JP6405391B2 - ドネペジルまたはその塩を含む経皮吸収システム - Google Patents

Description

本発明は、ドネペジルまたはその塩を含む経皮吸収システムに関する。さらに詳細には、本発明は、単層構造を有する薬物含有マトリックス層を含み、該薬物含有マトリックス層が、粘着剤として高分子量ポリイソブチレンと低分子量ポリイソブチレンとの混合物および３重量％以下の透過促進剤を含む経皮吸収システムに関する。

アルツハイマー病患者は、大脳皮質の大部分においてコリナージックニューロンレベルおよびアセチルコリン分泌レベルが著しく低下している。そのため、脳内のアセチルコリンレベルを上昇させることによって患者の認知障害を改善できることが知られている。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）を阻害することで脳内のアセチルコリンレベルを上昇させることから、アルツハイマー病の症状をコントロールするために用いられている。これまでに開発されたアセチルコリンエステラーゼ阻害剤としては、タクリン（１９９３）、ドネペジル（１９９６）、リバスチグミン（１９９９）、およびガランタミン（２００１）が挙げられ、これらはアルツハイマー病の治療薬として米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認されている。例えば、ドネペジル含有錠剤であるアリセプト^ＴＭ（エーザイ社製）は、１日１回就寝前に投与される経口製剤である。

一方、ドネペジル含有錠剤の経口投与は、下痢、嘔吐、食欲不振、および筋痙攣等の胃腸副作用を引き起こすことが知られている。また、アルツハイマー病患者は１日１回（就寝前）の服薬を繰り返す必要があり、これが患者のコンプライアンスを低下させ、薬理効果の持続が難しくなる。したがって、ドネペジル含有経皮吸収システムは、経口投与による胃腸管副作用を回避し、患者のコンプライアンスを改善することが期待される。経皮吸収システムは、特に、長時間にわたる薬物成分の持続的な放出を通じて、所望の薬理効果を持続的に維持することが期待される。

ドネペジルまたはその塩を含有する多様な経皮吸収システムが開示されている。ドネペジルまたはその塩を含有する経皮吸収システムは、例えば、米国特許第６，８１５，４５４号、米国特許公開第２００９／０１７５９２９号、米国特許公開第２０１０／００８０８４２号、米国特許公開第２０１２／０２０７８１６号、ＷＯ ２００３／０３２９６０、韓国特許公開第１０−２００９−０１０１６６７号、韓国特許公開第１０−２０１１−００３０３４９号、韓国特許公開第１０−２０１１−０１０９９９５号等を含む多様な先行技術に開示されている。

しかし、先行技術に開示されている経皮吸収システムの大部分は、薬物成分の皮膚透過度の低さを克服するために様々な透過促進剤を大量に使用しており、それが発疹や皮膚刺激等の有害作用を引き起こす。

また、所望するレベルの皮膚透過度を長時間（例えば７日間以上）維持することは、患者のコンプライアンスを改善するために必要であるが、これは困難である。例えば、ＷＯ２００３／０３２９６０に開示された経皮吸収システムの場合、皮膚透過度が２〜２．５μｇ／ｃｍ^２／時の最高レベルに到達した後、急激に減少している。この経皮吸収システムの貼付から４８時間後に、その皮膚透過度は、約１μｇ／ｃｍ^２／時まで減少しており、治療効果の持続的な維持は困難である。また、２以上の薬物含有層間に放出制御層が挿入された経皮吸収システムも開示されている（例えば、韓国特許公開第１０−２０１１−００３０３４９号、ＥＰ ２，３９９，６０７等）。しかし、多層構造を有する経皮吸収システムは、工業的大量生産における製造プロセスが複雑になること、また製造コストが高くつくこと等の問題を有する。

さらに、経皮吸収システムにおける薬物成分の結晶化は、粘着力の低下、皮膚透過度の変動、保管の問題等の様々な問題を引き起こすため、経皮吸収システムに高濃度の薬物成分を含有させることは困難である。米国特許公開第２０１０／００８０８４２号および第２００９／０１７５９２９号には、カルボン酸官能基またはヒドロキシル官能基を有するアクリル系感圧粘着剤を用いること、および特定の透過促進剤または特定の結晶形のドネペジル（結晶多形Ｂ形）または特定の結晶化阻害剤（すなわち、カルボキシ基を有する（メタ）アクリレート共重合体）を用いることによって得られた経皮吸収システムを開示している。しかし、アクリル系感圧粘着剤を経皮吸収システムのマトリックスとして用いる場合、ドネペジルとアクリル重合体との相互作用によって感圧粘着層における薬物拡散は遅くなり、それによって感圧粘着層から皮膚への薬物の移動も低減される。この問題を解決するために、韓国特許公開第１０−２００９−０１０１６６７号では、ＥＶＡ（エチレンビニルアセテート）粘着剤および結晶化阻害剤としてロジンエステル樹脂を用いることによって得られた経皮吸収システムが開示されている。

したがって、前記した問題、すなわち有害作用（例えば、発疹や皮膚への刺激）、皮膚透過度を長時間（例えば７日間以上）維持することの難しさ、付加的な放出制御層の形成に関連する製造プロセスの複雑化および生産コストの増大、ならびにマトリックス内での結晶化に起因する問題（例えば、粘着力の低下、皮膚透過度の変動、および高濃度の薬物成分を含有させることの難しさ等）等を解決することができる経皮吸収システムを開発する必要がある。特に、７日間以上という長時間にわたって用いられる経皮吸収システムの設計において、最適な粘着剤の選定は、薬物成分と粘着剤との相互作用に起因する皮膚透過度の変動の最小化および結晶化の防止のいずれのためにも非常に重要である。また、工業的大量生産に適した単層構造を有する薬物含有マトリックス層を含む経皮吸収システムであって、薬物を持続的に放出することにより１回の貼付で長時間（７日間以上）治療効果が得られ、透過促進剤の使用が少量で済み、かつ優れた物理化学的安定性を有する経皮吸収システムを開発する必要がある。また、製剤における気泡形成や皮膚への貼付後の製剤の変形といった別の問題も、薬物成分の皮膚透過度の一貫性および／または持続性を達成するためには解決しなければならない。

本発明は、ドネペジルまたはその塩を含有する経皮吸収システムであって、単層構造を有する薬物含有マトリックス層を含み、薬物含有マトリックス層に含有される透過促進剤が３重量％以下という少量であっても、長時間（少なくとも７日間以上）にわたって持続的に高い皮膚透過度を示し、皮膚刺激性が低く、かつ優れた物理化学的安定性を示す経皮吸収システムを提供する。

詳細には、本発明は、７日間以上持続的に高い皮膚透過度を示し、皮膚刺激性が低く、かつ優れた安定性を示す、ドネペジルまたはその塩を含有する経皮吸収システムの提供を目的とする。

本発明の一態様によれば、支持層、薬物含有マトリックス層、および剥離層から構成される経皮吸収システムであって、前記薬物含有マトリックス層が（ａ）有効成分としてのドネペジルまたはその薬学的に許容される塩、（ｂ）粘着剤としての、重量平均分子量が４００，０００〜３，０００，０００の範囲にある高分子量ポリイソブチレンと重量平均分子量が２５，０００〜３００，０００の範囲にある低分子量ポリイソブチレンとの混合物、および（ｃ）薬物含有マトリックス層の全重量に対して３重量％以下の透過促進剤を含むことを特徴とする経皮吸収システムが提供される。

本発明の経皮吸収システムにおいて、ドネペジルまたはその薬学的に許容される塩は、薬物含有マトリックス層の全重量に対して、５〜１０重量％の量で存在してもよい。

前記高分子量ポリイソブチレンの重量平均分子量は、８００，０００〜１，５００，０００の範囲にあってもよく、前記低分子量ポリイソブチレンの重量平均分子量は、２５，０００〜２００，０００の範囲にあってもよい。一実施形態において、前記粘着剤は、重量平均分子量が１，０００，０００である高分子量ポリイソブチレンと重量平均分子量が７５，０００である低分子量ポリイソブチレンとの混合物であってもよい。高分子量ポリイソブチレンと低分子量ポリイソブチレンとの重量比は、１：０．３〜１：２であってもよい。また、前記粘着剤は、薬物含有マトリックス層の全重量に対して、４０〜５０重量％の量で存在してもよい。

前記透過促進剤は、薬物含有マトリックス層の全重量に対して、０．５〜２．５重量％の量で存在してもよい。一実施形態において、前記透過促進剤は、ラウリルピロリドンである。

本発明の経皮吸収システムにおいて、前記薬物含有マトリックス層は、安定化剤、油剤、および増粘剤からなる群から選択される１種以上の添加剤をさらに含んでもよい。一実施形態において、前記安定化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエンである。

本発明による経皮吸収システムは、単層構造を有する薬物含有マトリックス層を含み、この薬物含有マトリックス層は、粘着剤としての高分子量ポリイソブチレンと低分子量ポリイソブチレンとの混合物、および３重量％以下の透過促進剤を含む。本発明の経皮吸収システムは単層構造を有するため、多層構造を有する経皮吸収システムに比べて、工業的大量生産に適し、コスト効率高く製造することができる。特に、本発明の経皮吸収システムは、含有する透過促進剤が非常に少量であるため、皮膚への刺激を最小限に抑えることができる。さらに、本発明の経皮吸収システムは、高分子量ポリイソブチレンと低分子量ポリイソブチレンとの混合物を用いることによって、長時間（少なくとも７日間以上）にわたって持続的に高い皮膚透過度を維持することができる。また、本発明による経皮吸収システムは、長期間保管される場合も、皮膚透過度を維持しながらドネペジルの結晶化を防止することができる。したがって、本発明による経皮吸収システムは、アルツハイマー病患者のコンプライアンスを著しく改善することができる。

ヘアレスマウスの皮膚に本発明による経皮吸収システムを貼付した後、皮膚透過度（累積濃度）を測定して得た結果を示す。 低分子量ポリイソブチレンの重量平均分子量による皮膚透過度（累積濃度）の変化を測定して得た結果を示す。 透過促進剤の含量による皮膚透過度（累積量）の変化を測定して得た結果を示す。 重量平均分子量が１，０００，０００であるポリイソブチレンと重量平均分子量が７５，０００であるポリイソブチレンとの混合物に濃度７．６重量％のドネペジルを加えて得た結果（外観）を示す。 アミン抵抗性シリコーン粘着剤に、濃度２重量％、５重量％、７．６重量％、および１０重量％のドネペジルをそれぞれ加えて得た結果（外観）を示す。 本発明によって製造した薬物含有マトリックス層の外観を示す。 本発明によって製造した薬物含有マトリックス層をヒト皮膚に貼付した後の外観を示す。 アミン抵抗性シリコーン粘着剤に濃度２重量％のドネペジルを加えて得た薬物含有マトリックス層をヒト皮膚に貼付した後の外観を示す。 図６ａの薬物含有マトリックス層をヒト皮膚に貼付した後の外観を示す。 本発明によって製造した経皮吸収システムを、室温条件（２５℃、相対湿度６０％）下で１ヶ月間保管した後、示差走査熱量計を用いて実施した示差走査熱量分析の結果を示す。 本発明によって製造した経皮吸収システムを、加速保管条件（４０℃、相対湿度７５％）下で１ヶ月間保管した後、示差走査熱量計を用いて実施した示差走査熱量分析の結果を示す。 健康なボランティアにドネペジル５ｍｇ錠剤（アリセプト５ｍｇ）を単回経口投与して得た血中濃度プロファイルを示す。 本発明による経皮吸収システムの血中濃度プロファイルとドネペジル５ｍｇ錠剤の７日間１日１回経口投与の血中濃度プロファイルシミュレーションとの比較を示す。

本発明は、支持層、薬物含有マトリックス層、および剥離層から構成される経皮吸収システムであって、前記薬物含有マトリックス層が（ａ）有効成分としてのドネペジルまたはその薬学的に許容される塩、（ｂ）粘着剤としての、重量平均分子量が４００，０００〜３，０００，０００の範囲にある高分子量ポリイソブチレンと重量平均分子量が２５，０００〜３００，０００の範囲にある低分子量ポリイソブチレンとの混合物、および（ｃ）薬物含有マトリックス層の全重量に対して３重量％以下の透過促進剤を含むことを特徴とする経皮吸収システムを提供する。

本発明による経皮吸収システムにおいて、前記ドネペジルまたはその薬学的に許容される塩は、治療上有効な血中濃度を得るに十分な量で用いられてもよい。驚くべきことに、ドネペジルまたはその薬学的に許容される塩が特定の含量、詳細には薬物含有マトリックス層の全重量に対して、５〜１０重量％の量、好ましくは約７．６重量％の量で用いられる場合、得られる経皮吸収システムは、薬物成分の結晶化に起因する皮膚透過度の減少を回避しながら、長時間（７日間以上）にわたって高い皮膚透過度を持続的に維持できるということが明らかになった。

本発明による経皮吸収システムにおいて、前期薬物含有マトリックス層は単層構造を有しており、これは、粘着剤として２種のポリイソブチレン、すなわち重量平均分子量が４００，０００〜３，０００，０００の範囲にある高分子量ポリイソブチレンと重量平均分子量が２５，０００〜３００，０００の範囲にある低分子量ポリイソブチレンとの混合物を用いることによって達成される。このような粘着剤の特定の組合せの使用により、薬物成分の結晶化に起因する皮膚透過度の減少を回避しながら長時間（７日間以上）にわたって高い皮膚透過度を持続的に維持するために必要な量（すなわち、薬物含有マトリックス層の全重量に対して５〜１０重量％、好ましくは約７．６重量％）のドネペジルまたはその塩を含有する薬物含有マトリックス層の製造が可能となる。また、このような粘着剤の特定の組合せの使用により、製剤における気泡形成および皮膚への貼付後の製剤の変形（すなわち押出）といった問題を効果的に解決することができる。

粘着剤として高分子量ポリイソブチレンのみを用いると、粘着力が強くなり過ぎ、工業的大量生産に適さず、得られた経皮吸収システムから剥離紙を除去することに問題が生じる。前記高分子量ポリイソブチレンと低分子量ポリイソブチレンとの混合物は、薬物含有マトリックス層においてマトリックスを形成する。すなわち、ドネペジルまたはその薬学的に許容される塩は、高分子量ポリイソブチレンと低分子量ポリイソブチレンとの混合物中に均一に分散され、薬物含有マトリックス層を形成する。したがって、本発明の経皮吸収システムは、多層構造を有する経皮吸収システムに比べて、単純なプロセスによって製造することができ、容易なスケールアップおよび製造コストの減少につながる。また、本発明の経皮吸収システムは、ヒト皮膚に安定的に貼付された状態で、長時間（７日間以上）持続的に皮膚透過度を維持することができる。

前記高分子量ポリイソブチレンの重量平均分子量は、４００，０００〜３，０００，０００の範囲、好ましくは、８００，０００〜１，５００，０００の範囲、さらに好ましくは、約１，０００，０００のであってもよい。必要に応じて、市販されている高分子量ポリイソブチレン（例えば、Ｏｐｐａｎｏｌ^ＴＭ Ｂ １００、ＢＡＳＦ社製、ドイツ）を用いてもよい。前記低分子量ポリイソブチレンの重量平均分子量は、２５，０００〜３００，０００の範囲、好ましくは、２５，０００〜２００，０００の範囲、さらに好ましくは、約７５，０００であってもよい。必要に応じて、市販されている低分子量ポリイソブチレン（例えば、Ｏｐｐａｎｏｌ^ＴＭ Ｂ １０、Ｏｐｐａｎｏｌ^ＴＭ Ｂ Ｓ１５Ｆ、Ｏｐｐａｎｏｌ^ＴＭ Ｂ ３０等、ＢＡＳＦ社製、ドイツ）を用いてもよい。一実施形態において、前記粘着剤は、重量平均分子量が約１，０００，０００である高分子量ポリイソブチレンと重量平均分子量が約７５，０００の低分子量ポリイソブチレンとの混合物であってもよい。高分子量ポリイソブチレンと低分子量ポリイソブチレンとの重量比は１：０．３〜１：２であってもよく、好ましくは約１：１であってもよいが、これらに限定されない。前記粘着剤は、薬物含有マトリックス層の全重量に対して４０〜５０重量％の量で存在してもよい。

前記透過促進剤は、薬物含有マトリックス層の全重量に対して３重量％以下、好ましくは０．５〜２．５重量％の量で存在する。本発明の経皮吸収システムは、含有する透過促進剤が少量であるため、皮膚への刺激が最小限に抑えられる。特に、本発明の経皮吸収システムは、含有する透過促進剤が少量であっても、長時間（７日間以上）にわたって高い皮膚透過度を持続的に維持することができる。前記透過促進剤としては、例えばミリスチン酸イソプロピル、ラウリルピロリドン、ラウリルアルコール等が挙げられ、ラウリルピロリドンが好ましい。

前記薬物含有マトリックス層は、経皮吸収システムの分野で通常使用される安定化剤、油剤、および増粘剤からなる群から選択される１種以上の添加剤をさらに含んでもよい。安定化剤としてブチル化ヒドロキシトルエンを用いることにより、製剤の安定性を効果的に維持できることが、本発明によって見出された。したがって、安定化剤として、ブチル化ヒドロキシトルエンを好ましく用いてもよい。前記安定化剤を適切な量で用いてもよい。例えば、前期安定化剤は、薬物含有マトリックス層の全重量に対して０．１〜２重量％、好ましくは約０．３重量％の量で用いてもよい。前記油剤としては、例えば、鉱油（例えば、Ｓａｍｃｈｕｎ^ＴＭ Ｍ７３１９等）が挙げられる。前記油剤は、薬物含有マトリックス層の形成において、可塑剤として機能する。前記油剤を適切な量で用いてもよい。例えば、前記油剤は、薬物含有マトリックス層の全重量に対して１５〜２０重量％、好ましくは約１８重量％の量で用いてもよい。また、前記増粘剤としては、例えば、炭化水素樹脂（例えば、Ｋｒｉｓｔａｌｅｘ^ＴＭ Ｆ８５、Ｐｉｃｃｏｔａｃ^ＴＭ １０２０、１０９５、Ｅｓｃｏｒｅｚ^ＴＭ ５０００、Ｋｏｒｅｓｉｎ^ＴＭ等）等の通常の増粘剤が挙げられる。増粘剤の量は、増粘剤の種類に依存するが、薬物含有マトリックス層の全重量に対して２０〜４０重量％、好ましくは約２５〜２８重量％の量で用いてもよい。

本発明の一実施形態において、支持層、薬物含有マトリックス層、および剥離層から構成される経皮吸収システムが提供され、該経皮吸収システムにおいて、前期薬物含有マトリックス層は、薬物含有マトリックス層の全重量に対して、ドネペジルまたはその薬学的に許容される塩７．６重量％、重量平均分子量が１，０００，０００であるポリイソブチレン２２．７重量％、重量平均分子量が７５，０００であるポリイソブチレン２２．７重量％、ラウリルピロリドン１．５重量％、ブチル化ヒドロキシトルエン０．３重量％、鉱油１８．０重量％、および炭化水素樹脂２７．２重量％から構成される。

本発明の経皮吸収システムは、剥離層の上に薬物含有マトリックス層を形成した後、その上に支持層を形成することによって製造されてもよい。剥離層としては、経皮吸収システムの技術分野で用いられる通常の剥離紙またはその積層物を用いてもよい。例えば、シリコーン樹脂またはフッ素樹脂でコーティングされたポリエチレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン等で作られたフィルム、紙、またはそれらの積層物を用いてもよい。また、経皮吸収システムの分野で通常使用される薬物非吸収性および柔軟性を有する物質を支持層（支持膜とも称する）として用いてもよい。例えば、ポリオレフィン、ポリエーテル、多層エチレンビニルアセテートフィルム、ポリエステル、ポリウレタン等を用いてもよい。本発明の経皮吸収システムは、例えば、ドネペジルまたはその薬学的に許容される塩、高分子量ポリイソブチレン、低分子量ポリイソブチレン、安定化剤、油剤、および増粘剤を、例えばローラーミキサーを用いて均一に混合し、得られた混合物を、例えばシリコーンがコーティングされた剥離紙上に塗布した後乾燥し、その後支持層を積層することによって製造してもよい。

以下、実施例および実験例により本発明についてさらに詳細に説明する。しかし、これらの実施例および実験例は、本発明を例示的に説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

実施例１
表１に示した成分および含量にしたがって、経皮吸収システムを製造した。表１の含量はいずれも、各経皮吸収システムにおける薬物含有マトリックス層の全重量に対する重量％である。詳細には、ドネペジル遊離塩基、重量平均分子量が１，０００，０００であるポリイソブチレン（Ｏｐｐａｎｏｌ^ＴＭ Ｂ １００、ＢＡＳＦ社製、ドイツ）と重量平均分子量が７５，０００であるポリイソブチレン（Ｏｐｐａｎｏｌ^ＴＭ Ｂ Ｓ１５Ｆ、ＢＡＳＦ社製、ドイツ）、ラウリルピロリドン（Ｓｕｒｆａｄｏｎｅ^ＴＭ ＬＰ−３００、ＩＳＰ社製、米国）、ブチル化ヒドロキシトルエン、鉱油、および炭化水素樹脂（Ｋｒｉｓｔａｌｅｘ^ＴＭ Ｆ８５、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ社製、ＵＳＡ）をローラーミキサーを用いて均一に混合した。得られたそれぞれの混合物を１時間放置して気泡を除き、シリコーンがコーティングされた剥離紙上に塗布した後、７０℃で９０分間乾燥させた。得られた層の上にポリエチレンフィルムを積層して支持層を形成し、各ドネペジル含有経皮吸収システムを製造した。

各経皮吸収システムをヘアレスマウスの皮膚に貼付し、皮膚透過度を測定した。詳細には、ヘアレスマウス（６〜８週齢）の皮膚を実験の直前に切除し、この皮膚に各経皮吸収システムを貼付した。これらの皮膚はそれぞれフロースルー拡散セルにクランプで固定した。そのレセプターに等張リン酸塩緩衝溶液（ｐＨ６．０）を加えた。拡散セルを３２．５℃に維持しながら、マグネチックスターラーによる６００ｒｐｍの撹拌下、０時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、３６時間後、４８時間後、６０時間後、および７２時間後にサンプルを採取した。得られたサンプルは、下記の条件下、紫外分光光度計を備えた高速液体クロマトグラフィーを用いた定量分析に供した。

＜分析条件＞
カラム：Ｃａｐｃｅｌｌｐａｋ Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、５μｍ
移動相：デカスルホン酸ナトリウム（２．５ｇ）を水（６５０ｍＬ）に完全に溶解させた後、７０％過塩素酸溶液（１ｍＬ）およびアセトニトリル（３５０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を濾過し、１０分間超音波処理して気泡を除去した後、移動相として用いた。
温度：４０℃
注入量：５μＬ
紫外分光光度計：２７１ｎｍ
滞留時間：１８．５分

また、各経皮吸収システムをナイフで切ることにより物理的損傷を与えた後、２５℃、相対湿度６０％の条件下で６ヶ月間保管した。各経皮吸収システムにおける結晶形成の有無を顕微鏡で観察した。

上記したように測定した累積透過量（すなわち、累積濃度）を図１に示す。それから算出した皮膚透過度（フラックス）を下記表１に示す。さらに、結晶形成の観察結果も下記表１に示す。

表１の結果から、本発明によって製造した経皮吸収システムは、含有する透過促進剤が少量（すなわち約１．５％）であっても、長時間にわたってドネペジルの結晶化を効果的に防止し、高い皮膚透過度を維持することが分かる。中でも、高分子量ポリイソブチレンと低分子量ポリイソブチレンとの重量比が１：１である経皮吸収システムが最も優れた皮膚透過度を示した。

実施例２
重量平均分子量が７５，０００であるポリイソブチレンの代わりに、重量平均分子量が２５，０００であるポリイソブチレン（Ｏｐｐａｎｏｌ^ＴＭ Ｂ １０、ＢＡＳＦ社製、ドイツ）［実施例２−１］または重量平均分子量が２００，０００であるポリイソブチレン（Ｏｐｐａｎｏｌ^ＴＭ Ｂ ３０、ＢＡＳＦ社製、ドイツ）［実施例２−２］を用いたこと以外は実施例１と同一の手順で経皮吸収システムを製造した。各経皮吸収システムをヒト死体皮膚に貼付し、皮膚透過度を測定した。詳細には、各経皮吸収システムをヒト死体皮膚に貼付した。これらの皮膚はそれぞれフロースルー拡散セルにクランプで固定した。そのレセプターに等張リン酸塩緩衝溶液（ｐＨ６．０）を加えた。拡散セルを３２．５℃に維持しながら、マグネチックスターラーによる６００ｒｐｍの撹拌下、０時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、６０時間後、および７２時間後にサンプルを採取した。得られたサンプルを実施例１と同一の条件下、紫外分光光度計を備えた高速液体クロマトグラフィーを用いた定量分析に供した。このようにして測定した累積透過量（すなわち累積濃度）を図２に示す。

図２の結果が示すように、皮膚透過度は、高分子量ポリイソブチレンと共に用いる低分子量ポリイソブチレンの分子量が大きいほど高くなった。したがって、高分子量ポリイソブチレンと共に用いる低分子量ポリイソブチレンの好ましい分子量の範囲は、２５，０００〜２００，０００であることが分かる。

実施例３
表２に示した成分および含量にしたがって、実施例１と同一の手順で経皮吸収システムを製造した。発明者らは、透過促進剤の含量が経皮吸収システムの皮膚透過度に与える影響を評価した。皮膚透過度は実施例２と同一の手順で測定した。結果を図３に示す。

図３の結果から、累積濃度は、透過促進剤の含量が多いほど高くなることが分かる。

実施例４
表３に示した成分および含量にしたがって、実施例１と同一の手順で経皮吸収システムを製造した。発明者らは、安定化剤の種類が経皮吸収システムの安定性に与える影響を評価した。安定化剤としては、互いに類似した構造を有するブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）を用いた。加速条件（すなわち、４０℃、相対湿度７５％）下、安定性評価を行った。結果を下記表４に示す。

表４の結果から、安定化剤としてブチルヒドロキシアニソールを用いた場合、１．５ヶ月の間に有効成分の含量が約６．９〜１４．７％減少したことが分かる。しかし、安定化剤としてブチル化ヒドロキシトルエンを用いた場合、有効成分の含量の減少は、１．５ヶ月間にわずか３．３〜５％、６ヶ月間でもわずか６．１〜９．８％であった。また、ブチル化ヒドロキシトルエンの含量が異なっても、有効成分の含量の有意な差は見られなかった。したがって、安定化剤としてはブチル化ヒドロキシトルエンが好ましいことが分かる。

実験例１：ドネペジルの含量が異なる薬物含有マトリックス層の製造における加工性の評価
粘着剤（すなわち、重量平均分子量が１，０００，０００であるポリイソブチレンと重量平均分子量が７５，０００であるポリイソブチレンとの混合物）を用いて、ドネペジルの含量が異なる薬物含有マトリックス層について、製造時の加工性を評価した。比較粘着剤として、アミン抵抗性医療用シリコーン粘着剤を用いた。ドネペジルの含量を変え、各粘着剤中のドネペジル結晶の沈殿の有無を観察することによって、薬物含有マトリックス層の製造における加工性の評価を行った。表５に、それぞれの粘着剤をドネペジルと混合した後、乾燥させずに２４時間ホモジナイズして得た結果を示す。

また、図４ａは、重量平均分子量が１，０００，０００であるポリイソブチレンと重量平均分子量が７５，０００であるポリイソブチレンの組合せにドネペジルを７．６重量％の濃度で加えて得た結果（外観）を示し、図４ｂは、アミン抵抗性シリコーン粘着剤にドネペジルをそれぞれ２重量％、５重量％、７．６重量％、および１０重量％の濃度で加えて得た結果（外観）を示す。

表５および図４に示すように、本発明にしたがって粘着剤の特定の組合せを用いた場合、得られた混合物は、ドネペジル含量７．６重量％において透明な溶液であった。しかし、シリコーン系粘着剤を用いた場合、得られた混合物は、ドネペジル含量２重量％においてのみ透明な溶液であった。すなわち、シリコーン系粘着剤を用いた場合、ドネペジル含量が５重量％以上の場合、混合物中に固体結晶が観察された。この結果から、シリコーン系粘着剤を用いる場合、高含量のドネペジルを有する薬物含有マトリックス層の形成は不可能であることが分かる。

実験例２：ヒト皮膚に貼付する前後の薬物含有マトリックス層の外観の評価
図５ａおよび図５ｂは、実施例１−１で製造した薬物含有マトリックス層の外観およびヒト皮膚に貼付した後の外観をそれぞれ示す。また、図６ａおよび図６ｂは、比較薬物含有マトリックス層（２重量％の濃度でドネペジルを使用し、粘着剤としてアミン抵抗性シリコーン粘着剤を使用したこと以外は実施例１と同一の方法で製造）の外観およびヒト皮膚に貼付した後の外観をそれぞれ示す。

図５ａおよび図６ａに示すように、本発明にしたがって製造した薬物含有マトリックス層が気泡のない均一な状態を示したのに対し、比較薬物含有マトリックス層には様々な大きさの気泡が見られた。また、図５ｂおよび図６ｂに示すように、本発明にしたがって製造した薬物含有マトリックス層は、貼付されている間、変形することなく（すなわち、皮膚への貼付後にマトリックス層の粘着剤が押出されることなく）初期形状を維持した。しかし、比較薬物含有マトリックス層を貼付した場合、皮膚への貼付後、マトリックス層の粘着剤が押出された（すなわち、変形が観察された）。

実験例３：安定性試験
経皮吸収システムにおける高分子の変性や物理化学的性質の変化を測定するために、実施例１−１で製造した経皮吸収システムを室温条件（２５℃、相対湿度６０％）または加速条件（４０℃、相対湿度７５％）下で１ヶ月間保管した後、示差走査熱量計（ＤＳＣ）を用いて示差走査熱量分析を行った。結果を図７ａおよび図７ｂに示す。図７ａは、実施例１−１で製造した経皮吸収システムを室温条件下で１ヶ月間保管した後に得た示差走査熱量分析の結果を示す。図７ｂは、実施例１−１で製造した経皮吸収システムを加速保管条件下で１ヶ月間保管した後に得た示差走査熱量分析の結果を示す。図７ａおよび図７ｂに示すように、本発明による経皮吸収システムは、室温条件下においても加速保管条件下においても、１ヶ月間の保管による有意な変化は見られなかった。

実験例４：皮膚刺激の評価
実施例３−１〜３−４で得た経皮吸収システムを健康なボランティアの皮膚に貼付した後、７日間にわたって皮膚刺激の評価を行った。皮膚刺激の程度は０〜５で表し、「皮膚刺激無し」を０、「皮膚刺激最大」を５とした。結果を表６に示す。

表６の結果から、薬物含有マトリックス層の全重量に対して３重量％を越える含量で透過促進剤を用いた場合（実施例３−３および３−４）、皮膚刺激が著しく増加したことが分かる。しかし、薬物含有マトリックス層の全重量に対して３重量％以下の含量で透過促進剤を用いた場合（実施例３−１および３−２）、皮膚への刺激はほとんどなかった。

実験例５：薬物動態評価
本発明によって製造した経皮吸収システムおよび比較製剤（すなわちドネペジル含有経口錠剤）について、薬物動態評価を行った。詳細には、実施例１−１で製造した経皮吸収システムを試験群として使用し、ドネペジル含有経口錠剤（アリセプト５ｍｇ、エーザイ社製）を対照群として使用した。実施例１−１で製造した経皮吸収システムを試験群の健康なボランティア（ｎ＝７）の皮膚に貼付し、アリセプト５ｍｇ錠剤を対照群の別の健康なボランティア（ｎ＝７）に経口投与した。

本発明による経皮吸収システムの薬物動態プロフィルとドネペジル含有経口錠剤の薬物動態プロフィルとを比較するために、発明者らは、単回経口投与から得た薬物動態パラメータを用いたシミュレーションによる、７日間多回投与薬物動態プロフィルを用いた。７日間経口投与を繰り返す臨床試験における困難を回避するために、７日間にわたる多回投与を行うことの代わりに、シミュレーションによる薬物動態プロフィルを使用した。健康なボランティアにドネペジル５ｍｇ錠剤（アリセプト５ｍｇ）を単回経口投与した後、所定の間隔で血液サンプルを採取した後分析し、ドネペジル濃度を求めた。図８に、分析から得た血中濃度プロファイルを示す。また、表７に、図８の結果から得た薬物動態パラメータを示す。

７日間にわたる１日１回経口投与の薬物動態プロフィルを、シミュレーションソフトウェア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ’ｓ Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ）および上記単回経口投与から得た薬物動態パラメータを使用したシミュレーションによって得た。表８および図９に、本発明によって製造した経皮吸収システム（実施例１−１の経皮吸収システム）を貼付して得た薬物動態パラメータおよび７日間にわたる１日１回経口投与をシミュレートして得た薬物動態プロフィルから得た薬物動態パラメータを示す。

表８および図９の結果から、２つの製剤の薬物動態パラメータが非常によく類似していること、また、本発明によって得た経皮吸収システムの薬物動態プロフィルが、７日間にわたる多回経口投与の薬物動態プロフィルと非常によく類似していることが分かる。

Claims (10)

1. 支持層、薬物含有マトリックス層、および剥離層から構成される経皮吸収システムであって、前記薬物含有マトリックス層が（ａ）有効成分としてのドネペジルまたはその薬学的に許容される塩、（ｂ）粘着剤としての、重量平均分子量が４００，０００〜３，０００，０００の範囲にある高分子量ポリイソブチレンと重量平均分子量が２５，０００〜３００，０００の範囲にある低分子量ポリイソブチレンとの混合物、および（ｃ）薬物含有マトリックス層の全重量に対して０．５〜２．５重量％の透過促進剤としてのラウリルピロリドンを含むことを特徴とする経皮吸収システム。
2. 前記ドネペジルまたはその薬学的に許容される塩が、薬物含有マトリックス層の全重量に対して５〜１０重量％の量で存在することを特徴とする請求項１に記載の経皮吸収システム。
3. 前記高分子量ポリイソブチレンの重量平均分子量が８００，０００〜１，５００，０００の範囲にあることを特徴とする請求項１に記載の経皮吸収システム。
4. 前記低分子量ポリイソブチレンの重量平均分子量が２５，０００〜２００，０００の範囲にあることを特徴とする請求項１に記載の経皮吸収システム。
5. 前記粘着剤が、重量平均分子量が１，０００，０００である高分子量ポリイソブチレンと重量平均分子量が７５，０００である低分子量ポリイソブチレンとの混合物であることを特徴とする請求項１に記載の経皮吸収システム。
6. 前記高分子量ポリイソブチレンと低分子量ポリイソブチレンとの重量比が１：０．３〜１：２であることを特徴とする請求項１に記載の経皮吸収システム。
7. 前記粘着剤が、薬物含有マトリックス層の全重量に対して４０〜５０重量％の量で存在することを特徴とする請求項１に記載の経皮吸収システム。
8. 前記薬物含有マトリックス層が、安定化剤、油剤、および増粘剤からなる群から選択される１種以上の添加剤をさらに含むことを特徴とする請求項１〜７のうちいずれか１項に記載の経皮吸収システム。
9. 前記安定化剤がブチル化ヒドロキシトルエンであることを特徴とする請求項８に記載の経皮吸収システム。
10. 前記薬物含有マトリックス層が、薬物含有マトリックス層の全重量に対して、ドネペジルまたはその薬学的に許容される塩７．６重量％、重量平均分子量が１，０００，０００であるポリイソブチレン２２．７重量％、重量平均分子量が７５，０００であるポリイソブチレン２２．７重量％、ラウリルピロリドン１．５重量％、ブチル化ヒドロキシトルエン０．３重量％、鉱油１８．０重量％、および炭化水素樹脂２７．２重量％から構成されることを特徴とする、請求項１に記載の経皮吸収システム。