JP6431061B2

JP6431061B2 - 線維素溶解の阻害剤としての（アザ）ピリドピラゾロピリミジノン類およびインダゾロピリミジノン類

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Publication number: JP6431061B2
Application number: JP2016527398A
Authority: JP
Inventors: ハスフエルト，ヨルマ; キンツエル，トム; ケーベルリング，ヨハネス; カンチヨ−グランデ，ヨランダ; バイアー，クリステイーン; レーリヒ，ズザンネ; ケレンベルガー，マリア; シユパーツエル，ミヒヤエル; ブルクハルト，ニルス; シユレマー，カール−ハインツ; シユテーグマン，クリステイアン; シユーマツハー，ヨアヒム; ヴエルナー，マテイーアス; エラーマン，マヌエル
Original assignee: バイエルファーマアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 2013-11-05
Filing date: 2014-11-03
Publication date: 2018-11-28
Anticipated expiration: 2034-11-03
Also published as: MA39018A1; HK1223940A1; EP3066100A1; CL2016001076A1; ZA201602311B; EA201690935A1; KR20160079093A; TWI657089B; CU24361B1; GT201600084A; AU2014345771A1; UY35809A; KR102312780B1; US9598417B2; AR098292A1; EP3066100B1; NZ718100A; US20170239251A1; CN105683194A; IL244645A0

Description

本願は、新規な置換されている（アザ）ピリドピラゾロピリミジノン類およびインダゾロピリミジノン類、それらの製造方法、疾患の治療および／または予防方法、特には遺伝性もしくは後天性の基礎出血障害のあるまたはない患者における急性および再発性出血の治療および／または予防方法での単独使用もしくは併用のための化合物に関する。本発明は、遺伝性もしくは後天性の基礎出血障害のあるまたはない患者における急性および再発性出血の治療および／または予防のための本発明による化合物を含む医薬であって、前記出血が月経過多、分娩後出血、出血性ショック、外傷、手術、移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、および滑膜炎および関節血症後の軟骨損傷からなる群から選択される疾患または医学的介入に関連する医薬に関するものでもある。

出血は、遺伝性および後天性出血障害、外傷、手術、卒中、月経過多（重度月経出血、ＨＭＢとも称される）、分娩後出血、および肝臓疾患における一般的な臨床的特徴である。組織が損傷を受けると、血管が破裂する可能性があり、直ちに止血機序を誘発して、安定なフィブリンネットワークが生じる。線溶系はフィブリンの沈着によって活性化され、損傷を受けた血管における開口管腔の維持を助ける。傷ついた血管壁が修復される数日の間、止血シールを維持および再生するのに、フィブリンの形成と溶解の間のバランスが必要である。

線維素溶解は、血塊を溶解させる生理的機序である。線溶系は、プラスミノーゲン、プラスミンの循環不活性前駆体、フィブリン血栓の溶解に関与する強力なセリンプロテアーゼを含む。組織型プラスミノーゲン活性化物質（ｔＰＡ）およびウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化物質（ｕＰＡ）が多くの細胞型および組織で発現される２種類の主要プラスミノーゲン活性化物質である（ＬｅｖｉＪＨ，Ｌａｎｃｅｔ２０１０，３７６，９７３４，３−４）。プラスミノーゲンは、フィブリン表面のリジン残基に結合し、同時にフィブリンに結合する内皮細胞から放出される活性化物質ｔＰＡによってプラスミンに変換される。止血性バランスの一部として、プラスミンの発生および活性は、プラスミノーゲン活性化物質阻害剤（ＰＡＩ−１）、トロンビン活性化可能な線維素溶解阻害剤（ＴＡＦＩ）およびα_２−抗プラスミンなどの複数の阻害剤によっても調節される（Ｃｅｓａｒｍａｎ−ＭａｕｓＧ，ＨａｊｊａｒＫＡ，ＢｒＪＨａｅｍａｔｏｌ２００５；１２９：３０７−２１）。

線維素溶解の活性化物質を治療的に用いて、心筋梗塞または虚血性脳卒中のような血栓状態における血塊を溶解させ、周囲組織の劣化を回避することができる（ＦｌｅｍｍｉｎｇＭ，ＭｅｌｚｉｇＭＦ，ＪＰｈａｒｍＰｈａｒｍａｃｏｌ．２０１２，６４（８）：１０２５−３９）。他方、線維素溶解の阻害は、出血の管理良好かつ安全に使用可能であり、使用される。外傷または手術によって生じる広範な組織損傷後は、平衡が移動し、線維素溶解は出血および凝固障害の重要な要素であると考えられる。手術患者において、多くの研究で、抗線維素溶解薬を用いて、出血を減らし、同種血輸血の必要性を下げることが報告されている。最も一般的に使用されるものは、プラスミンを活性化させるのに必要なプラスミノーゲンのフィブリンへの結合を妨害するリジン類縁体、ε−アミノカプロン酸およびトラネキサム酸である（ＬｅｖｉＪＨ，Ｌａｎｃｅｔ２０１０，３７６，９７３４，３−４）。

抗線維素溶解薬は、例えば血友病およびフォン・ヴィレブランド病のような出血障害の管理、月経過多（重度月経出血、ＨＭＢ）および各種手術条件で、血栓事象リスクの増加なく、失血および再出血を減らすための安全かつ有効な立証された概念である。

グランツマン血小板無力症および血小板減少症ならびに抗凝血薬誘発出血およびＰＡＩ−１欠乏症のような血小板障害／機能障害による出血が可能な使用分野となると考えられる。非常に多くの場合、重度の出血を生じる急性前骨髄球性白血病患者も、抗線維素溶解薬による療法の恩恵を受けられるものと考えられる。さらに、線維素溶解の遮断は、アテローム性血栓症および炎症状態、癌および他の疾患時に生理的に妥当である可能性があるプラスミン誘発タンパク質分解を遮断するのに有用であり得ることが示唆されている。

さらに、血友病およびフォンウィルブランド病などの基礎出血障害を有する患者における関節血症後の滑膜炎および軟骨損傷を治療するのに抗プラスミンを用いることが可能であることが報告されている（Ｌ．ＮｉｅｕｗｅｎｈｕｉｚｅｎＬ，ＲｏｏｓｅｎｄａａｌＧ，ＭａｓｔｅｒｂｅｒｇｅｎＳＣ，ＣｏｅｌｅｖｅｌｄＫ，ＢｉｅｓｍａＤＨ，ＬａｆｅｂｅｒＦＰＪＧ，ａｎｄＳｃｈｕｔｈｅｎｓ，ＲＥＧ，ＪＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓａｎｄＨａｅｍｏｓｔａｓｉｓ２０１３，１２：２３７−２４５）。

抗線維素溶解薬のさらなる可能な使用分野は、血友病およびフォンウィルブランド病などの基礎出血障害も伴う、外傷および他の原因によって生じる鼻血の治療である。

抗線維素溶解薬は、遺伝性血管浮腫の治療に良好に使用されており、その場合に、トラネキサム酸処置を受けた患者における浮腫の数および重度の低下を示すことができるものと考えられる（ＤｕｎｎＣＪ，ＧｏａＫＬ，Ｄｒｕｇｓ１９９９，５７（６）：１００５−１０３２）。

女性が経血量（ＭＢＬ）変化を経験するか、ＭＢＬの程度もしくは膣出血パターンが年齢を一致させた一般女性群が経験するものと異なる場合に、異常子宮出血（ＡＵＢ）を診断することができる（ＮａｔｉｏｎａｌＣｏｌｌａｂｏｒａｔｉｎｇＣｅｎｔｒｅｆｏｒＷｏｍｅｎ’ｓａｎｄＣｈｉｌｄｒｅｎ’ｓＨｅａｌｔｈ（ＮＣＣＷＣＨ）：ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｆｏｒＣｌｉｎｉｃａｌＥｘｃｅｌｌｅｎｃｅ（ＮＩＣＥ）ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．ＣＧ４４ＨｅａｂｙＭｅｎｓｔｒｕａｌＢｌｅｅｄｉｎｇ：ｆｕｌｌｇｕｉｄｅｌｉｎｅ．２４Ｊａｎｕａｒｙ２００７）。正常な月経は、２８±７日の周期で起こり、４±２日間続き、平均ＭＢＬ４０±２０ｍＬである。ＡＵＢは、不規則、重度もしくは長期月経出血または出血パターンの変化などの異常月経出血パターンの範囲を提供する。ＡＵＢは、排卵周期または無排卵周期に関連し得る。使用の条件は、機能障害性子宮出血（ＤＵＢ）、月経過多（規則的間隔（長くなる場合もあり得る）での異常重度月経出血）、子宮出血（特には予想される月経期間間の不規則な間隔での子宮出血）、および子宮月経過多（ｍｅｔｒｏｍｅｎｏｒｒｈａｇｉａ）（両方の組み合わせ）である。

ＡＵＢは、一般医および婦人科医によって観察される最も高頻度の婦人科疾患の一つである。ＡＵＢは除外診断であり、器質的原因は常に除外しなければならない。ＡＵＢの器質的原因には、良性子宮新形成、特には子宮頸および子宮内膜ポリープおよび筋腫、腺筋症、ならびに子宮頸および子宮内膜の悪性腫瘍などがある。

月経過多（重度月経出血、ＨＭＢ）は、医学文献において広く、月経期当たり８０ｍＬ以上の失血（ＭＢＬ）と定義されている（ＨａｌｌｂｅｒｇＬ，ＮｉｌｓｓｏｎＬ．Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｍｅｎｓｔｒｕａｌｂｌｏｏｄｌｏｓｓ．ＳｃａｎｄｉｎａｖＪＣｌｉｎＬａｂＩｎｖｅｓｔ１９６４；１６：２４４−８，ＨａｌｌｂｅｒｇＬ，ＨｏｇｄａｈｌＡＭ，ＮｉｌｓｓｏｎＬ，ＲｙｂｏＧ．Ｍｅｎｓｔｒｕａｌｂｌｏｏｄｌｏｓｓ−−ａｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓｔｕｄｙ．Ｖａｒｉａｔｉｏｎａｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔａｇｅｓａｎｄａｔｔｅｍｐｔｓｔｏｄｅｆｉｎｅｎｏｒｍａｌｉｔｙ．ＡｃｔａＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌＳｃａｎｄ１９６６；４５（３）：３２０−５１，Ｏ’ＦｌｙｎｎＮ，ＢｒｉｔｔｅｎＮ．Ｍｅｎｏｒｒｈａｇｉａｉｎｇｅｎｅｒａｌｐｒａｃｔｉｃｅ−ｄｉｓｅａｓｅｏｒｉｌｌｎｅｓｓ．ＳｏｃＳｃｉＭｅｄ２０００；５０（５）：６５１−６１）。本発明の意味の範囲内で、月経過多は、１周期当たり経血量６０ｍＬ以上、例えば周期当たり６０から８０ｍＬと定義される。ＮＩＣＥによれば、月経過多は、臨床的には、女性の身体的、情緒的、社会的および物質的な生活の質に悪影響を与え、単独でまたは他の症状と組み合わせて生じ得る過剰経血量と定義されるべきである。介入は、生活の質の尺度を改善することを目的とすべきである。月経過多の世界的な罹患率は、１８の疫学的試験に基づくと、４％から５２％の範囲である（ＦｒａｓｅｒＩＳ，ＬａｎｇｈａｍＳ，Ｕｈｌ−ＨｏｃｈｇｒａｅｂｅｒＫ．Ｈｅａｌｔｈ−ｒｅｌａｔｅｄｑｕａｌｉｔｙｏｆｌｉｆｅａｎｄｅｃｏｎｏｍｉｃｂｕｒｄｅｎｏｆａｂｎｏｒｍａｌｕｔｅｒｉｎｅｂｌｅｅｄｉｎｇ．ＥｘｐｅｒｔＲｅｖＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌ２００９；４（２）：１７９−８９）。各試験によって使用される各種評価方法および群標本によって、広い変動を説明することができる。主観的評価を用いる試験での罹患率は、ＭＢＬを直接測定した試験での９から１１％と比較して常に高いことが認められている。しかしながら、月経過多を患う女性の推定３０％が、より代表的であるように思われる（ＨｕｒｓｋａｉｎｅｎＲ，ＧｒｅｎｍａｎＳ，ＫｏｍｉＩ，ＫｕｊａｎｓｕｕＥ，ＬｕｏｔｏＲ，ＯｒｒａｉｎｅｎＭ，ｅｔａｌ．Ｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍｅｎｏｒｒｈａｇｉａ．ＡｃｔａＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌＳｃａｎｄ２００７；８６（６）：７４９−５７，Ｅｌ−ＨｅｍａｉｄｉＩ，ＧｈａｒａｉｂｅｈＡ，ＳｈｅｈａｔａＨ．Ｍｅｎｏｒｒｈａｇｉａａｎｄｂｌｅｅｄｉｎｇｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．ＣｕｒｒＯｐｉｎＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌ２００７；１９（６）：５１３−２０）。月経過多は、出産年齢範囲の両端の女性（すなわち、思春期の少女および閉経近くもしくは閉経中の女性）での罹患率が高い（ＳｈａｐｌｅｙＭ，ＪｏｒｄａｎＫ，ＣｒｏｆｔＰＲ．Ａｎｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌｓｕｒｖｅｙｏｆｓｙｍｐｔｏｍｓｏｆｍｅｎｓｔｒｕａｌｌｏｓｓｉｎｔｈｅｃｏｍｍｕｎｉｔｙ．ＢｒＪＧｅｎＰｒａｃｔ２００４；５４（５０２）：３５９−６３）。

基礎出血障害、例えば血友病およびフォンウィルブランド病、グランツマン血小板無力症および血小板減少症などの血小板障害／機能障害ならびにＰＡＩ−１欠乏症などの遺伝性もしくは後天性の出血障害は、重度月経出血の原因となり得る。月経および排卵は、出産年齢女性で月１回起こる特有の止血問題である。これら事象中の過剰出血を抑制するのに、統合的な止血システムが必要である。軽度の遺伝性出血障害のある男性は多くの場合無症候性であるが、女性は、主として月経関係の出血によって罹患率が高くなり、生活の質が低下する。月経過多は、基礎出血障害の主たる症状である場合が多く、女性においては唯一の出血症状であり得る。月経過多は、出血障害の診断の貴重な予兆と認識されていた。月経過多を発症している女性１５０名の予報的研究で診断未確定の出血障害頻度が１７％であることが認められ、フォンウィルブランド病が最も一般的であり、発生率は１３％であった。次に、文献の系統的総覧により、１１の研究における女性９８８名において、フォンウィルブランド病の全体発生率が１３％であることが確認された（９５％ＣＩ１１％、１５．６％）。軽度の血小板機能欠損も、月経過多の女性において高頻度で認められる遺伝性出血障害である。しかしながら、血小板機能の障害は、新鮮な検体を必要とする複雑かつ特殊な試験のために、診断未確定のままとなる可能性が高い。月経過多の女性における血小板機能障害の発生率を評価する文献中の研究はごくわずかである。これらの研究では、血小板機能欠損がフォンウィルブランド病より高頻度であることが報告されており、月経過多を示す女性の約５０％で認められた。従って、女性における月経過多と遺伝性出血障害の関連は十分確立されている（ＫａｄｉｒＲＡ，ＤａｖｉｅｓＪ．Ｈｅｍｏｓｔａｔｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒｓｉｎｗｏｍｅｎ．ＪＴｈｒｏｍｂＨａｅｍｏｓｔ２０１３，１１（Ｓｕｐｐｌ．１）：１７０−９）。

トラネキサム酸は、月経過多および各種手術出血状態の治療について承認されている。非常に高い複数用量のトラネキサム酸が必要であり、経口投与後の最も一般的に報告される薬剤関連有害事象は、吐き気、嘔吐、下痢および消化不良などの消化系である（ＷｅｌｌｉｎｇｔｏｎＫ，ＷａｇｓｔａｆｆＡＪ，Ｄｒｕｇｓ２００３，６３（１３）：１４１７−１４３３），（ＤｕｎｎＣＪ，ＧｏａＫＬ，Ｄｒｕｇｓ１９９９，５７（６）：１００５−１０３２）。ＷＯ２００６／０２３０００Ａ１は、放出調節経口トラネキサム酸製剤およびそれによる治療方法に関する。

ＷＯ２００６／０２３０００Ａ１

ＬｅｖｉＪＨ，Ｌａｎｃｅｔ２０１０，３７６，９７３４，３−４Ｃｅｓａｒｍａｎ−ＭａｕｓＧ，ＨａｊｊａｒＫＡ，ＢｒＪＨａｅｍａｔｏｌ２００５；１２９：３０７−２１ＦｌｅｍｍｉｎｇＭ，ＭｅｌｚｉｇＭＦ，ＪＰｈａｒｍＰｈａｒｍａｃｏｌ．２０１２，６４（８）：１０２５−３９Ｌ．ＮｉｅｕｗｅｎｈｕｉｚｅｎＬ，ＲｏｏｓｅｎｄａａｌＧ，ＭａｓｔｅｒｂｅｒｇｅｎＳＣ，ＣｏｅｌｅｖｅｌｄＫ，ＢｉｅｓｍａＤＨ，ＬａｆｅｂｅｒＦＰＪＧ，ａｎｄＳｃｈｕｔｈｅｎｓ，ＲＥＧ，ＪＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓａｎｄＨａｅｍｏｓｔａｓｉｓ２０１３，１２：２３７−２４５ＤｕｎｎＣＪ，ＧｏａＫＬ，Ｄｒｕｇｓ１９９９，５７（６）：１００５−１０３２ＮａｔｉｏｎａｌＣｏｌｌａｂｏｒａｔｉｎｇＣｅｎｔｒｅｆｏｒＷｏｍｅｎ’ｓａｎｄＣｈｉｌｄｒｅｎ’ｓＨｅａｌｔｈ（ＮＣＣＷＣＨ）：ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｆｏｒＣｌｉｎｉｃａｌＥｘｃｅｌｌｅｎｃｅ（ＮＩＣＥ）ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．ＣＧ４４ＨｅａｂｙＭｅｎｓｔｒｕａｌＢｌｅｅｄｉｎｇ：ｆｕｌｌｇｕｉｄｅｌｉｎｅ．２４Ｊａｎｕａｒｙ２００７ＨａｌｌｂｅｒｇＬ，ＮｉｌｓｓｏｎＬ．Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｍｅｎｓｔｒｕａｌｂｌｏｏｄｌｏｓｓ．ＳｃａｎｄｉｎａｖＪＣｌｉｎＬａｂＩｎｖｅｓｔ１９６４；１６：２４４−８ＨａｌｌｂｅｒｇＬ，ＨｏｇｄａｈｌＡＭ，ＮｉｌｓｓｏｎＬ，ＲｙｂｏＧ．Ｍｅｎｓｔｒｕａｌｂｌｏｏｄｌｏｓｓ−−ａｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓｔｕｄｙ．Ｖａｒｉａｔｉｏｎａｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔａｇｅｓａｎｄａｔｔｅｍｐｔｓｔｏｄｅｆｉｎｅｎｏｒｍａｌｉｔｙ．ＡｃｔａＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌＳｃａｎｄ１９６６；４５（３）：３２０−５１Ｏ’ＦｌｙｎｎＮ，ＢｒｉｔｔｅｎＮ．Ｍｅｎｏｒｒｈａｇｉａｉｎｇｅｎｅｒａｌｐｒａｃｔｉｃｅ−ｄｉｓｅａｓｅｏｒｉｌｌｎｅｓｓ．ＳｏｃＳｃｉＭｅｄ２０００；５０（５）：６５１−６１ＦｒａｓｅｒＩＳ，ＬａｎｇｈａｍＳ，Ｕｈｌ−ＨｏｃｈｇｒａｅｂｅｒＫ．Ｈｅａｌｔｈ−ｒｅｌａｔｅｄｑｕａｌｉｔｙｏｆｌｉｆｅａｎｄｅｃｏｎｏｍｉｃｂｕｒｄｅｎｏｆａｂｎｏｒｍａｌｕｔｅｒｉｎｅｂｌｅｅｄｉｎｇ．ＥｘｐｅｒｔＲｅｖＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌ２００９；４（２）：１７９−８９ＨｕｒｓｋａｉｎｅｎＲ，ＧｒｅｎｍａｎＳ，ＫｏｍｉＩ，ＫｕｊａｎｓｕｕＥ，ＬｕｏｔｏＲ，ＯｒｒａｉｎｅｎＭ，ｅｔａｌ．Ｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍｅｎｏｒｒｈａｇｉａ．ＡｃｔａＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌＳｃａｎｄ２００７；８６（６）：７４９−５７Ｅｌ−ＨｅｍａｉｄｉＩ，ＧｈａｒａｉｂｅｈＡ，ＳｈｅｈａｔａＨ．Ｍｅｎｏｒｒｈａｇｉａａｎｄｂｌｅｅｄｉｎｇｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．ＣｕｒｒＯｐｉｎＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌ２００７；１９（６）：５１３−２０ＳｈａｐｌｅｙＭ，ＪｏｒｄａｎＫ，ＣｒｏｆｔＰＲ．Ａｎｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌｓｕｒｖｅｙｏｆｓｙｍｐｔｏｍｓｏｆｍｅｎｓｔｒｕａｌｌｏｓｓｉｎｔｈｅｃｏｍｍｕｎｉｔｙ．ＢｒＪＧｅｎＰｒａｃｔ２００４；５４（５０２）：３５９−６３ＫａｄｉｒＲＡ，ＤａｖｉｅｓＪ．Ｈｅｍｏｓｔａｔｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒｓｉｎｗｏｍｅｎ．ＪＴｈｒｏｍｂＨａｅｍｏｓｔ２０１３，１１（Ｓｕｐｐｌ．１）：１７０−９ＷｅｌｌｉｎｇｔｏｎＫ，ＷａｇｓｔａｆｆＡＪ，Ｄｒｕｇｓ２００３，６３（１３）：１４１７−１４３３

ＷＯ２０１０／１１７３２３Ａ１およびＷＯ２０１２／０４７１５６Ａ１は、プラスミノーゲン阻害剤としてのイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン類縁体および遺伝性出血障害、卒中、月経過多および肝臓疾患などの線維素溶解関連疾患の治療におけるそれらの使用に関する。ＷＯ２０１０／１１７３２３Ａ１およびＷＯ２０１２／０４７１５６Ａ１に記載の化合物は、本発明の化合物と構造的に無関係である。

ＷＯ２０１２／０８０２３７は、置換されているピリミド［１，２−Ｂ］インダゾール類および癌の治療のためのＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の調節剤としてのそれらの使用に関する。本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、ＷＯ２０１２／０８０２３７の式（Ｉ）の化合物とは構造的に異なっている。

本発明の目的は、線維素溶解の阻害剤として作用し、それ自体で、疾患の治療および／または予防に好適である新規な物質を提供することにあった。

本発明は、下記一般式（Ｉ−Ａ）の化合物ならびに塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物を提供する。

式中、
Ｒ^１は、水素およびＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択され；
Ｘ^１は、窒素およびＣ−Ｒ^２から選択され；
Ｘ^２は、窒素およびＣ−Ｒ^３から選択され；
Ｘ^３は、窒素およびＣ−Ｒ^４から選択され；
Ｘ^４は、窒素およびＣ−Ｒ^５から選択され；
ただしＸ^１からＸ^４のうちの０、１もしくは２個が窒素であり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は互いから独立に、
水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、モノもしくはジアルキルアミノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、５から６員ヘテロアリール（当該５から６員ヘテロアリールはＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）、およびフェニル（当該フェニルはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_４ハロアルコキシから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）、または
−ＣＯ−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ^９、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ^９、−ＣＯ−Ｒ^９、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２，−ＳＲ^１０、ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＨ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＣＨ_２ＯＲ^１０から選択される式の基
から選択され、
Ｒ^７およびＲ^８は互いから独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_６アリール、および５から６員ヘテロアリールを表し；
Ｒ^９はＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_６アリール、および５から６員ヘテロアリールを表し；
Ｒ^１０はＣ_１−Ｃ_４アルキルを表し；
Ｒ^１１およびＲ^１２は互いから独立に、水素およびＣ_１−Ｃ_４アルキルを表し；
ただしＲ^２からＲ^５のうちの０、１、２もしくは３個は水素と異なる。

本発明は、下記一般式（Ｉ−Ｂ）の化合物ならびに塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物を提供する。

式中、Ｒ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は上記で定義の通りである。

本発明による化合物は、式（Ｉ−Ａ）もしくは（Ｉ−Ｂ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物、下記で言及の式の式（Ｉ−Ａ）もしくは（Ｉ−Ｂ）に含まれる化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物、ならびに式（Ｉ−Ａ）もしくは（Ｉ−Ｂ）に含まれ、下記で実施形態例として言及される化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物（式（Ｉ−Ａ）もしくは（Ｉ−Ｂ）に含まれ、下記で言及の化合物は、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない。）である。

本発明の意味の範囲内で、全ての式における「ｘ酸」という用語は、酸および個々の化合物の規定の化学量論比を示すものではない。従って、例えば個々の化合物のアルカリ度に応じて、「ｘ酸」という用語は、各種の化合物の酸に対する比を指し、例えば１０：１から１：１０、８：１から１：８、７：１から１：７、５：１から１：５、４．５：１から１：４．５、４：１から１：４、３．５：１から１：３．５、３：１から１：３、２．５：１から１：２．５、２：１から１：２、１．５：１から１：１．５、および１：１である。

本発明の文脈における好ましい塩は、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物の生理的に許容される塩である。自体は医薬としての使用には好適でないが、例えば、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物の単離もしくは精製には使用可能である塩も含まれる。

本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物の生理的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、シュウ酸、アスコルビン酸およびサリチル酸の塩などがある。

本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物の生理的に許容される塩には、従来の塩基の塩、例えば、例を挙げるとおよび好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニウムまたは１から１６個の炭素原子を有する有機アミンから誘導されるアンモニウム塩、例えば、例を挙げるとおよび好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンなどもある。

本発明の１実施形態によれば、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物の生理的に許容される塩には、塩酸、硫酸、マレイン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、シュウ酸、アスコルビン酸、サリチル酸、およびリジンの塩などがある。

本発明の１実施形態によれば、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物の生理的に許容される塩には、塩酸、硫酸、マレイン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、アスコルビン酸およびサリチル酸の塩などがある。

本発明の１実施形態によれば、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物の生理的に許容される塩には、塩酸およびトリフルオロ酢酸の塩などがある。

本発明の１実施形態によれば、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物の生理的に許容される塩は、塩酸の塩である。

本発明の１実施形態は、上記で定義の生理的に許容される塩の形態での化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）でもある。

本発明の１実施形態は、塩酸、硫酸、マレイン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、シュウ酸、アスコルビン酸、サリチル酸およびリジンの塩の群から選択される生理的に許容される塩の形態での化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）でもある。

本発明の１実施形態は、塩酸、硫酸、マレイン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、アスコルビン酸およびサリチル酸の塩の群から選択される生理的に許容される塩の形態での化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）でもある。

本発明の１実施形態は、塩酸およびトリフルオロ酢酸の塩の群から選択される生理的に許容される塩の形態での化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）でもある。

本発明の１実施形態は、°２θの次の好ましいピーク最大値：９．６、１３．５、１７．４、２２．１、２３．１、２３．７および２６．７を示すマレイン酸塩の形態での化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）でもある。

本発明の１実施形態は、°２θの次の好ましいピーク最大値：８．３、９．１、１２．３、２４．３、２５．０、２６．７、２８．３を示す化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）でもある。

本発明の１実施形態は、°２θの次の好ましいピーク最大値：５．６、１０．７、１３．８、２０．３、２０．８、２５．８、２７．６を示す化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）でもある。

本発明の１実施形態は、疾患の治療および／または予防のための化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩でもある。

本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者における急性および再発性出血の治療および／または予防方法で使用される、化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩でもある。

本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者における急性および再発性出血の治療および／または予防方法で使用される、化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩でもある。

本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性止血障害のある患者における急性および再発性出血の治療および／または予防方法で使用される、化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩でもある。

本発明の１実施形態は、希な基礎出血障害のある患者における急性および再発性の出血の治療および／または予防方法で使用される、化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩でもある。

本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者における急性および再発性出血の治療および／または予防方法で使用される化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩であって、前記出血が月経過多、分娩後出血、出血性ショック、外傷、手術、耳鼻咽喉科手術、歯科手術、泌尿器手術、前立腺手術、婦人科手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓もしくは肺移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、ならびに関節血症後の滑膜炎および軟骨損傷からなる群から選択される疾患または医学的介入に関連するものである塩でもある。

本発明の意味の範囲内で、「重度月経出血、ＨＭＢ」および「月経過多」という用語は互換的に使用される。

本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者における急性および再発性出血の治療および／または予防方法で使用される化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩であって、前記出血が重度月経出血（ＨＭＢ）、分娩後出血、出血性ショック、外傷、手術、耳鼻咽喉科手術、歯科手術、泌尿器手術、前立腺手術、婦人科手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓もしくは肺移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、ならびに関節血症後の滑膜炎および軟骨損傷からなる群から選択される疾患または医学的介入に関連する塩でもある。

本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者における急性および再発性出血の治療および／または予防方法で使用される化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩であって、前記出血が月経過多、分娩後出血、出血性ショック、外傷、手術、耳鼻咽喉科手術、歯科手術、泌尿器手術、前立腺手術、婦人科手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓もしくは肺移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、ならびに関節血症後の滑膜炎および軟骨損傷からなる群から選択される疾患または医学的介入に関連する塩でもある。

本発明の文脈において、「医学的介入」という用語には、手術および移植などの出血関連の医学的介入などがある。「医学的介入」という用語の定義は、抜歯、歯根膜（歯ぐき）手術、歯科インプラント埋植、生検、例えば歯科、前立腺および泌尿器生検、および尿路結石摘出などの出血を引き起こし得る軽度の医学的介入も含む。

本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者における急性および再発性出血の治療および／または予防のための医薬を製造するための、化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩の使用でもある。

本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者における急性および再発性出血の治療および／または予防のための医薬を製造するための化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩の使用でもある。

本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者における急性および再発性出血の治療および／または予防のための医薬を製造するための化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩の使用であって、前記出血が月経過多、分娩後出血、出血性ショック、外傷、手術、耳鼻咽喉科手術、歯科手術、泌尿器手術、前立腺手術、婦人科手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓もしくは肺移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、ならびに関節血症後の滑膜炎および軟骨損傷からなる群から選択される疾患または医学的介入に関連する使用でもある。

本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者における急性および再発性出血の治療および／または予防のための医薬を製造するための化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩の使用であって、前記出血が疾患または医学的介入からなる群から選択される月経過多、分娩後出血、出血性ショック、外傷、手術、耳鼻咽喉科手術、歯科手術、泌尿器手術、前立腺手術、婦人科手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓もしくは肺移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、ならびに関節血症後の滑膜炎および軟骨損傷に関連する使用でもある。

本発明の１実施形態は、不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩を含む医薬でもある。

本発明の１実施形態は、因子ＶＩＩＩ、因子ＩＸ、因子ＶＩＩａ、活性化プロトロンビン複合体濃縮製剤（ａＰＣＣ）またはプロトロンビン複合体濃縮製剤（ＰＣＣ）、ε−アミノカプロン酸、エタンシラート、パラアミノブチル安息香酸、トラネキサム酸、デスモプレッシン、ダナゾール、組み合わせ経口避妊薬（ＣＯＣＰ）、プロゲスチン子宮内システム、糖質コルチコイド受容体作働薬、鎮痛薬および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）からなる群から選択される別の活性化合物と組み合わせた化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩を含む医薬でもある。

本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者における急性および再発性出血の治療および／または予防のための化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩を含む医薬でもある。

本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者における急性および再発性出血の治療および／または予防のための化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩を含む医薬でもある。

本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者における急性および再発性出血の治療および／または予防のための化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩を含む医薬であって、前記出血が月経過多、分娩後出血、出血性ショック、外傷、手術、耳鼻咽喉科手術、歯科手術、泌尿器手術、前立腺手術、婦人科手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓もしくは肺移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、ならびに関節血症後の滑膜炎および軟骨損傷からなる群から選択される疾患または医学的介入に関連する医薬でもある。

本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者における急性および再発性出血の治療および／または予防のための化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩を含む医薬であって、前記出血が月経過多、分娩後出血、出血性ショック、外傷、手術、耳鼻咽喉科手術、歯科手術、泌尿器手術、前立腺手術、婦人科手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓もしくは肺移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、ならびに関節血症後の滑膜炎および軟骨損傷からなる群から選択される疾患または医学的介入に関連する医薬でもある。

本発明の１実施形態は、有効量の化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩を用いる、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のあるもしくはないヒトおよび動物における急性および再発性出血の治療および／または予防方法でもある。

本発明の１実施形態は、有効量の化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩を用いる、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のあるヒトおよび動物における急性および再発性出血の治療および／または予防方法でもある。

本発明の１実施形態は、有効量の化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩を用いる、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のあるまたはないヒトおよび動物における急性および再発性出血の治療および／または予防方法であって、前記出血が月経過多、分娩後出血、出血性ショック、外傷、手術、耳鼻咽喉科手術、歯科手術、泌尿器手術、前立腺手術、婦人科手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓もしくは肺移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、ならびに関節血症後の滑膜炎および軟骨損傷からなる群から選択される疾患または医学的介入に関連する方法でもある。

本発明の１実施形態は、有効量の化合物１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の上記で定義の１以上の生理的に許容される塩を用いる、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のあるヒトおよび動物における急性および再発性出血の治療および／または予防方法であって、前記出血が月経過多、分娩後出血、出血性ショック、外傷、手術、耳鼻咽喉科手術、歯科手術、泌尿器手術、前立腺手術、婦人科手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓もしくは肺移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、ならびに関節血症後の滑膜炎および軟骨損傷からなる群から選択される疾患または医学的介入に関連する方法でもある。

本発明の文脈における溶媒和物は、溶媒分子による配位によって固体もしくは液体中で錯体を形成する本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物の形態として設計される。水和物は、配位が水と生じる溶媒和物の特定の形態である。水和物は、本発明の文脈での好ましい溶媒和物である。

本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、構造に応じた各種立体異性体型で、すなわち立体配置異性体の形態で、または適宜にコンホメーション異性体（アトロプ異性体の場合のものを含むエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）としても存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそれらの特定の混合物を含む。立体異性体的に均一な構成成分は、既知の方法でエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのそのような混合物から単離することができ、好ましくはそれには、クロマトグラフィー法、特にはアキラルもしくはキラル相でのＨＰＬＣクロマトグラフィーが使用される。

本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物が互変異型で得られる可能性がある場合、本発明は全ての互変異型を含む。

本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）または（ＩＶ）の化合物の立体異性体型の例は、置換基Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_４アルキルの意味を有する、上記で定義の式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物、および下記で定義の式（ＩＶ）の化合物である。

置換基Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_４アルキルの意味を有する式（Ｉ−Ａ）は、下記のトランス異性体を含む。

置換基Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_４アルキルの意味を有する式（Ｉ−Ａ）はさらに、下記のシス異性体を含む。

置換基Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_４アルキルの意味を有する式（Ｉ−Ｂ）は、下記のトランス異性体を含む。

置換基Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_４アルキルの意味を有する式（Ｉ−Ｂ）はさらに、下記のシス異性体を含む。

置換基Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_４アルキルの意味を有する式（ＩＶ）は、下記のトランス異性体を含む。

置換基Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_４アルキルの意味を有する式（ＩＶ）はさらに、下記のシス異性体を含む。

本発明は、立体異性が全く示されていない場合も、全ての可能な立体異性体型を含む。

本発明の１実施形態によれば、置換基Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_４アルキルの意味を有する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、および（ＩＶ）の化合物は、シスおよびトランス異性体の混合物として存在する。

本発明の１実施形態によれば、置換基Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_４アルキルの意味を有する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＶ）の化合物はシスおよびトランス異性体の混合物として存在し、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、および（ＩＶ）の化合物の５０％超、５５％超、６０％超、６５％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超、９７％超、９８％、または９９％超がトランス異性体として存在する。

本発明の１実施形態によれば、置換基Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_４アルキルの意味を有する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＶ）の化合物は、エナンチオマー的に純粋なトランス異性体として存在する。

本発明はまた、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物の全ての好適な同位体形態を包含する。本発明による化合物の同位体形態は本明細書において、本発明のによる化合物内の少なくとも一つの原子が同じ原子番号であるが、自然界において通常もしくは支配的にある原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子に交換されている化合物を意味するものと理解される。本発明による化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体があり、例えば^２Ｈ（重水素）、^３Ｈ（三重水素）、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３３Ｓ、^３４Ｓ、^３５Ｓ、^３６Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^８２Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２９Ｉおよび^１３１Ｉである。本発明による化合物の特定の同位体型、特別には１以上の放射性同位体が組み込まれているものは、例えば、作用機序または身体中での有効成分分布の試験に有用となり得る。製造および検出が比較的容易であることから、特には、^３Ｈまたは^１４Ｃ同位体で標識された化合物がこの目的には好適である。さらに、同位体、例えば重水素を組み込むことにより、化合物の代謝安定性が高くなることで、例えば身体中での半減期が長くなり、必要な活性成分用量が減ることで、治療上特に有益となり得る。従って、本発明による式（Ｉ−Ａ）または式（Ｉ−Ｂ）の化合物のそのような修飾も場合により、本発明の好ましい実施形態を構成することができる。本発明による式（Ｉ−Ａ）または式（Ｉ−Ｂ）の化合物の同位体型は、当業者に公知の方法によって、例えば下記に記載の方法および作業例に記載の方法によって、特定の試薬および／または出発化合物の相当する同位体修飾を用いることで製造することができる。

本発明はさらに、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物のプロドラッグも含む。この場合の「プロドラッグ」という用語は、生理的に活性もしくは不活性であることができるが、身体での滞留時間中に本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換される（例えば、代謝的または加水分解的に）化合物を指す。

１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）のマレイン酸塩のＸ線ディフラクトグラムである。１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の酢酸塩のＸ線ディフラクトグラムである。１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の硫酸塩のＸ線ディフラクトグラムである。

本発明の文脈において、置換基は、別段の断りがない限り、下記の意味を有する。

本発明の文脈におけるアルキルは、各場合で言及の炭素原子数を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基を表す。例を挙げると、そして好ましいものとして、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチルを挙げることができる。

本発明の文脈におけるハロアルキルは、可能な最大置換基数までモノもしくは多ハロゲン化された上記で定義のアルキル基を表す。多ハロゲン化の場合、ハロゲン原子は同一であるか異なっていることができる。この場合、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素を表す。

本発明の文脈におけるシクロアルキルまたは炭素環は、各場合で言及の環炭素原子数を有する単環式飽和アルキル基を表す。例を挙げると、そして好ましいものとして、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを挙げることができる。

本発明の文脈におけるアルケニルは、２から６個の炭素原子および１個もしくは２個の二重結合を有する直鎖もしくは分岐のアルケニル基を表す。好ましいものは、２から４個の炭素原子および１個の二重結合を有する直鎖もしくは分岐のアルケニル基である。例を挙げると、そして好ましいものとして、ビニル、アリル、イソプロペニルおよびｎ−ブタ−２−エン−１−イルを挙げることができる。

本発明の文脈におけるアルコキシは、１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルコキシ基を表す。例を挙げると、そして好ましいものとして、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、１−メチルプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを挙げることができる。

本発明の文脈におけるハロアルコキシは、可能な最大置換基数以下でモノもしくは多ハロゲン化されている上記で定義のアルコキシ基を表す。多ハロゲン化の場合、ハロゲン原子は同一であるか異なっていることができる。ここで、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にはフッ素、塩素または臭素を表す。

本発明の文脈におけるアルキルアミノには、モノおよびジアルキルアミノなどがあり、１個もしくは２個の水素原子がアルキル基で置換されているアミノ基を表す。

本発明の文脈における５から６員ヘテロアリールは、合計５個もしくは６個の環原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの３個以下の同一もしくは異なる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子または適切な場合は環窒素原子を介して結合している単環式芳香族複素環（ヘテロ芳香族）を表す。例を挙げると、そして好ましいものとして、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニルを挙げることができる。

本発明の文脈におけるハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などがある。好ましいものは、塩素、臭素またはフッ素である。

本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物における基が置換されている場合、その基は、別段の断りがない限り、モノ置換もしくは多置換されていることができる。本発明の文脈において、複数個ある全ての基は、互いに独立に定義される。１個、２個もしくは３個の同一もしくは異なる置換基による置換が好ましい。

本発明の文脈において、「治療」または「治療する」には、疾患、状態、障害、外傷もしくは健康問題、またはそのような状態および／またはそのような状態の症状の発達、経過もしくは進行の阻害、遅延、抑制、緩和、減弱、制限、低減、抑止、対抗または治癒などがある。本明細書において、「療法」という用語は、「治療」という用語と同義であると理解される。

「防止」、「予防」および「阻止」という用語は、本発明の文脈において同義的に使用され、疾患、状態、障害、外傷もしくは健康問題を被る、かかる、患うまたは有するリスク、またはそのような状態および／またはそのような状態の症状の発達もしくは進行の回避もしくは軽減を指す。

疾患、状態、障害、外傷または健康問題の治療または予防は、部分的であっても完全であっても良い。

本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物ならびに塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物は次のように定義される。

Ｒ^１は、水素およびＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択され；
Ｘ^１は、窒素およびＣ−Ｒ^２から選択され；
Ｘ^２は、窒素およびＣ−Ｒ^３から選択され；
Ｘ^３は、窒素およびＣ−Ｒ^４から選択され；
Ｘ^４は、窒素およびＣ−Ｒ^５から選択され；
ただしＸ^１からＸ^４のうちの０、１または２個が窒素であり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は互いから独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、モノもしくはジアルキルアミノ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、５から６員ヘテロアリール（当該５から６員ヘテロアリールはＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）、およびフェニル（当該フェニルはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_４ハロアルコキシから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）から選択され；
ただしＲ^２からＲ^５のうちの０、１、２もしくは３個は水素と異なる。

Ｒ^１は、水素およびＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択され；
Ｘ^１は、窒素およびＣ−Ｒ^２から選択され；
Ｘ^２は、窒素およびＣ−Ｒ^３から選択され；
Ｘ^３は、窒素およびＣ−Ｒ^４から選択され；
Ｘ^４は、窒素およびＣ−Ｒ^５から選択され；
ただしＸ^１からＸ^４のうちの０、１または２個が窒素であり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は互いから独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、モノもしくはジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、５から６員ヘテロアリール（当該５から６員ヘテロアリールは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）およびフェニル（当該フェニルはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_４ハロアルコキシから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）から選択され；
ただしＲ^２からＲ^５のうちの０、１、２もしくは３個は水素と異なる。

本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物は、下記のように定義される。

Ｒ^１は、水素およびメチルから選択され；
Ｘ^１は、窒素およびＣ−Ｒ^２から選択され；
Ｘ^２は、窒素およびＣ−Ｒ^３から選択され；
Ｘ^３は、窒素およびＣ−Ｒ^４から選択され；
Ｘ^４は、窒素およびＣ−Ｒ^５から選択され；
ただしＸ^１からＸ^４のうちの０個、１個もしくは２個が窒素であり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は互いから独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、トリアゾリル（Ｎを介して結合）、チアゾリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル（ＮまたはＣを介して結合）（当該ピラゾリルはＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）、イミダゾリル、ピロリル、およびフェニル（当該フェニルは、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_４ハロアルコキシから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）から選択され；
ただしＲ^２からＲ^５のうちの０個、１個もしくは２個は水素と異なる。

Ｒ^１は、水素およびメチルから選択され；
Ｘ^１は、窒素およびＣ−Ｒ^２から選択され；
Ｘ^２は、窒素およびＣ−Ｒ^３から選択され；
Ｘ^３は、窒素およびＣ−Ｒ^４から選択され；
Ｘ^４は、窒素およびＣ−Ｒ^５から選択され；
ただしＸ^１からＸ^４のうちの０個、１個もしくは２個は窒素であり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は互いから独立に、水素、ハロゲン、メチル、イソプロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、シクロプロピル、シクロペンチル、トリアゾリル（Ｎを介して結合）、チアゾリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル（ＮまたはＣを介して結合）（当該ピラゾリルは１個もしくは２個のメチル基で置換されていても良い。）、イミダゾリル、ピロリル、およびフェニル（当該フェニルは、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素および塩素から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）から選択され；
ただしＲ^２からＲ^５のうちの０個、１個もしくは２個は水素と異なる。

Ｒ^１は、水素およびメチルから選択され；
Ｘ^１は、窒素およびＣ−Ｒ^２から選択され；
Ｘ^２は、窒素およびＣ−Ｒ^３から選択され；
Ｘ^３は、窒素およびＣ−Ｒ^４から選択され；
Ｘ^４は、窒素およびＣ−Ｒ^５から選択され；
ただしＸ^１からＸ^４のうちの０個、１個もしくは２個が窒素であり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は互いから独立に、水素、ハロゲン、およびフェニルから選択され、当該フェニルはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_４ハロアルコキシから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
ただしＲ^２からＲ^５のうちの０個、１個もしくは２個は水素と異なる。

本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物ならびに塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物は下記のように定義される。

Ｒ^１は、水素およびＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択され；
Ｘ^１は、窒素およびＣ−Ｒ^２から選択され；
Ｘ^２は、窒素およびＣ−Ｒ^３から選択され；
Ｘ^３は、窒素およびＣ−Ｒ^４から選択され；
Ｘ^４は、窒素およびＣ−Ｒ^５から選択され；
ただしＸ^１からＸ^４のうちの０個、１個もしくは２個が窒素であり；
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は水素であり、Ｒ^５は水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、モノもしくはジアルキルアミノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、５から６員ヘテロアリール（当該５から６員ヘテロアリールは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）、およびフェニル（当該フェニルは、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、およびＣ_１−Ｃ_４ハロアルコキシから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）、または
−ＣＯ−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ^９、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ^９、−ＣＯ−Ｒ^９、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２，−ＳＲ^１０、ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＨ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＣＨ_２ＯＲ^１０から選択される式の基から選択され、
Ｒ^７およびＲ^８は互いから独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_６アリール、および５から６員ヘテロアリールを表し；
Ｒ^９は水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_６アリール、および５から６員ヘテロアリールを表し；
Ｒ^１０はＣ_１−Ｃ_４アルキルを表し；
Ｒ^１１およびＲ^１２は互いから独立に、水素、およびＣ_１−Ｃ_４アルキルを表し；
ただしＲ^２からＲ^５のうちの０、１、２もしくは３個は水素と異なる。

本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物は下記のように定義される。

Ｒ^１は、水素およびメチルから選択され；
Ｘ^１はＣ−Ｒ^２であり；
Ｘ^２はＣ−Ｒ^３であり；
Ｘ^３はＣ−Ｒ^４であり；
Ｘ^４はＣ−Ｒ^５であり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は互いから独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、モノもしくはジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、５から６員ヘテロアリール（当該５から６員ヘテロアリールは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）、およびフェニル（当該フェニルは、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、およびＣ_１−Ｃ_４ハロアルコキシから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）から選択され；
ただしＲ^２からＲ^５のうちの０個、１個もしくは２個は水素と異なる。

Ｒ^１は、水素およびメチルから選択され；
Ｘ^１はＣ−Ｒ^２であり；
Ｘ^２はＣ−Ｒ^３であり；
Ｘ^３はＣ−Ｒ^４であり；
Ｘ^４はＣ−Ｒ^５であり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は互いから独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ジアルキルアミノ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、トリアゾリル（Ｎを介して結合）、チアゾリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル（ＮまたはＣを介して結合）（当該ピラゾリルは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）、およびフェニル（当該フェニルは、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、およびＣ_１−Ｃ_４ハロアルコキシから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）から選択され；
ただしＲ^２からＲ^５のうちの０個、１個もしくは２個は水素と異なる。

Ｒ^１は、水素およびメチルから選択され；
Ｘ^１はＣ−Ｒ^２であり；
Ｘ^２はＣ−Ｒ^３であり；
Ｘ^３はＣ−Ｒ^４であり；
Ｘ^４はＣ−Ｒ^５であり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は互いから独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、トリアゾリル（Ｎを介して結合）、チアゾリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル（ＮまたはＣを介して結合）（当該ピラゾリルは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、イミダゾリル、ピロリルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）、およびフェニル（当該フェニルは、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_４ハロアルコキシから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）から選択され；
ただしＲ^２からＲ^５のうちの０個、１個もしくは２個は水素と異なる。

Ｒ^１は、水素およびメチルから選択され；
Ｘ^１はＣ−Ｒ^２であり；
Ｘ^２はＣ−Ｒ^３であり；
Ｘ^３はＣ−Ｒ^４であり；
Ｘ^４はＣ−Ｒ^５であり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は互いから独立に、水素、ハロゲン、メチル、イソプロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシシアノ、アミノ、ニトロ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、シクロプロピル、シクロペンチル、トリアゾリル（Ｎを介して結合）、チアゾリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル（ＮまたはＣを介して結合）（当該ピラゾリルは、１個もしくは２個のメチル基で置換されていても良い。）、イミダゾリル、ピロリル、およびフェニル（当該フェニルは、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素および塩素から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）から選択され；
ただしＲ^２からＲ^５のうちの０個、１個もしくは２個は水素と異なる。

Ｒ^１は、水素およびメチルから選択され；
Ｘ^１はＣ−Ｒ^２であり；
Ｘ^２はＣ−Ｒ^３であり；
Ｘ^３はＣ−Ｒ^４であり；
Ｘ^４はＣ−Ｒ^５であり；
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は互いから独立に、水素およびフッ素から選択され；
Ｒ^５は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、トリアゾリル（Ｎを介して結合）、チアゾリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル（ＮまたはＣを介して結合）（当該ピラゾリルは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）、イミダゾリル、ピロリル、およびフェニル（当該フェニルは、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_４ハロアルコキシから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）から選択され；
ただしＲ^２からＲ^５のうちの０個、１個もしくは２個は水素と異なる。

Ｒ^１は、水素およびメチルから選択され；
Ｘ^１はＣ−Ｒ^２であり；
Ｘ^２はＣ−Ｒ^３であり；
Ｘ^３はＣ−Ｒ^４であり；
Ｘ^４はＣ−Ｒ^５であり；
Ｒ^２はフッ素であり；Ｒ^３およびＲ^４は水素であり；
Ｒ^５は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、トリアゾリル（Ｎを介して結合）、チアゾリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル（ＮまたはＣを介して結合）（当該ピラゾリルは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）、イミダゾリル、ピロリル、およびフェニル（当該フェニルは、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、およびＣ_１−Ｃ_４ハロアルコキシから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）から選択され；
ただしＲ^２からＲ^５のうちの０個、１個もしくは２個は水素と異なる。

Ｒ^１は、水素およびメチルから選択され；
Ｘ^１はＣ−Ｒ^２であり；
Ｘ^２はＣ−Ｒ^３であり；
Ｘ^３はＣ−Ｒ^４であり；
Ｘ^４はＣ−Ｒ^５であり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は互いから独立に、水素、ハロゲン、およびフェニルから選択され、当該フェニルはメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素および塩素から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
ただしＲ^２からＲ^５のうちの０個、１個もしくは２個は水素と異なる。

本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は下記のように定義される。

Ｘ^１はＣ−Ｒ^２であり；
Ｘ^２はＣ−Ｒ^３であり；
Ｘ^３はＣ−Ｒ^４であり；
Ｘ^４はＣ−Ｒ^５であり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は上記で定義の通りである。

Ｒ^１は水素またはメチルであり；
Ｘ^１はＣ−Ｒ^２であり；
Ｘ^２はＣ−Ｒ^３であり；
Ｘ^３はＣ−Ｒ^４であり；
Ｘ^４はＣ−Ｒ^５であり；
Ｒ^２からＲ^４は水素およびフッ素から選択され；
Ｒ^５は、ハロゲンから選択される。

Ｒ^１は水素またはメチルであり；
Ｘ^１はＣ−Ｒ^２であり；
Ｘ^２はＣ−Ｒ^３であり；
Ｘ^３はＣ−Ｒ^４であり；
Ｘ^４はＣ−Ｒ^５であり；
Ｒ^２からＲ^４は水素およびフッ素から選択され；
Ｒ^５は、塩素および臭素から選択される。

Ｒ^１は水素であり；
Ｘ^１はＣ−Ｒ^２であり；
Ｘ^２はＣ−Ｒ^３であり；
Ｘ^３はＣ−Ｒ^４であり；
Ｘ^４はＣ−Ｒ^５であり；
Ｒ^２からＲ^４は水素であり；
Ｒ^５は塩素である。

本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、塩酸塩の形態で、下記のように定義される。

Ｒ^１は水素であり；
Ｘ^１はＣ−Ｒ^２であり；
Ｘ^２はＣ−Ｒ^３であり；
Ｘ^３はＣ−Ｒ^４であり；
Ｘ^４はＣ−Ｒ^５であり；
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は水素であり、Ｒ^５は塩素である。

本発明の１実施形態によれば、の化合物式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）ならびにそれの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物は、下記のように定義される。

Ｒ^１は、水素およびメチルから選択され；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は上記で定義の通りである。

Ｒ^１は水素であり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は上記で定義の通りである。

Ｘ^１はＮであり；
Ｘ^２はＣ−Ｒ^３であり；
Ｘ^３はＣ−Ｒ^４であり；
Ｘ^４はＣ−Ｒ^５であり；
Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上記で定義の通りである。

本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合ならびにそれの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物物は、下記のように定義される。

Ｘ^１はＣ−Ｒ^２であり；
Ｘ^２はＮであり；
Ｘ^３はＣ−Ｒ^４であり；
Ｘ^４はＣ−Ｒ^５であり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は上記で定義の通りである。

Ｘ^１はＣ−Ｒ^２であり；
Ｘ^２はＣ−Ｒ^３であり；
Ｘ^３はＮであり；
Ｘ^４はＣ−Ｒ^５であり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は上記で定義の通りである。

Ｘ^１はＣ−Ｒ^２であり；
Ｘ^２はＣ−Ｒ^３であり；
Ｘ^３はＣ−Ｒ^４であり；
Ｘ^４はＮであり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は上記で定義の通りである。

Ｘ^１はＮであり；
Ｘ^２はＣ−Ｒ^３であり；
Ｘ^３はＣ−Ｒ^４であり；
Ｘ^４はＮであり；
Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４は上記で定義の通りである。

Ｘ^１はＮであり；
Ｘ^２はＮであり；
Ｘ^３はＣ−Ｒ^４であり；
Ｘ^４はＣ−Ｒ^５であり；
Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５は上記で定義の通りである。

基の個々の組み合わせで具体的に示された基の定義は、それらの基について示された特定の組み合わせとは無関係に、所望に応じて、やはり他の組み合わせの基の定義によっても代えられる。

本発明の１実施形態によれば、上記で言及した２以上の実施形態を組み合わせる。

本発明はさらに、式（ＩＶ）の化合物：

（式中、Ｒ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４はそれぞれ、上記の意味を有し、Ｒ^６はアミノ保護基を表す。）の製造方法であって、
［Ａ］下記式（ＩＩ−Ａ）の化合物：

（式中、Ｒ^１およびＲ^６はそれぞれ、上記の意味を有する。）を、不活性溶媒中、適宜に塩基の存在下に、下記式（ＩＩＩ）の化合物：

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４はそれぞれ、上記の意味を有する。）と反応ささせて、下記式（ＩＶ）の化合物：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^６、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４はそれぞれ、上記の意味を有する。）を得る方法、
または
［Ｂ］下記式（ＩＩ−Ｂ）の化合物：

（式中、Ｒ^１は上記の意味を有し、Ｒ^６はアミノ保護基を表す。）を不活性溶媒中、適宜に塩基の存在下に、下記式（ＩＩＩ）の化合物：

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４はそれぞれ、上記の意味を有する。）と反応させて、下記式（ＩＶ）の化合物：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^６、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４はそれぞれ、上記の意味を有する。）を得る方法を提供する。

本発明はさらに、下記式（ＩＶ）の化合物：

（式中、Ｒ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４はそれぞれ上記の意味を有し、Ｒ^６はアミノ保護基を表す。）の製造方法であって、
［Ｂ］下記式（ＩＩ−Ｂ）の化合物：

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４はそれぞれ、上記の意味を有する。）を反応させて、下記式（ＩＶ）の化合物：

本発明はさらに、下記式（ＩＶ）の化合物：

（式中、Ｒ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４はそれぞれ上記の意味を有し、Ｒ^６はアミノ保護基を表す。）の位置選択的製造方法であって、
［Ｂ］下記式（ＩＩ−Ｂ）の化合物：

（式中、Ｒ^１は上記の意味を有し、Ｒ^６はアミノ保護基を表する。）を、不活性溶媒中、適宜に塩基の存在下に、下記式（ＩＩＩ）の化合物：

（式中、Ｒ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４はそれぞれ上記の意味を有し、Ｒ^６はアミノ保護基を表す。）を得る方法を提供する。

本発明の意味の範囲内で、「位置選択的方法」という用語は、式（ＩＶ）の化合物の２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満または０％が下記に示した式ＩＶの化合物の位置異性体として存在する、式（ＩＶ）の化合物を生じる方法と定義される。

本発明の１実施形態によれば、Ｒ^６は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などの酸開裂性アミノ保護基であり、反応［Ａ］または［Ｂ］で得られる式（ＩＶ）の化合物を、酸を加えることで反応させて、下記式（Ｉ−Ｂ）の化合物とする。

本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を塩基で処理することで、式（Ｉ−Ａ）の化合物が得られる。

塩基性溶離液を用いることで、好適なクロマトグラフィー法によって式（Ｉ−Ｂ）の化合物を処理することで、本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ａ）の化合物が得られる。

本発明の１実施形態によれば、Ｒ^６は酸によって開裂できず、式（Ｉ−Ａ）の化合物は、例えば水素化によって式（ＩＶ）の化合物のアミノ保護基を開裂することで、式（ＩＶ）の化合物から得られる。この反応の例は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、および適宜に置換されているベンジルの開裂である。

本発明の１実施形態によれば、式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、式（Ｉ−Ａ）の化合物を酸で処理することで得られる。

得られた式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、適宜に、適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）酸もしくは塩基で、それの溶媒和物、塩および／またはその塩の溶媒和物に変換する。

本発明はまた、Ｒ^１、Ｒ^６、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４がそれぞれ上記の意味を有する一般式（ＩＶ）の化合物を提供する。

本発明は、
Ｒ^１が、水素およびＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択され、
Ｒ^６がアミノ保護基である、下記一般式（ＩＩ−Ｂ）の化合物も提供する。

本発明は、
Ｒ^１が、水素およびメチルから選択され、
Ｒ^６が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）から選択される、一般式（ＩＩ−Ｂ）の化合物も提供する。

本発明は、
Ｒ^１が、水素およびＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択され、
Ｒ^６がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である、一般式（ＩＩ−Ｂ）の化合物も提供する。

本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の別の化合物は、上記方法によって得られる式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物を原料として個々の置換基の官能基を変換することで製造しても良い。これらの変換は、当業者に公知の一般的な方法によって行い、例えば、求核および求電子置換、酸化、還元、水素化、遷移金属触媒カップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル開裂、エーテル化、エーテル開裂、カルボキサミド形成などの反応、さらには一時的保護基の保護および除去などがある。

記載の製造方法は、下記の合成図式（図式１および２）により、例示的に示すことができる。

図式１（反応［Ａ］）：ピペリジニル−β−ケトエステルを介した（アザ）ピリドピラゾロピリミジノン類またはインダゾロピリミジノン類の合成

［ａ）１−メトキシ−２−プロパノール、リン酸カリウム、マイクロ波、１５分、１８０℃、ｂ）ＨＣｌ４Ｎ／ジオキサン、ＲＴまたはＴＦＡ、ジクロロメタン、ＲＴ］
図式２（反応［Ｂ］）：ピペリジニルメルドラム酸誘導体を介した（アザ）ピリドピラゾロピリミジノン類またはインダゾロピリミジノン類の合成

［ｂ）アセトニトリル、６０℃；ｃ）溶媒留去、ｄ）１−メトキシ−２−プロパノール、リン酸カリウム、１１０℃、ｅ）ＨＣｌ４Ｎ／ジオキサン、ＲＴまたはＴＦＡ、ジクロロメタン、ＲＴ．］
式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）および（ＩＶ）中の好適なアミノ保護基（置換基Ｒ^６）は、濃強酸によって除去されるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、加水分解によって除去されるベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ＴＭＳＩ／ＣＨＣｌ_３もしくはＨＢｒ／ＡｃＯＨによって除去されるメチルもしくはエチルカーバメート、フルオリドによって除去されるトリメチルシリルエチルカーバメート（Ｔｅｏｃ）、加水分解によって除去されるｐ−メトキシベンジルカーバメート（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）、塩基によって除去される９−フルオレニルメチルカーバメート（Ｆ−Ｔｅｏｃ）、および加水分解によって除去される置換されていても良いベンジルもしくはベンジルアミンである。アミノ保護基として使用するのに好ましいのは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。

本発明の１実施形態によれば、アミノ保護基Ｒ^６は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）から選択される。アミノ保護基としての使用に好ましいのは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。

その反応は、アミノ基を保護せずに行うこともできる。この場合、Ｒ^６は水素である。

本発明の１実施形態によれば、その反応は、アミノ基を保護せずに実施される。この実施形態では、Ｒ^６は水素である。

本発明はさらに、Ｒ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４がそれぞれ上記の意味を有し、Ｒ^６が水素である式（ＩＶ）の化合物：

の製造方法であって、
［Ａ］Ｒ^１が上記の意味を有し、Ｒ^６が水素である式（ＩＩ−Ａ）の化合物：

を、不活性溶媒中、適宜に塩基の存在下に、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４がそれぞれ上記の意味を有する式（ＩＩＩ）の化合物：

と反応させて、Ｒ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４がそれぞれ上記の意味を有し、Ｒ^６が水素である式（ＩＶ）の化合物：

を得る方法、
または
［Ｂ］Ｒ^１が上記の意味を有し、Ｒ^６が水素である式（ＩＩ−Ｂ）の化合物：

を得る方法を提供する。

工程段階（ＩＩ−Ａ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）＋（（ＩＶ）の位置異性体）に好適な溶媒は、不活性溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール、１−メトキシ−２−プロパノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどの脂肪族アルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、またはアセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ′−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）もしくはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などの他の溶媒である。挙げた溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましいものは、トルエン、１−メトキシ−２−プロパノールおよびジオキサン、またはこれら溶媒の混合物などの高沸点の極性溶媒である。

縮合工程（ＩＩ−Ａ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）＋（ＩＶの位置異性体）は、塩基の非存在下に、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下に、または無機塩基の存在下に進行し得る。無機塩基には、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウムまたは炭酸カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属のリン酸塩および炭酸塩などがある。好ましくは、リン酸カリウムを存在させる。

本発明の１実施形態によれば、式（ＩＩ−Ａ）および（ＩＩＩ）の化合物を、塩基の存在下に、特に無機塩基の存在下に、好ましくはリン酸カリウムの存在下に反応させる。

縮合工程（ＩＩ−Ａ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）＋（ＩＶの位置異性体）は通常、５０℃から２５０℃の温度範囲で、好ましくは１００℃から２００℃の範囲内で行う。加熱の選択肢には、密閉バイアル中、またはマイクロ波リアクターを用いた密閉バイアル中での、溶媒の沸点以下での、還流下での、または溶媒の沸点より高い温度での従来の加熱などがある。好ましくは、マイクロ波バイアル中の反応液を１６０℃から２００℃で加熱する。

本発明の１実施形態によれば、式（ＩＩ−Ａ）および（ＩＩＩ）の化合物を、５０℃から２５０℃の温度で、好ましくは１００℃から２００℃の温度で反応させる。

縮合工程（ＩＩ−Ａ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）＋（ＩＶの位置異性体）は、大気圧、加圧または減圧下（例えば０．５から２５バール）で行うことができる。概して、それらの反応は各場合で、大気圧から１５バールで行う。

本発明の１実施形態によれば、式（ＩＩ−Ａ）および（ＩＩＩ）の化合物を、大気圧から１５バールの圧力で反応させる。

代表的には、縮合工程（ＩＩ−Ａ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）＋（ＩＶの位置異性体）によって、位置異性体の混合物が得られる。所望の位置異性体を、シリカゲルでのクロマトグラフィー、逆相高速液体クロマトグラフィーまたは分取薄層クロマトグラフィーなどの好適なクロマトグラフィー法によって単離する。液相として使用される不活性溶媒には、酢酸エチル、シクロヘキサン、ジクロロメタン、メタノール、超臨界二酸化炭素、水、アセトニトリルおよびこれらの混合物などがある。所望の位置異性体を、結晶化によってさらに単離することができる。

本発明の１実施形態によれば、式（ＩＶ）の化合物を、位置異性体の混合物から単離する。

縮合工程（ＩＩ−Ｂ）＋（ＩＩＩ）→［（Ｖ）］→（ＩＶ）は、中間体（Ｖ）の単離をせずに単一段階で、（ＩＩ−Ｂ）および（ＩＩＩ）からの（Ｖ）の生成および中間体（Ｖ）の精製をせずに（Ｖ）からの（ＩＶ）の生成について反応条件を変えることで二つの別個の段階で、または中間体（Ｖ）の精製が関与する二つの別個の段階で行うことができる。好ましくは、中間体の精製をせずに二つの別個の段階を行う手順である。

本発明の１実施形態によれば、式（ＩＩ−Ｂ）および（ＩＩＩ）の化合物を第１の段階で反応させて、式（Ｖ）の化合物とする。式（Ｖ）の化合物を第２の段階で反応させて、中間体（Ｖ）の分離および精製は行わずに式（ＩＶ）の化合物を得る。本発明の別の実施形態によれば、第１の段階と第２の段階の間で溶媒を変える。

工程段階（ＩＩ−Ｂ）＋（ＩＩＩ）→（Ｖ）に好適な溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール、１−メトキシ−２−プロパノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどの脂肪族アルコール、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、またはアセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ′−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）もしくはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などの他の溶媒である。挙げた溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましくは、溶媒としてアセトニトリルもしくはトルエンを用いるか、これら溶媒の混合物を用いる。

工程段階（Ｖ）→（ＩＶ）に好適な溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール、１−メトキシ−２−プロパノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどの脂肪族アルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、またはアセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ′−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）もしくはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などの他の溶媒である。挙げた溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましくは、溶媒として１−メトキシ−２−プロパノールもしくはトルエンを用いるか、これらの溶媒の混合物を用いる。

工程（ＩＩ−Ｂ）＋（ＩＩＩ）→（Ｖ）は、塩基の非存在下に、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下に、または無機塩基の存在下に進行し得る。無機塩基には、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウムもしくは炭酸カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属のリン酸塩および炭酸塩などがある。好ましくは、塩基の非存在下に式（ＩＩ−Ｂ）および（ＩＩＩ）の化合物を反応させる。

本発明の１実施形態によれば、式（ＩＩ−Ｂ）および（ＩＩＩ）の化合物を塩基の非存在下に反応させる。

縮合工程（Ｖ）→（ＩＶ）は、塩基の非存在下に、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下に、または無機塩基の存在下に進行し得る。無機塩基には、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、または炭酸カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属のリン酸塩および炭酸塩などがある。好ましくは、リン酸カリウムの存在下に式（Ｖ）の化合物を反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得る。

本発明の１実施形態によれば、式（Ｖ）の化合物を、塩基の存在下に、特にリン酸カリウムの存在下に反応させて、式（ＩＶ）の化合物とする。

式（ＩＩ−Ｂ）および（ＩＩＩ）の化合物を反応させて式（Ｖ）の化合物とし、中間体（Ｖ）を単離せずに単一段階で式（Ｖ）の化合物を反応させて式（ＩＶ）の化合物とする本発明の１実施形態によれば、その反応は塩基の存在下に行う。

工程（ＩＩ−Ｂ）＋（ＩＩＩ）→（Ｖ）は通常、０℃から１００℃、好ましくは４０℃から８０℃の温度範囲で行う。

本発明の１実施形態によれば、式（ＩＩ−Ｂ）および（ＩＩＩ）の化合物は、０℃から１００℃、好ましくは４０℃から８０℃の温度で反応させる。

工程（Ｖ）→（ＩＶ）は通常、０℃から１５０℃、好ましくは６０℃から１３０℃の温度範囲で行う。

本発明の１実施形態によれば、式（Ｖ）の化合物を、０℃から１５０℃、好ましくは６０℃から１３０℃の温度で反応させて式（ＩＶ）の化合物を得る。

Ｒ^６がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの酸開裂性アミノ保護基である本発明の１実施形態によれば、反応［Ａ］または［Ｂ］で得られる式（ＩＶ）の化合物を、酸を加えることで反応させて、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を得る。この反応は、ジオキサンなどの好適な溶媒中で行う。

概して、式（Ｉ−Ｂ）の塩は、当業者に公知の何らかの方法によって、式（Ｉ−Ａ）の個々の遊離塩基に変換することができる。

式（Ｉ−Ｂ）の化合物を塩基で処理することで、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を反応させて、式（Ｉ−Ａ）の化合物とすることができる。好ましい塩基はアンモニウム、水酸化ナトリウム、ＮａＨＣＯ_３、およびＮａ_２ＣＯ_３である。これは、塩基性溶離液を用いることで好適なクロマトグラフィー法によっても行うことができる。

本発明の１実施形態によれば、式（ＩＶ）の化合物から式（Ｉ−Ｂ）の化合物を得るのに用いられる酸は、塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、硫酸、マレイン酸、酒石酸、アスコルビン酸およびサリチル酸から選択される。

Ｒ^６が酸によって開裂されない本発明の１実施形態によれば、例えば水素化による式（ＩＶ）の化合物のアミノ保護基の開裂によって、式（ＩＶ）の化合物から式（Ｉ−Ａ）の化合物を得る。この反応の例には、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、および置換されていても良いベンジルの開裂がある。

式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩ−Ｂ）の化合物は、市販されているか、文献から公知であるか、文献から公知であるか、下記の図式３から７に記載の方法と同様にして製造することができる。図式８および９は、個々のハロゲン化化合物からアルキルまたは（ヘテロ）アリール化合物を得る方法に関する。

図式３：メチルピペリジニルメルドラム酸誘導体の合成

ａ）２，４−ルチジン、ＫＭｎＯ_４、水、８０℃；ｂ）塩化チオニル、メタノール、還流；ｃ）ＡｃＯＨ、酸化白金（ＩＶ）、２０バール、ＲＴ；ｄ）クロルギ酸ベンジル、ジイソプロピルエチルアミン、ジクロロメタン、ＲＴ、次にキラル相でのクロマトグラフィーによる立体異性体の分離；ｅ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ_２、エタノール、ＲＴ；ｆ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、テトラヒドロフラン、ＲＴ；ｇ）水酸化リチウム、テトラヒドロフラン／水、ＲＴ；ｈ）２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン、ＤＭＡＰ、ＥＤＣＩ、ジクロロメタン、ＲＴ。

図式４：フルオロ−シアノ−アレン類のヒドラジンとのＳＮＡｒを介した置換されている（アザ）アミノインダゾール類の合成

ａ）ヒドラジン水和物、エタノール、７０℃、８時間。

図式５：４−クロロアミノインダゾールとのスズキ反応を介した４−（ヘテロ）アリールアミノインダゾール類の合成

ａ）（ヘテロ）アリールボロン酸またはボロン酸エステル、（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（＝Ｘｐｈｏｓプレ触媒）、エタノール／水／トルエン１：１：１、１ＭＫ_３ＰＯ_４水溶液、８０℃、４時間。

図式６：４−ジ／トリアゾリルアミノインダゾール類の合成

ａ）ジアゾールまたはトリアゾール、ジメチルスルホキシド、Ｃｓ_２ＣＯ_３、５０℃、１１ｈ。ｂ）ヒドラジン水和物、エタノール、７０℃、７時間。

図式７：４−クロロおよび４−ブロモアミノインダゾールのメチル−およびフルオロ−類縁体の合成

ａ）リチウムジイソプロピルアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、−７８℃、次に酢酸、水、ｂ）ラウリル硫酸ナトリウム、（ジアセトキシヨード）ベンゼン、酢酸アンモニウム、水、７０℃、３０分、ｃ）ヒドラジン水和物、エタノール、７０℃、７時間。

図式８：クロロ中間体のネギシカップリングを介した１０−アルキルインダゾロピリミジノン類の合成

ａ）アルキル亜鉛ブロマイド、［（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，１′−ビフェニル）−２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（＝ＣＰｈｏｓプレ触媒）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（＝ＣＰｈｏｓ）、テトラヒドロフラン、ＲＴ、１６時間。ｂ）４ＮＨＣｌ／ジオキサン
図式９：ブロモ中間体のスズキカップリングを介した１０−（ヘタ）アリールインダゾロピリミジノン類の合成

ａ）（ヘテロ）アリールボロン酸またはボロン酸エステル、（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（＝Ｘｐｈｏｓプレ触媒）、テトラヒドロフラン、１ＭＫ_３ＰＯ_４水溶液、４０℃、３時間、ｂ）４ＮＨＣｌ／ジオキサン。

図の説明：
図１：１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の酢酸塩のＸ線ディフラクトグラム
図２：１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）のマレイン酸塩のＸ線ディフラクトグラム
図３：１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）の硫酸塩のＸ線ディフラクトグラム
本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は有用な薬理特性を有し、ヒトおよび動物における障害の予防および治療に用いることができる。本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、さらなる治療選択肢を開拓するものであることから、薬学の充実につながる。

本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、血塊溶解（線維素溶解）の阻害をもたらし、血塊安定性（血塊の堅さ）上昇を生じることで、出血、再出血および失血を減らすものである。これらの効果は、フィブリン血塊の溶解に関与する強力なセリンプロテアーゼであるプラスミンの中心的前駆体であるプラスミノーゲンの直接阻害によるものである。

本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者における急性および再発性出血の治療および／または予防に好適である。本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、基礎遺伝性もしくは後天性止血障害のあるもしくはない患者における急性および再発性出血の治療および／または予防にも好適である。本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、遺伝性の希な基礎遺伝性出血障害のあるまたはない患者における急性および再発性出血の治療および／または予防にも好適である。本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、遺伝性もしくは後天性出血障害、遺伝性もしくは後天性止血障害、および希な出血障害の治療および／または予防にも好適である。

本発明の意味の範囲内で、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害という用語は、フォンウィルブランド病、グランツマン血小板無力症および血小板減少症のような血小板障害／機能障害、およびビタミンＫ欠乏症、ＰＡＩ−１欠乏症、軽度および中等度血友病、例えば血友病Ａ（因子ＶＩＩＩ欠乏症）、血友病Ｂ（因子ＩＸ欠乏症）、および血友病Ｃ（因子ＸＩ欠乏症）、血友病および他の遺伝性出血障害の症候性キャリア、凝固因子に対する抗体の形成を生じる自己免疫障害、血液癌、骨髄疾患、感染症、腎不全、肝臓疾患、投薬、ヘパリン、低分子量ヘパリンおよびワーファリンなどのクマリン誘導体等の投薬、多量失血を生じ別の非手術的出血合併症（例えば、凝固障害性出血）に至り得る凝固因子レベルの重大な低下を生じる偶発的傷害および外科的介入、自己免疫性、リンパ増殖性もしくは骨髄増殖性、悪性、心血管その他の障害に続発するフォンウィルブランド因子（ＶＷＦ）の構造的もしくは機能性欠陥を特徴とする後天性フォンウィルブランド症候群（ＡＶＷＳ）を含む。

本発明の意味の範囲内で、軽度血友病という用語は正常レベルの５％から５０％の個々の不足因子の凝固因子活性のレベルと定義され、中等度の血友病という用語は、正常レベルの１％から５％の個々の不足因子の凝固因子活性のレベルと定義される。

本発明の意味の範囲内で、基礎遺伝性もしくは獲得性止血障害という用語は、異常な出血または凝固を生じる生理プロセスと定義される。

本発明の意味の範囲内で、希な基礎遺伝性出血障害（ＲＢＤ）という用語は、例えば血友病ＡおよびＢまたはフォンウィルブランド病ほど一般的ではない遺伝性障害によって引き起こされる出血障害と定義される。希な出血障害には、フィブリノゲン、プロトロンビン、因子Ｖ、複合因子Ｖ＋ＶＩＩＩ、因子ＶＩＩ、因子Ｘ、因子ＸＩまたは因子ＸＩＩＩの欠乏症などがある。

本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、上部消化管出血、抗線維素溶解薬によって生じる出血、ならびに月経過多（重度月経出血、ＨＭＢ）、胎盤出血、分娩後出血および子宮膣部円錐切除術などの婦人科出血適応症のような広範囲の出血状態で用いることができる。

本発明の意味の範囲内で、月経過多（重度月経出血、ＨＭＢ）は、周期当たり６０ｍＬ以上、例えば周期当たり６０から８０ｍＬ、特には周期当たり８０ｍＬ強の経血量と定義される。やはり本発明の意味の範囲内で、そして国立医療技術評価機構（ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｆｏｒＣｌｉｎｉｃａｌＥｘｃｅｌｌｅｎｃｅ：ＮＩＣＥ）ガイドラインによれば、月経過多は、臨床的には、女性の身体的、情緒的、社会的および物質的な生活の質に悪影響を与え、単独でまたは他の症状と組み合わせて生じ得る過剰経血量と定義される。

特に、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、基礎出血障害、例えば遺伝性もしくは獲得性出血障害、フォンウィルブランド病、グランツマン血小板無力症および血小板減少症のような血小板障害／機能障害、およびビタミンＫ欠乏症、ＰＡＩ−１欠乏症、血友病Ａ（因子ＶＩＩＩ欠乏症）、血友病Ｂ（因子ＩＸ欠乏症）および血友病Ｃ（因子ＸＩ欠乏症）などの軽度および中等度血友病、血友病の症候性キャリアおよびフィブリノゲン、プロトロンビン、因子Ｖ、複合因子Ｖ＋ＶＩＩＩ、因子ＶＩＩ、因子Ｘ、因子ＸＩもしくは因子ＸＩＩＩの欠乏症などの他の遺伝性出血障害、自己免疫障害、血液癌、骨髄疾患、感染症、腎不全、肝臓疾患、ヘパリン、低分子量ヘパリンおよびワーファリンなどのクマリン誘導体等の投薬、多量失血を生じ凝固因子レベルの重大な低下を生じる偶発的傷害および外科的介入、ならびに後天性フォンウィルブランド症候群（ＡＶＷＳ）によって生じる月経過多（重度月経出血、ＨＭＢ）で用いることができる。

本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、基礎出血障害のあるまたはない患者における術中および術後失血および冠動脈バイパス術のような心血管手術、脊髄手術、外傷手術、同所性肝移植のような移植および子宮摘出術などの各種外科的介入時および後の再出血、ならびに輸血の必要性を減らすのにも用いることができる。さらに、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者における前立腺切除および経尿道前立腺手術のような前立腺手術、婦人科手術、泌尿器手術、扁桃摘出術のような耳鼻咽喉科（ＥＮＴ）手術、およびアデノイド切除、口腔手術、および歯科手術などの選択的小手術後の患者における出血の再発防止に用いることができる。

本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、基礎出血障害のあるまたはない患者における末期肝臓疾患患者などの肝臓疾患患者における急性および再発性出血の治療および／または予防に用いることもできる。

本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、外傷および／または外傷性前房出血、出血性脳卒中、急性前骨髄球性白血病患者における急性および再発性出血の治療および／または予防に、そして基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者におけるアテローム性血栓症および炎症状態、癌および他の疾患時の生理的関連性があり得るプラスミン誘発タンパク質分解を遮断するのに用いることもできる。

本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、フォンウィルブランド病、グランツマン血小板無力症および血小板減少症のような血小板障害／機能障害、およびビタミンＫ欠乏症、ＰＡＩ−１欠乏症、血友病Ａ（因子ＶＩＩＩ欠乏症）、血友病Ｂ（因子ＩＸ欠乏症）、および血友病Ｃ（因子ＸＩ欠乏症）などの軽度および中等度血友病、血友病の症候性キャリアおよびフィブリノゲン、プロトロンビン、因子Ｖ、複合因子Ｖ＋ＶＩＩＩ、因子ＶＩＩ、因子Ｘ、因子ＸＩもしくは因子ＸＩＩＩの欠乏症などの他の遺伝性出血障害、自己免疫障害、血液癌、骨髄疾患、感染症、腎不全、肝臓疾患、投薬、ヘパリン、低分子量ヘパリンおよびワーファリンなどのクマリン誘導体などの投薬、多量失血を生じ凝固因子レベルの重大な低下を生じる偶発的傷害および外科的介入、ならびに後天性フォンウィルブランド症候群（ＡＶＷＳ）などの患者における遺伝性もしくは獲得性出血障害の治療および／または予防に用いることもできる。

本発明の化合物は、単独療法として単独で、または出血障害を処置するための他の療法と組み合わせて使用することができる。例えば、１以上の本発明の化合物と因子ＶＩＩａ、因子ＶＩＩＩ、因子ＩＸもしくはデスモプレッシンなどの血漿由来もしくは組換え凝固因子との併用投与が、血友病治療において有用であると考えられている。

本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、滑膜炎の治療に用いることもでき、滑膜炎は軟骨損傷に関連するものであることができ、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者における関節血症に関連する。

本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者における外傷その他の原因によって生じる鼻血（鼻出血）の治療に用いることもできる。

本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、患者における遺伝性もしくは獲得性出血障害の治療および／または予防にも使用可能である。

本発明はさらに、疾患、特には上記疾患の治療および／または予防のための本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物の使用に関する。

本発明の１実施形態は、疾患の治療および／または予防方法で使用される本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物でもある。

本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者における急性および再発性出血の治療および／または予防方法で使用される本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物でもある。

本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害患者における急性および再発性出血の治療および／または予防方法で使用される本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物でもある。

本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者における急性および再発性出血の治療および／または予防方法で使用される本発明による式（Ｉ−Ａ)または（Ｉ−Ｂ）の化合物でもあり、その出血は月経過多、分娩後出血、出血性ショック、外傷、耳鼻咽喉科、心血管および脊髄手術などの手術、肝臓もしくは肺移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、および滑膜炎からなる群から選択される疾患または医学的介入に関連するものである。

本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害患者における急性および再発性出血の治療および／または予防方法で使用される本発明による式（Ｉ−Ａ)または（Ｉ−Ｂ）の化合物でもあり、その出血は月経過多、分娩後出血、出血性ショック、外傷、耳鼻咽喉科、心血管および脊髄手術などの手術、肝臓もしくは肺移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、および滑膜炎からなる群から選択される疾患または医学的介入に関連するものである。

本発明の１実施形態は、不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて本発明による式（Ｉ−Ａ)または（Ｉ−Ｂ）の化合物を含む医薬でもある。

本発明の１実施形態は、因子ＶＩＩＩ、因子ＩＸ、因子ＶＩＩａ、活性化プロトロンビン複合体濃縮製剤（ａＰＣＣ）またはプロトロンビン複合体濃縮製剤（ＰＣＣ）、ε−アミノカプロン酸、エタンシラート、パラアミノブチル安息香酸、トラネキサム酸、デスモプレッシン、ダナゾール、複合経口避妊薬（ＣＯＣＰ）、プロゲスチン子宮内システム、糖質コルチコイド受容体作働薬、鎮痛薬、および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）からなる群から選択される別の活性化合物と組み合わせて本発明による式（Ｉ−Ａ)または（Ｉ−Ｂ）の化合物を含む医薬でもある。

本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者における急性および再発性出血の治療および／または予防のための、上記のような本発明による式（Ｉ−Ａ)または（Ｉ−Ｂ）の化合物を含む医薬でもある。

本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害患者における急性および再発性出血の治療および／または予防のための上記のような本発明による式（Ｉ−Ａ)または（Ｉ−Ｂ）の化合物を含む医薬でもある。

本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者における急性および再発性出血の治療および／または予防のための上記で定義の本発明による式（Ｉ−Ａ)または（Ｉ−Ｂ）の化合物を含む医薬でもあり、前記出血は月経過多、分娩後出血、出血性ショック、外傷、手術、耳鼻咽喉科手術、歯科手術、泌尿器手術、前立腺手術、婦人科手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓もしくは肺移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、ならびに関節血症後の滑膜炎および軟骨損傷からなる群から選択される疾患または医学的介入に関連するものである。

本発明の１実施形態は、基礎遺伝性もしくは後天性出血障害患者における急性および再発性出血の治療および／または予防のための上記で定義の本発明による式（Ｉ−Ａ)または（Ｉ−Ｂ）の化合物を含み医薬でもあり、前記出血は月経過多、分娩後出血、出血性ショック、外傷、手術、耳鼻咽喉科手術、歯科手術、泌尿器手術、前立腺手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓もしくは肺移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、ならびに関節血症後の滑膜炎および軟骨損傷からなる群から選択される疾患または医学的介入に関連するものである。

本発明の１実施形態は、有効量の少なくとも一つの本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物または上記で定義の本発明による式（Ｉ−Ａ)または（Ｉ−Ｂ）の化合物を含む医薬を用いる、ヒトおよび動物における基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者での急性および再発性出血の治療および／または予防方法でもある。

本発明の１実施形態は、有効量の少なくとも一つの本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物または上記で定義の本発明による式（Ｉ−Ａ)または（Ｉ−Ｂ）の化合物を含む医薬を用いる、ヒトおよび動物における基礎遺伝性もしくは後天性出血障害患者での急性および再発性出血の治療および／または予防方法でもある。

本発明の１実施形態は、有効量の少なくとも一つの本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物または上記で定義の本発明による式（Ｉ−Ａ)または（Ｉ−Ｂ）の化合物を含む医薬を用いる、ヒトおよび動物における基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者での急性および再発性出血の治療および／または予防方法でもあり、前記出血は月経過多、分娩後出血、出血性ショック、外傷、手術、耳鼻咽喉科手術、歯科手術、泌尿器手術、前立腺手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓もしくは肺移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、ならびに関節血症後の滑膜炎および軟骨損傷からなる群から選択される疾患または医学的介入に関連するものである。

本発明の１実施形態は、有効量の少なくとも一つの本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物または上記で定義の本発明による式（Ｉ−Ａ)または（Ｉ−Ｂ）の化合物を含む医薬を用いる、ヒトおよび動物における基礎遺伝性もしくは後天性出血障害患者での急性および再発性出血の治療および／または予防方法でもあり、前記出血は月経過多、分娩後出血、出血性ショック、外傷、手術、耳鼻咽喉科手術、歯科手術、泌尿器手術、前立腺手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓もしくは肺移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、ならびに関節血症後の滑膜炎および軟骨損傷からなる群から選択される疾患または医学的介入に関連するものである。

遺伝性もしくは獲得性出血障害、および基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者における急性および再発性出血の治療および／または予防における本発明による式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物の効力（前記出血は、月経過多、分娩後出血、出血性ショック、外傷、手術、耳鼻咽喉科手術、歯科手術、泌尿器手術、前立腺手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓もしくは肺移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、ならびに関節血症後の滑膜炎および軟骨損傷からなる群から選択される疾患または医学的介入に関連するものである。）は、例えば失血低減（定量値および臨床検査値）により、出血期間の短縮により、血塊堅固さ上昇により、出血再発の発生率低下により、月経過多の場合には月経過多影響アンケート、医療機関来院回数によって決定できる生活の質の向上により、および／または例えばトラネキサム酸およびε−アミノカプロン酸などのリジン類縁体と比較して投与回数低下による服用遵守向上により示すことができる。

式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、必要ではないが、対象の障害を予防もしくは治療するのに現在使用される１以上の薬剤とともに投与しても良い。そのような他薬剤の有効量は、存在する本発明の化合物の量、障害もしくは治療の種類によって決まる。これらは通常、前記で使用されたのと同じ用量および投与経路で、または従来使用される用量の約１％から９９％で用いられる。本発明はさらに、特には上記疾患の治療および／または予防のための、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物のうちの少なくとも一つおよび１以上の別の活性物質を含む医薬組成物に関する。好適な併用活性物質としては、例えばおよび好ましくは、
因子ＶＩＩＩ、因子ＩＸ、因子ＶＩＩａ、活性化プロトロンビン複合体濃縮製剤（ａＰＣＣ）またはプロトロンビン複合体濃縮製剤（ＰＣＣ）、ε−アミノカプロン酸、エタンシラート、パラアミノブチル安息香酸、トラネキサム酸、デスモプレッシン、ダナゾール、複合経口避妊薬（ＣＯＣＰ）、プロゲスチン子宮内システム、糖質コルチコイド受容体作働薬、鎮痛薬、および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を挙げることができる。

本発明の１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、因子ＶＩＩＩとして一般に知られてる凝固因子、それの誘導体、断片、変異タンパク質または複合体と併用投与される。

本発明の１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、因子ＩＸとして一般に知られてる凝固因子、それの誘導体、断片、変異タンパク質または複合体と併用投与される。

本発明の１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、因子ＶＩＩａとして一般に知られてる凝固因子、それの誘導体、断片、変異タンパク質または複合体と併用投与される。

本発明の１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、活性化プロトロンビン複合体濃縮製剤（ａＰＣＣ）またはプロトロンビン複合体濃縮製剤（ＰＣＣ）と併用投与される。

本発明の１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、例を挙げるとおよび好ましくは、ε−アミノカプロン酸、エタンシラート、パラアミノブチル安息香酸、およびトラネキサム酸などの抗線維素溶解薬と併用投与される。

本発明の１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、デスモプレッシンと併用投与される。

本発明の１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、ダナゾールと併用投与される。

本発明の１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、例を挙げるとおよび好ましくは、エストロゲン、例えば合成エストロゲンエチニルエストラジオールまたは天然エストロゲン類エストラジオールおよびエストラジオール誘導体、好ましくはエストラジオールエステル、例えば吉草酸エストラジオールおよびエストラジオール水和物、およびゲスターゲン例えばプロゲステロン、トリメゲストン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、ネストロン、レボノルゲストレル、ノルゲスチメート、デソゲストレル、エトノゲストレル（３−ケトデソゲストレル）、酢酸ノメゲストロール（ＮＯＭＡＣ）、酢酸ノルエチステロン（ＮＥＴＡ）、ドロスピレノン、ゲストデン、ジエノゲスト、ダナゾール、ノルゲストレル、およびタナプロゲットの組み合わせなどの複合経口避妊薬（ＣＯＣＰ）と併用で投与される。

本発明の１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、プロゲスチン含浸子宮内機器、例えばＬＮＧ−ＩＵＳレボノルゲストレル子宮内システムなどの子宮内機器と併用で投与される。

本発明の１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、例を挙げるとおよび好ましくは、コルチゾール、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、メチル−プレドニゾロン、プレドニリデン、デフラザコート、フルオコルトロン、トリアムシノロン、デキサメタゾンまたはベタメタゾンなどの糖質コルチコイド受容体作働薬と併用で投与される。

本発明の１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、例を挙げるとおよび好ましくはアセチルサリチル酸、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、メフェナム酸、メクロフェナム酸およびナプロキセンなどの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と併用で投与される。

本発明の１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、例を挙げるとおよび好ましくは、アセトアミノフェン、アセトアニリド、アミノ安息香酸、アンチピリン、サリチル酸カルシウムもしくはコリン、コデイン、フェナテシン（ｐｈｅｎａｔｅｃｉｎ）、フェニルトロキサミンクエン酸塩、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、およびパラ−アミノ安息香酸ナトリウムなどの鎮痛薬と併用で投与される。

本発明の１実施形態は、因子ＶＩＩＩ、因子ＩＸ、因子ＶＩＩａ、活性化プロトロンビン複合体濃縮製剤（ａＰＣＣ）またはプロトロンビン複合体濃縮製剤（ＰＣＣ）、ε−アミノカプロン酸、エタンシラート、パラアミノブチル安息香酸、トラネキサム酸、デスモプレッシン、ダナゾール、複合経口避妊薬（ＣＯＣＰ）などのホルモン療法、プロゲスチン子宮内システム、糖質コルチコイド受容体作働薬、鎮痛薬、および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）からなる群から選択される別の活性化合物と組み合わせて上記で定義の式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物を含む医薬でもある。

本発明の１実施形態は、遺伝性もしくは獲得性出血障害、外傷、手術、卒中、基礎出血障害女性における重度月経出血などの月経過多、分娩後出血、肝臓疾患、および遺伝性血管浮腫の治療および／または予防のための上記で定義の医薬でもある。

本発明の１実施形態は、有効量の少なくとも一つの上記で定義の式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物または上記で定義の医薬を用いる、ヒトおよび動物での遺伝性もしくは獲得性出血障害、外傷、手術、卒中、基礎出血障害女性における重度月経出血などの月経過多、分娩後出血、肝臓疾患、および遺伝性血管浮腫の治療および／または予防方法でもある。

本発明はさらに、通常は１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤とともに少なくとも一つの本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物を含む医薬、ならびに上記目的のためのそれの使用に関する。

本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、全身および／または局所投与後に有効であり得る。そのためには、それらは、好適な形態で、例えば経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌上（ｌｉｎｇｕａｌ）、口腔、直腸、皮膚、経皮、結膜もしくは耳投与で、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。

これらの投与経路においては、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は好適な製剤で投与することができる。

結晶形および／または非晶質形および／または溶解形で本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物を含む、本発明による化合物の急速および／または放出調節のための先行技術に従って機能する製剤、例えば、錠剤（素錠または例えば本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物の放出を制御する腸溶コーティングまたは遅延溶解性コーティングまたは不溶性コーティングでコートされた錠剤）、口腔内で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／ウェハ、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば硬または軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、粒剤、ペレット、粉剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾルまたは液剤が、経口投与には好適である。

非経口投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈、動脈、心腔内、髄腔内または腰椎内）または吸収を伴って（例えば、筋肉、皮下、皮内、経皮または腹腔内）行うことができる。液剤、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥物または無菌粉剤の形態での注射および注入製剤が特に、経口投与用製剤として好適である。静脈投与は、ボラス投与により、または連続注入によって行うことができる。

例えば、吸入医薬製剤（粉末吸入器、ネブライザーなど）、点鼻薬、点鼻液または鼻腔用スプレー、錠剤、舌上、舌下もしくは口腔投与用のフィルム／ウェハまたはカプセル、坐剤、耳もしくは眼球製剤、膣カプセル、水系懸濁液（ローション、振盪混合物（ｓｈａｋｉｎｇｍｉｘｔｕｒｅｓ)）、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、貼付剤）、乳液、ペースト、泡剤、粉剤、インプラントまたはステントが、他の投与経路には好適である。

１実施形態によれば、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、患者での、特に基礎遺伝性もしくは後天性出血障害患者での急性および再発性鼻血の治療および／または予防のために点鼻薬、点鼻液または鼻腔用スプレーの形態で投与することができる。

１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物に浸漬した貼付剤の形態で投与することができ、患者で、特に基礎遺伝性もしくは後天性出血障害患者で急性および再発性出血の治療および／または予防のために創傷に貼ることができる。１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、外傷および他の形態の急性出血のある患者における、特には基礎遺伝性もしくは後天性出血障害患者における急性および再発性出血の治療および／または予防のために筋肉、直腸または経膣投与される。

１実施形態において、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、患者における、特に基礎遺伝性もしくは後天性出血障害患者における急性および再発性口内出血の治療および／または予防のために、塗りおよび嚥下またはロゼンジ剤の形態で投与される。塗りおよび嚥下投与経路は、一定時間にわたり口内に薬剤を塗り、次に嚥下させることで液体物質を口腔粘膜に投与することと定義される。薬剤の作用は、局所性および全身性の両方である。

本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、イン・ビトロまたはエクス・ビボで用いて、例えばイン・ビトロ／エクス・ビボアッセイのために線維素溶解を阻害し、血液および血漿製品中の線維素溶解を阻害し、表面コーティングのためまたは生体サンプルでカテーテルおよび他の医療機器および装置を前処理することもできる。

本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、上記の製剤に変換することができる。これは、自体公知の方法で、不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と混和することによって行うことができる。これらの補助剤には、特には、担体（例えば微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿展剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例えば、アスコルビン酸などの酸化防止剤）、着色剤（例えば、無機顔料、例えば酸化鉄）および矯味剤および／または矯臭剤などがある。

本発明の１実施形態は、好ましくは少なくとも一つの不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤とともに少なくとも一つの本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物を含む医薬組成物、および上記目的のためのこれら医薬組成物の使用である。

疾患の予防または治療においては、本発明の化合物の適切な用量（単独で使用される場合、または他薬剤と併用される場合）は、治療すべき疾患の種類、化合物の種類、疾患の重度および経過、化合物を予防目的で投与するか治療目的で投与するか、治療歴、患者の病歴および化合物に対する応答、および担当医の裁量によって決まる。当該化合物は好適には、１回または一連の処置にわたって患者に投与される。疾患の種類および重度に応じて、例えば１以上の別個の投与によるか、連続注入によるかに拘わらず、当該化合物約０．１μｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇが、患者への投与の初期候補用量である。代表的な１日用量は、上記で言及の要素に応じて、約０．１μｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲であると考えられる。数日間またはそれ以上にわたる繰り返し投与の場合、状態に応じて、疾患症状の所望の抑制が生じるまで、処置を維持する。最初に相対的に高い負荷用量とし、次に１以上の相対的に低い用量を投与することができる。しかしながら、他の投与方法が有用な場合がある。この療法の進行は、従来の技術およびアッセイによって容易にモニタリングされる。

概して、非経口投与の場合、約２から３００ｍｇ／ｋｇの量を２４時間ごとに投与して、有効な結果を得ることが有利であることがわかっている。経口投与の場合、その用量は、２４時間当たり約２から６００ｍｇ／ｋｇである。

別の実施形態によれば、経口もしくは非経口投与の場合、２４時間ごとに０．１から３００または０．５から５０または１から５０または２から１０ｍｇ／ｋｇの範囲の量を投与して、有効な結果を得ることが有利であることが分かっている。

そうではあっても、所定の量を逸脱することが必要となる可能性があり、すなわちそれは体重、投与経路、活性物質に対する個々の応答、製剤の種類および投与を行う場合の時間点もしくは間隔によって決まる。従って、場合により、上記最小量より少ない量を用いることで十分である可能性があるが、他の場合には所定の上限を超えなければならない。より大きい量を用いる場合、これらを１日を通じて数回の個々の用量に分けることが望ましい場合がある。

別の実施形態によれば、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、１日１回、または２回、または３回経口投与される。別の実施形態によれば、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、１日１回または２回経口投与される。別の実施形態によれば、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、１日１回投与される。経口投与では、急速放出製剤または放出調節製剤を用いることができる。

別の実施形態によれば、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、１月当たり１日または２日または３日または４日または５日または６日または７日または８日または９日または１０日に１日１回または２回または３下位経口投与する。別の実施形態によれば、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、１月当たり２または３または４または５または６または７または８または９または１０連続日に１日１回または２回または３回経口投与される。別の実施形態によれば、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、１月当たり３または４または５または６または７日に１日１回または２回または３回経口投与される。別の実施形態によれば、本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、１月当たり３または４または５または６または７連続日に１日１回または２回または３回経口投与される。

下記の実施例は、本発明を説明するものである。本発明は、これら実施例に限定されるものではない。

下記の試験および実施例におけるパーセントは、別段の断りがない限り重量パーセントであり、部は重量部である。溶媒の割合、希釈比および液／液溶液における濃度は、各場合で体積を指す。

Ａ．実施例
略称および同義語
［α］：比旋光度値
ＡｃＯＨ：酢酸
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｒ．：広いシグナル（ＮＭＲカップリングパターン）
ＣＤＩ：Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール
Ｃｏｎｃ．：濃
ＣＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，１′−ビフェニル
δ：ＮＭＲシフト（単位：ｐｐｍ）
ｄ：二重線（ＮＭＲカップリングパターン）
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ：Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥＳＩ：エレクトロスプレーオン化（ＭＳ）
ＧＣ−ＭＳ：ガスクロマトグラフィー−質量分析
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド・ヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析
ｍ：多重線（ＮＭＲカップリングパターン）
ＭＳ：質量分析
ＭＴＢＥ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｑ：四重線（ＮＭＲカップリングパターン）
Ｒ_ｔ：保持時間
ＲＴ：室温
ｓ：一重線（ＮＭＲカップリングパターン）
ｔ：三重線（ＮＭＲカップリングパターン）
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＵＶ：紫外線
ＷＬ：波長
ＸＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル。

分取ＨＰＬＣ
方法１Ａ
カラム：ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＣ１８４８μｍ１００×３０５μｍ、流量：５０ｍＬ／分、溶離液：Ａ：アセトニトリルＢ：水／０．１％ギ酸、勾配２０％Ａ→９０％Ａ
方法２Ａ
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ１００×３０５μｍ、流量：５０ｍＬ／分、溶離液：Ａ：アセトニトリルＢ：水／０．２％アンモニウム、勾配１０％Ａ→９５％Ａ
ＬＣ−ＭＳ法：
方法１Ｂ
装置：ＷａｔｅｒｓＡＣＱＵＩＴＹＳＱＤＵＰＬＣシステム；カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＨＳＳＴ３１．８μ ５０×１ｍｍ；溶離液Ａ：１リットル水＋０．２５ｍＬ９９％ＨＣＯＯＨ、溶離液Ｂ：１リットルアセトニトリル＋０．２５ｍＬ９９％ＨＣＯＯＨ；勾配：０．０分９０％Ａ→１．２分５％Ａ→２．０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流量：０．４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。

方法２Ｂ
装置ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＱＭ；装置ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ；カラム：ＡｇｉｌｅｎｔＺＯＲＢＡＸＥｘｔｅｎｄ−Ｃ１８３．０×５０ｍｍ３．５μｍ；溶離液Ａ：１リットル水＋０．０１ｍｏｌ炭酸アンモニウム、溶離液Ｂ：１リットルアセトニトリル；勾配：０．０分９８％Ａ→０．２分９８％Ａ→３．０分５％Ａ→４．５分５％Ａ；オーブン：４０℃；流量：１．７５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法３Ｂ
装置：ＷａｔｅｒｓＵＰＬＣＡｃｑｕｉｔｙ搭載ＭｉｃｒｏｍａｓｓＱｕａｔｔｒｏＰｒｅｍｉｅｒ；カラム：ＴｈｅｒｍｏＨｙｐｅｒｓｉｌＧＯＬＤ１．９μ ５０×１ｍｍ；溶離液Ａ：１リットル水＋０．５ｍＬ５０％ギ酸、溶離液Ｂ：１リットルアセトニトリル＋０．５ｍＬ５０％ギ酸；勾配：０．０分９７％Ａ→０．５分９７％Ａ→３．２分５％Ａ→４．０分５％Ａオーブン：５０℃；流量：０．３ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法４Ｂ
装置ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＺＱ；装置ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ；カラム：ＡｇｉｌｅｎｔＺＯＲＢＡＸＥｘｔｅｎｄ−Ｃ１８３．０×５０ｍｍ３．５ミクロン；溶離液Ａ：１Ｌ水＋０．０１ｍｏｌ炭酸アンモニウム、溶離液Ｂ：１Ｌアセトニトリル；勾配：０．０分９８％Ａ→０．２分９８％Ａ→３．０分５％Ａ→４．５分５％Ａ；オーブン：４０℃；流量：１．７５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法５Ｂ
装置：ＷａｔｅｒｓＡＣＱＵＩＴＹＳＱＤＵＰＬＣシステム；カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＨＳＳＴ３１．８μ ３０×２ｍｍ；溶離液Ａ：１リットル水＋０．２５ｍＬ９９％ギ酸、溶離液Ｂ：１リットルアセトニトリル＋０．２５ｍＬ９９％ギ酸；勾配：０．０分９０％Ａ→１．２分５％Ａ→２．０分５％Ａオーブン：５０℃；流量：０．６０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。

方法６Ｂ
装置：ＷａｔｅｒｓＡＣＱＵＩＴＹＳＱＤＵＰＬＣシステム；カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＨＳＳＴ３１．８μ ５０×１ｍｍ；溶離液Ａ：１リットル水＋０．２５ｍＬ９９％ギ酸、溶離液Ｂ：１リットルアセトニトリル＋０．２５ｍＬ９９％ギ酸；勾配：０．０分９５％Ａ→６．０分５％Ａ→７．５分５％Ａオーブン：５０℃；流量：０．３５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。

方法７Ｂ
装置ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＱＭ；装置ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ；カラム：ＡｇｉｌｅｎｔＺＯＲＢＡＸＥｘｔｅｎｄ−Ｃ１８３．０×５０ｍｍ３．５ミクロン；溶離液Ａ：１Ｌ水＋０．０１ｍｏｌ炭酸アンモニウム、溶離液Ｂ：１Ｌアセトニトリル；勾配：０．０分９８％Ａ→０．２分９８％Ａ→３．０分５％Ａ→４．５分５％Ａ；オーブン：４０℃；流量：１．７５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法８Ｂ
装置：ＡｇｉｌｅｎｔＭＳＱｕａｄ６１５０；ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ１２９０；カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＨＳＳＴ３１．８μ ５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：１リットル水＋０．２５ｍＬ９９％ギ酸、溶離液Ｂ：１リットルアセトニトリル＋０．２５ｍＬ９９％ギ酸；勾配：０．０分９０％Ａ→０．３分９０％Ａ→１．７分５％Ａ→３．０分５％Ａオーブン：５０℃；流量：１，２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２０５−３０５ｎｍ。

ジアステレオマーの分取分離：
方法１Ｃ
相：ＣｈｉｒａｃｅｌＯＤ−Ｈ、５μｍ２５ｍｍ×５０ｍｍ、溶離液：ＣＯ_２／メタノール８１：１９；圧力：１３５バール、温度溶離液：３８℃；温度ｚｙｋｌｏｎ：４０℃、圧力ｚｙｋｌｏｎ：２４バール、流量：２００ｇ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法２Ｃ
相：ＤａｉｃｅｌＡＤ−Ｈ、５μｍ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、溶離液：イソ−ヘキサン／エタノール７／３；温度：２５℃；流量：２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。

方法３Ｃ
相：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＺ−Ｈ、５μｍ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、溶離液：イソ−ヘキサン／エタノール６：４；温度：２５℃；流量：１５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。

方法４Ｃ
相：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＺ−Ｈ、５μｍ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液：イソ−ヘキサン／イソプロパノール１／１；温度：２５℃；流量：３５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。

方法５Ｃ
相：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＳ−Ｈ５μｍ２５ｍｍ×２０ｍｍ；溶離液：イソ−ヘキサン／エタノール７０：３０；温度：２５℃；流量：２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。

エナンチオマーの分取分離：
方法１Ｄ
相：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＩＣ、５μｍ２５０ｍｍ×２０ｍｍ、溶離液：イソ−ヘキサン／イソプロパノール７０：３０；温度：３０℃；流量：２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。

ジアステレオマーの分析分離：
方法１Ｅ
相：２５０ｍｍ×４．６ｍｍＣｈｉｒａｃｅｌＯＤ−Ｈ５μｍ、溶離液：メタノール、温度：３５℃、流量：４ｍＬ／分、ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法２Ｅ
相：２５０ｍｍ×４．６ｍｍＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ５μｍ、溶離液：イソ−ヘキサン／エタノール１／１、温度：３０℃、流量：１．０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。

方法３Ｅ
相：２５０ｍｍ×４．６ｍｍＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＺ−Ｈ５μｍ、溶離液：イソ−ヘキサン／エタノール／ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ６０％／４０％／０．２％／１％、温度：４０℃、流量：１．０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。

方法４Ｅ
相：２５０ｍｍ×４．６ｍｍＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＺ−Ｈ５μｍ、溶離液：イソ−ヘキサン／２−プロパノール１／１、温度：３０℃、流量：１．０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。

方法５Ｅ
相：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＳ−Ｈ５μｍ２５ｍｍ×４．６ｍｍ；溶離液：イソ−ヘキサン／エタノール７０：３０；温度：３０℃、流量：１ｍＬ／分、ＵＶ検出：２２０ｎｍ。

エナンチオマーの分析分離：
方法１Ｆ
相：２５０ｍｍ×４．６ｍｍＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＹ−Ｈ５μｍ、溶離液：イソ−ヘキサン／エタノール９／１、温度：４５℃、流量：１．０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。

ＧＣ−ＭＳ法：
方法１Ｇ
装置：ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＤＳＱＩＩ、ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＴｒａｃｅＧＣＵｌｔｒａ；カラム：ＲｅｓｔｅｋＲＴＸ−３５ＭＳ、１５ｍ×２００μｍ×０．３３μｍ；一定ヘリウム流量：１．２０ｍＬ／分；オーブン：６０℃；注入口：２２０℃；勾配：６０℃、３０℃／分→３００℃（３．３３分間保持）。

方法２Ｇ
装置：ＴｈｅｒｍｏＤＦＳ、ＴｒａｃｅＧＣＵｌｔｒａ；カラム：ＲｅｓｔｅｋＲＴＸ−３５、１５ｍ×２００μｍ×０．３３μｍ；一定ヘリウム流量：１．２０ｍＬ／分；オーブン：６０℃；注入口：２２０℃；勾配：６０℃、３０℃／分→３００℃（３．３３分間保持）。

他の備考
マイクロ波装置：ＢｉｏｔａｇｅＩｎｉｔｉａｔｏｒ
原料および中間体：
一般手順：
一般手順１Ａ：標準的条件下での（アザ）アミノインダゾール類の縮合
４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）および相当する（アザ）アミノインダゾール（１当量）のアセトニトリル中混合物を、ＨＰＬＣおよび／またはＬＣ−ＭＳによって原料が完全に消費されたことが示されるまで６０℃で撹拌した。溶媒を減圧下に留去した後、粗生成物を１−メトキシ−２−プロパノールに溶かし、次にリン酸カリウム（２当量）を混合物に加えた。反応混合物を、中間体が完全に消費されるまで１１０℃で撹拌した。後処理は、各実施例について個別に記載している。

実施例１Ａ
４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

ｂｏｃ−イソニペコチン酸（１５０ｇ、６５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２１００ｍＬ）中溶液に、室温でジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタノン（１５９ｇ、９８１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（４０．０ｇ、３２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した（注意：中等度のガス発生）。第２のフラスコ中、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（２００ｇ、１．１８ｍｏｌ）および二塩化マグネシウム（１１２ｇ、１．１８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２１００ｍＬ）中懸濁液を加熱して５０℃として１５時間経過させた。得られた温懸濁液を、最初のフラスコに高撹拌下にてゆっくり加えた。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下に留去し、水（１５００ｍＬ）および酢酸エチル（１５００ｍＬ）を加えた。混合物を冷却して１０℃とし、ｐＨ１となるまで３ＮＨＣｌ水溶液を加えた。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（１５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（７５０ｍＬ）および１０％ＮａＣｌ水溶液（７５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物（１８２ｇ、５０５ｍｍｏｌ）を純度８３％で得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．００分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２Ａ
４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１０ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（６．９ｇ、４７．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（８．０ｇ、６５．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を冷却して０℃とした後、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１．７ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水５０ｍＬで処理し、層を分離した。有機層をＨＣｌ１Ｍで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物（１４ｇ、理論値の８６％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３５４［Ｍ−Ｈ］⁻。

実施例３Ａ
２−メチルイソニコチン酸

２，４−ルチジン（２８０ｇ、２．６１ｍｏｌ）の水（３．０リットル）中溶液に８０℃で、過マンガン酸カリウム（８２６ｇ、５．２３ｍｏｌ）を３時間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。混合物をシリカゲルで濾過し、体積が約２０ｍＬとなるまで濾液を減圧下に溶媒留去した。次に、その溶液を、ｐＨ３から４となるまでＨＣｌ３７％（４５０ｍＬ）で処理した。溶液を０℃で１時間維持し、得られた固体を濾過し、０℃の水で洗浄し、最後に五酸化リン上で終夜真空乾燥して、標題生成物を得た（１３０ｇ、理論値の３６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．２０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４Ａ
２−メチルイソニコチン酸メチル

−１０℃のメタノール（１．５４リットル）に、塩化チオニル（４０１ｇ、３．３７ｍｏｌ）をゆっくり加え、溶液を０℃で１０分間撹拌した。次に、２−メチルイソニコチン酸（１５４ｇ、１．２０ｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流温度で終夜撹拌した。混合物を減圧下に溶媒留去し、次に酢酸エチルで希釈し、最後にｐＨ７となるまで１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。層を分離した後、水相を酢酸エチルで抽出した。全ての回収有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、真空乾燥下に溶媒留去した。粗生成物をそれ以上精製せずに、次の段階で用いた（１１３．０ｇ、理論値の４８％）、純度７２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．４３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５Ａ
２−メチルピペリジン−４−カルボン酸メチル

酢酸（７００ｍＬ）に、２−メチルイソニコチン酸メチル（７９ｇ、５２３ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（７．８３ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をオートクレーブ中にて室温および２０バールで２日間水素化した。その後、酸化白金（ＩＶ）（５．００ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を再度加え、混合物を室温でおよび２０バールでさらに２日間水素化した。触媒濾過後、濾液を減圧下に溶媒留去して、標題化合物を定量的収率で得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６Ａ
（−）−シス−１−ベンジル４−メチル２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレートおよび（＋）−シス−１−ベンジル４−メチル２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート

２−メチルピペリジン−４−カルボン酸メチル（１３８ｇ、３９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３１ｇ、２．５６ｍｏｌ）を加えた。混合物を冷却して０℃とし、クロルギ酸ベンジル（８０．６ｇ、４７３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、混合物に水を加えた。層の分離後、水相をジクロロメタンで抽出し、回収した有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒留去した。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル８／２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、最後に、立体異性体をキラル相でのクロマトグラフィー（方法１Ｄ）によって分離して、標題化合物をエナンチオマー的に純粋な形で得た。

（−）−シス−１−ベンジル４−メチル２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート：
収量：（２６．７ｇ、理論値の２３％）
ＨＰＬＣ（方法１Ｆ）：Ｒ_ｔ＝１４．４８分
［α］^２３ _Ｄ＝−５４．２（ｃ０．９、アセトニトリル）
（＋）−シス−１−ベンジル４−メチル２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート：
収量：（２３．３ｇ、理論値の２０％）
ＨＰＬＣ（方法１Ｆ）：Ｒ_ｔ＝１１．２１分
［α］^２３ _Ｄ＝＋６０．０（ｃ０．３６５、アセトニトリル）。

実施例７Ａ
シス−メチル２−メチルピペリジン−４−カルボキシレート

（−）−シス−１−ベンジル４−メチル２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２５．００ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍＬ）中溶液を、水素雰囲気下に常圧および室温で１６時間にわたり、パラジウム／活性炭１０％（１．８３ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をセライトで濾過し、濾液を溶媒留去し、真空乾燥して、標題化合物を得た（１３．９５ｇ、理論値の９６％）。

実施例８Ａ
シス−１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート

実施例７Ａ（１２．９５ｇ、８２．３４ｍｍｏｌ）で得られたシス−メチル２−メチルピペリジン−４−カルボキシレートのテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中溶液にアルゴン雰囲気下にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２１．５８ｇ、９８．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に溶媒留去し、粗生成物を酢酸エチルに溶かし、１０％クエン酸水溶液で処理した。層の分離後、有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、最後にブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、標題化合物（２７．１６ｇ、理論値の９６％）、ＮＭＲにより純度７５％）を得た。粗生成物をそれ以上精製せずに、次の段階で用いた。

ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９Ａ
シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−４−カルボン酸

実施例８Ａ）で得られたシス−１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２７．１６ｇ、７９．１６ｍｍｏｌ、７５％純度）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）および水（１２５ｍＬ）混合物中溶液に水酸化リチウム（１０．１ｇ、４２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に溶媒留去し、水および酢酸エチルで希釈した。層の分離後、水相をｐＨ４となるまでＨＣｌ３７％で処理し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た（１８．４ｇ、理論値の９５％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１２．２７（ｂｓ、１Ｈ）、４．０７−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．０６−２．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．６２−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．０４（ｄ、３Ｈ）。

実施例１０Ａ
（−）−シス−ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート

シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−４−カルボン酸で得られた実施例９Ａ（１７．３ｇ、７１．０ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１１．３ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１９０ｍＬ）中溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（１３．１ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで冷却後、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９．１３ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で処理し、層を分離した。有機層をＨＣｌ１Ｍで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た（２０．８ｇ、理論値の７９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

［α］^２０＝−７１．３６（ｃ．０．６２５、メタノール）ＷＬ＝５８９ｎｍ。

実施例１１Ａ
６−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン

３，５−ジフルオロ−２−ピリジンカルボニトリル（２．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（３６ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（１．０４ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で加えた。混合物を加熱して７０℃として１５時間経過させた。冷却して室温とした後、得られた懸濁液を溶媒留去した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で磨砕し、濾過し、残留物を酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で減圧下に１６時間乾燥して、標題化合物６−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを得た（０．５６ｇ、純度８０％、理論値の８０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１５３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１１．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄｔ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ）、５．４７（ｂｒｓ、２Ｈ）。

実施例１２Ａ
４−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン

２−エトキシ−６−フルオロベンゾニトリル（２．００ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（３０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（０．８８４ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で加えた。混合物を加熱して７０℃として３０時間経過させた。冷却して室温とした後、水（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬで２回）、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、で脱水しＭｇＳＯ_４、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をで磨砕しＭＴＢＥ（１０ｍＬ）、濾過し、残留物を５０℃で減圧下に１６時間乾燥させて、標題化合物４−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを得た（１．０１ｇ、理論値の４７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．７６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１１．３６（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、２Ｈ）、１．４１（ｔ、３Ｈ）。

実施例１３Ａ
７−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン

３，５−ジブロモピリジン−４−カルボニトリル（２．１０ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０．９０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１８ｍＬ）中溶液をマイクロ波装置において１２５℃で１時間加熱した。沈澱を回収し、石油エーテルおよびエタノールの混合物で洗浄して、標題化合物を得た（１．２７ｇ、理論値の７２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．３７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１４Ａ
７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン

２，３−ジフルオロベンゾニトリル（１．００ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（０．５４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）で処理した。７０℃で１６時間撹拌後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶かした。水層を、もう１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、乾燥させて、標題化合物を得た（０．９８ｇ、理論値の９１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．４５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１５Ａ
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン

３−フルオロ−イソニコチノニトリル（０．５０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（０．３１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）で処理した。７０℃で１６時間撹拌後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、乾燥させて、標題化合物を得た（０．６６ｇ、理論値の１００％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．５１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１６Ａ
７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン

２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル（１．００ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）をエタノール（１１ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（０．４０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間還流攪拌後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、乾燥させて、標題化合物を得た（１．０７ｇ、理論値の１００％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．７４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７Ａ
４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５０ｇ、５．０１ｍｍｏｌ、１当量）、１Ｈ−インダゾール−３−アミン（１．００ｇ、７．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびリン酸カリウム（２．１３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１５ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、１ＮＨＣｌを加えることで懸濁液を中和し（ｐＨ６から７）、水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回、１００ｍＬおよび５０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）で磨砕した。沈澱を濾過し、アセトニトリル（８ｍＬ）で洗浄し、５０℃で減圧下に２時間乾燥させて、標題化合物を得た（２３９ｍｇ、理論値の１３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．９８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８Ａ
４−［２−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ、純度８１％、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）、５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２４５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびリン酸カリウム（５１７ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、ジオキサン（４．３ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１５０℃で１時間加熱した。追加の４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１当量を加え、混合物をマイクロ波装置において１５０℃で１時間加熱した。再度、１当量の４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを加え、混合物をマイクロ波装置において１５０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回、５０ｍＬおよび２５ｍＬ）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を水酸化アンモニウム水溶液で中和し、アセトニトリルを減圧下に留去した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を固体として得た（４７ｍｇ、理論値の９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１９Ａ
４−（１０−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．１１ｇ、３０．４ｍｍｏｌ、１．５当量）、４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（３．４ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（８．６１ｇ、４０．６ｍｍｏｌ、２当量）を１−メトキシ−２−プロパノール（７０ｍＬ）に懸濁させ、７個の２０ｍＬマイクロ波バイアルに分け入れた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波中にて１８０℃で１５分間加熱した。追加の１．５当量の４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１−メトキシ−２−プロパノール（各バイアルにつき２ｍＬ）に加え、混合物をマイクロ波装置で１８０℃で１５分再加熱した。冷却して室温とした後、合わせた懸濁液を減圧下に溶媒留去し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌを加えることで中和し（ｐＨ６）、酢酸エチルで抽出した（２回、２００ｍＬ）。合わせた有機相を水（１００ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に溶媒留去した。部分的に結晶性の残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で磨砕した。沈澱を濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で減圧下に１６時間乾燥させて、標題化合物を得た（２．６３ｇ、純度９６％、理論値の３１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２０Ａ
４−（１０−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６６ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１当量）、４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．５０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、１．５当量）およびリン酸カリウム（０．９３６ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中で１−メトキシ−２−プロパノール（９ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液を水（１５ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌを加えることで中和し（ｐＨ５から６）、酢酸エチルで抽出した（２回、１５ｍＬ）。合わせた有機相を減圧下に溶媒留去した。残留物を水（３０ｍＬ）で磨砕し、濾過し、残留物をアセトニトリル（３０ｍＬ）に再懸濁させた。沈澱を濾過し、アセトニトリル（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物（６２ｍｇ、理論値の７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．０２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２１Ａ
４−（９−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

２０ｍＬマイクロ波バイアル中、４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ、純度８１％、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）、５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２０４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびリン酸カリウム（５１７ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、２当量）をジオキサン（４．３ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１５０℃で１時間加熱し。追加の１当量の４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを加え、混合物をマイクロ波装置において１５０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回、５０ｍＬおよび２５ｍＬ）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を水酸化アンモニウム水溶液で中和し、アセトニトリルを減圧下に留去した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物（３０ｍｇ、理論値の６％）を固体として得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．９７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２２Ａ
４−（８，１０−ジクロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロコハク酸イミド（２７ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬマイクロ波バイアルにおいてＤＭＦ（１．５ｍＬ）で希釈した。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を水酸化アンモニウム水溶液で中和し、アセトニトリルを減圧下に留去した。得られた懸濁液を濾過し、残留物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（１７．３ｍｇ、理論値の２９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．２２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２３Ａ
４−（９−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６４ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ、１当量）、５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびリン酸カリウム（３７４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、２当量）を、マイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（２．６ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液を水（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌを加えることで中和し（ｐＨ５から６）、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで２回）。合わせた有機相を減圧下に溶媒留去した。残留物をアセトニトリル（１０ｍＬ）で磨砕した。沈澱を濾過し、アセトニトリル（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下に５０℃で２時間乾燥させて、標題化合物を得た（６１．３ｍｇ、理論値の１８％）。

実施例２４Ａ
４−（１０−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（３６３ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液を水（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌを加えることで中和し（ｐＨ５から６）、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した（方法１Ａ）。合わせた生成物分画を水酸化アンモニウム水溶液で中和し、アセトニトリルを減圧下に留去した。得られた懸濁液を濾過し、残留物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物（１２８ｍｇ、理論値の１４％）を明黄色固体として得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．０４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例２５Ａ
４−（９−オキソ−９，１０−ジヒドロピリド［３′，２′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、１当量）、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（１００ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびリン酸カリウム（２１０ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ、２当量）を、マイクロ波バイアルにおいて１−メトキシ−２−プロパノール（１．５ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液を水（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌを加えることで中和し（ｐＨ５から６）、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで２回）。合わせた有機相を減圧下に溶媒留去した。残留物を水（４０ｍＬ）で磨砕した。沈澱を濾過し、アセトニトリル（６ｍＬ）で磨砕し、濾過し、アセトニトリル（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間乾燥させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を水酸化アンモニウム水溶液で中和し、アセトニトリルを減圧下に留去した。水相を酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬで２回）、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して標題化合物を得た（１５ｍｇ、理論値の８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．９１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２６Ａ
４−（１０−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（４７２ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１１．８ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液を水（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌを加えることで中和した（ｐＨ６）。沈澱を濾過し、水（１０ｍＬ）、ＭＴＢＥ（４ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（２２２ｍｇ、理論値の２２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２７Ａ
４−［２−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（４４８ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１１．８ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液を水（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌを加えることで中和し（ｐＨ５から６）、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。褐色残留物を超音波照射下にＭＴＢＥ（４ｍＬ）で磨砕した。沈澱を濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物（３８１ｍｇ、純度９５％、理論値の３７％）をオフホワイト固体として得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２８Ａ
４−（１０−（トリフルオロメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（４４８ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１１．８ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液を水（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌを加えることで中和し（ｐＨ５）、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。褐色残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を減圧下に溶媒留去して、アセトニトリルを除去した。得られた懸濁液を濾過し、残留物を水（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物（１１６ｍｇ、理論値の１２％）を無色固体として得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２９Ａ
４−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（４４８ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１１．８ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液を水（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌを加えることで中和し（ｐＨ６）、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機相を水（２０ｍＬで２回）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。褐色残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した（方法１Ａ）。合わせた生成物分画を減圧下に溶媒留去して、アセトニトリルを除去した。得られた懸濁液を濾過し、残留物を水（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物（５６．６ｍｇ、純度９０％、理論値の５％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝２．０７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３０Ａ
４−（８−（トリフルオロメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（４４８ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１１．８ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液を水（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌを加えることで中和した（ｐＨ５から６）。沈澱を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬで２回）、１ＮＮａＯＨを加えることでｐＨ８から９に調節し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍＬで２回）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。黄色残留物を超音波照射下にＭＴＢＥ（５ｍＬ）で磨砕し、濾過し、ＭＴＢＥ（４ｍＬ）および酢酸エチル（１ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に溶媒留去し、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を減圧下に溶媒留去して、アセトニトリルを除去した。得られた懸濁液を濾過し、残留物を水（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物（１２３ｍｇ、理論値の１２％）をオフホワイト固体として得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．０８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３１Ａ
４−（９−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、５−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（３２８ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１１ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液をジクロロメタン／メタノール（４：１）２０ｍＬで希釈し、シリカゲルの短い層でジクロロメタン／メタノール（４：１）１００ｍＬを用いて濾過し、減圧下に溶媒留去した。黄色残留物をＭＴＢＥ（５ｍＬ）で磨砕し、濾過し、酢酸エチル（１ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物（１４８ｍｇ、純度９５％、理論値の１７％）を黄色固体として得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．０４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３２Ａ
４−（８−アミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、６−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（３３０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１１ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液をジクロロメタン／メタノール（４：１）２０ｍＬで希釈し、シリカゲルの短い層でジクロロメタン／メタノール（４：１）１００ｍＬを用いて濾過し、減圧下に溶媒留去した。黄色残留物をアセトニトリル（４ｍＬ）で磨砕し、濾過し、アセトニトリル（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物（３１ｍｇ、理論値の４％）を黄色固体として得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．８１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３３Ａ
４−（３，４−ジメチル−８−オキソ−５，８−ジヒドロピリミド［１′，２′：１，５］ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−アミン（３６３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１１ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液をジクロロメタン／メタノール（４：１）２０ｍＬで希釈し、シリカゲルの短い層でジクロロメタン／メタノール（４：１）１００ｍＬを用いて濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をＭＴＢＥ（４ｍＬ）で磨砕し、濾過し、酢酸エチル（１ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に溶媒留去し、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を減圧下に溶媒留去して、アセトニトリルを除去し、凍結乾燥して、標題化合物を得た（６２．３ｍｇ、理論値の７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．７５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３４Ａ
４−（８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（３３７ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１１ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液をジクロロメタン／メタノール（４：１）２０ｍＬで希釈し、シリカゲルの短い層でジクロロメタン／メタノール（４：１）１００ｍＬを用いて濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をＭＴＢＥ／酢酸エチル（１：１）４ｍＬで磨砕し、濾過し、酢酸エチル（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物（６６ｍｇ、理論値の７％）を無色固体として得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．０１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３５Ａ
４−（９−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（４７２ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１１ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液をジクロロメタン／メタノール（４：１）２０ｍＬで希釈し、シリカゲルの短い層でジクロロメタン／メタノール（４：１）１００ｍＬを用いて濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をＭＴＢＥ／酢酸エチル（１：１）４ｍＬで磨砕し、濾過し、酢酸エチル（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物（３７ｍｇ、理論値の３％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３６Ａ
４−（１０−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７５０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）、４−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（４７２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（７０９ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１１ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液をジクロロメタン／メタノール（４：１）２０ｍＬで希釈し、シリカゲルの短い層でジクロロメタン／メタノール（４：１）１００ｍＬを用いて濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を減圧下に溶媒留去して、アセトニトリルを除去した。得られた懸濁液を濾過し、残留物を水（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（５６ｍｇ、理論値の７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３７Ａ
４−（８−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（４７２ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１１ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液をジクロロメタン／メタノール（４：１）２０ｍＬで希釈し、シリカゲルの短い層でジクロロメタン／メタノール（４：１）１００ｍＬを用いて濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を減圧下に溶媒留去して、アセトニトリルを除去した。得られた懸濁液を濾過し、残留物を水（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物（９４ｍｇ、９％理論値の）を黄色様固体として得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３８Ａ
４−（７−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（３７３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液をジクロロメタン／メタノール（４：１）２０ｍＬで希釈し、シリカゲルの短い層でジクロロメタン／メタノール（４：１）１００ｍＬを用いて濾過し、減圧下に濃縮して５ｍＬとした。得られた懸濁液を濾過し、酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物（８３ｍｇ、理論値の９％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．０９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３９Ａ
４−（８，１０−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（３７７ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液をジクロロメタン／メタノール（４：１）２０ｍＬで希釈し、シリカゲルの短い層でジクロロメタン／メタノール（４：１）１００ｍＬを用いて濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を減圧下に溶媒留去して、アセトニトリルを除去した。得られた懸濁液を濾過し、残留物を水（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（２７ｍｇ、純度９０％、理論値の３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．９２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４０Ａ
４−（８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（３３０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液をジクロロメタン／メタノール（４：１）２０ｍＬで希釈し、シリカゲルの短い層でジクロロメタン／メタノール（４：１）１００ｍＬを用いて濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法２Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を凍結乾燥して、標題化合物を得た（６４ｍｇ、理論値の７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．６４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４１Ａ
４−（３−フルオロ−９−オキソ−９，１０−ジヒドロピリド［３′，２′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９３２ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．５当量）、６−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（３９５ｍｇ、純度８０％、２．０７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（８８１ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液をジクロロメタン／メタノール（４：１）２０ｍＬで希釈し、シリカゲルの短い層でジクロロメタン／メタノール（４：１）１００ｍＬを用いて濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を減圧下に濃縮して、アセトニトリルを除去した。得られた懸濁液を濾過し、残留物を水（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物（５９．２ｍｇ、純度９５％、理論値の７％）を黄色様固体として得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．９６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４２Ａ
４−（１０−エトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０７ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、１．５当量）、４−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（４２３ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（１．０１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液をジクロロメタン／メタノール（４：１）２０ｍＬで希釈し、シリカゲルの短い層でジクロロメタン／メタノール（４：１）１００ｍＬを用いて濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をＭＴＢＥ（１５ｍＬ）で磨砕し、濾過し、ＭＴＢＥ（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物（１６１ｍｇ、理論値の１５％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４３Ａ
４−（７−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、７−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（４７４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液をジクロロメタン／メタノール（４：１）２０ｍＬで希釈し、シリカゲルの短い層でジクロロメタン／メタノール（４：１）１００ｍＬを用いて濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をアセトニトリル（１０ｍＬ）で磨砕し、濾過した。残留物をＤＭＳＯ（６ｍＬ）で磨砕し、アセトニトリル（８ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物（１１６ｍｇ、理論値の１２％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．９８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４４Ａ
４−（７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（３３６ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液を水（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌを加えることで中和した（ｐＨ６）。混合物を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をＭＴＢＥ（５ｍＬ）で磨砕し、濾過し、ＭＴＢＥ（２ｍＬ）で洗浄した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を減圧下に溶媒留去して、アセトニトリルを除去した。得られた懸濁液を濾過し、残留物を水（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で減圧下に２時間乾燥させて、標題化合物（９２ｍｇ、理論値の１１％）をオフホワイト固体として得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．０３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４５Ａ
４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［３′，４′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（２９９ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液を水（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌを加えることで中和した（ｐＨ７）。沈澱を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（１６９ｍｇ、純度７５％、理論値の１６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．７３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４６Ａ
４−［２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２９９ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液を水（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌを加えることで中和し（ｐＨ６）、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機相を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をＭＴＢＥ（５ｍＬ）で磨砕し、濾過し、ＭＴＢＥ（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（１２２ｍｇ、理論値の１２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４７Ａ
４−［１０−ニトロ−２−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、４−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（５４８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液を２０ｍＬジクロロメタン／メタノール（４：１）で希釈し、シリカゲルの短い層でジクロロメタン／メタノール（４：１）１００ｍＬを用いて濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を減圧下に濃縮して、アセトニトリルを除去した。得られた懸濁液を濾過し、残留物を水（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（９０．８ｍｇ、理論値の８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４８２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４８Ａ
４−（８，１０−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、４，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（３６１ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（９ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液を水（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌを加えることで中和し（ｐＨ５から６）、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機相を水（２５ｍＬで２回）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をアセトニトリル（４ｍＬ）およびＤＭＳＯ（４ｍＬ）で磨砕した。沈澱を濾過し、アセトニトリルで洗浄し（２ｍＬで２回）、５０℃で減圧下に２時間乾燥させて、標題化合物（５０ｍｇ、理論値の５％）を黄色固体として得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．９２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４９Ａ
４−（１０−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［エナンチオマー的に純粋なトランス−異性体］

４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン０．９２ｇ（５．１３ｍｍｏｌ）および（−）−シス−ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート２．０２ｇ（５．１３ｍｍｏｌ）を原料として、一般手順１Ａに従って標題化合物を製造した。次に、混合物を溶媒留去し、粗生成物をＨＣｌ１Ｎで処理し、酢酸エチルで数回抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去し、真空乾燥した。粗生成物をアセトニトリル中で撹拌し、濾過し、真空乾燥して、標題化合物を２種類のジアステレオマーの混合物として得た（９５０ｍｇ、理論値の１００％）。混合物をメタノール（６．６ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ４Ｎ／ジオキサン（６．６ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で１５分間超音波処理した。溶媒を減圧下に留去し、粗生成物をメタノール中で撹拌した。得られた固体を濾過し、ジオキサンで洗浄し、真空乾燥して、２種類の脱保護されたジアステレオマーを有する粗生成物（６７７ｍｇ）を得て、それはクロマトグラフィーによって互いから分離することができなかった。このため、粗生成物を再度ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かし、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．３８ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｇ、１．７７ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、撹拌せずに室温で３９時間放置した。次に、溶媒を減圧下に留去し、粗生成物を水で処理し、酢酸エチルで数回抽出した。回収した有機相を１０％クエン酸水溶液、水およびブラインで洗浄した。その後、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去し、真空乾燥した。その時点で、方法４Ｃによって分離して、標題化合物を得ることができた（２７３ｍｇ、理論値の３７％）。ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．１８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＨＰＬＣ（方法４Ｅ）：Ｒ_ｔ＝８．７７分。

実施例５０Ａ
４−（７−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）、７−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（３５４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（７０９ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液を水（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌを加えることで中和した（ｐＨ６から７）。得られた水系懸濁液を濾過し、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物（４２．３ｍｇ、理論値の７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５１Ａ
４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（２９９ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌを加えることで酸性とした（ｐＨ５）。得られた懸濁液を濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法２Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を凍結乾燥して、標題化合物を得た（３６．３ｍｇ、理論値の４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．７８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５２Ａ
４−（１０−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）、４−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２４６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（７０９ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液を水（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌを加えることで中和し（ｐＨ６）、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機相を水、（５０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を減圧下に濃縮して、アセトニトリルを得た。得られた懸濁液を濾過し、残留物を水（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（６３．８ｍｇ、理論値の１０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．０７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５３Ａ
４−［２−オキソ−１０−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）、４−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（３６３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（７０９ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液を水（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌを加えることで中和し（ｐＨ６）、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機相を水、（５０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を減圧下に濃縮して、アセトニトリルを得た。得られた懸濁液を濾過し、残留物を水（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物（６４ｍｇ、理論値の８％）をオフホワイト固体として得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝２．５１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５４Ａ
４−（９−オキソ−９，１０−ジヒドロピラジノ［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン（２２６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（７０９ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液をジクロロメタン／メタノール（３：１）２０ｍＬで希釈し、シリカゲルの短い層でジクロロメタン／メタノール（３：１）１５０ｍＬを用いて濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を凍結乾燥して、標題化合物（３１．１ｍｇ、理論値の５％）を黄色固体として得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．８５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５５Ａ
４−（８−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ、純度８１％、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）、６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２０４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびリン酸カリウム（５１７ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、２当量）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中で、ジオキサン（４．３ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１５０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下に溶媒留去し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２回、５０ｍＬおよび２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法２Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を減圧下に溶媒留去した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって再度精製した。合わせた生成物分画を水酸化アンモニウム水溶液で中和し、アセトニトリルを減圧下に溶媒留去した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た（５．２ｍｇ、理論値の１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５６Ａ
Ｎ^４，Ｎ^４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３，４−ジアミン

２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）ニコチノニトリル（５００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２７０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下にピリジン（４ｍＬ）に懸濁させた。得られた懸濁液を１００℃で加熱した。ヒドラジン水和物（１．３８ｇ、２７．５３ｍｍｏｌ）を、１０分間の期間をかけてゆっくり加え、反応混合物を１１５℃で２時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。回収した有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を真空乾燥して、標題化合物を得た（３０３ｍｇ、理論値の５７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．３７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５７Ａ
４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン

２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２０５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下にピリジン（５ｍＬ）に懸濁させた。得られた懸濁液を９５℃で加熱した。ヒドラジン水和物（１．０４ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）を、１０分間の期間をかけてゆっくり加え、反応混合物を１１５℃で２時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物を水で希釈し、ｐＨ６となるまでＨＣｌ４Ｎを加えることでそれを酸性とした。混合物を酢酸エチルで抽出し、回収した有機相を水およびブライン洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を真空乾燥して、標題化合物を得た（０．５４ｇ、理論値の９９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．９０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５８Ａ
６−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン

２−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（０．４０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）中溶液にアルゴン雰囲気下に、室温でヒドラジン水和物（０．１３ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１５時間加熱した。冷却して室温とした後、水を加え、得られた沈澱を濾過し、水で再度洗浄し、５０℃で２時間真空乾燥して、標題化合物を得た（０．３６ｇ、理論値の８９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．９９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５９Ａ
４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン

２−クロロ−４−メチルニコチノニトリル（５００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３１２ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下にピリジン（７．５ｍＬ）に懸濁させた。得られた懸濁液を１００℃で加熱した。ヒドラジン水和物（１．６２ｇ、３１．７９ｍｍｏｌ）を１０分間の期間をかけてゆっくり加え、得られた混合物を１０５℃で５時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物を水で希釈し、ｐＨ６となるまでＨＣｌ１Ｎを加えることで酸性とした。混合物をジクロロメタンで抽出し、回収した有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を真空乾燥して、標題化合物を得た（０．２７ｇ、理論値の５９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．２１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１４９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６０Ａ
１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン

アルゴン雰囲気下に、４−クロロニコチノニトリル（１．００ｇ、７．００ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、室温でヒドラジン水和物（０．７１ｇ、１４．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して７０℃として５時間経過させた。冷却して室温とした後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水相中、淡黄色固体が沈澱し、それを濾過によって回収し、真空乾燥して、標題化合物を得た（０．４３ｇ、理論値の４６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．４９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６１Ａ
６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン

アルゴン雰囲気下に、２−クロロ−６−フェニルニコチノニトリル（１．００ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、室温でヒドラジン水和物（０．４８ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１５時間加熱した。その後、ヒドラジン水和物（０．２３ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、それをさらに７０℃で２時間撹拌した。冷却して室温とした後、混合物を水で希釈し、得られた沈澱を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た（０．８３ｇ、理論値の８４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．６９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６２Ａ
４−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン

アルゴン雰囲気下、２−クロロ−４−フェニルニコチノニトリル（１．００ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）のエタノール（９．５ｍＬ）中溶液に、室温でヒドラジン水和物（０．４５ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１５時間加熱した。その後（０．１１ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物を混合物に加え、それを７０℃で２時間さらに撹拌した。冷却して室温とした後、混合物を水で希釈し、得られた沈澱を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た（０．８３ｇ、理論値の８９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．６７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６３Ａ
５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン

アルゴン雰囲気下に、２−クロロ−５−フェニルニコチノニトリル（１．００ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、室温でヒドラジン水和物（０．４８ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１５時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物を水で希釈し、得られた沈澱を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た（０．８８ｇ、理論値の８９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．６８分；ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６４Ａ
４−［１０−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８４２ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ^４，Ｎ^４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３，４−ジアミン（３０３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（６６１ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（７ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、溶媒を留去し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。２層を分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。水層を、ｐＨ７となるまでＨＣｌ１Ｎで酸性とし、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を３３％アンモニウム溶液で中和し、アセトニトリルを留去した。得られた水相を酢酸エチルで抽出し、回収した有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。得られた固体を真空乾燥して、標題化合物を得た（１１ｍｇ、理論値の２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．７７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６５Ａ
４−［１０−クロロ−２−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０３ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（８１１ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中で、１−メトキシ−２−プロパノール（９ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、溶媒を留去し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。層の分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。回収した有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を分取（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を３３％アンモニウム溶液で中和し、次にアセトニトリルを留去した。水相中で得られた固体を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た（２８７ｍｇ、理論値の３２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．２７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６６Ａ
４−［８−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１０−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６３０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、６−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（３５２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（４９４ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。この期間後、混合物をＭＷ装置において１８０℃で３０分間さらに加熱した。冷却して室温とした後、溶媒を留去し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。層の分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。回収した有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を３３％アンモニウム溶液で中和し、アセトニトリルを留去した。水相中の得られた固体を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た（６２ｍｇ、理論値の１０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．２９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝５３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６７Ａ
４−（１０−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［３′，４′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（４７４ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（９４５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、混合物を水で希釈し、１ＮＨＣｌを加えることでｐＨ６となるまで中和した。得られた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、６０℃で終夜真空乾燥して、標題化合物の第一の分画を得た。濾液層を分離した後、水層を酢酸エチルで抽出した。回収した有機層を水およびブライン溶液で洗浄した。有機相中で生成した得られた沈澱を濾過し、６０℃で２時間真空乾燥して、標題化合物の第二の分画を得た。全体収量（１７６ｍｇ、理論値の１８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．９８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６８Ａ
４−（２−オキソ−８−フェニル−１，２−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（３９３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（７８５ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を水で希釈し、１ＮＨＣｌを加えることで中和した（ｐＨ６）。得られた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥した。固体をＤＭＳＯ／水の混合物中で撹拌し、濾過し、真空乾燥して、標題化合物の第一の分画を得た。濾液を分取ＨＰＬＣ（方法２Ａ）によって精製して、標題化合物の第二の分画を得た。全体収量：１１２ｍｇ、１４％。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．０７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６９Ａ
４−（２−オキソ−９−フェニル−１，２−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（３８９ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（７８５ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を水で希釈し、１ＮＨＣｌを加えることで中和した（ｐＨ６）。得られた固体を濾過し、酢酸エチルおよび水で洗浄し、真空乾燥した。固体を水およびＤＭＳＯ混合液中で撹拌し、濾過し、真空乾燥した。固体を水、アンモニウムおよびアセトニトリル混合液中で再度撹拌した。得られた固体を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ方法２Ａ）によって精製して、標題化合物を得た（７０ｍｇ、理論値の８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．０２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７０Ａ
４−（２−オキソ−１０−フェニル−１，２−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、４−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（３８９ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（７８５ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を水で希釈し、１ＮＨＣｌを加えることで中和した（ｐＨ６）。得られた固体を濾過し、酢酸エチルおよび水で洗浄し、真空乾燥した。固体を水、アンモニウムおよびアセトニトリルの混合液中で撹拌した。固体を濾去し、濾液を分取ＨＰＬＣ（方法２Ａ）によって精製して、標題化合物を得た（４９ｍｇ、理論値の６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．９８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７１Ａ
４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン３７ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を原料として、一般手順１Ａに従って標題化合物を製造した。

後処理：混合物を酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ１Ｈで処理した。層を分離し、水層をｐＨ１０となるまでＮａＯＨ１Ｎで処理した。得られた沈澱を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た（１３ｍｇ、理論値の１２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．６８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７２Ａ
４−（１０−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８１８ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（２２４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（６４２ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（８ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、１ＮＨＣｌを加えることで中和した（ｐＨ６）。得られた固体を濾過し、酢酸エチルおよび水で洗浄し、真空乾燥した。固体を水、アンモニウムおよびアセトニトリル中混合液中で撹拌した。固体をを濾去し、濾液を分取ＨＰＬＣ（方法２Ａ）によって精製して、標題化合物を得た（４０ｍｇ、理論値の７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．７５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７３Ａ
４−（９−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（５０４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（７８５ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬマイクロ波バイアル中、１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。バイアルにキャップを施し、混合物をマイクロ波装置において１８０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、残留物を水で希釈し、エチルで抽出した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。回収した有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を水酸化アンモニウム水溶液で中和した。アセトニトリルの留去後、白色固体が水相で生成し、それを濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た（１０８ｍｇ、理論値の１２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：Ｒ_ｔ＝２．４６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７４Ａ
４−（１０−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［エナンチオマー的に純粋なトランス−異性体］

４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン１．００ｇ（４．４８ｍｍｏｌ）および（−）−シス−４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．７７ｍｇ（４．４８ｍｍｏｌ）を原料として、一般手順１Ａに従って標題化合物を製造した。

後処理：混合物を溶媒留去し、粗生成物を水および酢酸エチルで処理した。層の分離後、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を３３％アンモニウム溶液で中和し、次にアセトニトリルを留去した。水相で固体が沈澱し、それを濾過し、真空乾燥した。反応後、エピマー化が観察されて、ジアステレオマーの混合物を得て、それを方法１Ｃによって分離して、標題化合物を得た（１．００ｇ、理論値の４９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ＨＰＬＣ（方法１Ｅ）：Ｒ_ｔ＝７．０４分。

実施例７５Ａ
４−（１０−エトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［エナンチオマー的に純粋なトランス−異性体］

４−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン０．２６ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）および（−）−シス−４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．５０ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）を原料として、一般手順１Ａに従って標題化合物を製造した。

後処理：混合物を溶媒留去し、粗生成物を水および酢酸エチルで処理した。層の分離後、水層を酢酸エチルで抽出し、回収した有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中室温で１５分間超音波処理し、濾去し、濾液を溶媒留去し、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を３３％アンモニウム溶液で中和し、アセトニトリルを留去した。水相で固体が沈澱し、それを濾過し、真空乾燥した。反応後、エピマー化が認められ、ジアステレオマーの混合物が得られ、それを方法２Ｃによって分離して、標題化合物を得た（９９ｍｇ、理論値の１８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝２．４５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ＨＰＬＣ（方法２Ｅ）：Ｒ_ｔ＝５．７５分。

実施例７６Ａ
２−メチル−４−（２−オキソ−１０−フェニル−１，２−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［エナンチオマー的に純粋なトランス−異性体］

４−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン２００ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）および（−）−シス−４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３６３ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）を原料として、一般手順１Ａに従って標題化合物を製造した。

後処理：混合物を溶媒留去し、粗生成物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。相の分離後、黄色固体が水相で沈澱した。固体を濾過し、真空乾燥した。反応後、エピマー化が認められ、ジアステレオマーの混合物が得られ、それを方法３Ｃによって分離した。標題化合物を含む分画を、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって再度精製した。合わせた生成物分画を３３％アンモニウム溶液で中和し、アセトニトリルを留去した。水相で固体が沈澱し、それを濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た（８１ｍｇ、理論値の２０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．０４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ＨＰＬＣ（方法３Ｅ）：Ｒ_ｔ＝８．１８分。

実施例７７Ａ
３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル

３−フルオロフタロニトリル（１．００ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）をに溶かしエタノール（１０ｍＬ）、で処理したヒドラジン水和物（１．３７ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）。７０℃で８時間撹拌後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水および酢酸エチルの混合液に溶かした。水層を、もう１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、乾燥させて、標題化合物を得た（０．５１ｇ、理論値の４７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．４７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１５９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７８Ａ
４−（１０−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（０．５１ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２７ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）で希釈し、６時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（２０ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（１．３７ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で６時間撹拌した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）による精製によって、標題化合物を得た（０．３２ｇ、理論値の２５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．０７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７９Ａ
４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン

アルゴン下に、４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．５０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（０．６８ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（０．０７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をエタノール、水およびトルエンの脱気混合液（１：１：１、合計体積２０ｍＬ）で希釈した。リン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、脱気）（６．００ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製して、標題化合物を得た（０．２８ｇ、理論値の４０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．８４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２４０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８０Ａ
４−［１０−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．２８ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４６ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）で希釈し、６時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．５２ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で６時間撹拌した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）による精製によって、標題化合物を得た（０．３１ｇ、理論値の５４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．２７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８１Ａ
４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン

アルゴン下に、４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．５０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（０．８５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（０．０７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をエタノール、水およびトルエンの脱気混合物（１：１：１、総体積２０ｍＬ）で希釈した。リン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、脱気）（６．００ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製して、標題化合物を得た（０．１８ｇ、理論値の２２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．９９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８２Ａ
４−｛２−オキソ−１０−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．１８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）で希釈し、６時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．２９ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で６時間撹拌した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（０．１８ｇ、理論値の５３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．３８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８３Ａ
４−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン

アルゴン下に、４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．５０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．５５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（０．０７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、エタノール、水およびトルエンの脱気混合物（１：１：１、総体積２０ｍＬ）で希釈した。リン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、脱気）（６．００ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製して、標題化合物を得た（０．３５ｇ、理論値の５７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．８３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８４Ａ
４−（２−オキソ−１０−フェニル−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．３５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）で希釈し、６時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．７５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で６時間撹拌した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（０．４７ｇ、理論値の６０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．２３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８５Ａ
４−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン

アルゴン下に、４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．５０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（０．６３ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（０．０７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、エタノール、水、およびトルエンの脱気混合物（１：１：１、総体積２０ｍＬ）で希釈した。リン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、脱気）（６．００ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して（方法１Ａ）、標題化合物を得た（０．４５ｇ、理論値の６６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝２．０７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８６Ａ
４−［１０−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．４５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７７ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）で希釈し、６時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．９８ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で６時間撹拌した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（０．５９ｇ、理論値の５５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：Ｒ_ｔ＝２．６２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８７Ａ
４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン

アルゴン下に、４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．５０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（０．５５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（０．０７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、エタノール、水およびトルエンの脱気混合物（１：１：１、２０ｍＬ総体積）で希釈した。リン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、脱気）（６．００ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して（方法１Ａ）、標題化合物を得た（０．４８ｇ、理論値の７７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．６３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８８Ａ
４−［２−オキソ−１０−（ピリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．４８ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８９ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）で希釈し、６時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（３０ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．９７ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に６時間撹拌した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって標題化合物を得た（０．４８ｇ、理論値の４７％）。

実施例８９Ａ
４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン

アルゴン下に、４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．５０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、４−ピリジルボロン酸（０．５５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（０．０７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をエタノール、水およびトルエンの脱気混合物（１：１：１、総体積２０ｍＬ）で希釈した。リン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、脱気）（６．００ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製して、標題化合物を得た（０．３３ｇ、理論値の５３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．６２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９０Ａ
４−（３−オキソ−３−｛［４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝プロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．３３ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６２ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）で希釈し、６時間還流させた。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（０．０７ｇ、理論値の１０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．７３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９１Ａ
４−［２−オキソ−１０−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（３−オキソ−３−｛［４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アミノ｝プロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を１−メトキシ−２−プロパノール（２ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．０６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で４時間撹拌した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（０．０３ｇ、理論値の６７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．８６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９２Ａ
４−（１０−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２．００ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．６９ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９０ｍＬ）で希釈し、４時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（２５ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（４．００ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間還流攪拌した。減圧下の濃縮後、残留物を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を純度９３％で得た。固体をメタノール中に懸濁させ、濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た（０．８６ｇ、理論値の２０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：Ｒ_ｔ＝２．３７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋、４４９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９３Ａ
４−（１０−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

アルゴン下に、４−（１０−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．７ｍｇ、７μｍｏｌ）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（６．５ｍｇ、１５μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中混合物を冷却して０℃とした。シクロプロピル亜鉛ブロミド（０．５Ｍテトラヒドロフラン中溶液、１．２４ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で４時間撹拌後、追加のシクロプロピル亜鉛ブロミド（０．５Ｍテトラヒドロフラン中溶液、１．２４ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（２０ｍｇ、理論値の２０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９４Ａ
４−（１０−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

アルゴン下に、４−（１０−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、［（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，１′−ビフェニル）−２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（０．０４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．０２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に懸濁させた。塩化リチウム（０．５Ｍテトラヒドロフラン中溶液、５．００ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を冷却して０℃とした。イソプロピル亜鉛ブロミド（０．５Ｍテトラヒドロフラン中溶液、５．００ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１６時間撹拌後、混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（０．０３ｇ、理論値の３３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．２１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９５Ａ
４−（１０−シクロペンチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

アルゴン下に、４−（１０−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、［（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，１′−ビフェニル）−２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（０．０４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．０２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に懸濁させた。塩化リチウム（０．５Ｍテトラヒドロフラン中溶液、５．００ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を冷却して０℃とした。シクロペンチル亜鉛ブロミド（０．５Ｍテトラヒドロフラン中溶液、５．００ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１６時間撹拌後、混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（０．０２ｇ、理論値の２０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．３２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９６Ａ
４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン

アルゴン下に、４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．５０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、２−クロロフェニルボロン酸（０．７０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（０．０７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、エタノール、水およびトルエンの脱気混合物（１：１：１、２０ｍＬ総体積）で希釈した。リン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、脱気）（６．００ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製して、標題化合物を得た（０．３１ｇ、理論値の４２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．８６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９７Ａ
４−［１０−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．３０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４８ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）で希釈し、６時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（５ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．５２ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で６時間撹拌した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって標題化合物を得た（０．３０ｇ、理論値の５１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．２８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９８Ａ
４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン

アルゴン下に、４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．５０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニルボロン酸（０．６８ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（０．０７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、エタノール、水およびトルエンの脱気混合物（１：１：１、総体積２０ｍＬ）で希釈した。リン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、脱気）（６．００ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製して、標題化合物を得た（０．５２ｇ、理論値の７２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．７７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２４０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９９Ａ
４−［１０−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．５１ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８３ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１１ｍＬ）で希釈し、６時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（９ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．９０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で６時間撹拌した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（０．２０ｇ、理論値の２０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．２２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１００Ａ
４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン

アルゴン下に、４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．５０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（０．８５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（０．０７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、エタノール、水およびトルエンの脱気混合物（１：１：１、総体積２０ｍＬ）で希釈した。リン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、脱気）（６．００ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して（方法１Ａ）、標題化合物を得た（０．３１ｇ、理論値の３７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．８９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１０１Ａ
４−｛２−オキソ−１０−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．３１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４３ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）で希釈し、６時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（５ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．４７ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で６時間撹拌した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（０．１０ｇ、理論値の１８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．２６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１０２Ａ
２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド

２−クロロ−４−フルオロ−１−メチルベンゼン（５．００ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。リチウムジイソプロピルアミド（１．８Ｍテトラヒドロフラン中溶液、２１．１ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０３ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃でさらに１５分間撹拌後、酢酸（８ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、混合物を昇温させて室温とした。酢酸エチルで抽出後、有機相を１Ｍ塩酸溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮によって、標題化合物（３．２５ｇ、理論値の４９％）を純度９０％で得た。

ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒ_ｔ＝３．９０分、ＭＳ（ＥＳＩ陰性）：ｍ／ｚ＝１７１［Ｍ−Ｈ］⁻。

実施例１０３Ａ
２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル

２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド（純度９０％、３．２５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、ラウリル硫酸ナトリウム（１．０９ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（９．１０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（７．２６ｇ、９４．２ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中混合物を７０℃で３０分間撹拌した。冷却して室温とした後、チオ硫酸ナトリウム（３．３３ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の水（３．５ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。ジクロロメタンで抽出後、有機相を硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（１．２６ｇ、理論値の３９％）。

ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒ_ｔ＝３．９４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１０４Ａ
４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン

２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（１．２６ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（１．４９ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）で処理した。４時間還流攪拌後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶かした。水層を、もう１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、乾燥させて、標題化合物（１．０６ｇ、理論値の７９％）を純度７５％で得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．８５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１８２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１０５Ａ
４−（１０−クロロ−９−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（純度７５％、１．０６ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２９ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）で希釈し、４時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（２０ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（２．３６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間還流攪拌した。減圧下の濃縮後、残留物を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮およびアセトニトリル／メタノールからの再結晶によって、標題化合物を得た（０．７６ｇ、理論値の３３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１０６Ａ
２−ブロモ−３，６−ジフルオロベンズアルデヒド

２−ブロモ−１，４−ジフルオロベンゼン（５．００ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。リチウムジイソプロピルアミド（１．８Ｍテトラヒドロフラン中溶液、１５．８ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．２８ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃でさらに１５分間撹拌後、酢酸（６ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、混合物を昇温させて室温とした。酢酸エチルで抽出後、有機相を１Ｍ塩酸溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮によって、標題化合物（２．７２ｇ、理論値の４２％）を純度９０％で得た。

ＧＣ−ＭＳ（方法２Ｇ）：Ｒ_ｔ＝３．４０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１０７Ａ
２−ブロモ−３，６−ジフルオロベンゾニトリル

２−ブロモ−３，６−ジフルオロベンズアルデヒド（純度９０％、２．７２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、ラウリル硫酸ナトリウム（０．７１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（５．９５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（４．７４ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）の水（１３ｍＬ）中混合物を７０℃で３０分間撹拌した。冷却して室温とした後、チオ硫酸ナトリウム（２．１８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の水（２．３ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。ジクロロメタンで抽出後、有機相を硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（１．３２ｇ、理論値の４４％）。

ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒ_ｔ＝３．７３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１０８Ａ
４−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン

２−ブロモ−３，６−ジフルオロベンゾニトリル（１．３２ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（１．２１ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）で処理した。４時間還流攪拌後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶かした。水層を、もう１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、乾燥させて、標題化合物（１．２５ｇ、理論値の８３％）を純度９２％で得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．７８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１０９Ａ
４−（１０−ブロモ−９−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（純度９２％、１．２５ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１３ｇ、６．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）で希釈し、４時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（２０ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（２．４２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間還流攪拌した。減圧下の濃縮後、残留物を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮およびアセトニトリル／メタノールからの再結晶によって、標題化合物を得た（０．７０ｇ、理論値の２９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１１０Ａ
６−ブロモ−２，３−ジフルオロベンズアルデヒド

４−ブロモ−１，２−ジフルオロベンゼン（５．００ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。リチウムジイソプロピルアミド（１．８Ｍテトラヒドロフラン中溶液、１５．８ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．２８ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃でさらに１５分間撹拌後、酢酸（６ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、混合物を昇温させて室温とした。酢酸エチルで抽出後、有機相を１Ｍ塩酸溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮によって、標題化合物を得た（２．５９ｇ、理論値の５２％）。

ＧＣ−ＭＳ（方法２Ｇ）：Ｒ_ｔ＝３．２８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１１１Ａ
６−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゾニトリル

６−ブロモ−２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（２．５９ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、ラウリル硫酸ナトリウム（０．６８ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（５．６６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（４．５２ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）の水（１２ｍＬ）中混合物を７０℃で３０分間撹拌した。冷却して室温とした後、チオ硫酸ナトリウム（２．０８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の水（２．２ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。ジクロロメタンで抽出後、有機相を硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（０．７８ｇ、理論値の３１％）。

ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒ_ｔ＝３．５９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１１２Ａ
４−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン

６−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゾニトリル（０．７８ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（０．７２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）で処理した。４時間還流攪拌後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶かした。水層を、もう１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、乾燥させて、標題化合物を得た（０．７７ｇ、理論値の９４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．８３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１１３Ａ
４−（１０−ブロモ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．７７ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３１ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）で希釈し、４時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（１．３７ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間還流攪拌した。減圧下の濃縮後、残留物を水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮およびアセトニトリル／メタノールからの再結晶によって、標題化合物を得た（０．４８ｇ、理論値の３２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１１４Ａ
４−（１０−ｓｅｃ−ブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

アルゴン下に、４−（１０−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、［（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，１′−ビフェニル）−２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（０．０４ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．０２ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の混合物をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に懸濁させた。塩化リチウム（０．５Ｍテトラヒドロフラン中溶液、５．５０ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を冷却して０℃とした。イソプロピル亜鉛ブロミド（０．５Ｍテトラヒドロフラン中溶液、５．５０ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１６時間撹拌後、混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（２８ｍｇ、理論値の２４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．２６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１１５Ａ
４−（１０−イソブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

アルゴン下に、４−（１０−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、［（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，１′−ビフェニル）−２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（０．０８ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．０４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に懸濁させた。塩化リチウム（０．５Ｍテトラヒドロフラン中溶液、９．９０ｍＬ、４．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を冷却して０℃とした。イソプロピル亜鉛ブロミド（０．５Ｍテトラヒドロフラン中溶液、９．９０ｍＬ、４．９６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１６時間撹拌後、混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（９８ｍｇ、理論値の４７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．３０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１１６Ａ
２−ブロモ−６−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド

２−ブロモ−４−フルオロ−１−メチルベンゼン（５．００ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。リチウムジイソプロピルアミド（１．８Ｍテトラヒドロフラン中溶液、１６．２ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．３２ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃でさらに１５分間撹拌後、酢酸（６ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、混合物を昇温させて室温とした。酢酸エチルで抽出後、有機相を１Ｍ塩酸溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮によって、標題化合物（６．０５ｇ、理論値の８４％）を純度８０％で得た。

ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒ_ｔ＝４．３８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１１７Ａ
２−ブロモ−６−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル

２−ブロモ−３，６−ジフルオロベンズアルデヒド（純度８０％、６．０５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、ラウリル硫酸ナトリウム（１．６１ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１３．５ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１０．７ｇ、１３９．４ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）中混合物を７０℃で３０分間撹拌した。冷却して室温とした後、チオ硫酸ナトリウム（４．９４ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。ジクロロメタンで抽出後、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物の一部を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製して、標題化合物を得た（１．０３ｇ）。

ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒ_ｔ＝４．４６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１１８Ａ
４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン

２−ブロモ−６−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（０．３０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（０．２８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）で処理した。４時間還流攪拌後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶かした。水層を、もう１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、乾燥させて、標題化合物（０．２８ｇ、理論値の６２％）を純度７０％で得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．９０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１１９Ａ
４−（１０−ブロモ−９−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（７０％純度、０．２８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４８ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）で希釈し、４時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（５ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．５３ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で６時間撹拌した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（０．２２ｇ、理論値の５６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．２１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１２０Ａ
６−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド

４−ブロモ−２−フルオロ−１−メチルベンゼン（５．００ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。リチウムジイソプロピルアミド（１．８Ｍテトラヒドロフラン中溶液、１６．２ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．３２ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃でさらに１５分間撹拌後、酢酸（６ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、混合物を昇温させて室温とした。酢酸エチルで抽出後、有機相を１Ｍ塩酸溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮によって、標題化合物（５．６３ｇ、理論値の８３％）を純度８５％で得た。

ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒ_ｔ＝４．３５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１２１Ａ
６−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル

６−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド（８５％純度、５．６３ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、ラウリル硫酸ナトリウム（１．５０ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１２．５ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１０．０ｇ、１２９．７ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）中混合物を７０℃で３０分間撹拌した。冷却して室温とした後、チオ硫酸ナトリウム（４．６０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。ジクロロメタンで抽出後、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物の一部を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製して、標題化合物を得た（０．４５ｇ）。

実施例１２２Ａ
４−（１０−ブロモ−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

６−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（０．４５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（０．４２ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）で処理した。４時間還流攪拌後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶かした．水層を、もう１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。

残留物および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８２ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）で希釈し、４時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（９ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．８９ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で６時間撹拌した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（０．４７ｇ、理論値の４９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．２５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１２３Ａ
４−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン

２−フルオロ−６−イソプロポキシベンゾニトリル（０．５０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（０．５６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）で処理した。８時間還流攪拌後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶かした。水層を、もう１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、乾燥させて、標題化合物（０．５３ｇ、理論値の９０％）を純度９０％で得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．９０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１９２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１２４Ａ
４−（１０−イソプロポキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（純度９０％、０．５２ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０６ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）で希釈し、４時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（２０ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．８２ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で６時間撹拌した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（０．１４ｇ、理論値の１８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１２５Ａ
４−（９−フルオロ−２−オキソ−１０−フェニル−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

アルゴン下に、４−（１０−ブロモ−９−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０４３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（８ｍｇ、１０μｍｏｌ）を脱気テトラヒドロフラン（３ｍＬ）で希釈した。リン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、脱気）（１．９０ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（６９ｍｇ、理論値の４６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．２１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１２６Ａ
２′，３，６′−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリル

アルゴン下に、２−ブロモ−６−フルオロベンゾニトリル（０．５０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロフェニルボロン酸（０．４４３ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（６３ｍｇ、０，０８ｍｍｏｌ）を脱気テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）で希釈した。リン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、脱気）（１４．８ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（０．１９ｇ、理論値の３２％）。

ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒ_ｔ＝５．３４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２３３［Ｍ］。

実施例１２７Ａ
４−［１０−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

２′，３，６′−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリル（０．１９ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（０．１６ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）で処理した。４時間還流攪拌後、追加のヒドラジン水和物（０．１６ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を室温で加え、撹拌を還流した再開して４時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶かした。水層を、もう１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）で希釈し、４時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（５ｍＬ）に溶かしｔ。リン酸カリウム（０．３３ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で６時間撹拌した。減圧下の濃縮および分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（０．１１ｇ、理論値の２８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．２３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１２８Ａ
２−クロロ−６−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒド

１−クロロ−３−フルオロ−５−メチルベンゼン（５．００ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。リチウムジイソプロピルアミド（１．８Ｍテトラヒドロフラン中溶液、２１．１ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０３ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃でさらに１５分間撹拌後、酢酸（８ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、混合物を昇温させて室温とした。酢酸エチルで抽出後、有機相を１Ｍ塩酸溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮によって、標題化合物（２．８３ｇ、理論値の４３％）を純度９０％で得た。

ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒ_ｔ＝３．９１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１２９Ａ
２−クロロ−６−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル

２−クロロ−６−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒド（純度９０％、２．８０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、ラウリル硫酸ナトリウム（０．９４ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（７．４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（６．２５ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中混合物を７０℃で３０分間撹拌した。ジクロロメタンで抽出後、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって標題化合物を得た（１．３４ｇ）。

ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒ_ｔ＝３．９２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３０Ａ
４−クロロ−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン

２−クロロ−６−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル（１．３３ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（１．５７ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）で処理した。４時間還流攪拌後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶かした。水層を、もう１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、乾燥させて、標題化合物を得た（１．２０ｇ、理論値の８５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．８８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１８２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３１Ａ
４−（１０−クロロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−クロロ−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．４０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８６ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１８ｍＬ）で希釈し、２時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（１８ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．７４ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で６時間撹拌した。減圧下の濃縮後、残留物を水に取り、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって標題化合物を得た（０．３２ｇ、理論値の４５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３２Ａ
４−｛２−オキソ−１０−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

アルゴン下に、４−（１０−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（１１ｍｇ、１３μｍｏｌ）を脱気テトラヒドロフラン（４ｍＬ）で希釈した。リン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、脱気）（２．５５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で２．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって標題化合物を得た（１０７ｍｇ、理論値の４５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．２７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝５２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３３Ａ
２−ブロモ−４，６−ジフルオロベンズアルデヒド

１−ブロモ−３，５−ジフルオロ−２−ヨードベンゼン（５．００ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。イソプロピルマグネシウムクロライド塩化リチウム錯体（１．３Ｍテトラヒドロフラン中溶液、１２．７ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で３０分間撹拌後、４−ホルミルモルホリン（１．９９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、室温で４時間撹拌した。混合物を塩酸（１Ｍ水溶液）で反応停止し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩酸（１Ｍ水溶液）、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮によって標題化合物（２．７０ｇ、理論値の７０％）を純度９２％で得た。

ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒ_ｔ＝３．３７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３４Ａ
２−ブロモ−４，６−ジフルオロベンゾニトリル

２−ブロモ−４，６−ジフルオロベンズアルデヒド（９２％純度、２．６８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、ラウリル硫酸ナトリウム（０．７０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（５．８６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（４．６７ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中混合物を７０℃で３０分間撹拌した。ジクロロメタンで抽出後、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物（０．５０ｇ、理論値の１６％）を純度９０％で得た。ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒ_ｔ＝３．３６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３５Ａ
４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン

２−ブロモ−４，６−ジフルオロベンゾニトリル（純度９０％、０．４５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（０．４１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）で処理した。４時間還流攪拌後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶かした。水層を、もう１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、乾燥させて、純度２５％で標題化合物を含む混合物（０．３８ｇ、理論値の２０％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．８６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３６Ａ
４−（１０−ブロモ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２５％純度、０．３８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）で希釈し、２時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．４９ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で２時間撹拌した。減圧下の濃縮後、残留物を水に取り、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって標題化合物を得た（２３ｍｇ、理論値の１７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３７Ａ
２−フルオロ−６−（ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル

アルゴン下に、２−ピリジル亜鉛ブロミド（０．５Ｍテトラヒドロフラン中溶液、１３ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で希釈し、２−ブロモ−６−フルオロベンゾニトリル（１．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（１２７ｍｇ、１５０μｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル（７２ｍｇ、１５０μｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌後、混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって標題化合物を得た（２６３ｍｇ、理論値の２７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．８１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３８Ａ
４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン

２−フルオロ−６−（ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（０．２６ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（０．２６ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）で処理した。２時間還流攪拌後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶かした。水層を、もう１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、乾燥させて、標題化合物（０．３１ｇ、理論値の８３％）を純度７５％で得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．５３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３９Ａ
４−［２−オキソ−１０−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（７５％純度、０．３１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５７ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）で希釈し、２時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（１５ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．８０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で２時間撹拌した。減圧下の濃縮後、残留物を水に取り、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって標題化合物を得た（０．３４ｇ、理論値の５４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１４０Ａ
２−フルオロ−６−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンゾニトリル

アルゴン下に、２−チアゾロ亜鉛ブロミド（０．５Ｍテトラヒドロフラン中溶液、１３ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で希釈し、２−ブロモ−６−フルオロベンゾニトリル（１．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（１２７ｍｇ、１５０μｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル（７２ｍｇ、１５０μｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌後、混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって標題化合物を得た（２４８ｍｇ、理論値の２４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．８７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１４１Ａ
４−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン

２−フルオロ−６−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（０．２５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（０．２４ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）で処理した。２時間還流攪拌後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶かした。水層を、もう１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、乾燥させて、標題化合物（０．２９ｇ、理論値の７６％）を純度７０％で得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．６６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１４２Ａ
４−［２−オキソ−１０−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（７０％純度、０．２９ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）で希釈し、２時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（１５ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．７４ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で２時間撹拌した。減圧下の濃縮後、残留物を水に取り、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって標題化合物を得た（０．２８ｇ、理論値の５０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．２１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１４３Ａ
４−［２−オキソ−１０−（３−チエニル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

アルゴン下に、４−（１０−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、３−チエニルボロン酸（６３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（１１ｍｇ、１３μｍｏｌ）を脱気テトラヒドロフラン（４ｍＬ）で希釈した。リン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、脱気）（２．５５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって標題化合物を得た（９８ｍｇ、理論値の４９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１４４Ａ
４−［１０−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

アルゴン下に、４−（１０−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２−メチルフェニルボロン酸（６７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（１１ｍｇ、１３μｍｏｌ）を脱気テトラヒドロフラン（４ｍＬ）で希釈した。リン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、脱気）（２．５５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって標題化合物を得た（１５０ｍｇ、理論値の７３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．２６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１４５Ａ
４−［１０−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

アルゴン下に、４−（１０−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（１１ｍｇ、１３μｍｏｌ）を脱気テトラヒドロフラン（４ｍＬ）で希釈した。リン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、脱気）（２．５５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で４８時間撹拌した。追加の（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（１１ｍｇ、１３μｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間還流攪拌した。相を分離し、有機相について分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）を行って、標題化合物を得た（１４０ｍｇ、理論値の７０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．０５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１４６Ａ
４−［１０−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

アルゴン下に、４−（１０−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（６２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（１１ｍｇ、１３μｍｏｌ）を脱気テトラヒドロフラン（４ｍＬ）で希釈した。リン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、脱気）（２．５５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で４８時間撹拌した。追加の（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（１１ｍｇ、１３μｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間還流攪拌した。相を分離し、有機相について分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）を行って、標題化合物を得た（１２１ｍｇ、理論値の６０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．０３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１４７Ａ
４−［２−オキソ−１０−（２−チエニル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

アルゴン下に、４−（１０−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２−チエニルボロン酸（６３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（１１ｍｇ、１３μｍｏｌ）を脱気テトラヒドロフラン（４ｍＬ）で希釈した。リン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、脱気）（２．５５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で４８時間撹拌した。追加の（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（１１ｍｇ、１３μｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間還流攪拌した。相を分離し、有機相について、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）を行って、標題化合物を得た（１２１ｍｇ、理論値の６０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．２１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１４８Ａ
２−ブロモ−６−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒド

１−ブロモ−３−フルオロ−５−メチルベンゼン（５．００ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。リチウムジイソプロピルアミド（１．８Ｍテトラヒドロフラン中溶液、１６．２ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．３２ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃でさらに１５分間撹拌後、酢酸（６ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、混合物を昇温させて室温とした。酢酸エチルで抽出後、有機相を１Ｍ塩酸溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮によって標題化合物を得た（５．４５ｇ、理論値の９５％）。

ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒ_ｔ＝４．３９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１４９Ａ
２−ブロモ−６−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル

２−ブロモ−６−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒド（５．４５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）、ラウリル硫酸ナトリウム（１．４５ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１２．１ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（９．６８ｇ、１２５．６ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）中混合物を７０℃で３０分間撹拌した。ジクロロメタンで抽出後、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって標題化合物を得た（４．２６ｇ、理論値の７９％）。

ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒ_ｔ＝４．４３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１５０Ａ
４−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン

２−ブロモ−６−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル（４．２６ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（３．９９ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）で処理した。４時間還流攪拌後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶かした。水層を、もう１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、乾燥させて、標題化合物（４．４０ｇ、理論値の４１％）を純度４２％で得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．７２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１５１Ａ
４−（１０−ブロモ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（純度４２％、３００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１３ｍＬ）で希釈し、４時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（１５ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．５６ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で６時間撹拌した。減圧下の濃縮後、残留物を水に取り、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって標題化合物を得た（０．４０ｇ、理論値の８９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１５２Ａ
２−クロロ−３，６−ジフルオロベンズアルデヒド

２−クロロ−１，４−ジフルオロベンゼン（１．７８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。リチウムジイソプロピルアミド（１．８Ｍテトラヒドロフラン中溶液、７．３ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃でさらに１５分間撹拌後、酢酸（３ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、混合物を昇温させて室温とした。酢酸エチルで抽出後、有機相を１Ｍ塩酸溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮によって標題化合物を得た（１．５１ｇ、理論値の７１％）。

ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒ_ｔ＝３．２５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１５３Ａ
２−クロロ−３，６−ジフルオロベンゾニトリル

２−クロロ−３，６−ジフルオロベンズアルデヒド（１．５１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、ラウリル硫酸ナトリウム（０．４９ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（４．１２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（３．２９ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）の水（９ｍＬ）中混合物を７０℃で３０分間撹拌した。ジクロロメタンで抽出後、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって標題化合物（０．４２ｇ、理論値の２８％）を純度６０％で得た。

ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒ_ｔ＝２．８０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１７５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１５４Ａ
４−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン

２−クロロ−３，６−ジフルオロベンゾニトリル（純度６０％、０．４２ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（０．４９ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）で処理した。４時間還流攪拌後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶かした。水層を、もう１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、乾燥させて、標題化合物（０．３２ｇ、理論値の９９％）を純度８５％で得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．６３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１５５Ａ
４−（１０−クロロ−９−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（純度８５％、３１９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６７ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１６ｍＬ）で希釈し、４時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（１５ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．７３ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で６時間撹拌した。減圧下の濃縮後、残留物を水に取り、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって標題化合物を得た（０．４３ｇ、理論値の７０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１５６Ａ
２−フルオロ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル

アルゴン下に、２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１．００ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４ｍＬ）に溶かし、１，２，４−トリアゾール（０．５２ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．４４ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で５時間撹拌した。冷却して室温とした後、水（２０ｍＬ）を加え、撹拌を１５分間続けた。沈澱を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。固体をジクロロメタン／水に取り、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル、勾配）による精製によって標題化合物を得た（０．２５ｇ、理論値の１８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．６２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１８９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１５７Ａ
４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン

２−フルオロ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をエタノール（２．５ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（０．２７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）で処理した。７０℃で９時間撹拌後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶かした。水層を、酢酸エチルでもう１回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、乾燥させて、標題化合物を得た（０．１８ｇ、理論値の６６％）。

ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒ_ｔ＝８．０４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１５８Ａ
４−［２−オキソ−１０−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（１８０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３４ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８．５ｍＬ）で希釈し、５時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（５ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．３９ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で４時間撹拌した。冷却して室温とした後、水（２４ｍＬ）を加え、混合物を塩化水素水溶液（１Ｍ）で中和した。沈澱を濾過によって回収し、水およびアセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（９６ｍｇ、理論値の２３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．９５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１５９Ａ
４−［９−フルオロ−１０−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

アルゴン下に、４−（１０−ブロモ−９−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（純度７０％、０．１０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（４ｍｇ、５μｍｏｌ）を脱気テトラヒドロフラン（２ｍＬ）で希釈した。リン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、脱気）（０．９０ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって標題化合物を得た（４３ｍｇ、理論値の５７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．２１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１６０Ａ
４−［１０−（２−エトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

アルゴン下に、４−（１０−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２−エトキシフェニルボロン酸（８２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（１１ｍｇ、１３μｍｏｌ）を脱気テトラヒドロフラン（４ｍＬ）で希釈した。リン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、脱気）（２．６５ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１６時間撹拌した。相を分離し、有機相について、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）を行って、標題化合物を得た（１５１ｍｇ、理論値の６９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．２３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１６１Ａ
４−［１０−（２−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

アルゴン下に、４−（１０−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２−イソプロポキシフェニルボロン酸（８９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（１１ｍｇ、１３μｍｏｌ）を脱気テトラヒドロフラン（４ｍＬ）で希釈した。リン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、脱気）（２．６５ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１６時間撹拌した。相を分離し、有機相について、分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）を行って、標題化合物を得た（１３４ｍｇ、理論値の５９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．３３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１６２Ａ
２−フルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル

アルゴン下に、２，６−ジフルオロベンゾニトリル（４．００ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１６ｍＬ）に溶かし、ピラゾール（２．０４ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９．７４ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１１時間撹拌後、追加のピラゾール（１．１８ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を５０℃で再開して６時間経過させた。冷却して室温とした後、水（８０ｍＬ）を加え、撹拌を１５分間続けた。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル、勾配）による精製によって標題化合物（４．１６ｇ、理論値の７０％）を純度９０％で得た。

ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒ_ｔ＝５．２８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１６３Ａ
４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン

２−フルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（純度９０％、４．１６ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）をエタノール（４５ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（４．０５ｇ、８０．９ｍｍｏｌ）で処理した。７０℃で７時間撹拌後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶かした。水層を、もう１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル、勾配）による精製によって標題化合物を得た（２．６５ｇ、理論値の６６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．５９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１６４Ａ
４−［２−オキソ−１０−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９８ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８．５ｍＬ）で希釈し、５時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（５ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．３９ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で４時間撹拌した。冷却して室温とした後、水（２４ｍＬ）を加え、混合物を塩化水素水溶液（１Ｍ）で中和した。沈澱を濾過によって回収し、水およびアセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（９６ｍｇ、理論値の２３％）。

実施例１６５Ａ
４−［１０−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

アルゴン下に、４−（１０−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホン酸塩（１０４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を脱気テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）で希釈し、リン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、脱気）（０．４４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１５分間撹拌後、２−フルオロ−６−メトキシボロン酸（３８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の脱気テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中溶液を加え、撹拌を室温で再開して１５分間経過させた。混合物を水および酢酸エチルの混合物に取った。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。カラムクロマトグラフィー（勾配シクロヘキサン／酢酸エチル）による分離と、次に分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって、標題化合物を得た（２１ｍｇ、理論値の３６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１６６Ａ
２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリルおよび２−フルオロ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリルの異性体混合物

アルゴン下に、２，６−ジフルオロベンゾニトリル（５．００ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に溶かし、１，２，３−トリアゾール（２．５８ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２．１８ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１０時間撹拌後、追加の１，２，３−トリアゾール（１．２５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を５０℃で再開して６時間経過させた。冷却して室温とした後、水（９０ｍＬ）を加え、撹拌を１０分間続けた。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物の異性体の混合物（約７：１、９．７３ｇ、理論値の６５％）を純度４６％で得た。

主要異性体（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル）：ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒ_ｔ＝５．５６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

少量異性体（２−フルオロ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル）：ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒ_ｔ＝５．９２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１６７Ａおよび１６８Ａ
４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミンおよび４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン

実施例１６６Ａで得られた２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリルおよび２−フルオロ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリルの７：１混合物（純度４６％、９．７３ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（７．２５ｇ、１４４．８ｍｍｏｌ）で処理した。７０℃で７時間撹拌後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶かした。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。分離およびカラムクロマトグラフィー（溶離液ジクロロメタン、次にジクロロメタン／エタノール）による精製によって、２種類の異性体４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（１．１３ｇ、理論値の２３％）および４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．２９ｇ、理論値の６％）を得た。

４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン：ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．６４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン：ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．６７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１６９Ａ
４−［２−オキソ−１０−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（５００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９３ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８．５ｍＬ）で希釈し、４時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（２０ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．９４ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で４時間撹拌した。冷却して室温とした後、水を加え、混合物を塩化水素水溶液（１Ｍ）で中和した。沈澱を濾過によって回収し、アセトニトリルで磨砕し、乾燥させ、標題化合物を得た（７５０ｍｇ、理論値の７７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７０Ａ
４−［２−オキソ−１０−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２８０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５３ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８．５ｍＬ）で希釈し、４時間還流させた。追加の４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２４ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに６時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（２０ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．７０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で４時間撹拌した。冷却して室温とした後、水を加え、混合物を塩化水素水溶液（１Ｍ）で中和した。水相を酢酸エチルで洗浄し、終夜静置した。沈澱を濾過によって回収し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（２４０ｍｇ、理論値の２３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．０１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７１Ａ
６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド

４−クロロ−２−フルオロトルエン（５．００ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。リチウムジイソプロピルアミド（１．８Ｍテトラヒドロフラン中溶液、２１．１ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０３ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃でさらに１５分間撹拌後、酢酸（８ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、混合物を昇温させて室温とした。酢酸エチルで抽出後、有機相を１Ｍ塩酸溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下の濃縮によって標題化合物を得た（５．９３ｇ、理論値の９４％）。

ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒ_ｔ＝３．８６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７２Ａ
６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル

６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド（５．９０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）、ラウリル硫酸ナトリウム（１．９７ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１６．５ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１３．２ｇ、１７０．９ｍｍｏｌ）の水（３５ｍＬ）中混合物を７０℃で３０分間撹拌した。ジクロロメタンで抽出後、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって標題化合物を得た（１．１２ｇ、理論値の１９％）。

ＧＣ−ＭＳ（方法１Ｇ）：Ｒ_ｔ＝３．９０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７３Ａ
４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン

６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（１．１２ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（１．３２ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）で処理した。７０℃で６時間撹拌後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶かした。水層を、もう１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、乾燥させて、標題化合物（１．２５ｇ、理論値の９９％）を純度９５％で得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．８７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１８２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７４Ａ
４−（１０−クロロ−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（純度９５％、２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）で希釈し、２時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（１０ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（０．３０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で４時間撹拌した。減圧下の濃縮後、分取ＨＰＬＣによる精製（方法１Ａ）によって標題化合物を得た（２３０ｇ、理論値の７７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．２４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７５Ａ
シス−２−メチルピペリジン−４−カルボン酸メチル

（＋）−シス−１−ベンジル４−メチル２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２１．１５ｇ、７２．６０ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍＬ）中溶液を、水素雰囲気下に常圧および室温で１６時間にわたりパラジウム／活性炭１０％（１．５４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をセライトで濾過し、濾液を溶媒留去し、真空乾燥して、標題化合物を得た（１１．４２ｇ、理論値の９５％）。

ＬＣ−ＭＳ（ＭＣＷ−ＺＱ３−ＥＸＴ−Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７６Ａ
シス−１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート

シス−２−メチルピペリジン−４−カルボン酸メチルで得られた実施例１７５Ａ（１１．７０ｇ、７４．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中溶液にアルゴン雰囲気下に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１９．４９ｇ、８９．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に溶媒留去し、粗生成物を酢酸エチルに溶かし、１０％クエン酸水溶液で処理した。層の分離後、有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および最後にブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、標題化合物を得た（２３．６９ｇ、理論値の９０％、ＮＭＲにより純度７３％）。粗生成物をそれ以上精製せずに、次の段階で用いた。

ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７７Ａ
シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−４−カルボン酸

実施例１７６Ａで得られたシス−１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２３．６９ｇ、９２．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）および水（１２５ｍＬ）混合液中溶液に、水酸化リチウム（８．８２ｇ、３６８．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に溶媒留去し、水および酢酸エチルで希釈した。層の分離後、水相をｐＨ４となるまでＨＣｌ１Ｍで処理し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た（１４．８５ｇ、理論値の６６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．４５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２４２［Ｍ−Ｈ］⁻。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１２．３３（ｂｓ、１Ｈ）、４．０７−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．０７−２．９７（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．６２−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．０４（ｄ、３Ｈ）。

実施例１７８Ａ
（＋）−シス−４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例１７７Ａで得られたシス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−４−カルボン酸（１．００ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（０．６５ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．７５ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を冷却して０℃とした後、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、ＨＣｌ１Ｍで処理した。その後、層を分離した。有機層をＨＣｌ１Ｍ、水およびブラインで洗浄し、最後に硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た（１．４９ｇ、理論値の９４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

［α］^２０＝＋６５．３３（ｃ．０．３７５、メタノール）ＷＬ＝５８９ｎｍ。

実施例１７９Ａ
（＋）−シス−４−（１０−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［エナンチオマー的に純粋なシス−異性体］

４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン０．２６ｇ（１．４８ｍｍｏｌ）および（＋）−シス−４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．５５ｇ（１．４８ｍｍｏｌ）を原料として、一般手順１Ａに従って標題化合物を製造した。次に、混合物を水で希釈し、ｐＨ５となるまで１Ｎ塩酸で処理し、最後に酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去し、真空乾燥した。粗取得物を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を溶媒留去し、終夜凍結乾燥した。エピマー化が認められ、ジアステレオマーの混合物が得られ、それを方法５Ｃによって分離して標題化合物を得て、その後、アセトニトリル中で撹拌した。得られた固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、夜間に減圧下に６０℃で脱水して、標題化合物を得た。濾液を分取ＨＰＬＣ（方法１Ａ）によって精製した。合わせた生成物分画を溶媒留去し、終夜凍結乾燥して、標題化合物を得た（６５ｍｇ、理論値の１０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝１．１８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＨＰＬＣ（方法５Ｅ）：Ｒ_ｔ＝７．１９分。

［α］^２０＝＋２４．９（ｃ．０．３０、メタノール）ＷＬ＝５８９ｎｍ。

実施例１８０Ａ
（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）アセトニトリル

２−（シアノメチル）−６−フルオロベンゾニトリル（１．００ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）のエタノール（１２ｍＬ）中溶液にアルゴン下で、ヒドラジン水和物（２．３８ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を加熱して７０℃として５時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、残留物を水および酢酸エチルの混合物に溶かした。水層を、もう１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、真空乾燥して、標題化合物を得た（０．８０ｇ、理論値の６２％、ＬＣ−ＭＳによれば純度８０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．５４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝１７３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８１Ａ
４−［１０−（シアノメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）アセトニトリル（純度８０％、５８９ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）および４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８６３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８．６ｍＬ）で希釈し、６０℃で５時間撹拌した。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（８．６ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（９６９ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、１ＮＨＣｌを加えることで中和し（ｐＨ６）、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、最後に分取ＨＰＬＣ（方法２Ａ）によって精製して、標題化合物を得た（１５ｍｇ、理論値の２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．０２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８２Ａ
４−｛２−オキソ−１０−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（１０−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール（１８７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ水溶液、０．８９ｍＬ）で処理した。溶液の脱気後、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）クロライド（１６．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１６時間撹拌後、混合物を、逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／水勾配）を介して分離し、それによって標題化合物を得た（５５．４ｍｇ、理論値の２５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．８４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝５１９．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８３Ａ
４−｛１０−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−（１０−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］ボロン酸（１４２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ水溶液、０．８９ｍＬ）で処理した。溶液の脱気後、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）クロライド（１６．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１６時間撹拌後、混合物を、逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／水勾配）を介して分離し、それによって標題化合物を得た（１４９ｍｇ、理論値の６１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．２６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝５３４．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８４Ａ
４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−１０−カルボン酸

４−（１０−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７８Ａ）（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ水溶液、２５ｍＬ、５０．８ｍｏｌ）を水（５ｍＬ）およびエタノール（４０ｍＬ）で希釈した。１００℃で４時間および室温で２日間撹拌後、酢酸エチルで３回およびクエン酸溶液（１０％水溶液）によって混合物を後処理した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。真空乾燥によって標題化合物を得た（１８７ｍｇ、理論値の８４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．９５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４１２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８５Ａ
４−［２−オキソ−１０−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．１当量）および４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２Ｈ−インダゾール−３−アミン（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１当量）をアセトニトリル（１５ｍＬ）で希釈し、３時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１−メトキシ−２−プロパノール（１５ｍＬ）に溶かした。リン酸カリウム（３６８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物を１００℃で４時間撹拌した。減圧下の濃縮後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸含有アセトニトリル／水勾配）による精製によって標題化合物を得た（１９０ｍｇ、理論値の４７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．０４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８６Ａ
４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン

２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−フルオロベンゾニトリル（１．００ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（３０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（０．８８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、４当量）を室温で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、加熱して７０℃として終夜経過させた。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物の逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／水勾配）による精製によって標題化合物を得た（４３０ｍｇ、理論値の３５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法７Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．８９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物例の製造：
実施例１
４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５０ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）をに溶かし４ＮＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）および５分間超音波照射した。得られた懸濁液を濾過し、残留物をジオキサン（５０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（１．３５ｇ、純度９２％、４．０７ｍｍｏｌ、理論値の１００％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝７．５７（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｄ様、２Ｈ）、７．００（５重線様、１Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、２Ｈ）、３．５３（ｔ、１Ｈ）、３．３１（ｔ、２Ｈ）、２．４３（ｄ、２Ｈ）、１．９６（ｑｍ、２Ｈ）。

実施例２
４−（ピペリジン−４−イル）−９−（トリフルオロメチル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−［２−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８．３ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を４ＮＨＣｌ／ジオキサン（１．２ｍＬ）に溶かし、５分間撹拌し、減圧下に溶媒留去した。メタノール（５ｍＬ）を加え、溶液を再度溶媒留去した。残留物をメタノール（０．５ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶かし、凍結乾燥して、標題化合物を得た（３８．７ｍｇ、理論値の９４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．６５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１３．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｄ、２Ｈ）、３．１７（ｑ、２Ｈ）、２．３０（ｄ、２Ｈ）、１．９２（ｑ、２Ｈ）。

実施例３
１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（１０−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を４ＮＨＣｌ／ジオキサン（１．３ｍＬ）に溶かし、５分間撹拌し、減圧下に溶媒留去した。メタノール（５ｍＬ）を加え、溶液を再度溶媒留去した。残留物をメタノール（０．５ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶かし、凍結乾燥して標題化合物を得た（４０．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、理論値の１００％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．３６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、２Ｈ）、３．５２（ｔ、１Ｈ）、３．３２（ｔ、２Ｈ）、２．４４（ｄ、２Ｈ）、１．９７（ｑｍ、２Ｈ）。

実施例４
１０−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（１０−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を４ＮＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）に溶かし、１５分間超音波照射した。得られた懸濁液をジオキサン（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、残留物ジオキサン（２ｍＬ）をで洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（６４ｍｇ、理論値の９５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．２４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝７．３９（ｑ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、３．７２−３．５９（ｍ、３Ｈ）、３．３１（ｔ、２Ｈ）、２．４６（ｄ、２Ｈ）、１．９９（ｑｍ、２Ｈ）。

実施例５
９−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（９−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６．５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を４ＮＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）に溶かし、１分間撹拌し、減圧下に溶媒留去した。メタノール（５ｍＬ）を加え、溶液を再度溶媒留去した。残留物をメタノール（０．５ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶かし、凍結乾燥して標題化合物（２４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、理論値の１００％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．５９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、３．７２−３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．３２（ｔ、２Ｈ）、２．４８（ｄ、２Ｈ）、２．００（ｑｍ、２Ｈ）。

実施例６
７，９−ジクロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（８，１０−ジクロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を４ＮＨＣｌ／ジオキサン（０．９ｍＬ）およびメタノール（０．１ｍＬ）に溶かし、３０分間撹拌し、減圧下に溶媒留去した。メタノール（それぞれ５ｍＬ）を加え、溶液を２回溶媒留去して、標題化合物を得た（１３．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、理論値の１００％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．６１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６＋ＴＦＡ）：δ＝８．０１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｔｍ、１Ｈ）、２．１０（ｄｍ、２Ｈ）、３．２３（ｔｍ、２Ｈ）、２．３３（ｄ、２Ｈ）、１．９１（ｄｑ、２Ｈ）。

実施例７
９−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（９−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５９ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を４ＮＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）に溶かし、１５分間超音波照射した。得られた懸濁液をジオキサン（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、残留物をジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（５３ｍｇ、純度９２％、理論値の９９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．２９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝７．５２（ｄｔ、１Ｈ）、７．３４−７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、３．７１−３．６０（ｍ、３Ｈ）、３．３１（ｔ、２Ｈ）、２．４６（ｄ、２Ｈ）、１．９９（ｑｍ、２Ｈ）。

実施例８
１０−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（１０−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を４ＮＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶かし、１５分間超音波照射した。得られた懸濁液をジオキサン（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、残留物をジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（１０２ｍｇ、純度９８％、理論値の９９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．２７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝７．３２（ｔ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、１Ｈ）、３．２９（ｔ、２Ｈ）、２．４２（ｄ、２Ｈ）、１．９４（ｄｍ、２Ｈ）。

実施例９
７−（ピペリジン−４−イル）ピリド［３′，２′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−９（１０Ｈ）−オン塩酸塩

４−（９−オキソ−９，１０−ジヒドロピリド［３′，２′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を４ＮＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）に溶かし、１５分間超音波照射した。得られた懸濁液をジオキサン（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、残留物をジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（１６ｍｇ、９２％純度、理論値の９９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．０７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２７０［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝８．５４（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｔ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、２Ｈ）、３．３２（ｔ、２Ｈ）、２．４９（ｄ、２Ｈ）、２．０２（ｑｍ、２Ｈ）。

実施例１０
１０−ブロモ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（１０−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９０ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を４ＮＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）に溶かし、１５分間超音波照射した。得られた懸濁液を濾過し、残留物をジオキサン（５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（１７５ｍｇ、純度９３％、理論値の９９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．４４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３４７／３４９［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、２Ｈ）、３．６０（ｔ、１Ｈ）、３．３２（ｄｄ、２Ｈ）、２．４６（ｄ、２Ｈ）、１．９８（ｑｍ、２Ｈ）。

実施例１１
４−（ピペリジン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−［２−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５３ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶かし、４ＮＨＣｌ／ジオキサン（８ｍＬ）を加え、混合物を１５分間超音波照射した。得られた懸濁液を濾過し、残留物をジオキサン（５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（２３１ｍｇ、理論値の７６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．６１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、１Ｈ）、３．３２（ｄｄ、２Ｈ）、２．４５（ｄ、２Ｈ）、１．９９（ｄｍ、２Ｈ）。

実施例１２
４−（ピペリジン−４−イル）−１０−（トリフルオロメチル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（１０−（トリフルオロメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０３ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶かし、４ＮＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）を加え、混合物を１５分間超音波照射した。得られた懸濁液をメタノール（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、残留物をメタノール（３ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（９０．６ｍｇ、純度９７％、理論値の９９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．５５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．５８−７．４９（ｍ、２Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｔ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、２Ｈ）、３．３２（ｄｄ、２Ｈ）、２．４７（ｄ、２Ｈ）、２．００（ｑｍ、２Ｈ）。

実施例１３
８−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かし、４ＮＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を加え、混合物を１５分間超音波照射した。得られた黄色溶液を溶媒留去し、残留物をジオキサン／メタノール（２０：１）４ｍＬで磨砕し、濾過し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（５１．４ｍｇ、純度９０％、理論値の７６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．５７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝８．８２（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｔ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、２Ｈ）、３．３３（ｄｄ、２Ｈ）、２．４９（ｄ、２Ｈ）、２．０５（ｑｍ、２Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）。

実施例１４
１０−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）ピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（８−（トリフルオロメチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０５ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かし、４ＮＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を加え、混合物を１５分間超音波照射した。得られた懸濁液を濾過し、残留物をジオキサン（５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（７１．８ｍｇ、理論値の７２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．５９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝７．４９（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｄｔ様、１Ｈ）、３．６７（ｄ、２Ｈ）、３．３４（ｔ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｄ、２Ｈ）、２．０５（ｑｍ、２Ｈ）。

実施例１５
９−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（９−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かした。４ＮＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を加え、混合物を１５分間超音波照射した。得られた懸濁液をメタノール（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、残留物をジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（１０８ｍｇ、理論値の９８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．５５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２８３［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝７．３２−７．１９（ｍ、３Ｈ）、６．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、２Ｈ）、３．４８（ｔ様、１Ｈ）、３．３０（ｔ、２Ｈ）、２．４１（ｄ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｑｍ、２Ｈ）。

実施例１６
８−アミノ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（８−アミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶かした。４ＮＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）を加え、混合物を１５分間超音波照射した。得られた懸濁液をメタノール（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、残留物をジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（１４ｍｇ、理論値の６４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．１８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝７．９１（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、３．７１（ｔ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、２Ｈ）、３．３１（ｄｄ、２Ｈ）、２．４７（ｄ、２Ｈ）、１．９９（ｑｍ、２Ｈ）。

実施例１７
３，４−ジメチル−８−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１′，２′：１，５］ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−６（５Ｈ）−オン塩酸塩

４−（３，４−ジメチル−８−オキソ−５，８−ジヒドロピリミド［１′，２′：１，５］ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした。４ＮＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加え、混合物を１５分間超音波照射した。得られた懸濁液をメタノール（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、残留物をジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（４３．６ｍｇ、理論値の８５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝７．０２（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｔ様、１Ｈ）、３．６８（ｄ、２Ｈ）、３．３４（ｄｄ、２Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｄ、２Ｈ）、２．０８（ｑｍ、２Ｈ）。

実施例１８
８−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７．１ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした。４ＮＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加え、混合物を１５分間超音波照射した。得られた懸濁液をメタノール（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、残留物をジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（４０．３ｍｇ、理論値の８４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．３０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝７．６７（ｄｔ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．８２（ｄｔ、１Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、２Ｈ）、３．５８（ｔ様、１Ｈ）、３．２６（ｄｄ、２Ｈ）、２．４０（ｄ、２Ｈ）、１．９３（ｑｍ、２Ｈ）、２個の交換可能なプロトンが見えない。

実施例１９
９−ブロモ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（９−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした。４ＮＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加え、混合物を１５分間超音波照射した。得られた懸濁液を濾過し、残留物をメタノール（０．５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（１１ｍｇ、理論値の４２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．４８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３４７／３４９［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、３．７４−３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．３１（ｔ様、２Ｈ）、２．４８（ｄ、２Ｈ）、２．００（ｑｍ、２Ｈ）。

実施例２０
１０−ヨード−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（１０−ヨード−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした。４ＮＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加え、混合物を１５分間超音波照射した。得られた懸濁液をメタノール（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、残留物をジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（３４ｍｇ、理論値の９０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．５２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、２Ｈ）、３．６１（ｔ様、１Ｈ）、３．３２（ｄｄ、２Ｈ）、２．４６（ｄ、２Ｈ）、１．９８（ｑｍ、２Ｈ）。

実施例２１
８−ブロモ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（８−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした。４ＮＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加え、混合物を１５分間超音波照射した。得られた懸濁液をメタノール（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、残留物をジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（５８ｍｇ、理論値の７８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．５０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３４７／３４９［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、２Ｈ）、３．５６（ｔ様、１Ｈ）、３．３２（ｄｄ、２Ｈ）、２．４７（ｄ、２Ｈ）、１．９９（ｑｍ、２Ｈ）。

実施例２２
７−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（７−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）中に懸濁させた。４ＮＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加え、混合物を３０分間超音波照射した。得られた黄色懸濁液をメタノール（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、残留物をジオキサン／メタノール（１：１）２ｍＬで洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（６０ｍｇ、理論値の９５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．４１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１３．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、１Ｈ）、６．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４４（ｄ、２Ｈ）、３．２８−３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｄ、２Ｈ）、１．９０（ｑｍ、２Ｈ）。

実施例２３
８，１０−ジフルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（８，１０−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）中に懸濁させた。４ＮＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）を加え、混合物を３０分間超音波照射した。得られた黄色懸濁液を濾過し、残留物をジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（１３ｍｇ、純度９５％、理論値の５７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．３６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１２．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９１（ｂｒｄ、１Ｈ）、８．７４（ｂｒｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、６．８７（ｄｔ、１Ｈ）、６．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８５（ｂｒｔ、１Ｈ）、３．４４（ｄ、２Ｈ）、３．１８（ｄｄ、２Ｈ）、２．３１（ｄ、２Ｈ）、１．９４（ｄｍ、２Ｈ）。

実施例２４
８−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした。４ＮＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加え、混合物を１５分間超音波照射した。得られた懸濁液をジオキサン（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、残留物をジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（４３ｍｇ、理論値の９３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝８．８２（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｔ様、１Ｈ）、３．６５（ｄ、２Ｈ）、３．３１（ｄｄ、２Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｄ、２Ｈ）、２．０４（ｑｍ、２Ｈ）。

実施例２５
３−フルオロ−７−（ピペリジン−４−イル）ピリド［３′，２′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−９（１０Ｈ）−オン塩酸塩

４−（３−フルオロ−９−オキソ−９，１０−ジヒドロピリド［３′，２′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０．９ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした。４ＮＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加え、混合物を１５分間超音波照射した。得られた懸濁液をジオキサン（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、残留物をジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（３８．９ｍｇ、理論値の８２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２７０［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｔ様、１Ｈ）、３．６６（ｄ、２Ｈ）、３．３１（ｄｄ、２Ｈ）、２．４７（ｄ、２Ｈ）、２．０１（ｑｍ、２Ｈ）。

実施例２６
１０−エトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（１０−エトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３５ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）をメタノール（２．５ｍＬ）に溶かした。４ＮＨＣｌ／ジオキサン（２．５ｍＬ）を加え、混合物を１５分間超音波照射した。得られた懸濁液をジオキサン（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、残留物をジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（１２０ｍｇ、純度９５％、０．３３ｍｍｏｌ、理論値の１００％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．４０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝７．３５（ｄｄ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、４．２３（ｑ、２Ｈ）、３．６６（ｄ、２Ｈ）、３．５４（ｔ様、１Ｈ）、３．３０（ｄｄ、２Ｈ）、２．４４（ｄ、２Ｈ）、１．９６（ｑｍ、２Ｈ）、１．４７（ｔ、３Ｈ）。

実施例２７
７−ブロモ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリド［４′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（７−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０５ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かした。４ＮＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を加え、混合物を１５分間超音波照射した。得られた懸濁液をジオキサン（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、残留物をジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（９０ｍｇ、理論値の９１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１２．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．２９（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｔ様、１Ｈ）、３．４６（ｄ、２Ｈ）、３．２０（ｄｄ、２Ｈ）、２．３４（ｄ、２Ｈ）、２．０１（ｄｑ、２Ｈ）。

実施例２８
７−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８２．６ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした。４ＮＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で１５分間超音波照射した。得られた溶液を減圧下に溶媒留去し、ジオキサン（２ｍＬ）で磨砕し、濾過し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物（６９．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、理論値の１００％）を黄色様塩酸塩として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄｔ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、３．７４．３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．３３（ｄｄ、２Ｈ）、２．４８（ｄ、２Ｈ）、２．００（ｑｍ、２Ｈ）。

実施例２９
４−（ピペリジン−４−イル）ピリド［３′，４′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［３′，４′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０．０ｍｇ、純度７５％、０．１５２ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした。４ＮＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で１５分間超音波照射した。得られた懸濁液をジオキサン（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（４２．４ｍｇ、理論値の７９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．０４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２７０［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝９．５０（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｔ様、１Ｈ）、３．６７（ｄｄ、２Ｈ）、２．５２（ｄ、２Ｈ）、２．０７（ｑｍ、２Ｈ）。

実施例３０
４−（ピペリジン−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−［２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０９ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした。４ＮＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で１５分間超音波照射した。得られた溶液を減圧下に溶媒留去し、ジオキサン（２ｍＬ）で磨砕し、濾過し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（８６ｍｇ、理論値の９１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．６２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｔ様、１Ｈ）、３．６５（ｄ、２Ｈ）、３．３４（ｄｄ、２Ｈ）、２．４６（ｄ、２Ｈ）、１．９８（ｑｍ、２Ｈ）。

実施例３１
１０−ニトロ−４−（ピペリジン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−［１０−ニトロ−２−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）をメタノール（１．３ｍＬ）に溶かした。４ＮＨＣｌ／ジオキサン（１．３ｍＬ）を加え、混合物を１５分間超音波照射した。得られた懸濁液をジオキサン（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、５０℃で１６時間真空乾燥した。粗生成物を再度メタノール（１ｍＬ）に溶かした。４ＮＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加え、混合物を１５分間超音波照射した。得られた懸濁液を減圧下に溶媒留去した。メタノール（５ｍＬ）を加え、溶液を減圧下に溶媒留去した。メタノール（５ｍＬ）を加え、溶液を再度減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た（４０ｍｇ、理論値の５８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．７１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｔ様、１Ｈ）、３．６８（ｄ、２Ｈ）、３．３６（ｄｄ、２Ｈ）、２．５２（ｄ、２Ｈ）、２．０５（ｑｍ、２Ｈ）。

実施例３２
８，１０−ジメチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（８，１０−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７９．６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かした。４ＮＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を加え、混合物を１５分間超音波照射した。得られた懸濁液をメタノール（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、メタノール（３ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（６５．２ｍｇ、理論値の８８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．３９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、２Ｈ）、３．２９−３．１４（３Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｄ、２Ｈ）、２．０４（ｑｍ、２Ｈ）。

実施例３３
２−オキソ−４−（ピペリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−１０−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩

ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４−（１０−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に溶媒留去し、水（１５ｍＬ）に溶かし、凍結乾燥して、標題化合物を得た（２０ｍｇ、理論値の８６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．３４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ−ｘＴＦＡ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１２．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｔ様、１Ｈ）、３．４８（ｄ、２Ｈ）、３．２６−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｄ、２Ｈ）、１．９４（ｑｍ、２Ｈ）。

実施例３４
７−ブロモ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（７−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０．８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍＬ）に溶かした。４ＮＨＣｌ／ジオキサン（１．５ｍＬ）を加え、混合物を１５分間超音波照射した。得られた懸濁液を濾過し、ジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（４０．８ｍｇ、理論値の９４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．５２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｔ様、１Ｈ）、３．６６（ｄ、２Ｈ）、３．３５（ｄｄ、２Ｈ）、２．５１（ｄ、２Ｈ）、２．０１（ｑｍ、２Ｈ）。

実施例３５
４−（ピペリジン−４−イル）ピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５．９ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした。４ＮＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で１５分間超音波照射した。得られた懸濁液を濾過し、ジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（５．７ｍｇ、理論値の１８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．９７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２７０［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝８．９５−８．７２（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．３３（ｍ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｔ様、１Ｈ）、３．６６（ｄ、２Ｈ）、３．３２（ｄｄ、２Ｈ）、２．４８（ｄ、２Ｈ）、２．１６−１．９５（ｍ、２Ｈ）。

実施例３６
１０−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（１０−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４．１ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした。４ＮＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で１５分間超音波照射した。得られた懸濁液を濾過し、ジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（３９．７ｍｇ、理論値の８８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．３５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２８３［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝７．３３−７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．７５−６．７０（ｍ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、２Ｈ）、３．６０（ｔ様、１Ｈ）、３．３２（ｄｄ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｄ、２Ｈ）、１．９７（ｑｍ、２Ｈ）。

実施例３７
４−（ピペリジン−４−イル）−１０−（トリフルオロメトキシ）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−［２−オキソ−１０−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２．３ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かした。４ＮＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で１５分間超音波照射した。得られた懸濁液を濾過し、ジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（４３．８ｍｇ、理論値の９３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．６０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝７．４７−７．４１（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、３．７３−３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．３１（ｄｄ、２Ｈ）、２．４７（ｄ、２Ｈ）、２．００（ｑｍ、２Ｈ）。

実施例３８
７−（ピペリジン−４−イル）ピラジノ［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−９（１０Ｈ）−オン塩酸塩

４−（９−オキソ−９，１０−ジヒドロピラジノ［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７８．２ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かした。４ＮＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で１５分間超音波照射した。得られた懸濁液を濾過し、ジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（４３．８ｍｇ、理論値の９３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．８７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝８．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９０−３．５６（ｍ、３Ｈ）、３．３５（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．４９（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．０４（ｂｒｓ、２Ｈ）。

実施例３９
８−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（８−クロロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を４ＮＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）に溶かし、１分間撹拌し、減圧下に溶媒留去した。メタノール（５ｍＬ）を加え、溶液を再度溶媒留去した。残留物をメタノール（０．５ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶かし、凍結乾燥して標題化合物を得た（２．０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、理論値の１００％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝７．４４（ｄｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、２Ｈ）、３．５１（ｔ、１Ｈ）、３．３２（ｔ、２Ｈ）、２．４５（ｄ、２Ｈ）、１．９８（ｑ、２Ｈ）、２個の交換可能なプロトンが見えない。

実施例４０
１０−（ジメチルアミノ）−４−（ピペリジン−４−イル）ピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−［１０−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のメタノール（０．０６ｍＬ）中溶液をＨＣｌ４Ｎ／ジオキサン（０．０６ｍＬ）で処理し、反応混合物を撹拌せずに室温で１６時間静置した。得られた沈澱を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た（３．８ｍｇ、理論値の４９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．２１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝７．８８（ｄ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、１Ｈ）、３．７５−３．４８（ｍ、９Ｈ）、３．３０（ｄｄ、２Ｈ）、２．４５（ｄ、２Ｈ）、２．０１（ｄｄ、２Ｈ）。

実施例４１
１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−［１０−クロロ−２−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５１ｍＬ）中溶液を、ＨＣｌ４Ｎ／ジオキサン（０．５１ｍＬ）で処理し、反応混合物を、撹拌せずに室温で１６時間静置した。得られた沈澱を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た（４０ｍｇ、理論値の５４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．６７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３７１［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１２．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９１（ｄｄ、１Ｈ）、３．４５（ｄ、２Ｈ）、３．１９（ｄｄ、２Ｈ）、２．３４（ｄ、２Ｈ）、２．００（ｄｄ、２Ｈ）。

実施例４２
８−（４−フルオロフェニル）−４−（ピペリジン−４−イル）−１０−（トリフルオロメチル）ピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−［８−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１０−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（０．２６ｍＬ）中溶液をＨＣｌ４Ｎ／ジオキサン（０．２６ｍＬ）で処理し、反応混合物を、撹拌せずに室温で１６時間静置した。得られた沈澱を濾過し、真空乾燥した（２１ｍｇ、理論値の４９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．７４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝８．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄｄ、２Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、２Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｄｄ、１Ｈ）、３．５０（ｄ、２Ｈ）、３．２４（ｄ、２Ｈ）、２．４０−２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｄｄ、２Ｈ）。

実施例４３
１０−ブロモ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリド［３′，４′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（１０−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［３′，４′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のメタノール（３．０ｍＬ）中懸濁液をＨＣｌ４Ｎ／ジオキサン（３．０ｍＬ）で処理し、反応混合物を室温で１５分間超音波処理した。得られた沈澱を濾過し、ジオキサンで洗浄し、５０℃で１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（１４３ｍｇ、理論値の９１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．３３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝９．２４（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｄｄ、１Ｈ）、３．２０（ｄｄ、２Ｈ）、２．３５（ｄ、２Ｈ）、１．９８（ｄｄ、２Ｈ）。

実施例４４
８−フェニル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（２−オキソ−８−フェニル−１，２−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５９ｍＬ）中懸濁液をＨＣｌ４Ｎ／ジオキサン（０．５９ｍＬ）で処理し、反応混合物を、撹拌せずに室温で１６時間静置した。得られた沈澱を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た（６８ｍｇ、理論値の９０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．５５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝８．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．５７−７．５２（ｍ、３Ｈ）、６．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４６（ｄ、２Ｈ）、３．１９（ｄｄ、２Ｈ）、２．３５（ｄ、２Ｈ）、１．９４（ｄｄ、１Ｈ）。

実施例４５
９−フェニル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（２−オキソ−９−フェニル−１，２−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（０．３７ｍＬ）中懸濁液をＨＣｌ４Ｎ／ジオキサン（０．３７ｍＬ）で処理し、反応混合物を、撹拌せずに室温で１６時間静置した。得られた沈澱を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た（４５ｍｇ、理論値の９３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．５４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝９．０８（ｄ、１Ｈ）、８．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、２Ｈ）、７．５４（ｄｄ、２Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、６．４３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．４６（ｄ、２Ｈ）、３．２０（ｄｄ、２Ｈ）、２．３２（ｄ、２Ｈ）、１．９６（ｄｄ、２Ｈ）。

実施例４６
１０−フェニル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（２−オキソ−１０−フェニル−１，２−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（０．２５ｍＬ）中懸濁液をＨＣｌ４Ｎ／ジオキサン（０．２５ｍＬ）で処理し、反応混合物を、撹拌せずに室温で１６時間静置した。得られた沈澱を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た（３２ｍｇ、理論値の９７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝８．６６（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、２Ｈ）、７．６２（ｄｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｄｄ、１Ｈ）、３．６１（ｄ、２Ｈ）、３．２６（ｄｄ、２Ｈ）、２．３８（ｄ、２Ｈ）、１．９９（ｄｄ、２Ｈ）。

実施例４７
１０−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（１０−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（０．３０ｍＬ）中懸濁液をＨＣｌ４Ｎ／ジオキサン（０．３０ｍＬ）で処理し、反応混合物を、撹拌せずに室温で１６時間静置した。得られた沈澱を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た（２７ｍｇ、理論値の８１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、３．８９−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、２．９７−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、２Ｈ）、２．０８−１．９８（ｍ、２Ｈ）。

実施例４８
９−ヨード−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（９−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（０．４８ｍＬ）中懸濁液をＨＣｌ４Ｎ／ジオキサン（０．４８ｍＬ）で処理し、反応混合物を、撹拌せずに室温で１６時間静置した。得られた沈澱を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た（７７ｍｇ、理論値の１００％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．５９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ）：δ＝８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｄｄ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、２Ｈ）、３．９６（ｄｄ、２Ｈ）、２．９１（ｄ、２Ｈ）、２．６８（ｄｄ、２Ｈ）。

実施例４９
４−（ピペリジン−４−イル）ピリド［４′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン

化合物４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（０．７８ｍＬ）中懸濁液をＨＣｌ４Ｎ／ジオキサン（０．７８ｍＬ）で処理し、反応混合物を、撹拌せずに室温で１６時間静置した。得られた沈澱を濾過し、真空乾燥した。固体を少量の水で希釈し、アンモニウムで処理した。得られた沈澱を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た（２４ｍｇ、理論値の３３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．０３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２７０［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ）：δ＝９．９８（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｄｄ、１Ｈ）、４．１９（ｄ、２Ｈ）、３．８４（ｄｄ、２Ｈ）、２．９３（ｄ、２Ｈ）、２．６５（ｄｄ、１Ｈ）。

実施例５０
（−）−トランス−１０−ブロモ−４−（２−メチルピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（１０−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７４Ａ、エナンチオマー的に純粋なトランス−異性体）（１．０７ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のメタノール（１１．０ｍＬ）中懸濁液をＨＣｌ４Ｎ／ジオキサン（１１．０ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で３０分間超音波処理した。混合物を溶媒留去し、粗生成物をジオキサン／メタノール１／１の混合物中で撹拌した。固体を濾過し、ジオキサンで洗浄し、７０℃で終夜真空乾燥した。その後、固体を水に溶かし、終夜凍結乾燥して、標題化合物を得た（３７３ｍｇ、理論値の４０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．５８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

［α］^２０＝−１３．１６（ｃ．０．３８０、メタノール）ＷＬ＝４３６ｎｍ。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．４０−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、４．１２−４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｄ、３Ｈ）。

実施例５１
（−）−トランス−４−（２−メチルピペリジン−４−イル）−１０−フェニルピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

２−メチル−４−（２−オキソ−１０−フェニル−１，２−ジヒドロピリド［２′，３′：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７６Ａ、エナンチオマー的に純粋なトランス−異性体）（７３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（０．４６ｍＬ）中懸濁液をＨＣｌ４Ｎ／ジオキサン（０．４６ｍＬ）で処理した。反応混合物を、撹拌せずに室温で１６時間静置した。得られた固体を濾過し、ジオキサンで洗浄し、最後に真空乾燥して、標題化合物を得た（４８ｍｇ、理論値の７７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．５０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

［α］^２０＝−２６．８０（ｃ．０．４９、メタノール）ＷＬ＝５８９ｎｍ。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、１Ｈ）、８．００−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．３２−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．０５−６．９５（ｍ、１Ｈ）、４．１４−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．１１（ｍ、４Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）。

実施例５２
（−）−トランス−１０−エトキシ−４−（２−メチルピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（１０−エトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７５Ａ、エナンチオマー的に純粋なトランス−異性体）（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（０．６１ｍＬ）中懸濁液をＨＣｌ４Ｎ／ジオキサン（０．６１ｍＬ）で処理した。反応混合物を、撹拌せずに室温で１６時間静置した。混合物を溶媒留去し、残留物をジオキサン中で超音波処理した。塩を濾過し、ジオキサンで洗浄し、終夜真空乾燥して、標題化合物を得た（６６ｍｇ、理論値の８５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．５４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

［α］^２０＝−６．４２０（ｃ．０．４０５、メタノール）ＷＬ＝５７８ｎｍ。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、４．２４（ｑ、２Ｈ）、３．７４−３．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３５−３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．００（ｍ、４Ｈ）、１．１５（ｔ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、３Ｈ）。

実施例５３
２−オキソ−４−（ピペリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−１０−カルボニトリル塩酸塩

４−（１０−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、２．０ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（２７５ｍｇ、理論値の９２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．４６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１２．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１３−８．７０（ｍ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、４．００−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｄ、２Ｈ）、３．２０（ｄ、２Ｈ）、２．３５（ｄ、２Ｈ）、１．９９（ｄ、２Ｈ）。

実施例５４
１０−（４−メトキシフェニル）−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−［１０−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、１．６ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンおよびジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を得た（２４４ｍｇ、理論値の７８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．７０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝９．０４−８．７７（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、６．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｄ、２Ｈ）、３．２１（ｄ、２Ｈ）、２．３６（ｄ、２Ｈ）、１．９８（ｄ、２Ｈ）。

実施例５５
４−（ピペリジン−４−イル）−１０−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−｛２−オキソ−１０−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、０．９ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンおよびジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を得た（１４４ｍｇ、理論値の８４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．８０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝９．０６−８．８１（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、６．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４６（ｄ、２Ｈ）、３．２２（ｄ、２Ｈ）、２．３６（ｄ、２Ｈ）、１．９９（ｄｄ、２Ｈ）。

実施例５６
１０−フェニル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（２−オキソ−１０−フェニル−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、２．６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンおよびジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を得た（３７５ｍｇ、理論値の８５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．６９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝９．０７（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．８３−７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．５８−７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０７−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｄ、２Ｈ）、３．２１（ｄ、２Ｈ）、２．３６（ｄ、２Ｈ）、２．００（ｄ、２Ｈ）。

実施例５７
１０−（２−フルオロフェニル）−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−［１０−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５９０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、３．２ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンおよびジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を得た（５０１ｍｇ、理論値の９０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．６２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝９．０２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．６１−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．４０−７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０４−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｄ、２Ｈ）、３．２１（ｄ、２Ｈ）、２．３６（ｄ、２Ｈ）、１．９９（ｄｄ、２Ｈ）。

実施例５８
４−（ピペリジン−４−イル）−１０−（ピリジン−３−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−［２−オキソ−１０−（ピリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、２．５ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンおよびジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を得た（３４９ｍｇ、理論値の８３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．３６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝９．２７（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９８（ｄ、１Ｈ）、８．９１−８．８０（ｍ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０４−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｄ、２Ｈ）、３．３１−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｄ、２Ｈ）、２．０９−１．８７（ｍ、２Ｈ）。

実施例５９
４−（ピペリジン−４−イル）−１０−（ピリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−［２−オキソ−１０−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、０．３ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄した。残留物をメタノールに溶かし、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（３０ｍｇ、理論値の９７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．２５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝８．８５（ｄ、２Ｈ）、８．１９（ｄ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｔ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、２Ｈ）、３．３５（ｄｄ、２Ｈ）、２．５０（ｄ、２Ｈ）、２．１０−１．９６（ｍ、２Ｈ）。

実施例６０
１０−ブロモ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（１０−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８６０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、４．８ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（８０５ｍｇ、理論値の１００％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．４０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝８．９７−８．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５０−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．０４−１．８８（ｍ、２Ｈ）。

実施例６１
１０−シクロプロピル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（１０−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、０．１５ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で７２時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（２２ｍｇ、理論値の９４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．５７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝７．３６−７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．７２−６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．４０−６．３５（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．５７（ｍ、３Ｈ）、３．３９−３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．２４−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０６−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．１５−１．０３（ｍ、２Ｈ）、０．７６−０．６９（ｍ、２Ｈ）。

実施例６２
１０−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（１０−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、０．２ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（３０ｍｇ、理論値の９７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．６３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３１１［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝９．０１−８．６７（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５１−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．０６−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｄ、６Ｈ）。

実施例６３
１０−シクロペンチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（１０−シクロペンチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、０．１ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（２１ｍｇ、理論値の９７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．６８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝８．９４−８．８０（ｍ、１Ｈ）、８．７８−８．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．３２（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、６．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２８−４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．０１−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．２８−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．５９（ｍ、７Ｈ）。

実施例６４
１０−（２−クロロフェニル）−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−［１０−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、１．６ｍＬ、６．２６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（２２０ｍｇ、理論値の７８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．７０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝９．２４−９．０６（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０−７．４１（ｍ、３Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９５（ｔ、１Ｈ）、３．４５（ｄ、２Ｈ）、３．２７−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｄ、２Ｈ）、２．０１（ｄ、２Ｈ）。

実施例６５
１０−（２−メトキシフェニル）−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−［１０−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、１．１ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（２２ｍｇ、理論値の１２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．６６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝７．５１（ｂｒｓ、３Ｈ）、７．２９−６．９６（ｍ、３Ｈ）、６．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３３（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．４３（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．９９（ｂｒｓ、２Ｈ）。

実施例６６
１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン

１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（４．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を塩酸（１．０Ｍ水溶液）に溶かし、水酸化ナトリウム溶液（１．０Ｍ水溶液）で処理した。沈澱を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た（３．０５ｇ、理論値の８５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．４７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＣＯＯＤ）：δ＝７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．４１−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｔ、１Ｈ）、３．７６（ｄ、２Ｈ）、３．３９（ｄｄ、２Ｈ）、２．４７（ｄ、２Ｈ）、２．１６−２．０２（ｍ、２Ｈ）。

実施例６７
４−（ピペリジン−４−イル）−１０−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−｛２−オキソ−１０−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、１．０ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（１０２ｍｇ、理論値の５４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．７３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｔ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、２Ｈ）、３．３２（ｄｄ、２Ｈ）、２．４４（ｄ、２Ｈ）、２．０６−１．８９（ｍ、２Ｈ）。

実施例６８
（−）−トランス−１０−クロロ−４−（２−メチルピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（１０−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４９Ａ、エナンチオマー的に純粋なトランス−異性体）（２７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のメタノール（１．８ｍＬ）中懸濁液をＨＣｌ４Ｎ／ジオキサン（１．８ｍＬ）で処理した。反応混合物を撹拌せずに室温で１６時間静置した。混合物を溶媒留去し、粗生成物をジオキサン中で撹拌した。固体を濾過し、ジオキサンで洗浄し、６０℃で終夜真空乾燥した。その後、固体を水およびメタノールに溶かし、終夜凍結乾燥して、標題化合物を得た（１１７ｍｇ、理論値の７７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：ＲＴ＝０．５３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

［α］^２０＝−３．０４（ｃ．０．４６、メタノール）ＷＬ＝５８９ｎｍ。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１３−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．２１−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｄ、３Ｈ）。

実施例６９
１０−クロロ−９−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（１０−クロロ−９−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、１．３ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（１８２ｍｇ、理論値の８９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．５２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝９．１０−８．８０（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、６．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９７−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｄ、１Ｈ）、３．１８（ｄｄ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｄ、２Ｈ）、２．０６−１．８６（ｍ、２Ｈ）。

実施例７０
１０−ブロモ−９−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（１０−ブロモ−９−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、２．０ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（３５０ｍｇ、理論値の９９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．５１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝９．１４−８．８７（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、１Ｈ）、６．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４４（ｄ、２Ｈ）、３．１８（ｄ、２Ｈ）、２．３３（ｄ、２Ｈ）、１．９９（ｄ、２Ｈ）。

実施例７１
１０−ブロモ−７−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（１０−ブロモ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、２．３ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、メタノールおよび１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（３３０ｍｇ、理論値の８３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．５２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１２．６９−１２．４９（ｍ、１Ｈ）、８．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３２−７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０４−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｄ、２Ｈ）、３．２９−３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｄ、２Ｈ）、２．０６−１．８８（ｍ、２Ｈ）。

実施例７２
１０−ｓｅｃ−ブチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（１０−ｓｅｃ−ブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、０．２ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、メタノールおよび１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（２６ｍｇ、理論値の１００％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．７０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝９．０４−８．９３（ｍ、１Ｈ）、８．９１−８．７６（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．３５（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．００−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｄ、２Ｈ）、３．２２（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．３５（ｄ、２Ｈ）、２．０６−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｄ、３Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｈ）。

実施例７３
１０−イソブチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（１０−イソブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、０．６ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、メタノールおよび１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（８５ｍｇ、理論値の９９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．７３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝９．０７−８．８０（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４５（ｄ、２Ｈ）、３．２０（ｄ、２Ｈ）、３．０８（ｄ、２Ｈ）、２．３５（ｄ、２Ｈ）、２．１４−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｄｄ、２Ｈ）、０．９４（ｄ、６Ｈ）。

実施例７４
１０−ブロモ−９−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（１０−ブロモ−９−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、２０．０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、メタノールおよび１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（１８４ｍｇ、理論値の９７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．５６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝９．０９−８．７９（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、３．９９−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｄ、２Ｈ）、３．１８（ｄ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｄ、２Ｈ）、１．９７（ｄ、２Ｈ）。

実施例７５
１０−ブロモ−７−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（１０−ブロモ−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、２０．０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、メタノールおよび１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（１４５ｍｇ、理論値の７６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．６２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝８．９７−８．８４（ｍ、１Ｈ）、８．８３−８．６６（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、３．９９−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｄ、２Ｈ）、３．３０−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．３８（ｄ、２Ｈ）、２．０６−１．８９（ｍ、２Ｈ）。

実施例７６
１０−イソプロポキシ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（１０−イソプロポキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、３．６ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、メタノールおよび１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（１２５ｍｇ、理論値の９９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．５５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝７．３５（ｄｄ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、４．８３−４．７６（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．０１−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｄ、６Ｈ）。

実施例７７
９−フルオロ−１０−フェニル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（９−フルオロ−２−オキソ−１０−フェニル−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、１．６ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌した。得られた固体を濾過し、メタノールおよび１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（６２ｍｇ、理論値の９８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．７０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝７．５６（ｄｄ、３Ｈ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３４−７．２６（ｍ、３Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、３．６９−３．５９（ｍ、３Ｈ）、３．３３−３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．３９−２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．８５（ｍ、２Ｈ）。

実施例７８
１０−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−［１０−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、２０．０ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、メタノールおよび１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（６６ｍｇ、理論値の７３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．６７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝７．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５４−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、３．７３−３．５９（ｍ、３Ｈ）、３．３７−３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．０２−１．８６（ｍ、２Ｈ）。

実施例７９
１０−クロロ−８−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（１０−クロロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、８．８ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌した。得られた固体を濾過し、メタノールおよび１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（２９０ｍｇ、理論値の９７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法２Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．５０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、２Ｈ）、３．５６−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｄ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．０３−１．９１（ｍ、２Ｈ）。

実施例８０
４−（ピペリジン−４−イル）−１０−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−｛２−オキソ−１０−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、５．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（７０ｍｇ、理論値の７４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．７３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１１．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９３−８．７１（ｍ、１Ｈ）、８．７０−８．４８（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．４５（ｍ、６Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、６．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０６−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．０４−１．８４（ｍ、２Ｈ）。

実施例８１
１０−ブロモ−８−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（１０−ブロモ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、０．６ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下の濃縮によって標題化合物を得た（２１ｍｇ、理論値の９７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．５７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝９．０３−８．７５（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、１Ｈ）、６．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９６−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｄ、２Ｈ）、３．２６−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｄ、２Ｈ）、２．０５−１．８７（ｍ、２Ｈ）。

実施例８２
４−（ピペリジン−４−イル）−１０−（ピリジン−２−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−［２−オキソ−１０−（ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、３．８ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（３０６ｍｇ、理論値の９６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．５９分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝８．８９（ｂｒｓ、３Ｈ）、８．４０（ｄ、１Ｈ）、８．２７−８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．８７−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．７９−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、３．９１−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｄ、２Ｈ）、３．２６−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｄ、２Ｈ）、２．０４−１．８８（ｍ、２Ｈ）。

実施例８３
４−（ピペリジン−４−イル）−１０−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−［２−オキソ−１０−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、３．８ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（２５９ｍｇ、理論値の９９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．６１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１３．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１３−８．６７（ｍ、２Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．７８−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、３．８７−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｄ、２Ｈ）、３．２６−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｄ、２Ｈ）、１．９６（ｄ、２Ｈ）。

実施例８４
４−（ピペリジン−４−イル）−１０−（３−チエニル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−［２−オキソ−１０−（３−チエニル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、１．１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（３４ｍｇ、理論値の４０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．６１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝７．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３０−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８１−６．７２（ｍ、１Ｈ）、６．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、２Ｈ）、３．４８−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｄ、２Ｈ）、１．９７−１．７９（ｍ、２Ｈ）。

実施例８５
１０−（２−メチルフェニル）−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−［１０−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、１．６ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下の濃縮によって標題化合物を得た（１２３ｍｇ、理論値の９５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．６７分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．５４−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、３．８７−３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．３７−３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｓ、５Ｈ）。

実施例８６
１０−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−［１０−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、３．６ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下の濃縮によって標題化合物を得た（１１０ｍｇ、理論値の９２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．５２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、４Ｈ）、３．６９（ｄ、２Ｈ）、３．３９−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｄ、２Ｈ）、２．０７−１．９５（ｍ、２Ｈ）。

実施例８７
１０−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−［１０−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、３．１ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下の濃縮によって標題化合物を得た（１２８ｍｇ、理論値の９９％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．５３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、１Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｄ、２Ｈ）、３．３３−３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｄ、２Ｈ）、１．９２−１．８０（ｍ、２Ｈ）。

実施例８８
４−（ピペリジン−４−イル）−１０−（２−チエニル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−［２−オキソ−１０−（２−チエニル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、２．６ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下の濃縮によって標題化合物を得た（８５ｍｇ、理論値の９８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．６６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、３．５９（ｄ、２Ｈ）、３．５２−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｔ、２Ｈ）、２．２７（ｄ、２Ｈ）、１．９１−１．７７（ｍ、２Ｈ）。

実施例８９
１０−ブロモ−８−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（１０−ブロモ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、１０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下の濃縮によって標題化合物を得た（３６０ｍｇ、理論値の９５％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．６０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、３．７４−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．０３−１．９１（ｍ、２Ｈ）。

実施例９０
１０−クロロ−９−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（１０−クロロ−９−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、１１．７ｍＬ、４６．７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下の濃縮によって標題化合物を得た（３７８ｍｇ、理論値の９１％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．５５分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３２１［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝７．２３（ｄｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、２Ｈ）、３．５７−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｄ、２Ｈ）、２．０５−１．９４（ｍ、２Ｈ）。

実施例９１
４−（ピペリジン−４−イル）−１０−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−［２−オキソ−１０−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．２ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、０．５５ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄して、標題化合物を得た（７２ｍｇ、理論値の８７％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．４３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３３６［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、２Ｈ）、３．６０−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｄ、２Ｈ）、２．０５−１．９１（ｍ、２Ｈ）。

実施例９２
９−フルオロ−１０−（２−フルオロフェニル）−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−［９−フルオロ−１０−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下の濃縮によって標題化合物を得た（３６ｍｇ、理論値の８６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．７０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝７．６３−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、３．６９−３．６０（ｍ、３Ｈ）、３．３４−３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．８６（ｍ、２Ｈ）。

実施例９３
１０−（２−エトキシフェニル）−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−［１０−（２−エトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、３．５ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下の濃縮によって標題化合物を得た（１７３ｍｇ）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．６８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝９．０７−８．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、６．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．００（ｑ、２Ｈ）、３．６１−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｄ、２Ｈ）、３．２９−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｄ、２Ｈ）、２．０４−１．８７（ｍ、２Ｈ）、０．７８（ｔ、３Ｈ）。

実施例９４
１０−（２−イソプロポキシフェニル）−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−［１０−（２−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、３．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下の濃縮によって標題化合物を得た（１５３ｍｇ）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．７２分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝９．０７−８．８０（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、６．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５５−４．４６（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、１Ｈ）、３．４５（ｄ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｄ、２Ｈ）、２．０３−１．８８（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｄ、６Ｈ）。

実施例９５
１０−（２−フルオロフェニル）−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン

１０−（２−フルオロフェニル）−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を塩酸（１．０Ｍ水溶液）に溶かし、水酸化ナトリウム溶液（１．０Ｍ水溶液）で処理した。沈澱を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た（３５ｍｇ、理論値の４２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．６８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９６
４−（ピペリジン−４−イル）−１０−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−［２−オキソ−１０−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１４ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、５．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で８時間撹拌した。減圧下の濃縮およびアセトニトリルでの磨砕によって標題化合物を得た（３３８ｍｇ）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、３．６８−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．０９−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．７６（ｍ、２Ｈ）。

実施例９７
１０−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−［１０−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下の濃縮によって標題化合物を得た（１８ｍｇ、理論値の９６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．６６分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．１７−６．９９（ｍ、３Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、３．８８−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．７１（ｍ、３Ｈ）、３．７０−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．０９−１．９４（ｍ、２Ｈ）。

実施例９８
４−（ピペリジン−４−イル）−１０−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−［２−オキソ−１０−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、８．０ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。減圧下の濃縮によって標題化合物を得た（７３０ｍｇ、理論値の９６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．５８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３３６［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１２．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４４（ｄ、２Ｈ）、３．１９（ｄ、２Ｈ）、２．３２（ｄ、２Ｈ）、１．９４（ｄ、２Ｈ）。

実施例９９
４−（ピペリジン−４−イル）−１０−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−［２−オキソ−１０−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、１．４ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を６０℃で６時間撹拌した。沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物を得た（２１０ｍｇ、理論値の８８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．４４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３３６［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９１−６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、３．７０（ｄ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、１Ｈ）、３．３１（ｔ、２Ｈ）、２．４０（ｄ、２Ｈ）、２．０４−１．９２（ｍ、２Ｈ）。

実施例１００
１０−クロロ−７−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−（１０−クロロ−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、１．４ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。沈澱を濾過によって回収し、ジオキサンで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（１９４ｍｇ、理論値の９０％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法１Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．５８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝９．０１−８．７１（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、６．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９８−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｄ、２Ｈ）、２．３７（ｄ、２Ｈ）、１．９８（ｄ、２Ｈ）。

実施例１０１
（＋）−シス−１０−クロロ−４−（２−メチルピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩［エナンチオマー的に純粋なシス−異性体］

（＋）−シス−４−（１０−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［エナンチオマー的に純粋なシス−異性体］（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（０．０５３ｍＬ）中懸濁液をＨＣｌ４Ｎ／ジオキサン（０．３５ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を溶媒留去し、粗取得物をジクロロメタン中で撹拌し、溶媒留去し、真空乾燥して、標題化合物を得た（２２ｍｇ、理論値の６６％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：ＲＴ＝０．５４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

［α］^２０＝＋０．３７（ｃ．０．２７、メタノール）ＷＬ＝５８９ｎｍ。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、４．０８−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｄｍ、１Ｈ）、３．４５−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｄｄ、１Ｈ）、２．０８−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｄ、３Ｈ）。

実施例１０２
［２−オキソ−４−（ピペリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−１０−イル］アセトニトリル塩酸塩

４−［１０−（シアノメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をメタノール（０．０８ｍＬ）に溶かし、４ＮＨＣｌ／ジオキサン（０．０７ｍＬ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体をメタノールで洗浄し、１６時間真空乾燥して、標題化合物を得た（５ｍｇ、理論値の５３％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法３Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．３０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｄ、２Ｈ）、３．５１（ｄｄ、１Ｈ）、３．２５（ｄｄ、２Ｈ）、２．３５（ｄ、２Ｈ）、１．８９（ｄｄ、２Ｈ）。

実施例１０３
１０−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−｛２−オキソ−１０−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、０．５３ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を除去し、残留物をアセトニトリルで処理した。得られた固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄して、標題化合物を得た（３６．５ｍｇ、理論値の８２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法６Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．９０分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝ｐｐｍ１５．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．０９−９．３９（ｍ、３Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、３．８４−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．００−３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．４１（ｍ、２Ｈ）、１．９９−２．１５（ｍ、２Ｈ）。

実施例１０４
４−（ピペリジン−４−イル）−１０−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−｛１０−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、１．３ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を除去し、残留物をアセトニトリルで処理した。得られた固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄して、標題化合物を得た（７９．４ｍｇ、理論値の７４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．４８分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３３４［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝ｐｐｍ１３．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１８（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．３４−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、１Ｈ）、４．００（ｔ、１Ｈ）、３．４５（ｄ、２Ｈ）、３．０６−３．２９（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｄ、２Ｈ）、１．８８−２．１３（ｍ、２Ｈ）。

実施例１０５
１０−ヒドロキシ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン臭化水素酸塩

１０−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（実施例８）（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）に溶かし、臭化水素酸（５８％水溶液、０．５ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を加熱して１２５℃として１６時間経過させ、溶媒を除去し、得られた固体を高真空乾燥して、標題化合物を得た（３２．５ｍｇ、定量的）。

ＬＣ−ＭＳ（方法７Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１４分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝２８５．１［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＢｒ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ−ｄ_６）：δ＝ｐｐｍ６．８９−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、５．９３−５．９９（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．２０−２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．８９（ｍ、２Ｈ）。

実施例１０６
２−オキソ−４−（ピペリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−１０−カルボン酸塩酸塩

４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−１０−カルボン酸（１８５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、２．２ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）で室温にて１８時間処理した。得られた固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄して、標題化合物を得た（９９．５ｍｇ、理論値の６４％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法５Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．３３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３１３．２［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝ｐｐｍ１３．９０−１４．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）、１１．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、３．７３−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、３Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｄ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）。

実施例１０７
４−（ピペリジン−４−イル）−１０−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−［２−オキソ−１０−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、１．３ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄して、標題化合物を得た（１５０ｍｇ、理論値の９２％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法８Ｂ）：Ｒ_ｔ＝０．７１分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝ｐｐｍ（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．３０−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、６．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．９８（ｑ、２Ｈ）、３．７５−３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｄ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｄ、２Ｈ）、１．９８（ｄ、２Ｈ）。

実施例１０８
１０−アミノ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン塩酸塩

４−｛１０−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、塩酸（４Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、１．３ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）で３日間処理した。得られた固体を濾過し、１，４−ジオキサンおよびアセトニトリルで洗浄して、標題化合物を得た（４６ｍｇ、理論値の７８％）。

ＬＣ−ＭＳ（方法７Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．１３分、ＭＳ（ＥＳＩ陽性）：ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ−ｘＨＣｌ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝ｐｐｍ９．１２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８８−７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．５３−６．６９（ｍ、１Ｈ）、６．２８−６．４９（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）。

Ｘ線回折法：
１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）マレイン酸塩の合成
１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）約１００ｍｇを、加熱せずにヘキサフルオロイソプロパノールに溶かした。この溶液を、水に溶かした等モル量のマレイン酸溶液に加えた。この溶液を室温および大気圧で溶媒留去した。得られた固体を、Ｘ線粉末回折によって分析したところ、マレイン酸塩の形での１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）に相当する。

１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）酢酸塩の合成
１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）約１００ｍｇを、加熱せずにヘキサフルオロイソプロパノールに溶かした。この溶液を、水に溶かした等モル量の酢酸溶液に加えた。この溶液を室温および大気圧で溶媒留去した。得られた固体を、Ｘ線粉末回折によって分析したところ、酢酸塩の形での１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）に相当する。

１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）硫酸塩の合成
１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）約１００ｍｇを、加熱せずにヘキサフルオロイソプロパノールに溶かした。この溶液を、水に溶かした等モル量の硫酸溶液に加えた。この溶液を室温および大気圧で溶媒留去した。得られた固体を、Ｘ線粉末回折によって分析したところ、硫酸塩の形での１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）に相当する。

Ｘ線回折法の測定条件：
ＰＩＸｃｅｌカウンターを搭載した透過回折計ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＸ｀ＰｅｒｔＰＲＯ（マルチチャンネル）：
生データ入手源：ＸＲＰＤ測定
走査−軸：Ｇｏｎｉｏ
開始位置［°２θ］：２，００６６
終了位置［°２θ］：３７，９９０６
アノード材料：Ｃｕ
波長Ｋ−α１［Å］：１，５４０６０
波長Ｋ−α２［Å］：１，５４４４３
Ｋ−Ａ２／Ｋ−Ａ１比：０，５００００
発生装置：４０ｍＡ、４０ｋＶ
一次モノクロメータ：集束Ｘ線ミラー
サンプル回転：あり。

表１：１０−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２（１Ｈ）−オン（実施例６６）のマレイン酸塩、酢酸塩および硫酸塩のＸ線ディフラクトグラム

Ｂ．薬理活性の評価
下記の略称を用いる。

Ｂｒｉｊ：ポリオキシエチレンラウリルエーテル
ＣａＣｌ_２：塩化カルシウム
ＣＦＴ：血塊形成時間
ＣＭ５：カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ
ＣＴ：凝固時間
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩
ＦＶＩＩＩ：因子８
ＨＥＰＥＳ：ヒドロキシエチル−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＣｌ：塩酸
ＩＣ_５０：５０％阻害濃度
Ｋ_Ｄ：解離定数
ＭＣＦ：最大血塊硬度
ＭＬ：最大溶解
ＮａＣｌ：塩化ナトリウム
ＮＨＳ：Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド
ＯＤ：光学密度
ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水
Ｐ−２０：ｈｙｂｏｎｄＰ２０
Ｒｍａｘ：飽和応答
ＲＵ：応答単位
ＳＰＲ：表面プラズモン共鳴
ＴＦ：組織因子
ｔＰＡ：組織プラスミノーゲン活性化物質
ｖ／ｖ：体積／体積。

本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物の薬理効果を下記のアッセイで示すことができる。

Ｂ−１．Ｂｉｏａｃｏｒｅアッセイ
アッセイの説明：表面プラズモン共鳴プラスミノーゲンＩｎｈ
定義
本明細書で使用される「表面プラズモン共鳴」という用語は、例えばＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）システム（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）を用いて、バイオセンサー基質内でリアルタイムで生体分子の可逆的会合の分析を可能とする光学的現象を指す。Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）の光学特性を用いて、溶液中の分子が表面上に固定化された標的と相互作用すると変化する緩衝液の屈折率における変動を検出するものである。すなわち、タンパク質がデキストラン基質に既知濃度で共有結合されており、そのタンパク質に対するリガンドをデキストラン基質から注入する。センサーチップ表面の反対側に向かう近赤外線が反射され、さらに金膜でエバネセント波を誘導し、そそれによって次に、共鳴角と称される特定の角度で反射光に強度減少が生じる。センサーチップ表面の屈折率が変わると（例えば、表面に結合したタンパク質への化合物結合により）、共鳴角に変化が起こる。この角度変化を測定することができる。これらの変化は、センサーグラムのｙ軸方向で時間に関して示され、それは生体反応の会合および解離を描くものである。詳細な説明については、ＪｏｅｎｓｓｏｎＵｅｔａｌ．，１９９３ＡｎｎＢｉｏｌＣｌｉｎ．；５１（１）：１９−２６．；ＪｏｈｎｓｓｏｎＢｅｔａｌ，ＡｎａｌＢｉｏｃｈｅｍ．１９９１；１９８（２）：２６８−７７．；ＤａｙＹｅｔａｌ，ＰｒｏｔｅｉｎＳｃｉｅｎｃｅ，２００２；１１，１０１７−１０２５；ＭｙｓｋｚａＤＧ，ＡｎａｌＢｉｏｃｈｅｍ．，２００４；３２９，３１６−３２３を参照する。

本明細書で使用される「Ｋ_Ｄ」という用語は、特定の化合物／標的タンパク質複合体の解離定数を指すものである。

生理活性
本発明の化合物の生理活性（例えば、プラスミノーゲンの阻害剤として）は、下記の実施例、例えば実施例１に記載の表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）実験に記載のアッセイを用いて測定することができる。ＳＰＲアッセイである化合物が示す活性レベルを、Ｋ_Ｄ値で定義することができる。

実施例１
本発明の化合物がヒトプラスミノーゲンタンパク質に結合する能力を、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を用いて求めることができる。Ｋ_Ｄ値は、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）Ｔ２００またはＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）４０００装置（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）を用いて測定することができる。

組換えヒトプラスミノーゲンクリングル１ドメインタンパク質のクローニング、発現および精製は、公開されている方法（Ｍｅｎｈａｒｔｅｔａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９１，３０，１９４８−１９５７）に基づくプロトコールで次のように変更を加えたものに従って行う。すなわち、アミノ酸配列ＭＫＹＬＬＰＴＡＡＡＧＬＬＬＬＡＡＱＰＡＭＡＨＨＨＨＨＨＨＨＨＨＭＤＹＤＩＰＴＴＥＮＬＹＦＱＧ、次にヒトプラスミノーゲンクリングル１ドメインタンパク質配列アミノ酸１０１から１８１（ＵｎｉｐｒｏｔａｃｃｎｏＰ００７４７に基づく番号付け）および停止コドンをコードする大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）発現構築物を合成し（ＧｅｎｅＡｒｔ，Ｒｅｇｅｎｓｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、修飾ｐＥＴ２２ｂベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）にクローニングして大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）における周辺質発現およびデカ−ヒスチジン標識を用いる固定化金属イオンアフィニティクロマトグラフィーができるようにする。大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＢＬ２１ＤＥ３細胞（Ｎｏｖａｇｅｎ）をトランスフォームし、増殖させ、回収し、５０ｍＭＴｒｉｓｐＨ８および５００ｍＭショ糖を含む緩衝液を用いて周辺質画分を放出させる（Ｍｅｎｈａｒｔｅｔａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９１，３０，１９４８−１９５７から変更）。次に、周辺質画分を８μｍ、３μｍおよび１．２μｍ硝酸セルロースフィルター（ＳａｒｔｏｒｉｕｓＳｔｅｄｉｍ，Ｇｏｅｔｔｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて順次濾過し、濾液について、製造者の説明書に従ってＮｉ−セファロースＨＰクロマトグラフィー（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ）を行う。次に、得られた溶出物について、緩衝液（１００ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ８、３００ｍＭＮａＣｌ）で平衡としたＤｅｓａｌｔｉｎｇＨｉＰｒｅｐ２６／１０カラム（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ）と、次に製造者の説明書によるリジンセファロース４Ｂ（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ）クロマトグラフィー段階を行う。濃度約０．５ｍｇ／ｍＬの高精製タンパク質の得られた分画を、緩衝液（１００ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ８、３００ｍＭＮａＣｌ）に対して緩衝液交換し、−８０℃で貯蔵する。

ＳＰＲ測定を行うには、標準的なアミンカップリングを用いて組換えヒトプラスミノーゲンクリングル１タンパク質を固定化する（ＪｏｈｎｓｓｏｎＢｅｔａｌ，ＡｎａｌＢｉｏｃｈｅｍ．１９９１Ｎｏｖ１；１９８（２）：２６８−７７）。すなわち、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ（ＣＭ５、ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ）を、供給者の説明書に従ってＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）およびＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＮＨＳ）で活性化する。精製組換えヒトプラスミノーゲンクリングル１タンパク質を１０ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ４．５で希釈して１０μｇ／ｍＬとし、活性化チップ表面に注入した。次に、１Ｍエタノールアミン−ＨＣｌ（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ）を注入して、未反応基を遮断して、固定化タンパク質の約４００応答単位（ＲＵ）とする。ＮＨＳ−ＥＤＣおよびエタノールアミン−ＨＣｌで処理することで、基準表面を作る。化合物を１体積％酢酸水溶液に溶かして２０ｍＭの濃度とし、次に１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）１体積を加えて、化合物濃度１０ｍＭとし、次にランニング緩衝液（ＰＢＳｐＨ７．４、０．０５体積％界面活性剤Ｐ−２０（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ）、１体積％ＤＭＳＯ）で希釈する。アフィニティ測定を行うには、化合物の５倍連続希釈液（０．６４ｎＭから１０μＭ）を固定化タンパク質上に注入する。得られたセンサーグラムは、基準表面とブランク注入に対して二重参照される。二重参照定常状態応答を試験化合物濃度に対してプロットし、等式「応答＝Ｒｍａｘ^＊［化合物］／（［化合物］＋Ｋ_Ｄ）＋オフセット」を用いる適合を行う。パラメータＲｍａｘ（飽和応答）、Ｋ_Ｄ（解離定数）およびオフセットパラメータは、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）評価ソフトウェア（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ）で実行される非線形最小二乗を用いて計算される。

Ｂ−２．血漿に基づく血塊溶解アッセイ（５％）
血塊溶解試験系はイン・ビトロでの血塊形成および分解の動態を構成するものであり、選択された試験化合物によるそのプロセスの変化を定量することが可能となる。

試験化合物を１％酢酸で希釈し、さらに等体積のＤＭＳＯを補充する。得られた原液を０．５％酢酸／５０％ＤＭＳＯで連続希釈した。これら溶液１μＬずつを３８４ウェルマイクロプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、黒色、透明底）に入れ、次に希釈クエン酸処理ヒト血漿（血小板不足、最終濃度：５％；フィブリノゲン補充、最終濃度：３μＭ；希釈緩衝液：２０ｍＭＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭＮａＣｌ、０，０１％Ｂｒｉｊ（ｐＨ７））３０μＬを加えた。ＣａＣｌ_２（最終濃度：１０ｍＭ）２０μＬ、および希釈緩衝液中のｔＰＡ（組織プラスミノーゲン活性化物質、最終濃度：０．２ｎＭ）を加えることで反応を開始し、次に混合を改善するために追加の希釈緩衝液２０μＬを加えた。反応液を３７℃でインキュベートした。血塊の形成および分解を、４０５ｎｍでの動的光学密度測定によって分光光度的にモニタリングした。得られた経時変化をブランク対照反応の経時変化と比較することで、ＩＣ_５０値を求めた。

結果Ｂ−２．

Ｂ−３．血漿に基づく血塊溶解アッセイ（８５％）
血塊形成とそれに続く血塊溶解（線維素溶解）の誘発のため、組織因子（１ｐＭ）および組織プラスミノーゲン活性化物質（ｔＰＡ、０．０４μＭ）の混合物を、ヒト血漿に加えた（最終濃度８５％）。試験化合物または生理食塩水対照を、同時にＴＦおよびｔＰＡに加えた。機能活性をＣａＣｌ_２（１２．５ｍＭ）で誘発し、４０５ｎＭ（ＯＤ_４０５）での光学密度を測定することでモニタリングした。線維素溶解を最大血塊形成後の相対的ＯＤ低下として評価した（ＳｐｅｒｚｅｌＭ、ＨｕｅｔｔｅｒＪ，２００７，ＪＴｈｒｏｍｂＨａｅｍｏｓｔ５（１０）：２１１３−２１１８）。

Ｂ−４．トロンボエラストメトリー（ｔｈｒｏｍｂｅｌａｓｔｏｍｅｔｒｙ）
全血トロンボエラストメトリー（ｔｈｒｏｍｂｅｌａｓｔｏｍｅｔｒｙ）測定を行って、例えばＲＯＴＥＭ（登録商標）システム（ＴｅｍＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＧＭＢＨ，Ｍｕｎｉｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて、化合物が線維素溶解を阻害し、血塊の堅さを向上させる能力を確認する（血漿に基づくアッセイにある方法で）。ＲＯＴＥＭ（登録商標）システムは、鬱血に関する情報を提供する診断（粘弾性）技術である。それは、四チャンネル装置、コンピュータ、活性化物質ならびに使い捨てのカップおよびピンを含む。血液サンプルにおける動態変化を光学的に（光反射）検出し、次に、反射光から得られるデータを組込コンピューターによって処理してグラフ的に出力する。特徴的曲線および数的パラメータを得る。ＲＯＴＥＭ（登録商標）止血システムのトロンボエラストグラフィーパラメータには、血液凝固を開始する反応時間（データ収集開始から大きさ２ｍｍを得るのに要する時間）を反映する凝固時間（ＣＴ）；血塊形成の動態についての情報を提供する血塊形成時間（ＣＦＴ）；凝固伝播を反映するα角などがある。最大血塊硬度（ＭＣＦ）は、血塊の硬さ（血塊の性質）を反映する最大の大きさと定義され、最大溶解（ＭＬ）は線維素溶解を示す。血塊の形成とその後の血塊溶解を誘発するため、組織因子（ＴＦ）および組織プラスミノーゲン活性化物質（ｔＰＡ）の混合物を、採血したばかりのクエン酸処理した全血３００μＬに加える。凝血障害患者からの血液および凝固因子に対する抗体（例えば、ＦＶＩＩＩ活性を中和し、血液を血友病性とするため）を用いることができる。各種状態および全血を採取する生物種に応じて、ＴＦおよびｔＰＡ濃度を調節する。コンピュータ制御ＲＯＴＥＭ（登録商標）システムを用いて、データを２時間収集する。

ヒト全血またはヒト因子ＶＩＩＩ欠乏全血における血塊形成およびそれに続く血塊溶解の誘発においては、組織因子（最終濃度０．５ｐＭ）および組織プラスミノーゲン活性化物質（ｔＰＡ、最終濃度１０ｎＭ）の混合物を、クエン酸処理ヒト全血３００μＬに加える。試験化合物または対照を同時にＴＦおよびｔＰＡを加える。

ラット全血における血塊形成およびその後の血塊溶解（線維素溶解）の誘発においては、組織因子（最終濃度１ｐＭ）および組織プラスミノーゲン活性化物質（ｔＰＡ、最終濃度５０ｎＭ）の混合物を、クエン酸処理ラット全血３００μＬに加える。試験化合物または対照を同時にＴＦおよびｔＰＡに加える。あるいは、エクス・ビボ実験の場合、試験化合物を動物に投与し、投与後の異なる時間点で採血を行い、試験カップに加える。

血友病Ａイヌ血漿または全血における血塊形成およびその後の血塊溶解（線維素溶解）の誘発においては、組織因子（ＴＦ）および組織プラスミノーゲン活性化物質（ｔＰＡ）の混合物を、クエン酸処理血友病Ａ全血または血漿３００μＬに加える。ＴＦおよびｔＰＡ濃度を滴定し、現在のニーズおよび技術的要件に従って調節する。異なる濃度のｒＦＶＩＩＩを、イン・ビトロで試験系に加える（１から１００％）。試験化合物または対照を同時に、ＴＦおよびｔＰＡに加える。エクス・ビボ実験の場合、試験化合物を動物に投与し、投与後の異なる時間点で採血を行い、試験カップに加える。

Ｂ−５．イン・ビトロアッセイ
イン・ビボでの血塊の安定性および血液損失に対する化合物の保護効果を確認するため、異なる生物種での異なる出血モデルを用いる。異なる抗凝血薬で動物に抗凝固処理を行って、出血傾向を誘発することができる。血液凝固障害を模倣するよう遺伝子改変された動物を用いることができるか、異なる凝固因子の活性を中和する抗体を投与することができる。本発明の化合物を、各種指定用量で、外傷前の多用な時間経過で経口投与または非経口投与する。外傷およびエンドポイントは、模倣される疾患状態に応じて変わり得る。

Ｂ−５．１線溶亢進ラットでの尾出血
麻酔を施したラットで、右尾静脈からの２５分間にわたるｔＰＡの連続注入（８ｍｇ／ｋｇ／ｈ）によって線溶亢進を誘発する。右尾静脈を露出させ、生理食塩水を充填したポリエチレン製カテーテルをカニューレ挿入する。カテーテルに、ｔＰＡの注入用にシリンジポンプ（Ｂｒａｕｎ、Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）をつなぐ。８ｍｇ／ｋｇ／ｈｔＰＡを連続注入して対照値より出血時間を長くするラット出血モデルで、止血効力を評価する。試験化合物または媒体を異なる時間点で強制経口投与によって投与してから麻酔を誘発するか、ｔＰＡ注入から１０分後から始めて反対側尾静脈での第２のカテーテルから投与を行う。ｔＰＡ投与開始から２５分後に、全ての注入を停止する。ｔＰＡ注入開始から２５分後に、ラットの尾を、尾先端から２ｍｍ完全に切断する。尾を３７℃の生理食塩水に浸し、出血を３０分間観察する。出血時間は、最初の切断から肉眼観察される出血停止までの期間と定義される。全観察期間中に出血が停止しない動物には、３０分という値を割り当てる。

Ｂ−５．２ダビガトラン抗凝固剤処理したラットでの尾出血
異なる時間点で動物に経口処理を行ってから、出血を誘発する。麻酔を施し抗凝固剤処理したラットにおいて、トロンビン−阻害剤ダビガトランのボラスおよび１５分にわたる連続注入（尾静脈）（ボラス１ｍｇ／ｋｇ、次に０．３ｍｇ／ｋｇ／ｍＬ／ｈの注入）によって出血を誘発する。ダビガトラン注入から１５分後に、ラットの尾を尾先端から２ｍｍ完全に切断する。尾を３７℃の生理食塩水に浸してから３０分間、出血を観察する。評点システム（０＝血液流なし；１＝弱く、途切れがちないし停止する血液流；２＝少ない血液流；３＝連続血液流；４＝強く、連続的な血液流）を用いて、３０秒間隔で肉眼で血液損失を評価する。最初の肉眼で認められる出血停止までの初期出血時間ならびに３０分間の全観察期間にわたる累積出血時間を評価する。

Ｃ．医薬組成物の例示的実施形態
本発明による式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物は、下記のように医薬製剤に変換することができる。

錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、乳糖（１水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（自然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙから）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。

錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。

製造：
本発明による化合物、乳糖およびデンプンの混合物を、５％強度（ｍ／ｍ）ＰＶＰの水溶液を用いて造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混和する。この混合物を従来の錠剤プレスで圧縮する（錠剤の形態については上記を参照）。圧縮におけるガイドライン圧縮力は１５ｋＮである。

経口投与可能な懸濁液：
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Ｒｈｏｄｉｇｅｌ（登録商標）（ＦＭＣ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，ＵＳＡからのキサンタンガム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。

経口懸濁液１０ｍＬは、本発明による化合物１００ｍｇの単一用量に相当する。

製造：
Ｒｈｏｄｉｇｅｌをエタノールに懸濁させ、本発明による化合物を懸濁液に加える。撹拌しながら水を加える。Ｒｈｏｄｉｇｅｌの膨潤が完了するまで約６時間にわたって、混合物を撹拌する。

経口投与可能な液剤：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２．５ｇおよびポリエチレングリコール４００９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物１００ｍｇの単一用量に相当する。

製造：
ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら、本発明による化合物を懸濁させる。本発明による化合物が完全に溶解するまで、撹拌工程を続ける。

静注液：
本発明による化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張性生理食塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に、飽和溶解度以下の濃度で溶解させる。得られた溶液を濾過によって滅菌し、無菌で発熱物質を含まない注射容器に充填するのに用いる。

Claims

下記式（Ｉ−Ａ）：

［式中、
Ｒ^１は、水素およびＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択され；
Ｘ^１は、窒素およびＣ−Ｒ^２から選択され；
Ｘ^２は、窒素およびＣ−Ｒ^３から選択され；
Ｘ^３は、窒素およびＣ−Ｒ^４から選択され；
Ｘ^４は、窒素およびＣ−Ｒ^５から選択され；
ただしＸ^１からＸ^４のうちの０、１もしくは２個が窒素であり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は互いから独立に、
水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、モノもしくはジアルキルアミノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、５から６員ヘテロアリール（当該５から６員ヘテロアリールはＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）、およびフェニル（当該フェニルはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_４ハロアルコキシから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）、または
−ＣＯ−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ^９、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ^９、−ＣＯ−Ｒ^９、−ＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２，−ＳＲ^１０、ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＨ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＣＨ_２ＯＲ^１０から選択される式の基から選択され、
Ｒ^７およびＲ^８は互いから独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_６アリール、および５から６員ヘテロアリールを表し；
Ｒ^９はＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_６アリール、および５から６員ヘテロアリールを表し；
Ｒ^１０はＣ_１−Ｃ_４アルキルを表し；
Ｒ^１１およびＲ^１２は互いから独立に、水素およびＣ_１−Ｃ_４アルキルを表し；
ただしＲ^２からＲ^５のうちの０、１、２もしくは３個は水素と異なる。］の化合物ならびに塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
請求項１に記載された式（Ｉ−Ａ）の化合物の塩である下記式（Ｉ−Ｂ）：

［式中、Ｒ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は請求項１で定義のとおりであり、Ｘは式（Ｉ−Ａ）の化合物に対する酸のモル比である。］
の化合物。
Ｒ^１が、水素およびＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択され；
Ｘ^１が、窒素およびＣ−Ｒ^２から選択され；
Ｘ^２が、窒素およびＣ−Ｒ^３から選択され；
Ｘ^３が、窒素およびＣ−Ｒ^４から選択され；
Ｘ^４が、窒素およびＣ−Ｒ^５から選択され；
ただしＸ^１からＸ^４のうちの０、１または２個が窒素であり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が互いから独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、モノもしくはジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、５から６員ヘテロアリール（当該５から６員ヘテロアリールはＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）、およびフェニル（当該フェニルはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_４ハロアルコキシから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）から選択され；
ただしＲ^２からＲ^５のうちの０、１、２もしくは３個が水素と異なる、請求項１で定義の式（Ｉ−Ａ）の化合物ならびに塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物または請求項２で定義の式（Ｉ−Ｂ）の化合物およびその溶媒和物。
Ｒ^１が、水素およびメチルから選択され；
Ｘ^１がＣ−Ｒ^２であり；
Ｘ^２がＣ−Ｒ^３であり；
Ｘ^３がＣ−Ｒ^４であり；
Ｘ^４がＣ−Ｒ^５であり；
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が互いから独立に、水素およびフッ素から選択され；
Ｒ^５が、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、トリアゾリル（Ｎを介して結合）、チアゾリル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル（ＮまたはＣを介して結合）（当該ピラゾリルは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）、およびフェニル（当該フェニルは、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_４ハロアルコキシから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）から選択され；
ただしＲ^２からＲ^５のうちの０個、１個もしくは２個が水素と異なる、請求項１から３のいずれか１項に記載の式（Ｉ−Ａ）の化合物ならびに該化合物の塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物または式（Ｉ−Ｂ）の化合物およびその溶媒和物。
Ｒ^１が水素であり；
Ｘ^１がＣ−Ｒ^２であり；
Ｘ^２がＣ−Ｒ^３であり；
Ｘ^３がＣ−Ｒ^４であり；
Ｘ^４がＣ−Ｒ^５であり；
Ｒ^２からＲ^４が水素であり；
Ｒ^５が塩素である、請求項１から４のいずれか１項に記載の式（Ｉ−Ａ）の化合物ならびに該化合物の塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物または式（Ｉ−Ｂ）の化合物およびその溶媒和物。
下記式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４はそれぞれ、請求項１から５のいずれか１項
で定義の意味を有し、Ｒ^６はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、メチルもしくはエチルカーバメート、トリメチルシリルエチルカーバメート（Ｔｅｏｃ）、ｐ−メトキシベンジルカーバメート（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）および９−フルオレニルメチルカーバメート（Ｆ−Ｔｅｏｃ）からなる群より選択されるアミノ保護基を表す。）の化合物の製造方法であって、
［Ａ］下記式（ＩＩ−Ａ）：

（式中、Ｒ^１は上記の意味を有し、Ｒ^６は上記アミノ保護基を表す。）の化合物を、不活性溶媒中、適宜に塩基の存在下に、下記式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４はそれぞれ、上記の意味を有する。）の化合物と反応ささせて、下記式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^６、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４はそれぞれ、上記の意味を有する。）
の化合物を得る方法、
または
［Ｂ］下記式（ＩＩ−Ｂ）：

（式中、Ｒ^１は上記の意味を有し、Ｒ^６は上記アミノ保護基を表す。）の化合物を不活性溶媒中、適宜に塩基の存在下に、下記式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４はそれぞれ、上記の意味を有する。）の化合物と反応させて、下記式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４はそれぞれ請求項１から５のいずれか１項で定義の意味を有し、Ｒ^６は上記アミノ保護基を表す。）の化合物を得る、方法。
下記式（Ｉ−Ｂ）：

（式中、Ｒ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４ならびにＸはそれぞれ、請求項１から５のいずれか１項で定義の意味を有する。）の化合物の製造方法であって、
下記式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４はそれぞれ、請求項１から５のいずれか１項で定義の意味を有し、Ｒ^６はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、メチルもしくはエチルカーバメート、トリメチルシリルエチルカーバメート（Ｔｅｏｃ）、ｐ−メトキシベンジルカーバメート（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）および９−フルオレニルメチルカーバメート（Ｆ−Ｔｅｏｃ）からなる群より選択される酸開裂性アミノ保護基を表す。）の化合物を、酸を加えることで反応させて、下記式（Ｉ−Ｂ）：

の化合物とする方法。
請求項２から６のいずれか１項で定義の式（Ｉ−Ｂ）の化合物を塩基で処理する、請求項１から５のいずれか１項で定義の式（Ｉ−Ａ）の化合物の製造方法。
基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者における急性および再発性出血の治療および／または予防方法で使用される、請求項１から５のいずれか１項で定義の式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物。
前記出血が、月経過多、分娩後出血、出血性ショック、外傷、手術、耳鼻咽喉科手術、歯科手術、泌尿器手術、前立腺手術、婦人科手術、心血管手術、脊髄手術、肝臓もしくは肺移植、卒中、肝臓疾患、遺伝性血管浮腫、鼻血、ならびに関節血症後の滑膜炎および軟骨損傷からなる群から選択される疾患または医学的介入に関連する、請求項９に記載の基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者における急性および再発性出血の治療および／または予防方法で使用される請求項１から５のいずれか１項で定義の式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物。
不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて請求項１から５のいずれか１項で定義の式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物を含む医薬。
因子ＶＩＩＩ、因子ＩＸ、因子ＶＩＩａ、活性化プロトロンビン複合体濃縮製剤（ａＰＣＣ）またはプロトロンビン複合体濃縮製剤（ＰＣＣ）、ε−アミノカプロン酸、エタンシラート、パラアミノブチル安息香酸、トラネキサム酸、デスモプレッシン、ダナゾール、複合経口避妊薬（ＣＯＣＰ）、プロゲスチン子宮内システム、糖質コルチコイド受容体作働薬、鎮痛薬および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）からなる群から選択される別の活性化合物と組み合わせて請求項１から５のいずれか１項で定義の式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物を含む医薬。
基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある患者もしくはない患者における急性および再発性出血の治療および／または予防のための請求項１１または１２に記載の医薬。
有効量の少なくとも一つの請求項１から５のいずれか１項で定義の式（Ｉ−Ａ）もしくは（Ｉ−Ｂ）の化合物または請求項１１から１３のいずれか１項で定義の医薬を用いる、非ヒト動物での基礎遺伝性もしくは後天性出血障害のある動物もしくはない動物における急性および再発性出血の治療および／または予防方法。