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JP6567577B2 - Ｔｆｐｉインヒビターおよび使用法 - Google Patents

Ｔｆｐｉインヒビターおよび使用法 Download PDF

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JP6567577B2 JP2017024988A JP2017024988A JP6567577B2 JP 6567577 B2 JP6567577 B2 JP 6567577B2 JP 2017024988 A JP2017024988 A JP 2017024988A JP 2017024988 A JP2017024988 A JP 2017024988A JP 6567577 B2 JP6567577 B2 JP 6567577B2
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Description

発明の分野
本発明は、概して、組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）に結合するペプチドおよびその使用に関する。
関連出願への相互参照および参考による援用
この出願は、２００８年１２月１９日に出願された米国仮特許出願第６１／１３９，２７２号（この開示は、その全体が参考として本明細書に援用される）への優先権を主張する。
発明の背景
止血は、複雑な凝固カスケードに依存し、血液凝固因子によって媒介される一連の事象は、トロンビンへのプロトロンビンの変換に至る。第Ｘ因子（ＦＸ）活性化は、凝固カスケードの内因性経路および外因性経路の両方の中心的な事象である。外因性経路は、凝固カスケードの主要な活性化因子として提唱されてきた（非特許文献１）。循環組織因子（ＴＦ）および活性化第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩａ）は、相互作用して、「外因性複合体」を形成し、これは、ＦＸの活性化を媒介する。凝固カスケードは、内因性経路によって増幅され、この間に、第ＸＩＩ因子、第ＸＩ因子、第ＩＸ因子、および第ＶＩＩＩ因子の引き続いての活性化により、これもまたＦＸ活性化を媒介する「内因性」ＦＩＸａ−ＦＶＩＩＩａ複合体の形成がもたらされる。活性化ＦＸは、トロンビン形成を促進し、これは、体が、フィブリンを生成し、出血を有効に抑えるために必要とされる。
血友病などのような重症出血性障害は、血液凝固カスケードの破壊に起因する。血友病Ａは、最も一般的なタイプの血友病であり、第ＶＩＩＩ因子の欠乏から生じるが、血友病Ｂは、第ＩＸ因子（ＦＩＸ）の欠乏と関連する。血友病Ｃは、第ＸＩ因子（ＦＸＩ）の欠乏によって引き起こされる（非特許文献２）。血友病および他の凝固疾患のための治療法は、今のところない。因子置換療法は、血液凝固障害のための最も一般的な治療である。しかし、血液凝固因子は、投与の直後に血流から典型的に浄化される。有効となるためには、患者は、血漿由来因子濃縮物または組換え因子濃縮物の静脈内注入を頻繁に受けなければならず、これは、苦痛を与え、臨床環境を必要とし、費用がかかり、時間がかかる。さらに、因子置換療法の治療上の効能は、阻害抗体の形成に際して激減し得る。重症血友病Ａを有する患者の約３０％は、第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）を中和する阻害抗体を生じさせる（非特許文献３）。抗因子抗体を有する患者のために存在する治療上の選択肢は、ほとんどない。
Ｍａｃｋｍａｎら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ． Ｔｈｒｏｍｂ． Ｃａｓｃ． Ｂｉｏｌ．（２００７年）２７巻、１６８７〜１６９３頁 Ｃａｗｔｈｅｒｎら、Ｂｌｏｏｄ（１９９８年）９１巻（１２号）、４５８１〜４５９２頁 ＰｅｅｒｌｉｎｃｋおよびＨｅｒｍａｎｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ（２００６年）１２巻、５７９〜５９０頁
したがって、血液凝固障害を治療するための組成物および方法の必要性が当技術分野において存在する。本発明は、そのような組成物および方法を提供する。
本発明は、血液凝固カスケードを調整する能力を有する、ＴＦＰＩアンタゴニストペプチドを含む組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）に結合するペプチドを提供する。例えば、本発明は、アミノ酸配列Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７Ｘ１８Ｘ１９Ｘ２０Ｘ２１（配列番号３１０９）を含むペプチドであって、
Ｘ７は、Ｌ、Ｐ、Ｋ、Ｓ、Ｗ、Ｖ、Ｎ、およびＱからなる群より選択され、
Ｘ８は、Ｌ、Ｒ、Ｎ、Ｆ、およびＩからなる群より選択され、
Ｘ９は、Ｙ、Ｖ、Ｐ、およびＣからなる群より選択され、
Ｘ１０は、Ｆ、Ｌ、およびＧからなる群より選択され、
Ｘ１１は、Ｌ、Ｗ、Ｖ、Ａ、Ｍ、Ｔ、およびＳからなる群より選択され、
Ｘ１２は、Ｔ、Ｆ、Ｖ、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｌ、Ｅ、Ｓ、およびＹからなる群より選択され、
Ｘ１３は、Ｉ、Ｍ、Ｇ、Ｑ、Ｄ、およびＲからなる群より選択され、
Ｘ１４は、Ｇ、Ｗ、Ｙ、Ｌ、Ｍ、およびＨからなる群より選択され、
Ｘ１５は、Ｎ、Ｐ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、およびＹからなる群より選択され、
Ｘ１６は、Ｍ、Ｄ、Ｅ、Ｖ、Ｇ、およびＫからなる群より選択され、
Ｘ１７は、Ｇ、Ｉ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＬからなる群より選択され、
Ｘ１８は、Ｍ、Ｋ、Ｌ、およびＩからなる群より選択され、
Ｘ１９は、Ｙ、Ｇ、Ｒ、およびＳからなる群より選択され、
Ｘ２０は、Ａ、Ｅ、Ｓ、Ｃ、およびＹからなる群より選択され、
Ｘ２１は、Ａ、Ｖ、Ｋ、およびＥからなる群より選択される、ペプチドを提供する。
一態様では、ペプチドは、Ｘ７に直接連結された１つまたは複数のＮ−末端アミノ酸を含み、前記Ｎ−末端アミノ酸は、
Ｘ６、
Ｘ５Ｘ６、
Ｘ４Ｘ５Ｘ６、
Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６（配列番号３１１０）、
Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６（配列番号３１１１）、および
Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６（配列番号３１１２）からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、
Ｘ１は、ＴおよびＧからなる群より選択され、Ｘ２は、ＦおよびＶからなる群より選択され、Ｘ３は、Ｖ、Ｗ、Ｙ、およびＦからなる群より選択され、Ｘ４は、Ｄ、Ｑ、およびＳからなる群より選択され、Ｘ５は、Ｅ、Ｔ、Ｎ、およびＳからなる群より選択され、Ｘ６は、Ｒ、Ｈ、Ｋ、およびＡからなる群より選択される。
その代わりにまたはさらに、ペプチドは、Ｘ２１に直接連結された１つまたは複数のＣ−末端アミノ酸を含み、前記Ｃ−末端アミノ酸は、
Ｘ２２、
Ｘ２２Ｘ２３、
Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２４、
Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２４Ｘ２５（配列番号３１１３）、
Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２４Ｘ２５Ｘ２６（配列番号３１１４）、および
Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２４Ｘ２５Ｘ２６Ｘ２７（配列番号３１１５）からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、
Ｘ２２は、Ｑ、Ｉ、Ｅ、Ｗ、Ｒ、Ｌ、およびＮからなる群より選択され、Ｘ２３は、Ｌ、Ｖ、Ｍ、およびＲからなる群より選択され、Ｘ２４は、Ｋ、Ｌ、Ａ、およびＹからなる群より選択され、Ｘ２５は、Ｆであり、Ｘ２６は、Ｇであり、Ｘ２７は、Ｔである。
一態様では、本発明は、血液凝固カスケード内のＴＦＰＩ活性を阻害する、ＪＢＴ０１３２、ＪＢＴ０３０３、ＪＢＴ０１９３、ＪＢＴ０１７８、ＪＢＴ０１２０、およびＪＢＴ０２２４のいずれか１つにおいて記載されるアミノ酸配列を含むペプチドなどのような、配列番号１〜７において記載されるアミノ酸配列を含むペプチドを提供する。本発明はまた、配列Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ（ＦＱＳＫＧＮＶＦＶＤＧＹＦＥＲＬＲＡＫＬ）（配列番号３２）に対して少なくとも６０％同一性のアミノ酸配列を含む、ＴＦＰＩに結合するペプチドをも提供する。
さらに、本発明は、ＴＦＰＩに結合するペプチドであって、ペプチドは、式（Ｉ）の構造：Ｘ１００１−Ｘ１００２−Ｘ１００３−Ｘ１００４−Ｘ１００５−Ｘ１００６−Ｘ１００７−Ｘ１００８−Ｘ１００９−Ｘ１０１０−Ｘ１０１１−Ｘ１０１２−Ｘ１０１３−Ｘ１０１４−Ｘ１０１５−Ｘ１０１６−Ｘ１０１７−Ｘ１０１８−Ｘ１０１９−Ｘ１０２０（配列番号３１１６）を含む、ペプチドを提供する。式（Ｉ）において、
Ｘ１００１は、Ｂｈｆ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｎｍｆ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ１００２は、Ｇ、Ｋ、およびＱからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ１００３は、Ａ、Ａｉｂ、Ｂｈｓ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ１００４は、Ａ、Ａｉｂ、Ｂｈｋ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｎｍｋ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ１００５は、ａ、Ａ、Ａｉｂ、Ｂａｌ、Ｃ、Ｄ、ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｎｍｇ、ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ１００６は、Ａ、Ａｉｂ、Ｂｔｑ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ１００７は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎｍｖ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ１００８は、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ１００９は、Ａ、Ａｉｂ、ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｓ、Ｔ、およびＶからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ１０１０は、Ａ、Ａｉｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｎｍｆ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ１０１１は、Ａｉｂ、Ｃ、Ｋ、Ｇ、およびＮｍｇからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ１０１２は、Ｙであり、
Ｘ１０１３は、Ａ、Ａｉｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ１０１４は、Ａ、Ａｉｂ、Ｂｈｅ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ１０１５は、（オメガ−メチル）−Ｒ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、およびＲからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ１０１６は、Ｌであり、
Ｘ１０１７は、（オメガ−メチル）−Ｒ、Ａ、Ａｉｂ、Ｂｈｒ、Ｃ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｄ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｅ、Ｅａｇ、Ｅｅｗ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｈａｒ、Ｈｃｉ、Ｈｌｅ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｐａ、Ｏｒｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ１０１８は、Ａ、Ｂａｌ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ１０１９は、Ｂｈｋ、Ｋ、Ｒ、およびＶからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ１０２０は、存在するか存在せず、Ｘ１０２０が存在する場合、それは、Ａｉｂ、Ｂｈｌ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎｍｌ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸である。
一態様では、ＴＦＰＩに結合するペプチドは、式（ＩＩＩ）の構造：Ｘ１００１−Ｑ−Ｘ１００３−Ｘ１００４−Ｘ１００５−Ｘ１００６−Ｉ／Ｖ−Ｘ１００８−Ｖ−Ｘ１０１０−Ｇ−Ｙ−Ｃ／Ｆ−Ｘ１０１４−Ｒ−Ｌ−Ｘ１０１７−Ｘ１０１８−Ｋ−Ｋ／Ｌ（ＩＩＩ）（配列番号３１１７）を含む。式（ＩＩＩ）において、Ｘ１００１、Ｘ１００３、Ｘ１００４、Ｘ１００５、Ｘ１００６、Ｘ１００８、Ｘ１０１０、Ｘ１０１４、Ｘ１０１７、およびＸ１０１８は、それぞれ独立して、任意のアミノ酸から選択される。
本発明は、式（Ｖ）の構造：Ｘ２００１−Ｘ２００２−Ｘ２００３−Ｘ２００４−Ｘ２００５−Ｘ２００６−［Ｘ２００７−Ｘ２００８−Ｘ２００９−Ｘ２０１０−Ｘ２０１１−Ｘ２０１２−Ｘ２０１３−Ｘ２０１４−Ｘ２０１５−Ｘ２０１６−Ｘ２０１７−Ｘ２０１８］−Ｘ２０１９−Ｘ２０２０−Ｘ２０２１−Ｘ２０２２−Ｘ２０２３（Ｖ）（配列番号３１１８）を含む、ＴＦＰＩ結合ペプチドをさらに提供する。式（Ｖ）において、Ｘ２００１、Ｘ２００２、およびＸ２０２３は、独立して、存在するか存在しない。存在する場合、Ｘ２００１は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸であり、Ｘ２００２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸である。
さらに、
Ｘ２００３は、Ａ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２００４は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２００５は、Ｗであり、
Ｘ２００６は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｒ Ｖ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２００７は、Ｃ、Ｈｃｙ、Ｄａｐ、およびＫからなる群より選択されるアミノ酸であり、好ましくは、ＣおよびＨｃｙからなる群より選択され、
Ｘ２００８は、Ａ、Ｇ、Ｒ、Ｓ、およびＴからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２００９は、ａ、Ａ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、ｍ、Ｎｌｅ、ｐ、Ｒ、およびＶからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２０１０は、Ａ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２０１１は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｓ、およびＴからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２０１２は、Ａ、ａ、Ｄ、ｄ、Ｅ、ｅ、Ｆ、ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、ｋ、Ｌ、ｌ、Ｍ、ｍ、Ｎｌｅ、ｎｌｅ、Ｐ、ｐ、Ｒ、ｒ、Ｓ、ｓ、Ｔ、ｔ、Ｖ、ｖ、Ｗ、およびｗからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２０１３は、Ａ、Ｄ、ｄ、Ｅ、ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｒ、Ｓ、ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２０１４は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２０１５は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎｌｅ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２０１６は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎｌｅ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２０１７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２０１８は、ＣおよびＤからなる群より選択されるアミノ酸であり（好ましくは、Ｘ２０１８は、Ｃである）、
Ｘ２０１９は、Ａ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２０２０は、ＦおよびＷからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２０２１は、Ｉ、Ｌ、およびＶからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２０２２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸である。
Ｘ２０２３がペプチド中に存在する場合、Ｘ２０２３は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸である。ペプチドは、角括弧によって式（Ｖ）において示される、Ｘ２００７およびＸ２０１８の間の連結によって生成される環状構造を含む。
本発明はまた、ＴＦＰＩに結合するペプチドであって、ペプチドは、式（ＶＩ）の構造：Ｘ２００１−Ｘ２００２−Ｆ／Ｙ−Ｋ−Ｗ−Ｆ／Ｈ−［Ｃ−Ｘ２００８−Ｍ／Ｖ−Ｘ２０１０−Ｄ−Ｘ２０１２−Ｘ２０１３−Ｇ−Ｉ／Ｔ−Ｘ２０１６−Ｓ／Ｔ−Ｃ］−Ａ／Ｖ−Ｗ−Ｖ−Ｘ２０２２−Ｘ２０２３（ＶＩ）（配列番号３１１９）を含む、ペプチドを提供する。式（ＶＩ）において、Ｘ２００１、Ｘ２００２、およびＸ２０２３は、それぞれ独立して、存在するか存在しない。Ｘ２００８、Ｘ２０１０、Ｘ２０１２、Ｘ２０１３、Ｘ２０１６、およびＸ２０２２ならびにＸ２００１、Ｘ２００２、およびＸ２０２３は、存在する場合、それぞれ独立して、任意のアミノ酸から選択される。ペプチドは、角括弧によって式（ＶＩ）において示される、Ｘ２００７およびＸ２０１８の間の連結によって生成される環状構造を含む。
一態様では、本発明は、ＴＦＰＩに結合するペプチドであって、ペプチドは、式（ＶＩＩＩ）の構造：Ｘ３００１−Ｘ３００２−Ｘ３００３−Ｘ３００４−Ｘ３００５−Ｘ３００６−Ｘ３００７−Ｘ３００８−Ｘ３００９−Ｘ３０１０−Ｘ３０１１−Ｘ３０１２−Ｘ３０１３−Ｘ３０１４−Ｘ３０１５−Ｘ３０１６−Ｘ３０１７−Ｘ３０１８−Ｘ３０１９−Ｘ３０２０−Ｘ３０２１（ＶＩＩＩ）（配列番号３１２０）を含む、ペプチドを提供する。式（ＶＩＩＩ）において、Ｘ３００１およびＸ３００２は、それぞれ独立して、存在するか存在しない。存在する場合、Ｘ３００１は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、Ｅ、Ｈ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、Ｘ３００２は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、Ｙ、Ｇ、Ｉ、およびＬからなる群より選択されるアミノ酸である。式（ＶＩＩＩ）の残りの部分に関して、
Ｘ３００３は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３００４は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、およびＰからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３００５は、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３００６は、Ａ、Ｗ、Ｃ、Ｋ、Ｐ、Ｒ、およびＨからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３００７は、Ｑ、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３００８は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、およびＩからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３００９は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、およびＫからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３０１０は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３０１１は、Ａ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｃ、Ｆ、およびＨからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３０１２は、Ａ、Ｃ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、およびＲからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３０１３は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、およびＩからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３０１４は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、およびＫからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３０１５は、Ａ、Ｋ、およびＲからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３０１６は、Ａ、Ｆ、Ｋ、およびＲからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３０１７は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｈ、Ａ、およびＭからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３０１８は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３０１９は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、およびＩからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３０２０は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｉ、およびＰからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３０２１は、Ａ、Ｃ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｆ、およびＧからなる群より選択されるアミノ酸である。
さらに、本発明は、式（ＩＸ）の構造：Ｘ３００１−Ｘ３００２−Ｘ３００３−Ｘ３００４−Ｘ３００５−Ｘ３００６−Ｘ３００７−Ｘ３００８−Ｘ３００９−Ｘ３０１０−Ｘ３０１１−Ｈ−Ｘ３０１３−Ｘ３０１４−Ｋ／Ｒ−Ｒ−Ｘ３０１７−Ｘ３０１８−Ｘ３０１９−Ｘ３０２０−Ｘ３０２１（ＩＸ）（配列番号３１２１）を含む、ＴＦＰＩ結合ペプチドであって、Ｘ３００１、Ｘ３００２、Ｘ３００３、Ｘ３００４、Ｘ３００５、Ｘ３００６、Ｘ３００７、Ｘ３００８、Ｘ３００９、Ｘ３０１０、Ｘ３０１１、Ｘ３０１３、Ｘ３０１４、Ｘ３０１７、Ｘ３０１８、Ｘ３０１９、Ｘ３０２０、およびＸ３０２１は、それぞれ独立して、任意のアミノ酸から選択される。さらに、本発明は、ＴＦＰＩに結合するペプチドを含み、ペプチドは、式（Ｘ）：Ａｃ−ＧＹＡＳＦＰＷＦＶＱＬＨＶＨＫＲＳＷＥＭＡ−ＮＨ２（配列番号２０２３）の配列に対して少なくとも６０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。本開示との関連で、式（Ｉ）〜（Ｘ）のいずれかによって包含される任意のペプチドおよび本明細書において記載される任意のＴＦＰＩ結合ペプチドはまた、「本発明のペプチド」および「本明細書において記載されるペプチド」とも呼ばれる。
いくつかの実施形態では、本発明のペプチドは、ＴＦＰＩ−１（例えばＴＦＰＩ−１α）に結合し、ＦＶＩＩＩ、ＦＩＸ、および／またはＦＸＩの非存在下においてＴＦＰＩ調節性トロンビン生成を任意選択で改善する。ペプチドを含む組成物（例えば医薬組成物）もまた、提供される。
さらに、本発明は、本発明のペプチドを使用するための方法を提供する。例えば、本発明は、本明細書において記載されるペプチドとＴＦＰＩを接触させるステップを含む、ＴＦＰＩを阻害するための方法を提供する。本発明はまた、凝固因子欠乏被験体においてトロンビン形成を増強するための方法、被験体において血餅形成を増加させるための方法、および被験体において血液凝固障害を治療するための方法を提供する。これらの方法はまた、全体として、例えば「本発明の方法」とも本明細書において呼ばれる。方法は、被験体においてトロンビン形成を増強するのに有効な量、血餅形成を増強するのに有効な量、または血液凝固障害を治療するのに有効な量で、本明細書において提供されるペプチドを被験体に投与するステップを含む。明確にそれと反対に示されない限り、本発明のあるペプチドまたは本発明の方法に関して本明細書において提供される説明は、それぞれのおよびすべての、本発明のペプチドおよび本発明の方法に適用される。本発明のさらなる態様は、医薬の製造のための本発明のペプチドの使用、ＴＦＰＩを示す細胞を標的とするための方法、疾患に罹患しているまたは疾患に罹患するリスクのある被験体を治療するまたは診断するための方法、およびＴＦＰＩを精製するための方法を含む。先の方法はまた、全体として、例えば「本発明の方法」とも本明細書において呼ばれる。
図１は、血液凝固カスケードを示す図である。 図２は、組織因子経路インヒビター−１の二次構造を示す図である。 図３は、組織因子、第Ｘａ因子（ＦＸａ）、第ＶＩＩａ因子（ＦＶＩＩａ）、およびＴＦＰＩを含む四元複合体の形成を示す図である。 図４は、ペプチドＪＢＴ０２９３を参照して、アミノ酸置換（太字および下線）を示す様々なＴＦＰＩ阻害ペプチドのアミノ酸配列の一覧を示す図である。 図５は、ＴＦＰＩインヒビターペプチドのｍＲＮＡディスプレイ選択を示す図である。 図６Ａは、ＥＣ５０結合ＥＬＩＳＡを示す図である。図６Ｂは、実施例１において記載されるＩＣ５０ ＥＬＩＳＡを示す図である。 図７は、ビオチン化ペプチドＪＢＴ０１３２について、％ＯＤ（ｙ軸）および濃度［ｎＭ］（ｘ軸）を比較する結合ＥＬＩＳＡ曲線を示す図である。 図８Ａ〜８Ｄは、本発明の例示的なペプチドについて、％ＯＤ（ｙ軸）および濃度［ｎＭ］（ｘ軸）を比較する競合ＥＬＩＳＡ曲線を示す図である。 図８Ａ〜８Ｄは、本発明の例示的なペプチドについて、％ＯＤ（ｙ軸）および濃度［ｎＭ］（ｘ軸）を比較する競合ＥＬＩＳＡ曲線を示す図である。 図９Ａおよび９Ｂは、ペプチドＪＢＴ０１２０およびＪＢＴ０１３２について、秒単位の時間（ｘ軸）に対してＲＵ（ｙ軸）をプロットするセンサーグラムを示す図である。 図１０Ａおよび１０Ｂは、組織因子経路インヒビター−１および組織因子経路インヒビター−２とのペプチドＪＢＴ０１２０相互作用について、秒単位の時間（ｘ軸）に対してＲＵ（ｙ軸）をプロットするセンサーグラムを示す図である。 図１１Ａおよび１１Ｂは、血漿ベースのアッセイにおいて、ペプチドＪＢＴ０１２０およびペプチドＪＢＴ０１３２について、生成されたトロンビンの量（ｎＭ）（ｙ軸）および分単位の時間（ｘ軸）を比較するグラフを示す図である。 図１２は、様々なＴＦＰＩ阻害ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）Ｉｍｍｕｎａｔｅ、または第ＩＸ因子（ＦＩＸ）の等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図１２は、様々なＴＦＰＩ阻害ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）Ｉｍｍｕｎａｔｅ、または第ＩＸ因子（ＦＩＸ）の等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図１２は、様々なＴＦＰＩ阻害ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）Ｉｍｍｕｎａｔｅ、または第ＩＸ因子（ＦＩＸ）の等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図１２は、様々なＴＦＰＩ阻害ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）Ｉｍｍｕｎａｔｅ、または第ＩＸ因子（ＦＩＸ）の等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図１２は、様々なＴＦＰＩ阻害ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）Ｉｍｍｕｎａｔｅ、または第ＩＸ因子（ＦＩＸ）の等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図１２は、様々なＴＦＰＩ阻害ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）Ｉｍｍｕｎａｔｅ、または第ＩＸ因子（ＦＩＸ）の等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図１２は、様々なＴＦＰＩ阻害ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）Ｉｍｍｕｎａｔｅ、または第ＩＸ因子（ＦＩＸ）の等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図１２は、様々なＴＦＰＩ阻害ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）Ｉｍｍｕｎａｔｅ、または第ＩＸ因子（ＦＩＸ）の等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図１２は、様々なＴＦＰＩ阻害ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）Ｉｍｍｕｎａｔｅ、または第ＩＸ因子（ＦＩＸ）の等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図１２は、様々なＴＦＰＩ阻害ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）Ｉｍｍｕｎａｔｅ、または第ＩＸ因子（ＦＩＸ）の等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図１２は、様々なＴＦＰＩ阻害ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）Ｉｍｍｕｎａｔｅ、または第ＩＸ因子（ＦＩＸ）の等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図１２は、様々なＴＦＰＩ阻害ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）Ｉｍｍｕｎａｔｅ、または第ＩＸ因子（ＦＩＸ）の等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図１３は、様々なＴＦＰＩ阻害ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）Ｉｍｍｕｎａｔｅ、または第ＩＸ因子（ＦＩＸ）の等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図１３は、様々なＴＦＰＩ阻害ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）Ｉｍｍｕｎａｔｅ、または第ＩＸ因子（ＦＩＸ）の等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図１３は、様々なＴＦＰＩ阻害ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）Ｉｍｍｕｎａｔｅ、または第ＩＸ因子（ＦＩＸ）の等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図１３は、様々なＴＦＰＩ阻害ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）Ｉｍｍｕｎａｔｅ、または第ＩＸ因子（ＦＩＸ）の等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図１４は、様々なＴＦＰＩ阻害ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）Ｉｍｍｕｎａｔｅ、または第ＩＸ因子（ＦＩＸ）の等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図１４は、様々なＴＦＰＩ阻害ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）Ｉｍｍｕｎａｔｅ、または第ＩＸ因子（ＦＩＸ）の等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図１４は、様々なＴＦＰＩ阻害ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）Ｉｍｍｕｎａｔｅ、または第ＩＸ因子（ＦＩＸ）の等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図１４は、様々なＴＦＰＩ阻害ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）Ｉｍｍｕｎａｔｅ、または第ＩＸ因子（ＦＩＸ）の等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図１５は、様々なＴＦＰＩ阻害ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）Ｉｍｍｕｎａｔｅ、または第ＩＸ因子（ＦＩＸ）の等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図１５は、様々なＴＦＰＩ阻害ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）Ｉｍｍｕｎａｔｅ、または第ＩＸ因子（ＦＩＸ）の等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図１５は、様々なＴＦＰＩ阻害ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）Ｉｍｍｕｎａｔｅ、または第ＩＸ因子（ＦＩＸ）の等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図１６は、様々なＴＦＰＩ阻害ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）Ｉｍｍｕｎａｔｅ、または第ＩＸ因子（ＦＩＸ）の等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図１６は、様々なＴＦＰＩ阻害ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）Ｉｍｍｕｎａｔｅ、または第ＩＸ因子（ＦＩＸ）の等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図１６は、様々なＴＦＰＩ阻害ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）Ｉｍｍｕｎａｔｅ、または第ＩＸ因子（ＦＩＸ）の等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図１６は、様々なＴＦＰＩ阻害ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）Ｉｍｍｕｎａｔｅ、または第ＩＸ因子（ＦＩＸ）の等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図１６は、様々なＴＦＰＩ阻害ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）Ｉｍｍｕｎａｔｅ、または第ＩＸ因子（ＦＩＸ）の等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図１７は、様々なＴＦＰＩ阻害ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）Ｉｍｍｕｎａｔｅ、または第ＩＸ因子（ＦＩＸ）の等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図１７は、様々なＴＦＰＩ阻害ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）Ｉｍｍｕｎａｔｅ、または第ＩＸ因子（ＦＩＸ）の等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図１８は、様々なＴＦＰＩ阻害ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）Ｉｍｍｕｎａｔｅ、または第ＩＸ因子（ＦＩＸ）の等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図１８は、様々なＴＦＰＩ阻害ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）Ｉｍｍｕｎａｔｅ、または第ＩＸ因子（ＦＩＸ）の等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図１８は、様々なＴＦＰＩ阻害ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）Ｉｍｍｕｎａｔｅ、または第ＩＸ因子（ＦＩＸ）の等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図１８は、様々なＴＦＰＩ阻害ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）Ｉｍｍｕｎａｔｅ、または第ＩＸ因子（ＦＩＸ）の等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図１９は、いくつかのＴＦＰＩ結合ペプチドのＢＩＡｃｏｒｅ分析からの結果を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図１９は、いくつかのＴＦＰＩ結合ペプチドのＢＩＡｃｏｒｅ分析からの結果を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２０は、いくつかのＴＦＰＩ結合ペプチドのＢＩＡｃｏｒｅ分析からの結果を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２１は、いくつかのＴＦＰＩ結合ペプチドのＢＩＡｃｏｒｅ分析からの結果を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２２は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２２は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２２は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２２は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２２は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２２は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２２は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２２は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２２は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２２は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２３は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２３は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２３は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２３は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２３は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２３は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２３は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２３は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２３は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２３は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２４は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２４は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２４は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２５は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２５は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２５は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２５は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２５は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２５は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２５は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２５は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２５は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２５は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２６は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２６は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２６は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２６は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２６は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２７は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２７は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２７は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２８は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２８は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２８は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２８は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２８は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２８は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２８は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２８は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２９は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２９は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２９は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図２９は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３０は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３０は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３０は、様々なＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列、ＦＸａ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、外因性テナーゼ阻害アッセイにおいて観察されるＴＦＰＩのＥＣ５０および阻害パーセント、ならびに血漿ベースのアッセイにおける、ＦＥＩＢＡ、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、またはＦＩＸの等価な活性（ｍＵ／ｍＬ）を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３１は、ペグ化ＴＦＰＩ結合ペプチドの薬物動態学的特徴（ペプチドの濃度（ｙ軸）対投与後の時間（ｘ軸））を、ＰＥＧを欠く同じペプチドの薬物動態学的特徴と比較するグラフを示す図である。ペプチドは、１０ｍｇ／ｋｇの用量でＣ５７Ｂｌ６マウスに静脈内投与した。３つの生物学的試料を、それぞれの時点でペプチドの存在について分析した。 図３２は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３２は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３２は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３２は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３２は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３２は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３２は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３２は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３２は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３２は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３２は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３２は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３２は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３２は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３２は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３２は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３２は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３２は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３２は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３２は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３２は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３２は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３２は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３２は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３２は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３２は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３２は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３２は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３２は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３２は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３２は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３２は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３２は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３２は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３２は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３２は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３２は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３２は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３２は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３３は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３４は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３４は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３４は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３４は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３４は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３４は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３４は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３４は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３４は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３４は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３５は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３６は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３６は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３６は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３６は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３６は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３６は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３６は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３６は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３６は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３６は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３６は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３６は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３６は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３６は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３６は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３６は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３６は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３７は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３８は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３８は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。 図３９は、本発明の様々なペプチドのアミノ酸配列およびＩＣ５０値またはＥＣ５０値を列挙する表を示す図である。「＊」は、陰性対照を示す。
本発明は、血液凝固カスケード内の組織因子経路インヒビター−１（本明細書においてＴＦＰＩと呼ばれる）の阻害活性を遮断するペプチドを提供する。血管外傷に際して、第ＶＩＩａ因子を有する組織因子（ＴＦ）複合体は、第ＩＸ因子および第Ｘ因子を活性化する「外因性複合体」または「外因性テナーゼ複合体」を形成する（図１）。ＴＦＰＩは、ＴＦ／ＦＶＩＩａ外因性複合体活性の主な自然のレギュレーターであり、伸長によって、トロンビン生成を制御する際に役割を果たす（Ｐａｎｔｅｌｅｅｖら、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２４９巻、２０１６〜２０３１頁（２００２年））。ＴＦＰＩは、３つのＫｕｎｉｔｚ型阻害ドメインを含む４３ｋＤａセリンプロテアーゼインヒビターである（図２）。ＴＦＰＩのＫｕｎｉｔｚドメイン１は、ＦＶＩＩａに結合し、Ｋｕｎｉｔｚドメイン２は、ＦＸａに結合し、ＴＦ／ＦＶＩＩａ外因性複合体の活性を遮断する四元ＦＸａ−ＴＦＰＩ−ＦＶＩＩａ−ＴＦ複合体をインヒビターが形成することを可能にする（図３）。ＦＸａのＴＦＰＩ結合はまた、この間にＦＸａがプロトロンビンをトロンビンに変換する凝固カスケードの共通の経路をダウンレギュレートする（Ａｕｄｕら、Ａｎｅｓｔｈ． Ａｎａｌｇ．、１０３巻（４号）、８４１〜８４５頁（２００６年））。本発明は、例えば、血液凝固カスケードに対するＴＦＰＩの阻害作用を遮断し、それによって、トロンビン形成を増強するＴＦＰＩ阻害ペプチドを提供する。
いくつかのＴＦＰＩ結合ペプチドのアミノ酸配列が、本明細書において提供される。従来のアミノ酸は、表１に記載されるように、それらの標準のコード、１文字コード、または３文字コードに従って同定される。

表２において分かるように、従来にないアミノ酸およびさらなるペプチド構成要素は、３文字コードに従って同定される（一般的な４文字略語であるＴｔｄｓを除いて）。






本明細書において提供されるペプチドのアミノ酸配列は、当業者によって理解されるように、典型的なペプチド配列形式で表される。例えば、従来のアミノ酸の３文字コードもしくは１文字コードまたは従来にないアミノ酸についての３文字コードもしくは略語は、ペプチド配列内の指定される位置におけるアミノ酸の存在を示す。それぞれの従来にないアミノ酸のコードは、配列中の次のおよび／または前のアミノ酸についてのコードにハイフンによってつながれる。隣接アミノ酸は、化学結合（典型的にアミド結合）によってつながれる。化学結合の形成により、それが隣接アミノ酸の左側に位置する場合（例えばＨｌｅ−隣接アミノ酸）、アミノ酸の１−カルボキシル基からヒドロキシル基が除去され、それが隣接アミノ酸の右側に位置する場合（例えば隣接アミノ酸−Ｈｌｅ）、アミノ酸のアミノ基から水素が除去される。両方の修飾を同じアミノ酸に適用することができ、明確に示される、ハイフンを有していないアミノ酸配列中に存在する隣接する従来のアミノ酸に適用することができることが理解される。アミノ酸がアミノ酸側鎖中に１つを超えるアミノ基および／またはカルボキシ基を含有する場合、２−もしくは３−アミノ基および／または１−カルボキシ基は、一般に、ペプチド結合の形成に使用される。従来にないアミノ酸については、３文字コードが、使用され、最初の文字がＣ−α−原子の原子配置を示す。例えば、最初の大文字は、アミノ酸のＬ−形態がペプチド配列中に存在することを示し、小文字の最初の文字は、対応するアミノ酸のＤ−形態がペプチド配列中に存在することを示す。１文字コードが使用される場合、小文字は、Ｄ−アミノ酸に相当し、大文字は、Ｌ−アミノ酸に相当する。それと反対に示されない限り、アミノ酸配列は、ＮからＣ−末端方向に本明細書において示される。
本明細書において記載されるいくつかのＴＦＰＩ結合ペプチド配列のＣ−末端は、ハイフンを介して、ＯＨ、ＮＨ２を含めて、またはＣ−末端アミノ酸コードに連結される特定の終結アミンについての略語によって明確に示される。本明細書において記載されるいくつかのペプチドのＮ−末端は、ハイフンを介して、水素（遊離Ｎ−末端について）を含めてまたはＮ−末端アミノ酸コードに連結される特定の終結カルボン酸もしくは他の化学基についての略語によって明確に示される。
本発明は、アミノ酸配列Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７Ｘ１８Ｘ１９Ｘ２０Ｘ２１（配列番号３１０９）を含むペプチドであって、（アミノ酸に単一の文字コードを使用して）
Ｘ７は、Ｌ、Ｐ、Ｋ、Ｓ、Ｗ、Ｖ、Ｎ、およびＱからなる群より選択され、
Ｘ８は、Ｌ、Ｒ、Ｎ、Ｆ、およびＩからなる群より選択され、
Ｘ９は、Ｙ、Ｖ、Ｐ、およびＣからなる群より選択され、
Ｘ１０は、Ｆ、Ｌ、およびＧからなる群より選択され、
Ｘ１１は、Ｌ、Ｗ、Ｖ、Ａ、Ｍ、Ｔ、およびＳからなる群より選択され、
Ｘ１２は、Ｔ、Ｆ、Ｖ、Ｒ、Ａ、Ｄ、Ｌ、Ｅ、Ｓ、およびＹからなる群より選択され、
Ｘ１３は、Ｉ、Ｍ、Ｇ、Ｑ、Ｄ、およびＲからなる群より選択され、
Ｘ１４は、Ｇ、Ｗ、Ｙ、Ｌ、Ｍ、およびＨからなる群より選択され、
Ｘ１５は、Ｎ、Ｐ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、およびＹからなる群より選択され、
Ｘ１６は、Ｍ、Ｄ、Ｅ、Ｖ、Ｇ、およびＫからなる群より選択され、
Ｘ１７は、Ｇ、Ｉ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＬからなる群より選択され、
Ｘ１８は、Ｍ、Ｋ、Ｌ、およびＩからなる群より選択され、
Ｘ１９は、Ｙ、Ｇ、Ｒ、およびＳからなる群より選択され、
Ｘ２０は、Ａ、Ｅ、Ｓ、Ｃ、およびＹからなる群より選択され、
Ｘ２１は、Ａ、Ｖ、Ｋ、およびＥからなる群より選択される、ペプチドを提供する。
上記に記載されるコア構造、Ｘ７〜Ｘ２１に加えて、特に企図される他の構造は、１つまたは複数のさらなるアミノ酸がコア構造に結合される（例えば、アミノ酸配列Ｘ７〜Ｘ２１のＮ−末端またはＣ−末端に連結される）ものである。したがって、本発明は、コア構造を含み、
Ｘ６、
Ｘ５Ｘ６、
Ｘ４Ｘ５Ｘ６、
Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６（配列番号３１１０）、
Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６（配列番号３１１１）、および
Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６（配列番号３１１２）
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む１つまたは複数のＮ−末端アミノ酸をさらに含むペプチドであって、
Ｘ６は、コア構造アミノ酸配列のＸ７に直接連結され、
Ｘ１は、ＴおよびＧからなる群より選択され、
Ｘ２は、ＦおよびＶからなる群より選択され、
Ｘ３は、Ｖ、Ｗ、Ｙ、およびＦからなる群より選択され、
Ｘ４は、Ｄ、Ｑ、およびＳからなる群より選択され、
Ｘ５は、Ｅ、Ｔ、Ｎ、およびＳからなる群より選択され、
Ｘ６は、Ｒ、Ｈ、Ｋ、およびＡからなる群より選択される、ペプチドを含む。
一態様における本発明のペプチドは、アミノ酸配列ＱＳＫＫＮＶＦＶＦＧＹＦＥＲＬＲＡＫ（配列番号１）を含むまたはそれからなる。
他の実施形態では、コア構造を含む本発明のペプチドは、
Ｘ２２、
Ｘ２２Ｘ２３、
Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２４、
Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２４Ｘ２５（配列番号３１１３）、
Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２４Ｘ２５Ｘ２６（配列番号３１１４）、および
Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２４Ｘ２５Ｘ２６Ｘ２７（配列番号３１１５）
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む１つまたは複数のＣ−末端アミノ酸を含み、
Ｘ２２は、コア構造アミノ酸配列のＸ２１に直接連結され、
Ｘ２２は、Ｑ、Ｉ、Ｅ、Ｗ、Ｒ、Ｌ、およびＮからなる群より選択され、
Ｘ２３は、Ｌ、Ｖ、Ｍ、およびＲからなる群より選択され、
Ｘ２４は、Ｋ、Ｌ、Ａ、およびＹからなる群より選択され、
Ｘ２５は、Ｆであり、
Ｘ２６は、Ｇであり、
Ｘ２７は、Ｔである。
一態様では、本発明のペプチドは、アミノ酸配列ＶＩＶＦＴＦＲＨＮＫＬＩＧＹＥＲＲＹ（配列番号４）を含むまたはそれからなる。本発明のペプチドは、コア構造のＮ−末端およびＣ−末端の両方にさらなるアミノ酸を含むこともまた企図される。この態様では、ペプチドは、アミノ酸配列ＴＦＶＤＥＲＬＬＹＦＬＴＩＧＮＭＧＭＹＡＡＱＬＫＦ（配列番号３）、ＧＶＷＱＴＨＰＲＹＦＷＴＭＷＰＤＩＫＧＥＶＩＶＬＦＧＴ（配列番号５）、ＫＷＦＣＧＭＲＤＭＫＧＴＭＳＣＶＷＶＫＦ（配列番号６）、またはＡＳＦＰＬＡＶＱＬＨＶＳＫＲＳＫＥＭＡ（配列番号７）を含むまたはそれからなる。
本発明は、アミノ酸配列Ｘ３Ｘ４Ｘ５−Ｆ−Ｘ７−ＮＶＦ−Ｘ１１Ｘ１２−ＧＹ−Ｘ１５Ｘ１６−ＲＬＲＡＫ−Ｘ２２（配列番号２）を含むペプチドをさらに含み、Ｘ３は、ＹまたはＦであり、Ｘ４は、ＱまたはＳであり、Ｘ５は、ＮまたはＳであり、Ｘ７は、Ｋ、Ｎ、またはＱであり、Ｘ１１は、Ｖ、Ａ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ１２は、Ｆ、Ａ、Ｄ、Ｌ、Ｑ、Ｓ、またはＹであり、Ｘ１５は、Ｆ、Ｋ、またはＹであり、Ｘ１６は、ＥまたはＤであり、Ｘ２２は、ＬまたはＮである。
さらに、本発明は、ＴＦＰＩに結合するペプチドであって、ペプチドは、式（Ｉ）の構造：Ｘ１００１−Ｘ１００２−Ｘ１００３−Ｘ１００４−Ｘ１００５−Ｘ１００６−Ｘ１００７−Ｘ１００８−Ｘ１００９−Ｘ１０１０−Ｘ１０１１−Ｘ１０１２−Ｘ１０１３−Ｘ１０１４−Ｘ１０１５−Ｘ１０１６−Ｘ１０１７−Ｘ１０１８−Ｘ１０１９−Ｘ１０２０（配列番号３１１６）を含む、ペプチドを提供する。式（Ｉ）において、
Ｘ１００１は、Ｂｈｆ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｎｍｆ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ１００２は、Ｇ、Ｋ、およびＱからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ１００３は、Ａ、Ａｉｂ、Ｂｈｓ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ１００４は、Ａ、Ａｉｂ、Ｂｈｋ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｎｍｋ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ１００５は、ａ、Ａ、Ａｉｂ、Ｂａｌ、Ｃ、Ｄ、ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｎｍｇ、ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ１００６は、Ａ、Ａｉｂ、Ｂｔｑ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ１００７は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎｍｖ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ１００８は、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ１００９は、Ａ、Ａｉｂ、ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｓ、Ｔ、およびＶからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ１０１０は、Ａ、Ａｉｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｎｍｆ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ１０１１は、Ａｉｂ、Ｃ、Ｋ、Ｇ、およびＮｍｇからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ１０１２は、Ｙであり、
Ｘ１０１３は、Ａ、Ａｉｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ１０１４は、Ａ、Ａｉｂ、Ｂｈｅ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ１０１５は、（オメガ−メチル）−Ｒ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、およびＲからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ１０１６は、Ｌであり、
Ｘ１０１７は、（オメガ−メチル）−Ｒ、Ａ、Ａｉｂ、Ｂｈｒ、Ｃ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｄ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｅ、Ｅａｇ、Ｅｅｗ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｈａｒ、Ｈｃｉ、Ｈｌｅ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｐａ、Ｏｒｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ１０１８は、Ａ、Ｂａｌ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ１０１９は、Ｂｈｋ、Ｋ、Ｒ、およびＶからなる群より選択されるアミノ酸である。
Ｘ１０２０は、式（Ｉ）において存在するか存在しない（つまり、いくつかの実例では、本発明のペプチドは、構造Ｘ１００１−Ｘ１００２−Ｘ１００３−Ｘ１００４−Ｘ１００５−Ｘ１００６−Ｘ１００７−Ｘ１００８−Ｘ１０１０−Ｘ１０１１−Ｘ１０１２−Ｘ１０１３−Ｘ１０１４−Ｘ１０１５−Ｘ１０１６−Ｘ１０１７−Ｘ１０１８−Ｘ１０１９（配列番号３１１６）を含む）。Ｘ１０２０が存在する場合、それは、Ａｉｂ、Ｂｈｌ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎｍｌ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸である。
例えば、本発明のペプチドは、式（Ｉ）の構造を含み、Ｘ１００１は、Ｃ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎｍｆ、Ｖ、Ｍ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ１００２は、Ｑであり、Ｘ１００３は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｉ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶからなる群より選択されるアミノ酸であり、Ｘ１００４は、Ａ、Ａｉｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｎｍｋ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、Ｘ１００５は、ａ、Ａ、Ａｉｂ、Ｂａｌ、Ｃ、ｄ、Ｅ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｎｍｇ、ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、Ｘ１００６は、Ａ、Ｂｔｑ、Ｃ、Ｄ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｈ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、Ｘ１００７は、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、Ｖ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、Ｘ１００８は、Ｆ、Ｈ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、Ｘ１００９は、ｆ、Ｉ、およびＶからなる群より選択されるアミノ酸であり、Ｘ１０１０は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、Ｘ１０１１は、ＧおよびＮｍｇからなる群より選択されるアミノ酸であり、Ｘ１０１２は、Ｙであり、Ｘ１０１３は、Ａｉｂ、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、Ｘ１０１４は、Ａ、Ａｉｂ、Ｂｈｅ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、Ｘ１０１５は、ＥおよびＲからなる群より選択されるアミノ酸であり、Ｘ１０１６は、Ｌであり、Ｘ１０１７は、（オメガ−メチル）−Ｒ、Ａ、Ａｉｂ、Ｂｈｒ、Ｃ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｅａｇ、Ｅｅｗ、Ｆ、Ｈ、Ｈａｒ、Ｈｃｉ、Ｈｌｅ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｐａ、Ｏｒｎ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、Ｘ１０１８は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸であり、Ｘ１０１９は、ＫおよびＲからなる群より選択されるアミノ酸であり、Ｘ１０２０は、Ａｉｂ、Ｂｈｌ、Ｆ、Ｋ、Ｌ、Ｒ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸である（Ｘ１０２０がペプチド中に存在する場合）。
一態様では、本発明のペプチドは、式（Ｉ）の構造を含み、Ｘ１００１は、Ｆ、Ｌ、Ｙ、およびＭからなる群より選択されるアミノ酸であり、Ｘ１００２は、Ｑであり、Ｘ１００３は、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＣからなる群より選択されるアミノ酸であり、Ｘ１００４は、Ａｉｂ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｒ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｙ、Ｍ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸であり、Ｘ１００５は、ａ、Ａｉｂ、Ｄ、ｄ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、ｋ、Ｎ、Ｎｍｇ、ｐ、Ｑ、Ｒ、Ａ、Ｅ、Ｃ、およびＭからなる群より選択されるアミノ酸であり、Ｘ１００６は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＭからなる群より選択されるアミノ酸であり、Ｘ１００７は、ＩおよびＶからなる群より選択されるアミノ酸であり、Ｘ１００８は、Ｆ、Ｈ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、Ｘ１００９は、Ｖであり、Ｘ１０１０は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｆ、Ｈ、Ｐ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、Ｘ１０１１は、Ｇであり、Ｘ１０１２は、Ｙであり、Ｘ１０１３は、ＣまたはＦであり、Ｘ１０１４は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、およびＡｉｂからなる群より選択されるアミノ酸であり、Ｘ１０１５は、Ｒであり、Ｘ１０１６は、Ｌであり、Ｘ１０１７は、Ａ、Ａｉｂ、Ｃ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｅａｇ、Ｅｅｗ、Ｈ、Ｈａｒ、Ｈｃｉ、Ｈｌｅ、Ｋ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｐａ、Ｏｒｎ、Ｒ、Ｉ、Ｌ、Ｓ、およびＭからなる群より選択されるアミノ酸であり、Ｘ１０１８は、Ａ、Ｌ、Ｎ、Ｍ、およびＲからなる群より選択されるアミノ酸であり、Ｘ１０１９は、Ｋであり、Ｘ１０２０は、ＫまたはＬである。
アミノ酸Ｘ１０２０が式（Ｉ）に存在しない場合、一態様における本発明のペプチドは、式（Ｉ）のＮ−末端にアミノ酸Ｘ１０００をさらに含み、ペプチドは、式（ＩＩ）の構造：Ｘ１０００−Ｘ１００１−Ｘ１００２−Ｘ１００３−Ｘ１００４−Ｘ１００５−Ｘ１００６−Ｘ１００７−Ｘ１００８−Ｘ１００９−Ｘ１０１０−Ｘ１０１１−Ｘ１０１２−Ｘ１０１３−Ｘ１０１４−Ｘ１０１５−Ｘ１０１６−Ｘ１０１７−Ｘ１０１８−Ｘ１０１９（ＩＩ）（配列番号３１２２）を含むまたはそれからなる。Ｘ１０００がペプチド中に存在する場合、Ｘ１０００は、Ａ、Ｅ、およびＰからなる群より選択されるアミノ酸であるが、Ｘ１００１〜Ｘ１０１９のアミノ酸は、上記に定義される通りである。
さらなる態様では、本発明のＴＦＰＩ結合ペプチドは、式（ＩＩＩ）の構造：Ｘ１００１−Ｑ−Ｘ１００３−Ｘ１００４−Ｘ１００５−Ｘ１００６−Ｉ／Ｖ−Ｘ１００８−Ｖ−Ｘ１０１０−Ｇ−Ｙ−Ｃ／Ｆ−Ｘ１０１４−Ｒ−Ｌ−Ｘ１０１７−Ｘ１０１８−Ｋ−Ｋ／Ｌ（ＩＩＩ）（配列番号３１１７）を含む。式（ＩＩＩ）中のＸ１００１、Ｘ１００３、Ｘ１００４、Ｘ１００５、Ｘ１００６、Ｘ１００８、Ｘ１０１０、Ｘ１０１４、Ｘ１０１７、およびＸ１０１８は、それぞれ独立して、任意のアミノ酸から選択される。例えば、式（ＩＩＩ）において、
Ｘ１００１は、任意選択で、Ｃ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎｍｆ、Ｖ、Ｍ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸（例えば、Ｆ、Ｌ、Ｙ、およびＭからなる群より選択されるアミノ酸）などのような、Ｂｈｆ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｎｍｆ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ１００３は、任意選択で、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｉ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶからなる群より選択されるアミノ酸（例えば、アミノ酸はＭ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、またはＣである）などのような、Ａ、Ａｉｂ、Ｂｈｓ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ１００４は、任意選択で、Ａ、Ａｉｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｎｍｋ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸（例えば、Ａｉｂ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｒ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｙ、Ｍ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸）などのような、Ａ、Ａｉｂ、Ｂｈｋ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｎｍｋ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ１００５は、任意選択で、ａ、Ａ、Ａｉｂ、Ｂａｌ、Ｃ、ｄ、Ｅ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｎｍｇ、ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸（例えば、アミノ酸は、ａ、Ａｉｂ、Ｄ、ｄ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、ｋ、Ｎ、Ｎｍｇ、ｐ、Ｑ、Ｒ、Ａ、Ｅ、Ｃ、またはＭである）などのような、ａ、Ａ、Ａｉｂ、Ｂａｌ、Ｃ、Ｄ、ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｎｍｇ、ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ１００６は、任意選択で、Ａ、Ｂｔｑ、Ｃ、Ｄ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｈ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸（例えば、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＭからなる群より選択されるアミノ酸）などのような、Ａ、Ａｉｂ、Ｂｔｑ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ１００８は、任意選択で、Ｆ、Ｈ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸などのような、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ１０１０は、任意選択で、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸（例えば、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｆ、Ｈ、Ｐ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸）などのような、Ａ、Ａｉｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｎｍｆ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ１０１４は、任意選択で、Ａ、Ａｉｂ、Ｂｈｅ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸（例えば、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、またはＡｉｂ）などのような、Ａ、Ａｉｂ、Ｂｈｅ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ１０１７は、任意選択で、（オメガ−メチル）−Ｒ、Ａ、Ａｉｂ、Ｂｈｒ、Ｃ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｅａｇ、Ｅｅｗ、Ｆ、Ｈ、Ｈａｒ、Ｈｃｉ、Ｈｌｅ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｐａ、Ｏｒｎ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸（例えば、Ａ、Ａｉｂ、Ｃ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｅａｇ、Ｅｅｗ、Ｈ、Ｈａｒ、Ｈｃｉ、Ｈｌｅ、Ｋ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｐａ、Ｏｒｎ、Ｒ、Ｉ、Ｌ、Ｓ、およびＭからなる群より選択されるアミノ酸）などのような、（オメガ−メチル）−Ｒ、Ａ、Ａｉｂ、Ｂｈｒ、Ｃ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｄ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｅ、Ｅａｇ、Ｅｅｗ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｈａｒ、Ｈｃｉ、Ｈｌｅ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｐａ、Ｏｒｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
かつ／または、
Ｘ１０１８は、任意選択で、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸（例えば、Ａ、Ｌ、Ｎ、Ｍ、およびＲからなる群より選択されるアミノ酸）などのような、Ａ、Ｂａｌ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸である。
いくつかの実施形態では、本発明のペプチドは、アミノ酸配列のＮ−末端またはＣ−末端に結合された１つまたは複数のさらなるアミノ酸残基を含む。例えば式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの構造を含むペプチドは、いくつかの実施形態では、Ｘ１００１に直接連結された１つまたは複数のＮ−末端アミノ酸をさらに含み、前記Ｎ−末端アミノ酸は、
Ｘ１０００、
Ｘ９９９−Ｘ１０００、
Ｘ９９８−Ｘ９９９−Ｘ１０００、
Ｘ９９７−Ｘ９９８−Ｘ９９９−Ｘ１０００（配列番号３１２３）、
Ｘ９９６−Ｘ９９７−Ｘ９９８−Ｘ９９９−Ｘ１０００（配列番号３１２４）、
Ｘ９９５−Ｘ９９６−Ｘ９９７−Ｘ９９８−Ｘ９９９−Ｘ１０００（配列番号３１２５）、
Ｘ９９４−Ｘ９９５−Ｘ９９６−Ｘ９９７−Ｘ９９８−Ｘ９９９−Ｘ１０００（配列番号３１２６）、
Ｘ９９３−Ｘ９９４−Ｘ９９５−Ｘ９９６−Ｘ９９７−Ｘ９９８−Ｘ９９９−Ｘ１０００（配列番号３１２７）、
Ｘ９９２−Ｘ９９３−Ｘ９９４−Ｘ９９５−Ｘ９９６−Ｘ９９７−Ｘ９９８−Ｘ９９９−Ｘ１０００（配列番号３１２８）、
Ｘ９９１−Ｘ９９２−Ｘ９９３−Ｘ９９４−Ｘ９９５−Ｘ９９６−Ｘ９９７−Ｘ９９８−Ｘ９９９−Ｘ１０００（配列番号３１２９）、および
Ｘ９９０−Ｘ９９１−Ｘ９９２−Ｘ９９３−Ｘ９９４−Ｘ９９５−Ｘ９９６−Ｘ９９７−Ｘ９９８−Ｘ９９９−Ｘ１０００（配列番号３１３０）
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、
ペプチドが１つまたは複数のＮ−末端アミノ酸を含む場合、Ｘ１０００は、ＡまたはＫであり、Ｘ９９９は、ＶまたはＫであり、Ｘ９９８は、ＱまたはＫであり、Ｘ９９７は、ＬまたはＫであり、Ｘ９９６は、ＲまたはＫであり、Ｘ９９５は、ＧまたはＫであり、Ｘ９９４は、ＶまたはＫであり、Ｘ９９３は、ＧまたはＫであり、Ｘ９９２は、ＳまたはＫであり、Ｘ９９１は、Ｋであり、Ｘ９９０は、Ｋである。
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）において記載されるコア構造に加えて、特に企図される他の構造は、Ｘ１０２０に直接連結されたコア構造のＣ−末端に１つまたは複数のさらなるアミノ酸が結合されているものである。例えば、Ｃ−末端追加物は、Ｘ１０２１、Ｘ１０２１−Ｘ１０２２、Ｘ１０２１−Ｘ１０２２−Ｘ１０２３、およびＸ１０２１−Ｘ１０２２−Ｘ１０２３−Ｘ１０２４（配列番号３１３１）からなる群より選択されるアミノ酸配列を任意選択で含み、Ｘ１０２１は、ＴまたはＫであり、Ｘ１０２２は、ＳまたはＫであり、Ｘ１０２３およびＸ１０２４は、Ｋである。
本発明は、アミノ酸配列Ａｃ−ＦＱＳＫ−Ｎｍｇ−ＮＶＦＶＤＧＹＦＥＲＬ−Ａｉｂ−ＡＫＬ−ＮＨ２（式ＩＶ）（配列番号１６４）に対して少なくとも６０％の同一性（例えば少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％の同一性）を有するアミノ酸配列を含むまたはそれからなるＴＦＰＩ結合ペプチドをさらに含む。いくつかの実例では、ペプチドは、本明細書において記載されるように、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つのアミノ酸配列を含むまたはそれからなる。本発明はまた、配列番号８〜９７８からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むまたはそれからなるペプチドをも含む（例えば、配列番号８〜７４１および９６２〜９７２（配列番号８〜７４１、９６２〜９６８、９７１、もしくは９７２など）からなる群より選択されるならびに／または７４２〜９６１（配列番号７４４〜９６１など）からなる群より選択されるならびに／または配列番号９７３〜９７８からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むまたはそれからなるペプチド）。
本発明のペプチドは、いくつかの実例では、分子内ジスルフィド結合を含む。この点に関して、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の構造を含むペプチドは、システインが分子内ジスルフィド結合を形成するように、少なくとも３つのアミノ酸残基の間隔で間を置いて配置される少なくとも２つのシステイン残基を含有する（例えば、ペプチドは、２つのシステイン残基を含有する）。いくつかの実例では、システインは、３つを超えるアミノ酸残基の間隔で間を置いて配置される。例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の構造を含むペプチドにおいて、Ｘ１０００、Ｘ１００１、Ｘ１００３、Ｘ１００４、Ｘ１００５、Ｘ１００６、Ｘ１０１０、Ｘ１０１１、Ｘ１０１３、Ｘ１０１４、Ｘ１０１７、Ｘ１０１８、Ｘ１０２０、およびＸ１０２１の任意の２つは、任意選択で、ジスルフィド架橋を形成することができるシステインである。したがって、いくつかの態様では、ペプチドは、２つのシステイン残基を含有し、Ｘ１０００、Ｘ１００５、Ｘ１０１０、およびＸ１０１４のうちの１つは、システインであり、Ｘ１００６、Ｘ１０１０、Ｘ１０１７、およびＸ１０２１のうちの１つは、システインである。本発明は、システインのペアの可能性のある組合せのすべてを企図し、例えば、Ｘ１０００およびＸ１００６は、Ｃである、Ｘ１０００およびＸ１０１０は、Ｃである、Ｘ１０００およびＸ１０１７は、Ｃである、Ｘ１００５およびＸ１０１７は、Ｃである、Ｘ１０１０およびＸ１０１７は、Ｃである、Ｘ１０１０およびＸ１０２１は、Ｃである、またはＸ１０１４およびＸ１０２１は、Ｃである。
本発明は、式（Ｖ）の構造：Ｘ２００１−Ｘ２００２−Ｘ２００３−Ｘ２００４−Ｘ２００５−Ｘ２００６−［Ｘ２００７−Ｘ２００８−Ｘ２００９−Ｘ２０１０−Ｘ２０１１−Ｘ２０１２−Ｘ２０１３−Ｘ２０１４−Ｘ２０１５−Ｘ２０１６−Ｘ２０１７−Ｘ２０１８］−Ｘ２０１９−Ｘ２０２０−Ｘ２０２１−Ｘ２０２２−Ｘ２０２３（Ｖ）（配列番号３１１８）を含む、ＴＦＰＩに結合するペプチドであって、Ｘ２００７およびＸ２０１８（式（Ｖ）内の角括弧として示される）の間の連結、例えばジスルフィド結合によって生成される環状構造を形成するペプチドをさらに提供する。式（Ｖ）において、Ｘ２００１、Ｘ２００２、およびＸ２０２３は、独立して、存在するか存在しない。存在する場合、Ｘ２００１は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸であり、Ｘ２００２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸であり、Ｘ２０２３は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸である。さらに、
Ｘ２００３は、Ａ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２００４は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２００５は、Ｗであり、
Ｘ２００６は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｒ、Ｖ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２００７は、Ｃ、Ｈｃｙ、Ｄａｐ、およびＫ（例えば、ＣまたはＨｃｙ）からなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２００８は、Ａ、Ｇ、Ｒ、Ｓ、およびＴからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２００９は、ａ、Ａ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、ｍ、Ｎｌｅ、ｐ、Ｒ、Ｓｅｍ、およびＶからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２０１０は、Ａ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２０１１は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｓ、およびＴからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２０１２は、Ａ、ａ、Ｄ、ｄ、Ｅ、ｅ、Ｆ、ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、ｋ、Ｌ、ｌ、Ｍ、ｍ、Ｎｌｅ、ｎｌｅ、Ｐ、ｐ、Ｒ、ｒ、Ｓ、ｓ、Ｓｅｍ、Ｔ、ｔ、Ｖ、ｖ、Ｗ、およびｗからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２０１３は、Ａ、Ｄ、ｄ、Ｅ、ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｒ、Ｓ、ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２０１４は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２０１５は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎｌｅ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２０１６は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎｌｅ、Ｒ、Ｓ、Ｓｅｍ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２０１７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２０１８は、ＣおよびＤからなる群より選択されるアミノ酸であり（例えば、Ｘ２０１８は、Ｃである）、
Ｘ２０１９は、Ａ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２０２０は、ＦおよびＷからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２０２１は、Ｉ、Ｌ、およびＶからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２０２２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸である。
いくつかの実例では、式（Ｖ）の構造を含む本発明のペプチドにおいて、
Ｘ２００１は、任意選択で、Ａ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、およびＳからなる群より選択されるアミノ酸などのような、Ａ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、およびＳからなる群より選択されるアミノ酸であり（Ｘ２００１が存在する場合）、
Ｘ２００２は、任意選択で、Ａ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、およびＳからなる群より選択されるアミノ酸（例えば、Ｈ、Ｆ、Ｍ、またはＲ）などのような、Ａ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｒ、およびＳからなる群より選択されるアミノ酸であり（Ｘ２００２が存在する場合）、
Ｘ２００３は、任意選択で、Ｆ、Ｓ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸（例えば、ＦまたはＹ）などのような、Ａ、Ｆ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２００４は、任意選択で、Ａ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、およびＳからなる群より選択されるアミノ酸であり（例えば、Ｋ）、
Ｘ２００５は、任意選択で、Ｗであり、
Ｘ２００６は、任意選択で、Ｆ、Ｈ、Ｋ、およびＬからなる群より選択されるアミノ酸であり（例えば、ＦまたはＨ）、
Ｘ２００７は、任意選択で、ＣおよびＨｃＹからなる群より選択されるアミノ酸であり（例えば、Ｘ２００７は、Ｃである）、
Ｘ２００８は、任意選択で、Ａ、Ｇ、およびＳからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２００９は、任意選択で、Ｍ、Ｎｌｅ、ｐ、およびＶからなる群より選択されるアミノ酸（例えば、Ｍ、Ｓｅｍ、またはＶ）などのような、ａ、Ａ、Ｋ、Ｌ、Ｖ、Ｍ、ｍ、Ｎｌｅ、Ｓｅｍ、およびｐからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２０１０は、任意選択で、Ａ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｒ、およびＳからなる群より選択されるアミノ酸（例えば、Ｋ、Ｐ、またはＲ）などのような、Ａ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｒ、およびＳからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２０１１は、任意選択で、Ｄ、Ｇ、およびＳからなる群より選択されるアミノ酸であり（例えば、ＤまたはＳ）、
Ｘ２０１２は、任意選択で、Ｄ、ｄ、Ｆ、ｆ、Ｇ、Ｋ、ｋ、Ｌ、ｌ、Ｍ、Ｎｌｅ、Ｐ、Ｓ、およびＳｅｍからなる群より選択されるアミノ酸（例えば、Ｆ、Ｌ、ｌ、Ｓｅｍ、およびＭからなる群より選択されるアミノ酸）などのような、Ａ、ａ、Ｄ、ｄ、Ｆ、ｆ、Ｇ、Ｋ、ｋ、Ｌ、ｌ、Ｍ、ｍ、Ｎｌｅ、Ｐ、Ｓ、およびｓからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２０１３は、任意選択で、Ａ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、およびＳからなる群より選択されるアミノ酸（例えば、Ｄ、Ｇ、Ｋ、またはＳ）などのような、Ａ、Ｄ、ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、およびｓからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２０１４は、任意選択で、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、およびＳからなる群より選択されるアミノ酸であり（例えば、ＤまたはＧ）、
Ｘ２０１５は、任意選択で、Ａ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎｌｅ、Ｓ、およびＴからなる群より選択されるアミノ酸であり（例えば、ＩまたはＴ）、
Ｘ２０１６は、任意選択で、Ｄ、Ｆ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎｌｅ、Ｓ、Ｓｅｍ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸（例えば、Ｄ、Ｆ、Ｍ、Ｓｅｍ、またはＹ）などのような、Ｄ、Ｆ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎｌｅ、Ｓ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２０１７は、任意選択で、Ａ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり（例えば、ＳまたはＴ）、
Ｘ２０１８は、任意選択で、Ｃであり、
Ｘ２０１９は、任意選択で、Ａ、Ｆ、Ｌ、Ｓ、およびＶからなる群より選択されるアミノ酸であり（例えば、ＡまたはＶ）、
Ｘ２０２０は、任意選択で、ＦおよびＷからなる群より選択されるアミノ酸であり（例えば、Ｗ）、
Ｘ２０２１は、任意選択で、ＬおよびＶからなる群より選択されるアミノ酸であり（例えば、Ｖ）、
Ｘ２０２２は、任意選択で、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸（例えば、Ｆ、Ｌ、Ｋ、Ｒ、Ｐ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸）などのような、Ａ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２０２３は、任意選択で、Ａ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｌ Ｍ、Ｓ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸（例えば、Ａ、Ｄ、Ｆ、Ｍ、Ｓ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸配列）などのような、Ａ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｓ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸である（Ｘ２０２３が存在する場合）。
本発明は、ＴＦＰＩに結合するペプチドをさらに含み、ペプチドは、式（ＶＩ）の構造：Ｘ２００１−Ｘ２００２−Ｆ／Ｙ−Ｋ−Ｗ−Ｆ／Ｈ−［Ｃ−Ｘ２００８−Ｍ／Ｖ−Ｘ２０１０−Ｄ−Ｘ２０１２−Ｘ２０１３−Ｇ−Ｉ／Ｔ−Ｘ２０１６−Ｓ／Ｔ−Ｃ］−Ａ／Ｖ−Ｗ−Ｖ−Ｘ２０２２−Ｘ２０２３（ＶＩ）（配列番号３１１９）を含む。式（ＶＩ）の構造を含むペプチドにおいて、Ｘ２００１、Ｘ２００２、およびＸ２０２３は、それぞれ独立して、存在するか存在しない。Ｘ２００１、Ｘ２００２、および／またはＸ２０２３が存在する場合、Ｘ２００１、Ｘ２００２、およびＸ２０２３のいずれも、任意のアミノ酸から独立して選択される。さらに、Ｘ２００８、Ｘ２０１０、Ｘ２０１２、Ｘ２０１３、Ｘ２０１６、およびＸ２０２２は、それぞれ独立して、任意のアミノ酸から選択される。
いくつかの態様では、式（ＶＩ）のペプチドにおいて、Ｘ２００１は、任意選択で、Ａ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、およびＳからなる群より選択されるアミノ酸（例えば、Ａ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、およびＳからなる群より選択されるアミノ酸）などのような、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸であり（Ｘ２００１が存在する場合）、
Ｘ２００２は、任意選択で、Ａ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｒ、およびＳからなる群より選択されるアミノ酸（例えば、Ｈ、Ｆ、Ｍ、またはＲなどのような、Ａ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、およびＳからなる群より選択されるアミノ酸）などのような、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸であり（Ｘ２００２が存在する場合）、
Ｘ２００８は、任意選択で、Ａ、Ｇ、およびＳからなる群より選択されるアミノ酸などのような、Ａ、Ｇ、Ｒ、Ｓ、およびＴからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２０１０は、任意選択で、Ａ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｒ、およびＳからなる群より選択されるアミノ酸（例えば、Ｋ、ＰまたはＲなどのような、Ａ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｒ、およびＳからなる群より選択されるアミノ酸）などのような、Ａ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２０１２は、任意選択で、Ａ、ａ、Ｄ、ｄ、Ｆ、ｆ、Ｇ、Ｋ、ｋ、Ｌ、ｌ、Ｍ、ｍ、Ｎｌｅ、Ｐ、Ｓ、ｓ、およびＳｅｍからなる群より選択されるアミノ酸（例えば、Ｆ、Ｌ、ｌ、Ｓｅｍ、またはＭなどのような、Ｄ、ｄ、Ｆ、ｆ、Ｇ、Ｋ、ｋ、Ｌ、ｌ、Ｍ、Ｎｌｅ、Ｐ、Ｓ、およびＳｅｍからなる群より選択されるアミノ酸）などのような、Ａ、ａ、Ｄ、ｄ、Ｅ、ｅ、Ｆ、ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｉ、Ｋ、ｋ、Ｌ、ｌ、Ｍ、ｍ、Ｎｌｅ、ｎｌｅ、Ｐ、ｐ、Ｒ、ｒ、Ｓ、ｓ、Ｓｅｍ、Ｔ、ｔ、Ｖ、ｖ、Ｗ、およびｗからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２０１３は、任意選択で、Ａ、Ｄ、ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、およびｓからなる群より選択されるアミノ酸（例えば、Ｄ、Ｇ、Ｋ、またはＳなどのような、Ａ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、およびＳからなる群より選択されるアミノ酸）などのような、Ａ、Ｄ、ｄ、Ｅ、ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｒ、Ｓ、ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２０１６は、任意選択で、Ｄ、Ｆ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎｌｅ、Ｓ Ｓｅｍ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸（例えば、Ｆ、Ｓｅｍ、またはＭなどのような、Ｄ、Ｆ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎｌｅ、Ｓ、およびＳｅｍからなる群より選択されるアミノ酸）などのような、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎｌｅ、Ｒ、Ｓ、Ｓｅｍ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ２０２２は、任意選択で、Ａ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸（例えば、Ｆ、Ｌ、Ｋ、Ｒ、Ｐ、またはＷなどのような、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸）などのような、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸であり、
かつ／または、
Ｘ２０２３は、任意選択で、Ａ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｓ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸（例えば、Ａ、Ｄ、Ｆ、Ｍ、Ｓ、もしくはＹなどのような、Ａ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｌ Ｍ、Ｓ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸）などのような、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｒ、Ｍ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸である（Ｘ２０２３が存在する場合）。
本発明のＴＦＰＩ結合ペプチドは、一態様では、式ＶＩＩ：Ａｃ−ＦＹＹＫＷＨ［ＣＧＭＲＤＭＫＧＴＭＳＣ］ＡＷＶＫＦ−ＮＨ２（ＶＩＩ）（配列番号１０４０）の配列に対して少なくとも６０％の同一性（例えば少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％の同一性）を有するアミノ酸配列を含む。任意選択で、ペプチドは、本明細書において定義される式（Ｖ）〜（ＶＩＩ）のアミノ酸配列を含むまたはそれからなる。本発明はまた、配列番号１００１〜１２９３からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むまたはそれからなるペプチドを含む（例えば、配列番号１００１〜１２１２および１２９０〜１２９１（配列番号１００１〜１２０、１２９０、もしくは１２９１など）からなる群より選択されるならびに／または配列番号１２１３〜１２８９からなる群より選択されるならびに／または１２９２および１２９３からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むまたはそれからなるペプチド）。
本発明は、式（ＶＩＩＩ）の構造：Ｘ３００１−Ｘ３００２−Ｘ３００３−Ｘ３００４−Ｘ３００５−Ｘ３００６−Ｘ３００７−Ｘ３００８−Ｘ３００９−Ｘ３０１０−Ｘ３０１１−Ｘ３０１２−Ｘ３０１３−Ｘ３０１４−Ｘ３０１５−Ｘ３０１６−Ｘ３０１７−Ｘ３０１８−Ｘ３０１９−Ｘ３０２０−Ｘ３０２１（ＶＩＩＩ）（配列番号３１２０）を含むＴＦＰＩ結合ペプチドをさらに提供する。式（ＶＩＩＩ）において、Ｘ３００１およびＸ３００２は、独立して、ペプチド中に存在するか存在しない。存在する場合、Ｘ３００１は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、Ｅ、Ｈ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、Ｘ３００２は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、Ｙ、Ｇ、Ｉ、およびＬからなる群より選択されるアミノ酸である。さらに、
Ｘ３００３は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３００４は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、およびＰからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３００５は、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３００６は、Ａ、Ｗ、Ｃ、Ｋ、Ｐ、Ｒ、およびＨからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３００７は、Ｑ、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３００８は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、およびＩからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３００９は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、およびＫからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３０１０は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３０１１は、Ａ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｃ、Ｆ、およびＨからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３０１２は、Ａ、Ｃ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、およびＲからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３０１３は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、およびＩからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３０１４は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、およびＫからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３０１５は、Ａ、Ｋ、およびＲからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３０１６は、Ａ、Ｆ、Ｋ、およびＲからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３０１７は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｈ、Ａ、およびＭからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３０１８は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３０１９は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、およびＩからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３０２０は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｉ、およびＰからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３０２１は、Ａ、Ｃ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｆ、およびＧからなる群より選択されるアミノ酸である。
本発明のいくつかの態様では、ペプチドは、式（ＶＩＩＩ）の配列を含み、
Ｘ３００１は、任意選択で、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｅ、Ｈ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸などのような、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、Ｅ、Ｈ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり（Ｘ３００１が存在する場合）、
Ｘ３００２は、任意選択で、Ｃ、Ｋ、Ｒ、Ｗ、Ｙ、Ｇ、Ｉ、およびＬからなる群より選択されるアミノ酸などのような、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｒ、Ｓ、Ｗ、Ｙ、Ｇ、Ｉ、およびＬからなる群より選択されるアミノ酸であり（Ｘ３００２が存在する場合）、
Ｘ３００３は、任意選択で、Ａ、Ｃ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸などのような、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３００４は、任意選択で、Ａ、Ｃ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＰからなる群より選択されるアミノ酸などのような、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＰからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３００５は、任意選択で、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｒ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸などのような、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｒ、Ｔ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３００６は、任意選択で、Ｐ、Ｈ、およびＡからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３００７は、任意選択で、Ｌ、Ｃ、Ｒ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸などのような、Ｃ、Ｇ、Ｒ、Ｗ、Ａ、およびＬからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３００８は、任意選択で、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｒ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、およびＩからなる群より選択されるアミノ酸などのような、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、およびＩからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３００９は、任意選択で、Ｃ、Ｒ、Ｖ、およびＫからなる群より選択されるアミノ酸などのような、Ｃ、Ｉ、Ｒ、Ｖ、およびＫからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３０１０は、任意選択で、Ａ、Ｃ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、Ｒ、およびＳからなる群より選択されるアミノ酸などのような、Ａ、Ｃ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＴからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３０１１は、任意選択で、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｖ、Ｗ、Ｃ、Ｆ、およびＨからなる群より選択されるアミノ酸などのような、Ａ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、Ｃ、Ｆ、およびＨからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３０１２は、任意選択で、ＨおよびＲからなる群より選択されるアミノ酸であり（例えば、Ｈ）、
Ｘ３０１３は、任意選択で、Ｃ、Ｋ、Ｒ、Ｖ、およびＩからなる群より選択されるアミノ酸などのような、Ｃ、Ｆ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｖ、およびＩからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３０１４は、任意選択で、Ａ、Ｓ、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｒ、およびＫからなる群より選択されるアミノ酸などのような、Ａ、Ｍ、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＫからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３０１５は、任意選択で、ＫまたはＲであり、
Ｘ３０１６は、任意選択で、ＫまたはＲであり、
Ｘ３０１７は、任意選択で、Ｃ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｈ、Ａ、およびＭからなる群より選択されるアミノ酸などのような、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｈ、Ａ、およびＭからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３０１８は、任意選択で、Ａ、Ｋ、Ｃ、Ｉ、Ｌ、Ｒ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸であり（例えば、Ｋ、Ｃ、Ｉ、Ｒ、またはＷ）、
Ｘ３０１９は、任意選択で、Ｃ、Ｅ、Ｈ、Ｋ、Ｒ、およびＩからなる群より選択されるアミノ酸などのような、Ａ、Ｃ、Ｅ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、およびＩからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３０２０は、任意選択で、Ｃ、Ｈ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｖ、Ｉ、およびＰからなる群より選択されるアミノ酸であり（例えば、Ｃ、Ｍ、Ｉ、またはＰ）、
Ｘ３０２１は、任意選択で、Ａ、Ｃ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、Ｗ、Ｆ、およびＧからなる群より選択されるアミノ酸などのような、Ａ、Ｃ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｆ、およびＧからなる群より選択されるアミノ酸である。
本発明は、ＴＦＰＩに結合し、式（ＩＸ）の構造：Ｘ３００１−Ｘ３００２−Ｘ３００３−Ｘ３００４−Ｘ３００５−Ｘ３００６−Ｘ３００７−Ｘ３００８−Ｘ３００９−Ｘ３０１０−Ｘ３０１１−Ｈ−Ｘ３０１３−Ｘ３０１４−Ｋ／Ｒ−Ｒ−Ｘ３０１７−Ｘ３０１８−Ｘ３０１９−Ｘ３０２０−Ｘ３０２１（ＩＸ）（配列番号３１２１）を含むペプチドをさらに提供する。式（ＩＸ）において、Ｘ３００１およびＸ３００２は、独立して、ペプチド中に存在するか存在しない。存在する場合、Ｘ３００１および／またはＸ３００２は、任意のアミノ酸から独立して選択される。同様に、Ｘ３００３、Ｘ３００４、Ｘ３００５、Ｘ３００６、Ｘ３００７、Ｘ３００８、Ｘ３００９、Ｘ３０１０、Ｘ３０１１、Ｘ３０１３、Ｘ３０１４、Ｘ３０１７、Ｘ３０１８、Ｘ３０１９、Ｘ３０２０、およびＸ３０２１は、それぞれ独立して、任意のアミノ酸から選択される。存在する場合、Ｘ３００１は、任意選択で、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、Ｅ、Ｈ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸（例えば、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｅ、Ｈ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸）などのような、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、Ｅ、Ｈ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸である。同様に、存在する場合、Ｘ３００２は、任意選択で、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｒ、Ｓ、Ｗ、Ｙ、Ｇ、Ｉ、およびＬからなる群より選択されるアミノ酸（例えば、Ｃ、Ｋ、Ｒ、Ｗ、Ｙ、Ｇ、Ｉ、およびＬからなる群より選択されるアミノ酸）などのような、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、Ｙ、Ｇ、Ｉ、およびＬからなる群より選択されるアミノ酸である。さらに式（ＩＸ）に関して、
Ｘ３００３は、任意選択で、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸（例えば、Ａ、Ｃ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸）などのような、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３００４は、任意選択で、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＰからなる群より選択されるアミノ酸などのような、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、およびＰからなる群より選択されるアミノ酸であり（例えば、Ａ、Ｃ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＰからなる群より選択されるアミノ酸）、
Ｘ３００５は、任意選択で、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｒ、Ｔ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸（例えば、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｒ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸）などのような、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３００６は、任意選択で、Ｐ、Ｈ、およびＡからなる群より選択されるアミノ酸などのような、Ａ、Ｗ、Ｃ、Ｋ、Ｐ、Ｒ、およびＨからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３００７は、任意選択で、Ｃ、Ｇ、Ｒ、Ｗ、ＡおよびＬからなる群より選択されるアミノ酸（例えば、Ｌ、Ｃ、Ｒ、またはＷ）などのような、Ｑ、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３００８は、任意選択で、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、およびＩからなる群より選択されるアミノ酸（例えば、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｒ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、およびＩからなる群より選択されるアミノ酸）などのような、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、およびＩからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３００９は、任意選択で、Ｃ、Ｉ、Ｒ、ＶおよびＫからなる群より選択されるアミノ酸（例えば、Ｃ、Ｒ、Ｖ、またはＫ）などのような、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、およびＫからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３０１０は、任意選択で、Ａ、Ｃ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＴからなる群より選択されるアミノ酸（例えば、Ａ、Ｃ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、Ｒ、およびＳからなる群より選択されるアミノ酸）などのような、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３０１１は、任意選択で、Ａ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、Ｃ、Ｆ、およびＨからなる群より選択されるアミノ酸（例えば、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｖ、Ｗ、Ｃ、Ｆ、およびＨからなる群より選択されるアミノ酸）などのような、Ａ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｃ、Ｆ、およびＨからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３０１３は、任意選択で、Ｃ、Ｆ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｖ、およびＩからなる群より選択されるアミノ酸（例えば、Ｃ、Ｋ、Ｒ、Ｖ、またはＩ）などのような、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、およびＩからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３０１４は、任意選択で、Ａ、Ｍ、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＫからなる群より選択されるアミノ酸（例えば、Ａ、Ｓ、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｒ、およびＫからなる群より選択されるアミノ酸）などのような、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、およびＫからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３０１７は、任意選択で、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｈ、Ａ、およびＭからなる群より選択されるアミノ酸（例えば、Ｃ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｈ、Ａ、およびＭからなる群より選択されるアミノ酸）などのような、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｈ、Ａ、およびＭからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３０１８は、任意選択で、Ａ、Ｋ、Ｃ、Ｉ、Ｌ、Ｒ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸（例えば、Ｋ、Ｃ、Ｉ、Ｒ、またはＷ）などのような、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３０１９は、任意選択で、Ａ、Ｃ、Ｅ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、およびＩからなる群より選択されるアミノ酸（例えば、Ｃ、Ｅ、Ｈ、Ｋ、Ｒ、またはＩ）などのような、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、およびＩからなる群より選択されるアミノ酸であり、
Ｘ３０２０は、任意選択で、Ｃ、Ｈ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｖ、Ｉ、およびＰからなる群より選択されるアミノ酸（例えば、Ｃ、Ｍ、Ｉ、またはＰ）などのような、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｉ、およびＰからなる群より選択されるアミノ酸であり、
かつ／または
Ｘ３０２１は、任意選択で、Ａ、Ｃ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｆ、およびＧからなる群より選択されるアミノ酸（例えば、Ａ、Ｃ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、Ｗ、Ｆ、およびＧからなる群より選択されるアミノ酸）などのような、Ａ、Ｃ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｆ、およびＧからなる群より選択されるアミノ酸である。
本発明のＴＦＰＩ結合ペプチドは、いくつかの態様では、式（Ｘ）：Ａｃ−ＧＹＡＳＦＰＷＦＶＱＬＨＶＨＫＲＳＷＥＭＡ−ＮＨ２（Ｘ）（配列番号２０２３）の配列に対して少なくとも６０％の同一性（例えば少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％の同一性）を有するアミノ酸配列を含む。任意選択で、ペプチドは、本明細書において定義される式（ＶＩＩＩ）〜（ＩＸ）のアミノ酸配列を含むまたはそれからなる。本明細書において使用されるように、「少なくとも６０％の同一性」および同様の用語は、６０％、６１％、６２％、およびその他同種のものなどのような、例えば６０％〜１００％の任意の整数を包含する。さらに、用語「少なくとも［百分率］の同一性」は、本発明のペプチドのアミノ酸の総数で割った同一のアミノ酸の数以上である、任意の百分率を包含する（［少なくとも百分率の同一性］≧［同一のアミノ酸の数］／［本発明のペプチドのアミノ酸の総数］）。
本発明はまた、配列番号２００１〜２４９８からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むまたはそれからなるペプチドをも含む（例えば、配列番号２００１〜２２９６および２４９８（配列番号２００１〜２１２６、２１２８〜２２９６、もしくは２４９８など）からなる群より選択されるならびに／または配列番号２２９７〜２４９７（配列番号２２９８〜２４９７など）からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むまたはそれからなるペプチド）。本発明は、配列番号３００１〜３１０８からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むまたはそれからなるペプチドをさらに提供する（例えば、配列番号３００１〜３０６４（配列番号３００１〜３０４８、３０５１〜３０５３、３０５５、もしくは３０５７〜３０６４など）からなる群より選択されるならびに／または配列番号３０６５〜３０８４（配列番号３０６６〜３０８４など）からなる群より選択されるならびに／または配列番号３０８５〜３１０８からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むまたはそれからなるペプチド）。
配列番号１〜７のペプチドはまた、いくつかの態様では、配列番号１〜７のＮ−末端またはＣ−末端に結合された１つまたは複数のアミノ酸を含む。例えば、本発明は、ＪＢＴ００４７、ＪＢＴ００５１、ＪＢＴ００５５、ＪＢＴ０１３１、ＪＢＴ０１３２、ＪＢＴ０１３３、ＪＢＴ０１５５、ＪＢＴ０１５８、ＪＢＴ０１６２、ＪＢＴ０１６３、ＪＢＴ０１６４、ＪＢＴ０１６６、ＪＢＴ０１６９、ＪＢＴ０１７０、ＪＢＴ０１７１、ＪＢＴ０１７４、ＪＢＴ０１７５、またはＪＢＴ０２９３のアミノ酸配列を含むまたはそれからなるペプチドを含み、これらはすべて、配列番号１のアミノ酸配列を含む。配列番号２のアミノ酸配列を含む例示的なペプチドは、ＪＢＴ０２９４、ＪＢＴ０２９５、ＪＢＴ０２９６、ＪＢＴ０２９７、ＪＢＴ０２９８、ＪＢＴ０２９９、ＪＢＴ０３００、ＪＢＴ０３０１、ＪＢＴ０３０２、ＪＢＴ０３０３、ＪＢＴ０３０４、ＪＢＴ０３０５、ＪＢＴ０３０６、ＪＢＴ０３０７、ＪＢＴ０３０８、ＪＢＴ０３０９、ＪＢＴ０３１０、またはＪＢＴ０３１１のアミノ酸配列を含むまたはそれからなるペプチドを含む。配列番号３のアミノ酸配列を含む例示的なペプチドは、ＪＢＴ００４９、ＪＢＴ００５３、ＪＢＴ００５７、ＪＢＴ０１９０、ＪＢＴ０１９３、またはＪＢＴ０１９７のアミノ酸配列を含むまたはそれからなる。本発明は、ＪＢＴ００５０、ＪＢＴ００５４、ＪＢＴ００５８、ＪＢＴ０１２９、ＪＢＴ０１３０、ＪＢＴ０２０５、ＪＢＴ０２０８、ＪＢＴ０２１１、ＪＢＴ０２１２、ＪＢＴ０２１７、ＪＢＴ０２１８、またはＪＢＴ０２１９のアミノ酸配列を含むまたはそれからなるペプチドをさらに含み、これらはすべて、配列番号４のアミノ酸配列を含む。配列番号５を含む例示的なペプチドは、ＪＢＴ０１０１、ＪＢＴ００５２、ＪＢＴ０１０３、ＪＢＴ０１７８、またはＪＢＴ０１８２のアミノ酸配列を含むまたはそれからなるものを含む。本発明は、ＪＢＴ０１２０、ＪＢＴ０１２４、ＪＢＴ０２４７、ＪＢＴ０２４８、ＪＢＴ０２５１、またはＪＢＴ０２５２のアミノ酸配列を含むまたはそれからなるペプチドをさらに含み、これらはそれぞれ、配列番号６のアミノ酸配列を含む。ペプチドは、配列番号７のアミノ酸配列を含む、例えば、ペプチドは、ＪＢＴ０１２２、ＪＢＴ０１２６のアミノ酸配列を含むまたはそれからなる。ＪＢＴ０２２１、ＪＢＴ０２２４、ＪＢＴ０２２５、ＪＢＴ０２２６、ＪＢＴ０２２８、ＪＢＴ０２３２、またはＪＢＴ０２３３もまた、本発明によって提供される。本明細書において記載されるペプチドは、実施例１の表５および図１２〜１８中に記載される。
ある実施形態では、本発明のペプチドは、ＪＢＴ００４７、ＪＢＴ００４９、ＪＢＴ０１０１、ＪＢＴ０１２０、もしくはＪＢＴ０１２２または本明細書において記載される発明のペプチドのいずれか（例えば、配列番号８〜７４１、７４４〜９６８、９７１〜９７８、１００１〜１２１０、１２１３〜１２８９、１２９０〜１２９３、２００１〜２１２６、２１２８〜２２９６、２２９８〜２４９８、３００１〜３０４８、３０５１〜３０５３、３０５５、３０５７〜３０６４、および３０６７〜３１０８のいずれか１つのアミノ酸配列を含むまたはそれからなるペプチドなどのような、配列番号１〜３１０８のいずれか１つのアミノ酸配列を含むまたはそれからなるペプチド）または先のものの変異体のいずれかのアミノ酸配列を含むまたはそれからなる。「変異体」によって、親アミノ酸配列に対する１つまたは複数のアミノ酸置換、アミノ酸欠失、またはアミノ酸追加を含むペプチドが意味される。変異体は、ＴＦＰＩに結合するおよび／またはＴＦＰＩ活性を阻害する能力を保持しながら、本明細書において提供されるアミノ酸配列のいずれかに対して少なくとも６０％、６５％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一のアミノ酸配列を有するペプチドを含むが、これらに限定されない。一実施形態では、ペプチドは、ＪＢＴ０１３２、ＪＢＴ０３０３、ＪＢＴ０１９３、ＪＢＴ０１７８、ＪＢＴ０１２０、またはＪＢＴ０２２４のアミノ酸配列を含むまたはそれからなる。
一態様では、本発明のペプチドは、３５以下のアミノ酸などのような４０以下のアミノ酸からなる。任意選択で、本発明のペプチドは、２５以下のアミノ酸または１０以下のアミノ酸からなる。様々な実施形態では、ペプチドは、１５〜３５のアミノ酸残基（例えば１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、または３５のアミノ酸残基）を含む。しかし、１つまたは複数の欠失を含む、本明細書において記載されるペプチドは、ペプチドが凝固カスケードのＴＦＰＩ阻害を遮断し、任意選択で、ＴＦＰＩに結合する限り、本発明との関連で適していることもまた企図される。一態様では、ペプチドがＴＦＰＩに結合し、任意選択で、凝固カスケードのＴＦＰＩ阻害を遮断する限り、１つまたは複数の欠失を含むペプチドは、本発明との関連で適している。いくつかの態様では、アミノ酸は、Ｎ−末端および／またはＣ−末端で、アミノ酸配列内から除去される。そのようなペプチド断片は、３〜１４のアミノ酸残基（例えば３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４のアミノ酸残基）を含むことができる。
任意選択で、本発明のペプチドは、ペプチドがＴＦＰＩに結合するおよび／またはそれを阻害する能力を破壊しない１つまたは複数のアミノ酸置換（本明細書において提供されるアミノ酸配列のいずれかに関して）を含む。例えば、ＪＢＴ０２９４、ＪＢＴ０２９５、ＪＢＴ０２９６、ＪＢＴ０２９７、ＪＢＴ０２９８、ＪＢＴ０２９９、ＪＢＴ０３００、ＪＢＴ０３０１、ＪＢＴ０３０２、ＪＢＴ０３０３、ＪＢＴ０３０４、ＪＢＴ０３０５、ＪＢＴ０３０６、ＪＢＴ０３０７、ＪＢＴ０３０８、ＪＢＴ０３０９、ＪＢＴ０３１０、またはＪＢＴ０３１１からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むまたはそれからなるペプチドは、ＪＢＴ０２９３のアミノ酸配列（Ｎ−末端でフェニルアラニン残基かつＣ−末端でリシン残基に直接連結された配列番号１のアミノ酸配列）の置換突然変異体である（図４を参照されたい）。アミノ酸置換は、（１）タンパク質分解に対する感受性を低下させる、（２）酸化に対する感受性を低下させる、（３）結合親和性を改変する、および／または（４）ペプチドに対して他の生理化学的もしくは機能的特性を付与するもしくはそれを修飾するものを含むが、これらに限定されない。一態様では、置換は、保存的置換であり、アミノ酸残基は、類似する側鎖を有するアミノ酸残基と交換される。類似する側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当技術分野内で定義されており、塩基性側鎖（例えばリシン、アルギニン、およびヒスチジン）、酸性側鎖（例えばアスパラギン酸およびグルタミン酸）、無電荷極性側鎖（例えばグリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、およびシステイン）、無極性側鎖（例えばアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、およびトリプトファン）、ベータ−分岐側鎖（例えばトレオニン、バリン、およびイソロイシン）、ならびに芳香族側鎖（例えばチロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、およびヒスチジン）を有するアミノ酸を含む。しかし、結果として生じるペプチドが、全体的にまたは部分的に、ＴＦＰＩ活性をダウンレギュレートする能力を保持する限り、実行者は、保存的置換の生成に限定されないことが十分に理解されるであろう。本発明はまた、当技術分野において周知である、非定型の天然に存在しないアミノ酸を含むＴＦＰＩ阻害ペプチドを包含する。例示的な天然に存在しないアミノ酸は、オルニチン、シトルリン、ヒドロキシプロリン、ホモセリン、フェニルグリシン、タウリン、ヨードチロシン、２，４−ジアミノ酪酸、α−アミノイソ酪酸、４−アミノ酪酸、２−アミノ酪酸、ｙ−アミノ酪酸、２−アミノイソ酪酸、３−アミノプロピオン酸、ノルロイシン、ノルバリン、サルコシン、ホモシトルリン、システイン酸、ｔ−ブチルグリシン、ｔ−ブチルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、β−アラニン、フルオロ−アミノ酸、３−メチルアミノ酸、α−Ｃ−メチルアミノ酸、Ｎ−メチルアミノ酸、２−アミノ−イソ酪酸、β−ホモグルタミン酸、β−ホモフェニルアラニン、β−ホモリシン、β−ホモロイシン、β−ホモアスパラギン、β−ホモグルタミン、β−ホモアルギニン、β−ホモセリン、β−ホモチロシン、β−ホモアスパラギン酸、β−ホモバリン、β−ホモアスパラギン、（Ｓ）−シクロヘキシルアラニン、（Ｓ）−シトルリン、（Ｓ）−２，４−ジアミノ酪酸、（Ｓ）−２，４−ジアミノ酪酸、（Ｓ）−ジアミノプロピオン酸、（Ｓ）−２−プロパルギルグリシン、（Ｓ）−Ｎ（オメガ）−ニトロ−アルギニン、Ｌ−ホモフェニルアラニン、（Ｓ）−ホモ−アルギニン、（Ｓ）−ホモ−シトルリン、（Ｓ）−ホモ−システイン、（Ｓ）−２−アミノ−５−メチル−ヘキサン酸、（Ｓ）−ホモ−リシン、（Ｓ）−ノルロイシン、（Ｓ）−Ｎ−メチルアラニン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−アスパラギン酸、（Ｓ）−Ｎ−メチル−グルタミン酸、（Ｓ）−Ｎ−メチル−フェニルアラニン、Ｎ−メチル−グリシン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−リシン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−ロイシン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−アルギニン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−セリン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−バリン、（Ｓ）−Ｎ−メチル−チロシン、（Ｓ）−２−アミノ−ペンタン酸、（Ｓ）−２−ピリジル−アラニン、（Ｓ）−オルニチン、Ｌ−フェニルグリシン、４−フェニル−酪酸、およびセレノメチオニンを含む。適切な場合、個々のアミノ酸は、ＬまたはＤ原子配置を有してもよいが、Ｌ原子配置は、ペプチド中のアミノ酸のすべてについて典型的に使用される。
本発明は、本明細書において提供されるアミノ酸配列内に挿入されたおよび／またはＮ−末端もしくはＣ−末端に結合された１つまたは複数のアミノ酸を含むＴＦＰＩ阻害ペプチド変異体をさらに含む。一態様では、ペプチドは、ペプチドの可溶性を増加させるために、Ｎ−末端および／またはＣ−末端に１つまたは２つのリシンを含むが、これらに限定されない、ペプチドの合成、取扱い、または使用を促進する１つまたは複数のアミノ酸をさらに含む。適している融合タンパク質は、１つまたは複数のポリペプチド、ポリペプチド断片、またはタンパク質配列の一部であるとは一般に認識されないアミノ酸に連結されたＴＦＰＩ阻害ペプチドを含むタンパク質を含むが、これらに限定されない。一態様では、融合ペプチドは、２つ以上のペプチドの全アミノ酸配列を含むまたはその代わりに、２つ以上のペプチドの部分（断片）を含む。本明細書において記載されるＴＦＰＩ阻害ペプチドのすべてまたは部分に加えて、融合タンパク質は、所望の生物学的活性／機能を含む任意の適しているペプチドのすべてまたは部分を任意選択で含む。実際に、いくつかの態様では、ＴＦＰＩ阻害ペプチドは、例えば、次に述べるものの１つまたは複数に作動可能に連結される：長期の循環半減期を有するペプチド、マーカータンパク質、ＴＦＰＩ阻害ペプチドの精製を促進するペプチド、多量体タンパク質の形成を促進するペプチド配列、または先のもののいずれかの断片。一実施形態では、２つ以上のＴＦＰＩ阻害ペプチドは、ＴＦＰＩ阻害ペプチド複合体を生成するために、相互に融合される、多量体化ドメインによって連結される、または化学結合を介して結合される。ＴＦＰＩインヒビターペプチドは、同じまたは異なっていてもよい。
「誘導体」は、本発明において含まれ、アミノ酸の追加、欠失、または置換とは異なる、ある方法において化学的に修飾されたＴＦＰＩ阻害ペプチドを含む。この点に関して、本明細書において提供される本発明のペプチドは、ポリマー、脂質、他の有機部分、および／または無機部分と化学的に結合される。ペプチドおよびタンパク質の修飾の例は、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、（１９９６年）において示されている。誘導体は、可溶性、安定性、吸収性、または循環半減期を増加させるために、いくつかの状況において調製される。様々な化学的修飾は、作用物質の任意の望ましくない副作用を排除するまたは弱める。この点に関して、本発明は、１つまたは複数の水溶性ポリマー結合を含むように共有結合で修飾されたＴＦＰＩ阻害ペプチドを含む。当技術分野において公知の有用なポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えば、サイズが約４０ｋＤまたは１ｋＤのＰＥＧ）、ポリオキシエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、モノメトキシ−ポリエチレングリコール、デキストラン、セルロース、ポリ−（Ｎ−ビニルピロリドン）−ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えばグリセロール）、およびポリビニルアルコールならびに先のもののいずれかの混合物を含むが、これらに限定されない。一態様では、本発明のペプチドは、ペグ化ペプチドである。水溶性ポリマー結合のさらなる議論については、米国特許第４，６４０，８３５号、第４，４９６，６８９号、第４，３０１，１４４号、第４，６７０，４１７号、第４，７９１，１９２号、および第４，１７９，３３７を参照されたい。他の態様では、ペプチド誘導体は、特定の細胞型、組織、および／または器官に対して特異的な標的部分を含む。その代わりに、ペプチドは、精製、検出、多量体化、およびペプチド活性の特徴付けを促進する、１つまたは複数の化学部分に連結される。例示的な化学部分は、ビオチンである。さらに、一態様では、本発明のペプチドは、ペプチドのＮ−末端アミノ酸でアシル化される。他の態様では、本発明のペプチドは、ペプチドのＣ−末端アミノ酸でアミノ化される。さらなる態様では、本発明のペプチドは、ペプチドのＮ−末端アミノ酸でアシル化され、ペプチドのＣ−末端アミノ酸でアミノ化される。
誘導体はまた、修飾もしくは非タンパク新生アミノ酸または修飾リンカー基を含むペプチドをも含む（例えばＧｒａｎｔ、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ： Ａ Ｕｓｅｒ’ｓ Ｇｕｉｄｅ、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ（１９９２年）を参照されたい）。修飾アミノ酸は、例えば、アミノ基および／またはカルボキシル基が他の基と交換される、アミノ酸を含む。非限定的な例は、チオアミド、尿素、チオ尿素、アシルヒドラジド、エステル、オレフィン、スルホンアミド、リン酸アミド、ケトン、アルコール、ボロン酸アミド、ベンゾジアゼピン、および他の芳香族または非芳香族ヘテロ環を組み込む修飾アミノ酸を含む（Ｅｓｔｉａｒｔｅら、Ｂｕｒｇｅｒｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第６版、１巻、４部、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２００２年）を参照されたい）。修飾アミノ酸は、アミド結合の代わりに上記に言及される官能基の少なくとも１つを用いてペプチドにつながれることが多い。非タンパク新生アミノ酸は、β−アラニン（Ｂａｌ）、ノルバリン（Ｎｖａ）、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、４−アミノ酪酸（γ−Ａｂｕ）、２−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、６−アミノヘキサン酸（ε―Ａｈｘ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、タウリン、サルコシン、シトルリン（Ｃｉｔ）、システイン酸（Ｃｏｈ）、シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、メチオニンスルホキシド（Ｍｅｏ）、メチオニンスルホン（Ｍｏｏ）、ホモセリンメチルエステル（Ｈｓｍ）、プロパルギルグリシン（Ｅａｇ）、５−フルオロトリプトファン（５Ｆｗ）、６−フルオロトリプトファン（６Ｆｗ）、３’，４’−ジメトキシフェニル−アラニン（Ｅａｒ）、３’，４’−ジフルオロフェニルアラニン（Ｄｆｆ）、４’−フルオロフェニル−アラニン（Ｐｆｆ）、１−ナフチル−アラニン（１Ｎｉ）、１−メチルトリプトファン（１Ｍｗ）、ペニシラミン（Ｐｅｎ）、ホモセリン（Ｈｓｅ）、ｔ−ブチルグリシン、ｔ−ブチルアラニン、フェニルグリシン（Ｐｈｇ）、ベンゾチエニルアラニン（Ｂｔａ）、Ｌ−ホモ−システイン（Ｈｃｙ）、Ｎ−メチル−フェニルアラニン（Ｎｍｆ）、２−チエニルアラニン（Ｔｈｉ）、３，３−ジフェニルアラニン（Ｅｂｗ）、ホモフェニルアラニン（Ｈｆｅ）、およびＳ−ベンジル−Ｌ‐システイン（Ｅｃｅ）を含むが、これらに限定されない。これらおよび他の非タンパク新生アミノ酸は、Ｄ−またはＬ−異性体として存在してもよい。修飾リンカーの例は、可動性リンカー４，７，１０−トリオキサ−１，１３−トリデカンジアミン（Ｔｔｄｓ）、グリシン、６−アミノヘキサン酸、ベータ−アラニン（Ｂａｌ）、ならびにＴｔｄｓ、グリシン、６−アミノヘキサン酸、およびＢａｌの組合せを含むが、これらに限定されない。
本発明のペプチドを構成するアミノ酸の同族体は、表３において記載される通りであってもよい。

いくつかの実施形態では、本発明のペプチド内のアミノ酸を結合するペプチド（ＣＯ−ＮＨ）連結は、「逆（ｒｅｔｒｏ）修飾」ペプチド、つまり、参照ペプチドと比較して反対方向（ＮＨ−ＣＯ結合）に組み立てられたアミノ酸残基を含むペプチドを生成するために、逆に向けられる。逆修飾ペプチドは、参照ペプチドと同じアミノ酸キラリティーを含む。「反転（ｉｎｖｅｒｓｏ）修飾」ペプチドは、参照ペプチドと同じ方向に組み立てられたアミノ酸残基を含む本発明のペプチドであるが、アミノ酸のキラリティーは、逆である。したがって、参照ペプチドがＬ−アミノ酸を含む場合には、「反転修飾」ペプチドは、Ｄ−アミノ酸を含み、その逆も成立する。反転修飾ペプチドは、ＣＯ−ＮＨペプチド結合を含む。「逆反転修飾」ペプチドは、反対方向に組み立てられ、逆のキラリティーを有するアミノ酸残基を含むペプチドを指す。逆反転類似体は、逆向きの末端およびペプチド結合の逆向きの方向（つまりＮＨ−ＣＯ）を有するが、参照ペプチド中に見つけられる側鎖配置をおよそ維持している。逆反転ペプチド模倣薬は、参照によって本明細書において組み込まれるＭｅｚｉｅｒｅら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１５９巻、３２３０〜３２３７頁（１９９７年）において記載される方法を含む標準の方法を使用して作製される。部分的逆反転ペプチドは、アミノ酸配列の一部だけが逆に向けられ、鏡像異性アミノ酸残基と交換されるペプチドである。
本発明のＴＦＰＩ結合ペプチド（例えばＴＦＰＩインヒビターペプチド）は、様々な方法において作製される。一態様では、ペプチドは、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、８５巻、２１４９頁（１９６３年）；Ｄａｖｉｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｉｎｔｌ．、１０巻、３９４〜４１４頁（１９８５年）；Ｌａｒｓｅｎら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、１１５巻、６２４７頁（１９９３年）；Ｓｍｉｔｈら、Ｊ． Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．、４４巻、１８３頁（１９９４年）；Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、１１８巻、６０７０頁（１９９６年）；ＳｔｅｗａｒｔおよびＹｏｕｎｇ、Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｆｒｅｅｍａｎ（１９６９年）；Ｆｉｎｎら、Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、第３版、２巻、１０５〜２５３頁（１９７６年）；ならびにＥｒｉｃｋｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、第３版、２巻、２５７〜５２７頁（１９７６年）において記載されるものを含む固相合成技術によって合成される。その代わりに、ＴＦＰＩ結合ペプチド（例えばＴＦＰＩ阻害ペプチド）は、宿主細胞の中にＴＦＰＩ結合ペプチド（例えばＴＦＰＩ阻害ペプチド）をコードする核酸を導入することによって組換えで発現される、これらは、培養されて、ペプチドを発現する。そのようなペプチドは、標準のタンパク質精製技術を使用して細胞培養物から精製される。
本発明はまた、本発明のＴＦＰＩ阻害ペプチドをコードする核酸配列を含む核酸を包含する。ＤＮＡ分子および／またはＲＮＡ分子を調製するための方法は、当技術分野において周知である。一態様では、本明細書において提供されるペプチドをコードするＤＮＡ／ＲＮＡ分子は、化学合成技術を使用しておよび／またはポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を使用して生成される。所望の場合、ＴＦＰＩ阻害ペプチドコード配列は、発現ベクターの中に組み込まれる。当業者は、これらに限定されないが、プラスミド、プラスミド−リポソーム複合体、およびウイルスベクターなどのような、当技術分野において公知の多くの発現ベクターのいずれも本発明との関連で適していることを十分に理解するであろう。これらの発現ベクターのいずれも、例えばＳａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ， ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、第２版、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、Ｎ．Ｙ．（１９８９年）およびＡｕｓｕｂｅｌら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ ａｎｄ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９９４年）において記載される標準の組換えＤＮＡ技術を使用して調製される。任意選択で、核酸は、プロモーター、活性化因子、エンハンサー、ｃａｐシグナル、ポリアデニル化シグナル、または転写もしくは翻訳の制御と関連する他のシグナルなどのような１つまたは複数の調節配列に作動可能に連結される。
本発明のＴＦＰＩ阻害ペプチドまたはペプチドをコードする核酸のいずれも、組成物（例えば医薬組成物）中に提供される。この点に関して、ペプチドは、本明細書においてさらに記載されるように、生理学的に許容される（つまり薬理学的に許容される）担体、緩衝液、賦形剤、または希釈剤を用いて製剤される。任意選択で、ペプチドは、生理学的に許容される塩の形態をしており、これは本発明によって包含される。「生理学的に許容される塩」は、薬学的に許容される任意の塩を意味する。適切な塩のいくつかの例は、酢酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グリコール酸塩、およびシュウ酸塩を含む。所望の場合、組成物は、１つまたは複数のさらなる薬学的に有効な作用物質を含む。
本明細書において提供されるペプチドは、これらに限定されないが、血液凝固カスケードをダウンレギュレートする活性などのような少なくとも１つの組織因子経路インヒビター−１（例えばＴＦＰＩ−１α）活性を任意選択で阻害する。作用のいかなる特異的なメカニズムによっても拘束されるものではないが、阻害の提唱されるメカニズムは、四元ＴＦ−ＦＶＩＩＡ−ＦＸＡ−ＴＦＰＩ複合体の形成を予防することを含んでいてもよい。ペプチドは、ＦＸａ（例えば、第Ｘａ因子へのＴＦＰＩ Ｋｕｎｉｔｚドメイン２の結合を阻害する）、ＴＦ／ＦＶＩＩａ複合体（例えば、ＴＦ／ＦＶＩＩａ複合体へのＴＦＰＩ Ｋｕｎｉｔｚドメイン１の結合を阻害する）、ＴＦのみ、および／またはＦＶＩＩａのみへのＴＦＰＩの結合を阻害してもよい。ＴＦＰＩ活性が減じると、ＴＦおよびＦＶＩＩａは自由にＦＸを活性化することができ、これは、今度は、プロトロンビンのトロンビンへの変換を増強する。
一態様では、本発明のペプチドは、モデルおよび／または血漿系においてＴＦＰＩアンタゴニスト活性を示す。ＴＦＰＩ阻害活性を決定するための例示的なモデル系は、外因性テナーゼアッセイであり、これは、候補ペプチドが、ＴＦＰＩ（これはＦＸ活性化反応の天然のインヒビターである）の存在下において外因性複合体媒介性ＦＸ活性化を回復させる能力を試験する（例えばＬｉｎｄｈｏｕｔら、Ｔｈｒｏｍｂ． Ｈａｅｍｏｓｔ．、７４巻、９１０〜９１５頁（１９９５年）を参照されたい）。ＴＦＰＩ阻害活性を特徴付けるための他のモデル系は、ＦＸａ阻害アッセイであり、ＦＸａ活性は、ＴＦＰＩの存在下において測定される（Ｓｐｒｅｃｈｅｒら、ＰＮＡＳ、９１巻、３３５３〜３３５７頁（１９９４年）を参照されたい）。外因性テナーゼアッセイおよびＦＸａ阻害アッセイは、実施例３においてさらに記載される。任意選択で、本発明のペプチドは、１×１０−４Ｍ以下の、１×１０−５Ｍ以下の、１×１０−６Ｍ以下の、または１×１０−７Ｍ以下の最大半量の有効濃度（ＥＣ５０）でＴＦＰＩの存在下においてＦＸ活性化を増強する。
一態様では、ＴＦＰＩアンタゴニスト活性は、血漿ベースのアッセイにおいて特徴付けられる。トロンビン形成は、候補ペプチドの存在下においてＦＶＩＩＩまたはＦＩＸ活性を実質的に欠く血漿（例えば、残りの凝固因子活性は１％未満である）において引き起こされる。トロンビン形成は、実施例４において記載されるように、蛍光発生基質または発色基質を使用して検出することができる。トロンビン活性を測定するための系は、Ｔｈｒｏｍｂｉｎｏｓｃｏｐｅ ＢＶによって提供される（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ、Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）。プロトロンビン変換は、例えば、Ｔｈｒｏｍｂｏｇｒａｐｈ（商標）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使用して測定され、結果として生じるデータは、Ｔｈｒｏｍｂｉｎｏｓｃｏｐｅ ＢＶから入手可能なＴｈｒｏｍｂｉｎｏｓｃｏｐｅ（商標）ソフトウェアによって生成されるＣａｌｉｂｒａｔｅｄ Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｔｈｒｏｍｂｏｇｒａｍの中に収集される。ある実施形態では、ＴＦＰＩ阻害ペプチドは、アッセイの間に生成されるピークのトロンビンの量を増加させるおよび／またはピークのトロンビン形成を達成するために必要とされる時間を減少させる。例えば、ペプチドは、正常な血漿において、ＴＦＰＩ依存性トロンビン生成のレベルの少なくとも１％までＦＶＩＩＩの非存在下において（例えばＦＶＩＩＩ枯渇血漿において）ＴＦＰＩ調節性トロンビン生成を改善する。一般に、正常な（非罹患）血漿は、約０．５Ｕ／ｍｌ〜約２Ｕ／ｍｌ第ＶＩＩＩ因子を含有する。したがって、いくつかの実例では、ＴＦＰＩインヒビターペプチドは、０．５Ｕ／ｍｌ〜２Ｕ／ｍｌ ＦＶＩＩＩの存在下において観察されるものの少なくとも約１％までＦＶＩＩＩの非存在下においてトロンビン形成を増強するであろう。さらなる実施形態では、ペプチドは、正常な血漿における、つまり、生理的なレベルの第ＶＩＩＩ因子の存在下におけるトロンビン形成のレベルの少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約７％、または少なくとも約１０％まで第ＶＩＩＩ因子の非存在下においてトロンビン形成を増強する。様々な態様では、ペプチドは、ｉｎ ｖｉｖｏにおいてＴＦＰＩ阻害活性を特徴付けるためにトロンビン欠乏症または血友病の動物モデルに投与される。そのようなｉｎ ｖｉｖｏモデルは、当技術分野において公知であり、例えば、血友病Ａを誘発するために抗ＦＶＩＩＩ抗体を投与されたマウス（Ｔｒａｎｈｏｌｍら、Ｂｌｏｏｄ、１０２巻、３６１５〜３６２０頁（２００３年））；これらに限定されないがＦＶＩＩＩノックアウトマウス（Ｂｉら、Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ．、１０巻（１号）、１１９〜１２１頁（１９９５年））およびＦＩＸノックアウトマウス（Ｗａｎｇら、ＰＮＡＳ、９４巻（２１号）、１１５６３〜６６頁（１９９７年））などのような凝固因子ノックアウトモデル；ウサギにおいて誘発された血友病Ａ（Ｓｈｅｎら、Ｂｌｏｏｄ、４２巻（４号）、５０９〜５２１頁（１９７３年））；ならびにＣｈａｐｅｌ Ｈｉｌｌ ＨＡイヌ（Ｌｏｚｉｅｒら、ＰＮＡＳ、９９巻、１２９９１〜１２９９６頁（２００２年））を含む。
いかなる特定の理論またはメカニズムにも拘束されるものではないが、本明細書において提供される本発明のペプチドは、ＴＦＰＩおよびＦＸａの結合を遮断することによって（競合的にまたはアロステリックに）ＴＦＰＩ活性を阻害してもよい。その代わりにまたはさらに、ペプチドは、組織因子（ＴＦ）／第ＶＩＩａ因子複合体とのＴＦＰＩの結合を阻害してもよい。したがって、ある態様では、ペプチドは、ＴＦＰＩに特異的に結合する。様々なペプチドは、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、雌ウシ、ウマ、ブタ、モルモット、および霊長動物を含むが、これらに限定されない任意の起源に由来するＴＦＰＩに結合する。一実施形態では、ペプチドは、ヒトＴＦＰＩに結合する。任意選択で、ＴＦＰＩ阻害ペプチドは、１つを超える種に由来するＴＦＰＩに結合する（つまり、ペプチドは、複数の種の間で交差反応することができる）。ある態様では、ペプチドは、１×１０−４Ｍ以下の、１×１０−５Ｍ以下の、１×１０−６Ｍ以下の、または１×１０−７Ｍ以下の解離定数（ＫＤ）でＴＦＰＩに結合する。親和性は、例えばかつ限定を伴うことなく、親和性ＥＬＩＳＡアッセイ、競合的ＥＬＩＳＡアッセイ、および／または表面プラズモン共鳴（ＢＩＡｃｏｒｅ（商標））アッセイなどのような任意の１または２以上の様々な技術を使用して決定されてもよい。競合的（ＩＣ５０）ＥＬＩＳＡアッセイを使用して特徴付けられる場合、本発明のペプチドは、任意選択で、約５０，０００ｎＭ以下のＩＣ５０を示す。例えば、ペプチドは、約５，０００ｎＭ以下の、約１，０００ｎＭ以下の、または約５００ｎＭ以下のＩＣ５０などのような、約１０，０００ｎＭ以下のＩＣ５０を示す。一態様では、ペプチドは、約２５０ｎＭ以下の、約１００ｎＭ以下の、または約５０ｎＭ以下のＩＣ５０を示す。例示的なペプチドおよびそれらのＩＣ５０値は、図３２〜３９において提供され、いくつかの実例では、ペプチドは、それらのＩＣ５０値に基づいて群Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、およびＧに分類される（実施例１において表４を参照されたい）。様々な態様では、本発明は、表４において定義される群Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、および／またはＧ内にあるペプチドを提供する。親和性はまた、反応速度法または平衡／溶液法（ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ／ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）によって決定されてもよい。そのような方法は、本明細書においてさらに詳細に記載されるまたは当技術分野において公知である。
すべての結合剤および結合アッセイでのように、当業者は、生物学的に（例えば治療上）有効となるように検出可能に結合剤が結合するべきでない様々な部分を列挙するのには体力を消耗させ、実際的でないであろうということを認識する。したがって、用語「特異的に結合する」は、ペプチドが、それがＴＦＰＩでない無関係な対照タンパク質に結合するよりも大きな親和性でＴＦＰＩに結合する能力を指す。例えば、ペプチドは、対照タンパク質についての親和性よりも、少なくとも５、１０、１５、２５、５０、１００、２５０、５００、１０００、または１０，０００倍以上の親和性でＴＦＰＩに結合してもよい。いくつかの実施形態では、ペプチドは、ペプチドのこれへの結合が有害効果に至るかもしれないヒトにおける「抗標的」、タンパク質、または他の天然の物質にそれが結合するよりも大きな親和性でＴＦＰＩに結合する。いくつかのクラスのペプチドまたはタンパク質は、可能性のある抗標的となる。ＴＦＰＩ阻害ペプチドが血流においておよび／または内皮でそれらの活性を及ぼすので、血漿タンパク質は、可能性のある抗標的に相当する。異なるタンパク質のＫＤが著しい類似性を共有するので、Ｋｕｎｉｔｚドメイン（ＫＤ）を含有するタンパク質は、可能性のある抗標的となる。組織因子経路インヒビター−２（ＴＦＰＩ−２）は、ＴＦＰＩ−１αに高度に類似しており、ＴＦＰＩ−１αと同様に、ＫＤを含有する（Ｓｐｒｅｃｈｅｒら、ＰＮＡＳ、９１巻、３３５３〜３３５７頁（１９９４年））。したがって、一態様では、本発明のペプチドは、ＴＦＰＩ−２などのような抗標的についての親和性よりも少なくとも５、１０、１５、２５、または５０倍大きい親和性でＴＦＰＩに結合する。
本発明は、組織因子経路インヒビター−１（ＴＦＰＩ）を阻害するための方法をさらに含む。方法は、ＴＦＰＩを、本明細書において記載されるＴＦＰＩ結合ペプチドと接触させるステップを含む。任意の程度のＴＦＰＩ活性阻害が企図される。例えば、ＴＦＰＩ阻害ペプチドは、外因性経路のＴＦＰＩ阻害を少なくとも約５％（例えば少なくとも約１０％、少なくとも約２５％、または少なくとも約３０％）低下させる。いくつかの実施形態では、ＴＦＰＩ阻害ペプチドは、ペプチドの非存在下におけるＴＦＰＩ活性と比較して、外因性経路内のＴＦＰＩ活性を少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約９０％低下させる。
本発明は、ＴＦＰＩが位置する生物学的構造（細胞表面および内皮層を含むが、これらに限定されない）を標的とする方法をさらに含む。方法は、ペプチドにさらなる機能性を追加する部分に任意選択で結合体化された、本明細書において記載されるＴＦＰＩ結合ペプチドと生物学的構造（例えば、限定を伴うことなく、細胞表面上にＴＦＰＩを示す細胞）と接触させるステップを含む。部分は、色素（蛍光色素など）、放射性核種もしくは放射性核種含有複合体、タンパク質（例えば酵素、毒素、もしくは抗体）、または細胞毒性剤（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ａｇｅｎｔ）とすることができる。例えば、ペプチドは、ペプチド検出および／もしくは精製を促進するならびに／または治療特性を含むエフェクター部分に連結されるまたは結合体化される。一態様では、ＴＦＰＩ結合ペプチドまたはペプチド結合体は、哺乳動物内のＴＦＰＩを示す細胞を標的とするために哺乳動物に投与される。任意選択で、方法は、ＴＦＰＩへのＴＦＰＩ結合ペプチドの結合を検出するステップをさらに含む。方法は、療法に有用であり、疾患の診断に役立ち、ＴＦＰＩは、適している診断マーカーとなるまたはＴＦＰＩ発現細胞は、治療上のアプローチのための標的となる。
いくつかの態様では、ペプチドＴＦＰＩ結合は、間接的に検出される。この点に関して、ペプチドは、ペプチド−ＴＦＰＩ結合に著しく干渉することなく本発明のペプチドに結合する相互作用パートナーと接触させられ、相互作用パートナーは、検出される。例示的な相互作用パートナーは、抗体、抗原結合抗体断片、アンチカリン（ａｎｔｉｃａｌｉｎ）および抗体模倣薬、アプタマー、ならびにスピーゲルマー（ｓｐｉｅｇｅｌｍｅｒ）を含むが、これらに限定されない。任意選択で、相互作用パートナーは、相互作用パートナー−ペプチド複合体の検出を促進するための検出部分を含む。例えば抗体およびその断片を検出するための方法は、当技術分野において十分に理解されている。同様に、検出部分は、生物学的物質を同定するために当技術分野において広く使用されており、例えば、色素（例えば蛍光色素）、放射性核種および放射性核種含有複合体、ならびに酵素を含む。
したがって、本発明は、疾患もしくは障害に罹患しているまたは疾患もしくは障害に罹患するリスクのある被験体を診断するための方法であって、疾患または障害は、異常なＴＦＰＩ活性と関連するまたはそれによって引き起こされる、方法を提供する。方法は、本発明のＴＦＰＩ結合ペプチドを被験体に投与するステップおよびＴＦＰＩ−ペプチド複合体を検出するステップを含む。いくつかの実例では、本発明のペプチドは、検出可能な部分に結合体化され、方法は、検出可能な部分を検出するステップを含む。他の実例では、方法は、ＴＦＰＩ結合ペプチドに結合するＴＦＰＩ結合ペプチド相互作用パートナーを被験体に投与するステップおよび相互作用パートナーを検出するステップを含む。所望の場合、相互作用パートナーは、検出可能な部分を含みまたはそれに結合体化され、検出可能な部分は検出される。検出可能な部分の存在は、ＴＦＰＩの存在を示し、それによって、ＴＦＰＩと関連する疾患または障害（例えば、（ｉ）ＴＦＰＩを阻害することによって治療することができる、または（ｉｉ）ＴＦＰＩを阻害することによって改善させることができるもしくは予防することができる症状を含む疾患または障害）の診断を可能にする。ペプチドの被験体への投与が望まれない場合、生物学的試料は、被験体から得られ、本明細書において記載されるＴＦＰＩ結合ペプチドと接触させられ、ＴＦＰＩ−ペプチド複合体は、検出される。
本発明のペプチドは、ＴＦＰＩに結合する、そのため、生物学的試料（例えば血清などのような生体液）、発酵抽出物、組織調製物、培養液、およびその他同種のものからＴＦＰＩまたは組換えＴＦＰＩを精製するのに有用である。本発明は、ＴＦＰＩの市販の製品においてまたはＴＦＰＩ分子を特徴付けるための方法においてＴＦＰＩ結合を使用するための方法を含む。例えば、本発明は、ＴＦＰＩを精製するための方法を含む。方法は、ＴＦＰＩおよびペプチドの間で複合体を形成するのに適切な条件下で本明細書において定義されるペプチドと、ＴＦＰＩを含有する試料を接触させるステップ、試料から複合体を除去するステップ、および任意選択で、ＴＦＰＩを放出するように複合体を解離させるステップを含む。ＴＦＰＩおよびペプチドの間で複合体を形成するのに適切な例示的な条件は、実施例において示され、そのような条件は、ＴＦＰＩ−ペプチド複合体を解離させるために容易に修飾することができる。いくつかの実施形態では、ペプチドは、ＴＦＰＩの回収を促進するために支持体、例えば固体支持体に固定される。例えば、一実施形態では、ペプチドは、クロマトグラフィー固定相（例えばシリカ、親和性クロマトグラフィービーズ、またはクロマトグラフィー樹脂）に固定され、ＴＦＰＩを含む試料は、ＴＦＰＩ−ペプチド複合体が形成されるように固定相に適用され、試料の残りの部分は固定相から除去され、ＴＦＰＩは、固定相から溶出される。この点に関して、本発明のペプチドは、一態様では、親和性クロマトグラフィー技術において使用するのに適している。
凝固因子欠乏被験体においてトロンビン形成を増強するための方法もまた、提供される。方法は、ＴＦＰＩを阻害するのに有効な条件下で本明細書において提供されたペプチドを被験体に投与するステップを含む。この点に関して、ＴＦＰＩ阻害ペプチドは、被験体においてトロンビン形成を増強するのに有効な量でかつ条件下で投与される。「凝固因子欠乏」によって、被験体が、ＦＶＩＩＩ、ＦＩＸ、またはＦＸＩなどのような、トロンビン形成に必要とされる１つまたは複数の血液因子において欠乏症に罹患していることを意味する。実際に、一実施形態では、被験体は、ＦＶＩＩＩが欠乏している。その代わりにまたはさらに、被験体は、第ＩＸ因子が欠乏している。凝固因子欠乏症は、臨床試料中の因子の量を検査することによって同定される。実行者は、凝固因子欠乏症の重大さに従って血友病を分類する。軽度の血友病に罹患する被験体は、正常な量（１Ｕ／ｍｌ）の第ＶＩＩＩ因子または第ＩＸ因子の約５％〜３０％を有する。中程度の血友病は、正常な第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、または第ＸＩ因子レベルの約１％〜５％によって特徴付けられるが、重症血友病に罹患する被験体は、正常な量の第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、または第ＸＩ因子の１％未満を有する。欠乏症は、活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）試験によって間接的に同定することができる。ＡＰＴＴ試験は、血餅が形成されるのに必要とされる時間の長さを測定し、これは、正常な凝固因子レベルを有する患者と比較して、第ＶＩＩＩ因子欠乏症（血友病Ａ）、第ＩＸ因子欠乏症（血友病Ｂ）、および第ＸＩ因子欠乏症（血友病Ｃ）の患者についてより長くなる。重症および中程度の第ＶＩＩＩ因子欠乏症の患者のほぼ１００％は、ＡＰＴＴを用いて診断することができる。本発明は、凝固因子欠乏症に罹患していない被験体においてトロンビン形成を増強することをさらに含む。方法は、トロンビン形成を増強するのに有効な条件下で本明細書において提供されるペプチドを被験体（例えば正常で生理学的なレベルの凝固因子を含む被験体）に投与するステップを含む。
一態様では、ＴＦＰＩ阻害ペプチドは、被験体において血餅形成を増加させるために使用される。血餅形成を増加させるための方法は、血餅形成を増加させるのに有効な量でかつ条件下で本明細書において記載されるペプチドを被験体に投与するステップを含む。有益な（例えば、治療上の）効果を達成するために、方法が、凝固カスケードを完全に回復させる必要がないことが十分に理解されるであろう。凝固因子欠乏症と関連する症状の発症または重症度を低下させるトロンビンまたは血餅形成において任意の増強または増加もまた企図される。トロンビン形成および血液凝固を促進する際の方法の効能を決定するための方法は、当技術分野において公知であり、本明細書において記載される。
本発明は、被験体において血液凝固障害を治療するための方法であって、被験体において血液凝固障害を治療するのに有効な量でかつ条件下で、本明細書において記載される任意の１つまたは複数のペプチドなどのような、１つまたは複数のＴＦＰＩ阻害ペプチドを被験体に投与するステップを含む方法をさらに含む。一態様では、ペプチドは、ＴＦＰＩ活性を阻害する天然のペプチドではない。「凝固障害」は、欠乏した血液凝固系因子活性および欠乏した血小板活性によって引き起こされる出血性障害を含む。血液凝固系因子は、第Ｖ（ＦＶ）、ＦＶＩＩ、ＦＶＩＩＩ、ＦＩＸ、ＦＸ、ＦＸＩ、ＦＸＩＩＩ、ＦＩＩ因子（低プロトロンビン血症の原因である）、およびフォン・ビルブラント因子を含むが、これらに限定されない。因子欠乏症は、例えば、因子のｉｎ ｖｉｖｏ半減期の短縮、因子の結合特性の改変、因子の遺伝子欠損、および因子の血漿濃度の低下によって引き起こされる。凝固障害は、先天性または後天性のものであってもよい。可能性のある遺伝子欠損は、これの不在、存在、および／または置換が、それぞれ、凝固因子の活性に負の影響を及ぼす、凝固因子をコードするヌクレオチド配列内での欠失、追加、および／または置換を含む。凝固障害はまた、凝固因子に対するインヒビターまたは自己免疫病（例えば抗体）の発生から生じる。一実施例では、凝固障害は、血友病Ａである。その代わりに、凝固障害は、血友病Ｂまたは血友病Ｃである。
血小板障害は、血小板機能の欠乏または循環中の異常に低い血小板数によって引き起こされる。低い血小板数は、例えば産生不足、血小板喪失、または制御不良の血小板破壊によるものであってもよい。血小板減少症（血小板欠乏症）は、化学療法および他の薬物療法、放射線療法、手術、偶発性の失血、ならびに他の疾患状態を含む、様々な理由で存在してもよい。血小板減少症を伴う例示的な疾患状態は、再生不良性貧血；乳癌と関連する特発性血小板減少性紫斑病を含む特発性または免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）；ＨＩＶ関連ＩＴＰおよびＨＩＶ関連血栓性血小板減少性紫斑病；血小板減少症をもたらす転移性腫瘍；新生児ループス症候群脾腫を含む全身性エリテマトーデス；ファンコニ症候群；ビタミンＢ１２欠乏症；葉酸欠乏症；メイ−ヘグリン異常；ウィスコット−アルドリッチ症候群；慢性肝炎；血小板減少症と関連する骨髄異形成症候群；発作性夜間血色素尿症；Ｃ７Ｅ３ Ｆａｂ（アブシキシマブ）療法に続く急性超血小板減少症；母体同種免疫性血小板減少を含む同種免疫性血小板減少；抗リン脂質抗体および血栓症と関連する血小板減少症；自己免疫性血小板減少症；カルボプラチン誘発性血小板減少症およびヘパリン誘発性血小板減少症を含む薬剤誘発性免疫性血小板減少症；胎児血小板減少症；妊娠血小板減少症；ヒューズ症候群（Ｈｕｇｈｅｓ’ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；ルポイド血小板減少症；偶発性のおよび／または塊状失血；骨髄増殖性障害；悪性疾患を有する患者における血小板減少症；癌患者において血栓性血小板減少性紫斑病／溶血性尿毒症症候群として現れる血栓性細小血管症を含む血小板減少性血栓性紫斑病；輸血後紫斑病（ＰＴＰ）；自己免疫性溶血性貧血；不顕性の空腸憩室穿孔；赤芽球ろう；自己免疫性血小板減少症；流行性腎症；リファンピシン関連急性腎不全；Ｐａｒｉｓ−Ｔｒｏｕｓｓｅａｕ血小板減少症；新生児同種免疫性血小板減少；発作性夜間血色素尿症；胃癌における血液学的変化；溶血性尿毒症症候群（例えば小児期における尿毒症の状態）；ならびにＡ型肝炎ウイルスおよびＣＭＶ関連血小板減少症を含むウイルス感染症に関連する血液学的症状発現である。血小板障害はまた、フォンヴィルブランド病、腫瘍随伴性の血小板機能異常症、グランツマン血小板無力症、およびベルナール−スーリエ病を含むが、これらに限定されない。ＴＦＰＩ阻害ペプチドを用いる治療に適用可能なさらなる出血性障害は、外傷によって誘発される出血性状態；ＦＸＩ、ＦＸＩＩ、プレカリクレイン、および高分子量キニノーゲン（ＨＭＷＫ）などのような１つまたは複数の接触因子における欠乏症；ビタミンＫ欠乏症；無フィブリノゲン血症、低フィブリノゲン血症、および異常フィブリノゲン血症を含むフィブリノゲン障害；ならびにアルファ２−抗プラスミン欠乏症を含むが、これらに限定されない。一実施形態では、ＴＦＰＩ阻害ペプチドは、外科、外傷、脳内出血、肝疾患、腎疾患、血小板減少症、血小板機能異常症、血腫、内出血、関節血症（ｈｅｍａｒｔｈｒｏｓｅｓ）、低温症、月経、妊娠、およびデング出血熱によって引き起こされる過度の出血などのような過度の出血を治療するために使用される。上記のものはすべて、本開示との関連で「血液凝固障害」と考えられる。
一態様では、本発明のＴＦＰＩ阻害ペプチドは、被験体において１つまたは複数の抗凝血薬の効果を（全体的にまたは部分的に）逆に向けるために使用される。多数の抗凝血薬は、当技術分野において公知であり、例えば、ヘパリン；ワルファリンまたはジクマロールなどのようなクマリン誘導体；ＴＦＰＩ；ＡＴ ＩＩＩ；ループス抗凝固因子；線虫抗凝血薬ペプチド（ＮＡＰｃ２）；ＦＶＩＩａインヒビター；活性部位遮断ＦＶＩＩａ（ＦＶＩＩａｉ）；活性部位遮断ＦＩＸａ（ＦＩＸａｉ）；ＦＩＸａインヒビター；フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ＤＸ−９０６５ａ、およびラザキサバン（ＤＰＣ９０６）を含むＦＸａインヒビター；活性部位遮断ＦＸａ（ＦＸａｉ）；活性化プロテインＣ（ＡＰＣ）および可溶性トロンボモジュリンを含むＦＶａまたはＦＶＩＩＩａのインヒビター；ヒルジン、ビバリルジン、アルガトロバン、およびキシメラガトランを含むトロンビンインヒビター；ならびに、凝固因子（例えばＦＶ、ＦＶＩＩ、ＦＶＩＩＩ、ＦＩＸ、ＦＸ、ＦＸＩＩＩ、ＦＩＩ、ＦＸＩ、ＦＸＩＩ、フォンヴィルブランド因子、プレカリクレイン、または高分子量キニノーゲン（ＨＭＷＫ））に結合する抗体または抗体断片を含む。
本明細書において使用されるように、「治療すること」および「治療」は、血液凝固障害と関連する症状の重症度および／または発症における任意の低下を指す。したがって、「治療すること」および「治療」は、治療上および予防的な手段を含む。当業者は、それと関連する血液凝固障害または症状からのいかなる程度の保護またはその改善も、ヒト患者などのような被験体に有益であることを十分に理解するであろう。患者の生活の質は、いかなる程度までであっても、被験体において症状の重症度を低下させるおよび／または症状の出現を遅らせることによって改善される。したがって、一態様における方法は、被験体が血液凝固障害の発症の危険性がある（例えば、凝固因子（例えばＦＶＩＩＩ、ＦＩＸ、もしくはＦＸＩ）の欠乏が検出される）ことが決定された後、できるだけ早くまたは血液凝固障害（例えば血友病Ａ、血友病Ｂ、もしくは血友病Ｃ）が検出された後、できるだけ早く、実行される。さらなる態様では、ペプチドは、傷害または手術の間の過度の失血に対して、全体的にまたは部分的に保護するために投与される。
上記を考慮して、本発明は、ＴＦＰＩの阻害が有益である疾患の治療のための方法などのような、被験体の治療のための方法における使用のためのペプチドを提供する。一態様では、疾患または障害は、血液凝固障害である。被験体は、疾患もしくは障害に罹患しているまたは疾患もしくは障害（もしくは過度の失血などのような有害な生物学的事象）に罹患する危険性がある。方法は、疾患または障害を全体的にまたは部分的に治療するまたは予防するのに有効な量でかつ条件下で本発明のペプチドを被験体に投与するステップを含む。本発明は、医薬の製造における使用のためのペプチドをさらに提供する。例えば、ペプチドは、本明細書において詳細に記載されるように、血液凝固障害の治療のための医薬の製造において使用することができる。
いくつかの実施形態では、本発明のＴＦＰＩ結合ペプチド（例えばＴＦＰＩ阻害ペプチド）をコードする核酸配列を含む核酸を被験体に投与することは有利である。そのような核酸は、一態様では、ＴＦＰＩ阻害ペプチドの代わりにまたはそれに加えて提供される。発現ベクター、核酸調節配列、投与方法、およびその他同種のものは、本明細書においてかつ米国特許出願公開第２００３００４５４９８号においてさらに記載される。
特定の被験体のための特定の投与レジメンは、使用される本発明のＴＦＰＩ阻害ペプチド、投与されるＴＦＰＩ結合ペプチド（例えばＴＦＰＩ阻害ペプチド）の量、投与のルート、治療されている特定の病気、レシピエントに関連する注意事項、ならびにあらゆる副作用の原因および程度に部分的に依存するであろう。被験体（例えばヒトなどのような哺乳動物）に投与されるペプチドの量および投与の条件（例えば投与のタイミング、投与のルート、用法−用量）は、適切な時間枠にわたって所望の生物学的応答を達成するのに十分である。投薬量は、典型的に、用いられる特定のＴＦＰＩ阻害ペプチド、被験体の年齢および体重、ならびに被験体におけるあらゆる疾患または障害の存在および重症度を含む様々な因子に依存する。用量のサイズはまた、投与のルート、タイミング、および頻度によって決定されるであろう。したがって、臨床医は、最適な治療効果を得るために投薬量を用量設定し、投与のルートを修飾してもよく、従来の用量反応域検出技術は、当業者らに公知である。単に例として、一態様では、方法は、上記に言及される因子に依存して、例えば約０．１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ以上投与するステップを含む。他の実施形態では、投薬量は、１μｇ／ｋｇ〜約７５ｍｇ／ｋｇまでまたは５μｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇまでまたは１０μｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇまでの範囲であってもよい。ある実施形態では、用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ（例えば約１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．３ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ）のペプチドを含む。多くの血液凝固障害の慢性的な性質を考慮すれば、被験体は、数週間、数か月間、または数年間続く治療コースにわたってＴＦＰＩ阻害ペプチドを受けるだろう、また、毎日または毎週、１つまたは複数の用量を必要としてもよいことが予見される。他の実施形態では、ＴＦＰＩ阻害ペプチドは、比較的短い治療期間、例えば１〜１４日間、急性の状態（例えば外科もしくは外傷または凝固置換療法を受けている被験体における因子インヒビター／自己免疫エピソードによって引き起こされた出血）を治療するために投与される。
本明細書において記載されるペプチドを含む医薬組成物などのような生理学的に許容される組成物を投与する適している方法は、当技術分野において周知である。ペプチドを投与するために１つを超えるルートを使用することができるが、特定のルートは、他のルートよりもより即時で、より有効な反応を提供することができる。状況に依存して、医薬組成物は、体腔の中に適用されるまたは点滴注入される、皮膚または粘膜によって吸収される、循環の中に摂取される、吸入される、および／または導入される。一態様では、ＴＦＰＩ阻害ペプチドを含む組成物は、循環の中に本発明のペプチドを導入するために動脈内、腹腔内、または静脈内投与される。非静脈内投与はまた、特に低分子量治療薬に関しても適切である。ある状況では、ＴＦＰＩ阻害ペプチドを含む医薬組成物を、経口的に、局所的に、舌下に、経膣的に、直腸的に；脳内（実質内）、脳室内、筋肉内、眼内、門脈内、病巣内、髄内、鞘内、脳室内、経皮的、皮下、鼻腔内、尿道、もしくは腸内手段による注射を通して；徐放性系によって；または移植デバイスによって送達することが望ましい。所望の場合、ＴＦＰＩ阻害ペプチドは、目的の領域に送り込む動脈内または静脈内投与を介して、例えば、脚への送達のために大腿動脈を介して、局部的に投与される。一実施形態では、ペプチドは、例えば、米国特許第５，４３９，６８６号および第５，４９８，４２１号ならびに米国特許出願公開第２００３／００５９４７４号、第２００３／００６４０３３号、第２００４／００４３０７７号、第２００５／００４８１２７号、第２００５／０１７０００５号、第２００５／０１４２２０５号、第２００５／１４２２０１号、第２００５／０２３３９４５号、第２００５／０１４７６８９号、第２００５／０１４２２０６号、第２００６／００２４３７９号、第２００６／０２６０７７７号、第２００７／０２０７２１０号、第２００７／００９２４５２号、第２００７／０２８１０３１号、および第２００８／００２６０６８号において記載される微粒子の中に組み込まれる。その代わりに、組成物は、それに所望の分子が吸収されたまたは内部に封入された膜、スポンジ、または他の適切な材料の移植を介して投与される。移植デバイスが使用される場合、一態様におけるデバイスは、任意の適している組織の中に移植され、所望の分子の送達は、様々な態様では、拡散、徐放性ボーラス、または継続投与を介するものとする。他の態様では、ＴＦＰＩ阻害ペプチドは、傷害の外科手技もしくは治療の間に露出した組織に直接投与されるまたは血液処置のうちの輸血を介して投与される。治療上の送達アプローチは、当業者に周知であり、これらのうちのいくつかは、例えば米国特許第５，３９９，３６３号においてさらに記載されている。
投与を促進するために、一実施形態におけるＴＦＰＩ結合ペプチド（例えばＴＦＰＩ阻害ペプチド）は、担体（つまりビヒクル、アジュバント、緩衝液、または希釈剤）を含む生理学的に許容される組成物の中に製剤される。用いられる特定の担体は、可溶性およびペプチドとの反応性の欠如などのような化学物理的な注意事項ならびに投与のルートによってのみ制限される。生理学的に許容される担体は、当技術分野において周知である。注射用の使用に適している例示的な医薬形態は、限定を伴うことなく、滅菌注射液または分散剤の即時調製のための滅菌水溶液または分散剤および滅菌粉末剤を含む（例えば米国特許第５，４６６，４６８号を参照されたい）。注射用の製剤は、例えばＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ、Ｊ． Ｂ． Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ． Ｐａ．、ＢａｎｋｅｒおよびＣｈａｌｍｅｒｓ．編、２３８〜２５０頁（１９８２）ならびにＡＳＨＰ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ、Ｔｏｉｓｓｅｌ、第４版、６２２〜６３０頁（１９８６年））においてさらに記載されている。本明細書において提供されるペプチドを含む医薬組成物は、そのような医薬組成物の使用に関する指示を提供する包装材料と共に容器内に任意選択で入れられる。一般に、そのような指示は、試薬濃度およびある実施形態では、医薬組成物を元に戻すのに必要であってもよい賦形剤成分または希釈剤の相対量を記載する明確な表現を含む。
適切な場合、本発明のＴＦＰＩ結合ペプチド（例えばＴＦＰＩ阻害ペプチド）は、さらなるまたは増大された生物学的効果を達成するために他の物質および／または他の治療手段と組み合わせて投与される。同時治療剤は、血漿由来または組換え凝固因子、血友病予防治療薬、免疫抑制薬、血漿因子遮断抗体アンタゴニスト（つまり抗インヒビター）、抗線維素溶解剤、抗生物質、ホルモン療法、抗炎症剤（例えば非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ））またはステロイド系抗炎症物質、前駆凝固因子、および鎮痛剤を含むが、これらに限定されない。一態様では、方法は、例えばＦＸＩＩＩ、ＦＸＩＩ、ＦＸＩ（例えばＨＥＭＯＬＥＶＥＮ（登録商標）（Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅ ｆｒａｎｃａｉｓ ｄｕ Ｆｒａｃｔｉｏｎｎｅｍｅｎｔ ｅｔ ｄｅｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｌｅｓ Ｕｌｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）およびＦＸＩ濃縮物（ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｅｌｓｔｒｅｅ、Ｈｅｒｔｆｏｒｄｓｈｉｒｅ、ＵＫ））、ＦＸ、ＦＩＸ（例えばＢＥＮＥＦＩＸ（登録商標）凝固ＩＸ因子（Ｗｙｅｔｈ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＮＪ）；ＡＬＰＨＡＮＩＮＥ（登録商標）ＳＤ（Ｇｒｉｆｏｌｓ、Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ、ＣＡ）；ＭＯＮＯＮＩＮＥ（登録商標）（ＣＳＬ Ｂｅｈｒｉｎｇ、Ｋｉｎｇ ｏｆ Ｐｒｕｓｓｉａ、ＰＡ）；ＢＥＢＵＬＩＮ−ＶＨ（商標）（Ｂａｘｔｅｒ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）；ＰＲＯＦＩＬＮＩＮＥ（登録商標）ＳＤ（Ｇｒｉｆｏｌｓ、Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ、ＣＡ）；またはＰＲＯＰＬＥＸ Ｔ（商標）（Ｂａｘｔｅｒ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ））、ＦＶＩＩＩ（例えばＡＤＶＡＴＥ（商標）（Ｂａｘｔｅｒ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）；ＨＥＬＩＸＡＴＥ（登録商標）ＦＳ（ＣＳＬ Ｂｅｈｒｉｎｇ、Ｋｉｎｇ ｏｆ Ｐｒｕｓｓｉａ、ＰＡ）；ＲＥＦＡＣＴＯ（登録商標）（Ｗｙｅｔｈ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＮＪ）、ＸＹＮＴＨＡ（商標）（Ｗｙｅｔｈ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＮＪ）、ＫＯＧＥＮＡＴＥ（登録商標）、およびＫＯＧＥＮＡＴＥ（登録商標）ＦＳ（Ｂａｙｅｒ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）；ＡＬＰＨＡＮＡＴＥ（登録商標）（Ｇｒｉｆｏｌｓ、Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ、ＣＡ）；ＨＥＭＯＰＨＩＬ Ｍ（商標）（Ｂａｘｔｅｒ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）；ＫＯＡＴＥ（登録商標）−ＤＶＩ（Ｔａｌｅｃｒｉｓ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−ＵＳＡ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ、ＮＣ）；またはＭＯＮＡＲＣ−Ｍ（商標）（Ｂａｘｔｅｒ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ））、ＦＶＩＩａ（例えばＮＯＶＯＳＥＶＥＮ（登録商標）ＦＶＩＩａ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）、ならびにＦＶＩＩ濃縮物（Ｂａｘｔｅｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｖｉｅｎｎａ、ＡｕｓｔｒｉａまたはＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｅｌｓｔｒｅｅ、Ｈｅｒｔｆｏｒｄｓｈｉｒｅ、ＵＫ））、ＦＶ、ＦＶａ、ＦＩＩ、ならびに／またはＦＩＩＩを被験体への投与を伴う従来の置換因子治療レジメンに対する補助療法である。いくつかの実例では、被験体はまた、ＦＥＩＢＡ ＶＨ Ｉｍｍｕｎｏ（商標）をも受け（Ｂａｘｔｅｒ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ、Ｖｉｅｎｎａ、Ａｕｓｔｒｉａ）、これは、第ＶＩＩＩ因子インヒビターバイパス活性を有する凍結乾燥滅菌ヒト血漿分画である。ＦＥＩＢＡ ＶＨ Ｉｍｍｕｎｏ（商標）は、およそ等しいユニットの第ＶＩＩＩ因子インヒビターバイパス活性およびプロトロンビン複合体因子（第ＩＩ因子、ＶＩＩ、ＩＸ、およびＸならびにプロテインＣ）を含有する。他の例示的な同時治療剤は、プレカリクレイン、高分子量キニノーゲン（ＨＭＷＫ）、フォン・ビルブラント因子、組織因子、およびトロンビンを含むが、これらに限定されない。その代わりにまたはさらに、ＴＦＰＩ阻害ペプチドは、１つまたは複数の異なるＴＦＰＩ阻害ペプチドと同時製剤される。
本発明は、したがって、１つまたは複数の補助的に適している物質と組み合わせて、本発明のＴＦＰＩ結合ペプチド（例えばＴＦＰＩ阻害ペプチド）（または複数のＴＦＰＩ阻害ペプチド）を被験体に投与するステップを含み、それぞれ、その医薬に適しているレジメンに従って投与される。投与戦略は、ＴＦＰＩ阻害ペプチドおよび１つまたは複数の補助的に適している作用物質の併用投与（つまり実質的に同時の投与）および非併用投与（つまり、重複するかどうかに関わらず、任意の順序での異なる時間での投与）を含む。異なる構成成分は、投与の同じまたは異なるルートによって同じまたは別々の組成物において任意選択で投与されることが十分に理解されるであろう。
いくつかの実施形態では、本発明のペプチドは、部分、例えば上記に記載される検出部分および同時治療剤などのような治療部分または診断部分に結合体化される。その代わりにまたはさらに、ペプチドは、（ａ）ペプチドに結合し、（ｂ）治療上活性であるおよび／または相互作用パートナー（例えば治療作用物質、診断作用物質、もしくは検出作用物質）にさらなる機能性を提供する部分に連結される相互作用パートナー（例えば抗体、抗体断片、アンチカリン、アプタマー、またはスピーゲルマー）と組み合わせて投与される。適している部分は、色素、放射性核種、放射性核種含有複合体、酵素、毒素、抗体、抗体断片、および細胞毒性剤を含むが、これらに限定されず、いくつかの実例では、部分は、治療活性を有する（つまり、有利なまたは所望の生物学的効果を達成する）。ペプチド結合体またはペプチド相互作用パートナーペアは、疾患もしくは障害に罹患しているまたは疾患もしくは障害に罹患するリスクのある被験体を治療するための方法などのような、本明細書において記載される方法のいずれかにおける使用に適している。
本明細書において引用されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも、それぞれの個々の刊行物または特許出願が参照によって組み込まれるように具体的にかつ個々に示されたかのように、参照によって本明細書において組み込まれる。さらに、全文書は、一元的な開示として関連づけられるように意図され、特徴の組合せがこの文書の同じ文または段落または部において一緒に見つけられなくても、本明細書において記載される特徴のすべての組合せが企図されることを理解されたい。例えば、タンパク質療法が記載される場合、ポリヌクレオチド療法（タンパク質をコードするポリヌクレオチド／ベクターを使用する）を伴う実施形態は、特に企図され、逆もまた、真実である。先の本発明は、理解を明瞭にする目的のために例証および例としていくらか詳細に記載されたが、添付の請求項の精神または範囲から逸脱することなくある種の変化および修飾がそれに対して成されてもよいことが本発明の教示に照らして当業者らに容易に明白となるであろう。本発明は、例えば、上記に特に言及される変形よりも何らかの方法で範囲が狭い本発明のすべての実施形態を含む。属として記載される本発明の態様に関して、すべての個々の種は、個々に、本発明の別々の態様と考えられる。「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」を用いて記載されるまたは主張される本発明の態様に関して、文脈が、より限定された意味を明らかに必要としない限り、これらの用語は、「１つまたは複数の」を意味することを理解されたい。一組のうちで１つまたは複数のものとして記載されるエレメントに関して、一組のうちのすべての組合せが企図されることを理解されたい。
（実施例１）
以下の実施例は、ＴＦＰＩへの結合についてのペプチドの産生、同定、およびスクリーニングを記載する。
ペプチド候補は、民間の供給者から得た（例えばＰｏｌｙＰｅｐｔｉｄｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ ＳＡＳ（Ｓｔｒａｓｂｏｕｒｇ、Ｆｒａｎｃｅ）およびＪＰＴ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＧｍｂＨ（Ｂｅｒｌｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ））。候補ペプチドを合成するための方法は、上記に提供される。候補ペプチドは、＞９０％または＞６０％の純度を有するトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩として合成した。すべてのペプチドは、１０ｍＭのストック濃度までＤＭＳＯ中で溶解した。ＴＦＰＩ結合ペプチド配列は、ｍＲＮＡディスプレイライブラリーを使用して同定した。ｍＲＮＡディスプレイ技術は、出発プールのうちの様々な１０１４の異なる配列を可能にし、例えば、ファージディスプレイに必要とされるｉｎ ｖｉｖｏステップを回避するので、他のライブラリースクリーニング技術に対して優れている。手短に言えば、この技術は、ピューロマイシン分子によってｍＲＮＡをそのコード候補ペプチドに直接連結することを伴う（図５）。ｍＲＮＡディスプレイ方法は、国際特許公開第ＷＯ２００５／０５１９８５号およびＬｉｕら、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、３１８巻、２６８〜２９３頁（２０００年）においてさらに記載されている。ＴＦＰＩは、ビオチンを介して固体支持体に固定し、候補ペプチド−ＲＮＡ複合体に曝露した。ＴＦＰＩ結合候補ペプチド−ＲＮＡ複合体は、単離し、ＲＮＡは、逆転写して、コードＤＮＡを得た。高親和性結合剤は、競合的溶出戦略を使用して、６〜１０回の選択ラウンドの後に得た。候補ペプチドの多くは、長さが３１のアミノ酸であった（２７無作為抽出アミノ酸および両方の末端の側面に位置する２アミノ酸）。
選択したペプチドを合成し、ＴＦＰＩ結合親和性を保持するペプチド断片を同定するためにマイクロアレイベースのスキャン分析を使用してペプチド最適化にかけた。例えば、ＪＢＴ００４７のマイクロアレイベースのスキャンは、その配列が１９アミノ酸重複しているペプチドの一連の２０アミノ酸断片を使用して実行した。Ｎ−およびＣ−末端切断分析をスキャン分析に追加した。マイクロアレイスキャン結果は、ペプチドＪＢＴ０２９３が最も高い親和性でＴＦＰＩに結合することを実証した。ＪＢＴ０２９３のアミノ酸配列に基づく一連の置換突然変異体を、生成し、ＴＦＰＩ結合特性について試験した。
ＴＦＰＩに対するペプチドのサブセットの親和性は、ビオチン化ペプチドを用いて実行した酵素結合抗体免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）様アッセイ（結合（ＥＣ５０）ＥＬＩＳＡ）を介して示した。９６ウェルＭａｘｉＳｏｒｐプレート（Ｎｕｎｃ）は、コーティング緩衝液（１５ｍＭ Ｎａ２ＣＯ３、３５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、ｐＨ９．６）中３μｇ／ｍＬ ＴＦＰＩを用いて一晩コーティングした。プレートは、３５０μｌ洗浄緩衝液（ＨＮａＴ：１７５ｍＭ ＮａＣｌ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ ＣａＣｌ２、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０、ｐＨ７．３５）を用いて３回洗浄し、続いて、２時間、ＨＮａＴ中２００μｌ ２％酵母抽出物を用いてブロックした。次いで、プレートは、３５０μｌ ＨＮａＴを用いて３回洗浄した。ビオチン化候補ペプチドは、ＨＮａＴ中で１／２００にＤＭＳＯストックから希釈した。１０ｍＭペプチドストック溶液の１／２００希釈の間に沈殿物が現れなかった場合、最初のペプチド濃度は５０μＭであった。沈殿物が形成された場合、ＤＭＳＯ中のペプチドストックの前希釈を行なった。希釈ペプチドを、Ｍａｘｉｓｏｒｐプレートに適用し、階段希釈液（１／３）を生成し、希釈液を室温で１．５時間インキュベートした。３回の洗浄ステップ（３５０μｌ ＨＮａＴ）をインキュベーションに続けた。結合したペプチドは、ホースラディッシュペルオキシダーゼ結合体化ストレプトアビジンとのインキュベーション（１時間）、その後に続く、ＨＮａＴを用いる３回の洗浄ステップおよび追加したＴＭＢ（３，３’５，５’−テトラメチルベンジジン）の続く発色変換によって検出した。アッセイを図６Ａ中に示す。
概して、固定ＴＦＰＩに結合するペプチドは、バックグラウンドを著しく上回っていた。ビオチン化ペプチドについてのＥＣ５０値を、図３２〜３９中に示す。あるＴＦＰＩ結合ペプチド、ＪＢＴ０１３２の結合曲線を図７中に表す。ＪＢＴ０１３２のＥＣ５０は、計算すると約２．２ｎＭであった。
さらに、競合（ＩＣ５０）ＥＬＩＳＡは、非ビオチン化候補ペプチドとＴＦＰＩ結合について競合するために、「トレーサー」としてビオチン化ＴＦＰＩ結合ペプチドを使用して実行した。アッセイ原理を図６Ｂ中に表す。９６ウェルＭａｘｉＳｏｒｐプレート（Ｎｕｎｃ）は、コーティング緩衝液（１５ｍＭ Ｎａ２ＣＯ３、３５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、ｐＨ９．６）中３μｇ／ｍＬ ＴＦＰＩを用いて一晩コーティングした。プレートは、３５０μｌ洗浄緩衝液（ＨＮａＴ：１７５ｍＭ ＮａＣｌ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ ＣａＣｌ２、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０、ｐＨ７．３５）を用いて３回洗浄し、２時間、ＨＮａＴ中２００μｌ ２％酵母抽出物を用いてブロックした。次いで、プレートは、３５０μｌ ＨＮａＴを用いて３回洗浄した。ビオチン化トレーサーペプチドは、結合ＥＬＩＳＡにおいて決定したそれらのそれぞれのＥＣ９０値（ｎ＞２の場合、メジアン）に対応する濃度で適用した。ペプチド（１０ｍＭ）の競合物のストック溶液は、ＨＳＡを有していないＨＮａＴ中で１／３３．３に希釈し、段階１／３希釈液は、３％ＤＭＳＯを有するＨＮａＴを用いて調製した。希釈液は、１：６（２０μｌ競合物希釈液および１００μｌトレーサーペプチド）の比で、ビオチン化トレーサーペプチドを用いてさらに希釈した。競合物およびトレーサーペプチドの混合物は、ＴＦＰＩコートマイクロタイタープレートに適用し、１．５時間インキュベートした。プレートは、３５０μｌ ＨＮａＴを用いて３回洗浄した。ペプチド−ＴＦＰＩ結合は、ＨＲＰ結合体化ストレプトアビジンをマイクロタイタープレートに適用し、１時間混合物をインキュベートし、３５０μｌ ＨＮａＴを用いてプレートを３回洗浄し、ＴＭＢ（３，３’５，５’−テトラメチルベンジジン）を適用し、ＨＲＰによるＴＭＢの続く発色変換を検出することによって検出した。代表的な非ビオチン化ペプチドについてのＩＣ５０グラフを図８Ａ〜８Ｄ中に提供する。ペプチドＪＢＴ０３０３、ＪＢＴ０１２０、およびＪＢＴ０２２４のＩＣ５０測定値を表３中に記載する。

競合ＥＬＩＳＡ（ＩＣ５０）アッセイに加えて、スクリーニングアッセイは、並行して、より多数のペプチドを測定するために用いた。スクリーニングＥＬＩＳＡは、３つのみの異なる濃度の競合物を用いたことを除いて、競合ＩＣ５０ ＥＬＩＳＡに類似する（ＪＢＴ００４７クラスについては３００ｎＭ、１００ｎＭ、３３．３ｎＭならびにＪＢＴ０１２２クラスについては５００００ｎＭ、１６６６７ｎＭ、および５５５６ｎＭ）。いくつかの実例では、スクリーニング結果は、競合的ペプチドに関してのトレーサーシグナルの阻害パーセントとして表現した（ＪＢＴ００４７ファミリーに対する競合的ペプチドＪＢＴ０４７７およびＪＢＴ０１２２ファミリーに対する競合的ペプチドＪＢＴ１６９７）。本明細書において記載される方法に従って調製し、スクリーニングしたペプチドの競合ＩＣ５０アッセイ結果およびスクリーニングアッセイ結果を、図３２〜３９中に提供する。図３２〜３９中に示される平均ＩＣ５０値は、表３中に示される値よりも多数のアッセイに基づくものであり、そのため、値は、わずかに異なるかもしれない。スクリーニングＥＬＩＳＡの結果は、トレーサーペプチドＪＢＴ０１３１結合の阻害パーセントとして示す。ＩＣ５０ ＥＬＩＳＡを使用して分析したいくつかのペプチドは、表４中に記載されるそれらの結合親和性に従って図３２〜３９中で分類する。

本明細書において記載される方法を使用して同定した例示的なＴＦＰＩ結合ペプチドを表５中に示す。いくつかのペプチドは、ビオチン化し、多数のものが、可溶性を促進するためにＮ−およびＣ−末端リシンを含む。いくつかのペプチドは、下記に記載されるように、モデルおよび／または血漿アッセイ系においてＴＦＰＩ阻害活性を示した。

本実施例は、ＴＦＰＩ阻害ペプチドを生成し、特徴付けるための例示的な方法を提供する。表５中のすべてのペプチドは、ヒトＴＦＰＩ−１αに結合することが分かった。突然変異分析により、ＴＦＰＩに対する親和性を保持しながら、ＴＦＰＩ結合ペプチド中の少なくとも１つのアミノ酸が置換されてもよいことが実証された。ＥＬＩＳＡアッセイにおいて試験した表５のペプチドは、１０μＭ（１×１０−５Ｍ）未満のＥＣ５０および５０μＭ未満のＩＣ５０でＴＦＰＩ−１αに結合した。
（実施例２）
選択されたＴＦＰＩ結合ペプチドは、「抗標的」結合の点からさらに特徴付けた。本実施例は、ＴＦＰＩ阻害ペプチドが非ＴＦＰＩ−１タンパク質に対して低下した親和性を示すことを実証する。
ＴＦＰＩ−２は、ＴＦＰＩ−１に対するその類似性のために抗標的として選択した。ヒトＴＦＰＩ−１（１０Ｈｉｓ−タグにＣ−末端で融合された残基２９〜２８２；ＭＷ ４１ｋＤａ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ；カタログ番号２９７４−ＰＩ））マウスＴＦＰＩ−１（１０Ｈｉｓ−タグにＣ−末端で融合された残基２９〜２８９；ＭＷ ４１ｋＤａ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ；カタログ番号２９７５−ＰＩ））、およびＴＦＰＩ−２（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）へのＴＦＰＩ結合ペプチドの結合反応速度は、ＢＩＡｃｏｒｅ ３０００（商標）表面プラズモン共鳴アッセイを使用して研究した（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｃｈａｌｆｏｎｔ Ｓｔ．Ｇｉｌｅｓ、ＵＫ）。ＴＦＰＩタンパク質は、５００ＲＵに向けて、アミン結合化学反応によってＣ１チップ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、注文コード：ＢＲ−１００５−４０）上に固定した。いくつかのＴＦＰＩ結合ペプチドを、固定ＴＦＰＩタンパク質との相互作用のための分析物として用いた。３０μｌ／分の流速を利用した。１８０秒後に、１８０μｌのペプチド溶液を、３．８４ｎＭ〜６５６．２５ｎＭの範囲の６つの異なる濃度で注入した。その後に、４８０秒間の解離時間を続けた。チップは、４５μｌ １０ｍＭ ＮａＯＨを用いて再生した。それぞれの結合実験に先行し、その後に、ＨＢＳ−Ｐ緩衝液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．００５％Ｐ２０）ならびに１％ＤＭＳＯおよび０．８％Ｐ８０を用いる４回の測定を続けた。ＢＩＡｅｖａｌｕａｔｉｏｎ（登録商標）バージョン４．１ソフトウェア（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）は、データを分析するために用いた。センサーグラムは、１：１ラングミュアの結合曲線にフィットさせて、ｋｏｎおよびｋｏｆｆを決定し、ＫＤを計算した。
ある種の試験したペプチド、例えばＪＢＴ００５０、ＪＢＴ０１２１、ＪＢＴ０２０５、およびＪＢＴ０２１１は、ブランクセルに結合し、それらのセンサーグラムからの結合定数を決定することができなかった。ＪＢＴ０１３３は、ＴＦＰＩ−１への弱い結合を示した。他のペプチドからのセンサーグラムは、信頼できる結合定数を示した。いくつかのＴＦＰＩ阻害ペプチドのＢＩＡｃｏｒｅ分析からの結果を、表６および図１９〜２１中に提供する。表６中に列挙されるペプチドのそれぞれは、１０μＭ未満のＫＤを示した。ペプチドのうちの２つのセンサーグラムは、図９Ａおよび９Ｂとして提供する。

ＴＦＰＩ−２抗標的との相互作用もまた、検査した。ヒトＴＦＰＩ−２との候補ペプチドの相互作用から生成された最大のシグナルは、相互作用パートナーとしてＴＦＰＩ−１を用いて得られたシグナルよりもはるかに低かった。低いＴＦＰＩ−２結合シグナルの反応速度分析は、誤りを起こしやすく、そのため、センサーグラムの視覚的な比較を、結合親和性を評価するために使用した。ＴＦＰＩ−１およびＴＦＰＩ−２に結合するＪＢＴ０１２０を示すセンサーグラムを図１０Ａおよび１０Ｂとして提供する。ＪＢＴ０１２０は、ＴＦＰＩ−１に対するその結合親和性と比較して、１０分の１の低親和性でＴＦＰＩ−２に結合する。ＪＢＴ０１３２もまた、ＴＦＰＩ−２よりもＴＦＰＩ−１に対して少なくとも１０倍大きな親和性を示すことが分かった。
本実施例によって提供されるデータにより、ＴＦＰＩ阻害ペプチドがＴＦＰＩ−１に特異的に結合することが確認される。
（実施例３）
以下の実施例は、ＦＸａ阻害および外因性テナーゼ阻害アッセイを使用する、実施例１において同定された、選択されたペプチドのＴＦＰＩ阻害活性の特徴付けを記載する。両アッセイは、血漿系における活性の予測的なものとなる。外因性テナーゼアッセイにより、（ａ）ＦＸａおよびＴＦＰＩの相互作用ならびに （ｂ）ＴＦ−ＦＶＩＩａ複合体とのＦＸａ−ＴＦＰＩ複合体の相互作用に対するペプチドの影響に対する見通しが与えられる。ＦＸａ阻害アッセイは、ＦＸａおよびＴＦＰＩのみの相互作用に対するペプチドの影響を測定する。
外因性テナーゼ複合体は、凝固プロセスの開始に際してＦＸおよびＦＩＸの活性化を担う。外因性複合体は、ＦＶＩＩａ、組織因子（ＴＦ）、およびＦＸ基質から構成される。外因性テナーゼ複合体のＴＦＰＩ媒介性の阻害に対するペプチドの影響を決定するために、結合酵素アッセイを確立した。ペプチドは、１０ｍＭストック（ＤＭＳＯ中）から１／６．２５に希釈し、望まれない沈殿を予防するためにＤＭＳＯ中で段階１／４希釈によってさらに希釈した。ＴＦＰＩは、ＨＮａＣａ−ＨＳＡ（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ；１７５ｍＭ ＮａＣｌ；５ｍＭ ＣａＣｌ２；０．１％ＨＳＡ；ｐＨ７．３５）中で希釈した。すべて、ＨＮａＣａ−ＨＳＡ中で希釈したＦＶＩＩａ、脂質付加ＴＦ、リン脂質小胞（ＤＯＰＣ／ＰＯＰＳ８０／２０）、およびＦＸａに対して特異的な発色基質（Ｓ−２２２２（ＤｉａＰｈａｒｍａ、Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ、ＯＨから入手可能））は、９６ウェルプレートに追加した。インキュベーション期間後に、ＴＦＰＩおよびペプチドの希釈液を追加し、２．５％ＤＭＳＯの最終濃度がもたらされた。ＦＸ活性化は、ウェルにＦＸを追加することによって開始した。ＦＸａ媒介性の発色基質変換は、マイクロプレートリーダーを使用して吸収度の増加を観察することによって決定した。ある時点で生成されたＦＸａの量は、ＯＤ読み取り値から計算した。反応のスタートから２０分後に生成されたＦＸａは、ペプチド濃度対ＴＦＰＩの阻害（％）のプロットからＥＣ５０の計算のために考慮に入れた。
ＴＦＰＩの機能的阻害はまた、ＦＸａ阻害アッセイをも使用して検査した。両方ともＨＮａＣａ−ＨＳＡ中で希釈したＦＸａ特異的発色基質（Ｓ−２２２２）およびＴＦＰＩを９６ウェルプレートに追加した。ペプチドは、１０ｍＭストック（ＤＭＳＯ中）から１／６．２５に希釈し、望まれない沈殿を予防するためにＤＭＳＯ中で段階１／４希釈によってさらに希釈した。ペプチド希釈液（２．５μｌ）は、９６ウェルプレートに追加し、２．５％ＤＭＳＯの最終濃度がもたらされた。発色基質の変換は、ＦＸａの追加によって引き起こし、変換の反応速度は、マイクロプレートリーダーにおいて測定した。ＴＦＰＩがＦＸａをゆっくり阻害するので、１１５分後のＯＤ読み取り値を、ペプチド濃度対ＴＦＰＩの阻害（％）のプロットからＥＣ５０の計算のために考慮に入れた。
外因性テナーゼアッセイおよびＦＸａ阻害アッセイからの結果を、表７および図２２〜２７中に提供する。

表７を参照すると、ＪＢＴ０１２０、ＪＢＴ０１３２、およびＪＢＴ０２２４は、＜２μＭのＥＣ５０でＴＦＰＩ−１の存在下において外因性複合体媒介性ＦＸ活性化を回復させ、ＴＦＰＩ活性の約２０％から約６０％の間の阻害をもたらした。ＪＢＴ００４７（ＥＣ５０＝１．４μＭ）、ＪＢＴ０１３１（ＥＣ５０＝２．２μＭ）、およびＪＢＴ０２９３（ＥＣ５０＝２．９μＭ）もまた、ＴＦＰＩ−１の存在下において外因性複合体活性を回復させた。さらに、ＪＢＴ０１２０、ＪＢＴ０１３２、ＪＢＴ０２２４、およびＪＢＴ０３０３は、ＦＸａ阻害アッセイにおいて、＜５μＭのＥＣ５０でＴＦＰＩ−１の存在下においてＦＸａ活性を回復させ、ＴＦＰＩ活性の約５％から約５０％の間の阻害をもたらした。ＪＢＴ００４７（ＥＣ５０＝０．７μＭ）、ＪＢＴ０１３１（ＥＣ５０＝８．２μＭ）、ＪＢＴ０２９３（ＥＣ５０＝１．３μＭ）、ＪＢＴ０２９７（ＥＣ５０＝０．６μＭ）、およびＪＢＴ０３０５（ＥＣ５０＝２．３μＭ）もまた、ＦＸａ阻害アッセイにおいてＴＦＰＩ−１の存在下においてＦＸａの活性を回復させた。本実施例は、本発明のペプチドがＴＦＰＩアンタゴニストであることを確認するものである。
（実施例４）
本実施例において、ペプチドのＴＦＰＩ阻害活性は、血漿ベースのアッセイを使用して確立する。
トロンビン生成に対するペプチドの影響は、トロンビン特異的蛍光発生基質Ｚ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣのゆっくりとした切断の後に、Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ Ａｓｃｅｎｔ（登録商標）リーダーにおいて較正自動化トロンボグラフィーを介して二通り測定した（Ｔｈｅｒｍｏ Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ、Ｈｅｌｓｉｎｋｉ、Ｆｉｎｌａｎｄ；フィルター３９０ｎｍ励起および４６０ｎｍ放射）（Ｈｅｍｋｅｒ、Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌ． Ｈａｅｍｏｓｔ． Ｔｈｒｏｍｂ．、３３巻、４〜１５頁（２００３年））。ＦＶＩＩＩ欠乏症またはＦＩＸ欠乏症を有する患者に由来する血漿（Ｇｅｏｒｇｅ Ｋｉｎｇ Ｂｉｏ−Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｃ．、Ｏｖｅｒｌａｎｄ Ｐａｒｋ、ＫＮ）を試験のために得た。血漿のそれぞれについての残りの凝固因子活性は、１％未満であった。抗体媒介性のＦＶＩＩＩ欠乏症についてのモデルとして、凍結プール正常血漿（Ｇｅｏｒｇｅ Ｋｉｎｇ Ｂｉｏ−Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｃ．、Ｏｖｅｒｌａｎｄ Ｐａｒｋ、ＫＮ）を、ヤギにおいて産生させた高力価熱不活性化抗ヒトＦＶＩＩＩ血漿（４４９０ＢＵ／ｍｌ；Ｂａｘｔｅｒ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ、Ｖｉｅｎｎａ、Ａｕｓｔｒｉａ）と共にインキュベートし、５０ＢＵ／ｍｌを生じさせた。血漿は、第ＸＩＩａ因子混入を阻害するために、トウモロコシトリプシンインヒビター（ＣＴＩ）（Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｅｓｓｅｘ Ｊｕｎｃｔｉｏｎ、ＶＴ）と混合し、４０μｇ／ｍｌの最終濃度がもたらされた。
予め温めた（３７℃）血漿（８０μＬ）を、９６ウェルマイクロプレートのそれぞれのウェルに追加した（Ｉｍｍｕｌｏｎ ２ＨＢ、透明Ｕ字型底面；Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）。組織因子によるトロンビン生成を引き起こすために、低量（１２ｐＭ）の組換えヒト組織因子ならびにホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、およびホスファチジルエタノールアミンから構成されるリン脂質小胞（４８μＭ）を含有する、１０μＬ ＰＰＰ低試薬（Ｔｈｒｏｍｂｉｎｏｓｃｏｐｅ ＢＶ、Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ、Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を追加した。ペプチドは、ＤＭＳＯを用いて１０ｍＭストックから１／７．５に希釈し、Ａｑｕａ−Ｄｅｓｔを用いて１／８．３３にさらに希釈し、１２％のＤＭＳＯ濃度がもたらされ、最終アッセイミックス中０．５％ＤＭＳＯ濃度を提供した。予め温めた（３７℃）リーダーの中にプレートを入れる直前に、Ａｑｕａ−Ｄｅｓｔ中５ｍｇ／ｍｌヒト血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＵＳＡ）または１２％ＤＭＳＯを有する５μＬのＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水を追加し、その後に続いて、ペプチド希釈液または参照タンパク質（ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ参照標準物質（Ｂａｘｔｅｒ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ、Ｖｉｅｎｎａ、Ａｕｓｔｒｉａ）；第ＶＩＩＩ因子インヒビターバイパス活性（ＦＥＩＢＡ）参照標準物質（Ｂａｘｔｅｒ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ、Ｖｉｅｎｎａ、Ａｕｓｔｒｉａ）；ＮｏｖｏＳｅｖｅｎ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｄｅｎｍａｒｋ）；および精製ヒト血漿ＦＩＸ（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｓｏｕｔｈ Ｂｅｎｄ、ＩＬ））を追加した。トロンビン生成は、蛍光発生基質およびＨＥＰＥＳ緩衝ＣａＣｌ２（１００ｍＭ）を含有する２０μＬのＦｌｕＣａ試薬（Ｔｈｒｏｍｂｉｎｏｓｃｏｐｅ ＢＶ、Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ、Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）をそれぞれのウェルの中に分注することによって開始した。蛍光強度は、３７℃で記録した。
結果として生じるトロンビン生成曲線のパラメーターは、Ｔｈｒｏｍｂｉｎｏｓｃｏｐｅ（商標）ソフトウェア（Ｔｈｒｏｍｂｉｎｏｓｃｏｐｅ ＢＶ、Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ、Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）および内部フィルター効果および基質消費効果について補正するためのトロンビン較正物質を使用して計算した（Ｈｅｍｋｅｒ、Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌ． Ｈａｅｍｏｓｔ． Ｔｈｒｏｍｂ．、３３巻、４〜１５頁（２００３年））。参照タンパク質（例えばＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ（登録商標）参照標準物質、ＦＥＩＢＡ参照標準物質）と等価なある種のペプチド濃度のトロンビン生成活性を計算するために、それぞれのトロンビン生成曲線のピーク時のトロンビン量（ピークトロンビン、ｎＭ）を、標準物質濃度に対してプロットし、非線形アルゴリズムによってフィットさせた。この較正に基づいて、ＦＶＩＩＩ Ｉｍｍｕｎａｔｅ、ＦＩＸ、ＦＥＩＢＡ、またはＮｏｖｏＳｅｖｅｎの等価な活性を計算した。様々なペプチドについての結果を、図１２〜１８および２８〜３０中に提供する。代表的な結果を表８中に提供する。（＊は、ＦＶＩＩＩ欠乏血漿を異なるドナーから得たことを示す。）

表８を参照すると、ＪＢＴ０１２０、ＪＢＴ０１３２、ＪＢＴ０２２４、およびＪＢＴ０３０３は、ＦＶＩＩＩを含有する血漿におけるトロンビン生成のレベルの１％を超えるレベルまでＦＶＩＩＩ枯渇血漿中のＴＦＰＩ依存性トロンビン生成を改善した（％ＦＶＩＩＩ等価活性）。試験したペプチドは、ＦＶＩＩＩ欠乏血漿において約５％〜４０％ ＦＶＩＩＩ等価活性を示した。ＪＢＴ０１２０およびＪＢＴ０１３２は、図１１Ａおよび１１Ｂにおいて示されるように、用量依存的に、ピークトロンビンおよびピーク時間を改善した。
（実施例５）
以下の実施例は、ペプチドの物理化学的または薬物動態学的特性を増強する部分の追加によって本発明のペプチドを修飾することができることを実証する。下記に示されるように、本明細書において記載されるペプチドに４０ｋＤａ ＰＥＧを追加すると、ペプチドの薬物動態学的挙動が劇的に改善された。
ペプチドに化学的または生物学的部分を結合体化するための方法は、当技術分野において公知である。本明細書において記載されるペプチドにＰＥＧ（ポリエチレングリコール）を追加するために、官能基（ＡＯＡ＝アミノオキシアセテート）を、アルデヒドおよびケトンへの結合のためにペプチドのＮ−末端に追加した。その代わりに、システインを、マレイミド（ｍａｌｅｉｍｉｄ）への結合のためにペプチドのＣ−末端部分に追加した（Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９９６年））。ペプチド（ＪＢＴ１５８６）ＡＯＡ−ＦＱＳＫＧＮＶＦＶＤＧＹＦＥＲＬ−Ａｉｂ−ＡＫＬ−ＮＨ２（配列番号１６６）および（ＪＢＴ１５８７）Ａｃ−ＦＱＳＫＧＮＶＦＶＤＧＹＦＥＲＬ−Ａｉｂ−ＡＫＬＣ−ＮＨ２（配列番号１６７）は、ＰＥＧを用いるＮ−末端およびＣ−末端修飾のためにそれぞれ使用した。ＡＯＡ−ＦＱＳＫＧＮＶＦＶＤＧＹＦＥＲＬ−Ａｉｂ−ＡＫＬ−ＮＨ２（配列番号１６６）およびＡｃ−ＦＱＳＫＧＮＶＦＶＤＧＹＦＥＲＬ−Ａｉｂ−ＡＫＬＣ−ＮＨ２（配列番号１６７）は、過剰４０ｋＤａ ｍＰＥＧ−プロピオンアルデヒド（ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥ−４００ＡＬ２、ＮＯＦ、Ｊａｐａｎ）および４０ｋＤａ ｍＰＥＧ−マレイミド（ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥ−４００ＭＡ、ＮＯＦ、Ｊａｐａｎ）と共にそれぞれインキュベートした。結果として生じるペグ化ペプチド、ＪＢＴ１８５３およびＪＢＴ１８５５は、出発構造Ａｃ−ＦＱＳＫＧＮＶＦＶＤＧＹＦＥＲＬ−Ａｉｂ−ＡＫＬ−ＮＨ２（ＪＢＴ０７４０）（配列番号６６）と比較して類似する親和性を示す。
結果として生じるペグ化ペプチドは、マウスにおいて、著しく増加した血漿安定性および血漿半減期の延長を示した。図３１は、Ｃ−末端ペグ化ペプチドＪＢＴ１８５５（Ａｃ−ＦＱＳＫＧＮＶＦＶＤＧＹＦＥＲＬ−Ａｉｂ−ＡＫＬＣ（ＰＥＧ（４０ｋＤ））−ＮＨ２）（配列番号２５２）と比較した、遊離ペプチドＪＢＴ０７４０（Ａｃ−ＦＱＳＫＧＮＶＦＶＤＧＹＦＥＲＬ−Ａｉｂ−ＡＫＬ−ＮＨ２）（配列番号６６）の薬物動態学的分析からの結果を示す。非ペグ化ペプチドとは対照的に、ペグ化ペプチドは、投与後１００分間のマウス血漿において高濃度で存在する。非ペグ化ペプチドは、血漿から急速に浄化される。

Claims (46)

  1. 以下の式（ＶＩＩＩ）の構造：
    Ｘ３００１−Ｘ３００２−Ｘ３００３−Ｘ３００４−Ｘ３００５−Ｘ３００６−Ｘ３００７−Ｘ３００８−Ｘ３００９−Ｘ３０１０−Ｘ３０１１−Ｘ３０１２−Ｘ３０１３−Ｘ３０１４−Ｘ３０１５−Ｘ３０１６−Ｘ３０１７−Ｘ３０１８−Ｘ３０１９−Ｘ３０２０−Ｘ３０２１（ＶＩＩＩ）（配列番号：３１２０）
    を含む、ＴＦＰＩに結合するペプチドであって、
    Ｘ３００１は、存在するか存在せず、Ｘ３００１が存在する場合、それは、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、Ｅ、Ｈ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００２は、存在するか存在せず、Ｘ３００２が存在する場合、それは、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、Ｙ、Ｇ、Ｉ、およびＬからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００３は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００４は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、およびＰからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００５は、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００６は、Ａ、Ｗ、Ｃ、Ｋ、Ｐ、Ｒ、およびＨからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００７は、Ｑ、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００８は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、およびＩからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００９は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、およびＫからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１０は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１１は、Ａ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｃ、Ｆ、およびＨからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１２は、Ａ、Ｃ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、およびＲからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１３は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、およびＩからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１４は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、およびＫからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１５は、Ａ、Ｋ、およびＲからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１６は、Ａ,Ｆ、Ｋ、およびＲからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１７は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｈ、Ａ、およびＭからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１８は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１９は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、およびＩからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０２０は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｉ、およびＰからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０２１は、Ａ、Ｃ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｆ、およびＧからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    前記ペプチドが、ＧＹＡＳＦＰＷＦＶＱＬＨＶＨＫＲＳＷＥＭＡ(配列番号２０２３)のアミノ酸配列に少なくとも９０％同一性のアミノ酸配列を含む、ペプチド。
  2. 配列番号２０２３の配列に少なくとも９５％同一性のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のペプチド。
  3. Ｘ３００１が、存在するか存在せず、Ｘ３００１が存在する場合、それは、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、Ｅ、Ｈ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００２が、存在するか存在せず、Ｘ３００２が存在する場合、それは、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｒ、Ｓ、Ｗ、Ｙ、Ｇ、Ｉ、およびＬからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００３が、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００４が、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＰからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００５が、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｒ、Ｔ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００６が、Ｐ、Ｈ、およびＡからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００７が、Ｃ、Ｇ、Ｒ、Ｗ、Ａ、およびＬからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００８が、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、およびＩからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００９が、Ｃ、Ｉ、Ｒ、Ｖ、およびＫからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１０が、Ａ、Ｃ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＴからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１１が、Ａ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、Ｃ、Ｆ、およびＨからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１２が、ＨおよびＲからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１３が、Ｃ、Ｆ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｖ、およびＩからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１４が、Ａ、Ｍ、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＫからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１５が、ＫおよびＲからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１６が、Ｋであり、
    Ｘ３０１７が、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｈ、Ａ、およびＭからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１８が、Ａ、Ｋ、Ｃ、Ｉ、Ｌ、Ｒ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１９が、Ａ、Ｃ、Ｅ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、およびＩからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０２０が、Ｃ、Ｈ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｖ、Ｉ、およびＰからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０２１が、Ａ、Ｃ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｆ、およびＧからなる群より選択されるアミノ酸である、請求項１または２に記載のペプチド。
  4. Ｘ３００１が、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｅ、Ｈ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００２が、Ｃ、Ｋ、Ｒ、Ｗ、Ｙ、Ｇ、Ｉ、およびＬからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００３が、Ａ、Ｃ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００４が、Ａ、Ｃ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＰからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００５が、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｒ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００６が、Ａ、Ｐ、およびＨからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００７が、Ｌ、Ｃ、Ｒ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００８が、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｒ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、およびＩからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００９が、Ｃ、Ｒ、Ｖ、およびＫからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１０が、Ａ、Ｃ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、Ｒ、およびＳからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１１が、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｖ、Ｗ、Ｃ、Ｆ、およびＨからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１２が、Ｈであり、
    Ｘ３０１３が、Ｃ、Ｋ、Ｒ、Ｖ、およびＩからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１４が、Ａ、Ｓ、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｒ、およびＫからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１５が、ＫおよびＲからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１６が、Ｒであり、
    Ｘ３０１７が、Ｃ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｈ、Ａ、およびＭからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１８が、Ｋ、Ｃ、Ｉ、Ｒ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１９が、Ｃ、Ｅ、Ｈ、Ｋ、Ｒ、およびＩからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０２０が、Ｃ、Ｍ、Ｉ、およびＰからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０２１が、Ａ、Ｃ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、Ｗ、Ｆ、およびＧからなる群より選択されるアミノ酸である、請求項１から３のいずれか一項に記載のペプチド。
  5. 前記ペプチドのＩＣ５０が、５０,０００ｎＭ未満である、請求項１から４のいずれか一項に記載のペプチド。
  6. 前記ペプチドのＩＣ５０が、１０，０００ｎＭ未満である、請求項１から５のいずれか一項に記載のペプチド。
  7. 前記ペプチドのＩＣ５０が、５，０００ｎＭ未満である、請求項６に記載のペプチド。
  8. 前記ＩＣ５０が、競合ＥＬＩＳＡによって決定される、請求項５から７のいずれか一項に記載のペプチド。
  9. 以下の式（ＩＸ）の構造：
    Ｘ３００１−Ｘ３００２−Ｘ３００３−Ｘ３００４−Ｘ３００５−Ｘ３００６−Ｘ３００７−Ｘ３００８−Ｘ３００９−Ｘ３０１０−Ｘ３０１１−Ｈ−Ｘ３０１３−Ｘ３０１４−Ｋ/Ｒ−Ｒ−Ｘ３０１７−Ｘ３０１８−Ｘ３０１９−Ｘ３０２０−Ｘ３０２１（ＩＸ）（配列番号３１２１）を含む、ＴＦＰＩに結合するペプチドであって、
    Ｘ３００１、およびＸ３００２は、それぞれ独立して、存在するか存在せず、Ｘ３００１および／またはＸ３００２が存在する場合、Ｘ３００１および／またはＸ３００２は、任意のアミノ酸から独立して選択され、
    Ｘ３００３、Ｘ３００４、Ｘ３００５、Ｘ３００６、Ｘ３００７、Ｘ３００８、Ｘ３００９、Ｘ３０１０、Ｘ３０１１、Ｘ３０１３、Ｘ３０１４、Ｘ３０１７、Ｘ３０１８、Ｘ３０１９、Ｘ３０２０、およびＸ３０２１は、それぞれ独立して、任意のアミノ酸から選択され、
    前記ペプチドが、ＧＹＡＳＦＰＷＦＶＱＬＨＶＨＫＲＳＷＥＭＡ(配列番号２０２３)のアミノ酸配列に少なくとも９０％同一性のアミノ酸配列を含む、ペプチド。
  10. Ｘ３００１が、存在するか存在せず、Ｘ３００１が存在する場合、それは、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、Ｅ、Ｈ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００２が、存在するか存在せず、Ｘ３００２が存在する場合、それは、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、Ｙ、Ｇ、Ｉ、およびＬからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００３が、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００４が、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、およびＰからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００５が、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００６が、Ａ、Ｗ、Ｃ、Ｋ、Ｐ、Ｒ、およびＨからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００７が、Ｑ、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００８が、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、およびＩからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００９が、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、およびＫからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１０が、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１１が、Ａ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｃ、Ｆ、およびＨからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１３が、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、およびＩからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１４が、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、およびＫからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１７が、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｈ、Ａ、およびＭからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１８が、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１９が、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、およびＩからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０２０が、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｉ、およびＰからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０２１が、Ａ、Ｃ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｆ、およびＧからなる群より選択されるアミノ酸である、請求項９に記載のペプチド。
  11. Ｘ３００１が、存在するか存在せず、Ｘ３００１が存在する場合、それは、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、Ｅ、Ｈ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００２が、存在するか存在せず、Ｘ３００２が存在する場合、それは、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｒ、Ｓ、Ｗ、Ｙ、Ｇ、Ｉ、およびＬからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００３が、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００４が、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＰからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００５が、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｒ、Ｔ、Ｗ、およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００６が、Ｐ、Ｈ、およびＡからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００７が、Ｃ、Ｇ、Ｒ、Ｗ、Ａ、およびＬからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００８が、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、およびＩからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００９が、Ｃ、Ｉ、Ｒ、Ｖ、およびＫからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１０が、Ａ、Ｃ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＴからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１１が、Ａ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、Ｃ、Ｆ、およびＨからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１３が、Ｃ、Ｆ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｖ、およびＩからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１４が、Ａ、Ｍ、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＫからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１７が、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｈ、Ａ、およびＭからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１８が、Ａ、Ｋ、Ｃ、Ｉ、Ｌ、Ｒ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１９が、Ａ、Ｃ、Ｅ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、およびＩからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０２０が、Ｃ、Ｈ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｖ、Ｉ、およびＰからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０２１が、Ａ、Ｃ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｆ、およびＧからなる群より選択されるアミノ酸である、請求項９または１０に記載のペプチド。
  12. Ｘ３００１が、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｅ、Ｈ，およびＹからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００２が、Ｃ、Ｋ、Ｒ、Ｗ、Ｙ、Ｇ、Ｉ、およびＬからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００３が、Ａ、Ｃ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００４が、Ａ、Ｃ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＰからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００５が、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｒ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００６が、Ａ、Ｐ、およびＨからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００７が、Ｌ、Ｃ、Ｒ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００８が、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｒ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、およびＩからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３００９が、Ｃ、Ｒ、Ｖ、およびＫからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１０が、Ａ、Ｃ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、Ｒ、およびＳからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１１が、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｖ、Ｗ、Ｃ、Ｆ、およびＨからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１３が、Ｃ、Ｋ、Ｒ、Ｖ、およびＩからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１４が、Ａ、Ｓ、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｒ、およびＫからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１７が、Ｃ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｈ、Ａ、およびＭからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１８が、Ｋ、Ｃ、Ｉ、Ｒ、およびＷからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０１９が、Ｃ、Ｅ、Ｈ、Ｋ、Ｒ、およびＩからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０２０が、Ｃ、Ｍ、Ｉ、およびＰからなる群より選択されるアミノ酸であり、
    Ｘ３０２１が、Ａ、Ｃ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、Ｗ、Ｆ、およびＧからなる群より選択されるアミノ酸である、請求項９から１１のいずれか一項に記載のペプチド。
  13. 前記ペプチドのＩＣ５０が、５０,０００ｎＭ未満である、請求項９から１２のいずれか一項に記載のペプチド。
  14. 前記ペプチドのＩＣ５０が、１０，０００ｎＭ未満である、請求項９から１３のいずれか一項に記載のペプチド。
  15. 前記ペプチドのＩＣ５０が、５，０００ｎＭ未満である、請求項９から１４のいずれか一項に記載のペプチド。
  16. 式Ｘ：
    Ａｃ−ＧＹＡＳＦＰＷＦＶＱＬＨＶＨＫＲＳＷＥＭＡ−ＮＨ２ (Ｘ) (配列番号２０２３)
    の配列に少なくとも９０％同一性のアミノ酸配列を含む、ＴＦＰＩに結合するペプチド。
  17. アミノ酸配列同一性が、少なくとも９５％である、請求項１６に記載のペプチド。
  18. 請求項９から１５のいずれかに記載のアミノ酸配列を含む、請求項１６または１７に記載のペプチド。
  19. 配列番号２００１〜２１２６、２１２８〜２２９６、および２２９８〜２４９８からなる群より選択されるアミノ酸配列からなるペプチド。
  20. 前記ペプチドが、ＴＦＰＩ活性を阻害する、請求項１から１９のいずれか一項に記載のペプチド。
  21. 前記ペプチドが、１０μＭ未満の解離定数でＴＦＰＩ １−アルファに結合する、請求項２０に記載のペプチド。
  22. 前記ペプチドが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分に結合体化される、請求項１から２１のいずれか一項に記載のペプチド。
  23. 対象の治療のための方法における使用のための、請求項１から２２のいずれか一項に記載のペプチド。
  24. 前記方法が、血液凝固障害の治療のためのものである、請求項２３に記載のペプチド。
  25. 医薬の製造のための、請求項１から２２のいずれか一項に記載のペプチドの使用。
  26. 血液凝固障害の治療のための医薬の製造のための、請求項１から２２のいずれか一項に記載のペプチドの使用。
  27. 請求項１から２２のいずれか一項に記載のペプチドおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  28. 薬学的に有効なさらなる作用物質を含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
  29. 血液凝固障害の治療における使用のためのものである、請求項２７または２８に記載の医薬組成物。
  30. 請求項１から２２のいずれか一項に記載のペプチドと細胞を接触させるステップを含む、ＴＦＰＩを示す細胞を標的とするための方法であって、ヒト細胞についてはｅｘ ｖｉｖｏで行われる方法。
  31. 前記細胞上に示されるＴＦＰＩに結合するペプチドを検出するステップをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記ペプチドが、部分に結合体化される、請求項３０または３１に記載の方法。
  33. 前記部分は、色素、蛍光色素、放射性核種、放射性核種含有複合体、酵素、毒素、抗体、および細胞毒性剤からなる群より選択される、請求項３２に記載の方法。
  34. ペプチド−ＴＦＰＩ結合が、前記ペプチドまたは前記部分と複合体を形成する相互作用パートナーを検出することによって検出される、請求項３２に記載の方法。
  35. 前記相互作用パートナーが、抗体、アンチカリン、アプタマー、およびスピーゲルマーからなる群より選択される、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記相互作用パートナーが、検出部分を含む、請求項３４または３５に記載の方法。
  37. 前記検出部分が、色素、蛍光色素、放射性核種、放射性核種含有複合体、および酵素からなる群より選択される、請求項３６に記載の方法。
  38. 疾患に罹患しているまたは疾患に罹患するリスクのある対象を治療するための医薬の製造のための、請求項１から２２のいずれか一項に記載のペプチドの使用であって、前記ペプチドは、治療剤に結合体化される、使用。
  39. 疾患に罹患しているまたは疾患に罹患するリスクのある対象を治療するための医薬の製造のための、請求項１から２２のいずれか一項に記載のペプチドの使用であって、前記対象に、（ａ）前記ペプチドに結合しかつ（ｂ）治療剤であり、または治療剤に結合体化される、相互作用パートナーが投与される、使用。
  40. 前記相互作用パートナーが、抗体、アンチカリン、アプタマー、およびスピーゲルマーからなる群より選択される、請求項３９に記載の使用。
  41. 治療上有効な作用物質が、色素、蛍光色素、放射性核種、放射性核種含有複合体、酵素、毒素、抗体、および細胞毒性剤からなる群より選択される、請求項３８から４０のいずれか一項に記載の使用。
  42. ＴＦＰＩを精製するための方法であって、
    ａ）ＴＦＰＩを含有する試料を、請求項１から２２のいずれか一項に記載のペプチドと、ＴＦＰＩおよび前記ペプチドの間で複合体を形成するのに適切な条件下で接触させるステップ、
    ｂ）前記試料から前記複合体を除去するステップ、ならびに任意選択で、
    ｃ）ＴＦＰＩを放出するために前記複合体を解離させるステップ
    を含む、方法。
  43. 前記ペプチドが、支持体に固定される、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記ペプチドが、固体支持体に固定される、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記ペプチドが、クロマトグラフィー固定相に固定され、ステップ（ｃ）が、固定された前記ペプチドに結合したＴＦＰＩを溶出するステップを含む、請求項４３または４４に記載の方法。
  46. 前記ペプチドが、親和性クロマトグラフィーを介して精製される、請求項４５に記載の方法。
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