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JP6636921B2 - ２−（３−ピリジニル）−１ｈ−ベンゾイミダゾール誘導体化合物、及び、これを含む医薬 - Google Patents

２−（３−ピリジニル）−１ｈ−ベンゾイミダゾール誘導体化合物、及び、これを含む医薬 Download PDF

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Description

本発明は、２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール誘導体化合物、及び、これを含む医薬に関する。
副腎皮質の異常により発症する疾病として、原発性アルドステロン症（ＰＡ）が知られている。原発性アルドステロン症は、副腎腺腫又は副腎の過形成により、ＣＹＰ１１Ｂ２が過剰発現し（非特許文献１）、副腎から自律的にアルドステロン産生が促進され、高血圧や低カリウム血症を引き起こす病気である。片側副腎病変の場合は、手術で摘出することにより治療できるが、両側病変の場合は、薬物療法による治療が採用される。
原発性アルドステロン症の薬物療法としては、現在、主にアルドステロン受容体拮抗薬が用いられている。その他の薬物治療のターゲット分子としてアルドステロン合成酵素であるＣＹＰ１１Ｂ２が考えられている（非特許文献２）。
エトミデートは、海外では静脈麻酔薬として用いられているが、コルチゾール、コルチコステロン及びアルドステロンの生合成のために必要な１１βヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１１Ｂ１）に主に結合し、これを阻害することによって副腎皮質ステロイド合成を抑制することが知られている（非特許文献３）。そのため、血漿中のアルドステロン濃度及びコルチゾール濃度の低下を引き起こすという副作用が報告されている（非特許文献４）。
また、近年、アルドステロン産生腺腫を始めとする副腎病変の非侵襲的な局所診断を目指し、シングルフォトン断層撮影（ＳＰＥＣＴ）やポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）による副腎病変の画像化の試みがヒトでなされている。特許文献１，２、非特許文献５〜８には、副腎ステロイド生合成酵素を標的とした各種放射性標識化合物が報告されている。たとえば、非特許文献５，８には１１Ｃ標識メトミデート、非特許文献６には１８Ｆ標識エトミデート、及び、非特許文献７、９には１２３Ｉ標識ヨードメトミデートを用いた臨床研究の結果が報告されている。これらの放射性標識化合物により、副腎病変を画像化できることが報告されている。
国際公開第２００７／１４４７２５号 国際公開第２０１１／１５１４１１号 国際公開第２０１２／０１２４７８号
Ｋａｚｕｔａｋａ Ｎａｎｂａ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（２０１３）Ｖｏｌ．９８，Ｎｏ．４，１５６７−７４ Ａｍａｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，（２０１０）Ｖｏｌ．５６，８３１〜８ ｄｅ Ｊｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（１９８４）Ｖｏｌ．５９，Ｎｏ．６，１１４３〜７ Ｆｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ（２０１１）Ｖｏｌ．１１４，Ｎｏ．３，６９５〜７０７ Ｇｅｏｒｇ Ｚｅｔｔｉｎｉｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ（２００４）Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．９，ｐ．１２２４〜１２３０ Ｗｏｌｆｇａｎｇ Ｗａｄｓａｋ，ｅｔ ａｌ．、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ（２００６）Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．６，ｐ．６６９〜６７２ Ｓｔｅｆａｎｉｅ Ｈａｈｎｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（２００８）Ｖｏｌ．９３，Ｎｏ．６，ｐ．２３５８〜２３６５ Ｔｉｍｏｔｈｙ Ｊ．Ｂｕｒｔｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（２０１２）Ｖｏｌ．９７，Ｎｏ．１，ｐ．１００〜１０９ Ｓｔｅｆａｎｉｅ Ｈａｈｎｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（２０１３）Ｖｏｌ．９８，Ｎｏ．４，１５０８〜１８
本発明者らは、ＣＹＰ１１Ｂ２に対する一定の選択的阻害能を有する化合物は、アルドステロン産生腫瘍に特異的に集積することを新たに知見した。
特許文献３には、ＣＹＰ１１Ｂ２選択性の高い化合物が開示されているが、ＣＹＰ１１Ｂ２に対する選択的阻害能と、副腎の正常部位に対するアルドステロン産生腫瘍への特異的集積との関連性については何ら示されていない。
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、その目的とするところは、アルドステロン産生腫瘍に特異的に集積可能な、ＣＹＰ１１Ｂ２選択的阻害能を有する化合物、及びこれを含む医薬を提供することにある。
すなわち、本発明の一の態様は、下記一般式（１）で表される化合物又はその塩を提供するものである。
Figure 0006636921
上記一般式（１）中、Ｒ１は、水素原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｒ３は、水素原子又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜１０のアルコキシ基を示し、Ｒ５は、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数１〜５の鎖状アルキル基、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数３〜５の環状アルキル基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、又は、ｏ-、ｐ-もしくはｍ-ハロベンジル基を示し、Ａは、ＣＨ又は窒素原子を示し、Ｘ１、Ｘ３は、各々独立して、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ２は、水素原子、ハロゲン原子又はニトリル基を示すが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３の少なくとも１つはハロゲン原子であり、Ｒａは、各々独立して、炭素数１〜１０のアルキル基を示す。
本発明の他の態様は、上記の化合物又はその塩を含む医薬を提供するものである。本発明に係る医薬は、好ましくは、副腎疾患の画像診断剤やアルドステロン産生腫瘍の治療剤に用いることができる。
上記一般式（１）において、Ｒ５が−（ＣＨ２）ｎＸ４で表される基（ただし、ｎが１〜５の整数であり、Ｘ４がハロゲン原子である）であり、かつ、Ｘ４が放射性ハロゲン原子である放射性化合物、Ｒ５が放射性ハロゲン原子で標識されたｐ−ハロベンジル基である放射性化合物、あるいは、Ｘ２若しくはＲ２が放射性ハロゲン原子である放射性化合物、又はこれらの塩を含む放射性医薬は、核医学検査用の画像診断剤として用いることができる。例えば、放射性ハロゲン原子として、１８Ｆ、３４ｍＣｌ、７６Ｂｒ、１２４Ｉを選択した場合は、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）用の画像診断剤として利用することができる。また、放射性ハロゲン原子として、１２３Ｉを選択した場合は、シングルフォトン断層撮影（ＳＰＥＣＴ）用の画像診断剤として利用することができる。
また、上記一般式（１）において、Ｒ５が−（ＣＨ２）ｎＸ４で表される基（ただし、ｎが１〜５の整数であり、Ｘ４がハロゲン原子である）である場合におけるＸ４のハロゲン原子、Ｒ５がｐ−ハロベンジル基である場合におけるパラ位のハロゲン原子、あるいは、Ｘ２若しくはＲ２のハロゲン原子として、フッ素（１９Ｆ）など核磁気シグナル測定に適した元素を用いることにより、本発明に係る化合物又はその塩を含む医薬は、核磁気共鳴断層撮影（ＭＲＩ）用の画像診断剤として利用することができる。
さらに、上記一般式（１）において、Ｒ５が−（ＣＨ２）ｎＸ４で表される基（ただし、ｎが１〜５の整数であり、Ｘ４が放射性ハロゲン原子である）である放射性化合物、Ｒ５が放射性ハロゲン原子で標識されたｐ−ハロベンジル基である放射性化合物、又は、Ｘ２若しくはＲ２が放射性ハロゲン原子である放射性化合物、あるいはこれらの塩を含む放射性医薬は、アルドステロン産生腫瘍の内用放射線治療剤として利用することができる。このとき、放射性ハロゲン原子としては、１２５Ｉ、１３１Ｉ、２１１Ａｔを用いることが好ましい。
本発明の他の態様は、下記一般式（３）で表される化合物又はその塩を提供するものである。
Figure 0006636921
上記一般式（３）中、Ｒ１は、水素原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｒ３は、水素原子又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜１０のアルコキシ基を示し、Ｒ６は、ハロゲン原子、置換若しくは非置換アルキルスルホニルオキシ基、又は、置換若しくは非置換アリールスルホニルオキシ基を示し、ｎは、１〜５の整数を示し、Ａは、ＣＨ又は窒素原子を示し、Ｘ１、Ｘ３は、各々独立して、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ２は、水素原子、ハロゲン原子又はニトリル基を示すが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３の少なくとも１つはハロゲン原子であり、Ｒａは、各々独立して、炭素数１〜１０のアルキル基である。
また、本発明の他の態様は、下記一般式（５）で表される化合物又はその塩を提供するものである。
Figure 0006636921
上記一般式（５）中、Ｒ１は、水素原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｒ３は、水素原子又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜１０のアルコキシ基を示し、Ｒ５は、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数１〜５の鎖状アルキル基、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数３〜５の環状アルキル基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、又は、ｏ-、ｐ-もしくはｍ-ハロベンジル基を示し、Ｒ７は、トリアルキルスズ基又はトリアルキルシリル基を示し、Ａは、ＣＨ又は窒素原子を示し、Ｘ１は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ３は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒａは、各々独立して、炭素数１〜１０のアルキル基を示す。
また、本発明の他の態様は、下記一般式（７）で表される化合物又はその塩を提供するものである。
Figure 0006636921
上記一般式（７）中、Ｒ１は、水素原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｒ３は、水素原子又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜１０のアルコキシ基を示し、Ｒ８は、トリアルキルスズ基又はトリアルキルシリル基を示し、Ａは、ＣＨ又は窒素原子を示し、Ｘ１は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ２は、水素原子、ハロゲン原子又はニトリル基を示し、Ｘ３は、水素原子又はハロゲン原子を示すが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３の少なくとも１つはハロゲン原子であり、Ｒａは、各々独立して、炭素数１〜１０のアルキル基を示す。
また、本発明の他の態様は、下記一般式（８）で表される化合物又はその塩を提供するものである。
Figure 0006636921
上記一般式（８）中、Ｒ１は、水素原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｒ３は、水素原子又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜１０のアルコキシ基を示し、Ｒ５は、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数１〜５の鎖状アルキル基、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数３〜５の環状アルキル基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、又は、ｏ-、ｐ-もしくはｍ-ハロベンジル基を示し、Ｒ９は、トリアルキルスズ基又はトリアルキルシリル基を示し、Ａは、ＣＨ又は窒素原子を示し、Ｘ１は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ２は、水素原子、ハロゲン原子又はニトリル基を示し、Ｘ３は、水素原子又はハロゲン原子を示すが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３の少なくとも１つはハロゲン原子であり、Ｒａは、各々独立して、炭素数１〜１０のアルキル基を示す。
本発明の他の態様において、上記一般式（３）で表される化合物又はその塩から、放射性ハロゲン化反応により、上記一般式（１）で表される化合物中、Ｒ５が−（ＣＨ２）ｎＸ４で表される基（ただし、ｎが１〜５の整数であり、Ｘ４が放射性ハロゲン原子である）である化合物（すなわち、下記一般式（９）で表される放射性化合物）又はその塩を製造する方法を提供することができる。
Figure 0006636921
上記一般式（９）中、Ｒ１は、水素原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｒ３は、水素原子又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜１０のアルコキシ基を示し、Ａは、ＣＨ又は窒素原子を示し、Ｘ１、Ｘ３は、各々独立して、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ２は、水素原子、ハロゲン原子又はニトリル基を示すが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３の少なくとも１つはハロゲン原子であり、、Ｘ４は、放射性ハロゲン原子を示し、Ｒａは、各々独立して、炭素数１〜１０のアルキル基を示す。
本発明の他の態様において、上記一般式（３）中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４が、水素原子であり、Ｒ２は、水素原子又はＣＯ２Ｒａであり、ＡがＣＨであり、Ｘ２がハロゲン原子であり、Ｘ３が水素原子であり、Ｒａは、炭素数１〜１０のアルキル基であって、下記一般式（４）で表される化合物又はその塩から、放射性ハロゲン化反応により、下記一般式（１０）で表される放射性化合物又はその塩を製造する方法を提供することができる。
Figure 0006636921
上記一般式（４）中、Ｒ１２は、水素原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｘ１１、Ｘ１２は、各々独立して異なるハロゲン原子を示し、Ｒ１６は、ハロゲン原子、置換若しくは非置換アルキルスルホニルオキシ基、又は、置換若しくは非置換アリールスルホニルオキシ基を示し、ｎは、１〜５の整数を示し、Ｒａは、炭素数１〜１０のアルキル基を示す。
Figure 0006636921
上記一般式（１０）中、Ｒ１２は、水素原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｘ１１、Ｘ１２は、各々独立して異なるハロゲン原子を示し、Ｘ１４は、放射性ハロゲン原子を示し、ｎは、１〜５の整数を示し、Ｒａは、炭素数１〜１０のアルキル基を示す。
また、本発明の他の態様において、上記一般式（５）で表される化合物又はその塩から、放射性ハロゲン化反応により、上記一般式（１）で表される化合物中、Ｘ２が放射性ハロゲン原子である化合物（下記一般式（１１）で表される放射性化合物）又はその塩を製造することができる。
Figure 0006636921
上記一般式（１１）中、Ｒ１は、水素原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｒ３は、水素原子又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜１０のアルコキシ基を示し、Ｒ５は、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数１〜５の鎖状アルキル基、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数３〜５の環状アルキル基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、又は、ｏ-、ｐ-もしくはｍ-ハロベンジル基を示し、Ａは、ＣＨ又は窒素原子を示し、Ｘ１は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ３は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ６は、放射性ハロゲン原子を示し、Ｒａは、炭素数１〜１０のアルキル基を示す。
また、本発明の他の態様において、上記一般式（５）中、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が、水素原子又はＣＯ２Ｒａであり、Ｒ３、Ｒ４が、水素原子であり、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｎＸ１４（ただし、ｎは１〜５の整数であり、Ｘ１４はハロゲン原子である）であり、ＡがＣＨであり、Ｘ３が水素原子であって、下記一般式（６）で表される、化合物又はその塩から、放射性ハロゲン化反応により、下記一般式（１２）で表される放射性化合物又はその塩を製造する方法を提供することができる。
Figure 0006636921
上記一般式（６）中、Ｒ１２は、水素原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｒ１７は、トリアルキルスズ基又はトリアルキルシリル基を示し、Ｘ１１は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ１４は、ハロゲン原子を示し、ｎは、１〜５の整数を示し、Ｒａは、炭素数１〜１０のアルキル基を示す。
Figure 0006636921
上記一般式（１２）中、Ｒ１２は、水素原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｘ１１は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ１４は、ハロゲン原子を示し、Ｘ１６は、放射性ハロゲン原子を示し、ｎは、１〜５の整数を示し、Ｒａは、炭素数１〜１０のアルキル基を示す。
また、本発明の他の態様において、上記一般式（７）の化合物又はその塩から、放射性ハロゲン化反応により、下記一般式（１３）で表される放射性化合物又はその塩を製造する方法を提供することができる。
Figure 0006636921
上記一般式（１３）中、Ｒ１は、水素原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｒ３は、水素原子又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜１０のアルコキシ基を示し、Ａは、ＣＨ又は窒素原子を示し、Ｘ１は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ２は、水素原子、ハロゲン原子又はニトリル基を示し、Ｘ３は、水素原子又はハロゲン原子を示すが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３の少なくとも１つはハロゲン原子であり、Ｘ７は、放射性ハロゲン原子を示し、Ｒａは、各々独立して、炭素数１〜１０のアルキル基を示す。
また、本発明の他の態様において、上記一般式（８）の化合物又はその塩から、放射性ハロゲン化反応により、下記一般式（１４）で表される放射性化合物又はその塩を製造する方法を提供することができる。
Figure 0006636921
上記一般式（１４）中、Ｒ１は、水素原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｒ３は、水素原子又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜１０のアルコキシ基を示し、Ｒ５は、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数１〜５の鎖状アルキル基、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数３〜５の環状アルキル基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、又は、ｏ-、ｐ-もしくはｍ-ハロベンジル基を示し、Ａは、ＣＨ又は窒素原子を示し、Ｘ１は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ２は、水素原子、ハロゲン原子又はニトリル基を示し、Ｘ３は、水素原子又はハロゲン原子を示すが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３の少なくとも１つはハロゲン原子であり、Ｘ８は、放射性ハロゲン原子を示し、Ｒａは、各々独立して、炭素数１〜１０のアルキル基を示す。
さらに、本発明の具体的態様として、以下のものを含むことができる。
［１］下記一般式（２）で表される化合物又はその塩。
Figure 0006636921
一般式（２）中、Ｒ１２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣＯ２Ｒａを示すが、水素原子又はＣＯ２Ｒａを示すものとしてもよい。Ｘ１１は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ１２は、ハロゲン原子を示すが、Ｘ１１、Ｘ１２は、各々独立して異なるハロゲン原子を示すものとしてもよい。Ｘ１４は、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を示し、ｎは、１〜５の整数を示し、Ｒａは、炭素数１〜１０のアルキル基である。
［２］前記一般式（２）において、Ｘ１４がハロゲン原子を示す、［１］に記載の化合物又はその塩。
［３］前記一般式（２）において、Ｘ１４が放射性ハロゲン原子を示す、［２］に記載の化合物又はその塩。
［４］前記一般式（２）において、Ｘ１２が放射性ハロゲン原子を示す、［１］又は［２］に記載の化合物又はその塩。
［５］前記一般式（２）において、Ｒ１２が水素原子を示す、［１］乃至［４］いずれか一に記載の化合物又はその塩。
［６］前記一般式（２）において、Ｘ１１がフッ素原子を示す、［１］乃至［５］いずれか一に記載の化合物又はその塩。
［７］前記一般式（２）において、ｎが１〜３の整数である、［１］乃至［６］いずれか一に記載の化合物又はその塩。
［８］［１］乃至［７］いずれか一に記載の化合物又はその塩を含む医薬。
［９］副腎疾患の画像診断剤である［８］に記載の医薬。
［１０］ポジトロン放出断層撮影用の画像診断剤である［９］に記載の医薬。
［１１］シングルフォトン断層撮影用の画像診断剤である［９］に記載の医薬。
［１２］アルドステロン産生腫瘍の治療剤である［８］に記載の医薬。
［１３］アルドステロン産生腫瘍の内用放射線治療剤である［１２］に記載の医薬。
［１４］上記一般式（４）で表される化合物又はその塩。
［１５］上記一般式（６）で表される化合物又はその塩。ただし、上記一般式（６）中、Ｘ１１は、ハロゲン原子を示す。
［１６］［１４］記載の化合物又はその塩から、放射性ハロゲン化反応により、上記一般式（１０）で表される放射性化合物又はその塩を製造する方法。
［１７］［１５］記載の化合物又はその塩から、放射性ハロゲン化反応により、上記一般式（１２）で表される放射性化合物又はその塩を製造する方法。ただし、一般式（１２）中、Ｘ１１は、Ｘ１６とは異なるハロゲン原子を示す。
本発明によれば、ヒトアルドステロン産生腫瘍に特異的に集積可能な、ＣＹＰ１１Ｂ２選択的阻害能を有する化合物、及びこれを含む医薬が提供される。
６−クロロ−５−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイミダゾールの合成例を示す図である。 ６−クロロ−５−フルオロ−１−（２−［１８Ｆ］フルオロエチル）−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイミダゾールの合成例を示す図である。 ６−ブロモ−５−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイミダゾール、及び、５−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−６−ヨードベンゾイミダゾールの合成例を示す図である。 ６−ブロモ−５−フルオロ−１−（２−［１８Ｆ］フルオロエチル）−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイミダゾールの合成例を示す図である。 ２−｛６−ブロモ−５−フルオロ−２−［５−（５−カルボン酸メチルイミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイミダゾール−１−イル｝エタノールの合成例を示す図である。 ６−クロロ−５−フルオロ−１−（３−フルオロプロピル）−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイミダゾールの合成例を示す図である。 １−［４−（１−シクロプロピル−６−ヨード−１Ｈ−イミダゾベンゾ−２−イル）−３−ピリジニルメチル）］−１Ｈ−イミダゾールカルボン酸メチルの合成例を示す図である。 １−シクロプロピル−２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］−６−ヨード−１Ｈ−ベンズイミダゾールの合成例を示す図である。 １−シクロプロピル−２−［３−（１Ｈ−１，２，３，−トリアゾール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］−６−ヨード−１Ｈ−ベンズイミダゾールの合成例を示す図である。 １−（２−フルオロエチル）−２−［５−｛（イミダゾール−１−イル）メチル｝ピリジン−３−イル］−６−ヨードベンゾイミダゾールの合成例を示す図である。 ６−クロロ−５−フルオロ−１−（４−ヨードベンジル）−２−[５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−３−ピリジニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾールの合成例を示す図である。 ２−［５−｛（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル｝ピリジン−３−イル］−６−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成例を示す図である。 ２−［５−｛（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル｝ピリジン−３−イル］−６−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成例を示す図である。 ２−［５−｛（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル｝ピリジン−３−イル］−１−エチル−６−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成例を示す図である。 １−シクロプロピル−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−６−ヨード−４−メトキシベンゾイミダゾールの合成例を示す図である。 ６−クロロ−５−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−２−｛５−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル｝ベンゾイミダゾールの合成例を示す図である。 インビトロオートラジオグラフィー評価で使用したヒト副腎切片の模式図である。（ａ）が図１８〜図２３で示すインビトロオートラジオグラフィーで用いたヒト副腎切片の模式図であり、（ｂ）が図２４〜図３１で示すインビトロオートラジオグラフィーで用いたヒト副腎切片の模式図である。 アルドステロン産生腺腫を発現したヒト副腎切片を用いたインビトロオートラジオグラフィーの結果を示す図である。（ａ）が６−クロロ−５−フルオロ−１−（２−［１８Ｆ］フルオロエチル）−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイミダゾールのオートラジオグラムである。（ｂ）が（Ｒ）−［１２３Ｉ］ヨードメトミデートのオートラジオグラムである。 アルドステロン産生腺腫を発現したヒト副腎切片を用いたインビトロオートラジオグラフィーの結果を示す図である。（ａ）が６−ブロモ−５−フルオロ−１−（２−［１８Ｆ］フルオロエチル）−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイミダゾールのオートラジオグラムである。（ｂ）が（Ｒ）−［１２３Ｉ］ヨードメトミデートのオートラジオグラムである。 アルドステロン産生腺腫を発現したヒト副腎切片を用いたインビトロオートラジオグラフィーの結果を示す図である。（ａ）が５−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−６−［１２３Ｉ］ヨードベンゾイミダゾールのオートラジオグラムである。（ｂ）が（Ｒ）−［１２３Ｉ］ヨードメトミデートのオートラジオグラムである。 アルドステロン産生腺腫を発現したヒト副腎切片を用いたインビトロオートラジオグラフィーの結果を示す図である。（ａ）が６−クロロ−５−フルオロ−１−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイミダゾールのオートラジオグラムである。（ｂ）が（Ｒ）−［１２３Ｉ］ヨードメトミデートのオートラジオグラムである。 アルドステロン産生腺腫を発現したヒト副腎切片を用いたインビトロオートラジオグラフィーの結果を示す図である。（ａ）が（Ｒ）−［１２３Ｉ］ヨードメトミデートのオートラジオグラムである。（ｂ）が１−［４−（１−シクロプロピル−６−［１２３Ｉ］ヨード−１Ｈ−イミダゾベンゾ−２−イル）−３−ピリジニルメチル）］−１Ｈ−イミダゾールカルボン酸メチルのオートラジオグラムである。 アルドステロン産生腺腫を発現したヒト副腎切片を用いたインビトロオートラジオグラフィーの結果を示す図である。（ａ）が（Ｒ）−［１２３Ｉ］ヨードメトミデートのオートラジオグラムである。（ｂ）が１−シクロプロピル−２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］−６−［１２３Ｉ］ヨード−１Ｈ−ベンズイミダゾールのオートラジオグラムである。 アルドステロン産生腺腫を発現したヒト副腎切片を用いたインビトロオートラジオグラフィーの結果を示す図である。（ａ）が（Ｒ）−［１２３Ｉ］ヨードメトミデートのオートラジオグラムである。（ｂ）が１−シクロプロピル−２−［３−（１Ｈ−１，２，３，−トリアゾール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］−６−［１２３Ｉ］ヨード−１Ｈ−ベンズイミダゾールのオートラジオグラムである。 アルドステロン産生腺腫を発現したヒト副腎切片を用いたインビトロオートラジオグラフィーの結果を示す図である。（ａ）が（Ｒ）−［１２３Ｉ］ヨードメトミデートのオートラジオグラムである。（ｂ）が１−（２−フルオロエチル）−２−［５−｛（イミダゾール−１−イル）メチル｝ピリジン−３−イル］−６−［１２３Ｉ］ヨードベンゾイミダゾールのオートラジオグラムである。 アルドステロン産生腺腫を発現したヒト副腎切片を用いたインビトロオートラジオグラフィーの結果を示す図である。（ａ）が（Ｒ）−［１２３Ｉ］ヨードメトミデートのオートラジオグラムである。（ｂ）が６−クロロ−５−フルオロ−１−（４−［１２３Ｉ］ヨードベンジル）−２−[５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−３−ピリジニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾールのオートラジオグラムである。 アルドステロン産生腺腫を発現したヒト副腎切片を用いたインビトロオートラジオグラフィーの結果を示す図である。（ａ）が（Ｒ）−［１２３Ｉ］ヨードメトミデートのオートラジオグラムである。（ｂ）が２−［５−｛（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル｝ピリジン−３−イル］−６−［１２３Ｉ］ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールのオートラジオグラムである。 アルドステロン産生腺腫を発現したヒト副腎切片を用いたインビトロオートラジオグラフィーの結果を示す図である。（ａ）が（Ｒ）−［１２３Ｉ］ヨードメトミデートのオートラジオグラムである。（ｂ）が２−［５−｛（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル｝ピリジン−３−イル］−６−［１２３Ｉ］ヨード−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールのオートラジオグラムである。 アルドステロン産生腺腫を発現したヒト副腎切片を用いたインビトロオートラジオグラフィーの結果を示す図である。（ａ）が（Ｒ）−［１２３Ｉ］ヨードメトミデートのオートラジオグラムである。（ｂ）が２−［５−｛（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル｝ピリジン−３−イル］−１−エチル−６−［１２３Ｉ］ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールのオートラジオグラムである。 アルドステロン産生腺腫を発現したヒト副腎切片を用いたインビトロオートラジオグラフィーの結果を示す図である。（ａ）が（Ｒ）−［１２３Ｉ］ヨードメトミデートのオートラジオグラムである。（ｂ）が１−シクロプロピル−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−６−［１２３Ｉ］ヨード−４−メトキシベンゾイミダゾールのオートラジオグラムである。 アルドステロン産生腺腫を発現したヒト副腎切片を用いたインビトロオートラジオグラフィーの結果を示す図である。（ａ）が（Ｒ）−［１２３Ｉ］ヨードメトミデートのオートラジオグラムである。（ｂ）が６−クロロ−５−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−２−｛５−（５−［１２３Ｉ］ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル｝ベンゾイミダゾールのオートラジオグラムである。 ６−クロロ−５−フルオロ−１−（２−［１８Ｆ］フルオロエチル）−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイミダゾールの血漿安定性を示す図である。（ａ）が標品のラジオＴＬＣであり、（ｂ）が血漿中６０分間インキュベートした後のラジオＴＬＣである。 ６−ブロモ−５−フルオロ−１−（２−［１８Ｆ］フルオロエチル）−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイミダゾールの血漿安定性を示す図である。（ａ）が標品のラジオＴＬＣであり、（ｂ）が血漿中６０分間インキュベートした後のラジオＴＬＣである。 ５−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−６−［１２３Ｉ］ヨードベンゾイミダゾールの血漿安定性を示す図である。（ａ）が標品のラジオＴＬＣであり、（ｂ）が血漿中６０分間インキュベートした後のラジオＴＬＣである。 ６−クロロ−５−フルオロ−１−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイミダゾールの血漿安定性を示す図である。（ａ）が標品のラジオＴＬＣであり、（ｂ）が血漿中６０分間インキュベートした後のラジオＴＬＣである。 １−［４−（１−シクロプロピル−６−［１２３Ｉ］ヨード−１Ｈ−イミダゾベンゾ−２−イル）−３−ピリジニルメチル）］−１Ｈ−イミダゾールカルボン酸メチルの血漿安定性を示す図である。（ａ）が標品のラジオＴＬＣであり、（ｂ）が血漿中６０分間インキュベートした後のラジオＴＬＣである。 １−シクロプロピル−２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］−６−［１２３Ｉ］ヨード−１Ｈ−ベンズイミダゾールの血漿安定性を示す図である。（ａ）が標品のラジオＴＬＣであり、（ｂ）が血漿中６０分間インキュベートした後のラジオＴＬＣである。 １−シクロプロピル−２−［３−（１Ｈ−１，２，３，−トリアゾール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］−６−［１２３Ｉ］ヨード−１Ｈ−ベンズイミダゾールの血漿安定性を示す図である。（ａ）が標品のラジオＴＬＣであり、（ｂ）が血漿中６０分間インキュベートした後のラジオＴＬＣである。 １−（２−フルオロエチル）−２−［５−｛（イミダゾール−１−イル）メチル｝ピリジン−３−イル］−６−［１２３Ｉ］ヨードベンゾイミダゾールの血漿安定性を示す図である。（ａ）が標品のラジオＴＬＣであり、（ｂ）が血漿中６０分間インキュベートした後のラジオＴＬＣである。 ６−クロロ−５−フルオロ−１−（４−［１２３Ｉ］ヨードベンジル）−２−[５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−３−ピリジニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾールの血漿安定性を示す図である。（ａ）が標品のラジオＴＬＣであり、（ｂ）が血漿中６０分間インキュベートした後のラジオＴＬＣである。 ２−［５−｛（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル｝ピリジン−３−イル］−６−［１２３Ｉ］ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの血漿安定性を示す図である。（ａ）が標品のラジオＴＬＣであり、（ｂ）が血漿中６０分間インキュベートした後のラジオＴＬＣである。 ２−［５−｛（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル｝ピリジン−３−イル］−６−［１２３Ｉ］ヨード−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの血漿安定性を示す図である。（ａ）が標品のラジオＴＬＣであり、（ｂ）が血漿中６０分間インキュベートした後のラジオＴＬＣである。 ２−［５−｛（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル｝ピリジン−３−イル］−１−エチル−６−［１２３Ｉ］ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの血漿安定性を示す図である。（ａ）が標品のラジオＴＬＣであり、（ｂ）が血漿中６０分間インキュベートした後のラジオＴＬＣである。 １−シクロプロピル−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−６−［１２３Ｉ］ヨード−４−メトキシベンゾイミダゾールの血漿安定性を示す図である。（ａ）が標品のラジオＴＬＣであり、（ｂ）が血漿中６０分間インキュベートした後のラジオＴＬＣである。 ６−クロロ−５−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−２−｛５−（５−［１２３Ｉ］ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル｝ベンゾイミダゾールの血漿安定性を示す図である。（ａ）が標品のラジオＴＬＣであり、（ｂ）が血漿中６０分間インキュベートした後のラジオＴＬＣである。
本発明において、「ＣＯ２Ｒａ」は、カルボン酸エステル基である。Ｒａは、炭素数１〜１０のアルキル基であり、アルキル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよいが、好ましくは、炭素数１〜５のアルキル基（メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基）であり、より好ましくは炭素数１〜３のアルキル基（メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基）である。「ＣＯ２Ｒａ」としては、Ｒａがメチル基の「カルボン酸メチルエステル基」が特に好ましい。
また、本発明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子及びアスタチン原子から選択される少なくとも一種である。
また、本発明において、「ヒドロキシアルキル基」とは、−（ＣＨ２）ｍＯＨで表される基である。例えば、一般式（１）中、Ｒ３においては、ｍが１〜１０の整数であるが、好ましくは、１〜３の整数である。一般式（１）中、Ｒ５においては、ｍが１〜５の整数であるが、好ましくは、１〜３の整数である。
また、本発明において、「アルコキシ基」とは、直鎖又は分岐鎖のアルキル基が酸素原子に結合した基であり、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロピル基、イソプロピル基が挙げられ、より好ましくはメトキシ基である。
本発明において、「鎖状アルキル基」としては、非環状アルキル基であり、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基が挙げられる。これらの鎖状アルキル基は、１又は２以上の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよく、フッ素原子で置換されることが好ましい。具体的には、フルオロメチル基、１−フルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１，１，１−トリフルオロエチル基、１−フルオロプロピル基が挙げられる。
また、本発明の「環状アルキル基」としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基が挙げられる。これらの環状アルキル基は、１又は２以上の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。
また、本発明において「ハロベンジル基」とは、ベンジル基のベンゼン環の２位、３位、又は４位の水素原子がハロゲン原子に置換されたものであり、２位の水素原子がハロゲン原子に置換されたものが、ｏ−ハロベンジル基であり、３位の水素原子がハロゲン原子に置換されたものが、ｍ−ハロベンジル基であり、４位の水素原子がハロゲン原子に置換されたものが、ｐ−ハロベンジル基である。中でも、ｐ−ハロベンジル基が好ましい。
また、本発明において、「塩」とは、医薬として許容されるものであればよい。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、又は、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（グルクロン酸、ガラクツロン酸など）、α−ヒドロキシ酸（クエン酸、酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸、グルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸、ケイ皮酸など）、スルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸など）などの有機酸から誘導される塩にすることができる。
本発明において、「放射性ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素及びアスタチンの放射性同位体から選択される少なくとも一種であり、好ましくは、１８Ｆ、３４ｍＣｌ、７６Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ又は２１１Ａｔを用いることができる。ここで、本発明において「放射性ヨウ素原子」とは、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、又は１３１Ｉのいずれかをいう。
上記一般式（１）で表される化合物は、ヒトＣＹＰ１１Ｂ１及びヒトＣＹＰ１１Ｂ２をそれぞれ発現させた細胞を用いた阻害実験において、コルチゾール産生阻害に対するアルドステロン産生阻害の選択性（＝コルチゾール産生阻害のＩＣ５０／アルドステロン産生阻害のＩＣ５０）がヨードメトミデートよりも高いことが好ましい。これにより、上記一般式（１）で表される化合物は、副腎の正常部位に比してアルドステロン産生腫瘍に特異的に集積することが可能となる。
この阻害実験は、以下の操作により行うことができる。チャイニーズハムスター肺由来線維芽細胞に、ヒトＣＹＰ１１Ｂ１及びヒトＣＹＰ１１Ｂ２をそれぞれ別個に発現させる。次いで、ヒトＣＹＰ１１Ｂ１を発現させた細胞には、１１−デオキシコルチゾール、ヒトＣＹＰ１１Ｂ２を発現させた細胞にはコルチコステロンを最終濃度が１００ｎｍｏｌ／Ｌになるように添加し、同時に、最終濃度が１０−４〜１０４ｎｍｏｌ／Ｌになるように、分析試料となる対象化合物をそれぞれ添加する。その後、ヒトＣＹＰ１１Ｂ１を発現させた細胞からはＣＹＰ１１Ｂ１の代謝産物であるコルチゾール濃度をＥＬＩＳＡ（Ｅｎｚｙｍｅ−Ｌｉｎｋｅｄ ＩｍｍｕｎｏＳｏｒｂｅｎｔ Ａｓｓａｙ）により測定し、ヒトＣＹＰ１１Ｂ２を発現させた細胞からは、ＣＹＰ１１Ｂ２の代謝産物であるアルドステロン濃度をＥＬＩＳＡにより測定する。試料である対象化合物を添加しなかった場合のアルドステロン濃度、及び、コルチゾール濃度を１００％として、阻害曲線を作成し、阻害活性（ＩＣ５０）を算出する。
コルチゾール産生阻害に対するアルドステロン産生阻害の選択性を高める観点から、好ましくは、上記一般式（１）において、Ｒ３は水素原子であり、Ｒ４は水素原子又は炭素数１〜１０のアルコキシ基であり、Ｒ５は水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の鎖状アルキル基、炭素数３〜５の環状アルキル基、若しくは、ｏ、ｍ−、ｐ−ハロベンジル基であり、Ｘ２はハロゲン原子であり、Ｘ３は水素原子である。Ｒ５は、より好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、−（ＣＨ２）ｎＸ４（ただし、ｎは１〜５の整数を示し、Ｘ４はハロゲン原子を示す。）で表される基、シクロプロピル基、又は、ｐ−ハロベンジル基である。
上記一般式（１）中、下記（ａ）〜（ｄ）の何れかの構成を採用することにより、核医学検査用の画像診断剤あるいは内用放射線治療剤の用途に応用することができる。
（ａ）Ｒ２にハロゲン原子として放射性ハロゲン原子を用いる。
（ｂ）Ｒ５を−（ＣＨ２）ｎＸ４で表される基とし、かつ、Ｘ４のハロゲン原子として放射性ハロゲン原子を用いる。
（ｃ）Ｒ５をｐ−ハロベンジル基とし、かつ、ベンジル基の４位の導入されたハロゲン原子として放射性ハロゲン原子を用いる。
（ｄ）Ｘ２のハロゲン原子として放射性ハロゲン原子を用いる。
また、コルチゾール産生阻害に対するアルドステロン産生阻害の選択性をより高める観点から、好ましくは、上記一般式（１）において、Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子である。
また、コルチゾール産生阻害に対するアルドステロン産生阻害の選択性を更に高める観点から、上記一般式（１）において、Ｒ５がメチル基、エチル基、−（ＣＨ２）ｎＸ４で表される基、又は、シクロプロピル基であることが好ましい。−（ＣＨ２）ｎＸ４で表される基において、ｎは、１〜３の整数が好ましく、２又は３であることがより好ましく、２であることが更に好ましい。Ｘ４は、好ましくはフッ素原子である。
また、コルチゾール産生阻害に対するアルドステロン産生阻害の選択性をより更に高める観点から、上記一般式（１）において、Ｘ１は、水素原子、フッ素原子又は塩素原子が好ましく、水素原子又はフッ素原子であることがより好ましい。
本発明に係る化合物の具体的態様の一つとして、上記一般式（２）で表される化合物が挙げられる。一般式（２）で表される化合物は、一般式（１）中、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、又はＣＯ２Ｒａ（ただし、Ｒａが炭素数１〜１０のアルキル基）であり、Ｒ３、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５が−（ＣＨ２）ｎＸ１４で表される基であり、ＡがＣＨであり、Ｘ１、Ｘ２がハロゲン原子であり、Ｘ３が水素原子のものである。一般式（２）中、Ｒ１２は、水素原子又はＣＯ２Ｒａを示すものとしてもよく、水素原子としてもよい。また、一般式（２）中、Ｘ１１、Ｘ１２は、各々独立して異なるハロゲン原子を示すものとしてもよく、この場合において好ましくはＸ１１をフッ素原子とすることができる。好ましくは、Ｘ１４はフッ素原子であり、ｎは１〜３の整数である。
本発明のより好ましい具体例としては、上記一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ３がそれぞれ水素原子である下記一般式（１−１）で表される化合物又はその塩が挙げられる。
Figure 0006636921
上記一般式（１−１）中、Ｒ４は、水素原子、又は、炭素数１〜１０のアルコキシ基（好ましくはメトキシ基）であり、Ｒ５は、炭素数１〜５の鎖状アルキル基、又は、炭素数３〜５の環状アルキル基であり、Ｘ２は、ハロゲン原子であり、Ａは、ＣＨ又は窒素原子である。好ましくは、Ｘ２は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。上記一般式（１−１）中、Ｘ２は放射性ヨウ素原子としてもよい。
上記一般式（１−１）で表される化合物の好ましい態様を表１に示す。
Figure 0006636921
Figure 0006636921
また、本発明のより好ましい別の具体例としては、上記一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ３が水素原子であり、ＡがＣＨである下記一般式（１−２）で表される化合物又はその塩が挙げられる。
Figure 0006636921
上記一般式（１−２）中、Ｒ２は、水素原子又はハロゲン原子であり、Ｘ１は、水素原子又はフッ素原子であり、Ｘ２、Ｘ４は、ハロゲン原子であり、Ａは、ＣＨ又は窒素原子である。好ましくは、Ｘ２は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、Ｘ４は、フッ素原子である。上記一般式（１−２）中、Ｒ２は放射性ヨウ素原子としてもよいし、Ｘ２は放射性ヨウ素原子としてもよいし、Ｘ４は放射性フッ素原子としてもよい。
上記一般式（１−２）で表される化合物の好ましい態様を表２に示す。
Figure 0006636921
Figure 0006636921

Figure 0006636921
また、本発明のより好ましい別の具体例として、上記一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ３が水素原子であり、ＡがＣＨである下記一般式（１−３）で表される化合物又はその塩が挙げられる。
Figure 0006636921
上記一般式（１−３）中、Ｘ１、Ｘ２は、水素原子又はハロゲン原子であるが、いずれかがハロゲン原子であり、Ｘ７は、ハロゲン原子である。上記一般式（１−３）中、Ｘ７は放射性ヨウ素原子としてもよい。
上記一般式（１−３）で表される化合物の好ましい態様を表３に示す。
Figure 0006636921
また、本発明のより好ましい別の具体例として、上記一般式（１）において、Ｒ１がＣＯ２Ｒａであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ３が水素原子であり、ＡがＣＨである下記一般式（１−４）で表される化合物又はその塩が挙げられる。
Figure 0006636921
上記一般式（１−４）中、Ｒ５は、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数１〜５の鎖状アルキル基、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数３〜５の環状アルキル基、Ｘ１、Ｘ２は、水素原子又はハロゲン原子、Ｒａは、炭素数１〜１０のアルキル基であり、好ましくは、炭素数１〜５の鎖状アルキル基、又は、炭素数３〜５の環状アルキル基である。Ｒ５は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基とすることができる。上記一般式（１−４）中、Ｘ２は放射性ヨウ素原子としてもよい。
上記一般式（１−４）で表される化合物の好ましい態様を表４に示す。
Figure 0006636921
なお、表１〜４中、「＊Ｉ」は放射性ヨウ素原子である。また、表１〜４中、カッコ書きで示すものは、より好ましい態様である。
つづいて、本発明に係る化合物の製造方法の一例について、下記スキーム１〜４を用いつつ説明する。
まず、ピリジン環部位の出発物質として、３，５−ピリジンジカルボン酸化合物若しくは３，６−ピリジンジカルボン酸化合物、又はこれらのエステル化体を用い、還元して、ジオールを得る（スキーム１、ステップａ−１）。次いで、選択的酸化反応を行い、モノアルデヒド体（パート［Ａ］）を得る（スキーム１、ステップａ−２）。３，５−ピリジンジカルボン酸化合物若しくは３，６−ピリジンジカルボン酸化合物、又はこれらのエステル化体は、選択的還元反応によりモノオール体とし（スキーム１、ステップｂ−１）、モノアルデヒド体（パート［Ａ］）を得てもよい（スキーム１、ステップｂ−２）。
また、ピリジン化合物をジブロモ化し（スキーム１、ステップｃ−１）、ターボグリニャール試薬を調製してジメチルホルムアミドを作用させることによりモノアルデヒド化し（スキーム１、ステップｃ−２）、アルデヒドを還元してモノアルコールを得たのち（スキーム１、ステップｃ−３）、さらに他方のブロム基をステップｃ−２と同様の反応に付して、モノアルデヒド体（パート［Ａ］）を得てもよい（スキーム１、ステップｃ−４）。
また、ステップａ−２、ｂ−２、ｃ−４の前後において、ヒドロキシ基が保護されてもよい。ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；４版）に記載されたものを用いることができる。
なお、スキーム１中、Ｒｐ及びＲｑは、水素、又は、アルキル基（例えばメチル基）、Ｒｓは、水素、又は、ヒドロキシ基の保護基であり、Ｒ４は、上記一般式（１）中のＲ４と同義である。
Figure 0006636921
一方、ベンゾイミダゾール部位の出発物質として、鎖状若しくは環状アルキルアミン化合物又はベンジルアミン化合物と、２−フルオロニトロベンゼン化合物とを用い、芳香族置換反応によりカップリングを行って、パート［Ｂ］を得る（スキーム２、ステップｄ）。スキーム２中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３及びＲ５は、上記一般式（１）で表される化合物と同義である。パート［Ｂ］のＱはニトロ基であるが、これを還元してアミノ基としてもよい。
Figure 0006636921
次いで、スキーム１で得られたパート［Ａ］と、スキーム２で得られたパート［Ｂ］とを用いて、縮合環化反応を行い、ベンゾイミダゾール環を形成する（スキーム３、ステップｅ）。Ｒｓがヒドロキシ基の保護基の場合は、保護基を除去する。脱保護の方法は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；４版）に記載のものを用いることができる。
その後、ピリジン環の３位に導入したヒドロキシメチル基のうちヒドロキシ基を脱離基（Ｌ）に変換する（スキーム３、ステップｆ）。脱離基（Ｌ）としては、ハロゲン原子、置換若しくは非置換アルキルスルホニルオキシ基、又は、置換若しくは非置換アリールスルホニルオキシ基が用いられる。スキーム３中、Ｌとして好ましくは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基が挙げられる。こうすることで、パート［Ａ＋Ｂ］を得ることができる。
Figure 0006636921
スキーム３で得られたパート［Ａ＋Ｂ］は、パートＣのイミダゾール化合物又はトリアゾール化合物を用いた求核置換反応により、パートＣが導入される（スキーム４、ステップｇ）。パートＣ中、Ｒ１、Ｒ２、Ａは、上記一般式（１）で表される化合物と同義である。
Figure 0006636921
上記一般式（１）中、Ｒ５が−（ＣＨ２）ｎＸ４で表される基であるとき、ｎが１〜５の整数であり、Ｘ４が放射性ハロゲン原子の化合物（換言すると、上記一般式（９）で表される放射性化合物又はその塩）は、上記一般式（３）記載の化合物又はその塩から、放射性ハロゲン化反応により、製造することができる。
例えば、上記一般式（２）中、Ｘ１４が放射性ハロゲン原子の化合物（換言すると、上記一般式（１−２）で表される化合物において、Ｘ４が放射性ハロゲン原子の化合物、又は、上記一般式（１０）で表される放射性化合物又はその塩）は、上記一般式（４）記載の化合物又はその塩から、放射性ハロゲン化反応により、製造することができる。
本発明において、置換又は非置換アルキルスルホニルオキシ基としては、炭素数１〜１２のアルキルスルホニルオキシ基が好ましい。置換アルキルスルホニルオキシ基は、アルキル鎖の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。また、本発明において、置換又は非置換アリールスルホニルオキシ基としては、置換又は非置換ベンゼンスルホニルオキシ基が好ましく、より好ましくは置換ベンゼンスルホニルオキシ基である。置換アリールスルホニルオキシ基は、アリール環の水素原子が炭素数１〜１２のアルキル基、又は、ニトロ基で置換されていることが好ましい。置換又は非置換アルキルスルホニルオキシ基及び置換又は非置換アリールスルホニルオキシ基の好ましい具体例としては、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基が挙げられる。
以下、上記一般式（１０）で表される放射性化合物の製造方法の一例について、スキーム５を用いつつ説明する。上記一般式（１０）で表される化合物において、Ｘ１４がヒドロキシ基の化合物を出発物質とし、ヒドロキシ基に、上記一般式（４）中、Ｒ１６で示す基（ハロゲン原子、置換若しくは非置換アルキルスルホニルオキシ基、又は、置換若しくは非置換アリールスルホニルオキシ基）を導入し、上記一般式（４）で表される化合物を標識前駆体として得る（スキーム５、ステップｈ）。次いで、放射性ハロゲン化物イオンを用いたＲ１６で示す基への求核置換反応を行い、上記一般式（１０）で表される放射性化合物を得る（スキーム５、ステップｉ）。
Figure 0006636921
ここで、「放射性ハロゲン化物イオン」としては、放射性フッ化物イオン（例えば、［１８Ｆ］フッ化物イオン）、放射性塩化物イオン（例えば、［３４ｍＣｌ］塩化物イオン）、放射性臭化物イオン（例えば、［７６Ｂｒ］臭化物イオン）、放射性ヨウ化物イオン（例えば、［１２３Ｉ］ヨウ化物イオン、［１２４Ｉ］ヨウ化物イオン、［１２５Ｉ］ヨウ化物イオン、［１３１Ｉ］ヨウ化物イオン）が挙げられる。放射性フッ化物イオンを用いる場合、標識前駆体としては、一般式（４）で表される化合物中、Ｒ１６が、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、置換若しくは非置換アルキルスルホニルオキシ基、又は、置換若しくは非置換アリールスルホニルオキシ基であることが好ましい。また、放射性塩化物イオンを用いる場合、標識前駆体としては、一般式（４）で表される化合物中、Ｒ１６が、臭素原子、ヨウ素原子、置換若しくは非置換アルキルスルホニルオキシ基、又は、置換若しくは非置換アリールスルホニルオキシ基であることが好ましい。また、放射性臭化物イオンを用いる場合、標識前駆体としては、一般式（４）で表される化合物中、Ｒ１６が、ヨウ素原子、置換若しくは非置換アルキルスルホニルオキシ基、又は、置換若しくは非置換アリールスルホニルオキシ基であることが好ましい。また、放射性ヨウ化物イオンを用いる場合、標識前駆体としては、一般式（４）で表される化合物中、Ｒ１６は、置換若しくは非置換アルキルスルホニルオキシ基、又は、置換若しくは非置換アリールスルホニルオキシ基であることが好ましい。これら放射性ハロゲン化物イオンを用いた求核置換反応は、アルカリ金属の炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウムや炭酸カリウム）などの塩基存在下に行うことが好ましい。
例えば、放射性フッ化物イオンを用いて放射性フッ素化反応を行うことにより、一般式（１０）で表される放射性化合物において、Ｘ１４が放射性フッ素原子の放射性化合物を得ることができる。放射性フッ素化反応は、塩基存在下に行うことが好ましく、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］−ヘキサコサン（商品名：クリプトフィックス２２２）等の各種相関移動触媒存在下に行ってもよい。
また、上記一般式（１）中、Ｘ２が放射性ハロゲン原子の化合物（換言すると、上記一般式（１１）で表される放射性化合物又はその塩）は、上記一般式（５）記載の化合物又はその塩から、放射性ハロゲン化反応により、製造することができる。
例えば、上記一般式（５）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、水素原子であり、Ｒ４が、水素原子又は炭素数１〜１０のアルコキシ基を示し、Ｒ５は、炭素数１〜５の鎖状アルキル基、炭素数３〜５の環状アルキル基であり、Ｘ１、Ｘ３が水素原子であって、下記一般式（５−１）で表される、化合物又はその塩を放射性ハロゲン化反応に付すことにより、下記一般式（５−１）中Ｒ７で表される基を放射性ハロゲン原子（好ましくは、放射性ヨウ素原子）に置換することができる。これにより、上記一般式（１−１）で表される化合物（ただし、Ｘ２が放射性ハロゲン原子であり、好ましくは放射性ヨウ素原子である）又はその塩を製造することができる。
Figure 0006636921
上記一般式（５−１）中、Ｒ４は、水素原又は炭素数１〜１０のアルコキシ基を示し、Ｒ５は、炭素数１〜５の鎖状アルキル基、又は、炭素数３〜５の環状アルキル基を示し、Ｒ７は、トリアルキルスズ基又はトリアルキルシリル基を示し、Ａは、ＣＨ又は窒素原子を示す。
また、例えば、一般式（５）中、Ｒ１がＣＯ２Ｒａであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が、水素原子であり、Ｒ５は、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数１〜５の鎖状アルキル基、又は、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数３〜５の環状アルキル基を示し、Ａは、ＣＨであり、Ｘ３が水素原子であって、下記一般式（５−２）で表される、化合物又はその塩を放射性ハロゲン化反応に付すことにより、下記一般式（５−２）中Ｒ７で表される基を放射性ハロゲン原子（好ましくは、放射性ヨウ素原子）に置換することができる。これにより、上記一般式（１−４）で表される化合物（ただし、Ｘ２が放射性ハロゲン原子であり、好ましくは放射性ヨウ素原子である）又はその塩を製造することができる。
Figure 0006636921
上記一般式（５−２）中、Ｒ５は、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数１〜５の鎖状アルキル基、又は、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数３〜５の環状アルキル基を示し、Ｒ７は、トリアルキルスズ基又はトリアルキルシリル基を示し、Ａは、ＣＨ又は窒素原子を示し、Ｘ１は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒａは、炭素数１〜１０のアルキル基を示す。
例えば、上記一般式（２）中、Ｘ１２が放射性ハロゲン原子の化合物（換言すると、上記一般式（１−２）で表される化合物において、Ｘ２が放射性ハロゲン原子の化合物、又は、上記一般式（１２）で表される放射性化合物又はその塩）は、上記一般式（６）記載の化合物又はその塩から、放射性ハロゲン化反応により、製造することができる。
また、上記一般式（１）中、Ｒ５が、放射性ハロゲン原子で標識されたｐ−ハロベンジル基の化合物（換言すると、上記一般式（１３）で表される放射性化合物又はその塩）は、上記一般式（７）記載の化合物又はその塩から、放射性ハロゲン化反応により、製造することができる。
例えば、上記一般式（７）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が、水素原子であり、ＡがＣＨであり、Ｘ２は、水素原子又はハロゲン原子であるが、Ｘ１、Ｘ２のいずれかがハロゲン原子であり、Ｘ３が水素原子であって、下記一般式（７−１）で表される、化合物又はその塩を放射性ハロゲン化反応に付すことにより、下記一般式（７−１）中Ｒ８で表される基を放射性ハロゲン原子（好ましくは、放射性ヨウ素原子）に置換することができる。これにより、上記一般式（１−３）で表される化合物（ただし、Ｘ２が放射性ハロゲン原子であり、好ましくは放射性ヨウ素原子である）又はその塩を製造することができる。
Figure 0006636921
上記一般式（７−１）中、Ｒ８は、トリアルキルスズ基又はトリアルキルシリル基を示し、Ｘ１、Ｘ２は、各々独立して水素原子又はハロゲン原子を示すが、いずれかはハロゲン原子である。
また、上記一般式（１）中、Ｒ２が放射性ハロゲン原子の化合物（換言すると、上記一般式（１４）で表される放射性化合物又はその塩）は、上記一般式（８）記載の化合物又はその塩から、放射性ハロゲン化反応により、製造することができる。
例えば、上記一般式（８）中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４が、水素原子であり、Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｎＸ１４（ただし、ｎは１〜５の整数であり、Ｘ１４はハロゲン原子である）であり、ＡがＣＨであり、Ｘ２は、水素原子又はハロゲン原子であり、Ｘ３が水素原子であるが、Ｘ１、Ｘ２のいずれかがハロゲン原子であって、下記一般式（８−１）で表される、化合物又はその塩を放射性ハロゲン化反応に付すことにより、下記一般式（８−１）中Ｒ９で表される基を放射性ハロゲン原子（好ましくは、放射性ヨウ素原子）に置換することができる。これにより、上記一般式（１−２）で表される化合物（ただし、Ｒ２が放射性ハロゲン原子であり、好ましくは放射性ヨウ素原子である）又はその塩を製造することができる。
Figure 0006636921
上記一般式（８−１）中、Ｒ９は、トリアルキルスズ基又はトリアルキルシリル基を示し、Ｘ１は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ２は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ１、Ｘ２のいずれかはハロゲン原子であり、Ｘ１４は、ハロゲン原子を示す。
本発明において、「トリアルキルスズ基」としては、トリ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スズ基が挙げられ、トリブチルスズ基がより好ましい。トリアルキルシリル基としてはトリ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリル基が挙げられ、トリメチルシリル基がより好ましい。なお、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、炭素数が１〜６のアルキル基である。
以下、上記一般式（１２）で表される放射性化合物の製造方法の一例について、スキーム６を用いつつ説明する。上記一般式（１２）で表される化合物を出発物質とし、Ｘ１６のハロゲン基をＲ１７で示す基（トリアルキルスズ基又はトリアルキルシリル基）に置換し、上記一般式（６）で表される化合物を標識前駆体として得る（スキーム６、ステップｊ）。次いで、放射性ハロゲン化反応を行い、上記一般式（１２）で表される放射性化合物を得る（スキーム６、ステップｋ）。
Figure 0006636921
ステップｋにおける放射性ハロゲン化反応は、求電子剤として調製された放射性ハロゲンを用いて行えばよく、例えば、放射性ハロゲン分子、放射性アセチルハイポハロリドを用いて行うことができる。ただし、上記一般式（３）中Ｘ１のハロゲン原子とは異なるハロゲン原子を含む放射性ハロゲンを用いる。放射性ハロゲン分子としては、放射性フッ素分子、放射性塩素分子、放射性臭素分子、放射性ヨウ素分子、又は放射性アスタチン分子が挙げられる。放射性アセチルハイポハロリドとしては、放射性アセチルハイポフルオライド、放射性アセチルハイポクロライド、放射性アセチルハイポブロマイド、放射性アセチルハイポアイオダイドが挙げられる。また、酸性条件下、酸化剤存在下に、放射性ハロゲン化ナトリウム又は放射性ハロゲン化カリウムと反応させてもよい。酸化剤としては、例えば、クロラミン−Ｔ、過酸化水素水、過酢酸、ハロゲン化スクシンイミド等を用いることができる。
例えば、アルカリ金属放射性ヨウ化物を用いて放射性ヨウ素化反応を行うことにより、一般式（１１）で表される放射性化合物において、Ｘ６が放射性ヨウ素原子の放射性化合物を得ることができる。放射性ヨウ素化反応は、酸性条件下、アルカリ金属放射性ヨウ化物、及び、酸化剤を反応させることにより行うことが好ましい。アルカリ金属放射性ヨウ化物としては、例えば、放射性ヨウ素のナトリウム化合物又は放射性ヨウ素のカリウム化合物を用いることができる。酸化剤としては、例えば、クロラミン−Ｔ、過酸化水素水、過酢酸、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド等を用いることができる。
一例として、塩酸などの酸性条件下、過酸化水素水などの酸化剤存在下に、放射性ヨウ化ナトリウム（例えば、［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム、［１２４Ｉ］ヨウ化ナトリウム、［１２５Ｉ］ヨウ化ナトリウム、［１３１Ｉ］ヨウ化ナトリウム）を反応させることにより、放射性ヨウ素化反応を行って、一般式（１１）においてＸ６が放射性ヨウ素原子の放射性化合物を得ることができる。
上記一般式（９）、上記一般式（１０）、上記一般式（１１）、上記一般式（１２）、上記一般式（１３）又は上記一般式（１４）で表される放射性化合物又はその塩を医薬として用いる場合には、放射性ハロゲン化反応後、未反応の放射性ハロゲン及び不溶性の不純物を、メンブランフィルター、種々の充填剤を充填したカラム、ＨＰＬＣ等により精製することが望ましい。
本発明では、このようにして製造された化合物又はその塩から、医薬を調製することもできる。本明細書において「医薬」とは、上記一般式（１）で表される化合物又はその塩を生体内への投与に適した形態で含む処方物であると定義することができる。この医薬は、経口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、髄腔内、局所的、経直腸的、経皮的、経鼻的または経肺的）に投与することができる。経口投与のための投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤などの剤形が挙げられる。また、非経口投与のための投与形態としては、例えば、注射用水性剤、注射用油性剤、坐剤、経鼻剤、経皮吸収剤（ローション剤、乳液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、貼付剤（テープ剤、経皮パッチ製剤、湿布剤等）、外用散剤等）等などの形態が挙げられる。
本発明に係る医薬は、従来公知の技術を用いて調製され、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な担体を含有することも可能である。本発明の医薬に含有できる担体としては、製剤分野において常用され、かつ上記一般式（１）で表される化合物又はその塩と反応しない物質であれば限定されず、賦形剤、結合剤、滑沢剤、安定剤、崩壊剤、緩衝剤、溶解補助剤、等張化剤、溶解補助剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、沈殿防止剤、増粘剤、粘度調節剤、ゲル化剤、無痛化剤、保存剤、可塑剤、経皮吸収促進剤、老化防止剤、保湿剤、防腐剤、香料等が挙げられる。これら担体は、２種以上を適宜組み合わせて用いることもできる。
本発明に係る医薬は、上記一般式（１）で表される化合物がヒトアルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）に対して一定の選択的阻害能を有するため、アルドステロン産生腫瘍に特異的に集積することができる。したがって、本発明に係る医薬は、アルドステロン産生腫瘍の治療剤として用いることができる。
また、本発明に係る医薬は、生物体内に導入すると、一般式（１）で表される化合物がＣＹＰ１１Ｂ２に対して一定の選択的阻害能を有するため、アルドステロン産生腫瘍に特異的に集積することができる。このため、上記一般式（１）中、Ｒ５が−（ＣＨ２）ｎＸ４（ｎが１〜５の整数であり、Ｘ４がハロゲン原子である）であるときのＸ４のハロゲン原子、Ｘ２のハロゲン原子、Ｒ２のハロゲン原子、Ｒ５がｐ−ハロベンジル基であるときのハロゲン原子、例えば、上記一般式（２）中、Ｘ１２又はＸ１４のハロゲン原子として放射性ハロゲン原子を用いることで、放射能検出器、シングルフォトン断層撮影スキャナー、陽電子放射断層撮影スキャナー、シンチグラフィー等を用いて生物体外から非侵襲的に放射線を検出することにより、アルドステロン産生腫瘍を画像化することができる。したがって、本発明の医薬は、核医学検査用の画像診断剤として使用することができ、具体的には、ポジトロン放出断層撮影用の画像診断剤やシングルフォトン断層撮影用の画像診断剤の用途に用いることができる。例えば、放射性ハロゲン原子として１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２４Ｉ等の陽電子放出核種を用いた場合は、ポジトロン放出断層撮影用の画像診断剤として用いることができ、放射性ハロゲン原子として１２３Ｉを用いた場合は、シングルフォトン断層撮影用の画像診断剤として用いることができる。また、上記一般式（１）中、Ｒ５が−（ＣＨ２）ｎＸ４（ｎが１〜５の整数であり、Ｘ４がハロゲン原子である）であるときのＸ４のハロゲン原子、Ｘ２のハロゲン原子、Ｒ２のハロゲン原子、Ｒ５がｐ−ハロベンジル基であるときのハロゲン原子、例えば、上記一般式（２）中、Ｘ１２又はＸ１４のハロゲン原子に、１９Ｆのような核磁気シグナル測定に適した元素を用いることで、核磁気共鳴撮像装置を用いて、アルドステロン産生腫瘍を画像化することも可能である。
また、上記一般式（１）中、Ｒ５が−（ＣＨ２）ｎＸ４（ｎが１〜５の整数であり、Ｘ４がハロゲン原子である）であるときのＸ４の放射性ハロゲン原子、Ｘ２の放射性ハロゲン原子、Ｒ２の放射性ハロゲン原子、Ｒ５が放射性ハロゲン原子で標識されたｐ−ハロベンジル基であるときの放射性ハロゲン原子、例えば、上記一般式（２）中、Ｘ１２又はＸ１４の放射性ハロゲン原子として、比較的長半減期の１２５Ｉや、β線を放出する１３１Ｉ、α線を放出する２１１Ａｔ等の核種を用いることで、本発明に係る医薬は、アルドステロン産生腫瘍の内用放射線治療剤としても用いることができる。
以下、実施例を記載して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
以下、実施例を記載して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。なお、下記実施例において、実験に供する各化合物の名称を以下のように定義した。
化合物１００：６−クロロ−５−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイミダゾール
化合物［１８Ｆ］１００：６−クロロ−５−フルオロ−１−（２−［１８Ｆ］フルオロエチル）−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイミダゾール
化合物２００：６−ブロモ−５−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイミダゾール
化合物［１８Ｆ］２００：６−ブロモ−５−フルオロ−１−（２−［１８Ｆ］フルオロエチル）−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイミダゾール
化合物３００：２−｛６−ブロモ−５−フルオロ−２−［５−（５−カルボン酸メチルイミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイミダゾール−１−イル｝エタノール
化合物４００：５−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−６−ヨードベンゾイミダゾール
化合物［１２３Ｉ］４００：５−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−６−［１２３Ｉ］ヨードベンゾイミダゾール
化合物５００：６−クロロ−５−フルオロ−１−（３−フルオロプロピル）−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイミダゾール
化合物［１８Ｆ］５００：６−クロロ−５−フルオロ−１−（３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイミダゾール
化合物６０１：１−［４−（１−シクロプロピル−６−ヨード−１Ｈ−イミダゾベンゾ−２−イル）−３−ピリジニルメチル）］−１Ｈ−イミダゾールカルボン酸メチル
化合物［１２３Ｉ］６０１：１−［４−（１−シクロプロピル−６−［１２３Ｉ］ヨード−１Ｈ−イミダゾベンゾ−２−イル）−３−ピリジニルメチル）］−１Ｈ−イミダゾールカルボン酸メチル
化合物６０２：１−シクロプロピル−２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］−６−ヨード−１Ｈ−ベンズイミダゾール
化合物［１２３Ｉ］６０２：１−シクロプロピル−２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］−６−［１２３Ｉ］ヨード−１Ｈ−ベンズイミダゾール
化合物６０３：１−シクロプロピル−２−［３−（１Ｈ−１，２，３，−トリアゾール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］−６−ヨード−１Ｈ−ベンズイミダゾール
化合物［１２３Ｉ］６０３：１−シクロプロピル−２−［３−（１Ｈ−１，２，３，−トリアゾール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］−６−［１２３Ｉ］ヨード−１Ｈ−ベンズイミダゾール
化合物６０４：１−（２−フルオロエチル）−２−［５−｛（イミダゾール−１−イル）メチル｝ピリジン−３−イル］−６−ヨードベンゾイミダゾール
化合物［１２３Ｉ］６０４：１−（２−フルオロエチル）−２−［５−｛（イミダゾール−１−イル）メチル｝ピリジン−３−イル］−６−［１２３Ｉ］ヨードベンゾイミダゾール
化合物６０５：６−クロロ−５−フルオロ−１−（４−ヨードベンジル）−２−[５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−３−ピリジニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール
化合物［１２３Ｉ］６０５：６−クロロ−５−フルオロ−１−（４−［１２３Ｉ］ヨードベンジル）−２−[５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−３−ピリジニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール
化合物６０６：２−［５−｛（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル｝ピリジン−３−イル］−６−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
化合物［１２３Ｉ］６０６：２−［５−｛（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル｝ピリジン−３−イル］−６−［１２３Ｉ］ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
化合物６０７：２−［５−｛（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル｝ピリジン−３−イル］−６−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
化合物［１２３Ｉ］６０７：２−［５−｛（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル｝ピリジン−３−イル］−６−［１２３Ｉ］ヨード−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
化合物６０８：２−［５−｛（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル｝ピリジン−３−イル］−１−エチル−６−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
化合物［１２３Ｉ］６０８：２−［５−｛（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル｝ピリジン−３−イル］−１−エチル−６−［１２３Ｉ］ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
化合物６０９：１−シクロプロピル−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−６−ヨード−４−メトキシベンゾイミダゾール
化合物［１２３Ｉ］６０９：１−シクロプロピル−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−６−［１２３Ｉ］ヨード−４−メトキシベンゾイミダゾール
化合物６１０：６−クロロ−５−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−２−｛５−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル｝ベンゾイミダゾール
化合物［１２３Ｉ］６１０：６−クロロ−５−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−２−｛５−（５−［１２３Ｉ］ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル｝ベンゾイミダゾール
実施例中、各化合物の分子構造は、1Ｈ‐ＮＭＲスペクトルで同定した。ＮＭＲ装置として、ＡＶＡＮＣＥＩＩＩ（ＢＵＲＫＥＲ製）を使用し、重クロロホルムのシグナルδ７．２４、又は、重ジメチルスルホキシドのシグナルδ２．４９を参照として使用した。全ての化学シフトはデルタスケール（δ）上のｐｐｍであり、そしてシグナルの微細分裂については、略号（ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｄｔ：ダブルトリプレット、ｄｑ：ダブルカルテット、ｍ：マルチプレット、ｂｓ：ブロードシングレット、ｑｕｉｎ：クインテット、ｓｅｘｔ：セクテット）を用いて示した。
以下、実施例において「室温」は、２５℃である。
各化合物の合成例において、化合物合成における各ステップは、必要に応じて複数回繰り返し行い、他の合成において中間体等として用いる際に必要な量を確保した。
（実施例１）化合物１００の合成
図１に示すスキームに従い、化合物１００の合成を行った。
３，５−ピリジンジメタノール（化合物２）の合成
３，５−ピリジンジカルボン酸（化合物１）（８３６ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解したのち、０℃にてボラン−テトラヒドロフランのテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、アルゴンガス雰囲気下、室温にて３日間撹拌した。反応終了後、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５ｍＬ）を加え、１０分間撹拌したのち、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えｐＨを９とした。反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５／１（体積比））にて精製を行い、化合物２（３３５ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。
化合物２の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重ジメチルスルホキシド、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ）。
５−ヒドロキシメチル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（化合物３）の合成
化合物２（１４１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）とジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解したのち、室温にて二酸化マンガン（８７８ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて一晩撹拌した。反応終了後、セライト濾過して得られた溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１（体積比））にて精製を行い、化合物３（８５．０ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、収率６１％）を得た。
化合物３の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：１０．１５（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）。
１−クロロ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（化合物５）の合成
２，５−ジフルオロ−１−クロロベンゼン（化合物４）（１．１０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を濃硫酸（１２ｍＬ）に溶解したのち、氷冷下、硝酸カリウム（１．１２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、化合物５（１．９８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、定量）を得た。
化合物５の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：７．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．９Ｈｚ，１Ｈ）。
５−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−ニトロベンゼンアミン（６）の合成
化合物５（４０４ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解したのち、室温にてトリエチルアミン（１．１９ｍＬ、６．２７ｍｍｏｌ）と２−フルオロエチルアミン塩酸塩（３１１ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、５０℃にて２時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、化合物６（５０３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、定量）を得た。
化合物６の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄｔ，Ｊ＝４７，４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｄｑ，Ｊ＝２５，４．９Ｈｚ，２Ｈ）。
５−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロエチル）−１，６−フェニレンジアミン（化合物７）の合成
化合物６（３０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１．３ｍＬ）に溶解したのち、塩化スズ（ＩＩ）（１２０ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）と水（０．０２２９ｍＬ、０．１２７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、２時間加熱還流した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾過し、得られた濾液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ジクロロメタン＝１／２（体積比）にて精製を行い、化合物７（２２．８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。
化合物７の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：６．６２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｔ，Ｊ＝４７．３，４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｄｑ，Ｊ＝２７，４．８Ｈｚ，２Ｈ）。
５−［６−クロロ−５−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）ベンゾイミダゾール−２−イル］ピリジン−３−メタノール（化合物８）の合成
５−ヒドロキシメチル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（化合物３）（１２５ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解したのち、室温にて化合物７（２０７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）とペルオキシ一硫酸カリウム（オキソン（登録商標）一過硫酸塩化合物、和光純薬製）（６７１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて３０分撹拌した。反応終了後、０℃にて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝９／１（体積比））にて精製を行い、化合物８（１９９ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。
化合物８の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：８．８７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｔ，Ｊ＝４７，４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｄｔ，Ｊ＝２５，４．９Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物１００の合成
化合物８（６０．０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解したのち、０℃にて四臭化炭素（９２．２ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（９７．０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製を行い、２−（５−ブロモメチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−５−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）ベンゾイミダゾール（化合物８Ａ）の混合物（５４．０ｍｇ）を得た。
次いで、イミダゾール（１１．４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）に溶解したのち、０℃にて水素化ナトリウム（１１．２ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて１０分撹拌した。同温にて化合物８Ａの混合物（５４．０ｍｇ）を溶解したＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド溶液（０．７ｍＬ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて１時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１→５／１（体積比））にて精製を行い、化合物１００（１２．１ｍｇ、０．０３２４ｍｍｏｌ、化合物８からの２段階収率１７％）を得た。
化合物１００の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム，共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：８．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例２）化合物［１８Ｆ］１００の合成
図２に示すスキームに従い、化合物［１８Ｆ］１００の合成を行った。
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルアミン（化合物１０）の合成
２−アミノエタノール（化合物９）（０．７２９ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解したのち、室温にてｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン２．６０ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１．２０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて一晩撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝１０／１（体積比））にて精製を行い、化合物１０（２．７０ｇ、９．００ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。
化合物１０の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム，共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：７．６８−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，６Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）。
Ｎ−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルアミン（化合物１１）の合成
実施例１に示す方法で得られた化合物５（１．９４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解したのち、室温にて化合物１０（３．２９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて一晩撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１（体積比））にて精製を行い、化合物１１（３．９２ｇ、８．２８ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。
化合物１１の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム，共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：８．２８（ｂｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，６Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］−１，６−フェニレンジアミン（化合物１２）の合成
化合物１１（１．４２ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解したのち、塩化スズ（ＩＩ）（２．２８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）と水（０．２１６ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、４時間加熱還流した。反応終了後、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出した沈殿物を濾過し、得られた濾液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１（体積比））にて精製を行い、化合物１２（１．２１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。
化合物１２の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム，共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：７．６７−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，６Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）。
５−｛６−クロロ−５−フルオロ−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝ピリジン−３−メタノール（化合物１３）の合成
実施例１に示す方法で得られた化合物３（２０５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解したのち、室温にて化合物１２（６６５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を溶解したＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍＬ）とペルオキシ一硫酸カリウム（オキソン（登録商標）一過硫酸塩化合物、和光純薬製）（１．１１ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて３日間撹拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、１時間撹拌し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝２０／１（体積比））にて精製を行い、化合物１３（３４１ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ、収率４１％）を得た。
化合物１３の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム，共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：８．９４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，６Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，５Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ）。
２−（５−ブロモメチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−５−フルオロ−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物１４）の合成
化合物１３（２７２ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解したのち、０℃にて四臭化炭素（２４２ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（２５５ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／１（体積比））にて精製を行い、化合物１４（２１２ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。
化合物１４の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム，共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：８．９７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，６Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，５Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ）。
６−クロロ−５−フルオロ−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物１５）の合成
イミダゾール（２７．５ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解したのち、０℃にて水素化ナトリウム（２０．２ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて１０分撹拌した。同温にて化合物１４（２１０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を溶解したＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド溶液（１．５ｍＬ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて１時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１（体積比））にて精製を行い、化合物１５（１３２ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。
化合物１５の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム，共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：９．０４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ）。
２−｛６−クロロ−５−フルオロ−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイミダゾール−１−イル｝エタノール（化合物１６）の合成
化合物１５（１３０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）に溶解したのち、０℃にてテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．３２０ｍＬ、０．３２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１→８／１→５／１（体積比））にて精製を行い、化合物１６（７９．０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。
化合物１６の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム，共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：９．０６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｓ，１Ｈ）。
６−クロロ−５−フルオロ−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−１−［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物１７）の合成
化合物１６（６０．０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解したのち、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（６１．４ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（４５．２ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１（体積比））にて精製を行い、化合物１７（５８．５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。
化合物１７の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム，共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：８．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
化合物［ １８ Ｆ］１００の合成
［１８Ｆ］フッ化物イオン含有［１８Ｏ］水（放射能量４５４０ＭＢｑ、合成開始時補正値）を、Ｓｅｐ−Ｐａｋカラム（商品名：Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）Ｌｉｇｈｔ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ ＡｃｃｅｌｌＴＭ Ｐｌｕｓ ＱＭＡ Ｃａｒｂｏｎａｔｅ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１３０ｍｇ）に通液し、［１８Ｆ］フッ化物イオンを吸着捕集した。このカラムに炭酸カリウム水溶液（４２．４μｍｏｌ／Ｌ、０．３ｍＬ）及びクリプトフィックス２２２（商品名、メルク社製）（１４ｍｇ、３７．２μｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（０．７ｍＬ）を通液して、［１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出した。これをアルゴンガス通気下１１０℃に加熱して水を蒸発させた後、アセトニトリル（０．５ｍＬ×２）を加えて共沸させ乾固させた。ここに化合物１７（５ｍｇ、０．００９５１ｍｍｏｌ）を溶解したアセトニトリル溶液（０．３ｍＬ）を加え、１１０℃で１０分加熱した。反応終了後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．５ｍＬ）を加え、下記の条件のＨＰＬＣに付して、実施例１で得られた化合物１００と保持時間が同じ画分を化合物［１８Ｆ］１００の画分として分取した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：Ｃａｐｃｅｌｌ Ｐａｋ Ｃ１８ ＭＧ（商品名、資生堂社製、サイズ：１０×２５０ｍｍ）
移動相：０．１体積％トリフルオロ酢酸含有水／０．１体積％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル（体積比）＝８０／２０から２０／８０へ４０分かけてグラジエント
流速：３．０ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２６０ｎｍ）
当該画分に水１０ｍＬを添加した液をＳｅｐ−Ｐａｋ Ｃ１８カラム（商品名：Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）Ｌｉｇｈｔ Ｃ１８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１３０ｍｇ）に通液し、化合物［１８Ｆ］１００を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水（１ｍＬ）で洗浄した後、ジエチルエーテル（６ｍＬ）を通液して化合物［１８Ｆ］１００を溶出させたのち、ジエチルエーテルを留去することで化合物［１８Ｆ］１００を得た。得られた放射能量は合成直後において７２０ＭＢｑ（合成開始後１０７分）であった。また、下記の条件によるＴＬＣ分析を行ったところ、その放射化学的純度は９９．３％であった。
＜ＴＬＣ分析条件＞
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４（製品名、メルク社製）
展開相：酢酸エチル／メタノール／ジエチルアミン＝１０／２／１（体積比）
ＲＩ検出器：Ｒｉｔａ Ｓｔａｒ、ｒａｙｔｅｓｔ社製
（実施例３）化合物２００の合成
図３に示すスキームに従い、化合物２００の合成を行った。
５−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−ニトロベンゼンアミン（化合物１８）の合成
４−ブロモ−２，５−ジフルオロニトロベンゼン（化合物４Ａ）（５００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解したのち、室温にてトリエチルアミン（１．２０ｍＬ、６．３０ｍｍｏｌ）と２−フルオロエチルアミン塩酸塩（３１４ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、５０℃にて１．５時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、化合物１８（５８５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。
化合物１８の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム，共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄｔ，Ｊ＝４７，４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｄｑ，Ｊ＝２５，４．９Ｈｚ，２Ｈ）。
５−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロエチル）−１，６−フェニレンジアミン（化合物１９）の合成
化合物１８（２９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５．０ｍＬ）に溶解したのち、塩化スズ（ＩＩ）（５８６ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）と水（０．０３７１ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、２時間加熱還流した。さらに、塩化スズ（ＩＩ）（１９５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）と水（０．０３７１ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、１時間加熱還流した。反応終了後、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（体積比））にて精製を行い、化合物１９（１１３．０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。
化合物１９の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：６．７６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｂｓ，２Ｈ），３．４０−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．３０（ｍ，１Ｈ）。
５−［６−ブロモ−５−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）ベンゾイミダゾール−２−イル］ピリジン−３−メタノール（化合物２０）の合成
実施例１に示す方法で得られた化合物３（６６．１ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶解したのち、室温にて化合物１９（１１０ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）とペルオキシ一硫酸カリウム（オキソン（登録商標）一過硫酸塩化合物、和光純薬製）（４０５ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて２時間撹拌した。反応終了後、０℃にて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１（体積比））にて精製を行い、化合物２０（１４２ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。
化合物２０の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム，共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：８．８７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８７−４．８３（ｍ，３Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）。
化合物２００の合成
化合物２０（１４０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解したのち、０℃にて四臭化炭素（１８９ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１９９ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて３０分撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／３（体積比））にて精製を行い、２−（５−ブロモメチルピリジン−３−イル）−６−ブロモ−５−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）ベンゾイミダゾール（化合物２１）の混合物（３００ｍｇ）を得た。
イミダゾール（２８．５ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解したのち、０℃にて水素化ナトリウム（１８．２ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）、化合物２１の混合物（３００ｍｇ）を溶解したＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド溶液（１．５ｍＬ）を加え、アルゴンガス雰囲気下，０℃にて１時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／３→２０／１→１０／１（体積比））にて精製を行い、化合物２００（４１．５ｍｇ、０．０９９２ｍｍｏｌ、化合物２０からの２段階収率２６％）を得た。
化合物２００の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：８．９４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例４）化合物［１８Ｆ］２００の合成
図４に示すスキームに従い、化合物［１８Ｆ］２００の合成を行った。
Ｎ−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルアミン（化合物２２）の合成
４−ブロモ−２，５−ジフルオロニトロベンゼン（４７６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解したのち、室温にて、実施例２で示す方法で得られた化合物１０（７４９ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５５３ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて三晩撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製を行い、化合物２２（１．０３ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。
化合物２２の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム，共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：８．２５（ｂｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，６Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。
３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］−１，６−フェニレンジアミン（化合物２３）の合成
化合物２２（５５５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（６．０ｍＬ）に溶解したのち、室温にて塩化スズ（ＩＩ）（１．０２ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて一晩撹拌した。その後、アルゴンガス雰囲気下、７０℃にて２時間撹拌した。その後、塩化スズ（ＩＩ）（４６８ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、７０℃にて２時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１→３／１（体積比））にて精製を行い、化合物２３（２５７ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。
化合物２３の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム，共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：７．６７−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，６Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｂｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）。
５−｛６−ブロモ−５−フルオロ−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝ピリジン−３−メタノール（化合物２４）の合成
実施例１に示す方法で得られた化合物３（１５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶解したのち、室温にて化合物２３（２９０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を溶解したＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド溶液（２．０ｍＬ）とペルオキシ一硫酸カリウム（オキソン（登録商標）一過硫酸塩化合物、和光純薬製）（５５３ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて一晩撹拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と１０％炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１（体積比））にて精製を行い、化合物２４（２４０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。
化合物２４の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム，共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：８．９４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，６Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，４Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ）。
６−ブロモ−２−（５−ブロモメチルピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物２５）の合成
化合物２４（２０３ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解したのち、０℃にて四臭化炭素（１６７ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１７６ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／１（体積比））にて精製を行い、化合物２５（１２３ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。
化合物２５の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム，共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：８．９７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，６Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，４Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ）。
６−ブロモ−５−フルオロ−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物２６）の合成
イミダゾール（６．４ｍｇ、０．０９４２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解したのち、０℃にて水素化ナトリウム（３．１ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて１０分撹拌した。同温にて化合物２５（５７．２ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）を溶解したＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１（体積比））にて精製を行い、化合物２６（３１．１ｍｇ、０．０４７５ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。
化合物２６の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム，共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：９．０５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，６Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ）。
２−｛６−ブロモ−５−フルオロ−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイミダゾール−１−イル｝エタノール（化合物２７）の合成
化合物２６（２９．８ｍｇ、０．０４５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）に溶解したのち、室温にてテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．０６８２ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．０６８２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１→５／１（体積比））にて精製を行い、化合物２７（１５．６ｍｇ、０．０３７５ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。
化合物２７の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム，共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：９．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｂｓ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）。
６−ブロモ−５−フルオロ−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−１−［２−（トシルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物２８）の合成
化合物２７（１５．０ｍｇ、０．０３６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５０ｍＬ）に溶解したのち、０℃にてｐ−トルエンスルホニルクロリド（１０．３ｍｇ、０．０５４０ｍｍｏｌ）、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（８．１ｍｇ、０．０７２０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて２時間撹拌した。室温にて２時間撹拌した後、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（６．９ｍｇ、０．０３６０ｍｍｏｌ）、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（４．９ｍｇ、０．０４８０ｍｍｏｌ）を加え、同温にて一晩撹拌した。反応終了後、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１（体積比））にて精製を行い、化合物２８（４．３ｍｇ、０．００７５４ｍｍｏｌ、収率２１％）を得た。
化合物２８の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム，共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：８．８７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
化合物［ １８ Ｆ］２００の合成
［１８Ｆ］フッ化物イオン含有［１８Ｏ］水（放射能量５１５０ＭＢｑ、合成開始時補正値）を、Ｓｅｐ−Ｐａｋ カラム（商品名：Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）Ｌｉｇｈｔ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ ＡｃｃｅｌｌＴＭ Ｐｌｕｓ ＱＭＡ Ｃａｒｂｏｎａｔｅ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１３０ｍｇ）に通液し、［１８Ｆ］フッ化物イオンを吸着捕集した。このカラムに炭酸カリウム水溶液（４２．４μｍｏｌ／Ｌ、０．３ｍＬ）及びクリプトフィックス２２２（商品名、メルク社製）（１４ｍｇ、３７．２μｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（０．７ｍＬ）を通液して、［１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出した。これをアルゴンガス通気下１１０℃に加熱して水を蒸発させた後、アセトニトリル（０．５ｍＬ×２）を加えて共沸させ乾固させた。ここに化合物２８（４．３ｍｇ、０．００７５４ｍｍｏｌ）を溶解したアセトニトリル溶液（０．３ｍＬ）を加え、１１０℃で１０分加熱した。反応終了後、注射用水（１．０ｍＬ）を加え、下記の条件のＨＰＬＣに付して、実施例３で得られた化合物２００と保持時間が同じ画分を化合物［１８Ｆ］２００の画分として分取した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：Ｃａｐｃｅｌｌ Ｐａｋ Ｃ１８ ＭＧ（商品名、資生堂社製、サイズ：１０×２５０ｍｍ）
移動相：０．１体積％トリフルオロ酢酸含有水／０．１体積％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル（体積比）＝８０／２０から２０／８０へ４０分かけてグラジエント
流速：３．０ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２６０ｎｍ）
当該画分に水（１０ｍＬ）を添加した液をＳｅｐ−Ｐａｋ Ｃ１８カラム（商品名：Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）Ｌｉｇｈｔ Ｃ１８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１３０ｍｇ）に通液し、化合物［１８Ｆ］２００を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水（１ｍＬ）で洗浄した後、ジエチルエーテル（６ｍＬ）を通液して化合物［１８Ｆ］２００を溶出させたのち、ジエチルエーテルを留去することで化合物［１８Ｆ］２００を得た。得られた放射能量は合成直後において２３．３ＭＢｑ（合成開始後１２１分）であった。また、下記の条件によるＴＬＣ分析を行ったところ、その放射化学的純度は１００％であった。
＜ＴＬＣ分析条件＞
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４（製品名、メルク社製）
展開相：酢酸エチル／メタノール／ジエチルアミン＝１０／２／１（体積比）
ＲＩ検出器：Ｒｉｔａ Ｓｔａｒ、ｒａｙｔｅｓｔ社製
（実施例５）化合物３００の合成
図５に示すスキームに従い、化合物３００の合成を行った。
６−ブロモ−５−フルオロ−２−［５−（５−カルボン酸メチルイミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物２９）の合成
実施例４に示す方法で合成した化合物２４（８０．０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解したのち、０℃にてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（５６．９μＬ、０．２６５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６９．５ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、４−イミダゾールカルボン酸メチル（３３．４ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／３→２０／１→１０／１（体積比））にて精製を行い、化合物２９（５８．０ｍｇ、０．０８１４ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た。
化合物２９の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム，共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：９．０１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，６Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，４Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ）。
化合物３００の合成
化合物２９（３８．０ｍｇ、０．０５３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）に溶解したのち、室温にてテトラブチルアンモニウムフルオリド（８０．０μＬ、テトラヒドロフラン溶液、１ｍｏｌ／Ｌ、０．０８００ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１（体積比））にて精製を行い、化合物３００（２３．１ｍｇ、０．０４８７ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。
化合物３００の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：９．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例６）化合物４００の合成
図３に示すスキームに従い、化合物４００の合成を行った。
５−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−６−トリブチルスタニルベンゾイミダゾール（化合物３０）の合成
実施例３に示す方法で合成した化合物２００（３４．５ｍｇ、０．０８３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解したのち、室温にてビストリブチルスズ（１２５μＬ、０．２４９ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（８．５ｍｇ、０．０１６６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、１００℃にて一晩撹拌した。反応終了後、反応溶液を冷却し、酢酸エチルと水を加え、濾過した。濾液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝２０／１→１０／１（体積比））にて精製を行い、化合物３０（３．１ｍｇ、０．００４９３ｍｍｏｌ、収率６％）を得た。
化合物３０の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム，共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：８．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６７−１．５０（ｍ，６Ｈ），１．４０−１．２８（ｍ，６Ｈ），１．２４−１．０８（ｍ，６Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９Ｈ）。
化合物４００の合成
化合物３０（９．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５０ｍＬ）に溶解したのち、室温にてヨウ素（９．１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて２時間撹拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、１０分間撹拌した後、クロロホルムで２回抽出した。合わせたクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝１０／１（体積比））にて精製を行い、化合物４００（１．３ｍｇ、０．００２７９ｍｍｏｌ、収率２０％）を得た。
化合物４００の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム，共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：８．９４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例７）化合物［１２３Ｉ］４００の合成
実施例６に示す方法で合成した化合物３０のアセトニトリル溶液（濃度：１ｍｇ／ｍＬ）（９０μＬ）に、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１７０μＬ）、１１７８ＭＢｑの［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム水溶液（６０μＬ）、３０％（ｗ／ｖ）過酸化水素水溶液（１０μＬ）を添加した。当該混合液を４０℃にて１０分間静置した後、下記の条件のＨＰＬＣに付して、実施例６で得られた化合物４００と保持時間が同じ画分を化合物［１２３Ｉ］４００の画分として分取した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：ＹＭＣ ＰａｃｋＰｒｏ Ｃ８（商品名、ＹＭＣ社製、サイズ：４．５×１５０ｍｍ）
移動相：０．１体積％トリフルオロ酢酸含有水／０．１体積％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル（体積比）＝８０／２０から１０／９０へ４０分かけてグラジエント
流速：１．０ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２６０ｎｍ）及び放射線検出器（ｒａｙｔｅｓｔ社 ＳＴＥＦＦＩ型）
当該画分に水（１０ｍＬ）を添加した液をＳｅｐ−Ｐａｋ Ｃ１８カラム（商品名：Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）Ｌｉｇｈｔ Ｃ１８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１３０ｍｇ）に通液し、化合物［１２３Ｉ］４００を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水（１ｍＬ）で洗浄した後、ジエチルエーテル（６ｍＬ）を通液して化合物［１２３Ｉ］４００を溶出させたのち、ジエチルエーテルを留去することで化合物［１２３Ｉ］４００を得た。得られた放射能量は合成直後において２８１ＭＢｑ（合成開始後６５分）であった。また、下記の条件によるＴＬＣ分析を行ったところ、その放射化学的純度は１００％であった。
＜ＴＬＣ分析条件＞
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４（製品名、メルク社製）
展開相：酢酸エチル／メタノール／ジエチルアミン＝１０／２／１（体積比）
ＲＩ検出器：Ｒｉｔａ Ｓｔａｒ、ｒａｙｔｅｓｔ社製
（実施例８）化合物５００の合成
図６に示すスキームに従い、化合物５００の合成を行った。
３−［Ｎ−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）］アミノ−１−プロパノール（化合物３１）の合成
実施例１に示す方法で合成した化合物５（５８１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解したのち、室温にて３−アミノ−１−プロパノール（０．６９ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて一晩撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、化合物３１（７１８ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。
化合物３１の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム，共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：８．１３（ｂｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．７，５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０２−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，１Ｈ）。
Ｎ−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−プロピルアミン（化合物３２）の合成
化合物３１（７１８ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解したのち、室温にてｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（１．１２ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．８０３ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて一晩撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１（体積比））にて精製を行い、化合物３２（１．４２ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、定量）を得た。
化合物３２の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：７．９８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｂｓ，１Ｈ），７．６５−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，６Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）。
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−プロピル］−１，６−フェニレンジアミン（化合物３３）の合成
化合物３２（１．４２ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解したのち、塩化スズ（ＩＩ）（１．６４ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）と水（０．１５６ｍＬ、８．６４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、７時間加熱還流した。反応終了後、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、析出した沈殿物を濾過し、得られた濾液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１→５／１（体積比））にて精製を行い、化合物３３（１．０１ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。
化合物３３の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：７．６７−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，６Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，１Ｈ），１．９１−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）。
５−｛６−クロロ−５−フルオロ−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−プロピル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝ピリジン−３−メタノール（化合物３４）の合成
実施例１に示す方法で合成された化合物３（１４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解したのち、室温にて化合物３３（５１２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を溶解したＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）とペルオキシ一硫酸カリウム（オキソン（登録商標）一過硫酸塩化合物、和光純薬製）（７５３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて３０分撹拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、３０分撹拌し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝５０／１（体積比））にて精製を行い、化合物３４（５２４ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。
化合物３４の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム，共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：８．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５６（ｍ，６Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，４Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９９−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。
３−｛６−クロロ−５−フルオロ−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイミダゾール−１−イル｝−１−プロパノール（化合物３６）の合成
化合物３４（５２４ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１３ｍＬ）に溶解したのち、０℃にて四臭化炭素（３６３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（３５９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。
イミダゾール（６２．２ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）に溶解したのち、０℃にて水素化ナトリウム（４４．０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて１０分撹拌した。同温にて上記の粗生成物を溶解したＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド溶液（０．７ｍＬ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて３時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１→１０／１（体積比））にて精製を行い、６−クロロ−５−フルオロ−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−プロピル］ベンゾイミダゾール（化合物３５）の混合物（２３９ｍｇ）を得た。
化合物３５の混合物（２３９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解したのち、室温にてテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．５７５ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．５７５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５／１（体積比））にて精製を行い、化合物３６（１４１ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、化合物３４からの３段階収率４０％）を得た。
化合物３６の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム，共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：９．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０２−１．９９（ｍ，２Ｈ）。
６−クロロ−１−（３−クロロプロピル）−５−フルオロ−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイミダゾール（化合物３７）の合成
化合物３６（７８．５ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解したのち、０℃にてｐ−トルエンスルホニルクロリド（１１６ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）と１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（１３７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１（体積比））にて精製を行い、化合物３７（４７．７ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。
化合物３７の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：８．９４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−２．２０（ｍ，２Ｈ）。
化合物５００の合成
化合物３７（１４．０ｍｇ、０．０３４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解したのち、室温にてテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．１０４ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．１０４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて一晩撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１→１０／１（体積比））にて精製を行い、化合物５００（８．１ｍｇ、０．０２０９ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。
化合物５００の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム，共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：８．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．３２（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．１０（ｍ，２Ｈ）。
（実施例９）化合物［１８Ｆ］５００の合成
［１８Ｆ］フッ化物イオン含有Ｈ２ １８Ｏ（放射能量４１１０ＭＢｑ、合成開始時補正値）を、Ｓｅｐ−Ｐａｋ カラム（商品名：Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）Ｌｉｇｈｔ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ ＡｃｃｅｌｌＴＭ Ｐｌｕｓ ＱＭＡ Ｃａｒｂｏｎａｔｅ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１３０ｍｇ）に通液し、［１８Ｆ］フッ化物イオンを吸着捕集した。このカラムに炭酸カリウム水溶液（４２．４μｍｏｌ／Ｌ、０．３ｍＬ）及びクリプトフィックス２２２（商品名、メルク社製）（１４ｍｇ、３７．２μｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（０．７ｍＬ）を通液して、［１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出した。これをアルゴンガス通気下１１０℃に加熱して水を蒸発させた後、アセトニトリル（０．５ｍＬ×２）を加えて共沸させ乾固させた。ここに、実施例８に示す方法で合成した化合物３７（５ｍｇ、０．００９５１ｍｍｏｌ）を溶解したアセトニトリル溶液（０．３ｍＬ）を加え、１１０℃で１５分加熱した。反応終了後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．５ｍＬ）を加え、下記の条件のＨＰＬＣに付して、実施例８で得られた化合物５００と保持時間が同じ画分を化合物［１８Ｆ］５００の画分として分取した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：Ｃａｐｃｅｌｌ Ｐａｋ Ｃ１８ ＭＧ（商品名、資生堂社製、サイズ：１０×２５０ｍｍ）
移動相：０．１体積％トリフルオロ酢酸含有水／０．１体積％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル（体積比）＝８０／２０から２０／８０へ４０分かけてグラジエント
流速：３．０ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２６０ｎｍ）
当該画分に水（１０ｍＬ）を添加した液をＳｅｐ−Ｐａｋ Ｃ１８カラム（商品名：Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）Ｌｉｇｈｔ Ｃ１８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１３０ｍｇ）に通液し、［１８Ｆ］５００を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水（１ｍＬ）で洗浄した後、［１８Ｆ］５００を溶出させたのち、ジエチルエーテルを留去することで［１８Ｆ］５００を得た。得られた放射能量は合成直後において７９３ＭＢｑ（合成開始後１３３分）であった。また、下記の条件によるＴＬＣ分析を行ったところ、その放射化学的純度は９８．６％であった。
＜ＴＬＣ分析条件＞
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４（製品名、メルク社製）
展開相：酢酸エチル／メタノール／ジエチルアミン＝１０／２／１（体積比）
ＲＩ検出器：Ｒｉｔａ Ｓｔａｒ、ｒａｙｔｅｓｔ社製
（実施例１０）化合物６０１の合成
図７に示すスキームに従い、化合物６０１の合成を行った。
メチル−２−ヒドロキシメチル−５−ピリジンカルボキシラート（化合物３８）の合成
ジメチル−２，５−ピリジンジカルボキシラート（５．００ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）及びエタノール（６０ｍＬ）に溶解した後、氷冷下、塩化カルシウム（１１．３ｇ、１０２．４ｍｍｏｌ）と水素化ホウ素ナトリウム（１．４５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を加え、１７時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム）にて精製を行い、化合物３８（３．６９ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を得た。
化合物３８の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：９．１６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。
メチル−２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）−５−ピリジンカルボキシラート（化合物３９）の合成
化合物３８（１．００ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０mＬ）に溶解した後、トリエチルアミン（１．６７ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１．３５ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）を加え、２１時間撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム）にて精製を行い、化合物３９（６０７ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を得た。
化合物３９の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：９．１１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ），０．１３（ｓ，６Ｈ）。
２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）−５−ピリジンメタノール（化合物４０）の合成
水素化リチウムアルミニウム（１４６ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、化合物３９（７２５ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した溶液を滴下し、２４時間撹拌した。反応終了後、硫酸ナトリウム１０水和物を加え，セライト濾過を行った。残渣をクロロホルムで洗浄し、ろ液と合わせて減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム）にて精製を行い、化合物４０（３９３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を得た。
化合物４０の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：８．４７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．１２（ｓ，６Ｈ）。
２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）−５−ピリジンカルボアルデヒド（化合物４１）の合成
化合物４０（３９３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ
に溶解した後、トリエチルアミン（８４０μＬ、６．１６ｍｍｏｌ）とデス−マーチン試薬（１．３０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を加え、２１時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム）にて精製を行い、化合物４１（２２０ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）を得た。
化合物４１の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ），０．１４（ｓ，６Ｈ）。
６−ブロモ−１−シクロプロピル−２−［２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−５−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（化合物４２）の合成
４−ブロモ−４−シクロプロピルアミノ−アニリン（２０４ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）と化合物４１（１８９ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）に溶解し、ペルオキシ一硫酸カリウム（オキソン（登録商標）一過硫酸塩化合物、和光純薬製）（５５３ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間３０分撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出を行った。合わせたクロロホルム層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製を行い、化合物４２（１６５ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を得た。
化合物４２の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重メタノール、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：９．１２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．５４（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．１９（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．７８（ｍ，２Ｈ）。
１−［４−（６−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾベンゾ−２−イル）−３−ピリジニルメチル）］−１Ｈ−イミダゾールカルボン酸メチル（化合物４３）の合成
化合物４２（１６５ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）に溶解し、４−イミダゾールカルボン酸メチル（９０．７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１４６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１８９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝９６／４）にて精製を行い、化合物４３（１２９ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を得た。
化合物４３の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：９．１５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．５１（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．１８（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．７７（ｍ，２Ｈ）。
１−［４−（１−シクロプロピル−６−トリブチルスタニル−１Ｈ−イミダゾベンゾ−２−イル）−３−ピリジニルメチル）］−１Ｈ−イミダゾールカルボン酸メチル（化合物４４）の合成
化合物４３（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に溶解し、ビストリブチルスズ（４０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン錯体（３．２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝９６／４）にて精製を行い、化合物４４（１２．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を得た。
化合物４４の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：９．１６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．５５（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５１（ｍ，６Ｈ），１．４０−１．３２（ｍ，６Ｈ），１．１９−１．０５（ｍ，８Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９Ｈ），０．８０−０．７６（ｍ，２Ｈ）。
化合物６０１の合成
化合物４４（１２．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１．０ｍＬ）に溶解し、ヨウ素（２．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：溶離液：クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝９６／４）にて精製を行い、化合物６０１（２．４ｍｇ、０．００４８ｍｍｏｌ）を得た。
化合物６０１の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：９．１７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．５４（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．１６（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．７７（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１１）化合物［１２３Ｉ］６０１の合成
実施例１０に示す方法で合成した化合物４４のアセトニトリル溶液（濃度：１ｍｇ／ｍＬ、４５μＬ）に、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（８５μＬ）の［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム水溶液（５１９ＭＢｑ／３０μＬ）、３０％（ｗ／ｖ）過酸化水素水溶液（５μＬ）を添加した。当該混合液を４０℃にて１０分間静置した後、下記の条件のＨＰＬＣに付して、実施例１０で得られた化合物６０１と保持時間が同じ画分を化合物［１２３Ｉ］６０１の画分として分取した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：ＹＭＣ ＰａｃｋＰｒｏ Ｃ８（商品名、ＹＭＣ社製、サイズ：４．５×１５０ｍｍ）
移動相：０．１％トリフルオロ酢酸含む水／０．１％トリフルオロ酢酸含むアセトニトリル（体積比）＝８０／２０から１０／９０へ４０分かけてグラジエント
流速：１．０ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２６０ｎｍ）及び放射線検出器（ｒａｙｔｅｓｔ社 ＳＴＥＦＦＩ型）
当該画分に水１０ｍＬを添加した液をＳｅｐ−Ｐａｋ Ｃ１８カラム（商品名：Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）Ｌｉｇｈｔ Ｃ１８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１３０ｍｇ）に通液し、［１２３Ｉ］６０１を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水（１０ｍＬ）で洗浄した後、エタノール（１ｍＬ）を通液して［１２３Ｉ］６０１を溶出させたのち、生理食塩水で希釈することで［１２３Ｉ］６０１の生理食塩水溶液を得た。得られた放射能量は合成直後において４２６ＭＢｑ（合成開始後６４分）であった。また、下記の条件によるＴＬＣ分析を行ったところ、その放射化学的純度は１００％であった。
＜ＴＬＣ分析条件＞
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４（製品名、メルク社製）
展開相：酢酸エチル／メタノール／ジエチルアミン＝１０／２／１（体積比）
ＲＩ検出器：Ｒｉｔａ Ｓｔａｒ、ｒａｙｔｅｓｔ社製
（実施例１２）化合物６０２の合成
図８に示すスキームに従い、化合物６０２の合成を行った。
４−ブロモ−４−シクロプロピルアミノ−１−ニトロベンゼン（化合物４５）の合成
４−ブロモ−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（２．００ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解したのち、シクロプロピルアミン（１．９０ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３．７７ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下で、２４時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで３回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）にて精製を行い化合物４５（２．２５ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）を得た。
化合物４５の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：８．０８（ｂｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−２．５５（ｍ，１Ｈ），１．００−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．６３（ｍ，２Ｈ）。
４−ブロモ−４−シクロプロピルアミノ−アニリン（化合物４６）の合成
水素化リチウムアルミニウム（６６３ｍｇ、１７．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に懸濁した後、氷冷下、化合物４５（２．２５ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンガス雰囲気下、２時間撹拌した後、硫酸ナトリウム１０水和物を加え反応を停止し，セライト濾過を行った。残渣を酢酸エチルで洗浄し、ろ液と合わせて減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製を行い、化合物４６（１．０２ｇ、４．４８７ｍｍｏｌ、４−ブロモ−４−フルオロ−１−ニトロベンゼンに対する２段階収率４９％）を得た。
化合物４６の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：７．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｂｓ，１Ｈ），３．１７（ｂｓ，２Ｈ），２．４６−２．４０（ｍ，１Ｈ），０．７８−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．５４−０．５１（ｍ，２Ｈ）。
６−ブロモ−１−シクロプロピル−２−［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−５−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（化合物４７）の合成
化合物４６（２１５ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）と、実施例１に示す方法で合成した化合物３（１３０ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶解し、ペルオキシ一硫酸カリウム（オキソン（登録商標）一過硫酸塩化合物、和光純薬製）（６９９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製を行い、化合物４７（２９２ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）を得た。
化合物４７の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重メタノール、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：９．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．７５（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．１７（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．７２（ｍ，２Ｈ）。
６−ブロモ−１−シクロプロピル−２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（化合物４８）の合成
化合物４７（２９２ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（３３４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）と四臭化炭素（４２２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製を行い、粗生成物２６５ｍｇ（０．８４８ｍｍｏｌ相当）を得た。
次いで、水素化ナトリウム（約６０％，流動パラフィン分散）（３３．９ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（６６．５ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分攪拌した後、前述の粗生成物（２６５ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで３回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製を行い、化合物４８（１２９ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、化合物４６に対する３段階収率３５％）を得た。
化合物４８の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：９．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｂｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．４８−３．４４（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．１１（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．７２（ｍ，２Ｈ）。
１−シクロプロピル−２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］−６−トリブチルスタニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（化合物４９）の合成
化合物４８（７０．５ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解し、ビストリブチルスズ（１７９μＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）とビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（９．２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で４時間加熱した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで３回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製を行い、化合物４９（２３．９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、収率４７％）を得た。
化合物４９の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：９．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．５３−３．４９（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５１（ｍ，６Ｈ），１．４０−１．３４（ｍ，８Ｈ），１．１９−１．０５（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９Ｈ），０．７６−０．７２（ｍ，２Ｈ）。
化合物６０２の合成
化合物４９（１９．２ｍｇ、０．０３１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、ヨウ素（４．０４ｍｇ、０．０３１８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出を行った。合わせたクロロホルム層を、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製を行い。化合物６０２（８．２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を得た。
化合物６０２の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）δ：９．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｂｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｂｓ，１Ｈ），６．９９（ｂｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．４７−３．４３（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．１１（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．７１（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１３）化合物［１２３Ｉ］６０２の合成
実施例１２に示す方法で合成した化合物４９のアセトニトリル溶液（濃度：１ｍｇ／ｍＬ、９０μＬ）に、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１７０μＬ）の［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム水溶液（７５６ＭＢｑ／６０μＬ）、３０％（ｗ／ｖ）過酸化水素水溶液（１０μＬ）を添加した。当該混合液を４０℃にて１０分間静置した後、下記の条件のＨＰＬＣに付して、実施例１２で得られた化合物６０２と保持時間が同じ画分を化合物［１２３Ｉ］６０２の画分として分取した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：ＹＭＣ ＰａｃｋＰｒｏ Ｃ８（商品名、ＹＭＣ社製、サイズ：４．５×１５０ｍｍ）
移動相：０．１％トリフルオロ酢酸含む水／０．１％トリフルオロ酢酸含むアセトニトリル（体積比）＝８０／２０から１０／９０へ４０分かけてグラジエント
流速：１．０ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２６０ｎｍ）及び放射線検出器（ｒａｙｔｅｓｔ社 ＳＴＥＦＦＩ型）
当該画分に水（１０ｍＬ）を添加した液をＳｅｐ−Ｐａｋ Ｃ１８カラム（商品名：Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）Ｌｉｇｈｔ Ｃ１８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１３０ｍｇ）に通液し、［１２３Ｉ］６０２を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水（１０ｍＬ）で洗浄した後、エタノール（１ｍＬ）を通液して［１２３Ｉ］６０２を溶出させたのち、生理食塩水で希釈することで［１２３Ｉ］６０２の生理食塩水溶液を得た。得られた放射能量は合成直後において１５３ＭＢｑ（合成開始後４２分）であった。また、下記の条件によるＴＬＣ分析を行ったところ、その放射化学的純度は１００％であった。
＜ＴＬＣ分析条件＞
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４（製品名、メルク社製）
展開相：酢酸エチル／メタノール／ジエチルアミン＝１０／２／１（体積比）
ＲＩ検出器：Ｒｉｔａ Ｓｔａｒ、ｒａｙｔｅｓｔ社製
（実施例１４）化合物６０３の合成
図９に示すスキームに従い、化合物６０３の合成を行った。
６−ブロモ−１−シクロプロピル−２−［３−（１Ｈ−１，２，３，−トリアゾール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（化合物５０）の合成
実施例１２に示す方法で合成した化合物４７（２４５ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（２８０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）と四臭化炭素（３５４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製を行い、６−ブロモ−１−シクロプロピル−２−［３−（ブロモメチル）ピリジン−５−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの粗生成物（２９０ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）を得た。
水素化ナトリウム（約６０％，流動パラフィン分散）（３７．０ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５．０ｍＬに溶解し、１，２，３−トリアゾール（７２．７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２分攪拌した後、６−ブロモ−１−シクロプロピル−２−［３−（ブロモメチル）ピリジン−５−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの粗生成物（２９０ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで３回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製を行い化合物５０（８１．９ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、化合物４７に対する収率２９％）を得た。
化合物５０の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重ジメチルホルムアミド、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４０（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），３．５２−３．５１（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．１３（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．７２（ｍ，２Ｈ）。
１−シクロプロピル−２−［３−（１Ｈ−１，２，３，−トリアゾール−１−イルメチル）ピリジン−５−イル］−６−トリブチルスタニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（化合物５１）の合成
化合物５０（８１．９ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解し、ビストリブチルスズ（２０８μＬ、０．４１６ｍｍｏｌ）とビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（１０．６ｍｇ、０．０２０８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で４時間加熱した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで３回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて２回精製を行い化合物５１（１２．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率１１％）を得た。
化合物５１の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ ９．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．５２（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５１（ｍ，６Ｈ），１．４５−１．２３（ｍ，６Ｈ），１．１９−１．０５（ｍ，８Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，９Ｈ），０．７４−０．７１（ｍ，２Ｈ）。
化合物６０３の合成
化合物５１（１１．０ｍｇ、０．０１８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、ヨウ素（２．５４ｍｇ、０．０２００ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で１０分間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製を行い、化合物６０３（４．５ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を得た。
化合物６０３の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ ９．２４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５３（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），３．５１−３．４６（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．１１（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．７０（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１５）化合物［１２３Ｉ］６０３の合成
実施例１４に示す方法で合成した化合物５１のアセトニトリル溶液（濃度：１ｍｇ／ｍＬ、９０μＬ）に、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１７０μＬ）の［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム水溶液（１４９６ＭＢｑ／３０μＬ）、３０％（ｗ／ｖ）過酸化水素水溶液（５μＬ）を添加した。当該混合液を４０℃にて１０分間静置した後、下記の条件のＨＰＬＣに付して、実施例１４で得られた化合物６０３と保持時間が同じ画分を化合物［１２３Ｉ］６０３の画分として分取した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：ＹＭＣ ＰａｃｋＰｒｏ Ｃ８（商品名、ＹＭＣ社製、サイズ：４．５×１５０ｍｍ）
移動相：０．１％トリフルオロ酢酸含む水／０．１％トリフルオロ酢酸含むアセトニトリル（体積比）＝８０／２０から１０／９０へ４０分かけてグラジエント
流速：１．０ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２６０ｎｍ）及び放射線検出器（ｒａｙｔｅｓｔ社 ＳＴＥＦＦＩ型）
当該画分に水１０ｍＬを添加した液をＳｅｐ−Ｐａｋ Ｃ１８カラム（商品名：Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）Ｌｉｇｈｔ Ｃ１８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１３０ｍｇ）に通液し、化合物［１２３Ｉ］６０３を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水１ｍＬで洗浄した後、エタノール（０．３ｍＬ）を通液して化合物［１２３Ｉ］６０３を溶出させたのち、生理食塩水溶液で希釈することで化合物［１２３Ｉ］６０３の生理食塩水溶液を得た。得られた放射能量は合成直後において１０１０ＭＢｑ（合成開始後４２分）であった。また、下記の条件によるＴＬＣ分析を行ったところ、その放射化学的純度は９５．５％であった。
＜ＴＬＣ分析条件＞
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４（製品名、メルク社製）
展開相：酢酸エチル／メタノール／ジエチルアミン＝１０／２／１（体積比）
ＲＩ検出器：Ｒｉｔａ Ｓｔａｒ、ｒａｙｔｅｓｔ社製
（実施例１６）化合物６０４の合成
図１０に示すスキームに従い、化合物６０４の合成を行った。
５−ブロモ−Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−ニトロベンゼンアミン（化合物５２）の合成
４−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン（１．００ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解したのち，室温にてトリエチルアミン（１．９０ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）と２−フルオロエチルアミン塩酸塩（６７９ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて一晩撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製を行い、化合物５２（１．１７ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。
化合物５２の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム，共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ ８．２３（ｂｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄｔ，Ｊ＝４７．０，５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８−３．６０（ｍ，２Ｈ）
５−ブロモ−Ｎ−（２−フルオロエチル）−１，２−フェニレンジアミン（化合物５３）の合成
化合物５２（５２６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０．０ｍＬ）に溶解したのち、塩化スズ（ＩＩ）（１．１４ｇ、６．００ｍｍｏｌ）と水（０．１０８ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、８０℃で一晩加熱した。反応終了後、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた後、セライト濾過した。得られた濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製を行い、化合物５３（３５６．０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。
化合物５３の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム，共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ ６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄｔ，Ｊ＝４７．３，４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．３４（ｍ，４Ｈ）
５−［６−ブロモ−１−（２−フルオロエチル）ベンゾイミダゾール−２−イル］ピリジン−３−メタノール（化合物５４）の合成
実施例１に示す方法で合成した化合物３（１５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶解したのち、室温にて化合物５３（３５６．０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）とペルオキシ一硫酸カリウム（オキソン（登録商標）一過硫酸塩化合物、和光純薬製）（８０７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて１時間撹拌した。反応終了後、０℃にて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え１０分間撹拌した後、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／ジエチルアミン＝５０／１／０→２０／１／０→１０／１／０．３）にて精製を行い、化合物５４（２９１ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。
化合物５４の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム，共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ ８．８７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８７−４．８３（ｍ，３Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）
６−ブロモ−１−（２−フルオロエチル）−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイミダゾール（化合物５５）の合成
化合物５４（２９１ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９．０ｍＬ）に溶解したのち、０℃にて四臭化炭素（４１２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（４３４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製を行い、２−（５−ブロモメチルピリジン−３−イル）−６−ブロモ−５−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）ベンゾイミダゾールの混合物を得た。
イミダゾール（５６．４ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶解したのち、０℃にて水素化ナトリウム（２３．８ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。２−（５−ブロモメチルピリジン−３−イル）−６−ブロモ−５−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）ベンゾイミダゾールの混合物を溶解したＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド溶液（２．５ｍＬ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて１時間半撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１→８／１）にて精製を行い、化合物５５（１１３．０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、化合物５４からの２段階収率３４％）を得た。
化合物５５の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム，共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ ８．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｄｔ，Ｊ＝４６．８，４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｄｔ，Ｊ＝２５．０，４．８Ｈｚ，２Ｈ）
１−（２−フルオロエチル）−２−［５−｛（イミダゾール−１−イル）メチル｝ピリジン−３−イル］−６−トリブチルスタニルベンゾイミダゾール（化合物５６）の合成
化合物５５（１１０．０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解したのち、室温にてビストリブチルスズ（２７５μＬ、０．５５０ｍｍｏｌ）、ビス(トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン)パラジウム（２８．１ｍｇ、０．０５５０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、１１０℃にて一晩撹拌した。反応終了後、酢酸エチルと水を加え、酢酸エチル層を３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝５０／１→２０／１）にて精製を行い、化合物５６（８９．０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。
化合物５６の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム，共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ ８．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｄｔ，Ｊ＝４６．８，４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｄｔ，Ｊ＝２４．７，４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６９−１．４９（ｍ，６Ｈ），１．３９−１．３０（ｍ，６Ｈ），１．２４−１．０４（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９Ｈ）
化合物６０４の合成
化合物５６（２０．０ｍｇ、０．０３２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５０ｍＬ）に溶解したのち、室温にてヨウ素（１５．７ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて２時間撹拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジククロメタンで２回抽出した。合わせたジククロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製を行い、化合物６０４（１５．５ｍｇ、０．０３４７ｍｍｏｌ）を定量的に得た。
化合物６０４の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム，共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ ８．９５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９６−６．９５（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｄｔ，Ｊ＝４６．８，４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｄｔ，Ｊ＝２４．９，４．８Ｈｚ，２Ｈ）
（実施例１７）化合物［１２３Ｉ］６０４の合成
実施例１６に示す方法で合成した化合物５６のアセトニトリル溶液（濃度：１ｍｇ／ｍＬ、２２．５μＬ）に、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４２．５μＬ）の［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム水溶液（１１７８ＭＢｑ／１５μＬ）、３０％（ｗ／ｖ）過酸化水素水溶液（２．５μＬ）を添加した。当該混合液を４０℃にて１０分間静置した後、下記の条件のＨＰＬＣに付して、実施例１６で得られた化合物６０４と保持時間が同じ画分を化合物［１２３Ｉ］６０４の画分として分取した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：ＹＭＣ ＰａｃｋＰｒｏ Ｃ８（商品名、ＹＭＣ社製、サイズ：４．５×１５０ｍｍ）
移動相：０．１％トリフルオロ酢酸含む水／０．１％トリフルオロ酢酸含むアセトニトリル（体積比）＝８０／２０から１０／９０へ４０分かけてグラジエント
流速：１．０ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２６０ｎｍ）及び放射線検出器（ｒａｙｔｅｓｔ社 ＳＴＥＦＦＩ型）
当該画分に水１０ｍＬを添加した液をＳｅｐ−Ｐａｋ Ｃ１８カラム（商品名：Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）Ｌｉｇｈｔ Ｃ１８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１３０ｍｇ）に通液し、［１２３Ｉ］６０４を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水（１ｍＬ）で洗浄した後、エタノール（０．４ｍＬ）を通液して［１２３Ｉ］６０４を溶出させたのち、生理食塩水で希釈することで［１２３Ｉ］６０４の生理食塩水溶液を得た。得られた放射能量は合成直後において２５２ＭＢｑ（合成開始後６６分）であった。また、下記の条件によるＴＬＣ分析を行ったところ、その放射化学的純度は９８．８％であった。
＜ＴＬＣ分析条件＞
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４（製品名、メルク社製）
展開相：酢酸エチル／メタノール／ジエチルアミン＝１０／２／１（体積比）
ＲＩ検出器：Ｒｉｔａ Ｓｔａｒ、ｒａｙｔｅｓｔ社製
（実施例１８）化合物６０５の合成
図１１に示すスキームに従い、化合物６０５の合成を行った。
５−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（４−ヨードベンジル）−２−ニトロベンゼンアミン（化合物５７）の合成
実施例１に示す方法で合成した化合物５（５００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ相）をジクロロメタン（１５．０ｍＬ）に溶解したのち、炭酸カリウム（１．０７ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を加えた。４−ヨードベンジルアミン（９０２ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を加えたのち、アルゴン雰囲気下、一晩加熱還流した。反応終了後、水を加えたのち、ジクロロメタンで３回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／クロロホルム＝５／１→１／１）にて精製を行い、化合物５７（９４６ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。
化合物５７の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．７，２Ｈ）。
５−クロロ−４−フルオロ−Ｎ１−（４−ヨードベンジル）−１、２−ベンゼンジアミン（化合物５８）の合成
化合物５７（１００ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２．００ｍＬ）に溶解したのち、水（０．０４４１ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）と塩化スズ（ＩＩ）（２３３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン雰囲気下、３．５時間加熱還流した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち、析出した固体を濾過で除去した．酢酸エチルで３回抽出を行ったのち、合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して化合物５８（９３．３ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を定量的に得た。
化合物５８の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ）。
６−クロロ−５−フルオロ−１−（４−ヨードベンジル）−２−[５−ヒドロキシ−１−イルメチル）−３−ピリジニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール（化合物５９）の合成
実施例１に示す方法で合成した化合物３（３０．３ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）に溶解したのち、化合物５８（９２．６ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）とペルオキシ一硫酸カリウム（オキソン（登録商標）一過硫酸塩化合物、和光純薬製）（１８１ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで３回抽出を行ったのち、合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）にて精製を行い、化合物５９（７８．７ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。
化合物５９の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ ８．７５−８．７３（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）
化合物６０５の合成
化合物５９（７８．７ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．６０ｍＬ）に溶解したのち，氷冷下，トリフェニルホスフィン（８３．４ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）と四臭化炭素（７９．３ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン雰囲気下，０℃で１５分間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮して粗生成物を得た。
イミダゾール（２１．６ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．８００ｍＬ）に溶解した溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（１２．７ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を加えた。先に得た粗生成物をジメチルホルムアミド（０．８００ｍＬ）に溶解して氷冷下、イミダゾール溶液に加えた．氷冷下、２時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、水を加えたのち，酢酸エチルで３回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝７／１）にて精製を行い、化合物６０５（３８．９ｍｇ、０．０７１５ｍｍｏｌ、化合物５９からの２段階収率４５％）を得た。
化合物６０５の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ）。
（実施例１９）化合物［１２３Ｉ］６０５の合成
図１１に示すように、実施例１８に示す方法で合成した化合物６０５（２３．１ｍｇ、０．０４２５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．５００ｍＬ）に溶解したのち、ビス（トリブチルスズ）（０．０４２５ｍＬ、０．０８５０ｍｍｏｌ）とビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（２．１７ｍｇ、０．００４２５ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン雰囲気下，１００℃で一晩攪拌した。反応終了後、酢酸エチルで３回抽出を行ったのち、合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝９／１）にて精製を行い、６−クロロ−５−フルオロ−１−（４−トリブチルスタンニルベンジル）−２−[５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−３−ピリジニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール（化合物６０）（９．２ｍｇ、０．０１３０ｍｍｏｌ）を定量的に得た。
化合物６０の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ ８．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），１．５６−１．５０（ｍ，６Ｈ），１．３６−１．２９（ｍ，６Ｈ），１．０８−１．０４（ｍ，６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３，９Ｈ）。
化合物６０のアセトニトリル溶液（濃度：１ｍｇ／ｍＬ、４５μＬ）に、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（８５μＬ）の［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム水溶液（１１７８ＭＢｑ／３０μＬ）、３０％（ｗ／ｖ）過酸化水素水溶液（５μＬ）を添加した。当該混合液を４０℃にて１０分間静置した後、下記の条件のＨＰＬＣに付して実施例１８で得られた化合物６０５と保持時間が同じ画分を化合物［１２３Ｉ］６０５画分として分取した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：ＹＭＣ ＰａｃｋＰｒｏ Ｃ８（商品名、ＹＭＣ社製、サイズ：４．５×１５０ｍｍ）
移動相：０．１％トリフルオロ酢酸含む水／０．１％トリフルオロ酢酸含むアセトニトリル（体積比）＝８０／２０から１０／９０へ４０分かけてグラジエント
流速：１．０ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２６０ｎｍ）及び放射線検出器（ｒａｙｔｅｓｔ社 ＳＴＥＦＦＩ型）
当該画分に水１０ｍＬを添加した液をＳｅｐ−Ｐａｋ Ｃ１８カラム（商品名：Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標） Ｌｉｇｈｔ Ｃ１８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１３０ｍｇ）に通液し、化合物［１２３Ｉ］６０５を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水１ｍＬで洗浄した後、エタノール（０．２ｍＬ）を通液して［１２３Ｉ］６０５を溶出させたのち、生理食塩水で希釈することで［１２３Ｉ］６０５の生理食塩水溶液を得た。得られた放射能量は合成直後において３３４ＭＢｑ（合成開始後１１６分）であった。また、下記の条件によるＴＬＣ分析を行ったところ、その放射化学的純度は９８．２％であった。
＜ＴＬＣ分析条件＞
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４（製品名、メルク社製）
展開相：酢酸エチル／メタノール／ジエチルアミン＝１０／２／１（体積比）
ＲＩ検出器：Ｒｉｔａ Ｓｔａｒ、ｒａｙｔｅｓｔ社製
（実施例２０）化合物６０６の合成
図１２に示すスキームに従い、化合物６０６の合成を行った。
５−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−２−ニトロアニリン（化合物６１）の合成
４−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン（８８０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６．００ｍＬ）に溶解したのち、炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。イソプロピルアミン（１．０３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えたのち、アルゴンガス雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで２回抽出を行ったのち、合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）にて精製を行い、化合物６１（１．０４ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。
化合物６１の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ ８．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓｅｘｔ，Ｊ＝６．５，１９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）
５−ブロモ−Ｎ１−イソプロピルベンゼン−１，２−ジアミン（化合物６２）の合成
化合物６１（１．０４ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５．０ｍＬ）に溶解したのち、水（０．２８９ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）と塩化スズ（ＩＩ）（３．０４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンガス雰囲気下、５時間加熱還流した。反応終了後、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えたのち、析出した固体を濾過で除去した。酢酸エチルで２回抽出を行ったのち、合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝４０／１）にて精製を行い、化合物６２（８８３ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。
化合物６２の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ ６．７４−６．７１（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｂｒ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）
｛５−（６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝メタノール（化合物６３）の合成
実施例１に示す方法で合成した化合物３（４７３ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）に溶解したのち、化合物６２（８８１ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を溶解したジメチルホルムアミド溶液（１０．０ｍＬ）とペルオキシ一硫酸カリウム（オキソン（登録商標）一過硫酸塩化合物、和光純薬製）（２．８３ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンガス雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで２回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製を行い、化合物６３（１．０１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。
化合物６３の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ ８．７３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
２−［５−｛（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル｝ピリジン−３−イル］−６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物６４）の合成
化合物６３（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１４．４ｍＬ）に溶解したのち、氷冷下、トリフェニルホスフィン（７５５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）と四臭化炭素（７１６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンガス雰囲気下、０℃で１５分間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮して粗生成物を得た。
イミダゾール（１９６ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．５０ｍＬ）に溶解した溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（１１５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、０℃で１０分間撹拌した。先に得た粗生成物をジメチルホルムアミド（１．５０ｍＬ）に溶解して氷冷下、イミダゾール溶液に加え、１時間撹拌した。反応終了後、水を加えたのち、酢酸エチルで２回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製を行い、化合物６４（３５３ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ、化合物６３からの２段階収率５２％）を得た。
化合物６４の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ ８．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
２−［５−｛（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル｝ピリジン−３−イル］−１−イソプロピル−６−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物６５）の合成
化合物６４（３５３ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２．００ｍＬに溶解したのち、ビス（トリブチルスズ）１．３４ｍＬ（２．６７ｍｍｏｌ）とビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（９２．０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンガス雰囲気下、１１０℃で一晩撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで２回抽出を行ったのち、合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製を行い、化合物６５（２３８ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。
化合物６５の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ ８．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝１．０，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．６２−１．５６（ｍ，６Ｈ），１．４０−１．３３（ｍ，６Ｈ），１．１４−１．１１（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９Ｈ）
化合物６０６の合成
化合物６５（３０．０ｍｇ、０．０４９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．００ｍＬ）に溶解したのち、ヨウ素（２５．４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンガス雰囲気下、室温で１５分間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで２回抽出を行ったのち、合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製を行い、化合物６０６（２２．０ｍｇ、０．０４９６ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。
化合物６０６の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ ８．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
（実施例２１）化合物［１２３Ｉ］６０６の合成
実施例２０に示す方法で合成した化合物６５のアセトニトリル溶液（濃度：１ｍｇ／ｍＬ、４５μＬ）に、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（８５μＬ）の［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム水溶液（７２０ＭＢｑ／３０μＬ）、３０％（ｗ／ｖ）過酸化水素水溶液（５μＬ）を添加した。当該混合液を４０℃にて１０分間静置した後、下記の条件のＨＰＬＣに付して、実施例２０で得られた化合物６０６と保持時間が同じ画分を化合物［１２３Ｉ］６０６画分として分取した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：ＹＭＣ ＰａｃｋＰｒｏ Ｃ８（商品名、ＹＭＣ社製、サイズ：４．５×１５０ｍｍ）
移動相：０．１％トリフルオロ酢酸含む水／０．１％トリフルオロ酢酸含むアセトニトリル（体積比）＝８０／２０から１０／９０へ４０分かけてグラジエント
流速：１．０ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２６０ｎｍ）及び放射線検出器（ｒａｙｔｅｓｔ社 ＳＴＥＦＦＩ型）
当該画分に水１０ｍＬを添加した液をＳｅｐ−Ｐａｋ Ｃ１８カラム（商品名：Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）Ｌｉｇｈｔ Ｃ１８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１３０ｍｇ）に通液し、化合物［１２３Ｉ］６０６を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水（１ｍＬ）で洗浄した後、エタノール（０．２ｍＬ）を通液して化合物［１２３Ｉ］６０６を溶出させたのち、生理食塩水で希釈することで化合物［１２３Ｉ］６０６の生理食塩水溶液を得た。得られた放射能量は合成直後において２２９ＭＢｑ（合成開始後５３分）であった。また、下記の条件によるＴＬＣ分析を行ったところ、その放射化学的純度は９８．１％であった。
＜ＴＬＣ分析条件＞
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４（製品名、メルク社製）
展開相：酢酸エチル／メタノール／ジエチルアミン＝１０／２／１（体積比）
ＲＩ検出器：Ｒｉｔａ Ｓｔａｒ、ｒａｙｔｅｓｔ社製
（実施例２２）化合物６０７の合成
図１３に示すスキームに従い、化合物６０７の合成を行った。
５−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（化合物６６）の合成
４−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン（２２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．００ｍＬ）に溶解したのち、炭酸カリウム（６９１ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。メチルアミン（１．５０ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加えたのち、アルゴンガス雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで２回抽出を行ったのち、合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）にて精製を行い、化合物６６（２３０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。
化合物６６の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ ８．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）。
５−ブロモ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（化合物６７）の合成
化合物６６（２３１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５．００ｍＬ）に溶解したのち、水（７２．０μＬ、４．００ｍｍｏｌ）と塩化スズ（ＩＩ）（７５８ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンガス雰囲気下、5時間加熱還流した。反応終了後、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾過で除去した。酢酸エチルで２回抽出を行ったのち、合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝４０／１）にて精製を行い、化合物６７（１９６ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。
化合物６７の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ ６．７７−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｂｒ，１Ｈ）３．２４（ｂｒ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）。
｛５−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝メタノール（化合物６８）の合成
実施例１に示す方法で合成した化合物３（１１９ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）に溶解したのち、化合物６７（１９６ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）を溶解したジメチルホルムアミド溶液（１．００ｍＬ）とペルオキシ一硫酸カリウム（オキソン（登録商標）一過硫酸塩化合物、和光純薬製）（７１３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンガス雰囲気下、室温で２５分間撹拌した。反応終了後、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで２回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製を行い、化合物６８（２３０ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。
化合物６８の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ ８．９２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）
２−［５−｛（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル｝ピリジン−３−イル］−６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物６９）の合成
化合物６８（２３０ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７．２０ｍＬ）に溶解したのち、氷冷下、トリフェニルホスフィン（３７８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）と四臭化炭素（３５８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンガス雰囲気下、０℃で２０分間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮して粗生成物を得た。
イミダゾール（９８．０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．５０ｍＬ）に溶解した溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（５７．６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、０℃で１０分間撹拌した。先に得た粗生成物をジメチルホルムアミド（１．５０ｍＬ）に溶解して氷冷下、イミダゾール溶液に加え、１時間撹拌した。反応終了後、水を加えたのち、酢酸エチルで２回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製を行い、化合物６９（２０５ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ、化合物６８からの２段階収率７７％）を得た。
化合物６９の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ ８．９７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）
２−［５−｛（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル｝ピリジン−３−イル］−１−メチル−６−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物７０）の合成
化合物６９（２０５ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）に溶解したのち、ビス（トリブチルスズ）（０．８４０ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）とビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（５６．２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で一晩撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで２回抽出を行ったのち、合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製を行い、化合物７０（１３３ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、収率４１％）を得た．
化合物７０の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ ８．９７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．６１−１．５５（ｍ，６Ｈ），１．３９−１．３２（ｍ，６Ｈ），１．１４−１．１１（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９Ｈ）
化合物６０７の合成
化合物７０（３０．０ｍｇ、０．０５００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解したのち、室温にてヨウ素（２５．４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンガス雰囲気下、２５分間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで２回抽出を行ったのち、合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製を行い、化合物６０７（２０．７ｍｇ、０．０４９９ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。
化合物６０７の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ ８．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）
（実施例２３）化合物［１２３Ｉ］６０７の合成
実施例２２に示す方法で合成した化合物７０のアセトニトリル溶液（濃度：１ｍｇ／ｍＬ、４５μＬ）に、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（８５μＬ）の［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム水溶液（８４６ＭＢｑ／３０μＬ）、３０％（ｗ／ｖ）過酸化水素水溶液５μＬを添加した。当該混合液を４０℃にて１０分間静置した後、下記の条件のＨＰＬＣに付して、実施例２２で得られた化合物６０７と保持時間が同じ画分を化合物［１２３Ｉ］６０７画分として分取した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：ＹＭＣ ＰａｃｋＰｒｏ Ｃ８（商品名、ＹＭＣ社製、サイズ：４．５×１５０ｍｍ）
移動相：０．１％トリフルオロ酢酸含む水／０．１％トリフルオロ酢酸含むアセトニトリル（体積比）＝８０／２０から１０／９０へ４０分かけてグラジエント
流速：１．０ ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２６０ｎｍ）及び放射線検出器（ｒａｙｔｅｓｔ社 ＳＴＥＦＦＩ型）
当該画分に水１０ｍＬを添加した液をＳｅｐ−Ｐａｋ Ｃ１８カラム（商品名：Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）Ｌｉｇｈｔ Ｃ１８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１３０ｍｇ）に通液し、［１２３Ｉ］６０７を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水（１０ｍＬ）で洗浄した後、エタノール（０．２ｍＬ）を通液して［１２３Ｉ］６０７を溶出させたのち、生理食塩水で希釈することで［１２３Ｉ］６０７の生理食塩水溶液を得た。得られた放射能量は合成直後において２９５ＭＢｑ（合成開始後１１０分）であった。また、下記の条件によるＴＬＣ分析を行ったところ、その放射化学的純度は９８．８％であった。
＜ＴＬＣ分析条件＞
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４（製品名、メルク社製）
展開相：酢酸エチル／メタノール／ジエチルアミン＝１０／２／１（体積比）
ＲＩ検出器：Ｒｉｔａ Ｓｔａｒ、ｒａｙｔｅｓｔ社製
（実施例２４）化合物６０８の合成
図１４に示すスキームに従い、化合物６０８の合成を行った。
５−ブロモ−Ｎ−エチル−２−ニトロアニリン（化合物７１）の合成
４−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン（２２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６．００ｍＬ）に溶解したのち、炭酸カリウム（６９１ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。エチルアミン塩酸塩（２４５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えたのち、アルゴンガス雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで２回抽出を行ったのち、合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）にて精製を行い、化合物７１（２３９ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。
化合物７１の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ ８．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ．１Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
５−ブロモ−Ｎ１−エチルベンゼン−１，２−ジアミン（化合物７２）の合成
化合物７１（２４５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５．００ｍＬ）に溶解したのち、水（７２．０μＬ、４．００ｍｍｏｌ）と塩化スズ（ＩＩ）（７５８ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンガス雰囲気下、４時間加熱還流した。反応終了後、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えたのち、析出した固体を濾過で除去した。酢酸エチルで２回抽出を行ったのち、合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製を行い，化合物７２（２０４ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。
化合物７２の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ ６．７６−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｂｒ，３Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ．２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
｛５−（６−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−イル｝メタノール（化合物７３）の合成
実施例１に示す方法で合成した化合物３（１１８ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）に溶解したのち、化合物７２（２０４ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）を溶解したジメチルホルムアミド溶液（１．００ｍＬ）とペルオキシ一硫酸カリウム（オキソン（登録商標）一過硫酸塩化合物、和光純薬製）（７０１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンガス雰囲気下，室温で１時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで２回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製を行い、化合物７３（２０５ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。
化合物７３の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ ８．８７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ．１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｂｒ，１Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
２−［５−｛（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル｝ピリジン−３−イル］−６−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物７４）の合成
化合物７３（２６５ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８．００ｍＬ）に溶解したのち、氷冷下、トリフェニルホスフィン（４２０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）と四臭化炭素（３９８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンガス雰囲気下、０℃で２０分間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮して粗生成物を得た。
イミダゾール（１０９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．５０ｍＬ）に溶解した溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（６４．０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、０℃で10分間撹拌した。先に得た粗生成物をジメチルホルムアミド（１．５０ｍＬ）に溶解して氷冷下、イミダゾール溶液に加え、１時間撹拌した。反応終了後、水を加えたのち、酢酸エチルで２回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製を行い、化合物７４（１８６ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、化合物７４からの２段階収率６１％）を得た。
化合物７４の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ ８．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ．１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
２−［５−｛（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル｝ピリジン−３−イル］−１−エチル−６−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物７５）の合成
化合物７４（１３１ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）に溶解したのち、ビス（トリブチルスズ）（０．５１ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）とビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（３５．８ｍｇ、０．０７００ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンガス雰囲気下、１１０℃で一晩撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで２回抽出を行ったのち、合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製を行い、化合物７５（３０．０ｍｇ、０．０５０６ｍｍｏｌ、収率１５％）を得た。
化合物７５の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ ８．９４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ．１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６１−１．５５（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．３２（ｍ，６Ｈ），１．１４−１．１１（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９Ｈ）。
化合物６０８の合成
化合物７５（１２．０ｍｇ、０．０２０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．００ｍＬ）に溶解したのち、ヨウ素（９．６０ｍｇ、０．０７５７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで２回抽出を行ったのち、合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製を行い、化合物６０８（８．３０ｍｇ、０．０１９３ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。
化合物６０８の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ ８．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ．１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例２５）化合物［１２３Ｉ］６０８の合成
化合物７５のアセトニトリル溶液（濃度：１ｍｇ／ｍＬ、４５μＬ）に、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（８５μＬ）の［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム水溶液（８４５ＭＢｑ／３０μＬ）、３０％（ｗ／ｖ）過酸化水素水溶液（５μＬ）を添加した。当該混合液を４０℃にて１０分間静置した後、下記の条件のＨＰＬＣに付して、実施例２４で得られた化合物６０８と保持時間が同じ画分を化合物［１２３Ｉ］６０８の画分として分取した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：ＹＭＣ ＰａｃｋＰｒｏ Ｃ８（商品名、ＹＭＣ社製、サイズ：４．５×１５０ｍｍ）
移動相：０．１％トリフルオロ酢酸含む水／０．１％トリフルオロ酢酸含むアセトニトリル（体積比）＝８０／２０から１０／９０へ４０分かけてグラジエント
流速：１．０ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２６０ｎｍ）及び放射線検出器（ｒａｙｔｅｓｔ社 ＳＴＥＦＦＩ型）
当該画分に水（１０ｍＬ）を添加した液をＳｅｐ−Ｐａｋ Ｃ１８カラム（商品名：Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）Ｌｉｇｈｔ Ｃ１８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１３０ｍｇ）に通液し、化合物［１２３Ｉ］６０８を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水１０ｍＬで洗浄した後、エタノール０．２ｍＬを通液して化合物［１２３Ｉ］６０８を溶出させたのち、生理食塩水で希釈することで２−［５−化合物［１２３Ｉ］６０８の生理食塩水溶液を得た。得られた放射能量は合成直後において２５３ＭＢｑ（合成開始後４０分）であった。また、下記の条件によるＴＬＣ分析を行ったところ、その放射化学的純度は９８．４％であった。
＜ＴＬＣ分析条件＞
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４（製品名、メルク社製）
展開相：酢酸エチル／メタノール／ジエチルアミン＝１０／２／１（体積比）
ＲＩ検出器：Ｒｉｔａ Ｓｔａｒ、ｒａｙｔｅｓｔ社製
（実施例２６）化合物６０９の合成
図１５に示すスキームに従い、化合物６０９の合成を行った。
３，５−ジブロモ−４−メトキシピリジン（化合物７６）の合成
４−メトキシピリジン（５５０ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を濃硫酸（８ｍＬ）に溶解したのち，室温にてＮ−ブロモスクシンイミド（３．５９ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、６０℃にて一晩撹拌した。反応終了後、０℃にて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液の混合溶液に反応溶液を滴下し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）にて精製を行い、化合物７６（１．１２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。
化合物７６の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム，共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ ８．５９（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）
５−ブロモ−４−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（化合物７７）の合成
化合物７６（２６７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解したのち、室温にてイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体テトラヒドロフラン溶液（約１４％）（１．５６ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を滴下し、アルゴンガス雰囲気下、同温にて１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（０．７７５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を滴下し、アルゴンガス雰囲気下、同温にて３時間撹拌した。反応終了後、０℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）にて精製を行い、化合物７７（１２２ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ、収率５７％）を得た。
化合物７７の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム，共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ １０．３８（ｓ，１Ｈ），８．８８−８．８６（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ）。
５−ブロモ−４−メトキシ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチルピリジン（化合物７８）の合成
化合物７７（１２２ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解したのち、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（２１．１ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて１時間撹拌した。反応終了後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸と３ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え撹拌したのち、クロロホルムで２回抽出した。合わせたクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、粗生成物を得た。
この粗生成物をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解したのち、室温にてｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１６６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）とイミダゾール（９３．７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて１時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１）にて精製を行い、化合物７８（１６９ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ、化合物７７からの２段階収率９２％）を得た。
化合物７８の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム，共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．１３（ｓ，６Ｈ）
４−メトキシ−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（化合物７９）の合成
化合物７８（１６７ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解したのち、室温にてイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体テトラヒドロフラン溶液（約１４％）（０．７８３ｍＬ、０．７５５ｍｍｏｌ）を滴下し、アルゴンガス雰囲気下、同温にて１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（０．３８９ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ）を滴下し、アルゴンガス雰囲気下、同温にて２時間撹拌した。反応終了後、０℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製を行い、化合物７９（４０．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、収率２８％）を得た。
化合物７９の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム，共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ １０．３５（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．１４（ｓ，６Ｈ）
｛５−（６−ブロモ−１−シクロプロピルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メトキシピリジン−３−イル｝メタノール（化合物８０）の合成
化合物７９（４０．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解したのち、室温にて、実施例１２に示す方法で合成した化合物４６（４２．０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）とペルオキシ一硫酸カリウム（オキソン（登録商標）一過硫酸塩化合物、和光純薬製）（１１４ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて１時間撹拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え１０分間撹拌した後、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）にて精製を行い、化合物８０（３４．０ｍｇ、０．０９０９ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。
化合物８０の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム，共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），０．９８−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６６（ｍ，２Ｈ）
６−ブロモ−１−シクロプロピル−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシベンゾイミダゾール（化合物８１）の合成
化合物８０（５０．０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解したのち、０℃にてメタンスルホン酸クロリド（２０．７μＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５５．９μＬ、０．４０２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて２０分撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。
イミダゾール９０．９ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解したのち、０℃にて水素化ナトリウム（２１．４ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。上記の粗生成物を溶解したＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド溶液（０．８ｍＬ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて１時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製を行い、化合物８１（５０．０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、化合物８０からの２段階収率８８％）を得た。
化合物８１の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム，共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），２．２１（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．２４（ｍ，１Ｈ），０．８８−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５８（ｍ，２Ｈ）
１−シクロプロピル−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシ−６−トリブチルスタニルベンゾイミダゾール（化合物８２）の合成
化合物８１（４０．０ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解したのち、室温にてビストリブチルスズ（９４．３μＬ、０．１８６ｍｍｏｌ）とビス(トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン)パラジウム（９．６ｍｇ、０．０１８６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、１１０℃にて一晩撹拌した。反応終了後、酢酸エチルと水を加え、濾過したのち、濾液の酢酸エチル層を２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製を行い、化合物８２（２３．０ｍｇ、０．０３６３ｍｍｏｌ、収率３９％）を得た。
化合物８２の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム，共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９４（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．２８（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５６（ｍ，６Ｈ），１．４１−１．３３（ｍ，６Ｈ），１．２０−１．０５（ｍ，６Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９Ｈ），０．８７−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５８（ｍ，２Ｈ）
化合物６０９の合成
化合物８２（２１．４ｍｇ、０．０３３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．００ｍＬ）に溶解したのち、室温にてヨウ素（２１．４ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて２時間半撹拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち、ジククロメタンで３回抽出した。合わせたジククロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製を行い、化合物６０９（１６．０ｍｇ、０．０３３９ｍｍｏｌ）を定量的に得た。
化合物６０９の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈｚ），７．９８（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．２３（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），０．５８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ）。
（実施例２７）化合物［１２３Ｉ］６０９の合成
化合物８２のアセトニトリル溶液（濃度：１ｍｇ／ｍＬ、４５μＬ）に、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（８５μＬ）の［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム水溶液（９３４ＭＢｑ／３０μＬ）、３０％（ｗ／ｖ）過酸化水素水溶液（５μＬ）を添加した。当該混合液を４０℃にて１０分間静置した後、下記の条件のＨＰＬＣに付して、実施例２６で得られた化合物６０９と保持時間が同じ各分を化合物［１２３Ｉ］６０９の画分として分取した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：ＹＭＣ ＰａｃｋＰｒｏ Ｃ８（商品名、ＹＭＣ社製、サイズ：４．５×１５０ｍｍ）
移動相：０．１％トリフルオロ酢酸含む水／０．１％トリフルオロ酢酸含むアセトニトリル（体積比）＝８０／２０から１０／９０へ４０分かけてグラジエント
流速：１．０ ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２６０ｎｍ）及び放射線検出器（ｒａｙｔｅｓｔ社 ＳＴＥＦＦＩ型）
当該画分に水１０ｍＬを添加した液をＳｅｐ−Ｐａｋ Ｃ１８カラム（商品名：Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）（Ｌｉｇｈｔ Ｃ１８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１３０ｍｇ）に通液し、化合物［１２３Ｉ］６０９を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水１０ｍＬで洗浄した後、エタノール０．２ｍＬを通液して化合物［１２３Ｉ］６０９を溶出させたのち、生理食塩水で希釈することで１−化合物［１２３Ｉ］６０９の生理食塩水溶液を得た。得られた放射能量は合成直後において２１３ＭＢｑ（合成開始後４６分）であった。また、下記の条件によるＴＬＣ分析を行ったところ、その放射化学的純度は９５．０％であった。
＜ＴＬＣ分析条件＞
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４（製品名、メルク社製）
展開相：酢酸エチル／メタノール／ジエチルアミン＝１０／２／１（体積比）
ＲＩ検出器：Ｒｉｔａ Ｓｔａｒ、ｒａｙｔｅｓｔ社製
（実施例２８）化合物６１０の合成
図１６に示すスキームに従い、化合物６１０の合成を行った。
実施例１に示す方法で合成した化合物８（１００ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解したのち、０℃にてトリフェニルホスフィン（１１３ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）と四臭化炭素（９７．２ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて２時間撹拌した。その後、０℃にてトリフェニルホスフィン（５６．４ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）と四臭化炭素（４８．６ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、同温にて１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。
この粗生成物をクロロホルム（１．０ｍＬ）に溶解したのち、室温にて４−ヨード−１−トリチルイミダゾール（２７０ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、一晩加熱還流した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。
得られた粗生成物にアセトニトリル（１．５ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）を加え溶解したのち、酢酸（１．５ｍＬ）を加え、１００℃で３０分加熱した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和したのち、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）にて精製を２回行い、化合物６１０（２６．０ｍｇ、０．０５２０ｍｍｏｌ、化合物８からの３段階収率１８％）を得た。
化合物６１０の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム，共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ ８．９４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｄｔ，Ｊ＝４６．８，４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｄｔ，Ｊ＝２５．０，４．７Ｈｚ，２Ｈ）
（実施例２９）化合物［１２３Ｉ］６１０の合成
図１６に示すように、化合物６１０（２２．０ｍｇ、０．０４４０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解したのち、室温にてビストリブチルスズ（４４．０μＬ、０．０８８１ｍｍｏｌ）とビス(トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（４．５ｍｇ、０．００８８１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、１１０℃にて一晩撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１２／１）にて精製を行い、６−クロロ−５−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−２−｛５−（５−トリブチルスタニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル｝ベンゾイミダゾール（化合物８３）（４．８ｍｇ、０．００７２４ｍｍｏｌ、収率１０％）を得た。
化合物８３の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム，共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ ８．９４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｄｔ，Ｊ＝４６．７，４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｄｔ，Ｊ＝２５．０，４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６６−１．３７（ｍ，６Ｈ），１．３４−１．２０（ｍ，６Ｈ），１．０２−０．８８（ｍ，６Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９Ｈ）
化合物８３ののアセトニトリル溶液（濃度：１ｍｇ／ｍＬ、４５μＬ）に、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（８５μＬ）の［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム水溶液（４９５ＭＢｑ／３０μＬ）、３０％（ｗ／ｖ）過酸化水素水溶液（５μＬ）を添加した。当該混合液を４０℃にて１０分間静置した後、下記の条件のＨＰＬＣに付して、実施例２８で得られた化合物６１０と保持時間が同じ画分を化合物［１２３Ｉ］６１０の画分として分取した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：ＹＭＣ ＰａｃｋＰｒｏ Ｃ８（商品名、ＹＭＣ社製、サイズ：４．５×１５０ｍｍ）
移動相：０．１％トリフルオロ酢酸含む水／０．１％トリフルオロ酢酸含むアセトニトリル（体積比）＝８０／２０から１０／９０へ４０分かけてグラジエント
流速：１．０ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２６０ｎｍ）及び放射線検出器（ｒａｙｔｅｓｔ社 ＳＴＥＦＦＩ型）
当該画分に水（１０ｍＬ）を添加した液をＳｅｐ−Ｐａｋ Ｃ１８カラム（商品名：Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）Ｌｉｇｈｔ Ｃ１８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１３０ｍｇ）に通液し、化合物［１２３Ｉ］６１０を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水１ｍＬで洗浄した後、エタノール（０．２ｍＬ）を通液して化合物［１２３Ｉ］６１０を溶出させたのち、生理食塩水溶液で希釈することで化合物［１２３Ｉ］６１０の生理食塩水溶液を得た。得られた放射能量は合成直後において２９８ＭＢｑ（合成開始後５５分）であった。また、下記の条件によるＴＬＣ分析を行ったところ、その放射化学的純度は９８．２％であった。
＜ＴＬＣ分析条件＞
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４（製品名、メルク社製）
展開相：酢酸エチル／メタノール／ジエチルアミン＝１０／２／１（体積比）
ＲＩ検出器：Ｒｉｔａ Ｓｔａｒ、ｒａｙｔｅｓｔ社製
評価１：親和性及び選択性の評価
チャイニーズハムスター肺由来線維芽細胞であるＶ７９細胞（ＤＳファーマバイオメディカル株式会社を介しＥＣＡＣＣ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ）から入手）にヒトＣＹＰ１１Ｂ２を発現させＶ７９−Ｂ２を、またヒトＣＹＰ１１Ｂ１を発現させＶ７９−Ｂ１を作製した。Ｖ７９細胞はＤＭＥＭ培地（４，５００ｍｇ／ＬのＤ−グルコース、Ｌ−グルタミン、及び１１０ｍｇ／Ｌのピルビン酸ナトリウムを含む。ライフテクノロジーズ社製）を用いて培養した。Ｖ７９−Ｂ２又はＶ７９−Ｂ１をマイクロプレートに播種し、一晩培養した後、Ｖ７９−Ｂ２にはコルチコステロンと試験対象の化合物との混合液、Ｖ７９−Ｂ１には１１−デオキシコルチゾールと試験対象の化合物との混合液を培養上清中に添加した。これらの混合溶液の溶媒には、さらに０．１ｖ／ｖ％ジメチルスルホキシドを含有する上記ＤＭＥＭ培地を用い、コルチコステロンまたは１１−デオキシコルチゾールの濃度が１００ｎｍｏｌ／Ｌになるように調製した。試験対象の化合物には、（Ｒ）−４−ヨードメトミデート（ＩＭＴＯ）、実施例１、３、５、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８に示す方法で合成した化合物１００、２００、３００、４００、５００、６０１〜６１０を用い、上記混合液は、各化合物の濃度が、上記混合液中１０−４〜１０４ｎｍｏｌ／Ｌになるように、化合物ごとにそれぞれ調製された。１時間後にＶ７９−Ｂ１の培養上清を回収し、ＣＹＰ１１Ｂ１の代謝産物であるコルチゾール濃度をＥＬＩＳＡ（Ｅｎｚｙｍｅ−Ｌｉｎｋｅｄ ＩｍｍｕｎｏＳｏｒｂｅｎｔ Ａｓｓａｙ）により測定した。また、４時間後にＶ７９−Ｂ２の培養上清を回収し、ＣＹＰ１１Ｂ２の代謝産物であるアルドステロン濃度をＥＬＩＳＡにより測定した。ＩＭＴＯ、化合物１００、２００、３００、４００、５００をいずれも添加しなかった場合のアルドステロン濃度、及び、コルチゾール濃度を１００％として、阻害曲線を作成し、各化合物の阻害活性（ＩＣ５０）を算出した。
表５、６には、ＩＭＴＯ、化合物１００、２００、３００、４００、５００、６０１〜６１０のアルドステロン産生阻害のＩＣ５０、コルチゾール産生阻害のＩＣ５０を、平均値又は平均値±標準偏差で示した。表５、６中、Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｆａｃｔｏｒは、コルチゾール産生阻害のＩＣ５０の平均値／アルドステロン産生阻害のＩＣ５０の平均値を示す。また、ｎは試験数を示す。
Figure 0006636921
Figure 0006636921

以上の結果から、化合物１００、２００、３００、４００、５００、６０１〜６１０は、いずれもＩＭＴＯに比較して、ＣＹＰ１１Ｂ２に対する特異性が高いことが示された。
評価２：ヒト副腎線種を用いたインビトロオートラジオグラフィー
原発性アルドステロン症の治療のためヒト患者から摘出された副腎から、アルドステロン産生腺腫を含む部分を一部取り出し、凍結した。凍結した副腎を凍結組織切片作製用包埋剤（ティシュー・テック Ｏ．Ｃ．Ｔ． コンパウンド、サクラファインテックジャパン株式会社）で包埋した。凍結ミクロトーム（ＣＭ３０５０Ｓ、ライカマイクロシステムズ株式会社）を用いて、図１７（ａ）、１７（ｂ）に模式的に示す７μｍの薄切切片を作製し、使用まで−２０℃で保管した。図１７中、７１ａ、７１ｂがアルドステロン産生線種であり、７２ａ、７２ｂが正常副腎皮質であり、７３ａ、７３ｂが正常副腎髄質である。実施例２、４、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９に示す方法で得られた化合物［１８Ｆ］１００、［１８Ｆ］２００、［１２３Ｉ］４００、［１８Ｆ］５００、［１２３Ｉ］６０１〜［１２３Ｉ］６１０又は［１２３Ｉ］ＩＭＴＯを１ｗ／ｖ％ウシ血清アルブミン（脂肪酸不含）含有リン酸緩衝生理食塩水に適量加えて、５〜３３ｋＢｑ／ｍＬの溶液を調製した。放射能濃度はオートウェルガンマシステム（ＡＲＣ−７００１、日立アロカメディカル株式会社製）にて測定した。得られた試料溶液に切片を１０分間浸漬させた。化合物［１８Ｆ］１００、［１８Ｆ］２００、［１２３Ｉ］４００、［１８Ｆ］５００、［１２３Ｉ］６０１、［１２３Ｉ］６０２については、図１７（ａ）に示す切片を使用し、化合物［１２３Ｉ］６０３〜６１０については、図１７（ｂ）に示す切片を使用した。［１２３Ｉ］ＩＭＴＯについては、図１７（ａ）、（ｂ）いずれの切片も用いた。各試料溶液を洗浄後、イメージングプレート（ＢＡＳ−ＳＲ２０４０、富士フィルム社製）（ＩＰ）に１６−２０時間曝露し、フルオロ・イメージアナライザー（ＦＬＡ−７０００、富士フィルム社製）でオートラジオグラムを取得した。
１２３Ｉ、１８Ｆの核種による画像の違いを定量的に比較するために、関心領域（ＲＯＩ）を取った範囲内の放射能の集積を半減期と添加放射能量、及び、ＩＰのコンタクト時間による積分計算から算出し、補正を行った。
得られた結果を図１８〜３１に示す。図１８（ａ）が［１８Ｆ］１００のオートラジオグラムであり、図１９（ａ）が［１８Ｆ］２００のオートラジオグラムであり、図２０（ａ）が［１２３Ｉ］４００のオートラジオグラムであり、図２１（ａ）が［１８Ｆ］５００のオートラジオグラムであり、図２２（ｂ）が［１２３Ｉ］６０１のオートラジオグラムであり、図２３（ｂ）が［１２３Ｉ］６０２のオートラジオグラムであり、図２４（ｂ）が［１２３Ｉ］６０３のオートラジオグラムであり、図２５（ｂ）が［１２３Ｉ］６０４のオートラジオグラムであり、図２６（ｂ）が［１２３Ｉ］６０５のオートラジオグラムであり、図２７（ｂ）が［１２３Ｉ］６０６のオートラジオグラムであり、図２８（ｂ）が［１２３Ｉ］６０７のオートラジオグラムであり、図２９（ｂ）が［１２３Ｉ］６０８のオートラジオグラムであり、図３０（ｂ）が［１２３Ｉ］６０９のオートラジオグラムであり、図３１（ｂ）が［１２３Ｉ］６１０のオートラジオグラムである。図１８（ｂ）、図１９（ｂ）、図２０（ｂ）、図２１（ｂ）、図２２（ａ）、図２３（ａ）、図２４（ａ）、図２５（ａ）、図２６（ａ）、図２７（ａ）、図２８（ａ）、図２９（ａ）、図３０（ａ）、図３１（ａ）が［１２３Ｉ］ＩＭＴＯのオートラジオグラムである。図に示すように、［１２３Ｉ］ＩＭＴＯは副腎切片全体に放射能集積が認められるのに対し、［１８Ｆ］１００、［１８Ｆ］２００、［１２３Ｉ］４００、［１８Ｆ］５００、［１２３Ｉ］６０１〜［１２３Ｉ］６１０は、いずれも、病理学的にアルドステロン産生腺腫が確認された領域に、選択的に放射能集積が認められた。正常部位、および、アルドステロン産生腺腫の発生部位にそれぞれ同面積のＲＯＩをとり、正常副腎皮質７２ａ、７２ｂの部位における放射能集積を示すＰＳＬ値（Ｂ１）と、アルドステロン産生腺腫７１ａ、７１ｂの部位における放射能集積を示すＰＳＬ値（Ｂ２）とを比較した。結果を表７、８に示す。表７中、［１８Ｆ］１００のＢ１、Ｂ２及びＢ２／Ｂ１は、試験数（ｎ）の平均値を示す。
Figure 0006636921
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評価３：体内動態分布実験
実施例２、４、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９に示す方法で得られた化合物［１８Ｆ］１００、［１８Ｆ］２００、［１２３Ｉ］４００、［１８Ｆ］５００、［１２３Ｉ］６０１〜６１０又は［１２３Ｉ］ＩＭＴＯを１ｗ／ｖ％アスコルビン酸含有生理食塩水で希釈して投与液とした。イソフルラン/空気混合ガスで麻酔下、約１〜３．７ＭＢｑの上記化合物をＷｉｓｔａｒ系雄性ラット（９週齢）へ尾静脈注射した後１０分後に放血死することによって屠殺した。血液及び臓器（心臓、肺、胃、肝臓、脾臓、小腸、大腸、腎臓、膀胱（尿を含む）、筋肉（下肢）、脳、副腎、精巣、脂肪、大腿骨又は甲状腺）を摘出して、重量を計量後、血液、各摘出臓器及び残全身の放射能を測定した。また、投与後３０及び６０分に同様な操作を行った。血液、各摘出臓器及び残全身の放射能分布（％ｉｎｊｅｃｔｅｄ ｄｏｓｅ（ＩＤ）／ｇ）の平均値±標準偏差を表９〜２３に示す（ただし、表１１については、投与後１０分および３０分の放射能分布は平均値のみを示す）。表９〜２３の中ｎは用いたラットの匹数である。また、表９〜２３には、血液、肝臓、腎臓、小腸、筋肉及び脂肪の各部の放射能集積（％ＩＤ／g）に対する副腎の放射能集積（％ＩＤ／g）の比率も併せて示した。
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表９〜２２で示すように、［１８Ｆ］１００、［１８Ｆ］２００、［１２３Ｉ］４００、［１８Ｆ］５００、［１２３Ｉ］６０１〜６１０は、いずれも、血液及び周辺組織に対して、副腎への高い放射能集積が認められた。
評価４：血漿中安定性評価
ヘパリン処理正常ヒト血漿プール（コージンバイオ）を用いて行った。実施例２、４、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９に示す方法で得られた化合物［１８Ｆ］１００、［１８Ｆ］２００、［１２３Ｉ］４００、［１８Ｆ］５００、［１２３Ｉ］６０１〜６１０（４〜１０ＭＢｑ）を上記ヒト血漿（５ｍＬ）に加え、３７℃、６０分インキュベートした後、メタノールを加えて遠心分離することにより、除タンパク処理を行い、ＴＬＣ分析により、安定性を評価した。ＴＬＣ分析条件は、前述した各化合物の合成時のＴＬＣ分析条件に従った。
Figure 0006636921
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結果を表２４、２５、図３２〜４５に示す。図３２〜４５には各化合物の標品（血漿未処理物）のＴＬＣ分析結果との比較を示す。図３２（ａ）は［１８Ｆ］１００の標品のＴＬＣ分析結果であり、図３２（ｂ）は［１８Ｆ］１００のヒト血漿中インキュベーション後のＴＬＣ分析結果である。図３３（ａ）は［１８Ｆ］２００の標品のＴＬＣ分析結果であり、図３３（ｂ）は［１８Ｆ］２００のヒト血漿中インキュベーション後のＴＬＣ分析結果である。図３４（ａ）は［１２３Ｉ］４００の標品のＴＬＣ分析結果であり、図３４（ｂ）は［１２３Ｉ］４００のヒト血漿中インキュベーション後のＴＬＣ分析結果である。図３５（ａ）は［１８Ｆ］５００の標品のＴＬＣ分析結果であり、図３５（ｂ）は［１８Ｆ］５００のヒト血漿中インキュベーション後のＴＬＣ分析結果である。図３６（ａ）、３７（ａ）、３８（ａ）、３９（ａ）、４０（ａ）、４１（ａ）、４２（ａ）、４３（ａ）、４４（ａ）、４５（ａ）は［１２３Ｉ］６０１〜６１０の各標品のＴＬＣ分析結果であり、図３６（ｂ）、３７（ｂ）、３８（ｂ）、３９（ｂ）、４０（ｂ）、４１（ｂ）、４２（ｂ）、４３（ｂ）、４４（ｂ）、４５（ｂ）は［１２３Ｉ］６０１〜６１０のヒト血漿中インキュベーション後のＴＬＣ分析結果である。これらの結果から、［１８Ｆ］１００、［１８Ｆ］２００、［１２３Ｉ］４００、［１８Ｆ］５００、［１２３Ｉ］６０１〜６１０は血漿中での代謝及び分解はほとんど生じないことが示された。

Claims (42)

  1. 下記一般式（１）で表される化合物又はその塩。
    Figure 0006636921
    〔式中、Ｒ１は、水素原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｒ３は、水素原子又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜１０のアルコキシ基を示し、Ｒ５は、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数１〜５の鎖状アルキル基、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数３〜５の環状アルキル基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、又は、ｏ-、ｐ-もしくはｍ-ハロベンジル基を示し、Ａは、ＣＨ又は窒素原子を示し、Ｘ１、Ｘ３は、各々独立して、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ２は、水素原子、ハロゲン原子又はニトリル基を示すが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３の少なくとも１つはハロゲン原子であり、Ｒａは、各々独立して、炭素数１〜１０のアルキル基を示す。〕
  2. 前記一般式（１）中、Ｘ２がハロゲン原子である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. 前記一般式（１）中、Ｒ３が水素原子である、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
  4. 前記一般式（１）中、Ｒ２が水素原子又はハロゲン原子である、請求項１乃至３いずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  5. 前記一般式（１）中、Ｒ４が水素原子又は炭素数１〜１０のアルコキシ基である、請求項１乃至４いずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  6. 前記一般式（１）中、Ｘ３が水素原子である、請求項１乃至５いずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  7. 前記一般式（１）中、Ｒ５が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、−（ＣＨ２）ｎＸ４（ただし、ｎは１〜５の整数を示し、Ｘ４はハロゲン原子を示す）で表される基、シクロプロピル基、又は、ｐ-ハロベンジル基である、請求項１乃至６いずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  8. 前記一般式（１）中、Ｒ５が−（ＣＨ２）ｎＸ４で表される基であるとき、ｎが１〜５の整数であり、Ｘ４が放射性ハロゲン原子である、請求項７に記載の化合物又はその塩。
  9. 前記一般式（１）中、Ｘ２が放射性ハロゲン原子である、請求項１乃至７いずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  10. 前記一般式（１）中、Ｒ２が放射性ハロゲン原子である、請求項１乃至７いずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  11. 前記一般式（１）中、Ｒ５が、放射性ハロゲン原子で標識されたｐ−ハロベンジル基である、請求項１乃至７いずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  12. 下記一般式（２）で表される、請求項１に記載の化合物又はその塩。
    Figure 0006636921
    〔式中、Ｒ１２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｘ１１は水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ１２は、ハロゲン原子を示し、Ｘ１４は、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を示し、ｎは、１〜５の整数を示し、Ｒａは、炭素数１〜１０のアルキル基を示す。〕
  13. 前記一般式（２）中、Ｘ１１、Ｘ１２は、各々独立して異なるハロゲン原子を示し、Ｘ１４がハロゲン原子である、請求項１２に記載の化合物又はその塩。
  14. 前記一般式（２）中、Ｒ１２が水素原子である、請求項１２又は１３に記載の化合物又はその塩。
  15. 前記一般式（２）中、Ｘ１４が放射性ハロゲン原子である、請求項１２乃至１４いずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  16. 前記一般式（２）中、Ｘ１２が放射性ハロゲン原子である、請求項１２乃至１４いずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  17. 前記一般式（２）中、Ｒ１２が放射性ハロゲン原子である、請求項１２又は１３に記載の化合物又はその塩。
  18. 前記一般式（２）中、Ｘ１１がフッ素原子を示す、請求項１２乃至１７いずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  19. 前記一般式（２）中、ｎが１〜３の整数である、請求項１２乃至１８いずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  20. 請求項１乃至１９いずれか一項に記載の化合物又はその塩を含む医薬。
  21. 副腎疾患の画像診断剤である請求項２０に記載の医薬。
  22. ポジトロン放出断層撮影用の画像診断剤である請求項２１に記載の医薬。
  23. シングルフォトン断層撮影用の画像診断剤である請求項２１に記載の医薬。
  24. アルドステロン産生腫瘍の治療剤である請求項２０に記載の医薬。
  25. アルドステロン産生腫瘍の内用放射線治療剤である請求項２４に記載の医薬。
  26. 下記一般式（３）で表される化合物又はその塩。
    Figure 0006636921
    〔式中、Ｒ１は、水素原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｒ３は、水素原子又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜１０のアルコキシ基を示し、Ｒ６は、ハロゲン原子、置換若しくは非置換アルキルスルホニルオキシ基、又は、置換若しくは非置換アリールスルホニルオキシ基を示し、ｎは、１〜５の整数を示し、Ａは、ＣＨ又は窒素原子を示し、Ｘ１、Ｘ３は、各々独立して、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ２は、水素原子、ハロゲン原子又はニトリル基を示すが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３の少なくとも１つはハロゲン原子であり、Ｒａは、各々独立して、炭素数１〜１０のアルキル基を示す。〕
  27. 下記一般式（４）で表される、請求項２６に記載の化合物又はその塩。
    Figure 0006636921
    〔式中、Ｒ１２は、水素原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｘ１１、Ｘ１２は、各々独立して異なるハロゲン原子を示し、Ｒ１６は、ハロゲン原子、置換若しくは非置換アルキルスルホニルオキシ基、又は、置換若しくは非置換アリールスルホニルオキシ基を示し、ｎは、１〜５の整数を示し、Ｒａは、炭素数１〜１０のアルキル基を示す。〕
  28. 下記一般式（５）で表される化合物又はその塩。
    Figure 0006636921
    〔式中、Ｒ１は、水素原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｒ３は、水素原子又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜１０のアルコキシ基を示し、Ｒ５は、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数１〜５の鎖状アルキル基、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数３〜５の環状アルキル基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、又は、ｏ-、ｐ-もしくはｍ-ハロベンジル基を示し、Ｒ７は、トリアルキルスズ基又はトリアルキルシリル基を示し、Ａは、ＣＨ又は窒素原子を示し、Ｘ１は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ３は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒａは、各々独立して、炭素数１〜１０のアルキル基を示す。〕
  29. 下記一般式（５−１）で表される、請求項２８に記載の化合物又はその塩。
    Figure 0006636921
    〔式中、Ｒ４は、水素原子又は炭素数１〜１０のアルコキシ基を示し、Ｒ５は、炭素数１〜５の鎖状アルキル基、又は、炭素数３〜５の環状アルキル基を示し、Ｒ７は、トリアルキルスズ基又はトリアルキルシリル基を示し、Ａは、ＣＨ又は窒素原子を示す。〕
  30. 下記一般式（５−２）で表される、請求項２８に記載の化合物又はその塩。
    Figure 0006636921
    〔式中、Ｒ５は、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数１〜５の鎖状アルキル基、又は、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数３〜５の環状アルキル基を示し、Ｒ７は、トリアルキルスズ基又はトリアルキルシリル基を示し、Ａは、ＣＨ又は窒素原子を示し、Ｘ１は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒａは、炭素数１〜１０のアルキル基を示す。〕
  31. 下記一般式（６）で表される、請求項２８に記載の化合物又はその塩。
    Figure 0006636921
    〔式中、Ｒ１２は、水素原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｒ１７は、トリアルキルスズ基又はトリアルキルシリル基を示し、Ｘ１１は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ１４は、ハロゲン原子を示し、ｎは、１〜５の整数を示し、Ｒａは、炭素数１〜１０のアルキル基を示す。〕
  32. 前記一般式（６）中、Ｘ１１がハロゲン原子である、請求項３１に記載の化合物又はその塩。
  33. 下記一般式（７）で表される化合物又はその塩。
    Figure 0006636921
    〔式中、Ｒ１は、水素原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｒ３は、水素原子又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜１０のアルコキシ基を示し、Ｒ８は、トリアルキルスズ基又はトリアルキルシリル基を示し、Ａは、ＣＨ又は窒素原子を示し、Ｘ１は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ２は、水素原子、ハロゲン原子又はニトリル基を示し、Ｘ３は、水素原子又はハロゲン原子を示すが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３の少なくとも１つはハロゲン原子であり、Ｒａは、各々独立して、炭素数１〜１０のアルキル基を示す。〕
  34. 下記一般式（７−１）で表される、請求項３３に記載の化合物又はその塩
    Figure 0006636921
    〔式中、Ｒ８は、トリアルキルスズ基又はトリアルキルシリル基を示し、Ｘ１、Ｘ２は、各々独立して水素原子又はハロゲン原子を示すが、いずれかはハロゲン原子である。〕
  35. 下記一般式（８）で表される化合物又はその塩。
    Figure 0006636921
    〔式中、Ｒ１は、水素原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｒ３は、水素原子又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜１０のアルコキシ基を示し、Ｒ５は、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数１〜５の鎖状アルキル基、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数３〜５の環状アルキル基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、又は、ｏ-、ｐ-もしくはｍ-ハロベンジル基を示し、Ｒ９は、トリアルキルスズ基又はトリアルキルシリル基を示し、Ａは、ＣＨ又は窒素原子を示し、Ｘ１は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ２は、水素原子、ハロゲン原子又はニトリル基を示し、Ｘ３は、水素原子又はハロゲン原子を示すが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３の少なくとも１つはハロゲン原子であり、Ｒａは、炭素数１〜１０のアルキル基を示す。〕
  36. 下記一般式（８−１）で表される、請求項３５に記載の化合物又はその塩。
    Figure 0006636921
    〔式中、Ｒ９は、トリアルキルスズ基又はトリアルキルシリル基を示し、Ｘ１は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ２は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ１、Ｘ２のいずれかはハロゲン原子であり、Ｘ１４は、ハロゲン原子を示し、ｎは１〜５の整数である。〕
  37. 請求項２６記載の化合物（ただし、一般式（３）中、Ｒ ６ がハロゲン原子を示す化合物を除く）又はその塩から、放射性ハロゲン化物イオンを用いた放射性ハロゲン化反応により、下記一般式（９）で表される放射性化合物又はその塩を製造する方法。
    Figure 0006636921
    〔式中、Ｒ１は、水素原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｒ３は、水素原子又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜１０のアルコキシ基を示し、Ａは、ＣＨ又は窒素原子を示し、Ｘ１、Ｘ３は、各々独立して、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ２は、水素原子、ハロゲン原子又はニトリル基を示すが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３の少なくとも１つはハロゲン原子であり、Ｘ4は、放射性ハロゲン原子を示し、Ｒａは、各々独立して、炭素数１〜１０のアルキル基を示し、ｎは１〜５の整数である。〕
  38. 請求項２７記載の化合物（ただし、一般式（４）中、Ｒ １６ がハロゲン原子を示す化合物を除く）又はその塩から、放射性ハロゲン化物イオンを用いた放射性ハロゲン化反応により、下記一般式（１０）で表される放射性化合物又はその塩を製造する方法。
    Figure 0006636921
    〔式中、Ｒ１２は、水素原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｘ１１、Ｘ１２は、各々独立して異なるハロゲン原子を示し、Ｘ１４は、放射性ハロゲン原子を示し、ｎは、１〜５の整数を示し、Ｒａは、炭素数１〜１０のアルキル基を示す。〕
  39. 請求項２８記載の化合物又はその塩から、求電子剤として調製された放射性ハロゲンを用いた放射性ハロゲン化反応により、下記一般式（１１）で表される放射性化合物又はその塩を製造する方法。
    Figure 0006636921
    〔式中、Ｒ１は、水素原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｒ３は、水素原子又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜１０のアルコキシ基を示し、Ｒ５は、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数１〜５の鎖状アルキル基、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数３〜５の環状アルキル基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、又は、ｏ-、ｐ-もしくはｍ-ハロベンジル基を示し、Ａは、ＣＨ又は窒素原子を示し、Ｘ１は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ３は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ６は、放射性ハロゲン原子を示し、Ｒａは、各々独立して、炭素数１〜１０のアルキル基を示す。〕
  40. 請求項３１記載の化合物又はその塩から、求電子剤として調製された放射性ハロゲンを用いた放射性ハロゲン化反応により、下記一般式（１２）で表される放射性化合物又はその塩を製造する方法。
    Figure 0006636921
    〔式中、Ｒ１２は、水素原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｘ１１は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ１４は、ハロゲン原子を示し、Ｘ１６は、放射性ハロゲン原子を示し、ｎは、１〜５の整数を示し、Ｒａは、炭素数１〜１０のアルキル基を示す。〕
  41. 請求項３３記載の化合物又はその塩から、求電子剤として調製された放射性ハロゲンを用いた放射性ハロゲン化反応により、下記一般式（１３）で表される放射性化合物又はその塩を製造する方法。
    Figure 0006636921
    〔式中、Ｒ１は、水素原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｒ３は、水素原子又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜１０のアルコキシ基を示し、Ａは、ＣＨ又は窒素原子を示し、Ｘ１は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ２は、水素原子、ハロゲン原子又はニトリル基を示し、Ｘ３は、水素原子又はハロゲン原子を示すが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３の少なくとも１つはハロゲン原子であり、Ｘ７は、放射性ハロゲン原子を示し、Ｒａは、各々独立して、炭素数１〜１０のアルキル基を示す。〕
  42. 請求項３５記載の化合物又はその塩から、求電子剤として調製された放射性ハロゲンを用いた放射性ハロゲン化反応により、下記一般式（１４）で表される放射性化合物又はその塩を製造する方法。
    Figure 0006636921
    〔式中、Ｒ１は、水素原子又はＣＯ２Ｒａを示し、Ｒ３は、水素原子又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜１０のアルコキシ基を示し、Ｒ５は、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数１〜５の鎖状アルキル基、水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数３〜５の環状アルキル基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、又は、ｏ-、ｐ-もしくはｍ-ハロベンジル基を示し、Ａは、ＣＨ又は窒素原子を示し、Ｘ１は、水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ２は、水素原子、ハロゲン原子又はニトリル基を示し、Ｘ３は、水素原子又はハロゲン原子を示すが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３の少なくとも１つはハロゲン原子であり、Ｘ８は、放射性ハロゲン原子を示し、Ｒａは、炭素数１〜１０のアルキル基を示す。〕
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