JP6426171B2 - 薬物送達デバイス - Google Patents

Description

本発明は、一般的には、ユーザによる変更が可能ないくらかの薬剤用量を選択および投薬するための薬物送達デバイスに関する。より詳細には、本発明は、薬物送達デバイスのカートリッジ内に残る使用可能な液体量を超過する用量の設定を防止するための用量リミッタを有する薬物送達デバイスを参照とする。

ペン型薬物送達デバイスは、公式の医療訓練を受けていない人間が定期的な注射を行う場合に用いられる。これは、糖尿病を患う患者の間で一般的なものになりつつあり、そのような患者は、自己治療により自身の疾患を効果的に管理することが可能となる。実際に、そのような薬物送達デバイスは、ユーザによる変更が可能ないくらかの薬剤用量を、ユーザが各自で選択および投薬することを可能にする。本発明は、設定された用量の増減ができず所定用量の投薬のみが可能ないわゆる固定用量デバイスに関するものではない。

基本的に２つのタイプの薬物送達デバイス、すなわち：再設定可能デバイス（すなわち再利用型のもの）および再設定不可能デバイス（すなわち使い捨て型のもの）がある。たとえば、使い捨て型ペン送達デバイスは、自立型デバイスとして供給される。そのような自立型デバイスは、取り外し可能な事前充填されたカートリッジを有していない。代わりに、事前充填されたカートリッジは、デバイス自体を破壊することなくこれらのデバイスから取り外し交換することはできない。結果として、そのような使い捨て型デバイスは、再設定可能な用量設定機構を有する必要がない。本発明は、両タイプのデバイスに、すなわち使い捨て型デバイスおよび再利用型デバイスの両方に適用可能である。

薬物送達デバイスタイプのさらなる相違点は、駆動機構に関するものである：たとえばユーザが注射ボタンに力を加えることによってなど手動で駆動されるデバイス、ばね等により駆動されるデバイス、およびこれらの２つのコンセプトを組み合わせたデバイス、すなわちユーザが注射に力を加える必要性が依然としてあるばね支援型デバイスがある。ばねタイプデバイスは、製造中に事前負荷をかけられたばねと、用量選択中にユーザにより負荷をかけられるばねとを伴う。いくつかの蓄積エネルギーデバイスは、ばねの事前負荷と、たとえば用量設定中などにユーザによって供給される追加エネルギーとの組合せを利用する。さらに、圧縮ガス、液体−気体間相変化、化学反応（火工技術）、電池などの電力源を有するモータおよびソレノイドなど、薬物送達デバイスに適したさらなる既知の蓄積エネルギー形態がある。本発明は、これらのタイプのすべてのデバイスに、すなわち駆動ばねまたは同様のエネルギー蓄積を用いたまたは用いないデバイスに適用可能である。

これらのタイプのペン送達デバイス（大きな万年筆にしばしば似ているためそのように呼ばれる）は、一般的には３つの主要な要素、すなわち：ハウジングまたはホルダ内にしばしば収容されたカートリッジを備えるカートリッジセクションと；カートリッジセクションの一端に連結されたニードルアセンブリと；カートリッジセクションの他端に連結された用量投与セクションとから構成される。カートリッジ（アンプルとしばしば呼ばれる）は、典型的には、薬剤（たとえばインスリン）で充填されたリザーバと、カートリッジリザーバの一端に位置する可動ゴムタイプ栓またはストッパと、他方のしばしば幅狭の端に位置する穿孔可能なゴムシールを有する頂部とを含む。典型的には、クリンプ型環状金属バンドが、このゴムシールを定位置に保持するために使用される。カートリッジハウジングは、典型的にはプラスチックから作られるが、カートリッジリザーバは、伝統的にはガラスから作られてきた。

典型的には、ニードルアセンブリは、交換可能な両頭針アセンブリである。注射前に、交換可能な両頭針アセンブリがカートリッジアセンブリの一端に取り付けられ、用量が設定され、次いで、設定された用量が投与される。そのような取り外し可能なニードルアセンブリは、カートリッジアセンブリの穿孔可能なシール端に螺着されるかまたは押し込まれる（すなわち、カチッと留められる）。

典型的には、用量投与セクションまたは用量設定機構は、用量を設定（選択）するために使用されるペンデバイスの部分である。注射中に、用量設定機構内に収容されたスピンドルまたはピストンロッドが、カートリッジの栓またはストッパを圧迫する。この力により、カートリッジ内に収容された薬剤は、取り付けられたニードルアセンブリを通して注射される。注射後に、殆どの薬物送達デバイスおよび／またはニードルアセンブリの製造業者および供給業者により一般的に推奨されるように、ニードルアセンブリは、取り外され廃棄される。

いくつかの既知の薬物送達デバイスは、カートリッジ内に残る使用可能な薬剤量を超過する用量の選択を防止するための最終用量保護機構を含む。ユーザは比較的多量の薬剤用量を選択し得るが、デバイス内に残っている薬剤量、したがって投薬される量が著しくそれを下回る場合には、潜在的な健康上のリスクがある。したがって、そのような最終用量保護機構は、デバイスから実際に投薬できる用量よりも多い用量が選択されるのを防止する安全機能である。使用可能な液体量は、たとえば、カートリッジの幅狭部分内の量がカートリッジ栓またはプランジャによって完全には投薬できない場合には、カートリッジ内の全液体量未満となる場合がある。

たとえば特許文献１などから、用量リミッタを有する使い捨て型薬物送達デバイスが知られている。このデバイスの用量リミッタは、駆動スリーブとねじ係合状態にありハウジングにスプライン係合する最終用量ナットを含む。駆動スリーブは、用量選択中に回転され、用量投薬中には軸方向にのみ移動する。ユーザがカートリッジ内の使用可能な液体量に対応する用量を設定すると、最終用量ナットおよび駆動スリーブの回転ハードストップ同士が、相互作用してハウジングに対する駆動スリーブのさらなる回転を防止する。

さらに、特許文献２は、用量リミッタを有する注射デバイスを説明している。注射デバイスは、ドライバに対しておよび注射デバイスの固定止め具から離れるように用量設定部材を回転させることによって用量が設定されるタイプのものである。用量設定部材は、用量設定部材がドライバを回転させることなく一方向に回転し得るように、ドライバに連係する。この用量は、用量設定部材を逆回転させることにより、この逆回転中に用量設定部材がドライバを同伴させることによって注射される。ドライバを回転させることにより、ピストンロッドは、カートリッジ内部を前方に動き、カートリッジ内に収容された液体の一部を排出する。ドライバは、カートリッジ内の全液体量と相関する長さを有するトラックを備え、このトラックは、用量設定部材に連結されたトラック従動部によって係合されて、この用量設定部材の回転に従う。用量が設定および注射される度に、トラック従動部はトラック内にさらに動く。トラック従動部がトラックの端に到達すると、用量設定部材はそれ以上回転することが不可能となり、カートリッジ内の残留液体を上回る用量は設定できなくなる。

場合によっては、ユーザが、この最終用量保護機構を過度に締め付けてしまい、結果としてデバイスの故障を引き起こしてしまう可能性がある。

ＷＯ２００４／０７８２４１Ａ１ ＷＯ２００１／０１９４３４Ａ１

本発明の目的は、改良された信頼性の高い用量リミッタ、すなわち最終用量保護機構を有する薬物送達デバイスを提供することである。

本発明の第１の実施形態によれば、この目的は、ユーザによる変更が可能ないくらかの薬剤用量を選択および投薬するための薬物送達デバイスによって解決される。このデバイスは、ハウジングと、薬剤を収容するカートリッジと、カートリッジ内に残る（使用可能な）薬剤量を超過する用量の選択を防止するための最終用量保護機構とを含む。この機構は、第１の部材、第２の部材、および第３の部材を含む。第１の部材は、用量選択中には第１の方向におよび用量投薬中には逆方向に回転可能である。第２の部材は、第１の部材が回転したとき第１の部材およびハウジングに対して動かされるように、第１の部材およびハウジングに連結される。第３の部材は、用量投薬中に第１の部材および第２の部材に対して動かされる。第２の部材および第３の部材の当接により、選択された用量の増加が防止される。好ましくは、第１の部材、第２の部材、および第３の部材の運動は、たとえば完全に投薬することのできる使用可能量など、カートリッジ内に残る所定の薬剤量が実際に設定される用量と一致する場合に、第２の部材および第３の部材が当接するように設定される。この実施形態では、デバイス内における第３の部材の位置は、カートリッジ内に残る量に対応する。用量投薬中に、すなわち薬剤量がカートリッジ内で減少する場合に、第３の部材は、カートリッジ内でより減少した薬剤量を反映する位置に動く。第１の部材が、用量選択中および用量投薬中にそれぞれ逆の方向に回転することにより、第２の部材は、第１の部材の回転方向に応じて前後に往復運動する。第２の部材および第３の部材の当接は、第２の部材が第２の部材の用量選択運動中に第３の部材と相互作用し得るように第３の部材が第２の部材の近傍に移動すると生じる。換言すれば、デバイスは、カートリッジが最大選択可能用量未満を収容する場合にのみ、カートリッジ内に残る薬剤を検出する。

用量選択中の第２の部材の運動は、ハウジングに対して第１の方向への運動であり、用量投薬中には、第３の部材は、ハウジングに対して第１の方向とは逆の第２の方向に動かされる。好ましくは、用量選択中には、第２の部材は、ハウジングに対して軸方向で遠位方向に動かされ、用量投薬中には、第３の部材は、ハウジングに対して軸方向で近位方向に動かされる。したがって、第２の部材は、用量選択中には第３の部材に接近し、第３の部材は、用量投薬中には第２の部材に接近する。しかし、第２の部材が、用量投薬中に第３の部材と同一方向に動くため、第２の部材と第３の部材との間の接触は、用量選択中にのみ引き起こされ、このとき第３の部材は、ハウジング内で静止状態に留まる。

第２の部材および第３の部材の軸方向運動を可能にするために、第２の部材および第３の部材は、ハウジングに対してスプライン係合される。好ましくは、第２の部材は、ねじ山により第１の部材に連結される。この結果として、第１の部材が回転することにより、第２の部材の軸方向運動が得られる。

本発明の一実施形態では、薬物送達デバイスは、最大設定可能用量および最小設定可能用量を規定するリミッタ機構を含む。典型的には、最小設定可能用量は、ゼロ（０ＩＵのインスリン配合物）であり、リミッタは、用量投薬終了時にデバイスを停止させる。たとえば６０、８０、または１２０ＩＵのＵ３００（ここでＵ３００は３００ＩＵ／ｍＬを意味する）インスリン配合物などの最大設定可能用量は、過剰投与を回避するために制限される。好ましくは、最小用量および最大用量の制限は、ハードストップ機能により与えられる。

リミッタ機構は、用量設定中および用量投薬中に回転可能であり、用量設定部材および／または駆動部材に連結される、たとえばスリーブなどの第１の部材と、第１の部材が回転した場合、第２の部材が最大用量位置および最小用量位置を規定する端を有するトラックに沿って第１の部材および／またはハウジングに対して動かされるように、第１の部材およびハウジングに連結される、たとえばナットなどの第２の部材とを含み得る。このリミッタ機構は、その第１の部材および第２の部材として最終用量保護機構の第１の部材および第２の部材を含み得る。好ましくは、トラックは、スリーブとナットとの間の連係におけるねじ山またはスプラインである。

薬物送達デバイスは、ハウジングと、カートリッジを受けるためのカートリッジホルダと、カートリッジホルダに連結された親ねじと、用量投薬中に親ねじを駆動するための手段とをさらに含み得る。カートリッジホルダは、用量投薬中にハウジングおよび親ねじに対して軸方向に変位される。換言すれば、本発明は、親ねじまたはピストンロッドの前進の代わりに、カートリッジホルダと共にカートリッジが引き込むという案に基づく。したがって、薬剤が使い尽くされると、デバイスの長さは、より短くなり、それによりデバイスの残留薬剤が殆どないまたは完全に使い果たされた時点でそのことがユーザに対してさらに明白になる。しかし、栓および／または親ねじは、ハウジングに対して軸方向に固定された状態に留まらなくてもよい：いくつかの実施形態では、栓および／または親ねじは、カートリッジホルダの軸方向運動に加えて軸方向に動き得る。

カートリッジを引き込むことのさらなる利点は、カートリッジが空である場合に、ハウジングからカートリッジホルダを除去することがより困難になる点である。これにより、いたずらおよび偽装がより困難となり、デバイスがカートリッジホルダの除去により破壊される場合にはいたずらおよび偽装が不可能にすらなる。さらに、デバイスの長さは、使用終了時にはより短くなるため、デバイスは、その耐用寿命の終了時の輸送および処分において占有する空間がより小さくなる。さらに、これにより、処分による知覚される環境影響は低減される。

親ねじは、カートリッジホルダに対して軸方向に拘束され親ねじとねじ係合状態にある引込みナットによって、カートリッジホルダに連結される。引込みナットは、親ねじの雄ねじ山に係合する雌ねじ山を有し得る。したがって、親ねじの回転が、カートリッジホルダの軸方向運動（引き込み）に変換される。好ましい一実施形態では、引込みナットは、最終用量保護機構の第３の部材である。

上記の機能とは無関係に、本発明の概案は、ハウジングと、カートリッジホルダと、ハウジング内で軸方向に拘束された親ねじとを含む薬物送達デバイスを提供することである。これにより、親ねじの設計およびハウジング内における親ねじの取付けの単純化が可能となる。親ねじ、したがってカートリッジ栓が、投薬中にハウジング内で軸方向に固定される結果として、カートリッジのガラスアンプルは、栓およびハウジングに対して変位されなければならない。

好ましくは、カートリッジホルダは、ハウジング内で摺動可能に案内され、ハウジングに対して回転方向に拘束される。たとえば、ブッシュ軸受または浮動軸受が、カートリッジホルダを変位可能に受けるために設けられる。さらに、または代替形態として、引込みナットは、ハウジング内で摺動可能に案内され、ハウジングに対して回転方向に拘束され、カートリッジホルダは、引込みナットに対して軸方向および回転方向に拘束される。

ユーザが加えなければならない変位力を軽減するために、薬物送達デバイスは、用量投薬中に親ねじを駆動するためのばねなどの弾性要素をさらに含んでもよい。使い捨て型デバイスでは、ばねは、事前負荷をかけられたばね、すなわちデバイスの耐用寿命にわたり装填される工場で事前負荷をかけられたばねであってもよい。代替形態として、たとえば再利用型デバイスの場合には、ばねは、用量設定中に負荷をかけられ、用量投薬中には蓄積エネルギーを解放する。使い捨て型デバイスまたは再利用型デバイスのいずれの場合も、ばねの工場設定事前負荷およびユーザ発生負荷の組合せを利用し得る。薬物送達デバイスに適した典型的なばねタイプには、ねじりばねまたは引張ばね等が含まれる。

さらなる一実施形態では、薬物送達デバイスは、選択された用量を示すためのディスプレイを含む。ディスプレイは、選択された用量を示すための記号、色、またはテクスチャを有してもよく、通常はハウジングの開口部または窓を通して視認可能である。

既知のデバイスは、ハウジングに対してらせん状に進む数字スリーブをしばしば含み、その結果として、数字スリーブは、軸方向に動き、これによりデバイスはより長いものとなり得る。さらに、最小限の軸方向運動は、サポートされなければならない最小テキストサイズおよび最大用量数に関する要件によって制限される。大きな用量数を有するデバイスは、数字スリーブの大きな軸方向変位を必要とし、そのためたとえば数字スリーブのバレル上など用量インジケータ窓の外側に数字が示されるのを防ぐことが困難となる。そのような欠点を解消するために、ディスプレイは、ハウジング内で回転可能であるが軸方向には拘束される少なくとも１つの用量標示要素を含む。一実施形態は、回転のみを行う、すなわち軸方向には動かない「オドメータ」用量インジケータを含む。好ましくは、ディスプレイは、第１の用量標示要素（第１の目盛りまたは１の位の単位の回転盤）および第２の用量標示要素（第２の目盛りまたは１０の位の単位の回転盤）を含み、第１の用量標示要素は、第１の用量標示要素の連続回転が第２の用量標示要素の断続回転に変換されるように、第２の用量標示要素に連結される。さらに詳細には、用量数は、投与量セレクタを回転することにより増減されるため、第１の用量標示要素は、同伴される。第１の用量標示要素の可撓性「アーム」要素は、用量セレクタがたとえば１８０°回転される度に、可撓性「アーム」要素が第２の用量標示要素とすなわち１０の位の回転盤と係合された状態になり、１の位の隣でこの回転盤の目盛りを指し示すように、カムプロファイルに沿って進む。

薬物送達デバイスは、触覚フィードバックおよび／または聴覚フィードバックを発生させるための少なくとも１つのクリッカ機構を含み得る。好ましくは、クリッカ機構は、用量投薬の終了を知らせる。さらにまたは代替形態として、クリッカ機構は、１の位の単位または所与の複数の１の位の単位をダイヤル設定する場合に異なるフィードバックを発生させる。換言すれば、ユーザは、設定用量が他の単位を超える場合よりもたとえば１０など複数の単位を超える場合により硬質な「クリック」を聴覚的にまたは触覚的に感知する。

薬物送達デバイスは、薬剤を収容するカートリッジを含み得る。本明細書で使用する用語「薬剤」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで、一実施形態において、薬学的に活性な化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、および／または、ペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体もしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチの処置および／または予防に有用であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病または糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置および／または予防のための少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）もしくはその類似体もしくは誘導体、またはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４もしくはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４の類似体もしくは誘導体を含む。

インスリン類似体は、たとえば、Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられており、Ｂ２９位において、ＬｙｓがＰｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、およびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。

インスリン誘導体は、たとえば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。

エキセンジン−４は、たとえば、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２配列のペプチドであるエキセンジン−４（１−３９）を意味する。

エキセンジン−４誘導体は、たとえば、以下のリストの化合物：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；または
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
（ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ２が、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端に結合していてもよい）；

または、以下の配列のエキセンジン−４誘導体：
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２（ＡＶＥ００１０）、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２；
または前述のいずれか１つのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物
から選択される。

ホルモンは、たとえば、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ、２００８年版、５０章に列挙されている脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節性活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストである。

多糖類としては、たとえば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、もしくは超低分子量ヘパリン、またはそれらの誘導体、または上述の多糖類の硫酸化形態、たとえば、ポリ硫酸化形態、および／または、薬学的に許容されるそれらの塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウムがある。

抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても知られている球状血漿タンパク質（約１５０ｋＤａ）である。これらは、アミノ酸残基に付加された糖鎖を有するので、糖タンパク質である。各抗体の基本的な機能単位は免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（１つのＩｇ単位のみを含む）であり、分泌型抗体はまた、ＩｇＡなどの２つのＩｇ単位を有する二量体、硬骨魚のＩｇＭのような４つのＩｇ単位を有する四量体、または哺乳動物のＩｇＭのように５つのＩｇ単位を有する五量体でもあり得る。

Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖、すなわち、システイン残基間のジスルフィド結合によって結合された２つの同一の重鎖および２本の同一の軽鎖から構成される「Ｙ」字型の分子である。それぞれの重鎖は約４４０アミノ酸長であり、それぞれの軽鎖は約２２０アミノ酸長である。重鎖および軽鎖はそれぞれ、これらの折り畳み構造を安定化させる鎖内ジスルフィド結合を含む。それぞれの鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、そのサイズおよび機能に基づいて異なるカテゴリー（たとえば、可変すなわちＶ、および定常すなわちＣ）に分類される。これらは、２つのβシートが、保存されたシステインと他の荷電アミノ酸との間の相互作用によって一緒に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折り畳み構造を有する。

α、δ、ε、γおよびμで表される５種類の哺乳類Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖の種類により抗体のアイソタイプが定義され、これらの鎖はそれぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ抗体中に見出される。

異なる重鎖はサイズおよび組成が異なり、αおよびγは約４５０個のアミノ酸を含み、δは約５００個のアミノ酸を含み、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を有する。各重鎖は、２つの領域、すなわち定常領域（ＣＨ）と可変領域（ＶＨ）を有する。１つの種において、定常領域は、同じアイソタイプのすべての抗体で本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体では異なる。重鎖γ、α、およびδは、３つのタンデム型のＩｇドメインと、可撓性を加えるためのヒンジ領域とから構成される定常領域を有し、重鎖μおよびεは、４つの免疫グロブリン・ドメインから構成される定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞によって産生された抗体では異なるが、単一Ｂ細胞またはＢ細胞クローンによって産生された抗体すべてについては同じである。各重鎖の可変領域は、約１１０アミノ酸長であり、単一のＩｇドメインから構成される。

哺乳類では、λおよびκで表される２種類の免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は２つの連続するドメイン、すなわち１つの定常ドメイン（ＣＬ）および１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７個のアミノ酸である。各抗体は、常に同一である２本の軽鎖を有し、哺乳類の各抗体につき、軽鎖κまたはλの１つのタイプのみが存在する。

すべての抗体の一般的な構造は非常に類似しているが、所与の抗体の固有の特性は、上記で詳述したように、可変（Ｖ）領域によって決定される。より具体的には、各軽鎖（ＶＬ）について３つおよび重鎖（ＨＶ）に３つの可変ループが、抗原との結合、すなわちその抗原特異性に関与する。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。ＶＨドメインおよびＶＬドメインの両方からのＣＤＲが抗原結合部位に寄与するので、最終的な抗原特異性を決定するのは重鎖と軽鎖の組合せであり、どちらか単独ではない。

「抗体フラグメント」は、上記で定義した少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含み、そのフラグメントが由来する完全抗体と本質的に同じ機能および特異性を示す。パパインによる限定的なタンパク質消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。１つの完全なＬ鎖および約半分のＨ鎖をそれぞれが含む２つの同一のアミノ末端フラグメントが、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが同等であるが、鎖間ジスルフィド結合を有する両方の重鎖の半分の位置でカルボキシル末端を含む第３のフラグメントは、結晶可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、相補結合部位、およびＦｃＲ結合部位を含む。限定的なペプシン消化により、Ｆａｂ片とＨ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を含むヒンジ領域の両方を含む単一のＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られる。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合は、Ｆａｂ’を得るために切断することができる。さらに、重鎖および軽鎖の可変領域は、縮合して単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成することもできる。

薬学的に許容される塩は、たとえば、酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩としては、たとえば、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩がある。塩基性塩は、たとえば、アルカリまたはアルカリ土類、たとえば、Ｎａ＋、またはＫ＋、またはＣａ２＋から選択されるカチオン、または、アンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に：水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、または場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する）を有する塩である。薬学的に許容される塩のさらなる例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１７版、Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｍａｒｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８５およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載されている。

薬学的に許容される溶媒和物は、たとえば、水和物である。

以下、添付の図面を参照として本発明の非限定的な例示の実施形態を説明する。

本発明による薬物送達デバイスの断面図である。 図１の薬物送達デバイスの拡大断面図である。 図１の薬物送達デバイスのさらなる断面図である。 図１の薬物送達デバイスのさらなる拡大断面図である。 図１の薬物送達デバイスの細部の破断図である。 図１の薬物送達デバイスのさらなる細部の破断図である。 図１の薬物送達デバイスの細部の破断図である。 図１の薬物送達デバイスの細部の破断図である。 図１の薬物送達デバイスの細部の破断図である。 図１の薬物送達デバイスのさらなる拡大破断図である。 図１の薬物送達デバイスの細部の破断図である。 図１の薬物送達デバイスの細部の破断図である。 図１の薬物送達デバイスの細部の破断図である。 図１の薬物送達デバイスの細部の断面図である。 図１の薬物送達デバイスの細部の斜視図である。 図１の薬物送達デバイスの細部の破断図である。 図１の薬物送達デバイスの斜視図である。

図１は、注射ペンの形態の薬物送達デバイスを示す。このデバイスは、遠位端（図１の上方端）および近位端（図１の下方端）を有する。薬物送達デバイスの構成要素部材は、図２から図４にさらに詳細に示される。薬物送達デバイスは、ハウジング１０、カートリッジホルダ２０、親ねじ（ピストンロッド）３０、ドライバ４０、制限ナット５０、スリーブ６０、ボタン７０、用量セレクタ８０、ねじりばね９０、引込みナット１００、ディスク（バックラッシュ防止要素）１１０、ベゼル１２０、シャシ１３０、第１の目盛り１４０、第２の目盛り１５０、戻しばね１６０、およびカートリッジ１７０を含む。ニードルハブおよびニードルカバーを有するニードル構成体（図示せず）が、追加の構成要素として設けられてもよく、これは、上記の説明のように交換可能である。カートリッジ１７０内に残る（使用可能な）薬剤量を超過する用量の選択を防止するための最終用量保護機構が、第１の部材としてのスリーブ６０と、第２の部材としての制限ナット５０と、第３の部材としての引込みナット１００とを備える。

（外方）ハウジング１０は、ほぼ管状の要素である。図面に示す実施形態では、ハウジング１０は、外方ハウジング壁部１１および内方ハウジング壁部１２を有する二重壁ハウジングであり、これらの壁部は、ハウジング１０の遠位端で連結される。したがって、環状空間が、外方壁部１１と内方壁部１２との間に与えられる。以下で説明するように、ねじりばね９０は、この環状空間内に位置する。内方壁部１２は、中央開口部を有する内方突出フランジ１３を備える。さらに、内方壁部１２の内方表面は、ハウジング１０の軸（長手）方向に延びるリブ１４を備える。窓１５または開口部が、ハウジング１０の近位領域に位置する。透明または半透明のインサート（図面には図示せず）が、窓開口部１５内に設けられる。図面に示す実施形態の一代替形態として、ハウジング１０の外方壁部１１および内方壁部１２は、個別の構成要素として提供してもよく、これが製造上の理由により便利な場合がある。可撓性フィンガ１６が、親ねじ３０のラチェットまたはクリッカ機能と協働するようにフランジ１３の内側に配置される。

カートリッジホルダ２０は、ハウジング１０の遠位側に位置する。カートリッジホルダは、カートリッジ１７０を受けるために管状である透明の、半透明の、または不透明の構成要素であってもよい。カートリッジホルダ２０の遠位端（図１の上方端）は、ニードル構成体を取り付けるための手段を備えてもよい。以下でさらに詳細に説明するように、カートリッジホルダ２０は、ハウジング１０に剛性に固定されず、ハウジング１０内に引き込み得る。図１および図３は、カートリッジホルダ２０の完全伸長位置を示すが、図１７は、カートリッジホルダ２０の完全引込み位置を示し、カートリッジホルダ２０の幅狭遠位端のみがハウジング１０から突出する。カートリッジホルダ２０は、引込みナット１００にカートリッジホルダ２０を取り付けるためのスナップフック２１を備える。

親ねじ３０は、本実施形態ではデバイス内で軸方向に固定された細長部材である。これは、ハウジング１０の内方フランジ１３に係合する近位フランジ３１によって達成される。親ねじ３０は、たとえばＡＢＳから作られた射出成形されたプラスチック構成要素または金属構成要素であってもよい。雄ねじ山３２が、親ねじ３０上に設けられる。親ねじ３０の遠位端は、親ねじ３０に対して回転可能なディスクの形態を有し得る支承部３３を備え得る。親ねじ３０の近位端は、フランジ３１の付近に位置する歯３４のリング（フェースギア）を備える。親ねじ３０は、その近位端付近に歯３５のリングを有する。歯３５は、ハウジング１０のフィンガ１６と相互作用して、用量投薬中に触覚フィードバックおよび聴覚フィードバックをもたらすクリッカラチェットを形成する。

代替的な一実施形態（図示せず）では、カートリッジ１７０の栓および／または親ねじ３０が、カートリッジ１７０の軸方向運動に加えて、軸方向に動くことが可能である。この軸方向運動は、カートリッジ１７０の運動とは逆であってもよく、すなわち投薬ストロークを増大させるか、またはカートリッジの動きと同一方向であるが異なる速度であってもよく、すなわち投薬ストロークを減少させる。

ドライバ４０は、デバイスの近位領域に位置するロッドである。ドライバ４０は、親ねじ３０の歯３４に係合するためにその遠位端に歯４１（この実施形態ではフェースギアであるが、平歯車の内歯または外歯であることも可能である）を有する。ドライバ４０は、ハウジング１０内で回転可能であり、軸方向にシフトし得る。図２はドライバ４０の遠位部分を示し、親ねじ３０の歯３４はドライバの歯４１に係合している一方で、図４はドライバ４０の近位部分を示し、歯３４および４１は係合解除されている。開口部４２が、ねじりばね９０の一端を受けるためにドライバ４０中に設けられる。図２および図４に示すように、開口部４２は、ねじりばね９０の自由端を偏向させずにドライバ４０の軸方向運動を可能にするようにスロットとして設けられる。さらに、３つのギアピニオン４３、４４、４５が、ドライバ４０上に位置する。ギアピニオン４３、４４、４５は、ドライバロッドに剛性に取り付けられた独立した構成要素であってもよいが、ロッドおよびギアピニオンを単体構成要素として成形することが好ましい。図１５に示すように、ギアピニオン４３、４４、４５は、それぞれ異なる直径および異なる歯数を有してもよい。ドライバ４０の遠位端に、ドライバ４０は、スリーブ６０にスプライン係合されたフランジ４６を有する。

制限ナット５０は、スリーブ６０に係合する雌ねじ山を有するスリーブ状構成要素である。さらに、制限ナット５０は、制限ナット５０とハウジング１０との間の相対回転を防止しつつ、ハウジング１０に対する制限ナット５０の相対軸方向運動を可能にするために、内方壁部１２の内方表面にスプライン係合される。図６に示す実施形態では、制限ナット５０は、内方壁部１２の内方表面の対応するリブに係合する溝５１を備える。図１３および図１４に示すように、戻り止め５２または突出部が、スリーブ６０の用量機能の一端に係合するために、制限ナット５０の外方表面に設けられる。

スリーブ６０は、管状用量制限要素である。図４の拡大詳細において示すように、スリーブ６０は、ハウジング１０の内方壁部１２内にカチッと留められる近位フランジ６１を有し、それによりスリーブ６０は、ハウジング１０に軸方向には拘束されるが、ハウジング１０に対して回転可能となる。スリーブ６０は、制限ナット５０の雌ねじ山に係合する雄ねじ山を有する。スリーブ６０の内方表面に、スリーブ６０は、ドライバ４０のフランジ４６中の対応する溝に係合するリブ６２（図１４を参照）を備える。したがって、スリーブ６０は、ドライバ４０に回転方向には拘束されるが、スリーブ６０に対するドライバ４０の軸方向変位を可能にする。スリーブ６０の遠位端面は、ハウジング１０のフランジ１３に当接し、スリーブ６０の遠位端のフランジ部分が、親ねじ３０のフランジ３１に接触してデバイス内で親ねじ３０を軸方向において拘束する。回転ハードストップ６３は、スリーブ６０の雄ねじ山の両端に設けられて、スリーブ６０に対する制限ナット５０の動きを制限する。フック状端を有するフィンガ６４が、フランジ６１内に設けられる。フィンガ６４は、近位回転ハードストップが到達する直前にまたは到達時に、制限ナット５０の戻り止め５２がフィンガ６４に接触しフィンガ６４を偏向させるように位置する。

ボタン７０は、デバイスの近位端を形成する。ボタン７０は、用量セレクタ８０内に受けられる環状スカート７１を有する。さらに、ボタン７０は、ドライバ４０の近位端面に当接する中央ステム７２を有する。

用量セレクタ８０は、鋸歯状外方スカート８１を有するスリーブ状構成要素である。用量セレクタ８０の遠位端に内方に突出するフランジ８２が設けられて、シャシ１３０とのスナップ連結をもたらす。さらに、用量セレクタ８０は、ドライバ４０のギアピニオン４５に係合するラチェット機能８４を有する内方スリーブ８３を備える（図１６を参照）。ラチェット機能８４は、制限ナット５０がスリーブ６０の回転ハードストップの中の１つに到達した場合に触覚フィードバックおよび聴覚フィードバックを与えるオーバーラチェットとして作ってもよい。

上述のように、ねじりばねは、ハウジング１０の外方壁部１１と内方壁部１２との間に位置する。ねじりばね９０の遠位自由端は、ハウジング１０に係合する。ねじりばね９０の近位自由端は、上記で説明したようにドライバ４０の開口部４２に係合する。したがって、ドライバ４０とハウジング１０との間の相対回転は、ねじりばね９０を巻き戻すまたは巻き出す。

引込みナット１００は、カートリッジホルダ２０が引込みナット１００に恒久的に取り付けられるように、カートリッジホルダのスナップフック２１を受けるための遠位端を有する環状要素である。代替的な実施形態は、引込みナット１００とのカートリッジホルダ２０の解除可能な取付けを含み得る。引込みナット１００の中央開口部が、親ねじ３０の雄ねじ山３２に係合する雌ねじ山を備える。引込みナット１００は、ハウジング１０の内方壁部１２内に案内される外方表面を有する。この外方表面は、図面に示す実施形態では、引込みナット１００の近位方向に延びる３つのアーム１０１を含む。さらに、内方壁部１２の内方表面のリブ１４に係合する溝１０２が、引込みナット１００の外方表面に設けられる。したがって、引込みナット１００は、ハウジング１０に対して回転方向には拘束されるが、ハウジング１０内において軸方向には摺動自在である。

ディスク１１０は、親ねじ３０の遠位端に設けられ、ハウジング１０に対するカートリッジホルダ２０の位置合わせを向上させるバックラッシュ防止要素としての役割を果たす。

ベゼル１２０は、ハウジング１０の遠位端に位置する。ベゼル１２０は、ハウジング１０にカチッと留められ、カートリッジホルダ２０を受け案内するための開口を含む。したがって、ベゼル１２０は、カートリッジホルダ２０のためのブッシュ軸受または浮動軸受を形成する。

シャシ１３０は、ハウジング１０に剛性に取り付けられ、ハウジング１０内で軸方向におよび回転方向に拘束される。シャシ１３０は、用量セレクタ８０のフランジ８２により用量セレクタ８０を取り付けるためのスナップアーム１３１を備える。シャシ１３０は、ドライバ４０を受ける中央開口部を備える。ラチェットフィンガ１３２が、シャシ１３０の内方表面に設けられ、シャシ１３０はドライバ４０のギアピニオン４４に係合する。ラチェットフィンガ１３２は、シャシ１３０に対するドライバ４０の相対回転が用量設定中および用量補正中に可能になるように設計される。しかし、ラチェットフィンガ１３２は、ねじりばね９０がこのラチェットを克服することが不可能となるように、ギアピニオン４４を介してハウジング１０にドライバ４０を連結する。換言すれば、ラチェットフィンガ１３２およびギアピニオン４４は、ねじりばね９０の巻き出しを防止する。このラチェットは、用量設定中および用量補正中に触覚フィードバックおよび聴覚フィードバックを与えるクリッカラチェットとして機能し得る。シャシ１３０の遠位面が、第１の目盛り部材１４０の機能と相互作用するカムプロファイル１３３を備える。

第１の目盛り部材１４０は、ハウジング１０内で回転可能に案内される管状要素である。第１の目盛り１４０は、ドライバ４０のギアピニオン４３に係合する歯１４１を有する内方に向いたフランジを有する。したがって、第１の目盛り部材１４０は、ドライバ４０に対して回転方向には拘束されるが、ドライバ４０の軸方向変位を可能にする。第１の目盛り１４０の外方表面は、ユーザに設定された用量を示すための数字または同様の要素を備える。この外方表面の少なくとも一部分が、ハウジング１０の窓開口部１５を通して視認可能となる。可撓性フィンガ１４２が、第１の目盛り１４０のフランジ状壁部に設けられる。このフィンガ１４２は、第１の目盛り１４０がシャシ１３０に対して回転する場合に、シャシ１３０のカムプロファイル１３３と相互作用する。換言すれば、フィンガ１４２は、カムプロファイル１３３により遠位方向に偏向される。カムプロファイル１３３は、フィンガ１４２がその実質的に応力を被らない（近位）位置に主に保持され、その遠位位置においては回転ごとに２回だけ偏向されるように設計される。したがって、２つの傾斜路が、均等に分散してカムプロファイル１３３上に設けられる。フィンガ１４２は、その偏向された遠位位置において、第１の目盛り１４０が回転すると、第２の目盛り１５０の対応する機能に係合して第２の目盛り１５０を同伴させる。戻り止め機能１４３が、用量設定中および用量補正中に触覚フィードバックおよび聴覚フィードバックを与え得る。第１の目盛り部材１４０は、デバイスの「１の位」（単位）の用量回転盤を形成する。

第２の目盛り１５０は、その近位端に内方に突出するフランジ１５１を有する実質的に管状の要素である。第２の目盛り１５０は、ハウジング１０内で回転可能に案内され、第２の目盛り１５０の外方表面の少なくとも一部がハウジング１０の窓開口部１５を通して視認可能となるように位置する。数字等が、第２の目盛り１５０のこの外方表面上に印刷される。フランジ１５１は、フィンガ１４２が偏向された遠位位置にある場合に可撓性フィンガ１４２の突出部がフェースギア１５２に係合するように位置する凹部またはフェースギア１５２を備える。しかし、フィンガ１４２が応力を被らない近位位置にある場合には、フェースギア１５２は、フィンガ１４２からデカップリングされ、そのため第１の目盛り１４０は、第２の目盛り１５０に対して回転し得る。戻り止め機能１５３が、用量設定中および用量補正中に触覚フィードバックおよび聴覚フィードバックを与え得る。第２の目盛り部材１５０は、デバイスの「１０の位」（単位）の用量回転盤を形成する。

戻しばね１６０は、親ねじ３０のフランジ３１とドライバ４０のフランジ４６との間に位置する。フランジ３１が、ハウジング１０のフランジ１３上に載置されると、戻しばね１６０は、図４に示すように近位方向にドライバ４０を付勢する。ボタン７０を押すことにより、ドライバ４０は、遠位方向に変位され、したがって戻しばね１６０を圧迫する。

カートリッジ１７０は、カートリッジホルダ２０内に受けられる。カートリッジ１７０は、その近位端部に可動ゴム栓１７１を有するガラスアンプルであってもよい。カートリッジ１７０の遠位端は、クリンプ型環状金属バンドにより定位置に保持された穿孔可能ゴムシール１７２を備える。図面に示す実施形態では、カートリッジ１７０は、標準的な１．５ｍｌカートリッジである。デバイスは、カートリッジ１７０をユーザまたは保健医療専門家が交換できない点で使い捨て型になるように設計される。しかし、カートリッジホルダ１２０を取り外し可能にし、引込みナット１００の再設定を可能にすることにより、再利用型のデバイスを提供することも可能である。

次に、使い捨て型薬物送達デバイスおよびその構成要素の機能をさらに詳細に説明する。

デバイスが、図３に示すように休止状態にある場合には、ねじりばね９０は、ユーザが最小用量を選択した場合に、デバイスがその最小用量を送達し得るように、十分な事前負荷を有する。休止時には、用量インジケータ（目盛り１４０、１５０）は、用量が選択されていないことを示すために０またはそれと均等のマーキングを表示する。

プライミングは、初回の使用のためにデバイスを準備する行為である。既存のペン注射器では、これは、デバイスにおける「遊び」（任意の隙間）および公差を解消するために、および構成要素を適切な圧縮下または張力下に置くために、１つまたはそれ以上の小容量を設定し空中に送達することを意味する。安全な注射は、ニードルが詰まっていないことを確認するために、ユーザが各注射の前に１つまたはそれ以上の小用量を設定し空中に送達する場合に実現される。図面に示す実施形態では、プライミング要件または安全注射要件を既存のペン注射器のものとは異なるものにする特定の機能はない。デバイスのプライミングと安全な注射との両方のために、ユーザは、小用量を設定し、空中にその用量を注射し、薬剤の液滴がニードルの先端部に現れるまで繰り返す。

ユーザは、投与量セレクタ８０を回転させることによって用量を設定する。投与量セレクタを回転させることにより、ドライバ４０が回転され、ねじりばね９０に事前負荷が加えられる。ドライバ４０は、第１の目盛り１４０にスプライン係合され、ユーザが投与量セレクタ８０をダイヤル設定すると、目盛りを指し示す。

図５に示すように、ドライバ４０上のスプライン機能（ギアピニオン４４）は、シャシ１３０上のラチェットフィンガ１３２に係合して、投与量セレクタ８０がその初期位置にねじりばねトルクにより回転して戻るのを防止する。これらのラチェット機能は、ユーザが注射ボタン７０を完全に押し下げると係合解除された状態になる。

最小用量および最大容量（この実施形態では０ＩＵおよび１２０ＩＵのＵ３００インスリン）の設定に関する限度が、用量制限ナット５０上のハードストップ機能により与えられる（図９および図１２）。このハードストップ機能は、用量制限スリーブ６０上の機能に干渉し、したがってさらなる相対回転を防止する。ダイヤル設定中および注射中に、用量制限ナット５０は、用量制限スリーブ６０上のねじ山を上下に動かされる。

最終用量保護は、ユーザが、カートリッジ１７０内の使用可能な量を上回る用量を設定するのを防止する。多数のペン注射器は、最終用量保護を達成するためにねじナット機構または半割りナット機構を使用する。典型的には、これらの機構は、たとえば３００ＩＵのＵ１００インスリンカートリッジの場合には３ｍｌなど、カートリッジの全容積にわたり動作する。一部のデバイスでは、ユーザは、保護機構を過度に締め付けてしまい、結果としてデバイスの故障を引き起こしてしまう可能性がある。

引込みカートリッジのこの実施形態は、薬剤が使い切られた場合にデバイス内に引き込まれるカートリッジ引込みナット１００を特徴として有する。カートリッジ内に残留している用量が最大用量未満である場合に、カートリッジ引込みナット１００は、用量制限ナット５０と係合状態になって、用量制限スリーブと共に回転ハードストップまたは軸方向ハードストップを形成する。換言すれば、デバイスは、カートリッジが最大用量（この場合には１２０ＩＵのＵ３００インスリン配合物）未満を収容する場合にのみカートリッジ１７０内に残る薬剤を検出する。

注射中に、ドライバ４０は、親ねじ３０に係合される。カートリッジ引込みナット１００は、親ねじ３０にねじ込まれ、ハウジングに対してスプライン係合され、そのため、注射が送達されると、カートリッジ引込みナット１００は、ハウジング１０内に引き込まれる。カートリッジ容量が、最大設定可能用量（この実施形態では１２０ＩＵのＵ３００インスリン配合物）未満に低下すると、カートリッジ引込みナット１００は、用量制限ナット５０と干渉し得る位置に動いている。ユーザが、残量を上回る用量にダイヤル設定しようと試みると、用量制限ナット５０は、カートリッジ引込みナット１００のアーム１０１に干渉して、図１１に示すように軸方向ハードストップを形成する。代替形態としては、回転ハードストップを形成するようにこれらの機能を適合させることも可能である。

殆どのペン注射器は、ユーザに設定用量を表示し、用量が投薬されるにつれてゼロまで計数する用量インジケータを有する。また、殆どのペン注射器は、用量を設定するために少なくとも１つの構成要素を回転させることを特徴として有する。用量は、用量設定の回転運動をカートリッジ１７０内の栓１７１の並進運動に変換させることによって通常は送達される。したがって、殆どのペン注射器は、ハウジングに対してらせん状に進む用量標示を備えた数字スリーブを特徴として有する。ハウジングに対してらせん状に数字スリーブが続く問題点は、数字スリーブが軸方向に動き、それによりデバイスがより長いものになり得る点である。さらに、最小限の軸方向運動は、サポートされなければならない最小テキストサイズおよび最大用量数に関する要件によって制限される。大きな用量数を有するデバイスは、数字スリーブの大きな軸方向変位を必要とし、そのためたとえば数字スリーブのバレル上など用量インジケータ窓の外側に数字が示されるのを防ぐことが困難となる。テキストのジオメトリは、駆動機構のジオメトリに制限される。これは、テキストサイズを制限するか、または用量設定および注射のために大きな変位を必要とする恐れがある。

そのような欠点を解消するために、引込みカートリッジの実施形態は、回転のみを行う、すなわち軸方向には動かない「オドメータ」用量インジケータを含む。さらに詳細には、用量数は、投与量セレクタ８０が回転されることにより増減する。これは、第１の目盛り部材１４０とドライバ４０との間のスプライン機能（ギアピニオン４３および歯１４１）によって達成される。第１の目盛り部材１４０内の可撓性「アーム」要素（フィンガ１４２）は、シャシ１３０上をカムプロファイル１３３に沿って進む。用量セレクタ８０が１８０°回転される度に、フィンガ１４２は、第２の目盛り部材１５０と、すなわち１０の位の回転盤と係合された状態になり、１の位の隣でこの回転盤の目盛りを指し示す。これは、図６〜図８に示される。

殆どの既知の注射器ペンは、用量の設定時に均一レベルのフィードバックを特徴として有する。すなわち、ユーザは、９単位または１０単位のいずれの場合であっても感覚的に違いを感知できない。この結果として、用量インジケータにより示される数値情報を処理する患者の視覚的な鋭敏性および能力に依存するところがより大きくなる。しかしこれとは対照的に、本発明では、患者は、１の位の単位または複数の１０単位にダイヤル設定する場合に異なるフィードバックを知覚する。図示する実施形態により、ユーザは、設定用量が他の単位を超える場合よりも複数の１０単位を超える場合により硬質な「クリック」を聴覚的にまたは触覚的に感知する。上述のように、第１のおよび第２の目盛り部材１４０、１５０は、ハウジング１０の内側の対応する要素に係合する戻り止め機能１４３、１５３を含む。これらの要素は、各回転盤１４０、１５０が目盛りを指し示す場合に、患者が異なるレベルの触覚フィードバックおよび聴覚フィードバックを知覚するように設計される。たとえば、第１の目盛り部材１４０（１の位の単位回転盤）が、弱めの戻り止めを有する一方で、第２の目盛り部材１５０（１０の位の単位回転盤）が、強めの戻り止めを有してもよい。

注射ボタン７０が押されると、以下の動作が行われる：ドライバ４０が、注射ボタン７０により前方に動かされ、それにより戻しばね１６０が圧縮され、親ねじ３０に係合する。ドライバ４０は、投与量セレクタ８０（ラチェット８４）から係合解除し、これにより用量セレクタ８０（ラチェット８４）は、注射または設定される用量に影響を及ぼすことなく自由に回転することができるようになる。ドライバ４０は、ラチェット（フィンガ１３２）から離れてシャシ１３０に動き、それにより回転自在になる。ねじりばね９０は、巻き戻り始めて、ドライバ４０を回転させ、それにより次いで親ねじ３０が回転される。親ねじ３０が回転することにより、カートリッジ引込みナット１００は、ハウジング１０内に引き込まれて、薬剤を投薬する。

注射ボタン７０に対する軸方向力が解除されると、ボタン７０は、投与量セレクタ８０に対するその初期軸方向位置に戻り、これによりドライバ４０上のラチェットがシャシ１３０に係合することが可能となり、したがってねじりばね９０の駆動トルクによってさらなる注射が防止される。さらに、これは、ドライバ４０を投与量セレクタ８０に再係合させ、したがって投与量セレクタは、再度用量を設定することが可能となる。この容量は、投与量セレクタ８０を回転させることにより変更することが可能であり、注射ボタン７０を押すと、注射動作が再開される。

現行の殆どの注射器ペンは、デバイス本体に剛性に固定されたカートリッジホルダを有する。これらのデバイスでは、カートリッジ内のエラストマー栓が、親ねじにより前方に前進されて、内容物を投薬する。本発明は、デバイス内で軸方向に固定された親ねじ３０を有することを特徴とする。親ねじ３０が注射中に回転すると、カートリッジホルダ２０は、ハウジング１０の内部に引き込まれる。この場合に、軸方向において固定された状態に留まるのは、栓１７１であり、注射を投薬するように動く（カートリッジホルダ２０と共に）のは、カートリッジ１７０である。

デバイスハウジング１０内にカートリッジ１７０を引き込ませることにより得られる利点の１つは、残留用量がユーザに対してより明確になる点である。薬剤が使い尽くされると、デバイスの長さは、より短くなり、それによりデバイスの残留薬剤が殆どないまたは完全に使い果たされた時点でそのことがユーザに対してさらに明白になる。さらに、ハウジング１０からカートリッジホルダ２０を取り除くことがより困難になるはずである。これにより、いたずらおよび偽装がより困難となり、デバイスがカートリッジホルダ２０の除去により破壊される場合にはいたずらおよび偽装が不可能にすらなる。さらに、デバイスの長さは、使用終了時にはより短くなるため、デバイスは、その耐用寿命の終了時の輸送および処分において占有する空間がより小さくなる。さらに、これにより、処分による知覚される環境影響は低減される。

注射中に、ねじりばね９０は、巻き出されて、ドライバ４０を回転させる。これにより、数字がゼロまで計数されるように、用量数機構の目盛りが指し示される。また同時に、用量制限ナット５０は、図９に示すゼロ位置に動いて戻る。用量制限ナット５０が、この位置に到達すると、ユーザは、用量終了を知らせる「クリック」を聴覚的におよび場合によっては知覚的に感知する。これは、用量制限ナット５０および用量制限スリーブ６０の上の機能５２および６４が、若干の戻り止め干渉を伴って相互に通り過ぎることによって達成される（図１３および図１４）。

Claims (15)

1. ユーザによる変更が可能ないくらかの薬剤用量を選択および投薬するための薬物送達デバイスであって、
   ハウジング（１０）と、
   薬剤を収容するカートリッジ（１７０）と、
   該カートリッジ（１７０）内に残る薬剤量を超過する用量の選択を防止するための最終用量保護機構であって、
   用量選択中には第１の方向におよび用量投薬中には逆方向に回転可能である第１の部材（６０）、
   該第１の部材（６０）が回転したとき第１の部材（６０）およびハウジング（１０）に対して動かされるように、第１の部材（６０）およびハウジング（１０）に連結された第２の部材（５０）、ならびに
   用量投薬中に第１の部材および第２の部材（５０、６０）に対して動かされる第３の部材（１００）
   を含む、最終用量保護機構と
   を含み、
   ここで、第２の部材および第３の部材（５０、１００）の当接により、選択された用量の増加が防止される薬物送達デバイス。
2. 用量選択中に、第２の部材（５０）は、ハウジング（１０）に対して第１の方向に動かされ、用量投薬中に、第３の部材（１００）は、ハウジング（１０）に対して第１の方向とは逆の第２の方向に動かされる、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
3. 用量選択中に、第２の部材（５０）は、ハウジング（１０）に対して軸方向で遠位方向に動かされ、用量投薬中に、第３の部材（１００）は、ハウジング（１０）に対して軸方向で近位方向に動かされる、請求項２に記載の薬物送達デバイス。
4. 第２の部材（５０）および第３の部材（１００）は、ハウジング（１０）に対してスプライン係合される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス。
5. 第２の部材（５０）は、ねじ山により第１の部材（６０）に連結される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス。
6. 最大設定可能用量および最小設定可能用量を規定するリミッタ機構（５０、６０）を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス。
7. リミッタ機構は、最終用量保護機構の第１の部材（６０）および第２の部材（５０）を含み、該第２の部材（５０）は、第１の部材（６０）が回転した場合、第２の部材（５０）が最大用量位置および最小用量位置を規定する端を有するトラックに沿って第１の部材（６０）および／またはハウジング（１０）に対して動かされるように、第１の部材（６０）およびハウジング（１０）に連結される、請求項６に記載の薬物送達デバイス。
8. カートリッジ（１７０）を受けるためのカートリッジホルダ（２０）と、親ねじ（３０）と、用量投薬中に親ねじ（３０）を駆動するための手段（４０、９０）とをさらに含み、ここで、親ねじ（３０）は、カートリッジホルダ（２０）が用量投薬中にハウジング（１０）および親ねじ（３０）に対して軸方向に変位されるように、カートリッジホルダ（２０）に連結される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス。
9. 親ねじ（３０）は、カートリッジホルダ（２０）に対して軸方向に拘束され親ねじ（３０）とねじ係合状態にある引込みナット（１００）によって、カートリッジホルダ（２０）に連結される、請求項８に記載の薬物送達デバイス。
10. 引込みナット（１００）は、最終用量保護機構の第３の部材である、請求項９に記載の薬物送達デバイス。
11. 用量投薬中に親ねじ（３０）を駆動するばね（９０）を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス。
12. 選択された用量を示すためのディスプレイ（１４０、１５０）を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス。
13. ディスプレイは、ハウジング（１０）内で回転可能であるが軸方向には拘束される少なくとも１つの用量標示要素（１４０、１５０）を含む、請求項１２に記載の薬物送達デバイス。
14. ディスプレイは、第１の用量標示要素（１４０）および第２の用量標示要素（１５０）を含み、第１の用量標示要素（１４０）は、該第１の用量標示要素（１４０）の連続回転が第２の用量標示要素（１５０）の断続回転に変換されるように、第２の用量標示要素（１５０）に連結される、請求項１２または１３に記載の薬物送達デバイス。
15. 触覚フィードバックおよび／または聴覚フィードバックを発生させるための少なくとも１つのクリッカ機構（５２、６４；１４３、１５３）を含む請求項１〜１４のいずれか１項に記載の薬物送達デバイスであって、クリッカ機構（５２、６４）は、用量投薬の終了を知らせる、および／またはクリッカ機構（１４３、１５３）は、１の位の単位または複数の１の位の単位をダイヤル設定する場合に異なるフィードバックを発生させる薬物送達デバイス。

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