JP6847190B2 - Orally disintegrating tablets with improved ease of administration containing granules containing a flavoring agent - Google Patents
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Description
本発明は、口腔内崩壊錠の処方及び製造方法に関するものである。 The present invention relates to a method for formulating and producing an orally disintegrating tablet.
経口投与製剤の剤形として錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤等が知られるが。最も汎用されているものは錠剤である。錠剤には、調剤に際して計数が容易であること、医薬品の苦味や悪臭をマスキングできること、大量生産が可能であって経済性が高いこと等の利点があることが知られる。 Tablets, capsules, powders, granules, oral solutions, syrups, oral jellies, etc. are known as dosage forms of orally administered preparations. The most commonly used is tablets. It is known that tablets have advantages such as easy counting at the time of dispensing, masking of bitterness and bad odor of pharmaceutical products, mass production, and high economic efficiency.
錠剤において口腔内崩壊錠は近年よく知られるようになった剤形である。口腔内崩壊錠は唾液程度の少量の水で素早く崩壊する性質をもつことから、その服用時に水を必要とせず、利便性が高いことが一般に知られる。しかしながら一方で口腔内崩壊錠の開発においては薬物由来の苦味等の呈味に関する問題が起き易く、当該問題を解決しなければならない事態が生じやすい。矯味剤の使用は当該問題の解決手段として有用なものの一つである。また口腔内崩壊錠の開発においては、其の口腔内での崩壊速度についてより素早く崩壊するものである方が患者の服用性の観点からみて好ましいことから、当該崩壊速度を改善する新たな技術を開発することの必要性が高くなっている。 Orally disintegrating tablets are a dosage form that has become well known in recent years. Orally disintegrating tablets have the property of rapidly disintegrating with a small amount of water, such as saliva, and are generally known to be highly convenient because they do not require water when taken. However, on the other hand, in the development of orally disintegrating tablets, problems related to taste such as bitterness derived from drugs are likely to occur, and a situation in which the problems must be solved is likely to occur. The use of flavoring agents is one of the useful solutions to this problem. Further, in the development of an orally disintegrating tablet, it is preferable that the disintegrating rate in the oral cavity is disintegrated more quickly from the viewpoint of patient's ingestibility. The need for development is increasing.
本発明は、口腔内崩壊錠の口腔内崩壊速度等を改善するための技術的手段を提供することを目的とするものである。 An object of the present invention is to provide a technical means for improving the orally disintegrating rate of an orally disintegrating tablet.
本発明者は、口腔内崩壊錠の処方及び製造方法を鋭意検討した結果、特定の矯味剤を含む造粒物を含有する口腔内崩壊錠は優れた呈味を示し、また口腔内崩壊時間も改善されていることを見出した。本発明者はその知見に基づいて、下記の本発明を完成するに至った。 As a result of diligent studies on the formulation and manufacturing method of the orally disintegrating tablet, the present inventor showed an excellent taste of the orally disintegrating tablet containing a granule containing a specific flavoring agent, and also the oral disintegration time. I found that it was improved. Based on this finding, the present inventor has completed the following invention.
本発明は、特定の矯味剤を含む造粒物を含有する口腔内崩壊錠の処方又は其の製造方法に関するものであり、その好ましい構成は以下（１）〜（７）において記述されるものである。
（１）薬物及び顆粒αを含有する口腔内崩壊錠であって、
当該顆粒αにスクラロース（登録商標）が含まれることを特徴とする口腔内崩壊錠。
（２）顆粒αに薬物が含有される、前記（１）に記載の口腔内崩壊錠。
（３）顆粒αが、薬物の周囲にコーティング層が形成されてなる顆粒βを含む、前記（１）に記載の口腔内崩壊錠。
（４）薬物がプレガバリン、メマンチン塩酸塩及びソリフェナシンコハク酸塩から選ばれる、前記（１）〜（３）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
（５）素錠の全重量に対してスクラロースが０．５重量％以上含有される、前記（１）〜（４）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
（６）スクラロースを賦形剤と共に造粒する工程を含む、前記（１）〜（５）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠を製造する方法。
（７）スクラロースを含むコーティング液を添加して顆粒αを製造する工程を含む、前記（１）〜（６）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠を製造する方法。
The present invention relates to a formulation of an orally disintegrating tablet containing a granule containing a specific flavoring agent or a method for producing the same, and the preferred constitution thereof is described in the following (1) to (7). is there.
(1) An orally disintegrating tablet containing a drug and granule α.
An orally disintegrating tablet characterized in that the granule α contains sucralose (registered trademark).
(2) The orally disintegrating tablet according to (1) above, wherein the granule α contains a drug.
(3) The orally disintegrating tablet according to (1) above, wherein the granule α contains granule β in which a coating layer is formed around the drug.
(4) The orally disintegrating tablet according to any one of (1) to (3) above, wherein the drug is selected from pregabalin, memantine hydrochloride and solifenacin succinate.
(5) The orally disintegrating tablet according to any one of (1) to (4) above, which contains 0.5% by weight or more of sucralose with respect to the total weight of the uncoated tablet.
(6) The method for producing an orally disintegrating tablet according to any one of (1) to (5) above, which comprises a step of granulating sucralose together with an excipient.
(7) The method for producing an orally disintegrating tablet according to any one of (1) to (6) above, which comprises a step of adding a coating solution containing sucralose to produce granules α.
本発明は、口腔内崩壊錠の口腔内崩壊速度等を改善することに寄与するものである。 The present invention contributes to improving the orally disintegrating rate of the orally disintegrating tablet.
以下で本発明の、特定の矯味剤を含む造粒物を含有する口腔内崩壊錠の処方及び其の製造方法、を詳細に説明する。但し、以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明の技術的範囲をこの記載範囲にのみ限定する趣旨ではない。 Hereinafter, the formulation of an orally disintegrating tablet containing a granulated product containing a specific flavoring agent and a method for producing the same according to the present invention will be described in detail. However, the following description is an example for explaining the present invention, and does not mean that the technical scope of the present invention is limited to this description range.
＜特定の矯味剤＞
本発明の口腔内崩壊錠は、特定の矯味剤を含有する。特定の矯味剤として具体的には、スクラロース（又は其の類縁体）である。特定の矯味剤は、素錠の全重量に対して好ましくは０．１重量％以上、より好ましくは０．５重量％以上、更により好ましくは１．０〜３．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
<Specific flavoring agent>
The orally disintegrating tablet of the present invention contains a specific flavoring agent. Specifically, the specific flavoring agent is sucralose (or its analog). The specific flavoring agent is preferably 0.1% by weight or more, more preferably 0.5% by weight or more, still more preferably 1.0 to 3.0% by weight based on the total weight of the uncoated tablet. It is contained in the tablet.
＜薬物＞
本発明の口腔内崩壊錠に含有される薬物（原薬と同義）として、例えば、好ましくはプレガバリン、メマンチン塩酸塩及びソリフェナシンコハク酸塩から選ばれ、より好ましくはメマンチン塩酸塩又はプレガバリンであり、最も好ましくはメマンチン塩酸塩である。
薬物のメディアン径（ｄ５０）は１．０〜５０．０μｍが好ましく、より好ましくは１．０〜１０．０μｍである。薬物は、必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。尚、本明細書中のメディアン径等粒子径は一般的に用いられる任意の測定条件・方法によって測定すれば良く、例えばレーザー回析・散乱法によって測定（乾式測定、体積基準）することが可能である。薬物は、素錠の全重量に対して１．０〜５０．０重量％、好ましくは１．０〜１０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。薬物は造粒物（賦形剤や結合剤を含むものであっても良い。）中に含まれていることが望ましい。メマンチン塩酸塩は１錠あたりに５．０ｍｇ、１０．０ｍｇ又は２０．０ｍｇ含有されることが望ましい。
<Drug>
The drug (synonymous with drug substance) contained in the orally disintegrating tablet of the present invention is preferably selected from, for example, pregabalin, memantine hydrochloride and solifenacin succinate, more preferably memantine hydrochloride or pregabalin, and most preferably. It is preferably memantine hydrochloride.
The median diameter (d 50 ) of the drug is preferably 1.0 to 50.0 μm, more preferably 1.0 to 10.0 μm. The drug can be adjusted to an arbitrary particle size by appropriately performing dry or wet pulverization as needed. The particle diameter such as the median diameter in the present specification may be measured by any commonly used measurement conditions and methods, and can be measured by, for example, a laser diffraction / scattering method (dry measurement, volume standard). Is. The drug is contained in the uncoated tablet in the range of 1.0 to 50.0% by weight, preferably 1.0 to 10.0% by weight, based on the total weight of the uncoated tablet. The drug is preferably contained in a granulated product (which may contain excipients and binders). It is desirable that memantine hydrochloride is contained in 5.0 mg, 10.0 mg or 20.0 mg per tablet.
＜錠剤の形態＞
本発明の口腔内崩壊錠は、打錠等により圧縮成形された素錠（圧縮成形錠剤）乃至は当該素錠の周囲にコーティング層を設けたコーティング錠であるが、素錠であることが好ましい。尚、口腔内崩壊錠とは、口腔内に存在する唾液のみによって其の崩壊並びに嚥下が可能なもの（＝水なしで服用可能なもの）として患者に提供して服用される錠剤であり、口腔内での崩壊時間については６０秒以内（より好ましくは４０秒以内で、更により好ましくは３０秒以内）であることが望ましい。口腔内での崩壊時間は、例えば、錠剤を舌の上に乗せて唾液を浸潤させた際に其の崩壊にかかる時間を測定して求めたり、口腔内崩壊錠試験機（例：ＯＤ−ｍａｔｅ／樋口商会）を用いて試験液：水（３７℃）の条件における錠剤が崩壊する時間を測定して求めてもよく、またこれ以外の本発明が属する分野の当業者が口腔内での崩壊時間を測定するために一般的に行い得る方法によって求めてもよい。本発明で得られる錠剤の形状は、円形錠、円形Ｒ錠、円形隅角錠、円形２段Ｒ錠や異形錠等のいずれの形状でもよいが、好ましくは円形錠である。本発明の錠剤の重量は８０〜５００ｍｇの範囲内にあることが好ましい。
<Tablet form>
The orally disintegrating tablet of the present invention is an uncoated tablet (compression-molded tablet) that has been compression-molded by tableting or the like, or a coated tablet in which a coating layer is provided around the uncoated tablet, but the uncoated tablet is preferable. .. An orally disintegrating tablet is a tablet that is provided to a patient and taken as a tablet that can be disintegrated and swallowed only by saliva existing in the oral cavity (= a tablet that can be taken without water). The disintegration time within is preferably within 60 seconds (more preferably within 40 seconds, even more preferably within 30 seconds). The disintegration time in the oral cavity can be determined by measuring, for example, the time required for disintegration when a tablet is placed on the tongue and infiltrated with saliva, or an orally disintegrating tablet tester (eg, OD-mate). / Higuchi Shokai) may be used to measure the disintegration time of the tablet under the condition of test solution: water (37 ° C.), or other skilled workers in the field to which the present invention belongs may disintegrate in the oral cavity. It may be determined by a commonly available method for measuring time. The shape of the tablet obtained in the present invention may be any shape such as a circular tablet, a circular R tablet, a circular angle tablet, a circular two-stage R tablet, and a deformed tablet, but is preferably a circular tablet. The weight of the tablet of the present invention is preferably in the range of 80 to 500 mg.
＜造粒物＞
本発明の口腔内崩壊錠は、造粒物（顆粒）を含有する。当該造粒物は、特定の矯味剤を含むものであって、その他の添加剤（望ましくは賦形剤を含む。）と共に造粒されたものであることが好ましい。当該矯味剤を含む造粒物は、薬物を含むもの（望ましくは薬物を含む下記コーティング顆粒を含むもの）であることが好ましい。造粒物は素錠の全重量に対して好ましくは３０．０重量％以上、更により好ましくは６０．０重量％以上、最も好ましくは８０．０〜９９．０重量％の範囲で素錠中に含有される。造粒物の製造方法は乾式造粒法（溶融造粒法等）や湿式造粒法（流動層造粒法、攪拌造粒法等）が挙げられる。本発明の口腔内崩壊錠は、例えば、薬物を含む造粒物（下記のコーティング顆粒が望ましい。）をスクラロースや賦形剤と共に更に造粒（本明細書において希釈造粒と呼ぶ。）して製造される造粒物（本明細書において希釈造粒物と呼ぶ。）を含有することがより望ましい。希釈造粒は、スクラロース又は賦形剤を含むコーティング液、好ましくはスクラロースを含むコーティング液を用いて行うことが可能である。
<Granulated product>
The orally disintegrating tablet of the present invention contains granules. The granulated product preferably contains a specific flavoring agent and is preferably granulated together with other additives (preferably including excipients). The granulated product containing the flavoring agent is preferably one containing a drug (preferably one containing the following coated granules containing the drug). The granulated product is preferably in the range of 30.0% by weight or more, more preferably 60.0% by weight or more, and most preferably 80.0 to 99.0% by weight based on the total weight of the uncoated tablet. Is contained in. Examples of the method for producing the granulated product include a dry granulation method (melt granulation method, etc.) and a wet granulation method (fluidized bed granulation method, stirring granulation method, etc.). In the orally disintegrating tablet of the present invention, for example, a granule containing a drug (preferably the following coated granules) is further granulated (referred to as diluted granule in the present specification) together with sclerose and an excipient. It is more desirable to contain the granulated product to be produced (referred to as diluted granulated product in the present specification). Diluted granulation can be carried out using a coating solution containing sucralose or an excipient, preferably a coating solution containing sucralose.
＜コーティング顆粒＞
本発明の口腔内崩壊錠は、コーティング顆粒（核粒子の周囲がコーティング層によって覆われたもの。当該コーティング層は望ましくは腸溶性高分子を含む。）を含有することが望ましい。当該コーティング顆粒の製造において、核粒子は賦形剤、造粒物又はコーティング顆粒を用いることができるが、好ましくは賦形剤又は賦形剤を核粒子として１回以上コーティングした顆粒である。特に好ましいコーティング顆粒は、賦形剤（１次核粒子）にコーティング（１次コーティング）したもの（２次核粒子）を更にコーティング（２次コーティング）したものを含むものである。
上記の各コーティングによって形成される各コーティング層には、１次コーティングの場合には薬物（望ましくは腸溶性高分子又は非腸溶性高分子ではないコーティング剤と併せて）が含まれるように（薬物レイヤリング層）、２次コーティングの場合には腸溶性高分子又は非腸溶性高分子、好ましくは腸溶性高分子及び非腸溶性高分子（望ましくはタルクと併せて）が含まれるようにしてあることが望ましい。
核粒子となる賦形剤として、結晶セルロース、マンニトール、二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム等が挙げられるが、特にマンニトールが望ましい。核粒子の粒子径は、望ましくは３００．０μｍ以下、より望ましくは８０．０〜２５０．０μｍの範囲内にあることが望ましい。腸溶性高分子又は非腸溶性高分子ではないコーティング剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、エチルセルロース等が挙げられるが、特にメチルセルロースが望ましい。
当該コーティング顆粒は素錠の全重量に対して２０．０〜８０．０重量％、好ましくは３０．０〜５０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
当該コーティング顆粒は、其の１００．０重量部に対して賦形剤（１次核粒子）が５．０〜７０．０重量部、好ましくは２０．０〜６０．０重量部、薬物が２．０〜４０．０重量部、好ましくは５．０〜１５．０重量部、コーティング剤が２０．０重量部以上、好ましくは２５．０〜５０．０重量部、腸溶性高分子又は非腸溶性高分子であるコーティング剤が１０．０重量部以上、好ましくは１５．０〜３５．０重量部含有する。本明細書においてコーティング顆粒とは造粒物の一種であると扱う。
<Coated granules>
The orally disintegrating tablet of the present invention preferably contains coated granules (nucleus particles are surrounded by a coating layer, which preferably contains an enteric polymer). In the production of the coated granules, the excipients, granules or coated granules can be used as the nuclei, but the excipients or the excipients are preferably coated once or more as the nuclei. Particularly preferable coated granules include those coated (primary coating) on excipients (primary nuclear particles) and further coated (secondary coating) with (secondary nuclear particles).
Each coating layer formed by each of the above coatings contains a drug (preferably in combination with a coating agent that is not an enteric or non-enteric polymer) in the case of a primary coating (drug). Layering layer), in the case of secondary coatings, to include enteric or non-enteric polymers, preferably enteric and non-enteric polymers (preferably in combination with talc). Is desirable.
Examples of the excipient as the nuclear particles include crystalline cellulose, mannitol, silicon dioxide, calcium silicate and the like, and mannitol is particularly preferable. The particle size of the nuclear particles is preferably in the range of 300.0 μm or less, more preferably 80.0 to 250.0 μm. Examples of the coating agent that is not an enteric polymer or a non-enteric polymer include hydroxypropyl cellulose, hypromellose, methyl cellulose, ethyl cellulose and the like, and methyl cellulose is particularly preferable.
The coated granules are contained in the uncoated tablet in the range of 20.0 to 80.0% by weight, preferably 30.0 to 50.0% by weight, based on the total weight of the uncoated tablet.
The coated granule contains 5.0 to 70.0 parts by weight of excipients (primary nuclear particles), preferably 20.0 to 60.0 parts by weight, and 2 parts by weight of the drug, based on 100.0 parts by weight of the coated granules. 0 to 40.0 parts by weight, preferably 5.0 to 15.0 parts by weight, coating agent 20.0 parts by weight or more, preferably 25.0 to 50.0 parts by weight, enteric polymer or non-enteric The coating agent, which is a soluble polymer, is contained in an amount of 10.0 parts by weight or more, preferably 15.0 to 35.0 parts by weight. In the present specification, coated granules are treated as a kind of granulated product.
＜コーティング顆粒の製造方法＞
本発明に係るコーティング顆粒の製造方法の具体的な例として、微粒子コーティング法を用いたものが挙げられる。前記の製造方法の操作法に困難はなく、常法にしたがって容易に目的のコーティング顆粒を製造することができる。例えば微粒子コーティング法を用いた製造方法では、流動層造粒機中で流動させた賦形剤に、薬物（望ましくは腸溶性高分子又は非腸溶性高分子ではないコーティング剤と併せて）を含有するコーティング液を噴霧・乾燥した上で、更に腸溶性高分子又は非腸溶性高分子（望ましくはタルクと併せて）を含むコーティング液を噴霧・乾燥することで、目的のコーティング顆粒を製造することができる。
コーティングとは、以下の意味に限定されないが、特には、流動層造粒機中で流動化されている核粒子となるものの全重量部に対して１０．０重量部以上の薬物又は添加剤を分散又は溶解させたコーティング液を噴霧しながら乾燥すること、更に核粒子が既にコーティングにより得られた顆粒（即ち、比表面積が十分に低いもの。）である場合には、流動層造粒機中で流動化されているコーティング顆粒のみにその全重量部に対して１．０重量部以上の薬物又は添加剤を分散又は溶解させたコーティング液を噴霧しながら乾燥することを指す。
コーティング液は薬物又は添加剤を水又は有機溶媒に分散又は溶解させたものである。本明細書においてコーティングは造粒の一種であると扱う。
<Manufacturing method of coated granules>
Specific examples of the method for producing coated granules according to the present invention include those using a fine particle coating method. There is no difficulty in the operation method of the above-mentioned production method, and the desired coated granules can be easily produced according to a conventional method. For example, in a production method using a fine particle coating method, an excipient fluidized in a fluidized bed granulator contains a drug (preferably together with a coating agent that is not an enteric polymer or a non-enteric polymer). The desired coating granules are produced by spraying and drying the coating liquid to be used, and then spraying and drying the coating liquid containing an enteric polymer or a non-enteric polymer (preferably together with talc). Can be done.
The coating is not limited to the following meanings, but in particular, 10.0 parts by weight or more of the drug or additive is applied to the total weight part of the nuclear particles fluidized in the fluidized bed granulator. Drying while spraying the dispersed or dissolved coating liquid, and if the nuclear particles are granules already obtained by coating (that is, those having a sufficiently low specific surface area), in a fluidized bed granulator. It refers to drying while spraying a coating liquid in which 1.0 part by weight or more of a drug or an additive is dispersed or dissolved with respect to the total weight part of the coating granules fluidized in.
The coating liquid is a drug or additive dispersed or dissolved in water or an organic solvent. In this specification, coating is treated as a kind of granulation.
＜添加剤＞
本発明の錠剤を製造するためには、上記の添加剤に加えて、一般的に使用されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、可塑剤、矯味剤、コーティング剤等の添加剤を使用することができる。尚、本明細書における添加剤の語句の解釈において、当然であるが原薬が含まれることはない。
<Additives>
In order to produce the tablets of the present invention, in addition to the above additives, commonly used excipients, binders, disintegrants, lubricants, plasticizers, flavoring agents, coating agents and the like are used. Additives can be used. It should be noted that, as a matter of course, the drug substance is not included in the interpretation of the terms of the additive in the present specification.
＜賦形剤＞
賦形剤として、具体的には糖類｛乳糖（無水乳糖、乳糖水和物等）、白糖、ショ糖及びブドウ糖等｝、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、糖アルコール（マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール等）、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等）、ヒドロキシプロピルスターチ、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、デキストリン等を挙げる事ができ、好ましくはマンニトール又は結晶セルロースである。賦形剤は、素錠の全重量に対して好ましくは３０．０〜９９．０重量％、より好ましくは５０．０〜９０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
<Excipient>
Specific examples of excipients include sugars {lactose (anhydrous lactose, lactose hydrate, etc.), sucrose, sucrose, starch, etc.}, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, and sugar alcohols (mannitol, erythritol, xylitol, etc.). , Sorbitol, Isomalt, Martitol, etc.), starch (corn starch, potato starch, rice starch, wheat starch, etc.), hydroxypropyl starch, pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, dextrin, etc., preferably mannitol. Alternatively, it is crystalline cellulose. Excipients are preferably contained in the uncoated tablets in the range of 30.0 to 99.0% by weight, more preferably 50.0 to 90.0% by weight, based on the total weight of the uncoated tablets.
＜結合剤＞
結合剤として、具体的にはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、メチルセルロース、ポビドン、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコール、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液等を挙げる事ができ、好ましくはメチルセルロースである。結合剤は、素錠の全重量に対して０．５重量％以上の範囲で素錠中に含有される。結合剤は、コーティング剤として用いることも可能である。
<Binder>
Specific examples of the binder include hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose (hypromellose), methyl cellulose, povidone, ethyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer, polyethylene glycol, ethyl acrylate / methacrylate. Methyl copolymer dispersion liquid and the like can be mentioned, and methyl cellulose is preferable. The binder is contained in the uncoated tablet in a range of 0.5% by weight or more based on the total weight of the uncoated tablet. The binder can also be used as a coating agent.
＜コーティング剤＞
コーティング剤として、上記の結合剤として挙げられた添加剤に加え、腸溶性高分子、非腸溶性高分子等を挙げることができ、好ましくは腸溶性高分子及び非腸溶性高分子であり、より好ましくはメタクリル酸コポリマー及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーである。腸溶性高分子として、具体的には、メタクリル酸コポリマー（例えばメタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ等）、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース等を挙げる事ができる。非腸溶性高分子として胃溶性高分子又は水不溶性高分子が挙げられるが、胃溶性高分子として具体的には、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等が挙げられ、水不溶性高分子として具体的には、酢酸セルロース、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、酢酸ビニル樹脂、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー等が挙げられる。コーティング剤は、素錠の全重量に対して２．０〜７０．０重量％、好ましくは５．０〜３０．０重量％の範囲で錠剤中に含有される。尚、タルクを、コーティング工程中にある製剤の粘着性を低減させるため、コーティング剤としてコーティング液に加えることが望ましい。
<Coating agent>
Examples of the coating agent include an enteric polymer, a non-enteric polymer, and the like, in addition to the additives listed as the above-mentioned binder, preferably an enteric polymer and a non-enteric polymer, and more. Preferably, it is a methacrylic acid copolymer and an ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer. Specific examples of the enteric polymer include methacrylic acid copolymers (for example, methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer LD, methacrylic acid copolymer S, etc.), cellulose acetate phthalate, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate, and hydroxy. Examples thereof include propylmethyl cellulose acetate succinate, cellulose acetate trimellitate, and carboxymethyl ethyl cellulose. Examples of the non-enteric polymer include gastrosoluble polymer and water-insoluble polymer. Specific examples of the gastrosoluble polymer include aminoalkyl methacrylate copolymer E, methyl methacrylate / diethylaminoethyl methacrylate copolymer, and polyvinyl acetal. Examples thereof include diethylaminoacetate, and specific examples of the water-insoluble polymer include cellulose acetate, ethyl cellulose, aminoalkyl methacrylate copolymer RS, vinyl acetate resin, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer, and the like. The coating agent is contained in the tablet in the range of 2.0 to 70.0% by weight, preferably 5.0 to 30.0% by weight, based on the total weight of the uncoated tablet. It is desirable to add talc to the coating liquid as a coating agent in order to reduce the adhesiveness of the preparation during the coating process.
＜崩壊剤＞
崩壊剤として、具体的には、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン等を挙げる事ができ、好ましくはクロスポビドンである。崩壊剤は、素錠の全重量に対して好ましくは１．０〜３０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
<Disintegrant>
Specific examples of the disintegrant include carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, hydroxypropyl starch, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, crospovidone and the like, and crospovidone is preferable. The disintegrant is preferably contained in the uncoated tablet in the range of 1.0 to 30.0% by weight based on the total weight of the uncoated tablet.
＜滑沢剤＞
滑沢剤として、具体的には軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、硬化油等を挙げる事ができ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。滑沢剤は、素錠の全重量に対して好ましくは０．１〜５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
<Sliding agent>
Specific examples of the lubricant include light anhydrous silicic acid, magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, talc, and hydrogenated oil, and magnesium stearate is preferable. The lubricant is contained in the uncoated tablet in a range of preferably 0.1 to 5.0% by weight based on the total weight of the uncoated tablet.
＜可塑剤＞
可塑剤として、具体的にはクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリンモノステアレート、ゴマ油、ヒマシ油、綿実油・ダイズ油混合物、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、フタル酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、フタル酸ジブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート、プロピレングリコール、マクロゴール、ポリソルベート８０、ステアリン酸等を挙げる事ができ、好ましくはクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリンモノステアレート、マクロゴール、ポリソルベート８０、ステアリン酸等から選ばれ、より好ましくはクエン酸トリエチルである。可塑剤は、素錠の全重量に対して好ましくは０．５〜５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
<Plasticizer>
Specific examples of plasticizers include tributyl citrate, triethyl citrate, glycerin, glycerin monostearate, sesame oil, castor oil, cottonseed oil / soybean oil mixture, dimethylpolysiloxane / silicon dioxide mixture, medium chain fatty acid triglyceride, triacetin, and phthalate. Dictyl acid acid, dioctyl phthalate, dibutyl phthalate, butylphthalylbutylglycolate, propylene glycol, macrogol, polysorbate 80, stearic acid and the like can be mentioned, preferably tributyl citrate, triethyl citrate, glycerin, glycerin mono. It is selected from stearate, macrogol, polysorbate 80, stearic acid and the like, and more preferably triethyl citrate. The plasticizer is preferably contained in the uncoated tablet in the range of 0.5 to 5.0% by weight based on the total weight of the uncoated tablet.
＜遮光剤＞
遮光剤として、具体的には酸化チタン及び酸化鉄（黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄等）等を挙げる事ができる。遮光剤は、錠剤の全重量に対して好ましくは０．１〜２０．０重量％の範囲で錠剤中に含有される。
<Shading agent>
Specific examples of the light-shielding agent include titanium oxide and iron oxide (yellow iron sesquioxide, iron sesquioxide, black iron oxide, etc.). The light-shielding agent is contained in the tablet in a range of preferably 0.1 to 20.0% by weight based on the total weight of the tablet.
＜錠剤の製造方法＞
造粒物を、崩壊剤、滑沢剤等と共に打錠して本発明の口腔内崩壊錠を製造することが可能である。打錠する際の打圧は、好ましくは５００ｋｇｆ以上、より好ましくは７００〜１３００ｋｇｆである。打錠時における打錠機の回転盤回転数は１０〜７０ｒｐｍにして高速打錠すればよい。
<Tablet manufacturing method>
It is possible to produce the orally disintegrating tablet of the present invention by tableting the granulated product together with a disintegrant, a lubricant and the like. The striking pressure at the time of locking is preferably 500 kgf or more, more preferably 700 to 1300 kgf. The rotation speed of the turntable of the locking machine at the time of locking may be set to 10 to 70 rpm for high-speed locking.
また、包装用シートとアルミ箔等で錠剤を挟んで覆い、加熱シールすることで、本発明の錠剤を含むＰＴＰシート製品を得ることは可能である。其の包装用シートに使用される具体的な素材としては、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロトリフルオロエチレン等が挙げられる。尚、湿度に対する本発明の錠剤の安定性を改善するためには、乾燥機能を有した素材を用いてＰＴＰシート製品を製造したり、ＰＴＰシート製品をアルミピロー包装したり、乾燥剤を錠剤と共に瓶に封入する等の周知の方法を行うことが可能である。 Further, it is possible to obtain a PTP sheet product containing the tablet of the present invention by sandwiching and covering the tablet with a packaging sheet and aluminum foil or the like and heat-sealing the tablet. Specific materials used for the packaging sheet include polyvinyl chloride, polypropylene, polyvinylidene chloride, polychlorotrifluoroethylene and the like. In order to improve the stability of the tablet of the present invention with respect to humidity, a PTP sheet product may be manufactured using a material having a drying function, a PTP sheet product may be wrapped in an aluminum pillow, or a desiccant may be used together with the tablet. It is possible to carry out a well-known method such as enclosing in a bottle.
以下に実施例等により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。以下の実施例の錠剤の製造に使用された、メマンチン塩酸塩は其の粒子径分布がｄ１０＝２．２μｍ、ｄ５０＝７．０μｍ、ｄ９０＝２４．３μｍ｛レーザー回析・散乱法によって測定（体積基準）｝であるものを使用し、プレガバリンは其の粒子径分布がｄ１０＝８．０μｍ、ｄ５０＝４４．８μｍ、ｄ９０＝１５２．７μｍ｛レーザー回析・散乱法によって測定（体積基準）｝であるものを使用した。 The present invention will be described below with reference to Examples and the like, but the present invention is not limited to these Examples and the like. The particle size distribution of memantine hydrochloride used in the production of the tablets of the following examples is d 10 = 2.2 μm, d 50 = 7.0 μm, d 90 = 24.3 μm {laser diffraction / scattering method Pregabalin has a particle size distribution of d 10 = 8.0 μm, d 50 = 44.8 μm, d 90 = 152.7 μm {by laser diffraction / scattering method. Measurement (volume basis)} was used.
（Ａ）Ｄ−マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ１００ＳＤ／ロケットジャパン社製：ｄ１０＝４９．８μｍ／ｄ５０＝９７．３μｍ／ｄ９０＝１５３．３μｍ）を噴流流動層造粒機（ＭＰ−０１−ＳＰＣ型／パウレック社製）内に投入して流動化させ、これにメチルセルロース（メトローズ ＳＭ−１５／信越化学工業社製）を精製水に溶解した液にメマンチン塩酸塩を懸濁した液を噴霧・乾燥し、整粒して顆粒γを得た。
（Ｂ）上記で得られた顆粒γを噴流流動層造粒機内にて流動化させ、これにメタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギットＬ３０Ｄ５５／エボニックジャパン社製：固形分３０％）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ／エボニックジャパン社製：固形分３０％）、クエン酸トリエチル（シトロフレックス２ＳＣ−６０／森村商事社製）、タルク（ビクトリライトＳＫ−Ｃ／勝光山鉱業所社製）を精製水に懸濁・分散した液を噴霧・乾燥して顆粒βを得た。
（Ｃ）上記で得られた顆粒βをＤ−マンニトール（マンニットＱ／三菱商事フードテック社製）と共に噴流流動層造粒機内にて流動化させ、これにスクラロース（スクラロースＰ／三栄源エフ・エフ・アイ社製）を精製水に溶解した液を噴霧・乾燥して顆粒αを得た。
（Ｄ）上記で得られた顆粒αとクロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｆ/ＢＡＳＦ社製）をポリエチレン製の袋にて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）を加えて混合して混合物を得た。この混合物をロータリー式打錠機（Ｖｅｒａ５／菊水製作所社製）を用いて打圧８００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が１７０．０ｍｇ、直径８．０ｍｍ、厚さ４．０ｍｍの口腔内崩壊錠（素錠、円形Ｒ錠）を得た。
尚、上記の原薬並びに各添加剤は、下記表１に示す錠剤の処方となるような量で上記の製造に用いた。
＊ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ Ｆｌａｓｈ（登録商標）は、マンニトールとトウモロコシデンプンから成る添加剤である。
(A) D-mannitol (PEARLITOL100SD / manufactured by Rocket Japan Co., Ltd .: d 10 = 49.8 μm / d 50 = 97.3 μm / d 90 = 153.3 μm) is used as a jet fluidized bed granulator (MP-01-SPC type /). It was put into a Paulek (manufactured by Paulec) and fluidized, and a solution in which methyl cellulose (Metro's SM-15 / Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) was dissolved in purified water was sprayed and dried with memantine hydrochloride suspended. Granules γ were obtained by sizing.
(B) The granules γ obtained above were fluidized in a jet fluidized bed granulator, and methacrylic acid copolymer LD (Eudragit L30D55 / manufactured by Ebonic Japan Co., Ltd .: solid content 30%) and ethylacrylic acid / methacrylic acid acrylate were added thereto. Methyl copolymer dispersion (Eudragit NE30D / Ebonic Japan: 30% solid content), Triethyl citrate (Citroflex 2SC-60 / Morimura Brothers), Tarku (Victorilite SK-C / Katsumitsuyama Mining Co., Ltd.) Was suspended and dispersed in purified water, sprayed and dried to obtain granules β.
(C) The granules β obtained above were fluidized together with D-mannitol (Mannitol Q / manufactured by Mitsubishi Corporation Food Tech Co., Ltd.) in a jet fluidized bed granulator, and sucralose (sucralose P / Saneigen F. A solution prepared by dissolving FI) in purified water was sprayed and dried to obtain granules α.
(D) The granules α obtained above and crospovidone (manufactured by Corridon CL-F / BASF) are mixed in a polyethylene bag, and then magnesium stearate (manufactured by Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.) is further added and mixed. Obtained a mixture. This mixture was compression molded using a rotary locking machine (Vera5 / manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) at a pressing pressure of 800 kgf, and one tablet mass was 170.0 mg, a diameter of 8.0 mm, and an orally disintegrating tablet having a thickness of 4.0 mm. (Uncoated tablet, circular R tablet) was obtained.
The above-mentioned API and each additive were used in the above-mentioned production in an amount such that the tablets shown in Table 1 below could be formulated.
* PEARLITOL Flash® is an additive consisting of mannitol and corn starch.
［比較例１］
「スクラロース（スクラロースＰ／三栄源エフ・エフ・アイ社製）」を「ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ／日本曹達社製）」に置き換えた点以外は、実施例１と同様にして口腔内崩壊錠（素錠、円形Ｒ錠）を得た。
[Comparative Example 1]
Oral disintegration in the same manner as in Example 1 except that "sucralose (sucralose P / manufactured by Saneigen FFI)" was replaced with "hydroxypropyl cellulose (HPC-SSL / manufactured by Nippon Soda)". Tablets (uncoated tablets, circular R tablets) were obtained.
プレガバリン、モノステアリン酸グリセリン（リケマールＳ-１００Ｐ／理研ビタミン社製）及びスクラロース（スクラロースＰ／三栄源エフ・エフ・アイ社製）の粉末を撹拌造粒機（ＶＧ０１型／パウレック社製）に投入し、温度７０℃になるまで加温してグリセリン脂肪酸エステルを融解させ、当該温度を維持しながら５分間攪拌（ブレード回転数：２９０回転／分、クロススクリュー回転数：３５００回転／分）させ、その後温度４０℃になるまで冷却し、溶融造粒物を得た。得られた溶融造粒物は２４メッシュの篩で整粒した。
得られた整粒物、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）１００ＳＤ（ロケットジャパン社製）、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）ＦＬＡＳＨ（ロケットジャパン社製）、微結晶セルロース（セオラス（登録商標）ＵＦ７１１／旭化成社製）及びクロスポビドン（Ｋｏｌｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬＳＦ）をポリエチレン製の袋にて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）を加えて混合して混合物を得た。この混合物をロータリー式打錠機（Ｖｅｒａ５／菊水製作所社製）を用いて打圧９００ｋｇｆで打錠し、１錠質量が２１０．０ｍｇ、直径８．０ｍｍ、厚さ４．７ｍｍの錠剤（素錠、円形・２段Ｒ錠）を得た。
尚、原薬並びに各添加剤は、当該錠剤が下記表２に示す処方となるような量で上記製造に用いた。
＊ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）１００ＳＤは、マンニトールから成る添加剤である。
＊ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）Ｆｌａｓｈは、マンニトールとトウモロコシデンプンから成る添加剤である。
Put the powders of pregabalin, glycerin monostearate (Rikemar S-100P / manufactured by RIKEN Vitamin) and sclarose (Sclarose P / manufactured by Saneigen FFI) into a stirring granulator (VG01 type / manufactured by Paulec). Then, the mixture is heated to a temperature of 70 ° C. to melt the glycerin fatty acid ester, and the mixture is stirred for 5 minutes (blade rotation speed: 290 rotations / minute, cross screw rotation speed: 3500 rotations / minute) while maintaining the temperature. Then, the mixture was cooled to a temperature of 40 ° C. to obtain a molten granulated product. The obtained molten granulated product was sized with a 24-mesh sieve.
The obtained sized mixture, PEARLITOR (registered trademark) 100SD (manufactured by Rocket Japan), PEARLITOR (registered trademark) FLASH (manufactured by Rocket Japan), microcrystalline cellulose (Ceolas (registered trademark) UF711 / Asahi Kasei) and cloth. Povidone (Koldone (registered trademark) CLSF) was mixed in a polyethylene bag, and then magnesium stearate (manufactured by Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.) was further added and mixed to obtain a mixture. This mixture is tableted with a rotary tableting machine (Vera5 / manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) at a pressing pressure of 900 kgf, and a tablet having a mass of 210.0 mg, a diameter of 8.0 mm, and a thickness of 4.7 mm (uncoated tablet). , Round, 2-stage R lock) was obtained.
The drug substance and each additive were used in the above-mentioned production in an amount such that the tablet had the formulation shown in Table 2 below.
* PEARLITOL® 100SD is an additive consisting of mannitol.
* PEARLITOL® Flash is an additive consisting of mannitol and corn starch.
［比較例２］
プレガバリン及びモノステアリン酸グリセリンの粉末を撹拌造粒機に投入し、加温・攪拌した後に冷却して溶融造粒物を得た。
得られた溶融造粒物、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）１００ＳＤ、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）ＦＬＡＳＨ、微結晶セルロース、クロスポビドン及びスクラロースをポリエチレン製の袋にて混合した後、更にステアリン酸マグネシウムを加えて混合して混合物を得た。この混合物を打錠し、１錠質量が２０６．０ｍｇの錠剤を得た。
尚、原薬並びに各添加剤は、当該錠剤が下記表２に示す処方となるような量で上記製造に用いた。
[Comparative Example 2]
The powders of pregabalin and glycerin monostearate were put into a stirring granulator, heated and stirred, and then cooled to obtain a molten granulated product.
The obtained molten granules, PEARLITOR (registered trademark) 100SD, PEARLITOR (registered trademark) FLASH, microcrystalline cellulose, crospovidone and sucralose were mixed in a polyethylene bag, and then magnesium stearate was further added and mixed. Obtained a mixture. The mixture was tableted to give tablets with a mass of 206.0 mg per tablet.
The drug substance and each additive were used in the above-mentioned production in an amount such that the tablet had the formulation shown in Table 2 below.
［試験例１］口腔内崩壊時間の測定
実施例１、２及び比較例１、２に記載の錠剤の其々について、口腔内崩壊錠試験機（ＯＤ−ｍａｔｅ／樋口商会）を用いて、試験液：水（３７℃）の条件にて錠剤が崩壊する時間を測定した。其の測定した結果は下記の表３に示す。
[Test Example 1] Measurement of Oral Disintegration Time Each of the tablets described in Examples 1 and 2 and Comparative Examples 1 and 2 was tested using an orally disintegrating tablet tester (OD-mate / Higuchi Shokai). The time for the tablets to disintegrate was measured under the conditions of liquid: water (37 ° C.). The measurement results are shown in Table 3 below.
表３の結果から、実施例１、２で得られた口腔内崩壊錠は、比較例１、２で得られた錠剤と比較して、口腔内崩壊時間が顕著に短いことが確認された。従って本発明の口腔内崩壊錠は口腔内崩壊速度が良好であることが確認された。 From the results in Table 3, it was confirmed that the orally disintegrating tablets obtained in Examples 1 and 2 had a significantly shorter oral disintegration time than the tablets obtained in Comparative Examples 1 and 2. Therefore, it was confirmed that the orally disintegrating tablet of the present invention has a good orally disintegrating rate.
本発明は、口腔内崩壊錠の口腔内崩壊速度等を改善することに寄与するものであって、医療現場に高品質な口腔内崩壊錠を提供することに寄与するものである。
The present invention contributes to improving the orally disintegrating rate of the orally disintegrating tablet, and contributes to providing a high-quality orally disintegrating tablet to the medical field.
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