯＯＤ（０.２２９ｍｌ、２.９７ミリモル）を、Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−８−オキソ（１０,１１−２Ｈ２）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.０４０ｇ、０.０９９ミリモル）の室温でのＣＤ２Ｃｌ２（１ｍｌ、１５.６７ミリモル）中溶液に添加した。１時間後、該反応混合物を濃縮乾固させた。残渣をＭｅＯＨに溶かし、２連の樹脂結合したＮａＨＣＯ３カートリッジ（ストラト・スフェアＳＰＥ；５００ｍｇ、０.９０ミリモルのローディング）を通すことにより遊離塩基とし、そして濃縮した。生成物の（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル（１０,１１−２Ｈ２）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンを次の反応に「そのまま」持ち越した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３０５.２（Ｍ＋Ｈ）＋
１１１Ｃ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル（１０,１１−２Ｈ２）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
６−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］ピリミジン−４−オール（０.０２７ｇ、０.０８３ミリモル）（中間体１０にて記載されるように調製）のＡＣＮ（１ｍｌ）中懸濁液を含有するバイアル（４ｍｌ）に、ＨＡＴＵ（０.０４１ｇ、０.１０８ミリモル）およびＤＢＵ（０.０１９ｍｌ、０.１２４ミリモル）を添加した。３０分経過した後、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル（１０,１１−２Ｈ２）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０２５ｇ、０.０８２ミリモル）／ＤＭＦ（１.０ｍｌ）を室温で添加した。２時間後、その粗混合物を逆相クロマトグラフィー（フェノメネクス（登録商標）ルナ・アキシア ５μ ３０ｘ１００ｍｍカラム、溶媒Ａ：２０％ＡＣＮ−８０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：８０％ＡＣＮ−２０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル（１０,１１−２Ｈ２）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１９.２ｍｇ、３０.８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１３.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９０−８.７５（ｍ，２Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６４−７.５２（ｍ，３Ｈ）、６.６３（ｓ，１Ｈ）、６.００（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.７６−２.６８（ｍ，１Ｈ）、２.３７−２.２９（ｍ，１Ｈ）、２.０８−２.０２（ｍ，１Ｈ）、１.６１（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.４６（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.９０分、純度＝９９.１％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝８ｎＭ
実施例１１２
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル（１０,１１−２Ｈ２）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
１１２Ａ． Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ（１０,１１−２Ｈ２）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（１８０ｍｇ、０.４１５ミリモル）（中間体３０Ｅにて記載されるように調製）のＮ２下でのＣＤ３ＯＤ（７ｍｌ）中混合液に、Ｐｄ／Ｃ（０.０４１５ミリモル）を添加し、得られた溶液にＮ２をパージして満たし、Ｄ２で満たし（３ｘ）、次に室温で５０ｐｓｉのＤ２下で６０時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して、つづいてシリンジフィルターを通して濾過した。濾液を濃縮乾固させ、真空下でさらに乾燥させてＮ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ（１０,１１−２Ｈ２）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルを明褐色固体（１６７ｍｇ、８８.９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３８.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.７０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２−７.４４（ｍ，４Ｈ）、３.６１（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.６９（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.９１−１.８２（ｍ，２Ｈ）、１.７４−１.６４（ｍ，２Ｈ）、１.５３（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.４２（ｓ，１３Ｈ）、１.３３−１.１４（ｍ，６Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，６Ｈ）
１１２Ｂ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル（１０,１１−２Ｈ２）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
ＣＦ３ＣＯＯＤ（０.２１１ｍｌ、２.７４ミリモル）を、Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ（１０,１１−２Ｈ２）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.０４０ｇ、０.０９１ミリモル）の室温でのＣＤ２Ｃｌ２（１ｍｌ、１５.６７ミリモル）中溶液に添加した。１時間後、該反応混合物を濃縮乾固させた。残渣をＭｅＯＨに溶かし、２連の樹脂結合したＮａＨＣＯ３カートリッジ（ストラト・スフェアＳＰＥ；５００ｍｇ、０.９０ミリモルのローディング）を通すことにより遊離塩基とし、そして濃縮した。生成物の（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル（１０,１１−２Ｈ２）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンを次の反応に「そのまま」持ち越した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３８.２（Ｍ＋Ｈ）＋
１１２Ｃ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル（１０,１１−２Ｈ２）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
６−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］ピリミジン−４−オール（０.０２４ｇ、０.０７４ミリモル）（中間体１０にて記載されるように調製）のＡＣＮ（１ｍｌ）中懸濁液を含有するバイアル（４ｍｌ）に、ＨＡＴＵ（０.０３７ｇ、０.０９６ミリモル）およびＤＢＵ（０.０１７ｍｌ、０.１１１ミリモル）を添加した。３０分後、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル（１０,１１−２Ｈ２）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０２５ｇ、０.０７４ミリモル）／ＤＭＦ（１.０ｍｌ）を室温にて添加した。２時間後、その粗混合物を逆相クロマトグラフィー（フェノメネクス（登録商標）ルナ・アキシア ５μ ３０ｘ１００ｍｍカラム、溶媒Ａ：２０％ＡＣＮ−８０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：８０％ＡＣＮ−２０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル（１０,１１−２Ｈ２）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１６.８ｍｇ、２９.８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６４６.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９１（ｓ，１Ｈ）、８.７８（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、７.９１−７.８５（ｍ，１Ｈ）、７.８３−７.６７（ｍ，３Ｈ）、７.５８−７.５２（ｍ，２Ｈ）、６.６３（ｓ，１Ｈ）、６.０４（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.７３（ｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.３１（ｔｄ，Ｊ＝１２.８、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.０７−１.９９（ｍ，１Ｈ）、１.５９（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.４８（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.８１分、純度＝１００％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝６ｎＭ
実施例１１３
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル（１０,１１−２Ｈ２）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル（１０,１１−２Ｈ２）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンは、実施例１１２に記載の操作と同様の方法にて、６−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（０.０２３ｇ、０.０７５ミリモル）（中間体９にて調製）を用いて調製され、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル（１０,１１−２Ｈ２）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩を白色固体（２０.４ｍｇ、３６.３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２８.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）、８.９１（ｓ，１Ｈ）、８.７７（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３−７.６５（ｍ，５Ｈ）、７.５８−７.５２（ｍ，１Ｈ）、６.３９（ｄ，Ｊ＝０.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.０３（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.７４（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.３２（ｔｄ，Ｊ＝１２.９、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.０７−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.５９（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.４８（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.８１分、純度＝９９.３％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２５ｎＭ
実施例１１４
（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−１０−メチル−３,８,１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン・ビス−トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
６−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（０.０２１ｇ、０.０６７ミリモル）（中間体９にて記載されるように調製）のＡＣＮ（１ｍｌ）中懸濁液を含有するバイアル（４ｍｌ）に、ＨＡＴＵ（０.０３３ｇ、０.０８８ミリモル）およびＤＢＵ（０.０１５ｍｌ、０.１０１ミリモル）を添加した。３０分後、（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１０−メチル−３,８,１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン（０.０２０ｇ、０.０６７ミリモル）（中間体３８にて記載されるように調製）／ＤＭＦ（１.０ｍｌ）を室温で添加した。４時間後、その粗混合物を逆相クロマトグラフィー（フェノメネクス（登録商標）ルナ・アキシア ５μ ３０ｘ１００ｍｍカラム、溶媒Ａ：２０％ＡＣＮ−８０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：８０％ＡＣＮ−２０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−１０−メチル−３,８,１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン・ビス−トリフルオロ酢酸塩（３.７ｍｇ、６.７２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８７.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.０２（ｓ，１Ｈ）、８.７７（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.６６（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、７.９４−７.８８（ｍ，２Ｈ）、７.７９−７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.７１−７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ＝８.１、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.３９（ｓ，１Ｈ）、６.０９（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.２８（ｔ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.１０−２.０３（ｍ，２Ｈ）、１.６２−１.５３（ｍ，２Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.６０分、純度＝９９.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝３.３ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２００ｎＭ
実施例１１５
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
６−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリミジン−４−オール（０.０１７ｇ、０.０６６ミリモル）（中間体２２にて記載されるように調製）のＡＣＮ（１ｍｌ）中懸濁液を含有するバイアル（４ｍｌ）に、ＨＡＴＵ（０.０３３ｇ、０.０８６ミリモル）およびＤＢＵ（０.０１５ｍｌ、０.０９９ミリモル）を添加した。３０分後、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０２０ｇ、０.０６６ミリモル）（中間体３３にて記載されるように調製）／ＤＭＦ（１.０ｍｌ）を室温にて添加した。４時間後、その粗混合物を逆相クロマトグラフィー（フェノメネクス（登録商標）ルナ・アキシア ５μ ３０ｘ１００ｍｍカラム、溶媒Ａ：２０％ ＡＣＮ−８０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：８０％ ＡＣＮ−２０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（７.２ｍｇ、１６.３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８７.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.１０（ｓ，１Ｈ）、８.８１（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９−７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｓ，１Ｈ）、６.１０（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１−３.９６（ｍ，３Ｈ）、２.７６（ｄｄ，Ｊ＝６.６、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.５１−２.４６（ｍ，１Ｈ）、２.２２−２.１１（ｍ，２Ｈ）、１.７２−１.６７（ｍ，１Ｈ）、１.５６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.８５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.４１分、純度＝１００.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１１３ｎＭ
実施例１１６
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
６−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オール（０.０１６ｇ、０.０６０ミリモル）（中間体８にて記載されるように調製）のＡＣＮ（１ｍｌ）中懸濁液を含有するバイアル（４ｍｌ）に、ＨＡＴＵ（０.０３０ｇ、０.０７８ミリモル）およびＤＢＵ（０.０１４ｍｌ、０.０９０ミリモル）を添加した。３０分後、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０２０ｇ、０.０６０ミリモル）（中間体３５にて記載されるように調製）／ＤＭＦ（１.０ｍｌ）を室温にて添加した。４時間後、その粗混合物を逆相クロマトグラフィー（フェノメネクス（登録商標）ルナ・アキシア ５μ ３０ｘ１００ｍｍカラム、溶媒Ａ：２０％ＡＣＮ−８０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：８０％ＡＣＮ−２０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９１.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.２２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.９０−７.７２（ｍ，５Ｈ）、７.６６−７.５０（ｍ，４Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.２７（ｓ，１Ｈ）、５.８３（ｄｄ，Ｊ＝１２.９、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.５７−２.４７（ｍ，１Ｈ）、２.４１−２.３１（ｍ，１Ｈ）、２.１８−２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.９０（ｄｄ，Ｊ＝９.５、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.６４−１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.２７−１.１１（ｍ，４Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.８２分、純度＝９８.４％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.７２ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１２０ｎＭ
実施例１１７
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
６−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリミジン−４−オール（０.０１６ｇ、０.０６０ミリモル）（中間体２２にて記載されるように調製）のＡＣＮ（１ｍｌ）中懸濁液を含有するバイアル（４ｍｌ）に、ＨＡＴＵ（０.０３０ｇ、０.０７８ミリモル）およびＤＢＵ（０.０１４ｍｌ、０.０９０ミリモル）を添加した。３０分後、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０２０ｇ、０.０６０ミリモル）（中間体３５にて記載されるように調製）／ＤＭＦ（１.０ｍｌ）を室温にて添加した。４時間後、その粗混合物を逆相クロマトグラフィー（フェノメネクス（登録商標）ルナ・アキシア ５μ ３０ｘ１００ｍｍカラム、溶媒Ａ：２０％ＡＣＮ−８０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：８０％ＡＣＮ−２０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１１ｍｇ、３０.２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７８.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.３６（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.７９−７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、７.５４−７.３８（ｍ，４Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６７（ｓ，１Ｈ）、５.８３（ｄｄ，Ｊ＝１３.０、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、２.４１−２.３２（ｍ，２Ｈ）、２.１１（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.８３−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.４５（ｍ，２Ｈ）、１.１６−１.０３（ｍ，４Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝９.５６分、純度＝１００％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝９０ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝３.８００ｎＭ
実施例１１８
（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−１０−メチル−３,８,１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン・ビス−トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
６−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］ピリミジン−４−オール（０.０２８ｇ、０.０８４ミリモル）（中間体１０にて記載されるように調製）のＡＣＮ（１ｍｌ）中懸濁液を含有するバイアル（４ｍｌ）に、ＨＡＴＵ（０.０４２ｇ、０.１１ミリモル）およびＤＢＵ（０.０１９ｍｌ、０.１２７ミリモル）を添加した。３０分後、１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１０−メチル−３,８,１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン（０.０２５ｇ、０.０８４ミリモル）（中間体３９にて記載されるように調製）／ＤＭＦ（１.０ｍｌ）を室温にて添加した。一夜攪拌した後、その粗混合物を逆相クロマトグラフィー（フェノメネクス（登録商標）ルナ・アキシア ５μ ３０ｘ１００ｍｍカラム、溶媒Ａ：２０％ＡＣＮ−８０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：８０％ＡＣＮ−２０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、濃縮かつ凍結乾燥に付した後、（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−１０−メチル−３,８,１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン・ビス−トリフルオロ酢酸塩（１３ｍｇ、１７.６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１１.２（Ｍ＋Ｈ）＋および６１３.１（Ｍ＋２＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ−ｄ４） δ ８.９８（ｓ，１Ｈ）、８.８６−８.８３（ｍ，１Ｈ）、８.７５−８.７１（ｍ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.９５−７.８７（ｍ，２Ｈ）、７.７９−７.７１（ｍ，２Ｈ）、７.５９−７.５７（ｍ，１Ｈ）、６.６４（ｓ，１Ｈ）、６.０８（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.７７（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.３５−２.２８（ｍ，１Ｈ）、２.１３−２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.６１−１.５５（ｍ，２Ｈ）、１.２９（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、０.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.１１分、純度＝９７.５％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１.４ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝７３ｎＭ
実施例１１９
（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−１３−（４−｛５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
１１９Ａ． ４−メチル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンの調製
２−ブロモ−４−メチルアニリン（３ｇ、１６.１２ミリモル）・ビス（ピナコラト）ジボロン（６.１４ｇ、２４.１９ミリモル）、ＫＯＡｃ（４.０７ｇ、４１.４ミリモル）をＮ２ａｔｍ下でＤＭＳＯ（９ｍＬ）に加え、ついで１０分間脱気処理に付した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.３９５ｇ、０.４８４ミリモル）を添加し、得られた懸濁液を８０℃で一夜攪拌した。反応混合物をＤＣＭと水の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ついで順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、４−メチル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（３.５２ｇ、収率９４％）を透明な油として得、それを放置して白色固体に固化させた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１５２.３（Ｍ−Ｃ６Ｈ１０＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ７.４３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝８.３、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.５５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.６０（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.２３−２.２０（ｍ，３Ｈ）、１.３８−１.３２（ｍ，１２Ｈ）
１１９Ｂ． ２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−４−メチルアニリンの調製
ＤＭＥ（４２.９ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５.３６ｍＬ）を含有する、還流冷却器を装着したＲＢＦに、４−クロロ−６−メトキシピリミジン（１.５５ｇ、１０.７２ミリモル）、４−メチル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２.５ｇ、１０.７２ミリモル）および２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（５.３６ｍＬ、１０.７２ミリモル）を添加した。混合物をＡｒで１０分間パージし、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.８７６ｇ、１.０７２ミリモル）を添加し、その反応混合物を９０℃で加熱した。２時間後、該反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮して褐色の油状物を得た。その粗生成物を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘプタンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−４−メチルアニリン（６７０ｍｇ、２９％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２１６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ８.７９（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８−７.０１（ｍ，２Ｈ）、６.６７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.６８（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）
１１９Ｃ． ４−メトキシ−６−（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジンの調製
冷却（０℃）した、２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−４−メチルアニリン（０.６７０ｇ、３.１１ミリモル）の透明で黄色のＡＣＮ（４４.５ｍＬ）中溶液に、亜硝酸イソアミル（０.６３ｍＬ、４.６７ミリモル）を添加し、つづいてＴＭＳＮ３（０.６２ｍＬ、４.６７ミリモル）を滴下して加えた。１０分後、冷却浴を取り外し、反応物を加温して室温にした。４.５時間後、Ｃｕ２Ｏ（０.０４５ｇ、０.３１１ミリモル）を添加した。２、３分後、３,３,３−トリフルオロプロパ−１−イン（０.２９３ｇ、３.１１ミリモル）気体を該暗緑色の溶液に室温にて吹き込んだ。１時間後、該反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の油状物を得た。その粗生成物を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘプタンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、４−メトキシ−６−（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン（９４１ｍｇ、９０％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ） δ ８.６３（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｓ，１Ｈ）、７.４５（ｓ，２Ｈ）、６.５８（ｓ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）
１１９Ｄ． ６−（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オールの調製
４−メトキシ−６−（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン（０.９４１ｇ、２.８１ミリモル）の透明で黄色のＡｃＯＨ（１４.０３ｍＬ）および４８％水性ＨＢｒ（１５.８８ｍＬ、１４０ミリモル）中溶液を加温して８５℃にした。３時間後、反応物を室温に冷却して濃縮した。その黄色ガムをＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）を添加し、音波処理に付して濾過した。その固体をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で濯ぎ、一夜吸引しながら風乾させ、６−（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（０.６０９ｇ、収率６７.５％）を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２２.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １２.９０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７−７.４０（ｍ，３Ｈ）、６.５１（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）
１１９Ｅ． （９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−１３−（４−｛５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−１３−（４−｛５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１３ｍｇ、２３％）は、実施例５６と同様の方法にて、６−（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（中間体３７にて記載されるように調製）を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６４０.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.６７（ｓ，１Ｈ）、８.６２−８.５７（ｍ，１Ｈ）、８.３１−８.１０（ｍ，３Ｈ）、８.００−７.８３（ｍ，２Ｈ）、７.６９（ｓ，２Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.３９（ｓ，１Ｈ）、５.７１−５.６２（ｍ，１Ｈ）、２.６０−２.５３（ｍ，１Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）、２.２７（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.０３−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.５６（ｄｄ，Ｊ＝１３.４、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.３１−１.１９（ｍ，２Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.９０分、純度＝９９％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１.１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝３４０ｎＭ
実施例１２０
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
ＴＦＡ（１０μＬ）をＤＭＳＯ（２.５ｍＬ）に溶かすことによりＴＦＡ／ＤＭＳＯ溶液を調製した。（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.００８４ｇ、０.０１３ミリモル）（実施例１３３にて記載されるように調製）およびＺｎ（ＳＯ２ＣＦ３）２（８.３１ｍｇ、０.０２５ミリモル）の混合物を含有する分離バイアルに、ＤＭＳＯ（０.２５ｍＬ）を添加した。次に、０.２５ｍＬのＴＦＡ／ＤＭＳＯ溶液を添加して、透明で黄色の溶液を得た。ついで、７０％水性ｔ−ＢｕＯＯＨ（５.２１μｌ、０.０３８ミリモル）を添加した。２時間後、さらなるＺｎ（ＳＯ２ＣＦ３）２（１６.６ｍｇ、０.０５０ミリモル）を加えた。３０分後、さらなる７０％水性ｔ−ＢｕＯＯＨ（１０.４μｌ、０.０７６ミリモル）を添加した。１時間後、該反応を停止させた。ＭｅＯＨ（１.５ｍＬ）を該反応混合物に加え、それを逆相クロマトグラフィーに付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.００２４ｇ、収率３０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２４.４（Ｍ＋Ｈ）＋、６２６.４（Ｍ＋２＋Ｈ）＋。アトロプ異性体の混合物が１Ｈ ＮＭＲおよび１９Ｆ ＮＭＲによって観察された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.０９−９.０６（ｍ，０.５Ｈ）、９.０３−９.００（ｍ，０.５Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，０.５Ｈ）、８.７２（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，０.５Ｈ）、８.３３（ｓ，０.５Ｈ）、８.２５（ｓ，０.５Ｈ）、７.８７（ｂｒｓ，０.５Ｈ）、７.８０（ｂｒｓ，０.５Ｈ）、７.７６−７.６７（ｍ，３Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，０.５Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，０.５Ｈ）、７.５５−７.４８（ｍ，２Ｈ）、６.０６−５.９７（ｍ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，１.５Ｈ）、４.０５（ｓ，１.５Ｈ）、２.７７−２.６８（ｍ，１Ｈ）、２.３３−２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.１４−１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.５６（ｍ，１Ｈ）、１.５６−１.４４（ｍ，１Ｈ）、１.０２−０.９７（ｍ，３Ｈ）、０.６８−０.５５（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ −６０.９０（ｓ，１Ｆ）、−６０.９４（ｓ，１Ｆ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.５５分、純度＝９７.９％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１１０ｎＭ
実施例１２１
（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−１０−メチル−３,８,１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン・ビス−トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（０.０２７ｇ、０.０７８ミリモル）（中間体１５にて記載されるように調製）のＡＣＮ（２ｍｌ）中懸濁液を含有するバイアル（４ｍｌ）に、ＨＡＴＵ（０.０３８ｇ、０.１０１ミリモル）およびＤＢＵ（０.０１８ｍｌ、０.１１６ミリモル）を添加した。３０分後、（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１０−メチル−３,８,１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン（０.０２３ｇ、０.０７８ミリモル）（中間体３９にて記載されるように調製）／ＡＣＮ（１.０ｍｌ）を室温にて添加した。４時間後、その粗混合物を逆相クロマトグラフィー（フェノメネクス（登録商標）ルナ・アキシア ５μ ３０ｘ１００ｍｍカラム、溶媒Ａ：２０％ ＡＣＮ−８０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：８０％ ＡＣＮ−２０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−１０−メチル−３,８,１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン・ビス−トリフルオロ酢酸塩（１８ｍｇ、２６.８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２１.２（Ｍ＋Ｈ）＋および６２３.１（Ｍ＋２＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８２（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.６３（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.５４（ｄｄ，Ｊ＝５.０、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０−７.７８（ｍ，２Ｈ）、７.７０（ｄｄ，Ｊ＝８.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８−７.６４（ｍ，１Ｈ）、７.６１−７.５７（ｍ，２Ｈ）、７.５１（ｄｄ，Ｊ＝８.０、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.３３（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.９５（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.６６−２.６１（ｍ，１Ｈ）、２.１３（ｔ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.９１（ｔ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.４７−１.３９（ｍ，２Ｈ）、０.８７（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.１８分、純度＝９８.３％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝２.８ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１９０ｎＭ
実施例１２２
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１６−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
６−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（０.０１４ｇ、０.０４６ミリモル）（中間体９にて記載されるように調製）のＡＣＮ（１ｍｌ）中懸濁液を含有するバイアル（４ｍｌ）に、ＨＡＴＵ（０.０１９ｇ、０.０５１ミリモル）およびＤＢＵ（０.００９ｍｌ、０.０６０ミリモル）を添加した。２０分後、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１６−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０１５５ｇ、０.０４６ミリモル）（中間体４３にて記載されるように調製）／ＤＭＦ（１.０ｍｌ）を室温にて添加した。３時間後、その粗混合物を逆相クロマトグラフィー（フェノメネクス（登録商標）ルナ・アキシア ５μ ３０ｘ１００ｍｍカラム、溶媒Ａ：２０％ ＡＣＮ−８０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：８０％ ＡＣＮ−２０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１６−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１.７ｍｇ、５.８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.３５（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.６０−８.５３（ｍ，２Ｈ）、８.１２−７.９７（ｍ，２Ｈ）、７.９３−７.８６（ｍ，２Ｈ）、７.８５−７.７１（ｍ，２Ｈ）、６.４１（ｓ，１Ｈ）、５.５７（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.４６−２.３９（ｍ，１Ｈ）、２.０４−１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.７９（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.４２（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.２４（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，４Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.５２分、純度＝１００.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１６ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝３４ｎＭ
実施例１２３
６−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−３−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オンの調製
Figure 0006854067
１２３Ａ． （９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−アミンの調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・ジ塩酸塩（４５ｍｇ、０.１２１ミリモル）（中間体３２にて記載されるように調製）のＴＨＦ（３０２２μｌ）中溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ複合体（１８１３μｌ、１.８１３ミリモル）を添加した。該反応物を密封し、６０℃で４.５時間加熱した。ＭｅＯＨを添加し、つづいて１.２５Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２ｍｌ）を加えた。その混合物を密封し、６０℃で１時間加熱した。さらに０.５ｍＬのＨＣｌ／ＭｅＯＨを加え、６０℃で１時間加熱し、ついで室温に一夜冷却した。さらに０.５ｍＬの４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンを添加し、その溶液を６５℃で５時間加熱した。反応混合物を濃縮した。その残渣をＭｅＯＨに溶かし、逆相プレパラティブＨＰＬＣに付して精製した。濃縮し、ＮａＨＣＯ３のカートリッジを通した後、（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−アミン（２８ｍｇ、８１％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８６.５（Ｍ＋Ｈ）＋
１２３Ｂ． ６−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−３−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オンの調製
６−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−３−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オン・トリフルオロ酢酸塩（１２.５ｍｇ、収率３０.４％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−アミン（６.５ｍｇ、０.０２０ミリモル）を用いることにより調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.９５（ｓ，１Ｈ）、８.８４（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、８.０９−８.０４（ｍ，１Ｈ）、７.９０−７.８３（ｍ，１Ｈ）、７.６４（ｓ，１Ｈ）、７.５９−７.５３（ｍ，２Ｈ）、６.６２（ｓ，１Ｈ）、６.１７（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、２.９７（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.３４−２.１９（ｍ，１Ｈ）、２.１７−２.０５（ｍ，１Ｈ）、２.０４−１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.５６（ｔ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.８６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）、０.７５−０.４０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９４.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.９７分、純度＝９９.１％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝２ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝６９０ｎＭ
実施例１２４
（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−１０−フルオロ−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
１２４Ａ． Ｎ−［（９Ｓ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−１０−フルオロ−９−メチル−８−オキソ ３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｆｅ２（Ｃ２Ｏ４）３・６Ｈ２Ｏ（２.７９７ｇ、５.７８ミリモル）をＨ２Ｏ（３０ｍｌ）含有のＲＢＦに添加した。その懸濁液を水浴（５０℃）で加温して溶解しやすくした。３時間後、その透明で黄色の溶液を０℃に冷却し、Ａｒでパージした。２０分後、ＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（登録商標）（２.０４８ｇ、５.７８ミリモル）／ＡＣＮ（５ｍｌ）を添加し、つづいてＮ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.５００ｇ、１.１５６ミリモル）（実施例３５Ｄにて記載されるように調製）／ＡＣＮ（１０ｍｌ）を滴下して加えた。５分後、ＮａＢＨ４（０.３５０ｇ、９.２５ミリモル）を５分間にわたって２回に分けて添加した。１５分後、該反応混合物を室温になるようした。１時間後、反応混合物を水性ＮＨ４ＯＨ（２８−３０％；１５ｍＬ）でクエンチさせた。３０分後、該反応混合物を濾過し、集めた固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して異性体の粗混合物を得た。該材料をキラルパック（登録商標）ＩＣ、２１ｘ２５０ｍｍ、５μを用い、１０％ＭｅＯＨ／９０％ＣＯ２で７５ｍｌ／分、１５０バール、４０℃を用いて溶出するキラル精製に付した。最初に溶出する異性体はＮ−［（９Ｓ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−１０−フルオロ−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（９９.５％ｅｅ；３８ｍｇ、７.２６％）に帰属し、次に溶出する異性体はＮ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−１１−フルオロ−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（９９.５％ｅｅ；３４ｍｇ、６.５０％）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９７（Ｍ−ｔＢｕ）＋に帰属した。
１２４Ｂ． （９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−１０−フルオロ−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン
最初に溶出する異性体のＮ−［（９Ｓ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−１０−フルオロ−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.０３８ｇ、０.０８４ミリモル）をＨＣｌ（ジオキサン中４.０Ｍ）（０.４２０ｍｌ、１.６８０ミリモル）で処理した。最少量のＭｅＯＨを添加して溶解しやすくした。２時間後、反応混合物を濃縮乾固させた。残渣をＭｅＯＨに溶かし、ＮａＨＣＯ３カートリッジ（ストラト・スフェアＳＰＥ；５００ｍｇ、０.９０ミリモルのローディング）に通した。濾液を濃縮し、遊離塩基はとりあえず傍らに置いた。別途、６−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（０.０２６ｇ、０.０８４ミリモル）（中間体９にて記載されるように調製）の白色のＡＣＮ（１.１２０ｍｌ）中懸濁液を含有するフラスコに、ＨＡＴＵ（０.０３５ｇ、０.０９２ミリモル）およびＤＢＵ（０.０１６ｍｌ、０.１０９ミリモル）を添加した。２０分後、その遊離塩基／ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を室温で一夜攪拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー（サンファイア（SunFire）Ｃ１８ ５μ ３０ｘ１００ｍｍカラム、１０分間の勾配；溶媒Ａ：２０％ＡＣＮ−８０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：８０％ＡＣＮ−２０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）に付して精製した。純粋なフラクションを有機液から取り出し、残りの水相を凍結乾燥させて（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−１０−フルオロ−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１８.２ｍｇ、３３.３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６４３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８３（ｓ，１Ｈ）、８.４０−８.３８（ｍ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０−７.７５（ｍ，２Ｈ）、７.７１−７.６８（ｍ，１Ｈ）、７.６６−７.６２（ｍ，３Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.４６（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.９２（ｄｄ，Ｊ＝１３.３、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.３８−５.２５（ｍ，１Ｈ）、３.１９−３.１４（ｍ，１Ｈ）、２.４８−２.４１（ｍ，１Ｈ）、２.２７（ｄｄｔ，Ｊ＝１２.９、８.７、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.８５−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.９９−０.８３（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝９.３分、純度＝９９.５％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２４ｎＭ
実施例１２５
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−１１−フルオロ−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
実施例１２４Ａで次に溶出する異性体の、Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−１１−フルオロ−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.０３４ｇ、０.０７５ミリモル）をＨＣｌ（ジオキサン中４.０Ｍ）（０.３７６ｍｌ、１.５０ミリモル）で処理した。最少量のＭｅＯＨを添加し、溶解しやすくした。２時間後、該反応混合物を濃縮乾固させた。残渣をＭｅＯＨに溶かし、ＮａＨＣＯ３カートリッジ（ストラト・スフェアＳＰＥ；５００ｍｇ、０.９０ミリモルのローディング）に通した。濾液を濃縮し、遊離塩基をとりあえず傍らに置いた。別途、白色の６−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（０.０２３ｇ、０.０７５ミリモル）（中間体９にて記載されるように調製）のＡＣＮ（１.１２０ｍｌ）中懸濁液を含有するフラスコに、ＨＡＴＵ（０.０３１ｇ、０.０８３ミリモル）およびＤＢＵ（０.０１５ｍｌ、０.０９８ミリモル）を添加した。２０分後、その遊離塩基／ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を室温で一夜攪拌した。該反応混合物を逆相クロマトグラフィー（サンファイア Ｃ１８ ５μ ３０ｘ１００ｍｍカラム、１０分間の勾配；溶媒Ａ：２０％ＡＣＮ−８０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：８０％ＡＣＮ−２０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）に付して精製した。純粋なフラクションを濃縮して、大部分のＡＣＮを除去し、残り音水相を凍結乾燥させて（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−１１−フルオロ−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（８.９ｍｇ、１８.２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６４３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.３５（ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.７６−７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、７.６９−７.６０（ｍ，３Ｈ）、７.５７−７.５１（ｍ，１Ｈ）、６.４４（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.１１（ｄｄ，Ｊ＝１３.１、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.５５−４.４０（ｍ，１Ｈ）、２.９６−２.８３（ｍ，１Ｈ）、２.７６−２.６９（ｍ，１Ｈ）、２.４７−２.３８（ｍ，１Ｈ）、２.２１−２.１２（ｍ，１Ｈ）、２.０３−１.９２（ｍ，１Ｈ）、１.２６（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：９.４１分、純度＝９９.５％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝２０ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２,４００ｎＭ
実施例１２６
（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−１０,１６−ジフルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
１２６Ａ． Ｎ−［（９Ｓ,１３Ｓ）−１０,１６−ジフルオロ−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸エステルの調製
Ｆｅ２（Ｃ２Ｏ４）３・６Ｈ２Ｏ（２.１６ｇ、４.４６ミリモル）をＨ２Ｏ（３０ｍｌ）含有のＲＢＦに添加した。懸濁液を水浴（５０℃）で加温させて溶解しやすくした。３時間後、透明で黄色の溶液を０℃に冷却し、Ａｒでパージした。２０分後、ＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（登録商標）（１.５８ｇ、４.４６ミリモル）／ＡＣＮ（５ｍｌ）を添加し、つづいてＮ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−１６−フルオロ−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.３７０ｇ、０.８９３ミリモル）（中間体２９Ｄにて記載されるように調製）／ＡＣＮ（１０ｍｌ）を滴下して加えた。５分後、ＮａＢＨ４（０.２７０ｇ、７.１４ミリモル）を５分間にわたって２回に分けて添加した。１５分後、反応混合物を加温して室温にした。１時間後、該反応混合物を２８−３０％水性ＮＨ４ＯＨ（１５ｍＬ）でクエンチさせた。３０分後、反応混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して異性体の粗混合物を得た。該材料をキラルパック（登録商標）ＩＣ、２１ｘ２５０ｍｍ、５μを用い、１０％ＥｔＯＨ／９０％ＣＯ２、４５ｍｌ／分、１５０バール、４０℃で溶出して用いるキラル精製に供した。最初に溶出する異性体はＮ−［（９Ｓ,１３Ｓ）−１０,１６−ジフルオロ−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（９９.５％ｅｅ；６８ｍｇ、１７.５０％）に帰属し、次に溶出する異性体をＮ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−１１,１６−ジフルオロ−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（９９.５％ｅｅ；３２ｍｇ、８.３％）に帰属させた。４３５（Ｍ＋Ｈ）＋
１２６Ｂ． （９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−１０,１６−ジフルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Ｎ−［（９Ｓ,１３Ｓ）−１０,１６−ジフルオロ−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.０３４ｇ、０.０７８ミリモル）に帰属する最初に溶出した異性体を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（０.３９１ｍｌ、１.５７０ミリモル）で処理した。最少量のＭｅＯＨを添加し、溶けやすくした。２時間後、反応混合物を濃縮乾固させた。残渣をＭｅＯＨに溶かし、ＮａＨＣＯ３カートリッジ（ストラト・スフェアＳＰＥ；５００ｍｇ、０.９０ミリモルのローディング）に通した。濾液を濃縮し、遊離塩基をとりあえず傍らに置いた。別途、６−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（０.０２４ｇ、０.０７８ミリモル）（中間体９にて記載されるように調製）の白色のＡＣＮ（１.１２０ｍｌ）中懸濁液を含有するフラスコに、ＨＡＴＵ（０.０３３ｇ、０.０８６ミリモル）およびＤＢＵ（０.０１５ｍｌ、０.１０２ミリモル）を添加した。２０分後、遊離塩基／ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を室温で一夜攪拌した。該反応混合物を逆相クロマトグラフィー（サンファイア Ｃ１８ ５μ ３０ｘ１００ｍｍカラム、１０分間の勾配；溶媒Ａ：２０％ＡＣＮ−８０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：８０％ＡＣＮ−２０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）に付して精製した。純粋なフラクションを濃縮して大部分のＡＣＮを除去し、残りの水相を凍結乾燥させて（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−１０,１６−ジフルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１８.５ｍｇ、３７.５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６４３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８１（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０−７.７６（ｍ，１Ｈ）、７.７２−７.６８（ｍ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｓ，１Ｈ）、７.３１（ｄｔ，Ｊ＝９.０、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６−７.０２（ｍ，１Ｈ）、６.４４（ｓ，１Ｈ）、５.９１（ｄｄ，Ｊ＝１３.５、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.３７−５.２５（ｍ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.３、７.１、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.４８−２.４１（ｍ，１Ｈ）、２.３０−２.２４（ｍ，１Ｈ）、１.８８−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.９９−０.８６（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.８４分、純度＝９９.５％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１２ｎＭ
実施例１２７
（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−１０,１６−ジフルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
Ｎ−［（９Ｓ,１３Ｓ）−１０,１６−ジフルオロ−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.０３４ｇ、０.０７８ミリモル）（実施例１２６Ａにて記載されるように調製）に帰属する最初に溶出する異性体を、ＨＣｌ（ジオキサン中４.０Ｍ）（０.３９１ｍｌ、１.５７０ミリモル）で処理した。最少量のＭｅＯＨを添加し、溶けやすくした。２時間後、該反応混合物を濃縮乾固させた。残渣をＭｅＯＨに溶かし、ＮａＨＣＯ３カートリッジ（ストラト・スフェアＳＰＥ；５００ｍｇ、０.９０ミリモルのローディング）に通した。濾液を濃縮し、その遊離塩基をとりあえず傍らに置いた。別途、６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（０.０２７ｇ、０.０７８ミリモル）（中間体１５にて記載されるように調製）の白色のＡＣＮ（１.１２０ｍｌ）中懸濁液を含有するフラスコに、ＨＡＴＵ（０.０３３ｇ、０.０８６ミリモル）およびＤＢＵ（０.０１５ｍｌ、０.１０２ミリモル）を加えた。２０分後、その遊離塩基／ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を室温で一夜攪拌した。その反応混合物を逆相クロマトグラフィー（サンファイア Ｃ１８ ５μ ３０ｘ１００ｍｍカラム、勾配を１０分間とする；溶媒Ａ：２０％ＡＣＮ−８０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：８０％ＡＣＮ−２０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）に付して精製した。純粋なフラクションを有機液から取り出し、残りの水相を凍結乾燥させて（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−１０,１６−ジフルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（２３ｍｇ、４４.２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６５９.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８７（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.７７（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２−７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.７６−７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｓ，１Ｈ）、７.３３−７.２８（ｍ，１Ｈ）、６.９９（ｄｔ，Ｊ＝９.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.５１（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.９１（ｄｄ，Ｊ＝１３.３、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.３７−５.２４（ｍ，１Ｈ）、４.０７−４.０２（ｍ，３Ｈ）、３.１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.５、７.２、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.４２（ｔｔ，Ｊ＝１３.２、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.２３（ｔｔ，Ｊ＝１３.０、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.８５−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.９６−０.８７（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝９.２６分、純度＝９９.７％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１０ｎＭ
実施例１２８
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１.６８ｍｇ、収率１５％）は、実施例１６７に記載の操作と同様の方法にて、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（５.３５ｍｇ、０.０１８ミリモル）（中間体３３にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９８.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９−７.５５（ｍ，３Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.２３（ｓ，１Ｈ）、５.８１（ｄｄ，Ｊ＝１３.１、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.５３−２.２６（ｍ，２Ｈ）、２.１３−１.８０（ｍ，３Ｈ）、１.６３−１.４９（ｍ，２Ｈ）、１.２７−１.０９（ｍ，４Ｈ）、１.０１−０.９１（ｍ，２Ｈ）、０.７８−０.６９（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.１５分、純度＝９５.３％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝２ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２８０ｎＭ
実施例１２９
６−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−３−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オンの調製
Figure 0006854067
６−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−３−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−３,４−ジヒドロピリミジン−４−オンは、実施例１２３に記載の操作と同様の方法にて、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（中間体３０にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ δ ８.９９（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄｄ，Ｊ＝８.６、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｓ，１Ｈ）、７.５６−７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.６１（ｓ，１Ｈ）、６.１８（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.６７（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.３６−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.１９−１.９９（ｍ，３Ｈ）、１.８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.２４（ｍ，１Ｈ）、０.７６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）、０.４５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３０.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝１１.０６分、純度＝９９.３％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.８ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝８８０ｎＭ
実施例１３０
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１６−カルボニトリルの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１６−カルボキシアミド（実施例８４に記載）、（０.００４ｇ、５.９８マイクロモル）／ＡＣＮ（０.３ｍＬ）を０℃に冷却し、それに数滴のピリジンを、次にＰＯＣｌ３（０.９１ｍｇ、５.９８マイクロモル）を添加した。２時間後、反応物を濃縮し、プレパラティブＬＣＭＳに付して精製して（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１６−カルボキシアミド（１.７ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６５０.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.３９（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.８９（ｔ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，３Ｈ）、７.８７−７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.７７−７.７１（ｍ，１Ｈ）、６.４０（ｓ，１Ｈ）、５.５５（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.９８−１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.５２−１.３６（ｍ，１Ｈ）、１.１２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.０４−０.９８（ｍ，１Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ） ＲＴ＝１.７６分、純度＝９９％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.２ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２９ｎＭ
実施例１３１
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
１３１Ａ． ６−｛５−クロロ−２−［４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール・臭化水素酸塩の調製
４−｛５−クロロ−２−［４−（トリメチルシリル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−メトキシピリミジン（０.０２７ｇ、０.０７５ミリモル）（中間体９にて記載されるように調製）の透明で黄色のＡｃＯＨ（０.７５ｍｌ）および４８％水性ＨＢｒ（０.４２ｍｌ、３.７５ミリモル）中溶液を６５℃に加温した。１.５時間後、該反応物を濃縮した。ＭｅＯＨを添加し、反応混合物を濃縮した。この操作を繰り返し（２ｘ）、８６：１４の６−｛５−クロロ−２−［４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール・臭化水素酸塩および６−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オール・臭化水素酸塩（０.０２９４ｇ、収率９２％）の混合物を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４６.０（Ｍ＋Ｈ）＋
１３１Ｂ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.００８７ｇ、収率１６％）は、実施例１２８に記載の操作と同様の方法にて、６−｛５−クロロ−２−［４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール・臭化水素酸塩、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（中間体３２にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２８.４（Ｍ＋Ｈ）＋および６３０.５（Ｍ＋２＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８４（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄｄ，Ｊ＝５.２、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｓ，１Ｈ）、６.１３（ｓ，１Ｈ）、５.９８（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、２.７４−２.６６（ｍ，１Ｈ）、２.３２−２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.１２−１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.３９（ｍ，１Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.７３−０.５８（ｍ，１Ｈ）、０.２９（ｍ，９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ −７７.５１（ｂｒｓ，１Ｆ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｘ）：ＲＴ＝６.６２分、純度＝９３.５％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝２９ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝７６０ｎＭ
実施例１３２
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
６−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−オール（０.０１３ｇ、０.０５４ミリモル）（中間体４にて記載されるように調製）、およびＨＡＴＵ（０.０２７ｇ、０.０７０ミリモル）の白色のＡＣＮ（０.５４ｍｌ）中懸濁液を含有する１ドラムのバイアルに、ＤＢＵ（０.０１２ｍｌ、０.０８１ミリモル）を添加した。得られた明黄色溶液を室温で２０分間攪拌した、時間経過後、この溶液はくすんだ黄橙色になった。次に、透明で褐色の（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン、２ＨＣｌ（０.０２０ｇ、０.０５４ミリモル）（中間体３２にて記載されるように調製）、およびＤＢＵ（０.０１６ｍｌ、０.１０７ミリモル）のＤＭＦ（０.５４ｍｌ）中溶液を添加した。２.５時間後、該反応を停止させた。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.０１５２ｇ、収率４３％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.０４（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄｄｄ，Ｊ＝９.１、８.３、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、７.１４（ｔｄ，Ｊ＝９.１、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.６６（ｄ，Ｊ＝０.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.１０−６.０２（ｍ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.７６−２.６８（ｍ，１Ｈ）、２.３７（ｔｔ，Ｊ＝１２.８、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.１５−２.０４（ｍ，２Ｈ）、１.６８−１.５８（ｍ，１Ｈ）、１.５６−１.４５（ｍ，１Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.８０−０.６５（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ −７７.５３（ｓ）、−１１４.７９（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ）、−１１５.５０（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.３７分、純度＝９９.７％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝３３ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２９０ｎＭ
実施例１３３
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１４ｍｇ、収率３８％）は、実施例１３２に記載の操作と同様の方法にて、６−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−オールの代わりに、６−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オール（０.０１５ｇ、０.０５４ミリモル）（中間体８にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５８.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８３（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｓ，１Ｈ）、６.１８（ｓ，１Ｈ）、６.００−５.９３（ｍ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、２.７３−２.６６（ｍ，１Ｈ）、２.３１−２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.１１−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.６４−１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.４０（ｍ，１Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.７２−０.５９（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ −７７.３７（ｓ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.２２分、純度＝９９.２％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１.８ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１１０ｎＭ
実施例１３４
（１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
１３４Ａ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛４−［４−（ブタ−３−エンアミド）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
冷却（−５℃）した、Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛４−［４−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.６０８ｇ、１.６０ミリモル）（中間体３０Ｃにて記載されるように調製）の黄色のＥｔＯＡｃ（１０.１ｍｌ）中溶液に、ブタ−３−エン酸（０.１４ｍｌ、１.６０ミリモル）およびピリジン（０.２６ｍｌ、３.２１ミリモル）を添加した。次に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０％、１.４３ｍｌ、２.４０ミリモル）を滴下して加えた。得られた橙色の溶液を加温して室温にした。２時間後、該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して重量が０.７０２ｇの黄色泡沫体を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛４−［４−（ブタ−３−エンアミド）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.３７４ｇ、収率５２％）を白色泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４８.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.６５（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.４４（ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｔ，Ｊ＝５８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.９２（ｄｄｔ，Ｊ＝１７.１、１０.２、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.８０（ｄｄｔ，Ｊ＝１７.２、１０.２、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.１９−５.１３（ｍ，２Ｈ）、５.１２−５.０３（ｍ，２Ｈ）、４.８１−４.７５（ｍ，１Ｈ）、３.０８（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.６７−２.５９（ｍ，１Ｈ）、２.５４−２.４６（ｍ，１Ｈ）、１.４２（ｓ，９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ −９３.８２（ｂｒｓ）
１３４Ｂ． Ｎ−［（１０Ｅ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛４−［４−（ブタ−３−エンアミド）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.３７４ｇ、０.８３６ミリモル）のＤＣＥ（２０.８９ｍｌ）中溶液をＡｒ（３ｘ）でパージした。その反応混合物に第２世代グラブス触媒（０.２８４ｇ、０.３３４ミリモル）を添加した。マイクロ波バイアルを密封し、該反応物をマイクロ波にて１１５℃で１時間加熱した。該反応物を室温に冷却して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ−［（１０Ｅ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１０６ｇ、収率３０％）を褐色残渣として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２０.１（Ｍ＋Ｈ）＋
１３４Ｃ． Ｎ−［（１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ−［（１０Ｅ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１０５ ｇ、０.２５０ミリモル）の透明で橙色−褐色のＥｔＯＨ（５.０ｍｌ）中溶液をＡｒで数分間パージした。次に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０.０２７ｇ、０.０２５ミリモル）を添加し、その懸濁液をＨ２気体で５５ｐｓｉに加圧した。１７時間後、セライト（登録商標）を添加した。反応物をナイロンフィルターを通して濾過し、ＥｔＯＨで溶出して、透明で橙色の溶液を得た。濾液を濃縮し、透明で橙色の残渣を得た。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、そのフラクションを飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、濃縮した後、白色固体を得た。固体をＥｔＯＡｃと水の間に分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、Ｎ−［（１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.０５１８ｇ、収率４９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２２.１（Ｍ＋Ｈ）＋
１３４Ｄ． （１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・ビス−塩酸塩の調製
Ｎ−［（１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.０５１８ｇ、０.１２３ミリモル）の透明で無色のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１.５４ｍｌ、６.１５ミリモル）中溶液を室温で攪拌した。５分後、白色沈殿物が形成した。１時間後、反応物を濃縮して、（１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・ビス−塩酸塩（０.０５０３ｇ、収率１０４％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２２.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ＝６０.０、５７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｓ，１Ｈ）、４.６１（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.６、７.４、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.２２−２.１３（ｍ，１Ｈ）、２.０６−１.９９（ｍ，１Ｈ）、１.８７−１.７１（ｍ，２Ｈ）、１.６７−１.５７（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.４２（ｍ，１Ｈ）、０.８４−０.７３（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ −８９.１７（ｄ，Ｊ＝２２８.９Ｈｚ，１Ｆ）、−９８.００（ｄ，Ｊ＝２２７.５Ｈｚ，１Ｆ）
１３４Ｅ． （１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
６−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（０.０１６ｇ、０.０５１ミリモル）（中間体９にて記載されるように調製）、およびＨＡＴＵ（０.０２５ｇ、０.０６６ミリモル）の黄色のＡＣＮ（０.５１ｍｌ）中溶液を含有する１ドラムのバイアルに、ＤＢＵ（０.０１１ｍｌ、０.０７６ミリモル）を添加した。得られた黄橙色溶液を室温で２０分間攪拌した。時間経過後、該溶液は光沢のない黄橙色となった。次に、（１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・ビス−塩酸塩（０.０２０ｇ、０.０５１ミリモル）およびＤＢＵ（０.０１５ｍｌ、０.１０１ミリモル）の透明で黄色のＤＭＦ（０.５１ｍｌ）中溶液を添加した。該反応物を室温で攪拌した。３時間後、該反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチさせた。混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分配させ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して透明で黄色の残渣を０.０４０ｇの重量で得た。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、（１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.０１７５ｇ、収率４７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１２.２（Ｍ＋Ｈ）＋および６１４.１（Ｍ＋２＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、６０℃） δ ９.２８（ｓ，１Ｈ）、８.７８（ｄ，Ｊ＝０.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｔ，Ｊ＝５７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.８１−７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝０.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.３２（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.９３（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.４１−２.３６（ｍ，１Ｈ）、２.２９−２.２０（ｍ，１Ｈ）、２.００−１.８７（ｍ，３Ｈ）、１.６４−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.４４−１.３３（ｍ，１Ｈ）、０.７６−０.６６（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −７３.７５（ｂｒｓ）、−９０.３４（ｄ，Ｊ＝２２７.４Ｈｚ）、−９５.０１（ｄ，Ｊ＝２２８.９Ｈｚ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.７８分、純度＝９９.８％
実施例１３５
（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
１３５Ａ． （（１Ｓ）−１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−４−（２−メチルブタ−３−エンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ２をフラッシュした２５０ｍＬのＲＢＦに、（Ｓ）−（１−（４−（４−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（１.８ｇ、４.７４ミリモル）（中間体３０Ｃにて記載されるように調製）、およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の溶液を添加した。該溶液を−１０℃に冷却し、（±）−２−メチルブタ−３−エン酸（０.４７５ｇ、４.７４ミリモル）、ピリジン（０.７６７ｍＬ、９.４９ミリモル）、およびＴ３Ｐ（登録商標）（４.２４ｍＬ、７.１２ミリモル）を添加した。冷却浴を取り外し、該溶液を室温にまで加温させ、ついで２０時間にわたって攪拌した。水（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、ラセミ体の（（１Ｓ）−１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−４−（２−メチルブタ−３−エンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（１.７ｇ、３.５０ミリモル、収率７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６２.４［Ｍ＋Ｈ］＋
１３５Ｂ１． Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２、６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル、および
１３５Ｂ２． Ｎ−［（９Ｓ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ２をフラッシュした、５００ｍＬの三ツ口ＲＢＦに、（（１Ｓ）−１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−４−（２−メチルブタ−３−エンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（１.７ｇ、３.６８ミリモル）のＥｔＯＡｃ（１７５ｍＬ）中溶液を添加した。該溶液にＡｒを１５分間散布した。第２世代グラブス触媒（０.７８２ｇ、０.９２１ミリモル）を一度に添加した。反応混合物を還流温度で２４時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を除去し、残渣を順相クロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、（ジアステレオマーを分割して）Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２、６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.３３ｇ、０.７５ミリモル、収率２０％）およびＮ−［（９Ｓ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.３４ｇ、０.７７ミリモル、収率２１％）を黄褐色固体として得た。両方のジアステレオマー：ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３４.３［Ｍ＋Ｈ］＋
１３５Ｃ． Ｎ−［（９Ｓ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｐｄ／Ｃ（０.０８２ｇ、０.０７８ミリモル）を、Ｎ−［（９Ｓ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２、６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.３３ｇ、０.７７５ミリモル）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中溶液を含有する１００ｍＬのパール水添フラスコに添加した。該フラスコにＮ２をパージし、Ｈ２で５５ｐｓｉに加圧し、５時間攪拌させた。反応物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濃縮してＮ−［（９Ｓ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.３ｇ、０.６５４ミリモル、収率８４％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３６.３［Ｍ＋Ｈ］＋
１３５Ｄ． （９Ｓ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５.００ｍＬ、２０.０ミリモル）を、Ｎ−［（９Ｓ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.３００ｇ、０.６８９ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に添加した。該反応物を室温で１時間攪拌させた。該反応物を濃縮し、（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン ビス−塩酸塩（０.２４ｇ、０.６４４ミリモル、収率９３％）を褐色固体として得、次にそれをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かし、透明で褐色の溶液を得た。該溶液を予め濯いだＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）ストラト・スフェアＳＰＥ ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ樹脂カートリッジに加えた。重力濾過に付し、ＭｅＯＨで溶出して透明でわずかに黄色の濾液を得た。濃縮して（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.１８ｇ、９４％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３６.３［Ｍ＋Ｈ］＋
１３５Ｅ． （９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩は、実施例５６に記載される操作と同様の方法において、６−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（０.２２１ｇ、０.７１６ミリモル）（中間体９にて記載されるように調製）、および（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０２１ｇ、０.０６２ミリモル）を用いることにより調製され、（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.１６ｇ、０.２０５ミリモル、収率２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８５（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５−７.７５（ｍ，３Ｈ）、７.７２−７.６７（ｍ，１Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.５７−７.４８（ｍ，１Ｈ）、６.４３（ｓ，１Ｈ）、６.０８（ｄｄ，Ｊ＝１２.９、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.４１−２.３０（ｍ，１Ｈ）、２.２９−２.１７（ｍ，１Ｈ）、２.０９−１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.６８−１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.２８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９３−０.８１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２６.３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝９.０３分、純度＝＞９５.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１.７ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝３５ｎＭ
実施例１３６
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
１３６Ａ． ４−［５−クロロ−２−（４−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−メトキシピリミジン・トリフルオロ酢酸塩の調製
冷却（０℃）した、４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリン（０.０９５ｇ、０.４０３ミリモル）（中間体８Ａにて記載されるように調製）の透明で黄色のＥｔＯＨ（５.０ｍｌ）中溶液に、ヒューニッヒ塩基（０.４２ｍｌ、２.４２ミリモル）を添加した。１０分後、Ｎ’−［（２Ｅ）−１,１−ジクロロプロパン−２−イリデン］−４−メチルベンゼン−１−スルホノヒドラジド（０.２４２ｇ、０.５２ミリモル）のＡＣＮ（３.３ｍｌ）中懸濁液を滴下して加えた。得られた橙色溶液を加温して室温にした。２３時間後、該反応を停止させ、濃縮して暗褐色の油状物を得た。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、濃縮した後、４−［５−クロロ−２−（４−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−メトキシピリミジン・トリフルオロ酢酸塩（０.０４９９ｇ、収率３０％）を透明な黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３０２.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.６４（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５９（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、２.３３（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，３Ｈ）
１３６Ｂ． ６−［５−クロロ−２−（４−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オールの調製
４−（５−クロロ−２−（４−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジン、ＴＦＡ（０.０４９９ｇ、０.１２ミリモル）の透明で黄色のＡｃＯＨ（１.２０ｍｌ）および４８％水性ＨＢｒ（０.６８ｍｌ、６.００ミリモル）中溶液を加温して８５℃とした。１時間後、反応物を室温に冷却し、次に濃縮して黄色の固体を得た。その黄色の固体をＥｔＯＡｃに懸濁させ、飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して灰白色の固体を０.０３２ｇの重量で得た。固体をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）に懸濁させ、音波処理に付した。その固体を濾過により集め、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、風乾させ、真空下で乾燥させて６−［５−クロロ−２−（４−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オール（０.０１４４ｇ、収率４０％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８８.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.０７（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.２２（ｓ，１Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）
１３６Ｃ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.００７０ｇ、収率３２％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−［５−クロロ−２−（４−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オール、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（中間体３０にて調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０６.３（Ｍ＋Ｈ）＋および６０８.２（Ｍ＋２＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９１（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８−７.６７（ｍ，１Ｈ）、７.６５（ｔ，Ｊ＝６０.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３−７.５１（ｍ，１Ｈ）、６.１８（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.０２−５.９７（ｍ，１Ｈ）、２.７４−２.６６（ｍ，１Ｈ）、２.３５−２.２４（ｍ，４Ｈ）、２.０８−１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.６３−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.４２（ｍ，１Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.６７−０.５２（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ −７４.２４（ｓ）、−７５.７４（ｓ）、−７７.６６（ｓ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.５５分、純度＝９９.８％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝２.２ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝６３０ｎＭ
実施例１３７
（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−１３−（４−｛５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−１３−（４−｛５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１１ｍｇ、２４％）は、実施例５６と同様の方法にて、６−（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（実施例１１９Ｄにて記載されるように調製）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（中間体３０にて記載されるように調製）を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６４０.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８５−８.７４（ｍ，３Ｈ）、７.８４−７.６７（ｍ，４Ｈ）、７.５９−７.５３（ｍ，３Ｈ）、６.４７（ｓ，１Ｈ）、６.０５（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.７５（ｄｄ，Ｊ＝６.７、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.５６（ｓ，３Ｈ）、２.３５−２.２７（ｍ，１Ｈ）、２.１０−１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.６４−１.５０（ｍ，２Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.８５分、純度＝９９％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.３２ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１３２ｎＭ
実施例１３８
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１６０ｍｇ、収率４６.８％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（２２.８ｍｇ、０.０６７ミリモル）（中間体１５にて記載されるように調製）の代わりに、６−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）ピリミジン−４−オール（１４３ｍｇ、０.５０１ミリモル）（中間体４４にて記載されるように調製）を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６７.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.０４（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１−７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７０（ｓ，１Ｈ）、６.０５（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.７８−２.６６（ｍ，１Ｈ）、２.４４−２.３３（ｍ，１Ｈ）、２.１６−２.０３（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.４３（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.８２−０.６６（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.４５分、９９.９％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝２３ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝４２０ｎＭ
実施例１３９
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（４−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（４−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０１７４ｇ、収率６２％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（４−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オール（実施例１３７Ｂにて調製）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（中間体３０にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２４.３（Ｍ＋Ｈ）＋および６２６.２（Ｍ＋２＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.５２（ｓ，１Ｈ）、８.９０（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄｄ，Ｊ＝８.７、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６５（ｔ，Ｊ＝５８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３−７.４９（ｍ，２Ｈ）、６.５２（ｓ，１Ｈ）、６.０５−５.９９（ｍ，１Ｈ）、２.７７−２.６６（ｍ，１Ｈ）、２.３４−２.２３（ｍ，４Ｈ）、２.０９−１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.６４−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.４２（ｍ，１Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、０.６９−０.５３（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ −７４.２５（ｓ）、−７５.７５（ｓ）、−１１５.２２（ｓ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.５４分、純度＝９９.８％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.６３ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１１９ｎＭ
実施例１４０
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
１４０Ａ． ４−（５−クロロ−２−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジンの調製
密封式バイアルに、４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−６−メトキシピリミジン（０.０８ｇ、０.２６７ミリモル）、１−（ジフルオロメチル）−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０.０７２ｇ、０.２９４ミリモル）、３Ｍ水性ＫＨ２ＰＯ４（０.２７ｍｌ、０.８１ミリモル）およびＴＨＦ（２.６７ｍｌ）を添加した。Ａｒを該反応混合物に数分間にわたって吹き込み、（ＤｔＢＰＦ）ＰｄＣｌ２（８.７０ｍｇ、０.０１３ミリモル）を添加した。そのバイアルを密封し、９０℃で１５時間加熱した。該反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−（５−クロロ−２−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジン（０.０５ｇ、収率５６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３７.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.８１（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８−７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.４１−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.１７（ｔ，Ｊ＝５４.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６１（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）
１４０Ｂ． ６−（５−クロロ−２−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリミジン−４−オールの調製
４−（５−クロロ−２−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジン（０.０５ｇ、０.１４８ミリモル）の透明なＨＯＡｃ（０.７４２ｍｌ）および４８％水性ＨＢｒ（０.８４ｍｌ、７.４２ミリモル）中溶液を６５℃に加温した。３時間後、反応物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（３ｍｌ）を加え、その混合物を音波処理に付した。固体を濾過で集め、Ｅｔ２Ｏ（２ｍｌ）で濯ぎ、風乾させて、６−（５−クロロ−２−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（０.０３ｇ、収率６３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２３.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.２０（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、７.６１−７.２７（ｍ，５Ｈ）、６.４０（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）
１４０Ｃ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１０ｍｇ、収率３２％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−（５−クロロ−２−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（１４.０１ｍｇ、０.０４３ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０５.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９５（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.６０−７.２５（ｍ，７Ｈ）、６.４２（ｓ，１Ｈ）、６.０２（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.７６−２.６６（ｍ，１Ｈ）、２.３９−２.２７（ｍ，１Ｈ）、２.１４−１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.６７−１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.８１−０.６５（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.１８分、９８.５％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝９ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝９１０ｎＭ
実施例１４１
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
１４１Ａ． ４−メトキシ−６−（トリブチルスタンニル）ピリミジンの調製
ＲＢＦに、４−クロロ−６−メトキシピリミジン（３.１５ｇ、２１.７９ミリモル）、１,１,１,２,２,２−ヘキサブチルジスタンナン（１０.９２ｍＬ、２１.７９ミリモル）、トルエン（５０ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１.２５９ｇ、１.０９０ミリモル）を添加した。該反応物をＡｒでパージし、次に１２０℃で一夜攪拌した。次に反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）と水（２５ｍｌ）の間に分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗生成物をＩＳＣＯシステム（０−３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）を用いて精製し、４−メトキシ−６−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（２００ｍｇ、０.５０１ミリモル、収率２.３％）を透明液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.８５（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、１.６０−１.５５（ｍ，６Ｈ）、１.３６−１.３２（ｍ，６Ｈ）、１.２０−１.１３（ｍ，６Ｈ）、０.９６−０.９１（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４０１.１（Ｍ＋Ｈ）＋
１４１Ｂ． ４−（３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−６−メトキシピリミジン・トリフルオロ酢酸塩の調製
密封した管に、２−ブロモ−３−フルオロ−４−メチルピリジン（２５.７ｍｇ、０.１３５ミリモル）、４−メトキシ−６−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（４５ｍｇ、０.１１３ミリモル）、トルエン（１.５ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３.０３ｍｇ、０.０１１ミリモル）を添加した。該反応物をＡｒでパージし、次に密封して１２０℃で一夜攪拌した。該反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の間に分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣを用いて精製し、４−（３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−６−メトキシピリミジン・トリフルオロ酢酸塩（２０ｍｇ、０.０６０ミリモル、収率５３.２％）を紫色塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.２２（ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.２３（ｓ，３Ｈ）、２.５１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２２０.１（Ｍ＋Ｈ）＋
１４１Ｃ． ６−（３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン−４−オールの調製
ＲＢＦに、４−（３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−６−メトキシピリミジン（２０ｍｇ、０.０６０ミリモル）、ＡｃＯＨ（０.５ｍＬ）、およびＨＢｒ（０.３４ｍＬ、３.００ミリモル）を添加した。該反応物を８５℃で４５分間攪拌した。次にトルエン（２５ｍｌ）を加え、該反応物を濃縮した。ついで残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍｌ）の間に分配した。有機層を分離し、水（１５ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、６−（３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン−４−オール（１０ｍｇ、０.０４９ミリモル、収率８１％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２０６.１（Ｍ＋Ｈ）＋
１４１Ｄ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１４ｍｇ、２２マイクロモル、収率４１.４％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−（３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン−４−オール（１５.３ｍｇ、０.０５３ミリモル）および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１６ｍｇ、０.０５３ミリモル）（中間体３２にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.２１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７６（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、７.１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.１０（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、２.７４（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.５１（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.１３（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４８８.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.９７分、純度＝９７.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１１０ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２,２００ｎＭ
実施例１４２
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１４.２ｍｇ、２４％）は、実施例５６と同様の方法にて、６−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オール（中間体９にて記載されるように調製）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（中間体３７にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２６.１（Ｍ＋Ｈ）＋および６２８.１（Ｍ＋２＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６２（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５−８.１３（ｍ，３Ｈ）、７.８５（ｓ，２Ｈ）、７.７１−７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.５７−７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.０９−７.０３（ｍ，１Ｈ）、６.３６−６.３０（ｍ，１Ｈ）、５.６７−５.６３（ｍ，１Ｈ）、２.５９−２.５４（ｍ，１Ｈ）、２.３１−２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.０４−１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.５９−１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.３０−１.２１（ｍ，２Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.５４分、純度＝９９％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.４ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝９０ｎＭ
実施例１４３
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（９.７ｍｇ、収率２１％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オールの代わりに、６−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オール（２０ｍｇ、０.０６５ミリモル）（中間体９にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９０.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８２（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２−７.４９（ｍ，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、６.３６（ｓ，１Ｈ）、５.９８（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、２.７０（ｔｄ，Ｊ＝６.５、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.３３−２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.１２−１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.４２（ｍ，１Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.７４−０.６１（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝１１.５４分、純度＝９９％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１７ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２０ｎＭ
実施例１４４
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（９.９ｍｇ、収率２２％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］ピリミジン−４−オール（２０ｍｇ、０.０６１ミリモル）（中間体１０にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０８.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８３（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄｄ，Ｊ＝８.５、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.５５（ｄｄ，Ｊ＝８.７、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄｄ，Ｊ＝５.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、６.６０（ｓ，１Ｈ）、６.００（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.７５−２.６４（ｍ，１Ｈ）、２.２９（ｔ，Ｊ＝１２.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.１４−１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.６７−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.４０（ｍ，１Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.６７（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ −７６.９８（ｓ）、−１１５.０６（ｓ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝１１.５８分、純度＝９８.５％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝６ｎＭ
実施例１４５
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［２−（４−ブロモ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−５−クロロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
１４５Ａ． ４−［５−クロロ−２−（４−ブロモ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−メトキシピリミジンの調製
Figure 0006854067
４−［２−（４−ブロモ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−５−クロロフェニル］−６−メトキシピリミジン（１１４ｍｇ、収率５６.０％）は、中間体９Ｄにて記載されるように、４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−メトキシピリミジンの調製について記載される操作と同様の方法にて、ＮＣＳの代わりに、ＮＢＳ（３４６ｍｇ、１.９４５ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３６８.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６９（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）
１４５Ｂ． ６−［２−（４−ブロモ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−５−クロロフェニル］ピリミジン−４−オールの調製
Figure 0006854067
６−［２−（４−ブロモ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−５−クロロフェニル］ピリミジン−４−オール（４７ｍｇ、収率４２.９％）は、中間体９Ｅに記載の操作と同様の方法にて、４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−メトキシピリミジンの代わりに、４−［２−（４−ブロモ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−５−クロロフェニル］−６−メトキシピリミジン（１１４ｍｇ、０.３１１ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３５４.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.４２（ｓ，１Ｈ）
１４５Ｃ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［２−（４−ブロモ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−５−クロロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［２−（４−ブロモ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−５−クロロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１８.７ｍｇ、収率３６.３％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−［２−（４−ブロモ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−５−クロロフェニル］ピリミジン−４−オール（２３.６ｍｇ、０.０６７ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３６.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８０（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５−７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.６５−７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、６.３５（ｓ，１Ｈ）、５.９７（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.７５−２.６５（ｍ，１Ｈ）、２.３５−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.１２−１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.３８（ｍ，１Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.７７−０.６０（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝１０.１２分、純度＝９６.９％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１３ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１８ｎＭ
実施例１４６および１４７
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド・トリフルオロ酢酸塩、および
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
１４６Ａ． １−［４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミドの調製、および
１４７Ａ． １−［４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリルの調製
Figure 0006854067
１−［４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド（１５０ｍｇ、０.４５ミリモル）（中間体１８Ａにて記載されるように調製）のＤＣＭ（１ｍＬ）中懸濁液に、ＴＦＡＡ（０.３ｍＬ、２.１２ミリモル）を室温にて添加し、該反応物を１時間攪拌した。該反応物を濃縮乾固させ、飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃの間に分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、次に順相クロマトグラフィーに付して精製し、１−（４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド（８０ｍｇ、収率５３.３％）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３１.３（Ｍ＋Ｈ）＋；および１−（４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド（６０.５ｍｇ、収率２１.３％）を得、それを次の工程にそのまま用いた。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３１.３
１４６Ｂ． １−［４−クロロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミドの調製、および
１４７Ｂ． １−［４−クロロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリルの調製
Figure 0006854067
１−（４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリルおよび１−（４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド（１：１）の混合物（６０.５ｍｇ、０.１９４ミリモル）のＡＣＮ（１ｍＬ）中懸濁液に、ＴＭＳＩ（１２μＬ、０.８８ミリモル）を添加し、該溶液を５０℃で一夜加熱した。該反応物を１０％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮乾固させ、次にＤＣＭに懸濁させた。不溶性黄色固体を濾過して１−［４−クロロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミドおよび１−［４−クロロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリルの５：３の混合物（１５ｍｇ）を得、それを次の工程にてそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１７.３、２９９.３（Ｍ＋Ｈ）＋。濾液を濃縮し、次に順相クロマトグラフィーに付して精製し、１−［４−クロロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリル（２０ｍｇ、収率３４.６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９９.３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.２３（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.５４（ｓ，１Ｈ）
１４６Ｃ． １−（４−クロロ−２−｛１［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド・トリフルオロ酢酸塩の調製、および
１４７Ｃ． １−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
１−（４−クロロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリルおよび１−［４−クロロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド（１５ｍｇ、０.０５０ミリモル）のＡＣＮ（１ｍＬ）中混合物を含有するシンチレーションバイアルに、ＨＡＴＵ（２４.８ｍｇ、０.０６５ミリモル）およびＤＢＵ（１１μＬ、０.０７５ミリモル）を添加した。２０分後、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１８.４ｍｇ、０.０６１ミリモル）（中間体３２にて記載されるように調製）のＡＣＮ（０.５ｍｌ）およびＤＭＦ（０.１ｍｌ）中溶液を添加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、次に逆相クロマトグラフィーに付して精製し、２種の生成物を得た。１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド・トリフルオロ酢酸塩（３.８ｍｇ、収率１０.５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９９.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.７９（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６−７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.６９−７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.５１（ｄｄ，Ｊ＝５.２、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｓ，１Ｈ）、６.３５（ｓ，１Ｈ）、５.９６（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、２.７５−２.６３（ｍ，１Ｈ）、２.３３−２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.１２−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.４０（ｍ，１Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７４−０.６０（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.０６分、純度＝９８.４％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.４４ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝９９ｎＭ
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩（１.７ｍｇ、収率４.９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８１.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９３（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９−７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.７１−７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.５１（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、６.４６（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.９７（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.７０（ｍ，１Ｈ）、２.３４−２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.１３−１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.６７−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.３９（ｍ，１Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７１（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝１０.０８分、純度＝９９.２％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２０ｎＭ
実施例１４８
（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−１０−メチル−９−オキソ−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−５−カルボニトリルの調製
Figure 0006854067
１４８Ａ． Ｎ−［（１０Ｒ,１４Ｓ）−５−ブロモ−１０−メチル−９−オキソ−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−１４−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Figure 0006854067
Ｎ−［（１０Ｒ,１４Ｓ）−５−ブロモ−１０−メチル−９−オキソ−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−１４−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１ｇ、収率４９％、暗色固体）は、実施例８１Ｃと同様の方法にて、２−ブロモ−５−メトキシピリジン−３−アミンの代わりに、２,５−ジブロモピリジン−３−アミンを用いることにより調製された。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ４７４−４７６.０８
１４８Ｂ． Ｎ−［（１０Ｒ,１４Ｓ）−５−シアノ−１０−メチル−９−オキソ−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−１４−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
マイクロ波管中のＮ−［（１０Ｒ,１４Ｓ）−５−ブロモ−１０−メチル−９−オキソ−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−１４−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１ｇ、０.２１１ミリモル）に、Ｚｎ（ＣＮ）２（０.０３７ｇ、０.３１６ミリモル）、Ｚｎ（４.１３ｍｇ、０.０６３ミリモル）およびＤＭＦ（２.１ｍｌ）を添加した。該混合物をＡｒで数分間パージした。Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（１０.７７ｍｇ、０.０２１ミリモル）を加えた。該反応物を密封し、８０℃で１８時間加熱した。該反応物を水（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液として１００％ＤＣＭないし１０％ＭｅＯＨを用いて精製し、Ｎ−［（１０Ｒ,１４Ｓ）−５−シアノ−１０−メチル−９−オキソ−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−１４−イル］カルバミン酸tert−ブチル（２０ｍｇ、収率２２.５６％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ４２１.３
１４８Ｃ． （１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１０−メチル−９−オキソ−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−５−カルボニトリルの調製
Figure 0006854067
Ｎ−［（１０Ｒ,１４Ｓ）−５−シアノ−１０−メチル−９−オキソ−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−１４−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.０２ｇ、０.０４８ミリモル）、実施例１４８Ｂを脱保護し、その遊離塩基を、実施例８１Ｄと同様の方法にて、生成し、（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１０−メチル−９−オキソ−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−５−カルボニトリル（１３ｍｇ、８５％）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ３２１.３
１４８Ｄ． （１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−１０−メチル−９−オキソ−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−５−カルボニトリルの調製
スモールバイアル中の、中間体１５に記載の６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（０.０１４ｇ、０.０４１ミリモル）およびＨＡＴＵ（０.０２０ｇ、０.０５３ミリモル）に、ＤＢＵ（９.１７μｌ、０.０６１ミリモル）／ＡＣＮ（０.２ｍＬ）を添加した。３０分後、（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１０−メチル−９−オキソ−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−５−カルボニトリル／ＤＭＦ（０.４ｍｌ）を添加した。１８時間後、該反応物をＤＭＦで希釈し、濾過して濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣに付し、フェノメネクス（登録商標）ルナ ５Ｕ ３０ｘ１００ｍｍ（１０：９０ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏないし９０：１０ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ）（２０％Ｂで開始し、勾配を１４分間とする）を用いて精製し、（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−１０−メチル−９−オキソ−３,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−５−カルボニトリル（４.９ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６４５.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９８−８.９４（ｍ，１Ｈ）、８.８０（ｓ，１Ｈ）、８.３０−８.２４（ｍ，１Ｈ）、８.１８−８.１３（ｍ，１Ｈ）、７.９６−７.９１（ｍ，１Ｈ）、７.８１−７.７６（ｍ，２Ｈ）、７.７４−７.６８（ｍ，１Ｈ）、７.６０（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｓ，１Ｈ）、６.４９−６.４６（ｍ，１Ｈ）、５.８１（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.５６（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.３１（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.１６−２.０８（ｍ，１Ｈ）、１.９３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.５８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.４６（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.２６−１.２１（ｍ，１Ｈ）、１.１７（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）ＲＴ＝９.３７分、純度＝９０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１.８ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１２０ｎＭ
実施例１４９
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（｛３Ｈ−［１,２,３］トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ｝メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
１４９Ａ． ４−｛５−クロロ−２−［４−（フルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−メトキシピリミジンの調製
Figure 0006854067
｛１−［４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝メタノール（９５ｍｇ、０.３ミリモル）（中間体１６Ａにて記載されるように調製）のＤＣＭ（６ｍｌ）中溶液に、ＤＡＳＴ（０.０４０ｍＬ、０.３００ミリモル）を添加し、該反応物を室温で２時間攪拌した。該反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮し、順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−｛５−クロロ−２−［４−（フルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−メトキシピリミジン（５６ｍｇ、０.１７５ミリモル、収率５８.４％）を透明な油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２０.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６８（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.５３−７.４８（ｍ，１Ｈ）、６.４６（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.５７（ｓ，１Ｈ）、５.４５（ｓ，１Ｈ）、３.９８−３.８７（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ −２０８.２３（ｓ）
１４９Ｂ． ６−｛２−［４−（ブロモメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］−５−クロロフェニル｝ピリミジン−４−オールの調製
Figure 0006854067
４−｛５−クロロ−２−［４−（フルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−メトキシピリミジン（５６ｍｇ、０.１７５ミリモル）のＡｃＯＨ中３３％ＨＢｒ（０.５ｍｌ、４.１４ミリモル）中溶液を８５℃で１時間加熱した。該反応物を半分の容量にまで濃縮し、次に４８％水性ＨＢｒ（０.２ｍｌ）を添加して８５℃で１時間加熱した。該反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、順相クロマトグラフィーに付して精製し、６−｛２−［４−（ブロモメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］−５−クロロフェニル｝ピリミジン−４−オールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３６８.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.８７（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.５５−７.４６（ｍ，１Ｈ）、６.３８（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.６０（ｓ，２Ｈ）
１４９Ｃ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（｛３Ｈ−［１,２,３］トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ｝メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（｛３Ｈ−［１,２,３］トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ｝メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１２.１ｍｇ、収率４２.１％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−｛２−［４−（ブロモメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］−５−クロロフェニル｝ピリミジン−４−オール（１２.３ｍｇ、０.０３３ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７０４.２４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.２３（ｓ，１Ｈ）、８.８２−８.７１（ｍ，２Ｈ）、８.６６−８.６０（ｍ，２Ｈ）、８.５７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５−７.５９（ｍ，２Ｈ）、７.５６（ｄｄ，Ｊ＝８.４、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｓ，１Ｈ）、６.３７（ｓ，１Ｈ）、５.８６（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.７７（ｓ，２Ｈ）、４.０３−３.９１（ｍ，３Ｈ）、３.５５（ｍ，１Ｈ）、２.６２（ｍ，１Ｈ）、２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.０５（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.８６−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.４１（ｍ，１Ｈ）、１.２９（ｍ，１Ｈ）、０.８５（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.３９（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.４１分、純度＝９５％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝３.４ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝３１０ｎＭ
実施例１５０
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ヒドロキシルメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
１５０Ａ． ６−｛５−クロロ−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オールの調製
Figure 0006854067
｛１−［４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝メタノール（６５ｍｇ、０.２０５ミリモル）（中間体１６Ａにて記載されるように調製）のＡｃＯＨ中３３％ＨＢｒ（０.６ｍｌ、４.９７ミリモル）中溶液を８５℃で１時間加熱した。該反応物を半分の容量にまで濃縮し、次に４８％水性ＨＢｒ（０.２ｍｌ）を添加し、８５℃で１時間加熱した。該反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、順相クロマトグラフィーに付して精製し、６−｛５−クロロ−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（１３ｍｇ、収率２０.９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３０４.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，２Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.１８（ｓ，１Ｈ）、４.８３−４.７６（ｍ，２Ｈ）
１５０Ｂ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１.５ｍｇ、収率４.７％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−（５−クロロ−２−（４−（ヒドロキシルメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（１３.１９ｍｇ、０.０４３ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８６.２０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.２６（ｓ，１Ｈ）、８.８２（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８−７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｓ，１Ｈ）、６.１５（ｓ，１Ｈ）、５.９０−５.８２（ｍ，１Ｈ）、４.５７（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、２.６８−２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.３２−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.０７（ｍ，１Ｈ）、１.８８−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.５０−１.４３（ｍ，１Ｈ）、１.４０−１.２９（ｍ，１Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.４６−０.３５（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.１９分、純度＝９２％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝７.３ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１,４００ｎＭ
実施例１５１
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１０ｍｇ、収率２０.４％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（２１.６２ｍｇ、０.０６７ミリモル）（中間体１６にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０６.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.７７（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.５３（ｔ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７−７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.６８−７.６４（ｍ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、７.１４−６.８４（ｍ，１Ｈ）、６.３５（ｓ，１Ｈ）、５.９７（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、２.７０（ｔｄ，Ｊ＝６.７、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.２７（ｑｄ，Ｊ＝８.５、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.１２−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４.６、９.８、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.６９（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ −７７.７６（ｓ）、−１１４.４６（ｓ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.８１分、純度＝９８.７％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.２７ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝５４ｎＭ
実施例１５２
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
１５２Ａ． ４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−６−メトキシピリミジンの調製
Figure 0006854067
４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（３４.２ｍｇ、０.２５１ミリモル）のＤＭＦ（６９８μｌ）中溶液に、ＮａＨ（１２.５７ｍｇ、０.３１４ミリモル）を２回に分けて添加し、該反応物を室温で３０分間攪拌した。４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリミジン（５０ｍｇ、０.２１０ミリモル）（中間体５Ａにて記載されるように調製）を加え、該溶液を室温で２時間攪拌し、次に８５℃で一夜加熱した。反応混合物を水およびＭｅＯＨでクエンチし、ついで濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−６−メトキシピリミジン（６０ｍｇ、収率３２.３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３５５.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.７３（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、７.５９−７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.５１−７.４７（ｍ，１Ｈ）、６.３６（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８−３.９４（ｍ，３Ｈ）
１５２Ｂ． ６−（５−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オールの調製
Figure 0006854067
６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（２３ｍｇ、収率２５.５％）は、中間体９Ｅに記載の操作と同様の方法にて、４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−６−メトキシピリミジン（６０ｍｇ、０.１６９ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４１.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３−７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.５３−７.４７（ｍ，１Ｈ）、６.２７（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）
１５２Ｃ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（２０ｍｇ、収率４０.２％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（２２.７６ｍｇ、０.０６７ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２３.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８５（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、７.９０−７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.７１−７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.６２−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝５.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、６.２０（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.９８（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.７０（ｔｄ，Ｊ＝６.７、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.３０（ｔｔ，Ｊ＝１２.７、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.１３−１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.６８−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４.９、９.８、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７０（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ −５７.９９（ｓ）、−７７.７５（ｓ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.９８分、純度＝９９.１％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１０ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝４,９００ｎＭ
実施例１５３
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（フルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
１５３Ａ． ６−｛５−クロロ−２−［４−（フルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オールの調製
Figure 0006854067
４−｛５−クロロ−２−［４−（フルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−メトキシピリミジン（３５ｍｇ、０.１０９ミリモル）（実施例１４９Ａにて記載されるように調製）のＡＣＮ（１ｍＬ）中溶液をＴＭＳＩ（７５μＬ、０.５５ミリモル）で処理し、５０℃で６時間加熱した。該反応物を１０％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３中に注いだ。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、該混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、濃縮して、順相クロマトグラフィーに付して精製し、６−｛５−クロロ−２−［４−（フルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（１４ｍｇ、収率４１.８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３０６.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.３６（ｓ，１Ｈ）、５.５５（ｄ，Ｊ＝４８.２Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ −２０８.２１（ｓ）
１５３Ｂ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（フルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（フルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１２ｍｇ、収率３７％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オールの代わりに、６−｛５−クロロ−２−［４−（フルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（１４ｍｇ、０.０４６ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８８.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.７９（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５−７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.６６−７.６２（ｍ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｓ，１Ｈ）、６.２９（ｓ，１Ｈ）、５.９６（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.４７（ｄ，Ｊ＝４８.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、２.７０（ｔｄ，Ｊ＝６.７、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.３３−２.２０（ｍ，１Ｈ）、２.１２−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.３７（ｍ，１Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.６９（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ −７７.７４（ｓ）、−２０７.９０（ｓ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.０１分、純度＝９８.５％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１.４ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１５０ｎＭ
実施例１５４
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩（８ｍｇ、収率１８％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、１−［４−クロロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリル（１７.８１ｍｇ、０.０６０ミリモル）（中間体１８にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１７.２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９３（ｓ，１Ｈ）、８.７９（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１−７.６３（ｍ，５Ｈ）、７.５４−７.４８（ｍ，１Ｈ）、６.４７（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.９９（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.７６−２.６５（ｍ，１Ｈ）、２.３４−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.０９−１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.４０（ｍ，２Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７１−０.５４（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝９.０４分、純度＝９９.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１７ｎＭ
実施例１５５
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１１ｍｇ、収率３０％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１５ｍｇ、０.０５０ミリモル）（中間体３３にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２７.３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８１（ｓ，１Ｈ）、８.７７−８.６６（ｍ，２Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９−７.６４（ｍ，３Ｈ）、７.５９−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、６.４４（ｓ，１Ｈ）、５.９７（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.７６−２.６２（ｍ，Ｊ＝６.５、３.４、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.３４−２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.１２−１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.６８−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.３９（ｍ，１Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７８−０.６３（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.６４分、純度＝９９.４％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１４ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝３３ｎＭ
実施例１５６
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（２２ｍｇ、収率５７％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（１６.４１ｍｇ、０.０５１ミリモル）（中間体１６にて記載されるように調製）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１７ｍｇ、０.０５１ミリモル）（中間体３０にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６４２.３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８４（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.５３（ｔ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１−７.６２（ｍ，５Ｈ）、７.５４−７.４８（ｍ，１Ｈ）、６.９９（ｔ，Ｊ＝５４.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.３５（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.００（ｄｄ，Ｊ＝１２.９、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.７０（ｔｄ，Ｊ＝６.７、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.３３−２.１９（ｍ，１Ｈ）、２.０８−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.６４−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.３９（ｍ，１Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.６８−０.５２（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝１０.９４分、純度＝９９.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.２２ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝５０ｎＭ
実施例１５７
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（２０ｍｇ、収率５０％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１７ｍｇ、０.０５１ミリモル）（中間体３０にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６６０.３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８１（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，２Ｈ）、８.７１（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１−７.６２（ｍ，５Ｈ）、７.５６−７.４６（ｍ，１Ｈ）、６.４４（ｓ，１Ｈ）、６.００（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.７０（ｔｄ，Ｊ＝６.５、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.３２−２.２０（ｍ，１Ｈ）、２.１０−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.３９（ｍ，１Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７０−０.５１（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝９.７４分、純度＝９７.８％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝３４ｎＭ
実施例１５８
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１２ｍｇ、収率３６％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１６ｍｇ、０.０５３ミリモル）（中間体３６にて記載されるように調製）用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２６.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.７６（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６−７.７１（ｍ，２Ｈ）、７.６９−７.６３（ｍ，１Ｈ）、７.６０−７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、７.３１−７.２４（ｍ，１Ｈ）、６.４７（ｄ，Ｊ＝０.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.８１（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０.３、６.８、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.３８−２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.１３−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.９１−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.６３−１.４７（ｍ，２Ｈ）、１.２７−１.１５（ｍ，１Ｈ）、１.１３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝９.０６分、純度＝９９.２％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝８ｎＭ
実施例１５９
（９Ｓ,１３Ｒ）−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
１５９Ａ． （Ｒ）−Ｎ−（（４−クロロピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
ＲＢＦに、４−クロロピコリンアルデヒド（５.０ｇ、３５.３ミリモル）、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５.１４ｇ、４２.４ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（３４.５ｇ、１０６ミリモル）を添加した。該反応物を室温で一夜攪拌した。反応物をセライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＩＳＣＯシステム（０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）を用いて精製し、（Ｒ）−Ｎ−（（４−クロロピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６.３６ｇ、２６.０ミリモル、収率７３.６％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.６７（ｄｄ，Ｊ＝５.３、０.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｄｄ，Ｊ＝２.０、０.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，Ｊ＝５.３、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.３３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４５.１（Ｍ＋Ｈ）＋
１５９Ｂ． （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
ＲＢＦに、（Ｒ）−Ｎ−（（４−クロロピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６.３９ｇ、２６.１ミリモル）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）、３−ブロモプロパ−１−エン（３.３９ｍＬ、３９.２ミリモル）およびＩｎ（４.５０ｇ、３９.２ミリモル）を添加した。該反応物を６０℃で一夜攪拌した。次に反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間に分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＩＳＣＯシステム（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配）を用いて精製し、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５.６７ｇ、１９.８ミリモル、収率７６％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５０−８.４１（ｍ，１Ｈ）、７.３６−７.３０（ｍ，１Ｈ）、７.２６−７.１８（ｍ，１Ｈ）、５.７１（ｄｄｔ，Ｊ＝１７.１、１０.３、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.１２−４.９９（ｍ，２Ｈ）、４.７７（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.４８（ｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.６６−２.５１（ｍ，２Ｈ）、１.３０−１.２７（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８７.１（Ｍ＋Ｈ）＋
１５９Ｃ． （Ｒ）−（１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルの調製
ＲＢＦに、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５.６７ｇ、１９.７７ミリモル）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２４.７１ｍＬ、９９ミリモル）を添加した。該反応物を室温で３０分間攪拌した。次に反応物を濃縮して白色固体を得た。この固体に、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（５.５１ｍＬ、３９.５ミリモル）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（５.５１ｍＬ、２３.７２ミリモル）を添加した。該反応物を室温で一夜攪拌した。該反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＩＳＣＯシステム（０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）を用いて精製し、（Ｒ）−（１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（４.９２ｇ、１７.４０ミリモル、収率８８％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｄｄ，Ｊ＝５.２、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.８０−５.６０（ｍ，１Ｈ）、５.４９（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.１５−５.００（ｍ，２Ｈ）、４.８１（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.６７−２.５０（ｍ，２Ｈ）、１.５０−１.３９（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８３.１（Ｍ＋Ｈ）＋
１５９Ｄ． （Ｒ）−（１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルの調製
ＲＢＦに、（Ｒ）−（１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（２.５４ｇ、１５.５６ミリモル）、ジ（アダマンタン−１−イル）（ブチル）ホスフィン（０.５０７ｇ、１.４１５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（５.８７ｇ、４２.４ミリモル）、ピバリン酸（０.４３３ｇ、４.２４ミリモル）およびジオキサン（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物をＡｒで５分間パージした。この混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.１５９ｇ、０.７０７ミリモル）を添加し、該反応物を１００℃で４時間加熱した。次に反応物を水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、水（２００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、次にそれをＩＳＣＯシステム（０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）を用いて精製し、（Ｒ）−（１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（４.１２ｇ、１０.０６ミリモル、収率７１.１％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.８２−８.７８（ｍ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、７.３４（ｓ，１Ｈ）、７.３２−７.３０（ｍ，１Ｈ）、７.２３−６.９６（ｍ，１Ｈ）、５.７６−５.６５（ｍ，１Ｈ）、５.５９（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.１４−５.０４（ｍ，２Ｈ）、４.９３（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.６７（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.４６（ｂｒｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１０.１（Ｍ＋Ｈ）＋
１５９Ｅ． （Ｒ）−（１−（４−（４−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルの調製
丸底フラスコに、（Ｒ）−（１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（４.１２ｇ、１０.０６ミリモル）、Ｚｎ（２.６３ｇ、４０.３ミリモル）、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（４ｍＬ）を添加した。該反応物を４０℃で１０分間加熱した。次に反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）の間に分配した。有機層を分離し、水（１００ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＩＳＣＯシステム（０−３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）を用いて精製し、（Ｒ）−（１−（４−（４−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（３.３７ｇ、８.８８ミリモル、収率８８％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.７３−８.６８（ｍ，１Ｈ）、７.４３（ｓ，１Ｈ）、７.３６（ｓ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６−７.００（ｍ，１Ｈ）、５.８０−５.６７（ｍ，１Ｈ）、５.５９（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.１０（ｓ，１Ｈ）、５.０７（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.８８（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.６６（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.５０−１.４０（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３８０.１（Ｍ＋Ｈ）＋
１５９Ｆ． （（１Ｒ）−１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−４−（２−メチルブタ−３−エンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルの調製
ＲＢＦに、（Ｒ）−（１−（４−（４−アミノ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（３.３７ｇ、８.８８ミリモル）、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、２−メチルブタ−３−エン酸（０.８８９ｇ、８.８８ミリモル）およびピリジン（１.４４ｍＬ、１７.７６ミリモル）を添加した。該溶液を氷浴中で冷却し、２,４,６−トリプロピル−１,３,５,２,４,６−トリオキサトリホスホリナン−２,４,６−トリオキシド（７.９３ｍＬ、１３.３２ミリモル）を添加した。該反応物を０℃で２時間攪拌した。次に反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）の間に分配した。有機層を分離し、水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＩＳＣＯシステム（０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）を用いて精製し、（（１Ｒ）−１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−４−（２−メチルブタ−３−エンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（３.３３ｇ、７.２２ミリモル、収率８１％）を黄色油として得た。それは２つのジアステレオマーの混合物であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.７４（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４−７.３０（ｍ，１Ｈ）、７.２８−７.２４（ｍ，１Ｈ）、７.２２−７.０６（ｍ，２Ｈ）、５.９８−５.８３（ｍ，１Ｈ）、５.７６−５.６５（ｍ，１Ｈ）、５.５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.２８−５.１８（ｍ，２Ｈ）、５.１５−５.０３（ｍ，２Ｈ）、４.８６（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２２−３.０４（ｍ，１Ｈ）、２.６６（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.５０−１.４２（ｍ，９Ｈ）、１.３３（ｄｄ，Ｊ＝７.０、４.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６２.２（Ｍ＋Ｈ）＋
１５９Ｇおよび１５９Ｈ． Ｎ−［（９Ｓ,１３Ｒ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル、およびＮ−［（９Ｒ,１３Ｒ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
ＲＢＦに、（（１Ｒ）−１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−４−（２−メチルブタ−３−エンアミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（３.３３ｇ、７.２２ミリモル）およびＥｔＯＡｃを添加した。第２世代グラブス触媒（１.５３１ｇ、１.８０４ミリモル）を該反応物に加えた。該反応物をＡｒ下で２日間還流させた。該反応物を濃縮した。その残渣をＩＳＣＯシステム（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配、次に１００％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製した。２つのジアステレオマーを分離した。カラムを最初に出た化合物が１５９Ｇの、Ｎ−［（９Ｓ,１３Ｒ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（４９０ｍｇ、１.１３ミリモル、収率１５.７％）であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.７２（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.４２（ｓ，１Ｈ）、７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.８７（ｓ，１Ｈ）、６.４１（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１５.２、１１.０、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.８９−４.７０（ｍ，２Ｈ）、３.１９−３.０８（ｍ，１Ｈ）、３.０３（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.０３−１.９２（ｍ，１Ｈ）、１.５０（ｓ，９Ｈ）、１.２０（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３４.１（Ｍ＋Ｈ）＋。カラムを次に出た化合物が１５９Ｈの、Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｒ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（４６０ｍｇ、１.０６ミリモル、収率１４.７％）であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.７１（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｓ，１Ｈ）、６.６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.２８（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.８４−５.６９（ｍ，１Ｈ）、５.４７−５.３２（ｍ，１Ｈ）、４.８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.１１−２.９０（ｍ，２Ｈ）、２.１５−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.４４（ｍ，９Ｈ）、１.３７（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３４.１（Ｍ＋Ｈ）＋
１５９Ｉ． Ｎ−［（９Ｓ,１３Ｒ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
三ツ口ＲＢＦに、Ｎ−［（９Ｓ,１３Ｒ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（４８５ｍｇ、１.１１９ミリモル）、ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）およびＰｔＯ２（１２７ｍｇ、０.５５９ミリモル）を加えた。該反応物をＨ２バルーン下で１時間攪拌した。反応物をセライト（登録商標）を通して注意して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＩＳＣＯシステム（０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）を用いて精製し、Ｎ−［（９Ｓ,１３Ｒ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（３７０ｍｇ、０.８５０ミリモル、収率７６％）をベージュ色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.７５（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｓ，１Ｈ）、７.３５（ｓ，１Ｈ）、７.３１（ｍ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.８１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.６２（ｔｄ，Ｊ＝６.５、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.１３−１.９９（ｍ，１Ｈ）、１.９０−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.６９−１.６２（ｍ，１Ｈ）、１.５６−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.４９−１.４１（ｍ，９Ｈ）、１.３１−１.１７（ｍ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.４１（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３６.１（Ｍ＋Ｈ）＋
１５９Ｊ． （９Ｓ,１３Ｒ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
ＲＢＦに、Ｎ−［（９Ｓ,１３Ｒ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（３７０ｍｇ、０.８５０ミリモル）、ジオキサン（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および４Ｎ ＨＣｌ（６.３７ｍＬ、２５.５ミリモル）を加えた。該反応物を室温で１時間攪拌した。該反応物を濃縮して生成物をＨＣｌ塩として得た。このＨＣｌ塩をＭｅＯＨに溶かし、それを予め濯いだＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）ストラト・スフェアＳＰＥ ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ樹脂カートリッジに添加した。重力濾過に付し、ＭｅＯＨで溶出して、透明で褐色がかった濾液を得た。濃縮して（９Ｓ,１３Ｒ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（２８５ｍｇ、０.８５０ミリモル、収率１００％）を明褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３６.１（Ｍ＋Ｈ）＋
１５９Ｋ． （９Ｓ,１３Ｒ）−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
（９Ｓ,１３Ｒ）−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（２３０ｍｇ、３６０マイクロモル、収率４２.３％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（３３１ｍｇ、０.８５０ミリモル）（中間体９にて記載されるように調製）、および（９Ｓ,１３Ｒ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（２８５ｍｇ、０.８５０ミリモル）を用いることにより調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９０（ｓ，１Ｈ）、８.７６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８−７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｔ，１Ｈ）、７.６５（ｓ，１Ｈ）、７.５５−７.５３（ｍ，１Ｈ）、６.３９（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.０３（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.７３（ｔｄ，Ｊ＝６.５、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.３１（ｔｔ，Ｊ＝１２.８、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.１１−１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.６７−１.４４（ｍ，２Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.６４（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.９６分、純度＝９５.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１４ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝８８０ｎＭ
実施例１６０
（９Ｒ,１３Ｒ）−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
１６０Ａ． Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｒ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
三ツ口ＲＢＦに、Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｒ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（４５０ｍｇ、１.０３８ミリモル）、ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）およびＰｔＯ２（１１８ｍｇ、０.５１９ミリモル）を添加した。該反応物をＨ２バルーン下で１時間攪拌した。反応物をセライト（登録商標）を通して注意して濾過し、濾液を濃縮した。その残渣をＩＳＣＯシステム（０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）を用いて精製し、Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｒ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（３００ｍｇ、０.６８９ミリモル、収率６６.４％）をベージュ色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.７３（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｍ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.９０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.２５−２.１４（ｍ，１Ｈ）、２.０７（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.９１−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.４７（ｓ，１１Ｈ）、１.２７（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７４（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３６.１（Ｍ＋Ｈ）＋
１６０Ｂ． （９Ｒ,１３Ｒ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
ＲＢＦに、Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｒ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（３００ｍｇ、０.６８９ミリモル）、ジオキサン（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および４Ｎ ＨＣｌ（６.３７ｍＬ、２５.５ミリモル）を添加した。該反応物を室温で１時間攪拌した。該反応物を濃縮して生成物をＨＣｌ塩として得た。このＨＣｌ塩をＭｅＯＨに溶かし、予め濯いだＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）ストラト・スフェアＳＰＥ ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ樹脂カートリッジに添加した。重力濾過に付し、ＭｅＯＨで溶出して、透明で褐色がかった濾液を得た。濃縮し、（９Ｒ,１３Ｒ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（２２０ｍｇ、０.６５６ミリモル、収率９５％）を明褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３６.１（Ｍ＋Ｈ）＋
１６０Ｃ． （９Ｒ,１３Ｒ）−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
（９Ｒ,１３Ｒ）−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１４０ｍｇ、２１９マイクロモル、収率３３.４％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（２５５ｍｇ、０.６５６ミリモル）（中間体９にて記載されるように調製）、および（９Ｒ,１３Ｒ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（２２５ｍｇ、０.６５６ミリモル）を用いることにより調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８３（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.７８−７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.６９（ｔ，１Ｈ）、７.６８−７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.４２（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.０７（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.３８−２.２８（ｍ，１Ｈ）、２.２５−２.１５（ｍ，１Ｈ）、２.０５−１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.６４−１.５０（ｍ，２Ｈ）、１.２７（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.８３（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝１０.３７分、純度＝９７.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１８ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝３,２００ｎＭ
実施例１６１
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
マイクロ波バイアルにおいて、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０２ｇ、０.０３５ミリモル）（実施例１３８において調製）、ピリジン−３−イルボロン酸（４.７６ｍｇ、０.０３９ミリモル）、３Ｍ水性Ｋ３ＰＯ４（０.０３５ｍｌ、０.１０６ミリモル）およびＴＨＦ（１ｍｌ）を添加した。Ａｒを該反応物に数分間にわたって吹き込み、次に（ＤｔＢＰＦ）ＰｄＣｌ２（１.１５ｍｇ、１.７６１マイクロモル）を添加した。反応混合物をマイクロ波にて１５０℃で１時間処理し、室温に冷却し、濃縮した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（３.２１ｍｇ、収率１２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６６.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.７９−８.６８（ｍ，４Ｈ）、８.３４（ｄｔ，Ｊ＝８.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄｄ，Ｊ＝８.０、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１−７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３−７.４７（ｍ，２Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝０.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.９８−５.９０（ｍ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、２.７４−２.６４（ｍ，１Ｈ）、２.３０−２.１９（ｍ，１Ｈ）、２.１０−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.６３−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.５０−１.４０（ｍ，１Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.７７−０.６１（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝４.２２分、９９.８％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１００ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝５,７００ｎＭ
実施例１６２
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
１６２Ａ． ６−｛５−クロロ−２−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オールの調製
Figure 0006854067
６−｛５−クロロ−２−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オールは、６−（２−アジド−５−クロロフェニル）ピリミジン−４−オール（０.９ｇ、３.４４ミリモル）と、２−メチルブタ−３−イン−２−オール（０.２８９ｇ、３.４４ミリモル）とからなるＡＣＮ（５ｍｌ）溶液をＣｕ２Ｏ（０.０５ｇ）の存在下で縮合させることにより調製された。生成物は、溶出液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィーに付した後、油状物（０.５ｇ）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６０−８.５７（ｍ，１Ｈ）、７.６５−７.５９（ｍ，１Ｈ）、７.５６−７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.３７−７.３２（ｍ，１Ｈ）、６.７６−６.７２（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.４３−３.３０（ｍ，１Ｈ）、１.５２（ｓ，６Ｈ）。次に該油状物をＡｃＯＨ（１ｍｌ）に溶かし、これに４８％水性ＨＢｒ（０.５ｍｌ）を添加し、該反応物を密封した。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、次に濃縮してガム状の固体とし、水（１０ｍｌ）を添加した。溶液をデカントすることにより沈殿した固体を集めた。その固体を水で数回洗浄し、残渣をＭｅＯＨに溶かし、その溶液を濃縮して６−｛５−クロロ−２−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（０.１５ｇ、１３％）を泡沫体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３２.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １１.５１−１１.０６（ｍ，１Ｈ）、８.３３−８.０９（ｍ，１Ｈ）、７.９０−７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.７１（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.２９（ｍ，１Ｈ）、６.８７−６.６８（ｍ，１Ｈ）、５.８０−５.６６（ｍ，１Ｈ）、５.２７−５.１７（ｍ，１Ｈ）、２.１２（ｓ，６Ｈ）
１６２Ｂ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンは、実施例５６にて記載されるように、ＨＡＴＵ、ＤＢＵのカップリング技法を用いて、６−｛５−クロロ−２−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（０.０１ｇ、０.０３０ミリモル）および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０１０ｇ、０.０３０ミリモル）とのカップリングを介して固体（４.２ｍｇ、収率２１％）として調製された。ＭＳ ｍ／ｚ＝６５１.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.４６−９.４０（ｍ，１Ｈ）、８.８８−８.８２（ｍ，１Ｈ）、８.７２−８.６５（ｍ，１Ｈ）、８.４０−８.３６（ｍ，１Ｈ）、８.０１−７.９３（ｍ，２Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、７.７２−７.６８（ｍ，１Ｈ）、７.６８−７.６１（ｍ，１Ｈ）、７.４６−７.４０（ｍ，１Ｈ）、６.６３−６.５７（ｍ，１Ｈ）、５.９４−５.８５（ｍ，１Ｈ）、５.７０−５.６４（ｍ，１Ｈ）、５.１５−５.０８（ｍ，１Ｈ）、２.７１−２.６１（ｍ，１Ｈ）、２.５６（ｓ，３Ｈ）、２.３５−２.１６（ｍ，１Ｈ）、２.０８−２.０４（ｍ，４Ｈ）、２.０７−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.５６−１.２６（ｍ，１Ｈ）、０.９３−０.７９（ｄ，３Ｈ）、０.４４−０.２４（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ）：ＲＴ＝１.７５分、純度＝９７％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２３０ｎＭ
実施例１６３
（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−１３−（６−オキソ−４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−１３−（６−オキソ−４−｛２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンは、実施例５６にて記載されるように、ＨＡＴＵ、ＤＢＵのカップリング技法を用いて、６−｛２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（０.０１２ｇ、０.０４ミリモル）および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６)、４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０１３ｇ、０.０４ミリモル）とのカップリングを介して固体（１.６ｍｇ、収率６.２％）として調製された。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６２６.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.４６−９.４２（ｍ，１Ｈ）、９.２０−９.１５（ｍ，１Ｈ）、８.７６−８.６７（ｍ，２Ｈ）、７.８９−７.８３（ｍ，２Ｈ）、７.８０−７.７３（ｍ，３Ｈ）、７.７０−７.６４（ｍ，１Ｈ）、７.４６−７.３９（ｍ，１Ｈ）、６.４２−６.３６（ｍ，１Ｈ）、５.９４−５.８６（ｍ，１Ｈ）、２.７０−２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.３１−２.１８（ｍ，１Ｈ）、２.１０−１.９４（ｍ，１Ｈ）、１.８８−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.２８（ｍ，２Ｈ）、０.９１−０.８２（ｄ，３Ｈ）、０.４９−０.１９（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ） ＲＴ＝１.６５分、純度＝９６％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１０ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝５,９００ｎＭ
実施例１６４
（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−１３−（４−｛５−フルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−１３−（４−｛５−フルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンは、実施例５６にて記載されるように、ＨＡＴＵ、ＤＢＵのカップリング技法を用いて、６−｛５−フルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（０.０１５ｇ、０.０５ミリモル）および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６)、４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０１５ｇ、０.０５ミリモル）とのカップリングを介して固体（８ｍｇ、収率２６％）として調製された。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６４４.２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８０−８.７２（ｍ，３Ｈ）、７.８２−７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.７５−７.７０（ｍ，２Ｈ）、７.６６−７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.５２−７.４３（ｍ，１Ｈ）、６.４４−６.４１（ｍ，１Ｈ）、６.０１−５.９５（ｍ，１Ｈ）、２.７５−２.６６（ｍ，１Ｈ）、２.３８−２.２５（ｍ，１Ｈ）、２.０８−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.６４−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.０７−０.９５（ｄ，３Ｈ）、０.７９−０.５４（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ） ＲＴ＝８.２２分、純度＝９９％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝５ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１,１００ｎＭ
実施例１６５
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
１６５Ａ． ６−（５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オールの調製
６−（５−クロロ−２−（４−エトキシ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール・臭化水素酸塩（０.０２７ｇ、０.０６８ミリモル）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液に、ＡｌＣｌ３（０.０９０ｇ、０.６８ミリモル）を添加した。該反応物をマイクロ波にて１００℃で１０分間処理し、室温に冷却した。次に、該反応物をドライアイス／アセトン浴にて冷却し、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）をゆっくりと添加した。該反応物を加温して室温にし、溶液となるまで該反応物を攪拌した。１Ｎ ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加し、得られた混合物を濃縮乾固させた。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、６−（５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（０.０１２ｇ、収率６１.２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９０.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２−７.６７（ｍ，１Ｈ）、７.６２−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.４４（ｓ，１Ｈ）、６.２７（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）
１６５Ｂ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１.４２ｍｇ、収率４.９％）は、実施例１６２に記載の操作と同様の方法にて、６−（５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（０.０１２ｇ、０.０４１ミリモル）および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０１２ｇ、０.０４１ミリモル）（中間体３２にて記載されるように調製）を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７２.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８８（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１−７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝５.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｓ，１Ｈ）、６.２２（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.９８（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.７５−２.６６（ｍ，１Ｈ）、２.３６−２.２５（ｍ，１Ｈ）、２.１１−１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.４１（ｍ，１Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.７５−０.６１（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.１２分、９７.７％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１３ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝７５０ｎＭ
実施例１６６
５−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）ピリジン−３−カルボニトリルの調製
Figure 0006854067
５−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）ピリジン−３−カルボニトリル・２トリフルオロ酢酸塩（１.５ｍｇ、収率５％）は、実施例１６１に記載の操作と同様の方法にて、ピリジン−３−イルボロン酸（４.７６ｍｇ、０.０３９ミリモル）の代わりに（５−シアノピリジン−３−イル）ボロン酸（５.７３ｍｇ、０.０３９ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９１.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８４（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.７９（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.６４（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｔ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７−７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.５４−７.４７（ｍ，３Ｈ）、６.４３（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.００−５.９４（ｍ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、２.７４−２.６６（ｍ，１Ｈ）、２.３１−２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.１１−１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.６４−１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.４２（ｍ，１Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.７５−０.６０（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.８６分、９９.５％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝５８ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝６,５００ｎＭ
実施例１６７
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（３.９６ｍｇ、収率９.６％）は、実施例１６２に記載の操作と同様の方法にて、６−（５−クロロ−２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール・臭化水素酸塩（０.０２２ｇ、０.０５７ミリモル）（中間体１３にて記載されるように調製）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０１７ｇ、０.０５７ミリモル）（中間体３２にて記載されるように調製）を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８５（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８−７.８６（ｍ，２Ｈ）、７.７２−７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、６.１７（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.９８（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、２.７５−２.６６（ｍ，１Ｈ）、２.３４−２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.１２−１.９３（ｍ，３Ｈ）、１.６６−１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.０３−０.９４（ｍ，５Ｈ）、０.８１−０.５８（ｍ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.４３分、９８.０％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝３.２ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２１０ｎＭ
実施例１６８
４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝安息香酸メチルの調製
Figure 0006854067
１６８Ａ． ４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）安息香酸メチルの調製、および
１６８Ｂ． ４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）安息香酸の調製
４−クロロ−６−メトキシピリミジン（０.０６７ｇ、０.４６６ミリモル）および（５−クロロ−２−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（０.１ｇ、０.４６６ミリモル）のＡＣＮ（１.８ｍｌ）中懸濁液をＡｒで数分間パージし、次に２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水性（０.４７ｍｌ、０.９４ミリモル）を、つづいてＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０２７ｇ、０.０２３ミリモル）を添加した。バイアルに栓をし、マイクロ波にて１３０℃で０.５時間処理し、ついで室温に冷却した。該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）安息香酸メチル（０.０８６ｇ、収率６６％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７９.０（Ｍ＋Ｈ）＋。水層を後処理に付し、１Ｎ ＨＣｌで中和して白色の混濁した懸濁液を得た。混合物を濾過し、その固体を水で濯ぎ、風乾させて４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）安息香酸（０.０２６ｇ、収率２１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
１６８Ｃ． ４−クロロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）安息香酸メチルの調製
４−クロロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）安息香酸メチル（０.０４６ｇ、収率５６％）は、実施例１４０Ｂに記載の操作と同様の方法にて、４−（５−クロロ−２−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジンの代わりに、４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）安息香酸メチル（０.０８６ｇ、０.３０９ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.１９（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２−７.５７（ｍ，２Ｈ）、６.５７（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）
１６８Ｄ． ４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝安息香酸メチル・トリフルオロ酢酸塩の調製
４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝安息香酸メチル・トリフルオロ酢酸塩（０.０６７ｇ、収率５８％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、４−クロロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）安息香酸メチル（０.０４６ｇ、０.１７４ミリモル）（実施例１６８Ｃにて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４７.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９９（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ＝８.３、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄｄ，Ｊ＝５.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、６.６２（ｓ，１Ｈ）、６.０７（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、２.７６−２.６８（ｍ，１Ｈ）、２.４１−２.３３（ｍ，１Ｈ）、２.１４−２.０３（ｍ，２Ｈ）、１.６７−１.５８（ｍ，１Ｈ）、１.５５−１.４５（ｍ，１Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.７９−０.６６（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.６９分、９９.９％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝２７ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝６５０ｎＭ
実施例１６９
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−エトキシ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−エトキシ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（２２ｍｇ、収率４１.７％）は、実施例１６２に記載の操作と同様の方法にて、６−（３−クロロ−６−（４−エトキシ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オール・臭化水素酸塩（０.０３０ｇ、０.０７２ミリモル）および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０２５ｇ、０.０７２ミリモル）（中間体３２にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１８.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８７（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、７.５６−７.４７（ｍ，３Ｈ）、６.５４（ｓ，１Ｈ）、６.００（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.７６−２.６５（ｍ，１Ｈ）、２.３６−２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.１４−１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.６７−１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.４１（ｍ，１Ｈ）、１.３５（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７７−０.５９（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ −７７.７５（ｓ）、−１１５.１５（ｓ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.３２分、９９.７％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.８８ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝９５ｎＭ
実施例１７０
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.０２ｇ、収率４２.８％）は、実施例１６０に記載の操作と同様の方法にて、６−（３−クロロ−６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オール（０.０２１ｇ、０.０６３ミリモル）（中間体１４にて記載されるように調製）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０２２ｇ、０.０６３ミリモル）（中間体３２にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１４.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８５（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８−７.７８（ｍ，２Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.５７−７.４７（ｍ，３Ｈ）、６.５１（ｓ，１Ｈ）、６.００（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.７６−２.６５（ｍ，１Ｈ）、２.３７−２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.１４−１.８９（ｍ，３Ｈ）、１.６７−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.０５−０.９０（ｍ，５Ｈ）、０.７７−０.６０（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ −７７.７５（ｓ）、−１１５.１９（ｓ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.３５分、９９.２％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.９３ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝９５ｎＭ
実施例１７１
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.０１６ｇ、収率４０.１％）は、実施例１６２に記載の操作と同様の方法にて、６−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−オール・臭化水素酸塩（０.０２１ｇ、０.０５７ミリモル）および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０２ｇ、０.０５７ミリモル）（中間体３２にて記載されるように調製）を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７５.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.０５（ｓ，１Ｈ）、８.７７（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５−７.７９（ｍ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、６.６０（ｓ，１Ｈ）、６.０８（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、２.７７−２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.４５−２.３４（ｍ，１Ｈ）、２.１６−２.０４（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.４４（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.８１−０.６４（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ −５９.０４（ｓ）、−７７.７６（ｓ）、−１１５.３７（ｓ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.３０分、９９.３％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１２ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１９０ｎＭ
実施例１７２
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（５.４ｍｇ、収率２２.０％）は、実施例１６０に記載の操作と同様の方法にて、６−（３−クロロ−６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オール（０.０１３ｇ、０.０４０ミリモル）（中間体１４にて記載されるように調製）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０１２ｇ、０.０４０ミリモル）（中間体３６にて記載されるように調製）を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１６.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.８４−７.７３（ｍ，３Ｈ）、７.６２−７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.５０−７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５５（ｓ，１Ｈ）、５.８２（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.５２−２.４２（ｍ，１Ｈ）、２.３８−２.２７（ｍ，１Ｈ）、２.１５−２.０３（ｍ，１Ｈ）、１.９７−１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.６２−１.４９（ｍ，２Ｈ）、１.２６−１.１０（ｍ，４Ｈ）、１.００−０.９０（ｍ，２Ｈ）、０.７３−０.６３（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.１８分、１００％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.３６ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝４５ｎＭ
実施例１７３
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛３−クロロ−２−フルオロ−６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛３−クロロ−２−フルオロ−６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.０２１５ｇ、収率５６.３％）は、実施例１６０に記載の操作と同様の方法にて、６−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（０.０１８ｇ、０.０５０ミリモル）（中間体１１にて記載されるように調製）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０１５ｇ、０.０５０ミリモル）（中間体３２にて記載されるように調製）を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６４２.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８２（ｓ，１Ｈ）、８.７８（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１−７.８３（ｍ，１Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝５.２、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｓ，１Ｈ）、６.６５（ｓ，１Ｈ）、６.００（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.７４−２.６４（ｍ，１Ｈ）、２.３３−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.１２−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.７５−０.５８（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ −６２.５７（ｓ）、−７７.７４（ｓ）、−１１４.９５（ｓ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.６４分、９９.６％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１３ｎＭ
実施例１７４
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩（０.０１０５ｇ、０.０１５ミリモル、収率２３.１３％）は、実施例１６０に記載の操作と同様の方法にて、１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリル（０.０２ｇ、０.０６３ミリモル）（中間体１２にて記載されるように調製）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０１９ｇ、０.０６３ミリモル）（中間体３２にて記載されるように調製）を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９９.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９３（ｓ，１Ｈ）、８.７８−８.７４（ｍ，２Ｈ）、７.９３−７.８６（ｍ，１Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｄｄ，Ｊ＝８.７、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、６.６５（ｓ，１Ｈ）、５.９９（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.７５−２.６５（ｍ，１Ｈ）、２.３５−２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.１３−１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.６７−１.４１（ｍ，２Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７８−０.６０（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ −７７.７２（ｓ）、−１１４.９４（ｓ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.８５分、９９.２％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝６ｎＭ
実施例１７５
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛３−クロロ−２−フルオロ−６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛３−クロロ−２−フルオロ−６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.０１８ｇ、収率４４.８％）は、実施例１６０に記載の操作と同様の方法にて、６−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（０.０１９ｇ、０.０５３ミリモル）（中間体１１にて記載されるように調製）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０１６ｇ、０.０５３ミリモル）（中間体３３にて記載されるように調製）を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６４５.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８１（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.７８（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄｄ，Ｊ＝８.６、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ＝８.７、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、６.６４（ｓ，１Ｈ）、６.００（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.７５−２.６５（ｍ，１Ｈ）、２.３３−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.１２−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７８−０.６０（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ −６２.５９（ｓ）、−７７.７６（ｓ）、−１１４.９５（ｓ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.４４分、１００％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１２ｎＭ
実施例１７６
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩（９ｍｇ、収率２０.１％）は、実施例１６０に記載の操作と同様の方法にて、１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリル（１８.８９ｍｇ、０.０６０ミリモル）（中間体１２にて記載されるように調製）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（２０ｍｇ、０.０６０ミリモル）（中間体３０にて記載されるように調製）を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３５.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９２（ｓ，１Ｈ）、８.８１（ｓ，１Ｈ）、８.７７（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２−７.８５（ｍ，１Ｈ）、７.８１−７.４８（ｍ，５Ｈ）、６.６５（ｓ，１Ｈ）、６.００（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.７６−２.６５（ｍ，１Ｈ）、２.３４−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.１０−１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.６４−１.４１（ｍ，２Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７３−０.５５（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ −７７.２８（ｓ）、−９０.８７ − −９２.１５（ｍ）、−９６.０５ − −９７.４２（ｍ）、−１１４.８６（ｓ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝９.０２分、９９.６％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝７ｎＭ
実施例１７７
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（７.０７ｍｇ、収率２０.６％）は、実施例１６０に記載の操作と同様の方法にて、６−（３−クロロ−６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オール（０.０１５ｇ、０.０４５ミリモル）（中間体１４にて記載されるように調製）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０１５ｇ、０.０４５ミリモル）（中間体３０にて記載されるように調製）を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６５０.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９２（ｓ，１Ｈ）、８.７６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６−７.４７（ｍ，７Ｈ）、６.５０（ｓ，１Ｈ）、６.０４（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.７７−２.６６（ｍ，１Ｈ）、２.３５−２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.１０−１.８７（ｍ，３Ｈ）、１.６６−１.４１（ｍ，２Ｈ）、１.０２−０.８９（ｍ，５Ｈ）、０.７３−０.５０（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ −７７.６８（ｓ）、−９０.２６ − −９１.７７（ｍ）、−９５.８１ − −９７.７３（ｍ）、−１１５.２４（ｓ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.７４分、９９.８％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.５０ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１２０ｎＭ
実施例１７８
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛３−クロロ−６−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛３−クロロ−６−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.０１６ｇ、収率４６.０％）は、実施例１６０に記載の操作と同様の方法にて、６−（３−クロロ−６−（４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オール（０.０１５ｇ、０.０４５ミリモル）（中間体２１にて記載されるように調製）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１５ｍｇ、０.０４５ミリモル）（中間体３０にて記載されるように調製）を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６６０.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８６（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２（ｔ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄｄ，Ｊ＝８.６、７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０−７.４８（ｍ，５Ｈ）、６.９６（ｔ，Ｊ＝５４.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６０（ｓ，１Ｈ）、６.０２（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.７６−２.６６（ｍ，１Ｈ）、２.３２−２.２０（ｍ，１Ｈ）、２.０９−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.４０（ｍ，２Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.６９−０.５２（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ −７７.７３（ｓ）、−９０.２４ − −９２.３５（ｍ）、−９５.３９ − −９７.６４（ｍ）、−１１４.５７（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ）、−１１５.０６（ｓ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.９１分、９９.６％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１６ｎＭ
実施例１７９
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛３−クロロ−６−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛３−クロロ−６−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］−２−フルオロフェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.０１５ｇ、収率４３.３％）は、実施例１６０に記載の操作と同様の方法にて、６−（３−クロロ−６−（４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オール（０.０１６ｇ、０.０４７ミリモル）（中間体２１にて記載されるように調製）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０１４ｇ、０.０４７ミリモル）（中間体３２にて記載されるように調製）を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２４.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.７９（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２（ｔ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄｄ，Ｊ＝８.６、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、７.５９−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.４８（ｓ，１Ｈ）、６.９７（ｔ，Ｊ＝５４.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６０（ｓ，１Ｈ）、５.９９（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.７５−２.６４（ｍ，１Ｈ）、２.３４−２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.１２−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７８−０.５９（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ −７７.７４（ｓ）、−１１４.５２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）、−１１５.０３（ｓ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.７９分、９９.６％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１４ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１６ｎＭ
実施例１８０
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（３.３５ｍｇ、収率１５％）は、実施例１６１に記載の操作と同様の方法にて、ピリジン−３−イルボロン酸（４.７６ｍｇ、０.０３９ミリモル）の代わりに、リチウム４−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２,６,７−トリオキサ−１−ボラビシクロ［２.２.２］オクタン−１−ウイデ（８.４１ｍｇ、０.０３９ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４８９.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.０１（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｔ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄｔ，Ｊ＝７.５、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.５４−７.４４（ｍ，４Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝０.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.０４（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.７６−２.６８（ｍ，１Ｈ）、２.４２−２.３２（ｍ，１Ｈ）、２.１５−２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.６７−１.５７（ｍ，１Ｈ）、１.５５−１.４５（ｍ，１Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.８１−０.６５（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.３３分、９９.０％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝３６０ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝６,８００ｎＭ
実施例１８１
４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝安息香酸の調製
Figure 0006854067
４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝安息香酸メチル・トリフルオロ酢酸塩（０.０２ｇ、０.０３０ミリモル）（中間体１６８にて記載されるように調製）の０℃でのＤＣＭ（０.５ｍｌ）中溶液に、ＢＢｒ３（０.０２９ｍｌ、０.３０ミリモル）を添加した。反応物は黄色の懸濁液になった。１０分後、冷却浴を取り外し、該反応物を室温で攪拌した。１８時間後、該反応物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨで注意してクエンチした。該反応物を加温して室温にし、次に濃縮した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝安息香酸・トリフルオロ酢酸塩（０.０１１ｇ、収率５６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.００（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.６１−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、６.５８（ｓ，１Ｈ）、６.０７（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.７７−２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.４１−２.３０（ｍ，１Ｈ）、２.１６−２.００（ｍ，２Ｈ）、１.６８−１.５７（ｍ，１Ｈ）、１.５５−１.４３（ｍ，１Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.７９−０.６２（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝５.５４分、９９.９％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝５００ｎＭ
実施例１８２
（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−１３−｛６−オキソ−４−［５−（プロパン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル］−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
１８２Ａ． ４−イソプロピル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリの調製
４−イソプロピル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１.２１ｇ、９９％）は、実施例１１９Ａと同様の方法にて、２−ブロモ−４−イソプロピルアニリンより出発して調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１８０（Ｍ−Ｃ６Ｈ１０＋Ｈ）＋
１８２Ｂ． ４−イソプロピル−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリンの調製
４−イソプロピル−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリン（５１１ｍｇ、４６％）は、実施例１１９Ｂと同様の方法にて、４−イソプロピル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンを用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４４.１（Ｍ＋Ｈ）＋
１８２Ｃ． ４−（５−イソプロピル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジンの調製
４−（５−イソプロピル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジン（５２２ｍｇ、６８％）は、実施例１１９Ｃと同様の方法にて、４−イソプロピル−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリンを用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３６４.１（Ｍ＋Ｈ）＋
１８２Ｄ． ６−（５−イソプロピル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オールの調製
６−（５−イソプロピル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（４５９ｍｇ、９１％）は、実施例１１９Ｄと同様の方法にて、４−（５−イソプロピル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジンを用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３５０.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １２.５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.５８−７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.４７−７.４４（ｍ，１Ｈ）、６.５４（ｓ，１Ｈ）、３.１５−３.０３（ｍ，１Ｈ）、１.３８−１.３０（ｍ，６Ｈ）
１８２Ｅ． （９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−１３−｛６−オキソ−４−［５−（プロパン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル］−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−１３−｛６−オキソ−４−［５−（プロパン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル］−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１.６ｍｇ、３.４％）は、実施例５６と同様の方法にて、６−（５−イソプロピル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（２１ｍｇ、０.０６０ミリモル）および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（２０ｍｇ、０.０６０ミリモル）（中間体３０にて記載されるように調製）を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６６８.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.３９（ｓ，１Ｈ）、９.１７（ｓ，１Ｈ）、８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９−７.９４（ｍ，１Ｈ）、７.９１−７.８０（ｍ，１Ｈ）、７.７３−７.６０（ｍ，３Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.３９（ｓ，１Ｈ）、５.９０（ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.０９（ｄｔ，Ｊ＝１３.９、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.６４（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.２９（ｔ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.０９−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.８７−１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.４３（ｍ，１Ｈ）、１.３０（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，５Ｈ）、０.８７（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、０.３７（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝２.００分、１００％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝５００ｎＭ
実施例１８３
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０６８ｇ、１８.７％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−（５−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（０.１８８ｇ、０.５４９ミリモル）（中間体１５の記載に従って調製）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.１６６ｇ、０.５４９ミリモル）（中間体３４の記載に従って調製）を用いることにより白色固体として調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２７.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８４（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.８２−７.７６（ｍ，１Ｈ）、７.７４−７.６９（ｍ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、７.１６（ｄｄ，Ｊ＝５.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.５３（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.７８（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.７０−２.５７（ｍ，１Ｈ）、２.４０（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.１５−２.０８（ｍ，１Ｈ）、２.０４−１.９４（ｍ，１Ｈ）、１.６４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.４８−１.３２（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ） ＲＴ＝８.０４分、純度＝９５％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１５ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１８ｎＭ
実施例１８４
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１６−カルボニトリルの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１６−カルボニトリル（８ｍｇ、１３.５％）は、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１６−カルボニトリル（実施例１３０の記載に従って調製）と同様の方法にて、６−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オールの代わりに、６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（中間体１５の記載に従って調製）を用いることにより白色固体として調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６８４.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８２（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、８.０３（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.８３−７.７５（ｍ，３Ｈ）、７.７３−７.４３（ｍ，２Ｈ）、６.４８（ｄ，Ｊ＝０.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.７６（ｄｄ，Ｊ＝１３.１、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.６０−２.４２（ｍ，２Ｈ）、２.１７−２.０５（ｍ，１Ｈ）、１.８８（ｄｔ，Ｊ＝７.２、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.６４−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.４２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.１３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ） ＲＴ＝９.３１分、純度＝９８％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１０ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１５ｎＭ
実施例１８５
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.１６ｇ、２７％）は、実施例５６と同様の方法にて、６−（５−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（０.３０８ｇ、０.９０２ミリモル）（中間体１５の記載に従って調製）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.２７ｇ、０.９０２ミリモル）（中間体４２の記載に従って調製）を用いて白色固体として調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２４.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８４（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.７１（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.８０−７.７５（ｍ，１Ｈ）、７.７３−７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、７.１６（ｄｄ，Ｊ＝５.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.５３（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.７８（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.１８（ｓ，３Ｈ）、２.６９−２.５５（ｍ，１Ｈ）、２.４０（ｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.１１（ｄｄ，Ｊ＝１３.３、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.００（ｄｄ，Ｊ＝１４.０、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.６４（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.５０−１.２９（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ） ＲＴ＝８.０７分、純度＝９５％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１４ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１８ｎＭ
実施例１８６
（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−１０−フルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
１８６Ａ． Ｎ−［（９Ｓ,１３Ｓ）−１０−フルオロ−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Figure 0006854067
Ｆｅ２（Ｃ２Ｏ４）３・６Ｈ２Ｏ（１.９１０ｇ、３.９５ミリモル）を水（７５ｍＬ）に溶かし、Ａｒ（３ｘ）でパージした。ＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（登録商標）（１３９８ｍｇ、３.９５ミリモル）を添加し、つづいてＮ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（中間体３２Ｅにて記載されるように調製）（５２３ｍｇ、１.３２ミリモル）／ＡＣＮ（７５ｍＬ）を加えた。ＮａＢＨ４（３９８ｍｇ、１０.５３ミリモル）を少しずつ加え、該溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を３０％水性ＮＨ４ＯＨ（４０ｍｌ）でクエンチし、５００ｍｌの１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。該有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィーに付して生成し、Ｎ−［（９Ｓ,１３Ｓ）−１０−フルオロ−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル、およびＮ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−１１−フルオロ−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（１３０ｍｇ）の混合物を固体として得た。キラル逆相クロマトグラフィーを用いてさらに精製し、Ｎ−［（９Ｓ,１３Ｓ）−１０−フルオロ−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（５９ｍｇ、収率１０％）を単一異性体の白色固体として得た。
１８６Ｂ． （９Ｓ,１３Ｓ）−１３−アミノ−１０−フルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
Ｎ−［（９Ｓ,１３Ｓ）−１０−フルオロ−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（９６ｍｇ、０.２３０ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.７０９ｍＬ、９.２０ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で２時間攪拌し、次に濃縮して（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−アミノ−１０−フルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩を淡黄色固体として得、次にそれをＭｅＯＨに溶かし、ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥ ５００ｍｇ／６ｍｌ管に通し、ＭｅＯＨで濯いだ。濾液を濃縮し、（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−アミノ−１０−フルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（７２ｍｇ、収率９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１８.０８（Ｍ＋Ｈ）＋
１８６Ｃ． （９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−１０−フルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−１０−フルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン）・トリフルオロ酢酸塩（７.７ｍｇ、収率３９％）は、実施例１８４に記載の操作と同様の方法にて、（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１０−メチル−９−オキソ−８,１６−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−４−カルボン酸メチルの代わりに、（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−アミノ−１０−フルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンを用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０８.０８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.１０（ｓ，１Ｈ）、８.７７（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８−７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.６９−７.６４（ｍ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３−７.４６（ｍ，２Ｈ）、６.３９（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.２５（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.４６−５.２３（ｍ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.２２−３.１１（ｍ，１Ｈ）、２.３６−２.１９（ｍ，２Ｈ）、１.８６−１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７５−０.５１（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.３３分、純度＝＞９７％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.３７ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝３０ｎＭ
実施例１８７
（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−１３−（４−｛５−エチル−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
１８７Ａ． ４−エチル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンの調製
４−エチル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０.６３８ｇ、５２％）は、実施例１１９Ａと同様の方法にて、２−ブロモ−４−エチルアニリンから出発して調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１６６.０（Ｍ−Ｃ６Ｈ１０＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.４４（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄｄ，Ｊ＝８.３、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.５７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.６０（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.３８−１.３３（ｍ，１２Ｈ）、１.２７（ｓ，２Ｈ）、１.２１−１.１６（ｍ，３Ｈ）
１８７Ｂ． ４−エチル−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリンの調製
４−エチル−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリン（６１１ｍｇ、６０％）は、実施例１１９Ｂと同様の方法にて、４−エチル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンを用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３０.１（Ｍ＋Ｈ）＋
１８７Ｃ． ４−（５−エチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジンの調製
４−（５−エチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジン（４３０ｍｇ、４６％）は、実施例１１９Ｃと同様の方法にて、４−エチル−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリンを用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３５０.１（Ｍ＋Ｈ）＋
１８７Ｄ． ６−（５−イソプロピル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オールの調製
６−（５−エチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（３４５ｍｇ、８４％）は、実施例１１９Ｄと同様の方法にて、４−（５−エチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジンを用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １２.８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.５９−７.４１（ｍ，３Ｈ）、６.５３（ｓ，１Ｈ）、２.８３（ｑ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.３４（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）
１８７Ｅ． （９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−１３−（４−｛５−エチル−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−１３−（４−｛５−エチル−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.９ｍｇ、２.０％）は、実施例５６と同様の方法にて、６−（５−エチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（２１ｍｇ、０.０６０ミリモル）および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（２０ｍｇ、０.０６０ミリモル）（中間体３０にて記載されるように調製）を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６５４.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.４０（ｓ，１Ｈ）、９.１８（ｓ，１Ｈ）、８.７８−８.６５（ｍ，２Ｈ）、８.０９−７.９３（ｍ，１Ｈ）、７.９０−７.８３（ｍ，１Ｈ）、７.７２−７.６５（ｍ，３Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.３８（ｓ，１Ｈ）、５.９０（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.７９（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.６９−２.６１（ｍ，１Ｈ）、２.２８（ｔ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.０９−２.００（ｍ，１Ｈ）、１.８９−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.４７（ｄｔ，Ｊ＝１２.２、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.３８−１.２３（ｍ，４Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.３６（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.８９６分、１００％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１１０ｎＭ
実施例１８８
（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−１０−フルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｓ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−１０−フルオロ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（９.３３ｍｇ、収率３２％）は、実施例１８６に記載の操作と同様の方法にて、６−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オールの代わりに、６−［３−クロロ−６−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−フルオロフェニル］ピリミジン−４−オール（中間体１０にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.１０（ｓ，１Ｈ）、８.７８（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄｄ，Ｊ＝８.７、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０−７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.５３−７.４８（ｍ，２Ｈ）、６.６３（ｓ，１Ｈ）、６.２７（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.４４−５.２５（ｍ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.２３−３.１２（ｍ，１Ｈ）、２.３５−２.２１（ｍ，２Ｈ）、１.８５−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７５−０.５２（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.４１分、純度＝＞９９％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１５ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１９ｎＭ
実施例１８９
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛５−クロロ−４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
１８９Ａ． ５−クロロ−６−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オールの調製
６−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（１００ｍｇ、０.３２５ミリモル）（中間体９にて記載されるように調製）のＡＣＮ（３.２４ｍＬ）中溶液に、パラウクロール（Palau’chlor）（８２ｍｇ、０.３８９ミリモル）を添加した。該反応物を６０℃で４時間攪拌し、次に反応物を室温に冷却して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、白色固体を０.１３５ｇの重量で得た。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、白色固体を得た。その固体を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃの間に分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、５−クロロ−６−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オール（６３ｍｇ、５７％）をベージュ色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４２（Ｍ＋Ｈ）＋、３４４.１（Ｍ＋２＋Ｈ）＋、および３４６.０（Ｍ＋４＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.０９（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.６６−７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.５５−７.５０（ｍ，１Ｈ）
１８９Ｂ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛５−クロロ−４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛５−クロロ−４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.００７１ｇ、２３％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オールの代わりに、５−クロロ−６−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オールを用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２４（Ｍ＋Ｈ）＋、６２６.３（Ｍ＋２＋Ｈ）＋、および６２８.２（Ｍ＋４＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.１５（ｓ，１Ｈ）、８.８３（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３−７.７３（ｍ，３Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｓ，１Ｈ）、５.８８−５.７８（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、２.６２−２.５２（ｍ，１Ｈ）、２.３２−２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.０８−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.８７−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.４７−１.３６（ｍ，１Ｈ）、１.３３−１.２１（ｍ，１Ｈ）、０.８１（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.４５−０.２９（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.０３分、純度＝９９.５％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.４６ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２９ｎＭ
実施例１９０
（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−１３−（４−｛４−フルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−１３−（４−｛４−フルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンは、実施例５６にて記載されるように、ＨＡＴＵ、ＤＢＵのカップリング技法を用いて、６−｛４−フルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（０.００６ｇ、０.０１８ミリモル）および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６)、４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.００６ｇ、０.０１８ミリモル）のカップリングを通して固体（０.７２ｍｇ、収率６％）として調製された。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６４４.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８３−８.７７（ｍ，２Ｈ）、８.７３−８.６９（ｍ，１Ｈ）、７.９１−７.８６（ｍ，１Ｈ）、７.７５−７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.６８−７.４９（ｍ，４Ｈ）、６.０５−５.９６（ｍ，１Ｈ）、２.７５−２.６２（ｍ，１Ｈ）、２.３０−２.１８（ｍ，１Ｈ）、２.０５−１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.６４−１.３６（ｄ，３Ｈ）、１.０２−０.９４（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ） ＲＴ＝８.７５分、純度＝９８％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１１０ｎＭ
実施例１９１
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１０.８ｍｇ、１８.４％）は、実施例５６と同様の方法にて、６−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オール（０.０２４ｇ、０.０７９ミリモル）（中間体９の記載に従って調製）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０２４ｇ、０.０７９ミリモル）（中間体３４の記載に従って調製）を用いて白色固体として調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９３.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.７８−８.６９（ｍ，１Ｈ）、８.４２−８.３３（ｍ，２Ｈ）、７.９２−７.８６（ｍ，２Ｈ）、７.８０−７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.６９−７.６４（ｍ，１Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、７.２１（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５１−６.４３（ｍ，１Ｈ）、５.７７（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.６２（ｄｄｄ，Ｊ＝９.５、６.７、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.４８−２.３８（ｍ，１Ｈ）、２.２２−２.１１（ｍ，１Ｈ）、２.０６−１.９７（ｍ，１Ｈ）、１.６９−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.４２−１.３３（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ） ＲＴ＝７.７７分、純度＝９６％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１９ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２２ｎＭ
実施例１９２
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
１９２Ａ． ６−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−オールの調製
６−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−オール・臭化水素酸塩（中間体４にて記載されるように調製）をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して白色固体を得た。その固体をＥｔ２Ｏに懸濁させ、音波処理に付した。固体を濾過で集め、Ｅｔ２Ｏで濯ぎ、真空下で乾燥させて６−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−オールを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４３.０（Ｍ＋Ｈ）＋および２４５.０（Ｍ＋２＋Ｈ）＋
１９２Ｂ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.００９２ｇ、３０％）は、実施例５６に記載される操作と同様の方法において、６−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−オール（１０.８ｍｇ、０.０４５ミリモル）および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０１５ｇ、０.０４５ミリモル）（中間体３０にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６１.１（Ｍ＋Ｈ）＋および５６３.１（Ｍ＋２＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.０９（ｓ，１Ｈ）、８.７７（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９−７.７２（ｍ，２.２５Ｈ）、７.６７−７.６０（ｍ，１.５Ｈ）、７.５６−７.５２（ｍ，１.２５Ｈ）、７.１４（ｄｔ，Ｊ＝９.１、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.６７（ｓ，１Ｈ）、６.１１−６.０４（ｍ，１Ｈ）、２.７６−２.６９（ｍ，１Ｈ）、２.４２−２.３３（ｍ，１Ｈ）、２.１３−２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.５６（ｍ，１Ｈ）、１.５６−１.４６（ｍ，１Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.７３−０.６０（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ −１１４.７５（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ）、−１１５.４７（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ）、−７７.６６（ｓ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.３８分、純度＝９９.７％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝３０ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝６７０ｎＭ
実施例１９３
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（５−クロロ−２−フェニルフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（５−クロロ−２−フェニルフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（５ｍｇ、収率２１％）は、実施例１６１に記載の操作と同様の方法にて、ピリジン−３−イルボロン酸（４.７６ｍｇ、０.０３９ミリモル）の代わりに、フェニルボロン酸（４.７２ｍｇ、０.０３９ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６５.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９２（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、７.５５−７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.４８（ｓ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４−７.２６（ｍ，３Ｈ）、７.２４−７.２０（ｍ，２Ｈ）、６.０８（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.９４（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、２.７３−２.６５（ｍ，１Ｈ）、２.３４−２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.１０−１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.６３−１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.４１（ｍ，１Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.７４−０.５９（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝１２.４３分、９８.２％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１６０ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝４,７００ｎＭ
実施例１９４
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１６−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１６−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（５ｍｇ、４.９％）は、実施例５６と同様の方法にて、６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（中間体１５にて記載されるように調製）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１６−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（中間体４３にて記載されるように調製）を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６６０.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ８.８４（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.７８（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｔ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２−７.７７（ｍ，２Ｈ）、７.７３−７.７０（ｍ，１Ｈ）、６.５０（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.７９（ｄｄ，Ｊ＝１２.９、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.５８−２.４８（ｍ，２Ｈ）、２.２２−２.１４（ｍ，１Ｈ）、１.９２−１.８７（ｍ，１Ｈ）、１.６４−１.５７（ｍ，２Ｈ）、１.１７（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、１.１２−１.０３（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.１０分、純度＝９０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１３ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝６６ｎＭ
実施例１９５
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
１９５Ａ． ６−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリミジン−４−オールの調製
６−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリミジン−４−オールは、中間体２２と同様の方法にて、ＭｅＩの代わりに、ＥｔＩを用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７５.１（Ｍ＋Ｈ）＋および２７７.１（Ｍ＋２＋Ｈ）＋
１９５Ｂ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１０.８ｍｇ、２５％）は、実施例５６と同様の方法にて、６−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリミジン−４−オール、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（中間体３０にて記載されるように調製）を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９３.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.１２（ｓ，１Ｈ）、８.７６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３−７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.６９−７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.４５−７.４１（ｍ，１Ｈ）、６.７３（ｓ，１Ｈ）、６.１２（ｄｄ，Ｊ＝１２.９、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９−４.２６（ｍ，２Ｈ）、２.７７−２.７２（ｍ，１Ｈ）、２.４４−２.３５（ｍ，１Ｈ）、２.１４−２.０５（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.５０（ｍ，２Ｈ）、１.２３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、０.６７（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.６９分、純度＝＞９９％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１１０ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝８,４００ｎＭ
実施例１９６
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
１９６Ａ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（７６０ｍｇ、０.９７５ミリモル、収率７４％）は、実施例５６に記載される操作と同様の方法において、６−（５−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（０.４５２ｇ、１.３２３ミリモル）（中間体１５にて記載されるように調製）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−９−メチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.５５０ｇ、１.３２３ミリモル）（中間体１９にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７４０.６［Ｍ＋Ｈ］＋
１９６Ｂ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（７６０ｍｇ、１.０２７ミリモル）のＤＣＭ（４.０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１.０ｍＬ、１２.９８ミリモル）を添加し、得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。次に反応混合物を濃縮し、その残渣をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（４８０ｍｇ、収率９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.２６（ｓ，１Ｈ）、９.２１（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７−７.７８（ｍ，２Ｈ）、７.４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.２４−６.９８（ｍ，１Ｈ）、６.４８（ｓ，１Ｈ）、５.９７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４５−３.３６（ｍ，２Ｈ）、２.７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.３２−２.１５（ｍ，２Ｈ）、１.８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.３８（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.５９（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１０.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ）：ＲＴ＝１.５７分、純度＝９７.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１.９ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２０５ｎＭ
実施例１９７
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（６.９ｍｇ、収率１６％）は、実施例１９６に記載の操作と同様の方法にて、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（中間体３２にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７５.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０９（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.３２（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.０５（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.０３（ｂｒｓ，３Ｈ）、０.７７（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.７１分、純度＝＞９９％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝８ｎＭ
実施例１９８
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（９.７ｍｇ、収率３３％）は、実施例１９６に記載の操作と同様の方法にて、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（中間体３５にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１０.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.４２（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄ，Ｊ＝８.７、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１−７.７５（ｍ，２Ｈ）、７.６５−７.４６（ｍ，４Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.８１（ｄｄ，Ｊ＝１２.９、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.５６−２.４４（ｍ，１Ｈ）、２.４０−２.２５（ｍ，１Ｈ）、２.１７−２.０５（ｍ，１Ｈ）、１.９４−１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.６３−１.４７（ｍ，２Ｈ）、１.２７−１.１７（ｍ，１Ｈ）、１.１５（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.６２分、純度＝＞９９％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝４ｎＭ
実施例１９９
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
１９９Ａ． ６−（５−クロロ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリミジン−４−オールの調製
６−（５−クロロ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリミジン−４−オール（２５ｍｇ、６２％）は、中間体２２と同様の方法にて、ＭｅＩの代わりに、２−ブロモ−１,１,１−トリフルオロエタンを用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２９（Ｍ＋Ｈ）＋および３３１（Ｍ＋２＋Ｈ）＋
１９９Ｂ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１４.５ｍｇ、２５％）は、実施例５６と同様の方法にて、６−（５−クロロ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリミジン−４−オール、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（中間体３０にて記載されるように調製）を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６４７.２（Ｍ＋Ｈ）＋および６４９.２（Ｍ＋２＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.１７（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７−８.１９（ｍ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４−７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.６８−７.５７（ｍ，２Ｈ）、７.５６−７.５１（ｍ，１Ｈ）、６.７７（ｓ，１Ｈ）、６.１４（ｄｄ，Ｊ＝１２.９、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.５１−５.３７（ｍ，２Ｈ）、２.７７−２.７０（ｍ，１Ｈ）、２.４５−２.３５（ｍ，１Ｈ）、２.０８（ｔ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.６４−１.５１（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.６８（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝９.２１分、純度＝＞９９％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝５７ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１,５００ｎＭ
実施例２００
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（２２.１ｍｇ、収率４４％）は、実施例１９８に記載の操作と同様の方法にて、６−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オールの代わりに、６−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オール（中間体２０に記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９３.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.３８（ｓ，１Ｈ）、８.７３−８.６５（ｍ，２Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９−７.４２（ｍ，６Ｈ）、６.４６（ｓ，１Ｈ）、５.８８（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.７１−２.５８（ｍ，１Ｈ）、２.３２−２.１９（ｍ，１Ｈ）、２.０４−１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.６０−１.４７（ｍ，１Ｈ）、１.４５−１.３０（ｍ，１Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.６０（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.９３分、純度＝＞９９％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１０ｎＭ
実施例２０１
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１０.５ｍｇ、収率４０％）は、実施例２００に記載の操作と同様の方法にて、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの代わりに、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（中間体３５に記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９２.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.３９（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８−７.４２（ｍ，７Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５１（ｓ，１Ｈ）、５.７６（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.５１−２.３８（ｍ，１Ｈ）、２.３６−２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.１１−１.９９（ｍ，１Ｈ）、１.９０−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.５８−１.４１（ｍ，２Ｈ）、１.２１−１.０３（ｍ，４Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.５０分、純度＝＞９９％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝６ｎＭ
実施例２０２
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−フルオロ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
２０２Ａ． ６−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−５−フルオロピリミジン−４−オールの調製
６−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（１００ｍｇ、０.３２５ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中溶液に、ＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（登録商標）（１１５ｍｇ、０.３２５ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１.５時間攪拌し、ついでＤＭＦ（０.５ｍｌ）を添加して該混合物を可溶化させた。該反応物を８５℃で一夜加熱した。反応混合物を逆相クロマトグラフィーを用いて精製した。その純粋なフラクションを濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して６−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−５−フルオロピリミジン−４−オール（１３ｍｇ、収率１２.３％）を灰白色泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）
２０２Ｂ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−フルオロ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−フルオロ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（３ｍｇ、収率１０％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−５−フルオロピリミジン−４−オールを用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０８.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.７８−８.６８（ｍ，１Ｈ）、８.４１（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１−７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、６.００（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.７０（ｍ，１Ｈ）、２.３６−２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.１４−１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.６７−１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.４１（ｍ，１Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.６８（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ −７７.４６（ｓ）、−１４７.０７（ｓ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝９.４３分、純度＝９３％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１２ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１３ｎＭ
実施例２０３
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛５−ブロモ−４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
２０３Ａ． ６−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−５−フルオロピリミジン−４−オールの調製
６−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（１００ｍｇ、０.３２５ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（６３.５ｍｇ、０.３５７ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１.５時間攪拌した。該反応物をＤＣＭと水の間に分配し、層を分離した。水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、ついで順相クロマトグラフィーに付して精製し、５−ブロモ−６−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（１１７ｍｇ、収率９３％）を白色泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３８８.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.６６−７.６３（ｍ，１Ｈ）、７.６３−７.６２（ｍ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）
２０３Ｂ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛５−ブロモ−４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛５−ブロモ−４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（４ｍｇ、収率１３％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、５−ブロモ−６−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（実施例２０３Ａにて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６７０.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８７（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、７.８０−７.６４（ｍ，４Ｈ）、７.５７−７.４５（ｍ，２Ｈ）、５.９９（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.７２（ｍ，１Ｈ）、２.４０−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.１４−２.００（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.４９（ｔ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.６９（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝１１.１２分、純度＝９９％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝４.６ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２２０ｎＭ
実施例２０４
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−３−フルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
２０４Ａ． ６−（５−クロロ−３−フルオロ−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オールの調製
６−（５−クロロ−３−フルオロ−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オールは、中間体１５と同様の方法にて、２−ブロモ−４−クロロアニリンの代わりに、２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロアニリンから出発して調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３６０.０（Ｍ＋Ｈ）＋
２０４Ｂ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−３−フルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−３−フルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（２５ｍｇ、２３.４％）は、実施例５６と同様の方法にて、６−（５−クロロ−３−フルオロ−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（中間体３０にて記載されるように調製）を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８３（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２−７.５３（ｍ，５Ｈ）、７.４３−７.３８（ｍ，１Ｈ）、６.３６（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.８９（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.６０（ｔｄ，Ｊ＝６.７、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.１４（ｔｔ，Ｊ＝１２.８、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.９８−１.８２（ｍ，２Ｈ）、１.５３−１.３０（ｍ，２Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.５１（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝９.０４分、純度＝９９.５％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝６.８ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２,７００ｎＭ
実施例２０５
（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−１０−メチル−５,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オンの調製
Figure 0006854067
（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−１０−メチル−５,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.００７６ｇ、３６％）は、実施例４６に記載の操作に従って、６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（実施例１５Ｂにて記載されるように調製）、（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１０−メチル−５,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン（中間体３８にて記載されるように調製）、および４−ブロモピリジン−３−アミン（中間体３８Ｂにおける）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２０.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８１（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.７７（ｓ，２Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１−７.８４（ｍ，２Ｈ）、７.８２−７.６０（ｍ，４Ｈ）、７.４２−７.３４（ｍ，１Ｈ）、６.４９（ｄ，Ｊ＝０.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.８０（ｄｄ，Ｊ＝１３.０、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.６４−２.５１（ｍ，１Ｈ）、２.３９−２.２６（ｍ，１Ｈ）、２.１８−２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.９９−１.８８（ｍ，１Ｈ）、１.６３−１.３０（ｍ，３Ｈ）、１.１６（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.８７分、純度＝９０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１１ｎＭ
実施例２０６
（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−１０−メチル−５,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オンの調製
Figure 0006854067
（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−１０−メチル−５,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.００６２ｇ、３１％）は、実施例２０５に記載の操作に従って、６−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オール（中間体９Ｅにて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.７０（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.３７−８.２８（ｍ，２Ｈ）、７.９３−７.８４（ｍ，３Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８−７.６１（ｍ，３Ｈ）、７.４３−７.３５（ｍ，１Ｈ）、６.４２（ｓ，１Ｈ）、５.８２（ｄｄ，Ｊ＝１３.０、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.６３−２.５２（ｍ，１Ｈ）、２.４１−２.２８（ｍ，１Ｈ）、２.２０−２.０８（ｍ，１Ｈ）、１.９８−１.８７（ｍ，１Ｈ）、１.６５−１.４５（ｍ，２Ｈ）、１.４１−１.２９（ｍ，１Ｈ）、１.１７（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.２６分、純度＝９０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.２ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１７ｎＭ
実施例２０７
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（６−クロロ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−４−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
２０７Ａ． ６−クロロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの調製
４−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０.６００ｇ、２.５９ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（０.７９０ｇ、３.１１ミリモル）、ＫＯＡｃ（０.７６３ｇ、７.７８ミリモル）をジオキサン（１０.９ｍＬ）に添加した。Ａｒを該溶液に２分間吹き込んだ後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２複合体（０.１０６ｇ、０.１３０ミリモル）を添加し、その混合物を１１０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間に分配した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して暗色の粗固体生成物を得、それを次工程に持ち込んだ。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１９７.０（Ｍ−Ｃ６Ｈ１０＋Ｈ）＋
２０７Ｂ． ６−クロロ−４−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの調製
４−クロロ−６−メトキシピリミジン（０.５６２ｇ、３.８９ミリモル）、６−クロロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０.７２２ｇ、２.５９ミリモル）および２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０.５４９ｇ、５.１８ミリモル）／ＤＭＥ（２０.７４ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２.５９ｍＬ）をＡｒで数分間パージした。次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.２１２ｇ、０.２５９ミリモル）を添加し、９０℃で加熱した。２時間後、該反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色油を得た。その粗材料を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨを用いて精製し、６−クロロ−４−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１４８ｍｇ、２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６１.１（Ｍ＋Ｈ）＋および２６３.１（Ｍ＋２＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.９３（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２（ｓ，１Ｈ）、８.３６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）
２０７Ｃ． ６−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４−オールの調製
６−クロロ−４−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０.１４８ｇ、０.５６８ミリモル）の透明なＡｃＯＨ（２.８８ｍｌ）中溶液に、６３％水性ＨＢｒ（０.５４８ｍｌ、４.５４ミリモル）を加え、該反応混合物を８０℃に添加した。１時間後、該溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で希釈し、ついで飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗生成物を石油エーテルでトリチュレートし、濾過し、真空下で乾燥させて６−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４−オールをベージュ色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４７（Ｍ＋Ｈ）＋および２４９（Ｍ＋２＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.３５−８.２８（ｍ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，２Ｈ）
２０７Ｄ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（６−クロロ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−４−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（６−クロロ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−４−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.７ｍｇ、０.７７％）は、実施例５６と同様の方法にて、６−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４−オール、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（中間体３０にて記載されるように調製）を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.４３（ｓ，１Ｈ）、９.０７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７６（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.４３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝１７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９−７.９０（ｍ，２Ｈ）、７.８２−７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.９９（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.０９（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.９８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５５（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.９０（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.２０分、純度＝１００％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１２０ｎＭ
実施例２０８
４−［（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸メチルの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン（実施例３２８にて記載されるように調製）（０.０１５ｇ、０.０２３ミリモル）、クロロギ酸メチル（２.２ｍｇ、０.０２３ミリモル）、およびＥｔ３Ｎ（０.０１６ｍＬ、０.１１４ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かし、室温で３時間攪拌し、次に濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーに付して精製し、４−［（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸メチル（１０ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７１７.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.６９−８.６４（ｍ，１Ｈ）、８.６３−８.５７（ｍ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.７９−７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.６７−７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.６５−７.６１（ｍ，１Ｈ）、６.４０（ｄ，Ｊ＝０.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.１１−５.９９（ｍ，１Ｈ）、４.５２−４.４１（ｍ，１Ｈ）、４.３４−４.２２（ｍ，２Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）、３.１７−２.９７（ｍ，２Ｈ）、２.８６−２.７５（ｍ，１Ｈ）、２.３６−２.１３（ｍ，４Ｈ）、２.１３−１.９７（ｍ，３Ｈ）、１.８１−１.６３（ｍ，１Ｈ）、１.６１−１.４８（ｍ，１Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.４０分、純度＝９９％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝７ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝４６０ｎＭ
実施例２０９
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛４−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛４−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（４ｍｇ、収率２０％）は、実施例５６にて記載されるように、ＨＡＴＵ、ＤＢＵのカップリング技法を用いて、６−｛４−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（０.０１ｇ、０.０２８ミリモル）と、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６)、４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０１ｇ、０.０２８ミリモル）とのカップリングを介して固体として調製された。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６６０.２（Ｍ＋Ｈ）. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８７−８.８０（ｍ，２Ｈ）、８.７６−８.７１（ｍ，１Ｈ）、７.８６−７.８３（ｍ，２Ｈ）、７.８２−７.８０（ｍ，１Ｈ）、７.７７−７.７６（ｍ，１Ｈ）、７.７２−７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.５５−７.５２（ｍ，１Ｈ）、６.４９−６.４６（ｓ，１Ｈ）、６.０８−５.９９（ｍ，１Ｈ）、２.７８−２.６８（ｍ，１Ｈ）、２.３６−２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.１２−１.９９（ｍ，３Ｈ）、１.６９−１.４１（ｍ，４Ｈ）、１.０５−０.９６（ｄ，３Ｈ）、０.７４−０.５４（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ） ＲＴ＝８.７７分、純度＝９５％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝４８ｎＭ
実施例２１０
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
２１０Ａ． ４−クロロ−２−（６−メトキシ−５−メチルピリミジン−４−イル）アニリンの調製
４−クロロ−２−（６−メトキシ−５−メチルピリミジン−４−イル）アニリン（２３０ｍｇ、収率７３％）は、中間体９Ｂに記載の操作と同様の方法にて、４−クロロ−６−メトキシピリミジンの代わりに、４−クロロ−６−メトキシ−５−メチルピリミジン（２００ｍｇ、１.２６１ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５０.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６８（ｓ，１Ｈ）、７.１５（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）、１.３３−１.２０（ｍ，１２Ｈ）
２１０Ｂ． ４−（５−クロロ−２−（４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−メトキシ−５−メチルピリミジンの調製
４−（５−クロロ−２−（４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−メトキシ−５−メチルピリミジン（７０ｍｇ、収率２０％）は、中間体９Ｃに記載の操作と同様の方法にて、４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリンの代わりに、４−クロロ−２−（６−メトキシ−５−メチルピリミジン−４−イル）アニリン（２３０ｍｇ、０.９２１ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３７４.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.３６（ｓ，１Ｈ）、７.４４−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｓ，１Ｈ）、３.７６−３.７０（ｍ，３Ｈ）、０.０４−０.０５（ｍ，９Ｈ）
２１０Ｃ． ４−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−メトキシ−５−メチルピリミジンの調製
４−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−メトキシ−５−メチルピリミジン（２９ｍｇ、収率４６％）は、中間体９Ｄに記載の操作と同様の方法にて、４−｛５−クロロ−２−［４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−メトキシピリミジンの代わりに、４−（５−クロロ−２−（４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−メトキシ−５−メチルピリミジン（７０ｍｇ、０.１８７ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３６.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６０（ｓ，１Ｈ）、７.６１−７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、１.８３（ｓ，３Ｈ）
２１０Ｄ． ６−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−５−メチルピリミジン−４−オールの調製
６−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−５−メチルピリミジン−４−オール（１０ｍｇ、収率３６％）は、中間体９Ｅに記載の操作と同様の方法にて、４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−メトキシピリミジンの代わりに、４−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−メトキシ−５−メチルピリミジン（２９ｍｇ、０.０８６ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２２.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.２５（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝０.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝２.１、０.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.７９（ｓ，３Ｈ）
２１０Ｅ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（８.８ｍｇ、収率３７％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−５−メチルピリミジン−４−オール（０.０１０ｇ、０.０３１ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０４.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.７９−８.７０（ｍ，２Ｈ）、８.２７（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.７７−７.６９（ｍ，２Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、５.９５（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、２.７０（ｍ，１Ｈ）、２.４０−２.２９（ｍ，１Ｈ）、２.１３−１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.７７（ｓ，３Ｈ）、１.６７−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.４７（ｍ，１Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７７（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.７９分、純度＝９３％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝３.５ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２４０ｎＭ
実施例２１１
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（５−クロロ−２−ヨードフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
２１１Ａ． ４−（５−クロロ−２−ヨードフェニル）−６−メトキシピリミジンの調製
４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリン（２ｇ、８.４９ミリモル）（中間体８Ａにて記載されるように調製）のＡＣＮ（５６.６ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、次にｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（４.０４ｇ、２１.２２ミリモル）を添加した。ＮａＮＯ２（１.１７１ｇ、１６.９７ミリモル）およびＮａＩ（３.１８ｇ、２１.２２ミリモル）の水（２８.３ｍｌ）中溶液をゆっくりと添加し、その反応物を暗褐色溶液に変色させた。数分後、該反応物は混濁するようになった。該反応物を０℃で１時間攪拌し、ついで該反応物を加温して室温にした。１８時間後、該反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して固体を得た。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−（５−クロロ−２−ヨードフェニル）−６−メトキシピリミジン（２.１３ｇ、収率７２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４７.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.８７（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）
２１１Ｂ． ６−（５−クロロ−２−ヨードフェニル）ピリミジン−４−オールの調製
６−（５−クロロ−２−ヨードフェニル）ピリミジン−４−オール（０.２４ｇ、収率１００％）は、実施例１４０Ｂに記載の操作と同様の方法にて、４−（５−クロロ−２−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジンの代わりに、４−（５−クロロ−２−ヨードフェニル）−６−メトキシピリミジン（０.２５ｇ、０.７２１ミリモル）を用いることにより調製された。その反応時間は８５℃で１時間であった。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３３.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.２７（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.５４（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）
２１１Ｃ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（５−クロロ−２−ヨードフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（５−クロロ−２−ヨードフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１２５ｍｇ、収率６８％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−（５−クロロ−２−ヨードフェニル）ピリミジン−４−オール（１００ｍｇ、０.３０１ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１５.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.０５（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.２１（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６０（ｓ，１Ｈ）、６.０７（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.７７−２.６８（ｍ，１Ｈ）、２.３８（ｔｔ，Ｊ＝１２.７、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.１６−２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.６８−１.４４（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７９−０.６４（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.７１分、９９.６％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１２ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１４０ｎＭ
実施例２１２
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（４−フェニル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（４−フェニル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（３ｍｇ、収率１９％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（４−フェニル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−オール（９ｍｇ、０.０２４ミリモル）（中間体９にて記載されるように調製）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（７.３ｍｇ、０.０２４ミリモル）を用いることにより調製された。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６５０.３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８１−８.７７（ｍ，１Ｈ）、８.６２−８.５７（ｍ，１Ｈ）、８.５６−８.５４（ｍ，１Ｈ）、７.９３−７.８７（ｍ，１Ｈ）、７.８４−７.７８（ｍ，３Ｈ）、７.６６−７.６２（ｄｄ，１Ｈ）、７.６１−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.５２（ｂｓ，１Ｈ）、７.４９−７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.４３−７.３８（ｍ，１Ｈ）、６.６８−６.６４（ｍ，１Ｈ）、５.９８−５.９４（ｍ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、２.７５−２.６１（ｍ，１Ｈ）、２.３９−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.１０−１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.４９−１.３３（ｍ，１Ｈ）、１.０７−１.００（ｄ，３Ｈ）、０.８６−０.６７（ｍ，１Ｈ）；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.８１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２８ｎＭ
実施例２１３
Ｎ−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝−３−フルオロフェニル）カルバミン酸エステル・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
２１３Ａ． Ｎ−［４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル］カルバミン酸エステルの調製
４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリン（０.０２４ｇ、０.０９５ミリモル）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶かした。この溶液に、ＴＥＡ（１ｍＬ）ｗ、つづいてクロロギ酸メチル（８.９４ｍｇ、０.０９５ミリモル）を連続して添加し、その溶液を室温で攪拌した。２時間後、該反応物を真空下で濃縮して油状物とし、それを希ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチした。有機層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて油状物とした。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１２.１（Ｍ＋Ｈ）. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １０.３０−１０.２４（ｍ，１Ｈ）、８.８４−８.８１（ｍ，１Ｈ）、８.００−７.９２（ｍ，１Ｈ）、７.４０−７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.０５−７.０１（ｍ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）。その粗生成物をスモールバイアルに取り、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）に溶かし、これに４８％ＨＢｒ（０.１ｍＬ）を添加し、反応が終わるまで８０℃で加熱した。該反応混合物を濃縮し、水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、蒸発させてＮ−［４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル］カルバミン酸エステルを白色フィルム（１３ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９９.１（Ｍ＋Ｈ）
２１３Ｂ． Ｎ−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝−３−フルオロフェニル）カルバミン酸エステルの調製
Ｎ−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝−３−フルオロフェニル）カルバミン酸エステル（１.１ｍｇ、収率４.２１％）は、実施例５６に記載の操作に従って、Ｎ−［４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）フェニル］カルバミン酸エステル（１３ｍｇ、０.０４４ミリモル）、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１５ｍｇ、０.０４４ミリモル）を用いることにより調製された。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５８０.１（Ｍ＋Ｈ）. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.３９−９.３４（ｍ，１Ｈ）、９.２４−９.２１（ｍ，１Ｈ）、９.０５−９.０２（ｍ，１Ｈ）、８.７４−８.７０（ｍ，１Ｈ）、７.７４−７.５７（ｍ，３Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、６.６１−６.５５（ｍ，１Ｈ）、５.９９−５.８７（ｍ，１Ｈ）、４.０４−３.９８（ｍ，３Ｈ）、３.６５−３.５９（ｍ，３Ｈ）、２.７０−２.６２（ｍ，１Ｈ）、２.４０−２.３２（ｍ，１Ｈ）、２.１８−２.０９（ｍ，１Ｈ）、１.９６−１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.３０（ｍ，２Ｈ）、０.９４−０.８７（ｍ，３Ｈ）、０.５６−０.３６（ｍ，１Ｈ）；オルトゴナル（Ortho）ＲＴ：１.６０５分、純度９７％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１１０ｎＭ
実施例２１４
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１５−イウム−１５−オラートの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（実施例８８にて記載されるように調製）をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶かし、ｍ−ＣＰＢＡ（０.０２１ｇ、０.１２０ミリモル）を室温で添加した。一夜攪拌した後、反応物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーに付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１５−イウム−１５−オラート（１１ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６４２.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.５４（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.９８−７.８６（ｍ，３Ｈ）、７.８５−７.７６（ｍ，２Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.３２（ｓ，１Ｈ）、５.４９−５.３１（ｍ，１Ｈ）、２.４８−２.３４（ｍ，１Ｈ）、２.０３−１.９２（ｍ，１Ｈ）、１.８２−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.４８−１.３６（ｍ，１Ｈ）、１.０６（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.０１−０.８５（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.４５分、純度＝１００％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.３５ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝７４ｎＭ
実施例２１５
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
２１５Ａ． ６−｛５−クロロ−２−［４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オールの調製
Figure 0006854067
４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリン（０.１ｇ、０.４２４ミリモル）をＡＣＮ（５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。この溶液に、亜硝酸イソペンチル（（０.０７５ｇ、０.６３６ミリモル）を加え、つづいてＴＭＳＮ３（０.０７３ｇ、０.６３６ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で０.５時間攪拌し、ついで加温して室温にし、一夜攪拌した。該溶液にＣｕ２Ｏ（６.１ｍｇ、０.０４２ミリモル）を、つづいて３−エチニルピリジン（０.０４４ｇ、０.４２４ミリモル）を添加し、室温で攪拌した。反応物は約２分で乳白色の灰色から透明に変化した。１時間後、反応物を濃縮し、１２ｇ シリカゲルＩＳＣＯカラムを介し、溶出液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて直ちに精製し、６−｛５−クロロ−２−［４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（０.０６９ｇ）を黄色がかった橙色液体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５５.１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.８９−８.８６（ｍ，１Ｈ）、７.９１−７.８８（ｍ，１Ｈ）、７.４９−７.４５（ｍ，１Ｈ）、７.２９（ｓ，５Ｈ）、７.２７−７.２０（ｍ，２Ｈ）、４.１０−４.０４（ｍ，３Ｈ）。生成物をＡｃＯＨ（１ｍＬ）に溶かし、４８％水性ＨＢｒ（０.２ｍＬ）を添加し、密封して８０℃で２時間加熱した。反応物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して６−｛５−クロロ−２−［４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オールを油状物（０.０１１ｇ、収率７％）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５１.１（Ｍ＋Ｈ）
２１５Ｂ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（３.５ｍｇ、１４.１％）は、実施例５６にて記載の操作に従って、６−｛５−クロロ−２−［４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（１２ｍｇ、０.０３４ミリモル）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１１ｍｇ、０.０３４ミリモル）を用いることにより調製された。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６６８.１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.４５−９.４１（ｍ，１Ｈ）、９.１３−９.０９（ｍ，１Ｈ）、９.０２−８.９７（ｍ，１Ｈ）、８.６９−８.６２（ｍ，１Ｈ）、８.５３−８.４７（ｍ，１Ｈ）、８.３５−８.２９（ｍ，１Ｈ）、７.９９−７.９５（ｍ，２Ｈ）、７.９３−７.８３（ｍ，４Ｈ）、７.７５−７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.６４−７.５９（ｍ，１Ｈ）、７.５５−７.５０（ｍ，１Ｈ）、７.４９−７.４２（ｍ，１Ｈ）、７.４１−７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.２９−７.２３（ｍ，１Ｈ）、６.５０−６.４６（ｍ，１Ｈ）、５.７１−５.５９（ｍ，１Ｈ）、２.５５−２.２９（ｍ，２Ｈ）、１.９９−１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.５４−１.３９（ｍ，１Ｈ）、１.２８−１.０６（ｍ，２Ｈ）、１.０５−０.９８（ｄ，３Ｈ）、０.５０−０.３１（ｍ，１Ｈ）；オルトゴナル（Orthogonal）ＲＴ １.６５２、純度＞９２％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.４８ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝７５ｎＭ
実施例２１６
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−４−（ピリジン−３−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（中間体１０１にて記載されるように調製）（０.０９ｇ、０.１５６ミリモル）、（１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ１,Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン（０.０２２ｇ、０.１５６ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０.１０２ｇ、０.３１２ミリモル）、および３−ヨードピリジン（０.０３２ｇ、０.１５６ミリモル）を５ｍＬのマイクロ波バイアルに添加した。ＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、該バイアルをＡｒ（３ｘ）でパージした。ＣｕＩ（２ｍｇ、１０.５０マイクロモル）を添加し、そのバイアルをマイクロ波バイアル用の栓で密封し、該反応物をマイクロ波反応器にて１２０℃で３０分間加熱した。次に反応物を逆相クロマトグラフィーに付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−４−（ピリジン−３−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（５２ｍｇ、収率４２％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６５３.６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.３４−９.２１（ｍ，１Ｈ）、８.８１−８.７３（ｍ，１Ｈ）、８.７２−８.６４（ｍ，２Ｈ）、８.６０（ｓ，２Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、８.０２−７.９６（ｍ，１Ｈ）、７.９６−７.８９（ｍ，１Ｈ）、７.８７−７.８０（ｍ，１Ｈ）、７.８０−７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.７２−７.６３（ｍ，１Ｈ）、６.４７−６.３５（ｍ，１Ｈ）、６.２０−６.０３（ｍ，１Ｈ）、２.９６−２.８２（ｍ，１Ｈ）、２.４２−２.２２（ｍ，２Ｈ）、２.１７−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.８３−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.７０−１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.４２−１.２６（ｍ，１Ｈ）、１.１１（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.９７−０.８５（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.６９分、純度＝９７.５％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.５７ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１０ｎＭ
実施例２１７
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩は、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−４−（ピリジン−３−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン、実施例２１６を生成するための反応の副生成物（２４ｍｇ、収率１９％）として合成された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６５３.６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.２７−９.２７（ｍ，１Ｈ）、９.３０−９.２１（ｍ，１Ｈ）、８.６３（ｓ，６Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.１７−８.０９（ｍ，１Ｈ）、７.９５−７.９０（ｍ，１Ｈ）、７.８８−７.８３（ｍ，１Ｈ）、７.８２−７.７３（ｍ，３Ｈ）、７.７１−７.６５（ｍ，１Ｈ）、６.５０−６.３７（ｍ，１Ｈ）、５.９５−５.８０（ｍ，１Ｈ）、２.７８−２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.５５−２.３９（ｍ，１Ｈ）、２.１５−１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.８３−１.６５（ｍ，１Ｈ）、１.６１−１.４４（ｍ，２Ｈ）、１.３２（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，５Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.４５分、純度＝９５％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝７４ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝６００ｎＭ
実施例２１８
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−３−フェニル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
２１８Ａ． ４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールの調製
三ツ口フラスコに、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３.０ｇ、２６.５ミリモル）、フェニルボロン酸（５.１８ｇ、４２.４ミリモル）、ＮａＯＨ（１.０６１ｇ、２６.５ミリモル）、ＣｕＣｌ２（０.３５７ｇ、２.６５ミリモル）およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）を添加した。次に上記の反応混合物に空気を吹き込みながら、該反応物を一夜還流した。次に溶媒を真空下で除去し、その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（３.５ｇ、１７.５８ミリモル、収率６６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１９０.１［Ｍ＋Ｈ］＋
２１８Ｂ． （Ｓ）−（１−（４−（４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルの調製
Ｎ２をフラッシュした、５００ｍＬのＲＢＦに、（Ｓ）−（１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体２３にて記載されるように調製）、（２.５ｇ、８.８４ミリモル）、４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（１.６７ｇ、８.８４ミリモル）およびジオキサン（５０ｍＬ）を添加した。該溶液にＮ２を５分間吹き込み、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.１ｇ、０.４４２ミリモル）、ジ（アダマンタン−１−イル）（ブチル）ホスフィン（０.３１７ｇ、０.８８４ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（３.６７ｇ、２６.５ミリモル）およびＰｖＯＨ（０.２７１ｇ、０.２６５ミリモル）を添加した。反応混合物にＮ２を５分間吹き込み、次に１００℃で３時間加熱した。水（２００ｍＬ）を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して精製し、（Ｓ）−（１−（４−（４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（３.０ｇ、６.５４ミリモル、収率７４％）を黄色がかった油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３６.５［Ｍ＋Ｈ］＋
２１８Ｃ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−９−メチル−３−フェニル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−９−メチル−３−フェニル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.１１ｇ、０.３４ミリモル、収率９０％）は、中間体３０にて記載される方法と同様の方法にて、（Ｓ）−（１−（４−（４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルを用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３６２.５［Ｍ＋Ｈ］＋
２１８Ｄ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−３−フェニル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−３−フェニル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.０２４ｇ、０.０３０ミリモル、収率３３％）は、実施例５６に記載される操作と同様の方法において、６−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（０.０２８ｇ、０.０９１ミリモル）（中間体９にて記載されるように調製）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−９−メチル−３−フェニル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０３３ｇ、０.０９１ミリモル）を用いることにより調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８１（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.７６−７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.６５−７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.５１−７.３８（ｍ，５Ｈ）、６.６６（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.３７（ｓ，１Ｈ）、６.０２（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.３４（ｓ，１Ｈ）、２.７６（ｔｄ，Ｊ＝６.５、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.３６−２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.１８−２.０８（ｍ，１Ｈ）、２.０６−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.７４−１.５６（ｍ，１Ｈ）、１.５５−１.３９（ｍ，１Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.６５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６５２.６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝９.４１分、純度＝＞９５.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝８３ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２,７００ｎＭ
実施例２１９
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（４ｍｇ、収率３％）は、実施例５６にて記載されるように、ＨＡＴＵ、ＤＢＵのカップリング技法を用いて、６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−オール（０.０１４ｇ、０.０４ミリモル）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６)、４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０１４ｇ、０.０４ミリモル）とのカップリングを通して固体として調製された。ＭＳ ｍ／ｚ＝６６１.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.３０−９.２７（ｍ，１Ｈ）、９.０８−９.０３（ｍ，１Ｈ）、８.７９（ｓ，２Ｈ）、８.３７−８.３３（ｍ，１Ｈ）、７.７８−７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.７０−７.６７（ｍ，１Ｈ）、７.５９−７.５１（ｍ，１Ｈ）、６.１４−６.００（ｍ，１Ｈ）、２.８１−２.６８（ｍ，１Ｈ）、２.４７−２.２９（ｍ，１Ｈ）、２.１６−２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.４６（ｍ，２Ｈ）、１.０７−０.９６（ｄ，３Ｈ）、０.７５−０.５５（ｍ，１.Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ） ＲＴ＝１１.３分、純度＝９８％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝３５ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝７,２００ｎＭ
実施例２２０
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（５−ブロモ−４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（５−ブロモ−４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンは、実施例５６にて記載されるように、ＨＡＴＵ、ＤＢＵのカップリング技法を用いて、６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−オール（５−ブロモ−６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−オールを含有する）（０.０１４ｇ、０.０４ミリモル）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６)、４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０１４ｇ、０.０４ミリモル）のカップリングを介して、固体である、実施例２１９（３ｍｇ、収率９％）の副生成物として単離された。ＭＳ ｍ／ｚ＝７４０.４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ） ＲＴ＝１２.２分、純度＝９３％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝２５０ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝７,０００ｎＭ
実施例２２１
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−４−フルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−４−フルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（４ｍｇ、収率１５％）は、上記されるＨＡＴＵ、ＤＢＵのカップリング技法を用いて、６−｛５−クロロ−４−フルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（０.０１３ｇ、０.０３６ミリモル）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６)、４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０１２ｇ、０.０３６ミリモル）のカップリングを介して固体として調製された。ＭＳ ｍ／ｚ＝６７８.１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８８−８.８２（ｍ，２Ｈ）、８.７５−８.７２（ｍ，１Ｈ）、８.１０−８.０４（ｍ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，２Ｈ）、７.７２−７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.５６−７.５１（ｍ，１Ｈ）、６.４６（ｓ，１Ｈ）、６.０９−５.９６（ｍ，１Ｈ）、４.０７−３.９９（ｍ，１Ｈ）、３.５３−３.４４（ｍ，１Ｈ）、２.８１−２.６４（ｍ，１Ｈ）、２.３７−２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.０９−１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.６８−１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝４.７ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１,３００ｎＭ
実施例２２２
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−３−フェニル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−３−フェニル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（４.５ｍｇ、０.００５ミリモル、収率６％）は、実施例５６に記載される操作と同様の方法において、６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（０.０３１ｇ、０.０９１ミリモル）（中間体１５にて記載されるように調製）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−９−メチル−３−フェニル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０３３ｇ、０.０９１ミリモル）（実施例２１８Ｃにて記載されるように調製）を用いることにより調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８０（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.７７（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.７８−７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.７１−７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.５０−７.３９（ｍ，５Ｈ）、６.６６（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.４５（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.０３（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.３５（ｓ，１Ｈ）、２.７６（ｔｄ，Ｊ＝６.６、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.２７（ｔｔ，Ｊ＝１２.７、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.１８−２.０６（ｍ，１Ｈ）、２.０５−１.９２（ｍ，１Ｈ）、１.７０−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.５４−１.４１（ｍ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６８６.６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝１０.０３分、純度＝＞９５.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝４８ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝３,７００ｎＭ
実施例２２３
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛４,５−ジクロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛４,５−ジクロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（５ｍｇ、収率２２％）は、固体として、実施例５６にて記載されるように、ＨＡＴＵ、ＤＢＵのカップリング技法を用いて、６−｛４,５−ジクロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（０.０１２ｇ、０.０３ミリモル）および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０１１ｇ、０.０３ミリモル）のカップリングを介して調製された。ＭＳ ｍ／ｚ＝６９４.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８８−８.８３（ｍ，２Ｈ）、８.７５−８.７１（ｍ，１Ｈ）、８.１０−８.０８（ｍ，１Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.７２−７.６９（ｍ，１Ｈ）、７.５６−７.５１（ｍ，１Ｈ）、６.４７（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.０８−６.００（ｍ，１Ｈ）、２.８０−２.６３（ｍ，１Ｈ）、２.３６−２.１６（ｍ，１Ｈ）、２.１１−１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.６７−１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.０６−０.９５（ｄ，３Ｈ）、０.７１−０.５３（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ） ＲＴ＝１３.３分、純度＝９８％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝４,５００ｎＭ
実施例２２４
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン（２１ｍｇ、１８％）は、桃色固体として、実施例２１６に記載の操作と同様の方法にて、５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６５６.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.０６−９.０１（ｍ，１Ｈ）、８.８２−８.７７（ｍ，１Ｈ）、８.７０−８.６５（ｍ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、８.２２−８.２０（ｍ，１Ｈ）、７.９９−７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.９７−７.９４（ｍ，１Ｈ）、７.９３−７.９０（ｍ，１Ｈ）、７.７９−７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.７０−７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.６６−７.６２（ｍ，１Ｈ）、６.４２−６.３８（ｍ，１Ｈ）、６.１７−６.０６（ｍ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、２.９４−２.８３（ｍ，１Ｈ）、２.３９−２.２２（ｍ，２Ｈ）、２.１２−２.００（ｍ，１Ｈ）、１.８１−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.６８−１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.１３−１.０５（ｍ，３Ｈ）、０.８７−０.７４（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝５.８１分、純度＝９１％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝４.５ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２２０ｎＭ
実施例２２５
４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）ベンズアミドの調製
Figure 0006854067
２２５Ａ． ４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）ベンズアミドの調製
ＲＢＦに、４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）安息香酸（０.３７４ｇ、１.４１３ミリモル）（実施例１６８Ｂにて記載されるように調製）、ＥｔＯＡｃ（７.０７ｍｌ）、２,２,２−ＣＦ３ＣＨ２ＮＨ２（０.１４ｇ、１.４１３ミリモル）、およびピリジン（０.２２９ｍｌ、２.８３ミリモル）を添加した。該溶液をＭｅＯＨ／氷浴にて冷却し、５０％ｗ／ｗの２,４,６−トリプロピル−１,３,５,２,４,６−トリオキサトリホスホリナン−２,４,６−トリオキシド／ＥｔＯＡｃ（１.２６ｍｌ、２.１２０ミリモル）を添加した。反応物を加温して室温にした。１８時間後、該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。ＤＣＭ（約１０ｍｌ）を添加し、２、３滴のＭｅＯＨを加えて黄色の懸濁液を得た。固体を濾去し、濾液を順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（０.１５５ｇ、収率３２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４６.４（Ｍ＋Ｈ）＋
２２５Ｂ． ４−クロロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）ベンズアミドの調製
４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（０.０５ｇ、０.１４５ミリモル）のＡＣＮ（０.９６ｍｌ）中溶液に、ＴＭＳＩ（０.１１８ｍｌ、０.８６８ミリモル）を添加した。該反応物を５０℃に加熱した。６時間後、該反応物を室温に冷却し、１０％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して. 順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−クロロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（０.０２ｇ、収率４２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３２.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.１４（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９−７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.５４−７.４９（ｍ，１Ｈ）、６.６３（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｑ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ −７３.２２（ｓ）
２２５Ｃ． ４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩の調製
４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩（４.８ｍｇ、収率１１％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オールの代わりに、４−クロロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（０.０２ｇ、０.０６０ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１４.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９５（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２−７.７１（ｍ，２Ｈ）、７.５９−７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.５４−７.４８（ｍ，３Ｈ）、６.６６（ｓ，１Ｈ）、６.０５（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８−３.９０（ｍ，５Ｈ）、２.７６−２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.３９−２.２８（ｍ，１Ｈ）、２.１５−１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.６８−１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.７９−０.６２（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ −７３.１０（ｓ）、−７７.６７（ｓ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.７８分、９８.２％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝２３ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝３,４００ｎＭ
実施例２２６
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−５,９−ジメチル−４,５,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),３,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
２２６Ａ． Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸エステルの調製
マイクロ波バイアルにおいて、（Ｓ）−（２−（１−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ−３−エン−１−イル）ピリジン−４−イル）ボロン酸（５００ｍｇ、１.７１２ミリモル）、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３０１ｍｇ、１.７１２ミリモル）、（ＤｔＢＰＦ）ＰｄＣｌ２（５５.８ｍｇ、０.０８６ミリモル）、３Ｍ Ｋ３ＰＯ４（１.７１２ｍＬ、５.１３ミリモル）、およびＴＨＦ（１８ｍＬ）を添加した。反応混合物をＡｒ（３ｘ）でパージし、次にマイクロ波にて１３０℃で３０分間加熱した。次に該反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。次にその粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに供してＮ−［（１Ｓ）−１−［４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸エステル（０.５ｇ、１.３８３ミリモル、収率８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４４.５（Ｍ＋Ｈ）＋
２２６Ｂ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−５,９−ジメチル−４,５,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),３,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−５,９−ジメチル−４,５,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),３,１４,１６−ペンタエン−８−オン（８３ｍｇ、０.２６３ミリモル、収率８８％）は、中間体３２に記載の操作と同様の方法にて、中間体３２Ｃの代わりにＮ−［（１Ｓ）−１−［４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］ブタ−３−エン−１−イル］カルバミン酸エステルを用い、中間体３２の調製において記載されるように、残りの反応工程を続けることにより調製された。
２２６Ｃ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−５,９−ジメチル−４,５,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),３,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−５,９−ジメチル−４,５,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),３,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（２４ｍｇ、０.０３２ミリモル、収率３４％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（２８.８ｍｇ、０.０９４ミリモル）（中間体９にて記載されるように調製）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−５,９−ジメチル−４,５,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),３,１４,１６−ペンタエン−８−オン（２８.０ｍｇ、０.０９４ミリモル）を用いることにより調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.５６（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８−７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.６９−７.６１（ｍ，２Ｈ）、６.４０（ｓ，１Ｈ）、５.９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、２.８８（ｄ，Ｊ＝１８.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.３６（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.２９−２.０７（ｍ，２Ｈ）、１.７６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.１５（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.００（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９０.５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.０４分、純度＝＞９５.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１０６ｎＭ
実施例２２７
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−５,９−ジメチル−４,５,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),３,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−５,９−ジメチル−４,５,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),３,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（２１ｍｇ、０.０２７ミリモル、収率２９％）は、実施例２２６に記載の操作と同様の方法にて、６−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オールの代わりに、６−（５−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（３２.０ｍｇ、０.０９４ミリモル）（中間体１５にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８４（ｓ，１Ｈ）、８.５５−８.４２（ｍ，２Ｈ）、８.０２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９７−７.８６（ｍ，２Ｈ）、７.７８−７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.７０−７.５９（ｍ，２Ｈ）、６.４４（ｓ，１Ｈ）、５.９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、２.９９−２.８１（ｍ，１Ｈ）、２.３２（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.２６−２.０４（ｍ，２Ｈ）、１.７３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.２６−１.０７（ｍ，３Ｈ）、０.９９（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２４.５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.８３分、純度＝＞９５.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝９７ｎＭ
実施例２２８
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
２２８Ａ． ６−（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリミジン−４−オールの調製
６−（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリミジン−４−オール（３２ｍｇ、３２％）は、中間体２２と同様の方法にて、ＭｅＩの代わりにＢｎＢｒを用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋Ｈ）＋および３３９（Ｍ＋２＋Ｈ）＋
２２８Ｂ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（４ｍｇ、９.７％）は、実施例５６と同様の方法にて、６−（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリミジン−４−オール、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（中間体３０にて記載されるように調製）を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６５５（Ｍ＋Ｈ）＋および６５７（Ｍ＋２＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ８.９９（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.４７−８.３９（ｍ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.８９−７.８２（ｍ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５−７.２１（ｍ，４Ｈ）、６.０５−５.９４（ｍ，１Ｈ）、５.６５（ｓ，２Ｈ）、２.６５（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.４０−２.３０（ｍ，１Ｈ）、２.０７−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.５６−１.３３（ｍ，３Ｈ）、０.９０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.５３（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝１０.７６分、純度＝＞９５％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１１０ｎＭ
実施例２２９
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
２２９Ａ． ６−（５−クロロ−２−（４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−５−メチルピリミジン−４−オールの調製
６−（５−クロロ−２−（４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−５−メチルピリミジン−４−オール（５３ｍｇ、収率５０％）は、中間体１８Ｃに記載の操作と同様の方法にて、１−［４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリルの代わりに、４−（５−クロロ−２−（４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−メトキシ−５−メチルピリミジン（０.１１０ｇ、０.２９４ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６０.４（Ｍ＋Ｈ）＋
２２９Ｂ． ６−（５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−５−メチルピリミジン−４−オールの調製
６−（５−クロロ−２−（４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−５−メチルピリミジン−４−オール（５３ｍｇ、０.１４７ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、１Ｍ ＴＢＡＦ／ＴＨＦ（０.１６２ｍＬ、０.１６２ミリモル）を室温で添加した。３時間後、該溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃと水の間に分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、ついで順相クロマトグラフィーに付して精製し、６−（５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−５−メチルピリミジン−４−オール（１４ｍｇ、収率３３％）を橙色ガラス体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８８.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４−７.５８（ｍ，３Ｈ）、７.５１（ｔ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.７６（ｓ，３Ｈ）
２２９Ｃ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１３ｍｇ、収率３７％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オールの代わりに、６−（５−クロロ−２−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−５−メチルピリミジン−４−オール（０.０１４ｇ、０.０４９ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７０.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８９（ｓ，１Ｈ）、８.７６（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.８０−７.７１（ｍ，３Ｈ）、７.７０−７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、５.９３（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、２.７０（ｔｄ，Ｊ＝６.８、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.３６（ｄｄｔ，Ｊ＝１２.６、８.４、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.１４−２.００（ｍ，２Ｈ）、１.６９（ｓ，３Ｈ）、１.６６−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.３９（ｍ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.７９（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.５１分、純度＝９９％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝６３ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２,２００ｎＭ
実施例２３０
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１.１４ｍｇ、収率７％）は、実施例４９に記載の操作と同様の方法にて、１−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに、１−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７.６１ｍｇ、０.０３７ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６９.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９１（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｄｄ，Ｊ＝８.３、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２−７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.４６−７.４２（ｍ，２Ｈ）、６.２６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.１３（ｓ，１Ｈ）、６.００−５.９２（ｍ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.５０（ｓ，３Ｈ）、２.７５−２.６６（ｍ，１Ｈ）、２.３５−２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.１３−１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７６−０.６０（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.３４分、９８.４％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝８００ｎＭ
実施例２３１
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
１Ｈ−イミダゾール（８.８６ｍｇ、０.１３０ミリモル）および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（５−クロロ−２−ヨードフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.０２ｇ、０.０３３ミリモル）（実施例２１１にて記載されるように調製）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）中溶液に、ＣｕＩ（０.６２ｍｇ、３.２５マイクロモル）、Ｌ−プロリン（０.７５ｍｇ、６.５１マイクロモル）、およびＫ２ＣＯ３（０.０１３ｇ、０.０９８ミリモル）を添加した。該反応物を８０℃で３時間加熱し、室温に冷却した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１１ｍｇ、収率４３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５５.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.１９（ｓ，１Ｈ）、８.７７−８.６７（ｍ，２Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１−７.７５（ｍ，１Ｈ）、７.７３−７.６４（ｍ，４Ｈ）、７.５４−７.４８（ｍ，２Ｈ）、６.６２（ｓ，１Ｈ）、６.００−５.９１（ｍ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、２.７４−２.６４（ｍ，１Ｈ）、２.３２−２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.１１−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.６４−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.７９−０.６３（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝４.４１分、９９.９％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝２３ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１,１００ｎＭ
実施例２３２
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
２３２Ａ． ６−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリミジン−４−オールの調製
６−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリミジン−４−オール（１３.８ｍｇ、１７％）は、実施例２０７Ａと同様の方法にて、４−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、７−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−インダゾールより出発して調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４７（Ｍ＋Ｈ）＋、および２４９（Ｍ＋２＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４１（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）
２３２Ｂ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（５ｍｇ、１３％）は、実施例５６と同様の方法にて、６−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリミジン−４−オール、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（中間体３０にて記載されるように調製）を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６５（Ｍ＋Ｈ）＋および５６７（Ｍ＋２＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３.４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.３７（ｓ，１Ｈ）、９.００（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０７−８.０２（ｍ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３−７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.９３（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.６５−２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.２６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.０６−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.４９−１.３０（ｍ，２Ｈ）、０.８３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.３５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝１１.４３分、純度＝＞９５％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１１０ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝４,３００ｎＭ
実施例２３３
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オンは、実施例２１６に記載の操作と同様の方法にて、５−ヨード−２−メトキシピリジンを用いることにより調製され、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩を褐色固体（１２ｍｇ、２３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６８３.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.７４−８.６９（ｍ，１Ｈ）、８.６８−８.６２（ｍ，２Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、８.２１−８.１４（ｍ，１Ｈ）、８.０２−７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１−６.９４（ｍ，１Ｈ）、６.４１（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.１３−６.０３（ｍ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、２.９０−２.８１（ｍ，１Ｈ）、２.３８−２.２２（ｍ，２Ｈ）、２.０５（ｓ，１Ｈ）、１.８１−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.６４−１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.４０−１.２８（ｍ，１Ｈ）、１.１１（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝９.０８分、純度＝９５％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１.１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１６ｎＭ
実施例２３４
（１０Ｒ,１４Ｓ）−３−クロロ−１４−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−１０−メチル−５,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オンの調製
Figure 0006854067
（１０Ｒ,１４Ｓ）−３−クロロ−１４−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−１０−メチル−５,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.００６９ｇ、４４％）は、実施例２０６に記載の操作に従って、（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−アミノ−３−クロロ−１０−メチル−５,８−ジアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン（中間体３８にて記載されるように、中間体３８Ｂにおいて２−ブロモピリジン−３−アミンの代わりに４−ブロモ−５−クロロピリジン−３−アミンを用いることにより調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２０.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、６０℃） δ ９.００（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.７１−８.６０（ｍ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７−７.８２（ｍ，４Ｈ）、７.７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.７０（ｓ，１Ｈ）、６.０４（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.７３−２.５５（ｍ，２Ｈ）、２.５２−２.４１（ｍ，１Ｈ）、２.００（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.８５−１.５８（ｍ，１Ｈ）、１.４７（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、１.４５−１.２３（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝９.１４分、純度＞９９％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.２９ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝８０ｎＭ
実施例２３５
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（２.９７ｍｇ、収率１４％）は、実施例４９に記載の操作と同様の方法にて、１−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに、４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸tert−ブチル（１４.３５ｍｇ、０.０４９ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５５.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９７（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、７.５７−７.４７（ｍ，７Ｈ）、６.３７（ｓ，１Ｈ）、６.０２（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.７６−２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.３９−２.２８（ｍ，１Ｈ）、２.１５−１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.６７−１.４３（ｍ，２Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.８０−０.６３（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.５０分、９９.７％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１４ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝５５０ｎＭ
実施例２３６
Ｎ−ベンジル−４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝ベンズアミドの調製
Figure 0006854067
冷却（０℃）した、フェニルメタナミン（０.０８１ｍｌ、０.７４１ミリモル）のＤＣＥ（１.４８ｍｌ）中溶液に、２.０Ｍ Ａｌ（Ｍｅ）３／ヘキサン（０.３６ｍｌ、０.７２ミリモル）を滴下して加えた。白色プルームが上記の反応混合物を形成した。気体の発生がその溶液において観察された。得られた透明な溶液を０℃で１５分間攪拌し、ついで室温で２時間加温した。次に４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝安息香酸メチル（０.０４９ｇ、０.０７４ミリモル）（実施例１６８にて記載されるように調製）のＤＣＥ（１ｍｌ）中溶液を添加し、得られた透明で黄色の反応物を４０℃に加熱した。５時間後、反応物を室温に冷却し、該反応物をＤＣＭ／飽和ロッシェル塩の冷却（０℃）し、激しく攪拌した懸濁液に添加した。その二相混合物を１０−１５分間攪拌し、ついで層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、１.０Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ−ベンジル−４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩（６ｍｇ、収率１１％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２２.６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８０（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.５５−７.４９（ｍ，４Ｈ）、７.３４−７.１５（ｍ，５Ｈ）、６.６６（ｓ，１Ｈ）、６.０２（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.５１−４.３９（ｍ，２Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.７８−２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.３４−２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.１６−２.０５（ｍ，１Ｈ）、２.０３−１.９２（ｍ，１Ｈ）、１.６９−１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７７−０.５９（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.２７分、９７.９％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝２３ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１,６００ｎＭ
実施例２３７
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オンは、実施例２１６に記載の操作と同様の方法にて、２−ヨードピリジンを用いることにより調製され、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（４４ｍｇ、４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６５３.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.５６−９.５４（ｍ，１Ｈ）、９.５４（ｓ，１Ｈ）、８.８０（ｓ，１Ｈ）、８.７３−８.７３（ｍ，１Ｈ）、８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｓ，１Ｈ）、８.６４（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.５３（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２−８.０２（ｍ，２Ｈ）、８.００−７.９０（ｍ，２Ｈ）、７.８８−７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.８１−７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.６３（ｄｄ，Ｊ＝５.０、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９−７.３９（ｍ，１Ｈ）、６.３９（ｓ，１Ｈ）、６.１２−５.９５（ｍ，１Ｈ）、２.８８−２.７３（ｍ，１Ｈ）、２.４０−２.２２（ｍ，２Ｈ）、１.９２−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.６４−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.５０−１.３７（ｍ，１Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.６５−０.４０（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.７５分、純度＝１００％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝８ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１５０ｎＭ
実施例２３８
１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの調製
Figure 0006854067
２３８Ａ． ４−（３−クロロ−２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−６−メトキシピリミジンの調製
４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリン（２ｇ、７.８８ミリモル）の０℃でのＣＨ３ＣＮ（９０ｍｌ）中懸濁液に、ｐＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（３.７５ｇ、１９.７１ミリモル）を添加し、つづいてＮａＮＯ２（１.０８８ｇ、１５.７７ミリモル）およびＮａＩ（２.９５ｇ、１９.７１ミリモル）の水（２２.５ｍｌ）中溶液を滴下して加えた。該反応物を加温して室温にし、一夜攪拌した。該反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、４−（３−クロロ−２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−６−メトキシピリミジン（２.１８ｇ、収率７６％）を粘性の黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３６５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.９２（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｄｄ，Ｊ＝８.５、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｓ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）
２３８Ｂ． ６−（３−クロロ−２−フルオロ−６−ヨードフェニル）ピリミジン−４−オールの調製
４−（３−クロロ−２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−６−メトキシピリミジン（０.２２ｇ、０.６０３ミリモル）のＡＣＮ（６.０３ｍｌ）中懸濁液に、ＴＭＳＩ（０.４１１ｍｌ、３.０２ミリモル）を添加した。得られた透明で黄色の溶液を５０℃で１５時間加熱した。さらにＴＭＳＩ（０.４ｍｌ）を添加し、該反応物を５０℃で７時間加熱した。該反応物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）およびＤＣＭとＭｅＯＨの混合液で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、６−（３−クロロ−２−フルオロ−６−ヨードフェニル）ピリミジン−４−オール（１９０ｍｇ、収率９０％）を黄色ガラス体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３５１.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.３３（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝８.６、７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５１（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.８５（ｂｒｓ，１Ｈ）
２３８Ｃ． １−（４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの調製
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（５０.５ｍｇ、０.５４２ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（２３３ｍｇ、１.０８４ミリモル）および６−（３−クロロ−２−フルオロ−６−ヨードフェニル）ピリミジン−４−オール（１９０ｍｇ、０.５４２ミリモル）のジオキサン（０.２４ｍＬ）中懸濁液に、（１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ１,Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン（３８.６ｍｇ、０.２７１ミリモル）を添加した。次にバイアルをＡｒでパージし、ＣｕＩ（５.１６ｍｇ、０.０２７ミリモル）を加え、そのバイアルを密封した。反応混合物を８０℃で加熱した。１６時間後、該反応物を室温に冷却し、濾過し、その濾液を濃縮した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（７４ｍｇ、収率４３％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１６.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.５４（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.７、７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝８.７、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.５１（ｔ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）
２３８Ｄ． １−（４−クロロ−３−フルオロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩の調製
１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩（９.５ｍｇ、収率４１％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１０ｍｇ、０.０３２ミリモル）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（９.５８ｍｇ、０.０３２ミリモル）（中間体３３にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０１.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８１（ｓ，１Ｈ）、８.７６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.４６（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.６、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.５５−７.４８（ｍ，３Ｈ）、６.５４（ｓ，１Ｈ）、６.００（ｄｄ，Ｊ＝１３.０、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.７０（ｄｔ，Ｊ＝６.７、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.３６−２.２５（ｍ，１Ｈ）、２.１５−１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.６７−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.５５−１.４１（ｍ，１Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７２（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.５８分、純度＝９８.５％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝２.４ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１,５００ｎＭ
実施例２３９
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの調製
Figure 0006854067
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルは、実施例２３８に記載の操作と同様の方法にて、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（中間体３３にて記載されるように調製）の代わりに、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１０.６２ｍｇ、０.０３２ミリモル）（実施例３０Ｇにて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３４.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８６（ｓ，１Ｈ）、８.７８（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.４７（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.８３−７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.７、１.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.５５（ｓ，１Ｈ）、６.０１（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.７６−２.６５（ｍ，１Ｈ）、２.３１（ｔ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.１０−１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.６７（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：サンファイア（SunFire）、ＲＴ＝８.７５分、９８.８％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１.０ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１,１００ｎＭ
実施例２４０
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１４.３ｍｇ、収率６２％）は、実施例４９に記載の操作と同様の方法にて、１−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに、１−プロピル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１１.５２ｍｇ、０.０４９ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９７.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.０１（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.５８−７.５２（ｍ，３Ｈ）、７.５０−７.４７（ｍ，３Ｈ）、７.４２（ｓ，１Ｈ）、６.４０（ｄ，Ｊ＝０.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.０２（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７−４.０１（ｍ，５Ｈ）、２.７６−２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.４０−２.２９（ｍ，１Ｈ）、２.１３−２.００（ｍ，２Ｈ）、１.７７（ｓｘｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.６７−１.４３（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７９（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）、０.７５−０.６６（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.１２分、１００％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝３５ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝３,８００ｎＭ
実施例２４１
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オンは、実施例２１６に記載の操作と同様の方法にて、４−ヨードピリジンを用いることにより調製され、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（２９ｍｇ、収率３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６５３.６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.５７（ｓ，１Ｈ）、８.８６（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.６７（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.９１−７.８２（ｍ，２Ｈ）、７.８０−７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.７３−７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.３１（ｓ，１Ｈ）、６.０１−５.８７（ｍ，１Ｈ）、２.８０−２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.２２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５９−１.４５（ｍ，１Ｈ）、１.４４−１.２９（ｍ，１Ｈ）、０.８７（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.５９−０.３６（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.４２分、純度＝９８％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.５８ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２０ｎＭ
実施例２４２
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンは、実施例２４１の（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オンを生成する反応から由来の副生成物（２ｍｇ、２.４％）として合成された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６５３.６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.９８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７４（ｂｒｓ，２Ｈ）、８.６５（ｂｒｓ，３Ｈ）、８.０３−７.９１（ｍ，３Ｈ）、７.８８−７.６６（ｍ，５Ｈ）、６.４１（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.９１−５.７９（ｍ，１Ｈ）、３.９０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４５（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.４１−２.３０（ｍ，２Ｈ）、２.１０−２.０４（ｍ，１Ｈ）、２.０３−１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.９４−１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.６７（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.５４（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.３０（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.２１（ｂｒｓ，４Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.３７分、純度＝１００％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝２２ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝４７０ｎＭ
実施例２４３
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリルの調製
Figure 0006854067
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩（９.７ｍｇ、収率３７％）は、実施例２３１に記載の操作と同様の方法にて、１Ｈ−イミダゾールの代わりに１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（０.０１２ｇ、０.１３０ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８０.２０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.２２（ｓ，１Ｈ）、８.８２（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０−７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｓ，１Ｈ）、６.３７（ｓ，１Ｈ）、５.８９（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、２.６９−２.６１（ｍ，１Ｈ）、２.３９−２.２７（ｍ，１Ｈ）、２.１１（ｔ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.８９−１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.４２（ｍ，１Ｈ）、１.３９−１.２９（ｍ，１Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.５０−０.３４（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ）：ＲＴ＝８.１２分、１００％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝５３ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝３,４００ｎＭ
実施例２４４
Ｎ−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドの調製
Figure 0006854067
Ｎ−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドは、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、Ｎ−（４−クロロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）フェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（０.１９ｇ、０.６０ミリモル）（中間体１にて記載されるように調製）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.２０ｇ、０.６０ミリモル）（中間体３０にて記載されるように調製）を用いて調製され、Ｎ−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（２２２ｍｇ、５８％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３６.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.２３（ｓ，１Ｈ）、８.８９（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４−７.６９（ｍ，３Ｈ）、７.５５（ｓ，１Ｈ）、７.４６−７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｓ，１Ｈ）、５.８３−５.７０（ｍ，１Ｈ）、２.５５−２.４０（ｍ，１Ｈ）、２.２７−２.１２（ｍ，１Ｈ）、１.８９（ｓ，１Ｈ）、１.８１−１.６６（ｍ，１Ｈ）、１.３８−１.２４（ｍ，１Ｈ）、１.２４−１.１１（ｍ，１Ｈ）、０.７０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝１０.８９分、純度＝９９％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝３.９ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２６０ｎＭ
実施例２４５
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１５.５ｍｇ、収率６７％）は、実施例４９に記載の操作と同様の方法にて、１−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに、１−イソプロピル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１１.５２ｍｇ、０.０４９ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９７.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.０２（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｄｄ，Ｊ＝５.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.５０−７.４７（ｍ，３Ｈ）、７.３９（ｓ，１Ｈ）、６.４０（ｄ，Ｊ＝０.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.０２（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.４６（ｓｐｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.７６−２.６６（ｍ，１Ｈ）、２.４１−２.３０（ｍ，１Ｈ）、２.１４−２.００（ｍ，２Ｈ）、１.６７−１.３７（ｍ，８Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.８０−０.６４（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.０７分、１００％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝４４ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝５,６００ｎＭ
実施例２４６
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１３ｍｇ、収率６０％）は、固体として、実施例５６にて記載されるように、ＨＡＴＵ、ＤＢＵのカップリング技法を用いて、６−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル］ピリミジン−４−オール（０.０１２ｇ、０.０３ミリモル）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６)、４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０１１ｇ、０.０３ミリモル）のカップリングを介して調製された。ＭＳ ｍ／ｚ＝６９２.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.３９（ｓ，１Ｈ）、９.２２（ｓ，１Ｈ）、８.７８（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７−７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.７１−７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.５９−７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.５０−７.４６（ｍ，１Ｈ）、７.４５−７.４１（ｍ，１Ｈ）、６.４７−６.４１（ｍ，１Ｈ）、５.９５−５.８５（ｍ，１Ｈ）、２.７１−２.５９（ｍ，１Ｈ）、２.３５−２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.０７−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.９０−１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.２４（ｍ，２Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.４６−０.１９（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ） ＲＴ＝１.８分、純度＝１００％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１１０ｎＭ
実施例２４７
（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−１３−（４−｛５−メトキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−１３−（４−｛５−メトキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１２ｍｇ、収率５０％）は、固体として、実施例５６にて記載されるように、ＨＡＴＵ、ＤＢＵのカップリング技法を用いて、６−｛５−メトキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（０.０１２ｇ、０.０３ミリモル）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６)、４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０１２ｇ、０.０３ミリモル）のカップリングを介して調製された。ＭＳ ｍ／ｚ＝６５６.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.１６−９.１２（ｍ，１Ｈ）、８.９１−８.８８（ｍ，１Ｈ）、８.５２−８.４８（ｍ，１Ｈ）、８.４７−８.４３（ｍ，１Ｈ）、７.６６−７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.６０−７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.４６−７.４２（ｍ，１Ｈ）、７.２０−７.１６（ｍ，１Ｈ）、７.１４−７.１０（ｍ，１Ｈ）、７.０５−７.００（ｍ，１Ｈ）、６.２１−６.１２（ｍ，１Ｈ）、５.７２−５.５４（ｍ，１Ｈ）、２.４６−２.３８（ｍ，１Ｈ）、２.０９−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.８６−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.６３−１.４７（ｍ，１Ｈ）、１.２９−１.００（ｍ，２Ｈ）、０.６５−０.５８（ｄ，３Ｈ）、０.２０−０.０４（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ） ＲＴ＝１.７２分、純度＝１００％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝７.７ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２,４００ｎＭ
実施例２４８
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（７.６ｍｇ、収率３２％）は、実施例４９に記載の操作と同様の方法にて、１−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに、１−イソブチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１２.２０ｍｇ、０.０４９ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１１.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.００（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.５７−７.４７（ｍ，６Ｈ）、７.４２（ｓ，１Ｈ）、６.３７（ｄ，Ｊ＝０.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.０２（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.９１−３.８１（ｍ，２Ｈ）、２.７６−２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.３４（ｔｔ，Ｊ＝１２.７、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.１４−１.９８（ｍ，３Ｈ）、１.６７−１.４３（ｍ，２Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.８３−０.６３（ｍ，７Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.６３分、１００％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝７３ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝８,９００ｎＭ
実施例２４９
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−クロロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−クロロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（２.６８ｍｇ、収率１１％）は、実施例４９に記載の操作と同様の方法にて、１−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに、１−ベンジル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１３.８６ｍｇ、０.０４９ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６４５.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９５（ｓ，１Ｈ）、８.６７（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｓ，１Ｈ）、７.５４−７.４５（ｍ，６Ｈ）、７.２９−７.１９（ｍ，３Ｈ）、７.０９−７.０５（ｍ，２Ｈ）、６.３６（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.００（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.２７（ｓ，２Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、２.７７−２.６８（ｍ，１Ｈ）、２.３４−２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.１５−２.０５（ｍ，１Ｈ）、２.０１−１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７６−０.６０（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.９０分、１００％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１００ｎＭ
実施例２５０
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
２５０Ａ． ４−（５−クロロ−２−エチニルフェニル）−６−メトキシピリミジンの調製
４−（５−クロロ−２−ヨードフェニル）−６−メトキシピリミジン（０.５２０ｇ、１.５０ミリモル）（実施例２１１にて記載されるように調製）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.０８７ｇ、０.０７５ミリモル）を含有するフレーム乾燥したフラスコをＡｒで数分間パージした。次に、脱気処理に付したＴＨＦ（７.５０ｍｌ）およびトリブチルスタンニルアセチレン（０.６５１ｍｌ、２.２５ミリモル）を添加した。得られた透明で赤紫色の溶液を室温で攪拌した。１５時間後、その暗紫色反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して紫色の固体を得た。順相クロマトグラフィーに付し、０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて調製し、４−（５−クロロ−２−エチニルフェニル）−６−メトキシピリミジン（０.１７６ｇ、４８％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４４.９（Ｍ＋Ｈ）＋
２５０Ｂ． ４−（５−クロロ−２−｛１−［（トリメチルシリル）メチル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝フェニル）−６−メトキシピリミジンの調製
ＴＭＳＮ３（０.０９１ｍｌ、０.６１ミリモル）、４−（５−クロロ−２−エチニルフェニル）−６−メトキシピリミジン（０.０５０ｇ、０.２０ミリモル）、アスコルビン酸ナトリウム（８.１０ｍｇ、０.０４１ミリモル）、およびＣｕＳＯ４（３.２６ｍｇ、０.０２０ミリモル）の混合物を含有する密封したバイアルを６０℃で攪拌した。２時間後、その暗黒色反応物を室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、その混濁した溶液を水（３ｘ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して０.１１０ｇの粗生成物を黒色油として得た。順相クロマトグラフィーに付し、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて調製し、４−（５−クロロ−２−｛１−［（トリメチルシリル）メチル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝フェニル）−６−メトキシピリミジン（０.０１９１ｇ、２５％）を黄色残渣として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３７４.０（Ｍ＋Ｈ）＋
２５０Ｃ． ４−［５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）フェニル］−６−メトキシピリミジンの調製
冷却した（０℃）、４−（５−クロロ−２−（１−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジン（０.０１９ｇ、０.０５１ミリモル）のＴＨＦ（０.５０８ｍｌ）および水（１.８３１μｌ、０.１０２ミリモル）中透明な黄色溶液に、ＴＨＦ中１.０Ｍ ＴＢＡＦＴ（０.０６１ｍｌ、０.０６１ミリモル）を滴下して加えた。その反応物を０℃で１時間攪拌し、次に室温に加温した。２時間後、さらなるＴＨＦ中１.０Ｍ ＴＢＡＦ（０.０６１ｍｌ、０.０６１ミリモル）を添加した。５１時間後、さらなるＴＨＦ中１.０Ｍ ＴＢＡＦ（０.５１ｍｌ、０.５１ミリモル）を添加した。４４時間後、該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して４−（５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジン（０.０１５ｇ、９８％）を黄色残渣として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３０２.０（Ｍ＋Ｈ）＋
２５０Ｄ． ６−［５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−オールの調製
透明で、黄色の４−（５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジン（０.０１５ｇ、０.０５０ミリモル）のＡｃＯＨ（０.５０ｍｌ）および４８％水性ＨＢｒ（０.２８ｍｌ、２.４８６ミリモル）中溶液を８５℃に加温した。１時間後、反応物を室温に冷却し、ついで濃縮して褐色の固体を得た。その褐色固体をＥｔＯＡｃに懸濁させ、濾過して灰白色の固体を得た。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、飽和ＮａＨＣＯ３を用いて遊離塩基化に供した後、６−［５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−オール（０.００９０ｇ、６３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８８.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝８.３、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.３８（ｓ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）
２５０Ｅ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.００５５ｇ、２５％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オールの代わりに、６−［５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−オールを用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７０.１（Ｍ＋Ｈ）＋および５７２.０（Ｍ＋２＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９４（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９−７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、６.４０（ｄ，Ｊ＝０.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.０４−５.９９（ｍ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.７６−２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.４０−２.２９（ｍ，１Ｈ）、２.１５−２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.６８−１.５６（ｍ，１Ｈ）、１.５５−１.４３（ｍ，１Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、０.７９−０.６４（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.３０分、純度＝１００％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２,０００ｎＭ
実施例２５１
（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−フルオロ−１０−メチル−５,８,１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オンの調製
Figure 0006854067
２５１Ａ． Ｎ−（６−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチルの調製
ＢｕＬｉ（１１.３１ｍｌ、２８.３ミリモル）を、攪拌し、冷却（−７８℃）した、（６−フルオロピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチル（２ｇ、９.４２ミリモル）およびＴＭＥＤＡ（４.２７ｍｌ、２８.３ミリモル）のＥｔ２Ｏ（４７.１ｍｌ）中溶液に滴下して加えた。該混合物を加温して−１０℃とし、２時間攪拌した。混合物を再び−７８℃に冷却し、冷却（−１０℃）したＩ２（４.９０ｇ、１９.３２ミリモル）のＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。その混合物を加温して室温にし、２日間攪拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加し、混合物をＥｔ２ＯおよびＥｔＯＡｃで抽出した。有機フラクションを合わせ、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色がかった油状物を得、それを順相クロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ−（６−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチル（０.８５９ｇ、収率２７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３８.９（Ｍ＋Ｈ）＋
２５１Ｂ． ６−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−アミンの調製
Ｎ−（６−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバミン酸エステル（４００ｍｇ、１.１８３ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（４.５６ｍＬ、５９.２ミリモル）を添加した。該反応物を室温で１時間攪拌した。濃縮して６−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−アミン・トリフルオロ酢酸塩（５５１ｍｇ、１００％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３８.９（Ｍ＋Ｈ）＋
２５１Ｃ． （１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−アミノ−４−フルオロ−１０−メチル−５,８,１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２,４,６,１５,１７−ヘキサエン−９−オンの調製
（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−アミノ−４−フルオロ−１０−メチル−５,８,１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２,４,６,１５,１７−ヘキサエン−９−オンは、中間体３９に記載の操作と同様の方法にて、２−ブロモピリジン−３−アミンの代わりに、６−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−アミンを用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１５.４（Ｍ＋Ｈ）＋
２５１Ｄ． （１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−フルオロ−１０−メチル−５,８,１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オンの調製
（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−フルオロ−１０−メチル−５,８,１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン・トリフルオロ酢酸塩（７.３ｍｇ、収率３３.７％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−アミノ−４−フルオロ−１０−メチル−５,８,１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２,４,６,１５,１７−ヘキサエン−９−オン（８.８ｍｇ、０.０２８ミリモル）を用いることにより調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９１（ｓ，１Ｈ）、８.８３−８.７９（ｍ，１Ｈ）、８.７１（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３−８.０９（ｍ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８−７.６５（ｍ，３Ｈ）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.４２（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.０４（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.７９−２.６５（ｍ，１Ｈ）、２.２７−２.１４（ｍ，１Ｈ）、２.０７−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.６０−１.３７（ｍ，２Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.５７（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３９.０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝９.６４分、純度＝１００％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.５３ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝７１ｎＭ
実施例２５２
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−（６−メトキシピリジン−２−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−（６−メトキシピリジン−２−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン（９.５ｍｇ、１７％）は、実施例２１６に記載の操作と同様の方法にて、２−ヨード−６−メトキシピリジン（３１ｍｇ、０.１３１ミリモル）、および実施例１９６に記載される（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０４ｇ、０.０６６ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７１７.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.５７（ｓ，１Ｈ）、９.２１（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｄ，Ｊ＝１５.６Ｈｚ，２Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３−７.９０（ｍ，３Ｈ）、７.９０−７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.６８−７.４９（ｍ，２Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.５０（ｓ，１Ｈ）、６.０１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、２.７９（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.３８−２.１５（ｍ，２Ｈ）、１.８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.５７（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝２.０７分、純度＝１００％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝２３ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１,１００ｎＭ
実施例２５３
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（実施例１９６にて記載されるように調製）（０.０２ｇ、０.０３３ミリモル）、２−クロロ−２,２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（５０ｍｇ、０.３３ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０.０２１ｇ、０.０６６ミリモル）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を５ｍＬのマイクロ波バイアルに加えた。反応物をマイクロ波バイアル中１３０℃で３０分間加熱した。その混合物を濃縮乾固させ、残渣を逆相クロマトグラフィーに付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン（２ｍｇ、８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６６０.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.５４（ｓ，１Ｈ）、９.２１（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.４１（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９２−７.６８（ｍ，４Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.４９（ｓ，１Ｈ）、６.１２−５.９０（ｍ，１Ｈ）、２.８５−２.６９（ｍ，１Ｈ）、２.２４（ｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.８９−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.６３−１.４９（ｍ，１Ｈ）、１.４７−１.３５（ｍ，１Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.６１−０.３８（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.８２分、純度＝１００％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝８ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝３６０ｎＭ
実施例２５４
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１０ｍｇ、収率４３％）は、実施例４９に記載の操作と同様の方法にて、１−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに、１−シクロプロピル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１１.４２ｍｇ、０.０４９ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９５.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９９（ｓ，１Ｈ）、８.７６（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｓ，１Ｈ）、７.５７−７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、７.４７−７.４６（ｍ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.３９（ｓ，１Ｈ）、６.０３（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.６３−３.５６（ｍ，１Ｈ）、２.７６−２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.３５（ｔｔ，Ｊ＝１２.７、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.１４−２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.６７−１.４４（ｍ，２Ｈ）、１.０４−０.９７（ｍ，７Ｈ）、０.７９−０.６４（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.８２分、９９.９％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝８ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１,７００ｎＭ
実施例２５５
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
２５５Ａ． ４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾールの調製
攪拌した、４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１００ｍｇ、０.５１５ミリモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２５２ｍｇ、０.７７３ミリモル）およびトリフルオロスルホン酸２,２,２−トリフルオロエチル（０.１４４ｍｌ、１.０３１ミリモル）を室温で添加した。１００℃で２時間攪拌した後、反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃと水の間に分配し、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール（０.１１１ｇ、収率７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７７.４（Ｍ＋Ｈ）＋
２５５Ｂ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１０.６ｍｇ、収率４３％）は、実施例４９に記載の操作と同様の方法にて、１−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに、４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール（１３.４７ｍｇ、０.０４９ミリモル）（実施例２５５Ａにて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３７.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９７（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４−７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.５６−７.４９（ｍ，６Ｈ）、６.４０（ｓ，１Ｈ）、６.０３（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.９２−４.８２（ｍ，２Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.７６−２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.３９−２.２８（ｍ，１Ｈ）、２.１４−１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.６７−１.４３（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.７９−０.６４（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.２６分、９９.５％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝５２ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝５,５００ｎＭ
実施例２５６
３−［（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−４−イル］ベンゾニトリルの調製
Figure 0006854067
３−［（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−４−イル］ベンゾニトリル・トリフルオロ酢酸塩は、実施例２１６に記載の操作と同様の方法にて、３−ヨードベンゾニトリル（３.９７ｍｇ、０.０１７ミリモル）を用いることにより調製され、３−［（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−４−イル］ベンゾニトリル・トリフルオロ酢酸塩（４.５ｍｇ、収率３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.６０（ｓ，１Ｈ）、８.７６−８.６５（ｍ，２Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３−７.８６（ｍ，２Ｈ）、７.８４−７.６９（ｍ，４Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.３４（ｓ，１Ｈ）、５.９８（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.５４（ｓ，１Ｈ）、２.２４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４１（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.５５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６７７.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ）：ＲＴ＝１.９１分、純度＝１００.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝２.０ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝３０ｎＭ
実施例２５７
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（２.３ｍｇ、収率９％）は、実施例２３１に記載の操作と同様の方法にて、１Ｈ−イミダゾールの代わりに、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１０.６８ｍｇ、０.１３０ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６９.２０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.２２（ｓ，１Ｈ）、８.８９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７８（ｓ，１Ｈ）、８.６７（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.４０（ｍ，２Ｈ）、６.４１（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.８６（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、２.６８−２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.３２−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.１６−２.０５（ｍ，１Ｈ）、２.０１（ｓ，３Ｈ）、１.８８−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.２７（ｍ，２Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.５０−０.３７（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ）：ＲＴ＝１.４９分、１００％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝７,５００ｎＭ
実施例２５８
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩は、実施例２１６に記載の操作と同様の方法にて、３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール（１８.９ｍｇ、０.０４３ミリモル）を用いて調製され、つづいてＤＣＭ中５０％ＴＦＡおよびスカベンジャーとしてＥｔ３ＳｉＨを用いて脱保護し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（４.８ｍｇ、３.２マイクロモル、収率６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.４５（ｓ，１Ｈ）、８.７６−８.６９（ｍ，１Ｈ）、８.５７（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７−７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０−７.０２（ｍ，３Ｈ）、６.３７（ｓ，１Ｈ）、５.９７（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.２７（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.８４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４１（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.５６（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６４２.３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ）：ＲＴ＝１.５１分、純度＝１００.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.２９ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１８ｎＭ
実施例２５９
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−４−（ピリミジン−５−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−４−（ピリミジン−５−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩は、実施例２１６に記載の操作と同様の方法にて、５−ヨードピリミジン（２１.４ｍｇ、０.１０４ミリモル）を用いることにより調製され、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−４−（ピリミジン−５−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１５ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.５８（ｓ，１Ｈ）、９.４０（ｓ，２Ｈ）、９.２０（ｓ，１Ｈ）、８.８５−８.７２（ｍ，３Ｈ）、８.６４（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８−７.９１（ｍ，２Ｈ）、７.８７−７.８０（ｍ，１Ｈ）、７.７９−７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.６５（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.３９（ｓ，１Ｈ）、６.０２（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.３７−２.２３（ｍ，２Ｈ）、１.９４−１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４３（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.９９−０.９１（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.５６（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６５４.６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.９６分、純度＝＞９５.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.６３ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１７ｎＭ
実施例２６０
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−４−（ピラジン−２−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（９.０ｍｇ、３４％）は、実施例２１６に記載の操作と同様の方法にて、２−ヨードピラジン（６.７５ｍｇ、０.０３３ミリモル）、および実施例１９６に記載されるような（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（２０.０ｍｇ、０.０３３ミリモル）を用いることにより調製された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.６０（ｓ，１Ｈ）、９.３３（ｓ，１Ｈ）、９.２２（ｓ，１Ｈ）、８.７６−８.６５（ｍ，２Ｈ）、８.６３−８.５６（ｍ，２Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.８８−７.７８（ｍ，２Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７−６.９８（ｍ，１Ｈ）、６.４９（ｓ，１Ｈ）、６.０３（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.７９（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.３７−２.１８（ｍ，２Ｈ）、１.８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５６（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.５２（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６８８.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ）：ＲＴ＝１.９２３分、純度＝＞１００.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝２.６ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝５４ｎＭ
実施例２６１
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
Ｎ−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（実施例２４４にて記載されるように調製）（０.２ｇ、０.３１ミリモル）をＭｅＯＨ中１.２５Ｍ ＨＣｌ（５ｍｌ、６.２５ミリモル）に溶かした。反応物を７５℃で１時間加熱し、次に室温に冷却して濃縮乾固させた。生成物をＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏから再結晶させることで精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１６０ｍｇ、８９％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４０.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.４０（ｓ，１Ｈ）、９.００（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝５.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｔ，Ｊ＝５７.７５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝２.４９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄｄ，Ｊ＝４.９２、０.８５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｄｄ，Ｊ＝８.８０、２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝８.７３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７０（ｓ，１Ｈ）、６.４３（ｓ，２Ｈ）、５.９５（ｄｄ，１２.１７、３.１３Ｈｚ，１Ｈ）、２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.３４（ｔｍ，Ｊ＝１２.８３Ｈｚ，１Ｈ）、２.０８（ｔｍ，Ｊ＝１３.０９Ｈｚ，１Ｈ）、１.９３（ｍ，１Ｈ）、１.４８（ｍ，１Ｈ）、１.３７（ｍ，１Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝６.８７Ｈｚ，３Ｈ）、０.３９（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.７５分、純度＝９４％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１７０ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝５,７００ｎＭ
実施例２６２
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛３−クロロ−６−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
２６２Ａ． ６−（３−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オールの調製
６−（３−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オール（０.０３２ｇ、収率８５％）は、実施例１４０Ａおよび１４０Ｂに記載される操作と同様の方法において、４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−６−メトキシピリミジン（０.０８ｇ、０.２６７ミリモル）の代わりに、４−（６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリミジン（０.１ｇ、０.３１５ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４１.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.３５（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.６７−７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝５９.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｓ，１Ｈ）
２６２Ｂ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛３−クロロ−６−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛３−クロロ−６−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１１.７ｍｇ、収率３６％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（２２.８ｍｇ、０.０６７ミリモル）の代わりに、６−（３−クロロ−６−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−オール（１４.７９ｍｇ、０.０４３ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２３.６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９９（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.６４−７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.５５−７.２８（ｍ，４Ｈ）、６.５１（ｓ，１Ｈ）、６.０４（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.７５−２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.３６（ｔｔ，Ｊ＝１２.７、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.１３−２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.４５（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、０.８３−０.６６（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ −７７.７５（ｓ）、−９６.２５（ｓ）、−１１７.９６（ｓ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.１８分、９８.０％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝４.５ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝３４０ｎＭ
実施例２６３
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
２６３Ａ． ６−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）ピリミジン−４−オールの調製
６−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）ピリミジン−４−オールは、実施例２０７Ｃについて記載される操作と同様の方法にて、４−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに７−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−インドールを用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４６（Ｍ＋Ｈ）＋
２６３Ｂ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.６１ｍｇ、１.３％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）ピリミジン−４−オールおよび（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（中間体３０にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６４（Ｍ＋Ｈ）＋および５６６（Ｍ＋２＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝９.７１分、純度＝＞９０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝４,６００ｎＭ
実施例２６４
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
２６４Ａ． ６−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピリミジン−４−オールの調製
６−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピリミジン−４−オールは、実施例２０７Ｃについて記載される操作と同様の方法にて、４−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、４−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾールを用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４７（Ｍ＋Ｈ）＋
２６４Ｂ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（４ｍｇ、９.４％）は、実施例５６と同様の方法にて、６−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピリミジン−４−オール、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（中間体３０にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.３５（ｓ，１Ｈ）、９.０５（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）、７.９０−７.８４（ｍ，２Ｈ）、７.７５−７.６８（ｍ，４Ｈ）、７.４０−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.０２（ｓ，１Ｈ）、２.６２−２.５８（ｍ，１Ｈ）、２.３６−２.３０（ｍ，１Ｈ）、２.０６−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.９３−１.８７（ｍ，１Ｈ）、１.４７−１.４２（ｍ，１Ｈ）、１.３４−１.２９（ｍ，１Ｈ）、０.８３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.３２分、純度＝９５％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝２６０ｎＭ
実施例２６５
（１４Ｓ）−１４−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−１０−メチル−５,８,１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
２６５Ａ． （Ｓ）−（２−（１−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ−３−エン−１−イル）ピリジン−４−イル）ボロン酸・トリフルオロ酢酸塩の調製
５,５,５’,５’−テトラメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボリナン）（１.１９８ｇ、５.３０ミリモル）および（Ｓ）−（１−（４−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（１.０ｇ、３.５４ミリモル）（中間体２３にて記載されるように調製）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液に、ＫＯＡｃ（１.０４１ｇ、１０.６１ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.２８９ｇ、０.３５４ミリモル）をＡｒ下で添加し、その混合物をＡｒでさらに１０分間パージし、次に８５℃で攪拌した。１２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。その暗色油を逆相クロマトグラフィーに付して、濃縮および凍結乾燥に付した後、（Ｓ）−（２−（１−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ−３−エン−１−イル）ピリジン−４−イル）ボロン酸・トリフルオロ酢酸塩（１.０５ｇ、２.５９ミリモル、収率７３.１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９３.２（Ｍ＋Ｈ）＋
２６５Ｂ． （Ｓ）−（１−（３’−アミノ−［４,４’−ビピリジン］−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルの調製
（Ｓ）−（２−（１−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ−３−エン−１−イル）ピリジン−４−イル）ボロン酸・トリフルオロ酢酸塩（１.０ｇ、２.４６２ミリモル）および４−ブロモピリジン−３−アミン（０.５１１ｇ、２.９５ミリモル）のジオキサン（１７ｍＬ）中溶液に、２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（４.９２ｍＬ、９.８５ミリモル）を添加した。該混合物にＡｒ流を５分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０.２８５ｇ、０.２４６ミリモル）を加え、該反応物を１２０℃で１時間照射して処理した。該反応物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗材料を順相カラムクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、（Ｓ）−（１−（３’−アミノ−［４,４’−ビピリジン］−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（０.７３６ｇ、収率８８％）を褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４１.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６８（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｓ，１Ｈ）、７.２９（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.７９−５.６８（ｍ，１Ｈ）、５.６２−５.５２（ｍ，１Ｈ）、５.１１−５.０４（ｍ，２Ｈ）、４.９０−４.８０（ｍ，１Ｈ）、３.８３（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.６４（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）
２６５Ｃ． （（Ｓ）−１−（３’−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド）−［４,４’−ビピリジン］−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルの調製
（Ｓ）−（１−（３’−アミノ−［４,４’−ビピリジン］−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（７３６ｍｇ、２.１６ミリモル）のＥｔＯＡｃ（２１.６ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸（３０３ｍｇ、３.０３ミリモル）を添加した。０℃に冷却した後、ピリジン（０.５２５ｍＬ、６.４９ミリモル）を添加し、つづいてＴ３Ｐ（登録商標）／５０％ＥｔＯＡｃ（２.５７ｍＬ、４.３２ミリモル）を滴下して加えた。該反応物をゆっくりと加温して一夜にわたって室温にした。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗材料を順相カラムクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶出して精製し、（（Ｓ）−１−（３’−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド）−［４,４’−ビピリジン］−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（８１５ｍｇ、８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２３.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.４５（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４９（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.２１（ｓ，１Ｈ）、７.１８−７.１４（ｍ，２Ｈ）、５.８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７.１、１０.１、８.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.７４−５.６６（ｍ，１Ｈ）、５.５４−５.４８（ｍ，１Ｈ）、５.１５−５.０５（ｍ，４Ｈ）、４.９２−４.８５（ｍ，１Ｈ）、３.０８（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.６９−２.６１（ｍ，２Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）、１.３１−１.２８（ｍ，３Ｈ）
２６５Ｄ． Ｎ−［（１１Ｅ,１４Ｓ）−１０−メチル−９−オキソ−５,８,１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１１,１５,１７−ヘプタエン−１４−イル］カルバミン酸tert−ブチル
新たに開封した（（Ｓ）−１−（３’−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド）−［４,４’−ビピリジン］−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（４００ｍｇ、０.９４７ミリモル）および脱気処理に付したＤＣＭ（５００ｍＬ）の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（３７８ｍｇ、１.９８８ミリモル）を添加した。その溶液を窒素雰囲気下で４０℃で加熱する前に、Ｎ２流を１０分間吹き込んだ。１時間後、第２世代グラブス触媒（２０１ｍｇ、０.２３７ミリモル）を脱気処理に付したＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶かし、その反応混合物に滴下して加え、加熱を４０℃で一夜続けた。反応混合物を１.５Ｍ Ｋ２ＨＰＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、つづいて有機相を分離して濃縮した。その粗残渣を逆相クロマトグラフィーに付して精製し、生成物のフラクションを濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶かし、ＮａＨＣＯ３樹脂のカートリッジ（２ｘ）を通すことで中和し、濾液を濃縮してＮ−［（１１Ｅ,１４Ｓ）−１０−メチル−９−オキソ−５,８,１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１１,１５,１７−ヘプタエン−１４−イル］カルバミン酸tert−ブチル（２４.６ｍｇ、収率６.５９％）を褐色フィルムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋
２６５Ｅ． Ｎ−［（１４Ｓ）−１０−メチル−９−オキソ−５,８,１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−１４−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
ＰｔＯ２（０.０１８ｇ、０.０７９ミリモル）をＮ−［（１１Ｅ,１４Ｓ）−１０−メチル−９−オキソ−５,８,１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１１,１５,１７−ヘプタエン−１４−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.０３１ｇ、０.０７９ミリモル）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中攪拌溶液に添加し、Ｈ２雰囲気（５５ｐｓｉ）に３時間供した。触媒をセライト（登録商標）パッドを通して濾去し、濾液を濃縮してＮ−［（１４Ｓ）−１０−メチル−９−オキソ−５,８,１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−１４−イル］カルバミン酸tert−ブチルを褐色フィルム（定量的収率）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋Ｈ）＋
２６５Ｆ． （１４Ｓ）−１４−アミノ−１０−メチル−５,８,１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オンの調製
ＴＦＡ（０.１８ｍＬ、２.３５ミリモル）をＮ−［（１４Ｓ）−１０−メチル−９−オキソ−５,８,１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−１４−イル］カルバミン酸tert−ブチル（３１ｍｇ、０.０７８ミリモル）の攪拌溶液に添加した。６時間後、該反応混合物を濃縮し、残渣を真空下に一夜置いた。残渣をＭｅＯＨに溶かし、ＮａＨＣＯ３樹脂のカートリッジに通し、濃縮して（１４Ｓ）−１４−アミノ−１０−メチル−５,８,１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オンを褐色フィルムとして得た。その材料をさらに精製することなく次工程に持ち越した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９７.３（Ｍ＋Ｈ）＋
２６５Ｇ． （１４Ｓ）−１４−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−１０−メチル−５,８,１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（１４Ｓ）−１４−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−１０−メチル−５,８,１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン・トリフルオロ酢酸塩（１０.４ｍｇ、１６.５％）は、実施例５６と同様の方法にて、（１４Ｓ）−１４−アミノ−１０−メチル−５,８,１６−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン、および６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（中間体１５にて記載されるように調製）を用いて調製された。化合物はＮＭＲデータによれば見かけ上はジアステレオマー混合物として存在する。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２１.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８８−８.８１（ｍ，４Ｈ）、８.７５−８.６９（ｍ，３Ｈ）、８.０７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５−７.９３（ｍ，１Ｈ）、７.８４−７.８２（ｍ，１Ｈ）、７.８０−７.７９（ｍ，１Ｈ）、７.７６−７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ＝５.０、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｓ，１Ｈ）、６.４９−６.４５（ｍ，２Ｈ）、６.０９（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.９４−５.８３（ｍ，２Ｈ）、４.６１（ｄｄ，Ｊ＝１５.２、９.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.９４−２.８６（ｍ，１Ｈ）、２.７９−２.７０（ｍ，１Ｈ）、２.２６（ｓ，１Ｈ）、２.０３（ｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.３５−１.２８（ｍ，１Ｈ）、１.１５（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝５.２２分、純度＝９８％
実施例２６７
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−４−（６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−４−（６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−４−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（２.８ｍｇ、収率１０％）は、実施例２１６に記載の操作と同様の方法にて、５−ヨードピリダジン−３（２Ｈ）−オン（７.２８ｍｇ、０.０３３ミリモル）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（２０.０ｍｇ、０.０３３ミリモル）（実施例１９６にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.６４（ｓ，１Ｈ）、９.２１（ｓ，１Ｈ）、８.８０（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、７.８６−７.７６（ｍ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０−７.００（ｍ，１Ｈ）、６.４８（ｓ，１Ｈ）、６.００（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.２４（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.９１−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.４８（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７０４.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ）：ＲＴ＝１.７３５分、純度＝９８.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.２１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝９ｎＭ
実施例２６８
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−（６−メトキシピラジン−２−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−（６−メトキシピラジン−２−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１０.９ｍｇ、収率１６％）は、実施例２１６に記載の操作と同様の方法にて、２−ヨード−６−メトキシピラジン（１９.３５ｍｇ、０.０８２ミリモル）および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（５０.０ｍｇ、０.０８２ミリモル）（実施例１９６にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.５４（ｓ，１Ｈ）、９.１９（ｓ，１Ｈ）、８.７８（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、７.９６−７.８８（ｍ，１Ｈ）、７.８４−７.７５（ｍ，２Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１−６.９３（ｍ，１Ｈ）、６.４６（ｓ，１Ｈ）、６.００（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、２.７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.３１−２.１４（ｍ，２Ｈ）、１.８５−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.９０（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.５２（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７１８.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ）：ＲＴ＝２.０６分、純度＝１００.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝９ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２６０ｎＭ
実施例２６９
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン（６.６ｍｇ、１９％）は、実施例２１６に記載の操作と同様の方法にて、５−フルオロ−４−ヨード−２−メトキシピリジン（２１ｍｇ、０.０８２ミリモル）および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０２５ｇ、０.０４１ミリモル）（実施例１９６にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７３５.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.６０（ｓ，１Ｈ）、９.２３（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.４９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.９０−７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５１（ｓ，１Ｈ）、６.１２−５.９０（ｍ，１Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、２.７９（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.２７（ｄ，Ｊ＝１７.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.８４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４９−１.３４（ｍ，１Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.６８−０.４１（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝２.０９分、純度＝１００％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝７.４ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２８０ｎＭ
実施例２７０
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１７−カルボニトリルの調製
Figure 0006854067
２７０Ａ． Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−１７−シアノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Figure 0006854067
Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−１７−シアノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.０２ｇ、４５％）は、暗色フィルムとして、中間体３５Ｄについて記載される操作と同様の方法にて、３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに２−ブロモ−４−ホルミルベンゾニトリルを用いて調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４５８.６（Ｍ＋Ｈ）＋
２７０Ｂ． Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−１７−シアノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
Figure 0006854067
Ｎ−［（９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ）−１７−シアノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１０,１４,１６−ヘキサエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（２０ｍｇ、０.０４４ミリモル）／ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に、ＰｔＯ２（０.００５ｇ、０.０２２ミリモル）を添加し、その反応物を５５ｐｓｉで５時間水素添加に付した。反応混合物をセライト（登録商標）プラグを通して濾過し、濾液を濃縮した。該生成物にＤＣＭ（２ｍｌ）、ＴＥＡ（６.０９μｌ、０.０４４ミリモル）およびデス−マーティン・ペルヨージナン（７４.２ｍｇ、０.１７５ミリモル）を添加した。室温で１時間経過した後、反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮してＮ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−１７−シアノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（２０ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６０.５（Ｍ＋Ｈ）＋
２７０Ｃ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１７−カルボニトリルの調製
Figure 0006854067
Ｎ−［（９Ｒ,１３Ｓ）−１７−シアノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］カルバミン酸tert−ブチル（２０ｍｇ、０.０４４ミリモル）に、ジオキサン（１ｍｌ）を、つづいて１ｍｌのジオキサン中４Ｎ ＨＣｌを添加した。３時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶かし、塩基性カートリッジに通して濾過した。濾液を濃縮し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１７−カルボニトリル（１２ｍｇ、８０％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３６０.４（Ｍ＋Ｈ）＋
２７０Ｄ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１７−カルボニトリルの調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１７−カルボニトリル（２.２ｍｇ、９.６％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−８−オキソ−３,４,７−トリアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１７−カルボニトリルを用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６８３.９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.６８−７.６１（ｍ，３Ｈ）、７.５８−７.５１（ｍ，２Ｈ）、６.３４（ｓ，１Ｈ）、５.６２（ｄ，Ｊ＝１２.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.４５−２.３４（ｍ，１Ｈ）、２.２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.００（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.６４（ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.４４（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.０６（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、０.６２（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ） ＲＴ＝１.９３分、純度＝１００％（ジアステレオマーの混合物として）；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.３５ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝８４ｎＭ
実施例２７１
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１１.７ｍｇ、収率４５％）は、実施例２５７の（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製の際に単離される主生成物であった。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６９.２０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.２３（ｓ，１Ｈ）、９.１４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７７（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２−７.４７（ｍ，２Ｈ）、６.６０（ｓ，１Ｈ）、５.９０（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、２.６９−２.６１（ｍ，１Ｈ）、２.３５−２.２４（ｍ，４Ｈ）、２.１６−２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.８８−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.４２（ｍ，１Ｈ）、１.３８−１.２８（ｍ，１Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.５３−０.３８（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.１４分、１００％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝９０ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝４,６００ｎＭ
実施例２７２
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン（実施例２６９にて記載されるように調製）（０.０２ｇ、０.０２７ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、濃ＨＣｌ（５００μｌ、６.００ミリモル）を加え、反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。この時間の経過後、溶媒を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーに付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン（５.３ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７２１.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.５９（ｓ，１Ｈ）、９.２４（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.９０−７.７９（ｍ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.５１（ｓ，１Ｈ）、６.１４−５.９４（ｍ，１Ｈ）、２.７９（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.２７（ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.９１−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.６４−１.５０（ｍ，１Ｈ）、１.４９−１.３４（ｍ，１Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.６４−０.４２（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.６８分、純度＝１００％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.７３ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１３０ｎＭ
実施例２７４
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１,３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
脱気処理に付した、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（５−クロロ−２−ヨードフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（２０ｍｇ、０.０３３ミリモル）（実施例２１１にて記載されるように調製）のジオキサン（１ｍｌ）溶液に、２−（トリブチルスタンニル）オキサゾール（１１.６５ｍｇ、０.０３３ミリモル）を、つづいてＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３.７６ｍｇ、３.２５マイクロモル）を添加した。該反応物を９０℃で２時間攪拌し、次に室温に冷却して濃縮した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１,３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（２.３８ｍｇ、収率１１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５６.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８９（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、７.２３（ｓ，１Ｈ）、６.５０（ｓ，１Ｈ）、６.０５（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.７７−２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.３８−２.２７（ｍ，１Ｈ）、２.１５−１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.６８−１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.７７−０.６２（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.１３分、９９.０％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１００ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝４,５００ｎＭ
実施例２７５
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［（ピラジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・塩酸塩（０.０１ｇ、０.０１７ミリモル）（実施例３１３にて記載されるように調製）、２−ブロモピラジン（５.５１ｍｇ、０.０３５ミリモル）およびＥｔＯＨ（１ｍｌ）を含有する密封したマイクロ波バイアルをマイクロ波にて１５０℃で３０分間加熱し、室温に冷却して濃縮した。該残渣に、Ｃｓ２ＣＯ３（０.０３０ｇ、０.０９３ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１.０５ｍｇ、４.６６マイクロモル）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５.３９ｍｇ、９.３１マイクロモル）、および２−ブロモピラジン（５.５１ｍｇ、０.０３５ミリモル）を、つづいてジオキサン（０.９３１ｍｌ）を添加した。反応混合物をＡｒで１０分間脱気処理に付した。そのバイアルを密封し、８５℃で加熱した。４時間後、反応物を室温に冷却し、濃縮した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［（ピラジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（２.９５ｍｇ、収率２０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８２.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.０９（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３−８.１９（ｍ，２Ｈ）、８.０８（ｄｄ，Ｊ＝２.８、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７（ｓ，１Ｈ）、６.０２（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.７６−２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.４３−２.３２（ｍ，１Ｈ）、２.１５−２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.６８−１.４４（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.８１−０.６５（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.０６分、９４.０％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝５６０ｎＭ
実施例２７６
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−（４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−（４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩は、実施例２９６に記載の操作と同様の方法にて調製され、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−（４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（３.８２ｍｇ、４.４４マイクロモル、収率４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８５（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｓ，２Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.６７−８.６２（ｍ，１Ｈ）、８.２７（ｓ，１Ｈ）、８.００−７.９３（ｍ，２Ｈ）、７.８２−７.６９（ｍ，３Ｈ）、６.４９（ｓ，１Ｈ）、６.１３（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.８７（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.２９（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.１３−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.７６（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.５９（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.２９（ｓ，１Ｈ）、１.１１（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７０４.５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.０４分、純度＝＞９５.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝２.４ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝７０ｎＭ
実施例２７７
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの調製
Figure 0006854067
３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３.５１ｍｇ、０.０２３ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（９.７９ｍｇ、０.０４６ミリモル）および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（５−クロロ−２−ヨードフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１４ｍｇ、０.０２３ミリモル）のジオキサン（０.２４ｍＬ）中懸濁液に、（１Ｒ,２Ｒ）−Ｎ１,Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン（１.６１９ｍｇ、０.０１１ミリモル）を添加した。該混合物をＡｒでパージし、ＣｕＩ（０.４３４ｍｇ、２.２７７マイクロモル）を加え、そのバイアルを密封した。該反応物を８０℃で加熱し、一夜攪拌した。その溶液を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーに付して精製し、１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル・トリフルオロ酢酸塩（３.２１ｍｇ、収率１７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６４１.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８６（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.６７−７.６１（ｍ，１Ｈ）、７.６０−７.５４（ｍ，１Ｈ）、７.５３−７.４７（ｍ，２Ｈ）、６.２０（ｓ，１Ｈ）、６.０２−５.９５（ｍ，１Ｈ）、４.３０−４.２１（ｍ，２Ｈ）、４.０７−４.０１（ｍ，３Ｈ）、２.７０（ｔｄ，Ｊ＝６.７、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、２.３３−２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.１３−１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.４０（ｍ，１Ｈ）、１.３４−１.２６（ｍ，３Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.６９（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ ＝７.４６ 分、９４％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１７０ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２,７００ｎＭ
実施例２７８
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（３,４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（３,４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.８５ｍｇ、収率５％）は、実施例２７７に記載の操作と同様の方法にて、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの代わりに、３,４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（２.１８９ｍｇ、０.０２３ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８３.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９１（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９−７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.３９（ｓ，１Ｈ）、６.０２−５.９４（ｍ，２Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、２.７１（ｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.３７−２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）、２.００（ｓ，３Ｈ）、１.９３（ｓ，１Ｈ）、１.６６−１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.４８（ｍ，１Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.６８（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.７８分、９２％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝５４０ｎＭ
実施例２７９
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの調製
Figure 0006854067
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル・トリフルオロ酢酸塩（９.９ｍｇ、収率５６％）は、実施例２７７に記載の操作と同様の方法にて、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの代わりに、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３.１９ｍｇ、０.０２３ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２７.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ８.８６（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.６８−７.６４（ｍ，１Ｈ）、７.６１−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝５.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、６.１８（ｓ，１Ｈ）、５.９８（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.２８（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、２.７０（ｔｄ，Ｊ＝６.７、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.３０（ｔｔ，Ｊ＝１２.７、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.１２−１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１５.０、９.８、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.３２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.６９（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.０６分、９９％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝２.２ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝９６０ｎＭ
実施例２８０
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
１Ｈ−イミダゾール（２.２１ｍｇ、０.０３３ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.７３ｍｇ、３.２５マイクロモル）およびＣｕＩ（０.０１２ｇ、０.０６５ミリモル）のＤＭＦ（１.６３ｍｌ）中混合物をＡｒ（３ｘ）でパージし、ついで（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（５−クロロ−２−ヨードフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０２ｇ、０.０３３ミリモル）（実施例２１１にて記載されるように調製）を添加した。該反応物を密封し、１４０℃で加熱した。５時間後、該反応物を室温に冷却した。溶液を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーに付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１.７６ｍｇ、収率９％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０５.６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.１１（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、７.３０（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｓ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.０６（ｄｄ，Ｊ＝１２.９、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.７８−２.６８（ｍ，１Ｈ）、２.３５（ｔｔ，Ｊ＝１２.８、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.１６−２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.６８−１.４５（ｍ，２Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.７６−０.６１（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.４７分、１００％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝５７ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１８０ｎＭ
実施例２８１
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン ・トリフルオロ酢酸塩（４ｍｇ、収率１５％）は、実施例２３１に記載の操作と同様の方法にて、１Ｈ−イミダゾールの代わりに４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（０.０１８ｇ、０.１３０ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２３.２５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８４（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.７１−７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２−７.４７（ｍ，２Ｈ）、６.４０（ｓ，１Ｈ）、５.９９（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、２.７０（ｄｔ，Ｊ＝６.６、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.３３−２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.１２−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.４１（ｍ，１Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.７６−０.６０（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.５８分、１００％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝７３ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝４,７００ｎＭ
実施例２８２
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−４−メタンスルホニル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製、および
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−メタンスルホニル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
冷却（０℃）した、透明で淡桃色の（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.０１０ｇ、０.０１４ミリモル）（実施例１０１にて記載されるように調製）およびピリジン（０.０１２ｍｌ、０.１４５ミリモル）の溶液に、ＭｓＣｌ（１.１μｌ、０.０１４ミリモル）を添加した。該反応物を０℃で３０分間攪拌し、次に該反応物を加温して室温にした。室温で１時間経過した後、ＴＥＡ（０.０２０ｍｌ、０.１４５ミリモル）を加え、つづいてＭｓＣｌ（１.１μｌ、０.０１４ミリモル）を添加した。３時間後、さらにＴＥＡ（０.０２０ｍｌ、０.１４５ミリモル）を加え、つづいてＭｓＣｌ（５.５μＬ、０.０７０ミリモル）を添加した。１時間後、該反応を敵視させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、１.５Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色残渣を得た。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、濃縮および凍結乾燥に付した後、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−４−メタンスルホニル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−メタンスルホニル−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の１：１混合物（０.００２０ｇ、１８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６５４.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８７（ｓ，１Ｈ）、８.７９（ｓ，１Ｈ）、８.６７（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ）、８.３４−８.３２（ｍ，２Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、７.９０−７.８７（ｍ，４Ｈ）、７.７５−７.７１（ｍ，２Ｈ）、７.６６−７.６３（ｍ，３Ｈ）、７.６２−７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.５５（ｄｄ，Ｊ＝５.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.３８−６.３６（ｍ，２Ｈ）、６.１３−６.０６（ｍ，１Ｈ）、５.９９−５.９３（ｍ，１Ｈ）、３.５２（ｓ，３Ｈ）、３.４９（ｓ，３Ｈ）、２.８６−２.７９（ｍ，１Ｈ）、２.６８−２.６１（ｍ，１Ｈ）、２.３２−２.２０（ｍ，３Ｈ）、２.０７−１.９０（ｍ，３Ｈ）、１.７６−１.６４（ｍ，１Ｈ）、１.６２−１.３８（ｍ，３Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.８０−０.６１（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.９８および８.１１分、純度＝９６.９％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１.２ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２９０ｎＭ
実施例２８３
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛２,３−ジフルオロ−６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛２,３−ジフルオロ−６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１２ｍｇ、収率１００％）は、固体として、実施例５６にて記載されるように、ＨＡＴＵ、ＤＢＵのカップリング技法を用いて、６−｛２,３−ジフルオロ−６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（０.００７ｇ、０.０２ミリモル）および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６)、４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０７ｇ、０.０２ミリモル）のカップリングを介して調製された。ＭＳ ｍ／ｚ＝６６２.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.３４−９.３０（ｍ，１Ｈ）、９.１５−９.１１（ｍ，１Ｈ）、８.７４−８.７１（ｍ，１Ｈ）、８.６３−８.５９（ｍ，１Ｈ）、７.８５−７.７９（ｍ，２Ｈ）、７.７２−７.６７（ｍ，１Ｈ）、７.６４−７.６１（ｍ，１Ｈ）、７.３８−７.３５（ｍ，１Ｈ）、６.６２−６.５８（ｍ，１Ｈ）、５.８８−５.７３（ｍ，１Ｈ）、２.６３−２.５０（ｍ，１Ｈ）、２.２４−２.１０（ｍ，１Ｈ）、２.０２−１.９２（ｍ，１Ｈ）、１.８３−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.４６−１.１６（ｍ，２Ｈ）、０.８４−０.７０（ｄ，３Ｈ）、０.３７−０.１７（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ） ＲＴ＝１.７３分、純度＝９９％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝２ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝５７０ｎＭ
実施例２８４
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルの調製
Figure 0006854067
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩（１０ｍｇ、収率２４％）は、実施例２３１に記載の操作と同様の方法にて、１Ｈ−イミダゾールの代わりに１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸・塩酸塩（０.０２５ｇ、０.１９５ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１３.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８０（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、６.４７（ｓ，１Ｈ）、５.９６（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、２.７５−２.６５（ｍ，１Ｈ）、２.３３−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.１１−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.６４−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.６７（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.１０分、９９.９％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１６ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１,８００ｎＭ
実施例２８５
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（２,５−ジクロロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（２,５−ジクロロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（４.３ｍｇ、収率１３％）は、１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（実施例２８４）の調製より単離される副生成物であった。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２３.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.０４（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５−７.４９（ｍ，３Ｈ）、７.４９−７.４４（ｍ，１Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.０６（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.７８−２.６８（ｍ，１Ｈ）、２.３８（ｔｔ，Ｊ＝１２.８、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.１６−２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.６８−１.４５（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７０（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.２９分、９８.６％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝５０ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝７７０ｎＭ
実施例２８６
（９Ｒ,１３Ｒ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１８−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
Figure 0006854067
２８６Ａ． （９Ｒ,１３Ｒ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１８−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｒ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１８−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１５ｍｇ、収率１００％）は、中間体２８に記載される操作と同様の方法において、（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［６−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］ブタ−３−エン−１−イル］プロパン−２−スルフィンアミド（ジアステレオマーＢ）の代わりに、（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［６−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］ブタ−３−エン−１−イル］プロパン−２−スルフィンアミド（ジアステレオマーＡ）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３００.５（Ｍ＋Ｈ）＋
２８６Ｂ． （９Ｒ,１３Ｒ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１８−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｒ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１８−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（７.２ｍｇ、収率１９％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（１５.４ｍｇ、０.０５０ミリモル）、および（９Ｒ,１３Ｒ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１８−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１５ｍｇ、０.０５０ミリモル）（実施例２８６Ａにて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９０.２５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.４７（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５−７.７９（ｍ，１Ｈ）、７.７７−７.７０（ｍ，２Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.４８（ｓ，１Ｈ）、５.８９（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、３.９１（ｓ，１Ｈ）、３.０８−２.９４（ｍ，１Ｈ）、２.７４（ｄｔ，Ｊ＝１１.４、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.７０−１.５７（ｍ，１Ｈ）、１.５０−１.２９（ｍ，３Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.９８（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ）：ＲＴ １.６４分、純度＝９５％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１,８００ｎＭ
実施例２８７
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛２,３−ジフルオロ−６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛２,３−ジフルオロ−６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（３ｍｇ、収率２７％）は、固体として、実施例５６にて記載されるように、ＨＡＴＵ、ＤＢＵのカップリング技法を用いて、６−｛２,３−ジフルオロ−６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（０.００５ｇ、０.０１５ミリモル）および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（２Ｈ３）メチル−９−メチル−３,４,７,１７−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.００４ｇ、０.０１５ミリモル）のカップリングを介して調製された。ＭＳ ｍ／ｚ＝６２９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.３０−９.２６（ｍ，１Ｈ）、９.２３−９.１７（ｍ，１Ｈ）、８.６７−８.６１（ｍ，１Ｈ）、８.５８−８.５３（ｍ，１Ｈ）、７.９６−７.８６（ｍ，１Ｈ）、７.８１−７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.４５（ｓ，１Ｈ）、６.９８−６.９４（ｍ，１Ｈ）、６.７３−６.６９（ｍ，１Ｈ）、５.６５−５.４８（ｍ，１Ｈ）、２.５５（ｓ，１Ｈ）、２.４４−２.２８（ｍ，１Ｈ）、２.０３−１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.９９−１.７６（ｍ，２Ｈ）、１.５３−１.３８（ｍ，２Ｈ）、１.３２−１.１９（ｍ，１Ｈ）、１.１５−１.０６（ｄ，３Ｈ）、１.０１−０.９１（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ） ＲＴ＝１.５５分、純度＝９４％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝４ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝５２０ｎＭ
実施例２８８
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の調製
Figure 0006854067
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（０.００８ｇ、９.５１マイクロモル）（実施例２８４にて記載されるように調製）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）中溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（０.０５７ｍｌ、０.０５７ミリモル）を添加した。室温で２４時間攪拌した後、その反応物を２,３滴のＴＦＡでクエンチさせた。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩（４.８ｍｇ、収率６１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９９.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.７１−８.６６（ｍ，２Ｈ）、８.１１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７−７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.７０−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.５１−７.４８（ｍ，２Ｈ）、６.５８（ｓ，１Ｈ）、５.９７（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、２.７５−２.６４（ｍ，１Ｈ）、２.３４−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.１２−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７９−０.６２（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝５.１３分、９９.５％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝３.７ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝４５０ｎＭ
実施例２８９
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１８−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１８−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１.８ｍｇ、収率５％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−（５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（１５.４ｍｇ、０.０５０ミリモル）および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１８−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１５ｍｇ、０.０５０ミリモル）（中間体２８にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９０.２５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.４１（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４−７.７９（ｍ，１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝８.１、６.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.４８（ｓ，１Ｈ）、５.９７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.９１（ｓ，１Ｈ）、２.５８（ｍ，１Ｈ）、２.４４−２.３１（ｍ，１Ｈ）、２.０９（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.８３−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.２３（ｍ，１Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ）：ＲＴ １.５９分、純度＝９３％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝２.３ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝３８０ｎＭ
実施例２９０
（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−１０−メチル−３,５,８−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オンの調製
Figure 0006854067
（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−１０−メチル−３,５,８−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.００４ｇ、２８％）は、実施例２０６に記載の操作に従って、（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１０−メチル−３,５,８−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２,４,６,１５,１７−ヘキサエン−９−オン（中間体３８にて記載されるように調製）、および４−ブロモピリミジン−５−アミン（中間体３８Ｂにて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８７.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.１８（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.３５−８.３１（ｍ，２Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６−７.８３（ｍ，１Ｈ）、７.７６−７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.６７−７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.４２（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.８４（ｄｄ，Ｊ＝１３.０、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.７２−２.５９（ｍ，１Ｈ）、２.４０−２.２７（ｍ，１Ｈ）、２.１８−２.０７（ｍ，１Ｈ）、２.０３−１.９４（ｍ，１Ｈ）、１.６８−１.５６（ｍ，１Ｈ）、１.４６−１.３３（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.１２分、純度＞９９％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝２.４ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１５０ｎＭ
実施例２９２
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
２９２Ａおよび２９２Ｂ． ７−ブロモ−５−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール、および７−ブロモ−５−クロロ−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−インダゾールの調製
７−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール（２.０ｇ、８.６４ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（５.９７ｇ、４３.２ミリモル）のＤＭＳＯ（９.９７ｍＬ）中懸濁液に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（０.８１２ｍＬ、８.６４ミリモル）をＡｒのブランケットの下にて室温で添加した。１４時間経過した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。立体異性体の粗混合物（１：１）を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、７−ブロモ−５−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾールを最初に溶出する異性体（極性の低い方）（０.７６６ｇ、３０％）として、７−ブロモ−５−クロロ−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−インダゾールを後に溶出する異性体（極性の高い方）（１.１８ｇ、４７％）として得た。
２９２Ａ． ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９０（Ｍ＋Ｈ）＋および２９２（Ｍ＋２＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.９８（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.８５（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.３４（ｓ，３Ｈ）
２９２Ｂ． ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９０（Ｍ＋Ｈ）＋および２９２（Ｍ＋２＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.６４−４.５９（ｍ，２Ｈ）、３.８９−３.８４（ｍ，２Ｈ）、３.３４（ｓ，３Ｈ）
２９２Ｃ． ５−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
攪拌する、７−ブロモ−５−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール（０.７６６ｇ、２.６５ミリモル）の室温でのジオキサン（１３.２３ｍＬ）中溶液に、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（０.７７３ｇ、３.０４ミリモル）およびＫＯＡｃ（１.１９４ｇ、１２.１７ミリモル）を添加し、その系をＡｒ（３ｘ）でパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２複合体（０.１７３ｇ、０.２１２ミリモル）を添加し、該反応物をＡｒでパージし、９０℃に加熱した。
一夜攪拌した後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋Ｈ）＋
２９２Ｄ． ５−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−７−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
４−クロロ−６−メトキシピリミジン（０.５７４ｇ、３.９７ミリモル）、５−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（０.８９１ｇ、２.６５ミリモル）および２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（２.６５ｍＬ、５.２９ミリモル）をＤＭＥ（１７.６５ｍＬ）／ＥｔＯＨ（２.２０６ｍＬ）に添加し、Ａｒで数分間パージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.２１６ｇ、０.２６５ミリモル）を加え、反応物を９０℃で加熱した。１４時間後、該反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の油を得た。粗材料を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いて精製し、５−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−７−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（０.７７７ｇ、収率９２％）を褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１９（Ｍ＋Ｈ）＋
２９２Ｅ． ６−（５−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリミジン−４−オール・トリフルオロ酢酸塩の調製
５−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−７−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（０.３００ｇ、０.９４１ミリモル）のＡＣＮ（３.１４ｍＬ）中懸濁液に、ＴＭＳＩ（１ｍＬ、７.３５ミリモル）を室温で添加した。次に、その透明な黄色溶液を５０℃に添加した。４時間後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー（フェノメネクス（登録商標）ルナ・アキシア ５μ ３０ｘ１００ｍｍカラム、１０分間の勾配；溶媒Ａ：３０％ＭｅＯＨ−７０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、６−（５−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリミジン−４−オール・トリフルオロ酢酸塩（０.１２７ｇ、収率３３.３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.５２（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４５（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.８０（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）
２９２Ｆ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（６.６ｍｇ、２９％）は、実施例５６と同様の方法にて、６−（５−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリミジン−４−オール・トリフルオロ酢酸塩、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（中間体３０にて記載されるように調製）を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.３６（ｓ，１Ｈ）、９.０２（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.４０−７.３５（ｍ，２Ｈ）、６.６８（ｓ，１Ｈ）、５.９３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４０−４.２８（ｍ，２Ｈ）、３.５０−３.３９（ｍ，２Ｈ）、２.６４−２.５８（ｍ，１Ｈ）、２.３８−２.３０（ｍ，１Ｈ）、２.１１−１.９９（ｍ，１Ｈ）、１.９６−１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.５０−１.３９（ｍ，１Ｈ）、１.３６−１.２７（ｍ，１Ｈ）、０.８３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.３８−０.２８（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.１６分、純度＝＞９５％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１８０ｎＭ
実施例２９３
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
２９３Ａ． ５−クロロ−７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの調製
７−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−インドール（０.４７０ｇ、２.０３９ミリモル）の室温でのジオキサン（１０.２０ｍＬ）中溶液に、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（０.５９５ｇ、２.３４５ミリモル）およびＫＯＡｃ（０.９２１ｇ、９.３８ミリモル）を添加し、その系をＡｒ（３ｘ）でパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２複合体（０.１３３ｇ、０.１６３ミリモル）を加え、反応混合物を再びＡｒでパージし、９０℃に加熱した。一夜攪拌した後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、その粗材料を次の反応に持ち越した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７８（Ｍ＋Ｈ）＋
２９３Ｂ． ５−クロロ−７−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドールの調製
４−クロロ−６−メトキシピリミジン（０.３９１ｇ、２.７０ミリモル）、５−クロロ−７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（０.５００ｇ、１.８０１ミリモル）および２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（１.８０１ｍｌ、３.６０ミリモル）をＤＭＥ（１４.４１ｍＬ）／ＥｔＯＨ（１.８０１ｍＬ）に添加し、Ａｒを数分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.１４７ｇ、０.１８０ミリモル）を加え、９０℃に加熱した。２時間後、該反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料を順相クロマトグラフィーに付し、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを溶出液として用いて精製し、５−クロロ−７−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（０.３３９ｇ、収率７２.５％）をコハク色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １１.２１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１１.３６−１１.０６（ｍ，１Ｈ）、８.９１（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７−７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０−７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.５６（ｄｄ，Ｊ＝３.１、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，２Ｈ）
２９３Ｃ． ６−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）ピリミジン−４−オールの調製
ＭｅＩ（０.２１２ｍｌ、３.３９ミリモル）を５−クロロ−７−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（０.３３９ｇ、１.３０５ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０.９０２ｇ、６.５３ミリモル）の室温でのＤＭＳＯ（５.２２ｍＬ）中懸濁液に添加した。一夜攪拌した後、該反応混合物を希ＮＨ４Ｃｌ溶液とＥｔＯＡｃの間に分配した。有機層を希ＮａＨＣＯ３およびＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＡｃＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、４５％水性ＨＢｒ（１.７３ｍＬ、１４.３６ミリモル）で処理し、８５℃に加熱した。２時間後、反応物を室温に冷却し、ついで濃縮乾固させ、材料を次の反応に持ち越した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６０（Ｍ＋Ｈ）＋
２９３Ｄ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（４ｍｇ、１８％）は、実施例５６と同様の方法にて、６−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）ピリミジン−４−オール、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（中間体３０にて記載されるように調製）を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.３６（ｓ，１Ｈ）、８.９８（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.５７（ｓ，１Ｈ）、６.４６（ｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.９４−５.９０（ｍ，１Ｈ）、３.５３（ｓ，３Ｈ）、２.６３−２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.３５−２.３０（ｍ，１Ｈ）、２.０６−２.０２（ｍ，１Ｈ）、１.９５−１.８８（ｍ，１Ｈ）、１.４６−１.４０（ｍ，１Ｈ）、１.３４−１.２８（ｍ，１Ｈ）、０.８２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.３７−０.２９（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝９.１９分、純度＝＞９５％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝３９０ｎＭ
実施例２９４
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−インダゾール−７−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
２９４Ａ． ５−クロロ−２−（２−メトキシエチル）−７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールの調製
５−クロロ−２−（２−メトキシエチル）−７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールは、実施例２９２Ｃと同様の方法にて、７−ブロモ−５−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール（実施例２９２Ｂにて記載されるように調製）の代わりに、７−ブロモ−５−クロロ−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−インダゾール（実施例２９２Ｃにて記載されるように調製）を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋Ｈ）＋
２９４Ｂ． ５−クロロ−２−（２−メトキシエチル）−７−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−２Ｈ−インダゾールの調製
５−クロロ−２−（２−メトキシエチル）−７−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−２Ｈ−インダゾール（３００ｍｇ、２６％）は、実施例２９２Ｄに記載される操作と同様の方法にて、５−クロロ−２−（２−メトキシエチル）−７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールを用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.８７（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９（ｔ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，２Ｈ）、８.０９（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６３（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.９２−３.８８（ｍ，２Ｈ）、３.３５（ｓ，３Ｈ）
２９４Ｃ． ６−（５−クロロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリミジン−４−オールの調製
６−（５−クロロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリミジン−４−オール、（５０ｍｇ、１８％）は、実施例２９２Ｅと同様の方法にて、５−クロロ−２−（２−メトキシエチル）−７−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−２Ｈ−インダゾールを用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９１（Ｍ＋Ｈ）＋および２９３（Ｍ＋２＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.６５（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.１４−４.０９（ｍ，２Ｈ）
２９４Ｄ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−インダゾール−７−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−インダゾール−７−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（２ｍｇ、８.８％）は、実施例５６と同様の方法にて、６−（５−クロロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリミジン−４−オールおよび（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（中間体３０にて記載されるように調製）を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.３６（ｓ，１Ｈ）、９.００（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.４９（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３−７.９７（ｍ，２Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.９２−５.８９（ｍ，１Ｈ）、４.４８（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.８２（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.６２−２.５９（ｍ，１Ｈ）、２.３４−２.２９（ｍ，１Ｈ）、２.０７−２.０２（ｍ，１Ｈ）、１.９１−１.８７（ｍ，１Ｈ）、１.４７−１.４１（ｍ，１Ｈ）、１.３４−１.２９（ｍ，１Ｈ）、０.８３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.３８−０.３０（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.８６分、純度＝＞９５％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝６,１００ｎＭ
実施例２９５
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
２９５Ａ． ６−クロロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
６−クロロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールは、実施例２９３Ａに記載の操作と同様の方法にて、７−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−インドールの代わりに、４−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾールを用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１９７（Ｍ−Ｃ６Ｈ１０＋Ｈ）＋
２９５Ｂ． ６−クロロ−４−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
６−クロロ−４−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（１８３ｍｇ、３３％）は、実施例２９３Ｂに記載される操作と同様の方法にて、６−クロロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６１（Ｍ＋Ｈ）＋
２９５Ｃ． ６−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピリミジン−４−オールの調製
ＭｅＩ（０.１２ｍＬ、１.８２５ミリモル）を、６−クロロ−４−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（０.１８３ｇ、０.７０２ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０.４８５ｇ、３.５１ミリモル）の室温でのＤＭＳＯ（２.８１ｍＬ）中懸濁液に添加した。一夜攪拌した後、反応混合物を希水性ＮＨ４Ｃｌ溶液とＥｔＯＡｃの間に分配した。有機層を希ＮａＨＣＯ３およびＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させた。立体異性体のこの混合物（２：１）を次の反応に持ち越した。残渣をＡｃＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、４５％水性ＨＢｒ（０.９３２ｍｌ、７.７２ミリモル）で処理し、８５℃に加熱した。１時間後、反応混合物を濃縮乾固させ、その粗反応混合物を逆相クロマトグラフィー（フェノメネクス（登録商標）ルナ・アキシア ５μ ３０ｘ１００ｍｍカラム、１０分間の勾配；溶媒Ａ：３０％ＡＣＮ−７０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：８０％ＡＣＮ−２０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、所望の異性体、６−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピリミジン−４−オール（０.１２７ｇ、６９.４％）を白色固体として、望ましくない異性体、６−（６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）ピリミジン−４−オール（０.０５１ｇ、２７.９％）を灰白色固体として得た。望ましい異性体よりも望ましくない異性体でメチル基がより低磁場にある。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２.６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５１（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３−７.９９（ｍ，１Ｈ）、７.７７−７.７４（ｍ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）
２９５Ｄ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１.５ｍｇ、６.９％）は、実施例５６と同様の方法にて、６−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピリミジン−４−オール、および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（中間体３０にて記載されるように調製）を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.４０分、純度＝＞９５％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝７,４００ｎＭ
実施例２９６
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−４−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン（実施例２３３にて記載されるように調製）をＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨＣｌ（０.５ｍＬ）に溶かした。その溶液を７０℃で８時間加熱し、次に室温に冷却し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーに付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−４−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（２.２ｍｇ、２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６６９.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.５５−９.５４（ｍ，１Ｈ）、９.５２（ｓ，１Ｈ）、８.７６−８.６５（ｍ，２Ｈ）、８.５８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.８４−７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.５７（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.３６（ｓ，１Ｈ）、６.０３−５.９０（ｍ，１Ｈ）、２.３３−２.１５（ｍ，２Ｈ）、１.９３−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.６３−１.５０（ｍ，１Ｈ）、１.４９−１.３５（ｍ，１Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.６５−０.４９（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.４１分、純度＝９５％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝４３ｎＭ
実施例２９７
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１,２,３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
２９７Ａ． １−［４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル］エタン−１−オンの調製
Figure 0006854067
４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−６−メトキシピリミジン（０.１７３ｇ、０.５７８ミリモル）、ＣｅＦ（０.３５１ｇ、２.３１０ミリモル）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（３ｍＬ）中溶液をＡｒでパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０.０３３ｇ、０.０２９ミリモル）および１−（トリメチルシリル）エタノン（０.１６５ｍＬ、１.１５５ミリモル）を添加した。反応混合物をＡｒでパージし、密封し、７５℃で２日間加熱し、ついで室温に冷却した。ヘキサン（１ｍｌ）を添加し、反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、１０ｍｌのＥｔＯＡｃで濯ぎ、濾液を濃縮した。順相クロマトグラフィーに付して精製し、１−［４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル］エタン−１−オン（０.０５７ｇ、収率３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６３.０８（Ｍ＋Ｈ）＋
２９７Ｂ． Ｎ’−｛１−［４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル］エテニル｝エトキシカルボヒドラジドの調製
Figure 0006854067
１−（４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル）エタノン（０.０５７ｇ、０.２１７ミリモル）およびヒドラジンカルボン酸エチル（０.０２２ｇ、０.２１７ミリモル）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、２滴の濃水性ＨＣｌを添加した。反応物を７５℃で２時間加熱した。この時間の経過後、該反応混合物を濃縮し、その粗固体のＮ’−｛１−［４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル］エテニル｝エトキシカルボヒドラジドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４９.４（Ｍ＋Ｈ）＋
２９７Ｃ． ４−［５−クロロ−２−（１,２,３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］−６−メトキシピリミジンの調製
Figure 0006854067
バイアル中のＮ’−｛１−［４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル］エテニル｝エトキシカルボヒドラジド（０.０７６ｇ、０.２１７ミリモル）に、ＳＯＣｌ２（０.３２ｍｌ、４.３４ミリモル）を添加し、得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、次に６０℃で１時間加熱した。この時間の経過後、該溶液を室温に冷却した。該反応混合物に、ＭｅＯＨを添加し、その溶液を濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーに付して精製し、４−（４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル）−１,２,３−チアジアゾール（０.０１７ｇ、収率２６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３０５.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８７（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８２（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）
２９７Ｄ． ６−［５−クロロ−２−（１,２,３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−オールの調製
Figure 0006854067
４−（４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル）−１,２,３−チアジアゾール（０.０５９ｇ、０.１９４ミリモル）／ＡｃＯＨ（２ｍｌ）に、４８％水性ＨＢｒ（１.１ｍｌ、９.６８ミリモル）を添加し、その溶液を８５℃で１時間加熱し、次に室温に冷却した。反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して６−（５−クロロ−２−（１,２,３−チアジアゾール−４−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（０.０５３ｇ、収率９４％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９１.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８４（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.２７（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）
２９７Ｅ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１,２,３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１,２,３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.００６ｇ、７.７％）は、実施例５６に記載の操作に従って、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（中間体３０にて記載されるように調製）、および６−［５−クロロ−２−（１,２,３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］ピリミジン−４−オールを用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ δ ８.９３（ｓ，１Ｈ）、８.８７（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２−７.６３（ｍ，６Ｈ）、７.５４−７.５０（ｍ，１Ｈ）、６.３８（ｓ，１Ｈ）、６.０２（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.７８−２.６５（ｍ，１Ｈ）、２.３５−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.１０−１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.４２（ｍ，１Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.６３（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.８０分、純度＞９６％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１.６ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝５２０ｎＭ
実施例２９８
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛３−クロロ−２−フルオロ−６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
２９８Ａ． ４−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジンの調製
４−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジン（４２ｍｇ、収率２５％）は、実施例２３８Cに記載の操作と同様の方法にて、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの代わりに、４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（３７.３ｍｇ、０.２７４ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３７３.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６８（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄｄ，Ｊ＝８.６、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｄｄ，Ｊ＝８.７、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｔ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）
２９８Ｂ． ６−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オールの調製
６−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（０.０１７ｇ、収率４２.１％）は、１−［４−クロロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリル（中間体１８Ｃに記載）の調製について記載される操作と同様の方法にて、１−［４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニトリルの代わりに、４−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジン（０.０４２ｇ、０.１１３ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３５９.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.３６（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.８１−７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝８.７、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.５０（ｔ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）
２９８Ｃ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛３−クロロ−２−フルオロ−６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛３−クロロ−２−フルオロ−６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１３ｍｇ、収率３７％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オールの代わりに、６−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−オール（１７ｍｇ、０.０４７ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６４１.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.４０（ｓ，１Ｈ）、８.８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、７.８５−７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.５５−７.４４（ｍ，３Ｈ）、６.５３（ｓ，１Ｈ）、６.０２（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.７０（ｔｄ，Ｊ＝６.６、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.３７−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.１５−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.３９（ｍ，１Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７０（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝８.８１分、純度＝９９％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝３.８ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１,２００ｎＭ
実施例２９９
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
２９９Ａ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−９−メチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−９−メチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（７８ｍｇ、収率８９％）は、実施例５６に記載される操作と同様の方法において、６−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−オール（０.０３３ｇ、０.１３７ミリモル）（中間体４にて記載されるように調製）、および（９Ｒ,１３Ｓ）−９−メチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０５７ｇ、０.１３７ミリモル）（中間体１９にて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６４１.６［Ｍ＋Ｈ］＋
２９９Ｂ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−９−メチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（７８ｍｇ、０.１２２ミリモル）のＤＣＭ（１.６ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.４ｍＬ、５.１９ミリモル）を添加し、得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。次に反応混合物を濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（７０ｍｇ、０.１１２ミリモル、収率９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.３１（ｓ，１Ｈ）、８.９５（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９２−７.７１（ｍ，３Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.７０（ｓ，１Ｈ）、５.９９（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.３０（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.０１−１.８８（ｍ，１Ｈ）、１.６０−１.３７（ｍ，２Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.６４（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１１.３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ）：ＲＴ＝１.４７分、純度＝９４.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝９７０ｎＭ
実施例３００
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１,２,３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１,２,３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.００７２ｇ、３７.８％）は、実施例２９７に記載の操作と同様の方法にて、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（中間体３２にて記載されるように調製）を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７３.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９８（ｓ，１Ｈ）、８.８５（ｓ，１Ｈ）、８.７６（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄｄ，Ｊ＝８.１、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、６.４０（ｓ，１Ｈ）、５.９９（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、２.７７−２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.３９−２.２７（ｍ，１Ｈ）、２.１４−２.００（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.５６（ｍ，１Ｈ）、１.５５−１.４１（ｍ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.７６（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.４６分、純度＞９９％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１.５ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２８０ｎＭ
実施例３０１
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン（実施例３２にて記載されるように調製）（０.０２ｇ、０.０２７ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨＣｌ（５００μｌ、６.００ミリモル）に溶かし、７０℃で１６時間加熱した．溶媒を濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーに付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１.１ｍｇ、６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７０３.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.５８（ｓ，１Ｈ）、９.３３−９.１８（ｍ，１Ｈ）、８.８４−８.６９（ｍ，２Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９５−７.７９（ｍ，３Ｈ）、７.７１−７.５１（ｍ，２Ｈ）、６.９７−６.７８（ｍ，２Ｈ）、６.５９−６.４７（ｍ，１Ｈ）、６.０４（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.２７（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.９７−１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.９４（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.５３（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.５８分、純度＝１００％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１６ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝８ｎＭ
実施例３０２
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−９−メチル−４−（ピリミジン−５−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−９−メチル−４−（ピリミジン−５−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１３.７ｍｇ、０.０１９ミリモル、収率３３％）は、実施例２１６に記載の操作と同様の方法にて、５−ヨードピリミジン（２４ｍｇ、０.１１７ミリモル）および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（３−クロロ−２,６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ、０.０５９ミリモル）（実施例２９９に記載）を用いることにより調製された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.５８（ｓ，１Ｈ）、９.３５（ｓ，２Ｈ）、９.１５（ｓ，１Ｈ）、８.９７（ｓ，１Ｈ）、８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.６３（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｔｄ，Ｊ＝８.７、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６９（ｓ，１Ｈ）、６.０１（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.７７（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.２８（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.９９−１.８８（ｍ，１Ｈ）、１.５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４３（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.９１（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.５５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８９.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ）：ＲＴ＝１.６４分、純度＝１００.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１００ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝５３０ｎＭ
実施例３０３
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（ピリダジン−４−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
脱気処理に付した、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（５−クロロ−２−ヨードフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（２０ｍｇ、０.０３３ミリモル）（実施例２１１にて記載されるように調製）、４−（トリブチルスタンニル）ピリダジン（１８.０１ｍｇ、０.０４９ミリモル）、ＣｕＩ（１.２４ｍｇ、６.５１マイクロモル）、およびＣｓＦ（９.８８ｍｇ、０.０６５ミリモル）のＡＣＮ（１ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３.７６ｍｇ、３.２５マイクロモル）を添加した。４５℃で２時間攪拌した後、反応物を室温に冷却して濃縮した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（ピリダジン−４−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１４.９ｍｇ、収率６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６７.３５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.２７−９.１９（ｍ，２Ｈ）、９.０９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.６７（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄｄ，Ｊ＝８.２、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８−７.５６（ｍ，４Ｈ）、７.４８（ｓ，１Ｈ）、６.５０（ｓ，１Ｈ）、５.９２−５.８３（ｍ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、２.６９−２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.３１−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.１４−２.０４（ｍ，１Ｈ）、１.８９−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.４２（ｍ，１Ｈ）、１.３８−１.２６（ｍ，１Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.５０−０.３２（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.２８分、１００％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１１０ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝９,３００ｎＭ
実施例３０４
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−４−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−４−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩は、実施例２１６に記載の操作と同様の方法にて、５−ヨードピリミジン−２−オール（９.６３ｍｇ、０.０４３ミリモル）を用いることにより調製され、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−４−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.９ｍｇ、１.０３２マイクロモル、収率２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.４４（ｓ，１Ｈ）、８.８５−８.６６（ｍ，４Ｈ）、８.５５（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、７.９５−７.８３（ｍ，２Ｈ）、７.８１−７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.３４（ｓ，１Ｈ）、５.９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.２４（ｄ，Ｊ＝１４.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）、０.５０（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６７０.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ）：ＲＴ＝１.３９分、純度＝９０.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１７ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１４ｎＭ
実施例３０５
（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−１０−メチル−５,８,１７−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オンの調製
Figure 0006854067
３０５Ａ． （Ｓ）−（１−（５−（５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル）ピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルの調製
５,５,５’,５’−テトラメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボリナン）（２.９ｇ、１２.８４ミリモル）および（Ｓ）−（１−（５−ブロモピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（３.０ｇ、９.１７ミリモル）のトルエン（３８.８ｍＬ）中溶液に、ＫＯＡｃ（２.７０ｇ、２７.５ミリモル）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.５９９ｇ、０.７３３ミリモル）を添加した。反応物をＡｒで１０分間パージし、ついで９０℃で１２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次にセライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９３（Ｍ−Ｃ６Ｈ１０＋Ｈ）＋
３０５Ｂ． （Ｓ）−（１−（３’−アミノ−［３,４’−ビピリジン］−５−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルの調製
（Ｓ）−（１−（５−（５,５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル）ピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（１.５ｇ、４.１６ミリモル）、４−ブロモピリジン−３−アミン（０.７２ｇ、４.１６ミリモル）、４Ｍ ＮａＨＣＯ３（３.１２ｍＬ、１２.４９ミリモル）をジオキサン（５ｍＬ）に加え、Ａｒでパージした。１５分後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０.２４１ｇ、０.２０８ミリモル）を添加し、その混合物を９０℃で一夜加熱した。反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥かつ蒸発させて黒色油を得、それを次の反応に持ち越した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４１.２（Ｍ＋Ｈ）＋
３０５Ｃ．（（Ｓ）−１−（３’−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド）−［３,４’−ビピリジン］−５−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチルの調製
（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エン酸（０.５７６ｇ、５.７６ミリモル）、（Ｓ）−（１−（３’−アミノ−［３,４’−ビピリジン］−５−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（１.４ｇ、４.１１ミリモル）、ピリジン（０.９９８ｍｌ、１２.３４ミリモル）／ＥｔＯＡｃ（４３.８ｍｌ）を０℃に冷却した。Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（５.２３ｇ、８.２３ミリモル）を添加し、その溶液を徐々に室温になるようにした。３時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨを用いて精製し、（（Ｓ）−１−（３’−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド）−［３,４’−ビピリジン］−５−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（７４７ｍｇ、４３％）を褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２３.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.３８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.５７−８.４７（ｍ，２Ｈ）、７.６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝４.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.８６−５.７６（ｍ，１Ｈ）、５.７５−５.６５（ｍ，１Ｈ）、５.２１−５.１０（ｍ，３Ｈ）、３.７１（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，３Ｈ）、３.０９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.６６−２.４６（ｍ，２Ｈ）、１.４４−１.３９（ｍ，９Ｈ）、１.２８（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
３０５Ｄ． Ｎ−［（１０Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ）−１０−メチル−９−オキソ−５,８,１７−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１１,１５,１７−ヘプタエン−１４−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
（（Ｓ）−１−（３’−（（Ｒ）−２−メチルブタ−３−エンアミド）−［３,４’−ビピリジン］−５−イル）ブタ−３−エン−１−イル）カルバミン酸tert−ブチル（０.７４７ｇ、１.７６８ミリモル）およびｐＴｓＯＨ（０.６８９ｇ、３.６２ミリモル）をＥｔＯＡｃ（１０４０ｍＬ）に加え、Ａｒでパージしながら６０℃に加熱した。１時間後、第２世代グラブス触媒（０.６００ｇ、０.７０７ミリモル）を添加し、その混合物を６０℃で一夜攪拌した。該反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。その粗材料を順相クロマトグラフィーに付し、溶出液としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いて精製し、Ｎ−［（１０Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ）−１０−メチル−９−オキソ−５,８,１７−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１１,１５,１７−ヘプタエン−１４−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１８０ｇ、収率２５.８％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９５.２（Ｍ＋Ｈ）＋
３０５Ｅ． Ｎ−［（１０Ｒ,１４Ｓ）−１０−メチル−９−オキソ−５,８,１７−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−１４−イル］カルバミン酸tert−ブチルの調製
ＰｔＯ２（１０.３６ｍｇ、０.０４６ミリモル）を、Ｎ−［（１０Ｒ,１１Ｅ,１４Ｓ）−１０−メチル−９−オキソ−５,８,１７−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１１,１５,１７−ヘプタエン−１４−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１８０ｇ、０.４５６ミリモル）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に添加し、Ｈ２雰囲気（５５ｐｓｉ）に供した。３時間後、その懸濁液をセライト（登録商標）のプラグを通して濾過し、濾液を濃縮し、それを次の反応に持ち越した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９７.２（Ｍ＋Ｈ）＋
３０５Ｆ． （１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１０−メチル−５,８,１７−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オンの調製
ＴＦＡ（０.７０ｍＬ、９.０８ミリモル）を、Ｎ−［（１０Ｒ,１４Ｓ）−１０−メチル−９−オキソ−５,８,１７−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−１４−イル］カルバミン酸tert−ブチル（０.１８０ｇ、０.４５４ミリモル）の室温でのＤＣＭ（５ｍＬ）中攪拌溶液に添加した。２時間後、該反応混合物を濃縮乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１０−メチル−５,８,１７−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オン（０.０３７ｇ、２７.５％）を褐色フィルムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９７.２（Ｍ＋Ｈ）＋
３０５Ｇ． （１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−１０−メチル−５,８,１７−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２,４,６,１５,１７−ヘキサエン−９−オン・ビス−トリフルオロ酢酸塩の調製
（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−１０−メチル−５,８,１７−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２,４,６,１５,１７−ヘキサエン−９−オン・ビス−トリフルオロ酢酸塩（５.２ｍｇ、１１％）は、実施例５６と同様の方法にて、（１０Ｒ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１０−メチル−５,８,１７−トリアザトリシクロ［１３.３.１.０２,７］ノナデカ−１(１９),２(７),３,５,１５,１７−ヘキサエン−９−オンおよび６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オール（中間体１５にて記載されるように調製）を用いて調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２１.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.６９（ｓ，１Ｈ）、９.１９−９.１３（ｍ，１Ｈ）、８.６４−８.５５（ｍ，２Ｈ）、８.４９（ｓ，１Ｈ）、８.４１−８.３８（ｍ，１Ｈ）、８.０３（ｓ，１Ｈ）、７.８７−７.８４（ｍ，１Ｈ）、７.７９−７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.４２（ｓ，１Ｈ）、５.５１（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.９０−１.８４（ｍ，１Ｈ）、１.７５−１.６７（ｍ，１Ｈ）、１.３９−１.３２（ｍ，１Ｈ）、１.１４−１.０２（ｍ，２Ｈ）、０.９５−０.８５（ｍ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.９６分、純度＝９３％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.１７ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２５ｎＭ
実施例３０６
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（実施例１０１にて記載されるように調製）（０.０２０ｇ、０.０３５ミリモル）、４−ヨードピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１１ｍｇ、０.０３５ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０.０２３ｇ、０.０６９ミリモル）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）をバイアルに加え、テフロン（登録商標）製セプタムのキャップで密封した。該混合物を１００℃で１２時間加熱し、その時点で該混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。次に該反応物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーに付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（３ｍｇ、１４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６５９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.４２−９.３０（ｍ，１Ｈ）、８.７２（ｓ，２Ｈ）、８.６０−８.５０（ｍ，１Ｈ）、７.９３（ｓ，２Ｈ）、７.８４（ｓ，２Ｈ）、７.７８−７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.４８−７.４０（ｍ，１Ｈ）、６.３６（ｓ，１Ｈ）、６.０５−５.８５（ｍ，１Ｈ）、４.６４−４.４５（ｍ，１Ｈ）、３.１７−３.０２（ｍ，２Ｈ）、２.８２−２.７０（ｍ，１Ｈ）、１.９４−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.６２−１.４８（ｍ，１Ｈ）、１.４７−１.３４（ｍ，１Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.７０−０.４９（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.３１分、純度＝１００％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝７００ｎＭ
実施例３０７
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの調製
Figure 0006854067
１−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩（２ｍｇ、収率４３％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、６−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝ピリミジン−４−オールの代わりに、１−（４−クロロ−３−フルオロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２ｍｇ、６.３４マイクロモル）（実施例２３８Ｃにて記載されるように調製）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９８.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９３−８.６７（ｍ，２Ｈ）、８.４７（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.６、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、７.５７−７.４５（ｍ，３Ｈ）、６.５４（ｓ，１Ｈ）、６.００（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.７１（ｔｄ，Ｊ＝６.６、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.３７−２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.１３−１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.５４−１.４１（ｍ，１Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.７１（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.５８分、純度＝９７.１％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝２ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１,５００ｎＭ
実施例３０８
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩は、実施例２１６に記載の操作と同様の方法にて、４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（１８.９ｍｇ、０.０４３ミリモル）を用いることにより調製され、つづいてＤＣＭ中５０％ＴＦＡ、およびスカベンジャーとしてＥｔ３ＳｉＨを用いて脱保護し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（３.３ｍｇ、３.５マイクロモル、収率７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.６９−８.６２（ｍ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、８.２４（ｓ，１Ｈ）、８.０３−７.９０（ｍ，３Ｈ）、７.７９−７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.７３−７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.４１（ｓ，１Ｈ）、６.１１（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.８８（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.３１（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.０９（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５９（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.１１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９２（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６４２.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝５.７４分、純度＝８０.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１.９ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１８０ｎＭ
実施例３０９
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン（９ｍｇ、３３％）は、明褐色粉末として、実施例２１６に記載の操作と同様の方法にて、５−ヨード−１Ｈ−１,２,４−トリアゾールを用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６４３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.６７（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.５８−８.４８（ｍ，１Ｈ）、８.４１（ｓ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１−７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.４０（ｓ，１Ｈ）、６.１８−６.０４（ｍ，１Ｈ）、２.９２−２.８０（ｍ，１Ｈ）、２.３８−２.２２（ｍ，２Ｈ）、２.１３−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.８１−１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.６５−１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.１０（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.９１（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝６.２７分、純度＝９５％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝３ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２２０ｎＭ
実施例３１０
Ｎ−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドの調製
Figure 0006854067
３１０Ａ． Ｎ−（４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドの調製
ＴＥＡ（０.７１ｍｌ、５.０９ミリモル）を、４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）アニリン（１ｇ、４.２４ミリモル）（中間体８Ａにて記載されるように調製）およびＴＦＡＡ（０.７２ｍｌ、５.０９ミリモル）のＤＣＭ（２５ｍｌ）中溶液に添加した。室温で１時間攪拌した後、その反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過かつ濃縮させた。Ｎ−（４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（１.４ｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３２.０（Ｍ＋Ｈ）＋
３１０Ｂ． Ｎ−（４−クロロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）フェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミドの調製
透明で黄色のＮ−（４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（１.４ｇ、４.２２ミリモル）のＨＯＡｃ（１０ｍｌ）および４８％水性ＨＢｒ（２.３９ｍｌ、２１.１０ミリモル）中溶液を６０℃で３時間加熱し、ついで室温に冷却し、該反応物を濃縮した。ＥｔＯＡｃ（約４００ｍｌ）を該残渣に添加し、つづいて飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＤＣＭに懸濁させ、固体を濾過した。濾液を順相クロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ−（４−クロロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）フェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（０.０９５ｇ、収率７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１８.０（Ｍ＋Ｈ）＋
３１０Ｃ． Ｎ−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩の調製
Ｎ−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩（０.１１３ｇ、収率６３％）は、実施例５６に記載の操作と同様の方法にて、Ｎ−（４−クロロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）フェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（０.０９５ｇ、０.３０１ミリモル）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６００.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２.３７（ｓ，１Ｈ）、９.２３（ｓ，１Ｈ）、９.０７（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６−７.８９（ｍ，２Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.６７−７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、６.８９（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.９５（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、２.７２−２.６２（ｍ，１Ｈ）、２.４４−２.３２（ｍ，１Ｈ）、２.２０−２.０７（ｍ，１Ｈ）、１.９８−１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.５８−１.３０（ｍ，２Ｈ）、０.９１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.５８−０.３９（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝９.８２分、１００％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１.７ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１８０ｎＭ
実施例３１１
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−（２−メトキシピリジン−３−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０２ｇ、０.０２７ミリモル）（実施例３１９にて記載されるように調製）をＴＨＦ（２ｍＬ）および濃ＨＣｌ（５００μｌ、６.００ミリモル）に溶かし、７０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、その溶液を濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーに付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン（１５ｍｇ、６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７０３.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８４（ｓ，１Ｈ）、８.７９（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｄｄ，Ｊ＝７.４、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０−７.７５（ｍ，１Ｈ）、７.７５−７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝６.６、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.５８（ｄｄ，Ｊ＝７.４、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.４８（ｄ，Ｊ＝０.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.１６−６.０４（ｍ，１Ｈ）、２.９１−２.７７（ｍ，１Ｈ）、２.３４−２.２１（ｍ，２Ｈ）、２.１１−２.００（ｍ，１Ｈ）、１.７９−１.６６（ｍ，１Ｈ）、１.６３−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.１０（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.９９−０.８５（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.３６分、純度＝９７.６％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１９ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝８００ｎＭ
実施例３１２
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−９−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩は、実施例２１６に記載の操作と同様の方法にて、３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール（１８.９ｍｇ、０.０４３ミリモル）を用いることにより調製され、つづいてＤＣＭ中５０％ＴＦＡ、およびスカベンジャーとしてＥｔ３ＳｉＨを用いて脱保護し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（５.３ｍｇ、３.５マイクロモル、収率７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.３１（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４−７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４−６.９６（ｍ，３Ｈ）、６.３７（ｓ，１Ｈ）、５.８０（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.４２−３.３３（ｍ，１Ｈ）、２.２９（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.９２（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.７９（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４８（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.１４（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.９７（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６４２.３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ）：ＲＴ＝１.４８分、純度＝９９.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝２８ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝７２０ｎＭ
実施例３１３
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
Ｎ−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（０.１１１ｇ、０.１８５ミリモル）（実施例３１０にて記載されるように調製）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）中溶液に、ＭｅＯＨ中１.２５Ｍ ＨＣｌ（０.５ｍｌ、０.６２５ミリモル）を添加した。７５℃で１時間攪拌した後、反応物を室温に冷却し、濃縮し、一夜にわたって凍結乾燥に供し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・塩酸塩（０.１ｇ、収率９４％）を黄色固体として得た。この材料から、１０ｍｇを逆相クロマトグラフィーに付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０４.４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６３（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、７.４３−７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.３３（ｓ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.５９（ｓ，１Ｈ）、５.９５（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、２.６７−２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.３１−２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.０６−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.５９−１.３４（ｍ，２Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、０.６９−０.５４（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ）：ＲＴ＝１.４５分、１００％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝５７ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝２,４００ｎＭ
実施例３１４
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［（ピリミジン−４−イル）アミノ］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−［４−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル］−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン 塩酸塩（０.０１ｇ、０.０１７ミリモル）、４−ブロモピリミジン・塩酸塩（６.７８ｍｇ、０.０３５ミリモル）（実施例３１３にて記載されるように調製）のＥｔＯＨ（１ｍｌ）中混合物を１５０℃で３０分間マイクロ波での処理に付し、室温に冷却して濃縮した。逆相クロマトグラフィーに付して精製し、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［（ピリミジン−４−イル）アミノ］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（６.３ｍｇ、収率４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８２.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８８（ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３−７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３−７.３９（ｍ，２Ｈ）、６.８５（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.６１（ｓ，１Ｈ）、５.８９（ｄ，Ｊ＝１２.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７−３.９２（ｍ，３Ｈ）、２.６６−２.５９（ｍ，１Ｈ）、２.２８−２.１９（ｍ，１Ｈ）、２.０３−１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.５６−１.３４（ｍ，２Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、０.７１−０.５６（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.１６分、１００％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝６,０００ｎＭ
実施例３１５
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［２−（アミノメチル）−５−クロロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
３１５Ａ． ４−クロロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）ベンジルカルバミン酸tert−ブチルの調製
Figure 0006854067
マイクロ波バイアルに、２−ブロモ−４−クロロベンジルカルバミン酸tert−ブチル（０.７８ｇ、２.４３ミリモル）を入れ、ジオキサン（１０ｍｌ）に溶かし、その溶液をＡｒで０.５時間パージした。ついでこの溶液に、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（０.９３ｇ、３.６４ミリモル）を、つづいてＫＯＡｃ（０.６４ｇ、６.５６ミリモル）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.０６ｇ、０.０７ミリモル）を添加し、反応物を密封した。マイクロ波バイアルを８０℃で一夜加熱した。ＬＣＭＳで所望のボロナート／ボロン酸の形成を確かめ、該反応物を室温に冷却した。これに、クロロメトキシピリミジン（０.３５１ｇ、２.４３ミリモル）を添加し、つづいて２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（３.０４ｍｌ）を加え、反応混合物をＡｒで０.５時間パージし、つづいてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.０６ｇ、０.０７ミリモル）を添加し、該反応物を再び密封した。該反応物を１２０℃で１時間加熱し、次に室温に冷却し、該反応物を水（１００ｍｌ）でクエンチした。有機液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍｌ）で抽出し、乾燥かつ蒸発させて黒みがかった油状物とした。４０ｇのシリカゲルＩＳＣＯカラムに付し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、純粋な生成物を油状の塊として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５０.０８（Ｍ＋Ｈ）＋
３１５Ｂ． ４−クロロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）ベンジルカルバミン酸tert−ブチルの調製
４−クロロ−２−（６−メトキシピリミジン−４−イル）ベンジルカルバミン酸tert−ブチルをスモールバイアルに取り、これにＡｃＯＨ（１ｍｌ）を、つづいて４８％水性ＨＢｒ（０.１ｍｌ）を添加し、密封し、８０℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳにより、生成物のピークおよび質量：３３６（Ｍ＋Ｈ）＋を確認した。該溶液を冷却し、Ｎ２流下で濃縮して油状の塊とし、ジオキサン（３ｍｌ）を添加すると、その時点で固体が沈殿した。溶液をデカントし、残渣をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶かし、ジオキサン（２ｍｌ）溶液に移した。これにＢｏｃ２Ｏ（０.１ｇ）を加え、つづいてＴＥＡ（２ｍｌ）を添加し、溶液を室温で一夜攪拌した。この溶液に、ＮａＯＨ溶液（１Ｎ、５ｍｌ）を添加し、該反応物を室温で０.５時間攪拌した。この時間の経過後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して暗褐色油に濃縮した。プレパラティブＨＰＬＣを介し、ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡの勾配を用いて精製し、４−クロロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）ベンジルカルバミン酸tert−ブチル（０.０５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.４６−８.３２（ｍ，１Ｈ）、７.５４−７.４１（ｍ，３Ｈ）、６.７６−６.６７（ｍ，１Ｈ）、４.３１（ｓ，２Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝２３６.１（Ｍ＋Ｈ）＋
３１５Ｃ． （９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［２−（アミノメチル）−５−クロロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［２−（アミノメチル）−５−クロロフェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（４ｍｇ、収率４２％）は、固体として、実施例５６にて記載されるように、ＨＡＴＵ、ＤＢＵのカップリング技法を用いて、Ｎ−｛［４−クロロ−２−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）フェニル］メチル｝カルバミン酸エステル（０.００５ｇ、０.０１５ミリモル）および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６)、４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.００５ｇ、０.０１５ミリモル）のカップリングを介して調製された。ＭＳ ｍ／ｚ＝５５４.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.５３−９.４３（ｍ，１Ｈ）、９.１１−９.０４（ｍ，１Ｈ）、８.８２−８.７１（ｍ，１Ｈ）、８.４２−８.２３（ｍ，１Ｈ）、７.９８−７.８３（ｍ，１Ｈ）、７.７９−７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.６８−７.５９（ｍ，１Ｈ）、７.３７−７.０１（ｍ，２Ｈ）、６.８４−６.７４（ｍ，１Ｈ）、６.０８−５.９１（ｍ，１Ｈ）、４.１９−３.９４（ｍ，２Ｈ）、２.７７−２.６３（ｍ，１Ｈ）、２.３４−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.１３−１.８６（ｍ，２Ｈ）、１.５７−１.３０（ｍ，２Ｈ）、０.９７−０.７４（d ３Ｈ）、０.５３−０.２７（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ） ＲＴ＝１.１７分、純度＝９６％：第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝４３ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝４,９００ｎＭ
実施例３１６
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（１３.３ｍｇ、収率５１％）は、実施例３０３に記載の操作と同様の方法にて、４−（トリブチルスタンニル）ピリダジンの代わりに、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１７.９６ｍｇ、０.０４９ミリモル）を用いることにより調製された。その反応時間は４５℃で２時間であり、次に９０℃で６時間であった。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６６.１５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.２３（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６７（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.６７−７.６２（ｍ，３Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９−７.３６（ｍ，３Ｈ）、６.２５（ｓ，１Ｈ）、５.８６（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、２.６８−２.５９（ｍ，１Ｈ）、２.３０−２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.１４−２.０３（ｍ，１Ｈ）、１.８６−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.５０−１.４０（ｍ，１Ｈ）、１.３７−１.２６（ｍ，１Ｈ）、０.８７（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.５２−０.３３（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.１２分、１００％純度；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝３５０ｎＭ
実施例３１７
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−（２−メトキシピリジン−３−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−（２−メトキシピリジン−３−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オンは、実施例２１６に記載の操作と同様の方法にて、３−ヨード−２−メトキシピリジン（３９ｍｇ、０.１６４ミリモル）および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０５ｇ、０.０８２ミリモル）（実施例１９６にて記載）を用いることにより調製され、（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−（２−メトキシピリジン−３−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（４９ｍｇ、収率７１％）を明緑色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７１７.５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.４７（ｓ，１Ｈ）、９.２４（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｄｄ，Ｊ＝４.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｄｄ，Ｊ＝７.７、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.８９−７.８１（ｍ，２Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｄｄ，Ｊ＝７.７、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.５１（ｓ，１Ｈ）、６.１０−５.９５（ｍ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、２.８４−２.７０（ｍ，１Ｈ）、２.３５−２.１８（ｍ，２Ｈ）、１.９１−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.６３−１.５０（ｍ，１Ｈ）、１.４８−１.３２（ｍ，１Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、０.６９−０.４５（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝１０.０２分、純度＝９９.２％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１８ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝８５０ｎＭ
実施例３１８
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.８３ｍｇ、０.９０８マイクロモル、収率１％）は、副生成物として、実施例２１６に記載の操作と同様の方法にて、４−ヨード−６−メトキシピリミジン（１９.３５ｍｇ、０.０８２ミリモル）および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（５０ｍｇ、０.０８２ミリモル）（実施例１９６において記載）を用いることにより調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８６（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.７６−７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｓ，１Ｈ）、６.５０（ｓ，１Ｈ）、５.９３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，２Ｈ）、２.６４（ｓ，１Ｈ）、２.４１（ｓ，１Ｈ）、２.０３（ｓ，２Ｈ）、１.７２（ｓ，１Ｈ）、１.４６（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.３４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、１.２４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７１８.３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝９.４７分、純度＝９１.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝２８０ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝５,２００ｎＭ
実施例３１９
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（５.５ｍｇ、６.２８マイクロモル、収率７％）は、副生成物として、実施例２１６に記載の操作と同様の方法にて、４−ヨード−６−メトキシピリミジン（１９.３５ｍｇ、０.０８２ミリモル）および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（５０ｍｇ、０.０８２ミリモル）（実施例１９６において記載）を用いることにより調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８６（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.７９−８.７３（ｍ，１Ｈ）、８.７１（ｓ，２Ｈ）、８.６７（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９−７.９１（ｍ，２Ｈ）、７.８３−７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.７６−７.７０（ｍ，２Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.４９（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.１５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｓ，３Ｈ）、２.８８（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.３０（ｔ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.０６（ｔ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.８２−１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.１０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.８４（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７１８.３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝９.９０分、純度＝９５.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝４ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１００ｎＭ
実施例３２０
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン・トリフルオロ酢酸塩（５.４ｍｇ、６.４７マイクロモル、収率２６％）は、実施例２９６にて記載される操作と同様の方法にて調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.８５（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.６７（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１−７.７６（ｍ，１Ｈ）、７.７６−７.６９（ｍ，２Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.４８（ｓ，１Ｈ）、６.１７−６.０９（ｍ，１Ｈ）、２.８６（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.３５−２.２２（ｍ，２Ｈ）、２.１２−１.９９（ｍ，１Ｈ）、１.８１−１.５３（ｍ，３Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.８６（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７０４.５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ＝７.４７分、純度＝９８.０％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.２ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝３９ｎＭ
実施例３２１
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２,５,１４,１６−ペンタエン−８−オン（４ｍｇ、６％）は、実施例２１６に記載の操作と同様の方法にて、４−ヨード−２−メトキシピリジン（３９ｍｇ、０.１６４ミリモル）および（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−９−メチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オン（０.０５ｇ、０.０８２ミリモル）（実施例１９６において記載）を用いることにより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７１７.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.６０（ｓ，１Ｈ）、９.２４（ｓ，１Ｈ）、８.８５（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.９０−７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.６２（ｄｄ，Ｊ＝１８.３、４.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.３６（ｓ，１Ｈ）、６.５１（ｓ，１Ｈ）、６.０３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.４６−３.２７（ｍ，２Ｈ）、２.８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.２７（ｄ，Ｊ＝１８.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.９５（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）、０.５４（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）：ＲＴ＝１.８１分、純度＝１００％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝０.６ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝１７ｎＭ
実施例３２２ないし３５２の調製
以下の化合物は、同じ方法で、次の操作を用いて製造された：試薬はバイオテージ（BIOTAGE（登録商標））製の０.５−２ｍＬのマイクロ波バイアルにて秤量された。試薬を添加するためのストック溶液を製造した：４７２.９ｍｇのコアを１８.６ｍＬの１,４−ジオキサンに溶かした（０.０４Ｍ）。２６５.７ｍｇの炭酸カリウムを６.２ｍＬの水に溶かした（０.３Ｍ）。試薬を含有する各マイクロ波バイアルに、アルゴスコップ（ArgoScoop）を用いてＳｉ−ＤＰＰ−Ｐｄ（１２.４０ｍｇ、３.７２マイクロモル）を、そして０.６００ｍＬのコア溶液、および０.２００ｍＬの炭酸カリウム溶液を加えた。反応物を、前以て１０秒間攪拌し、一定時間保持して、順番にバイオテージ（登録商標）イニシエーター（４００Ｗ）のマイクロ波で３０分間にわたり１２０℃で操作した。
マイクロ波での操作が終了したなら、反応混合物を濃縮し、次に１.８ｍＬのＤＭＦに再び溶かし、４５μｍのシリンジフィルターを通して濾過した。得られた透明な溶液をプレパラティブＬＣ／ＭＳに次の条件を用いて精製した：カラム：エックスブリッジ（XBridge）Ｃ１８、１９ｘ１００ ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：１０分間にわたって４０−８０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。各反応の勾配は化合物の極性に応じて変化した。
化合物の純度は次の方法に基づいて帰属させた。
方法Ａ：カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ
方法Ｂ：カラム：ウォーターズ・アクイティ・ＵＰＬＣ・ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍでのＵＶ
実施例３２２
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−メチルフェニル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.１４（ｓ，１Ｈ）、８.８２（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｓ，１Ｈ）、７.５３−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.４０（ｓ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０−７.０３（ｍ，４Ｈ）、５.９９（ｓ，１Ｈ）、５.７９（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、２.６１−２.５３（ｍ，１Ｈ）、２.２６−２.１７（ｍ，４Ｈ）、２.０７−１.９９（ｍ，１Ｈ）、１.８０−１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.４４−１.３５（ｍ，１Ｈ）、１.３１−１.２１（ｍ，１Ｈ）、０.８１（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.４１−０.２６（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ ＝２.０２分、純度＝９８.７％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１８０ｎＭ
実施例３２３
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（３−クロロフェニル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.１５（ｓ，１Ｈ）、８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９−７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝５.２、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.３４−７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.２３（ｓ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.１６（ｓ，１Ｈ）、５.７９（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、２.６１−２.５３（ｍ，１Ｈ）、２.２７−２.１７（ｍ，１Ｈ）、２.０７−１.９７（ｍ，１Ｈ）、１.８０−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.４４−１.３４（ｍ，１Ｈ）、１.３１−１.２０（ｍ，１Ｈ）、０.８１（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.４３−０.２９（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ ＝２.０３分、純度＝９４.８％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝７,５００ｎＭ
実施例３２４
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９５.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.１５（ｓ，１Ｈ）、８.８１（ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｓ，１Ｈ）、７.５５−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.４１−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.１８（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.２、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７３（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.６９（ｓ，１Ｈ）、６.０４（ｓ，１Ｈ）、５.７８（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.５８（ｓ，３Ｈ）、２.６０−２.５３（ｍ，１Ｈ）、２.２７−２.１８（ｍ，１Ｈ）、２.０７−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.８１−１.７１（ｍ，１Ｈ）、１.４４−１.３４（ｍ，１Ｈ）、１.３１−１.２１（ｍ，１Ｈ）、０.８１（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.４３−０.２９（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ ＝１.９１分、純度＝９７.５％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝５５０ｎＭ
実施例３２５
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（２−メチルフェニル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.２０（ｓ，１Ｈ）、８.９１（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３−７.５５（ｍ，３Ｈ）、７.４６（ｓ，１Ｈ）、７.３１−７.１８（ｍ，４Ｈ）、７.１１（ｓ，１Ｈ）、５.８５−５.７８（ｍ，２Ｈ）、４.００（ｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，３Ｈ）、２.６７−２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.３２−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.１３−２.０３（ｍ，１Ｈ）、１.９５（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，３Ｈ）、１.８６−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.４９−１.３９（ｍ，１Ｈ）、１.３７−１.２８（ｍ，１Ｈ）、０.８７（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.４６−０.３１（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ ＝２.０５分、純度 ＝１００％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝３,９００.
実施例３２６
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６４９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.２１（ｓ，１Ｈ）、８.８３（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７−７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１−７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.３８−７.３０（ｍ，４Ｈ）、６.２２（ｓ，１Ｈ）、５.８８（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、２.６９−２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.３２−２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.１６−２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.８６−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.４２（ｍ，１Ｈ）、１.３８−１.２８（ｍ，１Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.４８−０.３４（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ ＝２.１４分、純度＝１００％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝６４０.
実施例３２７
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.２０（ｓ，１Ｈ）、８.８９（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.７０−８.６６（ｍ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.６６−７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２−７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.４３−７.２９（ｍ，４Ｈ）、５.９３、５.９１（２ｓ，１Ｈ）、５.８４（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１、４.００（２ｓ，３Ｈ）、２.６６−２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.３２−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.１３−２.０４（ｍ，１Ｈ）、１.８５−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.５０−１.４０（ｍ，１Ｈ）、１.３７−１.２７（ｍ，１Ｈ）、０.８７（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.４５−０.３１（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ ＝２.０１分、純度＝１００％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝３,３００ｎＭ
実施例３２９
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.２１（ｓ，１Ｈ）、８.８２（ｓ，１Ｈ）、８.６４（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１−７.６４（ｍ，４Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３−７.４４（ｍ，４Ｈ）、６.２６（ｓ，１Ｈ）、５.８８（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、２.６８−２.５９（ｍ，１Ｈ）、２.３２−２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.１５−２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.８６−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.４２（ｍ，１Ｈ）、１.３８−１.２８（ｍ，１Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.４８−０.３２（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ ＝２.０９分、純度＝１００％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝３８０ｎＭ
実施例３３０
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（プロパン−２−イルスルファニル）フェニル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.１５（ｓ，１Ｈ）、８.８０（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、７.５７−７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.４３−７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.０８（ｓ，１Ｈ）、５.８２（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、３.４９−３.３９（ｍ，１Ｈ）、２.６２−２.５５（ｍ，１Ｈ）、２.２７−２.１７（ｍ，１Ｈ）、２.１０−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.８１−１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.４６−１.３６（ｍ，１Ｈ）、１.３３−１.２３（ｍ，１Ｈ）、１.１８（ｄｄ，Ｊ＝６.６、２.０Ｈｚ，６Ｈ）、０.８３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.４２−０.２８（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ ＝２.２５分、純度＝１００％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝４００ｎＭ
実施例３３１
４−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）ベンゼン−１−スルホンアミドの調製
Figure 0006854067
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６４４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.２１（ｓ，１Ｈ）、８.８５（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７−７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２−７.４０（ｍ，６Ｈ）、６.２５（ｓ，１Ｈ）、５.８９（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、２.６８−２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.３３−２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.１５−２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.８８−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.４２（ｍ，１Ｈ）、１.３９−１.２８（ｍ，１Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.４８−０.３３（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ ＝１.５４分、純度＝１００％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１３０ｎＭ
実施例３３２
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.２１（ｓ，１Ｈ）、８.８６（ｓ，１Ｈ）、８.６７（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｓ，１Ｈ）、７.６３−７.５７（ｍ，２Ｈ）、７.４９−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.２６（ｍ，３Ｈ）、７.１７−７.１１（ｍ，２Ｈ）、６.１７（ｓ，１Ｈ）、５.８８（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、２.６９−２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.３４−２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.１６−２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.８８−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.４２（ｍ，１Ｈ）、１.３９−１.２８（ｍ，１Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.４８−０.３３（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ ＝１.９７分、純度＝１００％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１８０ｎＭ
実施例３３３
Ｎ−［３−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）フェニル］メタンスルホンアミドの調製
Figure 0006854067
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６５８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.２０（ｓ，１Ｈ）、８.８７（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６−７.６０（ｍ，３Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８−７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.３８−７.３３（ｍ，１Ｈ）、７.１６（ｄｄ，Ｊ＝８.１、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｓ，１Ｈ）、６.１０（ｓ，１Ｈ）、５.８６（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、２.８０（ｓ，３Ｈ）、２.７０−２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.３４−２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.１５−２.０５（ｍ，１Ｈ）、１.８８−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.４２（ｍ，１Ｈ）、１.３９−１.２８（ｍ，１Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.４９−０.３５（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ ＝１.６８分、純度＝１００％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１,２００ｎＭ
実施例３３４
３−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）ベンゾニトリルの調製
Figure 0006854067
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９０.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.２１（ｓ，１Ｈ）、８.７８（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄｄ，Ｊ＝５.３、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４−７.７０（ｍ，２Ｈ）、７.６８−７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.５９−７.５１（ｍ，４Ｈ）、７.４７（ｓ，１Ｈ）、６.３１（ｓ，１Ｈ）、５.８６（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、２.７０−２.５９（ｍ，１Ｈ）、２.３３−２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.１４−２.０４（ｍ，１Ｈ）、１.８６−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.４１（ｍ，１Ｈ）、１.３８−１.２８（ｍ，１Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.５０−０.３６（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ ＝１.８分、純度＝１００％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１,６００ｎＭ
実施例３３５
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６４９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.２０（ｓ，１Ｈ）、８.８４（ｓ，１Ｈ）、８.６７（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７−７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄｔ，Ｊ＝８.１、３.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.４７（ｓ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｓ，１Ｈ）、６.２３（ｓ，１Ｈ）、５.８８（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、２.６９−２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.３３−２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.１４−２.０５（ｍ，１Ｈ）、１.８２−１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.４１（ｍ，１Ｈ）、１.３７−１.２７（ｍ，１Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.４９−０.３６（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ ＝２.１３分、純度＝１００％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝３,７００ｎＭ
実施例３３６
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（３−メタンスルホニルフェニル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６４３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.２４、９.２１（ｓ，１Ｈ）、９.０２、８.７９（２ｓ，１Ｈ）、８.７１−８.６３（ｍ，Ｊ＝１４.０、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７−７.４３（ｍ，９Ｈ）、７.０７、６.３２（２ｓ，１Ｈ）、５.９９−５.７８（ｍ，１Ｈ）、４.０１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，３Ｈ）、３.９１、３.１１（２ｓ，３Ｈ）、２.７０−２.５９（ｍ，１Ｈ）、２.４１−２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.１８−２.０４（ｍ，１Ｈ）、１.９９−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.５４−１.２６（ｍ，２Ｈ）、０.９３−０.８５（ｍ，３Ｈ）、０.５５−０.３５（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ ＝１.６５分、純度＝１００％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１,２００ｎＭ
実施例３３７
４−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）安息香酸メチルの調製
Figure 0006854067
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.１４（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５−７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.１２（ｓ，１Ｈ）、５.８２−５.７５（ｍ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、２.６１−２.５３（ｍ，１Ｈ）、２.２６−２.１６（ｍ，１Ｈ）、２.０９−１.９７（ｍ，１Ｈ）、１.８０−１.７１（ｍ，１Ｈ）、１.４４−１.１９（ｍ，２Ｈ）、０.８１（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.４２−０.２５（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ ＝１.９１分、純度＝９８.６％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝７５０ｎＭ
実施例３３８
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（３−メチルフェニル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.２２（ｓ，１Ｈ）、８.８６（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｓ，１Ｈ）、７.６２−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.４７（ｓ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４−７.１８（ｍ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｓ，１Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.０９（ｓ，１Ｈ）、５.８５（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、２.６７−２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.３５−２.２２（ｍ，４Ｈ）、２.１４−２.０５（ｍ，１Ｈ）、１.８８−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.４２（ｍ，１Ｈ）、１.３８−１.２８（ｍ，１Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.５１−０.３７（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ ＝２.０３分、純度＝１００％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１,４００ｎＭ
実施例３３９
４−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）ベンゾニトリルの調製
Figure 0006854067
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９０.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.２２（ｓ，１Ｈ）、８.７９（ｓ，１Ｈ）、８.６７（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９−７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、６.２９（ｓ，１Ｈ）、５.８７（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、２.６９−２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.３３−２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.１５−２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.８７−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.４２（ｍ，１Ｈ）、１.３８−１.２８（ｍ，１Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.４９−０.３３（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ ＝１.８分、純度＝１００％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝２９０ｎＭ
実施例３４０
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１８.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.２０（ｓ，１Ｈ）、８.９０（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｓ，１Ｈ）、７.６０−７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.４７−７.４３（ｍ，３Ｈ）、７.３９−７.３３（ｍ，２Ｈ）、６.９６（ｄｄ，Ｊ＝８.５、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.４０（ｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.９８（ｓ，１Ｈ）、５.８２（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、２.６６−２.５９（ｍ，１Ｈ）、２.３３−２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.１３−２.０３（ｍ，１Ｈ）、１.８５−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.４９−１.４０（ｍ，１Ｈ）、１.３７−１.２７（ｍ，１Ｈ）、０.８７（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.４５−０.３２（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ ＝２.０２分、純度＝１００％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１,３００ｎＭ
実施例３４１
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（イソキノリン−５−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.４８（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ）、９.１７（ｓ，１Ｈ）、８.６６−８.５８（ｍ，２Ｈ）、８.４３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２４（ｔ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｔ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２−７.６９（ｍ，３Ｈ）、７.５６−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝８.２、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５−７.３８（ｍ，２Ｈ）、６.００（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.６９（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、２.６３−２.５７（ｍ，１Ｈ）、２.１９−１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.７３−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.４５−１.３４（ｍ，１Ｈ）、１.３１−１.２０（ｍ，１Ｈ）、０.８５（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，３Ｈ）、０.４１−０.２８（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ）：ＲＴ ＝１.３２分、純度＝１００％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝６,５００ｎＭ
実施例３４２
３−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）安息香酸メチルの調製
Figure 0006854067
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２３.２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.２１（ｓ，１Ｈ）、８.８０（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３−７.８９（ｍ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６−７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４−７.４６（ｍ，４Ｈ）、６.２３（ｓ，１Ｈ）、５.８６（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、２.６７−２.５９（ｍ，１Ｈ）、２.３１−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.１４−２.０５（ｍ，１Ｈ）、１.８３−１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.４１（ｍ，１Ｈ）、１.３７−１.２７（ｍ，１Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.５０−０.３６（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ ＝１.８７分、純度＝１００％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝２,２００ｎＭ
実施例３４３
Ｎ−［４−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）フェニル］メタンスルホンアミドの調製
Figure 0006854067
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６５７.９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.２１（ｓ，１Ｈ）、８.８６（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｓ，１Ｈ）、７.６２−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.５０−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.２５（ｍ，１Ｈ）、７.２２−７.１４（ｍ，４Ｈ）、６.１１（ｓ，１Ｈ）、５.８６（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、２.９９（ｓ，３Ｈ）、２.６８−２.６１（ｍ，１Ｈ）、２.３４−２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.１６−２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.８８−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.２８（ｍ，２Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.５１−０.３３（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ）：ＲＴ ＝１.６３分、純度＝９７.８％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝４５０ｎＭ
実施例３４４
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.２１（ｓ，１Ｈ）、８.７９（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３−７.６４（ｍ，４Ｈ）、７.６１−７.５４（ｍ，４Ｈ）、７.５２−７.４６（ｍ，２Ｈ）、６.３０（ｓ，１Ｈ）、５.８６（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、２.６７−２.５９（ｍ，１Ｈ）、２.３３−２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.１４−２.０５（ｍ，Ｊ＝１２.１、１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.８２−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.５０−１.４１（ｍ，１Ｈ）、１.３７−１.２７（ｍ，１Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.５２−０.３８（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ ＝２.０６分、純度＝１００％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝４,８００ｎＭ
実施例３４５
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.２２（ｓ，１Ｈ）、８.８９（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８−７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.６０−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.４７（ｓ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、６.０８（ｓ，１Ｈ）、５.８７（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、２.６８−２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.３４−２.２６（ｍ，１Ｈ）、２.１６−２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.８９−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.４２（ｍ，１Ｈ）、１.３９−１.２８（ｍ，１Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.４８−０.３５（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ ＝１.８９分、純度＝１００％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝３５０ｎＭ
実施例３４６
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（４−クロロフェニル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.２２（ｓ，１Ｈ）、８.８５（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄｄ，Ｊ＝８.２、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８−７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.１９（ｓ，１Ｈ）、５.８８（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、２.６９−２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.３４−２.２５（ｍ，１Ｈ）、２.１５−２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.８８−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.４２（ｍ，１Ｈ）、１.３９−１.２８（ｍ，１Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.４９−０.３４（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ）：ＲＴ ＝２分、純度＝９５.５％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝２２０ｎＭ
実施例３４７
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（ピリジン−４−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６６.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.２１（ｓ，１Ｈ）、８.８０（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.５５（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄｄ，Ｊ＝８.２、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｓ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.３４（ｓ，１Ｈ）、５.８７（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、２.６９−２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.３３−２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.１５−２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.８８−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.４２（ｍ，１Ｈ）、１.３８−１.２８（ｍ，１Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.４８−０.３５（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ ＝１.５２分、純度＝９８.９％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝２,０００ｎＭ
実施例３４８
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（イソキノリン−７−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.２５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.５０（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０−７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.６３−７.５６（ｍ，３Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｓ，１Ｈ）、６.２２（ｓ，１Ｈ）、５.８２−５.７４（ｍ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、２.６６−２.５９（ｍ，１Ｈ）、２.２５−２.１６（ｍ，１Ｈ）、２.０７−１.９９（ｍ，１Ｈ）、１.８３−１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.４８−１.３８（ｍ，１Ｈ）、１.３５−１.２５（ｍ，１Ｈ）、０.８５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）、０.４７−０.３２（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ ＝１.７７分、純度＝９４.８％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝２６０ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝３,６００ｎＭ
実施例３４９
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（ピリミジン−５−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.２２（ｓ，１Ｈ）、９.１６（ｓ，１Ｈ）、８.８０（ｓ，１Ｈ）、８.７１−８.６６（ｍ，３Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄｄ，Ｊ＝８.２、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｓ，１Ｈ）、６.４６（ｓ，１Ｈ）、５.８９（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、２.６９−２.６１（ｍ，１Ｈ）、２.３３−２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.１６−２.０７（ｍ，Ｊ＝１３.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.８７−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.４３（ｍ，１Ｈ）、１.３８−１.２８（ｍ，１Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.４８−０.３５（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ ＝１.４分、純度＝１００％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝１６ｎＭ、血漿カリクレイン Ｋｉ＝３,０００ｎＭ
実施例３５０
２−［４−（４−クロロ−２−｛１−［（９Ｒ,１３Ｓ）−３,９−ジメチル−８−オキソ−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−１３−イル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチルの調製
Figure 0006854067
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３１.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.２５（ｓ，１Ｈ）、８.８４（ｓ，１Ｈ）、８.６７（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６−７.４６（ｍ，６Ｈ）、７.４３−７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.１６−７.１１（ｍ，２Ｈ）、７.００（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.２０（ｓ，１Ｈ）、５.８９−５.８２（ｍ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、２.６８−２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.３３−２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.１３−２.０４（ｍ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.８６−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.４２（ｍ，１Ｈ）、１.３８−１.２８（ｍ，１Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.５１−０.３７（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ ＝１.９９分、純度＝９６.９％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝６００ｎＭ
実施例３５１
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−｛４−［５−クロロ−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９８（ｓ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、７.５６−７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、７.４８−７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.３６（ｓ，１Ｈ）、６.３９（ｓ，１Ｈ）、６.０２（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、２.７６−２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.３９−２.２９（ｍ，１Ｈ）、２.１４−２.００（ｍ，２Ｈ）、１.６７−１.４３（ｍ，２Ｈ）、１.３７（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.７９−０.６４（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ ＝１.５５分、純度＝９５.５％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝９６ｎＭ
実施例３５２
（９Ｒ,１３Ｓ）−１３−（４−｛５−クロロ−２−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニル｝−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−３,９−ジメチル−３,４,７,１５−テトラアザトリシクロ［１２.３.１.０２,６］オクタデカ−１(１８),２(６),４,１４,１６−ペンタエン−８−オンの調製
Figure 0006854067
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６４９.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.２４（ｓ，１Ｈ）、８.９５（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｄｄ，Ｊ＝８.９、４.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、７.６７−７.５６（ｍ，５Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、７.３６（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.４６（ｓ，１Ｈ）、５.９６（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）、２.７０−２.６２（ｍ，１Ｈ）、２.３８−２.２８（ｍ，１Ｈ）、２.１８−２.１０（ｍ，１Ｈ）、１.９４−１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.５４−１.４５（ｍ，１Ｈ）、１.４１−１.３１（ｍ，１Ｈ）、０.９０（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.５１−０.３８（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）：ＲＴ ＝１.９９分、純度＝１００％；第ＸＩａ因子 Ｋｉ＝７ｎＭ

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0006854067
     ［式中：
    環Ａは、６員のアリーレンおよび５ないし６員のヘテロシクリレンより独立して選択され、ここで該アリーレンおよびヘテロシクリレンは、結合価が許す限り、１または複数のＲ４で置換されてもよく；
    環Ｂは、結合価が許す限り、１または複数のＲ３で置換されてもよい５ないし１０員のヘテロシクリレン、あるいは炭素原子およびＮ、ＮＲ３ｃ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子を含み、結合価が許す限り、１または複数のＲ３で置換されてもよい５ないし１０員のヘテロシクリレンであり；
    Ｇ１は、
    Figure 0006854067
    から選択され；
    Ｘは、Ｃ４−８アルキレンおよびＣ４−８アルケニレンより独立して選択され、ここで該アルキレンおよびアルケニレンはＲ１およびＲ２で置換されるか；あるいはまた該アルキレンおよびアルケニレンの１または複数の炭素原子はＯ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＨ、およびＮＲ１５と置き換えられてもよく；
    Ｙは、−ＣＨＲ１３ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）ｐ−、およびＣ１−２アルキレンより独立して選択され；
    Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル（Ｒ６で置換されてもよい）、Ｒ６で置換されてもよいヒドロキシルおよびアルコキシ、およびＲ６で置換されてもよいＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；Ｒ１およびＲ２が同じ炭素原子に結合する場合に、一緒になってそれらはオキソ基またはＣ３−６シクロアルキルを形成してもよく；Ｒ１およびＲ２が相互に隣接する炭素原子に結合する場合に、一緒になってそれらは結合手またはカルボシクリルを形成してもよく；Ｒ１とＲ１５、またはＲ２とＲ１５は一緒になって環を形成してもよく；
    Ｒ３は、Ｈ、ＮＯ２、＝Ｏ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で置換されてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（Ｒ６で置換されてもよい）、Ｃ２−４アルキニル（Ｒ６で置換されてもよい）、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９ＣＨ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９ＣＨ（ＮＨ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＲ９ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ６で置換されてもよく；ヘテロシクリル上の２個の隣接するＲ３基はＲ６で置換されてもよい環を形成してもよく；
    Ｒ３ｃは、Ｈ、Ｄ、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で置換されてもよい）、−（ＣＨ２）１−２−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ６で置換されてもよく；
    Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、および５ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルはＲ６で置換されてもよく；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ６で置換されてもよく；あるいはまた、Ｒ５およびＲ５はその両方が結合する窒素原子と一緒になってＲ６で置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
    Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリル、および−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ１０で置換されてもよく；
    Ｒ７は、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−３ハロアルキル、およびＣ１−３アルキルより独立して選択され；
    Ｒ ９はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール（Ｒ１１で置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリル（Ｒ１１で置換されてもよい）、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ１２、Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ１２Ｒ１２、およびＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２より独立して選択され；
    Ｒ １０ ’は、Ｈ、Ｃ １-６ アルキル（Ｒ １１ で置換されてもよい）、アリール、−（ＣＨ ２ ） ｎ −Ｃ ３−６ シクロアルキル（Ｒ １１ で置換されていてもよい）、および−（ＣＨ ２ ） ｎ −Ｏ−４〜１０員のヘテロシクリル（Ｒ １１ で置換されてもよい）より独立して選択され；
    Ｒ１１は、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロシクリルより独立して選択され；
    Ｒ１２は、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロシクリルより独立して選択されるか、またはＲ１２とＲ１２はその両方が結合する窒素原子と一緒になってＣ１−４アルキルで置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
    Ｒ１３は、各々、Ｈ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルコキシ）より独立して選択され；
    Ｒ１５はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
    ｎは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される整数であり；および
    ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数である］
    で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
  2. 式（ＩＩａ）：
    Figure 0006854067
     ［式中：
    Ｇ １は、
    Figure 0006854067
    から選択され；
    Ｗは、（ＣＲ１Ｒ２）１−２、Ｏ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）より独立して選択され；
    Ｙは、−ＣＨＲ１３ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−より独立して選択され；
    Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で置換されてもよい）、ヒドロキシル、アルコキシ（Ｒ６で置換されてもよい）、およびＣ３−５シクロアルキル（Ｒ６で置換されてもよい）より独立して選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で置換されてもよい）、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５より独立して選択され；
    Ｒ３ｃは、Ｈ、Ｄ、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で置換されてもよい）、−（ＣＨ２）０−２−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ６で置換されてもよく；
    Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、および５ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルはＲ６で置換されてもよく；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで置換されてもよい）、Ｃ３−１０カルボシクリル、および４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ６で置換されてもよく；
    Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ１０で置換されてもよく；
    Ｒ７は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−２ハロアルキル、およびＣ１−２アルキルより独立して選択され；
    Ｒ ９はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール（Ｒ１１で置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリル（Ｒ１１で置換されてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ１２、Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、およびＳ（＝Ｏ）ｐＮＲ１２Ｒ１２より独立して選択され；
    Ｒ１０’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリル（Ｒ１１で置換されてもよい）より独立して選択され；
    Ｒ１１は、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
    Ｒ１２は、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロシクリルより独立して選択されるか、あるいはＲ１２とＲ１２がその両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
    Ｒ１３は、各々、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２（Ｃ１−４アルコキシ）より独立して選択され；
    ｎは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される整数であり；および
    ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数である］
    で示される請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
  3. 式（ＩＩｂ）：
    Figure 0006854067
     ［式中：
    環Ａは、フェニレン、および５ないし６員のヘテロシクリレンより独立して選択され；
    環Ｂは、５ないし１０員のヘテロシクリレン、あるいは炭素原子と、Ｎ、ＮＲ３ｃ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む５ないし６員のヘテロシクリレンであり；
    Ｙは、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−より独立して選択され；
    Ｇ３は、ＣＲ８ａ であり；
    Ｇ４は、ＣＲ８ｅ であり；
    Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、およびヒドロキシルより独立して選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で置換されてもよい）、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ 、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ 、−Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｃ １ー４ アルキル、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ １−４ アルキルより独立して選択され；
    Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で置換されてもよい）、−（ＣＨ２）１−２−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）１−２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ６で置換されてもよく；
    Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、および５ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルはＲ６で置換されてもよく；
    Ｒ５は、Ｈ、およびＣ１−４アルキル（ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されてもよい）より独立して選択され；
    Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、＝Ｏ、ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリル、および−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロシクリルはＲ１０で置換されてもよく；
    Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、およびＣＨ３より独立して選択され；
    Ｒ ８ａ およびＲ ８ｅ は、
    Figure 0006854067
    から選択される、縮合ヘテロ環基を形成し；
    Ｒ８ｂは、ＨおよびＦより独立して選択され；
    Ｒ８ｃは、Ｈ、Ｆ、およびＣｌより独立して選択され；
    Ｒ８ｄは、Ｈ、Ｆ、およびＣｌより独立して選択され；
    Ｒ １０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール（Ｒ１１で置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリル（Ｒ１１で置換されてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ１２、Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１２、および−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、およびＳ（＝Ｏ）ｐＮＲ１２Ｒ１２より独立して選択され；
    Ｒ １０ ’は、Ｈ、Ｃ １ー６ アルキル（Ｒ １１ で置換されてもよい）、アルキル、−（ＣＨ ２ ） ｎ −Ｃ ３ー６ シクロアルキル（Ｒ １１ で置換されてもよい）、および−（ＣＨ ２ ） ｎ −Ｏ−４〜１０員のヘテロシクリル（Ｒ １１ で置換されてもよい）より独立して選択され；
    Ｒ１１は、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
    Ｒ１２は、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロシクリルより独立して選択されるか、あるいはＲ１２とＲ１２がその両方が結合する窒素原子と一緒になってＣ１−４アルキルで置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
    ｎは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される整数であり；および
    ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数である］
    で示される請求項２に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
  4. 環Ａが、フェニレン、および５ないし６員のヘテロシクリレンより独立して選択され；
    環Ｂが、炭素原子と、ＮおよびＮＲ３ｃより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む５ないし６員のヘテロアリーレンであり；
    Ｒ ３が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で置換されてもよい）、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、および−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５より独立して選択され；
    Ｒ ５が、ＨおよびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
    Ｒ６が、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、＝Ｏ、ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリル、および−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロシクリルはＲ１０で置換されてもよく；
    Ｒ７が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびメチルより独立して選択される、
    請求項３に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
  5. 式（ＩＩＩｂ）：
    Figure 0006854067
     ［式中：
    環Ａは、フェニレン、および５ないし６員のヘテロシクリレンより独立して選択され；
    Ｇ１は、アリール、
    Figure 0006854067
    から選択され；
    Ｇ２は、Ｎ、およびＣＲ３ｂより独立して選択され；
    Ｇ７は、Ｎ、およびＣＲ３より独立して選択され；
    Ｇ８は、Ｎ、およびＣＲ３より独立して選択される：ただし、Ｇ２ 、Ｇ ７ 、およびＧ ８ の少なくとも１つはＮであり；
    Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、およびヒドロキシルより独立して選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｒ６で置換されてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（Ｒ６で置換されてもよい）、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＨ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＨ（ＮＨ）ＮＨＲ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＝ＣＨＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＳ（＝Ｏ）ｐＮＲ５Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＳ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ６で置換されてもよく；該カルボシクリルおよびヘテロシクリル上の２個の隣接するＲ３基がＲ６で置換されてもよい環を形成してもよく；
    Ｒ３ａは、Ｈ、およびハロゲンより独立して選択され；
    Ｒ３ｂは、Ｈ、ハロゲン、メチル、およびＣＮより独立して選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、および５ないし６員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルはＲ６で置換されてもよく；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、置換アミノで置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルはＲ６で置換されてもよく；
    Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、＝Ｏ、ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリル、および−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロシクリルより独立して選択され、ここで該シクロアルキルおよびヘテロシクリルはＲ１０で置換されてもよく；
    Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびメチルより独立して選択され；
    Ｒ ９ は、Ｈ、またはＣ １−６ アルキルであり；
    Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリル（Ｒ１１で置換されてもよい）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）ｐＣ１−６アルキル、およびＳ（＝Ｏ）ｐＮＲ１２Ｒ１２より独立して選択され；
    Ｒ１１は、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
    Ｒ１２は、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、およびヘテロシクリルより独立して選択されるか、あるいはＲ１２とＲ１２はその両方が結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
    ｎは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数であり；および
    ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択される整数である］
    で示される請求項２に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
  6. 環Ａが、
    Figure 0006854067
     より独立して選択され；
    環Ｂが、
    Figure 0006854067
     より独立して選択され；
    Ｗが−ＣＨＲ１ａ、Ｏ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）より独立して選択され；
    Ｒ１が、Ｈ、およびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
    Ｒ１ａが、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、およびヒドロキシルより独立して選択され；
    Ｒ２が、Ｈ、およびヒドロキシルより独立して選択され；
    Ｒ３が、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＨ３、ＣＮ、−（ＣＨ２）０−２−ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
    Ｒ３ｃが、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、およびＣＤ３より独立して選択され；
    Ｒ４が、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
    Ｒ ８ｃが、Ｈ、およびＣｌより独立して選択され；
    Ｒ１０が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、アリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ１１で置換されてもよい）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−４ないし１０員のヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｓi（Ｃ１−４アルキル）３、および−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１２より独立して選択され；
    Ｒ１１が、各々、Ｈ、ハロゲン、およびＣ１−５アルキルより独立して選択され；および
    ｎが、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される整数である
    請求項３に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
  7. 環Ａが、
    Figure 0006854067
     より独立して選択され；
    環Ｂが、
    Figure 0006854067
     より独立して選択され；
    Ｇ１が、
    Figure 0006854067
    より独立して選択され；
    Ｗが、ＣＨＲ１、Ｏ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）より独立して選択され；
    Ｙが、−ＣＨ ２ ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−より独立して選択され；
    Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、およびヒドロキシルより独立して選択され；
    Ｒ３が、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＨ３、ＣＮ、−（ＣＨ２）０−２−ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
    Ｒ３ｃが、Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、およびＣＤ３より独立して選択され；
    Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、およびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
    Ｒ７がＨである
    請求項２に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
  8. 請求項１−７のいずれか一項に記載の１または複数の化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
  9. 請求項１−７のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする、該障害を治療および／または予防する方法であって、その血栓塞栓性障害が動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害、および心臓チャンバーにおける、または末梢循環における血栓塞栓性障害より選択される、血栓塞栓性障害の治療剤および／または予防剤。
  10. 血栓塞栓性障害が、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈性血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および血栓症（医療移植片、装置、または血液が人工物表面に曝され、血栓形成を促進する操作よりもたらされる血栓症）より選択される、請求項９に記載の治療剤および／または予防剤。
  11. 血栓塞栓性障害を治療するための医薬の製造における請求項１−７のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩の使用。
  12. 以下の群：
    Figure 0006854067
    から選択される化合物、またはその塩、もしくは互変異性体。
  13. 以下の群：
    Figure 0006854067
    から選択される化合物、またはその塩、互変異性体、もしくは立体異性体。
  14. 以下の群：
    Figure 0006854067
    から選択される化合物、またはその塩、互変異性体、もしくは立体異性体。
  15. 以下の群：
    Figure 0006854067
    から選択される化合物、またはその塩、互変異性体、もしくは立体異性体。
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