JP6799465B2 - チオウレイレン液体組成物 - Google Patents

Description

本発明は、チオウレイレン化合物を含有する新規の組成物、前記組成物をベースとする医薬製剤、および哺乳動物における甲状腺ホルモンレベルを低下させるためのそれらの使用に関する。

甲状腺ホルモンのチロキシン（Ｔ_４）およびトリヨードチロニン（Ｔ_３）は、正常細胞の成長、発生および分化に重要な役割を果たしている。Ｔ_４およびＴ_３の産生は、下垂体から分泌される甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）によって制御される。遊離型Ｔ_４、Ｔ_３、または両方の過剰な循環は、甲状腺機能亢進症（例えば、グレーブス病）の発症に関連するものである。

甲状腺機能亢進症は、哺乳動物、特にヒトおよびネコにおいて、比較的一般的な内分泌障害である。典型的な甲状腺機能亢進症治療には、抗甲状腺薬の連続投与、甲状腺の外科的除去または放射性ヨード療法が含まれる。これらの治療には、制限があり、かつ副作用を有する。例えば、抗甲状腺薬物は、特に固体である場合、経口で投与することが困難であり得る。一方、手術は費用のかかる選択肢であり、他の疾患にも罹患している可能性のある高齢の対象にとっては、場合によって禁忌であり得る。最後に、放射性ヨード療法は認可された施設のみで投与することができ、患者の入院が必要となり得る。

チオウレイレンは、甲状腺機能亢進症の治療に広く用いられる抗甲状腺化合物である。この薬物群には、カルビマゾ−ル、メチマゾール、メチルチオウラシルおよびプロピルチオウラシルが含まれる。Ｇｉｎｓｂｅｒｇ Ｊら著、ＣＭＡＪ ２００３；４、１６８（５）：５７５−５８５を参照されたい。チオウレイレンは、Ｔ_４およびＴ_３の合成を媒介する酵素である甲状腺ペルオキシダーゼを阻害することにより作用する。

哺乳動物における甲状腺機能亢進症の治療には、現状ではチオウレイレンの固体製剤のみが承認されている。しかし、当技術分野では、患者のこのような状態の治療を改善または促進することができるであろう代替のチオウレイレン製剤が必要とされている。

本発明による製剤および対照製剤の錠剤を対象ごとにメチマゾール５ｍｇの用量率で経口投与した後の期間ＩおよびＩＩにおけるネコでのメチマゾールの平均血漿レベルを示す図である。

本発明は、チオウレイレン化合物、多糖および液体ビヒクルを含む新規の液体組成物および製剤に関する。本発明の組成物および製剤は、甲状腺機能亢進症などの異常に高い甲状腺ホルモンレベルに関連する疾患および状態を管理するために有用である。本発明の組成物および製剤は液体形態であるにもかかわらず、驚くほど安定している。また、ヒトおよび動物の健康のために既に認められている他の固体チオウレイレン製剤と差異のない薬物動態プロファイルも示す。現状では、ヒトおよび動物の使用に認可された安定な液体チオウレイレン製剤は存在しない。

本発明の組成物および製剤は、その液体の性質により、類似する固体形態よりも投与が容易であるため、著しい利点がもたらされる。この最後の特色により、本発明の組成物および製剤は、哺乳動物、とりわけヒトおよびネコを治療するために特に有用となる。

従って、第１の態様において、本発明は
ｉ）約０．２５％〜約１％ｗ／ｖのチオウレイレン化合物、薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグまたはそれらの組合せと、
ｉｉ）少なくとも約０．２％ｗ／ｖの多糖と、
ｉｉｉ）液体ビヒクルと
を含む組成物を対象とする。

前記組成物は、特に安定な液体形態であることを特徴とする。

第２の態様において、本発明は、本発明の第１の態様による液体組成物を作製する方法に関する。

第３の態様において、本発明は、本発明の第１の態様による液体組成物および少なくとも１つの添加剤を含む医薬製剤に関する。

第４の態様において、本発明は、医薬として使用するための本発明の第１の態様による液体組成物または本発明の第３の態様による医薬製剤に言及する。

第５の態様において、本発明は、甲状腺ホルモンレベルの増加が原因で引き起こされる疾患または健康状態に対する治療または予防で用いるための、本発明の第１の態様による液体組成物または本発明の第３の態様による医薬製剤を対象とする。あるいは、本発明は、甲状腺ホルモンレベルの増加に関連する疾患または健康状態に対する治療または予防のための医薬の製造における本発明の第１の態様による液体組成物の使用に関する。

第６の態様において、本発明は、対象における甲状腺ホルモンレベルを低下させるための方法であって、治療有効量の本発明の第１の態様による液体組成物または本発明の第３の態様による医薬製剤を対象に投与することを含む方法に関する。

１．定義
本明細書で使用される場合、用語「カルビマゾ−ル」は、エチル３−メチル−２−スルファニリデン−イミダゾール−１−カルボキシレート、ＣＡＳ［２２２３２−５４−８］、分子式Ｃ_７Ｈ_１０Ｎ_２Ｏ_２Ｓおよび構造式：

の化合物を意味する。

カルビマゾ−ルは、メチマゾールのプロドラッグである。カルビマゾ−ルは、投与および吸収後にインビボでメチマゾールに転換される。

本明細書で使用される場合、用語「添加剤」は、ある剤形の製剤に意図的に添加される活性物質以外の、任意の構成成分を意味する。例示的な添加剤は、崩壊剤、滑沢剤、可塑剤、結合剤、賦形剤、着色剤、矯味矯臭剤、香味剤、安定剤、発泡剤、甘味剤、細孔形成剤、酸（例えば、クエン酸、酒石酸）、塩化ナトリウム、炭酸水素塩（例えば、ナトリウム、カリウム）、糖およびアルコールである。一部の添加剤は、複数の目的に役立つことができる（例えば、賦形剤および崩壊剤）。欧州薬局方８．０を参照されたい。

本明細書で使用される場合、用語「メチマゾール」は、１−メチルイミダゾール−２−チオール、ＣＡＳ［６０−５６−０］、分子式Ｃ_４Ｈ_６Ｎ_２Ｓおよび構造式：

の化合物を意味する。

本明細書で使用される場合、用語「メチルチオウラシル」は、６−メチル−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン、ＣＡＳ［５６−０４−２］、分子式Ｃ_５Ｈ_６Ｎ_２ＯＳおよび構造式：

の化合物を意味する。

本明細書で使用される場合、用語「欧州薬局方２．２．３」は、「ｐＨの電位差判定」の測定プロトコール［欧州薬局方８．０、０１／２００８：２０２０３、２０１４年２月］を意味する。

本明細書で使用される場合、用語「多糖」は、グリコシド結合により連結した単糖の鎖から構成されている複雑な炭水化物を意味する。

本明細書で使用される場合、用語「ポリビニルピロリドン」は、１−エテニルピロリジン−２−オン、ＣＡＳ［９００３−３９−８］、分子式（Ｃ_６Ｈ_９ＮＯＳ）_ｎの化合物を意味し、ＰＶＰまたはポビドンとしても公知である。

本明細書で使用される場合、用語「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ、ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」および「予防」は、対象における疾患の開始を阻害するか、またはその発生もしくは再発を減少させることを意味する。予防は、完全（例えば、対象における異常細胞の完全な不在）であっても部分的であってもよい。予防は、臨床的状態への罹患性の低下をも意味する。

本明細書で使用される場合、用語「プロピルチオウラシル」は６−プロピル−２−スルファニルピリミジン−４−オン、ＣＡＳ［５１−５２−５］、分子式Ｃ_７Ｈ_１０Ｎ_２ＯＳおよび構造式：

の化合物を意味する。

本明細書で使用される場合、用語「対象」は、ヒト、非ヒト霊長類（例えば、チンパンジー、類人猿、サルの諸種）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ）、飼育哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ）または実験動物（例えば、マウス、ラット、モルモット）などの哺乳動物を意味する。この用語は、いかなる特定の年齢も性別も示すものではない。

本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」は、対象に投与されたときに、化合物、組成物または製剤が有効である疾患または状態のｉ）開始もしくは再発を予防する、またはｉｉ）低減または寛解をもたらす、化合物、組成物または製剤の任意の量を意味する。

本明細書で使用される場合、用語「チオウレイレン」は、甲状腺機能亢進症の治療で用いられる一般式Ｒ_１−ＣＳ−ＮＲ_２Ｒ_３（式中Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は有機基である）の化合物の一群に関する。チオウレイレン化合物の例としては、カルビマゾ−ル、メチマゾール、メチルチオウラシルおよびプロピルチオウラシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で使用される場合、用語「治療する」または「治療」は、臨床徴候が現れた後に疾患の進行を制御するために、本発明の組成物または製剤の対象に投与することを意味する。疾患進行の制御は、限定するものではないが、症状の低減、疾患の持続期間の低減、（特にさらなる悪化を避けるための）病理学的状態の安定化、疾患進行の遅延、病理学的状態の改善、および（部分的および完全な）寛解を含む、有益なまたは望ましい臨床結果を意味するものと理解される。疾患進行の制御は、治療が適用されない場合に予想される生存期間と比べた生存期間の延長も含む。

２．液体組成物
第１の態様において、本発明は、チオウレイレン化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグまたはそれらの組合せ、多糖および液体ビヒクルを含む組成物に関する。好ましくは、チオウレイレン化合物は、カルビマゾ−ル、メチマゾール、メチルチオウラシル、プロピルチオウラシル、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグおよびそれらの組合せからなる群から選択される。より好ましくは、チオウレイレン化合物は、カルビマゾ−ル、メチマゾール、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグまたはそれらの組合せである。さらに好ましくは、チオウレイレン化合物は、メチマゾール、その薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグまたはそれらの組合せである。一実施形態において、組成物は約０．２５％〜約１％ｗ／ｖのチオウレイレン化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグまたはそれらの組合せを含む。

一実施形態において、本発明の組成物の多糖は、両性（例えば、カルボキシメチルキトサン、Ｎ−ヒドロキシ−ジカルボキシエチル−キトサン、加工ジャガイモデンプン）、陰イオン性（例えば、アルギン酸、ペクチン、キサンタンガム、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、アラビアガム、カラヤガム、トラガカントガム、カルボキシメチル−キチン、セルロースガム）、陽イオン性（例えば、キトサン、陽性グアーガム、陽性ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ））、疎水性（例えば、セチルヒドロキシエチルセルロース、ポリ−クオタニウム２４）および非イオン性（例えば、デンプン、デキストリン、グアーガム、セルロースエーテル（例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロースまたはニトロセルロース））の多糖およびそれらの組合せからなる群から選択される。好ましくは、多糖は陰イオン性である。より好ましくは、陰イオン性多糖は、キサンタンガムなどのガムである。本発明の組成物に用いることができる好適なキサンタンガムには、ＲＨＯＤＩＧＥＬ（登録商標）（例えば、２３、８０）、ＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標）（例えば、Ｆ、Ｔ、ＴＦ、１０００）およびＭＥＲＥＺＡＮ（登録商標）が含まれる。好ましくは、ＲＨＯＤＩＧＥＬ（登録商標）２３および８０の混合物を使用する。

好ましくは、組成物は少なくとも約０．２％ｗ／ｖの多糖を含む。より好ましくは、組成物は少なくとも約０．４％ｗ／ｖの多糖を含む。

本発明による液体ビヒクルは、疎水性油状担体および水からなる群から選択される。好ましくは、疎水性油状担体は、ｉ）植物油、ｉｉ）１つまたは複数の中鎖脂肪酸のトリグリセリドまたはｉｉｉ）ｉ）およびｉｉ）の組合せを含む。植物油の例としては、アーモンド油、綿実油、オリーブ油、ピーナツ油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、またはそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されるものではない。中鎖脂肪酸は、Ｃ_６〜Ｃ_１８脂肪酸である。好ましくは、脂肪酸は飽和である。より好ましくは、トリグリセリドは、カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸トリグリセリドおよびそれらの組合せからなる群から選択される。液体ビヒクルは、液体組成物中に存在する他の添加剤の性質および量に応じて、組成物の総体積の約４０％〜９８％ｗ／ｖ、好ましくは約６０〜９８％ｗ／ｖ、より好ましくは約７８％〜約９８％ｗ／ｖで存在する。

さらなる一実施形態において、本発明による組成物は粘稠剤をさらに含む。前記粘稠剤には、アセチル化アジピン酸架橋デンプン、アセチル化リン酸架橋デンプン、アセチル化酸化デンプン、アセチル化デンプン、酸処理デンプン、寒天、アルギン酸、アルカリ処理デンプン、ジステアリン酸アルミニウム、アルギン酸アンモニウム、アラビノガラクタン、漂白デンプン、アルギン酸カルシウム、カラギーナン、焙焼デキストリンデンプン、リン酸架橋デンプン、酵素処理デンプン、ゲランガム、グアーガム、アラビアガム、グリセロール、硬化ヒマシ油、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルリン酸架橋デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、カラヤガム、コンニャクガム、ローカストビーンガム、メチルエチルセルロース、メチルセルロース、リン酸化デンプン、酸化デンプン、ペクチン、リン酸モノエステル化リン酸架橋デンプン、アルギン酸カリウム、加工ユーケマ藻類、プロパン−１，２−ジオールアルギネート、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム（ｏｄｉｕｍ ａｌｇｉｎａｔｅ）、オクテニルコハク酸デンプンナトリウム、タラガム、トラガカント、クエン酸トリエチルまたはそれらの組合せが含まれるが、これらに限定されるものではない。

この実施形態の１バージョンにおいて、粘稠剤は水と共に用いるのに適している。好ましくは、水が液体ビヒクルとして使用されるときには、グリセロール、ポリビニルピロリドンまたはそれらの組合せが粘稠剤として使用される。

ビヒクルが水であるときの、本発明の組成物における好ましい具現化例には、活性薬剤、キサンタンガムおよび粘稠剤の以下の組合せ、すなわち、カルビマゾ−ルおよびキサンタンガム；メチマゾールおよびキサンタンガム；メチルチオウラシルおよびキサンタンガム；プロピルチオウラシルおよびキサンタンガム；カルビマゾ−ル、キサンタンガムおよびグリセロール；メチマゾール、キサンタンガムおよびグリセロール；メチルチオウラシル、キサンタンガムおよびグリセロール；プロピルチオウラシル、キサンタンガムおよびグリセロール；カルビマゾ−ル、キサンタンガムおよびポリビニルピロリドン；メチマゾール、キサンタンガムおよびポリビニルピロリドン；メチルチオウラシル、キサンタンガムおよびポリビニルピロリドン；プロピルチオウラシル、キサンタンガムおよびポリビニルピロリドン；カルビマゾ−ル、キサンタンガム、グリセロールおよびポリビニルピロリドン；メチマゾール、キサンタンガム、グリセロールおよびポリビニルピロリドン；メチルチオウラシル、キサンタンガム、グリセロールおよびポリビニルピロリドン；ならびにプロピルチオウラシル、キサンタンガム、グリセロールおよびポリビニルピロリドンが含まれるが、これらに限定されるものではない。

先の実施形態の別のバージョンにおいて、粘稠剤は、疎水性油状担体と共に用いるのに適している。好ましくは、この場合、ジステアリン酸アルミニウム、硬化ヒマシ油またはそれらの組合せが粘稠剤として用いられる。

ビヒクルがカプリン酸およびカプリル酸トリグリセリドの混合物であるときの、本発明の組成物における好ましい具現化例には、活性薬剤、キサンタンガムおよび粘稠剤の以下の組合せ、すなわち、カルビマゾ−ルおよびキサンタンガム；メチマゾールおよびキサンタンガム；メチルチオウラシルおよびキサンタンガム；プロピルチオウラシルおよびキサンタンガム；カルビマゾ−ル、キサンタンガムおよびジステアリン酸アルミニウム；メチマゾール、キサンタンガムおよびジステアリン酸アルミニウム；メチルチオウラシル、キサンタンガムおよびジステアリン酸アルミニウム；プロピルチオウラシル、キサンタンガムおよびジステアリン酸アルミニウム；カルビマゾ−ル、キサンタンガムおよび硬化ヒマシ油；メチマゾール、キサンタンガムおよび硬化ヒマシ油；メチルチオウラシル、キサンタンガムおよび硬化ヒマシ油；プロピルチオウラシル、キサンタンガムおよび硬化ヒマシ油；カルビマゾ−ル、キサンタンガム、ジステアリン酸アルミニウムおよび硬化ヒマシ油；メチマゾール、キサンタンガム、ジステアリン酸アルミニウムおよび硬化ヒマシ油；メチルチオウラシル、キサンタンガム、ジステアリン酸アルミニウムおよび硬化ヒマシ油；ならびにプロピルチオウラシル、キサンタンガム、ジステアリン酸アルミニウムおよび硬化ヒマシ油が含まれるが、これらに限定されるものではない。

好ましくは、組成物は少なくとも約０．５％ｗ／ｖの粘稠剤を含む。より好ましくは、組成物は約１．０％ｗ／ｖ〜約２０％ｗ／ｖの粘稠剤を含む。

さらなる一実施形態において、本発明による組成物は、湿潤剤を含む。本発明による湿潤剤の例としては、β−シクロデキストリン、臭素化植物油、ステアロイル乳酸カルシウム、コリンの塩およびエステル、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリリシノール酸ポリグリセロール、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリソルベート（すなわち、２０、４０、６０、６５、８０）、シメチコンエマルジョン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、酒石酸（ｔａｒｔａｒａｔｅ）ステアリル、スクログリセリド、スクロース酢酸イソブチル、スーパーグリセリンナタネ硬化油、酸化ダイズ油またはそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、水ベースの液体ビヒクルが使用されるときには、シメチコンエマルジョンが湿潤剤として適用される。疎水性油状担体が代わりに用いられるときには、ポリソルベート８０が湿潤剤として好ましい。好ましくは、組成物は約０．１％ｗ／ｖ〜約１．０％ｗ／ｖの湿潤剤を含む。

さらなる一実施形態において、組成物はｐＨ緩衝溶液を含む。好ましくは、ｐＨ緩衝溶液は、クエン酸、リン酸二ナトリウム二水和物、リン酸二水素ナトリウム二水和物およびそれらの組合せからなる群から選択される。より好ましくは、水の液体ビヒクルが使用されるときには、ｐＨ緩衝溶液が利用される。好ましくは、欧州薬局方２．２．３に従って測定される２５℃における液体組成物のｐＨは、約３．０〜約７．０、より好ましくは約４．３〜６．０である。

別の実施形態において、組成物は保存剤をさらに含む。保存剤の例としては、安息香酸、ジフェニル（ビフェニル）、ホウ砂、ホウ酸、安息香酸カルシウム、ＥＤＴＡカルシウム二ナトリウム、ギ酸カルシウム、プロピオン酸カルシウム、ソルビン酸カルシウム、デヒドロ酢酸、二炭酸ジメチル、パラヒドロキシ安息香酸エチル、ヘキサメチレン（ｅｘａｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）テトラミン（ヘキサミン）、ホルムアルデヒド、ギ酸、グアヤクガム、ヒドロキシ安息香酸ヘプチル、クエン酸レシチン、リゾチーム、メチルパラベン（メチルパラ−ヒドロキシ安息香酸）、ナタマイシン（ピマリシン）、ナイシン、オルトフェニルフェノール（２−ヒドロキシビフェニル）、フィチン酸、安息香酸カリウム、プロピオン酸カリウム、ソルビン酸カリウム、プロピオン酸、プロピルパラベン（プロピルパラ−ヒドロキシ安息香酸）、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、エチルパラ−ヒドロキシ安息香酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、メチルパラ−ヒドロキシ安息香酸ナトリウム、オルトフェニルフェノールナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、プロピルパラ−ヒドロキシ安息香酸ナトリウム、ソルビン酸ナトリウム、四ホウ酸ナトリウムおよびチアベンダゾールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、保存剤は安息香酸ナトリウムである。好ましくは、水ベースの液体ビヒクルが用いられるときには、保存剤が適用される。

さらなる一実施形態において、本発明の液体組成物は、任意選択で着色剤（例えば、食用黄色５号、食用赤色３号、食用青色２号、食用レーキ色素、二酸化チタン、赤色酸化鉄、黄色酸化鉄）または香味剤（例えば、ハチミツ、カラメル、ニンジン、リンゴ、シナモン油）を含む。本発明の液体組成物は、ヒトおよび動物用製品の調製で一般に用いられる、さらなる成分をも含んでよい。例えば、甘味剤（例えば、糖、サッカリン）、抗酸化剤（例えば、ＢＨＴ、ＢＨＡ）および分散剤（例えば、ステアリン酸カルシウム）を組成物に添加することができる。

さらなる別の実施形態において、本発明の液体組成物は、
ｉ）約０．２５％〜約１％ｗ／ｖのチオウレイレン化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグまたはそれらの組合せ、
ｉｉ）少なくとも約０．２％ｗ／ｖの多糖、および
ｉｉｉ）液体ビヒクル
から本質的になる。

さらなる別の実施形態において、本発明の液体組成物は、
ｉ）約０．２５％〜約１％ｗ／ｖのチオウレイレン化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグまたはそれらの組合せ、
ｉｉ）少なくとも約０．２％ｗ／ｖの多糖、
ｉｉｉ）少なくとも約０．５％ｗ／ｖの粘稠剤、および
ｉｖ）液体ビヒクル
から基本的になる。

３．液体組成物を作製する方法
別の態様において、本発明は、１）チオウレイレン化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和化合物またはプロドラッグ、２）多糖および３）液体ビヒクルを混合することを含む、本発明の液体組成物を調製する方法を対象とする。好ましくは、約０．２５％〜約１％ｗ／ｖのチオウレイレン化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグまたはそれらの組合せと、少なくとも約０．２％ｗ／ｖの多糖と、液体ビヒクルとを、本発明の方法に従って混合する。この態様のさらなるバージョンにおいて、本発明の液体組成物を作製する方法は、液体組成物を粘稠剤または湿潤剤と混合することをさらに含む。

４．医薬製剤
別の態様において、本発明は、本発明の液体組成物および少なくとも１つの添加剤を含む医薬製剤に関する。好ましくは、医薬製剤は、経口用液剤、経口用懸濁液、飼料プレミックス、ゲル、カプセルまたはボーラスなどの経口投与に適している。本発明の製剤は、当技術分野で公知の以下の方法で生成してもよい。Ｇｕｎｎａｒ Ａ編、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」２０版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、ＵＳ、２００３）を参照されたい。

本発明の医薬製剤の調製に用いることができる添加剤の例としては、含水量の少ない固体粉状ビヒクル、糖アルコール（例えば、マンニトール、キシリトール、ソルビトール）、糖（例えば、ラクトース、フルクトース、グルコース、スクロース、サッカロース）、セルロースおよびセルロース誘導体（例えば、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、セルロース誘導体と他の添加剤とのそれぞれ混合物および化合物（例えば、二酸化ケイ素（ｓｉｌｉｃｏｎｅ ｄｉｏｘｉｄｅ）、グアーガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、天然または加工デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン）、二酸化ケイ素およびケイ酸塩（例えば、ケイ酸マグネシウム、アルミニウムおよびカルシウム）ならびにリン酸塩（例えば、リン酸カルシウムおよびマグネシウム）、またはそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

製剤の安定化に適した他の添加剤には、クエン酸、リン酸二ナトリウム二水和物、炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウムまたはそれらの組合せを含む緩衝溶液などの、特に約４．３以上のｐＨ値を有する緩衝剤が含まれる。

５．甲状腺ホルモンレベルを低下させるための液体組成物または製剤の使用
別の態様において、本発明は、甲状腺ホルモンレベルを低下させるための本発明による液体組成物および前記液体組成物を含有する医薬製剤の使用に言及する。特定の実施形態において、本発明の液体組成物および医薬製剤は、Ｔ_３およびＴ_４甲状腺ホルモンの血漿レベルを低下させるために有用である。この実施形態のさらなるバージョンにおいて、本発明の組成物および医薬製剤は、甲状腺機能亢進症を治療または予防するために用いられる。好ましくは、本発明の組成物および医薬製剤は、甲状腺機能亢進症を治療するために用いられる。

好ましくは、本発明の液体組成物または製剤は定期的に、例えば毎日、投与される。投与レジメンは、治療中の対象に適用可能でありかつ当技術分野で公知である臨床プロトコールに応じて、様々であり得る。

本発明によれば、液体組成物は、経口の送達に適切な任意の製剤により投与することができる。適した経口製剤には、経口用液剤、経口用懸濁液、飼料プレミックス、ゲル、カプセルまたはボーラスが含まれる。好ましくは、本発明の液体組成物は経口用医薬製剤として投与される。

本発明は、限定するものとして解釈すべきではない以下の実施例により、さらに例証される。本出願で引用された全ての文書の内容は、引用することによりその全体が本明細書の一部となすものとする。

［一般手順］
１．水ベースの液体組成物を作製する方法
Ａ．プレミックス
第１に、安息香酸ナトリウムを、２０〜２５℃の１５０リットルの精製水にｓｉｌｖｅｒｓｏｎ社のミキサーを用いて低速（２５００ｒｐｍ）で溶解させる。第２に、ポリビニルピロリドンＫ３０（ＦＬＵＫＡ（登録商標）８１４２０、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｔｄ．、Ｄｏｒｓｅｔ、ＧＢ）を溶液に添加し、低速（２５００ｒｐｍ）で混合する。第３に、キサンタンガム（ＲＨＯＤＩＧＥＬ（登録商標）８０／２３、Ｒｏｄｉａ Ｃｈｉｍｉｅ、Ｂｏｕｌｏｇｎｅ−Ｂｉｌｌａｎｃｏｕｒｔ、ＦＲ）をゆっくりとブレンドに添加し、低速（２５００ｒｐｍ）で３０分間または完全に分散するまで混合する。最後に、グリセロールをこの組合せに添加し、２５００ｒｐｍで１０分間混合し、プレミックスを得る。

Ｂ．活性成分溶液
リン酸二ナトリウム二水和物（ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）、リン酸二水素ナトリウム、クエン酸、チオウレイレン化合物（例えば、カルビマゾール、メチマゾール、メチルチオウラシル、プロピルチオウラシル、その薬学的に許容される塩、その溶媒和化合物またはプロドラッグ）およびシメチコンエマルジョン（ＤＯＷ ＣＯＲＮＩＮＧ（登録商標）Ｑ７−２５８７、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｒｐ．、Ｍｉｄｌａｎｄ、ＭＩ、ＵＳ）を１つずつ、２０〜２５℃の１６リットル精製水に添加し、ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ社のミキサーを用いて２５００ｒｐｍで１０分間または完全に溶解するまで混合し、活性成分溶液を得る。

Ｃ．液体組成物
プレミックスおよび活性成分溶液を２５００ｒｐｍで１５分間または完全に分散するまで混合する。次に、香味剤を溶液に取り込み、ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ社のミキサーを用いて２５００ｒｐｍで５分間または分散するまで混合する。２０〜２５℃の精製水を注いで２００リットルの溶液を完成させ、２５００ｒｐｍで１０分間または完全に分散するまで混合する。

２．油ベースの液体組成物を作製する方法
ポリソルベート８０、ジステアリン酸アルミニウム、硬化ヒマシ油およびチオウレイレン化合物（例えば、カルビマゾール、メチマゾール、メチルチオウラシル、プロピルチオウラシル、その薬学的に許容される塩、その溶媒和化合物またはプロドラッグ）を１つずつ、１６リットルのカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド液体ビヒクル（ＭＩＧＬＹＯＬ８１００（登録商標）、Ｄｙｎａｍｉｔ Ｎｏｂｅｌ ＧｍｂＨ、Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ、ＤＥ）に添加し、ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ社のミキサーを用いて２５００ｒｐｍで１０分間または完全に溶解するまで混合する。カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド混合物を注いで２００リットルの溶液を完成させ、２５００ｒｐｍで１０分間または完全に分散するまで混合する。

［実施例１］
（水ベースの液体組成物）
上記のプロトコールに従って、表１の成分および重量体積百分率での含量を有する水ベースの液体組成物を調製した。

Ｏ−ＭＥＴ−０１０溶液のアリコートを、ｉ）２５℃および６０％相対湿度（「ＲＨ」）、ｉｉ）３０℃および６５％ＲＨならびにｉｉｉ）４０℃および７５％ＲＨで保管した。１年間の保管後、アリコートの安定性をアッセイした。全てのアリコートが安定であることが見出された。

上記のプロトコールに従って、キサンタンガムを０．４％ｗ／ｖ含有する（すなわち、Ｏ−ＭＥＴ−０１０）のではなく０％および０．２％ｗ／ｖ含有する組成物（すなわち、Ｏ−ＭＥＴ−０４０、Ｏ−ＭＥＴ−０３０）を調製した。組成物を４０℃および７５％ＲＨで１年間保管した。この期間の後、組成物の安定性をアッセイした。Ｏ−ＭＥＴ−０３０およびＯ−ＭＥＴ−０４０溶液が不安定であることが見出された。

［実施例２］
（油ベースの液体組成物）
上記のプロトコールに従って、表２の成分および重量体積百分率での含量を有する油ベースの液体組成物を調製した。

Ｏ−ＭＥＴ−０２０溶液のアリコートを、ｉ）２５℃および６０％ＲＨ、ｉｉ）３０℃および６５％ＲＨならびにｉｉｉ）４０℃および７５％ＲＨで保管した。１年間の保管後、アリコートの安定性をアッセイした。全てのアリコートが安定であることが見出された。

［実施例３］
（Ｏ−ＭＥＴ−０１０溶液とＦｅｌｉｍａｚｏｌｅ（登録商標）５ｍｇコーティング錠剤との薬物動態比較）
Ｏ−ＭＥＴ−０１０溶液およびネコ用Ｆｅｌｉｍａｚｏｌｅ（登録商標）５ｍｇコーティング錠剤（英国販売承認：Ｖｍ１０４３４／４０６１；Ｄｅｃｈｒａ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｌｔｄ．、Ｎｏｒｔｗｉｃｈ、ＧＢ）を経口投与した後にネコにおいて薬物動態試験を行い、メチマゾールの血漿レベルを決定した。薬物動態パラメーターであるＡＵＣ_ｔ（濃度／時間曲線下面積）、Ｃ_ｍａｘ（最高濃度）およびＴ_ｍａｘ（最高濃度到達時間）を決定した。

体重４〜８ｋｇの１〜８才のネコ１８匹を各々９匹からなる２つの治療群（すなわち、ＡおよびＢ）に割り当てた。いかなる体重バイアスも排除するようにネコを割り付けた。２治療２時期交互クロスオーバープロトコールの後に試験を行った。

ＡおよびＢ群の対象に、それぞれＯ−ＭＥＴ−０１０溶液およびＶｍ１０４３４／４０６１錠剤を１回投与した（期間Ｉ）。次に、３０日間投与を中断し（休薬期間）、それから試験生成物を逆にして再開した。すなわち、Ａ群の対象にはＶｍ１０４３４／４０６１錠剤を、Ｂ群の対象にはＯ−ＭＥＴ−０１０溶液を１回与えた（期間ＩＩ）。Ｏ−ＭＥＴ−０１０溶液およびＶｍ１０４３４／４０６１錠剤は１匹当たりメチマゾール５ｍｇに相当する用量で投与した。

頸静脈カテーテル挿入（ｃａｔｈｅｒｉｚａｔｉｏｎ）、または注射器を用いた頸静脈もしくは橈側皮静脈からの静脈穿刺により、血液試料を採取した。採取後速やかに、試料をヘパリン添加容器に移し、氷上に置いてから、遠心処理し、血漿を取り出した。次に、試料をメチマゾール濃度についてＨＰＬＣによりアッセイした。表３は、Ｏ−ＭＥＴ−０１０溶液およびＶｍ１０４３４／４０６１錠剤を対象当たりメチマゾール５ｍｇの用量率で経口投与した後のメチマゾールの血漿レベルに関するいくつかの薬物動態パラメーターの平均および標準偏差値を示す。図１を参照されたい。

上記の結果は、Ｏ−ＭＥＴ−０１０溶液およびＶｍ１０４３４／４０６１錠剤製剤が、適用可能なＵＳＦＤＡ規制に従って生物学的に等価であることを実証するものである。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓ／ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｐｐｒｏｖａｌｐｒｏｃｅｓｓ／ｕｃｍ０７９０６８．ｈｔｍ、２０１４年６月を参照されたい。

［実施例４］
（液体組成物の安定性）
上記のプロトコールに従って、表１のＯ−ＭＥＴ−０１０溶液の成分および重量体積百分率での含量を有する水ベースの液体組成物を調製した。組成物のアリコートを、ｉ）２５℃および６０％ＲＨ、ｉｉ）３０℃および６５％ＲＨならびにｉｉｉ）４０℃および７５％ＲＨで保管した。１年間の保管後、アリコートの安定性をアッセイした。全てのＯ−ＭＥＴ−０１０液体溶液が安定であることが見出された。表４を参照されたい。

Claims (13)

1. ｉ）約０．２５％〜約１％ｗ／ｖのメチマゾール、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物と、
   ｉｉ）少なくとも約０．４％ｗ／ｖのキサンタンガムと、
   ｉｉｉ）水と
   を含む経口用液体組成物。
2. 粘稠剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
3. 前記粘稠剤が、前記組成物の総体積の少なくとも約０．５％ｗ／ｖである、請求項２に記載の組成物。
4. 前記粘稠剤が、ジステアリン酸アルミニウム、グリセロール、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドンおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２又は３に記載の組成物。
5. 湿潤剤をさらに含む、請求項１から４のいずれか１項に記載の組成物。
6. 前記湿潤剤が、前記組成物の総体積の０．１％〜約１．０％ｗ／ｖである、請求項５に記載の組成物。
7. 前記湿潤剤が、ポリソルベート８０、シメチコンエマルジョンおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項５又は６に記載の組成物。
8. ｐＨ緩衝溶液をさらに含む、請求項１から７のいずれか１項に記載の組成物。
9. 前記ｐＨ緩衝溶液が、クエン酸、リン酸二ナトリウム二水和物、リン酸二水素ナトリウム二水和物およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項８に記載の組成物。
10. 前記組成物のｐＨが少なくとも約４．３以上である、請求項８に記載の組成物。
11. 保存剤をさらに含む、請求項１から１０のいずれか１項に記載の組成物。
12. 前記保存剤が安息香酸ナトリウムを含む、請求項１１に記載の組成物。
13. ネコの甲状腺機能亢進症の治療または予防のための請求項１から１２のいずれか１項に記載の組成物。

Images