JP6768070B2 - 粘膜付着性医薬組成物及びその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、粘膜付着性医薬組成物に関し、より具体的には、特に胃腸管内での粘膜付着性及び膨潤性によって製剤の胃腸管での滞留時間が増加することにより、有効成分の吸収部位が制限された胃腸管滞留製剤、経口用徐放性製剤等として適用可能な粘膜付着性医薬組成物及び医薬製剤に関するものである。

キチンは、自然界の天然高分子の中でセルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）の次に２番目に多い天然高分子で、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンがβ−１，４方式で結合した分子量約１００万以上の天然高分子多糖類であり、主に、カニ、エビ等の甲殻類の主に甲殻に多量に含まれている。キトサンは、キチンのＮ−アセチル基を脱アセチル化し、アミノ基（−ＮＨ₂）で置換した天然陽イオン性高分子多糖類であり、その正式名称は、ポリ−β−（１−４）−２−アミノ−２−デオキシ−Ｄ−グルカンである。キトサンは無毒性で、生分解性であり、食品中の従来の食物繊維よりも著しく強い脂質結合（ｆａｔ−ｂｉｎｄｉｎｇ）能を有している。したがって、キトサンは、腸の脂肪吸収を低下させ、動物実験における血清中のコレステロールレベルを低下させることから、高コレステロール血症及び動脈硬化症の予防及び治療に利用される。また、キトサンは、アルコール性肝障害からの肝臓保護、抗生物質活性、保湿性及び乳化安定性、食物繊維の様々な生理的機能性、抗癌効果、免疫力強化効果、抗糖尿効果、創傷治療効果、抗菌活性等の多様な生理活性を有している。特に、口腔、鼻腔、及び腸腔等の粘液層に結合し、それによって有効成分の吸収を促進する。そのため、タンパク質有効成分又は難吸収性有効成分の経口及び種々の製剤中の吸収促進剤としてキトサンを応用するための研究が行われている。また、水溶液中で陽イオン性を有するので、陰イオン性の遺伝物質と複合体を形成することができる。したがって、キトサン又はキトサン誘導体を遺伝子伝達体として適用するための研究が盛んに行われている。さらに、キトサンは優れた粘膜付着性を有するが、これは主に電荷相互作用、即ち、キトサンの陽イオンと胃腸管表面の陰イオンの電荷相互作用から生じることが知られている。キトサンは水には不溶であるが、酸性条件ではよく溶解する。約６．０以上のｐＨ及び塩基性溶液中では不溶性である。したがって、経口用製剤として使用された場合には、胃腸内の環境のような酸性環境では完全に溶解し、消失することがある。これを防止するために、陰イオン性高分子を有するポリイオン複合体（ＰＩＣ）が検討されている。

代表的な陰イオン性高分子であるポリアクリル酸は、アクリル酸の単一重合体又は架橋重合体である。医薬品又は化粧品分野において、増粘剤、分散剤、乳化剤、超吸水性重合体等の様々な用途に使用されている。ポリアクリル酸は、直鎖状高分子であってもよく、スクロース又はペンタエリスリトールのアリルエステルを用いた架橋アクリル酸の形態であってもよい。カルボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）又はカーボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）は、アクリル酸の架橋重合体である。その分子的特性のために、４〜１０のｐＨで粘度を有するゲルを形成し、３以下の低いｐＨ又は１０以上の高いｐＨで粘度が低下する。

粘膜付着生成剤は粘膜付着性が良好であるため、徐放性製剤、胃腸管滞留製剤等の経口用製剤として利用するこができる。加えて、眼科用製剤、膣又は直腸用製剤、軟こう剤等に利用することができる。

特許文献１は、キトサンとポリアクリル酸とのポリイオン複合体から形成された膜を開示している。この膜は、酸性水溶液中で製造することができ、フィルム化のためにポリアクリル酸の分子量は１０，０００以下でなければならないことが開示されている。また、有機溶媒存在下での、分離膜としての用途が開示されている。しかし、ポリイオン複合体は、薬物担体としては分子量が小さ過ぎる。

特許文献２は、キトサン及びポリγ−グルタミン酸から製造された、ナノ粒子の細胞透過性が向上したワクチン担体を開示している。キトサンは、様々な薬物担体に応用するために研究されている物質の一つである。

非特許文献１には、アモキシシリンを送達するための、キトサンとポリアクリル酸とのポリイオン複合体のヒドロゲルが提示されている。非特許文献１では、ポリアクリル酸とキトサンは１：２．５〜１：１５の比で用いられ、アモキシシリン三水和物が有効成分として用いられた。また、ヒドロゲルは、ポリアクリル酸を酢酸水溶液に溶解し、アモキシシリンを加えて均一に混合し、キトサンを加えてｐＨを調整し、得られた混合物を金型に流し込み、凍結乾燥することにより製造された。得られたヒドロゲルは、その後の実験に用いるために適切なサイズに切断された。

これらの先行技術は、キトサンとポリアクリル酸とのポリイオン複合体を含む粘膜付着性薬物担体を教示も示唆もしていない。特に、ポリイオン複合体は酸性条件又は比較的低いｐＨで製造されたため、キトサンのアミン基は陽イオンにイオン化されたものの、ポリアクリル酸のカルボキシ基はほとんど陰イオンにイオン化されないか又は部分的にしか陰イオンにイオン化されないので、不完全なポリイオン複合体が形成されている。また、形成されたポリイオン複合体を可溶な溶媒を見出すことは容易ではなかったので、乾燥又は凍結乾燥等により簡便に形成された膜又はヒドロゲル等として使用されるにとどまり、応用範囲が限られていた。特に、経口用薬物担体としての応用に関する研究はほとんど進められなかった。場合によっては、固形製剤を製造する従来の設備は、その製造には適用できず、特殊な設備が必要であるか、又は実験室規模の生産のみが可能であった。また、形成されたポリイオン複合体を粉砕して微粉化した後の乾燥に関する研究は行われていない。また、有効成分の放出を容易に制御できず、有効成分の溶解パターンはポリイオン複合体の特性によってｐＨに依存するという問題があった。

したがって、優れた粘膜付着性及び良好な薬物放出を有し、必要に応じて薬物溶解パターンのｐＨ依存性が低下することにより胃腸管内滞留時間が増加し、例えば打錠機等の従来の製造設備を用いて錠剤形態に生産することができる、キトサンとポリアクリル酸とのポリイオン複合体組成物の提供が切望されている。

米国特許 第４５０１８３５号 米国特許 第８４５４９６６号

Ｔｏｒｒａｄｏ ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２５ （２００４） ９１７−９２３

一実施形態では、優れた粘膜付着性、良好な薬物放出、及び必要に応じて薬物溶解パターンのｐＨ依存性が低下することにより胃腸管内滞留時間が増加し、例えば打錠機等の従来の製造設備を用いて錠剤形態に生産することができる、キトサンとポリアクリル酸とのポリイオン複合体組成物が提供される。

別の実施形態では、ポリイオン複合体を含む粘膜付着性製剤が提供される。

本発明は、有効成分、キトサンとポリアクリル酸とのポリイオン複合体（ＰＩＣ）を含む粘膜付着性医薬組成物を提供する。有効成分は、粉末、顆粒、ペレット、結晶性固体等の粒子の形態であってもよい。ポリイオン複合体は、粉砕、例えば、凍結粉砕等によって微粉化された状態であってもよい。本発明の医薬組成物は粘膜付着性に優れているため、経口用製剤、口腔内製剤、眼科用製剤、膣又は直腸用製剤、経鼻製剤、軟こう剤等の様々な薬物担体として利用できる。特に、経口用製剤としては、胃腸管内粘膜付着性及び膨潤性によって製剤の胃腸管内滞留時間が増加するので、有効成分の吸収部位が制限された胃腸管滞留製剤、経口用徐放性製剤等に活用することができる。

本発明はまた、有効成分、キトサンとポリアクリル酸とのポリイオン複合体、及び水溶性高分子を含有する粘膜付着性医薬組成物を提供する。有効成分は、粉末、顆粒、ペレット、結晶性固体等の粒子の形態であってよい。ポリイオン複合体は、粉砕、例えば、凍結粉砕等によって得られる微粉化された形態であってもよい。水溶性高分子としては、膨潤性を示すゲル形成高分子であればどのようなものでも使用することができる。例えば、水溶性セルロースエーテル、ポリエチレングリコール、ゼラチン、アルギン酸塩、デキストリン、水溶性ポリビニルアルコール誘導体、又はこれら組み合わせの一つ以上を使用することができ、好ましくは、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）等を使用することができる。このような本発明の組成物は、優れた粘膜付着性を有し、膨潤性が増強された組成物であり、特に、ｐＨに依存しない薬物溶解パターンを有する薬物担体として作用できる。

本発明はまた、キトサンとポリアクリル酸高分子とのポリイオン複合体と、任意に水溶性高分子を含む粘膜付着性医薬組成物をマトリックスとし、粘膜付着性コーティングされた有効成分をさらに含有する粘膜付着性組成物を提供する。この組成物は、生体内の粘膜に付着し、長時間、特にｐＨに依存せずに有効成分を放出する薬物担体として作用する。有効成分は、粉末、顆粒、ペレット、結晶性固体等の粒子であってもよい。特定の一実施形態では、有効成分は、本発明のポリイオン複合体形成物質であるキトサンとポリアクリル酸との混合物でコーティングされる。有効成分含有粒子上に別個にコーティングされたキトサンとポリアクリル酸との混合物は、それ自体が粘膜付着性を有するので、マトリックスの粘膜付着性に加えて、薬物粒子に対する粘膜付着性が倍増し、それにより、胃腸管内滞留時間を最大にすることができる。

一実施形態において、本発明は、キトサンの酸性水溶液とポリアクリル酸の水溶液のｐＨをそれぞれ調整して混合するか、又はキトサンの酸性水溶液とポリアクリル酸の水溶液を混合し、その混合溶液のｐＨを調整して得られたポリイオン複合体を乾燥及び粉砕、好ましく凍結乾燥及び凍結粉砕し、得られた微粉化ポリイオン複合体物質を打錠して得られたマトリックスを薬物担体として含む医薬組成物及び医薬製剤を提供する。

別の実施形態では、キトサンの酸性水溶液とポリアクリル酸の水溶液のｐＨをそれぞれ調整して混合するか、又はキトサンの酸性水溶液とポリアクリル酸の水溶液を混合し、その混合溶液のｐＨを調整して得られたポリイオン複合体を乾燥及び粉砕、好ましくは、凍結乾燥及び凍結粉砕して得られた微粉化ポリイオン複合体物質とＰＥＯ、ＨＰＭＣ、ＨＰＣのような水溶性高分子を混合し、打錠して得られたマトリックスを薬物担体として含む医薬組成物及び医薬製剤を提供する。

さらに別の実施形態では、キトサンの酸性水溶液とポリアクリル酸水溶液のｐＨをそれぞれ調整して混合するか、又はキトサンの酸性水溶液とポリアクリル酸の水溶液を混合し、その混合溶液のｐＨを調整して得られたポリイオン複合体を乾燥及び粉砕、好ましくは、凍結乾燥及び凍結粉砕して得られた微粉化ポリイオン複合体物質と、別途にキトサンとポリアクリル酸でコーティングされた粘膜付着性有効成分粒子を混合し、打錠して得られた粒子含有マトリックスを薬物担体として含む医薬組成物及び医薬製剤を提供する。特定の一実施形態において、キトサンとポリアクリル酸は、流動層反応器中で底部スプレー（ｂｏｔｔｏｍ ｓｐｒａｙ）コーティングによって有効成分粒子上にコーティングされる。

さらに別の実施形態では、キトサンの酸性水溶液とポリアクリル酸水溶液のｐＨをそれぞれ調整して混合するか、又はキトサンの酸性水溶液とポリアクリル酸の水溶液を混合し、その混合溶液のｐＨを調整して得られたポリイオン複合体を乾燥及び粉砕、好ましくは、凍結乾燥及び凍結粉砕して得られた微粉化ポリイオン複合体物質とＰＥＯ、ＨＰＭＣ、ＨＰＣのような水溶性高分子を混合し、別途にキトサンとポリアクリル酸がコーティングされた粘膜付着性有効成分粒子を付加して混合し、打錠して得られた粒子含有マトリックスを薬物担体として含む医薬組成物及び医薬製剤を提供する。特定の一実施形態において、キトサンとポリアクリル酸は流動層反応器で底部スプレー（ｂｏｔｔｏｍ ｓｐｒａｙ）コーティングによって有効成分粒子上にコーティングされる。

一実施形態では、前記組成物及び製剤は、好ましくは、粘膜付着性組成物及び製剤として用いられ、より好ましくは、経口用粘膜付着性組成物及び製剤として用いられる。

また、本発明は、前記粘膜付着性医薬組成物の製造方法を提供し、前記方法は下記工程を含む：
（ａ）キトサンの酸性水溶液とポリアクリル酸の水溶液のｐＨをそれぞれ調整して混合するか、又はキトサンの酸性水溶液とポリアクリル酸の水溶液を混合し、その混合物のｐＨを調整してポリイオン複合体を得る工程；
（ｂ）得られたキトサンとポリアクリル酸とのポリイオン複合体を乾燥及び粉砕して、微粉化ポリイオン複合体を得る工程；及び
任意に、（ｃ）微粉化ポリイオン複合体を有効成分と混合する工程。

特定の一実施形態では、本発明の製造方法は、有効成分をキトサンとポリアクリル酸との混合物でコーティングする工程をさらに含み、コーティングされた有効成分が前記工程（ｃ）において、微粉化されたポリイオン複合体と混合する工程をさらに含む。

別の特定の一実施形態では、前記ｐＨは、５．０〜６．０に調整される。

別の特定の一実施形態では、前記ポリイオン複合体は、凍結乾燥及び凍結粉砕される。

別の特定の一実施形態では、前記ポリイオン複合体は、１ｎｍ〜３００μｍの平均直径を有するように微粉化される。

別の特定の一実施形態における本発明の製造方法では、前記工程（ｃ）において、水溶性高分子がさらに添加されて混合される。水溶性高分子として、水溶性セルロースエーテル、ポリエチレングリコール、ゼラチン、アルギン酸塩、デキストリン、水溶性ポリビニルアルコール誘導体、又はこれら組み合わせの一つ以上が挙げられ、好ましくは、ＰＥＯ、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ等が使用される。

用語の定義
明示的な他の記載がない限り、本明細書中で使用される用語は、以下のように定義することができる。

特に断らない限り、本明細書中で使用される「含む」又は「含有する」という用語は、任意の要素又は成分を全体の一部分として含んでいることを意味し、他の要素又は成分の付加を排除するものとは解釈されない。

用語「有効成分」は、薬物、即ち、遊離塩基、その薬学的に許容される塩、その異性体、又はそれらの混合物であってもよい。

用語「ポリアクリル酸」は、繰り返し単位として、直鎖状、分枝状、架橋型のアクリル酸を有する重合体であり、イオン化したカルボキシル基を有するもの又は各種塩を含むものである。

用語「粘膜付着性」は、電荷相互作用、水素結合、ファンデルワールス結合、粘度相互作用等を含む、様々な相互作用を介して粘膜に付着する特性を指す。

用語「微粉化（された）」は、例えば、マイクロメートル又はナノメートルサイズの平均直径を有する、非常に小さいサイズの粉末形態を含む。

粘膜付着性医薬組成物
本発明で提供されるキトサンとポリアクリル酸とのポリイオン複合体を含む医薬組成物は、粘膜付着特性を有しており、粘膜を介した各種薬物の伝達に利用することができる。具体的には、経口用製剤、口腔内製剤、眼科用製剤、膣又は直腸用製剤、経鼻製剤、軟こう剤等様々な薬物担体がある。特に、経口用製剤としては、粘膜付着性によって滞留する胃滞留製剤、粘膜付着性によって小腸内に滞留する小腸滞留製剤として利用することができる。また、膨潤性を有するので、胃腸のような環境で浮遊することができ、有効成分の放出を制御することができる。したがって、前記粘膜付着性医薬組成物は、徐放性経口用製剤、吸収部位が制限された有効成分の滞留製剤、及びｐＨに依存性の溶解性を有する有効成分の生物学的利用能を高める製剤等として利用することができる。

一実施形態において、前記粘膜付着性医薬組成物は、キトサンの酸性水溶液とポリアクリル酸の水溶液のｐＨをそれぞれ調整して混合するか、又はキトサンの酸性水溶液とポリアクリル酸の水溶液を混合し、その混合物のｐＨを調整して得られたポリイオン複合体を乾燥及び粉砕、好ましくは凍結乾燥及び凍結粉砕して得られた微粉化ポリイオン複合体物質を有効成分と混合し、打錠して得られたマトリックスを薬物担体として含む医薬組成物を提供する。

本発明の別の実施形態は、キトサンの酸性水溶液とポリアクリル酸の水溶液のｐＨをそれぞれ調整して混合するか、又はキトサンの酸性水溶液とポリアクリル酸の水溶液を混合し、その混合物のｐＨを調整して得られたポリイオン複合体を乾燥及び粉砕、好ましくは、凍結乾燥及び凍結粉砕して得られた微粉化ポリイオン複合体物質とＰＥＯ、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ等の水溶性高分子と有効成分を混合し、打錠して得られたマトリックスを薬物担体として含む医薬組成物を提供する。

本発明のさらに別の実施形態は、キトサンの酸性水溶液とポリアクリル酸の水溶液のｐＨをそれぞれ調整して混合するか、又はキトサンの酸性水溶液とポリアクリル酸の水溶液を混合し、その混合物のｐＨを調整して得られたポリイオン複合体を乾燥及び粉砕、好ましくは凍結乾燥及び凍結粉砕して得られた微粉化ポリイオン複合体物質と、別個に製造された粘膜付着性コーティングされた有効成分粒子とを混合し、打錠して得られた粒子含有マトリックスを薬物担体として含む医薬組成物を提供する。前記粘膜付着性有効成分粒子は、流動層反応器中で底部スプレー（ｂｏｔｔｏｍ ｓｐｒａｙ）コーティングによって有効成分をキトサン及びポリアクリル酸でコーティングすることによって得ることができる。

本発明のさらに別の実施形態は、キトサンの酸性水溶液とポリアクリル酸の水溶液のｐＨをそれぞれ調整して混合するか、又はキトサンの酸性水溶液とポリアクリル酸の水溶液を混合し、その混合溶液のｐＨを調整して得られたポリイオン複合体を乾燥及び粉砕、好ましくは、凍結乾燥及び凍結粉砕して得られた微粉化ポリイオン複合体物質とＰＥＯ、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ等の水溶性高分子を、別個に製造された粘膜付着性有効成分粒子と混合し、打錠して得られた粒子含有マトリックスを薬物担体として活用する医薬組成物を提供する。前記粘膜付着性有効成分粒子は、流動層反応器中で底部スプレー（ｂｏｔｔｏｍ ｓｐｒａｙ）コーティングによって有効成分をキトサンとポリアクリル酸でコーティングにすることによって得ることができる。

本発明のさらに別の実施形態は、前記粘膜付着性医薬組成物の製造方法を提供する。

ポリイオン複合体
前記ポリイオン複合体は、キトサンとポリアクリル酸とを含む。

本発明で用いられるキトサンは、様々な分子量の範囲を有することができ、様々な粘度及び様々な等級で提供される。キトサンの粘度に基づいて分子量を評価する場合、キトサンの粘度の範囲は、０．５％濃度のキトサン溶液（溶媒：１％酢酸水溶液）を２５℃で測定したとき、５ｃｐｓ〜５０，０００ｃｐｓの範囲であってもよい。粘度が５ｃｐｓより低いと、キトサンの分子量が低くなり過ぎて、安定したポリイオン複合体を得ることが困難になるおそれがある。粘度が５０，０００ｃｐｓを超えると、粘度が高過ぎて、製造上に問題が生じるおそれがある。キトサンの粘度は、５０ｃｐｓ〜４０，０００ｃｐｓであり、好ましくは、１００ｃｐｓ〜３０，０００ｃｐｓであり、より好ましくは、２００ｃｐｓ〜２０，０００ｃｐｓであり、最も好ましくは、５００ｃｐｓ〜１０，０００ｃｐｓの範囲である。キトサンの脱アセチル化度は、好ましくは６０％以上、より好ましくは７０％以上、さらに好ましくは７５％以上、最も好ましくは８０％以上である。脱アセチル化が低いと、溶解度が低下し、官能基の不足によりポリイオン複合体の形成が困難になる。

本発明に用いられるポリアクリル酸は、直鎖状、分枝状、架橋形態等種々の形態をとることができ、直鎖状又は分枝状の場合、分子量は、好ましくは５万〜６００万である。分子量が５万未満では、分子量が小さ過ぎるため溶媒中のポリイオン複合体の安定性が低下し、分子量が６００万を超えると、分子量が大き過ぎて製造上の問題が生じることがある。直鎖状又は分枝状の場合、ポリアクリル酸の分子量は、好ましくは２０万〜５００万、より好ましくは４０〜４００万、さらに好ましくは８０万〜３００万、最も好ましくは１００万〜２００万である。架橋形態の場合、カルボマー、カーボポール等と命名されてもよく、アリールスクロース又はペンタエリスリトールのアリールエーテルによって架橋されてもよい。例えば、カルボマー９３４、カルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４０、カルボマー９４１、カルボマー９７１Ｐ、カルボマー９７４Ｐ、カルボマー１３４２等が挙げられるが、これらに制限されるものではない。架橋高分子の場合、分子量が得難く、理論的には７×１０⁵〜４×１０⁹と推測されるが、特に制限はない。直鎖状、分枝状又は架橋形態にかかわらず、ポリアクリル酸は、アルカリ金属塩の形態であってもよい。特定の一実施形態では、ナトリウム塩であってもよい。

ポリイオン複合体を製造するために用いられるキトサンとポリアクリル酸との比は、重量比で１：０．１〜１：１０であってもよい。該比が１：０．１未満又は１：１０を超えると、陽イオン又は陰イオンのいずれかが優勢となり、ポリイオン複合体を形成することが困難となる。該比は、好ましくは１：０．２〜１：５、より好ましくは１：０．３〜１：２、最も好ましくは１：０．３〜１：１である。

ポリイオン複合体は、空気乾燥、室温乾燥、真空乾燥、加熱乾燥、凍結乾燥等によって乾燥することができる。好ましくは、真空乾燥、加熱乾燥、凍結乾燥を使用することができる。より好ましくは、真空乾燥又は凍結乾燥を使用することができる。

ポリイオン複合体は、凍結粉砕、湿式粉砕、ボールミル、エアミル、ジェットミル等の各種の方法で微粉化することができる。特に、凍結粉砕による微粉化は、表面に微細構造を形成し、それにより、製剤の有効性を向上することができる。

具体的には、本発明のポリイオン複合体は、以下の方法により製造することができる。キトサンを酸性水溶液に溶解し、ポリアクリル酸を水に溶解し、これら２つの溶液を混合し、ｐＨを調整する。次いで、得られた混合物を乾燥し、粉砕して微粉末を得る。より具体的には、例えば、キトサンを希酢酸又は希ＨＣｌ水溶液に溶解し、ポリアクリル酸を水に溶解又は分散させる。これら２つの溶液を撹拌しながら、希水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約５．０〜６．０、好ましくは約５．５に調整してポリイオン複合体沈殿物を得る。沈殿物を遠心分離及び上清の除去によって分離し、凍結乾燥又は真空乾燥後に回収し、粉砕して微粉末を得ることができる。

別の実施形態では、キトサン及びポリアクリル酸の溶液を製造した後、それらのｐＨを同じ範囲に調整し、次いで、これら２つの溶液を混合して、ポリイオン複合体を直接形成し、形成されたポリイオン複合体を乾燥し、粉砕して、微粉末を得る。より具体的には、例えば、キトサンを希ＨＣｌ又は希酢酸水溶液に溶解し、希水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを約５．０〜６．０、好ましくは約５．５に調整する。ポリアクリル酸を水に溶解し、希水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨをキトサン水溶液のｐＨと同様に、即ち、約５．０〜６．０、好ましくは約５．５に調整する。次いで、ポリアクリル酸の水溶液をキトサン溶液に加え、混合して、ポリイオン複合体を形成する。両成分は、チューブ蠕動ポンプ（ｐｅｒｉｓｔａｌｔｉｃ ｐｕｍｐ）等を利用して一定速度で供給することができ、ポリアクリル酸の水溶液をマグネチックスターラー（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｓｔｉｒｒｅｒ）で撹拌しながら、キトサン溶液に供給することにより、ポリイオン複合体をより均一に形成することができる。沈殿物を回収し、ｐＨを約５．０〜６．０、好ましくは約５．５に調整した水で洗浄し、蒸溜水で２〜３回再洗浄する。これを凍結乾燥又は真空乾燥して、ポリイオン複合体を得、次いで、粉砕して微粉末を得ることができる。

ｐＨが５．０より低いと、ポリアクリル酸のカルボキシ基のイオン化度が不十分となり、不安定なポリイオン複合体が形成される問題があり、ｐＨが６．０を超えると、キトサンのアミン基のイオン化度が不十分となり、不安定なポリイオン複合体が形成される問題がある。また、本発明のポリイオン複合体は、約１ｎｍ〜３００μｍの平均直径を有するように微粉化されてもよい。平均直径が３００μｍを超えると、均一なマトリックスを形成することが困難になり、錠剤の崩壊を促進するおそれがある。平均直径が１ｎｍ未満のとき、取り扱いが困難になることがある。微粉化は、好ましくは２００μｍ以下、より好ましくは１００μｍ以下、さらに好ましくは５０μｍ以下、最も好ましくは１０μｍ以下の大きさで行うことができる。本発明の微粉化されたポリイオン複合体は、独特の構造的、物理的及び化学的特徴のために特性が向上する。

マトリックス錠剤
マトリックス錠剤は、キトサンとポリアクリル酸との微粉化ポリイオン複合体を有効成分と混合し、得られた混合物を打錠して得ることができる。このような錠剤は、膨潤性と粘膜付着性を有する。キトサンとポリアクリル酸との微粉化ポリイオン複合体を打錠するために、湿式造粒、乾式造粒等によって顆粒化することができる。

キトサンとポリアクリル酸との微粉化ポリイオン複合体が水溶性高分子と混合されると、粘膜付着性を維持しながら膨潤性が最大化され、有効成分の溶出を制御することができる。特に、溶出のｐＨ依存性を改善することができるので、食物や個体差によって胃腸管内のｐＨが変わる場合にも有効成分を一定に放出させることができる。前記水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース等の水溶性セルロースエーテル；ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）；ゼラチン；アルギン酸塩；デキストリン；ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ｇｒａｆｔ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）等の水溶性ポリビニルアルコール誘導体等が挙げられる。水溶性セルロースエーテル又はポリエチレングリコールから選ばれる１種又は２種以上を使用することができる。これらのうち、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はポリエチレンオキシドから選ばれる１種又は２種以上を使用することができる。また、比較的高粘度の高分子を使用することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースの場合、２５℃、０．５％水溶液で測定された粘度は、好ましくは１万ｃｐｓ以上、より好ましくは５万ｃｐｓ以上、最も好ましくは１０万ｃｐｓ以上である。ポリエチレンオキシドの場合、分子量は、好ましくは１０万以上、より好ましくは１００万以上、最も好ましくは３００万以上である。粘度又は分子量が上記よりも低いと、錠剤が急速に崩壊し、粘膜付着性をほとんど維持することができない。

水溶性高分子の量は、錠剤の総重量に対して、好ましくは２〜８０％である。その量が８０％を超えると、ポリイオン複合体の粘膜付着性が制限されることがある。その量が２％未満のとき、水溶性高分子が機能しなくなることがある。その量は、より好ましくは１０〜６０％、さらに好ましくは１５〜５０％である。

前記マトリックス錠剤において、錠剤の物性、製造性、圧縮性、外観、味、薬物安定性等を改善するために、種々の添加剤を混合することができる。前記添加剤としては、例えば、安定化剤、界面活性剤、可溶化剤、甘味剤、矯味剤、顔料、湿潤剤、充填剤、滑沢剤、緩衝剤、吸着剤、結合剤、懸濁化剤、硬化剤、抗酸化剤、光沢剤、着香剤、香味剤、コーティング剤、湿潤調整剤、消泡剤、清涼化剤、咀嚼剤、帯電防止剤、着色剤、糖衣剤、等張化剤、軟化剤、乳化剤、粘着剤、増粘剤、発泡剤、ｐＨ調整剤、賦形剤、分散剤、崩壊剤、防水剤、防腐剤、保存剤、溶解補助剤、溶剤、流動化剤等が挙げられるが、これらに制限されるものではなく、薬学的に許容されるものであればいずれも使用できる。

特定の一実施形態では、本発明の粘膜付着性医薬組成物は、崩壊剤又は滑沢剤等をさらに含み得る。前記崩壊剤としては、デンプン、セルロース、架橋重合体、例えば、架橋ポリビニルピロリドン又はクロスポビドン、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社製ポリプラスドン（ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ）ＸＬ；架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム又はクロスカルメロースナトリウム、例えば、ＦＭＣ社製のＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ；及び架橋カルボキシメチルセルロースカルシウム等が挙げられるが、これに制限されるものではない。前記滑沢剤としては、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、グルセリルモノステアレート、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、二酸化ケイ素、タルク、ケイ酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、グルセリルベヘネート等からなる群から選ばれる１種又は２種以上が挙げられるが、これに制限されるものではない。

有効成分
前記有効成分は、薬物、薬学的に許容される塩及びその異性体からなる群から選ばれる１種以上を含むことができる。

適用される有効成分に特別な制限はない。例えば、本発明の粘膜付着性医薬組成物として製剤化され得る有効成分は、以下よりなる群から選ばれる１種以上であってもよいが、これに制限されない：

クロルプロマジン、チオリダジン、ロキサピン、モリンドン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、フルフェナジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、トリフロペラジン、ピモジド、アリピプラゾール、プロクロルペラジン、チオチキセン、パリペリドン等の抗精神病薬；

ミルタザピン、ブプロピオン、アモキサピン、フェネルジン、トラニルシプロミン、シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、ベンラファキシン、マプロチリン、トラゾドン、ネファゾドン、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、デキセピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン等の抗うつ剤；

アマンタジン、メシル酸ベンツトロピン、カルビドパ及びレボドパ、ドネペジル、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール等の退行性神経疾患薬；

メチルフェニデート、アトモキセチン等の抗−ＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）薬；

プレガバリン、ラコサミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトスクシミド、フェルバメート、ガバペンチン、ラモトリジン、レベチラセタム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、チアガビン、トピラマート、バルプロ酸、ジバルプロエクスナトリウム、ゾニサミド等の抗痙攣剤；

アルプラゾラム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、クロラゼパート、ジアゼパム、ハラゼパム、ミダゾラム、トリアゾラム、ザレプロン、ゾルピデム、エスタゾラム、テマゼパム、フルラゼパム、クアゼパム、メプロバメート、フェノバルビタール、抱水クロラール、エトクロルビノール、グルテチミド、ペントバルビタール、セコバルビタール等の抗不安薬、鎮静剤又は睡眠薬；

シルデナフィル、バルデナフィル、アルプロスタジル、タダラフィル、ミロデナフィル、ウデナフィル等の勃起不全薬；

アザチオプリン、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、タクロリムス、エベロリムス等の免疫抑制剤；

ドキサゾシンメシル酸塩、プラゾシン塩酸塩、テラゾシン塩酸塩、ベナゼプリル、カプトプリル、クロニジン塩酸塩、エナラプリル、ヒドララジン塩酸塩、ラベタロール塩酸塩、ロサルタンカリウム、メチルドーパート塩酸塩、ミノキシジル、モエキシプリル、トランドラプリル、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、グアナベンズ酢酸塩、グアナドレル硫酸塩、グアンファシン塩酸塩、レセルピン等の抗高血圧薬；

アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、カルベジロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール等のβ−アドレナリン遮断薬；

アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ベラパミル等のカルシウム−チャネル遮断剤；

フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ナイアシン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン等の脂質低下薬；

モサプリド、イトプリド、ドンペリドン、トリメブチン、メトクロプラミド、ビサコジル、ジフェノキシレート塩酸塩及びアトロピン硫酸塩、ドキュセート塩、ロペラミド、マグネシウム塩、ウルソジオール等の消化管運動促進薬；

クロピドグレル二硫酸塩、フィトナジオン、チクロピジン、ワルファリンナトリウム等の凝固剤及び抗凝固剤；

リマプロスト、ベラプロスト、サルポグレラート等の血管拡張剤；

アルモトリプタン、エルゴタミン酒石酸塩、フロバトリプタン、メチセルギドマレイン酸塩、スマトリプタンコハク酸塩、ゾルミトリプタン等の抗片頭痛薬；

オーラノフィン、アザチオプリン、シクロスポリン、ヒドロキシクロロキン硫酸塩、レフルノミド、メトトレキサート、ペニシラミン、スルファサラジン等の抗リウマチ薬；

アセトアミノフェン、アスピリン、ジクロフェナク、エトドラク、フェノプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、ケトロラク、スリンダク、トルメティン、メクロフェナメート、メフェナム酸、ナブメトン、メロキシカム、ピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ等の非ステロイド性抗炎症薬；

ブプレノルフィン、コデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、モルヒネ、オキシコドン、ペンタゾシン、プロポキシフェン等のオピオイド；

トラマドール、タペンタドール等の非オピオイド性鎮痛薬；

イマチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、レナリドミド、ニロチニブ、クリゾチニブ、パゾパニブ、バンデタニブ、アキシチニブ、レゴラフェニブ、アパチニブ、ベムラフェニブ、ルキソリチニブ、テモゾロミド、ラドチニブ、エベロリムス等の抗癌剤；

アミノサリチル酸塩、クロファジミン、サイクロセリン、エチオナミド、リファブチン等の抗抗酸菌薬；

アルベンダゾール、イベルメクチン、メベンダゾール、プラジカンテル等の抗寄生虫薬；

バラシクロビル、ジダノシン、ファムシクロビル、バルガンシクロビル、インジナビル、ラミブジン、メシル酸ネルフィナビル、ネビラピン、リトナビル、スタブジン、オセルタミビルリン酸塩等の抗ウイルス性薬；

アモキシシリン、アモキシシリン及びクラブラン酸カリウム、アンピシリン、セフロキシムナトリウム、セフロキシムアセチル、ペニシリンＧ及びＹ塩、セフジトレン、セフィキシム、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリンナトリウム等のβ−ラクタム；

エリスロマイシンエストレート、エチルコハク酸エリスロマイシン、エリスロマイシンステアレート等のマクロライド抗生物質；

シプロフロキサシン、エノキサシン等のフルオロキノロン；

デメクロサイクリン塩酸塩、ドキシサイクリンカルシウム、テトラサイクリン、テトラサイクリン塩酸塩等のテトラサイクリン；

アルトレタミン、ブスルファン、クロラムブシル、メルファラン、シクロホスファミド、プロカルバジン塩酸塩、テモゾロミド等のアルキル化剤；

メトトレキサート、メルカプトプリン、チオグアニン等の代謝拮抗剤；

ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、タモキシフェンクエン酸塩、トレミフェンクエン酸塩等のホルモン性薬及び拮抗剤；

エトポシドリン酸塩等の有糸分裂阻害剤；

アミオダロン塩酸塩、ジゴキシン、ジソピラミドリン酸塩、ドフェチリド、フレカイニド酢酸塩、メキシレチン塩酸塩、モリシジン塩酸塩、プロカインアミド塩酸塩、プロパフェノン塩酸塩、キニジン硫酸塩、キニジングルコン酸塩、ソタロール塩酸塩、トカイニド等の抗不整脈薬；

イソソルビド二硝酸塩、ニトログリセリン、ニトロプルシドナトリウム等の硝酸塩；

アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド等の緑内障用眼薬；

炭酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、マガルドレート、ビスマス塩、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、ミソプロストール、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、スクラルファート等の胃酸関連疾患治療薬；

バクリジン、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、メクリジン、ドロナビノール、クロルプロマジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロメタジン、チエチルペラジン、トリフルプロマジン、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、デキサメタゾン、ロラゼパム、グラニセトロン、ラモセトロン、アプレピタント等の鎮吐剤；

鉄塩等の造血薬；

コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン等の副腎ホルモン；

アカルボース、メトホルミン、ナテグリニド、レパグリニド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン等の抗糖尿病薬；

ノルエチンドロン、ノルゲストレル、レボノルゲストレル等の避妊薬；

エストラジオール及びそのエステル、エストロゲン、エストロピペート、メドロキシプロゲステロン、ミフェプリストン、酢酸ノルエチンドロン、プロゲステロン、ラロキシフェン等の女性ホルモン；

ヨウ化物、レボチロキシンナトリウム、リオチロニンナトリウム、リオトリックス、メチマゾール、プロピルチオウラシル等の甲状腺及び抗甲状腺薬；

アミロイドヒドロクロリド、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、トラセミド、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、ポリチアジド、キネタゾン、トリクロルメチアジド、スピロノラクトン、トリアムテレン等の利尿剤；

キレート化マグネシウム、塩化マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、カリウム塩等の電解物質；

アロプリノール、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン等の痛風治療薬；

アルブテロール硫酸塩、モンテルカストナトリウム、テオフィリン、ジレウトン等の喘息治療薬；

アクリバスチン、アザタジン、マレイン酸ブロムフェニラミン、カルビノキサミンマレイン酸塩、セチリジン塩酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、クレマスチンフマル酸塩、シプロヘプタジン塩酸塩、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ロラタジン、デスロラタジン等の抗ヒスタミン剤；

デキストロメトルファン臭化水素酸塩、グアイフェネシン、プソイドエフェドリン塩酸塩等の咳抑制薬又は風邪治療薬；及び

健康機能性食品

有効成分は、様々な形態で適用することができる。有効成分は、微粉末、細粉等の粉末、結晶性固体、微粒子等の粒子、顆粒、球状、円筒状、ペレット等の様々な形態であってもよい。特定の一実施形態では、ナノサイズからマイクロサイズに微粉化され、マトリックスに含まれてもよい。このとき、薬物単独、又は薬物を添加剤と混合し、顆粒化することによって、又は薬物とポリイオン複合体を一緒に顆粒化することによって、又は薬物と水溶性高分子を顆粒化することによって、マトリックスに含ませることができる。薬物は、シュガースフェア（ｓｕｇａｒ ｓｐｈｅｒｅ）又は微結晶性セルローススフェア（Ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｓｐｈｅｒｅ）のような球状シード（ｓｅｅｄ）上にコーティングされてもよい。溶融押出により、ペレット形態で製造することができる。

顆粒、球状シード上にコーティングされたもの、又はペレットは、味覚遮蔽、溶出制御、安定性向上等のために、さらに高分子でコーティングされてもよい。特に、有効成分の放出制御のために、水不溶性高分子をコーティングして放出制御膜を形成することができる。

顆粒、球状シードの上にコーティングされたもの、又はペレット、又はさらに高分子物質がコーティングされたものは、最終的に粘膜付着性ポリイオン複合体形成物質をコーティングしたものであってもよい。この場合、薬物顆粒、粒子又はペレット自体は、マトリックスによって付与される粘膜付着性に加えて粘膜接着性を有し、粘膜付着性を２倍にしてその効果を最大化することができる。即ち、マトリックスが崩壊した後であっても、薬物含有顆粒、粒子又はペレットは、それ自体の粘膜付着性を有する。

薬物含有顆粒、粒子又はペレット上に粘膜付着性ポリイオン複合体形成物質をコーティングする方法として、例えば、キトサンを希ＨＣｌ溶液に溶解し、ポリアクリル酸の水溶液を加えて混合物を形成し、流動層コーターで有効成分含有顆粒、粒子又はペレット等を流動化しながら混合物を噴射して、コーティングすることができる。得られたコーティングされた物質は、粘膜付着性を有し、コーティング膜は、酸性水溶液中でも１２時間以上維持され、粘膜付着性を示す。

粘膜付着性コーティングのために使用されるキトサンとポリアクリル酸の条件、特徴及び混合比は、ポリイオン複合体を形成するために用いられるキトサンとポリアクリル酸のものと同じか又は類似している。コーティング率は、ポリイオン複合体形成物質のコーティング前の重量に対するコーティング後の重量の比から算出することができる。ポリイオン複合体形成物質のコーティング率は、好ましくは２％〜５０％、より好ましくは４％〜３０％、さらに好ましくは５％〜１５％である。コーティング率が２％未満のとき、均一にシードをコーティングすることが困難であり、５０％を超えると、コーティングに長時間を要する。

前記粘膜付着性コーティング層は、好ましくは２〜１００μｍ、より好ましくは３〜５０μｍ、さらに好ましくは５〜３０μｍの平均厚さを有することができる。粘膜付着性効果を有効に発揮させるために、平均厚さは２μｍ以上であってもよく、コーティング時間を短縮し、薬物放出を容易にするためには１００μｍ以下であってもよい。

前記粘膜付着性コーティング層は、前記キトサンとポリアクリル酸を溶媒に混合したコーティング液から形成することができる。前記溶媒は、水、炭素数１〜４の直鎖状又は分枝状のアルコール（例：メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、プロパノール）等よりなる群から選ぶことができる。前記コーティング液中のポリイオン複合体形成物質の濃度は、０．００５〜１０重量％であってもよい。

一実施形態において、前記粘膜付着性コーティング層は、一般コーター、流動層コーター、流動層反応器、又は流動層造粒機等の通常の機器を利用して前記顆粒、粒子又はペレットの表面上に前記ポリイオン複合体形成物質コーティング液をコーティングすることによって形成することができる。具体的には、底部スプレー式流動層コーター（Ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ ｂｅｄ ｓｙｓｔｅｍ ｗｉｔｈ ｂｏｔｔｏｍ ｓｐｒａｙ）、遠心造粒機（Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）、Ｇｒａｎｕｒｅｘ（登録商標）（Ｆｒｅｕｎｄ社製）等を利用することができる。

前記粘膜付着性コーティング層は、形成時のコーティングの効率性、有効成分の安定性、外観、色、保護、保管、性能改善、製造工程改善又は補助的な放出制御等の付加的な目的のために、前記ポリイオン複合体形成物質以外に様々な生物学的不活性成分をさらに含むことができる。

前記生物学的不活性成分としては、可塑剤、滑沢剤、界面活性剤、潤滑剤、消泡剤、着色剤、着香剤、甘味剤、安定化剤、酸化防止剤、パラフィン、ワックス等よりなる群から選ばれる１種以上が挙げられる。

有効成分の安定性を確保するために、粘膜付着性コーティング層を有効成分層から分離してコーティングを行うことができる。水溶性高分子は、有効成分の溶出に影響を及ぼさないようにコーティングすることができる。

また、有効成分の溶出をさらに制御するために、溶出制御層を粘膜付着性コーティング層と有効成分層との間にコーティングすることができる。前記溶出制御層は、水不溶性高分子を含むこともできる。水不溶性高分子は、エチルセルロース、アンモニウムメタクリル酸共重合体（ａｍｍｏｎｉｕｍ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）、ポリビニルアセテート等であってもよい。好ましくはアンモニウムメタクリル酸共重合体を含むこともできる。前記水不溶性アンモニウムメタクリル酸共重合体は、ポリ（エチルアクリレート／メチルメタクリレート／塩化トリメチルアンモニウムメタクリレート）であってもよい。前記水不溶性アンモニウムメタクリル酸共重合体は、２０，０００〜５００，０００の範囲の分子量を有することができる。

一実施形態において、前記水不溶性アンモニウムメタクリル酸共重合体は、塩化トリメチルアンモニウムメタクリレート単位の重量比に応じて、水分の浸透能力を変えることができる。例えば、前記水不溶性アンモニウムメタクリル酸共重合体は、塩化トリメチルアンモニウムメタクリレート単位を全共重合体の重量に対して、８．８５〜１１．９６重量％（例えば、商品名：オイドラギット（登録商標）ＲＬ、Ｅｖｏｎｉｋ社製）又は２．０〜７．９９重量％（例えば、商品名：オイドラギット（登録商標）ＲＳ、Ｅｖｏｎｉｋ社製）、又はこれらの混合物であってもよい。

前記水不溶性アンモニウムメタクリル酸共重合体は、塩化トリメチルアンモニウムメタクリレート単位の含量が多いほど、水分の浸透又は有効成分の放出が速くなり、塩化トリメチルアンモニウムメタクリレート単位の含量が少ないほど水分の浸透又は有効成分の放出が遅くなる。例えば、塩化トリメチルアンモニウムメタクリレート単位の含量が８．０〜１５．０重量％（例えば、商品名：オイドラギット（登録商標）ＲＬ、Ｅｖｏｎｉｋ社製）の場合、水分の浸透又は有効成分の放出が相対的に速くなり、塩化トリメチルアンモニウムメタクリレート単位の含量が２．０〜７．９９重量％（例えば、商品名：オイドラギット（登録商標）ＲＳ、Ｅｖｏｎｉｋ社製）の場合、水分の浸透又は有効成分の放出が相対的に遅くなる。

本発明におけるキトサンとポリアクリル酸とのポリイオン複合体（ＰＩＣ）の微粉末を含む粘膜付着性医薬組成物は、優れた粘膜付着性を有するため、経口用製剤、口腔内製剤、眼科用製剤、膣又は直腸用製剤、経鼻製剤、軟こう剤等の様々な薬物担体として使用することができる。特に、経口用製剤としては、胃腸管内での粘膜付着性及び膨潤性によって製剤の胃腸管内滞留時間が増加するため、有効成分の吸収部位が制限された胃腸管滞留製剤、経口用徐放性製剤等の目的に活用することができる。

比較例であるラクトース錠剤（Ｌ−１）と本発明のポリイオン複合体含有錠剤（Ｔ−１）の溶出試験における比較である。

以下、本発明の理解を容易にするために実施例を提示する。しかしながら、以下の実施例は、本発明を例示することのみを目的としており、本発明の範囲はこれらに制限されない。

以下の実施例では、以下の参考例１〜５を参照して分析を行った。

参考例１．溶出試験
製剤からの有効成分の溶出試験を韓国薬局方第８版（ＫＰ ＶＩＩＩ）の「３６．溶出試験法」の第２法パドル法によって行った。この時、溶出液として、それぞれｐＨ１．２緩衝溶液、ｐＨ４．０緩衝溶液、ｐＨ６．８緩衝溶液、水、及び０．１Ｎ ＨＣｌから選択して、９００ｍＬの量で用いた。試験は、３７℃で１分当り１００回転で行った。

溶出後、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を利用して薬物の分析を行った。薬物の分析は、従来公知の条件下で行った。

例えば、有効成分が、パリペリドンである場合、以下の条件を分析に使用した：
移動相：２１．７６ｇのリン酸二水素カリウムを４Ｌの水に溶解し、リン酸でｐＨを２．０に調整した溶液と１Ｌのアセトニトリルの混合溶液
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅフェニル．１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：２７℃
波長：２３８ｎｍ
注入量：１０μＬ

有効成分が塩酸タムスロシンである場合、以下の条件で分析した。
移動相：過塩素酸８．７ｍＬ及び水酸化ナトリウム３．０ｇを水１９００ｍＬに溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを２．０に調整した後、水を加えて２０００ｍＬとし、この液１４００ｍＬにアセトニトリル６００ｍＬを加えた溶液
カラム：オクタデシルシリル化シリカゲル充填 １５０×４．６ｍｍ、５μｍ
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
波長：２２５ｎｍ
注入量：１００μＬ

参考例２．ディスクの製造
マトリックス形成物質の粘膜付着性を試験するために、試料をダイを用いてディスク形態に製造した。ＩＲ（赤外線）スペクトルを測定する際のＫＢｒディスク製造用ダイを使用し、１００ｍｇの試料をダイに加えて５〜１０トンの圧力を３分間維持した後、直径約１２ｍｍ、厚さ約０．７５ｍｍの圧着されたディスクを得た。

参考例３．インビトロ（Ｉｎ ｖｉｔｒｏ）粘膜付着性試験
粘膜付着性のインビトロ試験は、テクスチャーアナライザー（Ｔｅｘｔｕｒｅ ａｎａｌｙｚｅｒ）を利用して行った。直径５ｍｍのプローブを用いた。試料を両面テープでプローブに固定し、下部にセルロースアセテート膜フィルターを両面テープで固定し、３％のムチン（ｍｕｃｉｎ）溶液１００μＬで濡らして胃腸管の環境を模擬した。ムチンはｐＨ１．２の緩衝液又は蒸溜水に溶解して３％溶液とした。膜の湿潤から１分後に測定した。プローブの下降速度は０．５ｍｍ／ｓ、１Ｎの押圧力を３０秒間維持した後、上昇速度を０．５ｍｍ／ｓとし、粘膜付着性を測定した。その結果を粘着力（Ｎ）として示す。
（参考文献：Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ， ２０１１， ３， ８４〜８８， Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｂｉｏｐｈａｒｍ， ２００９， ７１， ３２５−３３１）

参考例２に記載の方法で製造されたディスクを約２．５ｍｍ×２．５ｍｍに切断し、プローブに接着後、粘膜付着性（粘着力）を測定し、その結果をＮ単位で記録した。

参考例４．生体外（Ｅｘ ｖｉｖｏ）粘膜付着性試験
粘膜付着性を生体外Ｅｘ ｖｉｖｏで確認するために、反転腸管法（ｅｖｅｒｔｅｄ ｓａｃ ｍｅｔｈｏｄ）を用いた。ラットの小腸（ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）を裏返し、食塩水を充填して液腸嚢を調整し、粘着性物質の付着時間を観察した。具体的には、殺処分したラットから小腸を摘出し、約１０ｃｍ長さに切断し、裏返した。下部を縛って食塩水を充填した後、上部を縛って小腸嚢を調整して使用した。調整した小腸嚢をプラスチックチューブに入れ、隙間に食塩水を充填した。粘膜付着性物質を２０個の小さなサイズに切断した試料を、プラスチックチューブに入れ、震盪浴中で、３００ｒｐｍで回転させ、時間と共に離脱した数をカウントした。再現性を確保するために、一つの試験物質につき３回試験を繰り返した。参考例２で製造されたディスクの場合には、横約１ｍｍ、縦約２〜３ｍｍの大きさに切断して試験した。有効成分を含む粘膜付着性ペレット、粒子又は顆粒は形状及びサイズに関係なく、追加の処理なしに試験した。時間の経過とともに付着した試料の数を％で示した。

参考例５．酸環境における残存率試験
参考例２で製造されたディスク試料をスライドガラス上に両面テープで貼り付けた。スライドガラスの一端から約５ｍｍの距離にディスクを置いた。１００ｍＬのビーカーにｐＨ１．２の緩衝液を５０ｍＬ注ぎ、ディスクが付着したスライドガラスを壁面につくように強力な両面フォームテープを用いて固定した。このとき、ディスクは内側に向けて、ｐＨ１．２緩衝液に浸るようにした。この溶液を約２．８５ｃｍ長さの六角磁気スターラーを用いて１２０ｒｐｍで２時間撹拌した後、試料をスライドガラスごと４０℃オーブン中で乾燥させた。試験開始前の重量と乾燥後の重量とを比較することによって、下記数式により酸性溶液中の残存率を算出した。

残存率（％）＝｛試験前の全重量（ｍｇ）−試験後の全重量（ｍｇ）｝／試験前の試料重量×１００

実施例１：本発明のキトサンとポリアクリル酸のポリイオン複合体の製造
キトサン（Ｂｉｏｐｏｌｙｔｅｃ社製、粘度２００ｃｐｓ、脱アセチル化度８２．２％）５ｇを濃縮塩酸１０ｍＬと蒸溜水２．５Ｌに溶解した。ポリアクリル酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社製、分子量１２５万）５ｇを５Ｌの蒸溜水に溶解した。２つの溶液を混合し、ｐＨを約５．５に調整した。生成した沈殿を、遠心分離（３０００ｒｐｍ、２０分）して分離し、上清を捨て、約ｐＨ５．５の水で２〜３回洗浄した後、凍結乾燥した。得られたポリイオン複合体を１００μｍ以下の大きさに凍結粉砕し、微細構造を有する微粉末のポリイオン複合体を得た。

以下の表に示すように、キトサンとポリアクリル酸の種類と分子量（Ｍｗ）、比率等を変えて、実質的に同じ方法に従って、ポリイオン複合体を製造し、参考例２の方法でディスクを形成した後、参考例３に記載の方法に従ってインビトロ粘膜付着性試験を行った。その結果を以下に示す。

上記表から分かるように、本発明のポリイオン複合体は、優れた粘膜付着性を示した。また、ＰＩＣ−０８及びＰＩＣ−０９の場合、参考例４の生体外ｅｘ ｖｉｖｏ粘膜付着性試験において、２０個全ての試料が２４時間付着していることが確認された。

実施例２：本発明のキトサンとポリアクリル酸とのポリイオン複合体の製造
キトサン（Ｂｉｏｐｏｌｙｔｅｃ社製、粘度１０００ｃｐｓ、脱アセチル化度８２．２％）１１．７５ｇを濃縮塩酸２３．５ｍＬと蒸溜水５．８Ｌに溶解し、１ＭのＮａＯＨ水溶液でｐＨを約５．５に調整した。ポリアクリル酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社製、分子量１２５万）５ｇを５Ｌの蒸溜水に溶解させた後、１ＭのＮａＯＨ水溶液でｐＨを約５．５に調整した。２つの溶液を混合して沈殿物を得た。生成された沈殿物を遠心分離（３０００ｒｐｍ、２０分）して分離し、上清を捨て、約ｐＨ５．５の水で２〜３回洗浄した後、凍結乾燥した。得られたポリイオン複合体を１０μｍ以下に凍結粉砕し、微細構造を有する微粉末のポリイオン複合体を得た。

以下の表に示すように、キトサン及びポリアクリル酸の種類と分子量（Ｍｗ）を変えて、実質的に同じ方法に従って、ポリイオン複合体を製造し、参考例２の方法に従ってディスクを形成した後、参考例３に記載の方法に従ってインビトロ粘膜付着性試験を行った。その結果を以下に示す。

上記表から分かるように、本発明のポリイオン複合体は優れた粘膜付着性を示した。また、ＰＩＣ−１５の場合、参考例４の生体外ｅｘ ｖｉｖｏ粘膜付着性試験において、２０個全ての試料が２４時間付着していることが確認された。

比較例１及び２：キトサン及びポリアクリル酸混合物の製造
キトサン（Ｂｉｏｐｏｌｙｔｅｃ社製、粘度１０００ｃｐ、脱アセチル化度８２．２％）５ｇを濃縮塩酸１０ｍＬと蒸溜水２．５Ｌに溶解した。ポリアクリル酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社製、分子量１２５万）５ｇを５Ｌの蒸溜水に溶解した。２つの溶液を混合し、ｐＨを測定したところ、１．８であった。ｐＨを調整することなく、そのまま凍結乾燥し、単純混合物を製造した。得られた混合物を１００μｍ以下に凍結粉砕し、微粉末形態の単純混合物を得た。実質的に同じ方法に従って、分子量４５万のポリアクリル酸を用いて単純混合物を製造した。参考例２の方法でディスクを形成し、参考例３に記載の方法に従って、インビトロ粘膜付着性試験を行った。その結果を下記表３に示す。

上記表から分かるように、比較例の単純混合物の場合、本発明のポリイオン複合体よりも粘膜付着性の数値が著しく低いことが分かった。

実験例１：酸性溶液残存率
実施例１で製造された本発明のポリイオン複合体ＰＩＣ−０４及び上記比較例１及び２の単純混合物を、参考例５に記載の方法に従って、ｐＨ１．２で２時間試験した。得られた酸性溶液中の残存率は以下の通りである。

上記から確認できるように、本発明のポリイオン複合体は、酸性溶液中で非常に高い残存率を示した。

実施例３．粘膜付着性有効成分粒子製造
パリペリドン１５．８ｇ、オイドラギット（登録商標）ＲＬ ＰＯ（Ｅｖｏｎｉｋ社製；塩化トリメチルアンモニウムメタクリレート単位の含量が約１０重量％）４７．４ｇ、コリドン（登録商標）ＳＲ ２３６．８ｇを十分に混合し、ＰＥＴ−０１５（Ｖａｎｈｏ社製、韓国）二軸押出機に投入した。温度は、３つの分割部位で制御され、温度設定は７０〜１４０℃の範囲内となるように各部位に対して適切に行われた（投入部位：７０℃、混合部位：１４０℃、放出部位：１２５℃；回転速度：１００ｒｐｍ）。ダイ−ヘッドから押し出されたストランドを、ワインダーを用いて約８００μｍ（マイクロメートル）の均一の厚さとした後、カッターを用いて高さ約８００μｍの円柱状に切断した。

オイドラギット（登録商標）ＲＳ１００（Ｅｖｏｎｉｋ社製；塩化トリメチルアンモニウムメタクリレート単位の含量が約５重量％）３．０８ｇをエタノール４４ｇと水２．３５ｇの混合溶媒に溶解し、セバシン酸ジブチル０．３０８ｇとタルク１．５ｇを加えて高分子コーティング液を調整した。

上記で得られたペレット２０ｇにアエロジル０．０５ｇを混合し、シードとしてマイクロキット付きｍｉｎｉ−ｇｌａｔｔ（Ｇｌａｔｔ社製、ドイツ）に供給し、底部スプレー（ｂｏｔｔｏｍ ｓｐｒａｙ）方式で噴霧することによって、コーティングを行った。コーティング液の噴霧終了後、乾燥して薬物を含有する放出制御組成物２２ｇを得た。

得られた組成物のコア（ペレット）を前述した溶出試験法（参考例１参照）で試験したところ、２時間〜２４時間かけてゆっくり放出され、放出パターンは０次に近いことが確認された。

上記ペレット１０ｇをｍｉｎｉ−ｇｌａｔｔ流動層コーターに入れ、底部スプレー（ｂｏｔｔｏｍ ｓｐｒａｙ）方式でコーティングを行った。コーティング液はキトサン（Ｂｉｏｐｏｌｙｔｅｃ社製、粘度１０００ｃｐｓ、脱アセチル化度８２．２％）０．７ｇを濃縮塩酸１．４ｍＬと蒸溜水７００ｍＬに溶解し、ポリアクリル酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社製、分子量１２５万）０．３ｇを３００ｍＬの蒸溜水に溶解し、２つの溶液を混合し、タルク０．２ｇを分散させて調整した。コーティングは吸気温度３２〜４０℃、生成物温度は２６〜２８℃で行った。コーティング終了後、得られた粘膜付着性薬含有ペレットの量は１０．９ｇであった。コーティング条件の詳細は以下の通りである。
処理空気：０．２５〜０．４０
製品温度：２６〜２８℃
噴霧圧：０．６０
吸入温度：３２〜４０℃に調整

実施例４：本発明のポリイオン複合体含有錠剤
実施例１及び２で得られた本発明の微粉化のポリイオン複合体を有効成分及びステアリン酸と下記表の比率で混合し、単発式打錠機（ＥＫ−０、Ｋｏｒｓｃｈ社製、ドイツ）を利用して手動で打錠し、約８００ｍｇ、長軸１６．７ｍｍ、短軸８．０ｍｍ、厚さ６〜７ｍｍの錠剤を得た。

比較例３及び４：ラクトース錠剤
比較のために、従来の錠剤で広く使用されるラクトースと、有効成分とステアリン酸とを下記比率で混合し、単発式打錠機（ＥＫ−０、Ｋｏｒｓｃｈ社製、ドイツ）を利用して手動で打錠し、重量約８００ｍｇ、長軸１６．７ｍｍ、短軸８．０ｍｍ、厚さ６〜７ｍｍの錠剤を得た。

実施例５：本発明のポリイオン複合体と水溶性高分子混合錠剤
実施例１及び２で得られた微粉化ポリイオン複合体を、下記表の比率に従って、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の水溶性高分子、有効成分及びステアリン酸と混合し、単発式打錠機（ＥＫ−０、Ｋｏｒｓｃｈ社製、ドイツ）を利用して手動で打錠し、８００ｍｇ、長軸１６．７ｍｍ、短軸８．０ｍｍ、厚さ６．５ｍｍの錠剤を得た。

実施例６：粘膜付着性有効成分粒子含有錠剤
実施例１及び２で得られた微粉化ポリイオン複合体を、下記表の比率に従って、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の水溶性高分子、実施例３で得られた粘膜付着性有効成分及びステアリン酸と混合し、単発式打錠機（ＥＫ−０、Ｋｏｒｓｃｈ社製、ドイツ）を利用して手動で打錠して、重量８００ｍｇ、長軸１６．７ｍｍ、短軸８．０ｍｍ、厚さ６．５ｍｍの錠剤を得た。

実験例２：溶出試験
前記表５の本発明のポリイオン複合体錠剤（Ｔ−１）と表６の比較例３のラクトース錠剤（Ｌ−１）については、参考例１に開示の方法により溶出試験を行った。その結果を図１に示す。図１に示されるように、本発明の製剤は、有効成分を０次で長時間にわたって放出した。

Claims (13)

1. キトサンとポリアクリル酸との微粉化ポリイオン複合体を含む粘膜付着性医薬組成物であって、
   前記ポリイオン複合体が、キトサンの酸性水溶液とポリアクリル酸の水溶液との混合物のｐＨを５．０〜６．０に調整することにより得られたものであり、
   前記キトサンの粘度が５００ｃｐｓ〜１０，０００ｃｐｓであり、
   前記ポリアクリル酸の分子量が１００万〜２００万であり、
   前記キトサンと前記ポリアクリル酸との重量比が１：０．３〜１：１である粘膜付着性医薬組成物。
2. 水溶性高分子をさらに含む請求項１に記載の粘膜付着性医薬組成物。
3. 有効成分をさらに含む請求項１に記載の粘膜付着性医薬組成物。
4. 前記ポリイオン複合体が、１ｎｍ〜３００μｍの平均直径を有するように微粉化されている請求項１に記載の粘膜付着性医薬組成物。
5. 前記有効成分が、微粉末、結晶性固体、顆粒、粒子又はペレット形態である請求項３に記載の粘膜付着性医薬組成物。
6. 前記有効成分が、キトサンとポリアクリル酸との混合物でコーティングされたものである請求項３に記載の粘膜付着性医薬組成物。
7. 前記水溶性高分子が、水溶性セルロースエーテル、ポリエチレングリコール、ゼラチン、アルギン酸塩、デキストリン、水溶性ポリビニルアルコール誘導体及びこれらの組み合わせよりなる群から選ばれるものである請求項２に記載の粘膜付着性医薬組成物。
8. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の粘膜付着性医薬組成物を含む経口用製剤。
9. 粘膜付着性医薬組成物の製造方法であって、
   （ａ）キトサンの酸性水溶液とポリアクリル酸の水溶液との混合物のｐＨを５．０〜６．０に調整して、ポリイオン複合体を得る工程；及び、
   （ｂ）得られたキトサンとポリアクリル酸とのポリイオン複合体を乾燥及び粉砕して、微粉化ポリイオン複合体を得る工程、を含み、
   前記キトサンの粘度が５００ｃｐｓ〜１０，０００ｃｐｓであり、
   前記ポリアクリル酸の分子量が１００万〜２００万であり、
   前記キトサンと前記ポリアクリル酸との重量比が１：０．３〜１：１である粘膜付着性医薬組成物の製造方法。
10. 前記ポリイオン複合体が、１ｎｍ〜３００μｍの平均直径を有するように微粉化されている請求項９に記載の製造方法。
11. （ｃ）前記微粉化ポリイオン複合体を有効成分と混合する工程をさらに含む請求項９又は１０に記載の製造方法。
12. 前記有効成分が、キトサンとポリアクリル酸との混合物でコーティングされたものである請求項１１に記載の製造方法。
13. 前記微粉化ポリイオン複合体に水溶性高分子を混合する工程をさらに含む請求項９又は１０に記載の製造方法。

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