JP6434267B2

JP6434267B2 - カプセル剤

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Publication number: JP6434267B2
Application number: JP2014200803A
Authority: JP
Inventors: 慎治谷口
Original assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-09-30
Filing date: 2014-09-30
Publication date: 2018-12-05
Anticipated expiration: 2034-09-30
Also published as: JP2016069335A; WO2016052573A1

Description

本発明は、カプセル剤に関する。より具体的には、本発明は、アントシアニン、アントシアニジン、プロアントシアニジン、及び／又はカテキンを含む内容物が、ゼラチンを含むカプセル皮膜からなるカプセルに充填されてなるカプセル剤において、カプセル皮膜の経時的な硬化を抑制できるカプセル剤に関する。

アントシアニン、プロアントシアニジン、プロシアニジン等のポリフェノールには、優れた抗酸化作用があり、食品、医薬品等の様々な分野で使用されている。特に、アントシアニンには、眼精疲労を回復させる効果もあり、機能性食品素材や医薬原料として広く用いられている。

また、ポリフェノールの1種であるカテキンについても、抗酸化、殺菌、血糖値抑制、ＬＤＬコレステロール低下、抗癌等の有益な作用があることが知られており、食品、医薬品等の様々な分野で広く使用されている。

一方、カプセル剤は、服用が容易、内容物の臭いや味をマスキングできる、内容物の放出速度が速い等の利点があり、サプリメントや医薬品として広く利用されている。特に、ゼラチンを含むカプセル皮膜を用いたカプセル剤は、安全性、生体内での速溶解性、服用感（食感）等の点でも優れており、汎用されている。

しかしながら、ゼラチンを含むカプセル皮膜は、カプセルに充填する内容物中の成分又はその分解物との相互作用による架橋等によって、硬化することがある。このようなカプセル皮膜の硬化は、生体内での溶解性の低下を招き、ひいては内容物のバイオアベイラビリティーや服用感の低下をきたすため、ゼラチンを含むカプセル皮膜を用いたカプセル剤の製剤処方は、内容物がカプセル皮膜の硬化を抑制できるように設計することが必要とされている。従来、ゼラチンを含むカプセル皮膜にイノシトールリン酸を添加することによって、カプセル皮膜の経時的な溶解性の低下を抑制できることが開示されている（特許文献１参照）。但し、特許文献１が開示する技術は、カプセル皮膜自体の処方設計によって、カプセル皮膜の経時的な溶解性の低下を図っており、充填する内容物自体の組成からカプセル皮膜の特性を改善する製剤技術ではない。

特許第３７９０２５８号公報

本発明者が、アントシアニン、プロアントシアニジン、プロシアニジン、及び／又はカテキンを含むカプセル剤を開発すべく検討を行ったところ、これらのポリフェノールを含む内容物を、ゼラチンを含むカプセル皮膜からなるカプセルに充填すると、カプセル皮膜が経時的に硬化するという課題に直面した。このようなカプセル皮膜の硬化は、服用感（食感）の低下のみならず、消化管内での崩壊性を低下させる要因にもなる。そのため、前記ポリフェノールを含む内容物を、ゼラチンを含むカプセル皮膜からなるカプセルに充填したカプセル剤を実用化するには、カプセル皮膜の経時的な硬化を抑制する製剤技術の開発が必要になる。

そこで、本発明は、アントシアニン、プロアントシアニジン、プロシアニジン、及び／又はカテキンを含む内容物が、ゼラチンを含むカプセル皮膜からなるカプセルに充填されてなるカプセル剤において、カプセル皮膜の経時的な硬化を抑制できる製剤技術を提供することを課題とする。

本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、ゼラチンを含むカプセル皮膜からなるカプセルに充填する内容物として、(A)アントシアニン、プロアントシアニジン、プロシアニジン、及び／又はカテキンと共に、(B)大豆イソフラボン及び／又はその代謝産物を含有させることによって、カプセル皮膜の経時的な硬化を抑制できることを見出した。更に、前記(B)成分としてエクオールを使用することによって、カプセル皮膜の経時的な硬化抑制効果が格段に向上することをも見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。

即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１． (A)アントシアニン、プロアントシアニジン、プロシアニジン及びカテキンよりなる群から選択される少なくとも１種のポリフェノール、並びに(B)大豆イソフラボン及び／又はその代謝産物を含む内容物が、
ゼラチンを含むカプセル皮膜からなるカプセルに充填されている、
ことを特徴とする、カプセル剤。
項２．前記(A)成分の総量１００重量部当たり、前記(B)成分を総量で２．５〜２５０重量部含む、項１に記載のカプセル剤。
項３．前記内容物が、更に(C)油性基剤、及び(D)界面活性剤を含む、項１又は２に記載のカプセル剤。
項４．前記(A)成分が、フルーツ及び／又は茶葉由来である、項１〜３のいずれかに記載のカプセル剤。
項５．前記(B)成分が、エクオールである、項１〜４のいずれかに記載のカプセル剤。
項６．ソフトカプセル剤である、項１〜５のいずれかに記載のカプセル剤。
項７．ゼラチンを含むカプセル皮膜からなるカプセルに充填する内容物中で、(A)アントシアニン、プロアントシアニジン、プロシアニジン及びカテキンよりなる群から選択される少なくとも１種のポリフェノールと(B)大豆イソフラボン及び／又はその代謝産物を共存させることを特徴とする、カプセルの硬化抑制方法。

本発明のカプセル剤によれば、アントシアニン、プロアントシアニジン、プロシアニジン、及び／又はカテキンを含む内容物を、ゼラチンを含むカプセル皮膜からなるカプセルに充填しても、カプセル皮膜の経時的な硬化を抑制できる。従って、本発明のカプセル剤は、生体内での溶解性の低下を抑制できるので、前記内容物のバイオアベイラビリティーや服用感（食感）を損なうことなく、更にカプセル剤の割れを防止でき、カプセル剤を経時的に安定に維持することが可能になる。

本発明のカプセル剤は、アントシアニン、プロアントシアニジン、プロシアニジン及びカテキンよりなる群から選択される少なくとも１種のポリフェノール（(A)成分）、並びに大豆イソフラボン及び／又はその代謝産物（(B)成分）を含む内容物が、ゼラチンを含むカプセル皮膜からなるカプセルに充填されていることを特徴とする。以下、本発明のカプセル剤について、詳述する。

内容物の含有成分
[(A)特定のポリフェノール]
本発明のカプセル剤に充填される内容物は、アントシアニン、プロアントシアニジン、プロシアニジン、及びカテキンよりなる群から選択される少なくとも１種のポリフェノールを含む。これらの特定のポリフェノールは、ゼラチンを含むカプセル皮膜を経時的に硬化させる作用があるが、本発明では、後述する(B)成分を併用することによって、当該カプセル皮膜の経時的な硬化を抑制することが可能になる。

アントシアニンは、アントシアニジンがアグリコンとして糖と結合した配糖体である。本発明において、アントシアニンは、化学的に合成したものを使用してもよいが、植物由来のものを使用することが好ましい。

アントシアニンは、例えば、ブルーベリー、リンゴ、エルダーベリー、ブドウ、ストロベリー、レッドカーラント、カウベリー、グースベリー、クランベリー、サーモンベリー、ビルベリー、カシス、チェリー、ハクルベリー、ブラックベリー、プラム、ホワートルベリー、ボイセンベリー、マルベリー、ラズベリー、レッドカーラント、ローガンベリー、紫サツマイモ、紫トウモロコシ、赤米、黒米、黒豆、黒胡麻、赤キャベツ、赤ダイコン、シソ等の植物に含まれていることが知られている。本発明で使用されるアントシアニンは、これらの植物の実、種子、果肉、果皮、種皮、葉等の植物部位から精製した精製品、これらの植物部位から抽出した抽出物、これらの植物部位の粉砕又は細切物や搾汁等のいずれであってもよい。なお、植物からポリフェノールを精製又は抽出する方法は公知であり、本発明では、公知の方法に従って得られたアントシアニンの精製物又は抽出物を使用することができる。また、アントシアニンの精製物又は抽出物は、商業的にも入手可能であるので、本発明では、商業的に入手したアントシアニンの精製物又は抽出物を使用してもよい。

プロアントシアニジンは、フラバン−３−オールを構成単位として４−６位又は４−８位で縮合若しくは重合している化合物であり、縮合型タンニンとも称されるポリフェノールである。本発明において、プロアントシアニジンは、化学的に合成したものを使用してもよいが、植物由来のものを使用することが好ましい。

プロアントシアニジンは、例えば、リンゴ、ブルーベリー、エルダーベリー、ブドウ、ストロベリー、レッドカーラント、カウベリー、グースベリー、クランベリー、サーモンベリー、ビルベリー、カシス、チェリー、ハクルベリー、ブラックベリー、プラム、ホワートルベリー、ボイセンベリー、マルベリー、ラズベリー、レッドカーラント、ローガンベリー、柿、松、樫、山桃、麦、小麦、大豆、黒大豆、カカオ、小豆、トチ、ピーナッツ、イチョウ葉、緑茶等の植物に含まれていることが知られている。本発明で使用されるプロアントシアニジンは、これらの植物の実、種子、果肉、果皮、種皮、葉等の植物部位から精製した精製品、これらの植物部位から抽出した抽出物、これらの植物部位の粉砕又は細切物や搾汁等のいずれであってもよい。なお、植物からポリフェノールを精製又は抽出する方法は公知であり、本発明では、公知の方法に従って得られたプロアントシアニジンの精製物又は抽出物を使用することができる。また、プロアントシアニジンの精製物又は抽出物は、商業的にも入手可能であるので、本発明では、商業的に入手したプロアントシアニジンの精製物又は抽出物を使用してもよい。

プロシアニジンは、カテキンが重合した構造を有するポリフェノールである。本発明において、プロシアニジンは、化学的に合成したものを使用してもよいが、植物由来のものを使用することが好ましい。

プロシアニジンは、例えば、リンゴ、ビワ、ブドウ、ブルーベリー、ラズベリー、クランベリー、イチゴ、アボガド、ニセアカシア、コケモモ、松、樫、山桃、松、樫、麦、小麦、大豆、黒大豆、カカオ、小豆、トチ、ピーナッツ、イチョウ葉、緑茶等の植物に含まれていることが知られている。特に、リンゴに含まれるリンゴポリフェノールには、プロアントシアニジンが主成分となっていることが知られている。本発明で使用されるプロシアニジンは、これらの植物の実、種子、果肉、果皮、種皮、樹皮、葉、殻等の植物部位から精製した精製品、これらの植物部位から抽出した抽出物、これらの植物部位の粉砕又は細切物や搾汁等のいずれであってもよい。なお、植物からポリフェノールを精製又は抽出する方法は公知であり、本発明では、公知の方法に従って得られたプロシアニジンの精製物又は抽出物を使用することができる。また、プロシアニジンの精製物又は抽出物は、商業的にも入手可能であるので、本発明では、商業的に入手したプロシアニジンの精製物又は抽出物を使用してもよい。

カテキンは、茶の苦み成分としても知られているポリフェノールである。本発明において、カテキンは、化学的に合成したものを使用してもよいが、茶由来のものを使用することが好ましい。また、本発明で使用されるカテキンは、茶葉から精製した精製品、茶葉から抽出した抽出物、茶葉の粉砕又は細切物等のいずれであってもよい。なお、茶葉からカテキンを精製又は抽出する方法は公知であり、本発明では、公知の方法に従って得られたカテキンの精製物又は抽出物を使用することができる。また、カテキンの精製物又は抽出物は、商業的にも入手可能であるので、本発明では、商業的に入手したカテキンの精製物又は抽出物を使用してもよい。

本発明のカプセル剤において、(A)成分として、アントシアニン、プロアントシアニジン、プロシアニジン及びカテキンの中から１種を単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

これらの(A)成分の中でも、好ましくはアントシアニン、プロシアニジン及びカテキンが挙げられる。

また、フルーツから得られるポリフェノールの精製物又は抽出物には、アントシアニン及び／又はプロシアニジンが豊富に含まれており、(A)成分として好適に利用できる。特に、ブルーベリーの果実から得られるポリフェノールの精製物又は抽出物には、アントシアニンが豊富に含まれており、(A)成分として好適である。

更に、茶葉から得られるポリフェノールの精製物又は抽出物には、カテキンが豊富に含まれており、(A)成分として好適に利用できる。

本発明のカプセル剤に充填される内容物において、(A)成分の含有量（アントシアニン、プロアントシアニジン、プロシアニジン及び／又はカテキン自体の含有量）については、特に制限されないが、例えば４．５〜５０重量％、好ましくは４．５〜４５重量％、更に好ましくは４．５〜３６重量％が挙げられる。

[(B)大豆イソフラボン及び／又はその代謝産物]
本発明のカプセル剤に充填される内容物は、前記特定のポリフェノールと共に、大豆イソフラボン及び／又はその代謝産物を含有する。このように大豆イソフラボン及び／又はその代謝産物を含有することにより、前記特定のポリフェノールによって生じるカプセル皮膜の経時的な硬化を抑制することが可能になる。

大豆イソフラボンとは、大豆に含まれているイソフラボンであり、具体的には、ダイゼイン、ダイジン、アセチルダイジン、マロニルダイジン、ゲニステイン、ゲニスチン、アセチルゲニスチン、マロニルゲニスチン、グリシテイン、グリシチン、アセチルグリシチン、マロニルグリシチン等が挙げられる。これらの大豆イソフラボンは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、本発明では、大豆イソフラボンは、大豆から精製したもの、大豆から抽出したもの、大豆の粉砕又は細切物等のいずれを使用してもよい。大豆からイソフラボンを精製又は抽出する方法は公知であり、本発明では、公知の方法に従って得られた大豆イソフラボンの精製物又は抽出物を使用することができる。また、大豆イソフラボンの精製物又は抽出物は、商業的にも入手可能であるので、本発明では、商業的に入手した大豆イソフラボンの精製物又は抽出物を使用してもよい。

大豆イソフラボンの代謝産物とは、大豆イソフラボンが腸内細菌による代謝を受けて生成する化合物であり、具体的には、エクオール、ジハイドロゲニステイン等が挙げられる。これらの大豆イソフラボンの代謝産物は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。大豆イソフラボンの代謝産物は、大豆イソフラボンを酵素反応又は化学反応によって変換させることにより生成させることができ、また、大豆イソフラボン代謝能を有する腸内細菌等を使用して大豆イソフラボン又はそれを含む原料（大豆、大豆胚芽等）を発酵させることにより生成させることもできる。

また、本発明において、大豆イソフラボンの代謝産物は、精製品を使用してもよく、また、大豆イソフラボン又はそれを含む原料（大豆、大豆胚芽等）を発酵させて得られた発酵物又はその抽出物を使用してもよい。

本発明のカプセル剤において、(B)成分として、大豆イソフラボン又はその代謝産物のいずれか一方を単独で使用してもよく、またこれらを組み合わせて使用してもよい。

これらの(B)成分の中でも、ゼラチンを含むカプセル皮膜の経時的な硬化をより一層効果的に抑制させるという観点から、好ましくは大豆の代謝産物、更に好ましくはエクオールが挙げられる。

また、大豆イソフラボン又はそれを含む原料（大豆、大豆胚芽等）を発酵させて得られた発酵物又はその抽出物には、大豆イソフラボンとエクオールが豊富に含まれており、(B)成分として特に好適に利用できる。

本発明のカプセル剤に充填される内容物において、(B)成分の含有量（大豆イソフラボン及び／又はその代謝産物自体の含有量）については、特に制限されないが、例えば０．１２〜２０重量％が挙げられる。特に、ゼラチンを含むカプセル皮膜の経時的な硬化をより一層効果的に抑制させるという観点から、本発明で使用される内容物における(B)成分の含有量として、好ましくは０．１８〜２０重量％、更に好ましくは０．２５〜１４重量％が挙げられる。

また、本発明のカプセル剤に充填される内容物において、(A)成分に対する(B)成分の比率としては、特に制限されないが、例えば、(A)成分の総量１００重量部当たり、(B)成分が総量で２．５〜２５０重量部が挙げられる。特に、ゼラチンを含むカプセル皮膜の経時的な硬化をより一層効果的に抑制させるという観点から、(A)成分の総量１００重量部当たり、(B)成分の総量が好ましくは４〜２５０重量部、更に好ましくは５．５〜２５０重量部が挙げられる。

[(C)油性基剤]
本発明のカプセル剤に充填される内容物には、前記(A)及び(B)成分以外に、必要に応じて、油性基剤（(C)成分）が含まれていてもよい。このような油性基剤を含有することによって、より一層効果的にゼラチンを含むカプセル皮膜の経時的な硬化等の性状変化を抑制することが可能になる。

油性基剤としては、食品又は医薬品に使用できるものであることを限度として特に制限されないが、例えば、植物油、動物油、高級脂肪酸、蝋等が挙げられる。

植物油としては、具体的には、サフラワー油、オリーブ油、小麦胚芽油、こめ油、大豆油、つばき油、とうもろこし油、なたね油、ひまわり油、綿実油、落花生油、ホホバ油、アボカド油、ウイキョウ油、チョウジ油、ハッカ油、ユーカリ油、レモン油、等が挙げられる。これらの植物油は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

動物油としては、具体的には、ラード、魚油、スクワラン、牛脂等が挙げられる。これらの動物油は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

高級脂肪酸としては、例えば、炭素数８〜２２の脂肪酸が挙げられ、具体的には、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、セバシン酸、オレイン酸等が挙げられる。これらの高級脂肪酸は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

蝋としては、具体的には、カルナウバロウ、キャンデリラロウ、コメヌカロウ、蜜ロウ、木ロウ、サトウキビロウ、パーム蝋等が挙げられる。これらの蝋は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

これらの油性基剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの油性基の中でも、好ましくは植物油及び蝋が挙げられる。

本発明のカプセル剤に充填される内容物において、(C)成分の含有量については、特に制限されないが、例えば４０〜９１重量％、好ましくは４５〜９１重量％、更に好ましくは５０〜９１重量％が挙げられる。

[(D)界面活性剤]
本発明のカプセル剤に充填される内容物には、前記(A)及び(B)成分以外に、必要に応じて、界面活性剤（(D)成分）が含まれていてもよい。特に、当該内容物に前記油性基剤を含有させる場合には、前記(A)及び(B)成分の分散性を向上させるために、界面活性剤を含んでいることが好ましい。

界面活性剤としては、食品又は医薬品に使用できるものであることを限度として特に制限されないが、例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸ナトリウム、Ｎ−ラウロイルザルコシン酸ナトリウム、Ｎ−ミリストリルザルコシン酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、水素添加ココナッツ脂肪酸モノグリセリドモノ硫酸ナトリウム、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム、α−オレフィンスルホン酸ナトリウム、Ｎ−パルミトイルグルタルミン酸ナトリウム、Ｎ−メチル−Ｎ−アシルタウリンナトリウム等の陰イオン性界面活性剤；グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、マルトース脂肪酸エステル、マルチトール脂肪酸エステル、ラクトール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン高級アルコールエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン脂肪酸エステル、レシチン等の非イオン性界面活性剤；ヤシ油脂肪酸アミドプロピルベタイン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ラウリルジメチルアミンオキシド、２-アルキル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリウムベタイン、Ｎ−ラウリルジアミノエチルグリシン、Ｎ−ミリスチルジアミノエチルグリシン、Ｎ−アルキル−１−ヒドロキシエチルイミダゾリンベタインナトリウム等両性界面活性剤；塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム等の陽イオン性界面活性剤が挙げられる。これらの界面活性剤の中でも、好ましくは非イオン性界面活性剤、更に好ましくはグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、レシチンが挙げられる。

これらの界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

本発明のカプセル剤に充填される内容物において、(D)成分の含有量については、特に制限されないが、例えば１〜１０重量％、好ましくは２〜９重量％、更に好ましくは２〜８重量％が挙げられる。

[他の成分]
本発明のカプセル剤に充填される内容物には、前記(A)〜(D)成分以外に、必要に応じて、他の栄養成分や薬理成分を含有していてもよい。このような栄養成分や薬理成分としては、食品や医薬品に使用可能なものであれば特に制限されないが、例えば、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ナイアシン、パントテン酸、葉酸、ビオチン、リコペン等のビタミン類；塩酸ベタイン、塩化ベタネコール等の健胃剤；アクリノール、塩化ベルベリン、クレオソート、タンニン酸、臭化水素酸スコポラミン、臭化メチルアトロピン、塩酸パパベリン、アミノ安息香酸エチル等の止瀉剤；塩酸イソチベンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン等の抗ヒスタミン剤；臭化水素酸デキストロメトルファン、ヒベンズ酸チペピジン、リン酸ジヒドロコデイン等の鎮咳剤；カルシウム、イオウ、マグネシウム、亜鉛、セレン、鉄等のミネラル類；大豆タンパク、卵白粉末、乳清タンパク等のタンパク質；グリシン、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、シスチン、フェニルアラニン、タウリン、トリプトファン等のアミノ酸；ショ糖、果糖、乳糖、水アメ、果糖ブドウ糖液糖、スクラロース、ソーマチン、アスパルテーム、アセスルファムＫ、オリゴ糖（例えば、マルトオリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、イヌロオリゴ糖、フラクトオリゴ糖、キシロオリゴ糖）、ポリデキストロース、デキストリン、難消化性デキストリン、還元難消化性デキストリン等の甘味料；リノール酸、γ−リノレン酸、α−リノレン酸等の脂肪酸類；アガリクス、シイタケ、レイシ、ヤマブシタケ等のキノコ類又はそのエキス；食物繊維、ローヤルゼリー、プロポリス、ハチミツ、コンドロイチン硫酸、グルコサミン、セラミド、ヒアルロン酸等のその他機能性素材等が挙げられる。これらの添加成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの添加成分の含有量については、使用する添加成分の種類等に応じて適宜設定される。

更に、本発明のカプセル剤に充填される内容物には、必要に応じて、その他の基剤や添加剤等が含まれていてもよい。このような基剤及び添加剤としては、食品や医薬品に使用可能なものであれば特に制限されないが、例えば、水溶性高分子、乳化剤、金属石鹸、低級アルコール類、多価アルコール、ｐＨ調整剤、緩衝剤、酸化防止剤、防腐剤、酸味料、苦味料、香料、粉体、増粘剤、色素、キレート剤等が挙げられる。これらの添加成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの基剤や添加剤の含有量については、使用する添加成分の種類等に応じて適宜設定される。

内容物の形態
本発明のカプセル剤に充填される内容物の形態については、特に制限されず、液状、固形状、半固形状（ゲル状、クリーム状、ペースト状）等のいずれであってもよいが、好ましくは半固形状、更に好ましくはクリーム状が挙げられる。

カプセル
本発明のカプセル剤では、ゼラチンを含むカプセル皮膜からなるカプセルを用いて、前記内容物が充填される。

本発明で使用されるカプセルは、ソフトカプセル又はハードカプセルのいずれであってもよいが、カプセル皮膜の経時的な硬化を抑制するという本発明の効果を鑑みれば、ソフトカプセルは、カプセル皮膜が比較的柔らかく硬化抑制を高度に要求されることから、本発明で使用されるカプセルとして好適といえる。

カプセル皮膜の原料となるゼラチンの種類については、特に制限されず、一般的なカプセル皮膜の製造に使用されているゼラチンを使用すればよい。具体的には、酸処理ゼラチン、アルカリ処理ゼラチン、両性処理ゼラチン、化学修飾ゼラチン等が挙げられる。これらのゼラチンは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

カプセル皮膜におけるゼラチンの含有量については、特に制限されないが、例えば、４０〜８０重量％、好ましくは４５〜８０重量％、更に好ましくは５０〜７５重量％が挙げられる。

カプセル皮膜は、ゼラチン以外に、必要に応じて、ゼラチンの可塑化を促進するために、可塑剤が含まれていてもよい。このような可塑剤の種類については、食品や医薬品に使用可能であることを限度として特に制限されないが、例えば、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール等が挙げられる。これらの可塑剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

カプセル皮膜における可塑剤の含有量については、特に制限されないが、例えば、１５〜５５重量％、好ましくは１５〜５０重量％、更に好ましくは２０〜４５重量％が挙げられる。

また、カプセル皮膜には、必要に応じて、所望の色調を付与するために、着色料を含んでいてもよい。このような着色料については、食品や医薬品に使用可能であることを限度として、合成着色料又は天然着色料の別を問わないが、例えば、青色１号、赤色１０６号、黄色４号、緑色３号等が挙げられる。これらの着色料は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

更に、カプセル皮膜には、必要に応じて、カプセル皮膜の安定性向上、調味、溶解性調整等の目的で、水、水溶性高分子、乳化剤、低級アルコール類、ｐＨ調整剤、緩衝剤、酸化防止剤、防腐剤、酸味料、苦味料、香料、粉体、増粘剤、キレート剤等の添加剤が含まれていてもよい。これらの添加剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

用途
本発明のカプセル剤は、前記(A)成分に基づいて、抗酸化、眼精疲労回復、殺菌、血糖値抑制、ＬＤＬコレステロール低下、抗癌、血流改善、抗動脈硬化等の有益な作用を発揮できる。更に、本発明は、前記(B)成分に基づいて、更年期障害、骨粗鬆症、動脈硬化、心筋梗塞、乳がん、前立腺がんの予防や改善、動脈硬化等の疾患や症状の予防又は治療作用の他、女性ホルモンのバランス改善作用を発揮できる。従って、本発明は、医薬品の他、サプリメント、機能性食品、健康保健用食品、病者用食品等の食品としても提供することができる。

製造方法
本発明のカプセル剤は、前記(A)及び(B)成分、必要に応じて(C)成分、(D)成分、他の添加成分を混合して、所望の形態にした内容物を調製し、当該内容物を、ゼラチンを含むカプセル皮膜からなるカプセルに充填することによって製造することができる。

前記内容物のカプセルへの充填は、公知のカプセルの製造方法に従って行うことができる。例えば、ソフトカプセルの場合であれば、カプセル皮膜の原料を混合したカプセル皮膜用組成物を薄膜状に加工し、これを用いて所望の形態にした内容物を被包すればよい。また、例えば、ハードカプセルの場合であれば、ボディーとキャップの一対からなるカプセルを予め成型しておき、これに所望の形態にした内容物を充填すればよい。

２．カプセルの硬化抑制方法
前述するように、前記(B)成分には、ゼラチンを含むカプセル皮膜からなるカプセルに前記(A)成分を含む内容物を充填した際に生じるカプセルの経時的な硬化を抑制する作用がある。従って、本発明は、更に、ゼラチンを含むカプセル皮膜からなるカプセルに充填する内容物中で、(A)アントシアニン、プロアントシアニジン、プロシアニジン及びカテキンよりなる群から選択される少なくとも１種のポリフェノールと(B)大豆イソフラボン及び／又はその代謝産物を共存させることを特徴とする、カプセルの硬化抑制方法を提供する。

本発明のカプセルの硬化抑制方法において、使用する(A)及び(B)成分の種類や使用量、内容物に添加される他成分、カプセルの組成等については、前記「１．カプセル剤」の欄に記載の通りである。

以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

なお、以下の試験例及び処方例において、使用した原料については、以下の通りである。
ブルーベリーカンソウエキス：ブルーベリーからポリフェノールを抽出した粉末状抽出物；アントシアニン３５重量％含有；インデナジャパン株式会社製）
フルーツポリフェノール：リンゴ、ぶどう等のフルーツからポリフェノールを抽出した粉末状抽出物の混合物；アントシアニン及びりんごポリフェノールの合計量１００重量％；ネキシラジャパン株式会社製）
緑茶抽出エキス：緑茶の茶葉からカテキンを抽出した粉末状抽出物；カテキン４０重量％含有；丸善製薬株式会社製）
大豆抽出エキス：大豆からイソフラボンを抽出した粉末状抽出物；大豆イソフラボン４０重量％含有；日本新薬株式会社製）
大豆胚芽発酵物：大豆胚芽を発酵させた発酵物の粉末；エクオール５重量％含有、大豆イソフラボンは含まれていない；株式会社ダイセル製）

試験例１
表１及び２に示す組成のクリーム状の内容物を調製し、ゼラチンを含むカプセル皮膜に及ぼす影響を試験した。具体的には、水２０ｇとグリセリン４ｇを混合して８０℃に加温し、その後ゼラチン１０ｇを添加してゼラチンが溶解するまで緩やかに撹拌し、ゼラチン溶液を調製した。このゼラチン溶液をシャーレに５ｍｍの厚さになるように滴下し、室温で２４時間乾燥させることにより、ゼラチンシート（直径１０ｃｍの円盤状）を作製した。また、別途、表１及び２に示す所定量のサフラワー油、グリセリン脂肪酸エステル、及びミツロウを加温しながら撹拌し、これらが溶解した後に撹拌しながら冷却し、油性基剤と界面活性剤の混合物を得た。この混合物に、他の添加成分を添加して撹拌することにより、クリーム状の内容物を調製した。

得られた内容物２０ｇに２ｃｍ四方に裁断したゼラチンシートを浸漬し、２５℃で４週間静置した。その後、浸漬４週間後のゼラチンシートの硬さをレオメーター（「ＣＲ５００ＤＸ」、サン科学社製）を用いて測定した。レオメーターによる硬さの測定は、侵入度測定アダプタを用い、突き刺し時の最大荷重を測定値とした。レオメーターによる硬さの測定値から、以下の算出方法で、ゼラチンシートの硬化上昇率（％）を算出した。

更に、算出したゼラチンシートの硬化上昇率から、以下の判定基準に従って、ゼラチンシートの硬化抑制効果を判定した。
（ゼラチンシートの硬化抑制効果の判定基準）
◎◎：硬化上昇率が１５０％未満
◎：硬化上昇率が１５０％以上２００％未満
○：硬化上昇率が２００％以上２５０％未満
△：硬化上昇率が２５０％以上３００％未満
×：硬化上昇率が３００％以上

得られた結果を表１及び２に示す。内容物にアントシアニン、プロシアニジン及び／又はカテキンを含まない場合（コントロール）には、ゼラチンシートは硬度の上昇が認められず、安定に維持されていたが、内容物にアントシアニン、プロシアニジン及び／又はカテキンを含み、且つ大豆由来イソフラボン及び／又はエクオールを含まない場合（比較例１〜３）では、ゼラチンシートは硬度の著しい上昇が認められた。これに対して、内容物にアントシアニン、プロシアニジン又はカテキンと共に、大豆由来イソフラボン又はエクオールを含む場合（実施例１〜１１）には、ゼラチンシートは硬度の上昇を十分に抑制できていた。とりわけ、エクオールを含む場合（実施例９〜１１）には、ゼラチンシートは硬度の上昇抑制効果が格段に優れていた。

処方例１〜３７
表３〜６に示す組成の内容物（１カプセル当たり３００ｍｇ）を、ゼラチンを含むカプセル皮膜で被包したソフトカプセル剤を製造した。具体的には、表３〜６に示す所定量のサフラワー油、グリセリン脂肪酸エステル、及びミツロウを加温しながら撹拌し、これらが溶解した後に撹拌しながら冷却し、油性基剤と界面活性剤の混合物を得た。この混合物に、他の添加成分を添加して撹拌することにより、クリーム状の内容物を調製した。ソフトカプセル剤の一般的な製法に従って、得られた内容物３００ｍｇを、カプセル皮膜（１カプセル当たりゼラチン１００ｍｇ及びグリセリン５０ｍｇ含有）で被包し、ソフトカプセル剤を製造した。得られた各ソフトカプセル剤は、いずれもカプセル皮膜の経時的な硬化が抑制されており、優れた保存安定性を備えていた。

Claims

(A)アントシアニン、プロアントシアニジン、プロシアニジン及びカテキンよりなる群から選択される少なくとも１種のポリフェノール、並びに(B)エクオールを含む内容物が、
ゼラチンを含むカプセル皮膜からなるカプセルに充填されている、
ことを特徴とする、カプセル剤。
前記(A)成分の総量１００重量部当たり、前記(B)成分を２．５〜２５０重量部含む、請求項１に記載のカプセル剤。
前記内容物が、更に(C)油性基剤、及び(D)界面活性剤を含む、請求項１又は２に記載のカプセル剤。
前記(A)成分が、フルーツ及び／又は茶葉由来である、請求項１〜３のいずれかに記載のカプセル剤。
ソフトカプセル剤である、請求項１〜４のいずれかに記載のカプセル剤。