JP6723981B2 - 感染伝達を追跡及び特定するシステム及び方法 - Google Patents

Description

健康関連感染症（ＨＡＩ）は、感染症に対して無関係な状態に関する健康治療の間に受信される患者取得感染症である。ヘルニアを治療するための外科的手順に関して病院に入院する健康な患者が、その後回復病棟において手術部位にブドウ状球菌感染症を呈することが、患者取得ＨＡＩの例である。

医療文献におけるＨＡＩはしばしば、院内感染と呼ばれる。２０１１年にＣＤＣにより行われた調査によれば、すべての入院患者のうちほぼ２５人に１人がＨＡＩにかかる。研究によれば、ほぼ７２１，０００件のＨＡＩが存在したと推定される。ＨＡＩは、毎年ほぼ７５，０００の死をもたらす又はこれに貢献する。

院内感染は、激しい肺炎、並びに尿路、血流及び体の他の部分の感染症を引き起こす可能性がある。多くのタイプは抗生物質による攻撃に耐性があり、抗生抵抗は、病院外の人々を感染させることができるグラム陰性細菌へと拡散する。米国において、最も頻繁なタイプの病院感染は、肺炎（２１．８％）、手術部位感染症（２１．８％）及び胃腸感染症（１７．１％）と続く。（Magill SS、Edwards JR、Bamberg Wらによる「Multistate Point- Prevalence Survey of Health Care-Associated Infections」、N Engl J Med 2014；370:1198- 208。）

ＣＤＣによる２００９年のレポートによれば、ＨＡＩは、アメリカの病院に１年につきほぼ３５０億ドルの費用を課した。コストの多くは、より長い患者の滞在、病院の部分隔離、並びに感染源の発見及び根絶に関連付けられる。ＨＡＩのほぼ２５．６％は、例えばカテーテル及びベンチレータといった医療デバイスによりもたらされると考えられている。残りの感染症は、病院における外科的手順及び他のソースに関連付けられると考えられている。病院関連の感染症を追跡し、追加的な感染症の数を減らすため伝達のソースを決定することができる必要がある。（Scott II, R. D.による「The Direct Medical Costs of Healthcare- Associated Infections in U.S. Hospitals and the Benefits of Prevention」、CDC、March 2009。）

本発明の例示的な実施形態によれば、ある方法が、感染症分離株配列を表す電子データを受信するステップと、上記感染症分離株配列を表わす上記電子データとデータベースに格納される少なくとも１つの参照配列とを比較し、上記感染症分離株配列と上記少なくとも１つの参照配列との間の変種を決定するステップと、上記変種に少なくとも部分的に基づき、上記感染症分離株の進化の歴史の少なくとも一部を決定するステップと、上記進化の歴史の一部に少なくとも部分的に基づき、上記感染症分離株の系統発生的メトリックを算出するステップと、上記感染症分離株の上記系統発生的メトリックと上記少なくとも１つの参照配列の系統発生的メトリックとを比較するステップと、上記感染症分離株の上記系統発生的メトリック及び上記少なくとも１つの参照配列の上記系統発生的メトリックの間の差に少なくとも部分的に基づき、上記感染症分離株が、第１の貯蔵部又は第２の貯蔵部により伝達されたかを決定するステップと、上記感染症分離株が、上記第１の貯蔵部又は第２の貯蔵部により伝達されたかのインジケーションを提供するステップとを有する。上記進化の距離は、ジューク―カントール方法により算出されることができる。

本発明の例示的な実施形態によれば、ある方法が、少なくとも１つの処理ユニットを用いて、上記少なくとも１つの処理ユニットによりアクセス可能なメモリに格納される感染症分離株の配列と、上記少なくとも１つの処理ユニットによりアクセス可能なデータベースに格納される少なくとも１つの参照配列とを比較し、上記感染症分離株配列と上記少なくとも１つの参照配列との間の変種を決定するステップと、上記少なくとも１つの処理ユニットを用いて、上記変種に少なくとも部分的に基づき、上記感染症分離株の複製レートを決定するステップと、上記少なくとも１つの処理ユニットを用いて、上記感染症分離株の上記複製レートと上記少なくとも１つの参照配列の複製レートとを比較し、上記感染症分離株の上記複製レートと上記少なくとも１つの参照配列の上記複製レートとの差に少なくとも部分的に基づき、上記感染症分離株が第１の貯蔵部又は第２の貯蔵部により伝達されたかどうかを決定するステップと、上記感染症分離株が上記第１の貯蔵部又は第２の貯蔵部により伝達されたかどうかの上記決定をディスプレイを用いてユーザに提供するステップとを有する。上記第１の貯蔵部は、生体微生物であり、上記第２の貯蔵部は、非生体領域であるとすることができる。

本発明の例示的な実施形態によれば、ある方法が、少なくとも１つの処理ユニットを用いて、上記少なくとも１つの処理ユニットによりアクセス可能なメモリに格納される感染症分離株の配列と、上記少なくとも１つの処理ユニットによりアクセス可能なデータベースに格納される少なくとも１つの参照配列とを比較し、上記感染症分離株配列と上記少なくとも１つの参照配列との間の変種を決定するステップと、上記少なくとも１つの処理ユニットを用いて、上記変種に少なくとも部分的に基づき、上記少なくとも１つの参照配列から上記感染症分離株の進化の距離を決定するステップと、上記少なくとも１つの処理ユニットを用いて、上記感染症分離株の上記進化の距離と、上記少なくとも１つの参照配列から上記データベースに格納される複数の配列の進化の距離の分布とを比較し、上記感染症分離株の上記進化の距離と上記複数の配列の進化の距離の上記分布との差に少なくとも部分的に基づき、上記感染症分離株が第１の貯蔵部又は第２の貯蔵部により伝達されたかを決定するステップと、上記感染症分離株が上記第１の貯蔵部又は第２の貯蔵部により伝達されたかどうかの上記決定をディスプレイを用いてユーザに提供するステップとを有する。上記感染症分離株が第１の貯蔵部又は第２の貯蔵部により伝達されたかどうかの上記決定は、上記感染症分離株の上記進化の距離が、上記複数の配列の進化の距離の上記分布の所望の信頼区間に含まれるかどうかに少なくとも部分的に基づかれことができる。

本発明の例示的な実施形態によれば、あるシステムが、処理ユニットと、上記処理ユニットによりアクセス可能なメモリと、上記処理ユニットによりアクセス可能なデータベースと、上記処理ユニットに結合されるディスプレイとを有し、上記処理ユニットが、上記メモリに格納される感染症分離株の配列と上記データベースに格納される少なくとも１つの参照配列とを比較し、上記感染症分離株配列と上記少なくとも１つの参照配列との間の変種を決定し、上記変種に少なくとも部分的に基づき、上記感染症分離株の複製レートを決定し、上記感染症分離株の上記複製レートと上記少なくとも１つの参照配列の複製レートとを比較し、上記感染症分離株の上記複製レートと上記少なくとも１つの参照配列の上記複製レートとの差に少なくとも部分的に基づき、上記感染症分離株が第１の貯蔵部又は第２の貯蔵部により伝達されたかどうかを決定し、上記感染症分離株が上記第１の貯蔵部又は第２の貯蔵部により伝達されたかどうかの上記決定をディスプレイに提供するよう構成される。このシステムは、上記処理ユニットによりアクセス可能なコンピュータシステムを更に有し、上記処理ユニットが、上記感染症分離株が上記第１の貯蔵部又は第２の貯蔵部により伝達されたかどうかの上記決定を提供するよう構成されることができる。このシステムは、上記感染症分離株の上記配列を上記メモリに提供するよう構成されるシーケンス化ユニットを含むこともできる。

本開示の実施形態による伝達ベクトルのブロック図である。 本開示のある実施形態による系統発生木である。 本開示のある実施形態による日付入りの系統発生木である。 本開示のある実施形態による方法のフローチャートである。 本システムのある実施形態によるシステムのブロック図である。 本開示のある実施形態による成長率曲線のグラフである。 本開示のある実施形態による経験的累積分布関数プロットである。 本開示のある実施形態による密度プロットである。 本発明の実施形態による処理のフローチャートである。

特定の例示的な実施形態の以下の説明は、単に本質的に例示的なものであり、決して本発明又はその用途又は使用を限定することを目的とするものではない。本システム及び方法の実施形態の以下の詳細な説明において、本書の一部を形成する対応する図面への参照がなされ、図面では、上記のシステム及び方法が実施されることができる特定の実施形態が図示される。これらの実施形態は、当業者が本開示のシステム及び方法を実施することができるよう充分な詳細に説明され、他の実施形態が利用されることができること、並びに構造的及び論理的変化が、本システムの趣旨及び範囲から逸脱することなくなされることができることを理解されたい。

以下の詳細な説明は従って、限定的な意味で取られるべきものではなく、本システムの範囲は、添付の請求の範囲によってのみ規定される。本書の図面における参照番号のリーディング桁は概して、図面番号に対応するが、複数の図面において現れる同一の要素は、同じ参照番号により特定されるという例外を持つ。更に、明確さのため、本システムの説明を曖昧にするものではないことが当業者に明らかなときは、特定の特徴の詳細な説明は述べられない。

感染症は、例えば細菌、ウイルス、真菌、寄生虫又は他の微生物といった病原体によりもたらされることができる。いくつかの感染症は、同じ時間に存在する複数のタイプの微生物によりもたらされる場合がある。感染症は、様々な伝達ベクトルにより拡散することができる。例示的な伝達ベクトルが、図１に示される。いくつかの例において、感染症は、２つの生体微生物の間で伝達されることができる。例えば、医師は、感染症を持つ第１の患者を治療することができる。医師が彼の手を完全に消毒しない場合、彼は第１の患者から第２の患者へと感染症を伝達する場合がある。この例は、伝達ベクトル１００に対応することができる。感染した微生物は、別の微生物に感染症を直接伝達することもできる。例えば、感染者は、別の人の近くでくしゃみ又は咳をする場合がある。この人は、病原体を吸入し、その後感染する。この例は、伝達ベクトル１０５に対応することができる。他の例において、感染症は、非生体領域から生体微生物へと伝達されることができる。非生体領域は、例えばテーブル又はシンクカウンタといった表面とすることができる。非生体領域は、例えば透析機械又は内視鏡といった医療器材でもよい。例えば、患者上で開かれた損傷が非無菌検査テーブルと接触するとき、患者は、感染症にかかる場合がある。この例は、伝達ベクトル１１０として示される。

伝達ベクトル（例えば、どのように患者が感染したか）を決定することは、感染症がそのソースまでさかのぼって追跡されることを可能にすることができる。ソースはその後、感染の更なる伝達を防止するため、除去されることができる。例えば、ソースが患者である場合、感染症が（例えば、抗生物質による）治療で消去されることができるまで、他の患者を感染させることを回避するため患者は隔離されることができる。一つの例において、ソースが器材である場合、この器材は、消毒される又は新しい器材で置き換えられることができる。病院環境において、そのソースまで感染症を追跡することができることは、ＨＡＩ及びそれらに関連付けられる経費の発生を減らすことができる。それは、ＨＡＩに関連付けされない領域を消毒薬で不必要に処置するための時間及びコストを減らすこともできる。

例えばＨＡＩといった感染症が検出されるとき、サンプルが、患者、表面、食品、器材又は他の疑われたソースから医療スタッフにより集められることができる。サンプルは、組織、血液、水、表面の綿を含むことができる。サンプルはその後、感染症を引き起こしている病原体をこのサンプルにおける他の物質から分離するため、処理されることができる。感染症分離株はその後、様々な方法により分析されることができる。分析は、病原体タイプ、種、薬剤耐性及び／又は他の特性を決定することができる。この分析は有効な治療を決定することを支援することができるが、それは、伝達ベクトルを適切に特定することができない。

感染した微生物又は非生体領域から感染症分離株を集めて、その遺伝子配列を分析することにより、感染症の伝達ベクトルが、系統発生的方法を用いて決定されることができる。感染症分離株は、病原体からの遺伝情報を含むサンプルの要素である。ファイロジェネティクス（系統学）は、微生物の間の進化の関係の研究である。斯かる関係はしばしば、例えば木といった重み付けされたグラフとして表される。系統発生木の例は、図２Ａ〜図２Ｂに示される。系統発生的方法は、微生物の遺伝子配列の全体又は一部を分析する。感染症の進化の歴史を決定することにより、感染症は、そのソースまでさかのぼって追跡されることができる。進化の歴史は、感染症の異なるインシデントがどのように関連付けられるか又は関連付けられないかの理解を提供することができる。例えば、複数の感染した患者からの感染症分離株の配列が、比較されることができる。時間においていつ患者が感染したかが決定されることができる。１人又は複数の患者が異なるソースにより感染していたと決定されることもできる。

複数の系統発生的方法が存在する。これは、進化の距離、節約法（parsimonious）及び最尤法ベースの方法を含む。距離ベースの方法は、進化の距離が各微生物の間で算出されるものである。進化の距離は、微生物の遺伝子配列の間の類似性の程度に基づき算出される。進化の距離を決定するそのような方法の１つは、ジューク―カントール法と呼ばれ（T. H. Jukes、C. R. Cantor著、M. N. Munro編集の「Evolution of protein molecules In Mammalian protein metabolism」、Vol. III (1969)、pp. 21 -132）、そこでは、ゲノムにおける任意の特定のヌクレオチドからの別のヌクレオチドまでの遷移、即ち遷移又はトランスバージョンが、同じ確率

で発生することができる。

上記式１において、瞬間的なレートマトリクスＱは、時間の瞬間当たりの、一対のヌクレオチドの間の変化のレートを表す。確率遷移マトリクスＰは、

として与えられる。

結果として、このモデル下の任意の２つの微生物の間の進化の距離は、単に

となる。

ここで、ｐは、配列の間の異なるシングルヌクレオチド多形性（ＳＮＰ）／ＤＮＡに沿ったサイトの数である。ｐが平衡値（サイトの７５％は、異なる）に近づくにつれて、距離は無限に行く。この単純なモデルは、しかしながら、遷移（プリン対プリン（ａ−ｇ）又はピリミジン対ピリミジン（ｔ−ｃ））及びトランスバージョン（プリン対ピリミジン又はその逆）が異なるレートで発生するという生物学的考慮を考慮していない。別の距離モデル、キムラ２パラメータ・モデル（Kimura, Motooによる「A simple method for estimating evolutionary rates of base substitutions through comparative studies of nucleotide sequences」、Journal of molecular evolution 16.2 (1980)：111-120）は、これに関する修正を試みる。この場合、

となる。

ｐは遷移の比率であり、ｑはトランスバージョンの比率である。

それらの進化の距離を決定するため、一旦感染症分離株配列が比較されると、進化のレートが決定されることができる。サンプルからの感染症分離株の間の進化の距離及び関係はその後、例えば木プロットといったグラフィック形式においてプロットされることができる。隣接結合（Saitou N、Nei Mによる「The neighbor-joining method: a new method for reconstructing phylogenetic trees」、Molecular Biology and Evolution、volume 4、issue 4、pp. 406-425、July 1987）が、根のない（unrooted）木を建築する１つの方法である。この方法は、同じ親ノードｋを持つ一対の隣接した葉ｉ及びｊを最初に捜し出すことで、配列の間の不等な進化のレートを修正する。即ち、葉ｉ及びｊは、共通の病原体ｋから進化した病原体とすることができる。葉ｉ及びｊはその後、葉ノードのリストから除去され、ｋが、ノードの現在のリストに加えられることができる。そして、ノードの距離が再計算される。このアルゴリズムは、貪欲な「最小進化」アルゴリズムの例である。

多くの感染症分離株配列サンプルの木表現を用いることで、１つの感染症の別の感染症への相対的タイミングが推定されることができる。一般性の損失なしに、平均経路長（ＭＰＬ）と呼ばれる方法が使用されることができる（Britton、Tomその他による「Phylogenetic dating with confidence intervals using mean path lengths」、Molecular phylogenetics and evolution 24.1 (2002)：58-65）。ＭＰＬ法は、あるノードからこのノードから降りているすべての葉までの距離の平均を持つノードの年齢を推定する。類似する分子時計、即ち、進化のレートの仮定下において、推定されたノードの年齢の標準誤差が計算されることができる。この方法を使用して、突然変異レートが、異なる感染症分離株に関して算出されることができる。

感染のソースは、複製レートに基づき決定されることができる。病原体は、異なる環境においては異なるレートで複製することができる。異なるレートで複製する病原体の貯蔵部を持つことができる異なる環境は、血液、唾液、食品、外科的なテーブル、シンク、トイレ及びベッドリンネル類を含むが、これらに限定されるものではない。複製レートは、突然変異レートと相関することができる。複製レート、複製合計、突然変異レート、総ヌクレオチド変化、系統発生的関係の尺度を表す他のメトリック、系統発生的状態、サンプルの再生又は複製履歴が、本書において表されるメトリックに追加的に又は代替的に使用されることができる。そのようなものとして、任意の系統発生的メトリック、尺度、インジケーター又は予測子が、本発明の範囲内にあり、以下系統発生的メトリックとして参照される。概して、突然変異レートは、病原体に関してより低く、これはより低いレートで複製する。病原体の複製レートが環境に関して既知である場合、算出された突然変異レートに基づき、感染症分離株がその環境から生じたと決定されることができる。例えば、病原体は、例えば家具の表面といった乾燥した環境においてより例えば血液といった流体環境においてより迅速に複製することができる。患者からとられる感染症分離株が、参照感染症分離株と比較して高い突然変異レートを呈する場合、患者が、別の生体微生物から感染を伝達したと決定されることができる。この決定は、病院スタッフが、汚染に関して器材をテストすることよりもむしろ、他の患者への感染症封じ込めに努力することに集中することを可能にすることができる。これは、病院スタッフが、感染のソースを決定する時間を減らし、器材を不必要に消毒するコストを省くことを可能にすることができる。

図３は、本開示のある実施形態による感染症のソースを決定する方法３００のフローチャートを示す。ステップ３０５において、医療スタッフは最初に、感染症分離株又は複数の感染症分離株を得るため、異なる環境からのサンプルを集めることができる。サンプルは、日常的に集められることができるか、又は特定されたＨＡＩに基づき集められることができる。ステップ３１０において、感染症分離株は、従来技術において知られるシーケンス技術に基づき、処理及びシーケンス化されることができる。シーケンス化技術を提供する会社の例は、４５４Life Sciences、Roche社及びPacific Biosciencesを含む。従来技術において知られるシーケンス化技術は、感染症分離株の全体のゲノムがシーケンス化されることを可能にすることができる。病院は、現場でシーケンス化技術を持つことができるか、又は病院が、別のシーケンス化会社にサンプルを送ることができる。配列のデジタル表現が生成され、配列の分析を可能にする１つ又は複数の処理ユニットによりアクセス可能なメモリに格納されることができる。特に明記しない限り、遺伝子配列に基づかれる任意の比較、分析又は決定は、１つ又は複数の処理ユニットにより実行されることが想定される。ステップ３１５において、感染症分離株配列が、処理ユニットにより１つ又は複数の配列に対して比較されることができる。他の配列は、他の収集された感染症分離株からの配列、公衆又はプライベートなデータベースからの既知の病原体の参照配列及び／又は他のソースからの配列とすることができる。比較は、感染症分離株配列及び１つ又は複数の他の配列の間の変種を決定することを含むことができる。以下、変種又は遺伝子の変種は、シングルヌクレオチド差又は遺伝子レベル差を指す。変種は、例えばBWA-samstools及びGolden Helixといった既存のソフトウェアツールを用いて発見されることができる。

ステップ３２０において、これらの変種が、１つ又は複数の配列に対する感染症分離株配列の進化の歴史を決定するのに使用されることができる。例えば、所与の伝染性の物質が、生体又は非生体であるすべての伝達領域にわたり類似するレートでシングルヌクレオチド突然変異を示すことが想定されることができる。結果的に、累積的な数のシングルヌクレオチド変化が、配列複製発生の総数、即ち生成の総数を推定するために用いられることができる。そのようなものとして、進化の歴史における変動又は生成の総数が、伝達領域のタイプに起因されることができるという更なる結論がなされることができる。進化の歴史は、上述した方法又は別の方法の１つにより決定されることができる。ステップ３２５において、進化の歴史に基づき、感染症分離株の突然変異のレートが算出される。突然変異のレートは、上述した方法又は別の方法の１つにより算出されることができる。

１つの例示的な実施形態によれば、ステップ３３０において、感染症分離株の突然変異のレートが、１つ又は複数の他の配列の突然変異のレートに対して比較される。ステップ３３５において、突然変異レートの比較に基づき、感染のソースの決定がなされる。感染症分離株配列及び他の配列は、突然変異レートによりクラスター化されることができ、各クラスターは、異なる感染症ソースに割り当てられる。

別の例示的な実施形態によれば、ステップ３３０において、感染症分離株の複製のレートが、１つ又は複数の他の配列の複製のレートに対して比較される。ステップ３３５において、複製レートの比較に基づき、感染のソースの決定がなされる。感染症分離株配列及び他の配列は、複製レートによりクラスター化されることができ、各クラスターは、異なる感染症ソースに対して割り当てられる。感染症分離株配列は、異なる既知の環境からの参照配列複製レートに対して比較されることができ、後述されるようにソース環境を割り当てられることができる。感染症ソース又は感染症分離株の感染症ソースの分類を決定する他の方法が実行されることができる。

本開示のある実施形態による感染の伝達のソースを決定するのに使用されるシステム４００の例が、図４におけるブロック図として示される。デジタル形式の感染症分離株配列が、メモリ４０５に含まれることができる。メモリ４０５は、処理ユニット４１５によりアクセス可能とすることができる。処理ユニット４１５は、１つ又は複数の処理ユニットを含むことができる。処理ユニット４１５は、１つ又は複数の配列を含むデータベース４１０に対するアクセスを持つことができる。処理ユニット４１５は、その決定の結果をディスプレイ８２０及び／又はデータベース４１０に提供することができる。ディスプレイ４２０は、ユーザに対して可視である電子ディスプレイでもよい。オプションで、処理ユニット４１５は更に、コンピュータシステム４２５にアクセスすることができる。コンピュータシステム４２５は、追加的なデータベース、メモリ及び／又は処理ユニットを含むことができる。コンピュータシステム４２５は、システム４００の一部とすることができ、又はシステム４００によりリモートでアクセスされることができる。いくつかの実施形態において、システム４００は、シーケンス化ユニット４３０を含むこともできる。シーケンス化ユニット４３０は、感染症分離株を処理して、配列を生成し、デジタル形式の感染症分離株配列を生成することができる。

図２Ａ〜図２Ｂは、本開示のある実施形態による例を示す。この例において、１０のＨＡＩサンプルが、類似する又は異なる環境におけるさまざまな貯蔵部から集められることができ、感染症分離株に関する全体のゲノムが、シーケンス化されることができる。変種が決定されることができ、進化の距離が算出されることができる。これらの進化の距離に基づき、元の木２００が、図２Ａに示されるようにプロットされることができる。この例において、元の木２００は、キムラ２パラメータ距離推定に基づき、隣接結合木方法を用いて生成された。木２００は、１０のＨＡＩの間の進化の距離及び関係を示す。分岐の長さは、これらの算出された距離に比例する。例えば、２つの異なるＨＡＩに対応するノード１１及びノード１２は、０．７２の進化の距離を持つ。上記したように、これは、２つのＨＡＩの間の類似性の尺度である。進化の距離がより大きいほど、２つのＨＡＩの配列の間の類似性は低くなる。各ノード／ＨＡＩサンプルに関して時間における相対的な年齢が、例えば上述したＭＰＬ方法といった日付法を使用することにより、進化の距離の元の木２００に基づき算出されることができる。日付入りの木２０５が、図２Ｂに示される。この例において、元の木１００において、１１番目のノードから１２番目のノードへのエッジ長は、０．７２であり、１２番目のノードからノード／葉ｔ１０までのエッジ長は、０．９９である。特定ノードの年齢が既知である場合、残りのノードの年齢は推定されることができる。この例において、１１番目のノードの年齢は、既知であり、木の他のすべてのノードに関して共通の祖先である。１１番目のノードに関するＭＰＬ統計は、１．５６である。ノード１１が最低２日前に分岐した場合、残りのノードは、割ることにより、日における最小年齢へと変換されることができ、０．７８＝１．５６／２となる。例えば、年齢に関してこの式を用いて、ノード１２は、１．４７９日前ノード１１から分岐した。

この日付情報を用いて、サンプルは、特定の環境に関する少数の突然変異を持つことができることが予想される。進化の距離が、他のサンプル若しくは参照配列と比較して高い場合、及び／又は算出された突然変異レート若しくは複製レートが、他のサンプル若しくは参照配列と比較してより高い場合、そのサンプルに対応する感染症は、病原体の高い複製レートが可能にされた環境から伝達されると決定されることができる。高い複製レートは、突然変異に関するより大きな確率及び発生を可能にすることができ、これは、異なる時点で集められる感染症分離株の配列の間の差を増加させる。例えば、別の細菌配列からの大きな進化の距離を持つバクテリアの配列が、生体微生物により伝達されたと決定されることができる。生体微生物は、より多くの栄養分を提供することができ、病原体に関して、非生体領域より高い複製レートを維持することができる。従って、所望の閾値以上の又はこれを下回る進化の距離を呈する感染症分離株、累積的な突然変異の発生、突然変異レート又はその組み合わせが、特定のソースにより伝達されたと決定されることができる。

上記使用される方法に代替的に又は追加的に、１つ又は複数の環境に関する病原体の複製又は成長率は、既知とすることができる。本開示のある実施形態による成長率の例示的なプロット５００が、図５Ａに示される。既知の成長率に基づき、生成当たりの突然変異の特定の数が、予想されることができる。

図５Ｂを参照して、１つの例示的な実施形態によれば、系統学的に最も近い近隣が、データベースに格納される過去のサンプルの配列とこのサンプルの配列とを比較することにより、調査中のサンプル５２０に関して決定されることができる。最も近い近隣が特定されると、差（比較されるヌクレオチド基の総数に対して正規化される）の数が推定されることができる。この微生物に関する複製サイクル当たりの共通の突然変異レートの仮定下において、特徴的な突然変異曲線が、複数の貯蔵部（例えば、図５Ｂに示される貯蔵部１、２及び３）に関してプロットされることができる。突然変異曲線は、異なる貯蔵部、即ち伝達領域における、この微生物の複製レートに基づき選択されることができる。調査下のサンプル及びその決定された最も近い近隣の分離株の間の年代順の時間差に基づき、累積された突然変異の予想された数が、異なる成長率に関して推定される。実際の、観察された突然変異に最も近い成長率が、サンプルの成長率として特定されることができ、この成長率に関連付けられることが既知の貯蔵部が、伝達の最もありそうなソース（図５Ｂにおけるサンプル５２０に関する貯蔵部２）として特定されることができる。

感染症分離株は、その推定された成長率に基づき、成長率曲線にフィットされることができる。例えば、感染症分離株が低い成長率（例えば、０．２）を持つことがわかり、曲線５０５にフィットする場合、感染症が、表面により伝達されたと決定されることができる。感染症分離株が中間の成長率（例えば、０．５）を持つことがわかり、曲線５１０にフィットする場合、感染症が、例えばトイレといった湿潤環境により伝達されたと決定されることができる。感染症分離株が高い成長率（例えば、１．０）を持つことがわかり、曲線５１５にフィットする場合、感染症分離株が、生体微生物により伝達されたと決定されることができる。

上記使用される方法に追加的に又は代替的に、感染症分離株サンプル及び／又は参照配列の進化の距離分布が、推定されることができる。新しい感染症分離株サンプルの進化の距離は、既知の参照配列の進化の距離又は以前に分析された感染症分離株サンプルの進化の距離に対して比較されることができる。経験累積分布関数（ＥＣＤＦ）が、既知の統計方法を用いて生成されることができる。本開示のある実施形態による例示的なＥＣＤＦプロット６００が、図６に示される。この例において、感染症分離株が所望の信頼区間（例えば、９５％）の外側に含まれると決定される場合、感染症分離株は、参照配列とは異なるソースから伝達されたと決定されることができる。図６に示されるプロットにおいて、ｘ＞０．８を持つ任意の感染症分離株配列が、参照配列と比較して高い突然変異レートを持つと決定されることができ、従って、感染症は、生体微生物により伝達されたと決定されることができる。

図７は、進化の距離に基づき配列をクラスタ化する、本開示のある実施形態による異なる方法を示す。カーネル密度プロット７００といった異なるグラフィック形式において表されるにもかかわらず、この方法は、図６に関して表されるものに類似する。感染症分離株配列が参照配列の進化の距離の所望の信頼区間の外側に含まれる場合、感染症分離株配列は、参照配列のソースとは異なるソースにより伝達されたと決定される。プロット７００において、０．２以上の進化の距離を持つ感染症分離株は、相対的な年齢が低いとき、生体微生物により伝達されたと決定されることができる。

参照配列は、図６及び図７に示される例において単一のクラスターへとグループ化されるが、それは、参照配列の複数のクラスターを持つことができる。各クラスターは、特定の環境における病原体に関する進化の距離を表すことができる。各クラスターに属する新しい感染症分離株に関する信頼区間はその後、既知の統計方法を用いて算出されることができる。感染症の伝達のソースは、感染症分離株配列が包含の最高確率を持つのがどのクラスターかに基づき、決定されることができる。

図８は、感染症の伝達のソースを決定する本開示の実施形態による例示的な処理８００Ａ及び８００Ｂを要約するフローチャートを示す。処理８００Ａ及び／又は８００Ｂは、図３における方法３００のステップ３３５に含まれることができる。方法３００のステップ３３５は、感染症の伝達のソースを決定する１つ又は複数の処理を含むことができる。処理８００Ａは、感染症分離株の突然変異レートが所望の閾値Ｘ以上か、又はそれ未満かどうかに基づき、感染症ソースが第１の貯蔵部又は第２の貯蔵部であるかを決定する。処理８００Ｂは、感染症分離株の進化の距離が信頼区間Ｘに含まれるかどうかに基づき、感染症ソースが第１の貯蔵部又は第２の貯蔵部であるかを決定する。信頼区間は、１つ又は複数のサンプル配列の分布に基づかれることができる。他の処理が実行されることもできる。２つの貯蔵部だけが示されるが、本開示の実施形態は、任意の数の貯蔵部の間の決定をすることを含むことができる。例えば、処理８００Ａにおいて、値Ｘは、突然変異レートのレンジを規定する複数の値により置き換えられることができる。各レンジは、異なる貯蔵部に関連付けられることができる。

一旦感染症の伝達のソースの決定が、１つ又は複数の処理ユニットによりなされると、メモリに格納される感染症分離株配列に基づき、少なくとも１つの処理ユニットにより、ユーザ、データベース及び／又はコンピュータシステムに対して決定が提供されることができる。ユーザは、病院における感染症制御スタッフのメンバーとすることができる。ユーザは、処理ユニットに結合される電子ディスプレイにおいて、視覚的なインジケーターを受信することができる。ユーザは、感染症ソースの決定を用いて、感染のソースを分離及び除去する手段を講じる感染症制御スタッフによる負担を調整することができる。例えば、感染症ソースが、特定の患者といった生体微生物からであることが決定される場合、感染症制御スタッフは患者を隔離することができ、看護士及び医師が患者を治療した後、他の患者と接触する前に高度な殺菌方法を使用することを確実にすることができる。感染症ソースが、例えば気管支鏡といった非生体領域からであることが決定される場合、この器材は、消毒され、追加的な患者において使用される前に病原体に関して再テストされることができる。

複数の感染症分離株が、すべて異なる無関係なソースからであることが決定されることができる。これらの例において、感染症制御スタッフは、無菌の手順及び／又は感染症制御プロトコルが、ヘルスケア施設で壊れたことを決定することができる。感染の伝達を減らすための更なる分析及び／又は適切な手順について医療スタッフを再訓練することが、実行されることができる。

決定及び感染症分離株配列は、将来の感染症ソースの決定に用いるためデータベースに格納されることができる。データは、追加的なユーザ、病院又はエージェンシーによりアクセスできるコンピュータシステムに転送されることもできる。これは、より簡単な情報共有を可能にし、感染症制御を改善することができる。それは、感染症のより簡単なレポーティングを可能にすることもできる。これは、規制により必要とされる場合がある。例えば、処理ユニットは、決定を持つレポートを自動的に生成することができ、例えば米国疾病管理センター（ＣＤＣ）といった伝染病を追跡しているエージェンシーに対して、レポートを提供することができる。

もちろん、上記実施形態又は方法の任意の１つが、１つ若しくは複数の他の実施形態及び／若しくは方法と結合され若しくは分離されることができ、並びに／又は本システム、デバイス及び方法による別々のデバイス若しくはデバイス部分の間で実行されることができる点を理解されたい。

最後に、上記説明は、本システムの単なる図示であることが意図され、任意の特定の実施形態又は実施形態のグループへと添付の請求の範囲を限定するものと解釈されてはならない。こうして、本システムが、例示的な実施形態を参照して特定の詳細において説明されたが、多数の変更態様及び代替的な実施形態が、以下の請求項に記載される本システムのより広い及び意図された趣旨及び範囲を逸脱しない範囲で、当業者により考案されることができる点も理解されたい。従って、明細書及び図面は、説明的な態様で理解されるべきであり、添付の請求の範囲を限定することを目的とするものではない。

Claims (16)

1. コンピュータにより実行される方法において、
   感染症分離株配列を表す電子データを受信するステップと、
   前記感染症分離株配列を表わす前記電子データとデータベースに格納される少なくとも１つの参照配列とを比較し、前記感染症分離株配列と前記少なくとも１つの参照配列との間の変種を決定するステップと、
   前記変種に少なくとも部分的に基づき、前記感染症分離株の進化の歴史の少なくとも一部を決定するステップと、
   前記進化の歴史の一部に少なくとも部分的に基づき、前記感染症分離株の系統発生的メトリックを算出するステップと、
   前記感染症分離株の前記系統発生的メトリックと前記少なくとも１つの参照配列の系統発生的メトリックとを比較するステップと、
   前記感染症分離株の前記系統発生的メトリック及び前記少なくとも１つの参照配列の前記系統発生的メトリックの間の差に少なくとも部分的に基づき、前記感染症分離株が、第１の貯蔵部又は第２の貯蔵部により伝達されたかを決定するステップと、
   前記感染症分離株が、前記第１の貯蔵部又は第２の貯蔵部により伝達されたかのインジケーションを提供するステップとを有する、方法。
2. 提供される前記インジケーションが、前記感染症分離株が前記第１の貯蔵部又は前記第２の貯蔵部により伝達されたかどうかの決定に少なくとも部分的に基づき、前記第１の貯蔵部又は第２の貯蔵部を隔離させるためのものである、請求項１に記載の方法。
3. 前記インジケーションが、電子ディスプレイにおけるテキストである、請求項１に記載の方法。
4. 前記進化の歴史の少なくとも一部を決定するステップが、進化の距離を算出するステップを含む、請求項１に記載の方法。
5. 前記進化の距離が、ジューク−カントール方法により算出される、請求項４に記載の方法。
6. 前記系統発生的メトリックが、平均経路長方法により算出される突然変異レートである、請求項１に記載の方法。
7. ある方法において、
   少なくとも１つの処理ユニットを用いて、前記少なくとも１つの処理ユニットによりアクセス可能なメモリに格納される感染症分離株の配列と、前記少なくとも１つの処理ユニットによりアクセス可能なデータベースに格納される少なくとも１つの参照配列とを比較し、前記感染症分離株と前記少なくとも１つの参照配列との間の変種を決定するステップと、
   前記少なくとも１つの処理ユニットを用いて、前記変種に少なくとも部分的に基づき、前記少なくとも１つの参照配列から前記感染症分離株の進化の距離を決定するステップと、
   前記少なくとも１つの処理ユニットを用いて、前記感染症分離株の前記進化の距離と、前記少なくとも１つの参照配列から前記データベースに格納される複数の配列の進化の距離の分布とを比較し、前記感染症分離株の前記進化の距離と前記複数の配列の進化の距離の前記分布との差に少なくとも部分的に基づき、前記感染症分離株が第１の貯蔵部又は第２の貯蔵部により伝達されたかを決定するステップと、
   前記感染症分離株が前記第１の貯蔵部又は第２の貯蔵部により伝達されたかどうかの前記決定をディスプレイを用いてユーザに提供するステップとを有する、方法。
8. 前記感染症分離株の前記進化の距離が、前記複数の配列の進化の距離の前記分布の所望の信頼区間に含まれるかどうかに少なくとも部分的に基づき、前記感染症分離株が第１の貯蔵部又は第２の貯蔵部により伝達されたかどうかが決定される、請求項７に記載の方法。
9. 前記信頼区間が、９５％である、請求項８に記載の方法。
10. 前記複数の配列の進化の距離の前記分布が、前記複数の配列の進化の距離に基づかれる複数の分布である、請求項７に記載の方法。
11. 前記複数の配列の進化の距離に基づかれる前記複数の分布の第１の１つが、前記第１の貯蔵部に対応し、前記複数の配列の進化の距離に基づかれる前記複数の分布の第２の１つは、前記第２の貯蔵部に対応する、請求項１０に記載の方法。
12. 前記感染症分離株が前記第１の貯蔵部又は前記第２の貯蔵部により伝達されたかどうかの決定が、前記複数の配列の進化の距離に基づかれる複数の分布の前記第１の１つ又は前記第２の１つに前記感染症分離株の前記進化の距離が含まれるかどうかの確率に少なくとも部分的に基づかれる、請求項１１に記載の方法。
13. 新しい感染症分離株が前記第１の貯蔵部又は第２の貯蔵部により伝達されたかどうかの将来の決定に用いるため、前記複数の配列の１つとして、前記感染症分離株配列を前記データベースに格納するステップを更に有する、請求項７に記載の方法。
14. 前記第１の貯蔵部が、生体微生物であり、前記第２の貯蔵部は、非生体領域である、請求項１に記載の方法。
15. 前記インジケーションが、前記感染症分離株が前記非生体領域により伝達されたと示す場合、器材を消毒するようユーザに通知を提供するステップを更に有する、請求項１４に記載の方法。
16. 処理ユニットを有するシステムであって、前記処理ユニットが、
    感染症分離株配列を表す電子データを受信し、
    前記感染症分離株配列を表わす前記電子データとデータベースに格納される少なくとも１つの参照配列とを比較し、前記感染症分離株配列と前記少なくとも１つの参照配列との間の変種を決定し、
    前記変種に少なくとも部分的に基づき、前記感染症分離株の進化の歴史の少なくとも一部を決定し、
    前記進化の歴史の一部に少なくとも部分的に基づき、前記感染症分離株の系統発生的メトリックを算出し、
    前記感染症分離株の前記系統発生的メトリックと前記少なくとも１つの参照配列の系統発生的メトリックとを比較し、
    前記感染症分離株の前記系統発生的メトリック及び前記少なくとも１つの参照配列の前記系統発生的メトリックの間の差に少なくとも部分的に基づき、前記感染症分離株が、第１の貯蔵部又は第２の貯蔵部により伝達されたかを決定し、
    前記感染症分離株が、前記第１の貯蔵部又は第２の貯蔵部により伝達されたかのインジケーションを提供する、システム。

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