[go: up one dir, main page]

JP6694525B2 - 薬学的眼病用組成物およびそれを製造するための方法 - Google Patents

薬学的眼病用組成物およびそれを製造するための方法 Download PDF

Info

Publication number
JP6694525B2
JP6694525B2 JP2018558268A JP2018558268A JP6694525B2 JP 6694525 B2 JP6694525 B2 JP 6694525B2 JP 2018558268 A JP2018558268 A JP 2018558268A JP 2018558268 A JP2018558268 A JP 2018558268A JP 6694525 B2 JP6694525 B2 JP 6694525B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pharmaceutical composition
injection
surgery
polyoxyethylene
composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2018558268A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2019514975A (ja
Inventor
ウィリアム ウィリー
ウィリアム ウィリー
リチャード ディルザー
リチャード ディルザー
デニス イライアス サーデ
デニス イライアス サーデ
ジェフリー ティー． リーグナー
ジェフリー ティー． リーグナー
ジョン スコット カロリック
ジョン スコット カロリック
ベルナード カバルスキー
ベルナード カバルスキー
カラン ペーターズ
カラン ペーターズ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Harrow Inc
Original Assignee
Harrow Health Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US15/148,574 external-priority patent/US20160243031A1/en
Priority claimed from US15/178,812 external-priority patent/US20160279055A1/en
Application filed by Harrow Health Inc filed Critical Harrow Health Inc
Publication of JP2019514975A publication Critical patent/JP2019514975A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6694525B2 publication Critical patent/JP6694525B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

関連出願の相互参照
本出願は、現時点で係属中の2016年5月6日に提出された米国特許出願第15/148,574号、および現時点で係属中の2016年6月10日に提出された米国特許出願第15/178,812号に対する優先権の恩典を主張する。そのそれぞれの全内容は、参照により本明細書によって組み入れられる。
発明の分野
本発明は、概して、眼科学の分野に、より具体的には抗菌および抗炎症特性を有する注射可能な眼科学的組成物に、ならびにそのような組成物を調製する方法に関する。
背景
眼科学的な治療および処置、例えば白内障手術において、術前および術後の点眼薬は、感染症、炎症、および組織浮腫など、手術後の負の合併症を解消するまたは軽減するために、患者によって頻繁に用いられる。すべての眼球手術患者のうちの8％もが、潜在的劇症型眼内炎を含む感染症、ならびに炎症性ブドウ膜炎、角膜浮腫、および嚢胞様黄斑浮腫など、手術後の失明の恐れのある様々な負の副作用に悩まされ得ることが報告されている。典型的に、局所的な術後医薬は、白内障手術の前に開始し次いでその後の自宅での使用のために処方され、介護者または家族の支援を要しない限りは典型的に自己投与される。
これらの眼病用医薬滴剤は、抗炎症性作用物質および抗生物質を含み、非常に有効であるが、治療レジメンの厳守を要し、それは多くの患者にとってしばしば困難であり（物理的制約、または眼瞼の接触および扱いに対する嫌悪感を有する）、しばしば高価であり（1回の処置あたり200ドルをはるかに上回る）、患者の不満の原因となる。関連する術後のトラブルおよび費用を省くために、そのような手術後医薬の使用の必要性を回避することを可能にする代替的な処置があることが望ましい。
1つのそのような代替的処置には、現在の自宅での点眼レジメンと同程度の、またはそれよりも良好な患者転帰を達成し得る、非外傷性の毛様小帯を越える経路による術中硝子体内注射が含まれ、順守および医薬投与の正確さの問題を取り除く。本特許明細書は、そのような正の患者転帰を達成し得る、術中眼球注射に適切な薬学的組成物、ならびにそれを製造するおよび投与する方法を開示する。
概要
本発明の1つの態様によると、眼病用薬学的組成物が提供され、該組成物は、治療上有効な分量の抗菌性作用物質および治療上有効な分量の抗炎症性作用物質から本質的になる治療用構成成分と、少なくとも2種類の薬学的に許容される賦形剤の組み合わせと、薬学的に許容される担体とを含み、該組成物は、眼球内注射を介したまたは点眼薬を介した送達に適している。
本発明の別の態様によると、本明細書において記載される抗菌性作用物質は、キノロン（フッ化キノロンを含む）、例えばモキシフロキサシン、およびそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはN-オキシドの群より選択される化合物であり得る。
本発明のさらに別の態様によると、本明細書において記載される抗炎症性作用物質は、コルチコステロイド、例えばトリアムシノロン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エーテル、エステル、アセタール、およびケタールであり得る。
本発明の別の態様によると、本明細書において記載される薬学的組成物は、少なくとも2種類の可溶化および懸濁化剤をさらに含み、そのうち一方は、非イオン性ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体のいずれか、例えばポロキサマー407（登録商標）であり、他方は、セルロースの水溶性誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロース）、架橋していないもしくは部分的に架橋したポリアクリレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、またはその組み合わせのいずれかである。
本発明の他の態様によると、本明細書において記載される薬学的組成物は、白内障、網膜疾患、および緑内障疾患など、眼球内手術を伴う多様な眼科学的な疾患、状態、または病状の治療の過程の一部として、哺乳動物対象の硝子体内に毛様小帯を越えて注射され得る。
[本発明1001]
（a）プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾン、コルチコール、コルチゾン、フルオロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン、ブデソニド、それらの誘導体または類似体、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物からなる群より独立して選択される、治療上有効な分量のコルチコステロイドからなる固体粒子からなる分散相；ならびに
（b）以下からなる分散媒：
（b1）キノロン、フッ化キノロン、およびそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはN-オキシドからなる群より独立して選択される、治療上有効な分量の少なくとも1種類の抗菌性作用物質；
（b2）少なくとも2種類の薬学的に許容される可溶化および懸濁化剤の、治療上有効な分量の組み合わせであって、
（b2a）少なくとも1種類の非イオン性ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体からなる群より選択される第一の可溶化および懸濁化剤、ならびに
（b2b）セルロースの水溶性誘導体、任意で部分的に架橋したポリアクリレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、またはその組み合わせからなる群より選択される第二の可溶化および懸濁化剤
からなる該組み合わせ；
（b3）任意で、バンコマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、デカプラニン、ラモプラニン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、セフロキシム、硫酸ポリミキシンB、およびトリメトプリムからなる群より選択される、治療上有効な分量の少なくとも1種類のグリコペプチド系抗生物質；
（b4）任意で、ブロムフェナク、ケトロラク、エトドラク、スリンダク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ネパフェナク、トルメチン、インドメタシン、ナブメトン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、デキシブプロフェン、フェノプロフェン、ロキソプロフェン、オキサプロジン、ナプロキセン、アスピリン、サリチル酸、ジフルニサル、サルサラート、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、ニメスリド、クロニキシン、リコフェロン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エーテル、エステル、アセタール、およびケタールからなる群より選択される、治療上有効な分量の少なくとも1種類の非ステロイド性抗炎症剤；ならびに
（b5）薬学的に許容される担体
からなる懸濁液として製剤化された薬学的組成物であって、
該分散相が該分散媒中に分散しており、
さらに、該薬学的組成物が、眼球内注射を介したまたは点眼薬を介した送達に適切である眼病用組成物である、該薬学的組成物。
[本発明1002]
コルチコステロイドが、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾン、およびそれらの誘導体または類似体からなる群より選択される、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1003]
抗菌性作用物質がフッ化キノロンである、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1004]
抗菌性作用物質が、化学構造A：
Figure 0006694525
を有する、本発明1003の薬学的組成物。
[本発明1005]
フッ化キノロンが、モキシフロキサシンおよびガチフロキサシンからなる群より選択される、本発明1003の薬学的組成物。
[本発明1006]
フッ化キノロンがモキシフロキサシンである、本発明1005の薬学的組成物。
[本発明1007]
非イオン性ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体が、ポリ(エチレングリコール)-ブロック-ポリ(プロピレングリコール)-ブロック-ポリ(エチレングリコール)である、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1008]
セルロースの水溶性誘導体が、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1009]
第二の可溶化および懸濁化剤が、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエートである、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1010]
以下を含む、本発明1007の薬学的組成物：
（a）約1.0mg/mLの濃度のモキシフロキサシン；
（b）約15.0mg/mLの濃度のプレドニゾン；および
（c）非イオン性ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体は、約5.0質量％の濃度にある。
[本発明1011]
前記組成物が、構成成分（a）によって形成される粒子を含む懸濁液であり、全粒子の約99％が5μMまたはそれ未満の直径を有する、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1012]
粒子の80％を上回る割合が、約1μM〜約4μMの範囲内にあるサイズを有する、本発明1011の薬学的組成物。
[本発明1013]
グリコペプチド系抗生物質が、存在する場合、バンコマイシンである、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1014]
非ステロイド性抗炎症剤が、存在する場合、ブロムフェナクである、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1015]
対象への本発明1001の組成物の送達を含む、眼科学的な疾患、状態、または病状の治療を必要としている哺乳動物対象において眼科学的な疾患、状態、または病状を治療するための方法であって、該送達の方法が、それによって眼科学的な疾患、状態、または病状を治療するために、硝子体内注射、眼球内前房内注射、病巣内注射、関節内注射、結膜下注射、テノン嚢下注射、点眼薬を介した送達、スプレーを介した送達、および小管内送達からなる群より選択される、該方法。
[本発明1016]
前記送達の方法が、点眼薬を介した送達である、本発明1015の方法。
[本発明1017]
（a）対象に対して角膜屈折矯正手術を実施する工程；および
（b）本発明1001の組成物を対象に投与する工程
を含む、眼科学的な疾患、状態、または病状の治療を必要としている哺乳動物対象において眼科学的な疾患、状態、または病状を治療するための方法。
[本発明1018]
角膜屈折矯正手術が、レーザー支援によるインサイチュー手術（LASIK）、レーザー屈折矯正角膜切除術（PRK）、レーザー支援による上皮下角膜切除術（LASEK）、角膜リングセグメント、角膜クロスリンキング、屈折性角膜インレー、および角膜水晶体手術からなる群より選択される、本発明1017の方法。
[本発明1019]
角膜屈折矯正手術がLASIK手術である、本発明1018の方法。
[本発明1020]
前記組成物が、手術後に滴剤によって投与される、本発明1017の方法。
詳細な説明
A.用語および定義
具体的な定義が提供されていない限り、本明細書において記載される分析化学、合成有機化学および無機化学と関連して利用される命名法、ならびにそれらの実験室手順および技法は、当技術分野において公知のものである。標準的な化学記号は、そのような記号によって表されるフルネームと互換可能に用いられる。ゆえに、例えば、「水素」および「H」という用語は、同一の意味を有すると理解される。標準的な技法が、化学合成、化学分析、組成物の製剤化、およびそれらの試験に用いられ得る。前述の技法および手順は、概して、当技術分野において周知の従来方法に従って実施され得る。
前述の全般的説明および以下の詳細な説明の両方は、単に例示的かつ説明のためのものであり、主張される本発明を限定するものではないと理解されるべきである。本明細書において使用するとき、別様に具体的に述べられていない限り、単数形の使用は複数形を含む。本明細書において用いられる節の見出しは、単に体系化目的のためのものであり、記載される主題を限定するものとして解釈されるべきではない。
本明細書において使用するとき、別様に述べられていない限り、「または」は「および/または」を意味する。さらに、「含む（including）」という用語、ならびに「含む（includes）」および「含まれる（included）」などの他の形態の使用は、限定的ではない。
本明細書において用いられる「約」とは、「約」と言及される数が、その列挙された数のプラスまたはマイナス1〜10％の列挙された数を含むことを意味する。例えば、「約」100度とは、文脈に応じて、95〜105度または最小限の99〜101度を意味し得る。それが本明細書において登場した場合にはいつでも、「1〜20」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、すなわち、1のみ、2のみ、3のみ等を最高20まで、および20のみを含むことを意味する。
「薬学的組成物」という用語は、疾患または病状の医学的な診断、治癒、治療、または防止における使用を意図された、化学的もしくは生物学的な化合物もしくは物質、または2種類もしくはそれを上回る種類のそのような化合物もしくは物質の混合物もしくは組み合わせとして定義される。
「眼球内注射」という用語は、患者の目球に入ることによって投与される注射を指す。「眼球周囲注射」という用語は、目の奥であるが目球外壁の外側に投与される注射を指す。「毛様小帯を越える」という用語は、目の毛様体とレンズとを接続する一連の線維である毛様体小帯を通して投与される注射を指す。
「硝子体内」という用語は、目の内部空洞に直接、患者の目を通して投与される注射を指す。
「術中」という用語は、手術の間またはその経過中に起こるまたは実行される行為として定義される。
「懸濁液」という用語は、本出願の目的上、第一の相および第二の相を有する2相分散系として定義される。3つ、4つ、またはそれを上回る数の相を有する分散系は、本出願の目的上での「懸濁液」という意味の範囲内にないことがさらに具体的に提供される。
さらに、懸濁液の上記第一の相は多数の固体粒子からなり、「分散相」と呼ばれかつ定義され、懸濁液の上記第二の相は液体であり、「分散媒」、または互換可能にかつ同義的に「連続相」と呼ばれかつ定義される。
さらに、上記分散相は上記分散媒中に分散しており、「分散した」という用語は、懸濁液の種々の部分において分散相の濃度の統計的に有意な偏差なく、分散相が懸濁液の容積全体を通じて統計的に均等に分布しているという意味として定義される。
「角膜屈折矯正術」という用語は、それによって角膜の屈折状態が改善される外科的処置を指す。この処置は、「LASIK」としても知られる、レーザー支援によるインサイチュー手術として実施され得る。「角膜屈折矯正術」という用語に包含される他の角膜屈折外科的処置には、非限定的に、レーザー屈折矯正角膜切除術（PRK）、レーザー支援による上皮下角膜切除術（LASEK）、角膜リングセグメント、角膜クロスリンキング、屈折性角膜インレー（例えば、「レインドロップ」、「Kamra」）、および角膜水晶体手術（「SMILE」）が含まれる。
「抗菌薬」および「抗生物質」という用語は、「抗微生物薬」という用語によって広く網羅されかつ本明細書において互換可能に用いられ、細菌および/もしくはウイルスを破壊しかつ/または任意のメカニズムもしくは経路を介してその成長を阻害する物質または化合物を指す。
「抗炎症薬」という用語は、任意のメカニズムまたは経路を介して炎症を和らげるまたは抑制する物質または化合物を指す。
本出願の目的上での「キノロン」という用語は、ベンゾピリジンの誘導体であり、一部の態様では以下の構造（「フルオロキノロン」）：
Figure 0006694525
のようにフッ素原子を含む、抗菌性化合物の一類を指す。
「コルチコステロイド」および密接に関連した「グルココルチコイド」という用語は、コルチコステロンの誘導体である、ステロイドの下位分類に属する化合物として定義され、後者は、化学構造：
Figure 0006694525
を有する。
「塩」という用語は、酸および塩基の中和反応の産物であるイオン化合物を指す。
「溶媒和物」および「水和物」という用語は、化合物または物質が、（「水和物」のための）水など、「溶媒和物」のための溶媒と物理的または化学的に結び付いていることを示すために本明細書において用いられる。
「エーテル」という用語は、R-O-R1という構造を含有する化学化合物を指し、式中、2つの有機フラグメントRおよびR1は酸素を介して接続している。
「エステル」という用語は、2つの有機フラグメントRおよびR1を接続する、R-O-C(O)-R1というエステル基を含有する化学化合物を指す。
「アセタール」および「ケタール」という用語は、R-C(R1)(OR2)2という官能基を含有する化学化合物を指し、式中、RおよびR2は有機フラグメントであり、R1は水素原子であり（アセタールに関して）、ならびに式中で一方のR2（他方はそうではない）が水素原子である「ヘミアセタール」を含む；または式中、R、R1、およびR2のいずれも水素原子ではなく、それぞれは有機フラグメントである（ケタールに関して）。
「非ステロイド性抗炎症剤」または「NSAID」という用語は、ステロイド部分を含まずかつ鎮痛、解熱、および/または抗炎症効果を提供する物質または化合物を指す。
「担体」という用語は、薬学的組成物の送達の効率および有効性を向上させるためのビヒクルとして働く物質を指す。
「賦形剤」という用語は、薬学的組成物の薬理学的活性成分と組み合わせて配合される薬理学的不活性物質を指し、増量剤、充填剤、希釈剤、および薬物吸収もしくは溶解度を促すためにまたは他の薬物動態学的検討事項のために用いられる製品を含む。
本出願の目的上での「可溶化剤」という用語は、ソルビリゼート（すなわち、本明細書において記載される活性構成成分）をミセル内に組み入れる過程を向上させる化学化合物を広く指し；言い換えれば、可溶化剤の存在は、それなしの組成物と比較して、可溶化の過程をより速く、より容易に、かつ/またはより完全にする。
本出願の目的上での「懸濁化剤」という用語は、薬学的活性成分が製剤中に懸濁されたままの状態であることを助け、本明細書において記載される2相分散系の相分離を防止しかつ/または低下させる化学化合物を広く指す。
「治療上有効な量」という用語は、研究者、医師、または他の臨床医によって探求されている、組織、システム、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出すであろう化合物または薬学的組成物の量として定義される。
「薬学的に許容される」という用語は、希釈剤または賦形剤かにかかわらず、製剤の他の成分と適合しかつそのレシピエントに有害でない担体として定義される。
「組成物の投与」または「組成物を投与する」という用語は、治療を必要としている対象に、本発明の化合物、または薬学的組成物を提供する行為を含むように定義される。
B.発明の態様
本発明の態様によると、炎症および/または感染症を防止しかつ/または治療することを意図される薬学的組成物が提供される。組成物は、治療上有効な分量の抗菌性作用物質（すなわち、抗生物質）および治療上有効な分量の抗炎症性作用物質（例えば、コルチコステロイド）を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる活性構成成分を含む。一部の態様において、薬学的組成物は、眼球内注射に用いられ得る。他の態様において、薬学的組成物は、関節内または病巣内使用に用いられ得る。さらに他の態様において、薬学的組成物は、点眼薬を介した送達に用いられ得る。組成物は、1種類または数種類の薬学的に許容される賦形剤、および1種類または数種類の薬学的に許容される担体をさらに含む。
薬学的組成物中の抗菌性作用物質の濃度は、約0.5mg/mL〜約10mg/mLなどの約0.01mg/mL〜約50.0mg/mL、例えば約1.0mg/mLであり得る。薬学的組成物中の抗炎症性作用物質の濃度は、約5.0mg/mL〜約50.0mg/mLなどの約0.1mg/mL〜約100.0mg/mL、例えば約15.0mg/mLであり得る。
さらなる態様によると、組成物の活性構成成分において採用される抗菌性作用物質は、フルオロキノロンを含むキノロン、およびそれらの薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物などのその適切な誘導体の群より選択され得る。1つの態様において、そのように採用され得るフルオロキノロンは、モキシフロキサシン（化学的には、1-シクロプロピル-7-[(1S,6S)-2,8-ジアザビシクロ-[4.3.0]ノン-8-イル]-6-フルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-キノリン-3-カルボン酸）であり、それは、例えばニュージャージー州ウェインのBayer Healthcare Corp.からアベロックス（登録商標）という商品名で、ならびにAlcon Corp.およびBristol-Myers Squibb Co.などの他の供給元から他の商品名で入手可能であり、以下の化学構造：
Figure 0006694525
を有する。
モキシフロキサシンの代わりにまたはそれと組み合わせて用いられ得る、考え得る代替的フルオロキノロン抗生物質の非限定的な一つの例はガチフロキサシンである。
一部のさらなる態様において、1種類もしくは数種類のグリコペプチド系抗生物質、またはそれらの一部もしくはすべての組み合わせが、モキシフロキサシンと組み合わせて（すなわち、それに加えて）、抗菌性作用物質の一部として任意で用いられ得る。そのような許容される付加的グリコペプチド系抗生物質の1つの例はバンコマイシンであり、それは、約5.0mg/mL〜約50.0mg/mLなどの約1.0mg/mL〜約100.0mg/mL、例えば約10.0mg/mLの濃度で薬学的組成物中に導入され得る。バンコマイシンは、インディアナ州インディアナポリスのEli Lilly & Co.からバンコシン（登録商標）という商品名で入手可能である。そのように任意で用いられ得る他の許容される付加的グリコペプチド系抗生物質には、テイコプラニン、テラバンシン、デカプラニン、ラモプラニン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、セフロキシム、硫酸ポリミキシンB、およびトリメトプリムが含まれる。
さらなる態様によると、組成物の活性構成成分において採用される抗炎症性作用物質は、コルチコステロンの誘導体などのコルチコステロイド、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エーテル、エステル、アセタール、およびケタールの群より選択され得る。例えば、コルチコステロンの分子内の任意の水素および/またはヒドロキシル基の化学的に妥当な置換の結果として得られる生成物が用いられ得る。1つの態様において、そのように利用され得るコルチコステロイドは、トリアムシノロン（化学的には、(11β,16α)-9-フルオロ-11,16,17,21-テトラヒドロキシプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン）であり、以下の化学式：
Figure 0006694525
を有する。
別の態様において、そのように利用され得るコルチコステロイドは、トリアムシノロンアセトニド（化学的には、(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)-4b-フルオロ-6b-グリコロイル-5-ヒドロキシ-4a,6a,8,8-テトラメチル-4a,4b,5,6,6a,6b,9a,10,10a,10b,11,12-ドデカヒドロ-2H-ナフト[2',1':4,5]インデノ[1,2-d][1,3]ジオキソール-2-オン）であり、それは、例えばニュージャージー州プリンストンのBristol-Myers Squibb Co.からケナログ（登録商標）という商品名で、および他の供給元から他の商品名で入手可能なトリアムシノロンのケタール誘導体であり、以下の化学式：
Figure 0006694525
を有する。
他のコルチコステロイド、またはそれらの一部もしくはすべての組み合わせが、トリアムシノロンのすべてもしくは一部分、および/またはトリアムシノロンアセトニドのすべてもしくは一部分の代わりに用いられ得る。そのような許容される他のコルチコステロイドまたはグルココルチコイドの一部の非限定的な例には、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンベネトニド（triamcinolone benetonide）、トリアムシノロンフレトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、酢酸ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルオロメトロンおよびフルオシノロンアセトニド、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾン、コルチコール、コルチゾン、フルオロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン、ブデソニド、ならびにそれらの誘導体、類似体、または組み合わせが含まれる。
これらのコルチコステロイドの一部、例えば非限定的にプレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、またはメチルプレドニゾンは、下記でより詳細に記載される角膜屈折矯正手術または角膜屈折手術（例えば、LASIK手術）を実施するための方法において特に適切であると見なされる。眼科学または薬学の技術分野における当業者であれば、実施される具体的な外科的処置においてどのコルチコステロイドが用いられるべきかを決定するであろう。
他の態様によると、本明細書において記載される薬学的組成物は、薬学的に有効な分量の1種類または数種類の非ステロイド性抗炎症剤またはNSAIDをさらに任意で含み得る。薬学的組成物中のNSAIDの濃度は、用いられる場合、約5.0mg/mL〜約50.0mg/mLなどの約0.1mg/mL〜約100.0mg/mL、例えば約15.0mg/mLであり得る。
本明細書において開示される薬学的組成物がNSAIDを含む場合、一部の組成物は、特異的NSAIDであるブロムフェナクを含むべきでないことが想定される。しかしながら、他の態様において、ブロムフェナクは、ケトロラク、エトドラク、スリンダク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ネパフェナク、トルメチン、インドメタシン、ナブメトン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、デキシブプロフェン、フェノプロフェン、ロキソプロフェン、オキサプロジン、ナプロキセン、アスピリン、サリチル酸、ジフルニサル、サルサラート、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、ニメスリド、クロニキシン、リコフェロン（licofelone）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エーテル、エステル、アセタール、およびケタールのいずれかのようなNSAIDと同様に用いられ得る。
上記のように、本出願の主題である薬学的組成物は、1種類または数種類の薬学的に許容される賦形剤をさらに任意で含み得る。当業者であれば、適切な賦形剤を選択することができるであろう。薬学的製剤においてモキシフロキサシンが用いられる場合、同じ製剤中に存在しかつ安定な懸濁液の形態にある必要がある別の生成物（例えば、トリアムシノロンアセトニドなどのコルチコステロイド）の安定な懸濁液を得ることがしばしば困難であることは言及に値する。いかなる特定の科学的理論によっても拘束されることなく、安定な懸濁液を得ることにおけるそのような困難は、多くの懸濁化剤を不活性化し許容されない凝固、凝集、およびフロキュレーションをもたらすモキシフロキサシンの傾向によって引き起こされると考えられている。結果として、典型的な27〜29ゲージカニューレを通した通常の送達は、しばしば困難であるかまたは不可能でさえある。
それゆえ、モキシフロキサシンの存在下で安定であり、それゆえ同じ製剤中にモキシフロキサシンも存在している場合であってもトリアムシノロンアセトニドなどのコルチコステロイドが安定な懸濁液を無事に形成することを確実にする可溶化および懸濁化剤として用いられ得る賦形剤を選択することが望ましい。眼球内注射に適切な安定なモキシフロキサシン/トリアムシノロンアセトニド薬学的組成物を生産しようという他者による数々の試みは成功していない。
目下開示される態様は、少なくとも2種類の可溶化および懸濁化剤の組み合わせ、すなわち第一の可溶化および懸濁化剤ならびに第二の可溶化および懸濁化剤を用いて、本発明の組成物において用いられる賦形剤を作ることができることを教示する。本発明の態様によると、少なくとも1種類の第一の可溶化および懸濁化剤ならびに少なくとも1種類の第二の可溶化および懸濁化剤が、組成物中に存在している。
一部の態様において、上記の困難を克服し、ゆえにトリアムシノロンアセトニドまたはプレドニゾロンなどのコルチコステロイドの安定な懸濁液を得るために第一の可溶化および安定化剤として用いられ得る賦形剤は、以下の一般構造：
HO-(CH2-CH2-O)x-(C3H6-O)y-(CH2-CH2-O)x-H
を有する非イオン性ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体であり得、式中、xは少なくとも8の値を有する整数であり、かつyは少なくとも38の値を有する整数である。
非イオン性ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体が、本発明の薬学的組成物における第一の可溶化および安定化剤として用いられる場合、組成物全体におけるその含有率は、約1.0質量％〜約8質量％などの約0.01質量％〜約10.0質量％、例えば約5.0質量％であり得る。
本発明の薬学的組成物における第一の可溶化および安定化剤として用いられ得る特異的な非イオン性ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体の1つの非限定的な例は、ミズーリ州セントルイスのSigma-Aldrich Corp.から入手可能なポロキサマー407（登録商標）（ポリ(エチレングリコール)-ブロック-ポリ(プロピレングリコール)-ブロック-ポリ(エチレングリコール)）という商品名で知られる製品であり、約4,000ダルトンのポリオキシプロピレン部分の分子量、約70％のポリオキシエチレン含有率、約9,840ダルトン〜約14,600ダルトンの全分子量を有し、以下の化学構造：
Figure 0006694525
を有する。
第二の可溶化および安定化剤として用いられ得る賦形剤は、セルロースの水溶性誘導体、水溶性の任意で部分的に架橋したポリアクリレート、およびポリソルベートファミリーの製品、またはその組み合わせであり得る。
用いられ得る適切なセルロースの水溶性誘導体には、非限定的に、他の供給元の中でも、ミシガン州ミッドランドのThe Dow Chemical Companyから入手可能な、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースが含まれる。用いられ得る許容される水溶性の部分的に架橋したポリアクリレートの例には、非限定的に、オハイオ州ウィックリフのThe Lubrizol Corporationから入手可能なカーボポール（登録商標）ファミリーのそのようなポリマーが含まれる。典型的に、そのようなポリアクリレートを架橋するために用いられ得る架橋剤は、アリルスクロースまたはアリルペンタエリスリトールである。
用いられ得るポリソルベートファミリー（すなわち、脂肪酸でエステル化されたエトキシ化ソルビタン）の適切な製品には、非限定的に、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、またはポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが含まれ、その一部は、ポリソルベート80（登録商標）などのTween（登録商標）製品としても知られ、第二の可溶化および安定化剤として用いられ得る。そのような製品は、これらの製品を入手可能にする他の供給元の中でもとりわけ、デラウェア州ウィルミントンのCroda Americas, L.L.C.からまたはSigma-Aldrich Corp.から入手可能である。
用いられ得る後者のファミリーの1つの典型的な製品は、構造：
Figure 0006694525
を有する非イオン性界面活性剤および乳化剤である、ポリソルベート80（登録商標）（化学的には、ソルビタンモノ-9-オクタデセノエートポリ(オキシ-1,2-エタンジイルとしても知られる、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート）、すなわちエチレングリコールに由来する20単位を有するポリエトキシ化ソルビタンおよびオレイン酸の重縮合の産物）である。
本発明の薬学的組成物を調製することにおいて用いられ得る一部の他の賦形剤および担体の非限定的な例には、エデト酸カルシウム二ナトリウム（EDTA、キレート剤）、塩酸（pH調整剤）、および滅菌水が含まれる。
本出願の態様によると、本明細書において記載される薬学的組成物は、上記で定義される安定な2相懸濁液として製剤化される。より具体的には、これらの態様によると、問題の懸濁液は、2相、すなわち分散媒中に分散している分散相からなる。分散相は、治療上有効な分量のコルチコステロイドからなる固体粒子からなる。分散相を形成する固体粒子中には、本明細書において上記のコルチコステロイド以外の化合物は存在しない。
そのような態様によると、分散媒は、本出願において記載される薬学的組成物中に存在している他のすべての化合物を含む液体である。本出願は、コルチコステロイドが分散媒中など、分散相の外側で用いられ得る態様を想定しない。具体的には、分散媒は、以下の構成成分（a）〜（e）を含む：
（a）キノロン群（すなわち、記載されるキノロン、フッ化キノロン、および誘導体）の少なくとも1種類の抗菌性作用物質；
（b）少なくとも2種類の可溶化および懸濁化剤（すなわち、非イオン性ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体＋ポリソルベート）；
（c）少なくとも1種類のグリコペプチド系抗生物質（すなわち、バンコマイシン、または本明細書において上記の他の抗生物質）、分散媒におけるこの構成成分の使用は任意である；
（d）さらに任意で、ブロムフェナク、または本明細書において上記の他のNSAIDなど、少なくとも1種類の非ステロイド性抗炎症剤；ならびに
（e）担体。
さらなる態様によると、上記の薬学的組成物を製造するための方法が提供される。1バッチ製剤化法が用いられ得、薬学的製剤の構成成分が単一容器内で組み合わされ得る場合、構成成分は同時にまたは連続的に容器に添加され得る。
1つの例示的な非限定的な手順において、本明細書の上記で説明される薬学的組成物を調製する過程は、水性分散媒を形成することによって開始され得る。水性分散媒を形成するために、モキシフロキサシンなど、ある分量の抗菌性作用物質を混合容器内に入れ、それに続いてある分量の滅菌水および塩酸を添加して、弱酸性混合物（例えば、約6.5のpHを有する）を得てもよく、それは、透明な溶液が得られるまで撹拌され得る。モキシフロキサシン/HCl系の場合、溶液は安定であり、製剤は閉鎖系のままにされ、ゆえに汚染および無菌性の喪失は防止される。
そのような透明の安定な溶液が形成された後、より多くの構成成分が、最終懸濁液の分散媒になる溶液に添加され得る、すなわちある分量のポロキサマー407（登録商標）および/またはある分量のポリソルベート80、ある分量のエデト酸カルシウム二ナトリウム、任意である分量の抗生物質（例えば、バンコマイシン）、ならびに任意である分量のNSAID（例えば、ブロムフェナク）がすべて、すでに調製されたモキシフロキサシン/HCl溶液を有する同じ容器に添加され得る。
それと同時に、微粒子化されたトリアムシノロンアセトニドなど、ある分量のコルチコステロイドが上記溶液に添加され得、それに続いて、ある期間、例えば約6時間、均質な懸濁液が得られるまですべてのものを一緒に撹拌する（例えば、回転によって）。それゆえ、結果として生じた懸濁液には、以下の2つの相が形成される：コルチコステロイドの分散相、および上記の水性溶液が変換されたものである分散媒。
結果として生じた懸濁液は、次いで単回用量バイアルに移され、蓋をされ、密封され、加圧滅菌され、かつ冷却するまで振とうされ得る。最後に、無菌性およびエンドトキシンの存在についての完全な試験が、当業者に公知のよく用いられる方法に従って、生成物に対して実施され得る。
眼の外科的手術および処置の後に生じ得る合併症を防止するために、上記のように調製された薬学的組成物を用いることができる。例えば、患者に術前または術後の局所的眼病用滴剤を使用させることなく、眼内炎または嚢胞様黄斑浮腫（CME）の発症などの手術後合併症のリスクを防止または少なくとも実質的に低下させるために、製剤を、白内障手術、計画された硝子体切除術、または緑内障処置などの任意の眼球内手術の間に用いることができる。以前の外科的処置または外傷性眼球穿通による眼内炎の形跡を有する個体は、これらの製剤の同時注射により、感染を無くし、かつ損傷を与える炎症を低下させる恩恵を受けるであろう。
本明細書において記載される薬学的製剤は、毛様小帯を越えるものであり得るか、または所望に応じて毛様小帯を越えるものではない、眼球内硝子体内注射を介して送達され得る。毛様小帯を越える注射を介してまたは直接的な毛様体扁平部（経強膜）注射を介して行われるかどうかにかかわらず、本製剤の眼球内硝子体内注射は、目の中への複数の個々の医薬または複数の個々の注射液の早急な調合を要することなく、強力な広域スペクトル抗生物質を化膿組織に直接送達する。
典型的に、上記の薬学的組成物は、緊急の、早急な、または計画された眼の外科的治療を必要としている哺乳動物対象（例えば、ヒト、ネコ、イヌ、他のペット、飼いならされた、野生の、または農業用の動物）に眼球内投与される。上記の薬学的組成物のそのような使用によって達成される効果は、最高4週間続き得る。組成物は、眼科学の技術分野における当業者に公知の方法および技法を用いて、硝子体内にかつ毛様小帯を越えて注射されるべきである。一部の態様において、注射は術中であり得る。
典型的に、注射直前の瞬時に軽くたたくことおよび振とうを用いて製剤を再懸濁することに注意して、典型的な27ゲージカニューレを通した送達が、1mL TBシリンジを利用して採用され得る。本製剤の要求される薬効のある容積（すなわち、投薬量）は、眼球内処置のタイプ、誘導されたまたは予測される術後炎症の程度、術後感染症についてのリスク査定、および閉鎖された眼球内空間に添加されている注射液の利用可能な容積に関する解剖学的検討事項に基づいて変動する。
懸濁液は線維柱帯を詰まらせかつ眼球内排水を悪化させ、眼圧の術後上昇をもたらすため、前房内（つまり、前房）注射は本発明の範囲内にあるものの、後房（硝子体内）注射の代わりのそのような注射が、ある場合には満足のいくものではない可能性があることは、言及する価値がある。これは、より長い持続期間、硝子体液のタンパク質マトリックス中に製剤構成成分を保つことに加えて、硝子体内注射で回避され得る。前房洗い流しは、数時間（溶液状の抗生物質）および数日間（懸濁液状のステロイド）生じ、一方で硝子体内注射は数週間保たれる。
代替的な態様において、所望または必要に応じて、特に、局所的眼球炎症および眼球外感染症が抑制を必要とする場合に付加的医薬を送達する必要がある場合であるがそれに限定されるわけではなく、製剤は、点眼薬または点眼スプレーの形態で、ならびに結膜下注射、眼球内腔内注射、テノン嚢下注射、関節内注射、または病巣内注射を介しても送達され得る。ステロイドの硝子体内送達は、臨床的に有意な嚢胞様黄斑浮腫（CME）を治療するために歴史的に用いられてきた；ルーチン的な眼球内処置の間の硝子体液中への本製剤の適用は、CME発生に対する、より積極的な予防をもたらす。加えて、本製剤の懸濁液は、計画されたおよび計画されたものではない硝子体切除術の間に硝子体液を染色し、このそうでなければ透明な眼球内組織の可視化を向上させ、硝子体切除術の転帰を改善し、ならびに不十分なまたは牽引性の硝子体液除去により生じる合併症を低下させるのに有用である。なおさらなる態様において、小管内送達、すなわち涙小管インプラントを介した送達も想定される。さらに他の態様において、製剤は、医薬の前房注射または水晶体嚢留置を介しても送達され得る。ボトル、管類等を手術の間に「滅菌された」状態にさせ得る溶液も、白内障手術の間に用いられる灌流液に添加され得る。所望に応じて、医薬を保持し得る、レーザーにより創出された角膜チャネルを通した角膜内送達も用いられ得る。
一部のさらなる代替的な態様において、抗菌性作用物質および抗炎症性作用物質の両方を含む上記組成物を送達する代わりに、所望に応じて、連続的注射が代わりに用いられ得る。例えば、トリアムシノロンもしくはプレドニゾロンが最初に注射され得、その後すぐにモキシフロキサシンの注射が続く、または逆もまた同様である。
なおさらなる態様において、本明細書において上記の薬学的適用は、LASIK手術などの角膜屈折手術または角膜屈折矯正手術を実施する前または後に用いられ得る。実例を示すために、これらの目的のために用いられる薬学的組成物は、熟練した実践者によって選択されるべき、上記の任意のコルチコステロイドおよび任意の抗菌性作用物質を含み得る。さらに例示するためであり、過度に限定するためではなく、プレドニゾン、プレドニゾロン、またはメチルプレドニゾンが前者として、モキシフロキサシンが後者として選定され得る。さらなる非限定的な実例として、角膜屈折矯正手術と併せて用いられる製剤は、約0.5mg/mL〜約10mg/mLなどの約0.01mg/mL〜約50.0mg/mL、例えば約1.0mg/mLのモキシフロキサシなどの抗菌性作用物質濃度；および約5.0mg/mL〜約50.0mg/mLなどの約0.1mg/mL〜約100.0mg/mL、例えば約15.0mg/mLのプレドニゾンなどのコルチコステロイド濃度を有し得る。
任意の特定の患者に対する特異的な用量レベルおよび投薬の頻度は、採用された特異的化合物の活性、その化合物の代謝的安定性および作用の長さ、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食習慣、ならびに治療されている特定の眼科学的状態の重症度を含む多様な因子に応じて変動し得かつそれらに依存すると考えられる。
付加的な態様において、薬学的キットが提供される。キットは、薬学的組成物の保管のために認可された密封容器を含み、該容器は、上記薬学的組成物の1つを含有する。組成物の使用のための取扱説明書および組成物についての情報は、キットに含まれるべきである。
以下の実施例は、本発明の利点および特長をさらに明らかにするために提供され、本発明の範囲を限定することを意図されるわけではない。実施例は、単に実例を示す目的のためのものである。下記で記載される製剤を調製することにおいて、USP薬学的等級の製品が用いられた。
C.実施例
実施例1．薬学的組成物の調製
薬学的組成物を、下記で記載されるように調製した。以下の構成成分を、指定された量および濃度で用いた。
（a）約15.0mg/mLの濃度で、約1.5gのトリアムシノロンアセトニド；
（b）約1.0mg/mLの濃度で、約0.1gのモキシフロキサシン塩酸塩；
（c）約1.0質量％の濃度で、約1mLのポリソルベート80；
（d）約0.2質量％の濃度で、約0.2gのエデト酸カルシウム二ナトリウム；
（e）約1.0質量％の濃度で、約1gのポロキサマー407（登録商標）；
（f）約6.5にpHを調整するための塩酸；および
（g）注射用の約100.0mLの滅菌水。
モキシフロキサシン塩酸塩を、回転棒を有する脱パイロジェン処理されたビーカーに入れた。注射用の滅菌水を、該ビーカーの約1/3まで添加した。回転させながら、約6.5の最終pHを有する透明な溶液が得られるまで塩酸を添加することによって、モキシフロキサシンを溶解した。
溶液を、微粒子化されたトリアムシノロンアセトニド、ポロキサマー407（登録商標）、エデト酸カルシウム二ナトリウム、およびポリソルベート80と組み合わせ、水和した均質な懸濁液が得られるまで約6時間回転させた。
懸濁液を、脱パイロジェン処理された単回用量バイアル（2mLサイズ）に移し、蓋をしかつ密封し、その後加圧滅菌し、および冷却するまで振とうした。安全性を確実にするために、完全な無菌性およびエンドトキシン試験が外部の実験室によって実施された。
上記のように調製された製剤を、粒子サイズおよびそれらの分布について試験した。結果は、非常に微細な粒子が得られ、サイズ分布はかなり均一であることを示した。具体的には、全粒子の約99％は、5μMまたはそれ未満の直径を有し、約1μM〜4μMの範囲内にあるサイズが大半を占め、全粒子の約82％をなした。全粒子のわずか0.1〜0.2％は、直径が約10μMより大きかった。
上記のように調製された製剤を、保管の6ヶ月後に安定性についても試験した。この期間の保管後、効能の喪失は観察されず（HPLCによって測定）；製剤は、粒子サイズまたはフロキュレーションの増加なく、室温で視覚的に安定でありかつ穏やかな振とうで容易に再懸濁された。
実施例2．バンコマイシンを含有する薬学的組成物の調製
薬学的組成物を、前記実施例1で記載されるように調製した。組成物を加圧滅菌しかつ約60分間超音波処理し、約96mLの組成物を、約250mg/mLの濃度の約4mLのバンコマイシンと組み合わせた。混合物のpHを、塩酸を用いて約6.0〜6.5に調整した。次いで、生成物をバイアル（1バイアルあたり約1mL＋5滴で）に移し、凍結した。生成物は、少なくとも6ヶ月間その安定性および効能を留めていた。
実施例3．薬学的組成物の使用
前記実施例1で記載されるように製造された薬学的組成物を、約1,600人の患者に投与した。各患者に、組成物を、硝子体内への毛様小帯を越える注射を用いて導入した。注射は術中であった。さらなる治療を要する任意の感染症を発症したかまたは他の副作用に悩んだのは、4,000人中約1人のみの割合である、ごくわずかな患者のみであり、これは、注射を受けなかった患者に関する約8％という典型的な割合を上回る、実質的な改善である。
実施例4．プレドニゾロンを含有する薬学的組成物の調製
薬学的組成物を、下記で記載されるように調製した。以下の構成成分を、指定された量で用いた。
（a）約1.5gの微粒子化された酢酸プレドニゾロン；
（b）約0.1gのモキシフロキサシン塩酸塩；
（c）約1.0質量％の濃度で、約1mLの水溶液のポリソルベート80；
（d）約0.2gのエデト酸カルシウム二ナトリウム；
（e）約1.2gのポロキサマー407（登録商標）；
（f）約6.5にpHを調整するための塩酸；および
（g）注射用の約100.0mLの滅菌水。
モキシフロキサシン塩酸塩を、回転棒を有する脱パイロジェン処理されたビーカーに入れた。注射用の滅菌水を、該ビーカーの約1/3まで添加した。回転させながら、約6.0〜6.5の最終pHを有する透明な溶液が得られるまで塩酸を添加することによって、モキシフロキサシンを溶解した。
溶液を、微粒子化された酢酸プレドニゾロン、ポロキサマー407（登録商標）、エデト酸カルシウム二ナトリウム、およびポリソルベート80と組み合わせ、水和した均質な生成物が得られるまで回転させた。粒子サイズおよびそれらの分布は、上記実施例1で記載されるものと同程度であると予想される。次いで、生成物を、脱パイロジェン処理された単回用量バイアルに移し（3mLサイズのバイアル中に約1mLの生成物）、蓋をしかつ密封し、その後、加圧滅菌し、振とうし、バイアルを約1時間超音波処理した。
第二の実験では、別のプレドニゾロンに基づく組成物を、微粒子化された酢酸プレドニゾロンの分量が約1.0g（約1.5gの代わりに）であり、かつモキシフロキサシン塩酸塩の分量が約0.5g（0.1gの代わりに）であるという点を除き、正確に同じ方法で調製した。
本実施例に記載されるように得られたプレドニゾロンに基づく組成物は、次いで、LASIK手術などの角膜屈折矯正手術を実施した後に、通常の技能を有する眼科医によって点眼薬として、例えばフォローアップケアとして、患者に投与され得る。
実施例5．NSAIDブロムフェナクを含有する薬学的組成物の調製
薬学的組成物を、下記で記載されるように調製した。以下の構成成分を、指定された量で用いた。
（a）約10.0gの微粒子化された酢酸プレドニゾロン；
（b）約5.454gのモキシフロキサシン塩酸塩一水和物；
（c）約1.035gのブロムフェナクナトリウム粉末；
（d）約1.0質量％の濃度で、約10.0mLの水溶液のポリソルベート80；
（e）約4.0gのホウ酸粉末：
（f）約14.0gのポロキサマー407（登録商標）；
（g）約3.17gの塩化ナトリウム顆粒；
（h）pHを調整するための20％溶液の水酸化ナトリウム；および
（i）注射用の約1.0Lの滅菌水。
モキシフロキサシン塩酸塩を、回転棒を有する脱パイロジェン処理されたビーカーに入れた。注射用の滅菌水を、水の全容積の約60％の量で添加した。回転させながら、pHを約7.4〜7.8に調整するために水酸化ナトリウムを添加することによってモキシフロキサシンを溶解し、その後に、透明な溶液が得られるまで約5分間の付加的撹拌が続いた。次いで、ブロムフェナクを添加し、溶液が目に見えて透明であることによって示される完全な溶解まで撹拌を継続した。次いで、pHを再度調整して、それを7.4〜7.8の範囲内に維持した。
溶液を、継続して撹拌しながらポリソルベート80、ポロキサマー407、およびホウ酸と組み合わせ、それに続いて、微粒子化された酢酸プレドニゾロン、水の残りをゆっくりと添加し、水和した均質な生成物が得られるまで約20分間回転を継続した。
次いで、生成物を、あらかじめ滅菌された脱パイロジェン処理された100mLバイアルに移し、蓋をしかつ密封し、その後、加圧滅菌（約30分間、約121℃および約15.0psiの圧力）し、振とうし、バイアルを約30分間超音波処理した。
本実施例に記載されるように得られる組成物は、次いで、LASIK手術などの角膜屈折矯正手術を実施した後に、通常の技能を有する眼科医によって点眼薬として、例えばフォローアップケアとして、患者に投与され得る。
本発明は上記実施例に関して説明されているが、改変および変動は、本発明の精神および範囲内に包含されることが理解されるであろう。したがって、本発明は、以下の特許請求の範囲によってのみ限定される。

Claims (14)

  1. （a）プレドニゾン、プレドニゾロン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物からなる群より独立して選択される、治療上有効な分量のコルチコステロイドからなる固体粒子からなる分散相；ならびに
    （b）以下からなる分散媒：
    （b1）フッ化キノロン、及びそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、またはN-オキシドからなる群より独立して選択される、治療上有効な分量の少なくとも1種類の抗菌性作用物質であって、該フッ化キノロンが、モキシフロキサシンおよびガチフロキサシンからなる群より選択される抗菌性作用物質；
    （b2）少なくとも2種類の薬学的に許容される可溶化および懸濁化剤の、治療上有効な分量の組み合わせであって、
    （b2a）少なくとも1種類の非イオン性ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体からなる群より選択される第一の可溶化および懸濁化剤であって、該非イオン性ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体が、ポリ(エチレングリコール)-ブロック-ポリ(プロピレングリコール)-ブロック-ポリ(エチレングリコール)である第一の可溶化および懸濁化剤、ならびに
    （b2b）ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、またはその組み合わせからなる群より選択される第二の可溶化および懸濁化剤
    からなる該組み合わせ；
    （b3）任意で、バンコマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、デカプラニン、ラモプラニン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、セフロキシム、硫酸ポリミキシンB、およびトリメトプリムからなる群より選択される、治療上有効な分量の少なくとも1種類のグリコペプチド系抗生物質；
    （b4）任意で、ブロムフェナク、ケトロラク、エトドラク、スリンダク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ネパフェナク、トルメチン、インドメタシン、ナブメトン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、デキシブプロフェン、フェノプロフェン、ロキソプロフェン、オキサプロジン、ナプロキセン、アスピリン、サリチル酸、ジフルニサル、サルサラート、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、ニメスリド、クロニキシン、リコフェロン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エーテル、エステル、アセタール、およびケタールからなる群より選択される、治療上有効な分量の少なくとも1種類の非ステロイド性抗炎症剤；ならびに
    （b5）薬学的に許容される担体
    からなる懸濁液として製剤化された薬学的組成物であって、
    該分散相が該分散媒中に分散しており、
    さらに、該薬学的組成物が、眼球内注射を介したまたは点眼薬を介した送達に適切である眼病用組成物である、該薬学的組成物。
  2. フッ化キノロンがモキシフロキサシンである、請求項1記載の薬学的組成物。
  3. 第二の可溶化および懸濁化剤が、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエートである、請求項1記載の薬学的組成物。
  4. 以下を含む、請求項1記載の薬学的組成物：
    （a）約1.0mg/mLの濃度のモキシフロキサシン；
    （b）約15.0mg/mLの濃度のプレドニゾン；および
    （c）非イオン性ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体は、約5.0質量％の濃度にある。
  5. 前記組成物が、構成成分（a）によって形成される粒子を含む懸濁液であり、全粒子の約99％が5μMまたはそれ未満の直径を有する、請求項1記載の薬学的組成物。
  6. 粒子の80％を上回る割合が、約1μM〜約4μMの範囲内にあるサイズを有する、請求項5記載の薬学的組成物。
  7. グリコペプチド系抗生物質が、存在する場合、バンコマイシンである、請求項1記載の薬学的組成物。
  8. 非ステロイド性抗炎症剤が、存在する場合、ブロムフェナクである、請求項1記載の薬学的組成物。
  9. 請求項1〜8のいずれかに記載の組成物を含む、眼科学的な疾患、状態、または病状の治療を必要としている哺乳動物対象において眼科学的な疾患、状態、または病状を治療するための薬学的組成物であって、該組成物の対象への送達の方法が、それによって眼科学的な疾患、状態、または病状を治療するために、硝子体内注射、眼球内前房内注射、病巣内注射、関節内注射、結膜下注射、テノン嚢下注射、点眼薬を介した送達、スプレーを介した送達、および小管内送達からなる群より選択される、該薬学的組成物。
  10. 前記送達の方法が、点眼薬を介した送達である、請求項9記載の薬学的組成物。
  11. 請求項1〜8のいずれかに記載の組成物を含む、眼科学的な疾患、状態、または病状の治療を必要としている哺乳動物対象において眼科学的な疾患、状態、または病状を治療するための薬学的組成物であって、
    該対象は、角膜屈折矯正手術が実施されている、該薬学的組成物。
  12. 角膜屈折矯正手術が、レーザー支援によるインサイチュー手術（LASIK）、レーザー屈折矯正角膜切除術（PRK）、レーザー支援による上皮下角膜切除術（LASEK）、角膜リングセグメント、角膜クロスリンキング、屈折性角膜インレー、および角膜水晶体手術からなる群より選択される、請求項11記載の薬学的組成物。
  13. 角膜屈折矯正手術がLASIK手術である、請求項12記載の薬学的組成物。
  14. 前記組成物が、手術後に滴剤によって投与される、請求項11記載の薬学的組成物。
JP2018558268A 2016-05-06 2017-05-03 薬学的眼病用組成物およびそれを製造するための方法 Active JP6694525B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15/148,574 2016-05-06
US15/148,574 US20160243031A1 (en) 2013-07-22 2016-05-06 Pharmaceutical ophthalmic compositions and methods for fabricating thereof
US15/178,812 2016-06-10
US15/178,812 US20160279055A1 (en) 2013-07-22 2016-06-10 Pharmaceutical ophthalmic compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof
PCT/US2017/030772 WO2017192675A1 (en) 2016-05-06 2017-05-03 Pharmaceutical ophthalmic compositions and methods for fabricating thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2019514975A JP2019514975A (ja) 2019-06-06
JP6694525B2 true JP6694525B2 (ja) 2020-05-13

Family

ID=60203416

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018558268A Active JP6694525B2 (ja) 2016-05-06 2017-05-03 薬学的眼病用組成物およびそれを製造するための方法

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP3452033A4 (ja)
JP (1) JP6694525B2 (ja)
KR (2) KR20190109604A (ja)
AU (1) AU2017260327B2 (ja)
CA (1) CA3023243C (ja)
WO (1) WO2017192675A1 (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11000530B2 (en) * 2017-09-01 2021-05-11 Murray And Poole Enterprises Ltd Methods and compositions for the treatment of ophthalmic conditions
US11071724B2 (en) 2019-05-17 2021-07-27 Ocular Science, Inc. Compositions and methods for treating presbyopia
WO2021252054A1 (en) * 2020-06-10 2021-12-16 Ocular Science, Inc. Compositions and uses in method for post-operative ocular care
JP2023547828A (ja) * 2020-10-29 2023-11-14 テジュン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド 眼科用組成物
WO2022156372A1 (zh) * 2021-01-22 2022-07-28 成都瑞沐生物医药科技有限公司 一种滴眼给药防治干性黄斑病变和视网膜光损伤的眼用制剂

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6716830B2 (en) * 1998-09-30 2004-04-06 Alcon, Inc. Ophthalmic antibiotic compositions containing moxifloxacin
MXPA02003130A (es) * 1999-09-24 2004-04-21 Alcon Inc Formulaciones topicas en suspension que contienen ciprofloxacino y dexametasona.
EP1596823A2 (en) * 2003-02-21 2005-11-23 Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. A stable ophthalmic composition
US20050085446A1 (en) * 2003-04-14 2005-04-21 Babu M.K. M. Fluoroquinolone formulations and methods of making and using the same
US7109247B2 (en) * 2003-05-30 2006-09-19 3M Innovative Properties Company Stabilized particle dispersions containing nanoparticles
US7799331B2 (en) * 2005-08-04 2010-09-21 Taro Pharmaceutical North America, Inc. Oral suspension of prednisolone acetate
CA2703913A1 (en) * 2007-11-27 2009-06-04 Alcon Research, Ltd. Topical ophthalmic or otic solution formulations containing moxifloxacin hydrochloride and dexamethasone phosphate
UA119324C2 (uk) * 2013-04-02 2019-06-10 Теміс Медікер Лімітед Композиції фармацевтично активних речовин, що містять моноетиловий ефір діетиленгліколю або інші алкільні похідні
US20160101118A1 (en) * 2014-08-15 2016-04-14 Imprimis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof
US20150164882A1 (en) * 2013-07-22 2015-06-18 Imprimis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof
US20150025511A1 (en) * 2013-07-22 2015-01-22 Imprimis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof
CA2919081C (en) * 2013-07-22 2021-11-16 Imprimis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for intraocular administration comprising an antibacterial agent and an antiinflammatory agent

Also Published As

Publication number Publication date
EP3452033A1 (en) 2019-03-13
AU2017260327B2 (en) 2018-12-20
CA3023243C (en) 2020-01-21
WO2017192675A1 (en) 2017-11-09
EP3452033A4 (en) 2020-02-12
CA3023243A1 (en) 2017-11-09
AU2017260327A1 (en) 2018-11-29
JP2019514975A (ja) 2019-06-06
KR20180126087A (ko) 2018-11-26
KR20190109604A (ko) 2019-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11684570B2 (en) Pharmaceutical ophthalmic compositions
JP7362870B2 (ja) 抗菌剤及び抗炎症剤を含む眼内投与のための医薬組成物
US11510916B2 (en) Pharmaceutical compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof
US20160243031A1 (en) Pharmaceutical ophthalmic compositions and methods for fabricating thereof
JP6694525B2 (ja) 薬学的眼病用組成物およびそれを製造するための方法
US20160175323A1 (en) Pharmaceutical compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof
US20160184323A1 (en) Pharmaceutical compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof
US20160101118A1 (en) Pharmaceutical compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof
US20150129457A1 (en) Pharmaceutical compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof
US20190105320A1 (en) Pharmaceutical compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof
US20190111045A1 (en) Pharmaceutical ophthalmic compositions and methods for fabricating thereof
US9814673B2 (en) Intraocular lens comprising pharmaceutical compositions and methods for fabricating thereof
WO2020117497A1 (en) Pharmaceutical compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof
US20160045432A1 (en) Intraocular lens comprising pharmaceutical compositions and methods for fabricating thereof
WO2016024956A1 (en) Intraocular lens comprising fluoroquinolone and a corticosteroid and methods for fabricating thereof
KR20230145894A (ko) 폴록사머를 포함하는 안과적 조성물
HK1223824B (en) Pharmaceutical compositions for intraocular administration comprising an antibacterial agent and an antiinflammatory agent

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190109

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20181207

A871 Explanation of circumstances concerning accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871

Effective date: 20181207

A975 Report on accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005

Effective date: 20190313

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20190408

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20190702

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190919

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20191108

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200309

C60 Trial request (containing other claim documents, opposition documents)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60

Effective date: 20200309

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20200317

C21 Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21

Effective date: 20200318

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20200408

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20200417

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6694525

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250