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JP6639497B2 - ブロモドメインインヒビターおよびその使用 - Google Patents

ブロモドメインインヒビターおよびその使用 Download PDF

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JP6639497B2 JP2017525079A JP2017525079A JP6639497B2 JP 6639497 B2 JP6639497 B2 JP 6639497B2 JP 2017525079 A JP2017525079 A JP 2017525079A JP 2017525079 A JP2017525079 A JP 2017525079A JP 6639497 B2 JP6639497 B2 JP 6639497B2
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Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１４年１１月１０日に出願された米国出願第６２／０７７，７１１号の優先権の利益を主張し、この米国出願は、本明細書において参考として援用される。
発明の技術分野
本発明は、ブロモドメインのインヒビターとして有用な化合物に関する。
発明の背景
クロマチンは、染色体を構成するＤＮＡとタンパク質の複雑な組み合わせである。クロマチンは真核細胞の核内に見出され、ヘテロクロマチン形態（凝集型）とユークロマチン（弛緩型）形態に分類される。クロマチンの主な成分はＤＮＡおよびタンパク質である。ヒストンは、クロマチンの主なタンパク質成分であり、ＤＮＡが巻き付くスプールとして作用する。クロマチンの機能は、細胞内で適合するようにＤＮＡをより小さな体積にパッケージングし、ＤＮＡを強化して有糸分裂および減数分裂を可能にし、発現およびＤＮＡ複製の調節機構としての機能を果たすことである。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質（特に、ヒストンＨ３およびＨ４、最も一般的にはコアヌクレオソーム構造を超えて伸長する「ヒストンテール」内）に対する一連の翻訳後修飾によって調節される。ヒストンテールは、タンパク質間相互作用を受けない傾向があり、最も翻訳後修飾を受ける傾向のあるヒストン部分でもある。これらの修飾には、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化、およびＳＵＭＯ化が含まれる。これらのエピジェネティックマークは、ヒストンテール内の特異的残基上にタグを配置する特異的酵素によって書き込まれ、かつ消去され、それにより、エピジェネティック暗号を形成し、次いで、細胞によってクロマチン構造が遺伝子特異的に制御され、それにより転写されるように解釈される。
全てのタンパク質クラスのうち、ヒストンは、翻訳後修飾に対する感受性が最も高い。ヒストン修飾は、特異的刺激に応答して付加または除去することができるので動的な修飾であり、この修飾は、クロマチンの構造を変化させ、遺伝子転写を変化させる。別の酵素クラス（すなわち、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）およびヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、特定のヒストンリジン残基をアセチル化または脱アセチル化する（Ｓｔｒｕｈｌ Ｋ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．，１９８９，１２，５，５９９−６０６）。
ブロモドメインは、およそ１１０アミノ酸長であり、多数のクロマチン関連タンパク質中に見出され、およそ７０種のヒトタンパク質中で同定されており、しばしば、他のタンパク質モチーフに隣接する（Ｊｅａｎｍｏｕｇｉｎ Ｆ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１９９７，２２，５，１５１−１５３；およびＴａｍｋｕｎ Ｊ．Ｗ．ら、Ｃｅｌｌ，１９９２，７，３，５６１−５７２）。ブロモドメインと修飾ヒストンとの間の相互作用は、クロマチン構造の変化および遺伝子制御の根底にある重要な機構であり得る。ブロモドメイン含有タンパク質は、疾患過程（がん、炎症、およびウイルス複製が含まれる）に関与している。例えば、Ｐｒｉｎｊｈａら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，３３（３）：１４６−１５３（２０１２）およびＭｕｌｌｅｒら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．，１３（２９）：１−２０（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１１）を参照のこと。
細胞型に応じて特異性を付与し、組織が適切に機能するためには、その環境に密接に影響を受ける異なる転写プログラムを厳格に調節する必要がある。この転写ホメオスタシスの変化は、多数の疾患状態（最も注目すべきはがん、免疫性炎症、神経学的障害、および代謝性疾患）に直接関連する。ブロモドメインは、特徴的な疾患関連転写経路を調節する働きをする重要なクロマチン修飾複合体内に存在する。このことは、ブロモドメイン含有タンパク質の変異ががんならびに免疫機能障害および神経機能障害に関連するという観察から明らかである。さらに、近年、ＢＲＤ４のブロモドメインを小分子によって阻害することが自己免疫から心臓肥大まで及ぶ多様なヒト疾患で臨床的に有用であり得ることが見出されている。根源的機構が転写制御にあるので、この阻害が可能である。それ故、ファミリーにわたってブロモドメインを選択的に阻害することにより、ヒト機能障害における新規の治療剤としての様々な機会が生まれる。
がん、免疫障害、および他のブロモドメイン関連疾患の処置が必要である。
Ｓｔｒｕｈｌ Ｋ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．，１９８９，１２，５，５９９−６０６ Ｊｅａｎｍｏｕｇｉｎ Ｆ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１９９７，２２，５，１５１−１５３ Ｔａｍｋｕｎ Ｊ．Ｗ．ら、Ｃｅｌｌ，１９９２，７，３，５６１−５７２ Ｐｒｉｎｊｈａら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，３３（３）：１４６−１５３（２０１２） Ｍｕｌｌｅｒら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．，１３（２９）：１−２０（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１１
発明の概要
１つの態様は、式（Ｉ）：
Figure 0006639497
 （式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、またはカルボシクリルであり、ここで、Ｒ１のＣ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、およびカルボシクリルの各々は、１つまたは複数のＲａ基で任意選択的に置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、またはＣ３〜８シクロアルキルであり、ここで、Ｒ２のＣ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、およびＣ３〜８シクロアルキルの各々は、１つまたは複数のＲｂ基で任意選択的に置換され；
各Ｒａは、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、および−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２から独立して選択され、ここで、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各Ｒｂは、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｗ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｗ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｗ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｗ）２、−Ｏ−Ｒｗ、−Ｓ−Ｒｗ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｗ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｗ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｗ）２、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｗ、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｗ）２、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｗ、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｗ）２、および−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｗ）２から独立して選択され、ここで、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｗ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｗ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｗ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｗ）２、−Ｏ−Ｒｗ、−Ｓ−Ｒｗ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｗ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｗ）２、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｗ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
ＲｃおよびＲｄは各々、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは各々、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、ここで、前記置換基の任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、およびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該ヘテロシクリル、カルボシクリル、およびＣ１〜６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、−Ｏ−Ｒｈ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；
または、ＲｃおよびＲｄが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し、ここで、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、ハロおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各Ｒｈは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは各々、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または、２つのＲｈが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｖは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは各々、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲｖが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｗは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは各々、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲｗが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成する）の化合物またはその塩を含む。
別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るアジュバント、担体、またはビヒクルを含む組成物を含む。
別の態様は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるブロモドメイン媒介障害を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を動物に投与することを含む、方法を含む。
別の態様は、医薬療法における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
別の態様は、ブロモドメイン媒介障害の予防的処置または治療的処置のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
別の態様は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるブロモドメイン媒介障害を処置するための医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
別の態様は、ブロモドメインの研究のための化合物を含む。
別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製に有用な本明細書中に開示の合成中間体および合成プロセスを含む。
詳細な説明
化合物および定義
定義および用語を以下により詳細に記載する。化学元素を、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄに従って同定する。
別段の定めがある場合を除き、式Ｉの化合物には、所与の構造の鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体）の形態が含まれる。例えば、各不斉中心に対してＲ型およびＳ型の立体配置、Ｚ型およびＥ型の二重結合異性体、Ｚ型およびＥ型の配座異性体、単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体）の混合物が含まれる。別段の定めがある場合を除き、本明細書中に記載の構造の全ての互変異性型が含まれる。さらに、別段の定めがある場合を除き、本明細書中に記載の構造は、１つまたは複数の同位体が豊富な原子の存在のみが異なる化合物が含まれることも意味する。例えば、１つまたは複数の水素を重水素またはトリチウムで、炭素を１３Ｃ炭素または１４Ｃ炭素で、窒素を１５Ｎ窒素で、硫黄を３３Ｓ硫黄、３４Ｓ硫黄、または３６Ｓ硫黄で、または酸素を１７Ｏ酸素または１８Ｏ酸素で独立して置き換えまたは富化した式Ｉの化合物が含まれる。かかる化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として有用である。
特定の鏡像異性体を記載する場合、ある特定の実施形態では、この特定の鏡像異性体を、対応する鏡像異性体を実質的に含まないで提供することができ、この特定の鏡像異性体を、「光学的に富化された」ということもできる。「光学的に富化された」は、本明細書中で使用する場合、鏡像異性体の混合物が一方の鏡像異性体の比率が有意により高いように構成されていることを意味し、鏡像体過剰率（ｅｅ％）で記載することができる。ある特定の実施形態では、鏡像異性体の混合物は、少なくとも約９０重量％の所与の鏡像異性体（約９０％ｅｅ）から構成されている。他の実施形態では、鏡像異性体の混合物は、少なくとも約９５重量％、９８重量％、または９９重量％の所与の鏡像異性体（約９５％、９８％、または９９％ｅｅ）から構成されている。鏡像異性体およびジアステレオマーを、当業者に公知の任意の方法（一方の立体異性体が他方より溶解性が高い溶媒からの再結晶、キラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）、キラル塩の形成および結晶化が含まれる）によってラセミ混合物から単離し、次いで、任意の上記方法によって分離するか、または不斉合成によって調製し、任意選択的にさらに富化することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照のこと。
用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の原子（例えば、１つまたは複数の、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；および任意の窒素の四級化形態を含む））から独立して選択される任意の原子を意味する。
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、本明細書中で使用する場合、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、およびヨウ素（ヨード、−Ｉ）から選択される原子をいう。
用語「オキソ」は、＝Ｏまたは（＝Ｏ）２をいう。
用語「不飽和」は、本明細書中で使用する場合、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
単独またはより大きな部分の一部として使用される用語「カルボシクリル」は、３〜２０個の炭素原子を有する飽和、部分不飽和、または芳香族の環系をいう。１つの実施形態では、カルボシクリルは、３〜１２個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ１２）を含む。別の実施形態では、カルボシクリルは、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ１０、またはＣ５〜Ｃ１０を含む。他の実施形態では、カルボシクリルは、単環として、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６、またはＣ５〜Ｃ６を含む。別の実施形態では、カルボシクリルは、二環として、Ｃ７〜Ｃ１２を含む。別の実施形態では、カルボシクリルは、スピロ系として、Ｃ５〜Ｃ１２を含む。単環式カルボシクリルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、ペルジュウテリオシクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、フェニル、およびシクロドデシルが含まれ；７〜１２個の環原子を有する二環式カルボシクリルには、［４，３］、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］環系（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ナフタレン、およびビシクロ［３．２．２］ノナン）が含まれ；スピロカルボシクリルには、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン、およびスピロ［４．５］デカンが含まれる。用語カルボシクリルには、本明細書中で定義のアリール環系が含まれる。用語カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｙｌ）には、シクロアルキル環（例えば、飽和または部分不飽和の単環、二環、またはスピロ環の炭素環）も含まれる。
用語「アルキル」は、本明細書中で使用する場合、飽和した直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素ラジカルをいう。１つの実施形態では、アルキルラジカルは、１〜１８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１８）である。他の実施形態では、アルキルラジカルは、Ｃ０〜Ｃ６、Ｃ０〜Ｃ５、Ｃ０〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ１０、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４、またはＣ１〜Ｃ３である。Ｃ０アルキルは、結合をいう。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、およびドデシルが含まれる。
用語「アルケニル」は、本明細書中で使用する場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素ラジカルを指す。アルケニルには、「シス」および「トランス」配向、あるいは、「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルが含まれる。一例では、アルケニルラジカルは、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ１８）である。他の例では、アルケニルラジカルは、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ１０、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、またはＣ２〜Ｃ３である。例には、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、プロパ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、プロパ−２−エニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、およびヘキサ−１，３−ジエニルが含まれるが、これらに限定されない。
用語「アルキニル」は、本明細書中で使用する場合、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素ラジカルをいう。一例では、アルキニルラジカルは、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ１８）である。他の例では、アルキニルラジカルは、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ１０、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、またはＣ２〜Ｃ３である。例には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパ−１−イニル（−Ｃ≡ＣＣＨ３）、プロパ−２−イニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、およびブタ−３−イニルが含まれるが、これらに限定されない。
用語「アルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはカルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｙｌ）である）によって表される直鎖または分枝鎖の一価のラジカルをいう。アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびシクロプロポキシが含まれる。
用語「ハロアルキル」は、本明細書中で使用する場合、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、または４個の）ハロ基で置換された本明細書中に定義のアルキルをいう。
単独または「アリールアルキル」、「アリールアルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」などのより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、系内の少なくとも１つの環が芳香族である、単環、二環、または三環の炭素環系（縮合環が含まれる）をいう。用語「アリール」を、用語「アリール環」と互換的に使用することができる。１つの実施形態では、アリールには、６〜１８個の炭素原子を有する基が含まれる。別の実施形態では、アリールには、６〜１０個の炭素原子を有する基が含まれる。アリール基の例には、１つまたは複数の本明細書中に記載の置換基で置換されても、独立して置換されてもよいフェニル、ナフチル、アントラセニル（ａｎｔｈｒａｃｙｌ）、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ−インデニル、および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルなどが含まれる。特定のアリールはフェニルである。別の実施形態では、アリールには、１つまたは複数の炭素環式環と縮合し、ラジカルまたは結合点が芳香環上に存在する、アリール環（インダニル、ナフチミジル、またはテトラヒドロナフチルなど）が含まれる。
単独またはより大きな部分（例えば、「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」）の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が芳香族であり、かつ、少なくとも１つのヘテロ原子を含む、５〜１４個の環原子を有する単環系、二環系、または三環系をいう。１つの実施形態では、ヘテロアリールには、１つまたは複数の環原子が、独立して任意選択的に置換された窒素、硫黄、または酸素である４〜６員の単環式芳香族基が含まれる。別の実施形態では、ヘテロアリールには、１つまたは複数の環原子が、独立して任意選択的に置換された窒素、硫黄、または酸素である５〜６員の単環式芳香族基が含まれる。例示的なヘテロアリール基には、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、イミダゾール［１，２−ａ］ピリミジニル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３，４−トリアゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、およびピリド−２−イルＮ−オキシドが含まれる。用語「ヘテロアリール」には、ヘテロアリールが１つまたは複数のアリール環、カルボシクリル環、またはヘテロシクリル環と縮合し、ラジカルまたは結合点がヘテロアリール環上に存在する基も含まれる。制限されない例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが含まれる。ヘテロアリール基は、単環、二環、または三環であり得る。
本明細書中で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」は、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、または４個の）炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている上記定義の「カルボシクリル」をいう。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、飽和環系（３〜１２員飽和ヘテロシクリル環系など）をいう。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、ヘテロアリール環系（５〜１４員ヘテロアリール環系など）をいう。ヘテロシクリルを、本明細書中に定義の置換基から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換することができる。
一例では、ヘテロシクリルは、３〜１２個の環原子を含み、かつ、単環系、二環系、三環系、およびスピロ環系を含み、ここで、環原子が炭素であり、かつ、１〜５個の環原子が窒素、硫黄、または酸素から選択されるヘテロ原子であり、１つまたは複数の基で独立して任意選択的に置換される。一例では、ヘテロシクリルは、１〜４個のヘテロ原子を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、または酸素から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する３〜７員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、または酸素から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する４〜６員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、３員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、４員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、５〜６員単環を含む。一例では、ヘテロシクリル基は、０〜３の二重結合を含む。任意の窒素または硫黄ヘテロ原子は、任意選択的に酸化型（例えば、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２）であってよく、任意の窒素ヘテロ原子は、任意選択的に四級化型（例えば、［ＮＲ４］＋Ｃｌ−、［ＮＲ４］＋ＯＨ−）であってよい。ヘテロシクリルの例には、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７−テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６−ジヒドロイミダゾール［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オンイル、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニルが含まれる。硫黄原子または酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む５員ヘテロシクリルの例は、チアゾリル（チアゾール−２−イルおよびチアゾール−２−イルＮ−オキシドが含まれる）、チアジアゾリル（１，３，４−チアジアゾール−５−イルおよび１，２，４−チアジアゾール−５−イルが含まれる）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル）、およびオキサジアゾリル（１，３，４−オキサジアゾール−５−イルおよび１，２，４−オキサジアゾール−５−イルなど）である。２〜４個の窒素原子を含む５員環ヘテロシクリルの例には、イミダゾリル（イミダゾール−２−イルなど）；トリアゾリル（１，３，４−トリアゾール−５−イル；１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イルなど）、およびテトラゾリル（１Ｈ−テトラゾール−５−イルなど）が含まれる。ベンゾ縮合５員ヘテロシクリルの例は、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、およびベンゾイミダゾール−２−イルである。１〜３個の窒素原子および任意選択的な硫黄原子または酸素原子を含む６員ヘテロシクリルの例は、例えば、ピリジル（ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、およびピリド−４−イルなど）；ピリミジル（ピリミド−２−イルおよびピリミド−４−イルなど）；トリアジニル（１，３，４−トリアジン−２−イルおよび１，３，５−トリアジン−４−イルなど）；ピリダジニル（特に、ピリダジン−３−イル）、およびピラジニル）である。ピリジンＮ−オキシドおよびピリダジンＮ−オキシドならびにピリジル、ピリミド−２−イル、ピリミド−４−イル、ピリダジニル、および１，３，４−トリアジン−２−イルの各基は、ヘテロシクリル基の他の例である。
本明細書中で使用する場合、用語「部分不飽和」は、環原子の間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分をいうが、この環部分は芳香族ではない。
本明細書中で使用する場合、用語「インヒビター」は、測定可能な親和性および活性でブロモドメインに結合して阻害する化合物をいう。ある特定の実施形態では、インヒビターのＩＣ５０または結合定数は、約５０μＭ未満（ｌｅｓｓ ａｂｏｕｔ）、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満である。
用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」は、本明細書中で使用する場合、（ｉ）式Ｉの化合物またはその組成物およびかかるブロモドメインを含むサンプルと、（ｉｉ）前記化合物およびその組成物の非存在下でかかるブロモドメインを含む等価なサンプルとの間のブロモドメイン活性の測定可能な低下をいう。
「薬学的に許容され得る塩」には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。本明細書中の化合物または実施例を特定の塩として示す場合、対応する遊離塩基および対応する遊離塩基の他の塩（対応する遊離塩基の薬学的に許容され得る塩が含まれる）が意図されると理解されたい。
「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的な有効性および性質を保持し、かつ生物学的にもまたはその他の点でも望ましくないことがない塩をいい、これは無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、およびリン酸など）ならびに脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸の有機酸クラスから選択することができる有機酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（ｍａｌｏｎｅｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸など）を用いて形成される。
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」には、無機塩基から誘導された塩（ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウムの各塩など）が含まれる。特に、塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。薬学的に許容され得る非毒性の有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級、および第三級アミンの塩、置換アミン（天然に存在する置換アミンが含まれる）の塩、環状アミンの塩、および塩基性イオン交換樹脂（イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、およびポリアミンの樹脂など）の塩が含まれる。特定の非毒性有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
用語「互変異性体」または「互変異性型」は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なるエネルギーの構造異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても公知）には、プロトンの移動による相互変換（ケト−エノール異性化およびイミン−エナミン異性化など）が含まれる。原子価互変異性体には、いくつかの結合電子の再編成による相互変換が含まれる。
「溶媒和物」は、１つまたは複数の溶媒分子と本発明の化合物との会合物または複合体をいう。溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが含まれる。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体をいう。
「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態、または障害を処置するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状を弱くするか、改善させるか、または除去するか、あるいは（ｉｉｉ）本明細書中に記載の特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状の発生を遅延させる本発明の化合物の量をいう。がんの場合、治療有効量の薬物は、がん細胞数を減少させ；腫瘍サイズを減少させ；末梢器官へのがん細胞の浸潤を阻害し（すなわち、いくらかの程度まで遅延させ、好ましくは停止させる）；腫瘍転移を阻害し（すなわち、いくらかの程度まで遅延させ、好ましくは停止させる）；腫瘍成長をいくらかの程度まで阻害し；かつ／または１つまたは複数のがんに関連する症状をいくらかの程度まで和らげることができる。がん治療のために、有効性を、例えば、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）の評価および／または応答率（ＲＲ）の決定によって測定することができる。免疫障害の場合、治療有効量は、アレルギー性障害、自己免疫疾患および／もしくは炎症性疾患の症状、または急性炎症反応の症状（例えば、喘息）を軽減させるか、または緩和するのに十分な量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、薬物耐性がん細胞または薬物耐性持続がん細胞の活性または数を有意に減少させるのに十分な本明細書中に記載の化学物質（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｅｎｔｉｔｙ）の量である。
「処置」（および「処置する（ｔｒｅａｔ）」または「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」などのバリエーション）は、処置される個体または細胞の自然経過を変化させることを試みた臨床的介入をいい、予防のためにまたは臨床病理の過程のいずれかで行うことができる。処置の望ましい効果には、疾患の出現または再発の防止、症状の緩和、疾患の任意の直接的または間接的な病理的帰結の縮小、疾患状態の安定化（すなわち、悪化しない）、転移の防止、疾患の進行速度の低下、病状の改善または寛解、処置を受けていない場合および緩解または改善された予後の場合に期待される生存期間を比較したときの生存期間の延長のうちの１つまたは複数が含まれる。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物を、疾患または障害の発症を遅延させるか、疾患または障害の進行を緩慢にするために使用する。処置を必要とする個体には、既に状態または障害を有する個体および（例えば、遺伝子もしくはタンパク質の遺伝的な変異または異常な発現によって）状態または障害を有する傾向のある個体または状態または障害を防止すべき個体が含まれる。
本明細書中で使用する場合、「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は、明確に別段の指示がない限り、１つまたは複数を意味する。
本明細書中で使用する場合、「別の」は、少なくとも第２のものまたはそれを超えるものを意味する。
典型的な意義（ｖａｌｕｅ）
下記実施形態のうちの２つまたはそれより多数のものを組み合わせることができると理解すべきである。
１つの実施形態は、式Ｉ（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、またはカルボシクリルであり、ここで、Ｒ１のＣ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、およびカルボシクリルの各々は、１つまたは複数のＲａ基で任意選択的に置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、またはＣ３〜８シクロアルキルであり、ここで、Ｒ２のＣ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、およびＣ３〜８シクロアルキルの各々は、１つまたは複数のＲｂ基で任意選択的に置換され；
各Ｒａは、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、および−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２から独立して選択され、ここで、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各Ｒｂは、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｗ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｗ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｗ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｗ）２、−Ｏ−Ｒｗ、−Ｓ−Ｒｗ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｗ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｗ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｗ）２、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｗ、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｗ）２、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｗ、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｗ）２、および−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｗ）２から独立して選択され、ここで、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｗ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｗ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｗ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｗ）２、−Ｏ−Ｒｗ、−Ｓ−Ｒｗ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｗ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｗ）２、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｗ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
ＲｃおよびＲｄは各々、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは各々、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、ここで、前記置換基の任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、およびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該ヘテロシクリル、カルボシクリル、およびＣ１〜６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、−Ｏ−Ｒｈ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；
または、ＲｃおよびＲｄが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し、ここで、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、ハロおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各Ｒｈは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは各々、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または、２つのＲｈが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｖは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは各々、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲｖが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｗは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは各々、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲｗが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成する）の化合物またはその塩を提供する。
１つの実施形態は、式Ｉ（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、またはカルボシクリルであり、ここで、Ｒ１のＣ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、およびカルボシクリルの各々は、１つまたは複数のＲａ基で任意選択的に置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、またはＣ３〜８シクロアルキルであり、ここで、Ｒ２のＣ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、およびＣ３〜８シクロアルキルの各々は、１つまたは複数のＲｂ基で任意選択的に置換され；
各Ｒａは、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、および−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２から独立して選択され、ここで、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各Ｒｂは、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｗ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｗ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｗ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｗ）２、−Ｏ−Ｒｗ、−Ｓ−Ｒｗ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｗ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｗ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｗ）２、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｗ、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｗ）２、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｗ、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｗ）２、および−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｗ）２から独立して選択され、ここで、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｗ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｗ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｗ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｗ）２、−Ｏ−Ｒｗ、−Ｓ−Ｒｗ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｗ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｗ）２、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｗ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
ＲｃおよびＲｄは各々、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは各々、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、ここで、前記置換基の任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、およびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該カルボシクリルおよびＣ１〜６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、−Ｏ−Ｒｈ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；
または、ＲｃおよびＲｄが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し、ここで、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、ハロおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各Ｒｈは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは各々、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または、２つのＲｈが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｖは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは各々、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲｖが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒｗは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは各々、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲｗが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成する）の化合物またはその塩を提供する。
ある特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜１２アルキルまたはＣ２〜１２アルケニルであり、ここで、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ２〜１２アルケニルは各々、１つまたは複数のＲａ基で任意選択的に置換される。
ある特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニルであり、ここで、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニルは各々、１つまたは複数のＲａ基で任意選択的に置換される。
ある特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニルであり、ここで、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニルは各々、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
ある特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニルであり、ここで、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニルは各々、カルボシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
ある特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニルであり、ここで、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニルは各々、Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、メチル、ブチル、２−プロペニル、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イル、または２−シクロプロピルエチルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ２はＨまたはＣ１〜１２アルキルであり、ここで、各Ｃ１〜１２アルキルは、１つまたは複数のＲｂ基で任意選択的に置換される。
ある特定の実施形態では、Ｒ２はＨまたはＣ１〜６アルキルであり、ここで、各Ｃ１〜１２アルキルは、１つまたは複数のＲｂ基で任意選択的に置換される。
ある特定の実施形態では、Ｒ２はＨまたはＣ１〜６アルキルであり、ここで、各Ｃ１〜１２アルキルは、１つまたは複数のカルボシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｏ−Ｒｗ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｗで任意選択的に置換される。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈまたはメチルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ２はＨである。
ある特定の実施形態では、Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはカルボシクリルであり、ここで、Ｃ１〜６アルキルおよびカルボシクリルは各々、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、ここで、前記置換基の任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、およびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該ヘテロシクリル、カルボシクリル、およびＣ１〜６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、−Ｏ−Ｒｈ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
ある特定の実施形態では、Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはカルボシクリルであり、ここで、Ｃ１〜６アルキルおよびカルボシクリルは各々、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、ここで、前記置換基の任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、およびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該カルボシクリルおよびＣ１〜６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、−Ｏ−Ｒｈ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
ある特定の実施形態では、Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜８シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜８シクロアルキルは各々、−Ｏ−Ｒｈから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。
ある特定の実施形態では、Ｒｃは、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、または２−メトキシエチルである。
ある特定の実施形態では、Ｒｃは水素である。
ある特定の実施形態では、Ｒｃは、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、または２−メトキシエチルである。
ある特定の実施形態では、Ｒｄは、Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは各々、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、ここで、前記置換基の任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、およびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該ヘテロシクリル、カルボシクリル、およびＣ１〜６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、−Ｏ−Ｒｈ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
ある特定の実施形態では、Ｒｄは、Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは各々、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、ここで、前記置換基の任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、およびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該カルボシクリルおよびＣ１〜６アルキルは、オキソ、ハロ、シアノ、−Ｏ−Ｒｈ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
ある特定の実施形態では、Ｒｄは、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルであり、ここで、前記置換基の任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、およびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該ヘテロシクリル、カルボシクリル、およびＣ１〜６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、−Ｏ−Ｒｈ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
ある特定の実施形態では、Ｒｄは、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルであり、ここで、前記置換基の任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、およびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該カルボシクリルおよびＣ１〜６アルキルは、オキソ、ハロ、シアノ、−Ｏ−Ｒｈ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
ある特定の実施形態では、Ｒｄは、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたカルボシクリルであり、ここで、前記置換基の任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、およびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該ヘテロシクリル、カルボシクリル、およびＣ１〜６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、−Ｏ−Ｒｈ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
ある特定の実施形態では、Ｒｄは、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたカルボシクリルであり、ここで、前記置換基の任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、およびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該カルボシクリルおよびＣ１〜６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、−Ｏ−Ｒｈ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
ある特定の実施形態では、Ｒｄは、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルであり、ここで、前記置換基の任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、およびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該ヘテロシクリル、カルボシクリル、およびＣ１〜６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、−Ｏ−Ｒｈ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
ある特定の実施形態では、Ｒｄは、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルであり、ここで、前記置換基の任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、およびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該カルボシクリルおよびＣ１〜６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、−Ｏ−Ｒｈ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
ある特定の実施形態では、ＲｃおよびＲｄが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し、ここで、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、ハロおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
ある特定の実施形態では、ＲｃおよびＲｄが、それらが結合する窒素とともに、５〜６員の単環式ヘテロシクリルまたは８〜１２員の二環式ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記単環式または二環式のヘテロシクリルは、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、ここで、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、ハロおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
ある特定の実施形態では、化合物は、本明細書中の実施例に記載の化合物またはその遊離塩基もしくは塩である。
ある特定の実施形態では、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄは、
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 から選択される。
ある特定の実施形態では、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄは、
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 から選択される。
ある特定の実施形態では、化合物は、
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 ならびにそれらの塩から選択される。
ある特定の実施形態では、化合物は、
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 ならびにそれらの塩から選択される。
ある特定の実施形態では、本発明は、実施例２９２および２９４に記載の化合物１０００ならびにその塩を提供する。本発明はまた、実施例２６５に記載のように化合物１０００とＴＡＦ１−ＢＤ２標的との結合をモニタリングすることによって、化合物のＴＡＦ１−ＢＤ２を阻害する能力を評価する方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、実施例２９３および２９４に記載の化合物１００１ならびにその塩を提供する。本発明はまた、実施例２６５に記載のように化合物１００１とＣＥＣＲ２標的との結合をモニタリングすることによって化合物のＣＥＣＲ２を阻害する能力を評価する方法を提供する。
使用、製剤化、および投与
薬学的に許容され得る組成物
別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を含む。１つの実施形態では、組成物は、薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルをさらに含む。別の実施形態では、組成物は、ブロモドメインを測定可能に阻害するのに有効な量の化合物をさらに含む。ある特定の実施形態では、組成物を、必要とする患者へ投与するために製剤化する。
用語「患者」または「個体」は、本明細書中で使用する場合、動物（ヒトなどの哺乳動物など）をいう。１つの実施形態では、患者または個体はヒトをいう。
用語「薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクル」は、製剤化された化合物の薬理学的活性を壊さない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルをいう。本発明の組成物中で使用することができる薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（ホスファートなど）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
式Ｉの化合物またはその塩を含む組成物を、経口、非経口（吸入噴霧、局所、経皮、直腸、経鼻、口内、舌下、膣、腹腔内、肺内、皮内、硬膜外による）、または埋め込み型リザーバを介して投与することができる。用語「非経口」には、本明細書中で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、および頭蓋内への注射または注入技術が含まれる。
１つの実施形態では、式Ｉの化合物またはその塩を含む組成物を、経口投与のための固体投薬形態として製剤化する。経口投与のための固体投薬形態には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む固体経口投薬形態は、１つまたは複数の、（ｉ）不活性で薬学的に許容され得る賦形剤または担体（クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなど）、および（ｉｉ）充填剤または増量剤（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、またはケイ酸など）、（ｉｉｉ）結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、またはアカシアなど）、（ｉｖ）保水剤（グリセロールなど）、（ｖ）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、または炭酸ナトリウムなど）、（ｖｉ）溶解遅延剤（パラフィンなど）、（ｖｉｉ）吸収加速剤（第四級アンモニウム塩など）、（ｖｉｉｉ）湿潤剤（セチルアルコールまたはグリセロールモノステアラートなど）、（ｉｘ）吸収剤（カオリンまたはベントナイト粘土など）、および（ｘ）滑沢剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、またはラウリル硫酸ナトリウムなど）をさらに含む。ある特定の実施形態では、固体経口投薬形態を、カプセル剤、錠剤、または丸剤として製剤化する。ある特定の実施形態では、固体経口投薬形態は、緩衝剤をさらに含む。ある特定の実施形態では、固体経口投薬形態のためのかかる組成物を、１つまたは複数の賦形剤（ラクトースまたは乳糖、およびポリエチレングリコールなど）を含む軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル中の充填剤として製剤化することができる。
ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物またはその塩を含む組成物の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤は、腸溶コーティングなどのコーティングまたはシェルを任意選択的に含む。コーティングまたはシェルは、乳白剤を任意選択的に含むことができ、有効成分のみまたは有効成分を優先的に、腸管のある特定の部分中に、任意選択的に遅延様式で放出する組成物であり得る。包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれ、この高分子物質およびワックスは、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコール（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）などの賦形剤を使用した軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
別の実施形態では、組成物は、マイクロカプセル化された式（Ｉ）の化合物またはその塩を含み、任意選択的に、１つまたは複数の賦形剤をさらに含む。
別の実施形態では、組成物は、経口投与のための式Ｉの化合物またはその塩を含む液体投薬製剤を含み、１つまたは複数の薬学的に許容され得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを任意選択的にさらに含む。ある特定の実施形態では、液体投薬形態は、任意選択的に、１つまたは複数の不活性希釈剤（水または他の溶媒など）、溶解補助剤、および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、またはソルビタンの脂肪酸エステルなど）、ならびにその混合物をさらに含む。ある特定の実施形態では、液体経口組成物は、１つまたは複数のアジュバント（湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、香味物質、および芳香剤など）を任意選択的にさらに含む。
注射用調製物（例えば、滅菌注射用水性懸濁液または油性懸濁液）を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤または溶媒の滅菌注射用溶液、懸濁液、またはエマルジョン（例えば、１，３−ブタンジオール溶液として）であり得る。使用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、従来のように溶媒または懸濁媒質として滅菌固定油を使用する。この目的のために、任意の低刺激性の固定油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる）を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を、注射液の調製で使用する。
注射用製剤を、例えば、細菌保持フィルターでの濾過または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒質に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態での安定剤を含むことによって滅菌することができる。
式（Ｉ）の化合物の効果を延長させるために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を緩慢させることが望ましくあり得る。水溶性の低い結晶性または無定形の材料の液体懸濁液を使用して実行することができる。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、同様に、結晶のサイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与型の化合物形態の吸収を、化合物を油ビヒクル中に溶解または懸濁させることによって遅延させる。注射用デポー形態を、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中での化合物のマイクロカプセルマトリクスの形成によって作製する。化合物対ポリマーの比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。また、デポー注射製剤を、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することによって調製する。
ある特定の実施形態では、直腸投与または膣投与のための組成物を、式（Ｉ）の化合物またはその塩を適切な非刺激性の賦形剤または担体（カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐剤用ワックス（例えば、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔で融解して式（Ｉ）の化合物を放出するもの）など）と混合することによって調製することができる坐剤として製剤化する。
式（Ｉ）の化合物の局所投与または経皮投与のための例示的な投薬形態には、軟膏剤、ペースト、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、または貼付剤が含まれる。式（Ｉ）の化合物またはその塩を、滅菌条件下で薬学的に許容され得る担体、および任意選択的な防腐剤または緩衝液と混合する。さらなる製剤例には、眼科用製剤、点耳薬、点眼薬、経皮貼布剤が含まれる。経皮投薬形態を、式（Ｉ）の化合物またはその塩を媒質（例えば、エタノールまたはジメチルスルホキシド）に溶解または分配（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ）させることによって作製することができる。吸収促進薬もまた、皮膚を通過する化合物の流動を増大させるために使用することができる。律速膜を提供するか、またはポリマーマトリクスもしくはゲル中に化合物を分散させるかのいずれかによって速度を調節することができる。
式（Ｉ）の化合物またはその塩の鼻エアロゾルまたは吸入製剤を、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の溶解補助剤もしくは分散剤を使用して生理食塩水溶液として調製することができる。
ある特定の実施形態では、薬学的組成物を、食品を使用するか、または使用せずに投与することができる。ある特定の実施形態では、薬学的に許容され得る組成物を、食品を使用せずに投与する。ある特定の実施形態では、本発明の薬学的に許容され得る組成物を、食品を使用して投与する。
任意の特定の患者についての具体的な投薬レジメンおよび処置レジメンは、種々の要因（年齢、体重、健康全般、性別、食事、投与時期、排泄速度、薬物の組み合わせ、担当医の処置判断、および処置される特定の疾患の重症度が含まれる）に依存する。組成物中の式Ｉの化合物またはその塩が提供される量はまた、組成物中の特定の化合物に依存する。
１つの実施形態では、用量あたりで非経口投与される本発明の化合物の治療有効量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ患者体重／日の範囲である。化合物の典型的な初期使用範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、経口単位投薬形態（錠剤およびカプセル剤など）は、約５〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含む。
例示的な錠剤の経口投薬形態は、約２ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、または５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその塩を含み、約５〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。錠剤の製剤化プロセスは、粉末化した成分を共に混合し、ＰＶＰ溶液をさらに混合することを含む。得られた組成物を、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して打錠することができる。一例としてのエアロゾル製剤は、約２〜５００ｍｇの式Ｉの化合物またはその塩を適切な緩衝液（例えば、リン酸緩衝液）へ溶解させ、必要に応じて等張化剤（例えば、塩化ナトリウムのような塩）を添加することによって調製することができる。溶液を、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過して不純物および夾雑物を除去することができる。
化合物および薬学的に許容され得る組成物の使用
別の態様は、（ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでの）ブロモドメインの阻害のための式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を含む。
別の実施形態は、動物においてブロモドメイン媒介障害を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を動物に投与することを含む、方法を含む。ブロモドメイン媒介障害には、本明細書中に記載の障害が含まれるが、これらに限定されない。
別の実施形態は、動物における細胞毒性剤を含むがん処置の有効性を増大させる方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を動物に投与することを含む、方法を含む。
別の実施形態は、動物における細胞毒性剤に対するがん耐性の発生を遅延させるまたは防止する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を動物に投与することを含む、方法を含む。
別の実施形態は、動物におけるがん治療に対する応答の持続時間を延長させる方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、がん治療を受けている動物に投与することを含み、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与したときのがん治療に対する応答の持続時間が、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の投与がないがん治療に対する応答の持続時間を超えて延長される、方法を含む。
別の実施形態は、個体におけるがんを処置する方法であって、（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および（ｂ）細胞毒性剤を個体に投与することを含む、方法を含む。１つの実施形態では、細胞毒性剤は、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩインヒビター、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非受容体チロシンキナーゼ血管形成インヒビター、免疫治療剤、アポトーシス促進剤（ｐｒｏａｐｏｐｔｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、ＬＤＨ−Ａのインヒビター、脂肪酸生合成のインヒビター、細胞周期シグナル伝達インヒビター、ＨＤＡＣインヒビター、プロテアソームインヒビター、ならびにがん代謝のインヒビターから選択される。１つの実施形態では、細胞毒性剤はタキサンである。１つの実施形態では、タキサンは、パクリタキセルまたはドセタキセルである。１つの実施形態では、細胞毒性剤は白金製剤である。１つの実施形態では、細胞毒性剤は、ＥＧＦＲのアンタゴニストである。１つの実施形態では、ＥＧＦＲのアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミンまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、エルロチニブ）である。１つの実施形態では、細胞毒性剤はＲＡＦインヒビターである。１つの実施形態では、ＲＡＦインヒビターは、ＢＲＡＦインヒビターまたはＣＲＡＦインヒビターである。１つの実施形態では、ＲＡＦインヒビターはベムラフェニブである。１つの実施形態では、細胞毒性剤はＰＩ３Ｋインヒビターである。
ある特定の実施形態では、１つまたは複数の症状を生じた後に処置を施すことができる。他の実施形態では、無症状で処置を施すことができる。例えば、（例えば、症状の経歴および／または遺伝的因子もしくは他の感受性因子を考慮して）症状の発生前に感受性個体に処置を施すことができる。症状が治まった後、例えば、その再発を防止または遅延させるために処置を継続することもできる。
ブロモドメイン媒介障害
「ブロモドメイン媒介障害」は、障害の１つまたは複数の症状もしくは疾患マーカーの初発、発現、重症度、または進行における１つまたは複数のブロモドメイン（例えば、ＢＲＤ４）の関与によって特徴付けられる。ブロモドメインには、ＡＳＨ１Ｌ、ＡＴＡＤ２、ＡＴＡＤ２Ｂ、ＢＡＺ１Ａ、ＢＡＺ１Ｂ、ＢＡＺ２Ａ、ＢＡＺ２Ｂ、ＢＰＴＦ、ＢＲＤ１、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＢＲＤ７、ＢＲＤ８、ＢＲＤ９、ＢＲＤＴ、ＢＲＰＦ１、ＢＲＰＦ３、ＢＲＷＤ１、ＢＲＷＤ３、ＣＥＣＲ２、ＣＲＥＢＢＰ（ａｋａ、ＣＢＰ）、ＥＰ３００、ＧＣＮ５Ｌ２、ＫＩＡＡ２０２６、ＭＬＬ、ＭＬＬ４、ＰＢＲＭ、ＰＣＡＦ、ＰＨＩＰ、ＳＭＡＲＣＡ２、ＳＭＡＲＣＡ４、ＳＰ１００、ＳＰ１１０、ＳＰ１４０、ＳＰ１４０Ｌ、ＴＡＦ１、ＴＡＦ１Ｌ、ＴＲＩＭ２４、ＴＲＩＭ２８、ＴＲＩＭ３３、ＴＲＩＭ６６、ＺＭＹＮＤ８、およびＺＭＹＮＤ１１が含まれるが、これらに限定されない。
ブロモドメイン媒介障害にはがんが含まれ、がんには、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病（ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性、および前骨芽球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ （ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｉｃ） ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常性変化（ｄｙｓｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｃｈａｎｇｅ）（異形成および化生）、胎児性癌、子宮内膜がん、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣がん（ｇｅｒｍ ｃｅｌｌ ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ ｃａｎｃｅｒ）、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、ヘパトーマ、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、および子宮の悪性疾患および過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性疾患、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴミッドラインカルシノーマ（ｍｉｄｌｉｎｅ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腺癌、乳頭状癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚がん、小細胞性肺癌、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ワンデンシュトレーム（Ｗａｌｄｅｎｓｔｒ６ｍ’ｓ）マクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がん、ならびにウィルムス腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、がんは、肺がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、および／または黒色腫である。ある特定の実施形態では、がんは肺がんである。ある特定の実施形態では、肺がんはＮＳＣＬＣである。ある特定の実施形態では、がんは乳がんである。ある特定の実施形態では、がんは黒色腫である。
ブロモドメイン媒介障害には、炎症性疾患、炎症状態、および自己免疫疾患（アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞動脈炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、移植臓器拒絶、骨関節炎、膵臓炎、心膜炎、結節性多発性動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、中毒性ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、脈管炎、およびウェゲナー肉芽腫症が含まれるが、これらに限定されない）も含まれる。
ブロモドメイン媒介障害には、ＡＩＤＳ；慢性腎疾患（糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ＨＩＶ関連腎症、糸球体腎炎、ループス腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化群、多発性嚢胞腎、および尿細管間質性腎炎が含まれるが、これらに限定されない）；急性の腎臓の損傷または疾患または状態（虚血−再灌流誘導性、心臓手術および大手術誘導性、経皮的冠動脈インターベンション誘導性、造影剤誘導性、敗血症誘導性、肺炎誘導性、ならびに薬物毒性誘導性が含まれるが、これらに限定されない）；肥満；異常脂質血症；高コレステロール血症；アルツハイマー病；代謝症候群；肝脂肪症；ＩＩ型糖尿病；インスリン抵抗性；ならびに糖尿病性網膜症も含まれる。
ブロモドメインインヒビターを、男性避妊法を提供するために使用することもできる。
化合物および他の薬剤の共投与
式（Ｉ）の化合物またはその塩を、単独または他の処置用薬剤と組み合わせて使用することができる。例えば、薬学的併用製剤または投薬レジメンの第２の薬剤は、式（Ｉ）の化合物に対して、相互に悪影響を及ぼさないような補完的活性を有し得る。化合物を、１単位の薬学的組成物で共に投与するか、または個別に投与することができる。１つの実施形態では、化合物または薬学的に許容され得る塩を、増殖性疾患およびがんを処置するために細胞毒性剤と共投与することができる。
用語「共投与」は、式（Ｉ）の化合物またはその塩およびさらに活性な薬学的成分（複数可）（細胞毒性剤および放射線処置が含まれる）の同時投与または任意の個別の連続的投与様式のいずれかをいう。投与が同時でない場合、化合物を、相互に近い時間に投与する。さらに、化合物を同一の投薬形態で投与するかどうかは問わない（例えば、ある化合物を局所的に投与することができ、別の化合物を経口投与することができる）。
典型的には、処置される疾患または状態に対する活性を有する任意の薬剤を、共投与することができる。かかる薬剤の例を、Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｂｙ Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ ａｎｄ Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ １５，２００１），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出すことができる。当業者は、関連する薬物および疾患の特定の特徴に基づいてどの薬剤の組み合わせが有用であるかを判別することができる。
１つの実施形態では、処置方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および少なくとも１つの細胞毒性剤の共投与を含む。用語「細胞毒性剤」は、本明細書中で使用する場合、細胞機能を阻害または防止し、かつ／または細胞死もしくは細胞破壊を引き起こす物質をいう。細胞毒性剤には、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位体）；化学療法剤；成長抑制剤；酵素およびそのフラグメント（核酸分解酵素など）；および毒素（小分子毒素または細菌、真菌、植物、もしくは動物に由来する酵素活性毒素（そのフラグメントおよび／またはバリアントが含まれる）など）が含まれるが、これらに限定されない。
例示的な細胞毒性剤を、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩインヒビター、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非受容体チロシンキナーゼ血管形成インヒビター、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ−Ａのインヒビター；脂肪酸生合成のインヒビター；細胞周期シグナル伝達インヒビター；ＨＤＡＣインヒビター、プロテアソームインヒビター；およびがん代謝のインヒビターから選択することができる。
「化学療法剤」には、がん処置で有用な化合物が含まれる。化学療法剤の例には、エルロチニブ（タルセバ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、１７−ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラジシコール、乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ−Ａ）、フルベストラント（ファスロデックス（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（スーテント（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（フェマラ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスナート（バタラニブ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（タイケルブ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標）、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、アルキル化剤（チオテパおよびサイトキサン（登録商標）シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）など）；スルホン酸アルキル（ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなど）；アジリジン（ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパなど）；エチレンイミンおよびメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメチルメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）が含まれる）；アセトゲニン（特に、ブタラシンおよびブタラシノン）；カンプトテシン（トポテカンおよびイリノテカンが含まれる）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビセレシンの合成アナログが含まれる）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾンおよびプレドニゾロンが含まれる）；酢酸シプロテロン；５α−レダクターゼ（フィナステリドおよびデュタステリドが含まれる）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成アナログのＫＷ−２１８９、およびＣＢ１−ＴＭ１が含まれる）；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード（クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど）；ニトロソ尿素（カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラミムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）など）；抗生物質（エンジイン抗生物質（例えば、カリチアマイシン、特に、カリチアマイシンγ１Ｉおよびカリチアマイシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４ ３３：１８３−１８６）など）；ジネミシン（ジネミシンＡが含まれる）；ビスホスホナート（クロドロナートなど）；エスペラミシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、アドリアマイシン（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン（マイトマイシンＣなど）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質（メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など）；葉酸アナログ（デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなど）；プリンアナログ（フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど）；ピリミジンアナログ（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど）；アンドロゲン（カルステロン、ドロモスタノロンプロピオナート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）；抗アドレナル（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど）；葉酸補給剤（フォリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）など）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォミチン；エリプチニウムアセタート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド（メイタンシンおよびアンサミトシンなど）；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダムノール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）ポリサッカリド複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、およびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビニノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド（例えば、タキソール（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、アブラキサン（登録商標）（クレモフォール非含有）、パクリタキセルのアルブミン結合ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、およびタキソテール（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル；Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ））；クロランムブシル；ジェムザール（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ（シスプラチンおよびカルボプラチンなど）；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イフォスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ナベルビン（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ゼローダ（登録商標））；イバンドロナート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド（レチノイン酸など）；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、および誘導体が含まれる。
化学療法剤には、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤（抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）（例えば、タモキシフェン（ノルバデックス（登録商標）；クエン酸タモキシフェンが含まれる）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびフェアストン（登録商標）（クエン酸トレミフィン）が含まれる）など）；（ｉｉ）副腎内のエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼインヒビター（例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、メガーゼ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、アロマシン（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタニエ、ファドロゾール、リビサー（登録商標）（ボロゾール）、フェマラ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびアリミデックス（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；ブセレリン、トリプテレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全てのトランスレチノイン酸（ｔｒａｎｓｒｅｔｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、フェンレチニド、ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）など）；（ｉｖ）プロテインキナーゼインヒビター；（ｖ）脂質キナーゼインヒビター；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド（特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子発現を阻害するもの）（例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｌｆ、およびＨ−Ｒａｓなど）；（ｖｉｉ）リボザイム（ＶＥＧＦ発現インヒビター（例えば、アンギオザイム（登録商標））およびＨＥＲ２発現インヒビターなど）；（ｖｉｉｉ）ワクチン（遺伝子療法ワクチン（例えば、アロベクチン（登録商標）、ロイベクチン（登録商標）、およびバキシド（登録商標））；プロリュウキン（登録商標）、ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１インヒビター（ルルトテカン（登録商標）など）；アバレリクス（登録商標）ｒｍＲＨなど）；ならびに（ｉｘ）上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、および誘導体も含まれる。
化学療法剤には、抗体（アレムツズマブ（キャンパス）、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（エルビタックス（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ベクチビックス（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（リツキサン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（オムニターグ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（ベキサール、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）など）も含まれる。本発明の化合物と組み合わせた薬剤としての治療可能性を有するさらなるヒト化モノクローナル抗体には、以下が含まれる：アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピノイズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、およびインターロイキン−１２ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子改変された、排他的な組換えヒト配列の全長ＩｇＧ１λ抗体である抗インターロイキン−１２（ＡＢＴ−８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）。
化学療法剤には、「ＥＧＦＲインヒビター」も含まれ、このＥＧＦＲインヒビターは、ＥＧＦＲに結合するか、またはそうでなければ直接相互作用してそのシグナル伝達活性を防止または低下させる化合物をいい、代替的に「ＥＧＦＲアンタゴニスト」ともいう。かかる薬剤の例には、ＥＧＦＲに結合する抗体および小分子が含まれる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例には、ＭＡｂ５７９（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ ８５０６）、ＭＡｂ４５５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ２２５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０８）、ＭＡｂ５２８（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０９）（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎらの米国特許第４，９４３、５３３号を参照のこと）およびそのバリアント（キメラ化２２５（Ｃ２２５またはセツキシマブ；エルブチック（登録商標））および再形成ヒト２２５（Ｈ２２５）（ＷＯ９６／４０２１０号、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．を参照のこと）など）；ＩＭＣ−１１Ｆ８、完全ヒトＥＧＦＲ標的化抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；タイプＩＩ変異体ＥＧＦＲに結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載のＥＧＦＲに結合するヒト化抗体およびキメラ抗体；およびＥＧＦＲに結合するヒト抗体（ＡＢＸ−ＥＧＦまたはパニツムマブ（ＷＯ９８／５０４３３号、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎを参照のこと）など）；ＥＭＤ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ３２Ａ：６３６−６４０（１９９６））；ＥＭＤ７２００（マツズマブ）（ＥＧＦおよびＴＧＦ−αの両方とＥＧＦＲ結合を競合するＥＧＦＲに指向するヒト化ＥＧＦＲ抗体）（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ−ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３、およびＥ７．６．３として公知であり、米国特許第６，２３５，８８３号に記載の完全ヒト抗体；ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ Ｉｎｃ）；ならびにｍＡｂ８０６またはヒト化ｍＡｂ８０６（Ｊｏｈｎｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５−３０３８４（２００４））が含まれる。抗ＥＧＦＲ抗体を、細胞毒性剤とコンジュゲートさせ、それにより、免疫コンジュゲートを生成することができる（例えば、欧州特許第６５９，４３９Ａ２号、Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ ＧｍｂＨを参照のこと）。ＥＧＦＲアンタゴニストには、小分子（米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、および同第５，７４７，４９８号、ならびに以下のＰＣＴ公開：ＷＯ９８／１４４５１号、ＷＯ９８／５００３８号、ＷＯ９９／０９０１６号、およびＷＯ９９／２４０３７に記載の化合物など）が含まれる。特定の小分子ＥＧＦＲアンタゴニストには、ＯＳＩ−７７４（ＣＰ−３５８７７４、エルロチニブ、タルセバ（登録商標）Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＤ１８３８０５（ＣＩ１０３３、２−プロペンアミド，Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−６−キナゾリニル］−，ジヒドロクロリド，Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）；ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＺＭ１０５１８０（（６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−アミノ）−キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）；ＢＩＢＸ−１３８２（Ｎ８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＰＫＩ−１６６（（Ｒ）−４−［４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール）；（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）；ＣＬ−３８７７８５（Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］−２−ブチンアミド）；ＥＫＢ−５６９（Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）；ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｐｆｉｚｅｒ）；デュアルＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼインヒビター（ラパチニブ（タイケルブ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、またはＮ−［３−クロロ−４−［（３フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン）など）が含まれる。
化学療法剤には、「チロシンキナーゼインヒビター」（前の段落に記載のＥＧＦＲ標的化薬物が含まれる）；小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼインヒビター（Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５など）；ＣＰ−７２４，７１４（ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択性インヒビター）（Ｐｆｉｚｅｒ ａｎｄ ＯＳＩ）；デュアル−ＨＥＲインヒビター（ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲの両方を過剰発現する細胞を阻害するＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）など）；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６；Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）、経口ＨＥＲ２およびＥＧＦＲチロシンキナーゼインヒビター；ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；ｐａｎ−ＨＥＲインヒビター（カネルチニブ（ＣＩ−１０３３；Ｐｈａｒｍａｃｉａ）など）；Ｒａｆ−１インヒビター（Ｒａｆ−１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス剤ＩＳＩＳ−５１３２など）；非ＨＥＲ標的化ＴＫインヒビター（メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標）、Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）など）；多標的化チロシンキナーゼインヒビター（スニチニブ（スーテント（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）など）；ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼインヒビター（バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧから入手可能）など）；ＭＡＰＫ細胞外制御キナーゼＩインヒビターＣＩ−１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）；キナゾリン（ＰＤ１５３０３５、４−（３−クロロアニリノ）キナゾリンなど）；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン（ＣＧＰ５９３２６、ＣＧＰ６０２６１、およびＣＧＰ６２７０６など）；ピラゾロピリミジン、４−（フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含むチロホスチン；ＰＤ−０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ｐａｎ−ＨＥＲインヒビター（ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）など）；アフィニタク（ＩＳＩＳ ３５２１；Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標））；ＰＫＩ１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＩＮＣ−１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（登録商標））；または以下の特許公報のいずれかに記載のもの：米国特許第５，８０４，３９６号；ＷＯ１９９９／０９０１６号（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９８／４３９６０号（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９７／３８９８３号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３７８号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３９６号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９６／３０３４７号（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｉｎｃ）；ＷＯ１９９６／３３９７８号（Ｚｅｎｅｃａ）；ＷＯ１９９６／３３９７号（Ｚｅｎｅｃａ）、およびＷＯ１９９６／３３９８０号（Ｚｅｎｅｃａ）も含まれる。
化学療法剤には、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生菌、ベバクジマブ、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エロチニブ、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、レナリドミド、レバミソール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロナート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセドジナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ−２６、６−ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロナート、およびゾレドロン酸、およびその薬学的に許容され得る塩も含まれる。
化学療法薬には、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバリン酸チキソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチラート、ヒドロコルチゾン−１７−バレラート、アクロメタソンジプロピオナート、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルバート、クロベタゾン−１７−ブチラート、クロベタゾール−１７−プロピオナート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン、および酢酸フルプレドニデン；免疫選択性抗炎症性ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）（フェニルアラニン−グルタミン−グリシン（ＦＥＧ）およびそのＤイソ型（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）など）；抗リウマチ薬（アザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノサイクリン、スルファサラジンなど）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）遮断薬（エタネルセプト（エンブレル）、インフリキシマブ（レミケード）、アダリムマブ（ヒューミラ）、セルトリズマブペゴール（シムジア）、ゴリムマブ（シムポニ）など）、インターロイキン１（ＩＬ−１）遮断薬（アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）など）、Ｔ細胞共刺激遮断薬（アバタセプト（オレンシア）など）、インターロイキン６（ＩＬ−６）遮断薬（トシリズマブ（アクテメラ（登録商標））など）；インターロイキン１３（ＩＬ−１３）遮断薬（レブリキズマブなど）；インターフェロンα（ＩＦＮ）遮断薬（ロンタリズマブなど）；β７インテグリン遮断薬（ｒｈｕＭＡｂβ７など）；ＩｇＥ経路遮断薬（抗Ｍ１プライムなど）；分泌型ホモ三量体ＬＴａ３および膜結合型ヘテロ三量体ＬＴａ１／β２遮断薬（抗リンホトキシンα（ＬＴａ）など）；放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位体）；種々の治験剤（チオプラチン、ＰＳ−３４１、フェニルブチラート、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、またはファルネシルトランスフェラーゼインヒビター（Ｌ−７３９７４９、Ｌ−７４４８３２）など）；ポリフェノール（ケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸、およびその誘導体など）；オートファジーインヒビター（クロロキンなど）；δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、マリノール（登録商標））；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、および９−アミノカンプトテシン）；ポドフィロトキシン；テガフール（ウフトラル（登録商標））；ベキサロテン（タルグレチン（登録商標））；ビスホスホナート（クロドロナート（例えば、ボネフォス（登録商標）、またはオスタック（登録商標））、エチドロナート（ジドロカル（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロナート（ゾメタ（登録商標））、アレンドロナート（フォサマックス（登録商標））、パミドロナート（アレディア（登録商標））、チルドロナート（スケリド（登録商標））、またはリセドロナート（アクトネル（登録商標））など）；および上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）；ワクチン（セラトープ（登録商標）ワクチンなど）；ペリホシン、ＣＯＸ−２インヒビター（例えば、セレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソームインヒビター（例えば、ＰＳ３４１）；ＣＣＩ−７７９；チピファルニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；Ｂｃｌ−２インヒビター（オブリメルセンナトリウム（ゲナセンス（登録商標）など）；ピキサントロン；ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター（ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３６、サラサル（商標））など）；および上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、または誘導体；ならびに上記の２つまたはそれを超える物質の組み合わせ（ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの併用療法の略語）；およびＦＯＬＦＯＸ（５−ＦＵおよびロイコボリンを組み合わせたオキサリプラチン（エロキサチン（商標））を使用した処置レジメンの略語）など）も含まれる。
化学療法剤には、鎮痛効果、解熱効果、および抗炎症効果を有する非ステロイド性抗炎症薬も含まれる。ＮＳＡＩＤには、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択性インヒビターが含まれる。ＮＳＡＩＤの具体例には、アスピリン、プロピオン酸誘導体（イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、およびナプロキセンなど）、酢酸誘導体（インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナクなど）、エノール酸誘導体（ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、およびイソキシカムなど）、フェナム酸誘導体（メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸など）、およびＣＯＸ−２インヒビター（セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、およびバルデコキシブなど）が含まれる。ＮＳＡＩＤは、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛および片頭痛、術後疼痛、炎症および組織傷害に起因する軽度から中程度の疼痛、発熱、腸閉塞、ならびに腎疝痛などの状態の症状軽減に適応することができる。
化学療法剤には、アルツハイマー病処置薬（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）（塩酸ドネペジルおよびリバスチグミンなど）；パーキンソン病処置薬（Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル、およびアマンタジンなど）；多発性硬化症（ＭＳ）処置剤（βインターフェロン（例えば、アボネックス（登録商標）およびレビフ（登録商標））、酢酸グラチラマー、およびミトキサントロンなど）；喘息処置薬（アルブテロールおよびモンテルカストナトリウムなど）；統合失調症処置剤（ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドールなど）；抗炎症剤（コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジンなど）；免疫調節剤および免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジンなど）；神経栄養因子（アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病薬剤など）；心血管疾患処置剤（β遮断薬、ＡＣＥインヒビター、利尿薬、ニトラート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチンなど）；肝臓疾患処置剤（コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤など）；血液障害処置剤（コルチコステロイド、抗白血病薬剤、および成長因子など）；および免疫不全障害処置剤（γグロブリンなど）も含まれる。
さらに、化学療法剤には、本明細書中に記載の任意の化学療法剤の薬学的に許容され得る塩、酸、または誘導体、ならびに２つまたはそれを超えるこれらの組み合わせが含まれる。
炎症性疾患または自己免疫疾患の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、メトトレキサート、トファシチニブ、６−メルカプトプリン、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニン／ヒドロキシクロロキニン、ペニシラミン、金チオリンゴ酸塩（ａｕｒｏｔｈｉｏｍａｌａｔｅ）（筋肉内および経口）、アザチオプリン、コチシン、コルチコステロイド（経口、吸入、および局所注射）、β−２アドレナリン受容体アゴニスト（サルブタモール、テルブタリン、サルメテラル）、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリカート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン）、ホスホジエステラーゼインヒビター、アデノシンアゴニスト（ａｄｅｎｓｏｓｉｎｅ ａｇｏｎｉｓｔ）、抗血栓剤、補体インヒビター、アドレナリン作動剤、ＴＮＦまたはＩＬ−ｌなどの炎症誘発性サイトカインによるシグナル伝達を干渉する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８、またはＭＡＰキナーゼインヒビター）、ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビター、Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（例えば、キナーゼインヒビター）、メタロプロテイナーゼインヒビター、スルファサラジン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、可溶性サイトカイン受容体（例えば、可溶性ｐ５５ＴＮＦ受容体またはｐ７５ＴＮＦ受容体ならびに誘導体ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エタネルセプト）およびｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（レネルセプト）、ｓｉＬ−ｌＲＩ、ｓｉＬ−ｌＲＩＩ、ｓｉＬ−６Ｒ）、抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−ｌ０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３、およびＴＧＦ）、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、トシリズマブ、アバタセプト、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、ナプシル酸プロポキシフェン／ａｐａｐ、フォラート（ｆｏｌａｔｅ）、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンＨＣｌ、重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールＨＣｌ、サルサラート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロネートナトリウム、プレドニゾロン、コルチゾン、ベタメタゾン、硫酸モルヒネ、塩酸リドカイン、インドメタシン、グルコサミンスルフ（ｇｒｕｃｏｓａｍｉｎｅ ｓｕｌｆ）／コンドロイチン、アミトリプチリンＨＣｌ、スルファジアジン、オキシコドンＨＣＶアセトアミノフェン、オロパタジンＨＣｌミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−ｌ ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８ＢＰ、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬｌＳ、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩ０−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ−７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１、ＳｌＰｌアゴニスト（ＦＴＹ７２０など）、ＰＫＣファミリーインヒビター（例えば、ルボキシスタウリン、またはＡＥＢ−０７１）、またはメソプラムと共投与することができる。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、メトトレキサートまたはレフルノミドと共投与することができる。中程度または重症な関節リウマチの症例では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、上記のシクロスポリンおよび抗ＴＮＦ抗体と共投与することができる。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、以下と共投与することもできる：ブデノシド；上皮成長因子；コルチコステロイド；シクロスポリン、スルファサラジン；アミノサリチラート；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼインヒビター；メサラミン；オルサラジン；バルサラジド；抗酸化剤；トロンボキサンインヒビター；ＩＬ−ｌ受容体アンタゴニスト；抗ＩＬ−ｌモノクローナル抗体；抗ＩＬ−６モノクローナル抗体；成長因子；エラスターゼインヒビター；ピリジニル−イミダゾール化合物；他のヒトサイトカインまたは成長因子（例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−ｌ、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２３、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、およびＰＤＧＦ）の抗体またはアンタゴニスト；細胞表面分子（例えば、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、もしくはＣＤ９０またはそのリガンド）；メトトレキサート；シクロスポリン；ＦＫ５０６；ラパマイシン；ミコフェノール酸モフェチル；レフルノミド；ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン）；コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン）；ホスホジエステラーゼインヒビター；アデノシンアゴニスト；抗血栓剤；補体インヒビター；アドレナリン作動剤；ＴＮＦ５またはＩＬ−ｌなどの炎症誘発性サイトカインによるシグナル伝達を干渉する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、またはＭＡＰキナーゼインヒビター）；ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビター；ＴＮＦ変換酵素インヒビター；Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（キナーゼインヒビターなど）；メタロプロテイナーゼインヒビター；スルファサラジン；アザチオプリン；６−メルカプトプリン；アンギオテンシン変換酵素インヒビター；可溶性サイトカイン受容体（例えば、可溶性ｐ５５ＴＮＦ受容体またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓｉＬ−ｌＲＩ、ｓｉＬ−ｌＲＩＩ、ｓｉＬ−６Ｒ）、および抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−ｌ０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３、またはＴＧＦ）。
クローン病の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、抗ＴＮＦ抗体）、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エタネルセプト））、ｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（レネルセプト（商標））インヒビター、またはＰＤＥ４インヒビターと共投与することができる。
炎症性腸疾患の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、コルチコステロイド（例えば、ブデノシドまたはデキサメタゾン）；スルファサラジン、５−アミノサリチル酸；オルサラジン；ＩＬ−ｌなどの炎症誘発性サイトカインの合成または作用を干渉する薬剤（例えば、ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビターまたはＩＬ−ｌｒａ）；Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（例えば、チロシンキナーゼインヒビター）；６−メルカプトプリン；ＩＬ−１１；メサラミン；プレドニゾン；アザチオプリン；メルカプトプリン；インフリキシマブ；コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム；ジフェノキシラート／アトロプスルファート；塩酸ロペラミド；メトトレキサート；オメプラゾール；フォラート；シプロフロキサシン／デキストロース−水；重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ；塩酸テトラサイクリン；フルオシノニド；メトロニダゾール；チロメサール／ホウ酸；コレスチラミン／スクロース；塩酸シプロフロキサシン；硫酸ヒヨスチアミン；塩酸メペリジン；塩酸ミダゾラム；オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン；塩酸プロメタジン；リン酸ナトリウム；スルファメトキサゾール／トリメトプリム；セレコキシブ；ポリカルボフィル；ナプシル酸プロポキシフェン；ヒドロコルチゾン；マルチビタミン；バルサラジドジナトリウム；リン酸コデイン／ａｐａｐ；コレセベラムＨＣｌ；シアノコバラミン；葉酸；レボフロキサシン；メチルプレドニゾロン；ナタリズマブ、またはインターフェロン−γと共投与することができる。
多発性硬化症の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、コルチコステロイド；プレドニゾロン；メチルプレドニゾロン；アザチオプリン；シクロホスファミド；シクロスポリン；メトトレキサート；４−アミノピリジン；チザニジン；インターフェロン−ｌａ（アボネックス（登録商標）；Ｂｉｏｇｅｎ）；インターフェロン−ｌｂ（ベタセロン（登録商標）；Ｃｈｉｒｏｎ／Ｂｅｒｌｅｘ）；インターフェロン−ｎ３）（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｆｕｊｉｍｏｔｏ）、インターフェロン−（Ａｌｆａ Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ／Ｊ＆Ｊ）、インターフェロンｌＡ−ＩＦ（Ｓｅｒｏｎｏ／Ｉｎｈａｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ペグインターフェロン２ｂ（Ｅｎｚｏｎ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、コポリマー１（Ｃｏｐ−１；コパキソン（登録商標）；Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．）；高圧酸素；静脈内免疫グロブリン；クラドリビン；他のヒトサイトカインまたは成長因子およびその受容体（例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−ｌ、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、またはＰＤＧＦ）の抗体またはアンタゴニストと共投与することができる。
ＡＩＤＳの処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０またはそのリガンドなどの細胞表面分子の抗体と共投与することができる。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＳｌＰｌアゴニスト、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン）、ホスホジエステラーゼインヒビター、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体インヒビター、アドレナリン作動剤、ＴＮＦまたはＩＬ−ｌなどの炎症誘発性サイトカインによるシグナル伝達を干渉する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８、またはＭＡＰキナーゼインヒビター）、ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビター、ＴＡＣＥインヒビター、Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（例えば、キナーゼインヒビター）、メタロプロテイナーゼインヒビター、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、可溶性サイトカイン受容体（例えば、可溶性のｐ５５ＴＮＦ受容体またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓｉＬ−ｌＲＩ、ｓｉＬ−ｌＲＩＩ、またはｓｉＬ−６Ｒ）、または抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−ｌ０、ＩＬ−１３、またはＴＧＦ）と共投与することもできる。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、アレムツズマブ、ドロナビノール、ダクリズマブ、ミトキサントロン、塩酸キサリプロデン、ファンプリジン、酢酸グラチラマー、ナタリズマブ、シンナビドール、イムノカインＮＮＳ０３、ＡＢＲ−２１５０６２、ＡｎｅｒｇｉＸ．ＭＳ、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン、ＣＰＩ−１１８９、ＬＥＭ（リポソームカプセル化ミトキサントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カンナビノイドアゴニスト）、ＭＢＰ−８２９８、メソプラム（ＰＤＥ４インヒビター）、ＭＮＡ−７１５、抗ＩＬ−６受容体抗体、ノイロバックス、ピルフェニドンアロトラップ１２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒｌ、タランパネル、テリフルノミド、ＴＧＦ−β２、チプリモチド、ＶＬＡ−４アンタゴニスト（例えば、ＴＲ−１４０３５、ＶＬＡ４ Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ、またはＡｎｔｅｇｒａｎ−ＥＬＡＮ／Ｂｉｏｇｅｎ）、インターフェロンγアンタゴニスト、またはＩＬ−４アゴニストなどの薬剤と共投与することもできる。
強直性脊椎炎の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、イブプロフェン、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキサート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（ヒューミラ（登録商標））、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エンブレル（登録商標））、またはｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（レネルセプト（登録商標））と共投与することができる。
喘息の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、アルブテロール、サルメテロール／フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、プレドニゾン、キシナホ酸サルメテロール、レバルブテロールＨＣｌ、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、臭化イプラトロピウム、アジスロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、テオフィリン無水物、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸ホルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、アモキシシリン三水和物、フルニソリド、クロモリンナトリウム、塩酸フェノキソフェナジン、フルニソリド／メントール、アモキシシリン／クラブラナート、レボフロキサシン、グアイフェネシン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、モキシフロキサシンＨＣｌ、ドキシサイクリンヒクラート、グアイフェネシン／ｄ−メトルファン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／−クロルフェニル、ガチフロキサシン、塩酸セチリジン、モメタゾンフロアート、キシナホ酸サルメテロール、ベンゾナタート、セファレキシン、ｐｅ／ヒドロコドン／クロルフェニル、セチリジンＨＣｌ／プソイドエフェド、フェニレフリン／ｃｏｄ／プロメタジン、コデイン／プロメタジン、セフプロジル、デキサメタゾン、グアイフェネシン／プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、硫酸テルブタリン、エピネフリン、メチルプレドニゾロン、抗ＩＬ−１３抗体、または硫酸メタプロテレノールと共投与することができる。
ＣＯＰＤの処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、サルメテロール／フルチカゾン、アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、テオフィリン無水物、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデソニド、フマル酸ホルモテロール、トリアムシノロンアセトニド、レボフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、レバルブテロールＨＣｌ、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン三水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン／クラブラナート、フルニソリド／メントール、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、硫酸メタプロテレノール、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロアート、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、酢酸ピルブテロール、ｐ−エフェドリン／ロラタジン、硫酸テルブタリン、臭化チオトロピウム、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール、ＴｇＡＡＴ、シロミラスト、またはロフルミラストと共投与することができる。
乾癬の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタソール、タザロテン、メトトレキサート、フルオシノニド、増強型ベタメタゾンジプロプ（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐ ａｕｇｍｅｎｔｅｄ）、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、モメタゾンフロアート、ケトコナゾール、プラモキシン／フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール／エモル、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿製剤（ｍｏｉｓｔｕｒｉｚｉｎｇ ｆｏｒｍｕｌａ）、葉酸、デソニド、ピメクロリムス、コールタール、ジフロラゾンジアセタート、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトキサレン、ｈｅ／次没食子酸ビスマス（ｂｉｓｍｕｔｈ ｓｕｂｇａｌ）／ｚｎｏｘ／ｒｅｓｏｒ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、遮光薬（ｓｕｎｓｃｒｅｅｎ）、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、クロコルトロンピバラート、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デスオキシメタゾン、ジアゼパム、軟化薬、フルオシノニド／軟化薬、鉱油／ヒマシ油／ｎａ ｌａｃｔ、鉱油／ピーナッツ油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、ソラレン、サリチル酸、セッケン／トリブロムサラン、チロメサール／ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＵＶＡ、ＵＶＢ、スルファサラジン、ＡＢＴ−８７４、またはウステキナマブと共投与することができる。
乾癬性関節炎の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、メトトレキサート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、増強型ベタメタゾンジプロプ、インフリキシマブ、メトトレキサート、フォラート、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、金チオリンゴ酸ナトリウム、重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ、イブプロフェン、リセドロン酸ナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプト、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、またはエファリズマブと共投与することができる。
狼瘡の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＮＳＡＩＤ（例えば、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、またはインドメタシン）；ＣＯＸ２インヒビター（例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、またはバルデコキシブ）；抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン）；ステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデノシド、またはデキサメタゾン）；細胞傷害薬（例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、またはメトトレキサート）；ＰＤＥ４のインヒビター、またはプリン合成インヒビター（例えば、セルセプト（登録商標））と共投与することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、イムラン（登録商標）、炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ−ｌ）の合成、産生、または作用を干渉する薬剤、またはカスパーゼインヒビター（例えば、ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビターまたはＩＬ−ｌｒａ）と共投与することができる。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（例えば、チロシンキナーゼインヒビター）、またはＴ細胞活性化を標的にする分子（例えば、ＣＴＬＡ−４−ＩｇＧ、抗Ｂ７ファミリー抗体、または抗ＰＤ−１ファミリー抗体）と共投与することもできる。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＩＬ−１１抗体、抗サイトカイン抗体（例えば、ホノトリズマブ（抗ＩＦＮｇ抗体））、または抗受容体受容体抗体（ａｎｔｉ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）（例えば、抗ＩＬ−６受容体抗体またはＢ細胞表面分子の抗体）と共投与することもできる。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＬＪＰ３９４（アベチムス）、Ｂ細胞を枯渇または不活化する薬剤（例えば、リツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）またはリンホスタット−Ｂ（抗ＢｌｙＳ抗体））、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、抗ＴＮＦ抗体）、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エタネルセプト）、またはｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（レネルセプト（商標））と共投与することもできる。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、以下の１つまたは複数のＡＩＤＳの予防または処置で使用される薬剤と共投与することもできる：ＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、免疫調節薬、または別のレトロウイルス薬。逆転写酵素インヒビターの例には、アバカビル、アデホビル、ジダノシン、ジピボキシルデラビルジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、ラミブジン、ネビラピン、リルピビリン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、およびジドブジンが含まれるが、これらに限定されない。プロテアーゼインヒビターの例には、アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ホスアンプレナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、およびチプラナビルが含まれるが、これらに限定されない。他のレトロウイルス薬の例には、エルビテグラビル、エンフビルチド、マラビロク、およびラルテグラビルが含まれるが、これらに限定されない。
ＩＩ型糖尿病、肝脂肪症、インスリン抵抗性、代謝症候群、または関連障害の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、体内の作用持続時間を改良するように改変されたインスリン；インスリン分泌を刺激する薬剤（アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリブリド、グリメピリド、グリピジド、グリカジド、グリコピラミド、グリキドン、ラパグリニド、ナタグリニド、トラザミド、またはトルブタミドなど）；グルカゴン様ペプチドアゴニストである薬剤（エキサナチド、リラグルチド、またはタスポグルチドなど）；ジペプチジルペプチダーゼＩＶを阻害する薬剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、またはセプタグリプチンなど）；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γに結合する薬剤（ロシグリタゾンまたはピオグリタゾンなど）；インスリン抵抗性を減少させる薬剤（メトホルミンなど）；または小腸内のグルコース吸収を低下させる薬剤（アカルボース、ミグリトールまたはボグリボースなど）と共投与することができる。
急性腎臓障害または慢性腎疾患の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ドーパミン、利尿薬（例えば、フロセミド）、ブメタニド、チアジド、マンニトール、グルコン酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、アルブテロール、パリカルシトール、ドキセルカルシフェロール、シナルカルセト、またはバルドキサロンメチルと共投与することができる。
単回投薬形態を生成するために担体材料と組み合わせることができる（上記のさらなる治療剤を含む組成物中の）式（Ｉ）の化合物またはその塩およびさらなる薬剤の両方の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変動する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物を、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の本発明の化合物を投与することができるように製剤化する。
さらなる治療剤および式（Ｉ）の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、かかる組成物中のさらなる治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法における必要量未満であり得るか、またはより低い用量を使用することを考慮すると患者に対する副作用を抑えることができる。ある特定の実施形態では、かかる組成物中において０．０１〜１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の投薬量のさらなる治療剤を投与することができる。
がんを有する個体における細胞毒性剤への応答の持続時間を延長させる方法であって、（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および（ｂ）有効量の細胞毒性剤を個体に投与することを含む、方法を本明細書中に提供する。
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は標的療法薬（ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ）である。ある特定の実施形態では、標的療法薬は、１つまたは複数のＥＧＦＲアンタゴニスト、ＲＡＦインヒビター、および／またはＰＩ３Ｋインヒビターである。
任意の方法のある特定の実施形態では、標的療法薬はＥＧＦＲアンタゴニストである。任意の方法のある特定の実施形態では、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンおよび／またはその薬学的に（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）許容され得る塩である。ある特定の実施形態では、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンである。ある特定の実施形態では、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン，ジ４−メチルベンゼンスルホナートまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、ラパチニブ）である。
任意の方法のある特定の実施形態では、標的療法薬はＲＡＦインヒビターである。ある特定の実施形態では、ＲＡＦインヒビターはＢＲＡＦインヒビターである。ある特定の実施形態では、ＲＡＦインヒビターはＣＲＡＦインヒビターである。ある特定の実施形態では、ＢＲＡＦインヒビターはベムラフェニブである。ある特定の実施形態では、ＲＡＦインヒビターは、３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）フェニル）ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、ＡＺ６２８（ＣＡＳ番号８７８７３９−０６−１））である。
任意の方法のある特定の実施形態では、標的療法薬はＰＩ３Ｋインヒビターである。
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は化学療法薬（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）である。任意の方法のある特定の実施形態では、化学療法薬はタキサンである。ある特定の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。ある特定の実施形態では、タキサンはドセタキセルである。
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は白金製剤である。ある特定の実施形態では、白金製剤はカルボプラチンである。ある特定の実施形態では、白金製剤はシスプラチンである。任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤はタキサンおよび白金製剤である。ある特定の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。ある特定の実施形態では、タキサンはドセタキセルである。ある特定の実施形態では、白金製剤はカルボプラチンである。ある特定の実施形態では、白金製剤はシスプラチンである。
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤はビンカアルカロイド（ｖｉｎｃａ ａｌｋｙｌｏｉｄ）である。ある特定の実施形態では、ビンカアルカロイドはビノレルビンである。任意の方法のある特定の実施形態では、化学療法薬はヌクレオシドアナログである。ある特定の実施形態では、ヌクレオシドアナログはゲムシタビンである。
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は放射線療法薬（ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ）である。
任意の方法のある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、細胞毒性剤（例えば、標的療法薬、化学療法薬、および／または放射線療法薬）と同時に投与する。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、細胞毒性剤（例えば、標的療法薬、化学療法剤、および／または放射線療法薬）の投与前および／または同時に投与する。
実施例
以下の実施例に示すように、ある特定の例示的な実施形態では、化合物を以下の一般的手順に従って調製する。本明細書中に記載のように、一般的方法には本発明のある特定の化合物の合成を示しているが、以下の一般的方法および当業者に公知の他の方法を全ての化合物ならびにこれらの各化合物のサブクラスおよび種に適用することができると理解されたい。
スキームＡ
（実施例１〜８２、１３９〜１８０、２１０、２４４〜２５１）
Figure 0006639497
代表的な式（Ｉ）の化合物を、上に示すスキームに従って調製した。中間体Ａ（下記のように調製）を、Ｐｄ触媒カルボニル化条件下にて対応するメチルエステルに変換し、得られた中間体を種々のＲ１−ハライドでアルキル化した。これらエステルを加水分解すると同時にトシル保護基を除去してカルボン酸を得た。これを、種々のアミンとカップリングして式（Ｉ）の化合物を得た。
一般的スキームＢ
（実施例８３〜１３８）
Figure 0006639497
代表的な式（Ｉ）の化合物を、上に示すスキームに従って調製した。中間体Ａ（下記のように調製）を、種々のＲ１−ハライドでアルキル化後、Ｐｄ触媒カルボニル化条件下にて対応するカルボン酸に変換した。次いで、アミド結合形成およびその後のトシル基の加水分解による除去により、式（Ｉ）の化合物を得た。
一般的スキームＣ
（実施例１８１〜１８６）
Figure 0006639497
代表的な式（Ｉ）の化合物を、上に示すスキームに従って調製した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの種々のＮ置換誘導体（一般スキームＡのように調製）を、塩基性条件下にて塩化トシルで保護した。得られた化合物を、アミド窒素においてＲｃ−ハライドでアルキル化後、酸性条件下でＢｏｃ保護基を除去した。種々のアルデヒドを用いる還元的アミノ化によってピペリジンに置換基を導入し、その後にトシル基を加水分解によって除去して、式（Ｉ）の化合物を得た。
一般的スキームＤ
（実施例１８７〜２０６）
Figure 0006639497
代表的な式（Ｉ）の化合物を、上に示すスキームに従って調製した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｎ−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの種々のピロロピリドンＮ置換誘導体（一般スキームＡのように調製）を、酸性条件下で脱保護した。得られたアミンの種々のアルデヒドを用いる還元的アミノ化により、式（Ｉ）の化合物を得た。
一般的スキームＥ（実施例２０７〜２０９）
Figure 0006639497
代表的な式（Ｉ）の化合物を、上に示すスキームに従って調製した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（Ｎ−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシラートの種々のピロロピリドンＮ置換誘導体（一般スキームＡのように調製）を、酸性条件下で脱保護した。得られたアミンの種々のアルデヒドを用いる還元的アミノ化により、式（Ｉ）の化合物を得た。
一般的スキームＦ
（実施例２１１〜２１２）
Figure 0006639497
代表的な式（Ｉ）の化合物を、上に示すスキームに従って調製した。ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−（（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの種々のピロロピリドンＮ置換誘導体（一般スキームＡのように調製）を、酸性条件下で脱保護した。得られたアミンの種々のアルデヒドを用いる還元的アミノ化により、式（Ｉ）の化合物を得た。
一般的スキームＧ
（実施例２１３〜２４３、２５２〜２５５）
Figure 0006639497
代表的な式（Ｉ）の化合物を、上に示すスキームに従って調製した。Ｎ−メチル−７−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド塩酸塩の種々のピロロピリドンＮ置換誘導体（一般スキームＡのように調製）を、ピペリジン窒素においてアルキル化して式（Ｉ）の化合物を得た。
一般的スキームＨ
（実施例２５６〜２６５）
Figure 0006639497
代表的な式（Ｉ）の化合物を、上に示すスキームに従って調製した。中間体Ｄ（下記のように調製）を、種々の置換アミンの存在下でのＰｄ触媒アミノカルボニル化によって式（Ｉ）の化合物に変換した。
中間体Ａ、Ｂ、およびＣの一般的調製手順
Figure 0006639497
 工程１：
２−メトキシ−４−メチル−３−ニトロピリジン
Figure 0006639497
２−クロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン（２５０ｇ、１．４５ｍｏｌ）を含むメタノール（１．０Ｌ）の溶液を、撹拌して冷却した（０℃）ナトリウムメトキシド（２５０ｇ、４．６３ｍｏｌ）を含むメタノール（８５０ｍＬ）の溶液に滴下した（２時間）。添加後、混合物を２３時間加熱還流した。この時点で、ＴＬＣは反応が完了に至ったことを示していた。混合物を減圧下でおよそ９００ｍＬの体積まで濃縮し、水（１．５Ｌ）の添加によってクエンチした。得られた固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて表題化合物（２５０ｇ、収率１００％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H).
工程２：
５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−３−ニトロピリジン
Figure 0006639497
酢酸ナトリウム（３６５ｇ、５．３７ｍｏｌ）を、２−メトキシ−４−メチル−３−ニトロピリジン（２５０ｇ、１．４９ｍｏｌ）を含む酢酸（１．５Ｌ）の撹拌溶液に周囲温度で添加し、次いで、Ｂｒ２（６３９ｇ、４．００ｍｏｌ）を滴下した（３０分間）。添加後、混合物を８０℃で１２時間加熱した。この時点で、ＴＬＣは反応が完了に至ったことを示していた。混合物を冷却し（０℃）、Ｎａ２ＳＯ３の１０％水溶液（１．５Ｌ）および飽和水溶液（１．５Ｌ）の連続添加によってクエンチした。得られた固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（３０２ｇ、収率８２．２％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (s, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H).
工程３：
（Ｅ）−２−（５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロ−４−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エテンアミン
Figure 0006639497
ＤＭＦ−ＤＭＡ（６００ｍＬ）を、撹拌して加熱した（８０℃）５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−３−ニトロピリジン（１３４ｇ、０．５４ｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．１Ｌ）の溶液にゆっくり添加した。添加後、混合物を９５℃で５時間加熱した。この時点で、ＴＬＣは反応が完了に至ったことを示していた。混合物を室温に冷却し、氷水（３Ｌ）に注いだ。得られた赤色固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（１６７ｇ、収率１００％）を赤色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.24 (s, 1 H), 7.05 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 4.80 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 2.90 (s, 6 H).
工程４：
４−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
Figure 0006639497
２−（５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン（５０．０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（５０．０ｇ、８９３ｍｍｏｌ）、およびＮＨ４Ｃｌ（５０．０ｇ、９４３ｍｍｏｌ）を含むメタノール／Ｈ２Ｏ（１９００／２５０ｍＬ）の混合物を７時間加熱還流した。この時点で、ＬＣＭＳは反応が完了に至ったことを示していた。混合物を熱いうちに濾過し、ケークをメタノール（３×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、粗生成物を得た。この粗製材料をアセトニトリルと共に摩砕して、表題化合物（３７．４ｇ、収率９９．５％）を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２２６．７、２２８．７．
工程５：
４−ブロモ−７−メトキシ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
Figure 0006639497
４−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（３４．３ｇ、０．１５ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（７００ｍＬ）の溶液を、撹拌して冷却した（０℃）水素化ナトリウム（６０％、１９．２ｇ、０．４８ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（７００ｍＬ）の溶液に滴下した。添加後、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、再度０℃に冷却した。塩化トシル（３８．０ｇ、０．２０ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（７００ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１．０Ｌ）の添加によってクエンチし、次いで、酢酸エチル（３×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリルと共に摩砕して、表題化合物（５１．２ｇ、収率８８．９％）を褐色固体として得た。この粗製材料を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
工程６：
４−ブロモ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
Figure 0006639497
ＨＢｒ（４０％水溶液、１．１Ｌ）を、４−ブロモ−７−メトキシ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１０２．５ｇ、０．２７ｍｏｌ）を含むエタノール（２００ｍＬ）の溶液に添加した。添加後、混合物を９０℃で２時間加熱した。この時点で、ＴＬＣは反応が完了に至ったことを示していた。混合物を０℃に冷却し、得られた白色固体を濾過によって収集した。この固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（中間体Ａ）（８７．５ｇ、収率８８．６％）を淡褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.48 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.90 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.32 (s, 1 H), 6.57 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 2.34 (s, 3 H).
工程７：
メチル７−オキソ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキシラート
Figure 0006639497
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ｉｉ）ジクロリド（５．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（１０．０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２０．０ｍＬ、１４３．５ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１Ｌ）の混合物に添加した。添加後、混合物をＣＯ雰囲気下（５０ｐｓｉ）にて８０℃で２４時間時間撹拌した。この時点で、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は反応の完了を示していた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１から３：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｂ）（７．５ｇ、収率７９．５％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.79 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.80 (s, 1 H),7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H).
工程８：
メチル６−メチル−７−オキソ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキシラート
Figure 0006639497
ヨウ化メチル（１８．１ｇ、１２７．２４ｍｍｏｌ）を、メチル７−オキソ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキシラート（１１．６ｇ、３３．４９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３．１ｇ、４０．１８ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２３０ｍＬ）の撹拌溶液に滴下した。添加後、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。この時点で、ＴＬＣは反応が完了したことを示していた。固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（１１．０ｇ、収率９１．１％）を白色固体として得た。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３６０．９．
工程９：
６−メチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸
Figure 0006639497
水酸化ナトリウム（６．０ｇ、１５０．０ｍｍｏｌ）を、メチル６−メチル−７−オキソ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキシラート（１２．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を含むメタノール／水（２６０／３０ｍＬ）の撹拌溶液に分割して添加した。添加後、混合物を８０℃で２時間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは反応が完了に至ったことを示していた。冷却後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）に溶解させ、水溶液を、５Ｎ塩酸を使用してｐＨ３〜４に酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（中間体Ｃ）（４．３ｇ、収率６７．２％）を褐色固体として得た。この粗製材料をさらに処理せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１９２．８．
中間体Ｄ、Ｅの一般的調製手順
Figure 0006639497
 ４−ブロモ−６−メチル−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
Figure 0006639497
ヨウ化メチル（２４．５ｇ、１７２．８ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（中間体Ａ）（１６．７ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１７．８ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２５０ｍＬ）の撹拌懸濁液に滴下した。添加後、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは反応が完了に至ったことを示していた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水（２００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によって精製して、表題化合物（中間体Ｄ）（１４．０ｇ、収率８１．４％）を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.03 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.57 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H).
６−メチル−７−オキソ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸
Figure 0006639497
使い捨ての管に、４−ブロモ−６−メチル−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（中間体Ｄ）、２ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン（０．６４２ｇ、１．０４９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１１８ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．４５０ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）を入れた後、排気をし、一酸化炭素で３回パージした。水（０．１８９ｍｌ、１０．４９ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（５ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。粗生成物を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。次いで、この水抽出物を、１Ｎ塩酸を使用して酸性化し、それにより、沈殿が形成された。この材料を収集し、凍結乾燥させて表題化合物（中間体Ｅ）（１．０８ｇ、５９％）を灰色の無定形固体として得た。これを、粗生成物のまま次の反応で使用した。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３４７．
中間体Ｆの一般的手順
Figure 0006639497
 工程１：
５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン
Figure 0006639497
ナトリウムメトキシド（１７．２ｇ、３１８．４ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（１５．０ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１２５ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。添加後、反応混合物を、２時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（２００ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（１２．０ｇ、収率８１．５％）を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.09 (s, 3 H).
工程２：
４−ブロモ−７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
Figure 0006639497
イソプロペニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１０５．０ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ）を、撹拌して冷却した（−７８℃）５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン（４．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液に滴下した。添加後、得られた混合物を室温にゆっくりと加温し、さらに３時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍ塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、表題化合物（１．６５ｇ、収率３９．９％）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２４０／２４２．
工程３：
４−ブロモ−２−メチル−１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
Figure 0006639497
臭化水素（４０％水溶液、２０ｍＬ）を、４−ブロモ−７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１．６５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を含むエタノール（１０ｍＬ）の溶液に添加した。添加後、反応混合物を９０℃で１５時間加熱した。この時点で、ＴＬＣは反応が完了に至ったことを示していた。混合物を０℃に冷却し、得られた固体を濾過によって収集した。この固体を水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（０．９ｇ、収率５７．９％）を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.06 (s, 1 H), 11.00 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 2.29 (s, 3 H).LCMS M/Z (M+H) 226/ 228
工程４：
６−アリル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸
（中間体Ｆ）
Figure 0006639497
メチル２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキシラート（１０．０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１００ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２０．１ｇ、１４５．０ｍｍｏｌ）および臭化アリル（５．９ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは反応の完了を示していた。反応混合物を、氷水（２００ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させた。
上記粗生成物を含むメタノール（１５０ｍＬ）の懸濁液に、水（５０ｍＬ）中のＫＯＨ（１０．９ｇ、１９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で４時間加熱した。この時点で、ＬＣＭＳは反応の完了を示していた。メタノールを減圧下で蒸発させ、水溶液を、２Ｎ ＨＣｌの添加によってｐＨ２に酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、乾燥させて、表題化合物（中間体Ｆ）（１０．２ｇ、収率９１％）を灰色固体として得た。
実施例１
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−６−メチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
８ｍＬバイアルに、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（２６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６−メチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（中間体Ｃ、０．８０ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中０．２５ｍｏｌ／Ｌ）、ＨＡＴＵ（０．４８ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中０．５０ｍｏｌ／Ｌ）、およびＴＥＡ（０．５６ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物に蓋をし、室温で一晩振盪した。次いで、反応物を減圧下で濃縮し、次いで、残渣をジクロロメタンと水との間で分配した。有機相を分離し、減圧下で濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィ（０−２５％ＡＣＮ／０．１％ＮＨ４ＯＨを含む水）によって精製して、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−６−メチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド（２１ｍｇ、４０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H), 7.86 - 7.68 (m, 2H), 7.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.37 - 3.31 (m, 2H), 2.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H).LCMS M/Z (M+H) 367.2.
以下の化合物を、実施例１に類似の方法で調製した。
実施例２〜８２
Figure 0006639497
Figure 0006639497
Figure 0006639497
Figure 0006639497
Figure 0006639497
Figure 0006639497
Figure 0006639497
Figure 0006639497
Figure 0006639497
Figure 0006639497
Figure 0006639497
Figure 0006639497
Figure 0006639497
Figure 0006639497
 実施例８３
Ｎ−（シクロペンチルメチル）−６−メチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
１ドラムのバイアルに、シクロペンチルメタンアミン塩酸塩（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、６−メチル−７−オキソ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（中間体Ｅ）（工程１、０．５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中０．５Ｍ）、ＨＡＴＵ（０．７６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中０．５Ｍ）、およびトリエチルアミン（３当量、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩振盪した。ＤＭＦを減圧下で除去し、次いで、メタノール（１．５ｍＬ）および水酸化カリウム（１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、１Ｍ水溶液）を添加した。反応物を６０℃で一晩加熱した。冷却後、反応物をジクロロメタンと水との間で分配した。有機溶液を分離し、減圧下で濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィ（５−８５％ＡＣＮ／０．１％ＮＨ４ＯＨを含む水）によって精製して、Ｎ−（シクロペンチルメチル）−６−メチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド（７．５ｍｇ、１１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 7.93 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.31 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.72 - 6.66 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.23 - 3.07 (m, 2H), 2.14 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.65 - 1.44 (m, 4H), 1.33 - 1.19 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 274.
以下の化合物を、実施例８３に類似の方法で調製した。
実施例８４〜１３８
Figure 0006639497
Figure 0006639497
Figure 0006639497
Figure 0006639497
Figure 0006639497
Figure 0006639497
Figure 0006639497
Figure 0006639497
Figure 0006639497
 実施例１３９
Ｎ，６−ジメチル−７−オキソ−Ｎ−（１−ピリミジン−４−イル−４−ピペリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
 工程１：
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）カルバマート
Figure 0006639497
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（ピペリジン−４−イル）カルバマート（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８３６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、および４−クロロピリミジン（２９４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を、８０℃で３時間加熱した。この時点で、ＬＣＭＳは出発物質の完全な変換を示していた。反応混合物を氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（４５０ｍｇ、収率６６．０％）を黄色固体として得た。この粗製材料を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
工程２：
Ｎ−メチル−１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩
Figure 0006639497
冷却した（０℃）ｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）カルバマート（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル（５０ｍＬ）の溶液に、塩化水素（酢酸エチル中２Ｎ、１０ｍＬ）を添加した。添加後、反応混合物を、２５℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗表題化合物（１６５ｍｇ、収率７２％）を黄色固体として得た。
工程３：
Ｎ，６−ジメチル−７−オキソ−Ｎ−（１−ピリミジン−４−イル−４−ピペリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（中間体Ｃ）（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１３４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、および１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を２５℃で３時間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは反応が完了に至ったことを示していた。反応混合物を氷水（５ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（１０ｎＭアンモニア）：３２％−６２％）によって精製して、表題化合物（１１ｍｇ、収率５．８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.12 (s, 1 H), 8.43 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 8.12 (m, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 6.83 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.19 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.51-4.43 (m, 2 H), 4.43-4.25 (m, 1 H), 3.50 (s, 3 H), 2.91-2.81 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 1.76-1.63 (m, 4 H).LCMS M/Z (M+H) 367.2.
以下の化合物を、実施例１３９に類似の様式で調製した。
実施例１４０〜１５８
Figure 0006639497
Figure 0006639497
Figure 0006639497
Figure 0006639497
実施例１５９
６−アリル−Ｎ−メチル−７−オキソ−Ｎ−［１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ピペリジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
 工程１：
６−アリル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸
Figure 0006639497
水素化ナトリウム（６０％鉱油溶液）（８７０ｍｇ、２１．６５ｍｍｏｌ）を、冷却した（０℃）メチル７−オキソ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキシラート（中間体Ｂ、５．０ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（７０ｍＬ）の溶液に３回に分けて添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、３−ブロモプロパ−１−エン（１．３７ｍＬ、１５．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を加温し（５０℃）、３時間撹拌し続けた。反応物を最少量のメタノールでクエンチし、次いで、水（１００ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（０−５％メタノール：ジクロロメタン）によって精製して１．９６のエステル中間体を白色固体として得た。これを直接次の工程で使用した。
水酸化カリウム（１．４２ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を含む水（１０ｍＬ）を、メチル６−アリル−７−オキソ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキシラート（１．９６ｇ、１．０当量、５．０７ｍｍｏｌ）を含むメタノール（２５ｍＬ）の溶液に添加した。反応物を４５℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、メタノールを減圧下で蒸発させた。水溶液を、３Ｎ塩酸を使用してｐＨ２に酸性化し、得られた沈殿物を濾過によって収集した。濾過ケークを水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（１．１８ｇ、３７％）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２１９．
工程２：
６−アリル−Ｎ−メチル−７−オキソ−Ｎ−［１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−４−ピペリジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
８ｍＬバイアルに、６−アリル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（工程１，５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１．０５当量、０．２４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４当量、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルに蓋をし、１分間ボルテックスした。Ｎ−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩（６２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、実施例１３９で調製）を添加し、反応バイアルを室温で一晩振盪した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。次いで、有機溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣ（２０−６０％ＡＣＮ／０．１％ＮＨ４ＯＨを含む水）によって精製して、表題化合物（３２ｍｇ、３６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 8.47 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.25 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 6.4, 1.3 Hz, 1H), 6.24 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 5.99 (ddt, J = 17.2, 10.5, 5.3 Hz, 1H), 5.17 (dq, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H), 5.13 - 5.01 (m, 1H), 4.72 - 4.58 (m, 2H), 4.51 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.33 (s, 1H), 2.79 (s, 5H), 1.72 (td, J = 11.4, 10.2, 3.8 Hz, 4H).LCMS M/Z (M+H) 393.
以下の化合物を、実施例１５９に類似の様式で調製した。
実施例１６０〜１６８
Figure 0006639497
Figure 0006639497
実施例１６９
６−アリル−Ｎ−メチル−７−オキソ−Ｎ−［１−（６−ピラゾール−１−イルピラジン−２−イル）−４−ピペリジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
 工程１：
２−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン
Figure 0006639497
４０ｍＬバイアルに、２，６−ジクロロピラジン（４．０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール（１．８ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．４ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）、および１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを添加した。反応物に蓋をし、５０℃で２時間振盪し、次いで、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。次いで、有機物を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラム（１０−３５％酢酸エチル：ヘプタン）によって精製して、表題化合物を白色固体（１．５１ｇ、３１％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 - 9.12 (m, 2H), 8.80 - 8.68 (m, 2H), 8.68 - 8.54 (m, 2H), 7.96 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 2H), 6.74 - 6.63 (m, 2H), 3.38 - 3.24 (m, 1H).LCMS M/Z (M+H) 281.
工程２：
６−アリル−Ｎ−メチル−７−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド塩酸塩
Figure 0006639497
丸底フラスコに、６−アリル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（２．３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ 実施例１５９、工程１）を添加し、その後に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（４．３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．９ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルアミノ）−ピペリジン−１−カルボキシラート（２．９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラム（０−１０％ジクロロメタン：メタノール）によって精製して、ｂｏｃ保護生成物を得た。
次いで、生成物を２０ｍＬメタノールで溶かし、ジオキサン中４ＮのＨＣｌを１０ｍＬ添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。それを終えた時点で、混合物を減圧下で濃縮して、ＨＣｌ塩として生成物（２工程で２．０ｇ、５５％）を得た。粗アミンを、さらに精製せずに続けて用いた。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３１５．
工程３：
６−アリル−Ｎ−メチル−７−オキソ−Ｎ−［１−（６−ピラゾール−１−イルピラジン−２−イル）−４−ピペリジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
４ｍＬバイアルに、６−アリル−Ｎ−メチル−７−オキソ−Ｎ−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、２−クロロ−６−ピラゾール−１−イル−ピラジン（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、および０．１６ｍＬを添加した。反応物に蓋をし、９０℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣ（２０−６０％ＡＣＮ／０．１％ＮＨ４ＯＨを含む水）によって精製して、表題化合物（１０ｍｇ、１９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 8.38 - 8.17 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.21 (m, 2H), 6.57 (dd, J = 2.6, 1.7 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 2.8, 1.5 Hz, 1H), 6.07 - 5.89 (m, 1H), 5.24 - 5.13 (m, 1H), 5.13 - 5.02 (m, 1H), 4.67 - 4.61 (m, 2H), 4.57 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.35 (s, 1H), 3.04 - 2.86 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.95 - 1.68 (m, 4H).LCMS M/Z (M+H) 459.
実施例１７０
６−アリル−Ｎ−メチル−７−オキソ−Ｎ−［１−（６−ピラゾール−１−イルピリミジン−４−イル）−４−ピペリジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
 工程１
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（メチル）カルバマート
Figure 0006639497
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（メチル）カルバマート（６００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、１Ｈ−ピラゾール（１５０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．２ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。この時点で、ＬＣＭＳは反応が完了に至ったことを示していた。冷却後、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗表題化合物（５００ｍｇ、収率７６％）を黄色固体として得た。
工程２
１−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン塩酸塩
Figure 0006639497
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（メチル）カルバマート（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル（１０ｍＬ）の溶液に、塩化水素（酢酸エチル中２Ｎ、１０ｍＬ）を０℃で添加した。添加後、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは反応が完了に至ったことを示していた。溶液を減圧下で濃縮して、粗表題化合物（４００ｍｇ、収率９７％）を白色固体として得た。
工程３
６−アリル−Ｎ−メチル−７−オキソ−Ｎ−［１−（６−ピラゾール−１−イルピリミジン−４−イル）−４−ピペリジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
１−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン塩酸塩（２１６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４ｍＬ）の溶液に、６−アリル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１８１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは反応が完了に至ったことを示していた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗生成物を、逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４０％／０．１％ＮＨ４ＯＨを含む水）によって精製して、表題化合物（１２．８ｍｇ、収率８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.19 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.34 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 7.24 (s, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 5.99-5.94 (m, 1 H), 5.16 (d, J = 10.0 Hz, 1 H ), 5.06 (d, J = 17.2 Hz, 1 H), 4.64-4.40 (m, 5 H), 3.03 (s, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.79 (s, 4 H). LCMS M/Z (M+H) 459.1.
実施例１７１
６−メチル−７−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピペリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
 工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル（１−フェニルピペリジン−４−イル）カルバマート
Figure 0006639497
ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバマート（４２０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を含む乾燥キシレン（８ｍＬ）の溶液に、１−ヨード−４−メチルベンゼン（４００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５６４ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ）、およびキサントホス（１５ｍｇ）を添加した。窒素を保護し、反応混合物を、マイクロ波条件下にて１２０℃で３０分間加熱した。この時点で、ＬＣＭＳは反応が完了に至ったことを示していた。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率１７．５％）を得た。これを工程２で直接使用した。
工程２
１−フェニルピペリジン−４−アミン塩酸塩
Figure 0006639497
ｔｅｒｔ−ブチル（１−フェニルピペリジン−４−イル）カルバマート（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル（１０ｍＬ）の溶液に、塩化水素（酢酸エチル中２Ｎ、１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、粗表題化合物を塩化水素塩（６０ｍｇ、収率７８％）として得た。この材料を、次の工程で直接使用した。
工程３
６−メチル−７−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピペリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
１−フェニルピペリジン−４−アミン塩酸塩（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（中間体Ｃ）（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を、周囲温度で４時間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは反応が完了に至ったことを示していた。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（塩基性−アセトニトリル：水（１０ｎＭアンモニア）２５％−５５％）によって精製して、表題化合物（２０ｍｇ、収率１５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.03 (s, 1 H), 7.85-7.79(m, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 7.19-7.15 (m, 2 H), 6.93-6.91 (m, 2 H), 6.72-6.65 (m, 2 H), 3.92-3.90 (m, 1 H), 3.71-3.68 (m, 2 H), 3.51 (s, 3 H), 2.78 (t, J = 11.6 Hz, 2 H), 1.86-1.84 (m, 2 H), 1.63-1.55 (m, 2 H).LCMS M/Z (M+H) 351.1.
以下の化合物を、実施例１６８に類似の様式で調製した。
実施例１７２〜１８０
Figure 0006639497
Figure 0006639497
実施例１８１
Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−［２−（１−メチル−４−ピペリジル）エチル］−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
 工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［（６−メチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニル）アミノ］エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0006639497
ＨＡＴＵ（９８８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、６−メチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（中間体Ｃ）（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７１３ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の撹拌混合物に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは反応が完了に至ったことを示していた。反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。分離した有機溶液を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製して、表題化合物（８００ｍｇ、収率７２．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４０２．９．
工程２：
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［［６−メチル−７−オキソ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］アミノ］エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0006639497
水素化ナトリウム（６０％、１１９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、撹拌して冷却した（０℃）ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［（６−メチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニル）アミノ］エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（８００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に添加した。撹拌を室温で１時間継続した後、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（４５５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）の添加によってクエンチした。反応混合物を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）によって精製して、表題化合物（５００ｍｇ、収率４５．０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５５６．８．
工程３：
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［メチル−［６−メチル−７−オキソ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］アミノ］エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0006639497
水素化ナトリウム（６０％、５４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、撹拌して冷却した（０℃）ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［［６−メチル−７−オキソ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］アミノ］エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（工程２、５００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に添加した。撹拌を室温で１時間継続した後、ヨードメタン（１５３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）の添加によってクエンチした。反応混合物を、酢酸エチル（１２０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、収率６８．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）５７１．２．
工程４：
Ｎ，６−ジメチル−７−オキソ−Ｎ−［２−（４−ピペリジル）エチル］−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド塩化水素
Figure 0006639497
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［メチル−［６−メチル−７−オキソ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］アミノ］エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（３５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を含む４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（４０ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、粗表題化合物を黄色固体として得、これを次の工程へと続けた。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４７１．８．
工程５：
Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−［２−（１−メチル−４−ピペリジル）エチル］−７−オキソ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
Ｎ，６−ジメチル−７−オキソ−Ｎ−［２−（４−ピペリジル）エチル］−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド塩化水素（１００ｍｇ、０．２ｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含むメタノール（５ｍＬ）の混合物を、７０℃で１６時間加熱した。溶液を０℃に冷却し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、撹拌を室温で１時間継続した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。分離した有機溶液を、ブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗表題化合物（１００ｍｇ、収率９７．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４８５．１．
工程６：
Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−［２−（１−メチル−４−ピペリジル）エチル］−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−［２−（１−メチル−４−ピペリジル）エチル］−７−オキソ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含むメタノール（２ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（２０％ｗｔ／ｖｏｌ、１ｍＬ）の混合物を、１００℃で１６時間加熱した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（１０ｎＭアンモニア）、１０％−４０％）によって精製して、表題化合物（１０ｍｇ、収率１４．５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.11 (s, 1 H), 7.38-7.30 (m, 2 H), 6.16 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 3.50 (s, 3 H), 2.90 (s, 3 H), 2.65-2.64 (m, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 1.73-1.49 (m, 7 H), 1.06-1.05 (m, 4 H).LCMS M/Z (M+H) 331.2.
以下の化合物を、実施例１８１に類似の様式で調製した。
実施例１８２〜１８６
Figure 0006639497
実施例１８７
Ｎ−［［１−（シクロペンチルメチル）−４−ピペリジル］メチル］−Ｎ，６−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
 工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［メチル−（６−メチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0006639497
ＨＡＴＵ（４．４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を、６−メチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（中間体Ｃ）（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．１ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（２．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）の撹拌混合物に添加した。添加後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは反応の完了を示していた。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、次いで、水（５０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製して、表題化合物（２．３ｇ、収率７４．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４０２．９．
工程２：
Ｎ，６−ジメチル−７−オキソ−Ｎ−（４−ピペリジルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド塩化水素
Figure 0006639497
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［メチル−（６−メチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２．３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を含む４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（２０ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗表題化合物（１．５ｇ、収率８８．２％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３０３．１．
工程３：
Ｎ−［［１−（シクロペンチルメチル）−４−ピペリジル］メチル］−Ｎ，６−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，６−ジメチル−７−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、シクロペンタンカルボアルデヒド（３９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に添加した。添加後、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは変換の完了を示していた。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（１０ｎＭアンモニア）、５５％−８５％）によって精製して、表題化合物（８．７ｍｇ、収率７．８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.40 (s, 2 H), 6.35 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.50-3.45 (m, 2 H), 2.92 (s, 3 H), 2.91-2.89 (m, 2 H), 2.39-2.32 (m, 2 H), 2.20-2.11 (m, 4 H), 1.81-1.58 (m, 10 H), 1.19-1.12 (m, 2 H).LCMS M/Z (M+H) 385.20.
以下の化合物を、実施例１８７に類似の様式で調製した。
実施例１８８〜２０６
Figure 0006639497
Figure 0006639497
Figure 0006639497
Figure 0006639497
 実施例２０７
Ｎ−（１−イソブチル−４−ピペリジル）−Ｎ，６−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
 工程１：
Ｎ，６−ジメチル−７−オキソ−Ｎ−（４−ピペリジル）−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド塩酸塩
Figure 0006639497
４０ｍＬバイアルに、６−メチル−７−オキソ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（中間体Ｅ、１．２４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．０９ｍＬ ７．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．５当量、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４時間振盪した。次いで、反応物を酢酸エチルで希釈し、次いで、水で洗浄した。水溶液を、酢酸エチルで２回さらに抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１．０９ｇの粗生成物を得た。粗製材料を、メタノール（２０ｍＬ）、および４Ｎ塩化水素を含むジオキサン（２０ｍＬ）に入れた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、９６５ｍｇの生成物を得た。これは、ＬＣＭＳによると純度８０％であった。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４４３．この材料を、さらに精製せずに使用した。
工程２：
Ｎ−（１−イソブチル−４−ピペリジル）−Ｎ，６−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
ＭＰ−シアノボロヒドリド（０．２ｇ、２．３９ｍｍｏｌ／ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，６−ジメチル−７−オキソ−Ｎ−（４−ピペリジル）−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、メタノール（０．７５ｍＬ）、１，２−ジクロロエタン（０．７５ｍＬ）、イソブチルアルデヒド（２３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物を室温で一晩振盪し、混合物を濾過し、樹脂状物質をメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（５−８５％ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨを含む水）によって精製して、Ｎ−（１−イソブチル−４−ピペリジル）−Ｎ，６−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド（１１．２ｍｇ、２０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 3H), 6.18 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.72 - 3.67 (m, 1H), 3.52 (s, 5H), 2.91 - 2.78 (m, 2H), 2.28 - 2.23 (m, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 3H), 1.84 - 1.65 (m, 4H), 1.63 - 1.56 (m, 2H), 0.88 - 0.80 (m, 6H).LCMS M/Z (M+H) 345.
以下の化合物を、実施例２０７に類似の様式で調製した。
実施例２０８〜２０９
Figure 0006639497
実施例２１０
Ｎ−（１，４−ジメチル−４−ピペリジル）−６−メチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
 工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0006639497
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸（中間体Ｃ、５．０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．３ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）、およびジフェニルホスホリルアジド（６．０ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１００ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。ベンジルアルコール（５．４ｍＬ、５１．３ｍｍｏｌ）を反応混合物中に添加し、反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。この時点で、ＴＬＣは反応の完了を示していた。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させた。溶液を水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製して、表題化合物（１．８ｇ、収率２５．２％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３４９．１．
工程２：
（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバミン酸ベンジル塩酸塩
Figure 0006639497
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（１．３ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（３０ｍＬ）を、塩化水素（ジオキサン中４Ｎ、１０ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この時点で、ＴＬＣは反応が完了に至ったことを示していた。混合物を減圧下で濃縮して、粗表題化合物（１．０ｇ、収率１００％）を無色油状物として得た。この材料を、さらに処理せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２４８．９．
工程３：
ベンジル（１，４−ジメチルピペリジン−４−イル）カルバマート
Figure 0006639497
（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバミン酸ベンジル塩酸塩（６５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３５〜４０％水溶液、１ｍＬ）、およびシアノホウ素化水素ナトリウム（２８９ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を含むメタノール（３０ｍＬ）の混合物を９０℃で３時間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは反応が完了に至ったことを示していた。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。この混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を使用してｐＨ８〜９に調整し、得られた混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗表題化合物（３００ｍｇ、収率４９．７％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２６３．１．
工程４：
１，４−ジメチルピペリジン−４−アミン二塩酸塩
Figure 0006639497
ベンジル（１，４−ジメチルピペリジン−４−イル）カルバマート（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびパラジウム担持チャコール（５０ｍｇ）を含むメタノール（５０ｍＬ）および濃塩酸（１滴）の混合物を、水素雰囲気下（バルーン）で１８時間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは反応が完了に至ったことを示していた。混合物をショートセライトパッドで濾過し、メタノール（１０ｍＬ）でリンスした。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮して、粗表題化合物（１００ｍｇ、収率４３％）を淡黄色油状物として得た。この粗製材料を、次の工程で直接使用した。
工程５
Ｎ−（１，４−ジメチル−４−ピペリジル）−６−メチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
ＨＡＴＵ（３０５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、６−メチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（中間体Ｃ）（１４１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、１，４−ジメチルピペリジン−４−アミン二塩酸塩（１８９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは反応が完了に至ったことを示していた。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（１０ｎＭ重炭酸アンモニア）、０％−３０％）によって精製して、表題化合物（４９ｍｇ、収率２２．３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.68 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 2.69-2.60 (m, 2 H), 2.46-2.32 (m, 7 H), 1.8-1.65 (m, 2 H), 1.48 (s, 3 H).LCMS M/Z (M+H) 303.1.
実施例２１１
Ｎ−［（１，４−ジメチル−４−ピペリジル）メチル］−６−メチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
 工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0006639497
窒素保護下で、ＬＤＡ（ＴＨＦ中１Ｍ、２６．２ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）を、撹拌して冷却した（−７８℃）ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノピペリジン−１−カルボキシラート（５．０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液に滴下した。添加後、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル（１．４８ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温に加温し、２時間撹拌し続けた。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル４：１）によって精製して、表題化合物（４．３ｇ、収率８１％）を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.10-3.95 (m, 2 H), 3.10-2.95 (m, 2 H), 1.90-1.85 (d, J = 12 Hz, 2 H), 1.45-1.32 (m, 14 H).
工程２：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0006639497
ラネーニッケル（３．０ｇ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（４．３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を含むメタノールの溶液に窒素下で慎重に添加した。添加後、混合物を水素下（５０ｐｓｉ）にて室温で２時間撹拌した。得られた混合物を、リンス用にジクロロメタンを使用してショートセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（４．０ｇ、収率９１．５％）を淡褐色油状物として得た。この粗製材料を、次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２２９．１．
工程３：
ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−［［（６−メチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 0006639497
ＨＡＴＵ（２９４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（中間体Ｃ）（１３５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（１６０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１８１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物に添加した。添加後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは反応が完了に至ったことを示していた。混合物を、水（５ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗表題化合物（２７５ｍｇ、収率９４％）を淡褐色油状物として得た。この粗製材料を、次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４０２．９．
工程４：
Ｎ−（（１，４−ジメチルピペリジン−４−イル）メチル）−６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−［［（６−メチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２７５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、４Ｎ塩化水素を含む酢酸エチル（１０ｍＬ）で室温にて１時間処理した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、パラホルムアルデヒド（１８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、およびメタノール（５ｍＬ）と混合した。得られた混合物を、９０℃で２時間加熱し、次いで０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を混合物に一度に添加し、室温で３０分間撹拌し続けた。この時点で、ＬＣＭＳは反応が完了に至ったことを示していた。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（０．３％ギ酸）、１％−３０％）によって精製して、表題化合物（３０．１ｍｇ、３２．３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．７８（ｓ、１ Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．６７（ｓ、３ Ｈ）、３．４９−３．２０（ｍ、６ Ｈ）、２．８７（ｓ、３ Ｈ）、１．８３−１．８１（ｍ、２ Ｈ）、１．６８−１．６５（ｍ、２ Ｈ）、１．１３（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３１７．２．
以下の化合物を、実施例２１１に類似の様式で調製した。
実施例２１２
Figure 0006639497
 実施例２１３
Ｎ−［１−［（４−シアノフェニル）メチル］−４−ピペリジル］−Ｎ，６−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
 工程１：
Ｎ，６−ジメチル−７−オキソ−Ｎ−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド塩酸塩
Figure 0006639497
４０ｍＬバイアルに、６−メチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（中間体Ｃ、６９０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１．６７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．０２ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（９００ｍｇ．、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物に蓋をし、室温で２時間振盪した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、所望のｂｏｃ保護アミン中間体（５１３ｍｇ、３６％）を得た。この材料をメタノール（４ｍＬ）に懸濁させ、塩化水素（ジオキサン中４Ｎ、４ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間振盪し、次いで、減圧下で濃縮して、Ｎ，６−ジメチル−７−オキソ−Ｎ−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（４２５ｍｇ、３６％）を得た。この材料を、次の工程で直接使用した。
工程２：
Ｎ−［１−［（４−シアノフェニル）メチル］−４−ピペリジル］−Ｎ，６−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
４ｍＬバイアルに、Ｎ，６−ジメチル−７−オキソ−Ｎ−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（４３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（３当量、０．４０ｍｍｏｌ）、および４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１．１当量、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物に蓋をし、５０℃で一晩振盪した。冷却後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（５−８５％ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ４ＯＨを含む水）によって精製して、Ｎ−［１−［（４−シアノフェニル）メチル］−４−ピペリジル］−Ｎ，６−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド（２５ｍｇ、４８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 8.2, 3.4 Hz, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 6.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.53 (d, J = 5.4 Hz, 5H), 2.83 (s, 5H), 1.99 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 1.89 - 1.70 (m, 2H), 1.61 (d, J = 11.5 Hz, 2H).LCMS M/Z (M+H) 404.
以下の化合物を、実施例２１３に類似の様式で調製した。
実施例２１４〜２４３
Figure 0006639497
Figure 0006639497
Figure 0006639497
Figure 0006639497
Figure 0006639497
Figure 0006639497
実施例２４４
６−メチル−４−（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
Figure 0006639497
６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（中間体Ｃ）（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−（４−ピペリジル）カルバマート（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［１−（６−メチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニル）−４−ピペリジル］カルバマート（１００ｍｇ）を得た。この中間体をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、次いで、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは反応が完了に至ったことを示していた。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＳＦＣクロマトグラフィ（１０−２０％ＣＯ２／０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（５４ｍｇ、収率６０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (s, 1H), 7.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.06 - 2.95 (m, 2H), 2.88 (m, J = 15.9 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.07 (s, 1H), 1.85 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 11.3 Hz, 2H).LCMS M/Z (M+H) 289.2.
実施例２４５
６−（２−シクロプロピルエチル）−４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
Figure 0006639497
 工程１
メチル６−（２−シクロプロピルエチル）−７−オキソ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキシラート
Figure 0006639497
水素化ナトリウム（６０％鉱油溶液）（３５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、冷却した（０℃）メチル７−オキソ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキシラート（中間体Ｂ、２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を、０℃で１５分間撹拌し、次いで、２−ブロモエチルシクロプロパン（１００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温し、１８時間撹拌し続けた。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、収率１００％）を得た。この粗生成物を、次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４１５．４．
工程２
６−（２−シクロプロピルエチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸
Figure 0006639497
メチル６−（２−シクロプロピルエチル）−７−オキソ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（４ｍＬ）、メタノール（６ｍＬ）、および水（１ｍＬ）の混合物を、４５℃で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（４ｍＬ）に溶解させた。水溶液を、１Ｎ塩酸でｐＨ１に酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（１００ｍｇ、収率８０％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２４７．２．
工程３
６−（２−シクロプロピルエチル）−４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
Figure 0006639497
６−（２−シクロプロピルエチル）−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合物を、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（０−２５％ＡＣＮ／０．１％ＮＨ４ＯＨを含む水）によって精製して、６−（２−シクロプロピルエチル）−４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（２２ｍｇ、収率３０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.03 - 2.80 (m, 2H), 2.30 (dd, J = 12.7, 8.9 Hz, 1H), 2.16 (s, 6H), 1.75 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.56 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 0.77 - 0.58 (m, 1H), 0.44 - 0.30 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 357.5.
以下の化合物を、実施例２４５に類似の様式で調製した。
実施例２４６〜２４９
Figure 0006639497
実施例２４９
６−アリル−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ）−３−（２−シアノピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］−Ｎ−メチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
 工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−６−［（２，４−ジニトロフェニル）スルホニルアミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート
Figure 0006639497
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（５００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、次いで、２，６−ルチジン（２．９ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）および２，４−ジニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．６７ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温に加温し、一晩撹拌した。反応物を、水（１００ｍＬ）で希釈した。この混合物を、水中５％硫酸水素カリウムを使用してｐＨ２．５に酸性化した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗表題化合物を得た。この材料を、理論的収量と仮定して次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ−Ｈ）４２７．
工程２：
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−６−［（２，４−ジニトロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート
Figure 0006639497
粗ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−６−［（２，４−ジニトロフェニル）スルホニルアミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（１０７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。次いで、水素化ナトリウム（６０％鉱油溶液、１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で１０分間撹拌した。ヨードメタン（０．０４７ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温し、さらに４時間撹拌した。次いで、反応物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（０−５％メタノール：ジクロロメタン）によって精製して、表題化合物（２工程で７１５ｍｇ、６５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 3H), 1.35 (s, 9H).
工程３：
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−６−［（６−アリル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニル）−メチル−アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート
Figure 0006639497
４０ｍＬバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−６−［（２，４−ジニトロフェニル）スルホニル−メチル−アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（６５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、およびプロパン−１−アミン（０．３６ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは出発物質の喪失を示していた。反応物を減圧下で濃縮した。この粗生成物を精製せずに続けて用いた。
２０ｍＬバイアルに、６−アリル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（実施例１５９、工程１、２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、ＨＡＴＵ（３６５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物に蓋をし、室温で１５分間振盪した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−６−（メチルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（１．３当量、１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間振盪した。次いで、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（２−５％メタノール：ジクロロメタン）によって精製して、表題化合物（１２７ｍｇ、３４％）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）副成分：４１３、主成分：３５７（ｔ−ブチルフラグメントの喪失）。
工程４：
６−アリル−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］−Ｎ−メチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸
Figure 0006639497
４ｍＬバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−６−［（６−アリル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニル）−メチル−アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（８７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（０．０８ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物に蓋をし、室温で１時間振盪し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、エタノール（３×）およびジクロロメタン（３×）と共に共沸させて所望の生成物を得た。これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３１３．
工程５：
６−アリル−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ）−３−（２−シアノピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］−Ｎ−メチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
４ｍＬバイアルに、６−アリル−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］−Ｎ−メチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸（４０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．２５ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４９ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、および４−クロロピリミジン−２−カルボニトリル（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物に蓋をし、７５℃で１時間振盪した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（０−２５％ＡＣＮ／０．１％ＮＨ４ＯＨを含む水）によって精製して、６−アリル−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ）−３−（２−シアノピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］−Ｎ−メチル−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド（３５ｍｇ、８９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H), 8.22 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.34 - 6.28 (m, 1H), 6.01 (ddt, J = 16.2, 10.7, 5.5 Hz, 1H), 5.20 - 5.05 (m, 2H), 4.69 - 4.61 (m, 2H), 3.61 - 3.30 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.68 (s, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 2H).LCMS M/Z (M + H) 416.
以下の化合物を、実施例２４９に類似の様式で調製した。
実施例２５０〜２５１
Figure 0006639497
 実施例２５２
Ｎ，６−ジメチル−７−オキソ−Ｎ−（１−フェネチル−４−ピペリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
マイクロ波用バイアルに、Ｎ，６−ジメチル−７−オキソ−Ｎ−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（実施例２１０、工程１、４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．２ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、水（０．１０ｍＬ）、および２−ブロモエチルベンゼン（３９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密閉し、マイクロ波照射下にて１５０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（５−５０％ＡＣＮ／０．１％ＮＨ４ＯＨを含む水）によって精製して、Ｎ，６−ジメチル−７−オキソ−Ｎ−（１−フェネチル−４−ピペリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド（２２ｍｇ、４１％）を得た。
以下の化合物を、実施例２５２に類似の様式で調製した。
実施例２５３〜２５５
Figure 0006639497
実施例２５６
（Ｒ）−６−メチル−７−オキソ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
バイアルに、４−ブロモ−６−メチル−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン（中間体Ｄ、４５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２．６５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（６．８３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を入れた後、排気をし、一酸化炭素（３×）でパージした。トルエン（２ｍＬ）を添加し、その後に、（Ｒ）−１−フェニルエタンアミン（２８．６ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８２μｌ、０．５９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、９０℃で２時間撹拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサンおよび酢酸エチルで溶離）によって精製して粗中間体を得た。
この材料を、メタノール（６ｍＬ）に溶解させ、次いで、水酸化カリウム（３３．１ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）を含む水（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物をセライトで濾過し、メタノールを使用してリンスし、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサンおよび酢酸エチルでの溶離）によって精製して、ジオキサンからの凍結乾燥後に表題化合物を白色の無定形固体（１０ｍｇ、２９％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 - 12.10 (m, 1H), 8.34 (d, J = 7.69 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.06 Hz, 2H), 7.28 - 7.36 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.27 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 2.29 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 1.46 (d, J = 7.27 Hz, 3H).LCMS M/Z (M+H) 296.
以下の化合物を、実施例２５６に類似の様式で調製した。
実施例２５７〜２６４
Figure 0006639497
Figure 0006639497
実施例２６５
６−メチル−７−オキソ−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈベンゾ［７］アヌレン−５−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
 工程１：
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−アミン
Figure 0006639497
丸底フラスコに、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−オン（１ｍｌ、６．６８ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（７０ｍＬ）、シアノホウ素化水素ナトリウム（２．９４ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）、および酢酸アンモニウム（１５．４６ｇ、２０１ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、一晩加熱還流した。冷却後、反応物を１Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、減圧下で濃縮して、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−アミンを含む粗残渣を得た。この材料を、以下のアミド結合形成で直接使用した。
工程２：
６−メチル−７−オキソ−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈベンゾ［７］アヌレン−５−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
以下の実施例を、実施例２５６に類似の様式（合成工程１）で、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−アミンを使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 - 12.13 (m, 1H), 8.37 - 8.46 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.29 - 7.33 (m, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 1H), 7.13 (d, J = 4.57 Hz, 3H), 6.66 - 6.72 (m, 1H), 5.17 - 5.27 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.78 - 2.94 (m, 2H), 1.60 - 2.01 (m, 4H), 1.21 - 1.36 (m, 2H).LCMS M/Z (M+H) 336.
実施例２６６
６−メチル−７−オキソ−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈベンゾ［７］アヌレン−５−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
以下の実施例を、実施例１５９に類似の様式で、６−アリル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（中間体Ｆ）を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.05 - 5.90 (m, 2H), 5.16 (dq, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H), 5.04 (dq, J = 17.1, 1.6 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 4.3, 2.7 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 5H), 2.37 - 2.21 (m, 7H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 4H), 0.98 - 0.80 (m, 4H).LCMS M/Z (M+H) 461.
実施例２６７
６−アリル−Ｎ−（１−（２−シクロプロピル−６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ，２−ジメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
以下の実施例を、実施例１５９に類似の様式で、６−アリル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（中間体Ｆ）を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.05 - 5.90 (m, 2H), 5.16 (dq, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H), 5.04 (dq, J = 17.0, 1.6 Hz, 1H), 4.61 (dt, J = 5.8, 1.5 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.31 (s, 0H), 2.92 - 2.71 (m, 5H), 2.32 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.89 (tt, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 1.73 - 1.61 (m, 4H), 0.93 - 0.77 (m, 4H).LCMS M/Z (M+H) 461.
実施例２６８
６−アリル−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−［１−［６−（２−メチル−３−ピリジル）ピリミジン−４−イル］−４−ピペリジル］−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
 工程１
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（メチル）カルバマート
Figure 0006639497
４，６−ジクロロピリミジン（５．２ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１００ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（ピペリジン−４−イル）カルバマート（５．０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１５．２ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。この時点で、ＬＣＭＳは反応が完了に至ったことを示していた。溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）によって精製して、表題化合物（７．０ｇ、収率９２％）を無色油状物として得た。
工程２
１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン塩酸塩
Figure 0006639497
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（メチル）カルバマート（７．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル（２５ｍＬ）の溶液に、塩化水素溶液（酢酸エチル中２Ｎ、１０ｍＬ）を添加した。添加後、混合物を室温で３時間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは反応が完了に至ったことを示していた。溶液を減圧下で濃縮して、粗表題化合物（４．５ｇ、収率８０％）を黄色油状物として得た。
工程３
６−アリル−Ｎ−（１−（６−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ，２−ジメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
６−アリル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（３．０ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）（中間体Ｆ）を含むＤＭＦ（１００ｍＬ）の溶液に、１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン塩酸塩（４．４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．９ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２．６ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは反応が完了に至ったことを示していた。溶液を水（２０ｍＬ）に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝１：２）によって精製して、表題化合物（２．８ｇ、収率４９％）を黄色油状物として得た。
工程４
６−アリル−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−［１−［６−（２−メチル−３−ピリジル）ピリミジン−４−イル］−４−ピペリジル］−７−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
６−アリル−Ｎ−（１−（６−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ，２−ジメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（２−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（４７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、３ｍＬ）の混合物を、マイクロ波条件下にて８５℃で０．５時間加熱した。この時点で、ＬＣＭＳは反応が完了に至ったことを示していた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル３０−５０％／０．１％ＮＨ４ＯＨを含む水）によって精製して、表題化合物（２４ｍｇ、収率２１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．９５（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．５１−８．５０（ｍ、１Ｈ）、７．８１−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．０２−５．９３（ｍ、２Ｈ）、５．１７−５．１４（ｍ、１Ｈ）、５．０６−５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．６２−４．６１（ｍ、４Ｈ）、４．３５−４．３２（ｓ、１Ｈ）、３．９３−３．８９（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．７６−１．７２（ｍ、４Ｈ）． ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４９８．
以下の化合物を、実施例２６８に類似の様式で調製した。
実施例２６９〜２７０
Figure 0006639497
実施例２７１
６−アリル−Ｎ，２−ジメチル−７−オキソ−Ｎ−［１−［６−（２−ピリジル）ピリミジン−４−イル］−４−ピペリジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
 工程１
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（６−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）カルバマート
Figure 0006639497
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（メチル）カルバマート（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（８４５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、およびＸ−Ｐｈｏｓ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波条件下にて１２０℃で３０分間加熱した。この時点で、ＬＣＭＳは反応が完了に至ったことを示していた。冷却後、反応混合物を、水（３０ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）によって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、収率５３％）を無色油状物として得た。
工程２
Ｎ−メチル−１−（６−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩
Figure 0006639497
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（６−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）カルバマート（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル（１０ｍＬ）の溶液に、塩化水素（酢酸エチル中２Ｎ、１０ｍＬ）を添加した。添加後、反応混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは反応が完了に至ったことを示していた。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物（２００ｍｇ、収率８１％）を黄色固体として得た。
工程３：
６−アリル−Ｎ，２−ジメチル−７−オキソ−Ｎ−［１−［６−（２−ピリジル）ピリミジン−４−イル］−４−ピペリジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
６−アリル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、Ｎ−メチル−１−（６−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩（１５８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１７８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を周囲温度で８時間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは反応が完了に至ったことを示していた。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル４５−７５％／０．１％ＮＨ４ＯＨを含む水）によって精製して、表題化合物（２６ｍｇ、１２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.67 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.01-7.90 (m, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.51-7.43 (m, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 6.10-5.97 (m, 2 H), 5.22 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 5.14 (d, J = 17.2 Hz, 1 H), 4.85-4.62(m, 5H), 3.25-3.01 (m, 2 H), 2.91 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 1.95-1.82 (m, 4 H).LCMS M/Z (M+H) 484.
以下の化合物を、実施例２７１に類似の様式で調製した。
Figure 0006639497
実施例２７３および実施例２７４
１−（６−アリル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Figure 0006639497
 工程１
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシラート
Figure 0006639497
９つの平行バッチにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１，２−ジカルボキシラート（１．０ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（１．７２ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．５ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）、ピリジン（６４７ｍｇ、８．１９ｍｍｏｌ）、および重炭酸ナトリウム（６８８ｍｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５０ｍｌ）の混合物を、Ｏ２（バルーン）下にて周囲温度で６０時間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは反応が完了に至ったことを示していた。合わせた溶液を、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）によって精製して、表題化合物（９．８ｇ、収率７９％）を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.91-6.80 (m, 2 H), 6.80-6.62 (m, 2 H), 4.86-4.68 (m, 1 H), 4.05-3.88 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.37-3.15 (m, 2 H), 2.90-2.86 (m, 1 H), 2.77-2.68 (m, 1 H), 1.49-1.40 (m, 9 H). LCMS M/Z (M+H) 338.
工程２
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−２−カルボン酸
Figure 0006639497
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシラート（５．８ｇ、１７．１４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（８０ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（１．６４ｇ、６８．５６ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を添加した。添加後、反応混合物を、３０℃で２時間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは反応が完了に至ったことを示していた。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ４〜５に調整し、次いで、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗表題化合物（５．６ｇ、収率９９％）を褐色油状物として得た。
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイル−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
Figure 0006639497
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−２−カルボン酸（５．６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１００ｍＬ）の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１２．３ｍＬ、６９．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９．８ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）、およびＮＨ４Ｃｌ（２．７７ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは反応が完了に至ったことを示していた。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させ、水（２×７０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）によって精製して、表題化合物（４．８ｇ、収率８６％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 6.96-6.86 (m, 4 H), 6.04 (br., s, 2 H), 4.85-4.65 (m, 1 H), 4.20-4.08 (m, 2 H), 3.37-3.14 (m, 2 H), 2.83-2.65 (m, 2 H), 1.49 (s, 9 H).
工程４
４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
Figure 0006639497
ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイル−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（９８０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１０ｍＬ）の溶液に、塩化水素（酢酸エチル中２Ｎ、１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは反応が完了に至ったことを示していた。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗表題化合物（７００ｍｇ、収率８９％）を白色固体として得た。
工程５
１−（６−アリル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−２−カルボキサミド（画分１）および１−（６−アリル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−２−カルボキサミド（画分２）
Figure 0006639497
６−アリル−２−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（中間体Ｆ）（２．５ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液に、４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−２−カルボキサミド（４．０ｇ、１５．７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．８ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６．３ｇ、４８．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１８時間加熱した。この時点で、ＬＣＭＳは反応が完了に至ったことを示していた。混合物を、水（８０ｍＬ）の添加によってクエンチし、沈殿物を濾過によって収集した。固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、鏡像異性体の混合物（３．１ｇ、収率５９％）を褐色固体として得た。鏡像異性体を、キラルＳＦＣ（ＳＦＣ８０；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ３００×５０ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５ｕｍ；超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋ＮＨ３：Ｈ２Ｏ＝５５／４５；２００ｍｌ／分）を使用して分離して、表題化合物を白色固体として得た。
画分１（９７６ｍｇ、収率１８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.98 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.41-7.16 (m, 2 H), 7.14-7.00 (m, 2 H), 6.97-6.85 (m, 2 H), 6.18 (br.s, 1 H), 6.00-5.92 (m, 1 H), 5.16 (d, J = 10.4, 1 H), 5.05 (d, J = 17.2, 1 H), 4.61 (s, 2 H), 4.12-4.03 (m, 1 H), 3.75-3.37 (m, 4 H), 2.89 (d, J = 9.6, 1 H), 2.70-2.58 (m, 1 H), 2.32 (s, 3 H). LCMS M/Z (M+H) 438.ＳＦＣ保持時間：０．６３分。
画分２ （８３３ｍｇ、収率１６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.97 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.40-7.15 (m, 2 H), 7.13-7.01 (m, 2 H), 6.95-6.86 (m, 2 H), 6.17 (br.s, 1 H), 5.99-5.92 (m, 1 H), 5.15 (d, J = 10.0, 1 H), 5.05 (d, J = 16.8, 1 H), 4.61 (s, 2 H), 4.10-4.01 (m, 1 H), 3.70-3.37 (m, 4 H), 2.89 (d, J = 9.6, 1 H), 2.69-2.58 (m, 1 H), 2.31 (s, 3 H). LCMS M/Z (M+H) 438.ＳＦＣ保持時間：２．１５分。
実施例２７５
６−アリル−Ｎ，２−ジメチル−７−オキソ−Ｎ−テトラリン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
表題化合物を、実施例２４４に類似の様式で、中間体Ｆを使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 - 7.08 (m, 4H), 6.06 (s, 1H), 6.03 - 5.93 (m, 1H), 5.22 - 4.94 (m, 3H), 4.77 - 4.48 (m, 2H), 2.62 (s, 5H), 2.33 (s, 3H), 2.14 - 1.80 (m, 4H).LCMS M/Z (M+H) 376.
実施例２７６
６−アリル−Ｎ，２−ジメチル−７−オキソ−Ｎ−テトラリン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
 工程１：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル）カルバマート
Figure 0006639497
２０ｍＬバイアルに、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−アミン（５００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチルカルボナート（７７３ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、６ｍＬのテトラヒドロフラン、および６ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムを添加した。反応物を、室温で１時間振盪した。ＬＣＭＳは、生成物の形成を示した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。次いで、有機相を減圧下で濃縮した。粗生成物を精製せずに直接、続けて用いた。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２４９．
工程２：
Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−アミン二塩酸塩
Figure 0006639497
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル）カルバマート（１１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、次いで、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（５３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５分間撹拌し、次いで、ヨードメタン（０．０２８ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物に蓋をし、室温で３０分間振盪した。ＬＣＭＳは、単一の付加物を示した。
反応物を酢酸エチルで希釈し、水でクエンチした。相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに抽出した。合わせた有機相を、減圧下で濃縮した。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２６３．
次いで、粗生成物を、５ｍＬのメタノールで処理し、その後に、５ｍＬの４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンに溶かした。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製せずに次の反応へと続けた。
工程３：
６−アリル−Ｎ，２−ジメチル−７−オキソ−Ｎ−テトラリン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
表題化合物を、実施例２４４に類似の様式で、中間体Ｆを使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.97 (ddd, J = 15.8, 10.5, 5.2 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 2.89 (d, J = 0.5 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.16 - 1.88 (m, 3H).LCMS M/Z (M+H) 377.
以下の化合物を、実施例２７６に類似の様式で調製した。
実施例２７７〜２８２
Figure 0006639497
Figure 0006639497
実施例２８３
６−アリル−Ｎ，２−ジメチル−７−オキソ−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
 工程１：
Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン
Figure 0006639497
２０ｍＬバイアルに、７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イソキノリン−５−オン（２００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、メタンアミン塩酸塩（２７５ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５２７ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、および４ｍＬの１，２−ジクロロエタンを添加した。反応物に蓋をし、５０℃で１時間振盪した。次いで、シアノホウ素化水素ナトリウム（２６１ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物に蓋をし、５０℃で７２時間振盪した。ＬＣＭＳは所望の生成物を示した。次いで、反応物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを、精製せずに続けて用いた。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）１６２．
工程２：
６−アリル−Ｎ，２−ジメチル−７−オキソ−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006639497
表題化合物を、実施例２４４に類似の様式で、中間体Ｆを使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.08 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.21 - 4.98 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.16 - 1.75 (m, 4H). LCMS M/Z (M+H) 377.
以下の化合物を、実施例２８３に類似の様式で調製した。
実施例２８４〜２９１
Figure 0006639497
Figure 0006639497
 実施例２９２
下記のＴＡＦアッセイのためのビオチン化プローブ化合物（１０００）の合成。
Figure 0006639497
 工程１：
２−メトキシ−４−メチル−３−ニトロピリジン
Figure 0006639497
２−クロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン（２５０ｇ、１．４５ｍｏｌ）を含むメタノール（１．０Ｌ）の溶液を、撹拌して冷却した（０℃）ナトリウムメトキシド（２５０ｇ、４．６３ｍｏｌ）を含むメタノール（８５０ｍＬ）の溶液に滴下した（２時間）。添加後、混合物を２３時間加熱還流した。この時点で、ＴＬＣは反応が完了に至ったことを示していた。混合物を減圧下でおよそ９００ｍＬの体積に濃縮し、水（１．５Ｌ）の添加によってクエンチした。得られた固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて表題化合物（２５０ｇ、収率１００％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H).
工程２：
５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−３−ニトロピリジン
Figure 0006639497
酢酸ナトリウム（３６５ｇ、５．３７ｍｏｌ）を、２−メトキシ−４−メチル−３−ニトロピリジン（２５０ｇ、１．４９ｍｏｌ）を含む酢酸（１．５Ｌ）の撹拌溶液に周囲温度で添加し、次いで、Ｂｒ２（６３９ｇ、４．００ｍｏｌ）を滴下した（３０分間）。添加後、混合物を８０℃で１２時間加熱した。この時点で、ＴＬＣは反応が完了に至ったことを示していた。混合物を冷却し（０℃）、Ｎａ２ＳＯ３の１０％水溶液（１．５Ｌ）および飽和水溶液（１．５Ｌ）の連続添加によってクエンチした。得られた固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（３０２ｇ、収率８２．２％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (s, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H).
工程３：
（Ｅ）−２−（５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロ−４−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エテンアミン
Figure 0006639497
ＤＭＦ−ＤＭＡ（６００ｍＬ）を、撹拌して加熱した（８０℃）５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−３−ニトロピリジン（１３４ｇ、０．５４ｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．１Ｌ）の溶液にゆっくり添加した。添加後、混合物を９５℃で５時間加熱した。この時点で、ＴＬＣは反応が完了に至ったことを示していた。混合物を室温に冷却し、氷水（３Ｌ）に注いだ。得られた赤色固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（１６７ｇ、収率１００％）を赤色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.24 (s, 1 H), 7.05 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 4.80 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 2.90 (s, 6 H).
工程４：
４−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
Figure 0006639497
２−（５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン（５０．０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（５０．０ｇ、８９３ｍｍｏｌ）、およびＮＨ４Ｃｌ（５０．０ｇ、９４３ｍｍｏｌ）を含むメタノール／Ｈ２Ｏ（１９００／２５０ｍＬ）の混合物を７時間加熱還流した。この時点で、ＬＣＭＳは反応が完了に至ったことを示していた。混合物を熱いうちに濾過し、ケークをメタノール（３×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、粗生成物を得た。この粗製材料をアセトニトリルと共に摩砕して、表題化合物（３７．４ｇ、収率９９．５％）を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２２６．７、２２８．７．
工程５：
４−ブロモ−７−メトキシ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
Figure 0006639497
４−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（３４．３ｇ、０．１５ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（７００ｍＬ）の溶液を、撹拌して冷却した（０℃）水素化ナトリウム（６０％、１９．２ｇ、０．４８ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（７００ｍＬ）の溶液に滴下した。添加後、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、再度０℃に冷却した。塩化トシル（３８．０ｇ、０．２０ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（７００ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１．０Ｌ）の添加によってクエンチし、次いで、酢酸エチル（３×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリルと共に摩砕して、表題化合物（５１．２ｇ、収率８８．９％）を褐色固体として得た。この粗製材料を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
工程６：
４−ブロモ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
Figure 0006639497
ＨＢｒ（４０％水溶液、１．１Ｌ）を、４−ブロモ−７−メトキシ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１０２．５ｇ、０．２７ｍｏｌ）を含むエタノール（２００ｍＬ）の溶液に添加した。添加後、混合物を９０℃で２時間加熱した。この時点で、ＴＬＣは反応が完了に至ったことを示していた。混合物を０℃に冷却し、得られた白色固体を濾過によって収集した。この固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（８７．５ｇ、収率８８．６％）を淡褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.48 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.90 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.32 (s, 1 H), 6.57 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 2.34 (s, 3 H).
工程７：
４−ブロモ−６−メチル−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
Figure 0006639497
ヨウ化メチル（２４．５ｇ、１７２．８ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（中間体Ａ）（１６．７ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１７．８ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２５０ｍＬ）の撹拌懸濁液に滴下した。添加後、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは反応が完了に至ったことを示していた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水（２００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によって精製して、表題化合物（１４．０ｇ、収率８１．４％）を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.03 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.57 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H).
工程８：
５０ｍＬバイアルに、磁気撹拌棒、４−ブロモ−６−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（０．２８１ｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３．６９ｍｌ、０．７３７ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍｌ、２７．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３０６ｇ、２．２１１ｍｍｏｌ）、４−（ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（０．２２７ｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８５ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルをパージし、窒素雰囲気下に置き、撹拌しながら９５℃に１２時間加熱後、室温に冷却した。次いで、反応物を水（２０ｍｌ）で希釈した。沈殿が形成され、これをブフナー漏斗を使用した真空濾過によって収集した。固体をさらなる水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、収集した。この材料をメタノール（約５ｍＬ）に懸濁させ、ＫＯＨ（２００ｍｇ）で処理した。２時間後、ＭｅＯＨを真空中で除去し、粗製材料を水（約２０ｍＬ）に懸濁させ、得られた固体をブフナー漏斗を使用した真空濾過によって収集した。固体をさらなる水で洗浄し、収集し、真空中で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニルカルバマート（３６２ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４９４．
工程９：
５０ｍＬ丸底フラスコに、磁気撹拌棒、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニルカルバマート（３５０ｍｇ、１．０３１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２．０６２ｍＬ、１．０３１ｍｍｏｌ）、およびＨＣｌ（１．０３１ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）（ジオキサン中４Ｎ）を入れた。次いで、反応物を室温で４時間撹拌後、ジオキサン（２５ｍＬ）で希釈した。沈殿が形成され、これをブフナー漏斗を使用した真空濾過によって収集し、さらなるジオキサンで洗浄し、真空中で乾燥させて、４−（４−アミノフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（１８８ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２４０．
工程１０：
２５ｍＬバイアルに、磁気撹拌棒、４−（４−アミノフェニル）−６−メチル−１Ｈピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（０．０３８ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（０．７９４ｍｌ、０．１５９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３９ｍｌ、０．７９４ｍｍｏｌ）、１７−オキソ−２１−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈチエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザヘニコサン−１−酸（０．０７８ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（０．０７５ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を入れた。粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣによって直接精製して、Ｎ−（４−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）−１−（５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタンアミド）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−アミド（３１ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率２６．０％）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋２Ｈ）／２ ３５７．
実施例２９３
下記のＣＥＣＲ２アッセイのためのビオチン化プローブ化合物（１００１）の合成。
Figure 0006639497
 工程１：
２−メトキシ−４−メチル−３−ニトロピリジン
Figure 0006639497
２−クロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン（２５０ｇ、１．４５ｍｏｌ）を含むメタノール（１．０Ｌ）の溶液を、撹拌して冷却した（０℃）ナトリウムメトキシド（２５０ｇ、４．６３ｍｏｌ）を含むメタノール（８５０ｍＬ）の溶液に滴下した（２時間）。添加後、混合物を２３時間加熱還流した。この時点で、ＴＬＣは反応が完了に至ったことを示していた。混合物を減圧下でおよそ９００ｍＬの体積に濃縮し、水（１．５Ｌ）の添加によってクエンチした。得られた固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて表題化合物（２５０ｇ、収率１００％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H).
工程２：
５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−３−ニトロピリジン
Figure 0006639497
酢酸ナトリウム（３６５ｇ、５．３７ｍｏｌ）を、２−メトキシ−４−メチル−３−ニトロピリジン（２５０ｇ、１．４９ｍｏｌ）を含む酢酸（１．５Ｌ）の撹拌溶液に周囲温度で添加し、次いで、Ｂｒ２（６３９ｇ、４．００ｍｏｌ）を滴下した（３０分間）。添加後、混合物を８０℃で１２時間加熱した。この時点で、ＴＬＣは反応が完了に至ったことを示していた。混合物を冷却し（０℃）、Ｎａ２ＳＯ３の１０％水溶液（１．５Ｌ）および飽和水溶液（１．５Ｌ）の連続添加によってクエンチした。得られた固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（３０２ｇ、収率８２．２％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (s, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H).
工程３：
（Ｅ）−２−（５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロ−４−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エテンアミン
Figure 0006639497
ＤＭＦ−ＤＭＡ（６００ｍＬ）を、撹拌して加熱した（８０℃）５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−３−ニトロピリジン（１３４ｇ、０．５４ｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．１Ｌ）の溶液にゆっくり添加した。添加後、混合物を９５℃で５時間加熱した。この時点で、ＴＬＣは反応が完了に至ったことを示していた。混合物を室温に冷却し、氷水（３Ｌ）に注いだ。得られた赤色固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（１６７ｇ、収率１００％）を赤色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.24 (s, 1 H), 7.05 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 4.80 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 2.90 (s, 6 H).
工程４：
４−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
Figure 0006639497
２−（５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン（５０．０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（５０．０ｇ、８９３ｍｍｏｌ）、およびＮＨ４Ｃｌ（５０．０ｇ、９４３ｍｍｏｌ）を含むメタノール／Ｈ２Ｏ（１９００／２５０ｍＬ）の混合物を７時間加熱還流した。この時点で、ＬＣＭＳは反応が完了に至ったことを示していた。混合物を熱いうちに濾過し、ケークをメタノール（３×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、粗生成物を得た。この粗製材料をアセトニトリルと共に摩砕して、表題化合物（３７．４ｇ、収率９９．５％）を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２２６．７、２２８．７．
工程５：
４−ブロモ−７−メトキシ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
Figure 0006639497
４−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（３４．３ｇ、０．１５ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（７００ｍＬ）の溶液を、撹拌して冷却した（０℃）水素化ナトリウム（６０％、１９．２ｇ、０．４８ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（７００ｍＬ）の溶液に滴下した。添加後、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、再度０℃に冷却した。塩化トシル（３８．０ｇ、０．２０ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（７００ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１．０Ｌ）の添加によってクエンチし、次いで、酢酸エチル（３×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリルと共に摩砕して、表題化合物（５１．２ｇ、収率８８．９％）を褐色固体として得た。この粗製材料を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
工程６：
４−ブロモ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
Figure 0006639497
ＨＢｒ（４０％水溶液、１．１Ｌ）を、４−ブロモ−７−メトキシ−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１０２．５ｇ、０．２７ｍｏｌ）を含むエタノール（２００ｍＬ）の溶液に添加した。添加後、混合物を９０℃で２時間加熱した。この時点で、ＴＬＣは反応が完了に至ったことを示していた。混合物を０℃に冷却し、得られた白色固体を濾過によって収集した。この固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（８７．５ｇ、収率８８．６％）を淡褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.48 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.90 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.32 (s, 1 H), 6.57 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 2.34 (s, 3 H).
工程７：
４−ブロモ−６−メチル−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
Figure 0006639497
ヨウ化メチル（２４．５ｇ、１７２．８ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（中間体Ａ）（１６．７ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１７．８ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２５０ｍＬ）の撹拌懸濁液に滴下した。添加後、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは反応が完了に至ったことを示していた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水（２００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によって精製して、表題化合物（１４．０ｇ、収率８１．４％）を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.03 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.57 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H).
工程８：
５０ｍＬバイアルに、磁気撹拌棒、４−ブロモ−６−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（０．２８１ｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３．６９ｍｌ、０．７３７ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍｌ、２７．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３０６ｇ、２．２１１ｍｍｏｌ）、４−（ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（０．２２７ｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８５ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルをパージし、窒素雰囲気下に置き、撹拌しながら９５℃に１２時間加熱後、室温に冷却した。次いで、反応物を水（２０ｍｌ）で希釈した。沈殿が形成され、これをブフナー漏斗を使用した真空濾過によって収集した。固体をさらなる水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、収集した。この材料をメタノール（約５ｍＬ）に懸濁させ、ＫＯＨ（２００ｍｇ）で処理した。２時間後、ＭｅＯＨを真空中で除去し、粗製材料を水（約２０ｍＬ）に懸濁させ、得られた固体をブフナー漏斗を使用した真空濾過によって収集した。固体をさらなる水で洗浄し、収集し、真空中で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニルカルバマート（３６２ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）４９４．
工程９：
５０ｍＬ丸底フラスコに、磁気撹拌棒、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニルカルバマート（３５０ｍｇ、１．０３１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２．０６２ｍＬ、１．０３１ｍｍｏｌ）、およびＨＣｌ（１．０３１ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）（ジオキサン中４Ｎ）を入れた。次いで、反応物を室温で４時間撹拌後、ジオキサン（２５ｍＬ）で希釈した。沈殿が形成され、これをブフナー漏斗を使用した真空濾過によって収集し、さらなるジオキサンで洗浄し、真空中で乾燥させて、４−（４−アミノフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（１８８ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２４０．
工程１０：
２５ｍＬバイアルに、磁気撹拌棒、４−（４−アミノフェニル）−６−メチル−１Ｈピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（０．０３８ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（０．７９４ｍｌ、０．１５９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３９ｍｌ、０．７９４ｍｍｏｌ）、１７−オキソ−２１−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈチエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザヘニコサン−１−酸（０．０７８ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（０．０７５ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を入れた。粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣによって直接精製して、Ｎ−（４−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）−１−（５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタンアミド）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−アミド（３１ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率２６．０％）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ／Ｚ（Ｍ＋２Ｈ）／２ ３５７．
実施例２９４
ブロモドメインに対する代表的な化合物の阻害活性を、公知の方法または以下のアッセイプロトコールのうちの１つを使用して評価することができる。
ＢＲＤ４ ＡｌｐｈａＬｉｓａ結合アッセイを使用したインヒビターのＩＣ５０測定
Ｈｉｓ／Ｆｌａｇエピトープタグ化ＢＲＤ４ ＢＤ１４２−１６８をクローン化し、発現させ、まで精製した。ＢＲＤ４の結合および阻害を、ＡｌｐｈａＬｉｓａテクノロジー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用したビオチン化Ｈ４−テトラアセチルペプチド（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ、ＮＥＰ２０６９−１／１３）と標的との結合をモニタリングすることによって評価した。具体的には、３８４ウェルＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ中で、ＤＭＳＯ（最終濃度１．２％ＤＭＳＯ）または化合物のＤＭＳＯ連続希釈物のいずれかの存在下にてＢＲＤ４（ＢＤ１）（最終濃度３０ｎＭ）を、ペプチド（最終濃度２００ｎＭ）を含む４０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、４０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、および０．００８％（ｗ／ｖ）Ｂｒｉｊ−３５と合わせた。室温で２０分間のインキュベーション後、ＡｌｐｈａストレプトアビジンドナービーズおよびＡｌｐｈａＬｉｓａ抗Ｆｌａｇアクセプタービーズを、それぞれの最終濃度が１０ｕｇ／ｍＬとなるように添加した。３時間の平衡後、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ装置で読み取り、４パラメーター非線形カーブフィットを使用してＩＣ５０を算出した。
ＢＲＤ９ ＡｌｐｈａＬｉｓａ結合アッセイを使用したインヒビターのＩＣ５０測定
Ｈｉｓ／Ｆｌａｇエピトープタグ化ＢＲＤ９１３４−２３９をクローン化し、発現させ、均一になるまで精製した。ＢＲＤ９の結合および阻害を、ＡｌｐｈａＬｉｓａテクノロジー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用したビオチン化Ｈ４−テトラアセチルペプチド（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ、ＮＥＰ２０６９−１１／１３）と標的との結合をモニタリングすることによって評価した。具体的には、３８４ウェルＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ中で、ＤＭＳＯ（最終濃度０．８％ＤＭＳＯ）または化合物のＤＭＳＯ連続希釈物のいずれかの存在下にてＢＲＤ９（最終濃度５０ｎＭ）をペプチド（最終濃度３ｎＭ）を含む５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＴＣＥＰ、０．０１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、および０．００８％（ｗ／ｖ）Ｂｒｉｊ−３５と合わせた。室温で２０分間のインキュベーション後、ＡｌｐｈａＬｉｓａストレプトアビジンアクセプタービーズ（Ｐｅｒｋｉｎ−ＡＬ１２５Ｃ）およびＡｌｐｈａＬｉｓａニッケルドナービーズ（Ｐｅｒｋｉｎ ＡＳ １０ ＩＤ）を、それぞれ最終濃度が１５ｕｇ／ｍＬとなるように添加した。暗所で９０分間の平衡後、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ装置で読み取り、４パラメーター非線形カーブフィットを使用してＩＣ５０を算出した。
ＴＡＦ１−ＢＤ２ ＴＲ−ＦＲＥＴ結合アッセイを使用したインヒビターのＩＣ５０測定
Ｈｉｓ／Ｆｌａｇエピトープタグ化ＴＡＦ１−ＢＤ２１５０４−１６３５をクローン化し、発現させ、均一になるまで精製した。ＴＡＦ１−ＢＤ２の結合および阻害を、ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイテクノロジー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用したビオチン化小分子化合物１０００（実施例２９２）と標的との結合をモニタリングすることによって評価した。具体的には、３８４ウェルＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ中で、ＤＭＳＯ（最終濃度０．２％ＤＭＳＯ）または化合物のＤＭＳＯ連続希釈物のいずれかの存在下にてＴＡＦ１−ＢＤ２（最終濃度６ｎＭ）をビオチン−リガンド（最終濃度５０ｎＭ）を含む５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＴＣＥＰ、０．０１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、および０．００８％（ｗ／ｖ）Ｂｒｉｊ−３５と合わせた。室温で１０分間のインキュベーション後、Ｅｕ−Ｗ１０２４ Ａｎｔｉ−６ｘＨｉｓ抗体（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＡＤ０１１０）とＳｕｒｅＬｉｇｈｔ（商標）アロフィコシアニン−ストレプトアビジン（ＡＰＣ−ＳＡ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＣＲ１３０−１００）との混合物を、最終濃度が０．２ナノモル濃度の抗体および２５ナノモル濃度のＡＰＣ−ＳＡにそれぞれ添加した。２０分間の平衡後、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ装置で読み取り、４パラメーター非線形カーブフィットを使用してＩＣ５０を算出した。上記の新規の化合物１０００およびＴＡＦ１−ＢＤ２ ＴＲ−ＦＲＥＴ結合アッセイは本発明のさらなる実施形態を示す。
ＣＥＣＲ２ ＴＲ−ＦＲＥＴ結合アッセイを使用したインヒビターのＩＣ５０測定
Ｈｉｓ／Ｆｌａｇエピトープタグ化ＣＥＣＲ２４２４−５３８をクローン化し、発現させ、均一になるまで精製した。ＣＥＣＲ２の結合および阻害を、ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイテクノロジー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用したビオチン化小分子化合物１００１（実施例２９３）と標的との結合をモニタリングすることによって評価した。具体的には、３８４ウェルＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ中で、ＤＭＳＯ（最終濃度０．２％ＤＭＳＯ）または化合物のＤＭＳＯ連続希釈物のいずれかの存在下にてＣＥＣＲ２（最終濃度１．５ｎＭ）をビオチン−リガンド（最終濃度２５ｎＭ）を含む５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＴＣＥＰ、０．０１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、および０．００８％（ｗ／ｖ）Ｂｒｉｊ−３５と合わせた。室温で１５分間のインキュベーション後、Ｅｕ−Ｗ１０２４ Ａｎｔｉ−６ｘＨｉｓ抗体（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＡＤ０１１０）とＳｕｒｅＬｉｇｈｔ（商標）アロフィコシアニン−ストレプトアビジン（ＡＰＣ−ＳＡ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＣＲ１３０−１００）との混合物を、最終濃度が０．２ナノモル濃度の抗体および１２．５ナノモル濃度のＡＰＣ−ＳＡにそれぞれ添加した。４０分間の平衡後、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ装置で読み取り、４パラメーター非線形カーブフィットを使用してＩＣ５０を算出した。上記の新規の化合物１００１およびＣＥＣＲ２ ＴＲ−ＦＲＥＴ結合アッセイは本発明のさらなる実施形態を示す。
４つの上記アッセイ由来の代表的な式（Ｉ）の化合物のデータを、以下の表に提供する。
Figure 0006639497
Figure 0006639497
Figure 0006639497
Figure 0006639497
Figure 0006639497
多数の実施形態を記載しているが、これらの実施例を、本明細書中に記載の化合物および方法を利用する他の実施形態を得るために変更することができる。したがって、本発明の範囲を、例で示した特定の実施形態ではなく添付の特許請求の範囲によって定義すべきである。
本発明の実施形態の一部の例として、以下の項目が挙げられる。
（項目１）
式（Ｉ）
Figure 0006639497
の化合物またはその塩であって、式中、
Ｒ １ は、Ｈ、Ｃ １〜１２ アルキル、Ｃ ２〜１２ アルケニル、Ｃ ２〜１２ アルキニル、またはカルボシクリルであり、ここで、Ｒ １ のＣ １〜１２ アルキル、Ｃ ２〜１２ アルケニル、Ｃ ２〜１２ アルキニル、およびカルボシクリルの各々は、１つまたは複数のＲ ａ 基で任意選択的に置換され；
Ｒ ２ は、Ｈ、Ｃ １〜１２ アルキル、Ｃ ２〜１２ アルケニル、Ｃ ２〜１２ アルキニル、またはＣ ３〜８ シクロアルキルであり、ここで、Ｒ ２ のＣ １〜１２ アルキル、Ｃ ２〜１２ アルケニル、Ｃ ２〜１２ アルキニル、およびＣ ３〜８ シクロアルキルの各々は、１つまたは複数のＲ ｂ 基で任意選択的に置換され；
各Ｒ ａ は、オキソ、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、Ｃ １〜６ ハロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｖ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｖ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｖ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｖ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｖ 、−Ｓ−Ｒ ｖ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｖ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｖ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｖ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｖ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｖ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｖ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｖ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｖ ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｖ 、−Ｎ（Ｒ ｖ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｖ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｖ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｖ 、−Ｎ（Ｒ ｖ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｖ 、−Ｎ（Ｒ ｖ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｖ 、−Ｎ（Ｒ ｖ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｖ ） ２ 、および−Ｎ（Ｒ ｖ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｖ ） ２ から独立して選択され、ここで、任意のＣ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、Ｃ １〜６ ハロアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｖ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｖ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｖ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｖ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｖ 、−Ｓ−Ｒ ｖ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｖ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｖ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｖ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｖ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｖ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｖ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｖ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｖ 、−Ｎ（Ｒ ｖ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｖ 、−Ｎ（Ｒ ｖ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｖ 、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １〜６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各Ｒ ｂ は、オキソ、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、Ｃ １〜６ ハロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｗ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｗ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｗ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｗ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｗ 、−Ｓ−Ｒ ｗ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｗ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｗ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｗ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｗ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｗ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｗ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｗ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｗ ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｗ 、−Ｎ（Ｒ ｗ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｗ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｗ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｗ 、−Ｎ（Ｒ ｗ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｗ 、−Ｎ（Ｒ ｗ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｗ 、−Ｎ（Ｒ ｗ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｗ ） ２ 、および−Ｎ（Ｒ ｗ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｗ ） ２ から独立して選択され、ここで、任意のＣ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、Ｃ １〜６ ハロアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｗ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｗ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｗ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｗ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｗ 、−Ｓ−Ｒ ｗ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｗ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｗ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｗ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｗ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｗ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｗ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｗ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｗ 、−Ｎ（Ｒ ｗ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｗ 、−Ｎ（Ｒ ｗ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｗ 、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １〜６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
Ｒ ｃ およびＲ ｄ は各々、水素、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは各々、オキソ、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｖ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ−Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、および−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、ここで、該置換基の任意のＣ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ−Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、およびＣ １〜６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該ヘテロシクリル、カルボシクリル、およびＣ １〜６ アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ １〜６ アルキル、シアノ、−Ｏ−Ｒ ｈ 、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ １〜６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；
または、Ｒ ｃ およびＲ ｄ が、それらが結合する窒素とともに、オキソ、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｖ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ−Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、および−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し、ここで、任意のＣ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｃ １〜６ アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ−Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、および−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該Ｃ １〜６ アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、ハロおよびＣ １〜６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各Ｒ ｈ は、水素、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは各々、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または、２つのＲ ｈ が、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １〜３ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ ｖ は、水素、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは各々、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲ ｖ が、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １〜３ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ ｗ は、水素、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは各々、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲ ｗ が、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ １〜３ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成する、
化合物またはその塩。
（項目２）
Ｒ １ はＣ １〜１２ アルキルまたはＣ ２〜１２ アルケニルであり、ここで、Ｃ １〜１２ アルキルおよびＣ ２〜１２ アルケニルは各々、１つまたは複数のＲ ａ 基で任意選択的に置換される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ １ はＣ １〜６ アルキルまたはＣ ２〜６ アルケニルであり、ここで、Ｃ １〜６ アルキルおよびＣ ２〜６ アルケニルは各々、１つまたは複数のＲ ａ 基で任意選択的に置換される、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ １ はＣ １〜６ アルキルまたはＣ ２〜６ アルケニルであり、ここで、Ｃ １〜６ アルキルおよびＣ ２〜６ アルケニルは各々、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ（Ｒ ｖ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｖ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｖ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｖ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｖ 、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｖ から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ １ はＣ １〜６ アルキルまたはＣ ２〜６ アルケニルであり、ここで、Ｃ １〜６ アルキルおよびＣ ２〜６ アルケニルは各々、カルボシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｏ−Ｒ ｖ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｖ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｖ 、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｖ から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ １ はＣ １〜６ アルキルまたはＣ ２〜６ アルケニルであり、ここで、Ｃ １〜６ アルキルおよびＣ ２〜６ アルケニルは各々、Ｃ ３〜６ シクロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ １ は、メチル、ブチル、２−プロペニル、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イル、または２−シクロプロピルエチルである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ ２ はＨまたはＣ １〜１２ アルキルであり、ここで、各Ｃ １〜１２ アルキルは、１つまたは複数のＲ ｂ 基で任意選択的に置換される、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ ２ はＨまたはＣ １〜６ アルキルであり、ここで、各Ｃ １〜６ アルキルは、１つまたは複数のＲ ｂ 基で任意選択的に置換される、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ ２ はＨまたはＣ １〜６ アルキルであり、ここで、各Ｃ １〜１２ アルキルは、１つまたは複数のカルボシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｏ−Ｒ ｗ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｗ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｗ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｗ で任意選択的に置換される、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ ２ は、Ｈまたはメチルである、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ ２ はＨである、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ ｃ は、水素、Ｃ １〜６ アルキル、またはカルボシクリルであり、ここで、Ｃ １〜６ アルキルおよびカルボシクリルは各々、オキソ、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｖ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ−Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、および−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、ここで、該置換基の任意のＣ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、Ｃ １〜６ ハロアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ−Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、およびＣ １〜６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該カルボシクリルおよびＣ １〜６ アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ １〜６ アルキル、シアノ、−Ｏ−Ｒ ｈ 、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ １〜６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ ｃ は、水素、Ｃ １〜６ アルキル、またはＣ ３〜８ シクロアルキルであり、ここで、Ｃ １〜６ アルキルおよびＣ ３〜８ シクロアルキルは各々、−Ｏ−Ｒ ｈ から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ ｃ は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、または２−メトキシエチルである、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ ｃ は水素である、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ ｃ は、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、または２−メトキシエチルである、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ ｄ は、Ｃ １〜６ アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ １〜６ アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは各々、オキソ、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｖ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ−Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、および−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、ここで、該置換基の任意のＣ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ−Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、およびＣ １〜６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該ヘテロシクリル、カルボシクリル、およびＣ １〜６ アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ １〜６ アルキル、シアノ、−Ｏ−Ｒ ｈ 、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ １〜６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、項目１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ ｄ は、オキソ、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｖ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ−Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、および−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたＣ １〜６ アルキルであり、ここで、該置換基の任意のＣ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ−Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、およびＣ １〜６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該ヘテロシクリル、カルボシクリル、およびＣ １〜６ アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ １〜６ アルキル、シアノ、−Ｏ−Ｒ ｈ 、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ １〜６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、項目１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ ｄ は、オキソ、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｖ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ−Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、および−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたカルボシクリルであり、ここで、該置換基の任意のＣ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ−Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、およびＣ １〜６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該ヘテロシクリル、カルボシクリル、およびＣ １〜６ アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ １〜６ アルキル、シアノ、−Ｏ−Ｒ ｈ 、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ １〜６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、項目１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ ｄ は、オキソ、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｖ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ−Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、および−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルであり、ここで、該置換基の任意のＣ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ−Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、およびＣ １〜６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該ヘテロシクリル、カルボシクリル、およびＣ １〜６ アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ １〜６ アルキル、シアノ、−Ｏ−Ｒ ｈ 、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ １〜６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、項目１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ ｃ およびＲ ｄ が、それらが結合する窒素とともに、オキソ、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｖ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ−Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、および−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し、ここで、任意のＣ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｃ １〜６ アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ−Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、および−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該Ｃ １〜６ アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、ハロおよびＣ １〜６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ ｃ およびＲ ｄ が、それらが結合する窒素とともに、５〜６員の単環式ヘテロシクリルまたは８〜１２員の二環式ヘテロシクリルを形成し、ここで、該単環式または二環式のヘテロシクリルは、オキソ、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｖ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ−Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、および−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、ここで、任意のＣ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｃ １〜６ アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ−Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｒ ｈ 、−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ 、および−Ｎ（Ｒ ｈ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｈ ） ２ から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該Ｃ １〜６ アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、ハロおよびＣ １〜６ アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２４）
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｃ Ｒ ｄ が、
Figure 0006639497
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から選択される、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２５）
以下の
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から選択される、項目１に記載の化合物およびその塩。
（項目２６）
項目１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得るアジュバント、担体、またはビヒクルを含む組成物。
（項目２７）
さらなる治療剤と組み合わせた項目２６に記載の組成物。
（項目２８）
前記さらなる治療剤が化学療法剤である、項目２７に記載の組成物。
（項目２９）
動物におけるブロモドメイン媒介障害を処置する方法であって、項目１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を該動物に投与する工程を含む、方法。
（項目３０）
前記障害が、がん、炎症性障害、または自己免疫疾患である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記がんが、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常性変化、胎児性癌、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣がん、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖病、頭頸部がん、血管芽細胞腫、ヘパトーマ、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性疾患、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴミッドラインカルシノーマ（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腺癌、乳頭状癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚がん、小細胞性肺癌、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がん、およびウィルムス腫瘍から選択される、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記がんが、肺がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、および黒色腫から選択される、項目３０に記載の方法。
（項目３３）
前記炎症性障害または前記自己免疫疾患が、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞動脈炎、線維症、糸球体腎炎、肝血管閉塞、肝炎、下垂体炎、免疫不全症候群、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、移植臓器拒絶、骨関節炎、膵臓炎、心包炎、結節性多発性動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、中毒性ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、脈管炎、およびウェゲナー肉芽腫症から選択される、項目３０に記載の方法。
（項目３４）
前記ブロモドメインが、ＡＳＨ１Ｌ、ＡＴＡＤ２、ＡＴＡＤ２Ｂ、ＢＡＺ１Ａ、ＢＡＺ１Ｂ、ＢＡＺ２Ａ、ＢＡＺ２Ｂ、ＢＰＴＦ、ＢＲＤ１、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＢＲＤ７、ＢＲＤ８、ＢＲＤ９、ＢＲＤＴ、ＢＲＰＦ１、ＢＲＰＦ３、ＢＲＷＤ１、ＢＲＷＤ３、ＣＥＣＲ２、ＣＲＥＢＢＰ（ａｋａ、ＣＢＰ）、ＥＰ３００、ＧＣＮ５Ｌ２、ＫＩＡＡ２０２６、ＭＬＬ、ＭＬＬ４、ＰＢＲＭ、ＰＣＡＦ、ＰＨＩＰ、ＳＭＡＲＣＡ２、ＳＭＡＲＣＡ４、ＳＰ１００、ＳＰ１１０、ＳＰ１４０、ＳＰ１４０Ｌ、ＴＡＦ１、ＴＡＦ１Ｌ、ＴＲＩＭ２４、ＴＲＩＭ２８、ＴＲＩＭ３３、ＴＲＩＭ６６、ＺＭＹＮＤ８、およびＺＭＹＮＤ１１から選択される、項目２９に記載の方法。
（項目３５）
医薬療法における使用のための、項目１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目３６）
ブロモドメイン媒介障害の予防的処置または治療的処置のための、項目１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目３７）
動物におけるブロモドメイン媒介障害の処置のための医薬を調製するための、項目１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
（項目３８）
動物における細胞毒性剤を含むがん処置の有効性を増大させる方法であって、有効量の項目１〜２６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはその組成物を該動物に投与することを含む、方法。
（項目３９）
前記細胞毒性剤を前記動物に投与することをさらに含む、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
動物における細胞毒性剤に対するがん耐性の発生を遅延させるまたは防止する方法であって、項目１〜２６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはその組成物を該動物に投与することを含む、方法。
（項目４１）
動物におけるがん治療に対する応答の持続時間を延長させる方法であって、該方法は、項目１〜２６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはその組成物を該がん治療を受けている動物に投与することを含み、該式（Ｉ）の化合物または該その薬学的に許容され得る塩を投与したときの該がん治療に対する応答の持続時間が、該式（Ｉ）の化合物または該その薬学的に許容され得る塩を投与しない該がん治療に対する応答の持続時間を超えて延長される、方法。
（項目４２）
個体におけるがんを処置する方法であって、（ａ）項目１〜２６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはその組成物、および（ｂ）細胞毒性剤を該個体に投与することを含む、方法。
（項目４３）
前記細胞毒性剤が、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩインヒビター、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非受容体チロシンキナーゼ血管形成インヒビター、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ−Ａのインヒビター、脂肪酸生合成のインヒビター、細胞周期シグナル伝達インヒビター、ＨＤＡＣインヒビター、プロテアソームインヒビター、およびがん代謝のインヒビターから選択される、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記細胞毒性剤がタキサンである、項目４２に記載の方法。
（項目４５）
前記タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記細胞毒性剤が白金製剤である、項目４２に記載の方法。
（項目４７）
前記細胞毒性剤がＥＧＦＲのアンタゴニストである、項目４２に記載の方法。
（項目４８）
前記ＥＧＦＲのアンタゴニストがＮ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミンまたはその薬学的に許容され得る塩である、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記細胞毒性剤がＲＡＦインヒビターである、項目４２に記載の方法。
（項目５０）
前記ＲＡＦインヒビターがＢＲＡＦインヒビターまたはＣＲＡＦインヒビターである、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記ＲＡＦインヒビターがベムラフェニブである、項目４９に記載の方法。
（項目５２）
前記細胞毒性剤がＰＩ３Ｋインヒビターである、項目４２に記載の方法。

Claims (52)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0006639497
    の化合物またはその塩であって、式中、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、またはカルボシクリルであり、ここで、Ｒ１のＣ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、およびカルボシクリルの各々は、１つまたは複数のＲａ基で任意選択的に置換され；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、またはＣ３〜８シクロアルキルであり、ここで、Ｒ２のＣ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、およびＣ３〜８シクロアルキルの各々は、１つまたは複数のＲｂ基で任意選択的に置換され；
    各Ｒａは、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、および−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２から独立して選択され、ここで、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
    各Ｒｂは、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｗ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｗ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｗ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｗ）２、−Ｏ−Ｒｗ、−Ｓ−Ｒｗ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｗ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｗ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｗ）２、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｗ、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｗ）２、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｗ、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｗ）２、および−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｗ）２から独立して選択され、ここで、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｗ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｗ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｗ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｗ）２、−Ｏ−Ｒｗ、−Ｓ−Ｒｗ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｗ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｗ）２、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｗ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
    ＲｃおよびＲｄは各々、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは各々、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、ここで、該置換基の任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、およびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該ヘテロシクリル、カルボシクリル、およびＣ１〜６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、−Ｏ−Ｒｈ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；
    または、ＲｃおよびＲｄが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し、ここで、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、ハロおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
    各Ｒｈは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは各々、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または、２つのＲｈが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
    各Ｒｖは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは各々、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲｖが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
    各Ｒｗは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは各々、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または２つのＲｗが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成する、
    化合物またはその塩。
  2. Ｒ１はＣ１〜１２アルキルまたはＣ２〜１２アルケニルであり、ここで、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ２〜１２アルケニルは各々、１つまたは複数のＲａ基で任意選択的に置換される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１はＣ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニルであり、ここで、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニルは各々、１つまたは複数のＲａ基で任意選択的に置換される、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１はＣ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニルであり、ここで、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニルは各々、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１はＣ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニルであり、ここで、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニルは各々、カルボシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ１はＣ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニルであり、ここで、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニルは各々、Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ１は、メチル、ブチル、２−プロペニル、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イル、または２−シクロプロピルエチルである、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ２はＨまたはＣ１〜１２アルキルであり、ここで、各Ｃ１〜１２アルキルは、１つまたは複数のＲｂ基で任意選択的に置換される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ２はＨまたはＣ１〜６アルキルであり、ここで、各Ｃ１〜６アルキルは、１つまたは複数のＲｂ基で任意選択的に置換される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ２はＨまたはＣ１〜６アルキルであり、ここで、各Ｃ１〜１２アルキルは、１つまたは複数のカルボシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｏ−Ｒｗ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｗで任意選択的に置換される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ２は、Ｈまたはメチルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ２はＨである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはカルボシクリルであり、ここで、Ｃ１〜６アルキルおよびカルボシクリルは各々、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、ここで、該置換基の任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、およびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該カルボシクリルおよびＣ１〜６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、−Ｏ−Ｒｈ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜８シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜８シクロアルキルは各々、−Ｏ−Ｒｈから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｒｃは、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、または２−メトキシエチルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒｃは水素である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｒｃは、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、または２−メトキシエチルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｒｄは、Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは各々、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、ここで、該置換基の任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、およびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該ヘテロシクリル、カルボシクリル、およびＣ１〜６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、−Ｏ−Ｒｈ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｒｄは、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルであり、ここで、該置換基の任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、およびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該ヘテロシクリル、カルボシクリル、およびＣ１〜６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、−Ｏ−Ｒｈ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｒｄは、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたカルボシクリルであり、ここで、該置換基の任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、およびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該ヘテロシクリル、カルボシクリル、およびＣ１〜６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、−Ｏ−Ｒｈ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｒｄは、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルであり、ここで、該置換基の任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、およびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該ヘテロシクリル、カルボシクリル、およびＣ１〜６アルキルは、オキソ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、−Ｏ−Ｒｈ、ヘテロシクリル、ならびにハロおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
  22. ＲｃおよびＲｄが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し、ここで、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、ハロおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  23. ＲｃおよびＲｄが、それらが結合する窒素とともに、５〜６員の単環式ヘテロシクリルまたは８〜１２員の二環式ヘテロシクリルを形成し、ここで、該単環式または二環式のヘテロシクリルは、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、ここで、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）２、および−Ｎ（Ｒｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）２から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、該Ｃ１〜６アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、ハロおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  24. −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄが、
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    から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  25. 以下の
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    から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  26. 請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得るアジュバント、担体、またはビヒクルを含む組成物。
  27. さらなる治療剤と組み合わせた請求項２６に記載の組成物。
  28. 前記さらなる治療剤が化学療法剤である、請求項２７に記載の組成物。
  29. 動物におけるブロモドメイン媒介障害を処置するための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、組成物。
  30. 前記障害が、がん、炎症性障害、または自己免疫疾患である、請求項２９に記載の組成物。
  31. 前記がんが、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性癌、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常性変化、胎児性癌、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣がん、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖病、頭頸部がん、血管芽細胞腫、ヘパトーマ、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性疾患、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴミッドラインカルシノーマ（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腺癌、乳頭状癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚がん、小細胞性肺癌、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮がん、およびウィルムス腫瘍から選択される、請求項３０に記載の組成物。
  32. 前記がんが、肺がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、および黒色腫から選択される、請求項３０に記載の組成物。
  33. 前記炎症性障害または前記自己免疫疾患が、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞動脈炎、線維症、糸球体腎炎、肝血管閉塞、肝炎、下垂体炎、免疫不全症候群、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、移植臓器拒絶、骨関節炎、膵臓炎、心包炎、結節性多発性動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、中毒性ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、脈管炎、およびウェゲナー肉芽腫症から選択される、請求項３０に記載の組成物。
  34. 前記ブロモドメインが、ＡＳＨ１Ｌ、ＡＴＡＤ２、ＡＴＡＤ２Ｂ、ＢＡＺ１Ａ、ＢＡＺ１Ｂ、ＢＡＺ２Ａ、ＢＡＺ２Ｂ、ＢＰＴＦ、ＢＲＤ１、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＢＲＤ７、ＢＲＤ８、ＢＲＤ９、ＢＲＤＴ、ＢＲＰＦ１、ＢＲＰＦ３、ＢＲＷＤ１、ＢＲＷＤ３、ＣＥＣＲ２、ＣＲＥＢＢＰ（ａｋａ、ＣＢＰ）、ＥＰ３００、ＧＣＮ５Ｌ２、ＫＩＡＡ２０２６、ＭＬＬ、ＭＬＬ４、ＰＢＲＭ、ＰＣＡＦ、ＰＨＩＰ、ＳＭＡＲＣＡ２、ＳＭＡＲＣＡ４、ＳＰ１００、ＳＰ１１０、ＳＰ１４０、ＳＰ１４０Ｌ、ＴＡＦ１、ＴＡＦ１Ｌ、ＴＲＩＭ２４、ＴＲＩＭ２８、ＴＲＩＭ３３、ＴＲＩＭ６６、ＺＭＹＮＤ８、およびＺＭＹＮＤ１１から選択される、請求項２９に記載の組成物。
  35. 医薬療法における使用のための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物。
  36. ブロモドメイン媒介障害の予防的処置または治療的処置のための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物。
  37. 動物におけるブロモドメイン媒介障害の処置のための医薬を調製するための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
  38. 動物における細胞毒性剤を含むがん処置の有効性を増大させるための、有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはその組成物を含む、組成物。
  39. 前記組成物が、前記細胞毒性剤と、前記動物に共投与されることを特徴とする、請求項３８に記載の組成物。
  40. 動物における細胞毒性剤に対するがん耐性の発生を遅延させるまたは防止するための組成物であって、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはその組成物を含む、組成物。
  41. 動物におけるがん治療に対する応答の持続時間を延長させるための組成物であって、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはその組成物を含み、該組成物は、該がん治療を受けている動物に投与されることを特徴とし、該組成物を投与したときの該がん治療に対する応答の持続時間が、該組成物を投与しない該がん治療に対する応答の持続時間を超えて延長される、組成物。
  42. 個体におけるがんを処置するための組成物であって、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容され得る塩、またはその組成物を含み、該組成物は、細胞毒性剤と、該個体に共投与されることを特徴とする、組成物。
  43. 前記細胞毒性剤が、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩインヒビター、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非受容体チロシンキナーゼ血管形成インヒビター、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ−Ａのインヒビター、脂肪酸生合成のインヒビター、細胞周期シグナル伝達インヒビター、ＨＤＡＣインヒビター、プロテアソームインヒビター、およびがん代謝のインヒビターから選択される、請求項４２に記載の組成物。
  44. 前記細胞毒性剤がタキサンである、請求項４２に記載の組成物。
  45. 前記タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、請求項４４に記載の組成物。
  46. 前記細胞毒性剤が白金製剤である、請求項４２に記載の組成物。
  47. 前記細胞毒性剤がＥＧＦＲのアンタゴニストである、請求項４２に記載の組成物。
  48. 前記ＥＧＦＲのアンタゴニストがＮ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミンまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項４７に記載の組成物。
  49. 前記細胞毒性剤がＲＡＦインヒビターである、請求項４２に記載の組成物。
  50. 前記ＲＡＦインヒビターがＢＲＡＦインヒビターまたはＣＲＡＦインヒビターである、請求項４９に記載の組成物。
  51. 前記ＲＡＦインヒビターがベムラフェニブである、請求項４９に記載の組成物。
  52. 前記細胞毒性剤がＰＩ３Ｋインヒビターである、請求項４２に記載の組成物。
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