JP6487917B2 - 使い捨てバイオリアクター、並びに使い捨てバイオリアクターを構築する方法及び使用する方法 - Google Patents

Description

本発明は、包括的には生物学的培養物の増殖に関し、特に、生物学的に活性な物質用のバイオリアクターに関する。

バイオリアクターは、細胞、細菌、酵母、若しくはカビ等の生物学的培養物の増殖に用いるベッセル又は容器である。これらの培養物は、医薬品、香料、燃料等を含む生物学的に活性な様々な物質を生成するのに用いられる。

慣用のバイオリアクターベッセルは、円筒形であり、混合装置と、供給されるガスを導入する手段と、温度制御システムとを備える。ほとんどのバイオリアクターの用途では、そのプロセスランによって不所望の生物学的有機体（biological organisms：生物）の増殖又は不所望の生物学的有機体による汚染が発生しないことを確実にするように、滅菌プロセスが必要とされる。バイオリアクターを滅菌する従来の方法は、オートクレーブ（比較的小型のベッセルに関して）又は定置蒸気滅菌プロセス（steam sterilization-in-place process）（比較的大型のベッセルに関して）を伴う。近年、１回使用（single-use）バイオリアクターが導入されている。慣用の１回使用バイオリアクターは、通常、予め滅菌されている容器の形態でエンドユーザーに引き渡され、一回のみのプロセスランに使用され、その後、ユーザーはこの１回使用バイオリアクターを廃棄する。

小型のオートクレーブ可能なバイオリアクターベッセルの一般的な構成要素としては、例えば、ステンレス鋼製カバーを備えるガラス製ベッセルと、管と、センサーアダプタと、混合装置及びバッフルとを挙げることができる。これらのベッセルには培養培地が充填され、次に、これらのベッセルはオートクレーブに運ばれて、オートクレーブにおいて数時間滅菌される。次に、ベッセルは実験室に戻され、実験室において冷却することが可能である。次に、ベッセルは制御システムに接続され、制御システムを用いて温度、アジテーション（agitation）、エアレーション（aeration）、及びｐＨを制御する。続いて、ベッセルにおいて所望の有機体が接種され、その時点でプロセスランが続行される。

これが、過去半世紀に亘り選好されたプロセス展開（process development）方法であるが、この方法に関する問題は、そのプロセスは非常に時間がかかり、かつ労力がかかることである。各プロセスランは、通常１日〜１０日続く。各ラン間で、ベッセルは手作業で清掃し、オートクレーブにおいて滅菌しなければならない。これは、ラン間で１日〜３日の所要時間（turnaround time）となり得る。結果として、エンドユーザーがプロセスの滅菌及び清掃部分を排除することを可能にする１回使用バイオリアクターが開発された。ベッセルは各ランの最後で廃棄され、予め滅菌されている新しいベッセルが包装から取り出されてセットされ、次のランを開始する。

一般的な１回使用バイオリアクターは、医療タイプのバッグを使用するものである。このバッグはプラットフォーム上に載置され、プラットフォーム上で軌道運動又は揺動運動を引き起こして、有機体を混合及び曝気（aerate）する。しかしながら、このタイプのシステムに関する問題は、混合動作及び酸素の移動が制限され、それにより、「撹拌槽型」バイオリアクターにおける従来のアジテーター（agitator）及びスパージャー（バイオリアクター内にガスをバブルさせる装置）の設計に対して、有機体の増殖密度が低くなることである。さらに、医療タイプのバッグのバイオリアクターでは、混合動作及びバッグの幾何形状が異なることは、より大規模な生産プロセスへの拡大に適さない。さらに、科学者が、１回使用揺動システムの医療タイプのバッグうちの１つを使用するためには、科学者は、追加の特殊設備にかなりの資本及び実験室の空間を投資する必要がある。

初期の１回使用バイオリアクター設計のこれらの制限により、「撹拌槽型」の１回使用バイオリアクター製品が開発された。

撹拌槽型の１回使用バイオリアクター製品の１つのタイプは、混合器、スパージャー、センサー、及びチューブを収容するバッグタイプのベッセルを使用する。バッグは、或るタイプの構造物（通常はステンレス製のシリンダー）内に配置され、その構造物の形状に適合する。バッグは、従来のステンレス鋼製又はガラス製の撹拌槽型バイオリアクターを模倣したものであることが意図される。しかしながら、この設計は、バッグ内の取付け物（fittings）のサイズ及び標準的なバイオリアクターの取付け物の数が、バッグの許容するアクセス可能な表面積を上回るので、ベッセルサイズを小さくする（例えば５０Ｌ未満）ことには適さない。

別のタイプの撹拌槽型の１回使用バイオリアクター製品は、自己支持型の剛性プラスチックベッセルを使用し、自己完結型の混合装置、エアレーションシステム、及びセンサーを備える。このタイプのユニットは、従来のステンレス鋼製又はガラスタイプのバイオリアクターベッセルの外観及び触感を模倣している。しかしながら、１回使用のバッグシステムとは異なり、この設計において用いられる剛性プラスチックは、保管又は廃棄のために折り畳むこともサイズを低減させることもできない。これは、エンドユーザーに、ユーザーの施設内に将来のベッセルの保管のための環境制御された大きな領域と、そのようなより大型の圧縮不可能なベッセルに関連する増大した廃棄費用との要件を課す。

本発明の実施形態は、１回使用の使い捨てバイオリアクター装置と、関連の本装置を構築する方法及び使用する方法とを用いることにより、前述の問題を解決するとともに更なる利益をもたらす。

１つの実施形態では、本発明は、ヘッドプレート及び撹拌器を含むバイオリアクターを提供する。ヘッドプレートには、少なくとも１つの注入ポート穴及び１つの注出ポート穴が形成され、ヘッドプレートは、培養培地を収容可能であるバッグとシール結合されるようになっている。撹拌器は、ヘッドプレートに結合されるとともにヘッドプレートから延び、ヘッドプレートがバッグに結合される場合に培養培地を撹拌するようになっている。

別の実施形態では、本発明は、バイオリアクターを使用する方法を提供する。本方法は、培養培地を収容可能であるバッグを、少なくとも１つの注入ポート穴及び１つの注出ポート穴が形成されているヘッドプレートにシール結合することと、ヘッドプレートに結合される撹拌器を用いて培養培地を撹拌することとを含む。

更なる実施形態では、本発明は、
（ｉ）少なくとも１つの注入ポート穴及び１つの注出ポート穴が形成され、（ｉｉ）培養培地を収容可能であるバッグとシール結合されるようになっているヘッドプレートと、
前記ヘッドプレートに結合されるとともに該ヘッドプレートから延びる撹拌器と、
前記注入ポート穴を通る少なくとも１つの注入管及び前記注出ポート穴を通る少なくとも１つの注出管と、
前記ヘッドプレートに結合されるとともに該ヘッドプレートから延びる溶存酸素センサーと、
前記ヘッドプレートに結合されるとともに該ヘッドプレートから延びる温度センサーと、
前記ヘッドプレートに結合されるとともに該ヘッドプレートから延びるｐＨセンサーと、
前記ヘッドプレートから延びるフィルターに結合される排気ポートと、
前記ヘッドプレートから延びるフィルターに結合されるスパージャーポートと、
前記ヘッドプレートに形成されている前記穴のうちの１つを通る少なくとも１本のコイルチューブと、
を備える、バイオリアクターを提供する。

本発明の１つの実施形態にかかる使い捨てバイオリアクターの上面斜視図である。 図１の使い捨てバイオリアクターの上面斜視図である。 図１の使い捨てバイオリアクターの側面斜視図である。 図１の使い捨てバイオリアクターの下面斜視図である。 図１の使い捨てバイオリアクターの一部の部分断面図である。 慣用のガラス製バイオリアクターの側面斜視図である。 ガラス製ベッセルから取り外された慣用のガラス製バイオリアクターのヘッドプレート及び内部構成部品の側面斜視図である。 慣用のガラス製バイオリアクターのガラス製ベッセルに挿入される図１の使い捨てバイオリアクターの側面斜視図である。

図１〜図６を参照すると、本発明の１つの実施形態にかかる使い捨てバイオリアクター１００が示されている。以下に記載の特徴部は、別段の指示がない限り、概ね図１に示されている。

バイオリアクター１００は、ベッセルライナー１０２（破線で示す）の支持体としての役割を果たす円形のヘッドプレート１０１を備える。ベッセルライナー１０２は可撓性のバッグであり、このバッグの内部には培養培地が配置され、この培養培地中で有機体が増殖される。これらの有機体は、ベッセルライナー１０２内に配置されている液体培地中に浸す（例えば懸濁又は固定化する）か、又はベッセルライナー１０２内に配置されている固体培地の表面に付着させてもよい。

また、ヘッドプレート１０１は、ヘッドプレート１０１に通してヘッドプレート１０１に取り付けられる種々の追加の構成部品の支持体としての役割を果たす。これらの追加の構成部品は、本発明の異なる実施形態において様々としてもよい。この実施形態では、追加の構成部品として以下のものが挙げられる。

溶存酸素（ＤＯ）センサー（図示せず）がＤＯチューブ１０３内に収容される。ＤＯチューブ１０３は、ヘッドプレート１０１を通るとともにその底端部にプローブカバー１０４を備える１本のプラチナ硬化シリコンチューブである。ＤＯプローブ（図示せず）は、例えば、ガルバニック（電気化学）溶存酸素センサー、光学センサー、又はベッセルライナー１０２内に配置されている培養培地中の溶存酸素を検出する別のタイプのセンサーとしてもよい。ＤＯチューブ１０３は、ＤＯプローブ（図示せず）を、ヘッドプレート１０１の上面に配置されるインターフェース（図では見えない）を介して手動又は自動のモニタリング機構、送信機、プロセッサ等に結合する配線（図示せず）を収容する。

細胞回収（cell harvest：細胞採取）管１０５が、ヘッドプレート１０１を通る一本のプラチナ硬化シリコンチューブ又は溶接可能なＴＰＥチューブから形成される。細胞回収管１０５の底端部には、開口した先端部がある。この先端部は、テーパー状としてもよく、また、細胞の回収を最大限にするように、ベッセルライナー１０２の底部に可能な限り接近して配置されることが望ましい。細胞回収管１０５の他方の端部は、コイル部１２７を介して手動若しくは自動のポンプ機構又はピペット機構等に結合される。コイル部１２７は、細胞回収管１０５が約７６ｃｍの長さまで伸張するのを可能にし、また、その自由端の近位にチューブクランプ１３０を備える。細胞回収管１０５のこのような上記機構への結合を可能にするために、コイル部１２７の自由端は、バルブを有しない（non-valved）ＭＰＣタイプのホースバーブ型直列継手体（in-line coupling body）１２９を介して、コイル部１２７に装着されるＭＰＣタイプの雄シールプラグ１２８につながっている。継手体１２９は、標準的なワイヤータイ１４０を用いてコイル部１２７の自由端に固定される。これは、図１〜図４を通して見られるように、バイオリアクター１０１の他のほとんどのチューブ接続部に関しても当てはまる。

スパージャー管１０６が、ヘッドプレート１０１を通る１本のプラチナ硬化シリコンチューブから形成される。スパージャー管１０６の上端部は、スパージャー管１０６の上端部に直列配置される有効な（validatable）注入口フィルター１３１を介して、ガス供給源に結合される。スパージャー管１０６の他方の端部（すなわち底端部）は、ポリエチレン製のマイクロスパージャー１０７に固定結合される。マイクロスパージャー１０７は、ベッセルライナー１０２の底部の近位に配置され、ベッセルライナー１０２内に配置されている培養培地中に化学的に不活性なガスをバブルする。標準的なワイヤータイ１４０を用いて、注入口フィルター１３１をスパージャー管１０６の自由端に固定するとともに、同様に注入口フィルター１３１をヘッドプレート１０１に固定する。

試料採取管１２１が、ヘッドプレート１０１を通る１本のプラチナ硬化シリコンチューブ又は溶接可能なＴＰＥチューブから形成される。試料採取管１２１は、培養培地の試料を分析のために取り出すことを可能にする。また、試料採取管１２１の底端部には、開口した先端部がある。この先端部は、テーパー状としてもよい。試料採取管１２１の他方の端部は、コイル部１３２を介して手動若しくは自動のポンプ機構又はシリンジ機構等に結合される。コイル部１３２は、試料採取管１２１が約５１ｃｍの長さまで伸張するのを可能にし、また、その自由端の近位にチューブクランプ１３０を備える。試料採取管１２１のこのような上記機構への結合を可能にするために、コイル部１３２の自由端は、コイル部１３２に装着されるルアータイプのニードルレス雄コネクタ１３３につながっている。標準的なワイヤータイ１４０を用いて、ルアータイプの雄コネクタ１３３を試料採取管１２１の自由端に固定し、また同様に、試料採取管１２１をヘッドプレート１０１に固定する。

センサー管１２２が、ヘッドプレート１０１を通る１本のプラチナ硬化シリコンチューブから形成される。センサー管１２２の底端部には、プラグインサート１２６によって非侵襲性のｐＨセンサー又はＤＯセンサー１２３が取り付けられ、標準的なワイヤータイ１４０を用いて固定される。センサー管１２２は、ｐＨセンサー又はＤＯセンサー１２３を、ヘッドプレート１０１の上面に配置されるｐＨインターフェース又はＤＯインターフェース１３４を介して手動又は自動のモニタリング機構、送信機、プロセッサ等に結合する配線（図示せず）を収容する。

温度センサー管１２４が、ヘッドプレート１０１を通る１本のプラチナ硬化シリコンチューブから形成される。温度センサー管１２４の底端部には、プラグインサート１２６によって温度センサー（図示せず）が設置される。温度センサー管１２４は、温度センサー（図示せず）を、ヘッドプレート１０１の上面に配置される温度インターフェース１３５を介して手動又は自動のモニタリング機構、送信機、プロセッサ等に結合する配線（図示せず）を収容する。

（例えば液体を培養培地に導入するための）より細い３本の添加用の管１３６及びより太い２本の添加用の管１３７は、ヘッドプレート１０１を通る複数本の（lengths of）プラチナ硬化シリコンチューブ又は溶接可能なＴＰＥチューブから形成される。添加用の管１３６、１３７のそれぞれの底端部は、ヘッドプレート１０１の下側にあるそれぞれの穴（又は短いチューブ）につながっている。各添加用の管１３６の上端部は、それぞれのコイル部１３８、１３９を介して手動若しくは自動のポンプ機構又はピペット機構等に結合することができる。それぞれのコイル部１３８、１３９は、添加用の管１３６、１３７がそれぞれ約５１ｃｍ及び約７６ｃｍの長さまで伸張するのを可能にする。各コイル部１３８、１３９は、その自由端の近位にチューブクランプ１３０を備える。より細い添加用の管１３６の各コイル部１３８の自由端は、コイル部１３８に装着されるそれぞれのルアータイプのニードルレス雄コネクタ１４１につながっている。標準的なワイヤータイ１４０を用いて、ルアータイプの雄コネクタ１４１をより細い添加用の管１３６の自由端に固定し、また同様に、より細い添加用の管１３６をヘッドプレート１０１に固定する。より太い添加用の管１３７の各コイル部１３９の自由端は、バルブを有しないＭＰＣタイプのホースバーブ型直列継手体１４３を介して、コイル部１３９に装着されるそれぞれのＭＰＣタイプの雄シールプラグ１４２につながっている。標準的なワイヤータイ１４０を用いて、継手体１４３をより太い添加用の管１３７の自由端に固定し、また同様に、より太い添加用の管１３７をヘッドプレート１０１に固定する。

ヘッドプレート１０１の下側にある穴（又は短いチューブ）からなるガス添加用ポート（図では見えない）は、ヘッドプレート１０１を通る短い１本のガス添加用プラチナ硬化シリコンチューブ（図では見えない）につながっている。有効な注入口フィルター１４６（図２に示す）が、ガス添加用チューブ１４４の上端部に直列配置される。標準的なワイヤータイ（図では見えない）を用いて、注入口フィルター１４６をガス添加用チューブの自由端に固定し、また同様に、ガス添加用チューブをヘッドプレート１０１に固定する。

ヘッドプレート１０１の下側にある穴からなる排気ポート（図では見えない）が、ヘッドプレート１０１を通る短い１本の排気用プラチナ硬化シリコンチューブ１４４につながっている。有効な注入口フィルター１４５が、排気チューブ１４４の上端部に直列配置される。標準的なワイヤータイ１４０を用いて、注入口フィルター１４５を排気チューブ１４４の自由端に固定し、また同様に、排気チューブ１４４をヘッドプレート１０１に固定する。

ヘッドプレート１０１に回転可能に取り付けられるシャフト１０８から撹拌機構が形成され、シャフト１０８の底端部にはインペラー１０９が取り付けられている。３つの略半円形の傾斜ブレードを備えるインペラー１０９は、Ｏリング１１０（図３及び図４には示す）を介してシャフト１０８の端部に固定される。代替的な実施形態において、シャフト１０８は、コンパクトな保管及び輸送を可能にするように、折畳み可能とするか、伸縮式とするか、又はヒンジ結合されるか若しくは別様に接合可能な複数の部分にしてもよい。

図５は、培養培地を撹拌するためのインペラー１０９の磁気駆動装置（assembly）を含む、シャフト１０８とヘッドプレート１０１とのインターフェースの細部を示す部分断面図である。図５において、破線１１８は、ヘッドプレート１０１の培養培地に面する側（すなわち下側）の平面を概ね示している。図示のように、シャフト１０８には永久磁石１１５が結合され、シャフト１０８及び磁石１１５の双方が、シャフト１０８を捕捉する上側軸受１１３と下側軸受１１４との構造部の内部で、縦に並んで回転自在に配置される。略円筒形の延長部１１７がヘッドプレート１０１に形成され、磁気駆動装置のためのクリアランスを提供しつつ、磁石１１５をヘッドプレート１０１の上方に保持することが望ましい。

シャフト１０８は、軸受１１３、１１４の内側に回転可能に配置され、磁石１１５は、上側軸受１１３と下側軸受１１４との間に配置されるとともに、略円筒形の延長部１１７の内面１２０の内側で回転するが、内面１２０に接触はしない。

軸受１１３及び１１４は、自己潤滑性のポリマー製軸受であることが望ましい。軸受１１３、１１４を作製する成形ステップにおいて、軸受の強化繊維に固形潤滑剤が埋め込まれる。これらの固形潤滑剤は、摩擦を低減するとともに軸受１１３、１１４の耐摩耗性を向上させ、これにより、シャフト１０８が軸受１１３、１１４によって支持されながら磁石１１５の磁場内で回転するための無負荷走行面（dry-running surface）が形成される。シャフト１０８を延長部１１７内に位置させるように、磁石１１５の上方でシャフト１０８に保持リング１１１が配置される。下側軸受１１４は、３つのねじ１１５（図４に示す）を介してヘッドプレート１０１に結合される駆動保持ブラケット１１２によって支持される。各ねじ１１５（若しくはボルト、又は他の締結具）は、駆動保持ブラケット１１２、それぞれのプレス嵌め拡張インサート１１６（図４及び図５にはそのうちの１つのみを示す）、及びヘッドプレート１０１に通してねじ込まれる（driven）。

延長部１１７の外面１１９は、延長部１１７の外面１１９の輪郭に合致する凹部を有する駆動装置（図示せず）を受けるようになっている。駆動装置は、モーターによって駆動される、延長部１１７の周りを回転する駆動用磁石を使用して、磁石１１５を同期して回転させる。モーターによって駆動される駆動用磁石及び磁石１１５の引力により、モーターのトルクの実質的に全て又は略全てがシャフト１０８に伝達する。したがって、駆動装置は、ベッセルライナー１０２内部の培養培地及びバイオリアクター１００の磁気駆動装置から隔離されたままとなり、それにより、シャフトのシールに関連する漏れに起因する潜在的な危険が排除される。

図３、図４、及び図６〜図８に最もよく示されているように、ヘッドプレート１０１の下側には円筒形のカラー１５１が形成され、ベッセルライナー１０２を保持するようになっている。また、図６〜図８に示されているように、カラー１５１は、ヘッドプレート１６８及び内部構成部品を取り外した後でも、既存の慣用のガラス製バイオリアクターのガラス製ベッセル１６１の上部開口内に嵌合するようになっているので、使い捨てバイオリアクター１００がこれらの構成部品を交換して、同ガラス製ベッセル及びスタンド１６９を使用するのを可能にする。ヘッドプレート１０１の１つ又は複数の穴１５２を用いて、例えばねじ又はボルト１７０を使用してバイオリアクター１００をスタンド１６９に固定してもよい。バイオリアクター１００は、他のタイプの剛性構造物の内部に配置することもできる。

バイオリアクター１００を動作させる１つの例示的な方法では、まず、添加用の管１３６、１３７のうちの１つ又は複数及びガス添加用ポートを介して、培養培地を投入する。次に、上述した外部駆動装置によってインペラー１０９を稼動させ、撹拌を開始する。次に、スパージャー管１０６を通してガス流を発生させる。バイオリアクター内の温度は、温度センサー（図示せず）の示度に基づき、外部ヒーターブランケット（図示せず）等の装置によって与えられるエネルギーを用いて、設定点に合わせて制御される。溶存酸素は、ＤＯプローブ（図示せず）を介して測定され、ｐＨは、ｐＨセンサー１２３を介して測定される。例えば添加用の管１３６、１３７のうちの１つ又は複数を介して投入された細胞を、培養培地に播種する。試料採取管１２１を介して培養培地から試料採取する（sampled）。細胞の増殖が完了すると、細胞は細胞回収管１０５を介して回収される。代替的な実施形態において、およびバイオリアクター１００の代替的な使用用途に関して、他の操作が行われる場合がある。

このように、本発明の実施形態にかかるバイオリアクターは、バッグ型設計と、剛性プラスチック製の撹拌槽型設計との双方の特徴を有するハイブリッド設計を採用する。ヘッドプレート１０１は、剛性でも弾性でもよく、例えば溶接、機械的な締結、弾性シール、ヒートシール等によって可撓性ベッセルライナー１０２に接合されることが望ましい。ベッセルライナー１０２は、ベッセルライナー１０２の内部が滅菌状態のままであるようにヘッドプレート１０１に対してシールされることが望ましい。また、ヘッドプレート１０１は、図示又は本明細書に記載の形状以外の形状としてもよい。

インペラー１０９は、代替的な実施形態において、例えばプロペラタイプのインペラー、ストレートブレードインペラー等を備える他のタイプ及び構成の撹拌装置を含んでもよい。したがって、「撹拌器」という用語は、本明細書に記載のようにモーターによって駆動されるインペラーと、ベッセルライナー内の培養培地を撹拌することが可能な他の装置とを含むように理解するべきである。

図示していないが、他の実施形態において他の注入口、注出口、及びポートを用いてもよい。例えば、二酸化炭素センサー及び／又は圧力センサーを備えてもよい。

本発明の実施形態かかるバイオリアクターは、概して慣用のバイオリアクターと同じタイプのコネクタを用いるとともに略同じ機能を提供するので、科学者は、自身がオートクレーブに既に使用している既存のガラス製バイオリアクター及び制御システムを用いて、これらのガラス製バイオリアクター及び制御システムを１回使用の解決策に改変させることができる。したがって、最新のバイオリアクター技術に切り替えるためのユーザーの資本投資が最小限に抑えられる。このプロセスでは、従来技術のバイオリアクターに関連する清掃作業と、バイオリアクターを滅菌する必要性とが排除される。

さらに、ベッセルの制御システム及び幾何形状は、１回使用の解決策に改変する前と同じままであるので、ユーザーは、自身の既存のプロトコル及びレシピを使用し続けることができ、別の状況で異なる幾何形状及び異なる制御パラメーターを有する新しいバイオリアクターを用いて作業する場合であれば必要とされるプロセス開発時間が節減される。

ヘッドプレート１０１は、多数の小さいポート及び管が小さい面積に配置されることを可能にし、１リットル未満のベッセルサイズでのこの設計の利用を実現可能にする。したがって、５０リットル未満の実現可能なバイオリアクターを作り出すように十分な数のポートをバッグに適合させることが可能でないという慣用の撹拌槽型のバッグ設計の制限は、本発明の実施形態によって克服される。

本発明の実施形態は、慣用の剛性プラスチック製の撹拌槽型設計が課す廃棄及び保管の制限にも対処する。バイオリアクター（ベッセルライナー）の大部分が可撓性バッグタイプの材料で作製されるので、１回使用バイオリアクターは、その膨張時の体積よりもはるかに小さい体積まで圧縮することができ、したがって保管スペース、包装費用、及び廃棄費用が節減される。

最後に、この設計は、ユーザーが１回使用バイオリアクターの使用をいつでも「プラグアンドプレイ（plug-and-play）」することを可能にする。ユーザーがランを比較するために再び元のガラス製バイオリアクターを使用することを選択する場合、又は単にユーザーが１回使用のベッセルを使い果たすと、ユーザーは、自身の元の器具をいつでも再び使用することができる。

特定の構成要素が特定の機能を果たす例示的な実施形態を記載したが、上記特定の機能は任意の好適な構成要素によって果たしてもよく、例示的な実施形態において挙げた特定の構成要素によって果たされることに限定されない。

本明細書では「ベッセルライナー」という用語が用いられているが、ベッセルライナー又はバッグは、ベッセル又は他の器具内に実際に収容される必要はない。例えば、１つの実施形態において、バイオリアクター１００は、ベッセルライナーがいかなる他の構造物も内部に収容していない状態で、上方から垂下される。バイオリアクター１００とともに使用されるベッセルライナー又はバッグは、多くの形態をとることができ、また可撓性、剛性、又は半剛性とすることができる。

本明細書において「１つの実施形態」又は「一実施形態」というときは、その実施形態に関して説明される特定の特徴、構造、又は特性を、本発明の少なくとも１つの実施形態に含めることができることを意味する。本明細書の種々の箇所において「１つの実施形態では」という言い回しが現れているが、これは、必ずしも全て同じ実施形態を参照しているとは限らず、必ずしも他の実施形態と相容れない別々の、又は代替の実施形態を参照しているとも限らない。同じことが、用語「実施態様」にも当てはまる。

別途明記されない限り、各数値及び範囲は、その値又は範囲の値の前に単語「およそ」又は「約」が付されているかのように、近似的であると解釈されるべきである。本明細書において用いられるときに、別途明記されない限り、用語「接続される」は、要素間の直接的及び間接的な接続をともに含むことが意図されている。

この説明のために、用語「結合する（couple）」、「結合している（coupling）」、「結合した（coupled）」、「接続する（connect）」、「接続している（connecting）」、又は「接続した（connected）」は、２つ以上の要素間でエネルギーが伝送されることが許容される、当該技術分野で知られているか又は今後開発される任意の方法を指し、また、必要ではないが、１つ又は複数の更なる要素の介在が企図される。用語「直接結合された（directly coupled）」、「直接接続された（directly connected）」等は、接続された要素が、エネルギーの伝送のため、連続的であるか又は導体によって接続されることを示唆する。

本出願における特許請求の範囲によって包含される実施形態は、（１）本明細書によって可能にされ、（２）制定法で認められた主題に対応する、実施形態に限定される。可能にされない実施形態、及び制定法で認められた主題に対応しない実施形態は、それらの実施形態が特許請求の範囲の範囲に入る場合であっても、請求権を明確に放棄する。

Claims (14)

1. 円形の上面と、円筒状の側壁と、下面とを有する内部ボリュームを画定する使い捨てバイオリアクターであって、前記バイオリアクターは、
   ヘッドプレートディスク直径を有するヘッドプレートディスク平面を画定する円形のヘッドプレートディスクと、ヘッドプレートの中に形成された複数のディスク穴とを有する剛性の前記ヘッドプレートと；
   （ａ）円形の袋口と、袋直径を有する円筒状の側壁とを有し、（ｂ）培養培地を受け入れることが可能である、可撓性の円筒状のバッグと；
   １以上の前記ディスク穴に対し、前記ヘッドプレートディスクの外側から、対応する前記ディスク穴を通って、前記バイオリアクターの前記内部ボリュームの中に延びる配管と；
   前記ヘッドプレートディスクの外側から前記ディスク穴を通って前記バイオリアクターの前記内部ボリュームの中に延びるインペラーシャフトと；
   前記バイオリアクターの前記内部ボリュームの中で前記インペラーシャフトの端部と接続されたインペラーと：
   前記ヘッドプレートディスクの外面上で前記ヘッドプレートディスクと接続し、前記インペラーシャフトおよび前記インペラーを回転させるのに適合した駆動装置と；
   を有し、
   前記バッグの側壁が前記ヘッドプレートディスク平面に対して垂直になるように、前記バッグの側壁が前記袋口で前記ヘッドプレートに密閉に、また永久的に結合されており、
   前記ヘッドプレートディスク直径は前記袋直径よりも大きく、
   前記袋直径と実質的に同じ直径を有する前記ヘッドプレートの円形部分は、前記バイオリアクターの前記内部ボリュームの円形の上面を成し、
   前記ヘッドプレートディスクの延長部分は、前記ヘッドプレートディスク平面内で、前記バイオリアクターの前記内部ボリュームの上面を超えて延びており、
   前記ヘッドプレートディスクの前記延長部分は、前記バイオリアクターが環状支持構造体によって支持されることを可能にし、前記環状支持構造体は前記袋直径よりも大きく、前記ヘッドプレートディスク直径よりも小さい直径を有する、ことを特徴とするバイオリアクター。
2. 前記ヘッドプレートは、前記ヘッドプレートディスクの内面上に形成された円筒状のヘッドプレートカラーをさらに有し、前記ヘッドプレートカラーは、カラー穴を画定し、前記ヘッドプレートディスク直径よりも小さいヘッドプレートカラー直径を有する円筒状の側壁を有し、慣用のバイオリアクターのスタンドの上部開口内に嵌合するようになっており、
   前記袋直径は実質的に前記ヘッドプレートカラーの外径と同じであり、
   前記バッグの側壁は前記ヘッドプレートカラーの側壁と平行であり、
   前記ヘッドプレートカラーの内面は、前記バッグとともに前記バイオリアクターの前記内部ボリュームの円筒状の側壁の内面の一部を形成し、前記バッグは前記バイオリアクターの前記内部ボリュームの円筒状の側壁の内面の残りを形成し、
   前記インペラーシャフトおよび各々の前記配管は前記ヘッドプレートディスクの内面上で前記カラー穴を通って延びている、請求項１に記載のバイオリアクター。
3. 前記バッグは可撓性のベッセルライナーであり、前記可撓性のベッセルライナーは前記バイオリアクターの剛性の構造に嵌合するようになっており、前記バイオリアクターは、前記バイオリアクターに固定されたスタンドを有する、請求項１に記載のバイオリアクター。
4. 前記バッグが前記ヘッドプレートカラーに密閉に、また永久的に結合されている、請求項２に記載のバイオリアクター。
5. 前記バッグは、他の構造物に収容されておらず、前記バイオリアクターは上から垂下されている、請求項１に記載のバイオリアクター。
6. 前記ヘッドプレートに結合されるとともに、前記ヘッドプレートから延びている溶存酸素センサーであり、前記培養培地の中の溶存酸素を検出するようになっている溶存酸素センサーと、
   前記ヘッドプレートに結合されるとともに、前記ヘッドプレートから延びている温度センサーであり、前記培養培地の中で温度を検出するようになっている温度センサーと、
   前記ヘッドプレートに結合されるとともに、前記ヘッドプレートから延びている排気ポートであり、前記バッグの中からガスのフィルターを通しての通気を可能にしている排気ポートと、
   前記ヘッドプレートに結合されるとともに、前記ヘッドプレートから延びているスパージャー管であり、フィルターを通してガスを受け入れ、受け入れたガスを前記培養培地の中に注入するようになっているスパージャー管と、をさらに有し、
   前記バッグは、他の構造に含包されておらず、前記バイオリアクターは上から垂下されており、
   前記配管は、注入ポート穴を通る少なくとも1つの注入管と、注出ポート穴を通る少なくとも1つの注出管とを有し、
   前記注入管は前記培養培地に物質を供給するようになっており、
   前記注出管は前記培養培地から物質を取り出すようになっており、
   前記ヘッドプレートは、前記ヘッドプレートディスクの内面上に形成された円筒状のヘッドプレートカラーをさらに有し、前記ヘッドプレートカラーは、カラー穴を画定し、前記ヘッドプレートディスク直径よりも小さいヘッドプレートカラー直径を有する円筒状の側壁を有し、慣用のバイオリアクターのスタンドの上部開口内に嵌合するようになっており、
   前記袋直径は実質的に前記ヘッドプレートカラーの外径と同じであり、
   前記バッグの側壁は前記ヘッドプレートカラーの側壁と平行であり、
   前記ヘッドプレートカラーの内面は、前記バッグとともに前記バイオリアクターの前記内部ボリュームの円筒状の側壁の内面の一部を形成し、前記バッグは前記バイオリアクターの前記内部ボリュームの円筒状の側壁の内面の残りを形成し、
   前記インペラーシャフトおよび各々の前記配管は前記ヘッドプレートディスクの内面上で前記カラー穴を通って延びており、
   前記バッグは前記ヘッドプレートカラーに密閉に、また永久的に結合されており、
   前記駆動装置は、延長部と、前記延長部の中に収容され、前記インペラーシャフトに結合されている永久磁石と、を有し、モーターによって駆動される磁石が前記延長部の回り周りに回転したとき、前記永久磁石が回転させられ、それにより前記インペラーシャフトを回転させるようになっており、
   前記バッグの前記ヘッドプレートへの永久的な結合シールのために、前記バッグは前記ヘッドプレートに対して溶接またはヒートシールされており、
   前記バイオリアクターの前記内部ボリュームへのアクセスは前記剛性のヘッドプレートの中の前記ディスク穴を通してのみであり、
   前記ヘッドプレートに密閉に、また永久的に結合されている前記バッグの円形の口以外は、前記バッグは前記バイオリアクターの前記内部ボリュームへのアクセスを提供するアパーチャーを有さず、
   前記バイオリアクターの前記内部ボリュームの側壁および下面は、前記バッグは前記バイオリアクターの前記内部ボリュームへのアクセスを提供するアパーチャーを有していない、請求項１に記載のバイオリアクター。
7. 前記バイオリアクターの前記内部ボリュームへのアクセスは前記剛性のヘッドプレートの中の前記ディスク穴を通してのみであり、
   前記ヘッドプレートに密閉に、また永久的に結合されている前記バッグの円形の口以外は、前記バッグは前記バイオリアクターの前記内部ボリュームへのアクセスを提供するアパーチャーを有さず、
   前記バイオリアクターの前記内部ボリュームの側壁および下面は、前記バッグは前記バイオリアクターの前記内部ボリュームへのアクセスを提供するアパーチャーを有していない、請求項１に記載のバイオリアクター。
8. バイオリアクターの運転を行うための方法であって、
   既存のバイオリアクターシステムの支持構造体を用意することと、
   前記支持構造体に請求項１に記載の使い捨てバイオリアクターを載せることと、
   前記支持構造体に載せられた前記バイオリアクターの運転を行うことと、を含む方法。
9. 前記ヘッドプレートは、前記ヘッドプレートディスクの内面上に形成された円筒状のヘッドプレートカラーをさらに有し、前記ヘッドプレートカラーは、カラー穴を画定し、前記ヘッドプレートディスク直径よりも小さいヘッドプレートカラー直径を有する円筒状の側壁を有し、前記既存のバイオリアクターの前記支持構造体の上部開口内に嵌合し、
   前記袋直径は実質的に前記ヘッドプレートカラーの外径と同じであり、
   前記バッグの側壁は前記ヘッドプレートカラーの側壁と平行であり、
   前記ヘッドプレートカラーの内面は、前記バッグとともに前記バイオリアクターの前記内部ボリュームの円筒状の側壁の内面の一部を形成し、前記バッグは前記バイオリアクターの前記内部ボリュームの円筒状の側壁の内面の残りを形成している、請求項８に記載の方法。
10. 前記バッグが前記ヘッドプレートカラーに密閉に、また永久的に結合されている、請求項９に記載の方法。
11. 前記バッグは、前記既存のバイオリアクターの剛性の構造に嵌合するようになっている可撓性のベッセルライナーである、請求項８に記載の方法。
12. 前記バッグは、他の構造物に収容されておらず、前記バイオリアクターは上から垂下されている、請求項８に記載の方法。
13. 前記バッグは、前記バイオリアクターの前記内部ボリュームの下面および少なくとも一部の側壁を成し、
    前記バッグの側壁が前記ヘッドプレートディスク平面に対して垂直になるように、前記バッグの側壁が前記袋口で前記ヘッドプレートに密閉に、また永久的に結合されている、請求項８に記載の方法。
14. 前記剛性のヘッドプレートは、前記ヘッドプレートの中に複数のディスク穴を有し、
    前記バイオリアクターの前記内部ボリュームへのアクセスは前記剛性のヘッドプレートの中の前記ディスク穴を通してのみであり、
    前記ヘッドプレートに密閉に、また永久的に結合されている前記バッグの円形の口以外は、前記バッグは前記バイオリアクターの前記内部ボリュームへのアクセスを提供するアパーチャーを有さず、
    前記バイオリアクターの前記内部ボリュームの側壁および下面は、前記バッグは前記バイオリアクターの前記内部ボリュームへのアクセスを提供するアパーチャーを有していない、請求項８に記載の方法。

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