JP6840666B2 - 新規なアントラニル酸誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、新規な式１のアントラニル酸誘導体、およびＰＥＴ画像化、およびＡＢＣ（ＡＴＰ結合カセット）輸送体の阻害により抑制または標準化できる１つ以上の症状のターゲット化放射性核種療法のためのＡＢＣ輸送体基質および放射性トレーサーとしての使用に関するものである。本発明はさらに、式１の化合物、および式１の化合物の製造における式２の中間体の製造方法を提供するものである。

背景技術の説明は、本発明の理解に有用な情報を含んでいる。ここに提供する情報のいずれも、先行技術である、あるいは本発明に請求されている発明と関連している、あるいは特別にあるいは暗示的に参照したいずれの出版物も先行技術であることを認めるものではない。

ＡＴＰ結合カセット輸送体（ＡＢＣ輸送体）は、原核生物からヒトまでの現存する全ての門で代表する最大かつ最も古いファミリーの１つであるタンパク質スーパーファミリーのメンバーである。ＡＢＣ輸送体は、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）が結合および加水分解するエネルギーを利用して、膜を通して種々の基質の輸送や、ＲＮＡの翻訳およびＤＮＡ修復などの非輸送関連プロセスを含むある種の生物学的プロセスを行う膜貫通タンパク質である。それらは、細胞外および細胞内の膜を通して、代謝産物、脂質およびステロールおよび薬物を含む広い範囲の基質を輸送している。

タンパク質は、ＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）ドメインの配列および編成に基づいてＡＢＣ輸送体として分類される。ＡＢＣ輸送体は、腫瘍耐性、嚢胞性線維症、および多くの薬物に対して原核生物及び真核生物（ヒトを含む）の耐性を作るその他ヒト遺伝性疾患に係っている。

ＡＢＣ輸送体は、ＡＴＰが結合及び加水分解するエネルギーを利用して、細胞膜を通して種々の基質を輸送する。それらは、第１に細胞内に栄養分の取り込みを介在する移入体として、第２に細胞から毒素および薬物を排出するポンプとして機能するときには移出体すなわち排出体として異なった方法で機能する。そして、最後には輸送体としての機能でなく、翻訳およびＤＮＡ修復プロセスに関与する。

Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）は、ＡＢＣ（ＡＴＰ結合カセット）スーパーファミリーの重要なタンパク質の１つである。このタンパク質は、ＡＴＰが加水分解するエネルギーによって力を得て、哺乳類細胞から驚くほど多様な両親媒性薬物、天然産物、およびペプチドを出すことができる。

非侵襲的な核画像化技術を用いて、実験動物、正常なヒトおよび患者を含む生物被験体の生理学および生化学に関する基本的および診断的情報を得ることができる。これらの技術は、生物被験体に投与された放射性トレーサーから放出された放射線を検出できる画像化機器の使用に依存している。得られた情報は、時間の関数として放射性トレーサーの分布および／または濃度を明らかにする平面および断層画像を提供するように再構築することができる。

核医学の診断技術は、ガンマー線を放射する放射性トレーサーを使用する。これらのトレーサーは、一般的に、特定の生理学的プロセスの調査を容易にする化学物質に結合した短命の同位体である。それらは、注射、吸入または経口で投与できる。

第１のタイプは、種々の角度から臓器を見ることができるガンマーカメラによって単一光子を検出するものである。カメラは、放射線が放出される点から画像を構築し、この画像をコンピュータによって増幅し、医師がモニター上で異常状態の徴候を見る。

極く最近の開発で、サイクロトロンで生成された同位体を用いてのより精密で洗練された技術である陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）がある。陽電子放射性核種は、通常は注射によって導入され、ターゲット組織に蓄積する。陽電子放射性核種が崩壊して陽電子を放出すると、その陽電子は直ぐに近くにある電子と結合し、２つの識別可能なガンマー線を反対方向に同時に放出する。これらをＰＥＴカメラによって検出し、その発生源を非常に正確に示す。

ＰＥＴの最も重要な臨床的役割は、腫瘍学、中枢神経系疾患などにある。最も一般的に使用される陽電子放射性核種は、^１５Ｏ、^１３Ｎ、^１１Ｃおよび^１８Ｆであり、これらは、通常加速器で生成され、半減期はそれぞれ２分、１０分、２０分、および１１０分である。最も広く使用されているガンマー線放射性核種は、^１８Ｆ、^９９ｍＴｃ、^２０１ＴＩ、^１２３Ｉである。

放射性同位体としてフッ素−１８を有する多くの製剤および化合物は、殆どの癌を検出および評価する最も正確で非侵襲的方法であることが判明しているので、従来技術で知られている。ガンマー線画像化は、体内の放射性同位体の位置および濃度を視るに使用されている。同位体が、臓器に部分的に取り込まれる（コールドスポット）、あるいは過剰に取り込まれる（ホットスポット）と、その臓器に機能不全があることがわかる。ある期間にわたって一連の画像を撮影されたとき、同位体の動きの異常なパターンまたは速度は、臓器の機能不全を示している可能性がある。

診断技術においては大幅な改善がなされているが、ある時間が経過すると、多くの／ある種の薬物は効果がなくなり、その効力を失う傾向があることも観察されている。これは、多剤耐性（ＭＤＲ）に起因すると考えられ、乳癌、卵巣癌、肺癌および胃腸管癌のような種々の血液癌および固形腫瘍を含む種々の疾患をもつ患者に影響を及ぼしている。 Ｐ−ｇｐ、ＢＣＲＰおよびＭＲＰ１などのＡＴＰ輸送体が介在する薬物排出に関連した薬物耐性は、哺乳動物細胞に報告されている。

Ｐ−ｇｐ、ＢＣＲＰおよびＭＲＰ１は、体内で広く発現し、多剤耐性（ＭＤＲ）において重大な役割を果たす重要なＡＴＰ結合カセット輸送体である。Ｐ−糖タンパク質は，最も研究された排出ポンプであり、細菌ポンプのメカニズムの考察に重要である。これらの理由から、Ｐ−ｇｐは、耐薬物性腫瘍のモニタリングおよび診断に有用な新しい潜在的マーカーである。過去１０年間に、異なるメカニズムでポンプと相互作用できる化合物を探索するいくつかの努力がなされてきた。これらの化合物は、^１１Ｃおよび^１８Ｆで放射性標識され、ＰＥＴ技術によるＰ−ｇｐトレーサーとして使用できる。ＭＤＲ１／Ｐ−ｇｐが介在する耐性による化学療法の失敗は、乳癌病理における攻撃的で悪性表現型の非常に特徴のあるバイオマーカーである。現在、患者の多剤耐性の原因を評価または検出する方法または試験はない。

米国特許第７９８９６３０号は、Ｐ−糖タンパク質に、乳癌など癌の陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）放射性トレーサーとして、^１８Ｆ（ＣＨ_２）_２｛［^１８Ｆ］フルオロエチル｝を有する基質を使用する方法を開示している。

カズノリ・カワムラ（Ｋａｚｕｎｏｒｉ Ｋａｗａｍｕｒａ）らの“薬物排出輸送体の機能を評価する陽電子放出断層撮影プローブとしての^１８Ｆ−フルオロエチルＦ１２０９１８およびＸＲ９５７６の合成およびインビボ評価”〔Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９（２）、ｐｐ８６１−８７０（２０１１）〕は、［^１８Ｆ］−タリキダール（Ｔａｒｉｑｕｉｄａｒ）を薬物排出輸送体の基質とする可能性について言及している。タリキダールは、Ｐ−糖タンパク質輸送体に非競合的に結合し、それによって抗癌剤の膜貫通排出を阻害する目下臨床試験中のＰ−ｇｐ阻害剤である。

トーマス・ワネック（Ｔｈｏｍａｓ Ｗａｎｅｋ）らの“Ｐ−糖タンパク質発現マウス乳癌を検出する［^１１Ｃ］タリキダール（Ｔａｒｉｑｕｉｄａｒ）、［^１１Ｃ］エラクリダール（ｅｌａｃｒｉｄａｒ）、および（Ｒ）−［^１１Ｃ］ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）の小動物ＰＥＴ比較評価”〔Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ、３９（１）、ｐｐ１４９−１５９（２０１２）〕は、Ｐ−糖タンパク質発現ネズミ乳癌を検出する陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）評価における放射性標識［^１１Ｃ］タリキダールの使用方法を開示している。

組織中のＰ−ｇｐの存在を実証すべく多くのＰＥＴおよびＳＰＥＣＴ（単光子放出断層撮影法）トレーサーが開発されてきたが、これらのトレーサーのいずれも薬物開発に適用されておらず、あるいは現在は通常の臨床診断ツールとして使用されている。これらの画像化ツールは有用性、感度はあるが、研究目的の範囲が限られている。想定される１００％阻害の用量で、Ｐ−ｇｐ発現組織（脳／腫瘍）にせいぜい２〜３倍の取込み増が観察される程度である。これは例えば腫瘍療法における共治療において、Ｐ−ｇｐ機能の僅かな変化（例えば、＜２０％）で充分であったとしても、現在の画像化ツールは、十分な信頼性でＰ−ｇｐ機能の変化をみるに足る程敏感ではなく、したがって、Ｐ−ｇｐ阻害剤または競合基質の必要量を決めるに適していない。Ｐ−ｇｐ輸送システムは、インビボのヒトでは複雑であまり理解されておらず、インビボで使用できる高感度放射性トレーサーは、薬物および毒素の耐性、免疫、アポトーシスまたは細胞分化におけるＰ−ｇｐの役割を解明するのに特に有益であろう。

Ｐ−ｇｐ〔ベパミル（ｖｅｐａｍｉｌ）、タリキダール（ｔａｒｉｑｕｉｄａｒ）、エラクリダール（ｅｌａｃｒｉｄａｒ）、Ｎ−デスメチルオペラミド（Ｎ−ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｏｐｅｒａｍｉｄｅ）〕を画像化すべく、いくつかのリガンドが開発され、標識化されたが、今日では［^１１Ｃ］ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）が臨床研究で使用される唯一のものである。タリキダールは、現在臨床試験中のＰ−ｇｐ阻害剤である。

放射性トレーサーは、低い取込み量と選択性及び放射性代謝産物の存在により、インビボの挙動が、予め行ったインビトロでの研究とは異なるので臨床応用が制限されている。

従って、従来技術には、ＰＥＴ画像化における放射性トレーサーとして、ならびにＰ−ｇｐ、ＢＣＲＰおよびＭＲＰ１から選ばれるＡＴＰ輸送体の阻害により抑制または標準化される１つ以上の状態でのターゲット化放射性核種療法の放射性トレーサーとして使用できる新規なアントラニル酸誘導体を開発する必要性がある。さらに、ＡＴＰ輸送体のインビトロおよびインビボでの過剰発現およびＭＤＲの診断を研究するのに、この新規な化合物をこれらＡＢＣ輸送体の基質として使用することができればさらに有益であろう。

本発明は、上記の必要性を満たし、先行技術で一般的に見られる欠点を克服するものである。

米国特許第７９８９６３０号明細書

カズノリ・カワムラ（Ｋａｚｕｎｏｒｉ Ｋａｗａｍｕｒａ）ら、"薬物排出輸送体の機能を評価する陽電子放出断層撮影プローブとしての１８Ｆ−フルオロエチルＦ１２０９１８およびＸＲ９５７６の合成およびインビボ評価"、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９（２）、ｐｐ８６１−８７０（２０１１）． トーマス・ワネック（Ｔｈｏｍａｓ Ｗａｎｅｋ）ら、"Ｐ−糖タンパク質発現マウス乳癌を検出する［１１Ｃ］タリキダール（Ｔａｒｉｑｕｉｄａｒ）、［１１Ｃ］エラクリダール（ｅｌａｃｒｉｄａｒ）、および（Ｒ）−［１１Ｃ］ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）の小動物ＰＥＴ比較評価"、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ、３９（１）、ｐｐ１４９−１５９（２０１２）．

本発明の目的は、Ｐ−ｇｐ、ＭＲＰ１またはＢＣＲＰから選ばれる少なくとも１つのＡＢＣ輸送体基質として使用することができる新規な式１の化合物を提供することにある。

本発明の別の目的は、ＰＥＴ画像の放射性トレーサーとして、およびＰ−ｇｐ、ＭＲＰ１またはＢＣＲＰなどのＡＢＣ輸送体を阻害することで抑制または標準化できる１つ以上の状態のターゲット化放射性核種療法の放射性トレーサーとして使用することができる新規な式１の化合物を提供することにある。

本発明のさらなる目的は、Ｐ−ｇｐのターゲット検出と定量的画像化をする放射性トレーサーとして使用することができる新規な式１の化合物を提供すること、及び化学療法の失敗に起因する疾患の進行または障害を示す患者での薬物耐性の原因としてＭＤＲ病理を検出し、ＭＤＲ１／Ｐ−ｇｐを特定する非侵襲的方法／手段を提供することにある。

本発明の目的は、Ｐ−糖タンパク質のターゲット検出と定量的画像化をする放射性トレーサーとして使用することができる新規な式１の化合物を提供すること、及び化学療法の失敗に起因する疾患の進行または障害を示す癌患者での薬物耐性の原因としてＭＤＲ１／を特定する非侵襲的方法／手段を提供して、患者に対してバイオマーカー特異的治療計画を設計し、不必要な毒性を特定する治療応答と指針に基づいて層別化し、患者の長い生存を可能にし、全体的な生活の質的向上を図ることにある。

本発明の目的は、Ｐ−ｇｐ、ＭＲＰ１またはＢＣＲＰから選ばれる少なくとも１つのＡＢＣ輸送体に結合する親和性の高い新規な式１の化合物を提供することにある。

本発明は、新規な式１の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明は、さらに、Ｐ−ｇｐ、ＭＲＰ１またはＢＣＲＰから選ばれる少なくとも１つのＡＢＣ輸送体の基質として使用することができる新規な式１の化合物を提供する。

１つの態様で、本発明は、ＰＥＴ画像化、およびＡＢＣ輸送体の阻害により抑制または標準化できる１つ以上の状態のターゲット化放射性核種療法の放射性トレーサーとして使用することができる新規な式１の化合物を提供する。

本発明はまた、式１の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む診断用組成物を提供する。

本発明はさらに、ターゲット化局在組織部位を検出／画像化する方法で、式１の放射性標識化合物を検出可能な量で患者に導入するを方法を提供することにある。ターゲット化局在組織は、例えば、腫瘍、または何らかの増殖／拡散がある。

本発明はさらに、ＡＴＰ輸送体機能を阻害する方法を提供することにあり、この方法は、式１の化合物あるいはその薬学的に許容される塩を、ＡＴＰ輸送体を阻害する量で哺乳動物に投与することにある。

本発明の１つの態様で、ＡＢＣ輸送体は、好ましくは、Ｐ−ｇｐ、ＢＣＲＰまたはＭＲＰ１から選ばれる。

ある実施形態で、本発明は、ＭＤＲ１／Ｐ−ｇｐが介在する耐性を検出する方法を提供するであり、この方法は、腫瘍／悪性増殖がある被験体に、式１の放射性標識化合物またはその薬学的に許容できる塩を検出可能な量で与えることからなっている。

本発明のある実施形態で、式１の化合物またはその薬学的に許容される塩は、^１５Ｏ、^１３Ｎ、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^６８Ｇａ、^８９Ｚｒおよび^９４Ｔｃなどの陽電子放射性核種であり、およびガンマー線放射性核種は、^１８Ｆ、^９９ｍＴｃ、^２０１ＴＩ、^１２３Ｉである。

本発明のさらなる態様は、式１の化合物の製造方法を指向している。本発明は、また、式１の化合物の製造に有用な新規の式２の中間体を提供する。

本発明のさらなる態様は、式１の化合物の製造方法を指向している。本発明は、また、式１の化合物の製造に有用な式２の新規な中間体を提供する。

ここに示す実施形態は、以下の図面を付した詳細な説明からよりよく理解されるであろう。
式１ａの化合物のＨＰＬＣクロマトグラムを示している。 解離定数（ｋＤ）の推定を示している。ここで、ｋＤ＝［式１ａの遊離化合物］［遊離タンパク質］／［タンパク質に結合した式１ａの化合物］である。 タリキダールのＨＰＬＣクロマトグラムである。 解離定数（ｋＤ）推定を示している。ここで、ｋＤ＝［遊離タリキダール］［遊離タンパク質］／［タンパク質に結合したタリキダール］である。 ＮＡＤＰＨ再生系なしでミクロソーム画分のみとインキュベートした式１ａの化合物のクロマトグラムを示している。ここで、４８９．８８ｍＡＵ^＊ｓは、インキュベーション後のリガンド濃度Ｃ_{ｃｏｎｔｒｏｌ−}を表している。 式１ａの化合物の、ミクロソームとＮＡＤＰＨ再生系の存在下でインキュベートした式１ａの化合物のクロマトグラムを示している。ここで、４２９．５６ｍＡＵ^＊ｓは、リガンド濃度Ｃ_{ｐａｒｅｎｔ−}を表している。 式１ｂの化合物を野生型マウスに投与した後でのマイクロＰＥＴ動的データから式１ｂの化合物の脳取込み（１２００〜３０００秒）を示している。 野生型マウスにおけるタリキダールおよび式１ｂの化合物を投与（共注射）した後のマイクロＰＥＴ動的データから式１ｂの化合物の脳取込み（１２００〜３０００秒）を示している。 Ｐ−ｇｐノックアウトマウス（ＭＤＲ１ａ／ｂ−／−）におけるタリキダールおよび式１ｂの化合物を投与（同時注射）した後のマイクロＰＥＴ動的データから式１ｂの化合物の脳取込み（１２００〜３０００秒）を示している。 野生型における式１ｂの化合物の投与（赤線）；式１ｂの化合物と３．７ｇ／ｋｇのタリキダールの共投与（緑線）；ＭＤＲ１ａ／ｂ−／−ノックアウト被験動物における式１ｂの化合物の投与（青線）；後のマイクロＰＥＴ動的データから式１ｂの化合物の脳薬物動態を示す図である。

特に断りのない限り、本明細書および特許請求の範囲を通して、用語“有する”や“有している”などの“有す”およびその変形は、“含んでいるが、限定するものではない”というオープンな包括的な意味で解釈される。

本明細書を通して、“１つの実施形態”または“実施形態”は、その実施形態に関連して説明した特定の特徴、構造または特性が、少なくとも１つの実施形態にあることを意味している。したがって、本明細書全体を通して種々の場所に出てくる“１つの実施形態で”または“実施形態で”という表現があるのは、必ずしも全て同じ実施形態を指しているものではない。さらに、特定の特徴、構造、または特性は、１つまたは複数の実施形態において任意の適切な方法で組み合わせることができる。

本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する不定冠詞及び定冠詞は、その内容が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含んでいる。内容が明確に指示しない限り、用語“または”は、他に明確に断っていない限り一般的に「および／または」を含む意味に用いていることにも留意されたい。

ある実施形態で、本発明の実施形態を記載および請求するに使用した成分の量や、濃度、反応条件などの特性を表す数字は、ある場合には“約”とすべきものと理解される。従って、ある実施形態で、記載された説明での数値パラメータは、特定の実施形態によって得られることが求められる所望の特性に応じて変化し得る近似のものである。ある実施形態で、数値パラメータは、報告された有効数字の数と、通常の概数をとる手法に鑑みて解釈されるべきものである。本発明のある実施形態での広い範囲を示す数値範囲およびパラメータは近似値ではあるが、特定の実施例に示した数値は、可能な限り正確に報告している。

本明細書における数値範囲の列挙は、その範囲内に入るそれぞれの値を独立に参照する簡略な方法として役立つことを意図するのみである。本明細書中で他に示していない限り、個々の数値は、本明細書中に個々に列挙されているように明細書に組み込まれる。本明細書中に記載した全ての方法は、本明細書中で他に示していない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施され得るものである。本明細書の特定の実施形態に関して提供される任意のおよび全ての例または例示的な用語（例えば、“など”）の使用は、本発明をよりよく示すことを意図しているのみであり、他に請求した本発明の技術的範囲に制限を加えるものではない。明細書にある如何なる用語も、本発明の実施に不可欠な請求項にない要素を示していると解釈すべきではない。

本明細書で提供される本発明の見出しおよび要約は便宜上のものに過ぎず、実施形態の範囲または意味を説明するものではない。

以下の議論では、本発明の主題の多くの例となる実施形態を提供する。それぞれの実施形態は、本発明の要素の一つの組み合わせを表しているが、本発明の主題は、開示された要素の全ての可能な組み合わせを含むものと考えられる。従って、第１の実施形態では要素Ａ、Ｂ、およびＣを含み、第２の実施形態で要素ＢとＤを含む場合、本発明の主題は、特段の開示がなくても、Ａ、Ｂ、ＣまたはＤの他の残りの組み合わせも含むと考えられる。

本発明は、式１の新規化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

式中、Ｒ^１は、メトキシであり；Ｒ^２は、−（ＣＨ_２）_ｍＸ〔式中、Ｘがハロゲンまたは放射性同位体〕であり；Ｒ^３は、Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選ばれ；Ｒ^４は、Ｈ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選ばれ；Ｒ^５は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシから選ばれ；Ｑは、直接結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｍ−、または−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−〔式中、ｍが１，２，３，４，５または６から選ばれる整数〕の群から選ばれ；“−−”は、単結合または二重結合のいずれかであり；Ｒ^６は、アリール、５〜１０員ヘテロアリールおよび３〜１４員ヘテロシクリル環からなる群から選ばれ；Ｒ^７およびＲ^８は、同じかまたは異なり、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、フェニル、−ＮＨＯＨ、ニトロ、上記で定義したＮ（Ｒ^１０Ｒ^１１）基またはＳＲ^１１〔式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル〕基であり；またはＲ^７およびＲ^８は、隣接する炭素原子に結合する場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環またはメチレンジオキシ置換基を形成し；ｎは、０または１，２，３，４，５または６から選ばれる整数であり；そしてｐは、０または１，２または３から選ばれる整数である。

本明細書で単独でまたは別の基の一部として使用される用語“アルキル”は、１から６の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素鎖を指している。アルキルの例は、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ブチルなどがある。アルキル基は、任意に、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはハロアルキルから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい。

本明細書で単独または別の基の一部として使用される用語“アルコキシ”は、アルキルが上記で定義したものと同じであるＯ−アルキルを指している。アルコキシ基は、任意に、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロアルキルから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい。

本明細書で使用される用語“アリール”は、例えばフェニルまたはナフチル環などの６から１０員単環芳香族基であり、任意に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたは−ＯＨから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい。アリール基は、任意に、１つまたは２つのシクロアルキル基または他のアリール基と縮合して多環となっていてもよい。この縮合基は、任意に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルまたは−ＯＨから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい。

本明細書で使用する用語“ヘテロシクリル”は、独立にＮ、Ｏ、ＳまたはＰから選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有し、完全にまたは部分的に不飽和の非芳香族３〜１４員単環シクロアルキル基を指している。“ヘテロシクリル”は、また、限定するものではないが、独立にアリール環、シクロアルキル環、ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環からなる群から選ばれる１または２の環に縮合された二環または三環も含んでいる。

ヘテロシクリル基の例は、限定するものではないが、モルホリニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロウラニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロベンゾフリル、アザビシクロヘキシル、ジヒドロインドニル、ピペリジニルまたはピペラジニルがある。

ヘテロシクリル基は、任意に、可能な位置でＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルまたは−ＯＨから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクリル基が別の基に結合する場所は、炭素またはヘテロ原子を介していてよい。

本明細書で使用する用語“ヘテロアリール”は、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰから独立して選ばれる１〜５のヘテロ原子を含む５〜１０員芳香族単環構造を指している。“ヘテロアリール”は、限定するものではないが、上記に定義したヘテロアリール環が、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクリル環および別の単環ヘテロアリール環からなる群から独立に選ばれる１つまたは２つの環に縮合した二環または三環をも含んでいる。

ヘテロアリール基の例は、限定するものではないが、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル、イソオキサゾリル、トリアジニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、テトラヒドロキノリンなどがある。

ヘテロアリール基は、任意に、利用可能な位置で、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルまたは−ＯＨから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の別の基への結合場所は、炭素またはヘテロ原子を介していてよい。

自身にあるいは別の基の一部として使用される用語“ハロゲン”または“ハロ”は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素およびそれらの同位体を指している。用語“放射性ハロゲン”は、特に放射活性ハロゲン同位体を指す。

本明細書で使用する用語“ハロアルキル”は、上で定義したアルキル基に、上記した１つ以上のハロゲンが置換したものを指しており、例えば、クロロメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、または２−クロロエチルがある。

本発明の１つの例を示す実施形態で、Ｒ^６は以下でなる群から選ばれる。

一実施形態で、Ｒ^６は、以下のものであるのが特に好ましい。

例に挙げる別の実施形態で、ｎの値は１〜４である。最も好ましくはｎの値が１〜３であり、特に最も好ましくはｎが１である。

例に挙げる１つの実施形態で、ｐの値は０と１から選ばれ、特に好ましくはｐが１である。

例に挙げる別の実施形態で、Ｒ^７とＲ^８は、同一または異なるもので、−ＯＭｅまたは−ＯＥｔから独立に選ばれる。特に好ましくは、Ｒ^７とＲ^８のそれぞれが−ＯＭｅである。

式１の好ましい化合物は、“Ｑ”が直接結合である化合物である。

１つの実施形態で、好ましくは、“Ｘ”が^１５Ｏ，^１３Ｎ、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^６８Ｇａ、^８９Ｚｒおよび^９４Ｔｃなどの陽電子放射性核種から選ばれる放射性同位体であり、およびガンマー線放出核種が^１８Ｆ、^９９ｍＴｃ、^２０１ＴＩ、および^１２３Ｉである。また、別の実施形態で、“Ｘ”が^６８Ｇａ（半減期が６８分）であり、診断用途での陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）画像化における放射性トレーサーとして使用することができる。

さらに別の好ましい実施形態で、“Ｘ”は、^９４Ｔｃ（半減期が４．８８３時間）で、診断適用での陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）画像化における放射性トレーサーとして使用できる。

さらに別の好ましい実施形態で、“Ｘ”は、^８９Ｚｒ（半減期が７８．４１時間）であり、診断用途での陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）画像化における放射性トレーサーとして使用できる。

また別の好ましい実施形態で、“Ｘ”は“^９９ｍＴｃ（半減期：６．０１時間）”であり、診断用途における陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）画像化およびＳＰＥＣＴ（単一光子放射断層撮影）における放射性トレーサーとして使用することができる。

一実施形態で、特に好ましくは、「Ｘ」が、フッ素およびその放射性同位体である。好ましい放射性同位体は^１８Ｆである。^１８Ｆは長の半減期が１０９．７７１分であり、陽電子の重要な供給源として商業的に利用でき、診断用途における陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）画像化の放射性トレーサーとして主に使用されている理由である。

例に挙げた実施形態で、式１の化合物は式１ａで表される。

本発明の化合物は、また、放射性標識として炭素の放射性同位体を含んでもよい。これは、１つ以上の放射性炭素原子、好ましくは^１１Ｃで、その原子のバックグラウンドレベルよりも高いの比放射能を有している。この点に関して、天然に存在する元素は種々の同位体の形態で存在し、そのいくつかは放射性同位体であることはよく知られている。天然に存在する元素の放射能は、これら同位体の自然の分布または量の結果であり、一般にバックグラウンドレベルと呼ばれる。

本発明の炭素標識化合物は、天然に存在する量よりも高い比放射能を有していて、従って、バックグラウンドレベルよりも高い比放射能を有している。本発明の炭素標識化合物を含む本発明が請求する組成物は、トレース、画像化、放射線療法などに使用できる量の化合物を有している。

式１および式１ａの化合物は、溶媒和されていてもよく、特に水和されていてもよい。水和は、化合物または化合物を含む組成物を製造しているときに生じるか、あるいは化合物の吸湿性により経時的に行われることがある。さらに、本発明の化合物は、溶媒和されていない形態、および水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在することができる。

一般に、溶媒和された形態は、本発明の目的にとっては非溶媒和の形態と等価であると考えられる。

本発明の別の態様は、式１の化合物を製造する方法に関するものである。

１つの実施形態において、本発明は、式１の化合物を製造するに際しての新規な式２の中間体を提供する。

本発明は、また、式２の中間体の製造方法を提供する。

例に示す実施形態で、式２の中間体は式２ａによって表される。

例に示す１つの実施形態は、一般的にスキーム１に示すように、以下のステップからなる新規な式２ａ中間体の合成を提供する。
（１）化合物１をＯ−ベンジル化して、３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド（化合物２）を得る。
（２）３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒドをニトロメタンと縮合させて、（Ｅ）−２−（ベンジルオキシ）−１−メトキシ−４−（２−ニトロビニル）ベンゼン（化合物３）を得る。
（３）（Ｅ）−２−（ベンジルオキシ）−１−メトキシ−４−（２−ニトロビニル）ベンゼンを還元して、２−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）エタンアミン（化合物４）を得る。
（４）２−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）エタンアミンをパラホルムアルデヒドとギ酸で環化し、化合物５を得る。
（５）化合物５を１−（２−ブロモエチル）−４−ニトロベンゼンでＮ−アルキル化して、７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−２−（４−ニトロフェネチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物６）を得る。
（６）化合物６を還元して、２−（４−アミノフェネチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−オール（化合物７）を得る。
（７）化合物７を３，４−ジメトキシベンゾイルクロライドでアミド化して、Ｎ−（４−（２−（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンズアミド（化合物８）を得る。
（８）化合物８を還元して、２−アミノ−Ｎ−（４−（２−（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジメトキシベンズアミド（化合物９）を得る。
（９）化合物９を化合物１０でアミド化して、式２ａの中間体を得る。

化合物１のＯ−ベンジル化は、限定するものではないが、炭酸カリウム、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウムなどから選ばれる１つ以上の塩基の存在下、限定するものではないが、メタノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどから選ばれる１つ以上の溶媒の存在下で行うことができる。

化合物２の縮合は、酢酸および酢酸アンモニウムの存在下、及び限定するものではないが、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトアミドなどから選ばれる１つ以上の溶媒の存在下で行うことができる。

化合物３の還元は、限定するものではないが、リチウムアルミニウムハイドライド、リチウムセレクトライドなどから選ばれる還元剤の存在下、及び限定するものではないが、メタノール、ＴＨＦ、ジオキサンなどから選ばれる１つ以上の溶媒の存在下で行うことができる。

化合物４の環化は、限定するものではないが、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトアミドなどから選ばれる１つ以上の適切な塩基の存在下で行うことができる。

化合物５のＮ−アルキル化は、限定するものではないが、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＣＯ_３、水酸化カルシウム、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリジン（ＰＹ）、コリジンから選ばれる１種以上の塩基の存在下、及び１つ以上の適切なヒドロキシル溶媒の存在下で行うことができる。

化合物６および８の還元は、限定するものではないが、１０％Ｐｄ／Ｃ、亜硫酸水素ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、ギ酸アンモニウム、ＲａＮｉなどから選ばれる１つ以上の還元剤の存在下で行うことができる。

化合物７および９のアミド化は、限定するものではないが、ＤＣＭ、ピリジンなどから選ばれる１つ以上の溶媒の存在下で行うことができる。

本発明のさらなる実施形態は、式２ａの中間体を炭酸セシウムおよびＤＭＦの存在下でヨードフルオロエタンと反応させるステップからなる新規の１ａ化合物製造を提供する。

式１の新規な放射性標識化合物において、Ｘは、好ましくはＦであり、より好ましくは式１の放射性標識化合物が、以下に示す式１ｂの化合物として表される。

本発明は、また、式１の放射性標識化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤からなる診断用組成物を提供する。

^１８Ｆ−フッ化物は、当技術分野で公知の種々の技術で製造することができ、例えば本発明の実施形態の１つで、^１８Ｆ−フッ化物は、サイクロトロン中プロトン照射によって最初にフッ化物アニオンとして生成することができる。このフッ化物アニオンは、次いで、Ｘ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｌ（式中、Ｘはハロゲンまたはトシル）に化学的に導入されて、^１８Ｆ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｌを形成する。ここで、Ｌは、化学反応における求核攻撃で離脱するとされる離脱基を表す。

挿入反応では、式１ａの化合物のイソキノリン部分にある６−ヒドロキシ基は、^１８Ｆ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｌを攻撃してＬを置換し、式１ｂの標識化合物を形成する。本発明で例示した１つの実施形態で、「Ｌ」はトシル基である。

ある実施形態で、本発明は、被験体が式１の化合物と接したときの臨床的有効性または代謝行動を決定する方法を指向している。その方法は、次のステップからなっている。
（ａ）式１の放射性標識化合物の第１の量を被験体に投与する；
（ｂ）式１の放射性標識化合物によって被検体内の対象領域内に放出された放射線に対応する信号を、イン サイチュウ（ｉｎ ｓｉｔｕ）センサーから検出する；
（ｃ）信号を被検体の外部に中継する；
（ｄ）検出と中継ステップを、周期的にまたは異なる時間間隔、一般的に少なくとも約０．２５〜２４時間の間隔で繰り返す；
（ｅ）信号を経時的にモニターする。

ある実施形態で、モニタリングステップを使用して、被験体の代謝および／または生体力学的応答を決定し、これにより、式１の化合物を投与する前に式１の化合物の治療用量に対するインビボ臨床効力または局所組織感受性を予測または評価することができる。

投与ステップは、インビボで実施することができ、式１の放射性標識化合物を（注射などにより）局所的に対象領域に送達させるか、または式１の放射性標識化合物を（注射器または静脈内カテーテルにより）全身に送達させる。式１の放射性標識化合物は、式１の対応する非放射性標識化合物の治療量より少ない第１の量で与えてもよい。

本発明の別の実施形態は、内部投与された式１の放射性標識化合物から放出された放射線を検出する検出システムに関するものである。このシステムは、インビボで作用するように構成された少なくとも１つの放射線センサーを有している。このセンサーは、式１の放射性標識化合物またはその生化学的成分から放出されたガンマー線を、体内のターゲット化局所組織内またはその近傍で検出するように構成されている。センサーは、約０．２５〜２４時間に及ぶ時間に亘って、少なくとも間欠的に放出されたガンマー線を検出するように構成されている（評価期間は、それぞれ時間的に別々に投与する複数の計画された治療処置の時間に近づけ、あるいは少なくともその時間の前とする。）。

システムは、また、放射線センサ（それぞれ）に動作可能に関連付けられたプロセッサーを有している。このプロセッサーは、センサーで検出された放射線と関係する信号データを受信するように構成される。プロセッサーは、時間依存測定プロファイルおよび／またはターゲット化局在組織中での式１の放射性標識化合物の取込みおよび／または保持と関連する選択されたインビボパラメータをモニターするコンピュータプログラムコードを有している。

本発明の一実施形態は、Ｐ−糖タンパク質のターゲット検出と定量的画像化の放射性トレーサーとして、放射性標識された式１の新規化合物を提供する。

ある実施形態で、本発明は、及び化学的治療の失敗による疾患の進行または悪化がみられる癌患者における薬物耐性の原因としてＭＤＲ病理を検出し、ＭＤＲ１／Ｐ−ｇｐを特定するために、Ｐ−糖タンパク質のターゲット検出と定量的画像化する方法を提供する。これにより、患者に対してバイオマーカー特異的治療計画を設計し、不必要な毒性を特定する治療応答と指針に基づいて層別化し、患者の長い生存を可能にし、全体的な生活の質的向上を図ることにある。このように、本発明は、インビトロおよびインビボでＰ−ｇｐ機能を画像化するための式１の放射性標識化合物を使用に関するものであり、脳癌、乳癌、骨癌などの癌、その他の固形腫瘍でのＭＤＲ障害、及びパーキンソン病、アルツハイマー病など中枢神経系の神経学的障害の診断への支援を提供する。

本発明の１つの実施形態で、新規な式１の化合物は、Ｐ−ｇｐ、ＭＲＰ１またはＢＣＲＰから選ばれる少なくとも１つのＡＢＣ輸送体の基質として使用することができ、ＡＢＣ輸送体の阻害剤としての活性を有し、ＭＤＲ癌の治療におけるＭＤＲのモジュレーターとして使用できる。

本発明の一実施形態で、式１の化合物を使用して、化学療法の用途におけるＰ−ｇｐ、ＭＲＰ１またはＢＣＲＰから選ばれる少なくとも１つのＡＢＣ輸送体の輸送体活性および基質特異性を調節することができる。

本明細書中に示した式１の化合物は、ＡＢＣ輸送体が介在するＭＤＲを示す疾患を治療する方法に使用することができ、この方法は、必要とする被験体に本発明の化合物を治療有効量で投与することからなっている。

本発明の別の実施形態で、式１の化合物は、細胞または組織をＡＢＣ輸送体に起因する排出を促進または阻害する化学治療剤と接触させることによって、細胞または組織中にあるＰ−ｇｐ、ＭＲＰ１またはＢＣＲＰから選ばれる少なくとも１つのＡＢＣ輸送体の排出性を調節することができ、遺伝子発現によるＡＢＣ輸送体の活性は影響を受けない。

本発明の別の実施形態で、式１の化合物は、腫瘍を有するヒトまたは動物の患者に対し、化学療法剤と一緒に投与し、治療のための化学療法剤の細胞毒性を強めている。このような化学療法剤には、ビンカアルカロイド（ｖｉｎｃａ ａｌｋａｌｏｉｄｓ）、アントラサイクリン（ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ）、エピポドフィロトキシン（ｅｐｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎｓ）、タキサン（ｔａｘａｎｅｓ）、アクチノマイシン（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎｓ）、コルチシン（ｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）、ピューロマイシン（ｐｕｒｏｍｙｃｉｎ）、毒性ペプチド（例えばバリノマイシン（ｖａｌｉｎｏｍｙｃｉｎ））、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、エチジウムブロマイド（ｅｔｈｉｄｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）などの多くの抗癌剤および細胞毒性剤がある。〔Ｐａｓｔａｎ ａｎｄ Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ，１９８７，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ．Ｍｅｄ．３１６（２２）：１３８８−１３９３参照〕。

本明細書に示した式１の化合物は、細胞または組織中の治療薬と接触して、ＡＢＣ輸送体の遺伝子発現活性に影響を及ぼすことなくＡＢＣ輸送体の排出性を活性化または阻害して治療薬の活性を強めることができる。

式１の化合物は、ＡＢＣ輸送体の排出性を選択的に阻害し、細胞内の化学療法薬または抗生物質薬などの治療薬を保持するに使用することができるが、他の化合物に対しての通常の排出性は維持している。

式１の化合物は、化学療法薬のような治療薬を除く全ての化合物に対するＡＢＣ輸送体の正常な排出性を選択的に維持するために使用することができる。

本発明の１つの実施形態で、式１の化合物は、細胞または組織を式１の化合物に接触させることによって、細胞または組織の解毒を促進する方法を提供するために使用されるが、ＡＢＣ輸送体が遺伝子発現する活性は影響を受けない。特に、ＡＢＣ輸送体の排出性は、所定の毒素、例えば発癌物質を排除することに関しては選択的に増加させているが、細胞中の他の化合物に対しては正常な排出性を維持している。

本発明の別の実施形態で、式１の化合物は、血液−脳関門または胎盤関門の効率を調節する方法を提供するために使用することができる。この方法は、それを必要とする個体に、ＡＢＣ輸送体の活性を調節することができるが、ＡＢＣ輸送体が遺伝子発現する活性には影響を受けない治療有効量で式１の化合物を投与するものである。

本発明の別の実施形態で、式１の化合物は、血液脳関門または胎盤障壁の効率を低下させるに使用できる。この実施形態で、所定の化合物、例えば治療薬に対してこの障壁効率を選択的に低下させるが、他の化合物に対しては正常な障壁効率を維持している。

別の実施形態で、血液−脳または胎盤障壁の効率を上げている。この実施形態では、所定の化合物、例えば急性または慢性毒素に対して障壁効率を選択的に増加させるが、他の化合物に対しては正常な排出効力を維持している。

本明細書で使用する用語“薬学的に許容される担体または希釈剤”は、以下の１つ以上である。
（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；（２）トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、および置換または非置換β−シクロデキストリンなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバターおよび座薬ワックスなどの賦形剤；（９）ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、大豆油などの油類；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール類；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチル、ラウリン酸エチルなどのエステル類；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどのバッファー剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質を含まない水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸バッファー液；（２１）医薬製剤に用いられるその他非毒性適合物質。

特定の実施形態で、本発明の診断用組成物は、非発熱性、すなわち患者に投与したときに有意な温度上昇を起こさない。

本明細書で使用される用語“薬学的に許容される塩”は、最終的な単離および精製の間にその場で製造される塩、あるいは遊離の塩基型にある純粋の化合物を適切な有機または無機酸と別々に反応させて形成された塩を単離した塩である。

代表的な薬学的に許容される塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、ジメシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、およびアミノ酸塩などがある。

本発明の１つの実施形態で、式１の化合物は、１つ以上の酸性官能基を有し、したがって、薬学的に許容される塩基とで薬学的に許容される塩を形成することができる。

本発明の別の実施形態で、式１の化合物を、湿潤剤、乳化剤、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどのおよび潤滑剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、フレーバー、香料、防腐剤および抗酸化剤と一緒に投与できる。

本発明のある実施形態で、式１の化合物を、経口で、またはターゲット領域に注射器または移植で静脈内に投与することができる。

本発明のある実施形態で、式１の化合物を、診断および画像化の目的に使用される用量の少なくとも約１．５〜２倍となる治療用量で被験体に投与することができる。別の実施形態で、式１の化合物を、被験体に被験体が許容し得る最大投与量で投与することができる。別の実施形態で、式１の化合物を、体重５０ｋｇあたり約３０〜１００ｍＣｉの投与量で投与することができる。

本発明の別の実施形態で、式１の化合物を、被験体の治療の任意の段階で、被験体に免疫療法、外科手術、放射線療法、またはその他の化学療法の任意の組み合わせと関連させて投与できる。

本発明の一実施形態で、式１の放射性標識化合物を、診断および画像化の目的に使用されるものよりも有意に高投薬量での放射性標識化合物投与により疾患の治療に使用することができる。

本発明を、以下の実施例で詳細に説明するが、これらは、説明を目的にしたものであり、それ故に、本発明の技術的範囲を限定するものではない。全ての出発物質は、市販されているか、または有機化学の通常の当業者に周知の手順によって製造することができる。溶剤は、必要により使用前に標準的な方法〔Ｐｅｒｒｉｎ，Ｄ．Ｄ．；Ａｒｍａｒｅｇｏ，Ｗ．Ｌ．Ｆ．Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，１９８８〕で乾燥する。

実施例１〜１１で製造した化合物は、^１Ｈ−ＮＭＲと質量分析技術によって同定した。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ_３またはＤＭＳＯ中，バリアン（Ｖａｒｉａｎ）４００ＭＨｚ分光計で得た。化学シフトは、内部標準としてのＴＭＳと比較して、百万分率（ｐｐｍ）でδ値として報告する。ＡＵカップリング定数（Ｊ）値は、Ｈｚで与えられる。質量スペクトル（ＭＳ）は、シマズ（ｓｈｉｍａｄｚｕ）装置ＬＣ２０１０で記録した。

本発明を以下の実施例で詳細に説明する。しかし、これらの実施例は説明のためのみであり、したがって本発明の技術的範囲を限定するものではないと理解すべきである。開示した実施形態に種々の変更、修正ができることは、当業者に明白である。このような変更、修正は、本発明の技術的範囲を逸脱することなくできる。

［実施例１： ３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド（化合物２）の製造］
化合物１（２５０ｇ、１．６４５ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（３Ｌ）溶液を室温で撹拌し、炭酸カリウム（３４０．４ｇ、２．４６７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびヨウ化ナトリウム（２４．７ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、０．１当量）および塩化ベンジル（２４６ｍＬ、２．１３８ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、還流（内部温度：６０〜６５℃）に加熱し、１６時間還流し続けた。反応の進行をＴＬＣでモニターし、化合物１が完全になくなるまで続けた。次いで、反応混合物を室温に迄冷却し、氷水（７Ｌ）でクエンチし、ガム状液体を形成させた。水層をデカントした。その後、水（２Ｌ）を反応混合物に加え、２時間撹拌し、濾過した。この化合物をメタノール（５００ｍＬ）および石油エーテル（２×５００ｍＬ）で洗浄した。得られた化合物を乾燥した。得られた最終化合物は、白色固体（ＴＬＣシステム：５０％ＣＨＣｌ_３／石油エーテル、Ｒｆ：０．８）の化合物２であった（１１２５ｇ、９４．８％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：９．８（ｓ、１Ｈ）、７．４９〜７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）。

［実施例２： （Ｅ）−２−（ベンジルオキシ）−１−メトキシ−４−（２−ニトロビニル）ベンゼン（化合物３）の製造］
化合物２（３８５ｇ、１．５９１ｍｍｏｌ、１当量）の酢酸（２．５Ｌ、１０ｖ）溶液を、室温で酢酸アンモニウム（３０６．５ｇ、３．９７７ｍｍｏｌ、２．５当量）に加え、１５分間撹拌した。この溶液に室温でニトロメタン（２５５．５ｍＬ、４．７７３ｍｍｏｌ、３当量）を、色が無色から淡黄色に変化する迄滴下して加えた。ニトロメタンの添加が完了した後、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、還流（内部温度：１０５〜１１５℃）まで加熱した。反応混合物を４時間還流し、濾過した。固体を、メタノール中で３０分間撹拌し続けて洗浄し、濾過した。化合物を脱水石油エーテル（２×１Ｌ）で洗浄した。得られた最終化合物は、白色固体（ＴＬＣシステム：５０％ＣＨＣｌ_３／ＤＣＭ、Ｒｆ：０．８）の化合物３であった（４０５ｇ、８９．３％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：８．２（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７〜７．３４（ｍ、６Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ純度：２１４ｎｍで９９．４３％、および２５４ｎｍで９９．９％〔ゾディアック（Ｚｏｄｉａｃ）Ｃ−１８（１５０×４．６）ｍｍ、３．５ミクロン、移動相：Ａ＝０．００１Ｍ−ＮＨ_４ＯＡｃ水溶液、Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ；勾配（Ｔ／％Ｂ）：０／１０，１０／９０，１５／９０，１５．１／１０；流速：０．８ｍｌ／分、Ｒｔ＝１０．８９分；希釈剤：ＣＨ_３ＣＮ〕；質量分析（ｍ／ｚ）＝２８４．１（ＡＰＣＩ、−ｖｅモード）。

［実施例３： ２−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）−エタンアミン（化合物４）の製造］
化合物３（４００ｇ、１．４０３ｍｍｏｌ、１当量）の脱水ＴＨＦ（１Ｌ）溶液を、水素化リチウムアルミニウム（８０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ中懸濁液に、反応の内部温度が−１０℃を超えないようにしながら−３０℃〜−１０℃で滴下した。出発物質の添加が終わった後、反応混合物をゆっくりと室温に温め、室温で２０時間撹拌した。化合物３が完全になくなる迄反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応混合物を−３０℃に冷却した。次いで、内部温度を−１０℃に保ちながら、水（８０ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（８０ｍＬ）そして水（２４０ｍＬ）を滴下した。その後、反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌して過剰のＬｉＡｌＨ_４を確実にクエンチした。反応混合物をセライトで濾過した。固体をＴＨＦ（５Ｌ）で洗浄した。有機層を合わせて濃縮した。得られた最終化合物は、褐色ガム状液体（ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３、Ｒｆ：０２）の化合物４であった（４０５ｇ、８９．３％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７．４４〜７．３３（ｍ、５Ｈ）、６．８９（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ純度：２１４ｎｍで６７．７％、および２５４ｎｍで５０．３２％〔ゾディアックＣ−１８（１５０×４．６）ｍｍ、３．５ミクロン、移動相：Ａ＝０．０１Ｍ−ＮＨ_４ＯＡｃ水溶液、Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ；勾配（Ｔ／％Ｂ）：０／１０，１０／９０，１５／９０，１５．１／１０；流速：０．８ｍｌ／分、Ｒｔ＝６．８９分；希釈剤：ＣＨ_３ＣＮ＋ＭｅＯＨ〕；質量分析（ｍ／ｚ）＝２５８．１（ＡＰＣＩ、＋ｖｅモード）。

［実施例４：６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物５）の製造］
化合物４（５７５ｇ、２．２３７ｍｍｏｌ、１当量）のギ酸（２．３Ｌ）溶液を撹拌し、パラホルムアルデヒドに加えた。反応混合物の温度はゆっくりと４０〜４５℃に上昇した。反応混合物を４時間撹拌し、化合物４が完全に消費される迄進行をＴＬＣでモニターした。反応混合物を氷水（１５Ｌ）でクエンチし、固体ＮａＨＣＯ_３でｐＨ＝７〜８の塩基性にした。水層を酢酸エチル（５×１Ｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物に、酢酸エチル（１Ｌ）を加え２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。得られた最終化合物は、白色固体（ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３、Ｒｆ：０．２１）の化合物５であった（７８ｇ、１３％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７．４４〜７．２９（ｍ、５Ｈ）、６．７５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、２．７０（ｂｒ．ｓ、４Ｈ）；質量分析（ｍ／ｚ）＝２７０．１（ＡＰＣＩ、＋ｖｅモード）。

［実施例５： ７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−２−（４−ニトロフェネチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物６）の製造］
化合物５（７８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１．６Ｌ、２０ｖ）溶液を、室温で撹拌し、炭酸カリウム（６０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）、ヨウ化ナトリウム（４３．４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）に加え、１５分間撹拌した。１−（２−ブロモエチル）−４−ニトロベンゼンを室温で加えた。次いで、この反応混合物を６５℃〜７０℃に加熱し、２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水（１０Ｌ）中に注いだ。水層を酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（１Ｌ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。得られた混合物を濾過および濃縮して、褐色のガム状の液体を得た。これにエタノール（１００ｍＬ）を加え、３０分間超音波処理し、室温に２０時間保持した。生成した化合物を濾過し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。得られた最終化合物は、白色固体（ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３、Ｒｆ：０．６）の化合物６（７５ｇ、６１．９％）であった。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：８．１９（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９〜７．０６（ｍ、５Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ純度：２１４ｎｍで９５．５％、および２５４ｎｍで９８．２８％（ゾディアックＣ−１８（１５０×４．６）ｍｍ、３．５ミクロン、移動相：Ａ＝０．０１Ｍ−ＮＨ_４ＯＡｃ水溶液、Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ；勾配（Ｔ／％Ｂ）：０／１０，１０／９０，１５／９０，１５．１／１０；流量：０．８ｍｌ／分、希釈剤：ＣＨ_３ＣＮ）；Ｒｔ＝８．３分、質量分析（ｍ／ｚ）＝４１９．１（ＡＰＣＩ、＋ｖｅモード）および４１７．１（ＡＰＣＩ、−ｖｅモード）。

［実施例６： ２−（４−アミノフェネチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−オール（化合物７）の製造］
化合物６（４５ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、１Ｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）とＴＨＦ（６２５ｍＬ）溶液（アルゴンを１時間パージ）を、室温で、容器としてパールシェーカー中の１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤）（１５ｇ、３３％ｗ／ｗ）に加えた。反応混合物を、９０ＰＳＩのＨ_２圧力下、室温で２０時間水素化した。次いで、反応混合物を、セライト床で濾過し、ＴＬＣで所望の化合物が完全になくなる迄ＴＨＦとメタノール１：１混合液（２００ｍＬ×６）で洗浄した。有機層を合わせて濃縮し、得られた粗製品をメタノール（１００ｍＬ）中で３０分間撹拌し、濾過し、乾燥した。得られた最終化合物は、白色固体（ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３、Ｒｆ：０．３）の化合物７であった（２４．７ｇ、７７％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：８．６６（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、６．４８（重なりｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｂｒ、こぶ（ｈｕｍｐ）、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、２．６２（ｂｒ．ｓ、６Ｈ）、２．５６（ｓ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ純度：２１４ｎｍで９８．６％、２５４ｎｍで９９．１％（ゾディアックＣ−１８（１５０×４．６）ｍｍ、３．５ミクロン、移動相：Ａ＝０．０１Ｍ−ＮＨ_４ＯＡｃ水溶液、Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ；勾配（Ｔ／％Ｂ）：０／１０，１０／９０，１５／９０，１５．１／１０；流量；０．８ｍｌ／分、希釈剤：ＣＨ_３ＣＮ）；Ｒｔ＝５．６９分；質量分析（ｍ／ｚ）＝２９９．１（ＡＰＣＩ、＋ｖｅモード）。

［実施例７： Ｎ−（４−（２−（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンズアミド（化合物８）の製造］
化合物７（４０ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（５００ｍＬ）溶液に、室温で塩化チオニルに滴下して加え、３０分間撹拌し、ゆっくりと１００℃に加熱した。反応混合物に触媒量のＤＭＦを滴下して加え、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物は、透明な溶液となった。透明な溶液を得た後、反応から少量のアリコートをメタノール中にクエンチし、反応の進行を、酸塩化物が完全に生成する迄ＴＬＣでモニターした。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。この酸塩化物をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解し、これに化合物７とピリジンのＤＣＭ溶液を０℃で滴下して加えた。添加が終わった後、反応混合物を室温までゆっくりと加温し、２時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１Ｌ）でクエンチし、濃縮した。得られた固体を濾過し、水（２５０ｍＬ×２）で洗浄した。この固体をＤＣＭ（５Ｌ）に溶解し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗化合物を酢酸エチル中１０％のアセトン（２×２５０ｍＬ）で粉砕し、濾過し、乾燥した。得られた最終化合物は、黄色固体（ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３、Ｒｆ：０．４１）の化合物８（４０ｇ、５９％）であった。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、主要化合物について報告されたＣＤＣ１_３データ、ジアシル化化合物ｍ／ｚ７１９（＋ｖｅモード）の不純物が観測される）：１０．４４（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（重なりｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．７６〜２．５６（一連ｍ、８Ｈ）；ＬＣＭＳ純度：２１４ｎｍで６２．８％、２５４ｎｍで６７．７％（ジェミニＣ−１８（５０×４．６）ｍｍ、３．５ミクロン、移動相：Ａ＝０．０１Ｍ−ＮＨ_４ＯＡｃ水溶液、Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ；勾配（Ｔ／％Ｂ）：０／４０，５／８０，８／９０，１２／９０，１２．１／４０；流量：０．７ｍｌ／分、希釈剤：ＣＨ_３ＣＮ）；Ｒｔ＝３．１分；質量分析（ｍ／ｚ）＝５０８．１（ＡＰＣＩ、＋ｖｅモード）。

［実施例８： ２−アミノ−Ｎ−（４−（２−（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジメトキシベンズアミド（化合物９）の製造］
化合物８（４０ｇ、７８．８６４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ−メタノール１：１混合液中溶液（アルゴンで１時間パージ）に、パールシェーカー容器中、室温で１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤）（２０ｇ、５０％（ｗ／ｗ））を加えた。反応混合物を９０ＰＳＩのＨ_２圧下で２４時間水素化した。反応混合物をセライト床で濾過し、メタノール−ＴＨＦ１：１混合液（３×５００ｍＬ）、及びメタノール（５×２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）、メタノール（１×１００ｍＬ）で、再び酢酸エチル（１００ｍＬ）で濾過し、乾燥した。得られた最終化合物は、灰色がかった白色固体（ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３、Ｒｆ：０．４１）の化合物９（３０ｇ、７９％）であった。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、主要化合物について報告されたＤＭＳＯ−ｄ_６データ）：δ９．６６（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（重なりｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、６．２９（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、３．８８〜３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、２．７６〜２．５７（一連ｍ、８Ｈ）；ＬＣＭＳ純度：２１４ｎｍで８８．１６％および２５４ｎｍで８９．０６％（ジェミニＣ−１８（５０×４．６）ｍｍ、３．５ミクロン、移動相：Ａ＝０．０１Ｍ−ＮＨ_４ＯＡｃ水溶液、Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ；勾配（Ｔ／％Ｂ）：０／３０，４／８０，８／８０，８．１／３０；流速；０．６ｍｌ／分、希釈剤：ＣＨ_３ＣＮ）；Ｒｔ＝２．９９分；質量分析（ｍ／ｚ）＝５０８．１（ＡＰＣＩ、＋ｖｅモード）。

［実施例９： Ｎ−（２−（（４−（２−（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）フェニル）カルバモイル）−４，５−ジメトキシフェニル）キノリン−３−カルボキサミド（式２ａ）の製造］
化合物１０（３０ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、０℃で化合物９（３０ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）とピリジン（２５．３ｍＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（１．２Ｌ）溶液に滴下して加えた。反応混合物を、室温で２０時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５００ｍＬ）でクエンチした。層に分離した。水層をＤＣＭ（３×１Ｌ）で抽出した。有機層を合わせて塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。得られた化合物を熱メタノール（５×１００ｍＬ）で粉砕し、濾過し、乾燥した。得られた最終化合物は、黄色固体（ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３、Ｒｆ：０．４）の式２ａの化合物であった（１５ｇ、３７．７％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．４３（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．１０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（重なりｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、６．２９（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｂｒ．こぶ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．２０〜２．８６（一連ｍ、８Ｈ）；ＬＣＭＳ純度：２１４ｎｍで９６．１５％および２５４ｎｍで９６．０５％（ジェミニＣ−１８（５０×４．６）ｍｍ、３．５ミクロン、移動相：Ａ＝０．０１Ｍ−ＮＨ_４ＯＡｃ水溶液、Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ；勾配（Ｔ／％Ｂ）：０／３０，４／８０，８／８０，８．１／３０；流速；０．６ｍｌ／分、希釈剤：ＣＨ_３ＣＮ）；Ｒｔ＝４．３９分；質量分析（ｍ／ｚ）＝６３３．２（ＡＰＣＩ、＋ｖｅモード）。

［実施例１０：Ｎ−（２−（（４−（２−（６−（２−フルオロエトキシ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）フェニル）カルバモイル）−４，５−ジメトキシフェニル）キノリン−３−カルボキサミド（式１ａ）の製造］
式２ａ化合物（９．９ｇ、１５．６６ｍｍｏｌ、１当量）の脱水ＤＭＦ溶液を、室温で炭酸セシウム（１０．１ｇ、３１．３２９ｍｍｏｌ、２当量）に加え、１０分間撹拌した。次いで、ヨードフルオロエタン（８１７ｇ、４．７ｍｍｏｌ、０．３当量）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を６０℃〜６５℃に加熱した。式２ａ化合物が完全に消費される迄反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応混合物を氷水（７００ｍＬ）中にクエンチし、３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。この固体を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。得られた化合物を、メタノール（２００ｍＬ）で粉砕し、濾過し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。この化合物を、再び酢酸エチル（２００ｍＬ）で粉砕し、濾過し、乾燥した。得られた最終化合物は、淡黄色固体（ＴＬＣシステム：１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３、Ｒｆ：０．５）の式１ａの化合物であった（８．４ｇ、７９．２％）。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．３１（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、４．７７〜４．６３（ｍ、２Ｈ）、４．１９〜４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、２．８０〜２．６１（一連のｍ、８Ｈ）；ＬＣＭＳ純度：２１４ｎｍで９８．４９％および２５４ｎｍで９８．５７％（ジェミニＣ−１８（５０×４．６）ｍｍ、３．５ミクロン、移動相：Ａ＝０．０１Ｍ−ＮＨ_４ＯＡｃ水溶液、Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ；勾配（Ｔ／％Ｂ）：０／３０，４／８０，９／８０，９．１／３０；流速；０．６ｍｌ／分、希釈剤：ＣＨ_３ＣＮ）；Ｒｔ＝５．１４分；質量分析（ｍ／ｚ）＝６７９．２（ＡＰＣＩ、＋ｖｅモード）および６７７．１（ＡＰＣＩ、−ｖｅモード）。

［実施例１１： 式１ｂの化合物の製造および精製］
サイクロトロン：
^１８Ｆ−フッ化物は、ＰＥＴトレースサイクロトロン〔ＧＥヘルスケアー（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）、アメリカ合衆国〕で、ニオブターゲット中、２．１ｍＬの^１８Ｏ−水（富化＞９８％）のプロトン照射（Ｅｐ １６．７ＭｅＶ、５０ｍＡで３０分）で生成した。

放射性標識化合物の製造ユニット：
装置：トレーサーラボ（ＴｒａｃｅｒＬａｂ）Ｆｘ−ＦＤＧ〔ＧＥヘルスケアー（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）、アメリカ合衆国〕。
構成：シリカプレ−精製カチオンカートリッジを備えた標準配管（ＩＢＤ＿３＿２０１５＿Ｉ−０１を参照）。標準的な洗浄手順。

ＨＰＬＣ：
放射性−ＨＰＬＣは、ガビ・スター（Ｇａｂｉ Ｓｔａｒ）フロースルーガンマー検出器〔レイテスト（Ｒａｙｔｅｓｔ）、ドイツ〕を９９６フォトダイオードアレイ（Ｐｈｏｔｏ Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ）（ＰＤＡ）ＵＶディテクターと直列に結合して装備したデルタ（Ｄｅｌｔａ）６００ポンプシステム〔ウォータース（Ｗａｔｅｒｓ）アメリカ合衆国〕を用いて行った。

放射性ＴＬＣ：
放射性ＴＬＣは、サイクロンプラス（Ｃｙｃｌｏｎｅ ＰＬＵＳ）〔パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）アメリカ合衆国〕を使用して読み取った。シリカゲルプレート（アルミニウム）を、溶離剤混合物で現像し、乾燥してからＳＲ蛍光画像化プレートに暴露した。化学および放射化学的純度は、注射前の各製剤の放射性ＨＰＬＣによってコントロールした。式１ｂの放射性標識化合物（１０％エタノール／生理食塩水）とトレーサー／タリキダール混合物（１０％グルコース酸中１０％ＤＭＳＯ）の投与に適切な製剤を開発した。

式１ａの化合物の［^１８Ｆ］フルオロエチル化は、２段階の反応の後にマイクロ流体化学プラットフォーム〔アドビオン・ナノテック（Ａｄｖｉｏｎ Ｎａｎｏｔｅｋ）〕で行った。第１段階では、エチルジトシレート前駆体を、アセトニトリル中で^１８Ｆ−フッ化物／クリプトフィックス付加物を使用して標識して^１８Ｆ−フルオロエチルトシレートを得た。第２段階では、この標識中間体を式１ａの化合物と反応させて、式１ｂの標識化合物を得た。この放射化学的方法を、マイクロ流体プラットフォームから、昔からある容器放射合成モジュール〔ＧＥ トラセルラボ（ＧＥ ＴｒａｃｅｒＬａｂ）Ｆｘ−ＦＤＣ〕に移した。式１ｂの化合物を、崩壊補正なしで収率４％（崩壊補正して１２％）および放射化学純度＞９５％で得た。

［実施例１２： Ｐ−ｇｐおよび他の“シスタープロテイン”、すなわちＢＣＲＰ、ＭＲＰ１に対する活性と選択性を決定するためのＭＤＣＫ細胞における式１ａの化合物の評価］
［Ａ］ＭＤＣＫ−Ｐ−ｇｐ（蛍光プローブ・カルセイン（Ｃａｌｃｅｉｎ）−ＡＭ）、ＭＤＣＫ−ＢＣＲＰ（蛍光プローブ・ローダミン）およびＭＤＣＫ−ＭＲＰ１（蛍光プローブ・カルセイン−ＡＭ）の３種類の異なる細胞株を用いた。これらの細胞は、ヒトＰ−ｇｐまたはＢＣＲＰまたはＭＲＰ１を安定に過剰発現する。

１）式１ａの化合物のＥＣ_５０値
Ｐ−ｇｐ ＥＣ_５０＝８．０±０．２ｎＭ
ＢＣＲＰ ＥＣ_５０＞５００ｎＭ
ＭＲＰ１ ＥＣ_５０＞５００ｎＭ
２）比較のタリキダールのＥＣ_５０
Ｐ−ｇｐ ＥＣ_５０＝４．０±０．２ｎＭ
ＢＣＲＰ ＥＣ_５０＞８０ｎＭ
ＭＲＰ１ ＥＣ_５０＞５００ｎＭ

上記の結果は、式１ａの化合物は、強力なＰ−ｇｐリガンドであるが、ＢＣＲＰおよびＭＲＰ１に対して不活性であることを示している。

式１ａの化合物の最大有効濃度（ＥＣ_５０）アッセイは、この化合物が８ｎＭの濃度で活性であることを示しており、カズノリ・カワムラ（Ｋａｚｕｎｏｒｉ Ｋａｗａｍｕｒａ）らに報告された２４ｎＭの濃度を必要とするタリキダールより３倍活性で、効果が大きい。ＥＣ_５０アッセイは、所定暴露時間後でのベースラインと最大値の間の中間応答値となる薬物、すなわち抗体または毒性物質の濃度を指す薬理学的効果試験であり、薬物の効果の尺度として一般に使用されている。

Ｃａｃｏ−２細胞における式１ａの化合物の固有の機構を確立するために、ＡＴＰをなくすることができるかを定義した。ＡＴＰをなくせる化合物は、Ｐ−ｇｐ基質とみなせるが、ＡＴＰをなくすることができないリガンドは、Ｐ−ｇｐ阻害剤とみなせる。

ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１細胞を、９６ウェルマイクロプレートに、１００μＬの完全培地中、２×１０^４細胞／ウェルの密度で播種した。プレートを、３７℃で５％ＣＯ_２の加湿雰囲気中で一晩インキュベートした。培地を除き、式１ａの化合物を異なる濃度の存在下または非存在下で、１００μＬの完全培地を添加した。プレートを３７℃で５％ＣＯ_２の加湿雰囲気中で２時間インキュベートした。全てのウェルに５０マイクロリットルの哺乳動物細胞溶解溶液を添加し、プレートをオービタルシェーカーで５分間振盪した。５０マイクロリットルの基質溶液を全てのウェルに加え、プレートをオービタルシェーカーで５分間振盪した。プレートを１０分間暗順応させ、発光を測定した。

式１ａの化合物の結果：
ＡＴＰ−ａｓｅ細胞枯渇＝１μＭで２０％
比較のタリキダールの結果：
ＡＴＰ−ａｓｅ細胞枯渇＝１μＭで３０％
この結果は、式１ａの化合物がＰ−ｇｐ基質より幾分弱い基質であることを示している。

［Ｂ］Ｃａｃｏ−２細胞における見かけの透過性は、化合物のＰ−ｇｐ内因性活性を確認するものである。ＢＡ／ＡＢ＞２を示すリガンドは輸送されるが、ＢＡ／ＡＢ＜２を有するリガンドはＰ−ｇｐによって輸送されない。

Ｃａｃｏ−２細胞を、ミリセル（Ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ）アッセイシステム〔ミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）〕に播種し、細胞単層がフィルター細胞とレシーバープレートとの間に１０，０００細胞／ウェルの密度とした。培養培地を４８時間毎に交換し、細胞を２１日間培養し続けた。単層の経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を、上皮電圧計〔ミリセル−ＥＲＳ〕を用いて実験の前後で毎日測定した。一般に、ＴＥＥＲ値が２１日間の培養で１０００倍より大きいのが最適と考えられる。Ｃａｃｏ−２細胞を２１日間増殖させた後、培地を、新しいＨＢＳＳバッファー〔インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）〕で満たしたフィルターウェルとレシーバープレートから取り出した。この手順を２回繰り返し、プレートを３７℃で３０分間インキュベートした。インキュベーション時間の後、ＨＢＳＳ緩衝液を除き、薬物溶液を種々の濃度（１〜１００μＭ）でフィルターウェルに加え、新しいＨＢＳＳをレシーバープレートに添加した。プレートを３７℃で１２０分間インキュベートした。その後、単層の頂端部（フィルターウェル）および側底部（レシーバープレート）からサンプルを採取し、透過性を測定した。見掛け透磁率（Ｐａｐｐ）をｎｍ／ｓ単位で計算した。

式１ａの化合物の見掛け透過率（Ｂ→Ａ／Ａ→Ｂ）は、１６±０．７であった。比較で、タリキダールの透過性（Ｂ→Ａ／Ａ→Ｂ）は、＞３０である。

この結果では、見掛け透過性は、Ｐ−ｇｐ基質活性と一致することを示した。結論として、これらのアッセイを考慮すると、式１ａの化合物は、強力なＰ−ｇｐ基質である。

［実施例１３： 式１ａの化合物のＨＰＬＣ分析］
カラム：Ｃ−１８キネテックス−フェノメネックス（Ｋｉｎｅｔｅｘ−Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
移動相：ＣＨ_３ＣＮ／１０ｍＭ−ＮａＨ_２ＰＯ_４＝７０／３０、ｐＨ＝３．５
流量：０．５ｍＬ／分

式１ａの化合物のＨＰＣＬクロマトグラムを図１に示す。
［実施例１４： 式１ａの化合物のタンパク質血漿結合（ＰＰＢ）アッセイ］

血漿タンパク質結合を、解離定数ＫＤで測定する。：ＫＤ＝［式１ａの化合物］［Ｐ］／［式１ａの化合物−Ｐ］；式中、［式１ａの化合物−Ｐ］はタンパク質Ｐに結合した式１ａの化合物の濃度であり、［式１ａの化合物］は式１ａの化合物の遊離濃度を表し、［Ｐ］はタンパク質の遊離濃度を表している。

図２に示すように、式１ａの化合物は、ｋＤ＝７．１７ｅ^−４Ｍで、血漿タンパク質結合度（４６．１％±３．９５％）が低いことを示した。これは、ターゲットタンパク質と結合して検出できる遊離の非結合放射性トレーサーが多いことを意味している。

ｆｂは、ヒト血清アルブミンおよびヒトオチ酸糖タンパク質に基づく血漿タンパク質に結合した画分の推定値を表す。リポタンパク質、トランスコルチン、および性ホルモン結合タンパク質などの他の低濃度の血漿タンパク質への結合は考えていない。

トランシル品質指数（ＴＲＡＮＳＩＬ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）（ＴＱＩ）は、データ解析から得られた独立した５つの測定値に基づいている。それぞれの測定で、０と１０の間の数字で部分品質スコアを推定している。０は最低品質を、１０は最高品質を表す。最終品質指数は、部分品質スコアの加重平均である。

試験データを式に入れて得た相関係数ｒ２も、部分品質スコア（下の表２）となる。このスコアは、ＴＱＩで３の重みを持っている。

［実施例１５： 比較のタリキダールのＨＰＬＣ分析］
カラム：Ｃ−１８キネテックス−フェノメネックス（Ｃ−１８ Ｋｉｎｅｔｅｘ−Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
移動相：ＣＨ_３ＣＮ／１０ｍＭ−ＮａＨ_２ＰＯ_４＝７０／３０、ｐＨ：３．５
流量：０．５ｍＬ／分

タリキダールのＨＰＬクロマトグラムを図３に示す。

［実施例１６： 比較のタリキダールのタンパク質血漿結合（ＰＰＢ）アッセイ］
血漿タンパク質結合を、解離定数ＫＤで測定する。
ＫＤ＝［ＴＱＤ］［Ｐ］／［ＴＱＤ−Ｐ］
式中、［ＴＱＤ−Ｐ］はタンパク質Ｐに結合した薬物タリキダールの濃度、［ＴＱＤ］はタリキダールの遊離濃度、［Ｐ］はタンパク質の遊離濃度を表している。タリキダールは、図４に示すように、ｋＤ＝６．４７×１０^−５Ｍで、血漿タンパク質結合度（９０．５％±１．０６％）が高いことを示した。

ｆｂは、ヒト血清アルブミンおよびヒトオチ酸糖タンパク質に基づく血漿タンパク質に結合した画分の推定値を表す。リポタンパク質、トランスコルチン、および性ホルモン結合タンパク質などの他の低濃度の血漿タンパク質への結合は考えていない。

トランシル品質指数（ＴＱＩ）は、データ解析から得られた独立した５つの測定値に基づいている。それぞれの測定で、０と１０の間の数字で部分品質スコアを推定している。０は最低品質を、１０は最高品質を表す。最終品質指数は、部分品質スコアの加重平均である。

試験データを式に当てはめて得られた相関係数ｒ２も、部分品質スコア（下の表２）に基づいている。このスコアは、ＴＱＩで３の重みを持っている。

この結果は、式１ａの化合物はＫＤ＝７．１７×１０^−４であり、タリキダールはＫＤ＝６．４７×１０^−５であった。

式１ａの化合物は血漿タンパク質に殆ど結合しないが、ＴＱＤはこれらのタンパク質に強く結合するので、式１ａの化合物はＴＱＤよりも高いＫＤを示した。このパラメータは、インビボＰＥＴ研究の生物学的利用能と崩壊の両方を考える上で重要である。

［実施例１７： ラット肝ミクロソームによる式１ａの化合物の代謝安定性］
式１ａの化合物の代謝安定性は、試験化合物をラット肝ミクロソームと一緒にインキュベートし、３０分間以内での親消失（ｐａｒｅｎｔ ｄｉｓａｐｐｅａｒａｎｃｅ）をＨＰＬＣでモニターすることによって評価した。

カラム：キネテックス−Ｃ１８
カラム温度：４０℃
移動相：勾配；Ａは水中０．１％ギ酸、ＢはＭｅＣＮで、Ａ：Ｂを１０分かけて９５：５から３０：７０に、５分かけて２０：８０とした。
流速：０．５ｍｌ／分
注入量：５０μＬ

図５は、ＮＡＤＰＨ再生系なしでマイクロソーム画分のみでインキュベートした式１のクロマトグラムを示しており、４８９．８８ｍＡＵ^＊ｓは、インキュベーション後のリガンド濃度Ｃ_{ｃｏｎｔｒｏｌ−}を表している。

図６は、ミクロソームとＮＡＤＰＨ再生系の存在下でインキュベートした式１ａの化合物のクロマトグラムを示しており、４２９．５６ｍＡＵ^＊ｓは、リガンド濃度Ｃ_{ｐａｒｅｎｔ−}を表している。このように、上記の結果は、式１ａの化合物は、３０分で８８％が変化しないで残っているので、良好な代謝安定性を示したことを示した。

代謝物（ヒトミクロソーム）
変化しない形（％）
３０分後：９１％
６０分後：８５％．
式１ａの化合物は、３０分で９１％が変化しないで残り、６０分後で８５％が変化しなかったので、良好な代謝安定性を示した。

［実施例１８： 式１ａの化合物の細胞傷害性］
細胞増殖の測定を、ＭＴＴアッセイを用いて、２４時間および４８時間で行った。１日目に、３０，０００細胞／ウェルを９６ウェルプレートに１００μＬの容量で播種した。２日目に、種々の薬物濃度（０．１〜１００μＭ）で添加した。全ての実験において、種々の薬物−溶媒（エタノール、ＤＭＳＯ）をそれぞれのコントロールに添加して、溶媒細胞傷害性の可能性を評価した。

式１ａの化合物と所定時間インキュベーションした後、各ウェルにＭＴＴ（０．５ｍｇ／ｍＬ）を添加し、３７℃で３時間インキュベートした後に上清を除いた。ホルマザン結晶を１００μＬのＤＭＳＯを用いて溶解し、５７０ｎｍと６３０ｎｍでの吸光度をパーキンエルマー・ライフ・サイエンセス（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）のマイクロプレート・リーダー・ビクター（Ｖｉｃｔｏｒ）−３で測定した。

結果：１００μＭで、ＤＣＫ−ＭＤＲ１において２４時間に５％、４８時間に１５％。
比較のタリキダールの結果：１００μＭで、ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１において２４時間に８％、４８時間に１９％。

式１ａの化合物を、裏返した腸管の漿膜側区画に入れ、１２０分間試験した：
１）粘膜側区画における濃度。
２）漿膜側区画／粘膜側区画における安定性。

この結果は、式１ａの化合物は粘膜側区画に通過できないことを示していて、これはＰ−ｇｐ基質に予想され、典型的である。さらに、漿膜側区画で１２０分での安定性は、ラットミクロソームで報告された安定性と同じで、６０分後に８３％；１２０分後に７５％であった。

上の結果は、式１ａの化合物が強力なＰ−ｇｐ基質であり、良好な安定性を有し、血漿タンパク質に結合していることを示している。

裏返した腸管では、式１ａの化合物はＢＢＢを通過できないようであり、従って、末梢腫瘍におけるＰ−ｇｐを画像化するためのＰＥＴ放射性トレーサーとして興味深い候補となる。

［実施例１９： インビボマイクロＰＥＴ／ＣＴ研究を用いた式１ｂの化合物のインビボ生体分布評価］
１組の野生型マウス対象体に、式１ｂの化合物（すなわち、［^１８Ｆ］−標識した式１ａの化合物）を注射した。トレーサー化合物を注入して直ぐに、マイクロＰＥＴ／ＣＴシステムを使用して被験体をスキャニングンした。この研究は、深麻酔（酸素／イソフルラン１．５−２Ｗ／Ｏ薬物−誘導）で行い、動物は、承認を得た後、規制、倫理、および動物愛護ガイドラインに準拠して処理した。

図７に示すように、野生型被験体は、脳レベルで式１ｂの放射性標識化合物の結合を示した。抽出は、研究期間中は一定で、脳構造に可能性のある選択的結合を示していた。図１に示すようにマイクロＰＥＴとマイクロＣＴ画像を融合させて、脳の視覚化を良くするためにした。

図８は、野生型マウスにタリキダールと式１ｂの化合物を投与（共注射）した後のマイクロＰＥＴ動的データからの式１ｂの化合物の脳取込み（１２００〜３０００秒）を示す図である。図８に示すように、この放射性トレーサー（すなわち、式１ｂの化合物）を、Ｐ−ｇｐ作用を選択的に阻害できるタリキダールのような競合する化合物の存在下で投与したとき、同じ野生型被験体における脳レベルでのインビボ取込みが大きく減少している。図８において、上の図面はマイクロＰＥＴを、下の図面は研究で得られたマイクロＣＴ画像を表している。

図９は、Ｐ−ｇｐノックアウトマウス（ＭＤＲ１ａ／ｂ−／−）におけるタリキダールと式１ｂの化合物の投与（共注射）後のマイクロＰＥＴ動的データからの式１ｂの化合物の脳取込み（１２００−３０００秒）を説明している。

図３に示すように、同じ脳レベルでの取込み減少は、Ｐ−ｇｐ部位のない被験体（すなわち、遺伝子的に改変したノックアウトマウス：ＭＤＲ１ａ／ｂ−／−）に観察された。

図１０は、それぞれ、野生型に式１ｂの化合物を投与（赤線）：野生型に式１ｂの化合物と３．７ｇ／ｋｇのタリキダールの同時注射（緑線）；ＭＤＲ１ａ／ｂ−／−ノックアウト被験体に式１ｂの化合物を投与（青線）した後のマイクロＰＥＴ動的データからの式１ｂの化合物の脳薬物動態を示す図である。

〔発明の利点］
本発明は、Ｐ−ｇｐ、ＭＲＰ１またはＢＣＲＰから選ばれる少なくとも１つのＡＢＣ輸送体の基質として使用することができる新規な式１の化合物を提供する。

本発明は、さらに、ＰＥＴ画像化、およびＰ−ｇｐ、ＢＣＲＰおよびＭＲＰ１などのＡＢＣ輸送体の阻害により抑制または標準化できる１つ以上の状態のターゲット化放射性核種療法の放射性トレーサーとして使用することができる式１の新規化合物を提供する。

本発明は、固形腫瘍、種々のタイプの癌、中枢神経系疾患、パーキンソン病などにおいてＭＤＲ１／Ｐ−ｇｐ検出を特異的にターゲットする“ファースト・イン・クラス”ＰＥＴ造影剤としての式１の新規化合物を提供する。

本発明は、ターゲット検出およびＰ−糖タンパク質の定量的画像化のための放射性トレーサーとして使用することができる新規な式１の化合物を提供し、化学的治療の失敗による疾患の進行または悪化がみられる癌患者における薬物耐性の原因としてＭＤＲ病理を検出し、ＭＤＲ１／Ｐ−ｇｐを特定する非侵襲的方法／手段を提供する。

本発明は、Ｐ−糖タンパク質のターゲット検出と定量的画像化するための放射性トレーサーとして使用できる新規な式１の化合物、及び化学的治療の失敗による疾患の進行または悪化がみられる癌患者における薬物耐性の原因としてＭＤＲ病理を検出し、ＭＤＲ１／Ｐ−ｇｐを特定し、これにより、患者に対してバイオマーカー特異的治療計画を設計し、不必要な毒性を特定する治療応答と指針に基づいて層別化し、患者の長い生存を可能にし、全体的な生活の質的向上を図る非侵襲的方法／手段を提供する。

インビトロおよびインビボでＰ−ｇｐ機能を画像化する式１の放射性標識化合物の使用に関する本発明は、ＭＤＲの脳癌、乳癌、骨髄癌などの癌及び個体腫瘍、パーキンソン病、アルツハイマー病などの中枢神経系神経疾患などのＭＤＲ障害の診断を補助するものである。

Claims (4)

1. 以下の式１ａで表されることを特徴とする化合物。
   

   
2. 以下の式１ｂで表されることを特徴とする化合物。
   

   
3. 哺乳動物に、請求項２に記載の式１ｂの放射性標識化合物またはその薬学的に許容される塩を検出可能な量で導入することを特徴とするターゲット化局在化組織の部位を検出または画像化するための方法。
4. 前記ターゲット化局在化組織が、腫瘍または細胞増殖であることを特徴とする請求項３に記載のターゲット化局在化組織の部位を検出または画像化するための方法。
   
   

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