JP6844394B2 - Solid composition - Google Patents
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Description
本発明は、（ａ）グリチルリチン酸及び／又はその塩、（ｂ）メントール及び／又はメントールを含有する精油、並びに（ｃ）カルボシステインを含有することを特徴とする固形組成物に関する。 The present invention relates to a solid composition comprising (a) glycyrrhizic acid and / or a salt thereof, (b) menthol and / or an essential oil containing menthol, and (c) carbocisteine.
グリチルリチン酸又はその塩は甘草から得られる化合物であり、消炎作用、抗アレルギー作用、組織修復作用があり、抗アレルギー剤や胃腸薬に用いられるほか、口腔内、咽頭部の炎症を鎮める効果を期待することができる。 Glycyrrhizic acid or a salt thereof is a compound obtained from licorice and has anti-inflammatory, anti-allergic, and tissue-repairing effects. It is used as an anti-allergic agent and gastrointestinal drug, and is expected to have an effect of suppressing inflammation in the oral cavity and pharynx. can do.
メントール又はメントールを含有する精油は、清涼化剤、矯味剤として知られている成分であり、その清涼な服用感から鼻症状患者に好まれる。医薬品にも用いられており、様々な内服剤、外用剤に含まれている（非特許文献１、２）。 Menthol or an essential oil containing menthol is a component known as a refreshing agent and a flavoring agent, and is preferred by patients with nasal symptoms because of its refreshing feeling. It is also used in pharmaceutical products and is contained in various internal and external preparations (Non-Patent Documents 1 and 2).
本発明者らは、グリチルリチン酸及び／又はその塩、並びにメントール及び／又はメントールを含有する精油を含有する組成物を製造したところ、グリチルリチン酸の含量が経時的に低下するという課題に直面した。
グリチルリチン酸の安定性については、液剤中で塩化カルニチンと増粘多糖類を含有することで安定化する技術が報告されているが（特許文献1）、メントール又はメントールを含有する精油を含む固形組成物について、グリチルリチン酸の安定性に関する技術は報告されていない。
When the present inventors produced a composition containing glycyrrhizic acid and / or a salt thereof, and menthol and / or an essential oil containing menthol, the present inventors faced a problem that the content of glycyrrhizic acid decreased with time.
Regarding the stability of glycyrrhizic acid, a technique for stabilizing it by containing carnitine chloride and a thickening polysaccharide in a liquid preparation has been reported (Patent Document 1), but a solid composition containing menthol or an essential oil containing menthol. No technology has been reported regarding the stability of glycyrrhizic acid.
本発明の目的は、グリチルリチン酸及び／又はその塩と、メントール及び／又はメントールを含有する精油を含有する組成物において、グリチルリチン酸の経時的な含量の低下を抑制し、安定な固形組成物を提供することにある。 An object of the present invention is to obtain a stable solid composition by suppressing a decrease in the content of glycyrrhizic acid over time in a composition containing glycyrrhizic acid and / or a salt thereof and menthol and / or an essential oil containing menthol. To provide.
本発明者らは、上記課題を解決するべく鋭意検討した結果、カルボシステインを配合することで、グリチルリチン酸の経時的な含量の低下が抑制されることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of diligent studies to solve the above problems, the present inventors have found that the addition of carbocisteine suppresses a decrease in the content of glycyrrhizic acid over time, and have completed the present invention. ..
すなわち、本発明は、
（１）（ａ）グリチルリチン酸及び／又はその塩、（ｂ）メントール及び／又はメントールを含有する精油、並びに（c）カルボシステインを含有することを特徴とする固形組成物、
（２）メントールを含有する精油がハッカ油である（１）に記載の固形組成物、
である。
That is, the present invention
A solid composition comprising (1) (a) glycyrrhizic acid and / or a salt thereof, (b) menthol and / or an essential oil containing menthol, and (c) carbocisteine.
(2) The solid composition according to (1), wherein the essential oil containing menthol is mint oil.
Is.
本発明により、グリチルリチン酸及び／又はその塩、並びにメントール及び／又はメントールを含有する精油を含有し、グリチルリチン酸の含量低下を抑制した固形組成物の提供が可能となった。 INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, it has become possible to provide a solid composition containing glycyrrhizic acid and / or a salt thereof, and menthol and / or an essential oil containing menthol, and suppressing a decrease in the content of glycyrrhizic acid.
本発明における（ａ）グリチルリチン酸及び／又はその塩（以下、場合により「グリチルリチン酸及び／又はその塩」をまとめて「グリチルリチン酸類」又は「（ａ）成分」ともいう）は、カンゾウ（甘草）に含まれる成分として広く知られており、消炎作用、抗アレルギー作用、細胞修復作用等があり、消化性潰瘍や去痰薬としての効果があることが知られている。また、甘味剤としても用いられる。グリチルリチン酸類は、市販品にて入手するか、公知の製造方法によって製造することができ、生薬由来であっても良い。グリチルリチン酸類は、成分そのものであってもよいし、生薬又は漢方薬に含有されていてもよい。特に、グリチルリチン酸類を含む生薬（カンゾウエキスやカンゾウ末）を用いることができ、カンゾウ中には、グリチルリチン酸は遊離酸及び塩の両方の形態で存在する。 In the present invention, (a) glycyrrhizic acid and / or a salt thereof (hereinafter, "glycyrrhizic acid and / or a salt thereof" may be collectively referred to as "glycyrrhizic acid" or "component (a)") is licorice (licorice). It is widely known as a component contained in licorice, has anti-inflammatory action, anti-allergic action, cell repair action, etc., and is known to be effective as a peptic ulcer or expectorant. It is also used as a sweetener. Glycyrrhizic acids can be obtained as commercial products or can be produced by a known production method, and may be derived from crude drugs. Glycyrrhizic acids may be the components themselves, or may be contained in crude drugs or Chinese herbal medicines. In particular, crude drugs containing glycyrrhizic acids (licorice extract and licorice powder) can be used, and glycyrrhizic acid is present in licorice in both free acid and salt forms.
グリチルリチン酸の塩としては、薬学上許容される塩であれば特に限定されないが、例えば、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸二アンモニウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノカリウムが挙げられる。グリチルリチン酸及び／又はその塩として、好ましくはグリチルリチン酸、グリチルリチン酸二カリウムであり、特に好ましくはグリチルリチン酸二カリウムである。 The salt of glycyrrhizic acid is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and for example, trisodium glycyrrhizinate, disodium glycyrrhizinate, diammonium glycyrrhizinate, monoammonium glycyrrhizinate, dipotassium glycyrrhizinate, glycyrrhizinate. Monopotassium can be mentioned. The glycyrrhizic acid and / or a salt thereof is preferably glycyrrhizic acid or dipotassium glycyrrhizinate, and particularly preferably dipotassium glycyrrhizinate.
本発明の固形組成物中におけるグリチルリチン酸及び／又はその塩の含有量（グリチルリチン酸及び／又はその塩を２種以上含む場合はそれらの総量、以下同じ）は、その薬効を示す量であれば特に限定されるものではないが、通常グリチルリチン酸として０．０５〜１０質量％、より好ましくは０．１〜７質量％であり、さらに好ましくは０．２〜５質量％である。 The content of glycyrrhizic acid and / or a salt thereof in the solid composition of the present invention (when two or more kinds of glycyrrhizic acid and / or a salt thereof are contained, the total amount thereof, the same shall apply hereinafter) is an amount exhibiting the medicinal effect. Although not particularly limited, the amount of glycyrrhizic acid is usually 0.05 to 10% by mass, more preferably 0.1 to 7% by mass, and even more preferably 0.2 to 5% by mass.
本発明におけるメントール及び／又はメントールを含有する精油（以下、場合により「メントール及び／又はメントールを含有する精油」をまとめて「メントール類」又は「（ｂ）成分」ともいう）は、清涼化剤、矯味剤として知られている成分であり、医薬品、菓子類、口中清涼剤など、幅広く用いられるが、特に医薬品に用いられるものが好ましい。 メントールは日本薬局方に準拠したｄｌ−メントールもしくはｌ−メントールのいずれを使用してもよく、公知の方法により製造できるほか、市販のものを使用することが可能である。また、メントールを含有する精油としては、ペパーミント油、ミント油、スペアーミント油、ハッカ油、ユーカリ油などを使用することができ、好ましくはハッカ油である。ハッカ油はメントール含有率が高い精油であることが知られており、通常メントールを３０．０％以上含んでいる。
また、本発明の固形組成物中におけるメントールの含有量は、好ましくは０．０１質量％〜１０質量％、より好ましくは０．０５質量％〜８質量％である。
グリチルリチン酸とメントールとの配合比は、グリチルリチン酸１質量部に対し、メントールが０．００１〜５０質量部が好ましく、より好ましくは０．００５〜４０質量部であり、さらに好ましくは０．００７〜３０質量部である。
また、メントールを含有する精油を配合する場合は、メントールの含有量又は配合比として上記範囲に含まれるように配合すればよい。
The essential oil containing menthol and / or menthol in the present invention (hereinafter, "menthol and / or essential oil containing menthol" is also collectively referred to as "menthols" or "component (b)") is a refreshing agent. , A component known as a menthol, which is widely used in pharmaceuticals, confectionery, mouth refreshing agents, etc., but those used in pharmaceuticals are particularly preferable. As the menthol, either dl-menthol or l-menthol according to the Japanese Pharmacopoeia may be used, and it can be produced by a known method or a commercially available product can be used. As the essential oil containing menthol, peppermint oil, mint oil, spearmint oil, peppermint oil, eucalyptus oil and the like can be used, and peppermint oil is preferable. Peppermint oil is known to be an essential oil with a high menthol content, and usually contains 30.0% or more of menthol.
The content of menthol in the solid composition of the present invention is preferably 0.01% by mass to 10% by mass, more preferably 0.05% by mass to 8% by mass.
The blending ratio of glycyrrhizic acid and menthol is preferably 0.001 to 50 parts by mass, more preferably 0.005 to 40 parts by mass, and further preferably 0.007 to 0.007 parts by mass with respect to 1 part by mass of glycyrrhizic acid. It is 30 parts by mass.
When an essential oil containing menthol is blended, it may be blended so that the content or blending ratio of menthol is within the above range.
本発明における（c）カルボシステイン（以下、場合により「（ｃ）成分」ともいう）は、医薬的に許容されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、日本薬局方に記載のＬ−カルボシステインであり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
本発明の固形組成物中におけるカルボシステインの含有量は、通常１０質量％〜７０質量％、好ましくは１５質量％〜６０質量％である。
カルボシステインとメントールとの配合比は、メントール１質量部に対し、カルボシステインが１〜１０００質量部が好ましく、より好ましくは３〜８００質量部であり、さらに好ましくは５〜５００質量部である。メントールを含有する精油を配合する場合は、メントールの配合比として上記範囲に含まれるように配合すればよい。
The (c) carbocisteine (hereinafter, also referred to as “(c) component” in some cases) in the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, but is preferably L- described in the Japanese Pharmacopoeia. Carbocisteine, which can be produced by a known method, or a commercially available product can be used.
The content of carbocisteine in the solid composition of the present invention is usually 10% by mass to 70% by mass, preferably 15% by mass to 60% by mass.
The mixing ratio of carbocisteine and menthol is preferably 1 to 1000 parts by mass, more preferably 3 to 800 parts by mass, and further preferably 5 to 500 parts by mass with respect to 1 part by mass of menthol. When the essential oil containing menthol is blended, it may be blended so as to be included in the above range as the blending ratio of menthol.
本発明の固形組成物とは、２成分以上の成分により構成される常温で固体状の組成物をいい、例えば、混合することにより得られる粉末、造粒により得られる造粒粒子、粉末や造粒粒子を打錠することにより得られる錠剤などを挙げることができるが、好ましくは経口投与固形組成物である。剤型としては、特に限定されるものではないが、錠剤、顆粒剤、散剤、チュアブル錠剤、口腔内崩壊錠又はドライシロップ剤等を挙げることができ、好ましくは錠剤、顆粒剤である。 The solid composition of the present invention refers to a composition that is solid at room temperature and is composed of two or more components. For example, powder obtained by mixing, granulated particles obtained by granulation, powder or preparation. Examples thereof include tablets obtained by tableting granules, but an orally administered solid composition is preferable. The dosage form is not particularly limited, and examples thereof include tablets, granules, powders, chewable tablets, orally disintegrating tablets and dry syrups, and tablets and granules are preferable.
本発明の固形組成物の製造方法は、医薬品の製剤化における一般的な方法で製造することができ、本発明の効果を損なわない範囲で製剤製造時に一般的に配合される成分を適宜配合することができる。（ａ）グリチルリチン酸類、（ｂ）メントール類、（ｃ）カルボシステインを配合し、必要に応じて他の公知の添加剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤等を混合して常法により製造することができる。
また、本発明の固形組成物を造粒する場合、その造粒方法も特に限定されず、湿式造粒法、乾式造粒法又は溶融造粒法などにより製造できるが、好ましくは湿式造粒法である。得られた造粒粒子に適宜上記添加剤等を配合してもよく、このようにして得た混合物を打錠して錠剤とすることもできる。錠剤を製造する場合は、直接打錠法により製造してもよい。
The method for producing a solid composition of the present invention can be produced by a general method in the formulation of pharmaceutical products, and components generally blended at the time of formulation production are appropriately blended within a range that does not impair the effects of the present invention. be able to. It contains (a) glycyrrhizic acids, (b) menthols, and (c) carbocisteine and, if necessary, other known additives such as excipients, disintegrants, binders, lubricants, antioxidants. , Coating agent, colorant, flavoring and odorant, surfactant, plasticizer and the like can be mixed and produced by a conventional method.
Further, when the solid composition of the present invention is granulated, the granulation method thereof is not particularly limited and can be produced by a wet granulation method, a dry granulation method, a melt granulation method or the like, but a wet granulation method is preferable. Is. The above additives and the like may be appropriately added to the obtained granulated particles, and the mixture thus obtained may be tableted into tablets. When the tablet is produced, it may be produced by the direct tableting method.
本発明の固形組成物は、どのような形態で（ａ）グリチルリチン酸類、（ｂ）メントール類、（ｃ）カルボシステインが混合されていても良く、本発明の効果を発揮する。例えば、（ａ）成分、（ｂ）成分及び（ｃ）成分に、必要に応じてその他の賦形剤を加えて、全て同時に混合し、造粒または打錠をしても良く、前記各成分をそれぞれ単独で含有する造粒粒子を混合しても良い。また、（ａ）成分と（ｂ）成分を含有する造粒粒子と（ｃ）成分を混合しても良く、（ａ）成分と（ｃ）成分を含有する造粒粒子と（ｂ）成分を混合しても良く、（ｂ）成分と（ｃ）成分を含有する造粒粒子と（ａ）成分を混合しても良い。 The solid composition of the present invention may contain (a) glycyrrhizic acids, (b) menthols, and (c) carbocisteine in any form, and exhibits the effects of the present invention. For example, other excipients may be added to the component (a), the component (b) and the component (c) as necessary, and all of them may be mixed at the same time for granulation or tableting. Granulated particles containing each of these independently may be mixed. Further, the granulated particles containing the component (a) and the component (b) and the component (c) may be mixed, and the granulated particles containing the component (a) and the component (c) and the component (b) may be mixed. It may be mixed, or the granulated particles containing the component (b) and the component (c) and the component (a) may be mixed.
以下に対照例、比較例及び実施例を挙げ、本説明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に何ら限定されるものではない。
（対照例１、比較例１及び２、実施例１及び２）
表１の成分を表１で示される各配合比に従い秤量し、粉砕後、水を添加しながら湿式造粒法により顆粒を調製した。表１は、１日当たりの処方量を記載した。
（試験例１）
対照例１、比較例１及び２、実施例１及び２についてガラス瓶に入れて密閉し、６５℃条件下で７日間保存した。保存後の固形組成物について、それぞれ組成物中のグリチルリチン酸二カリウム中のグリチルリチン酸含量を測定し、グリチルリチン酸残存率を求めた。なお、ハッカ油はメントール含有率が３０．０％以上のものを使用した。
The present description will be described in more detail with reference to control examples, comparative examples and examples below, but the present invention is not limited to the following examples.
(Control Examples 1, Comparative Examples 1 and 2, Examples 1 and 2)
The components in Table 1 were weighed according to each compounding ratio shown in Table 1, and after pulverization, granules were prepared by a wet granulation method while adding water. Table 1 shows the prescription amount per day.
(Test Example 1)
Control Examples 1, Comparative Examples 1 and 2, and Examples 1 and 2 were placed in a glass bottle, sealed, and stored under 65 ° C. conditions for 7 days. For each of the solid compositions after storage, the content of glycyrrhizic acid in dipotassium glycyrrhizinate in the composition was measured, and the residual ratio of glycyrrhizic acid was determined. The mint oil used had a menthol content of 30.0% or more.
表１より明らかなように、（ａ）グリチルリチン酸二カリウムに（ｂ）ハッカ油又はＬ−メントールを配合すると、グリチルリチン酸残存率が低下した（対照例１、比較例１及び２）。一方、（ａ）グリチルリチン酸二カリウム、（ｂ）ハッカ油又はＬ−メントール、さらに、（ｃ）Ｌ-カルボシステインを加えるとグリチルリチン酸の残存率が向上し、含量低下を抑制できた（実施例１及び２）。 As is clear from Table 1, when (a) dipotassium glycyrrhizinate was mixed with (b) peppermint oil or L-menthol, the residual rate of glycyrrhizic acid decreased (Control Examples 1, Comparative Examples 1 and 2). On the other hand, when (a) dipotassium glycyrrhizinate, (b) peppermint oil or L-menthol, and (c) L-carbocisteine were added, the residual rate of glycyrrhizic acid was improved and the decrease in content could be suppressed (Example). 1 and 2).
本発明により、グリチルリチン酸及び／又はその塩、メントール及び／又はメントールを含有する精油を同時に含有し、経時的なグリチルリチン酸の含量低下を抑制した、固形組成物の提供が可能となった。 INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, it has become possible to provide a solid composition containing glycyrrhizic acid and / or a salt thereof, menthol and / or an essential oil containing menthol at the same time, and suppressing a decrease in the content of glycyrrhizic acid over time.
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